特表 2024-542284 ＣＯＶＩＤ－１９の重篤性の予測及び処置方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-13

(54)【発明の名称】ＣＯＶＩＤ－１９の重篤性の予測及び処置方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20241106BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241106BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20241106BHJP

   G01N 33/53 20060101ALI20241106BHJP

   G01N 33/569 20060101ALI20241106BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

A61K39/395 N

A61K39/395 D

A61P31/14

G01N33/53 D

G01N33/569 L

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024533147

(86)(22)【出願日】2022-12-02

(85)【翻訳文提出日】2024-07-30

(86)【国際出願番号】 US2022080795

(87)【国際公開番号】W WO2023102512

(87)【国際公開日】2023-06-08

(31)【優先権主張番号】63/264,896

(32)【優先日】2021-12-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】313006588

【氏名又は名称】バンダ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＶＡＮＤＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】スミースゼク、サンドラ

(72)【発明者】

【氏名】ポリメロプロス、ヴァシリオス

(72)【発明者】

【氏名】ポリメロプロス、クリストス

(72)【発明者】

【氏名】プルズィホドシェン、バルトロミェイ

(72)【発明者】

【氏名】ポリメロプロス、ミハエル

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C084AA17

4C084NA05

4C084ZB33

4C085AA14

4C085BB17

(57)【要約】

本発明は一般にコロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）に関し、より詳細には、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の患者若しくは感染のリスクがある個人における、ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＸＣＬ１６）発現のレベル及び／又はｒｓ１０４９０７７０遺伝子型に基づく、前記患者又は個人のＣＯＶＩＤ－１９症状発現の重篤性の予測に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断された患者を処置する方法であって：
前記患者におけるケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＸＣＬ１６）の発現のレベルを決定すること；及び
前記のＣＸＣＬ１６の発現のレベルがより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現（manifestation）と関連するものである場合、前記患者のＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の実際の重篤性にかかわらず、前記のより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現について前記患者を処置すること
を含む前記方法。

【請求項2】

前記のより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現に関連する前記のＣＸＣＬ１６発現のレベルが６００ｐｇ／ｍＬ以上である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記患者を処置することが、前記患者におけるＣＸＣＬ１６活性を阻害することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記患者におけるＣＸＣＬ１６活性を阻害することが、ＣＸＣＬ１６活性を阻害するのに十分な量の抗ＣＸＣＬ１６抗体を前記患者に投与することを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断された患者を処置する方法であって：
前記患者がｒｓ１０４９０７７０一塩基多型（ＳＮＰ）部位により重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現に関連する遺伝子型を有することを決定すること；及び
前記患者のＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の実際の重篤性にかかわらず、前記のより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現について前記患者を処置すること
を含む前記方法。

【請求項6】

前記のより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現に関連する前記ｒｓ１０４９０７７０ＳＮＰにおける遺伝子型が、ＴＴではない遺伝子型である、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記患者を処置することが、前記患者におけるＣＸＣＬ１６活性を阻害することを含む、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

前記患者におけるＣＸＣＬ１６活性を阻害することが、ＣＸＣＬ１６活性を阻害するのに十分な量の抗ＣＸＣＬ１６抗体を前記患者に投与することを含む、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断された又は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染のリスクがある患者における、ＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性を予測する方法であって：
前記患者におけるケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＸＣＬ１６）の発現のレベルを決定すること；及び
前記のＣＸＣＬ１６発現のレベルがより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現と関連するものである場合、前記患者がより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現を呈することになると予測すること；又は
前記のＣＸＣＬ１６発現のレベルがより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現と関連するものではない場合、前記患者が呈するＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性がより低いものとなると予測すること
を含む前記方法。

【請求項10】

前記のより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現に関連する前記のＣＸＣＬ１６発現のレベルが６００ｐｇ／ｍＬ以上であり、前記の重篤性がより低いＣＯＶＩＤ－１９の症状発現に関連する前記のＣＸＣＬ１６発現のレベルが６００ｐｇ／ｍＬ未満である、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

前記患者がＣＯＶＩＤ－１９と診断された場合、前記患者におけるＣＸＣＬ１６活性を阻害することをさらに含む、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

前記患者におけるＣＸＣＬ１６活性を阻害することが、ＣＸＣＬ１６活性を阻害するのに十分な量の抗ＣＸＣＬ１６抗体を前記患者に投与することを含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断された患者又は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染のリスクがある個人における、ＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性を予測する方法であって：
前記患者又は個人のｒｓ１０４９０７７０遺伝子型を決定すること；及び
前記患者又は個人のｒｓ１０４９０７７０遺伝子型がＴＴであると決定される場合、前記患者又は個人が重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現を呈しない可能性が高いと予測すること；又は
前記患者又は個人のｒｓ１０４９０７７０遺伝子型がＴＴではないと決定される場合、前記患者又は個人が重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現を呈する可能性が高いと予測すること
を含む前記方法。

【請求項14】

前記患者がＣＯＶＩＤ－１９と診断された場合、前記患者のＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の実際の重篤性にかかわらず、より重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現について前記患者を処置することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記患者を処置することが、前記患者におけるＣＸＣＬ１６活性を阻害することを含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記患者におけるＣＸＣＬ１６活性を阻害することが、ＣＸＣＬ１６活性を阻害するのに十分な量の抗ＣＸＣＬ１６抗体を前記患者に投与することを含む、請求項１４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願への相互参照
本出願は２０２１年１２月３日に出願された同時係属中の米国仮特許出願第６３／２６４，８９６号の優先権を主張し、その全体は、完全に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２
重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２型（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又は時には２０１９－ｎＣｏＶ）、球状プラス一本鎖ＲＮＡウイルスは、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の進行中のパンデミックを引き起こしている。現在までに、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は世界中で１億２６００万人を超える個人に感染し、２７０万人を超える死亡者をもたらした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、ベータコロナウイルス属のＳＡＲＳ－ＣｏＶ種の株である。

【0003】

他のコロナウイルスと同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、Ｓ（スパイク）、Ｅ（エンベロープ）、Ｍ（膜）、及びＮ（ヌクレオカプシド）の４つの構造タンパク質を有する。Ｓ、Ｅ、及びＭタンパク質はウイルスエンベロープを形成し、一方、Ｎタンパク質はウイルス粒子のコアに位置し、ウイルスＲＮＡに結合し、ウイルス粒子化（conformation into the viral particle）に関与する。いくつかのベータコロナウイルスはまた、粒子表面上に、宿主細胞への侵入を増強し得るヘマグルチニン－エステラーゼ（ＨＥ）タンパク質を含む。

【0004】

スパイクタンパク質は三量体クラスＩ融合タンパク質であり、高度にグリコシル化され、ビリオン表面から突出し、宿主細胞への付着及び宿主細胞への侵入を促進する。いくつかのコロナウイルスでは、Ｓタンパク質がウイルス粒子の表面上の２つのサブユニットＳ１及びＳ２からなる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む他のコロナウイルスではＳタンパク質がＳ１及びＳ２ドメインを含むが、ウイルス侵入中にエンドサイトーシス小胞内で切断されるまで、ウイルス粒子表面上に無傷で残っている。

【0005】

宿主細胞膜とのＳタンパク質の融合には、Ｓタンパク質の有意な構造的再編成が関与する。具体的には、Ｓタンパク質のＳ１サブユニットの受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）が、Ｓ１サブユニットの結合受容体が接近不可能な「ダウン」コンフォメーションから、受容体が接近可能な「アップ」コンフォメーションへのコンフォメーション移動（conformational movement）を行う。「アップ」コンフォメーションは、「ダウン」コンフォメーションよりも安定性が低いと考えられる。

【0006】

Ｓ２ドメインは、宿主細胞へのウイルスの侵入を制御する。Ｉ型膜タンパク質であるアンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）は、肺、心臓、腎臓、腸、及び脂肪組織を含むヒト組織にわたって広く発現される。ＡＣＥ２は以前のＳＡＲＳ－ＣｏＶ株の宿主細胞受容体として同定されており、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓタンパク質ＲＢＤの標的である。ＲＢＤ結合はＡＣＥ２タンパク質の外表面上で起こると考えられ、一方、アンギオテンシン基質結合はタンパク質の深い裂け目内で起こる。

【0007】

最近、Ｓタンパク質の３．５オングストローム解像構造が報告された。上記のように、Ｓタンパク質は、そのＳ１サブユニット及びＳ２サブユニットの２つに切断される。宿主プロテアーゼによるＳタンパク質のこの切断は、ウイルス感染及びリソソームを介した細胞からのウイルス脱出にとって重要である。

【0008】

感染の間、Ｓタンパク質は宿主細胞プロテアーゼによって切断され、Ｓ２ドメインの融合ペプチドを露出させる。Ｓタンパク質の切断はＳ１ドメインとＳ２ドメインとの間で起こり、続いて融合ペプチドの近位のＳ２ドメイン（Ｓ２’）内で起こる。これは、ウイルス膜及び細胞膜の融合、ならびに宿主細胞の細胞質へのウイルスゲノムの放出をもたらす。両方の部位での切断は、宿主細胞へのウイルス侵入に必要であると考えられる。

【0009】

ＣＸＣＲ６及びＣＸＣＬ１６
最近のゲノムワイド関連研究により、ＣＯＶＩＤ－１９の重篤な症状発現（manifestation）のリスクがより高い、Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフケモカイン受容体６（ＣＸＣＲ６）遺伝子を含む染色体３（３ｐ２１．３１； ｒｓ７３０６４４２５）上の遺伝子クラスターが同定された。このＤＮＡセグメントはサイズが約５０ｋｂであり、ＣＸＣＲ６遺伝子に加えて、ＬＺＴＦＬ１、ＳＬＣ６Ａ２０、ＦＹＣＯ１、ＣＣＲ９、及びＸＣＲ１を含む。別のバリアントであるｒｓ１０４９０７７０（Ｔ＞Ｃ）は、より高い入院率、重篤な疾患（重篤な呼吸不全及び静脈血栓塞栓症に至る）、及び死亡と関連している。このセグメント内の、重篤なＣＯＶＩＤと関連する遺伝的変異は、ネアンデルタール人から受け継がれ、南アジア及びヨーロッパにおいて高い割合の個体によって保有されている。

【0010】

ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＸＣＬ１６）は、膜貫通分子として合成され、細胞表面結合分子及び可溶性ケモカインとして発現される。ＣＸＣＬ１６は、走化性又は細胞接着を促進する白血球及び他の細胞においてＣＸＣＲ６と相互作用する。ＩＦＮγ及びＴＮＦαなどの炎症性サイトカインは、ＣＸＣＬ１６発現を促進する。ＣＸＣＬ１６は、放出されるとＣＸＣＲ６^＋Ｔ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｂ細胞、及び樹状細胞の化学誘引物質として機能する肺損傷の病因に以前に関与している。ＣＸＣＬ１６レベルは、急性肺損傷患者の血清中で上昇することが示されている。

【発明の概要】

【0011】

一実施形態では、本発明は、患者においてケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＸＣＬ１６）の発現レベルを測定すること、及びＣＸＣＬ１６の発現レベルがより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現と関連するものである場合には、患者の実際のＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性にかかわらず、ＣＯＶＩＤ－１９のより重篤な症状発現について患者を処置することを含む、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断された患者を処置する方法を提供する。

【0012】

別の実施形態では、本発明は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断された患者を処置する方法であって、前記患者がｒｓ１０４９０７７０一塩基多型（ＳＮＰ）部位により重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現に関連する遺伝子型を有することを決定することと、患者のＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の実際の重篤性にかかわらず、ＣＯＶＩＤ－１９のより重篤な症状発現について患者を処置することとを含む方法を提供する。

【0013】

さらに別の実施形態では、本発明は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断された患者又は重篤な急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染のリスクがある患者におけるＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性を予測する方法であって、患者におけるケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１６（ＣＸＣＬ１６）の発現レベルを決定すること；及びＣＸＣＬ１６発現レベルがＣＯＶＩＤ－１９のより重篤な症状発現と関連するものである場合、患者がＣＯＶＩＤ－１９のより重篤な症状発現を呈することになると予測すること；又はＣＸＣＬ１６発現レベルがＣＯＶＩＤ－１９のより重篤な症状発現と関連するものではない場合、患者の呈するＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性がより低いものとなると予測すること、を含む方法を提供する。

【0014】

さらに別の実施形態では、本発明は、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）と診断された患者又は重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染のリスクがある個体におけるＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性を予測する方法であって、患者又は個体のｒｓ１０４９０７７０遺伝子型を決定すること、及び患者又は個体のｒｓ１０４９０７７０遺伝子型がＴＴであると決定された場合に、患者又は個体がＣＯＶＩＤ－１９の重篤な症状発現を呈しない可能性が高いと予測すること、又は患者又は個体のｒｓ１０４９０７７０遺伝子型がＴＴではないと決定された場合に、患者又は個体がＣＯＶＩＤ－１９の重篤な症状発現を呈する可能性が高いと予測することを含む方法を提供する。

【0015】

本発明のこれら及び他の特徴は、本発明の様々な実施形態を示す添付図面と併せて、本発明の様々な態様の以下の詳細な説明からより容易に理解されよう。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】ＣＯＶＩＤ－１９患者及びＣＯＶＩＤ陰性対照被験者におけるベースライン血漿ＣＸＣＬ１６レベルを示す。

【図2】死亡したＣＯＶＩＤ－１９患者及び当該疾患で生き延びたＣＯＶＩＤ－１９患者のベースライン血漿ＣＸＣＬ１６レベルを示す。

【図3】ＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性に応じたＣＯＶＩＤ－１９患者におけるベースライン血漿ＣＸＣＬ１６レベルを示す。

【図4】死亡したＣＯＶＩＤ－１９患者及び当該疾患で生き延びたＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＣＸＣＬ１６濃度、ＢＭＩ、及び年齢のプロットを示し、ＣＸＣＬ１６濃度との相関を示す。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本発明の図面の縮尺は正確ではないことに留意されたい。図面は本発明の典型的な態様のみを示すことを意図しており、したがって、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。図面において、同様の番号は、図面間で同様の要素を表す。

【0018】

本出願人のＯＤＹＳＳＥＹ研究は、合計３００人の入院重症ＣＯＶＩＤ－１９患者の計画された無作為化を伴う二重盲検第３相研究である。試験の選択基準は以下の通りである：
１．１８～９０歳の成人である；
２．検査室でＣＯＶＩＤ－１９感染が確認された；
３．胸部Ｘ線写真又はコンピュータ断層撮影によって肺炎が確認された；
４．入院してから又は解熱薬を使用した後、脇で３６．６℃以上、口腔で３７．２℃以上、又は直腸で３７．８℃以上の発熱が確認された；
５．ＰａＯ_２／ＦｉＯ_２≦３００である；及び
６．患者が入院中である。

【0019】

主な除外基準は以下を含む：
１． インフォームド・コンセントを提供することができない、又は権限の与えられた親族若しくは指定された者にインフォームド・コンセントを提供させることができない、又はプロトコールの要件を遵守することができない；
２． トラジピタント又は他のニューロキニン－１アンタゴニストに対してアレルギーがあることがわかっている；
３． 妊娠；
４． コントロールされていないＨＩＶ感染、ＨＢＶ感染、ＨＣＶ感染；
５． 他のコントロールされていない医学的に重篤な疾患；
６． 他の治験薬の治験に参加している；
７． アラニンアミノトランスフェラーゼ＞ ５×正常又はクレアチニンクリアランスの上限＜５０ｍ １７４ｌ／分；
８． 人工呼吸を７２時間超必要とする。

【0020】

患者を最長２８日間追跡して、臨床転帰を記録する。臨床経過は、以下のように定義される臨床状態７点で記録される：
１－ 死亡；
２－ 人工呼吸又はＥＣＭＯのため入院；
３－ 非侵襲的換気又は高流量酸素補給のため入院；
４－ 酸素補給を要するため入院；
５－ 酸素補給を必要としないが継続する医療ケアを必要とする入院；
６－ 酸素補給を必要とせず、継続する医療ケアも必要としない入院；
７－ 入院していない。

【0021】

ＣＯＶＩＤ－１９患者及びＣＯＶＩＤ陰性対照被験者の詳細を以下の表１及び２に示す。

【0022】

【表1】

【0023】

【表2】

【0024】

本明細書で使用される場合、より重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現とは、患者が入院して人工呼吸又はＥＣＭＯにあること（ＯＤＹＳＳＥＹ研究ではＷＨＯ＝２）を意味し、ＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性がより低いとは、死亡以外の任意の他の程度の重篤度であること（ＯＤＹＳＳＥＹ研究ではＷＨＯ＝３、４、５、６、又は７）を意味する。ＣＯＶＩＤ－１９で死亡した患者は明らかに重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現を呈した患者であるが、本明細書に記載の方法の目的、例えば、生きている患者におけるＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性の予測及び／又はその生きている患者の処置のためにおいては、既にＣＯＶＩＤ－１９で死亡した患者に係る考察は関与しない。

【0025】

入院し他に除外されなかったＣＯＶＩＤ－１９患者（ｎ＝１１４）及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陰性対照被験者（ｎ＝３７）のＣＸＣＬ１６の血漿濃度を、ＥＬＩＳＡアッセイを用いて評価して、重篤なＣＯＶＩＤ－１９の病因におけるＣＸＣＲ６／ＣＸＣＬ１６軸を特徴付ける。患者及び対照のＤＮＡ試料を、その後の配列決定のために回収する。

【0026】

結果は、入院ＣＯＶＩＤ－１９患者におけるＣＸＣＬ１６レベルの上昇を示す。図１に示されるように、ベースラインＣＸＣＬ１６レベルは重篤な症状発現（ＷＨＯ＝２）を有するＣＯＶＩＤ－１９患者において、重篤性がより低い症状発現（ＷＨＯ＝３、４、又は５）を示す患者よりも高く（ｐ＝０．０２３５）、一方、全てのＣＯＶＩＤ－１９患者（ＷＨＯ＝２、３、４、又は５）とＣＯＶＩＤ陰性対照被験者との間の差異は有意に異ならない。約６００ｐｇ／ｍＬ以上のＣＸＣＬ１６発現は、ＣＯＶＩＤ－１９のより重篤な症状発現と関連する。これらの結果は、患者の年齢、ＢＭＩ、又は性別と相関しない。

【0027】

したがって、本発明の一実施形態によれば、患者のＣＯＶＩＤ－１９感染の重篤性は、患者のＣＸＣＬ１６発現レベルを決定することによって予測することができる。ＣＸＣＬ１６発現のレベルがより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現と関連する（すなわち、６００ｐｇ／ｍＬ以上）場合、患者は、より重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現を呈することになると予測され得る。対照的に、ＣＸＣＬ１６発現のレベルがより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現と関連するものではない（すなわち、６００ｐｇ／ｍＬ未満）場合、患者が呈するＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性はより低いものとなると予測され得る。そのような予測はＣＯＶＩＤ－１９と診断された患者、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染のリスクがあり且つＣＯＶＩＤ－１９を発症する個体について行うことができる。

【0028】

同様に、ＣＯＶＩＤ－１９と診断された患者は、かかる判定に基づいて処置され得る。例えば、ＣＸＣＬ１６発現のレベルがより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現と関連すると判定すると、患者の処置は、患者が示すＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性のレベルにかかわらず、より重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現について患者を処置することを含み得る。かかる処置は、例えば患者におけるＣＸＣＬ１６活性を阻害するのに十分な量の抗ＣＸＣＬ１６抗体を患者に投与することによって、患者におけるＣＸＣ１６活性を阻害することを含み得る。モノクローナルＣＸＣＬ１６抗体及びポリクローナルＣＸＣＬ１６抗体の両方が公知であり、例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから入手可能である。

【0029】

ＣＸＣＬ１６レベルはまた、研究の終わりに生存していた患者よりも、疾患により最終的に死亡したＣＯＶＩＤ－１９患者において有意に（ｐ＝０．０００４）高い。図２に見られるように、最終的にＣＯＶＩＤ－１９で死亡した患者の平均ＣＸＣＬ１６レベルは、死亡しなかった患者の平均の２倍を超える。

【0030】

これらの結果は、図３に示されるように、７０人のＣＯＶＩＤ－１９患者のその後の研究において再現される。ここで、最も重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現を有する患者（ＷＨＯ＝２）はやはり、重篤性がより低い症状発現を有する患者（ＷＨＯ＝３～７）よりも有意に高いベースラインＣＸＣＬ１６レベルを有していた。

【0031】

両方の研究からの結果の組み合わせは、ＣＸＣＬ１６濃度がＣＯＶＩＤ－１９死亡率と相関することを示唆する。図４は、ＣＯＶＩＤ－１９患者のＣＸＣＬ１６濃度、ＢＭＩ、及び年齢のプロットを示す。黒丸は、ＣＯＶＩＤ－１９で死亡した患者を表す。

【0032】

７００ｐｇ／ｍＬを超えるＣＸＣＬ１６濃度では、ＣＯＶＩＤ－１９患者の死亡率は約２５％である。これは、ＢＭＩが２６を超え５２歳を超える患者ではほぼ５０％に増加する。本研究でＣＯＶＩＤ－１９で死亡した患者は全てこの群にあった。

【0033】

結果は、ＣＸＣＬ１６レベルとＩＦＮ－γ又はＴＮＦ－α発現との間に相関がないことを示す。

【0034】

遺伝学的分析では、ｒｓ１０４９０７７０バリアントと重篤なＣＯＶＩＤ－１９感染との間の関連が明らかである。ｒｓ１０４９０７７０ Ｔ＞Ｃバリアントのキャリアは、野生型患者と比較した場合、有意に（ｐ＜０．００２）高い死亡リスクを有する。

【0035】

したがって、本発明の実施形態は、患者のｒｓ１０４９０７７０遺伝子型の決定に基づいて、ＣＯＶＩＤ－１９の重篤性を予測する、又はＣＯＶＩＤ－１９を処置する同様の方法を含み得る。例えば、ＣＯＶＩＤ－１９患者又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染のリスクがある個人がより重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現に関連するｒｓ１０４９０７７０遺伝子型（すなわち、非ＴＴ遺伝子型）を有すると決定すると、前記患者又は個人は、より重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現を呈することになる可能性が高いと予測され得る。逆に、患者又は個人がｒｓ１０４９０７７０部位にＴＴ遺伝子型を有すると決定された場合、患者又は個人が呈するＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の重篤性はより低いものとなる可能性が高いと予測され得る。

【0036】

かかる予測は、ＣＯＶＩＤ－１９患者の処置に用いられ得る。例えば、患者が非ＴＴ ｒｓ１０４９０７７０遺伝子型を有すると決定すると、前記患者は、前記患者のＣＯＶＩＤ－１９の症状発現の実際の重篤性にかかわらず、より重篤なＣＯＶＩＤ－１９の症状発現について処置され得る。かかる処置は例えば、患者におけるＣＸＣＬ１６活性の阻害を含み得る。かかる阻害は、ＣＸＣＬ１６活性を阻害するのに十分な量の抗ＣＸＣＬ１６抗体の患者への投与を含み得る。上記のように、モノクローナル及びポリクローナルＣＸＣＬ１６抗体は、当技術分野において公知である。

【0037】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は文脈が明らかに他意であることを示さない限り、複数形も含むことが意図される。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び／又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は本明細書で使用される場合、述べられた特徴、整数、ステップ、動作、要素、及び／又は構成要素の存在を特定するが、１つ又は複数の他の特徴、整数、ステップ、動作、要素、構成要素、及び／又はそれらのグループの存在又は追加を排除しないことがさらに理解されよう。

【0038】

本明細書は最良の形態を含む本発明を開示するための実施例を使用し、また、当業者が、任意のデバイス又はシステムを作製及び使用すること、ならびに任意の関連する又は組み込まれた方法を実施することを含む、本発明の実施を可能にする。本発明の特許可能な範囲は、特許請求の範囲によって定義され、当業者に想起される他の例を含みうる。かかる他の例は、それらが特許請求の範囲の文言と異ならない構造要素を有する場合、又はそれらが特許請求の範囲の文言と実質的に相違しない同等の構造要素を含む場合、特許請求の範囲内にあることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】