特表 2024-542205 がんを処置するための方法および組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-13

(54)【発明の名称】がんを処置するための方法および組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20241106BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241106BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20241106BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P35/00

A61P15/00

A61K9/48

A61K45/00

A61K9/20

A61K9/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024529542

(86)(22)【出願日】2022-11-18

(85)【翻訳文提出日】2024-07-16

(86)【国際出願番号】 US2022080194

(87)【国際公開番号】W WO2023092104

(87)【国際公開日】2023-05-25

(31)【優先権主張番号】63/280,948

(32)【優先日】2021-11-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523473534

【氏名又は名称】オンコノヴァ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】フラクトマン， スティーブン エム．

(72)【発明者】

【氏名】パリス， マシュー

(72)【発明者】

【氏名】ゲルダー， マーク エス．

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076BB13

4C076CC27

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA23

4C084MA35

4C084MA37

4C084MA52

4C084MA65

4C084NA14

4C084ZA81

4C084ZB26

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA52

4C086MA65

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA81

4C086ZB26

(57)【要約】

８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を含む固体医薬組成物を単独で、またはレトロゾールなどの第２の薬剤と組み合わせて対象に投与することにより、子宮内膜がんを処置する方法が本明細書に開示される。処置を必要とする対象に医薬組成物を投与することにより、子宮内膜がんを処置するための組成物および方法であって、医薬組成物が、単位剤形で、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物および方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、方法は、単位剤形で、治療有効量の第２の化合物、例えば、エストロゲン遮断薬を含む第２の医薬組成物を投与することをさらに含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化24】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

【請求項2】

Ｒ^１がシクロアルキルである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^１がシクロペンチルである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｒ^２がＣＮである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

Ｒ^３が水素である、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６である、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、水素である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、フェニルである、請求項６に記載の方法。

【請求項9】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、ヘテロシクリルで置換されたフェニルである、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、ピペラジニルで置換されたフェニルである、請求項６に記載の方法。

【請求項11】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、４－メチルピペラジニルで置換されたフェニルである、請求項６に記載の方法。

【請求項12】

Ｒ^４が、

【化25】

であり、
式中、
－ Ｒ^７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である、
請求項１に記載の方法。

【請求項13】

Ｒ^７が水素である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

Ｒ^８が水素である、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

Ｒ^９が、置換されていないかまたは置換されたヘテロシクリルである、請求項１２に記載の方法。

【請求項16】

Ｒ^９が、置換されていないかまたは置換されたピペラジニルである、請求項１２に記載の方法。

【請求項17】

Ｒ^９が４－メチルピペラジニルである、請求項１２に記載の方法。

【請求項18】

前記化合物が、式（ＩＩ）

【化26】

の化合物である、請求項１２に記載の方法。

【請求項19】

前記化合物が、式（ＩＩＩ）

【化27】

の化合物であり、
式中、
－ Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１１であり、
－ 各Ｒ^１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）であり、
－ Ｒ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項１２に記載の方法。

【請求項20】

Ｒ^１がシクロアルキルである、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

Ｒ^１がシクロペンチルである、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

ＹがＮＲ^１１である、請求項１９に記載の方法。

【請求項23】

Ｒ^１１がアルキルである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

Ｒ^１１がメチルである、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

ｎが０である、請求項１９に記載の方法。

【請求項26】

前記化合物が、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。

【請求項27】

前記薬学的に許容される塩が、一乳酸塩である、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記治療有効量が、１日当たり約４０ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項29】

前記ホルモン受容体陽性子宮内膜がんが、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんである、請求項１に記載の方法。

【請求項30】

前記対象が、前記投与することに先立ち、前記ホルモン受容体陽性子宮内膜がんのための前記化合物以外の治療を受けた、請求項１に記載の方法。

【請求項31】

前記治療が、前記対象が前記ホルモン受容体陽性子宮内膜がんと診断された後に与えられた、請求項３０に記載の方法。

【請求項32】

前記対象が、前記治療に応答しなかった、請求項３０に記載の方法。

【請求項33】

前記対象が、前記治療の後に前記ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの再発を経験した、請求項３０に記載の方法。

【請求項34】

前記投与することが、経口である、請求項１に記載の方法。

【請求項35】

前記投与することが、静脈内である、請求項１に記載の方法。

【請求項36】

前記投与することが、１日１回である、請求項１に記載の方法。

【請求項37】

前記投与することが、少なくとも４週間にわたって１日１回である、請求項１に記載の方法。

【請求項38】

前記投与することが、
（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、および
ｉｉ）前記３週間の期間の直後の、投与なしの１週間
の４週間サイクルにおける経口である、請求項１に記載の方法。

【請求項39】

前記投与することが、
（ｉ）前記治療有効量が、約４０ｍｇ～約５００ｍｇである、１日１回朝における投与の連続した３週間の期間、および
ｉｉ）前記３週間の期間の直後の、投与なしの１週間
の４週間サイクルにおける経口である、請求項１に記載の方法。

【請求項40】

前記化合物が、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項41】

前記単位剤形が、約４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルを含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

単位剤形が、約４８．４ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む、請求項３９に記載の方法。

【請求項43】

前記単位剤形が、カプセルである、請求項３９に記載の方法。

【請求項44】

前記投与することが、１日の朝に行われる、請求項１に記載の方法。

【請求項45】

前記対象が、絶食状態である、請求項１に記載の方法。

【請求項46】

前記対象に治療有効量の第２の化合物を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項47】

前記第２の化合物が、エストロゲン受容体モジュレーターである、請求項４５に記載の方法。

【請求項48】

前記第２の化合物が、エストロゲン受容体ブロッカーである、請求項４５に記載の方法。

【請求項49】

前記第２の化合物が、アロマターゼ阻害剤である、請求項４５に記載の方法。

【請求項50】

前記第２の化合物が、レトロゾールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項４５に記載の方法。

【請求項51】

前記第２の化合物が、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項４５に記載の方法。

【請求項52】

前記単位剤形が、約２．５ｍｇのレトロゾールを含む、請求項５０に記載の方法。

【請求項53】

前記単位剤形が、錠剤である、請求項５１に記載の方法。

【請求項54】

前記第２の化合物が、プロゲスチンである、請求項４６に記載の方法。

【請求項55】

前記プロゲスチンが、酢酸メゲストロールである、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記酢酸メゲストロールが、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記単位剤形が、約１２５ｍｇ／ｍＬの酢酸メゲストロールを含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記単位剤形が、経口懸濁物である、請求項５６に記載の方法。

【請求項59】

前記酢酸メゲストロールが、１日当たり約６２５ｍｇの用量で投与される、請求項５６に記載の方法。

【請求項60】

前記第２の化合物の前記投与が、１日１回である、請求項４６に記載の方法。

【請求項61】

前記第２の化合物が、選択的エストロゲン受容体分解因子である、請求項４６に記載の方法。

【請求項62】

前記第２の化合物が、血管内皮増殖因子阻害剤である、請求項４６に記載の方法。

【請求項63】

前記第２の化合物が、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤である、請求項４６に記載の方法。

【請求項64】

前記第２の化合物の前記投与が、経口である、請求項４６に記載の方法。

【請求項65】

前記第２の化合物の前記投与が、静脈内である、請求項４６に記載の方法。

【請求項66】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、経口であり、前記第２の化合物の前記投与が、経口である、請求項４６に記載の方法。

【請求項67】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、前記第２の化合物の前記投与に先立つ、請求項４６に記載の方法。

【請求項68】

前記第２の化合物の前記投与が、前記式（Ｉ）の化合物の前記投与に先立つ、請求項４６に記載の方法。

【請求項69】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、前記第２の化合物の前記投与と同時である、請求項４６に記載の方法。

【請求項70】

子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化28】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記対象は、前記投与することに先立ち、前記子宮内膜がんのための前記化合物以外の治療を受けた、方法。

【請求項71】

Ｒ^１がシクロアルキルである、請求項７０に記載の方法。

【請求項72】

Ｒ^１がシクロペンチルである、請求項７０に記載の方法。

【請求項73】

Ｒ^２がＣＮである、請求項７０に記載の方法。

【請求項74】

Ｒ^３が水素である、請求項７０に記載の方法。

【請求項75】

Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６である、請求項７０に記載の方法。

【請求項76】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、水素である、請求項７５に記載の方法。

【請求項77】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、フェニルである、請求項７５に記載の方法。

【請求項78】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、ヘテロシクリルで置換されたフェニルである、請求項７５に記載の方法。

【請求項79】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、ピペラジニルで置換されたフェニルである、請求項７５に記載の方法。

【請求項80】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、４－メチルピペラジニルで置換されたフェニルである、請求項７５に記載の方法。

【請求項81】

Ｒ^４が、

【化29】

であり、
式中、
－ Ｒ^７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である、
請求項７０に記載の方法。

【請求項82】

Ｒ^７が水素である、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

Ｒ^８が水素である、請求項８１に記載の方法。

【請求項84】

Ｒ^９が、置換されていないかまたは置換されたヘテロシクリルである、請求項８１に記載の方法。

【請求項85】

Ｒ^９が、置換されていないかまたは置換されたピペラジニルである、請求項８１に記載の方法。

【請求項86】

Ｒ^９が４－メチルピペラジニルである、請求項８１に記載の方法。

【請求項87】

前記化合物が、式（ＩＩ）

【化30】

の化合物である、請求項８１に記載の方法。

【請求項88】

前記化合物が、式（ＩＩＩ）

【化31】

の化合物であり、
式中、
－ Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１１であり、
－ 各Ｒ^１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）であり、
－ Ｒ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項８１に記載の方法。

【請求項89】

Ｒ^１がシクロアルキルである、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

Ｒ^１がシクロペンチルである、請求項８８に記載の方法。

【請求項91】

ＹがＮＲ^１１である、請求項８８に記載の方法。

【請求項92】

Ｒ^１１がアルキルである、請求項９１に記載の方法。

【請求項93】

Ｒ^１１がメチルである、請求項９１に記載の方法。

【請求項94】

ｎが０である、請求項８８に記載の方法。

【請求項95】

前記化合物が、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項７０に記載の方法。

【請求項96】

前記化合物が、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩である、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

前記治療有効量が、１日当たり約４０ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項７０に記載の方法。

【請求項98】

前記子宮内膜がんが、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんである、請求項７０に記載の方法。

【請求項99】

前記ホルモン受容体陽性子宮内膜がんが、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんである、請求項９８に記載の方法。

【請求項100】

前記治療が、前記対象が前記ホルモン受容体陽性子宮内膜がんと診断された後に与えられた、請求項７０に記載の方法。

【請求項101】

前記対象が、前記治療に応答しなかった、請求項７０に記載の方法。

【請求項102】

前記対象が、前記治療の後に前記子宮内膜がんの再発を経験した、請求項７０に記載の方法。

【請求項103】

前記投与することが、経口である、請求項７０に記載の方法。

【請求項104】

前記投与することが、静脈内である、請求項７０に記載の方法。

【請求項105】

前記投与することが、１日１回である、請求項７０に記載の方法。

【請求項106】

前記投与することが、少なくとも４週間にわたって１日１回である、請求項７０に記載の方法。

【請求項107】

前記投与することが、
（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、および
ｉｉ）前記３週間の期間の直後の、投与なしの１週間
の４週間サイクルにおける経口である、請求項７０に記載の方法。

【請求項108】

前記投与することが、
（ｉ）前記治療有効量が、約４０ｍｇ～約５００ｍｇである、１日１回朝における投与の連続した３週間の期間、および
ｉｉ）前記３週間の期間の直後の、投与なしの１週間
の４週間サイクルにおける経口である、請求項７０に記載の方法。

【請求項109】

前記化合物が、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項７０に記載の方法。

【請求項110】

前記単位剤形が、約４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルを含む、請求項１０９に記載の方法。

【請求項111】

単位剤形が、約４８．４ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む、請求項１０１に記載の方法。

【請求項112】

前記単位剤形が、カプセルである、請求項１０１に記載の方法。

【請求項113】

前記投与することが、１日の朝に行われる、請求項７０に記載の方法。

【請求項114】

前記対象が、絶食状態である、請求項７０に記載の方法。

【請求項115】

前記対象に治療有効量の第２の化合物を投与することをさらに含む、請求項７０に記載の方法。

【請求項116】

前記第２の化合物が、エストロゲン受容体モジュレーターである、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記第２の化合物が、エストロゲン受容体ブロッカーである、請求項１１５に記載の方法。

【請求項118】

前記第２の化合物が、アロマターゼ阻害剤である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項119】

前記第２の化合物が、レトロゾールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項120】

前記第２の化合物が、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１１５に記載の方法。

【請求項121】

前記単位剤形が、約２．５ｍｇのレトロゾールを含む、請求項１２０に記載の方法。

【請求項122】

前記単位剤形が、錠剤である、請求項１２０に記載の方法。

【請求項123】

前記第２の化合物が、プロゲスチンである、請求項１１３に記載の方法。

【請求項124】

前記プロゲスチンが、酢酸メゲストロールである、請求項１２３に記載の方法。

【請求項125】

前記酢酸メゲストロールが、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１２４に記載の方法。

【請求項126】

前記単位剤形が、約１２５ｍｇ／ｍＬの酢酸メゲストロールを含む、請求項１２５に記載の方法。

【請求項127】

前記単位剤形が、経口懸濁物である、請求項１２５に記載の方法。

【請求項128】

前記酢酸メゲストロールが、１日当たり約６２５ｍｇの用量で投与される、請求項１２５に記載の方法。

【請求項129】

前記第２の化合物の前記投与が、１日１回である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項130】

前記第２の化合物が、選択的エストロゲン受容体分解因子である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項131】

前記第２の化合物が、血管内皮増殖因子阻害剤である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項132】

前記第２の化合物が、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項133】

前記第２の化合物の前記投与が、経口である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項134】

前記第２の化合物の前記投与が、静脈内である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項135】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、経口であり、前記第２の化合物の前記投与が、経口である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項136】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、前記第２の化合物の前記投与に先立つ、請求項１１５に記載の方法。

【請求項137】

前記第２の化合物の前記投与が、前記式（Ｉ）の化合物の前記投与に先立つ、請求項１１５に記載の方法。

【請求項138】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、前記第２の化合物の前記投与と同時である、請求項１１５に記載の方法。

【請求項139】

子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化32】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記投与することは、少なくとも４週間にわたって１日１回である、方法。

【請求項140】

Ｒ^１がシクロアルキルである、請求項１３９に記載の方法。

【請求項141】

Ｒ^１がシクロペンチルである、請求項１３９に記載の方法。

【請求項142】

Ｒ^２がＣＮである、請求項１３９に記載の方法。

【請求項143】

Ｒ^３が水素である、請求項１３９に記載の方法。

【請求項144】

Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６である、請求項１３９に記載の方法。

【請求項145】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、水素である、請求項１４４に記載の方法。

【請求項146】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、フェニルである、請求項１４４に記載の方法。

【請求項147】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、ヘテロシクリルで置換されたフェニルである、請求項１４４に記載の方法。

【請求項148】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、ピペラジニルで置換されたフェニルである、請求項１４４に記載の方法。

【請求項149】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、４－メチルピペラジニルで置換されたフェニルである、請求項１４４に記載の方法。

【請求項150】

Ｒ^４が、

【化33】

であり、
式中、
－ Ｒ^７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である、
請求項１３９に記載の方法。

【請求項151】

Ｒ^７が水素である、請求項１５０に記載の方法。

【請求項152】

Ｒ^８が水素である、請求項１５０に記載の方法。

【請求項153】

Ｒ^９が、置換されていないかまたは置換されたヘテロシクリルである、請求項１５０に記載の方法。

【請求項154】

Ｒ^９が、置換されていないかまたは置換されたピペラジニルである、請求項１５０に記載の方法。

【請求項155】

Ｒ^９が４－メチルピペラジニルである、請求項１５０に記載の方法。

【請求項156】

前記化合物が、式（ＩＩ）

【化34】

の化合物である、請求項１５０に記載の方法。

【請求項157】

前記化合物が、式（ＩＩＩ）

【化35】

の化合物であり、
式中、
－ Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１１であり、
－ 各Ｒ^１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）であり、
－ Ｒ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項１５０に記載の方法。

【請求項158】

Ｒ^１がシクロアルキルである、請求項１５７に記載の方法。

【請求項159】

Ｒ^１がシクロペンチルである、請求項１５７に記載の方法。

【請求項160】

ＹがＮＲ^１１である、請求項１５７に記載の方法。

【請求項161】

Ｒ^１１がアルキルである、請求項１６０に記載の方法。

【請求項162】

Ｒ^１１がメチルである、請求項１６０に記載の方法。

【請求項163】

ｎが０である、請求項１５７に記載の方法。

【請求項164】

前記化合物が、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１３９に記載の方法。

【請求項165】

前記化合物が、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩である、請求項１６４に記載の方法。

【請求項166】

前記治療有効量が、１日当たり約４０ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項１３９に記載の方法。

【請求項167】

前記子宮内膜がんが、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんである、請求項１３９に記載の方法。

【請求項168】

前記ホルモン受容体陽性子宮内膜がんが、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんである、請求項１６７に記載の方法。

【請求項169】

前記対象が、前記投与することに先立ち、前記子宮内膜がんのための前記化合物以外の治療を受けた、請求項１３９に記載の方法。

【請求項170】

前記治療が、前記対象が前記子宮内膜がんと診断された後に与えられた、請求項１６９に記載の方法。

【請求項171】

前記対象が、前記治療に応答しなかった、請求項１６９に記載の方法。

【請求項172】

前記対象が、前記治療の後に前記子宮内膜がんの再発を経験した、請求項１６９に記載の方法。

【請求項173】

前記投与することが、経口である、請求項１３９に記載の方法。

【請求項174】

前記投与することが、静脈内である、請求項１３９に記載の方法。

【請求項175】

前記化合物が、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１３９に記載の方法。

【請求項176】

前記単位剤形が、約４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルを含む、請求項１７５に記載の方法。

【請求項177】

単位剤形が、約４８．４ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む、請求項１７５に記載の方法。

【請求項178】

前記単位剤形が、カプセルである、請求項１７５に記載の方法。

【請求項179】

前記投与することが、１日の朝に行われる、請求項１３９に記載の方法。

【請求項180】

前記対象が、絶食状態である、請求項１３９に記載の方法。

【請求項181】

前記対象に治療有効量の第２の化合物を投与することをさらに含む、請求項１３９に記載の方法。

【請求項182】

前記第２の化合物が、エストロゲン受容体モジュレーターである、請求項１８１に記載の方法。

【請求項183】

前記第２の化合物が、エストロゲン受容体ブロッカーである、請求項１８１に記載の方法。

【請求項184】

前記第２の化合物が、アロマターゼ阻害剤である、請求項１８１に記載の方法。

【請求項185】

前記第２の化合物が、レトロゾールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１８１に記載の方法。

【請求項186】

前記第２の化合物が、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１８１に記載の方法。

【請求項187】

前記単位剤形が、約２．５ｍｇのレトロゾールを含む、請求項１８６に記載の方法。

【請求項188】

前記単位剤形が、錠剤である、請求項１８６に記載の方法。

【請求項189】

前記第２の化合物が、プロゲスチンである、請求項１７８に記載の方法。

【請求項190】

前記プロゲスチンが、酢酸メゲストロールである、請求項１８９に記載の方法。

【請求項191】

前記酢酸メゲストロールが、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１９０に記載の方法。

【請求項192】

前記単位剤形が、約１２５ｍｇ／ｍＬの酢酸メゲストロールを含む、請求項１９１に記載の方法。

【請求項193】

前記単位剤形が、経口懸濁物である、請求項１９１に記載の方法。

【請求項194】

前記酢酸メゲストロールが、１日当たり約６２５ｍｇの用量で投与される、請求項１９１に記載の方法。

【請求項195】

前記第２の化合物の前記投与が、１日１回である、請求項１８１に記載の方法。

【請求項196】

前記第２の化合物が、選択的エストロゲン受容体分解因子である、請求項１８１に記載の方法。

【請求項197】

前記第２の化合物が、血管内皮増殖因子阻害剤である、請求項１８１に記載の方法。

【請求項198】

前記第２の化合物が、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤である、請求項１８１に記載の方法。

【請求項199】

前記第２の化合物の前記投与が、経口である、請求項１８１に記載の方法。

【請求項200】

前記第２の化合物の前記投与が、静脈内である、請求項１８１に記載の方法。

【請求項201】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、経口であり、前記第２の化合物の前記投与が、経口である、請求項１８１に記載の方法。

【請求項202】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、前記第２の化合物の前記投与に先立つ、請求項１８１に記載の方法。

【請求項203】

前記第２の化合物の前記投与が、前記式（Ｉ）の化合物の前記投与に先立つ、請求項１８１に記載の方法。

【請求項204】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、前記第２の化合物の前記投与と同時である、請求項１８１に記載の方法。

【請求項205】

子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化36】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
前記投与することが、
（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、および
ｉｉ）前記３週間の期間の直後の、投与なしの１週間
の４週間サイクルである、方法。

【請求項206】

Ｒ^１がシクロアルキルである、請求項２０５に記載の方法。

【請求項207】

Ｒ^１がシクロペンチルである、請求項２０５に記載の方法。

【請求項208】

Ｒ^２がＣＮである、請求項２０５に記載の方法。

【請求項209】

Ｒ^３が水素である、請求項２０５に記載の方法。

【請求項210】

Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６である、請求項２０５に記載の方法。

【請求項211】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、水素である、請求項２１０に記載の方法。

【請求項212】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、フェニルである、請求項２１０に記載の方法。

【請求項213】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、ヘテロシクリルで置換されたフェニルである、請求項２１０に記載の方法。

【請求項214】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、ピペラジニルで置換されたフェニルである、請求項２１０に記載の方法。

【請求項215】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、４－メチルピペラジニルで置換されたフェニルである、請求項２１０に記載の方法。

【請求項216】

Ｒ^４が、

【化37】

であり、
式中、
－ Ｒ^７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である、
請求項２０５に記載の方法。

【請求項217】

Ｒ^７が水素である、請求項２１６に記載の方法。

【請求項218】

Ｒ^８が水素である、請求項２１６に記載の方法。

【請求項219】

Ｒ^９が、置換されていないかまたは置換されたヘテロシクリルである、請求項２１６に記載の方法。

【請求項220】

Ｒ^９が、置換されていないかまたは置換されたピペラジニルである、請求項２１６に記載の方法。

【請求項221】

Ｒ^９が４－メチルピペラジニルである、請求項２１６に記載の方法。

【請求項222】

前記化合物が、式（ＩＩ）

【化38】

の化合物である、請求項２１６に記載の方法。

【請求項223】

前記化合物が、式（ＩＩＩ）

【化39】

の化合物であり、
式中、
－ Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１１であり、
－ 各Ｒ^１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）であり、
－ Ｒ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項２１６に記載の方法。

【請求項224】

Ｒ^１がシクロアルキルである、請求項２２３に記載の方法。

【請求項225】

Ｒ^１がシクロペンチルである、請求項２２３に記載の方法。

【請求項226】

ＹがＮＲ^１１である、請求項２２３に記載の方法。

【請求項227】

Ｒ^１１がアルキルである、請求項２２６に記載の方法。

【請求項228】

Ｒ^１１がメチルである、請求項２２６に記載の方法。

【請求項229】

ｎが０である、請求項２２３に記載の方法。

【請求項230】

前記化合物が、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２０５に記載の方法。

【請求項231】

前記化合物が、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩である、請求項２３０に記載の方法。

【請求項232】

前記治療有効量が、１日当たり約４０ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項２０５に記載の方法。

【請求項233】

前記子宮内膜がんが、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんである、請求項２０５に記載の方法。

【請求項234】

前記ホルモン受容体陽性子宮内膜がんが、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんである、請求項２０５に記載の方法。

【請求項235】

前記対象が、前記投与することに先立ち、前記子宮内膜がんのための前記化合物以外の治療を受けた、請求項２０５に記載の方法。

【請求項236】

前記治療が、前記対象が前記子宮内膜がんと診断された後に与えられた、請求項２３５に記載の方法。

【請求項237】

前記対象が、前記治療に応答しなかった、請求項２３５に記載の方法。

【請求項238】

前記対象が、前記治療の後に前記子宮内膜がんの再発を経験した、請求項２３５に記載の方法。

【請求項239】

前記投与することが、経口である、請求項２０５に記載の方法。

【請求項240】

前記投与することが、静脈内である、請求項２０５に記載の方法。

【請求項241】

前記化合物が、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２０５に記載の方法。

【請求項242】

前記単位剤形が、約４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルを含む、請求項２４１に記載の方法。

【請求項243】

単位剤形が、約４８．４ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む、請求項２４１に記載の方法。

【請求項244】

前記単位剤形が、カプセルである、請求項２４１に記載の方法。

【請求項245】

前記投与することが、１日の朝に行われる、請求項２０５に記載の方法。

【請求項246】

前記対象が、絶食状態である、請求項２０５に記載の方法。

【請求項247】

前記対象に治療有効量の第２の化合物を投与することをさらに含む、請求項２０５に記載の方法。

【請求項248】

前記第２の化合物が、エストロゲン受容体モジュレーターである、請求項２４７に記載の方法。

【請求項249】

前記第２の化合物が、エストロゲン受容体ブロッカーである、請求項２４７に記載の方法。

【請求項250】

前記第２の化合物が、アロマターゼ阻害剤である、請求項２４７に記載の方法。

【請求項251】

前記第２の化合物が、レトロゾールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２４７に記載の方法。

【請求項252】

前記第２の化合物が、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２４７に記載の方法。

【請求項253】

前記単位剤形が、約２．５ｍｇのレトロゾールを含む、請求項２５２に記載の方法。

【請求項254】

前記単位剤形が、錠剤である、請求項２５２に記載の方法。

【請求項255】

前記第２の化合物が、プロゲスチンである、請求項２４７に記載の方法。

【請求項256】

前記プロゲスチンが、酢酸メゲストロールである、請求項２５５に記載の方法。

【請求項257】

前記酢酸メゲストロールが、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項２５６に記載の方法。

【請求項258】

前記単位剤形が、約１２５ｍｇ／ｍＬの酢酸メゲストロールを含む、請求項２５７に記載の方法。

【請求項259】

前記単位剤形が、経口懸濁物である、請求項２５７に記載の方法。

【請求項260】

前記酢酸メゲストロールが、１日当たり約６２５ｍｇの用量で投与される、請求項２５７に記載の方法。

【請求項261】

前記第２の化合物の前記投与が、１日１回である、請求項２４７に記載の方法。

【請求項262】

前記第２の化合物が、選択的エストロゲン受容体分解因子である、請求項２４７に記載の方法。

【請求項263】

前記第２の化合物が、血管内皮増殖因子阻害剤である、請求項２４７に記載の方法。

【請求項264】

前記第２の化合物が、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤である、請求項２４７に記載の方法。

【請求項265】

前記第２の化合物の前記投与が、経口である、請求項２４７に記載の方法。

【請求項266】

前記第２の化合物の前記投与が、静脈内である、請求項２４７に記載の方法。

【請求項267】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、経口であり、前記第２の化合物の前記投与が、経口である、請求項２４７に記載の方法。

【請求項268】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、前記第２の化合物の前記投与に先立つ、請求項２４７に記載の方法。

【請求項269】

前記第２の化合物の前記投与が、前記式（Ｉ）の化合物の前記投与に先立つ、請求項２４７に記載の方法。

【請求項270】

前記式（Ｉ）の化合物の前記投与が、前記第２の化合物の前記投与と同時である、請求項２４７に記載の方法。

【請求項271】

ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、前記方法は、
（ｉ）前記対象に、治療有効量の第１の化合物であって、式（Ｉ）

【化40】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物である、第１の化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および
（ｉｉ）前記対象に、治療有効量の第２の化合物を投与すること
を含む、方法。

【請求項272】

Ｒ^１がシクロアルキルである、請求項２７１に記載の方法。

【請求項273】

Ｒ^１がシクロペンチルである、請求項２７１に記載の方法。

【請求項274】

Ｒ^２がＣＮである、請求項２７１に記載の方法。

【請求項275】

Ｒ^３が水素である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項276】

Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項277】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、水素である、請求項２７６に記載の方法。

【請求項278】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、フェニルである、請求項２７６に記載の方法。

【請求項279】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、ヘテロシクリルで置換されたフェニルである、請求項２７６に記載の方法。

【請求項280】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、ピペラジニルで置換されたフェニルである、請求項２７６に記載の方法。

【請求項281】

Ｒ^５およびＲ^６の一方が、４－メチルピペラジニルで置換されたフェニルである、請求項２７６に記載の方法。

【請求項282】

Ｒ^４が、

【化41】

であり、
式中、
－ Ｒ^７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である、
請求項２７１に記載の方法。

【請求項283】

Ｒ^７が水素である、請求項２８２に記載の方法。

【請求項284】

Ｒ^８が水素である、請求項２８２に記載の方法。

【請求項285】

Ｒ^９が、置換されていないかまたは置換されたヘテロシクリルである、請求項２８２に記載の方法。

【請求項286】

Ｒ^９が、置換されていないかまたは置換されたピペラジニルである、請求項２８２に記載の方法。

【請求項287】

Ｒ^９が４－メチルピペラジニルである、請求項２８２に記載の方法。

【請求項288】

前記化合物が、式（ＩＩ）

【化42】

の化合物である、請求項２８２に記載の方法。

【請求項289】

前記化合物が、式（ＩＩＩ）

【化43】

の化合物であり、
式中、
－ Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１１であり、
－ 各Ｒ^１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）であり、
－ Ｒ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項２８２に記載の方法。

【請求項290】

Ｒ^１がシクロアルキルである、請求項２８９に記載の方法。

【請求項291】

Ｒ^１がシクロペンチルである、請求項２８９に記載の方法。

【請求項292】

ＹがＮＲ^１１である、請求項２８９に記載の方法。

【請求項293】

Ｒ^１１がアルキルである、請求項２９２に記載の方法。

【請求項294】

Ｒ^１１がメチルである、請求項２９２に記載の方法。

【請求項295】

ｎが０である、請求項２８９に記載の方法。

【請求項296】

前記第１の化合物が、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項297】

前記第１の化合物が、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩である、請求項２９６に記載の方法。

【請求項298】

前記治療有効量が、１日当たり約４０ｍｇ～約５００ｍｇである、請求項２７１に記載の方法。

【請求項299】

前記子宮内膜がんが、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんである、請求項２７１に記載の方法。

【請求項300】

前記子宮内膜がんが、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんである、請求項２７１に記載の方法。

【請求項301】

前記対象が、前記第１の化合物の前記投与に先立ち、かつ前記第２の化合物の前記投与に先立ち、前記子宮内膜がんのための前記化合物以外の治療を受けた、請求項２７１に記載の方法。

【請求項302】

前記治療が、前記対象が子宮内膜がんと診断された後に与えられた、請求項３０１に記載の方法。

【請求項303】

前記対象が、前記治療に応答しなかった、請求項３０１に記載の方法。

【請求項304】

前記対象が、前記治療の後に前記子宮内膜がんの再発を経験した、請求項３０１に記載の方法。

【請求項305】

前記第１の化合物の前記投与が、経口である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項306】

前記第１の化合物の前記投与が、静脈内である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項307】

前記第１の化合物の前記投与が、１日１回である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項308】

前記第１の化合物の前記投与が、少なくとも４週間にわたって１日１回である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項309】

前記第１の化合物の前記投与が、
（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、および
ｉｉ）前記３週間の期間の直後の、投与なしの１週間
の４週間サイクルにおける経口である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項310】

前記第１の化合物の前記投与が、
（ｉ）前記治療有効量が、約ｘｘ～約ｙｙである、１日１回朝における投与の連続した３週間の期間、および
ｉｉ）前記３週間の期間の直後の、投与なしの１週間
の４週間サイクルにおける経口である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項311】

前記第１の化合物が、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２７１に記載の方法。

【請求項312】

前記第１の化合物が、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２７１に記載の方法。

【請求項313】

前記単位剤形が、約４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルを含む、請求項３１２に記載の方法。

【請求項314】

単位剤形が、約４８．４ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む、請求項３１２に記載の方法。

【請求項315】

前記単位剤形が、カプセルである、請求項３１２に記載の方法。

【請求項316】

前記投与することが、１日の朝に行われる、請求項２７１に記載の方法。

【請求項317】

前記対象が、絶食状態である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項318】

前記第２の化合物が、エストロゲン受容体モジュレーターである、請求項２７１に記載の方法。

【請求項319】

前記第２の化合物が、エストロゲン受容体ブロッカーである、請求項２７１に記載の方法。

【請求項320】

前記第２の化合物が、アロマターゼ阻害剤である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項321】

前記第２の化合物が、レトロゾールまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項322】

前記第２の化合物が、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２７１に記載の方法。

【請求項323】

前記単位剤形が、約２．５ｍｇのレトロゾールを含む、請求項３２２に記載の方法。

【請求項324】

前記単位剤形が、錠剤である、請求項３２２に記載の方法。

【請求項325】

前記第２の化合物が、プロゲスチンである、請求項２７１に記載の方法。

【請求項326】

前記プロゲスチンが、酢酸メゲストロールである、請求項３２５に記載の方法。

【請求項327】

前記酢酸メゲストロールが、医薬組成物にて投与され、前記医薬組成物が、単位剤形であり、前記単位剤形が、薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項３２６に記載の方法。

【請求項328】

前記単位剤形が、約１２５ｍｇ／ｍＬの酢酸メゲストロールを含む、請求項３２７に記載の方法。

【請求項329】

前記単位剤形が、経口懸濁物である、請求項３２７に記載の方法。

【請求項330】

前記酢酸メゲストロールが、１日当たり約６２５ｍｇの用量で投与される、請求項３２７に記載の方法。

【請求項331】

前記第２の化合物の前記投与が、１日１回である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項332】

前記第２の化合物が、選択的エストロゲン受容体分解因子である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項333】

前記第２の化合物が、血管内皮増殖因子阻害剤である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項334】

前記第２の化合物が、ホスホイノシチド３－キナーゼ阻害剤である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項335】

前記第２の化合物の前記投与が、経口である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項336】

前記第２の化合物の前記投与が、静脈内である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項337】

前記第１の化合物の前記投与が、経口であり、前記第２の化合物の前記投与が、経口である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項338】

前記第１の化合物の前記投与が、前記第２の化合物の前記投与に先立つ、請求項２７１に記載の方法。

【請求項339】

前記第２の化合物の前記投与が、前記第１の化合物の前記投与に先立つ、請求項２７１に記載の方法。

【請求項340】

前記第１の化合物の前記投与が、前記第２の化合物の前記投与と同時である、請求項２７１に記載の方法。

【請求項341】

ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、前記方法は、前記対象に、固体医薬組成物であって、４０ｍｇ～５００ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩である化合物を含む、固体医薬組成物を経口投与することであって、
前記対象が、前記投与することに先立ち、前記子宮内膜がんのための前記化合物以外の治療を受け、前記治療が、前記対象が子宮内膜がんと診断された後に与えられ、前記対象が、前記投与することに先立ち、前記治療に応答せず、
前記投与することが、３週間の１日１回投与を含む、経口投与すること
を含む、方法。

【請求項342】

子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、前記方法は、
（ｉ）前記対象に、４０ｍｇ～５００ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む固体医薬組成物を経口投与することであって、
前記対象が、前記投与することに先立ち、前記子宮内膜がんのための前記化合物以外の治療を受け、前記治療が、前記対象が子宮内膜がんと診断された後に与えられ、前記対象が、前記投与することに先立ち、前記治療に応答せず、
前記投与することが、３週間の１日１回投与を含む、経口投与すること、および
（ｉｉ）前記対象に治療有効量のレトロゾールを経口投与すること
を含む、方法。

【請求項343】

子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、前記方法は、
（ｉ）前記対象に、４０ｍｇ～５００ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む固体医薬組成物を経口投与することであって、
前記対象が、前記投与することに先立ち、前記子宮内膜がんのための前記化合物以外の治療を受け、前記治療が、前記対象が子宮内膜がんと診断された後に与えられ、前記対象が、前記投与することに先立ち、前記治療に応答せず、
前記投与することが、３週間の１日１回投与を含む、経口投与すること、および
（ｉｉ）前記対象に治療有効量の酢酸メゲストロールを経口投与すること
を含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本願は、２０２１年１１月１８日出願の米国仮特許出願第６３／２８０，９４８号の利益を主張するものであり、その全体が本明細書中に参考として援用される。

【背景技術】

【0002】

背景
子宮内膜がんは、最も一般的な婦人科悪性疾患である。子宮内膜がんの大部分は、ホスファチジルイノシトール－４，５－二リン酸３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）およびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の両方に変更を有する。

【0003】

参照による組込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、それぞれ個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により具体的に個別に組み込まれることが示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

発明の概要
一部の実施形態では、本開示は、処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化1】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、
方法を提供する。

【0005】

一部の実施形態では、本開示は、処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化2】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、
方法を提供する。

【0006】

一部の実施形態では、本開示は、処置を必要とする対象において子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化3】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象は、投与に先立って、子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんのための化合物以外の治療を受けた、
方法を提供する。

【0007】

一部の実施形態では、本開示は、処置を必要とする対象において子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化4】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
投与することが、少なくとも４週間にわたって１日１回である、
方法を提供する。

【0008】

一部の実施形態では、本開示は、処置を必要とする対象において子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化5】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
投与することが、
（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、および
ｉｉ）前記３週間の期間の直後の、投与なしの１週間
の４週間サイクルである、
方法を提供する。

【0009】

一部の実施形態では、本開示は、処置を必要とする対象において子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、
（ｉ）対象に、治療有効量の第１の化合物であって、式（Ｉ）

【化6】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物である、第１の化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および
（ｉｉ）対象に治療有効量の第２の化合物を投与すること
を含む、方法を提供する。

【0010】

一部の実施形態では、本開示は、処置を必要とする対象において子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に固体医薬組成物を経口投与することであって、固体医薬組成物が、４０ｍｇ～５００ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩である化合物を含み、対象は、投与することに先立ち、子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんのための化合物以外の治療を受け、治療は、対象が、子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんと診断された後に与えられ、対象は、投与することに先立ち、治療に応答せず、投与することが、３週間の１日１回投与を含む、経口投与することを含む方法を提供する。

【0011】

一部の実施形態では、本開示は、処置を必要とする対象において子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、（ｉ）対象に固体医薬組成物を経口投与することであって、固体医薬組成物が、４０ｍｇ～５００ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩である化合物を含み、対象は、投与することに先立ち、子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんのための化合物以外の治療を受け、治療は、対象が、子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんと診断された後に与えられ、対象は、投与することに先立ち、治療に応答せず、投与することが、３週間の１日１回投与を含む、経口投与すること、および（ｉｉ）対象に治療有効量のレトロゾールを経口投与することを含む方法を提供する。

【0012】

一部の実施形態では、本開示は、必要とする対象において子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの方法であって、（ｉ）対象に固体医薬組成物を経口投与することであって、固体医薬組成物が、４０ｍｇ～５００ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩である化合物を含み、対象は、投与することに先立ち、子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんのための化合物以外の治療を受け、治療は、対象が、子宮内膜がん、例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がん、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんと診断された後に与えられ、対象は、投与することに先立ち、治療に応答せず、投与することが、３週間の１日１回投与を含む、経口投与すること、および（ｉｉ）対象に治療有効量の酢酸メゲストロールを経口投与することを含む方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】図１は、ＣＤＫ４／６阻害剤のＫｉｎＭａｐを示す：化合物１、比較対照１、比較対照２および比較対照３。

【0014】

【図2】図２は、化合物１で処置されたがん細胞系が、比較対照１で処置されたがん細胞系と比較して、好中球減少の低減を示したことを実証する。

【発明を実施するための形態】

【0015】

本開示の詳細な説明
処置を必要とする対象に医薬組成物を投与することにより、子宮内膜がんを処置するための組成物および方法であって、医薬組成物が、単位剤形で、治療有効量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物および方法が本明細書に提供される。一部の実施形態では、方法は、単位剤形で、治療有効量の第２の化合物、例えば、エストロゲン遮断薬を含む第２の医薬組成物を投与することをさらに含む。

【0016】

本開示の化合物
本明細書に開示される化合物は、式：

【化7】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩であり得る。

【0017】

本明細書に開示される化合物は、式：

【化8】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである、
化合物
またはその薬学的に許容される塩であり得る。

【0018】

本明細書に開示される化合物は、式：

【化9】

の化合物の薬学的に許容される塩であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである、薬学的に許容される塩であり得る。

【0019】

本明細書に開示される化合物は、式：

【化10】

の化合物の乳酸塩であり得、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンである。

【0020】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、置換されていないシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、置換されたシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、ＣＮである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、水素である。

【0021】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、－ＮＲ^５Ｒ^６である。一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の一方は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の一方は、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の一方は、ヘテロシクリルで置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の一方は、ヘテロシクリルで置換されたフェニルであり、ヘテロシクリルは、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の一方は、Ｃ_３～Ｃ_８ヘテロシクリルで置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の一方は、Ｃ_６ヘテロシクリルで置換されたフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の一方は、ピペラジニルで置換されたフェニルであり、ピペラジニルは、置換されていないかまたは置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の一方は、ピペラジニルで置換されたフェニルであり、ピペラジニルは、アルキルで置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^５およびＲ^６の一方は、４－メチルピペラジニルで置換されたフェニルである。

【0022】

一部の実施形態では、Ｒ^４は、

【化11】

であり、
式中、
－ Ｒ^７は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^８は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^９は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素である。

【0023】

一部の実施形態では、Ｒ^７は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^８は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^９は、置換されていないかまたは置換されたヘテロシクリルである。一部の実施形態では、Ｒ^９は、置換されていないかまたは置換されたピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ^９は、アルキルで置換されたピペラジニルである。一部の実施形態では、Ｒ^９は、４－メチルピペラジニルである。

【0024】

一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）

【化12】

の化合物である。

【0025】

一部の実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩ）

【化13】

の化合物であって、
式中、
－ Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＲ^１１であり、
－ 各Ｒ^１０は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５もしくは－ＮＲ^５Ｒ^６（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）であり、
－ Ｒ^１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である、
化合物である。

【0026】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、置換されていないシクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、置換されたシクロペンチルである。

【0027】

一部の実施形態では、Ｙは、ＮＲ^１１である。一部の実施形態では、Ｒ^１１は、アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１１は、メチルである。一部の実施形態では、ｎは、０である。

【0028】

一部の実施形態では、化合物は、式：

【化14】

８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（化合物１）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

【0029】

一部の実施形態では、化合物は、化合物を乳酸と組み合わせることにより形成された塩の形態である。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩である。

【0030】

本明細書に記載されるいくつかの部分は、置換されていてもよいし、置換されていなくてもよい。任意選択の置換基の非限定的な例としては、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アジド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホンアミド基、カルボキシル基、カルボキシアルデヒド基、イミン基、アルキル基、ハロ－アルキル基、アルケニル基、ハロ－アルケニル基、アルキニル基、ハロ－アルキニル基、アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アリールアルコキシ基、ヘテロシクリル基、アシル基、アシルオキシ基、カルバメート基、アミド基、ウレイド基、エポキシ基、およびエステル基が挙げられる。

【0031】

アルキル基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキル基が挙げられる。アルキル基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０基であり得る。

【0032】

直鎖状アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。

【0033】

分枝状アルキル基は、任意の数のアルキル基で置換された、任意の直鎖状アルキル基を含む。分枝状アルキル基の非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルが挙げられる。

【0034】

置換アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１－クロロエチル、２－ヒドロキシエチル、１，２－ジフルオロエチル、および３－カルボキシプロピルが挙げられる。

【0035】

環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル（ｃｙｃｌｏｈｅｐｔｌｙｌ）、およびシクロオクチル基が挙げられる。環状アルキル基としては、縮合、架橋、およびスピロビシクル、ならびに高次縮合、架橋、およびスピロ系も挙げられる。環状アルキル基は、任意の数の直鎖状、分枝状、または環状アルキル基で置換されていてもよい。環状アルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、２－メチル－シクロプロパ－１－イル、シクロプロパ－２－エン－１－イル、シクロブチル、２，３－ジヒドロキシシクロブタ－１－イル、シクロブタ－２－エン－１－イル、シクロペンチル、シクロペンタ－２－エン－１－イル、シクロペンタ－２，４－ジエン－１－イル、シクロヘキシル、シクロヘキサ－２－エン－１－イル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、２，５－ジメチルシクロペンタ－１－イル、３，５－ジクロロシクロヘキサ－１－イル、４－ヒドロキシシクロヘキサ－１－イル、３，３，５－トリメチルシクロヘキサ－１－イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－３Ｈ－インデン－４－イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ－［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３－ジメチル［２．２．１］ヘプタン－２－イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。

【0036】

アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルケニル基が挙げられる。アルケニル基のオレフィン（単数または複数）は、例えば、Ｅ、Ｚ、シス、トランス、末端、またはエキソ－メチレンであり得る。アルケニルまたはアルケニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０基であり得る。アルケニルおよびアルケニレン基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ－１－エン－１－イル、イソプロペニル、ブタ－１－エン－４－イル、２－クロロエテニル、４－ヒドロキシブテン－１－イル、７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－４－エン－２－イル、および７－ヒドロキシ－７－メチルオクタ－３，５－ジエン－２－イルが挙げられる。

【0037】

アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、直鎖状、分枝状、および環状のアルキニル基が挙げられる。アルキニル（ａｌｋｙｌｎｙｌ）またはアルキニレン基の三重結合は、内部にあっても末端にあってもよい。アルキニルまたはアルキニレン基は、例えば、置換されているかまたは置換されていない、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４、Ｃ_１５、Ｃ_１６、Ｃ_１７、Ｃ_１８、Ｃ_１９、Ｃ_２０、Ｃ_２１、Ｃ_２２、Ｃ_２３、Ｃ_２４、Ｃ_２５、Ｃ_２６、Ｃ_２７、Ｃ_２８、Ｃ_２９、Ｃ_３０、Ｃ_３１、Ｃ_３２、Ｃ_３３、Ｃ_３４、Ｃ_３５、Ｃ_３６、Ｃ_３７、Ｃ_３８、Ｃ_３９、Ｃ_４０、Ｃ_４１、Ｃ_４２、Ｃ_４３、Ｃ_４４、Ｃ_４５、Ｃ_４６、Ｃ_４７、Ｃ_４８、Ｃ_４９、またはＣ_５０基であり得る。アルキニルまたはアルキニレン基の非限定的な例としては、エチニル、プロパ－２－イン－１－イル、プロパ－１－イン－１－イル、および２－メチル－ヘキサ－４－イン－１－イル；５－ヒドロキシ－５－メチルヘキサ－３－イン－１－イル、６－ヒドロキシ－６－メチルヘプタ－３－イン－２－イル、および５－ヒドロキシ－５－エチルヘプタ－３－イン－１－イルが挙げられる。

【0038】

ハロ－アルキル基は、任意の数のハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子で置換された、任意のアルキル基であり得る。ハロ－アルケニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルケニル基であり得る。ハロ－アルキニル基は、任意の数のハロゲン原子で置換された、任意のアルキニル基であり得る。

【0039】

アルコキシ基は、例えば、任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基で置換された酸素原子であり得る。エーテルまたはエーテル基は、アルコキシ基を含む。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、およびイソブトキシが挙げられる。

【0040】

アリール基は、複素環式であっても非複素環式であってもよい。アリール基は、単環式であっても多環式であってもよい。アリール基は、本明細書に記載される任意の数の置換基、例えば、ヒドロカルビル基、アルキル基、アルコキシ基、およびハロゲン原子で置換されていてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、トルイル、ナフチル、ピロリル、ピリジル、イミダゾリル、チオフェニル、およびフリルが挙げられる。置換アリール基の非限定的な例としては、３，４－ジメチルフェニル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、４－ジエチルアミノフェニル、４－（トリフルオロメチル）フェニル、４－（ジフルオロメトキシ）－フェニル、４－（トリフルオロメトキシ）フェニル、３－クロロフェニル、４－クロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ヨードフェニル、３－ヨードフェニル、４－ヨードフェニル、２－メチルフェニル、３－フルオロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－メチルフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジフルオロフェニル、３，４－ジフルオロフェニル、３，５－ジフルオロフェニル、２，３－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、３，５－ジクロロフェニル、２－ヒドロキシフェニル、３－ヒドロキシフェニル、４－ヒドロキシフェニル、２－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、２，３－ジメトキシフェニル、３，４－ジメトキシフェニル、３，５－ジメトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，５－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、２，３，４－トリフルオロフェニル、２，３，５－トリフルオロフェニル、２，３，６－トリフルオロフェニル、２，４，５－トリフルオロフェニル、２，４，６－トリフルオロフェニル、２，４－ジクロロフェニル、２，５－ジクロロフェニル、２，６－ジクロロフェニル、３，４－ジクロロフェニル、２，３，４－トリクロロフェニル、２，３，５－トリクロロフェニル、２，３，６－トリクロロフェニル、２，４，５－トリクロロフェニル、３，４，５－トリクロロフェニル、２，４，６－トリクロロフェニル、２，３－ジメチルフェニル、２，４－ジメチルフェニル、２，５－ジメチルフェニル、２，６－ジメチルフェニル、２，３，４－トリメチルフェニル、２，３，５－トリメチルフェニル、２，３，６－トリメチルフェニル、２，４，５－トリメチルフェニル、２，４，６－トリメチルフェニル、２－エチルフェニル、３－エチルフェニル、４－エチルフェニル、２，３－ジエチルフェニル、２，４－ジエチルフェニル、２，５－ジエチルフェニル、２，６－ジエチルフェニル、３，４－ジエチルフェニル、２，３，４－トリエチルフェニル、２，３，５－トリエチルフェニル、２，３，６－トリエチルフェニル、２，４，５－トリエチルフェニル、２，４，６－トリエチルフェニル、２－イソプロピルフェニル、３－イソプロピルフェニル、および４－イソプロピルフェニルが挙げられる。

【0041】

置換アリール基の非限定的な例としては、２－アミノフェニル、２－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、２－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、３－アミノフェニル、３－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、３－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニル、４－アミノフェニル、４－（Ｎ－メチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）フェニル、４－（Ｎ－エチルアミノ）フェニル、および４－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）フェニルが挙げられる。

【0042】

複素環は、炭素でない環原子、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｉ、Ｂ、または任意の他のヘテロ原子を含有する、任意の環であってよい。複素環は、任意の数の置換基、例えば、アルキル基およびハロゲン原子で置換されていてもよい。複素環は、芳香族（ヘテロアリール）であっても非芳香族であってもよい。複素環の非限定的な例としては、ピロール、ピロリジン、ピリジン、ピペリジン、スクシンアミド、マレイミド、モルホリン、イミダゾール、チオフェン、フラン、テトラヒドロフラン、ピラン、およびテトラヒドロピランが挙げられる。

【0043】

複素環（ヘテロシクリル）の非限定的な例としては、１つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環式単位（その非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン－２－オニル、２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール、および１，２，３，４－テトラヒドロキノリンが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの環を有し、これらの環のうちの１つが複素環式環である複素環式単位（その非限定的な例としては、ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インドリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、およびデカヒドロ－１Ｈ－シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる）が挙げられる。

【0044】

ヘテロアリールの非限定的な例としては、ｉ）単一の環を含有するヘテロアリール環（その非限定的な例としては、１，２，３，４－テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピリミジニル、２－フェニルピリミジニル、ピリジニル、３－メチルピリジニル、および４－ジメチルアミノピリジニルが挙げられる）、ならびにｉｉ）２つまたはそれよりも多くの縮合した環を含有し、これらの縮合した環のうちの１つがヘテロアリール環であるヘテロアリール環（その非限定的な例としては、７Ｈ－プリニル、９Ｈ－プリニル、６－アミノ－９Ｈ－プリニル、５Ｈ－ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジニル、７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１－Ｈ－インドリル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８－ヒドロキシ－キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる）が挙げられる。

【0045】

本明細書におけるいずれの化合物も精製されてよい。本明細書における化合物は、少なくとも１％純粋、少なくとも２％純粋、少なくとも３％純粋、少なくとも４％純粋、少なくとも５％純粋、少なくとも６％純粋、少なくとも７％純粋、少なくとも８％純粋、少なくとも９％純粋、少なくとも１０％純粋、少なくとも１１％純粋、少なくとも１２％純粋、少なくとも１３％純粋、少なくとも１４％純粋、少なくとも１５％純粋、少なくとも１６％純粋、少なくとも１７％純粋、少なくとも１８％純粋、少なくとも１９％純粋、少なくとも２０％純粋、少なくとも２１％純粋、少なくとも２２％純粋、少なくとも２３％純粋、少なくとも２４％純粋、少なくとも２５％純粋、少なくとも２６％純粋、少なくとも２７％純粋、少なくとも２８％純粋、少なくとも２９％純粋、少なくとも３０％純粋、少なくとも３１％純粋、少なくとも３２％純粋、少なくとも３３％純粋、少なくとも３４％純粋、少なくとも３５％純粋、少なくとも３６％純粋、少なくとも３７％純粋、少なくとも３８％純粋、少なくとも３９％純粋、少なくとも４０％純粋、少なくとも４１％純粋、少なくとも４２％純粋、少なくとも４３％純粋、少なくとも４４％純粋、少なくとも４５％純粋、少なくとも４６％純粋、少なくとも４７％純粋、少なくとも４８％純粋、少なくとも４９％純粋、少なくとも５０％純粋、少なくとも５１％純粋、少なくとも５２％純粋、少なくとも５３％純粋、少なくとも５４％純粋、少なくとも５５％純粋、少なくとも５６％純粋、少なくとも５７％純粋、少なくとも５８％純粋、少なくとも５９％純粋、少なくとも６０％純粋、少なくとも６１％純粋、少なくとも６２％純粋、少なくとも６３％純粋、少なくとも６４％純粋、少なくとも６５％純粋、少なくとも６６％純粋、少なくとも６７％純粋、少なくとも６８％純粋、少なくとも６９％純粋、少なくとも７０％純粋、少なくとも７１％純粋、少なくとも７２％純粋、少なくとも７３％純粋、少なくとも７４％純粋、少なくとも７５％純粋、少なくとも７６％純粋、少なくとも７７％純粋、少なくとも７８％純粋、少なくとも７９％純粋、少なくとも８０％純粋、少なくとも８１％純粋、少なくとも８２％純粋、少なくとも８３％純粋、少なくとも８４％純粋、少なくとも８５％純粋、少なくとも８６％純粋、少なくとも８７％純粋、少なくとも８８％純粋、少なくとも８９％純粋、少なくとも９０％純粋、少なくとも９１％純粋、少なくとも９２％純粋、少なくとも９３％純粋、少なくとも９４％純粋、少なくとも９５％純粋、少なくとも９６％純粋、少なくとも９７％純粋、少なくとも９８％純粋、少なくとも９９％純粋、少なくとも９９．１％純粋、少なくとも９９．２％純粋、少なくとも９９．３％純粋、少なくとも９９．４％純粋、少なくとも９９．５％純粋、少なくとも９９．６％純粋、少なくとも９９．７％純粋、少なくとも９９．８％純粋、または少なくとも９９．９％純粋であり得る。

【0046】

薬学的に許容される塩
本明細書に開示される方法は、本明細書に記載される任意の化合物の薬学的に許容される塩の使用を提供する。薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。本化合物に添加されて酸付加塩を生じる酸は、有機酸であっても無機酸であってもよい。本化合物に添加されて塩基付加塩を生じる塩基は、有機塩基であっても無機塩基であってもよい。

【0047】

酸付加塩は、本明細書に開示される化合物への酸の添加から生じ得る。一部の実施形態では、この酸は有機的なものである。一部の実施形態では、この酸は無機的なものである。一部の実施形態では、この酸は、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸（ｇｅｎｔｉｓｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、グルコン酸、グルクロン酸（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、サッカリン酸（ｓａｃｃａｒｉｃ ａｃｉｄ）、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、またはイソニコチン酸である。一部の実施形態では、塩は、乳酸による酸付加塩である。一部の実施形態では、塩は、乳酸による８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルの酸付加塩である。

【0048】

一部の実施形態では、塩は、乳酸塩、サリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ ｓａｌｔ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ ｓａｌｔ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩である。一部の実施形態では、塩は、乳酸塩である。一部の実施形態では、塩は、一乳酸塩である。一部の実施形態では、塩は、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩である。

【0049】

金属塩は、本明細書に開示される化合物への無機塩基の添加から生じ得る。無機塩基は、例えば、水酸化物、炭酸、重炭酸、またはリン酸などの塩基性対イオンと対になった金属カチオンからなる。この金属は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、または典型金属（ｍａｉｎ ｇｒｏｕｐ ｍｅｔａｌ）であり得る。一部の実施形態では、金属は、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、または亜鉛である。

【0050】

一部の実施形態では、金属塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、または亜鉛塩である。

【0051】

治療方法
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ）およびマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、多くのシグナル伝達経路の中心であり、多くの場合、子宮内膜がんを含むがんにおいて調節解除される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、これらのキナーゼ経路またはその部分、例えば、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）を下方にモジュレートすることができる。一部の実施形態では、ＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ４／６の過剰発現は、がんにおける細胞周期調節解除を引き起こす。一部の実施形態では、キナーゼ経路のモジュレーションは、細胞における増殖シグナル受け取りの妨害をもたらし得、よって、腫瘍成長を停止することができる。

【0052】

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、サイクリン依存性キナーゼタンパク質ＣＤＫ４の阻害剤となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＣＤＫ６の阻害剤となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＣＤＫ１の阻害剤となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＣＤＫ２の阻害剤となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＣＤＫ７の阻害剤となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＣＤＫ９の阻害剤となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＣＤＫ１６の阻害剤となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＣＤＫ１７の阻害剤となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＣＤＫ４／６の阻害剤となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、他のＣＤＫ４／６阻害剤が失敗したがんの処置に使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、コロニー刺激因子受容体１（ＣＳＦ１Ｒ）の阻害剤となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、癌原遺伝子受容体チロシンキナーゼＫＩＴの阻害剤となり得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＡＭＰＫ関連タンパク質キナーゼ５（ＡＲＫ５またはＮＵＡＫ１）タンパク質の阻害剤である。ＡＲＫ５は、細胞代謝の阻害を介して、Ａｔｋ依存性細胞生存および遊走（例えば、転移の形成）を調節する。ＡＲＫ５過剰発現は、複数の腫瘍において見出され、転移性乳がん、多発性骨髄腫および肝細胞癌における予後不良に関連付けられる。一部の実施形態では、ＡＲＫ５の阻害は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を介して細胞死を誘導する。一部の実施形態では、ＣＤＫおよびＡＲＫ５阻害剤の組合せは、それぞれＣＤＫおよびＡＲＫ５を介した細胞周期（細胞増殖抑制性）および細胞代謝（細胞傷害性）を同時に阻害することにより、がん細胞における相乗効果を有する。

【0053】

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物の機能活性プロファイルにおけるＡＲＫ５の包含は、網膜芽細胞腫機能の喪失およびＣ－Ｍｙｃ過剰発現によるＣＤＫ４／６阻害剤に対する耐性の出現を克服する。Ｃ－Ｍｙｃ発現は、ＡＲＫ５活性に依存し、ある特定の腫瘍の病因に関与する。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物の二重阻害効果は、ＣＤＫ４／６阻害の有効性を最適化し、耐性の出現を低減させるための治療戦略を提供する。
本開示は、例えば、がんを処置するための、本明細書に開示される化合物の使用のための方法を提供する。

【0054】

一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（化合物１）またはその薬学的に許容される塩は、許容されかつ区別された安全性プロファイルで、多数の腫瘍型において活性となり得る。図２は、前臨床モデルにおいて、化合物１が、ＦＤＡ承認されたＣＤＫ４／６阻害剤（表１における比較対照１）と比較して少ない好中球減少を引き起こしたことを示す。ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対して、化合物１は、ＦＤＡ承認されたＣＤＫ４／６阻害剤（表１における比較対照１、比較対照２および比較対照３）と匹敵するＩＣ_５０値も有した。化合物１は、ＣＳＦ１Ｒ、ＡＲＫ５、ＫＩＴに対して、比較対照１、比較対照２および比較対照３よりも有意に低いＩＣ_５０値（１～３桁低い）を有した。化合物（１）は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１６およびＣＤＫ１７に対して、比較対照１および比較対照２よりも有意に低いＩＣ_５０値（１～３桁低い）を有した。

【0055】

一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物、例えば、化合物１は、例えば、ＫｉｎＭａｐによって決定される通り（図１）、化合物１ではないキナーゼ阻害剤と比較して、より広い阻害プロファイルを示す。

【0056】

本明細書に開示される方法を使用して、例えば、感染性疾患、増殖性疾患、がん、固形腫瘍、または液体腫瘍を処置することができる。本明細書に記載される化合物の組合せによって処置可能である腫瘍の非限定的な例としては、固形腫瘍、従来の化学療法による以前の処置に対して不応性である固形腫瘍、および初期化学療法に応答するがその後に再発した固形腫瘍を挙げることができる。一部の実施形態では、腫瘍は、子宮内膜がん腫瘍である。

【0057】

本明細書に開示される方法による腫瘍応答は、応答の固形腫瘍における応答評価判定基準（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ）（ＲＥＣＩＳＴ）分類に基づいて測定することができる。ＲＥＣＩＳＴを使用するために、ｘ線、ＣＴスキャンまたはＭＲＩスキャンで測定することができる少なくとも１個の腫瘍が存在しなければならない。ＲＥＣＩＳＴは、応答の４種のカテゴリーを割り当てる：完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、進行性疾患（ＰＤ）および安定病態（ＳＤ）。ＲＥＣＩＳＴの重要な特色は、測定可能な病変の最小サイズの定義、追跡するべき病変の数に関する指示、および二次元ではなく一次元の使用、腫瘍負荷の全体的な評価のための尺度を含む。

【0058】

一部の実施形態では、本開示は、子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含む方法を提供する。

【0059】

一部の実施形態では、子宮内膜がんは、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、本開示は、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含む方法を提供する。

【0060】

一部の実施形態では、子宮内膜がんは、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、本開示は、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてプロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてプロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてプロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含む方法を提供する。

【0061】

一部の実施形態では、子宮内膜がんは、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんである。一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含む方法を提供する。

【0062】

一部の実施形態では、子宮内膜がんは、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性（ＥＲ＋／ＰＲ＋）子宮内膜がんである。一部の実施形態では、本開示は、ＥＲ＋／ＰＲ＋子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてＥＲ＋／ＰＲ＋子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＥＲ＋／ＰＲ＋子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてＥＲ＋／ＰＲ＋子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＥＲ＋／ＰＲ＋子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてＥＲ＋／ＰＲ＋子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含む方法を提供する。

【0063】

一部の実施形態では、子宮内膜がんは、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）子宮内膜がんである。一部の実施形態では、本開示は、ＰＲ＋子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてＰＲ＋子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＲ＋子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてＰＲ＋子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、ＰＲ＋子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてＰＲ＋子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に、治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含む方法を提供する。

【0064】

一部の実施形態では、投与することは、追加の治療、例えば、第２選択、第３選択、第４選択、第５選択、第６選択、または第７選択の治療を含む。一部の実施形態では、対象は、投与することに先立ち、子宮内膜がん（例えば、ホルモン受容体陽性子宮内膜がん）のための化合物以外の治療を受けた。一部の実施形態では、治療は、対象が子宮内膜がんと診断された後に与えられた。一部の実施形態では、治療は、対象がホルモン受容体陽性子宮内膜がんと診断された後に与えられた。一部の実施形態では、治療は、対象がエストロゲン受容体陽性子宮内膜がんと診断された後に与えられた。一部の実施形態では、対象は、治療に応答しなかった。一部の実施形態では、対象は、治療の後に子宮内膜がんの再発を経験した。一部の実施形態では、対象は、治療の後にホルモン受容体陽性子宮内膜がんの再発を経験した。一部の実施形態では、対象は、治療の後にエストロゲン受容体陽性子宮内膜がんの再発を経験した。

【0065】

併用療法
本開示は、また、本明細書に開示される化合物、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩と、エストロゲンブロッカーおよび／またはアロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾールとの組合せおよびそのようなものを使用するための方法を提供する。

【0066】

一部の実施形態では、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩は、第２の化合物、例えば、薬物と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体モジュレーターと組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体ブロッカー、例えば、アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾールと組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩は、プロゲスチン、例えば、メゲストロールまたはそのエステル（例えば、酢酸メゲストロール）と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩は、エストロゲン受容体分解因子（ｄｅｇｒａｄｅｒ）と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩は、血管新生阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤と組み合わせて投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩は、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と組み合わせて投与される。

【0067】

エストロゲン受容体ブロッカー
エストロゲンは、一部のがん（例えば、子宮内膜がん）の成長を刺激または維持する。ホルモンに応答性（例えば、エストロゲンおよび／またはプロゲステロン受容体陽性）であると考えられる子宮内膜がんの処置は、エストロゲンレベルの減少またはエストロゲン効果の阻害を目標とする。一部の実施形態では、これらの介入は、腫瘍量の減少または腫瘍成長進行の遅延をもたらす。

【0068】

エストロゲンブロッカーは、エストロゲン（例えば、エストラジオール）の産生を遮断するか、またはエストロゲン（例えば、エストラジオール）が体内の生物学的効果を媒介することを防止する。エストロゲンブロッカーは、エストロゲン受容体を遮断することによりおよび／またはエストロゲン産生を直接阻害もしくは抑制することにより作用する。エストロゲンブロッカーは、エストロゲンブロッカーがエストロゲンの産生を低減させるか（アロマターゼ阻害剤および抗ゴナドトロピン薬）、またはエストロゲンブロッカーがエストロゲンに対する応答を低減させるか（抗エストロゲン薬およびエストロゲンアンタゴニスト）によってクラスに分けられる。より少ないエストロゲンを産生することにより、またはエストロゲンに対する応答を遮断することにより、エストロゲンブロッカーは、成長を刺激するためにエストロゲンを要求するがん細胞（例えば、子宮内膜細胞、子宮細胞）の成長を遅らせるかまたは阻害する。エストロゲンブロッカーの非限定的な例としては、アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール（フェマーラ）、アナストロゾール（アリミデックス）、エキセメスタン（アロマシン）、タモキシフェン、テストラクトン（テスラック（Ｔｅｓｌａｃ））、エタモキシトリフェトール、クロミフェン、およびラロキシフェンが挙げられる。

【0069】

本明細書に記載される化合物およびエストロゲンブロッカーの併用療法によってその活性をモジュレートすることができる細胞の非限定的な例としては、分泌細胞、繊毛を有する細胞、基底細胞、赤血球細胞、間葉系細胞、多能性間葉系細胞、前脱落膜細胞（ｐｒｅｄｅｃｉｄｕａｌ ｃｅｌｌ）、上皮細胞、組織球、顆粒球、腺細胞、間質細胞、正常子宮内膜細胞（ＮＥＭＣ）、異型子宮内膜細胞（ＡＥＭＣ）、および子宮内膜癌細胞（ＥＭＣＣ）が挙げられる。

【0070】

本明細書に記載される化合物およびエストロゲンブロッカーの組合せによって処置可能である腫瘍の非限定的な例としては、固形腫瘍、従来の化学療法による以前の処置に対して不応性である固形腫瘍、および初期化学療法に応答し、例えば、疾患進行によって証明される通り、その後に再発する固形腫瘍が挙げられる。

【0071】

本明細書に記載される化合物およびエストロゲンブロッカーの組合せによって処置可能であるがんの非限定的な例としては、子宮内膜がん、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）である子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）である子宮内膜がん、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性（ＥＲ＋／ＰＲ＋）、プロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）である子宮内膜がん、従来の化学療法による以前の処置に対して不応性である子宮内膜がん、および初期化学療法に応答するが、その後に再発する子宮内膜がんが挙げられる。

【0072】

アロマターゼ阻害剤
閉経後女性において、エストロゲンは主に、アロマターゼ酵素の作用に由来する。この酵素は、副腎アンドロゲン（例えば、アンドロステンジオンおよびテストステロン）をエストロンおよびエストラジオールに変換する。末梢組織およびがん組織におけるエストロゲン生合成の抑制は、アロマターゼ酵素を阻害することにより達成される。

【0073】

レトロゾールは、アロマターゼ酵素系の非ステロイド性競合的阻害剤である。レトロゾールは、アンドロゲンからエストロゲンへの変換を阻害する。レトロゾールは、性腺ステロイド産生を選択的に阻害するが、副腎ミネラルコルチコイドまたはグルココルチコイド合成には有意な効果がない。レトロゾールは、酵素のチトクロムＰ４５０サブユニットのヘムに競合的に結合することによりアロマターゼ酵素を阻害し、エストロゲン生合成の低減をもたらす。レトロゾールによる女性の処置は、血清エストロン、エストラジオールおよび硫酸エストロンを有意に低下させる。

【0074】

レトロゾールの構造は、下に描写される。

【化15】

４，４’－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチレン）ジベンゾニトリル。４，４’－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチレン）ジベンゾニトリルの薬学的に許容される塩を使用することもできる。

【0075】

プロゲスチン
プロゲスチンは、天然に存在するホルモンプロゲステロンの合成形態である。プロゲスチンは、身体におけるエストロゲン効果を相殺し、エストロゲンブロッカーと同様に機能する。プロゲスチンの非限定的な例としては、酢酸メゲストロール、アセトメプレゲノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ドロスピレノン、ゲストリノン、レボノルゲストレル、メドロゲストン、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルゲストレル、オキセンドロン、酢酸オサテロン、トリメゲストン、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、二酢酸エチノジオール、第三デソゲストレル（ｔｈｉｒｄ ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、ゲストデン、ノルゲスチメート、ジエノゲスト、ネストロン、および酢酸ノメゲストロールが挙げられる。

【0076】

酢酸メゲストロールは、プロゲステロンの合成誘導体である。メゲストロールは、プロゲステロン受容体に結合し、体内のホルモンバランスを変化させ、これにより、エストロゲンに関連するがんが阻害または停止され得る。

【0077】

酢酸メゲストロールの構造は、下に描写される。

【化16】

１７－ヒドロキシ－６－メチル プレグナ－４，６－ジエン－３，２０－ジオンアセテート。

【0078】

選択的エストロゲン受容体分解因子
選択的エストロゲン受容体分解因子または下方調節因子（ＳＥＲＤ）は、エストロゲン受容体に結合し、エストロゲン受容体を分解させ、よって下方調節させることができる。ＳＥＲＤは、他の同様のクラスの薬物、例えば、エストロゲンブロッカーおよびアロマターゼ阻害剤と共に、エストロゲン受容体感受性またはプロゲステロン受容体感受性がんの処置に使用される。

【0079】

血管新生阻害剤および血管内皮増殖因子阻害剤
血管新生阻害剤は、血管形成に干渉する。通常、このような化学的シグナルの血管新生刺激および阻害効果は、血管が必要とされる時間と場所でのみ血管が形成されるように釣り合っている。しかし、このようなシグナルは、不均衡になり、異常な状態または疾患、例えば、がんを生じ得る血管成長増加を引き起こす場合がある。

【0080】

血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、血管内皮細胞のための増殖因子である血管新生因子である。ＶＥＧＦおよび他の内皮増殖因子が内皮細胞上の受容体に結合すると、このような細胞内のシグナルが惹起され、これにより、新しい血管の成長および生存が促進される。

【0081】

血管新生阻害剤は、血管成長における様々なステップに干渉する。一部の血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦを特異的に認識および結合して、ＶＥＧＦ受容体へのＶＥＧＦの結合を遮断する、モノクローナル抗体である。他の血管新生阻害剤は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ受容体、内皮細胞の表面にある他の受容体、または下流シグナル伝達経路における他のタンパク質に結合する。一部の血管新生阻害剤は、抗血管新生特性も有する免疫調節薬（免疫系を刺激または抑制する薬剤）である。ＶＥＧＦ阻害剤の非限定的な例としては、ベバシズマブ（アバスチン）、ソラフェニブ（ネクサバール）、スニチニブ（スーテント）、ニロチニブ（タシグナ）、パゾパニブ（ヴォトリエント）、およびダサチニブ（スプリセル）が挙げられる。

【0082】

ＰＩ３Ｋ阻害剤
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤は、ホスホイノシチド３－キナーゼ酵素のうち１種または複数種を阻害する。このような酵素は、細胞成長および生存、ならびに多くのがんにおいて高頻度で活性化される他のプロセスに関与する経路である、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の一部を形成する。このような酵素を阻害することにより、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、細胞死を引き起こし、悪性細胞の増殖を阻害し、いくつかのシグナル伝達経路に干渉する。ＰＩ３Ｋ阻害剤は通常、再発したかまたは他のがん処置に無応答性である、ある特定のがんを処置するために与えられる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の非限定的な例としては、アルペリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、およびイデラリシブが挙げられる。

【0083】

本開示の化合物の投与
化合物１
本明細書に開示される化合物、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（化合物１）は、カプセルとして製剤化され得る。カプセルは、硬カプセルであり得る。カプセルは、軟カプセルであり得る。カプセルは、軟ゼラチンカプセルであり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、硬カプセルとして製剤化することができ、硬カプセルは、４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルに等価な量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む。あるいは、本明細書に記載される化合物は、錠剤として製剤化され得る。

【0084】

一部の実施形態では、本開示は、単位剤形において、４０ｍｇの本明細書に記載される化合物に等価な量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

【0085】

一部の実施形態では、本開示は、単位剤形において、６０ｍｇの本明細書に記載される化合物に等価な量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。

【0086】

一部の実施形態では、本開示は、単位剤形において、４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルに等価な量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む医薬組成物を提供する。

【0087】

一部の実施形態では、本開示は、単位剤形において、４８．４ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む医薬組成物を提供する。

【0088】

一部の実施形態では、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたは薬学的に許容される塩は、食物を摂取する少なくとも１時間前に、絶食状態で朝に水と共に嚥下される経口カプセルで投与される。一部の実施形態では、朝の用量は、一晩絶食後に、食物を摂取する１時間前に服用される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、毎日投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、４週間にわたり毎日投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間；および（ｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルにある。

【0089】

レトロゾール
本明細書に開示される化合物、例えば、レトロゾールは、錠剤として製剤化され得る。一部の実施形態では、レトロゾールは、錠剤として製剤化することができ、錠剤は、単位剤形において、治療有効量のレトロゾールおよび薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0090】

一部の実施形態では、レトロゾールは、経口投与のための２．５ｍｇ錠剤として提供される。錠剤は、例えば、黄色に着色されていてもよく、コーティングされていなくてもフィルムコーティングされていてもよい。不活性成分は、コロイド状二酸化ケイ素、酸化鉄（ＩＩ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、トウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、デンプングリコール酸ナトリウム、タルク、および二酸化チタンを含むことができる。一部の実施形態では、レトロゾールは、食物に関係なく１日に１回投与される１個の２．５ｍｇ錠剤の用量で与えられる。

【0091】

酢酸メゲストロール
本明細書に開示される化合物、例えば、酢酸メゲストロールは、懸濁物、例えば、経口投与に好適な懸濁物として製剤化され得る。一部の実施形態では、酢酸メゲストロール経口懸濁物は、５ｍＬ当たり６２５ｍｇの酢酸メゲストロール（１２５ｍｇ／ｍＬ）を含有する。一部の実施形態では、酢酸メゲストロール経口懸濁物は、２０ｍＬ当たり８００ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）を含有する。一部の実施形態では、酢酸メゲストロール経口懸濁物は、次の不活性成分のうち１種または複数種を含有する：アルコール（最大０．０６％ｖ／ｖ）、ライム風味、クエン酸一水和物、ドクセート（ｄｅｃｕｓａｔｅ）ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、天然および人工のレモン風味、精製水、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、二水和物、ならびにスクロース。

【0092】

一部の実施形態では、酢酸メゲストロールは、錠剤として製剤化され得る。一部の実施形態では、錠剤は、２０ｍｇ酢酸メゲストロールを含有する。一部の実施形態では、錠剤は、４０ｍｇ酢酸メゲストロールを含有する。一部の実施形態では、酢酸メゲストロール錠剤は、次の不活性成分のうち１種または複数種を含有する：アカシア噴霧乾燥、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、リン酸水素カルシウム二水和物粉末、ラクトース含水微粉（ｌａｃｔｏｓｅ ｈｙｄｒｏｕｓ ｉｍｐａｌｐａｂｌｅ）、ステアリン酸マグネシウム、およびアルファ化デンプン。

【0093】

医薬組成物
本開示の医薬組成物は、本明細書に記載される任意の医薬化合物の、他の化学成分、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、および／または賦形剤との組合せ物であってもよい。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、経口、非経口、眼部、皮下、経皮、鼻、膣、および局所投与をはじめとする種々の形態および経路によって、医薬組成物として治療有効量で投与され得る。医薬組成物は、本化合物を生物に投与することを容易にする。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、吸入、経口、非経口、眼、耳、皮下、経皮、鼻、硝子体内、気管内、肺内、経粘膜、腟、および局所投与を含む種々の形態および経路によって、医薬組成物として治療有効量で投与され得る。

【0094】

製剤は、選択される投与経路に応じて改変してもよい。本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物は、例えば、混合、溶解、乳化、封入、捕捉、または圧縮のプロセスによって製造することができる。

【0095】

本明細書で開示される方法で使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、飼料、食物、ペレット、ロゼンジ、液体、エリキシル剤、エアロゾル、吸入剤、スプレー、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、ゲル、ジェルタブ、ナノ懸濁物、ナノ粒子、ミクロゲル、坐剤 トローチ、水性または油性の懸濁物、軟膏、パッチ、ローション、歯磨剤、エマルション、クリーム、点滴薬、分散性粉末または顆粒、硬または軟ゲルカプセル中のエマルション、シロップ、フィトシューティカル（ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａｌ）、ニュートラシューティカル（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。

【0096】

医薬組成物は、活性化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることにより製剤化され得る。本明細書で開示される方法で使用するのに好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗微生物剤、植物セルロース性材料、および球形化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。

【0097】

薬学的に許容される担体の非限定的な例としては、食塩溶液、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。さらなる担体としては、本明細書に開示される化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出調製物が挙げられ、マトリックスは、フィルム、リポソーム、微粒子、およびマイクロカプセルなどの成形品の形態である。

【0098】

経口投与のため、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、固体または液体となり得る単位剤形にすることにより製剤化され得る。経口固体形態の非限定的な例としては、対象による経口摂取のための、錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、または懸濁物が挙げられる。経口使用のための医薬調製物は、１種または複数種の固体賦形剤を、本明細書に記載される１種または複数種の化合物と混合し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望に応じて好適な助剤を添加した後に顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることにより得ることができる。コアには、好適なコーティングを施すことができる。この目的のため、濃縮糖溶液を使用することができる。溶液は、賦形剤、例えば、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、または二酸化チタン、ラッカー溶液、および好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。例えば、活性化合物用量の異なる組合せを識別または特徴付けるために、色素または顔料を錠剤または糖衣錠コーティングに添加することができる。

【0099】

経口で使用することができる医薬調製物としては、ゼラチンから作製されたプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールから作製された密封軟カプセルが挙げられる。経口で使用することができる医薬調製物は、コーティングされたおよびコーティングされていない錠剤を含む。一部の実施形態では、カプセルは、硬ゼラチンカプセルを含み、このカプセルは、薬学的なウシゼラチンおよび植物ゼラチンのうち１種または複数種を含む。ゼラチンは、アルカリ処理することができる。カプセルまたは錠剤は、フィラー、例えば、ラクトース、結合剤、例えば、デンプン、または滑沢剤、例えば、タルクもしくはステアリン酸マグネシウム、および安定剤との混合物中に活性成分を含有することができる。軟カプセル中で、活性化合物は、好適な液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁することができる。安定剤を添加することができる。経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に好適な投薬量で提供される。

【0100】

液体単位剤形の経口投与のため、医薬組成物は、活性化合物を薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせることにより製剤化され得る。かかる担体は、対象による経口摂取のための錠剤、粉末、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、エリキシル剤、スラリー、または懸濁物を製剤化するために使用され得る。経口溶解性製剤において使用される溶媒の非限定的な例としては、水、エタノール、イソプロパノール、食塩水、生理食塩水、ＤＭＳＯ、ジメチルホルムアミド、リン酸カリウム緩衝液、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム緩衝液、４－２－ヒドロキシエチル－１－ピペラジンエタンスルホン酸緩衝液（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸緩衝液（ＭＯＰＳ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタンスルホン酸）緩衝液（ＰＩＰＥＳ）、および食塩水クエン酸ナトリウム緩衝液（ＳＳＣ）を挙げることができる。経口溶解性製剤において使用される共溶媒の非限定的な例としては、スクロース、尿素、クレモフォール（ｃｒｅｍａｐｈｏｒ）、ＤＭＳＯ、およびリン酸カリウム緩衝液を挙げることができる。

【0101】

非経口注射は、ボーラス注射または連続注入のために製剤化され得る。医薬組成物は、食塩水または注射用の水などの油性または水性ビヒクル中の無菌懸濁物、溶液、またはエマルションとして、非経口注射に好適な形態であってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）を含有していてもよい。非経口投与のための医薬品製剤としては、水溶性形態における活性化合物の水溶液が挙げられる。活性化合物の懸濁物は、油性注入懸濁物として調製することができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。懸濁物はまた、高濃度溶液の調製を可能にするため、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させる薬剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、好適なビヒクル、例えば滅菌パイロジェンフリー水での構成のために、粉末形態であってもよい。

【0102】

活性化合物は、局所投与されてもよく、溶液、懸濁物、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリーム、および軟膏などの多様な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定剤、張度増進剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、緩衝液、および保存剤を含有することができる。本開示の化合物は、対象の皮膚、または体腔、例えば、口、膣、膀胱、頭蓋、脊髄、胸部もしくは骨盤腔に局所的に適用され得る。本開示の化合物は、到達可能な体腔に適用され得る。

【0103】

本化合物は、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドンおよびＰＥＧなどの合成ポリマーを含有する、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または停留浣腸などの直腸組成物において製剤化することもできる。本組成物の坐剤形態では、必要に応じてカカオバターと組み合わせた、脂肪酸グリセリドの混合物などの低融ワックスを使用してもよい。

【0104】

頬側または舌下投与のため、組成物は、錠剤、ロゼンジ、またはゲルであり得る。

【0105】

活性化合物の経皮投与に好適な製剤は、経皮送達デバイスおよび経皮送達パッチを用いることができ、ポリマーまたは接着剤中に溶解または分散された親油性エマルションまたは緩衝水溶液であり得る。そのようなパッチは、医薬化合物の連続的、拍動的、またはオンデマンド型の送達のために構築され得る。経皮送達は、イオン導入パッチによって達成され得る。経皮パッチは、制御送達をもたらすことができる。吸収速度は、律速膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって減速され得る。吸収促進剤を使用して、吸収を増大することができる。吸収促進剤または担体としては、皮膚への通過を補助する薬学的に許容される吸収性溶媒が挙げられ得る。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物および担体を含有するリザーバー、長期間にわたって制御された所定の速度で対象の皮膚に化合物を送達するための律速バルア、ならびに皮膚または眼にデバイスを固定するための接着剤を含む、包帯の形態であり得る。

【0106】

吸入による投与のため、活性化合物は、エアロゾル、蒸気、ミスト、または粉末としての形態であり得る。吸入は、鼻送達、経口送達、またはその両方を介して行われ得る。

【0107】

鼻または鼻腔内投与は、鼻を介した化合物の吹送、例えば、点鼻液および鼻スプレーを伴う。この投与経路は、局所および／または全身効果をもたらすことができる。本明細書に記載される化合物の鼻から肺への送達のために、吸入器または吹送器デバイスを使用することができる。

【0108】

医薬組成物は、例えば、必要に応じてデポもしくは持続放出製剤または移植物において、化合物を器官に直接注射することによって、局所または全身様式で投与することができる。医薬組成物は、高速放出製剤の形態で、延長放出製剤（ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の形態で、または中間放出製剤（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の形態で提供されてもよい。高速放出形態は、即時放出をもたらすことができる。延長放出製剤は、制御放出または持続遅延放出をもたらすことができる。

【0109】

本明細書において提供される処置の方法または使用を実践する際、本明細書に記載される治療有効量の化合物が、処置すべき疾患または状態を有する対象に医薬組成物中で投与される。一部の実施形態では、対象は、ヒトなどの哺乳動物である。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用される化合物の効能、ならびに他の要因に応じて大きく異なり得る。化合物は、単独で使用されても、混合物の成分として１種または複数種の治療剤との組合せにおいて使用されてもよい。

【0110】

本明細書に記載の化合物を含む組成物の調製方法は、１種または複数種の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体とともに本化合物を製剤化して、固体、半固体、または液体の組成物を形成することを含む。固体組成物としては、例えば、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、およびカシェ剤が挙げられる。液体組成物としては、例えば、化合物が溶解した溶液、化合物を含むエマルション、または本明細書に記載の化合物を含むリポソーム、ミセル、もしくはナノ粒子を含有する溶液が挙げられる。半固体組成物としては、例えば、ゲル、懸濁物、およびクリームが挙げられる。この組成物は、液体溶液もしくは懸濁物、使用前に液体に溶解もしくは懸濁するのに好適な固体形態、またはエマルションであってもよい。これらの組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、および他の薬学的に許容される添加剤といった無毒の少量の補助物質を含有していてもよい。

【0111】

本開示において使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、液体、粉末、ゲル、ナノ懸濁物、ナノ粒子、ミクロゲル、水性または油性の懸濁物、エマルション、およびそれらの任意の組合せが挙げられる。

【0112】

本開示において使用するのに好適な剤形の非限定的な例としては、結合剤、崩壊剤、接着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、抗微生物剤、球形化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｚａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、可溶化剤、安定化剤、張度増強剤、緩衝剤ならびにそれらの任意の組合せが挙げられる。

本明細書で開示される方法で使用するのに好適な薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、が挙げられる。

【0113】

本発明の組成物は、例えば、即時放出形態または制御放出製剤であり得る。即時放出製剤は、化合物を迅速に作用させるように製剤化されていてもよい。即時放出製剤の非限定的な例としては、易溶解性の製剤が挙げられる。制御放出製剤は、活性薬剤の放出速度および放出プロファイルが生理学および時間治療学の要件に適合し得るように適応されているか、あるいは、プログラムされた速度で活性薬剤の放出をもたらすように製剤化されている、医薬品製剤であり得る。制御放出製剤の非限定的な例としては、顆粒、遅延放出顆粒、ヒドロゲル（例えば、合成または天然起源のもの）、他のゲル化剤（例えば、ゲル形成食物繊維）、マトリックスベースの製剤（例えば、少なくとも１種の活性成分が分散しているポリマー材料を含む製剤）、マトリックス内の顆粒、ポリマー混合物、および顆粒塊が挙げられる。

【0114】

場合により、制御放出製剤は、遅延放出形態である。遅延放出形態は、化合物の作用を長期間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。遅延放出形態は、１種または複数種の化合物の有効用量の放出を、例えば、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって遅延させるように製剤化されていてもよい。

【0115】

制御放出製剤は、持続放出形態であってもよい。持続放出形態は、例えば、化合物の作用を長期間にわたって持続させるように製剤化されていてもよい。持続放出形態は、約４、約８、約１２、約１６、または約２４時間にわたって、本明細書に記載される任意の化合物の有効用量をもたらす（例えば、生理学的に有効な血液プロファイルをもたらす）ように製剤化されていてもよい。

【0116】

薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、１９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ， Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９９年）に見出すことができ、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

【0117】

対象は、例えば、高齢成人、成人、青年、思春期前（ｐｒｅ－ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ）、小児、幼児、乳児、新生児、および非ヒト動物であり得る。一部の実施形態では、対象は、患者である。

【0118】

本明細書に開示される方法は、医薬組成物の一部として本明細書に開示される化合物を投与することに関する。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物の組成物は、溶液、懸濁物、またはその両方の中に活性薬剤を含む液体を含むことができる。液体組成物は、ゲルを含むことができる。一部の実施形態では、液体組成物は、水性である。あるいは、組成物は、軟膏であり得る。一部の実施形態では、組成物は、ｉｎ ｓｉｔｕでゲル化可能な水性組成物である。一部の実施形態では、組成物は、ｉｎ ｓｉｔｕでゲル化可能な水溶液である。

【0119】

薬学的に許容される賦形剤は、医薬組成物中に、組成物の質量で約０．１％～約９９％の間の質量で存在することができる。例えば、薬学的に許容される賦形剤は、医薬組成物中に、製剤の質量で約０．１％～約９５％の間、約０．１％～約９０％の間、約０．１％～約８５％の間、約０．１％～約８０％の間、約０．１％～約７５％の間、約０．１％～約７０％の間、約０．１％～約６５％の間、約０．１％～約６０％の間、約０．１％～約５５％の間、約０．１％～約５０％の間、約０．１％～約４５％の間、約０．１％～約４０％の間、約０．１％～約３５％の間、約０．１％～約３０％の間、約０．１％～約２５％の間、約０．１％～約２０％の間、約０．１％～約１５％の間、約０．１％～約１０％の間、約０．１％～約５％の間、または約０．１％～約１％の間の質量で存在することができる。

【0120】

薬学的に許容される賦形剤は、製剤の質量で約０．１％、約０．２％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、約７７％、約７８％、約７９％、約８０％、約８１％、約８２％、約８３％、約８４％、約８５％、約８６％、約８７％、約８８％、約８９％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、約９９．１％、約９９．２％、約９９．３％、約９９．４％、約９９．５％、約９９．６％、約９９．７％、約９９．８％、または約９９．９％で存在することができる。

【0121】

投薬
本明細書に記載される医薬組成物は、精確な投与量の単回投与に好適な単位剤形であってもよい。単位剤形において、製剤は、１種または複数種の化合物の適切な分量を含有する単位用量に分割されている。単位投与量は、別個の分量の製剤を含有するパッケージの形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージングされた注射剤、バイアル、またはアンプルである。水性懸濁物組成物は、単一用量の再閉鎖不可能な容器内にパッケージングされていてもよい。複数用量の再閉鎖可能な容器を、例えば、保存剤と組み合わせて、または組み合わせずに使用してもよい。非経口注射用の製剤は、単位剤形で、例えばアンプル内に、また保存剤とともに複数用量容器内に提供されてもよい。

【0122】

本明細書に記載の化合物は、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約３５ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約４５ｍｇ、約４５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５ｍｇ、約５５ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約６５ｍｇ、約６５ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約８０ｍｇ、約８０ｍｇ～約８５ｍｇ、約８５ｍｇ～約９０ｍｇ、約９０ｍｇ～約９５ｍｇ、約９５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３２５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ～約３７５ｍｇ、約３７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約４２５ｍｇ、約４２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約４７５ｍｇ、または約４７５ｍｇ～約５００ｍｇの範囲で組成物中に存在し得る。

【0123】

本明細書に記載の化合物は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、３００約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、または約５００の量で組成物中に存在し得る。

【0124】

一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３００ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、対象の約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、約７ｍｇ／ｋｇ、約８ｍｇ／ｋｇ、約９ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１１ｍｇ／ｋｇ、約１２ｍｇ／ｋｇ、約１３ｍｇ／ｋｇ、約１４ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約１６ｍｇ／ｋｇ、約１７ｍｇ／ｋｇ、約１８ｍｇ／ｋｇ、約１９ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１６０ｍｇ／ｋｇ、約１８０ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２４０ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約３６０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ、または約６００ｍｇ／ｋｇの量で対象に投与される。

【0125】

投薬レジメン
本明細書に開示される投薬レジメンは、例えば、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１週間に１回、１週間に２回、または１週間に３回であり得る。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１日１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２８日間（１サイクル）にわたり１日１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１または複数の２８日間サイクルにおいて１日１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、３週間にわたる連続した１日１回投与とそれに続く投与のない１週間の４週間サイクルにおいて投与される。

【0126】

一部の実施形態では、本開示は、子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化17】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
投与することが、少なくとも４週間１日１回である、
方法を提供する。

【0127】

一部の実施形態では、本開示は、子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化18】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間；およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、
方法を提供する。

【0128】

本明細書に記載される化合物は、疾患または状態の発生前、その間、またはその後に投与してもよく、化合物を含有する組成物の投与のタイミングは様々であり得る。例えば、化合物は、予防薬として使用されてもよく、疾患または状態の発生の見込みを低下または低減させるために、状態または疾患の傾向を有する対象に継続的に投与されてもよい。化合物および組成物は、対象に症状の発症中に投与されても、発症後可能な限り早くに投与されてもよい。化合物の投与は、症状の発症から最初の４８時間以内、症状の発症から最初の２４時間以内、症状の発症から最初の６時間以内、または症状の発症から３時間以内に開始されてもよい。初回投与は、本明細書に記載される任意の製剤を使用した、実践的な任意の経路によるもの、例えば、本明細書に記載される任意の経路によるものであり得る。

【0129】

化合物は、疾患または状態の発症が検出されるかまたは疑われてから実践的である限りすぐに、そして例えば、約１か月から約３か月など、疾患の処置に必要な時間の長さにわたって投与され得る。一部の実施形態では、化合物が投与され得る時間の長さは、約１日間、約２日間、約３日間、約４日間、約５日間、約６日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１か月間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約２か月間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約３か月間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約４か月間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約５か月間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約６か月間、約７か月間、約８か月間、約９か月間、約１０か月間、約１１か月間、約１年間、約１３か月間、約１４か月間、約１５か月間、約１６か月間、約１７か月間、約１８か月間、約１９か月間、約２０か月間、約２１か月間、約２２か月 約２３か月間、約２年間、約２．５年間、約３年間、約３．５年間、約４年間、約４．５年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、約１０年間、約１１年間、約１２年間、約１３年間、約１４年間、約１５年間、約１６年間、約１７年間、約１８年間、約１９年間、約２０年間、約２１年間、約２２年間、約２３年間、約２４年間、または約２５年間であり得る。処置の長さは対象毎に異なり得る。

【0130】

本明細書に記載される化合物の投与のための投薬スケジュールは、投薬レジメンの長さについて一貫したものであり得る。例えば、化合物は、毎日投与され得る。あるいはまたはそれに加えて、本明細書に記載される化合物の投与のための投薬スケジュールは、投薬が休止される時間部分を含むことができる。例えば、化合物は、３週間にわたり毎日投与されてもよく、次いで、１週間にわたり投与されなくてもよい。

【0131】

本明細書に記載される化合物の投与のための投薬スケジュールは、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、１日４回（ＱＩＤ）、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１か月に１回、１か月に２回、および２か月毎に１回を含むことができる。例えば、１日用量は、単一の用量で与えられてもよく、または間隔をあけて投与されるべき複数の用量に分割されてもよく、例えば、１日２回、１日３回など。例えば、１００ｍｇの１日用量は、例えば、１日１回（１００ｍｇ）、１日２回（用量当たり５０ｍｇ）与えられてもよい。

【0132】

複数の治療剤は、いずれかの順序でまたは同時に投与され得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、別の治療剤、例えば、薬物、例えば、アロマターゼ阻害剤と組み合わせて、またはそれによる処置の前もしくは後に投与される。一部の実施形態では、本開示の化合物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回など、規則的な間隔で投与され、第２の治療剤は、毎日もしくは間欠的に、または必要に基づいて投与される。同時である場合、複数の治療剤は、単一の統合された形態でまたは複数の形態で、例えば、複数の別々の単位剤形として提供され得る。薬剤は、一緒にまたは別々に、単一のパッケージでまたは複数のパッケージで包装され得る。治療剤のうち１種またはすべては、複数の用量で与えられてもよい。同時でない場合、複数の用量間のタイミングは、約１か月間もの長さまで変動し得る。

【0133】

化合物１投薬レジメン
本明細書に開示される投薬レジメンは、例えば、１日当たり、経口８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル４０ｍｇの１用量、６０ｍｇの１用量、８０ｍｇの１用量、１２０ｍｇの１用量；１６０ｍｇの１用量、または２００ｍｇの１用量であり得る。あるいは、本明細書に開示される投薬レジメンは、例えば、４０ｍｇを１日２回、６０ｍｇを１日２回、８０ｍｇを１日２回、または１００ｍｇを１日２回であり得る。一部の実施形態では、投薬は、経口である。一部の実施形態では、投薬レジメンは、１日当たり約２００ｍｇ～約５００ｍｇの範囲に及び得、例えば、１日当たり約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇとなり得る。

【0134】

本明細書に開示される投薬レジメンは、例えば、１日当たり、経口８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル４０ｍｇの１用量、４０ｍｇの２用量、４０ｍｇの３用量、４０ｍｇの４用量、４０ｍｇの５用量、４０ｍｇの６用量、４０ｍｇの７用量、４０ｍｇの８用量、４０ｍｇの９用量、４０ｍｇの１０用量、４０ｍｇの１１用量、または４０ｍｇの１２用量であり得る。一部の実施形態では、投薬は、経口である。

【0135】

本明細書に開示される投薬レジメンは、例えば、１日当たり、経口８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル６０ｍｇの１用量、６０ｍｇの２用量、６０ｍｇの３用量、６０ｍｇの４用量、６０ｍｇの５用量、６０ｍｇの６用量、６０ｍｇの７用量、６０ｍｇの８用量であり得る。一部の実施形態では、投薬は、経口である。

【0136】

一部の実施形態では、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルは、１日１回投与される。一部の実施形態では、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルは、２８日間（１サイクル）にわたり１日１回投与される。一部の実施形態では、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルは、１または複数の２８日間サイクルにおいて１日１回投与される。一部の実施形態では、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルは、３週間にわたる連続した１日１回投与とそれに続く投与のない１週間の４週間サイクルにおいて投与される。

【0137】

一部の実施形態では、本開示は、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0138】

一部の実施形態では、本開示は、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0139】

一部の実施形態では、本開示は、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0140】

一部の実施形態では、本開示は、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0141】

一部の実施形態では、本開示は、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてプロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0142】

一部の実施形態では、本開示は、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてプロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0143】

一部の実施形態では、本開示は、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてプロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0144】

一部の実施形態では、本開示は、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてプロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0145】

一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0146】

一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0147】

一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0148】

一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0149】

一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0150】

一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0151】

一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0152】

一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0153】

一部の実施形態では、本開示は、再発性転移性低悪性度子宮内膜がんの処置を必要とする対象において再発性転移性低悪性度子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0154】

一部の実施形態では、本開示は、再発性転移性低悪性度子宮内膜がんの処置を必要とする対象において再発性転移性低悪性度子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0155】

一部の実施形態では、本開示は、再発性転移性低悪性度子宮内膜がんの処置を必要とする対象において再発性転移性低悪性度子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0156】

一部の実施形態では、本開示は、再発性転移性低悪性度子宮内膜がんの処置を必要とする対象において再発性転移性低悪性度子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0157】

レトロゾール投薬レジメン
本明細書に開示される投薬レジメンは、例えば、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１週間に１回、１週間に２回、または１週間に３回であり得る。一部の実施形態では、投薬は、経口である。一部の実施形態では、好適な量のレトロゾールは、１日当たり約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの範囲に及び得、例えば、１日当たり約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、 約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ、約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、または約５０ｍｇとなり得る。

【0158】

化合物１およびレトロゾール投薬レジメン
本明細書に開示される投薬レジメンは、例えば、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよびレトロゾールの組合せであり得る。一部の実施形態では、投薬は、経口である。一部の実施形態では、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルの好適な量は、１日当たり約４０ｍｇ～約５００ｍｇの範囲に及び得、例えば、１日当たり約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇとなり得、レトロゾールの好適な量は、１日当たり約０．１ｍｇ～２０ｍｇの範囲に及び得、例えば、１日当たり約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．７ｍｇ、約０．８ｍｇ、約０．９ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇとなり得る。

【0159】

一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、６０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、８０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、１２０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、１６０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、２００ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、２４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、２８０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、３２０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、３６０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、４００ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、４４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。一部の実施形態では、組合せは、例えば、１日１回投与される、４８０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルおよび２．５ｍｇのレトロゾールであり得る。

【0160】

一部の実施形態では、組合せは、１日１回投与される。一部の実施形態では、組合せは、２８日間（１サイクル）にわたり１日１回投与される。一部の実施形態では、組合せは、１または複数の２８日間サイクルにおいて１日１回投与される。一部の実施形態では、組合せは、３週間にわたる連続した１日１回投与とそれに続く投与のない１週間の４週間サイクルにおいて投与される。

【0161】

一部の実施形態では、組合せは、１日１回投与される。一部の実施形態では、組合せは、２８日間（１サイクル）にわたり１日１回投与される。一部の実施形態では、組合せは、１または複数の２８日間サイクルにおいて１日１回投与される。一部の実施形態では、組合せは、３週間にわたる連続した１日１回投与とそれに続く投与のない１週間の４週間サイクルにおいて投与される。

【0162】

一部の実施形態では、本開示は、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0163】

一部の実施形態では、本開示は、ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0164】

一部の実施形態では、本開示は、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてプロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0165】

一部の実施形態では、本開示は、プロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてプロゲステロン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0166】

一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0167】

一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてエストロゲン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0168】

一部の実施形態では、本開示は、再発性転移性低悪性度子宮内膜がんの処置を必要とする対象において再発性転移性低悪性度子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0169】

一部の実施形態では、本開示は、再発性転移性低悪性度子宮内膜がんの処置を必要とする対象において再発性転移性低悪性度子宮内膜がんを処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0170】

一部の実施形態では、本開示は、変異、例えば、ＰＯＬＥ変異によって引き起こされる疾患を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0171】

一部の実施形態では、本開示は、変異、例えば、ＰＯＬＥ変異によって引き起こされる疾患を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0172】

一部の実施形態では、本開示は、ミスマッチ修復欠損（ＤＭＭＲ）によって引き起こされる疾患を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0173】

一部の実施形態では、本開示は、ミスマッチ修復欠損（ＤＭＭＲ）によって引き起こされる疾患を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0174】

一部の実施形態では、本開示は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）によって引き起こされる疾患を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0175】

一部の実施形態では、本開示は、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）によって引き起こされる疾患を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【0176】

一部の実施形態では、本開示は、ｐ５３腫瘍抑制活性の変更によって引き起こされる疾患を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、少なくとも４週間にわたる１日１回である、方法を提供する。

【0177】

一部の実施形態では、本開示は、ｐ５３腫瘍抑制活性の変更によって引き起こされる疾患を有する対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１ イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩およびレトロゾールの組合せを投与することを含み、投与することが、（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、およびｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間の４週間サイクルである、方法を提供する。

【実施例】

【0178】

（実施例１）
対象における疾患を処置するための本明細書に開示される経口医薬組成物を評価するための研究。
概要：この研究は、少なくとも１種の以前の処置を受けそれに失敗した進行がんを有する患者における８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（化合物１）の安全性、耐容性およびＰＫ特徴を調査するための用量漸増研究である。この研究の主目標は、再発したおよび／または不応性の進行がんを有する患者における化合物１の反復した毎日の投薬の安全性および耐容性を評価することである。この研究の二次目標は、経口投与された化合物１の最大耐用量（ＭＴＤ）および推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を確立することである。加えて、本研究は、がん患者における化合物１の有効性を探索する。

【0179】

研究設計：この研究は、用量漸増のために３＋３設計を使用した用量設定研究である。用量コホート当たり３～６人の患者が、続いて、ＲＰ２Ｄにおいて最大１２人の追加の患者が登録される。４用量レベルおよび増大化コホートに基づき、およそ３６人の進行がんを有する患者が本研究において登録される。ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを確立するために追加の用量漸増が要求される場合、用量レベル当たり３～６人の追加の患者が追加される。

【0180】

化合物（１）は、４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルに等価な４８．４ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む硬カプセルの形態で与えられる。初期用量は、２８日間（１サイクル）にわたり１日１回服用される４０ｍｇ（１個のカプセル）である。用量は、朝に、胃を空にした状態で服用される。用量漸増３＋３研究における用量増分は、サイクル当たり４０ｍｇの化合物１である。用量レベルは、ＲＰ２Ｄ／ＭＴＤに達するまで、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇなどである。最初のおよびその後のコホートにおける最初の３人の患者のそれぞれは、処置の最初の２８日間において用量制限毒性（ＤＬＴ）について評価される。いずれの患者もＤＬＴを経験しない場合、次のコホートへの登録が、次の用量レベルで始まる。コホートにおける最初の３人の患者のうち１人の患者が、最初の２８日間においてＤＬＴを経験する場合、追加の３人の患者が、総計６人の患者のための当該コホートに登録される。コホートにおける６人の患者のうち１人のみが、最初の２８日間においてＤＬＴを経験する場合、次のコホートへの登録が、次の用量レベルで始まる。コホートにおける２人またはそれよりも多い患者が、最初の２８日間においてＤＬＴを経験する場合は常に、コホートは閉鎖される。当該コホートの用量は、「許容できない」とみなされ、以前の用量レベルは、ＭＴＤとして定義される。患者は、疾患進行もしくは不耐性または中断決定に達するまで本研究を続ける。

【0181】

研究目標およびエンドポイント

【0182】

この研究の主目標は、再発したおよび／または不応性の進行がんを有する患者における化合物１の反復した毎日の投薬の安全性および耐容性を評価することである。主要エンドポイントは、（ＤＬＴ、有害事象（ＡＥ）、死亡および他の重篤ＡＥを含む。

【0183】

この研究の二次目標は、再発したおよび／または不応性の進行がんを有する患者において、化合物１のＭＴＤおよび経口投与された化合物１のＲＰ２Ｄを確立し、経口投与後の化合物１の薬物動態を特徴付けることである。二次エンドポイントは、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）および半減期（ｔ１／２）を含む。

【0184】

この研究の探索的目標は、適用可能な腫瘍に適切である場合は常に、ＲＥＣＩＳＴに従った客観的応答によって化合物１の有効性を評価することである。非ホジキンリンパ腫およびＣＮＳ腫瘍の評価は、イメージング技法（ＣＴ、ＰＥＴ、ＭＲＩ）によるものである。

【0185】

薬物動態

【0186】

血液試料は、薬物動態（ＰＫ）解析のため、第１のサイクルの１および８日目の用量前および後に、ならびにサイクル２および３の１日目の用量前に採取される。化合物（１）濃度は、検証された液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）アッセイによって血漿試料において決定される。化合物１のレベルは、ＰＫプロファイルにおける指定の時点で決定される。

【0187】

次のＰＫパラメーターは、モデル非依存的解析を使用して導き出される：Ｃｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）、Ｃｍａｘ、ｔ_１／２、ＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－α、ＣＬ、およびＶｓｓ。これらのパラメーターの記述統計学（平均、中央値、範囲、標準偏差）は、各用量群によって提供および要約される。

【0188】

ＣｍａｘおよびＴｍａｘは、血漿濃度－時間プロファイルから決定され、ｔ１／２βは、０．６９３／ｋ（式中、ｋは、濃度－時間プロファイルの終末部分の対数線形回帰によって計算される終末排出速度定数である）として計算される。ＡＵＣ０－ｔは、線形台形法則によって計算され、ｋを使用して無限大に外挿されて、ＡＵＣ０－∞を得る。

【0189】

薬物動態パラメーターは、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎにおいて実行される標準非コンパートメント法を使用して、化合物１濃度－時間データから計算される。最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびＣｍａｘに達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、観測値である。血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）値は、線形台形法則の使用によって最後の定量化可能な試料（ＡＵＣｌａｓｔ）へと計算される。最後の定量化可能な濃度を、濃度－時間プロファイルの終末相の勾配から決定される終末消失速度定数（ｔｅｒｍｉｎａｌ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｃｏｎｓｔａｎｔ）（λｚ）で割ることにより、ＡＵＣ値は、無限大に外挿される（ＡＵＣｉｎｆ）。終末半減期（Ｔ１／２）は、λｚで割った０．６９３として計算される。見かけ上の経口クリアランス（Ｃｌ／Ｆ）は、投与された用量をＡＵＣｉｎｆ．４で割ることにより計算される。薬物動態データは、コホートごとに解析される。

【0190】

有効性解析。有効性変数は、ＲＥＣＩＳＴ基準、バージョン１．１を使用した最良の全奏効（ＯＲＲ）である。客観的腫瘍応答は、原発性腫瘍型によって作表および要約される。保証される場合、応答の持続時間または進行までの時間などの追加の有効性エンドポイントが解析される。

【0191】

（実施例２）
対象における疾患を処置するための本明細書に開示される医薬組成物のＰＫ／ＰＤ結果を評価するための研究
概要：この研究は、少なくとも１種の以前の処置を受けそれに失敗した進行性固形腫瘍を有する入院患者（ｉｎ－ｐａｔｉｅｎｔ）の安全性、耐容性およびＰＫ特徴を調査するための用量漸増研究である。この研究の主目標は、再発したおよび／または不応性の進行がんを有する患者における８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（化合物１）の反復した毎日の投薬の安全性および耐容性を評価することである。この研究の二次目標は、化合物１のＭＴおよび経口投与された化合物１のＲＰ２Ｄを確立することである。加えて、本研究は、がん患者における化合物１の有効性を探索する。

【0192】

研究設計：本研究は、処置期間（１年間）および経過観察期間（最後の用量の後９０日間）を含む。対象は、悪性固形腫瘍または進行性（転移性または切除不能）悪性固形腫瘍を有することが病理学的に確認され、疾患進行または不耐性の毒性によって証明される通り、標準処置（例えば、標的化療法、化学療法、生物療法、免疫療法など）を以前に失敗している。現在がんのための有効な処置が存在しない場合、対象が本研究に含まれてもよい。

【0193】

本研究は、投薬量漸増および用量増大化コホートを含む２つのステージへと分けられる。第１の相は、ＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄを決定するための３＋３設計を使用した用量漸増である。用量コホート当たり３～６人の患者が、続いて、ＲＰ２Ｄにおいて最大１２人の追加の患者が登録される。およそ９～３０人の患者が、第１の相において登録される。ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを確立するために追加の用量漸増が要求される場合、用量レベル当たり３～６人の追加の患者が追加される。

【0194】

患者は、朝食前に絶食条件下、経口で研究薬物を受ける。化合物（１）は、３週間にわたり連続的に１日１回投与され、１週間中止される。安全性、耐容性および用量制限毒性は、４週間（２８日）の投薬後に評価される。

【0195】

化合物（１）は、４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルに等価な４８．４ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む硬カプセルの形態で与えられる。用量（１個のカプセル）は、朝に、胃を空にした状態で服用される。用量漸増３＋３研究における用量増分は、サイクル当たり４０ｍｇの化合物１である。用量レベルは、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１２０ｍｇ、１６０ｍｇ、および２００ｍｇであるか、またはＲＰ２Ｄ／ＭＴＤに達するまでである。本研究における最高漸増用量は、２００ｍｇに設定される。用量漸増は、実施例１に記載される通りに行われる。

【0196】

本研究の第２のステージは、用量増大化ステージである。用量増大化ステージは、９～１２人のがん患者（主に、進行性乳がんおよび非小細胞肺がん患者、ＨＲ（＋）およびＨＥＲ２（－））を登録する。試験手順は、用量増大化相におけるものと同じである。

【0197】

研究目標およびエンドポイント

【0198】

この研究の主目標は、進行性固形腫瘍を有する患者における化合物１の耐性、安全性、および抗腫瘍有効性を評価することである。

【0199】

この研究の二次目標は、再発したおよび／または不応性の進行がんを有する患者における化合物１の単一および複数の用量の経口投与後の化合物１の薬物動態を特徴付けることである。二次エンドポイントは、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、血漿濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）および半減期（ｔ１／２）を含む。本研究は、客観的奏効率ＯＲＲ、無進行生存ＰＦＳ、寛解の持続時間ＤＯＲ、病勢コントロール率ＤＣＲなどを含む、固形腫瘍を有する患者における化合物１の有効性を評価する。

【0200】

薬物動態

【0201】

血液試料は、薬物動態（ＰＫ）解析のために、第１のサイクルの１および８日目の用量前および後に、ならびに第１のサイクルの４日目の用量前に採取される。化合物（１）ＰＫは、実施例１に記載される通りに決定される。
有効性解析。この研究の有効性変数は、ＲＥＣＩＳＴ基準、バージョン１．１を使用した最良の全奏効（ＯＲＲ）である。有効性解析は、（１）処置後に完全寛解（ＣＲ）および部分寛解（ＰＲ）を有する対象の比率として定義される客観的寛解率（ＯＲＲ）、（２）処置後に完全寛解（ＣＲ）、部分寛解（ＰＲ）および疾患安定化（ＳＤ）を有する対象の比率として定義される病勢コントロール率（ＤＣＲ）、（３）客観的寛解の初期記録から腫瘍進行の最初の出現またはいずれかの原因による死亡までの時間として定義される寛解までの時間（ＤＯＲ）、ならびに（４）開始から腫瘍進行またはいずれかの原因による死亡までの処置として定義される無進行生存（ＰＦＳ）を含む。

【0202】

（実施例３）
対象における本明細書に開示される経口医薬組成物とアロマターゼ阻害剤を評価するための投薬レジメン
本研究は、エストロゲン受容体陽性進行型または再発性子宮内膜がんを有する患者のための、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール）と組み合わせたプラセボに対するアロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール）と組み合わせた８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（化合物１）の無作為化二重盲検プラセボ対照研究である。

【0203】

研究設計：この研究は、１：１無作為化二重盲検研究を使用した処置応答研究である。患者は、２つの処置アームのうち１つへと無作為化される：アームＡ：（プラセボ）：レトロゾール－プラセボ併用療法；およびアームＢ（実験）：レトロゾール－化合物１併用療法。本研究における各サイクルは２８日間の処置であり、腫瘍は１２週間毎に評価される。

【0204】

化合物（１）は、４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルに等価な４８．４ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む硬カプセルの形態で与えられる。化合物（１）は、２８日間（１サイクル）にわたり１日１回服用される。あるいは、化合物１は、３週間にわたり連続的に１日１回服用され、投与なしの１週間があり、総計２８日間となる。疾患の進行または容認できない毒性が生じるまで処置を続ける。化合物（１）は、朝に、胃を空にした状態で服用される。

【0205】

レトロゾールは、２．５ｍｇ錠剤の形態で与えられる。１個の２．５ｍｇレトロゾール錠剤は、１～２８日目（１サイクル）で１回服用される。疾患の進行または容認できない毒性が生じるまで処置を続ける。レトロゾールは、朝に、化合物１またはプラセボのいずれかと同時に服用される。

【0206】

主要転帰尺度 主要転帰尺度は、比較対照アームに対する実験アームにおける無進行生存（ＰＦＳ）の増加である。

【0207】

二次転帰尺度は以下である：
１．ＰＦＳ：比較対照アームに対する実験アームにおけるＰＦＳ中央値の増加。
２．ＲＥＣＩＳＴに従った全奏効率（ＯＲＲ）。
３．少なくとも１２週間にわたる病勢コントロール率（ＤＣＲ）。
４．最初の後続治療までの時間（ＴＦＳＴ）：無作為化から最初の後続治療または死亡までの時間。
５．無進行生存２（ＰＦＳ２）：無作為化から第２の客観的疾患進行または死亡までの時間。
６．２番目の後続治療までの時間（ＴＳＳＴ）：無作為化から２番目の後続治療または死亡までの時間。
７．クオリティオブライフ質問票ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０＆ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－ＥＮ２４などの患者報告転帰（ＰＲＯ）。これらは、患者によって回答されるべき検証された質問票である。結果は、記述でおよび１～１０のスケールで報告される。
８．ＣＴＣＡＥ ｖ４．０によって評価される、処置関連有害事象を有する参加者の数。
９．２つの処置アームにおける遵守。
１０．２つの処置アームにおける用量低減／中断。

【0208】

本開示の様々な化合物の毒性／有効性が、解析および比較される。

【0209】

（実施例４）
対象における本明細書に開示される経口医薬組成物とプロゲスチンを評価するための投薬レジメン
本研究は、エストロゲンを有する患者のための、プロゲスチン（例えば、酢酸メゲストロール）と組み合わせたプラセボに対するプロゲスチン（例えば、酢酸メゲストロール）と組み合わせた８－シクロペンチル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙ１）－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（化合物１）の無作為化二重盲検プラセボ対照研究である。

【0210】

研究設計：この研究は、１：１無作為化二重盲検研究を使用した処置応答研究である。患者は、２つの処置アームのうち１つへと無作為化される：アームＡ：（プラセボ）：酢酸メゲストロール－プラセボ併用療法；およびアームＢ（実験）：酢酸メゲストロール－化合物１併用療法。本研究における各サイクルは２８日間の処置であり、腫瘍は１２週間毎に評価される。

【0211】

化合物（１）は、４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－ｌ－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルに等価な４８．４ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む硬カプセルの形態で与えられる。化合物（１）は、２８日間（１サイクル）にわたり１日１回服用される。あるいは、化合物１は、３週間にわたり連続的に１日１回服用され、投与なしの１週間があり、総計２８日間となる。疾患の進行または容認できない毒性が生じるまで処置を続ける。化合物（１）は、朝に、胃を空にした状態で服用される。

【0212】

酢酸メゲストロールは、１日当たり６２５ｍｇの経口懸濁物（１日当たり５ｍＬの１２５ｍｇ／ｍＬ懸濁物または毎日小匙１杯）の形態で与えられる。１つの６２５ｍｇ酢酸メゲストロール用量は、１～２８日目（１サイクル）で１回服用される。疾患の進行または容認できない毒性が生じるまで処置を続ける。酢酸メゲストロールは、朝に、化合物１またはプラセボのいずれかと同時に服用される。

【0213】

主要転帰尺度 主要転帰尺度は、比較対照アームに対する実験アームにおける無進行生存（ＰＦＳ）の増加である。

【0214】

二次転帰尺度は以下である：
１．ＰＦＳ：比較対照アームに対する実験アームにおけるＰＦＳ中央値の増加。
２．ＲＥＣＩＳＴに従った全奏効率（ＯＲＲ）。
３．少なくとも１２週間にわたる病勢コントロール率（ＤＣＲ）。
４．最初の後続治療までの時間（ＴＦＳＴ）：無作為化から最初の後続治療または死亡までの時間。
５．無進行生存２（ＰＦＳ２）：無作為化から第２の客観的疾患進行または死亡までの時間。
６．２番目の後続治療までの時間（ＴＳＳＴ）：無作為化から２番目の後続治療または死亡までの時間。
７．クオリティオブライフ質問票ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－Ｃ３０＆ＥＯＲＴＣ－ＱＬＱ－ＥＮ２４などの患者報告転帰（ＰＲＯ）。これらの転帰は、患者によって回答されるべき検証された質問票である。結果は、記述でおよび１～１０のスケールで報告される。
８．ＣＴＣＡＥ ｖ４．０によって評価される、処置関連有害事象を有する参加者の数。
９．２つの処置アームにおける遵守。
１０．２つの処置アームにおける用量低減／中断。

【0215】

本開示の様々な化合物の毒性／有効性が、解析および比較される。

【0216】

（実施例５）
ｉｎ ｖｉｔｒｏマルチキナーゼ活性 － ＩＣ_５０値
本研究は、ＨＲ＋ＨＥＲ２－転移性乳がんのための処置進歩を表す、ＦＤＡ承認されたＣＤＫ４／６阻害剤の比較対照１、比較対照２および比較対照３と比較した、化合物１のＩＣ_５０値（ｎＭ単位）を評価する。ＩＣ_５０値は、収載されているキナーゼの５０％阻害に必要とされる濃度を示す定量的尺度である。結果を表１に示す。

【表1】

【0217】

表１は、化合物１が、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６に対して、比較対照１、比較対照２および比較対照３と匹敵するＩＣ_５０値を有したことを示す。化合物１は、ＣＳＦ１Ｒ、ＡＲＫ５およびＫＩＴに対して、比較対照１、比較対照２および比較対照３よりも有意に低いＩＣ_５０値（１～３桁低い）を有した。化合物１は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１６およびＣＤＫ１７に対して、比較対照１および比較対照２よりも有意に低いＩＣ_５０値（１～３桁低い）も有した。この研究は、化合物１が、多数のキナーゼを阻害するのに高い有効性を有することを実証する。

【0218】

（実施例６）
対象における本明細書に開示される経口医薬組成物を評価するための投薬レジメン
本研究は、進行がんを有する患者における８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（化合物１）の第１相用量漸増研究である。患者は、新しいコホート毎に４０ｍｇ毎日から開始して、４０ｍｇ／日の増分で投薬量を漸増させて、化合物１を２８日間サイクルにおいて毎日、または２８日間サイクルの１～２１日目のみで投薬される。２００ｍｇ／日コホートにより用量制限毒性は観察されない。報告された有害事象は、重症度におけるグレード１または２であり、主に胃腸管（ＧＩ）障害である。

【0219】

（実施例７）
対象におけるアロマターゼ阻害剤と組み合わせた本明細書に開示される経口医薬組成物を評価するための投薬レジメン
本研究は、子宮内膜がんを有する患者のための、アロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール）と組み合わせた８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（化合物１）の非盲検多施設研究である。

【0220】

研究設計：この研究は、１日１回の経口によるレトロゾールと組み合わせた８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル（化合物１）の漸増用量の安全性および有効性を評価するための第１／２ａ相非盲検多施設研究である。子宮内膜がんを有するおよそ３０人の患者が第１相研究に登録される。第１相研究の主目標は、１日１回の経口によるレトロゾール２．５ｍｇと組み合わせた、１日１回経口投与される化合物１の漸増用量の安全性、耐容性、薬物動態（ＰＫ）、および薬力学（ＰＤ）を調査し、推奨される第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を決定することである。用量漸増は、標準３＋３設計に従う。子宮内膜がんを有するおよそ２０人の患者が第２ａ相研究に登録される。疾患進行、患者離脱または容認できない薬物関連毒性が生じるまで、処置を続けることになる。第２ａ相研究の主目標は、治験責任医師評価によって決定される２４週目の無進行生存（ＰＦＳ）の測定基準によって測定される、１日１回の経口によるレトロゾール２．５ｍｇと組み合わせた、１日１回経口投与された化合物１の有効性を調査することである。

【0221】

化合物１は、８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩として、４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリルに等価な、４０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩に等価な４０ｍｇまたは６０ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む透明な硬カプセルの形態で与えられる。化合物１の出発用量は、３＋３設計で２８日間の処置サイクル（１サイクル）にわたり１日１回服用される２００ｍｇである。１回の処置サイクルの後に、化合物１の用量は、４０ｍｇ／日の増分で漸増し、新しいコホートは、増加された投薬量（例えば、処置サイクルにわたり１日１回服用される２４０ｍｇ）で登録され、以前のコホートは、漸増された用量まで漸増することが可能になる。最小有効生物学的用量（ＭＢＥＤ）または最大耐用量（ＭＴＤ）に達するまで処置を続け、ＲＰ２Ｄが決定される。第２ａ相研究において、化合物１は、第１相から得られるＲＰ２Ｄで与えられる。化合物１は、朝に、胃を空にした状態で、水と共に、朝食を開始する少なくとも１時間前に服用される。

【0222】

化合物１用量修正および管理ガイドラインは、特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）に依存する。用量低減は、用量漸増コホートのいずれにおいても最初の２８日間は許可されないが、その後に許可される。化合物１の２００ｍｇ／日を下回るいかなる用量修正要求も、本研究からの離脱をもたらすであろう。コホートが、用量制限毒性が全く観察されずに（ｎ＝３）または１人以下の患者が用量制限毒性を経験して（ｎ＝６）、２８日間の投薬を完了した後に、用量漸増を行う。

【0223】

好中球減少のための用量修正：全血球数は、化合物１投与の開始前に、臨床的な必要が示される場合にモニタリングされる。用量修正は、有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥグレード）に依存する：
ｉ．ＣＴＣＡＥグレード１または２：化合物１の用量修正は要求されない
ｉｉ．ＣＴＣＡＥグレード３：毒性がグレード２またはそれ未満まで解消するまで用量を保留し、用量低減は要求されない
ｉｉｉ．ＣＴＣＡＥグレード３再発性：毒性がグレード２またはそれ未満まで解消するまで用量を保留し、次に低い用量で再開する
ｉｖ．ＣＴＣＡＥグレード４：化合物１を中断する

【0224】

レトロゾールは、２．５ｍｇ錠剤の形態で与えられる。１個の２．５ｍｇレトロゾール錠剤は、１～２８日目（１サイクル）で１回服用される。疾患の進行または容認できない毒性が生じるまで処置を続ける。レトロゾールは、朝に、化合物１と同時に服用される。

【0225】

第１相主要転帰尺度：主要転帰尺度は、１日１回の経口によるレトロゾール２．５ｍｇと組み合わせた、１日１回の経口により投与される化合物１の漸増用量の安全性、耐容性、ＰＫ、およびＰＤである。

【0226】

第２ａ相主要転帰尺度：主要転帰尺度は、２４週目にＰＦＳによって測定される、１日１回の経口によるレトロゾール２．５ｍｇと組み合わせた、ＲＰ２Ｄで１日１回の経口により投与される化合物１の有効性である。

【0227】

第１相二次転帰尺度は、１日１回の経口によるレトロゾール２．５ｍｇと組み合わせた、１日１回の経口により投与される化合物１のＭＢＥＤおよび／またはＭＴＤ、ならびにＲＰ２Ｄである。

【0228】

第１および２ａ相二次転帰尺度は、固形腫瘍における応答評価判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１を使用することにより評価される、１６および２４週目の以下の有効性エンドポイントである：
１．治験責任医師評価による１６週目のＰＦＳ
２．治験責任医師評価によるＰＦＳ中央値
３．完全奏効（ＣＲ）率
４．部分奏効（ＰＲ）率
５．安定病態（ＳＤ）率
６．全奏効率（ＯＲＲはＣＲ＋ＰＲと等しい）
７．病勢コントロール率（ＤＣＲはＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤと等しい）
８．応答の持続時間（ＤｏＲ）
９．応答までの時間（ＴＴＲ）
１０．全生存期間（ＯＳ）
その上、第１相および第２ａ相治験の二次転帰尺度は、１日１回の経口によるレトロゾール２．５ｍｇと組み合わせた、化合物１のＲＰ２Ｄの安全性および耐容性を評価することである。

【0229】

第１相および第２ａ相探索的尺度は以下である：
１．エストロゲン／プロゲステロン受容体ステータス
２．ＲＢステータス
３．組織におけるＣＣＮＥ１／ＣＣＮＤ１発現
４．ｃｔＤＮＡにおけるＣＣＮＥ１／ＣＣＮＤ１発現
５．ＰＯＬＥ分子分類
６．ＤＭＭＲ分子分類
７．ＭＳＩ分子分類
８．Ｐ５３分子分類
９．次のものを含むＰＫパラメーター：
ｉ．薬物の最大血漿濃度［Ｃ_ｍａｘ］
ｉｉ．Ｃ_ｍａｘに達するまでの時間（Ｔ_ｍａｘ）
ｉｉｉ．終末半減期［Ｔ_１／２］
ｉｖ．時間０から最後の定量化可能な試料の時間までの濃度－時間曲線下面積［ＡＵＣ］［ＡＵＣ_０－ｔ］
ｖ．無限大に外挿されたＡＵＣ［ＡＵＣ_０－∞］，
ｖｉ．クリアランス［ＣＬ］
ｖｉｉ．定常状態での分布容積［Ｖｓｓ］
１０．ＰＤ評価。

【0230】

薬物動態測定：薬物動態（ＰＫ）試料は、最初の２８日間サイクルの１および８日目に全患者から採取されるであろう。ＰＫ試料は、両方の日の用量前に、次いで用量後０．５、１、２、４、６、８、１０および２４時間目に採集されるであろう。２４時間試料は、２８日間サイクルの２および９日目に投薬に先立ち採取され、単一用量前ＰＫ試料は、サイクル２および３の１日目に採集されるであろう。

【0231】

薬力学評価：血清ＴＫ１活性レベルのための薬力学（ＰＤ）試料は、スクリーニング時に、用量サイクル１の１、８、１５、２２日目の用量前に、次いで全用量サイクルの１日目の用量前に、および治験の終わり（ＥＯＴ）に採集されるであろう。化合物１レトロゾール組合せ処置の効果は、検証されたＤｉｖｉＴｕｍ（登録商標）ＴＫａ技術を使用して評価される。ＰＤパラメーターは、処置前および処置中の連続測定を使用した血清ＴＫａレベルの変化に基づき計算され、ＴＫａ、薬物ＰＫ、および化合物１レトロゾール組合せ処置に対する患者応答の間の関係性は、各時点、各投薬コホート、および各特異的診断／腫瘍型に関して解析される。各パラメーターの記述統計学は、各用量群によって提供および要約される。

【0232】

組み入れ基準 患者は、本研究における組み入れのための次の基準を満たす：
１．インフォームドコンセント書面の署名時に、１８歳であるか、または研究の管轄において法定同意年齢である
２．再発性転移性疾患または進行性（ステージＩＶ）疾患を有する
３．転移性疾患のための全身性療法の１または２種の以前の系統の治療を受けたことがある
４．チェックポイント阻害剤、ホルモン療法、または化学療法を含む、子宮内膜がんのための３種以上の以前の系統の全身性療法を受けたことがない。限局化された疾患のための以前の外部照射療法、近接照射療法、および／または外科手術は許容され、治療の系統として計数されない
５．放射界の外側に測定可能な疾患を有する
６．利用できる局所性ミスマッチ修復（ＭＭＲ）の免疫組織化学結果を有する；ｄＭＭＲおよびＭＭＲｐ患者は適格であり、研究目的のための記録となるであろう
７．０または１の米国東海岸癌臨床試験パフォーマンスステータス（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｓｔａｔｕｓ）（ＥＣＯＧ ＰＳ）を有する
８．エストロゲン／プロゲステロン受容体ステータスおよび分子分類解析に利用できる組織を有する
９．次によって示される適切な器官機能を有する：
ａ．絶対好中球計数（ＡＮＣ）≧１．０×１０^９／Ｌ
ｂ．血小板≧１００×１０^９／Ｌ
ｃ．ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ
ｄ．国際標準化比（ＩＮＲ）≦１．５
ｅ．コッククロフト－ゴールト式によって推定されるクレアチニンクリアランス≧６０／ｍＬ
ｆ．３．０×正常上限（ＵＬＮ）を下回るアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）（または肝臓転移が存在する場合はＡＬＴおよびＡＳＴ≦５×ＵＬＮ）。
ｇ．総血清ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ；または総ビリルビン≦３．０×ＵＬＮと、十分に記録されたジルベール症候群を有する参加者における中央検査室の正常範囲内の直接ビリルビン。
１０．ベースラインＱＴｃ間隔＜４７０ミリ秒を有する。
１１．経口薬物療法を嚥下することができる。
１２．少なくとも１２週間の平均余命を有する
１３．性交および避妊／バリア要件
ａ．次の通りに定義される閉経後である：
ｉ．患者の最後の月経期間が、いかなる代替医学的原因もなく、スクリーニングの１２か月間よりも前に起こった、および
ｉｉ．患者の閉経後ステータスが、＞４０ｍＩＵ／ｍＬの血清卵胞刺激ホルモン濃度のスクリーニングによって確認される；もしくは
ｉｉｉ．患者が、外科的不妊法（両側卵巣摘出術および／または子宮摘出術）を受けた
または
ｂ．閉経後ではない場合、スクリーニング時および研究エントリーの際に（サイクル１の１日目）に妊娠検査陰性でなければならない、ならびに
ｃ．閉経後ではない場合、臨床研究における参加者について、避妊使用は、避妊方法に関する現地の規制と一致していなければならない。インタクトな卵巣を有する５５歳未満の患者は、ホルモンの検証を受けるであろう。
１４．ＩＣＦおよび本プロトコールに収載されている要件および制限の遵守を含む、署名されたインフォームドコンセントを出すことができる。

【0233】

除外基準：患者は、次のいずれかを示す場合、本研究において除外される：
１．過去にＣＤＫ４／６阻害剤を受けたことがある。
２．治験責任医師の見解において、患者が本研究に参加することを妨げるか、または患者に容認できないリスクを提示する、いずれかの有意な医学的状態、検査室異常、または精神医学的疾病を有する。
３．多形性心室頻拍（ＴｄＰ）のリスクがある：フレデリシア（Ｆｒｅｄｅｒｉｃｉａ）ＱＴ補正式を使用してＱＴ／ＱＴｃ間隔の著しいベースライン延長（例えば、ＱＴｃ間隔＞４７０ミリ秒の反復的な実証）を有するか、またはＴｄＰの追加のリスク因子（例えば、心不全、低カリウム血症、ＱＴ延長症候群の家族歴）の病歴を有するか、またはＱＴ／ＱＴｃ間隔を延長する薬物療法を現在服用中である、患者。
４．研究手順および要件の参加遵守を限定する、進行中または活性感染、出血、うっ血性心不全、不安定狭心症、心不整脈、酸素依存性肺疾患、および精神医学的疾病／社会的状況を含むがこれらに限定されない、治験責任医師またはスポンサーの判断において、参加者が、研究処置を受けることをもしくはこの研究において追跡されることを妨げる、または他の点から参加者を本研究に不適切にする可能性がある、制御されない併発するもしくは有意な医学的疾病、重篤な根底にある医学的状態、異常検査室知見、または精神医学的疾病／社会的状況を有する。
５．チトクロムＰ４５０酵素（ＣＹＰ）２Ｃ８およびＣＹＰ３Ａ４の強い誘導剤および阻害剤を現在服用中であるか、または服用の５半減期以内である。
６．スクリーニングの＜６か月前に起こる事象として定義される静脈性血栓塞栓性事象の最近の病歴を有する、また、現在治療中である、既知の根底にある凝固能亢進、または過去２年以内の大規模血栓塞栓性事象。
７．ベースライングレード≧２の下痢を有する。
８．グレード≧３の高カルシウム血症（補正血清カルシウム＞１２．５ｍｇ／ｄＬ）を有する。
９．妊娠中であるかまたは授乳婦である。
１０．外科的創傷および部位（複数可）の術後治癒を可能にするために、スクリーニングの１４日前以内に大手術を受けたことがある。
１１．最近（スクリーニングの２８日前以内に）弱毒生ワクチンを受けたことがある。
１２．いずれかのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）またはＢ型肝炎（ＨＢＶ）ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＣＯＶＩＤ－１９）を含む、細菌もしくは真菌感染または活性ウイルス感染またはウイルス負荷を含む活性感染を有する。
１３．次のものを除いて、いずれかの他のがんまたは悪性疾患を現在有するかまたは過去２年間に処置されたことがある：
ａ．皮膚の基底細胞癌を含む、非黒色腫皮膚がん
ｂ．治癒的に処置された子宮頸部上皮内癌。
１４．いずれかの臨床的に有意な制御されない心臓疾患および／または心再分極異常を有する。次のいずれかの病歴を有する：
ａ．心血管的病因の失神
ｂ．病理学的起源の心室性不整脈
ｃ．心突然停止
ｄ．駆出率が低減されたうっ血性心不全の記録された病歴。
１５．間質性肺炎を有するか、または次の通りに定義される肺機能の重症機能障害を有する：
ａ．正常予測値の≦５０％の肺活量および肺の一酸化炭素拡散能（ＤＬＣＯ）、または
ｂ．≦８８％の周囲環境での安静時酸素（Ｏ２）飽和。
１６．次のいずれかを含むがこれらに限定されない、いずれかの非研究用抗がん治療をスクリーニングの２１日前以内に受けたことがあるか、現在受けているか、または本研究中に受けることを意図する：
ａ．抗がん剤
ｂ．治験用薬剤
ｃ．外科的介入
ｄ．いずれかの放射線療法（孤立性病変への放射線を含む）を含む放射線介入（標的病変ではない病変への対症的放射線は許容できる）。
１７．中枢神経系転移または髄膜癌腫症を有する。
１８．レトロゾールによる処置の候補ではない。

【0234】

評価の第１相および第２ａ相スケジュール：第１相および第２ａ相治験は、スケジュールに従って進む：
ｉ．インフォームドコンセントは、第１の用量サイクルの開始に先立つ－２８日目から－１日目に得られる
ｉｉ．参加者病歴および研究適格性審査
ａ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－２８日目から－１日目における人口統計
ｂ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－２８日目から－１日目および－７から－１日目、ならびに第１の用量サイクルの１日目における組み入れ／除外基準
ｃ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－２８日目から－１日目における治療歴および現在の医学的状態
ｄ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－２８日目から－１日目における腫瘍組織学
ｅ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－２８日目から－１日目におけるがんの診断および程度
ｆ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－２８日目から－１日目における以前の抗新生物療法
ｇ．－２８日目から－１日目に、および治験の終わりまたは投薬の終わりまで処置サイクルの持続時間を通して、最後の用量から１５日後以内に始まる以前のおよび付随する薬物療法
ｉｉｉ．身体検査
ａ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、および各後続用量サイクルの１日目に、および治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内に始まる全身身体検査を含む身体検査
ｂ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、第１の用量サイクルの１日目に、各後続用量サイクルの１日目に、および治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内に始まるＥＣＯＧ ＰＳ
ｃ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目における身長
ｄ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、第１の用量サイクルの１日目に、各後続用量サイクルの１日目に、および治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内における体重
ｅ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、第１の用量サイクルの１および１５日目に、各後続用量サイクルの１日目に、および治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内におけるバイタルサイン
ｉｖ．検査室評価
ａ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、第１の用量サイクルの８±２日目および１５日目に、各後続用量サイクルの１日目に、ならびに治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内における血液学
ｂ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、第１の用量サイクルの８±２日目および１５日目に、各後続用量サイクルの１日目に、ならびに治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内における化学的検査
ｃ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、および治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内における空腹時脂質パネル
ｄ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、および治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内における空腹時グルコース
ｅ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、および治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内における凝血
ｆ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、用量サイクル２の１日目に、用量サイクル３の１日目に、および治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内における検尿
ｇ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、第１の用量サイクルの１日目に、各後続用量サイクルの１日目に、および治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内における妊娠検査
ｖ．薬物動態および薬力学評価
ａ．第１の用量サイクルの１日目に、第１の用量サイクルの８±２日目に、第２の用量サイクルの１日目に、第３の用量サイクルの日におけるＰＫサンプリングのための血液採取
ｂ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に；第１の用量サイクルの１、８±２、１５および２２日目に、各後続用量サイクルの１日目に、ならびに治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内におけるＰＤサンプリングのための血液採取
ｖｉ．腫瘍評価
ａ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－２８日目から－１日目に、および疾患進行、死亡、同意撤回、追跡不能（ｌｏｓｓ ｔｏ ｆｏｌｌｏｗ ｕｐ）、または参加者／保護者決断まで、研究の最初の年は８週間毎に、次いでその後は１２週間毎に、ならびに治験の終わりまたは投薬の終わりにおける腫瘍評価（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従う）。ＰＲ／ＣＲが報告される場合、応答が最初に記録された後の最後の４週間で確認評価が行われる
ｖｉｉ．心評価
ａ．第１の用量サイクルの開始に先立つ－７日目から－１日目に、第１の用量サイクルの１および８±２日目に、最大５サイクルまで各後続用量サイクルの１日目に、ならびに治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内における１２誘導ＥＣＧ。
ｂ．治験責任医師に従って臨床的な必要が示される場合に処置相におけるＥＦによるＥＣＨＯまたはＭＵＧＡ
ｖｉｉｉ．他の安全性評価
ａ．最後の用量の３０日後までおよび最後の用量の３０日後の連続的な有害事象および重篤有害事象審査
ｉｘ．研究介入投与
ａ．化合物（１） 各用量サイクルの１～２８日目
ｂ．レトロゾール（２．５ｍｇ経口、毎日） 各用量サイクルの１～２８日目
ｘ．経過観察評価
ａ．治験の終わりまたは投薬の終わりに、最後の用量から１５日後以内に；最後の用量の３０日後の安全性経過観察中に、および１２週間毎の生存経過観察における、適用可能な場合の新しい抗がん治療に関する情報の収集
ｂ．最後の用量の３０日後に、および治験の終わりの後に１２週間毎にＰＦＳおよび生存経過観察

【0235】

実施形態
実施形態１． ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象においてホルモン受容体陽性子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化19】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

【0236】

実施形態２． 子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化20】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
対象は、投与することに先立ち、子宮内膜がんのための化合物以外の治療を受けた、方法。

【0237】

実施形態３． 子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化21】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
投与することが、少なくとも４週間１日１回である、方法。

【0238】

実施形態４． 子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、治療有効量の式（Ｉ）

【化22】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
投与することが、
（ｉ）１日１回投与の連続した３週間の期間、および
ｉｉ）３週間の期間の直後の、投与なしの１週間
の４週間サイクルである、方法。

【0239】

実施形態５． 子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、
（ｉ）対象に、治療有効量の第１の化合物であって、式（Ｉ）

【化23】

の化合物であって、
式中、
－ Ｒ^１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリル（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素であり、
－ Ｒ^２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ、置換されていないかもしくは置換されている）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ Ｒ^４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、－ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^５、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｃ（＝Ｎ）ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＲ^５、－ＳＲ^５、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、－ＮＲ^５Ｃ（Ｏ）ＯＲ^６、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^５、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^５、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^５もしくは－ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^５（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
－ 各Ｒ^５およびＲ^６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルもしくはヘテロアリール（これらはそれぞれ独立して、置換されているかもしくは置換されていない）、または水素もしくはハロゲンであり、
ただし、Ｒ^４が－ＮＲ^５Ｒ^６であり、Ｒ^５およびＲ^６の一方がピリジルである場合、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３ではないことを条件とする、
化合物である、第１の化合物
またはその薬学的に許容される塩を投与すること、および
（ｉ）対象に、治療有効量の第２の化合物を投与すること
を含む、方法。

【0240】

実施形態６． ホルモン受容体陽性子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、対象に、固体医薬組成物であって、４０ｍｇ～５００ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩である化合物を含む、固体医薬組成物を経口投与することであって、
対象が、投与することに先立ち、子宮内膜がんのための化合物以外の治療を受けており、治療が、対象が子宮内膜がんと診断された後に与えられ、対象が、投与することに先立ち、治療に応答せず、
投与することが、３週間の１日１回投与を含む、経口投与することを含む、方法。

【0241】

実施形態７． 子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、
（ｉ）対象に、４０ｍｇ～５００ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む固体医薬組成物を経口投与することであって、
対象が、投与することに先立ち、子宮内膜がんのための化合物以外の治療を受けており、治療が、対象が子宮内膜がんと診断された後に与えられ、対象が、投与することに先立ち、治療に応答せず、
投与することが、３週間の１日１回投与を含む、経口投与すること、および
（ｉｉ）対象に治療有効量のレトロゾールを経口投与すること
を含む、方法。

【0242】

実施形態８． 子宮内膜がんの処置を必要とする対象において子宮内膜がんを処置する方法であって、方法は、
（ｉ）対象に、４０ｍｇ～５００ｍｇの８－シクロペンチル－２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボニトリル一乳酸塩を含む固体医薬組成物を経口投与することであって、
対象が、投与することに先立ち、子宮内膜がんのための化合物以外の治療を受けており、治療が、対象が子宮内膜がんと診断された後に与えられ、対象が、投与することに先立ち、治療に応答せず、
投与することが、３週間の１日１回投与を含む、経口投与すること、および
（ｉｉ）対象に治療有効量の酢酸メゲストロールを経口投与すること
を含む、方法。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】