特表 2024-542307 ゼラチン、ゼラチンフィルム、及びカプセルを含む組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-14

(54)【発明の名称】ゼラチン、ゼラチンフィルム、及びカプセルを含む組成物

(51)【国際特許分類】

   C08L 89/00 20060101AFI20241107BHJP

   A61K 47/42 20170101ALI20241107BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241107BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20241107BHJP

   A23L 33/00 20160101ALI20241107BHJP

   A23L 5/00 20160101ALI20241107BHJP

【ＦＩ】

C08L89/00

A61K47/42

A61K47/20

A61K47/10

A61K9/48

A23L33/00

A23L5/00 C

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024523251

(86)(22)【出願日】2022-10-20

(85)【翻訳文提出日】2024-04-17

(86)【国際出願番号】 EP2022079268

(87)【国際公開番号】W WO2023067092

(87)【国際公開日】2023-04-27

(31)【優先権主張番号】21203645.3

(32)【優先日】2021-10-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518247656

【氏名又は名称】テッセンデルロ グループ エヌ．ヴィー．

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】マンドレシ， カルロス

(72)【発明者】

【氏名】マルテンス， フェイ

【テーマコード（参考）】

4B018

4B035

4C076

4J002

【Ｆターム（参考）】

4B018LE02

4B018LE06

4B018MD08

4B018MD10

4B018MD20

4B018MD32

4B018ME14

4B018MF06

4B035LC16

4B035LE06

4B035LE07

4B035LG04

4B035LG07

4B035LG15

4B035LG19

4B035LP24

4C076AA54

4C076AA56

4C076BB01

4C076CC40

4C076DD01

4C076DD04

4C076DD05

4C076DD38

4C076DD45

4C076DD47

4C076EE23

4C076EE42

4C076FF25

4J002AD011

4J002BG012

4J002BG132

4J002CH022

4J002CH052

4J002EG026

4J002EG036

4J002EH046

4J002EH056

4J002EN096

4J002EV236

4J002EV256

4J002EW046

4J002EW126

4J002FD312

4J002FD316

4J002GB01

4J002GB04

4J002GC00

(57)【要約】

本発明は、フィルム形成剤としてのゼラチンと、中性ｐＨでの溶解速度と比較して、低ｐＨで遅延した溶解速度を提供するのに有効な量の界面活性剤と、を含むフィルムを提供する。特に、界面活性剤の有効量は、フィルムの５０％以下が、３７℃、約１のｐＨで１２０分以内に溶解し、フィルムの５０％超が、ｐＨ６．８、３７℃で、４５分のうちに溶解するような溶解速度を提供するような量である。界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、及び両性界面活性剤が挙げられる。好ましいフィルムは、ゼラチンと、乾燥重量基準で約８重量％以上の、Ｃ_８～Ｃ_２４アルキル鎖を有するアニオン性界面活性剤と、を含む。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ゼラチンと、界面活性剤と、を含む組成物であって、ｐＨ６．８の水性媒体中での固体組成物の溶解速度が、ｐＨ１の水性媒体中での溶解速度よりも高い、組成物。

【請求項2】

前記組成物がフィルムであることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記溶解速度が、前記組成物又はフィルムの８０％以下が３７℃及び約１のｐＨで６０分以内に溶解するようなものであり、好ましくは、前記組成物又はフィルムの８０％以下が３７℃及び約１のｐＨで１２０分以内に溶解し、
より好ましくは、前記溶解速度が、
（ｉ）前記組成物又はフィルムの５０％以下が、３７℃、約１のｐＨで１２０分以内に溶解し、
（ｉｉ）前記組成物又はフィルムの５０％以上が、ｐＨ６．８、３７℃で４５分以内に溶解するようなものである、請求項１又は２に記載の組成物又はフィルム。

【請求項4】

前記界面活性剤が、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、及び両性界面活性剤を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物又はフィルム。

【請求項5】

前記組成物又はフィルムが、Ｃ_８～Ｃ_２４アルキル鎖を有するアニオン性界面活性剤の乾燥重量基準で約３０重量％以上、かつ８０重量％以下、及び約８重量％以上、好ましくは約１０重量％以上の量のゼラチンを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物又はフィルム。

【請求項6】

前記アニオン性界面活性剤が、アニオン性基及びアルキル鎖部分を含み、前記アニオン性基が、サルフェート基、スルホン基、ホスフェート基、ホスホネート基、又はカルボキシレート基であり、好ましくは、前記アニオン性基が、サルフェート基又はスルホン酸基のような強酸基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物又はフィルム。

【請求項7】

前記界面活性剤が、エーテル基又はエステル基を含み、好ましくは、前記界面活性剤が、エステル基を含む非イオン性界面活性剤であり、より好ましくは、前記界面活性剤が、モノグリセリド及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステルを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物又はフィルム。

【請求項8】

前記界面活性剤の分子量が、約２５０ｇ／ｍｏｌ～約６００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは約３００ｇ／ｍｏｌ～約４００ｇ／ｍｏｌである、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物又はフィルム。

【請求項9】

前記アニオン性界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルフマル酸カルシウム、ステアロイル－２－乳酸ナトリウム、ステアロイル－２－乳酸カルシウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドクサートナトリウム）、セテアリル硫酸ナトリウムからなる群から選択され、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、及びステアロイル－２－乳酸ナトリウムからなる群から選択され、より好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、及びステアロイル－２－乳酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物又はフィルム。

【請求項10】

前記界面活性剤の量が、８重量％以上、好ましくは１０重量％以上、かつ３０重量％以下、好ましくは２０重量％以下である、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物又はフィルム。

【請求項11】

前記組成物又はフィルムが、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、３～６個の炭素原子を有する糖アルコール、クエン酸トリエチル及びフタル酸ジエチルなどの有機エステル、並びにそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの可塑剤を更に含み、好ましくは、前記可塑剤が、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、又はそれらの組み合わせからなる群から選択され、より好ましくは、前記可塑剤が、グリセロールを含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物又はフィルム。

【請求項12】

前記組成物又はフィルムが、少なくとも１つの可塑剤を含み、前記可塑剤の重量が、乾燥重量基準で約１０～約４０重量％、好ましくは約１５重量％～約３０重量％である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物又はフィルム。

【請求項13】

カプセルであって、前記カプセルが、カプセルシェルを含むハードカプセルであり、前記カプセルシェルが、請求項２～１０のいずれか一項に記載のフィルムを含み、好ましくは前記フィルムからなるか、又は
前記カプセルが、カプセルシェルを含むソフトカプセルであり、前記カプセルシェルが、請求項２～１２のいずれか一項に記載のフィルムを含み、好ましくは前記フィルムからなる、カプセル。

【請求項14】

請求項２～１３のいずれか一項に記載のフィルムが、栄養補助食品又は医薬品有効成分を含む充填材料を封入している、請求項１３に記載のカプセル。

【請求項15】

請求項２～１３のいずれか一項に記載のフィルムが、前記カプセルの外層である、請求項１３又は１４に記載のカプセル。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ゼラチン及び界面活性剤を含む組成物に関し、より詳細には、フィルム形成剤としてのゼラチン及び界面活性剤を含むフィルムと、そのようなフィルムを含むカプセルとに関する。本発明はまた、フィルムを調製するための方法と、ゼラチン組成物、フィルム、及びカプセルにおける界面活性剤の使用とに関する。

【0002】

本発明の組成物、フィルム、及びカプセルは、低ｐＨで遅い溶解速度を示し、中性ｐＨで速い溶解速度を示す。したがって、有効成分を有する本発明のカプセルは、低ｐＨで遅延放出プロファイルを提供し、中性ｐＨで速い放出プロファイルを提供する。

【背景技術】

【0003】

ゼラチンは、沸騰している動物組織に由来する半透明で無味の水溶性タンパク質である。これは、医薬及び食品サプリメント用途のための賦形剤として一般的に使用され、例えば、ハード又はソフトゼラチンカプセルを作製するために使用される。

【0004】

ハードカプセルは、概して、粉末、ペレット、顆粒、又はミニ錠剤などの固体製品、例えば、不快な味であるか、又は胃腸管と直接接触すると刺激性となる固体で充填される。ハードカプセルは、互いに嵌合する２つの半分（カプセル本体及びカプセルキャップ）で構成される。

【0005】

ソフトカプセル（ソフトゲルとも呼ばれる）は、概して、液体、油、ペースト、又は懸濁液を含有する薬物製剤に有用である。ソフトカプセルの利点は、製品安定性（酸化分解の防止）、飲み込みやすさ、及び低用量薬物の良好な用量均一性（液体流及び均質性は粉末流よりも正確であるため）である。

【0006】

ゼラチンの融点は体温に近く、ゼラチンは、中性環境よりも酸性環境でより容易に溶解する。したがって、ゼラチンカプセルは、胃の中で容易に消化され、したがってそれらの内容物も胃の中で放出される。胃の酸性条件に感受性である（例えば、酵素、ペプチド、又はプロトンポンプ阻害剤）、胃粘膜を刺激する（例えば、非ステロイド性抗炎症薬、ＮＳＡＩＤ）、及び／又は局所効果を得るために腸（例えば、結腸）に送達される必要がある薬物又は栄養補助食品については、カプセルがそれらの内容物を放出する前に腸に到達することが好ましい。また、カプセルを、それらの内容物を放出する前に腸に到達させて、げっぷ及び胃酸の逆流を最小限に抑えることが好ましい場合もある。

【0007】

そのような特定の溶解プロファイルを達成するために、遅延放出カプセル、特にいわゆる「腸溶カプセル」などのいくつかの解決策が存在する。遅延放出カプセルは、投与後しばらくしてから、一般的には徐々にそれらの内容物を放出するように設計されており、これは有利であり得る。場合によっては、この期間が経過した後、放出は急速であってもよい。腸溶カプセルは、遅延放出カプセルのサブグループである。腸溶カプセルは、低ｐＨ（胃など）ではそれらの内容物をほとんど又は全く放出しないが、より高いｐＨ（腸など）ではそれらの内容物の大部分を放出する。

【0008】

ゼラチンカプセルでそのような腸溶挙動を達成するために、そのようなカプセルは、概して、いわゆる腸溶コーティングでコーティングされる。このコーティングは、ゼラチンカプセルを低ｐＨでの早期崩壊から保護するポリマーバリアである。コーティングは、典型的にはｐＨ活性化され、低ｐＨでは無傷のままであるが、腸のｐＨが上昇するにつれて容易に溶解する。

【0009】

より具体的には、腸溶剤形が特定の時間（通常、３７℃の０．１Ｍ塩酸中で２時間）にわたって胃酸性度で溶解又は崩壊しない場合、腸溶挙動が得られる。更に、腸溶剤形は、シミュレートされた腸環境において（例えば、ある特定の期間内に約６．８のｐＨ値の緩衝液中で）それらの内容物を放出しなければならない。詳細な評価技法は、欧州薬局方（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）のような国内及び国際薬局方に記載されている。

【0010】

例えば、カプセル用の腸溶コーティングの例は、中国特許出願公開第１０３８００３０３Ａ号、同第１０４４３４８７０Ａ号、米国特許第５３３０７５９Ａ号、欧州特許出願公開第３０９０６３７Ａ号及び同第２２５５７９４Ａ号に記載されている。

【0011】

そのような保護層を提供することは、カプセルの製造プロセスにおいて余分な、どちらかといえば複雑なプロセスステップを必要とする。これは、より長い処理時間、より複雑なプロセス、及び収率損失をもたらし得る。更に、追加されたプロセスステップは、封止の問題をもたらす可能性がある。

【0012】

更に、多数のプロセスパラメータが、コーティングプロセス及びコーティングの品質に影響を与え得る。これは、コーティングの変動性と、チッピング、クラック、及び剥離などの欠陥とに起因する剥離挙動の望ましくない変動をもたらし得る。加えて、コーティングプロセス中に使用される水性溶媒は、乾燥時間及び微生物学的安定性に影響を及ぼし得るが、有機溶媒は、安全性及び環境ハザード並びに溶媒残留物問題をもたらし得る。Ｅｕｄｒａｇｉｔのようないくつかの耐酸性コーティングは、不十分なフィルム接着及び形成されたフィルムの脆性のために、ゼラチンカプセルの直接コーティングに好適でない場合がある。カプセルの不透明度は、コーティングによって影響を受ける可能性があり、あまり魅力的でないカプセルをもたらす。

【0013】

ソフトゼラチンカプセルをコーティングする場合、それらの滑らかで非吸収性の表面、可撓性、及び弾性のために、更なる困難が生じ得る。

【0014】

本発明の目的は、低ｐＨで遅い溶解速度を示し、中性ｐＨで速い溶解速度を呈するフィルム又はフィルムを含むカプセルを提供することである。

【0015】

本発明の更なる目的は、コーティングを必要とせずに、所望の腸溶放出プロファイルを有するカプセルを提供することである。

【0016】

本発明の更なる目的は、低ｐＨで比較的遅い溶解速度を呈し、一方で中性ｐＨで速い溶解速度を示すフィルムを調製するためのより効率的な方法を提供することである。

【発明の概要】

【0017】

上記目的のうちの１つ以上は、水性媒体中の中性ｐＨでの速い溶解速度と比較して、水性媒体中の低ｐＨでの遅い溶解速度を提供するために、ゼラチン及び界面活性剤、特にフィルム形成剤としてのゼラチン及び界面活性剤、好ましくは有効量の界面活性剤を含むフィルムを含む、組成物、好ましくは均質組成物、より好ましくは均質固体又は液体組成物、更により好ましくは均質固体組成物を提供する本発明によって達成される。

【0018】

好ましくは、溶解速度は、
－フィルムの５０％以下が、３７℃、約１のｐＨで１２０分以内に、より具体的には０．１ＭのＨＣｌ水溶液中で溶解し、
－フィルムの５０％以上が、ｐＨ６．８、３７℃で４５分以内に、より具体的には０．０５Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液中で溶解するようなものである。

【0019】

フィルムの溶解速度は、好ましくは、胃において遅延放出するカプセル、より好ましくは腸溶挙動を有するカプセル（２時間で胃において１０％未満の放出であり、腸において完全な放出を提供する）を提供するようなものである。

【0020】

界面活性剤に応じて、必要量又は有用量は変化し得るが、概して、界面活性剤の量は、約３重量％以上、好ましくは約５重量％以上であり、６重量％以上、７重量％以上、８重量％以上、９重量％以上、１０重量％以上であり得る。当業者は、低ｐＨでの好適な遅延溶解のために必要な量を容易に評価することができる。

【0021】

概して、界面活性剤の量は、約３０重量％以下、好ましくは約２０重量％以下、更により好ましくは約１５重量％以下である。

【0022】

重量百分率は、特に明記しない限り、本出願において、１２重量％の水分を有する乾燥ゼラチンフィルム（又はカプセルシェル）に対するものとして定義される。

【0023】

予期せぬことに、有効量の界面活性剤をフィルムに組み込むと、低ｐＨでは遅延した溶解速度をもたらすが、中性ｐＨでは急速な溶解速度をもたらす。したがって、フィルムを含むカプセルは、所望の遅延放出挙動を示す。

【0024】

好適な界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、及び両性界面活性剤が挙げられる。

【0025】

ひとつの好ましい実施形態では、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である。

【0026】

別の好ましい実施形態では、界面活性剤は、カチオン性界面活性剤である。

【0027】

別の好ましい実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。

【0028】

別の好ましい実施形態では、界面活性剤は、両性界面活性剤である。

【0029】

更に、本発明のフィルムが充填材料を封入しているカプセルが提供され、そのような充填材料は、好ましくは栄養補助食品又は医薬品有効成分を含む。

【0030】

フィルムを調製する方法であって、
（ａ）２０重量％以上５０重量％以下のゼラチンと、３重量％以上の界面活性剤と、を含むゼラチン水溶液を調製するステップと、
（ｂ）乾燥によりフィルムを形成するステップと、を含み、
フィルムが、ｐＨ１で遅い溶解速度を呈し、中性ｐＨで速い溶解速度を呈する、方法が更に提供される。

【0031】

本発明の方法は、腸溶挙動を提供するためのポリマーによる追加のコーティングステップを必要とせず、より効率的なプロセスをもたらす。

【0032】

特に好ましい実施形態では、本発明は、ゼラチンと、Ｃ_８～Ｃ_２４アルキル鎖を有する約８重量％以上のアニオン性界面活性剤と、を含むフィルムを提供する。

【0033】

低ｐＨでは遅い溶解速度を達成するが、中性ｐＨでは速い溶解速度を有するための、ゼラチンフィルム中の界面活性剤、好ましくは約８重量％以上の量の、Ｃ_８～Ｃ_２４アルキル鎖を有するアニオン性界面活性剤の使用が更に提供される。

【0034】

欧州特許出願公開第ＥＰ１２１０９３６Ａ号は、１重量％以下の界面活性剤を使用しながら、静電気の発生を低減し、カプセルフィルム表面の潤滑性を向上させたゼラチンカプセルの調製のためのプロセスを開示している。このカプセルは、酸性環境において腸溶又は遅延溶解プロファイルを示すことは開示されていない。

【発明を実施するための形態】

【0035】

本発明のフィルムは、フィルム形成剤としてのゼラチンと、中性ｐＨでの速い溶解速度と比較して、低ｐＨでゼラチンフィルムの遅延した溶解速度を提供するのに有効な量の界面活性剤と、を含む。

【0036】

ゼラチン
好ましくは、フィルムは、乾燥重量基準で約３０重量％以上かつ約８７重量％以下、好ましくは約３５重量％以上かつ約８０重量％以下の量でゼラチンを含む。

【0037】

量は、特に明記しない限り、１２重量％の水分含有量を有するフィルムに対する重量で与えられる。

【0038】

ゼラチンは、タイプＢゼラチン（アルカリ処理された）又はタイプＡゼラチン（酸処理された）を含むことができる。

【0039】

ゼラチンは、ブタ、肉牛、家禽、ヤギ、ロバなどの様々な動物の骨及び／若しくは皮／外皮及び／若しくは軟骨、又は魚の鱗及び／若しくは皮などの任意の好適な原材料に由来し得る。好ましくは、ゼラチンは、ブタ及び／又は肉牛の骨及び／又は外皮に由来する。

【0040】

好ましい実施形態では、ゼラチンは、好ましくは「高ブルーム」タイプであり、より好ましくは約２００～約２８０ｇブルームのブルーム強度を有する。好ましくは、粘度は、約４～約５ｍＰａ ｓである。

【0041】

ブルーム強度は、一般的に知られており、ＧＭＥモノグラフ（バージョン１５、２０２０年１０月）に記載されているブルーム試験に従って測定される。粘度はまた、このＧＭＥモノグラフに従って決定される。ゼラチンの６．６７％溶液について、標準ピペットを通る１００ｍｌの流動時間を６０℃で測定し、動的粘度を計算する。

【0042】

本明細書で与えられる重量％値は、乾量基準を指す場合、１２重量％の水分で測定される。

【0043】

高ブルームタイプは、好ましくはハードカプセルにおいて使用される。ハードカプセル用のゼラチンタイプは、多くの場合Ｂタイプであるが、Ａタイプのハードカプセルも存在する。

【0044】

別の好ましい実施形態において、ゼラチンは、好ましくは「中ブルーム」タイプであり、より好ましくは約１２０～約２２０ｇブルームである。好ましくは、粘度は、約２～約４ｍＰａ ｓである。

【0045】

中ブルームタイプは、好ましくはソフトゲルカプセルにおいて使用される。ソフトカプセルは、Ａタイプゼラチンであることが多いが、Ｂタイプゼラチンのソフトカプセルも一般的である。

【0046】

界面活性剤
ひとつの好ましい実施形態では、界面活性剤は、アニオン性界面活性剤である。好適なアニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ、ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルフマル酸カルシウム、ステアロイル－２－乳酸ナトリウム、ステアロイル－２－乳酸カルシウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドクサートナトリウム）、セテアリル硫酸ナトリウムが挙げられる。

【0047】

更に好ましい実施形態では、界面活性剤は、カチオン性界面活性剤である。好適なカチオン性界面活性剤としては、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウムなどの四級アンモニウム化合物が挙げられる。

【0048】

更に好ましい実施形態では、界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。好適な非イオン性界面活性剤としては、マクロゴールセトステアリルエーテル、マクロゴールラウリルエーテル、マクロゴールオレイルエーテル、マクロゴールステアリルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル（マクロゴール）；ソルビタンモノステアレート（Ｅ４９１）、ソルビタントリステアレート（Ｅ４９２）、ソルビタンモノラウレート（Ｅ４９３）、ソルビタンモノオレエート（Ｅ４９４）、ソルビタンモノパルミテート（Ｅ４９５）、ソルビタントリオレエート（Ｅ４９６）などのソルビタンエステル；ポリソルベート２０（Ｅ４３２）、ポリソルベート４０（Ｅ４３４）、ポリソルベート６０（Ｅ４３５）、ポリソルベート６５（Ｅ４３６）、ポリソルベート８０（Ｅ４３３）、ポリオキシル８ステアレート（Ｅ４３０）、ポリオキシル４０ステアレート（Ｅ４３１）などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート）；スクロースエステル、例えばヒマシ油（Ｅ４９８）の重縮合脂肪酸の部分ポリグリセロールエステルなどのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；脂肪酸のスクロースエステル（Ｅ４７３）；グルコースエステル及びその誘導体、グリセリルモノオレエートなどのグリセロールエステル；エトキシ化アルキルフェノール、エトキシ化脂肪アミン、エトキシ化脂肪酸、エトキシ化脂肪エステル及び油、脂肪酸、モノグリセリド及び誘導体、プロポキシ化及びエトキシ化脂肪酸、エチレンオキシド（ethylene oxide、ＥＯ）及びプロピレンオキシド（propyleneoxide、ＰＯ）のブロックコポリマー、シリコーン系界面活性剤、並びに有機ケイ素界面活性剤と非イオン性又はイオン性界面活性剤との混合物などのエトキシ化アルコール；多糖類、アクリルアミド及びアクリル酸のコポリマー；並びにアセチレンジオール誘導体又はトリスチリルフェノール、エトキシ化ソルビタンエステルが挙げられる。

【0049】

更なる好適な非イオン性界面活性剤としては、モノ及びジグリセリドのエステル（Ｅ４７２）、例えば、モノ及びジグリセリドの酢酸エステル（Ｅ４７２ａ）、モノ及びジグリセリドの乳酸エステル（Ｅ４７２ｂ）、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル（Ｅ４７２ｃ）（ＣＩＴＲＥＭとしても知られ、市販されている）、モノ及びジグリセリドの酒石酸エステル（Ｅ４７２ｄ）、モノ及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル（Ｅ４７２ｅ）（ＤＡＴＥＭとしても知られ、市販されている）、並びにモノ及びジグリセリドの混合エステル（酢酸及び酒石酸エステル）（Ｅ４７２ｆ）が挙げられる。このタイプの好ましい非イオン性界面活性剤としては、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル（Ｅ４７２ｃ）、並びにモノ及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル（Ｅ４７２ｅ）が挙げられる。フィルム中の非イオン性界面活性剤の量は、好ましくは乾燥重量基準で３重量％以上、好ましくは５重量％以上である。フィルム中の非イオン性界面活性剤の量は、乾燥重量基準で好ましくは３０重量％以下、より好ましくは２０重量％以下である。

【0050】

更に好ましい実施形態では、界面活性剤は、両性界面活性剤である。好適な両性界面活性剤としては、レシチン（Ｅ３２２）及びレシチン誘導体；並びにイミダゾリン及びイミダゾリン誘導体；オレイン酸トリエタノールアミン；コカミドプロピルベタインなどのベタインが挙げられる。

【0051】

本発明の特に好ましいフィルムは、ゼラチンと、約８重量％以上、好ましくは１０重量％以上の量の、Ｃ_８～Ｃ_２４アルキル鎖を有する少なくとも１種のアニオン性界面活性剤と、を含む。好ましくは、フィルム中のＣ_８～Ｃ_２４アルキル鎖を有するアニオン性界面活性剤の量は、４０重量％以下、より好ましくは３０重量％以下である。

【0052】

特に好ましいアニオン性界面活性剤は、Ｃ_８～Ｃ_２４のアルキル鎖（長鎖アルキル基）及びアニオン性基を有する（以下、長鎖アニオン性界面活性剤とも略記される）。

【0053】

好ましくは、この長鎖アニオン性界面活性剤のアニオン性基は、サルフェート基、スルホン酸基、ホスフェート基、ホスホネート基、又はカルボキシレート基である。より好ましくは、アニオン性基は、サルフェート基又はスルホン酸基のような強酸基である。

【0054】

長鎖アルキル基は、直鎖であることも分枝鎖であることもできる。

【0055】

好ましくは、長鎖アニオン性界面活性剤は、エーテル基又はエステル基を含む。

【0056】

長鎖アニオン性界面活性剤の分子量は、好ましくは約２５０ｇ／ｍｏｌ～約６００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは約３００ｇ／ｍｏｌ～約４００ｇ／ｍｏｌである。

【0057】

好ましくは、長鎖アニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウリルエーテル硫酸アンモニウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリルフマル酸カルシウム、ステアロイル－２－乳酸ナトリウム、ステアロイル－２－乳酸カルシウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム（ドクサートナトリウム）、セテアリル硫酸ナトリウムからなる群から選択される。

【0058】

より好ましくは、長鎖アニオン性界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びラウリルエーテル硫酸ナトリウムからなる群から選択され、更により好ましくはラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）である。

【0059】

ラウリル硫酸ナトリウムは、化粧品及び非経口でない医薬製剤、すなわち経口及び局所適用において広く使用されている。これは、ＧＲＡＳに列挙され、ＦＤＡ Ｉｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ Ｇｕｉｄｅ（歯科調製物；経口カプセル剤、懸濁剤、及び錠剤；局所及び膣調製物）に含まれている。英国で認可された非経口でない医薬品、及びＣａｎａｄｉａｎ Ｌｉｓｔ ｏｆ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｎｏｎ－Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓに含まれている。

【0060】

ラウリル硫酸ナトリウムと同様に、セチル硫酸ナトリウム及びステアリル硫酸ナトリウムは、脂肪酸硫酸塩である。セテアリル硫酸ナトリウムは、セチル硫酸ナトリウムとステアリル硫酸ナトリウムとの混合物である。それらは、既知の医薬品賦形剤である。

【0061】

ラウレス硫酸ナトリウムとしても知られるラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）は、脂肪酸鎖中にエトキシル基を含む脂肪酸硫酸塩である。これは、以下の式を有する。

【0062】

【化1】

【0063】

ラウリルエーテル硫酸アンモニウムは、ナトリウムの代わりにカチオンとしてアンモニウムを有する。ラウリルエーテル硫酸ナトリウム及びラウリルエーテル硫酸アンモニウムの両方が、既知の医薬品賦形剤である。

【0064】

脂肪酸のナトリウム、カリウム、及びカルシウム塩は、Ｅ番号Ｅ４７０ａの下でＥＵにおいて食品添加物として承認されており、脂肪酸のマグネシウム塩は、Ｅ番号Ｅ４７０ｂで承認されている。これらには、ステアリン酸、ラウリン酸などの塩が含まれる。

【0065】

ドクサートナトリウムとしても知られ、Ｅ番号Ｅ４８０を有するスルホコハク酸ジオクチルナトリウムは、既知の医薬品賦形剤である。ドクサートナトリウムは、以下の式を有する。

【0066】

【化2】

【0067】

ステアロイル－２－乳酸ナトリウム及びステアロイル－２－乳酸カルシウムは、それぞれＥ番号Ｅ４８１及びＥ４８２の下でＥＵにおいて食品添加物として承認されており、以下の式を有する。

【0068】

【化3】

【0069】

ステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリルフマル酸カルシウムは、それぞれＥ番号Ｅ４８５及びＥ４８６の下で知られており、以下の式を有する。

【0070】

【化4】

【0071】

可塑剤及び他の成分
好ましくは、ソフトゲルが目的とされる場合、フィルムは可塑剤を含む。可塑剤を使用して、フィルムの物理的特性を改変し、ソフトカプセルゼラチンフィルムを弾性及び柔軟性にすることができる。

【0072】

好ましくは、ソフトゲルフィルムは、約１０重量％～約４０重量％、より好ましくは約１５重量％～約３０重量％の量の可塑剤を含む。

【0073】

好ましくは、可塑剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、３～６個の炭素原子を有する糖アルコール（ソルビトール及びマンニトールなど）、クエン酸トリエチル及びフタル酸ジエチルなどの有機エステル、並びにそれらの組合せからなる群から選択される。より好ましくは、当該可塑剤は、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。更により好ましくは、当該可塑剤は、グリセロールを含む。

【0074】

更に好ましい実施形態では、フィルムは、酸、好ましくは弱酸、例えばクエン酸、乳酸、グリコール酸、又は塩酸を更に含む。より好ましくは、フィルムは、クエン酸又は乳酸を含む。

【0075】

フィルムは、アゾ染料若しくは非アゾ染料などの合成染料、又は天然染料のような着色剤を更に含んでもよい。フィルムは、ＴｉＯ_２などの乳白剤を更に含んでもよい。これにより、感光性充填材料の光分解を防止する不透明シェルを製造することが可能になる。

【0076】

フィルム及びカプセル
フィルム及びフィルムを含むカプセルは、低ｐＨで遅延した（比較的遅い）溶解速度を示し、中性ｐＨで速い溶解速度を示す。それによって、活性化合物を含むカプセルは、低ｐＨで遅延放出を示すが、中性ｐＨで急速に溶解し、それによって、そのような中性ｐＨで活性化合物の完全放出を提供する。

【0077】

好ましくは、フィルムの５０％以下、より好ましくは４０％以下、更により好ましくは３０％以下、なお更により好ましくは２０％以下が、３７℃及び約１のｐＨで１２０分以内に溶解する。例えば、０．１Ｍ塩酸溶液を使用して、この試験を行うことができる。

【0078】

好ましくは、フィルムの５０％以上、より好ましくは７０％以上、更により好ましくは８０％以上、なお更により好ましくは９０％以上が、３７℃及び約６．８のｐＨで４５分以内に溶解する。緩衝液、例えばｐＨ６．８の０．０５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液を使用して、この試験を行うことができる。

【0079】

単純な遅延放出製剤では、溶解が、３７℃、約１のｐＨで最初の６０分間に８０％以下であっても、依然として商業的に興味深い。したがって、好ましくは、フィルムの８０％未満、より好ましくは７０％以下、更により好ましくは６０％以下が、３７℃及び約１のｐＨで６０分以内に溶解する。好ましくは、フィルムの８０％未満、より好ましくは７０％以下、更により好ましくは６０％以下が、３７℃及び約１のｐＨで１２０分以内に溶解する。好ましくは、フィルムの８０％以上、より好ましくは９０％以上が、３７℃及び約６．８のｐＨで４５分以内に溶解する。

【0080】

フィルム厚さは、溶解速度に著しい影響を及ぼさないようであった。したがって、溶解試験は、例えばハードカプセル剤又はソフトカプセル剤に通常好適なフィルムを用いて行うことができる。

【0081】

好ましくは、必要又は有用である場合、ソフトカプセルとして好適なフィルムについての溶解試験は、１ｍｍフィルムで行われるが、好ましくは、ハードカプセルに好適なフィルムについての試験は、０．１ｍｍフィルムで行われる。

【0082】

より好ましくは、フィルムを含むカプセルは、米国薬局方（UnitedStates Pharmacopeia、ＵＳＰ）に従って定義される腸溶挙動を示す。ＵＳＰは、１時間の期間の酸段階を必要とし、培地は、０．０８４ＭのＨＣｌ、０．０３４ＭのＮａＣｌ及び０．３２％ｗ／ｖのペプシンを含む。この段階の間、有効成分の１０％未満が溶液中に存在し得る。更に、ｐＨ６．８の緩衝液段階を必要とし、培地は、０．０５Ｍのリン酸緩衝液、０．０５ＭのＫ^＋、０．０２２ＭのＮａ^＋、胃酵素を含み、０．０９４Ｍのイオン強度を有する。４５分後、８５％を超える有効成分が溶液中に存在するはずである。

【0083】

より好ましくは、フィルムを含むカプセルは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に従って定義される腸溶挙動を示す。Ｐｈ．Ｅｕｒ．は、０．１ＭのＨＣｌ媒体による２時間の酸段階を必要とし、その間、有効成分は溶液中に存在すべきではない。ｐＨ６．８緩衝液段階は、０．４６３Ｍのイオン強度を有する０．１５４Ｍの緩衝液を含む。対イオンは、Ｎａ^＋である。４５分後、有効成分の８５％超が溶液中に存在するはずである。

【0084】

更により好ましくは、フィルムを含むカプセルは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａにおいて定義される崩壊試験に合格する。これは、酸段階の間、カプセル中に欠陥が観察されてはならないことを意味する。フィルムは、第２段階の間に崩壊するはずである。

【0085】

ひとつの好ましい実施形態では、フィルムは、カプセルキャップ及びカプセル本体を含むハードカプセルシェルを形成する。ハードカプセルは、固体製品を投与するために好ましい。ハードカプセルシェルは、好ましくはタイプＢゼラチン（アルカリ処理された）を含むが、タイプＡゼラチン（酸処理された）を含んでもよい。したがって、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、カプセルキャップ及びカプセル本体を含む、ハードカプセルシェルである。

【0086】

好ましくは、ハードカプセルシェルは、「高ブルーム」タイプのゼラチン、より好ましくは約２００～約２８０ｇブルームのブルーム強度を有するゼラチンを含む。ゼラチンは、好ましくは約４～約５ｍＰａ ｓの粘度を有する。

【0087】

好ましくは、フィルムは、ソフトカプセルシェルを形成する。ソフトゼラチンカプセルは、概してタイプＢゼラチン（アルカリ処理された）を含有するが、タイプＡゼラチン（酸処理された）を含んでもよい。ゼラチンは、好ましくは「中ブルーム」タイプであり、より好ましくは約１２０～約２２０ｇブルームのブルーム強度を有する。ゼラチンは、好ましくは約２～約４ｍＰａ ｓの粘度を有する。したがって、好ましい実施形態では、本発明の組成物は、ソフトカプセルシェルである。

【0088】

フィルムの厚さは０．０２～２ｍｍであってもよく、好ましくは０．０５～１．５ｍｍの厚さを有する。

【0089】

概して、ハードカプセルは、０．０５～０．１５ｍｍのゼラチンフィルムを含み、ソフトカプセルは、０．５～１．２ｍｍのフィルム厚さを有する。他の目的のためのフィルムは、概して、この範囲の厚さを有する。そのような厚さは、本発明によるフィルムにとって特に好ましい。

【0090】

本発明は更に、本発明のフィルムが充填材料、概して有効成分を封入するカプセルを提供する。充填材料は、好ましくは栄養補助食品又は医薬品有効成分のような有効成分を含む。

【0091】

ひとつの好ましい実施形態では、カプセルは、ハードカプセルである。ハードカプセルは、液体成分又は固体成分を含んでもよく、好ましくは、粉末、ペレット、顆粒、又はミニ錠剤などの固体成分を含む。

【0092】

別の好ましい実施形態では、カプセルは、ソフトカプセルである。ソフトカプセルは、好ましくは、液体、油、ペースト、エマルジョン又は懸濁液を含む。

【0093】

プロセス
本発明は、フィルムを調製する方法を提供する。この方法は、（ａ）２０重量％以上、かつ５０重量％以下のゼラチンと、低ｐＨで遅い溶解速度を達成するが、中性ｐＨで速い溶解速度を有するのに有効な量の界面活性剤と、を含むゼラチン水溶液を調製するステップと、（ｂ）フィルムを形成するステップと、を含む。

【0094】

特に好ましい実施形態では、溶液は、６重量％以上のＣ_８～Ｃ_２４アルキル鎖を有するアニオン性界面活性剤を含む。

【0095】

ゼラチン水溶液は、ゼラチン及びアニオン性界面活性剤を水に溶解させることによって調製される。

【0096】

好ましくは、水は、脱イオン水である。

【0097】

好ましくは、ゼラチン水溶液は、約３～約６のｐＨを有する。

【0098】

ソフトゼラチンカプセルを調製する場合、可塑剤を、好ましくは溶液の約１０～約２５重量％の量で添加する。

【0099】

一実施形態では、酸が添加される。酸が使用される場合、酸は、クエン酸又は乳酸であり、より好ましくは乳酸である。酸は、とりわけ、ゼラチン水溶液を所望のｐＨに到達させることができる。

【0100】

好ましくは、ゼラチン及びアニオン性界面活性剤の溶解は、一定の撹拌下で行われる。

【0101】

好ましくは、ゼラチン及びアニオン性界面活性剤の溶解は、約５０℃～約７５℃の温度で行われる。

【0102】

好ましくは、溶解及び加熱は、ゼラチンが溶解するまで行われる。より好ましくは、溶解及び加熱は、約１０分～約３０分間行われる。

【0103】

好ましくは、溶液は、濾過される。これにより、フィルムに欠陥を生じさせ得る固体汚染物質が除去される。より好ましくは、溶液は、６～２０メッシュ（３．３ｍｍ～０．８ｍｍスクリーン）のメッシュを通して濾過される。

【0104】

好ましくは、溶液は、減圧下で脱気される。脱気は、フィルムに欠陥をもたらし得る気泡の発生を低減する。

【0105】

好ましくは、ステップ（ｂ）は、（ｉ）フィルムをカプセルキャップ及び／又はカプセル本体に形成することと、（ｉｉ）当該カプセルキャップ及び／又はカプセル本体を乾燥させて、本発明のカプセル本体又はカプセルキャップを得ることと、を含む。

【0106】

カプセルキャップ及び／又はカプセル本体の形成は、当技術分野で既知の任意の方法に従って行うことができる。概して、これは、金属棒上に列をなして配置された標準化鋼ピンの対（本体及びキャップ）をゼラチン水溶液中に浸漬することによって行われる。ピンの表面にゼラチン溶液を吸着させた後、ピンを含む棒を取り出し、数回回転させて、ピンの周りに溶液を均一に分布させ、カプセルキャップ及び／又はカプセル本体を形成する。次いで、当該カプセルキャップ及びカプセル本体をいくつかの乾燥段階に通して、所望の含水量を達成し、本発明のカプセル本体又はカプセルキャップを得ることができる。

【0107】

本発明のひとつの好ましい実施形態では、ステップ（ｂ）の方法は、
（ｉ）フィルムをカプセルキャップ及び／又はカプセル本体に成形することと、
（ｉｉ）当該カプセルキャップ及び／又はカプセル本体を乾燥させることと、を含む。

【0108】

本発明の別の好ましい実施形態では、ステップ（ｂ）の方法は、
（ｉ）栄養補助食品又は医薬品有効成分を含む充填材料をフィルム内に封入してソフトカプセルを形成することと、
（ｉｉ）当該ソフトカプセルを乾燥させることと、を含む。

【0109】

カプセル化プロセスは、プレートプロセス、回転ダイプロセス、往復ダイプロセス、アコゲルプロセス、シームレスプロセスなどの当該技術分野で既知の方法を使用して行うことができる。

【0110】

本発明は更に、中性ｐＨでの速い溶解速度と比較して、低ｐＨで遅い溶解速度を提供するための、ゼラチンベースのフィルムにおける有効量の界面活性剤の使用に関する。

【0111】

好ましくは、界面活性剤の量は、１ｍｍフィルムの５０％以下が３７℃で約１のｐＨで１２０分以内に溶解するが、ｐＨ６．８での溶解速度が４５分以下で５０％を超えるような溶解速度を提供するような量である。

【0112】

本発明は更に、遅延放出挙動及び好ましくは腸溶挙動を有するカプセルを提供するための、ゼラチンベースのフィルムにおける有効量の界面活性剤の使用に関する。

【実施例】

【0113】

溶解試験のために、以下の量を使用した。

【0114】

【表1】

【0115】

実施例１～２、比較例Ａ～Ｂ
ゼラチンフィルム調製
実施例で使用されるゼラチンは、酸処理した骨ゼラチンである。これは、１８０ｇブルームのブルーム強度、及び２．５ｍＰａ ｓの粘度を有する。測定は、２０２０年１０月のＧＭＥバージョン番号１５に従って行った。

【0116】

ゼラチン、グリセロール及びラウリル硫酸ナトリウムを表１に従って脱イオン水に溶解させ、超音波浴中で２時間、７０℃に加熱した。

【0117】

グリセロールを８６％水溶液として使用する。乾量基準の量は、１００％グリセロールに基づいて計算される。

【0118】

乾量基準の量は、乾燥フィルムについてのものである。

【0119】

【表2】

【0120】

得られた混合物を室温（２２℃）に冷却し、フィルムに成形し、放置して固化させた。ゼラチンフィルムを、１２％の水分に達するまで乾燥させた。調製されたフィルムの厚さ寸法を以下に提示する。

【0121】

【表3】

【0122】

溶解試験
得られたゼラチンフィルムを、それらの遅延溶解特性について評価した。溶解試験は、溶解したゼラチンフィルムの量を時間の関数としてモニターすることによって行った。ゼラチンフィルムをシンカーに挿入し、撹拌棒及び７５０ｍｌの０．１Ｍ ＨＣｌ溶液（ｐＨ１）を含むビーカーに１２０分間入れた。その後、２５０ｍｌの０．２Ｍ Ｎａ_３ＰＯ_４溶液を添加し、ｐＨを６．８に調整した。ビーカーを更に４５分間撹拌した。溶液中のゼラチンの量を、経時的に２１８ｎｍで分光光度的に測定した。

【0123】

結果を表３に示す。

【0124】

【表4】

【0125】

実施例のゼラチンフィルム１及び２は、酸性媒体中で１２０分後にほとんど無傷であることが分かった。緩衝媒体への曝露後、試料１及び２の溶解は急速かつ完全であった。したがって、試料１及び２は、カプセルフィルムとして使用される場合、所望の遅延放出を示す。

【0126】

実施例３
６重量％のＳＤＳ（乾燥フィルム中９重量％）を用いた実験は、酸中で３０分で５０％の溶解、及び６０分で６５％の溶解という明らかな遅延溶解を示した。

【0127】

実施例４～６、比較例Ａ
表４によるゼラチンフィルムを同じ方法を使用して調製し、実施例１と同じ方法を使用して評価した。

【0128】

【表5】

【0129】

調製されたフィルムの厚さ寸法を以下の表５に提示する。

【0130】

【表6】

【0131】

遅延溶解特性について調べた結果を表６に示す。

【0132】

【表7】

【0133】

実施例のゼラチンフィルム５及び６は、酸性媒体中で１２０分後にほとんど無傷であることが分かった。緩衝媒体への曝露後、試料５及び６の溶解は急速かつ完全であり、したがって遅延放出カプセルの要件を満たしていた。ゼラチンフィルムＡは容易に溶解し、したがって遅延放出特性を呈しない。ゼラチンフィルム４は、完全な腸溶挙動には十分ではないかもしれないが、遅延溶解を示し、そのようなフィルムは、胃腸において遅延した徐放を示すカプセルに使用することができた。

【0134】

実施例７～９、比較例Ｃ
４．６ｍＰａ ｓの粘度を有するゼラチンブルーム２４３を使用して、表７に従って実施例１のプロセスに従ってハードカプセルフィルムを調製した。

【0135】

【表8】

【0136】

フィルムを約０．１ｍｍの厚さで調製した。遅延溶解特性について調べた結果を表８に示す。

【0137】

【表9】

【0138】

実施例のゼラチンフィルム９は、酸性媒体中で１２０分後にほとんど無傷であることが分かった。緩衝媒体への曝露後、試料９の溶解は急速かつ完全であり、したがって遅延放出カプセルとしての使用のための要件を満たしていた。ゼラチンフィルムＣは容易に溶解し、したがって遅延放出特性を呈しない。ゼラチンフィルム７は、わずかに遅延した溶解を示し、当該フィルムを含むカプセルは、わずかに遅延した放出を呈し得る。ゼラチンフィルム８は、カプセルの完全な腸溶挙動には十分ではないかもしれないが、明らかな遅延放出を示す。フィルム７及び８は、胃腸における遅延された段階的放出のために使用され得る。

【0139】

これらの実験は、相当量の界面活性剤の存在がハードカプセルフィルムにおいても有効であり、フィルムの遅延溶解を提供することを示している。

【0140】

実施例１０～１３：ドクサートナトリウム（ＤＳＳ）
ソフトカプセルフィルムを、２．６ｍＰａ ｓの粘度を有するゼラチンブルーム１７５を使用して、表９に従って実施例１のプロセスに従って調製した。界面活性剤として、ドクサートナトリウムを使用した。

【0141】

【表10】

【0142】

フィルムを約１ｍｍの厚さで調製した。遅延溶解特性について調べた結果を表１０に示す。

【0143】

【表11】

【0144】

全てのゼラチンフィルムは、酸相では遅延放出挙動を示したが、ホスフェート相では速やかに溶解した。製剤は、遅延放出製剤に好適である。

【0145】

実施例１４及び１５：ステアリン酸ナトリウム（ＳＳ）
ソフトカプセルフィルムを、２．６ｍＰａ ｓの粘度を有するゼラチンブルーム１７５を使用して、表１１に従って実施例１のプロセスに従って調製した。ステアリン酸ナトリウムを、界面活性剤として使用した。

【0146】

【表12】

【0147】

遅延溶解特性について調べた結果を表１２に示す。

【0148】

【表13】

【0149】

ゼラチンフィルムは、酸相では遅延放出挙動を示したが、ホスフェート相では速やかに溶解した。製剤は、遅延放出製剤に好適である。

【0150】

実施例１６～１７：ステアロイル乳酸ナトリウム（Sodiumstearoyl lactylate、ＳＳＬ）
ソフトカプセルフィルムを、３．６ｍＰａ ｓの粘度を有するブルーム１５０を有するタイプＢゼラチンを使用して、表１３に従って実施例１のプロセスに従って調製した。ステアロイル乳酸ナトリウムを、界面活性剤として使用した。実施例１６において、ＤＩ水の代わりに、エタノール：水混合物を使用した。

【0151】

【表14】

【0152】

遅延溶解特性について調べた結果を表１４に示す。

【0153】

【表15】

【0154】

ゼラチンフィルムは、酸相では遅延放出挙動を示したが、ホスフェート相では速やかに溶解した。製剤は、遅延放出製剤に好適である。実施例１７は、１２０分マークで高い溶解を有していたが、６０分マークでの６２％は、溶解が遅延したことを示す。

【0155】

実施例１８～２２：モノ及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル（Di-acetyltartaric acid esters of mono-and diglycerides、ＤＡＴＥＭ）
ソフトカプセルフィルムを、表１５に従って実施例１のプロセスに従って調製した。実施例１９及び２１については、３．６ｍＰａ ｓの粘度を有するブルーム１５０を有するタイプＢゼラチンを使用した。実施例１８、２０及び２２については、２．６ｍＰａ ｓの粘度を有するブルーム１７５を有するタイプＡゼラチンを使用した。モノ及びジグリセリドのジアセチル酒石酸エステル（ＤＡＴＥＭ）混合物を、界面活性剤として使用した。ＤＡＴＥＭは、ＤｙｎａＴａｒから商業的に入手した。

【0156】

【表16】

【0157】

遅延溶解特性について調べた結果を表１６に示す。

【0158】

【表17】

【0159】

ゼラチンフィルムは、酸相では遅延放出挙動を示したが、ホスフェート相では速やかに溶解した。製剤は、遅延放出製剤に好適である。実施例１８～２０は、１２０分マークで高い溶解を有したが、６０分マークで６０％以下の溶解は、溶解が遅延したことを示す。

【国際調査報告】