特表 2024-542309 ＨＬＡスーパーアゴニスト及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-14

(54)【発明の名称】ＨＬＡスーパーアゴニスト及びその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/00 20060101AFI20241107BHJP

   C07K 14/74 20060101ALI20241107BHJP

   C12N 15/12 20060101ALI20241107BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20241107BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20241107BHJP

   C12N 5/078 20100101ALI20241107BHJP

   A61K 48/00 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 35/76 20150101ALI20241107BHJP

   A61K 35/15 20150101ALI20241107BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 35/17 20150101ALI20241107BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 39/00 20060101ALI20241107BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241107BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 38/46 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 38/16 20060101ALI20241107BHJP

   A61K 31/7088 20060101ALI20241107BHJP

   C12N 15/09 20060101ALN20241107BHJP

【ＦＩ】

A61K45/00

C07K14/74 ZNA

C12N15/12

C12N15/63 Z

C12N5/10

C12N5/078

A61K48/00

A61K35/76

A61K35/15

A61P37/04

A61K35/17

A61K39/395 U

A61K39/00

A61K39/00 H

A61P35/00

A61P35/02

A61K38/46

A61K38/16

A61K31/7088

C12N15/09 100

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024523809

(86)(22)【出願日】2022-10-21

(85)【翻訳文提出日】2024-05-22

(86)【国際出願番号】 IB2022060159

(87)【国際公開番号】W WO2023067577

(87)【国際公開日】2023-04-27

(31)【優先権主張番号】63/262,941

(32)【優先日】2021-10-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】507148294

【氏名又は名称】ユニバーシティー ヘルス ネットワーク

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100138911

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻井 陽子

(72)【発明者】

【氏名】ヒラノ ナオト

(72)【発明者】

【氏名】ムラタ ケンジ

(72)【発明者】

【氏名】リー，ダラム

(72)【発明者】

【氏名】サイジョウ ヒロシ

(72)【発明者】

【氏名】マツナガ ユキコ

【テーマコード（参考）】

4B065

4C084

4C085

4C086

4C087

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B065AA94X

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065CA24

4B065CA44

4C084AA02

4C084AA13

4C084BA02

4C084NA14

4C084ZB09

4C084ZB26

4C084ZB27

4C085AA03

4C085AA14

4C085BA01

4C085BB01

4C085BB12

4C085BB31

4C085DD62

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB09

4C086ZB26

4C086ZB27

4C087AA01

4C087AA02

4C087BB37

4C087BB65

4C087BC83

4C087CA12

4C087NA14

4C087ZB09

4C087ZB26

4C087ZB27

4H045AA10

4H045AA11

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA86

4H045EA20

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、対象にてＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾する方法を対象とする。いくつかの態様は、修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含むＨＬＡ分子を対象としており、前記ＨＬＡ分子は抗原のようなペプチドに対する親和性が向上している。他の態様は、前記ＨＬＡ分子を含む組成物及びそれを使用する方法を対象とする。
【選択図】図４Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療を必要とする対象を適切な状態に調整する方法であって、前記対象の細胞上に発現されるヒト白血球抗原（ＨＬＡ）分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、前記方法。

【請求項2】

免疫応答を増強する必要がある対象にて免疫応答を増強する方法であって、前記対象の細胞上に発現されるＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、前記方法。

【請求項3】

細胞上のＨＬＡ分子に対する抗原の結合親和性を高める方法であって、前記ＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、前記方法。

【請求項4】

前記細胞が治療を必要とする対象に存在する、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

治療を必要とする対象にて抗原の免疫原性を高める方法であって、前記対象にて細胞上のＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含み、その際、前記ＨＬＡ分子は前記抗原を結合することができる、前記方法。

【請求項6】

免疫応答を高めることを必要とする対象にて治療に対する免疫応答を高める方法であって、前記対象の細胞にてＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、前記方法。

【請求項7】

前記治療が免疫療法を含む、請求項１、２、及び４～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

免疫応答を高めることを必要とする対象にて抗原に対する免疫応答を高める方法であって、前記対象の細胞にてＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含み、その際、前記ＨＬＡ分子は前記抗原に結合することができる、前記方法。

【請求項9】

前記修飾することが、抗原に対する前記ＨＬＡ結合ポケットの結合親和性を高める、請求項１～８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記細胞が抗原提示細胞である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記細胞が樹状細胞である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記ＨＬＡ分子がＨＬＡクラスＩ対立遺伝子である、請求項１～１１のいずれか１項に記載方法。

【請求項13】

前記ＨＬＡ分子がＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｋ、ＨＬＡ－Ｌ、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される対立遺伝子である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記ＨＬＡ分子が、
（ａ）ＨＬＡ－Ａ＊０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０３、ＨＬＡ－Ａ＊１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、ＨＬＡ－Ａ＊２５、ＨＬＡ－Ａ＊２６、ＨＬＡ－Ａ＊２９、ＨＬＡ－Ａ＊３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２、ＨＬＡ－Ａ＊３３、ＨＬＡ－Ａ＊３４、ＨＬＡ－Ａ＊３６、ＨＬＡ－Ａ＊４３、ＨＬＡ－Ａ＊６６、ＨＬＡ－Ａ＊６８、ＨＬＡ－Ａ＊６９、ＨＬＡ－Ａ＊７４、及びＨＬＡ－Ａ＊８０から成る群；
（ｂ）ＨＬＡ－Ｂ＊０７、ＨＬＡ－Ｂ＊０８、ＨＬＡ－Ｂ＊１３、ＨＬＡ－Ｂ＊１４、ＨＬＡ－Ｂ＊１５、ＨＬＡ－Ｂ＊１８、ＨＬＡ－Ｂ＊２７、ＨＬＡ－Ｂ＊３５、ＨＬＡ－Ｂ＊３７、ＨＬＡ－Ｂ＊３８、ＨＬＡ－Ｂ＊３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４６、ＨＬＡ－Ｂ＊４７、ＨＬＡ－Ｂ＊４８、ＨＬＡ－Ｂ＊４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１、ＨＬＡ－Ｂ＊５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５４、ＨＬＡ－Ｂ＊５５、ＨＬＡ－Ｂ＊５６、ＨＬＡ－Ｂ＊５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８、ＨＬＡ－Ｂ＊５９、ＨＬＡ－Ｂ＊６７、ＨＬＡ－Ｂ＊７３、ＨＬＡ－Ｂ＊７８、ＨＬＡ－Ｂ＊７９、ＨＬＡ－Ｂ＊８１、ＨＬＡ－Ｂ＊８２、及びＨＬＡ－Ｂ＊８３から成る群；
（ｃ）ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０１、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０３、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０４、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０５、及びＨＬＡ－Ｃ＊０５：０６から成る群；ならびに
（ｄ）それらの任意の組合せから選択される対立遺伝子である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記ＨＬＡ分子がＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、及びＨＬＡ－Ａ＊３２から成る群から選択される対立遺伝子である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記ＨＬＡ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０３：０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０３：０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１４：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１４：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３７：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１６、及びＨＬＡ－Ａ＊２３：１１７から成る群から選択される対立遺伝子である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記ＨＬＡ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４
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、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６０：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６０：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５５０、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：５５１から成る群から選択される対立遺伝子である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記ＨＬＡ分子が、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０３：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０３：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２６：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２６：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３３：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４６：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４６：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５５：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１００、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０６：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０６：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５５、及びＨＬＡ－Ａ＊３２：１５６から成る群から選択される対立遺伝子である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記ＨＬＡ結合ポケットが、Ａポケット、Ｂポケット、Ｃポケット、Ｄポケット、Ｅポケット、Ｆポケット、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項１～１８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項20】

前記結合ポケットがＦポケットである。請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

１を超える結合ポケットが修飾される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記修飾することが前記細胞の前記表面上の前記抗原の提示を増やす、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

前記修飾することが抗原特異的なＴ細胞応答を高める、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項24】

前記抗原が腫瘍抗原である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記修飾することが腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の増殖を増やす、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項26】

前記修飾することが、前記ＨＬＡ分子の前記ＨＬＡ結合ポケットにてアミノ酸を変異させることを含む。請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法

【請求項27】

前記変異させることがアミノ酸置換を含む、請求項２６に記載の方法

【請求項28】

前記修飾することがアミノ酸置換を含み、置換される前記アミノ酸がアラニンである。請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記元のアミノ酸を置き換える新しいアミノ酸がロイシン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから成る群から選択される、請求項２６または２７に記載の方法。

【請求項30】

前記元のアミノ酸を置き換える前記新しいアミノ酸がロイシンである、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記修飾が、アミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３から選択されるアミノ酸残基を変異させることを含み、その際、前記位置が配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応する、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記修飾が、配列番号１に示される前記アミノ酸配列に対応する前記アミノ酸残基８１を変異させることを含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記修飾が、配列番号１に示される前記アミノ酸配列に対応する８１位での前記アミノ酸残基の置換を含む、請求項１～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記修飾が、配列番号１に示される前記アミノ酸配列に対応するＡ８１Ｌ置換を含む、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記修飾することが遺伝子編集ツールによって実行される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記遺伝子編集ツールが、ＣＲＩＳＰＲ技術、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、メガヌクレアーゼ、制限エンドヌクレアーゼ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記対象に免疫療法を施行することをさらに含む、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記免疫療法が免疫細胞療法を含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記免疫細胞療法が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記免疫細胞療法が操作されたＴ細胞を投与することを含み、その際、前記操作されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、操作されたＴＣＲ、またはそれらの任意の組み合わせをコードする核酸分子を含む、請求項３８または３９に記載の方法。

【請求項41】

前記免疫療法がチェックポイント阻害剤を投与することを含む、請求項３７～４０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記免疫療法がＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、請求項３７～４１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項43】

前記免疫療法が、ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、請求項３７～４２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の前記相互作用を阻害する前記抗体またはその抗原結合部分がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記免疫療法が、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む、請求項３７～４４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

ＣＴＬＡ－４に特異的に結合して阻害する前記抗体またはその抗原結合部分がイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記免疫療法が、ＬＡＧ３に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む。請求項３７～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記免疫療法ががんワクチンを含む、請求項３７～４７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項49】

前記対象ががんに罹患している、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記がんが、黒色腫、骨癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、大腸癌、肺癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換型濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌または尿管癌、腎盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによるものを含む環境的に誘発されたがん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び前記がんの組み合わせから成る群から選択される、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含むＨＬＡ分子。

【請求項52】

ＨＬＡクラスＩ対立遺伝子である、請求項５１に記載のＨＬＡ分子。

【請求項53】

ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｋ、ＨＬＡ－Ｌ、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される対立遺伝子である、請求項５１または５２に記載のＨＬＡ分子。

【請求項54】

（ｅ）ＨＬＡ－Ａ＊０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０３、ＨＬＡ－Ａ＊１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、ＨＬＡ－Ａ＊２５、ＨＬＡ－Ａ＊２６、ＨＬＡ－Ａ＊２９、ＨＬＡ－Ａ＊３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２、ＨＬＡ－Ａ＊３３、ＨＬＡ－Ａ＊３４、ＨＬＡ－Ａ＊３６、ＨＬＡ－Ａ＊４３、ＨＬＡ－Ａ＊６６、ＨＬＡ－Ａ＊６８、ＨＬＡ－Ａ＊６９、ＨＬＡ－Ａ＊７４、及びＨＬＡ－Ａ＊８０から成る群；
（ｆ）ＨＬＡ－Ｂ＊０７、ＨＬＡ－Ｂ＊０８、ＨＬＡ－Ｂ＊１３、ＨＬＡ－Ｂ＊１４、ＨＬＡ－Ｂ＊１５、ＨＬＡ－Ｂ＊１８、ＨＬＡ－Ｂ＊２７、ＨＬＡ－Ｂ＊３５、ＨＬＡ－Ｂ＊３７、ＨＬＡ－Ｂ＊３８、ＨＬＡ－Ｂ＊３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４６、ＨＬＡ－Ｂ＊４７、ＨＬＡ－Ｂ＊４８、ＨＬＡ－Ｂ＊４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１、ＨＬＡ－Ｂ＊５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５４、ＨＬＡ－Ｂ＊５５、ＨＬＡ－Ｂ＊５６、ＨＬＡ－Ｂ＊５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８、ＨＬＡ－Ｂ＊５９、ＨＬＡ－Ｂ＊６７、ＨＬＡ－Ｂ＊７３、ＨＬＡ－Ｂ＊７８、ＨＬＡ－Ｂ＊７９、ＨＬＡ－Ｂ＊８１、ＨＬＡ－Ｂ＊８２、及びＨＬＡ－Ｂ＊８３から成る群；
（ｇ）ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０１、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０３、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０４、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０５、及びＨＬＡ－Ｃ＊０５：０６から成る群；ならびに
（ｈ）それらの任意の組合せから選択される対立遺伝子である、請求項５１～５３のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子。

【請求項55】

ＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、ＨＬＡ－Ａ＊２５、ＨＬＡ－Ａ＊３１、及びＨＬＡ－Ａ＊３２から成る群から選択される対立遺伝子である、請求項５１～５４のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子。

【請求項56】

ＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子である、請求項５１～５５のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子。

【請求項57】

前記ＨＬＡ結合ポケットが、Ａポケット、Ｂポケット、Ｃポケット、Ｄポケット、Ｅポケット、Ｆポケット、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項５１～５８のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子。

【請求項58】

前記ＨＬＡ結合ポケットがＦポケットである、請求項５１～５７のいずれかに記載のＨＬＡ分子。

【請求項59】

１を超える修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含む、請求項５１～５８のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子。

【請求項60】

修飾されていないＨＬＡ結合ポケットを含むＨＬＡ分子よりも抗原に対する親和性が高い、請求項５１～５９のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子。

【請求項61】

前記抗原が腫瘍抗原である、請求項６０に記載のＨＬＡ分子。

【請求項62】

前記修飾されたＨＬＡ結合ポケットが、修飾されていないＨＬＡ結合ポケットに対するアミノ酸置換を含む、請求項５１～６１のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子。

【請求項63】

前記置換によって置き換えられる前記元のアミノ酸がアラニンである、請求項６２に記載のＨＬＡ分子。

【請求項64】

前記元のアミノ酸を置き換える前記新しいアミノ酸がロイシン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから成る群から選択される、請求項６２または６３に記載のＨＬＡ分子。

【請求項65】

前記元のアミノ酸を置き換える前記新しいアミノ酸がロイシンである、請求項６２～６４のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子。

【請求項66】

前記ＨＬＡ結合ポケットが、アミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３から選択される残基にてアミノ酸置換を含み、その際、前記位置は配列番号１に示される前記アミノ酸配列に対応する、請求項５１～６５のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子。

【請求項67】

前記ＨＬＡ結合ポケットが、配列番号１に示される前記アミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む、請求項５１～６６のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子。

【請求項68】

前記ＨＬＡ結合ポケットが、配列番号１に示される前記アミノ酸配列に対応するＡ８１Ｌ置換を含む、請求項５１～６７のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子。

【請求項69】

請求項５１～６７のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子をコードする核酸または核酸のセット。

【請求項70】

請求項６９に記載の核酸を含むベクターまたはベクターのセット。

【請求項71】

ウイルスベクターである、請求項７０に記載のベクターまたはベクターのセット。

【請求項72】

請求項５１～６８のいずれか１項に記載のＨＬＡと抗原とを含むＨＬＡ－抗原複合体。

【請求項73】

前記抗原が腫瘍抗原である、請求項７２に記載のＨＬＡ－抗原複合体。

【請求項74】

請求項５１～６８のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子、請求項６９に記載の核酸もしくは核酸のセット、請求項７０もしくは７１に記載のベクターもしくはベクターのセット、または請求項７２もしくは７３に記載のＨＬＡ－抗原複合体を含む抗原提示細胞。

【請求項75】

樹状細胞である、請求項７４に記載の抗原提示細胞。

【請求項76】

人工抗原提示細胞である、請求項７４に記載の抗原提示細胞。

【請求項77】

医薬組成物であって、請求項５１～６８のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子、請求項６９に記載の核酸もしくは核酸セット、請求項７０もしくは７１に記載のベクターもしくはベクターのセット、請求項７２もしくは７３に記載のＨＬＡ－抗原複合体、または請求項７４～７６のいずれか１項に記載の抗原提示細胞と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、前記医薬組成物。

【請求項78】

ワクチンであって、請求項５１～６８のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子、請求項６９に記載の核酸もしくは核酸のセット、請求項７０もしくは７１に記載のベクターもしくはベクターのセット、請求項７２もしくは７３に記載のＨＬＡ－抗原複合体、または請求項７４～７６のいずれか１項に記載の抗原提示細胞を含む、前記ワクチン。

【請求項79】

治療を必要とする対象を治療する方法であって、請求項５１～６８のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子、請求項６９に記載の核酸もしくは核酸のセット、請求項７０もしくは７１に記載のベクターもしくはベクターのセット、請求項７２もしくは７３に記載のＨＬＡ－抗原複合体、請求項７４～７６のいずれか１項に記載の抗原提示細胞、請求項７７に記載の医薬組成物、または請求項７８に記載のワクチンを前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項80】

さらに、免疫療法を前記対象に施行することを含む、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

前記免疫療法が免疫細胞療法を含む、請求項８０に記載の方法。

【請求項82】

前記免疫細胞療法が、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、請求項８０または８１に記載の方法。

【請求項83】

前記免疫細胞療法が操作されたＴ細胞を投与することを含み、その際、前記操作されたＴ細胞はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、操作されたＴＣＲ、またはそれらの任意の組み合わせをコードする核酸分子を含む、請求項８１または８２に記載の方法。

【請求項84】

前記免疫療法がチェックポイント阻害剤を投与することを含む、請求項８０～８３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項85】

前記免疫療法が、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。請求項８０～８４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項86】

前記免疫療法が、ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合部分、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分、ＬＡＧ３に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む、請求項８０～８５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項87】

（ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の前記相互作用を阻害する前記抗体またはその抗原結合部分がニボルマブ及びペンブロリズマブから選択され、（ｉｉ）ＣＴＬＡ－４に特異的に結合して阻害する前記抗体またはその抗原結合部分がイピリムマブ及びトレメリムマブから選択され、（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の任意の組み合わせである、請求項８６に記載の方法。

【請求項88】

前記対象ががんに罹患している、請求項８０～８７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項89】

前記がんが、黒色腫、骨癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、大腸癌、肺癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換型濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌または尿管癌、腎盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによるものを含む環境的に誘発されたがん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び前記がんの組み合わせから成る群から選択される、請求項８８に記載の方法。

【請求項90】

ヒト対象から得られたＴ細胞の集団を濃縮する方法であって、前記Ｔ細胞を請求項５１～６８のいずれか１項に記載のＨＬＡ分子、請求項７２もしくは７３に記載のＨＬＡ－抗原複合体、または請求項７４～７６のいずれか１項に記載の抗原提示細胞と接触させることを含む、前記方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１０月２２日出願の米国仮特許出願第６３／２６２，９４１号の優先権の利益を主張するものであり、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0002】

ＥＦＳ－ＷＥＢを介して電子的に提出された配列表の参照
本出願とともに出願したＡＳＣＩＩテキストファイル（名称：４２８５＿０２２ＰＣ０１＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２６、サイズ：２，４４８４バイト、作成日：２０２２年１０月２１日）の電子的に提出された配列表の内容はその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0003】

技術分野
本開示は、抗原提示細胞上に発現されるヒト白血球抗原（ＨＬＡ）の結合ポケットを修飾することによって抗原に対する免疫応答を増強する方法を提供する。

【背景技術】

【0004】

免疫療法は、がんを含む種々の疾患との戦いにて重要なツールとして出現してきた。Ｔ細胞療法は、免疫療法の開発の最前線にあり、抗腫瘍Ｔ細胞の養子移入はがん患者にて臨床応答を誘導することが示されてきた。多くのＴ細胞療法は変異した腫瘍抗原を標的とするが、ネオ抗原の大部分は共有されず、各患者に固有なものである。

【0005】

Ｔ細胞抗原の免疫原性は、効果的ながん免疫療法を推進する主要な因子であり、抗原エピトープのＨＬＡに結合してＴ細胞に安定して提示される能力と直接相関している。自己抗原に由来する多くの腫瘍関連エピトープは比較的弱いＴ細胞応答を引き出すので、これががん免疫療法の開発にとって制約となる。従来、この問題は、試行錯誤に基づく手間のかかる低スループットのアプローチである「ヘテロクリット性の」ペプチドの生成によって克服されてきたが、その際、増強された相互作用の強度でＨＬＡ分子と結合するように個々のエピトープが改変される。

【0006】

そのため、免疫療法の分野では、潜在的な標的抗原の免疫原性を改善するための新規の手段に対するニーズが残っている。

【発明の概要】

【0007】

本開示のいくつかの態様は、対象の細胞上に発現されるヒト白血球抗原（ＨＬＡ）分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、治療を必要とする対象を適切な状態に調整する方法を対象とする。

【0008】

本開示のいくつかの態様は、対象の細胞上に発現されるＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、それを必要とする対象にて免疫応答を増強する方法を対象とする。

【0009】

本開示のいくつかの態様は、ＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、細胞上のＨＬＡ分子に対する抗原の結合親和性を高める方法を対象とする。いくつかの態様では、細胞は治療を必要とする対象に存在する。

【0010】

本開示のいくつかの態様は、対象にて細胞上のＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、治療を必要とする対象にて抗原の免疫原性を高める方法を対象とし、その際、ＨＬＡ分子は抗原を結合することができる。

【0011】

本開示のいくつかの態様は、対象の細胞におけるＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、それを必要とする対象にて治療に対する免疫応答を高める方法を対象とする。いくつかの態様では、治療法は免疫療法を含む。

【0012】

本開示のいくつかの態様は、対象の細胞におけるＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、それを必要とする対象にて抗原に対する免疫応答を高める方法を対象とし、その際、ＨＬＡ分子は抗原を結合することができる。

【0013】

いくつかの態様では、修飾することは抗原に対するＨＬＡ結合ポケットの結合親和性を高める。

【0014】

いくつかの態様では、細胞は抗原提示細胞である。いくつかの態様では、細胞は樹状細胞である。

【0015】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡクラスＩ対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｋ、ＨＬＡ－Ｌ、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される対立遺伝子である。

【0016】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は、（ａ）ＨＬＡ－Ａ＊０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０３、ＨＬＡ－Ａ＊１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、ＨＬＡ－Ａ＊２５、ＨＬＡ－Ａ＊２６、ＨＬＡ－Ａ＊２９、ＨＬＡ－Ａ＊３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２、ＨＬＡ－Ａ＊３３、ＨＬＡ－Ａ＊３４、ＨＬＡ－Ａ＊３６、ＨＬＡ－Ａ＊４３、ＨＬＡ－Ａ＊６６、ＨＬＡ－Ａ＊６８、ＨＬＡ－Ａ＊６９、ＨＬＡ－Ａ＊７４、及びＨＬＡ－Ａ＊８０から成る群；（ｂ）ＨＬＡ－Ｂ＊０７、ＨＬＡ－Ｂ＊０８、ＨＬＡ－Ｂ＊１３、ＨＬＡ－Ｂ＊１４、ＨＬＡ－Ｂ＊１５、ＨＬＡ－Ｂ＊１８、ＨＬＡ－Ｂ＊２７、ＨＬＡ－Ｂ＊３５、ＨＬＡ－Ｂ＊３７、ＨＬＡ－Ｂ＊３８、ＨＬＡ－Ｂ＊３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４６、ＨＬＡ－Ｂ＊４７、ＨＬＡ－Ｂ＊４８、ＨＬＡ－Ｂ＊４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１、ＨＬＡ－Ｂ＊５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５４、ＨＬＡ－Ｂ＊５５、ＨＬＡ－Ｂ＊５６、ＨＬＡ－Ｂ＊５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８、ＨＬＡ－Ｂ＊５９、ＨＬＡ－Ｂ＊６７、ＨＬＡ－Ｂ＊７３、ＨＬＡ－Ｂ＊７８、ＨＬＡ－Ｂ＊７９、ＨＬＡ－Ｂ＊８１、ＨＬＡ－Ｂ＊８２、及びＨＬＡ－Ｂ＊８３から成る群；（ｃ）ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０１、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０３、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０４、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０５、及びＨＬＡ－Ｃ＊０５：０６から成る群；ならびに（ｄ）それらの任意の組み合わせから選択される対立遺伝子である。

【0017】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、及びＨＬＡ－Ａ＊３２から成る群から選択される対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０３：０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０３：０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１４：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１４：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３７：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１６、及びＨＬＡ－Ａ＊２３：１１７から成る群から選択される対立遺伝子である。

【0018】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５、Ｈ
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＊２４：４１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６０：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６０：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５５０、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：５５１から成る群から選択される対立遺伝子である。

【0019】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０３：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０３：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２６：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２６：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３３：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４６：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４６：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５５：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１００、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０６：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０６：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５５、及びＨＬＡ－Ａ＊３２：１５６から成る群から選択される対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ結合ポケットはＡポケット、Ｂポケット、Ｃポケット、Ｄポケット、Ｅポケット、Ｆポケット、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、結合ポケットはＦポケットである。いくつかの態様では、１を超える結合ポケットが修飾される。

【0020】

いくつかの態様では、修飾することによって細胞表面上の抗原の提示が増加する。いくつかの態様では、修飾することによって抗原特異的なＴ細胞応答が増加する。いくつかの態様では、抗原は腫瘍抗原である。いくつかの態様では、修飾することによって腫瘍抗原特異的なＴ細胞の増殖が増加する。

【0021】

請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法であって、修飾することはＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケット内のアミノ酸を変異させることを含む。いくつかの態様では、変異させることはアミノ酸の置換を含む。いくつかの態様では、修飾することはアミノ酸置換を含み、その際、置換されるアミノ酸はアラニンである。いくつかの態様では、元のアミノ酸を置き換える新しいアミノ酸は、ロイシン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから成る群から選択される。いくつかの態様では、元のアミノ酸を置き換える新しいアミノ酸はロイシンである。いくつかの態様では、修飾はアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３から選択されるアミノ酸残基を変異させることを含み、その際、該位置は配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応する。いくつかの態様では、修飾は配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１を変異させることを含む。いくつかの態様では、修飾は配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応する８１位のアミノ酸残基の置換を含む。いくつかの態様では、修飾は配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するＡ８１Ｌ置換を含む。

【0022】

いくつかの態様では、修飾することは遺伝子編集ツールによって実行される。いくつかの態様では、遺伝子編集ツールはＣＲＩＳＰＲ技術、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、メガヌクレアーゼ、制限エンドヌクレアーゼ、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0023】

いくつかの態様では、方法はさらに、対象に免疫療法を施行することを含む。

【0024】

いくつかの態様では、免疫療法は免疫細胞療法を含む。いくつかの態様では、免疫細胞療法はＴ細胞、ＮＫ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。いくつかの態様では、免疫細胞療法は、操作されたＴ細胞を投与することを含み、その際、操作されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、操作されたＴＣＲ、またはそれらの任意の組み合わせをコードする核酸分子を含む。

【0025】

いくつかの態様では、免疫療法はチェックポイント阻害剤を投与することを含む。いくつかの態様では、免疫療法はＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。いくつかの態様では、免疫療法はＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む。いくつかの態様では、ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合部分はニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される。いくつかの態様では、免疫療法はＣＴＬＡ－４に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む。いくつかの態様では、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分はイピリムマブ及びトレメリムマブから選択される。

【0026】

いくつかの態様では、免疫療法はＬＡＧ３に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分を投与することを含む。いくつかの態様では、免疫療法はがんワクチンを含む。

【0027】

いくつかの態様では、対象はがんに罹患している。いくつかの態様では、がんは、黒色腫、骨癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、大腸癌、肺癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換型濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによるものを含む環境的に誘発されたがん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び前記がんの組み合わせから成る群から選択される。

【0028】

本開示のいくつかの態様は、修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含むＨＬＡ分子を対象とする。

【0029】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡクラスＩ対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｋ、ＨＬＡ－Ｌ、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は、（ａ）ＨＬＡ－Ａ＊０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０３、ＨＬＡ－Ａ＊１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、ＨＬＡ－Ａ＊２５、ＨＬＡ－Ａ＊２６、ＨＬＡ－Ａ＊２９、ＨＬＡ－Ａ＊３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２、ＨＬＡ－Ａ＊３３、ＨＬＡ－Ａ＊３４、ＨＬＡ－Ａ＊３６、ＨＬＡ－Ａ＊４３、ＨＬＡ－Ａ＊６６、ＨＬＡ－Ａ＊６８、ＨＬＡ－Ａ＊６９、ＨＬＡ－Ａ＊７４、及びＨＬＡ－Ａ＊８０から成る群；（ｂ）ＨＬＡ－Ｂ＊０７、ＨＬＡ－Ｂ＊０８、ＨＬＡ－Ｂ＊１３、ＨＬＡ－Ｂ＊１４、ＨＬＡ－Ｂ＊１５、ＨＬＡ－Ｂ＊１８、ＨＬＡ－Ｂ＊２７、ＨＬＡ－Ｂ＊３５、ＨＬＡ－Ｂ＊３７、ＨＬＡ－Ｂ＊３８、ＨＬＡ－Ｂ＊３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４６、ＨＬＡ－Ｂ＊４７、ＨＬＡ－Ｂ＊４８、ＨＬＡ－Ｂ＊４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１、ＨＬＡ－Ｂ＊５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５４、ＨＬＡ－Ｂ＊５５、ＨＬＡ－Ｂ＊５６、ＨＬＡ－Ｂ＊５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８、ＨＬＡ－Ｂ＊５９、ＨＬＡ－Ｂ＊６７、ＨＬＡ－Ｂ＊７３、ＨＬＡ－Ｂ＊７８、ＨＬＡ－Ｂ＊７９、ＨＬＡ－Ｂ＊８１、ＨＬＡ－Ｂ＊８２、及びＨＬＡ－Ｂ＊８３から成る群；（ｃ）ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０１、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０３、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０４、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０５、及びＨＬＡ－Ｃ＊０５：０６から成る群；ならびに（ｄ）それらの任意の組み合わせから選択される対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、ＨＬＡ－Ａ＊２５、ＨＬＡ－Ａ＊３１、及びＨＬＡ－Ａ＊３２から成る群から選択される対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子である。

【0030】

いくつかの態様では、ＨＬＡ結合ポケットはＡポケット、Ｂポケット、Ｃポケット、Ｄポケット、Ｅポケット、Ｆポケット、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの態様では、ＨＬＡ結合ポケットはＦポケットである。

【0031】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は１を超える修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含む。

【0032】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は、修飾されていないＨＬＡ結合ポケットを含むＨＬＡ分子よりも抗原に対する高い親和性を有する。いくつかの態様では、抗原は腫瘍抗原である。

【0033】

いくつかの態様では、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは、修飾されていないＨＬＡ結合ポケットと比べてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、置換によって置き換えられる元のアミノ酸はアラニンである。いくつかの態様では、元のアミノ酸を置き換える新しいアミノ酸はロイシン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから成る群から選択される。いくつかの態様では、元のアミノ酸を置き換える新しいアミノ酸はロイシンである。

【0034】

いくつかの態様では、ＨＬＡ結合ポケットはアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３から選択される残基にてアミノ酸置換を含み、その際、該位置は配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応する。いくつかの態様では、ＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するＡ８１Ｌ置換を含む。

【0035】

本開示のいくつかの態様は、本明細書で開示されているＨＬＡ分子をコードする核酸または核酸のセットを対象とする。本開示のいくつかの態様は、本明細書で開示されている核酸を含むベクターまたはベクターのセットを対象とする。いくつかの態様では、ベクターはウイルスベクターである。

【0036】

本開示のいくつかの態様は、本明細書で開示されているＨＬＡと抗原とを含むＨＬＡ－抗原複合体を対象とする。いくつかの態様では、抗原は腫瘍抗原である。

【0037】

本開示のいくつかの態様は、本明細書で開示されているＨＬＡ分子、本明細書で開示されている核酸もしくは核酸のセット、本明細書で開示されているベクターもしくはベクターのセット、または本明細書で開示されているＨＬＡ－抗原複合体を含む抗原提示細胞を対象とする。いくつかの態様では、抗原提示細胞は樹状細胞である。いくつかの態様では、抗原提示細胞は人工抗原提示細胞である。

【0038】

本開示のいくつかの態様は、本明細書で開示されているＨＬＡ分子、本明細書で開示されている核酸もしくは核酸のセット、本明細書で開示されているベクターもしくはベクターのセット、本明細書で開示されているＨＬＡ－抗原複合体、または本明細書で開示されている抗原提示細胞と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を対象とする。

【0039】

本開示のいくつかの態様は、本明細書で開示されているＨＬＡ分子、本明細書で開示されている核酸もしくは核酸のセット、本明細書で開示されているベクターもしくはベクターのセット、本明細書で開示されているＨＬＡ－抗原複合体、または本明細書で開示されている抗原提示細胞を含むワクチンを対象とする。

【0040】

本開示のいくつかの態様は、本明細書で開示されているＨＬＡ分子、本明細書で開示されている核酸もしくは核酸のセット、本明細書で開示されているベクターもしくはベクターのセット、本明細書で開示されているＨＬＡ－抗原複合体、本明細書で開示されている抗原提示細胞、本明細書で開示されている医薬組成物、または本明細書で開示されているワクチンを対象に投与することを含む、治療を必要とする対象を治療する方法を対象とする。

【0041】

いくつかの態様では、方法はさらに、対象に免疫療法を施行することを含む。

【0042】

いくつかの態様では、免疫療法は免疫細胞療法を含む。いくつかの態様では、免疫細胞療法は、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、腫瘍浸潤リンパ球、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。いくつかの態様では、免疫細胞療法は、操作されたＴ細胞を投与することを含み、その際、操作されたＴ細胞はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、操作されたＴＣＲ、またはそれらの任意の組み合わせをコードする核酸分子を含む。

【0043】

いくつかの態様では、免疫療法はさらに、チェックポイント阻害剤を投与することを含む。請求項８０～８４のいずれか１項に記載の方法であって、免疫療法は、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。いくつかの態様では、免疫療法は、ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合部分、ＣＴＬＡ－４に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分、ＬＡＧ３に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。いくつかの態様では、（ｉ）ＰＤ－１に特異的に結合し、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の相互作用を阻害する抗体またはその抗原結合部分はニボルマブ及びペンブロリズマブから選択され、（ｉｉ）ＣＴＬＡ－４に特異的に結合して阻害する抗体またはその抗原結合部分はイピリムマブ及びトレメリムマブから選択され、（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の任意の組み合わせ。

【0044】

いくつかの態様では、対象はがんに罹患している。いくつかの態様では、がんは、黒色腫、骨癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、大腸癌、肺癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換型濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管癌、腎盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによるものを含む環境的に誘発されたがん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び前記がんの組み合わせから成る群から選択される。

【0045】

本開示のいくつかの態様は、本明細書で開示されているＨＬＡ分子、本明細書で開示されているＨＬＡ－抗原複合体、または本明細書で開示されている抗原提示細胞とＴ細胞を接触させることを含む、ヒト対象から得られたＴ細胞の集団を濃縮する方法を対象とする。

【図面の簡単な説明】

【0046】

【図1】集団内で発現されている最も多いＨＬＡクラスＩ対立遺伝子のα１ドメインのアミノ酸配列の配列比較を示す。ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２のアミノ酸配列が８１～８３位にて他のＨＬＡクラスＩ対立遺伝子と異なることを示す。四角に囲まれたのは８１位～８３位のアミノ酸残基を表す。

【図2】ペプチド－ＨＬＡ複合体の表面形成のグラフ表示である。（Ａ）ΔＮＧＦＲでタグ付けされた完全長ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子で形質導入し、フローサイトメトリーによって解析し、その後、示した抗体（白抜き曲線）またはアイソタイプ対照（塗りつぶし曲線）で染色したＴ２細胞におけるΔＮＧＦＲ、ＨＬＡクラスＩ及びＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子の表面発現を示す。（Ｂ）Ｔ２－ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（野生型またはＡ８１Ｌ）細胞上のストレプトアビジン－ＰＥを伴うビオチン化ペプチドの平均蛍光強度（ＭＦＩ）を示す。使用したペプチドを表１に示す。Ｂ７に拘束されたＨＰＶＥ７_５－１３及びＣ７に拘束されたＭＡＲＴ１_{５１－６１}ペプチドを関係な対照として使用した。データ解析については、ビオチン化ペプチドに対する試料のＭＦＩからビオチン化されていないペプチドに対する試料のＭＦＩを差し引いた。Ｐ値は、各ペプチドについてＴｕｋｅｙの多重比較検定を使用した反復測定一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって決定した（Ｆ＝１１２８（アデノウイルス５ヘキソン）、４５．７８（ＣＭＶ－ＩＥ１）、４５３．３（ＣＭＶｐｐ６５）、４８４．２（ＨＩＶ ｅｎｖ）、２０．０８（ＥｐＣＡＭ）、及び４３０．２（ＫＭ－ＨＮ－１）、自由度＝１１）。

【表1】

【図3A】８１位がＨＬＡ－Ａ＊０２：０１の表面発現に重要であることを示す。Ｔ２細胞における内在性β２ｍ及びＨＬＡクラスＩ分子の表面発現のグラフ表示であり、Ｔ２／β２ｍＫＯ細胞における形質導入されたβ２ｍ－ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１（野生型またはＬ８１Ａ）に由来するβ２ｍ及びＨＬＡクラスＩは、抗β２ｍ及びＨＬＡクラスＩｍＡｂ（白抜き曲線）及びアイソタイプ対照（塗りつぶし曲線）で染色した後、フローサイトメトリーで分析した。固定し、透過処理した後の表面発現を示す。

【図3B】Ｔ２細胞における内在性β２ｍ及びＨＬＡクラスＩ分子の細胞内発現のグラフ表示であり、Ｔ２／β２ｍＫＯ細胞における形質導入されたβ２ｍ－ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１（野生型またはＬ８１Ａ）に由来するβ２ｍ及びＨＬＡクラスＩは、抗β２ｍ及びＨＬＡクラスＩｍＡｂ（白抜き曲線）及びアイソタイプ対照（塗りつぶし曲線）で染色した後、フローサイトメトリーで分析した。固定し、透過処理した後の細胞内発現を示す。

【図3C】Ａ２／ＮＹ－ＥＳＯ－１_{１５７－１６５}ＴＣＲ（クローン１Ｇ４ＬＹ）で形質導入したＪｕｒｋａｔ７６／ＣＤ８細胞をＩＦＮ－γ ＥＬＩＳＰＯＴ分析における応答細胞として使用した。

【図3D】Ａ２／ｇｐ１００_{１５４－１６２}ＴＣＲで形質導入したＪｕｒｋａｔ７６／ＣＤ８細胞をＩＦＮ－γＥＬＩＳＰＯＴ分析における応答細胞として使用した。１０μｇ／ｍｌのヘテロクリット性のＮＹ－ＥＳＯ－１_{１５７－１６５}、ｇｐ１００_{１５４－１６２}、またはＨＩＶ ｐｏｌ_{４７６－４８４}対照ペプチドでパルスした示されたＴ２細胞を刺激細胞として使用した。示されているデータは３つ組で実行した実験の平均値±ＳＤを表す。＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊＊Ｐ＜０．００１（両側Ｗｅｌｃｈのｔ検定）。

【図4】ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）がＴ細胞への抗原の提示を増強することを示すグラフ表現である。（Ａ）ＩＬ－２ＥＬＩＳＰＯＴ分析で応答細胞として使用した、示されたＨＬＡ－Ａ＊２４：０２に拘束されたＷＴ１_{２３５－２４３}ＴＣＲで個別に形質導入したＪｕｒｋａｔ７６／ＣＤ８細胞を示す。ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（野生型またはＡ８１Ｌ）で形質導入し、段階的な濃度のＡ２４／ヘテロクリット性ＷＴ１_{２３５－２４３}ペプチドでパルスしたＴ２細胞をペプチドの存在下で（上段）またはペプチドでパルスしたＴ２細胞の存在下で（下段）Ｔ細胞と共培養した。最大反応に対するＩＬ－２の分泌を分析した。（Ｂ）ＩＦＮ－γＥＬＩＳＰＯＴ分析で応答細胞として使用したＨＬＡ－Ａ＊２４／ｇｐ１００－イントロン４_{１７０－１７８}ＴＣＲで形質導入した初代Ｔ細胞を示す。Ｔ２細胞またはＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（野生型またはＡ８１Ｌ）で形質導入したＴ２細胞を、無血清培地にて指定されたｇｐ１００－イントロン４ペプチドでパルスし、刺激細胞として利用した。ＨＩＶｅｎｖ_{５８４－５９２}ペプチド及び形質導入していない初代Ｔ細胞を陰性対照として使用した。＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１（両側Ｗｅｌｃｈのｔ検定）。

【図5】ペプチドを負荷したＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）多量体を使用して低親和性ＴＣＲを染色できることを示すグラフ表現である。（Ａ）ペプチド競合結合アッセイ及びＥＬＩＳＡによって測定された、可溶性単量体ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２野生型におけるペプチド交換効率を示す。（Ｂ）ペプチド競合結合アッセイ及びＥＬＩＳＡによって測定された、Ａ８１Ｌ置換がある可溶性単量体ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２野生型におけるペプチド交換効率を示す。採用したＨＬＡ－Ａ＊２４：０２に拘束されたペプチドを表１に示す。ＨＬＡ－Ｂ＊１８拘束性のＭＡＧＥ－Ａ３_{１６７－１７６}（Ｎｏ．６５）、ＨＬＡ－Ｂ＊２７拘束性のＶＥＧＦ（Ｎｏ．６６）、及びＨＬＡ－Ｃ＊１６拘束性のＭＡＧＥ－Ａ４_{２９３－３０１}（Ｎｏ．６７）ペプチドを無関係な対照として使用した。示したデータは３つ組で実行した実験の平均値±ＳＤを表す。（Ｃ）Ａ８１Ｌ置換があるＨＬＡ－Ａ＊２４：０２多量体が同族ＴＣＲを低親和性で効率的に染色することを示す。３つの異なるＡ２４／ＷＴ１ ＴＣＲまたは対照としてのＡ２４／ｇｐ１００－イントロン４_{１７０－１７８}ＴＣＲで形質導入したＪｕｒｋａｔ７６／ＣＤ８細胞を、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２^{Ｑ１１５Ｅ}－Ｋ^ｂ／野生型ＷＴ１（上段）またはＨＬＡ－Ａ＊２４：０２^{Ｑ１１５Ｅ／Ａ８１Ｌ}－Ｋ^ｂ／野生型ＷＴ１（下段）多量体で染色した。ＣＤ８^＋Ｔ細胞における多量体^＋細胞の割合を示す。

【図6】ａＡＰＣ／ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）が腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の増殖を増強することを示すグラフ表現である。黒色腫ＴＩＬから単離したＣＤ８^＋Ｔ細胞を、１０μｇ／ｍｌのｇｐ１００－イントロン４_{１７０－１７８}またはＨＴＬＶ－１ｔａｘ_{３０１－３０９}ペプチドでパルスしたａＡＰＣ／ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（野生型またはＡ８１Ｌ）で刺激した。（Ａ）刺激前（０日目）及び刺激後１４日目の示された多量体による染色を示す。ゲートは多量体^＋ＣＤ８^＋Ｔ細胞の割合を示す。（Ｂ）１４日間の増殖培養後のｇｐ１００－イントロン４_{１７０－１７８}－多量体^＋ＣＤ８^＋Ｔ細胞の累積頻度を示す。（Ｃ）１４日間の増殖培養後のｇｐ１００－イントロン４_{１７０－１７８}－多量体^＋ＣＤ８^＋Ｔ細胞の累積倍数変化を示す。示したデータは平均値±ＳＤを表す。＊ｐ＜０．０５（対応のある検定）。

【図7】ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２ペプチド複合体におけるＡ８１Ｌ置換を示すタンパク質モデルである。（Ａ）８１位の側鎖を含むＦｌｕ ＰＢ１_{４９８－５０５}ペプチドと複合体形成したＨＬＡ－Ａ＊２４：０２のペプチド結合溝の上面図を示す（ＲＣＳＢ ＰＤＢ：４Ｆ７Ｔ）。８１位にアラニン（Ａ８１）があるモデルである。（Ｂ）８１位の側鎖を含むＦｌｕ ＰＢ１４９８－５０５ペプチドと複合体形成したＨＬＡ－Ａ＊２４：０２のペプチド結合溝の上面図を示す（ＲＣＳＢ ＰＤＢ：４Ｆ７Ｔ）。８１位にロイシン（８１Ｌ）があるモデルである。

【発明を実施するための形態】

【0047】

本開示のいくつかの態様は、対象の細胞上に発現されるヒト白血球抗原（ＨＬＡ）結合ポケットを修飾することを含む、治療を必要とする対象を適切な状態に調整する方法を対象とする。本開示のいくつかの態様は、対象の細胞上に発現されるＨＬＡ分子のＨＬＡ結合の結合ポケットを修飾することを含む、それを必要とする対象にて免疫応答を増強する方法を対象とする。本開示の他の態様は、ＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、細胞上のＨＬＡ分子に対する抗原の結合親和性を高める方法を対象とする。いくつかの態様では、ＨＬＡの結合ポケットは、抗原に対するＨＬＡの結合親和性を高めるように修飾される。本開示のさらなる態様は、抗原に対するＨＬＡの親和性を高めるように修飾されている結合ポケットを含む、操作された抗原提示細胞を対象とする。

【0048】

本開示のいくつかの態様はさらに、（ｉ）操作された抗原提示細胞が抗原に対するＨＬＡの親和性を高めるように修飾された結合ポケットを含む、操作された抗原提示細胞と標的抗原を接触させることと、（ｉｉ）複数のＴＣＲを標的抗原－ＨＬＡ複合体と接触させることとを含む、標的抗原－ＨＬＡ複合体に結合することができる新規Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を同定する方法を対象とする。

【0049】

本開示の他の態様は、標的抗原と複合体形成した操作された抗原提示細胞を含むワクチンを対象とするものであり、その際、操作された抗原提示細胞は、抗原に対するＨＬＡの親和性を高めるように修飾されている結合ポケットを含む。

【0050】

Ｉ．用語
本開示をより容易に理解し得るようにするために、特定の用語を最初に定義する。本明細書で別途明示的に提供される場合を除き、本出願で使用されるとき、以下の用語のそれぞれは以下に示される意味を有するものとする。追加の定義は、本出願の全体を通じて記載される。

【0051】

「ａ」または「ａｎ」なる用語で示される実体は、その実体の１以上を指し、例えば、「ａ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｓｅｑｕｅｎｃｅ（ヌクレオチド配列）」は、１以上のヌクレオチド配列を表すものとして理解される点に留意されたい。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において相互交換可能に使用され得る。

【0052】

さらに、「及び／または」は、本明細書で使用される場合、他方の有無にかかわらず２つの指定された特徴または構成成分のそれぞれの特定の開示と解釈されるべきである。したがって、本明細書で「Ａ及び／またはＢ」のような語句で使用される「及び／または」という用語は、「Ａ及びＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」（単独）、及び「Ｂ」（単独）を含むことが意図される。同様に、「及び／または」という用語は、「Ａ、Ｂ、及び／またはＣ」のような語句で使用されるとき、以下の態様：Ａ、Ｂ、及びＣ、Ａ、Ｂ、またはＣ、ＡまたはＣ、ＡまたはＢ、ＢまたはＣ、Ａ及びＣ、Ａ及びＢ、Ｂ及びＣ、Ａ（単独）、Ｂ（単独）、ならびにＣ（単独）のそれぞれを包含することが意図される。

【0053】

態様が、文体「含む」とともに本明細書に記載されている場合は常に、「から成る」及び／または「から本質的になる」の観点から記載される他の同様の態様もまた提供されることが理解される。

【0054】

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本開示が関係する当該技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。例えば、Ｃｏｎｃｉｓｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｕｏ，Ｐｅｉ－Ｓｈｏｗ，２ｎｄ ｅｄ．，２００２，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ；Ｔｈｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，３ｒｄ ｅｄ．，１９９９，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、及びＯｘｆｏｒｄ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ Ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｒｅｖｉｓｅｄ，２０００，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓは、本開示において使用される用語の多くの一般的辞書を当業者に提供する。

【0055】

単位、接頭辞、及び記号は、それらのＳｙｓｔｅｍｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ Ｕｎｉｔｅｓ（ＳＩ）で認められた形態で示される。数値範囲はその範囲を定義する数を含む。別段に示さない限り、ヌクレオチド配列は５’から３’の方向で左から右に書かれている。アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの方向で左から右に書かれている。本明細書において提供する見出しは、本明細書全体を参照することによって得ることができる本開示の種々の態様を限定するものではない。したがって、直下で定義する用語は、本明細書全体を参照することによって、より十分に定義される。

【0056】

「投与すること」とは、当業者に周知の種々の方法及び送達系のいずれかを使用して、薬剤を対象に物理的に導入することを指す。本明細書で開示されている製剤の投与経路の例としては、例えば注射または注入による静脈内投与経路、筋肉内投与経路、皮下投与経路、腹腔内投与経路、脊髄投与経路またはその他の非経口投与経路が挙げられる。「非経口投与」という語句は、本明細書で使用する場合、経腸投与及び局所投与以外の、通常は注射による投与方法を意味し、これには、限定するものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ管内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外及び胸骨内の注射及び注入、ならびに生体内の電気穿孔法が挙げられる。いくつかの態様では、この製剤は、非経口ではない経路、例えば、経口的に投与される。他の非経口ではない経路としては、局所、上皮、または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内に、膣内に、直腸に、舌下で、または局所的に、が挙げられる。また、投与は、例えば１回、複数回、及び／または１以上の長い期間にわたって行うことができる。

【0057】

本明細書で使用されるとき「Ｔ細胞受容体」（ＴＣＲ）という用語は、標的抗原と特異的に相互作用し得るヘテロマー細胞表面受容体を指す。本明細書で使用される場合、「ＴＣＲ」という用語は、限定されないが、天然に存在するＴＣＲ及び天然に存在しないＴＣＲ、完全長ＴＣＲ及びその抗原結合部分、キメラＴＣＲ、ＴＣＲ融合構築物、ならびに合成ＴＣＲを含む。ヒトでは、ＴＣＲはＴ細胞の表面に発現され、Ｔ細胞の認識及び抗原提示細胞の標的化を担っている。抗原提示細胞（ＡＰＣ）は、主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ、本明細書では、ＨＬＡ分子、例えばＨＬＡクラス１分子と複合体形成するものも指す）と複合体形成する外来性タンパク質（抗原）の断片を提示する。ＴＣＲは、抗原：ＨＬＡ複合体を認識して結合し、ＣＤ３（Ｔ細胞によって発現される）を動員して、ＴＣＲを活性化する。活性化されたＴＣＲは、ＥＰＣの破壊を含む、下流のシグナル伝達と免疫応答を開始する。

【0058】

一般に、ＴＣＲはジスルフィド結合によって相互接続された２つの鎖、アルファ鎖及びベータ鎖（頻度は低いもののガンマ鎖及びデルタ鎖）を含むことができる。各鎖は、可変ドメイン（アルファ鎖可変ドメイン及びベータ鎖可変ドメイン）及び定常領域（アルファ鎖定常領域及びベータ鎖定常領域）を含む。可変ドメインは、細胞膜の遠位に位置し、可変ドメインは抗原と相互作用する。定常領域は細胞膜の近位に位置している。ＴＣＲはさらに、膜貫通領域及び短い細胞質尾部を含むことができる。本明細書で使用される場合、「定常領域」という用語は、存在する場合、膜貫通領域及び細胞質尾部、ならびに従来の「定常領域」を包含する。

【0059】

可変ドメインは、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存されている領域が挟み込まれる、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に、さらに細分化され得る。各アルファ鎖可変ドメイン及びベータ鎖可変ドメインは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲ（ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４）を含む。各可変ドメインには、抗原と相互作用する結合ドメインが含まれている。各鎖の３つのＣＤＲの全ては抗原結合に関与しているが、ＣＤＲ３は主要な抗原結合領域であると考えられている。ＣＤＲ１は抗原とも相互作用するが、ＣＤ２は主にＨＬＡ複合体を認識すると考えられている。

【0060】

明示的に述べられていない場合、及び文脈が別段の指示をしない限り、「ＴＣＲ」という用語はまた、本明細書で開示されている任意のＴＣＲの抗原結合断片または抗原結合部分を含み、一価及び二価の断片または部分、及び一本鎖ＴＣＲを含む。「ＴＣＲ」という用語は、Ｔ細胞の表面に結合した天然に存在するＴＣＲに限定されない。本明細書で使用されるとき、「ＴＣＲ」という用語はさらに、Ｔ細胞（例えば、本明細書に記載されているように、ＣＤ３を自然に発現する、または発現するように修飾される細胞）以外の細胞の表面に発現される本明細書に記載されているＴＣＲ、または細胞膜を含まない本明細書に記載されているＴＣＲ（例えば、単離されたＴＣＲまたは可溶性ＴＣＲ）を指す。

【0061】

「抗原結合分子」、「ＴＣＲの一部」、または「ＴＣＲ断片」は全体よりも少ないＴＣＲの任意の部分を指す。抗原結合分子は抗原性の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含むことができる。

【0062】

「抗原」とは、免疫応答を誘発する、またはＴＣＲが結合することができる任意の分子、例えば、ペプチドを指す。本明細書で使用されるとき「エピトープ」とは、免疫応答を誘発する、またはＴＣＲが結合することができるポリペプチドの一部を指す。免疫応答には、抗体産生、または特定の免疫適格細胞の活性化、またはその双方が含まれ得る。当業者は、事実上全てのタンパク質またはペプチドを含む任意の高分子が抗原として機能し得ることを容易に理解するであろう。抗原及び／またはエピトープは内在性に発現させることができ、すなわち、ゲノムＤＮＡによって発現させることができ、または組換えで発現させることができる。抗原及び／またはエピトープは、がん細胞のような特定の組織に特異的であることができ、またはそれを広範に発現させることができる。加えて、さらに大きな分子の断片が抗原として機能することができる。一態様では、抗原は腫瘍抗原である。エピトープは、さらに長いポリペプチド（例えば、タンパク質に）に存在することができ、または、エピトープはさらに長いポリペプチドの断片として存在することができる。いくつかの態様では、エピトープは主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ；本明細書では、ＨＬＡ分子、例えば、ＨＬＡクラスＩ分子との複合体ともいう）と複合体形成する。

【0063】

本明細書で使用されるとき「ＨＬＡ」という用語はヒト白血球抗原を指す。ＨＬＡ遺伝子は、ヒトの主要組織適合抗原複合体（ＭＨＣ）タンパク質をコードする。ＭＨＣタンパク質は、細胞の表面に発現され、免疫応答の活性化に関与している。ＨＬＡクラスＩ遺伝子は、自己または非自己のタンパク質のペプチド断片（抗原）との複合体で細胞の表面に発現されるＭＨＣクラスＩ分子をコードする。ＴＣＲ及びＣＤ３を発現するＴ細胞は、抗原：ＭＨＣクラスＩ複合体を認識し、免疫応答を開始して、非自己タンパク質を提示する抗原提示細胞を標的にして破壊する。

【0064】

本明細書で使用されるとき、「ＨＬＡクラスＩ分子」または「ＨＬＡクラスＩ分子」は、ＭＨＣクラスＩ分子をコードする野生型または変異型のＨＬＡクラスＩ遺伝子のタンパク質産物を指す。したがって、「ＨＬＡクラスＩ分子」及び「ＭＨＣクラスＩ分子」は本明細書では相互交換可能に使用される。

【0065】

ＭＨＣクラスＩ分子は、２つのタンパク質鎖、すなわち、アルファ鎖及びβ２－ミクログロブリン（β２ｍ）鎖を含む。ヒトβ２ｍはＢ２Ｍ遺伝子によってコードされている。ＭＨＣクラスＩ分子のアルファ鎖はＨＬＡ遺伝子複合体によってコードされている。ＨＬＡ複合体は、ヒト第６染色体の短腕の６ｐ２１．３領域内に位置し、２２０を超える多様な機能の遺伝子を含有する。ＨＬＡ遺伝子は高度に変異しており、当該技術分野で知られている１５，０００を超えるＨＬＡクラスＩ対立遺伝子を含む２０，０００を超えるＨＬＡ対立遺伝子及び関連対立遺伝子があり、１０，０００を超えるＨＬＡクラスＩタンパク質を含む何千ものＨＬＡタンパク質をコードしている（例えば、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ，最終アクセス日２０１９年２月２７日を参照のこと）。ＨＬＡ複合体には、ＭＨＣクラスＩアルファ鎖タンパク質をコードする少なくとも３つの遺伝子、ＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃがある。さらに、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－ＧはＭＨＣクラスＩ分子に関連するタンパク質をコードする。

【0066】

「自家」という用語は、それが後に再導入される同じ個体に由来する任意の材料を指す。例えば、自家Ｔ細胞療法は、同じ対象から単離されたＴ細胞を対象に投与することを含む。「他家」という用語は、ある個体に由来し、次に同じ種の別の個体に導入される任意の材料を指す。例えば、他家Ｔ細胞移植は、対象以外のドナーから得られたＴ細胞を対象に投与することを含む。

【0067】

「がん」とは、体内の異常細胞の増殖が抑制されないことを特徴とする種々の疾患の広範な群を指す。細胞の分裂及び増殖が制御されないことによって、悪性腫瘍が形成され、この悪性腫瘍は、隣接組織に湿潤し、且つリンパ系または血流を介して身体の遠方部に転移する場合もある。「がん」または「がん組織」とは腫瘍を含み得る。本発明の方法によって治療され得るがんの例としては、限定するものではないが、リンパ腫、白血病、及び他の白血球悪性腫瘍を含む免疫系のがんが挙げられる。いくつかの態様では、本発明の方法は、例えば、骨癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、大腸癌、肺癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換型濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌または尿管癌、腎盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによるものを含む環境的に誘発されたがん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び前記がんの組み合わせに由来する腫瘍の腫瘍サイズを縮小するために使用することができる。特定のがんは、化学療法もしくは放射線療法に応答する場合があるか、またはそのがんは難治性である場合がある。難治性のがんとは、外科的介入で修正できないがんを指し、このがんは最初から化学療法もしくは放射線療法に応答しないか、または時間の経過とともに応答しなくなる。

【0068】

本明細書で使用される「抗腫瘍効果」とは、腫瘍体積の減少、腫瘍細胞の数の減少、腫瘍細胞増殖の減少、転移の数の減少、全生存期間または無増悪生存期間の延長、期待寿命の延長、または腫瘍に関連する種々の生理学的症状の改善として現れ得る生物学的効果を指す。抗腫瘍効果はまた、腫瘍の発生の予防、例えば、ワクチンを指すこともある。

【0069】

本発明で使用される場合、ＰＦＳと略記される場合がある「無増悪生存期間」という用語は、悪性リンパ腫に関して改訂されたＩＷＧ応答基準に従った、治療日から疾患進行日または何らかの原因による死亡までの時間を指す。

【0070】

本発明で使用される場合、ＰＤと略記される場合がある「疾患進行」または「進行性疾患」とは、特定の疾患に関連する１以上の症状の悪化を指す。例えば、がんに罹患している対象の疾患進行には、１以上の悪性病変の数またはサイズの増加、腫瘍転移、及び死亡を挙げることができる。

【0071】

本発明で使用される場合、ＤＯＲと略記される場合がある「奏効持続期間」とは、悪性リンパ腫に関して改訂されたＩＷＧ応答基準に従った、対象の最初の客観的応答から疾患進行が確認された日または死亡までの期間を指す。

【0072】

ＯＳと略記される場合がある「全生存期間」という用語は、治療日から死亡日までの時間と定義される。

【0073】

本明細書で使用される「サイトカイン」とは、特定の抗原との接触に応答して１つの細胞によって放出される非抗体タンパク質であって、このサイトカインが、第２の細胞と相互作用して、この第２の細胞における応答に介在する、非抗体タンパク質である。サイトカインは、細胞で内因的に発現する場合があるか、または対象に投与される場合がある。サイトカインは、マクロファージ、Ｂ細胞、Ｔ細胞及び肥満細胞を含む免疫細胞から放出され、免疫応答を伝達してもよい。サイトカインはレシピエント細胞に種々の反応を誘発し得る。サイトカインとしては、恒常性サイトカイン、ケモカイン、炎症誘発性サイトカイン、エフェクター、及び急性期タンパク質が挙げられ得る。例えば、インターロイキン（ＩＬ）７及びＩＬ－１５を含む恒常性サイトカインは、免疫細胞の生存及び増殖を促進し、炎症誘発性サイトカインは炎症反応を促進することができる。恒常性サイトカインの例としては、限定するものではないが、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－７、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＩＬ－１５、及びインターフェロン（ＩＦＮ）ガンマが挙げられる。炎症誘発性サイトカインの例としては、限定するものではないが、ＩＬ－１ａ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７ａ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－アルファ、ＴＮＦ－ベータ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）２、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ－１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ－１）、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＶＥＧＦ－Ｄ、及び胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）が挙げられる。エフェクターの例としては、限定するものではないが、グランザイムＡ、グランザイムＢ、可溶性Ｆａｓリガンド（ｓＦａｓＬ）、及びパーフォリンが挙げられる。急性期タンパク質の例としては、限定するものではないが、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）及び血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）が挙げられる。

【0074】

「ケモカイン」は細胞走化性または指向性運動に介在するサイトカインの一種であケモカインの例としては、限定するものではないが、ＩＬ－８、ＩＬ－１６、エオタキシン、エオタキシン－３、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣまたはＣＣＬ２２）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１またはＣＣＬ２）、ＭＣＰ－４、マクロファージ炎症性タンパク質１α（ＭＩＰ－１α、ＭＩＰ－１ａ）、ＭＩＰ－１β（ＭＩＰ－１ｂ）、ガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、ならびに胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣまたはＣＣＬ１７）が挙げられる。

【0075】

本発明の分析物及びサイトカインの他の例としては、限定するものではないが、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド（ＣＣＬ）１、ＣＣＬ５、単球特異的ケモカイン３（ＭＣＰ３またはＣＣＬ７）、単球化学誘引物質タンパク質２（ＭＣＰ－２またはＣＣＬ８）、ＣＣＬ１３、ＩＬ－１、ＩＬ－３、ＩＬ－９、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２、ＩＬ－１４、ＩＬ－１７、ＩＬ－２０、ＩＬ－２１、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、白血病抑制因子（ＬＩＦ）、オンコスタチンＭ（ＯＳＭ）、ＣＤ１５４、リンホトキシン（ＬＴ）ベータ、４－１ＢＢリガンド（４－１ＢＢＬ）、増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）、ＣＤ７０、ＣＤ１５３、ＣＤ１７８、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連リガンド（ＧＩＴＲＬ）、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４（ＴＮＦＳＦ１４）、ＯＸ４０Ｌ、ＴＮＦ及びＡｐｏＬ関連白血球発現リガンド１（ＴＡＬＬ－１）、またはＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）が挙げられる。

【0076】

薬物または治療剤の「治療有効量」、「有効用量」、「有効量」または「治療有効投薬量」とは、単独で、または別の治療剤と組み合わせて使用された場合に、疾患の発現に対して対象を保護するか、あるいは疾患症状の重症度の低下により証明される疾患退行、疾患の症状のない期間の頻度及び期間の増大、または疾患の苦痛に起因する機能障害もしくは障害の予防を促進する薬物の任意の量である。疾患の退行を促進する治療剤の能力は、熟練した医師に知られている種々の方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト対象にて、ヒトにおける効力を予測する動物モデル系にて、または試験管内アッセイで薬剤の活性をアッセイすることによって評価することができる。

【0077】

本明細書で使用されるとき「リンパ球」という用語は、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、Ｔ細胞、またはＢ細胞を含む。ＮＫ細胞は、細胞傷害性（細胞毒性）リンパ球の一種であり、固有の免疫系の主要な構成要素である。ＮＫ細胞は、腫瘍及びウイルスに感染した細胞を拒絶する。それはアポトーシスまたはプログラム細胞死のプロセスを通して機能する。それらは細胞を殺すために活性化を必要としないので「ナチュラルキラー」と呼ばれた。Ｔ細胞は細胞介在性免疫（抗体の関与はない）において主要な役割を果たす。Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）はＴ細胞を他のリンパ球タイプから区別する。免疫系の特殊な器官である胸腺は、主にＴ細胞の成熟を担う。Ｔ細胞には６つのタイプ、すなわち、ヘルパーＴ細胞（例えば、ＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＴＣ、細胞傷害性Ｔリンパ球、ＣＴＬ、Ｔキラー細胞、細胞溶解性Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはキラーＴ細胞としても知られている）、メモリーＴ細胞（（ｉ）ナイーブ細胞のような幹メモリーＴ_ＳＣＭ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＣＲ７＋、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋（Ｌ－セレクチン）、ＣＤ２７＋、ＣＤ２８＋及びＩＬ－７Ｒα＋であるが、それらは大量のＣＤ９５、ＩＬ－２Ｒβ、ＣＸＣＲ３、及びＬＦＡ－１を発現し、かつメモリー細胞に特有の非常に多くの機能的属性を示す、（ｉｉ）セントラルメモリーＴ_ＣＭ細胞は、Ｌ－セレクチン及びＣＣＲ７を発現し、それらはＩＬ－２を分泌するが、ＩＦＮγまたはＩＬ－４は分泌しない、ならびに（ｉｉｉ）エフェクターメモリーＴ_ＥＭ細胞は、Ｌ－セレクチンまたはＣＣＲ７を発現しないが、ＩＦＮγ及びＩＬ－４のようなエフェクターサイトカインを産生する）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ、サプレッサーＴ細胞、またはＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞）、ナチュラルキラーＴ細胞（ＮＫＴ）、ならびにガンマ・デルタＴ細胞、がある。一方、Ｂ細胞は体液性免疫において主要な役割を果たす（抗体の関与を伴う）。Ｂ細胞は抗体及び抗原を作り、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の役割を果たし、抗原相互作用による活性化後にメモリーＢ細胞に変わる。哺乳類では、未熟なＢ細胞が骨髄で形成され、その名前の由来となっている。

【0078】

「遺伝子操作された」または「操作された」という用語は、細胞のゲノムを修飾する方法を指し、該方法には、コード領域もしくは非コード領域もしくはその一部を欠失させること、またはコード領域またはその一部を挿入することが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの態様では、修飾された細胞は、リンパ球、例えばＴ細胞、またはＣＤ３を発現している修飾された細胞であり、これは、患者またはドナーから得ることができる。細胞は、例えば、細胞のゲノムに組み込まれる、本明細書で開示されているＴ細胞受容体（ＴＣＲ）のような外来性構築物を発現するように修飾され得る。いくつかの態様では、細胞はＣＤ３を発現するように修飾される。

【0079】

本明細書で使用されるとき「修飾された」という用語は、標的、例えば、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、または細胞の改変または操作を指し、標的の１以上の態様を変化させる。例えば、「修飾された」ＨＬＡ結合ポケットとは、野生型のＨＬＡ結合ポケットと比べて変更されているＨＬＡ結合ポケットを指す。いくつかの態様では、修飾は標的の構造、例えば、ＨＬＡ結合ポケットの構造に対して行われる。いくつかの態様では、修飾は標的のアミノ酸配列に対するものであり、例えば、修飾はアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換）を含む。「修飾された」という用語は、標的を変更する特定の手段に限定されることを意図するものではない。いくつかの態様では、修飾は遺伝子編集ツールを使用して達成される。いくつかの態様では、遺伝子編集ツールは、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステム、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、メガヌクレアーゼ、またはジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）のシステムである。

【0080】

本明細書で細胞の文脈にて使用される場合「操作された」という用語は、異種ポリヌクレオチドを含むように修飾されている細胞、または内在性ポリヌクレオチドの配列、機能、及び／または発現を変更する方法で遺伝子操作されている細胞を指す。いくつかの態様では、細胞のゲノムは、例えば、遺伝子編集ツールを使用して遺伝子組換えされる。いくつかの態様では、細胞は、異種ポリペプチド、例えば、異種ＨＬＡ分子、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、またはそれらの任意の組み合わせを発現するように操作される。

【0081】

「ＨＬＡ結合ポケット」という用語またはその変形はＨＬＡ分子のペプチド（例えば、抗原）結合部位を指す。ＨＬＡ結合ポケットは、８つの逆平行βシートを含むβシートフロアによって形成され、２つの逆平行αヘリックスに詰め込まれてチャネルを形成する。ＨＬＡクラスＩ分子では、結合溝は６つのポケット、Ａ～Ｆに分割されており、これらは、その組織分布と機能性を決定する特定の多型アミノ酸残基によって定義される。ＢポケットとＦポケットは、主要なアンカー残基である、ペプチドの２番目及び最後の位置（それぞれＰ２とＰΩ）がＨＬＡクラスＩに結合する場所である。これらのクラスＩのＨＬＡ分子は通常、長さが８～１１アミノ酸のペプチドに結合する。ペプチド／ＨＬＡ複合体の構造は、保存された水素結合がＨＬＡ側鎖と、結合したペプチド内の９つのコアアミノ酸のペプチド骨格との間に形成されることを示している。追加のＨＬＡ対立遺伝子特異的な相互作用は、ペプチド側鎖と抗原結合ポケット内の構造ポケットとの間に形成される。

【0082】

「免疫応答」とは、免疫系の細胞（例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞及び好中球）の作用、ならびに侵入する病原体、病原体に感染した細胞または組織、がん性細胞または他の異常な細胞の、あるいは自己免疫または病的炎症の場合、正常なヒトの細胞または組織の選択的標的化、それへの結合、それに対する損傷、その破壊、及び／または脊椎動物身体からのその排除を生じるそれら細胞または肝臓のいずれかによって産生される可溶性高分子（抗体（Ａｂ）、サイトカイン、及び補体を含む）の作用を指す。

【0083】

「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導、増強、抑制、または他の方法で修飾することを含む方法による、疾患に罹患している、または疾患に罹患もしくは再発するリスクがある対象の治療を指す。免疫療法の例にはＴ細胞療法が挙げられるが、これに限定されない。Ｔ細胞療法には、養子Ｔ細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）免疫療法、自家細胞療法、操作された自家細胞療法（ｅＡＣＴ）、及び他家Ｔ細胞移植が挙げられる。

【0084】

本明細書に記載されている免疫療法で使用される細胞は、当該技術分野で既知の供給源に由来することができる。例えば、Ｔ細胞は、造血幹細胞集団から試験管内で分化することができ、またはＴ細胞は対象から得ることができる。Ｔ細胞は、例えば、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来の組織、腹水、胸水、脾臓組織、及び腫瘍から得ることができる。さらに、Ｔ細胞は、当該技術分野で入手可能な１以上のＴ細胞株から得ることができる。Ｔ細胞はまた、ＦＩＣＯＬＬ（商標）分離及び／またはアフェレーシスのような当業者に既知の任意の数の技法を使用して対象から採取された血液の単位から得ることができる。Ｔ細胞治療のためにＴ細胞を単離する追加の方法は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１３／０２８７７４８号に開示されている。免疫療法はまた、修飾された細胞を対象に投与することを含むこともでき、その際、修飾された細胞は本明細書で開示されているＣＤ３及びＴＣＲを発現する。いくつかの態様では、修飾された細胞はＴ細胞ではない。

【0085】

本明細書で使用される「患者」としては、がん（例えば、リンパ腫または白血病）に罹患している任意のヒトが挙げられる。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。

【0086】

「ペプチド」、「ポリペプチド」、及び「タンパク質」という用語は同じ意味で用いられ、ペプチド結合によって共有結合されたアミノ酸残基から構成される化合物を指す。タンパク質またはペプチドには少なくとも２つのアミノ酸が含まれている必要があり、タンパク質またはペプチドの配列を含み得るアミノ酸の最大数に制限はない。ポリペプチドとしては、ペプチド結合によって互いに結合された２つ以上のアミノ酸を含む任意のペプチドまたはタンパク質が挙げられる。本明細書で使用される場合、この用語は、例えば、当該技術分野で一般にペプチド、オリゴペプチド及びオリゴマーとも呼ばれる短鎖、ならびに多くの種類がある、当該技術分野で一般にタンパク質と呼ばれるさらに長い鎖の双方を指す。「ポリペプチド」としては、例えば、とりわけ、生物学的に活性な断片、実質的に相同なポリペプチド、オリゴペプチド、ホモ二量体、ヘテロ二量体、ポリペプチドの変異型、修飾ポリペプチド、誘導体、類似体、融合タンパク質が挙げられる。このポリペプチドとしては、天然ペプチド、組換えペプチド、合成ペプチド、またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0087】

本明細書で使用されるとき「刺激」とは、刺激分子とその同族リガンドとの結合によって誘導される一次応答を指し、結合はシグナル伝達事象に介在する。「刺激分子」は、Ｔ細胞上の分子、例えば、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）／ＣＤ３複合体であり、抗原提示細胞上に存在する同族の刺激リガンドと特異的に結合する。「刺激性リガンド」とは、抗原提示細胞（例えば、ａＡＰＣ、樹状細胞、Ｂ細胞など）上に存在する場合、Ｔ細胞上の刺激性分子と特異的に結合し、それによって、活性化、免疫応答の開始、増殖などを含むがこれらに限定されない、Ｔ細胞による一次応答に介在するリガンドである。刺激リガンドとしては、限定するものではないが、ペプチド、抗ＣＤ３抗体、スーパーアゴニスト抗ＣＤ２８抗体、及びスーパーアゴニスト抗ＣＤ２抗体が負荷されたＭＨＣクラスＩ分子が挙げられる。

【0088】

「適切な状態に調整すること」及び「予め適切な状態に調整すること」という用語は、本明細書では相互交換可能に使用され、Ｔ細胞療法を必要とする患者を好適な状態に整えることを示す。本発明で使用される適切な状態に調整することには、内在性リンパ球の数を減らすこと、サイトカインシンクを除去すること、１以上の恒常性サイトカインまたは炎症誘発性因子の血清レベルを高めること、調整後に投与されるＴ細胞のエフェクター機能を強化すること、抗原提示細胞活性化及び／または利用可能性を強化すること、またはＴ細胞療法前のこれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。一態様では、「適切な状態に調整すること」は、１以上のサイトカイン、例えば、インターロイキン７（ＩＬ－７）、インターロイキン１５（ＩＬ－１５）、インターロイキン１０（ＩＬ－１０）、インターロイキン５（ＩＬ－５）、ガンマ誘導タンパク質１０（ＩＰ－１０）、インターロイキン８（ＩＬ－８）、単球走化性タンパク質１（ＭＣＰ－１）、胎盤成長因子（ＰＬＧＦ）、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、可溶性細胞間接着分子１（ｓＩＣＡＭ－１）、可溶性血管接着分子１（ｓＶＣＡＭ－１）またはこれらの任意の組み合わせの血清レベルを高めることを含む。別の態様では、「適切な状態に調整すること」は、ＩＬ－７、ＩＬ－１５、ＩＰ－１０、ＭＣＰ－１、ＰＬＧＦ、ＣＲＰ、またはこれらの任意の組み合わせの血清レベルを高めることを含む。

【0089】

対象の「治療」または「治療すること」とは、症状、合併症もしくは病態、または疾患に関連する生化学的兆候の発症、進行、発達、症状の重症度もしくは再発を逆転、緩和、改善、阻害、減速、または予防する目的で、対象に対して行われる任意の種類の介入もしくはプロセス、または対象に対する活性剤の投与を指す。一態様では、「治療」または「治療すること」とは、部分的な寛解を含む。別の態様では、「治療」または「治療すること」とは、完全寛解を含む。

【0090】

選択肢（例えば、「または」）の使用は、選択肢の一方、双方またはその任意の組み合わせのいずれかを意味することを理解されたい。本発明で使用されるとき、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は、列挙したまたは示した構成要素のうち「１以上」を指すと理解されるべきである。

【0091】

「約」または「本質的に含む」という用語は、当業者によって決定される特定の値または組成物の許容誤差範囲内にある値または組成物を指し、これは、部分的には、値または組成がどのように測定または決定されるか、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」または「本質的に含む」とは、当該技術分野における実践ごとに１標準偏差以内または１標準偏差を超えることを意味することができる。あるいは、「約」または「本質的に含む」とは最大１０％（すなわち、±１０％）の範囲を意味することができる。例えば、約３ｍｇは、２．７ｍｇから３．３ｍｇ（１０％の場合）の間の任意の数を含み得る。さらに、特に生物学的システムまたはプロセスに関して、この用語は、最大１桁または最大５倍の値を意味し得る。特定の値または組成物が本出願及び特許請求の範囲で提供される場合、特に明記しない限り、「約」または「本質的に含む」の意味は、その特定の値または組成物の許容誤差範囲内にあると想定されるべきである。

【0092】

本明細書に記載されているとおり、任意の濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に指定しない限り、列挙される範囲内の任意の整数の値を含み、必要に応じて、その分数（整数の１／１０及び１／１００など）を含むものと理解されるべきである。

【0093】

本発明の種々の態様については、以下のサブセクションにてさらに詳細に説明する。

【0094】

ＩＩ．本開示の方法
本開示のいくつかの態様は、対象の細胞上に発現されるＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、治療を必要とする対象を適切な状態に調整する方法を対象とする。本開示のいくつかの態様は、対象の細胞上に発現されるＨＬＡ分子のＨＬＡ結合の結合ポケットを修飾することを含む、それを必要とする対象にて免疫応答を増強する方法を対象とする。本開示の他の態様は、細胞上のＨＬＡの結合ポケットを修飾することを含む、細胞上のＨＬＡ分子に対するペプチドの結合親和性を高める方法を対象とする。いくつかの態様では、細胞は治療を必要とする対象に存在する。

【0095】

本開示のいくつかの態様は、対象における細胞上のＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、治療を必要とする対象にて抗原の免疫原性を高める方法を対象とし、その際、ＨＬＡ分子は抗原に結合することができる。本開示のいくつかの態様は、対象の細胞におけるＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットを修飾することを含む、それを必要とする対象にて治療に対する免疫応答を高める方法を対象とする。いくつかの態様では、治療法は免疫療法を含む。本開示の他の態様は、対象の細胞におけるＨＬＡの結合ポケットを修飾することを含む、それを必要とする対象にて抗原に対する免疫応答を高める方法を対象とする。

【0096】

いくつかの態様では、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは抗原に対する高い結合親和性を有する。いくつかの態様では、結合親和性は、未修飾のＨＬＡ分子の結合親和性と比べて少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、または少なくとも約５００％高められる。

【0097】

いくつかの態様では、修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含むＨＬＡ分子を含む細胞は、修飾されていないＨＬＡ分子を含む細胞と比べて抗原－ＨＬＡ複合体の表面表示が増加している。いくつかの態様では、抗原－ＨＬＡ複合体の表面表示は、修飾されていないＨＬＡ分子の抗原－ＨＬＡ複合体の表面表示と比べて少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、または少なくとも約５００％増加する。

【0098】

いくつかの態様では、細胞は抗原提示細胞である。いくつかの態様では、細胞は樹状細胞である。いくつかの態様では、細胞は人工抗原提示細胞である。いくつかの態様では、人工抗原提示細胞は、ビーズ（例えば、ケイ酸塩ビーズ、ガラスビーズ、金属ビーズ、またはそれらの組み合わせ）、ナノ小胞、マイクロ小胞、エキソソーム、エンドソーム、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様では、細胞は生体内にある。いくつかの態様では、細胞生体外にある。いくつかの態様では、細胞は他家細胞である。いくつかの態様では、細胞はドナー細胞、すなわち、最終的に細胞を受け取る可能性のある対象以外の対象から得られた細胞である。

【0099】

いくつかの態様では、本明細書で開示されているような修飾されたＨＬＡ結合ポケットを有するＨＬＡ分子を含む抗原－ＨＬＡ複合体はＴ細胞と接触すると、さらに大きな抗原特異的Ｔ細胞応答を誘発する。いくつかの態様では、抗原特異的Ｔ細胞応答は、Ｔ細胞が修飾されていないＨＬＡ分子を含む抗原－ＨＬＡ複合体と接触した場合の抗原特異的Ｔ細胞応答と比べて少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、または少なくとも約５００％増加する。

【0100】

いくつかの態様では、本明細書で開示されているような修飾されたＨＬＡ結合ポケットを有するＨＬＡ分子を含む抗原－ＨＬＡ複合体は、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の増殖を増加させる。いくつかの態様では、抗原特異的Ｔ細胞応答は、Ｔ細胞が修飾されていないＨＬＡ分子を含む抗原－ＨＬＡ複合体と接触した場合の腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の増殖と比べて少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１２５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１７５％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約３５０％、少なくとも約４００％、少なくとも約４５０％、または少なくとも約５００％増加する。

【0101】

いくつかの態様では、抗原は腫瘍抗原である。いくつかの態様では、抗原は病原体によって発現される抗原である。いくつかの態様では、抗原はウイルス抗原である。いくつかの態様では、抗原は細菌抗原である。いくつかの態様では、抗原は真菌抗原である。

【0102】

ＩＩ．Ａ．ＨＬＡクラスＩ分子
本明細書で説明されているのは、抗原結合親和性が強化された修飾されたＨＬＡ分子及びその使用方法である。任意のＨＬＡ分子を本開示の方法及び組成物に使用することができる。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡクラスＩ分子である。ＨＬＡクラスＩ分子は任意のＨＬＡクラスＩ分子であることができる。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、ＨＬＡ－Ｃ、ＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、ＨＬＡ－Ｇ、ＨＬＡ－Ｋ、またはＨＬＡ－Ｌの対立遺伝子、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃの対立遺伝子から選択される。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ｅ、ＨＬＡ－Ｆ、及びＨＬＡ－Ｇの対立遺伝子から選択される。いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。特定の態様では、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子である。特定の態様では、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子である。

【0103】

多くのＨＬＡ－Ａ、ＨＬＡ－Ｂ、及びＨＬＡ－Ｃの対立遺伝子を含む多くのＨＬＡクラスＩ対立遺伝子が知られており、任意の既知の対立遺伝子のいずれかを本開示で使用することができる。ＨＬＡ対立遺伝子の更新されたリストはｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ／（最終訪問日は２０２１年１０月７日）で入手可能である。

【0104】

ＩＩ．Ａ．１．ＨＬＡ－Ａ対立遺伝子
いくつかの態様では、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。任意のＨＬＡ－Ａ対立遺伝子を本開示の方法及び組成物にて使用することができる。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊０１、ＨＬＡ－Ａ＊０２、ＨＬＡ－Ａ＊０３、ＨＬＡ－Ａ＊１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４、ＨＬＡ－Ａ＊２５、ＨＬＡ－Ａ＊２６、ＨＬＡ－Ａ＊２９、ＨＬＡ－Ａ＊３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２、ＨＬＡ－Ａ＊３３、ＨＬＡ－Ａ＊３４、ＨＬＡ－Ａ＊３６、ＨＬＡ－Ａ＊４３、ＨＬＡ－Ａ＊６６、ＨＬＡ－Ａ＊６８、ＨＬＡ－Ａ＊６９、ＨＬＡ－Ａ＊７４、及びＨＬＡ－Ａ＊８０から選択される対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は対立遺伝子のＨＬＡ－Ａ＊２４スーパーファミリーの対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２３対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊３２対立遺伝子である。

【0105】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０１：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０３：０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０３：０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１４：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１４：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１７：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３７：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：９９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１５、ＨＬＡ－Ａ＊２３：１１６、及びＨＬＡ－Ａ＊２３：１１７から選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。

【0106】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０１：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２：１４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０３：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０７：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１４：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１７：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：３５、Ｈ
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＊２４：４１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４５９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６０：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６０：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４６９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４７９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４８９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：４９９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５００、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５０９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５１９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５２９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５３９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４０、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４１、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４２、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４３、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４４、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４５、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４６、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４７、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４８、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５４９、ＨＬＡ－Ａ＊２４：５５０、及びＨＬＡ－Ａ＊２４：５５１から選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子である。

【0107】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０３、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０４、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０５、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０６、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０７、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０８、ＨＬＡ－Ａ＊２５：０９、ＨＬＡ－Ａ＊２５：１０、ＨＬＡ－Ａ＊２５：１１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：１２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：１３、ＨＬＡ－Ａ＊２５：１４、ＨＬＡ－Ａ＊２５：１５、ＨＬＡ－Ａ＊２５：１６、ＨＬＡ－Ａ＊２５：１７、ＨＬＡ－Ａ＊２５：１８、ＨＬＡ－Ａ＊２５：１９：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：１９：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：２０、ＨＬＡ－Ａ＊２５：２１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：２２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：２３、ＨＬＡ－Ａ＊２５：２４、ＨＬＡ－Ａ＊２５：２５、ＨＬＡ－Ａ＊２５：２６、ＨＬＡ－Ａ＊２５：２７：０１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：２７：０２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：２８、ＨＬＡ－Ａ＊２５：２９、ＨＬＡ－Ａ＊２５：３０、ＨＬＡ－Ａ＊２５：３１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：３２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：３３、ＨＬＡ－Ａ＊２５：３４、ＨＬＡ－Ａ＊２５：３５、ＨＬＡ－Ａ＊２５：３６、ＨＬＡ－Ａ＊２５：３７、ＨＬＡ－Ａ＊２５：３８、ＨＬＡ－Ａ＊２５：３９、ＨＬＡ－Ａ＊２５：４０、ＨＬＡ－Ａ＊２５：４１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：４２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：４３、ＨＬＡ－Ａ＊２５：４４、ＨＬＡ－Ａ＊２５：４５、ＨＬＡ－Ａ＊２５：４６、ＨＬＡ－Ａ＊２５：４７、ＨＬＡ－Ａ＊２５：４８、ＨＬＡ－Ａ＊２５：４９、ＨＬＡ－Ａ＊２５：５０、ＨＬＡ－Ａ＊２５：５１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：５２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：５３、ＨＬＡ－Ａ＊２５：５４、ＨＬＡ－Ａ＊２５：５５、ＨＬＡ－Ａ＊２５：５６、ＨＬＡ－Ａ＊２５：５７、ＨＬＡ－Ａ＊２５：５８、ＨＬＡ－Ａ＊２５：５９、ＨＬＡ－Ａ＊２５：６０、ＨＬＡ－Ａ＊２５：６１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：６２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：６３、ＨＬＡ－Ａ＊２５：６４、ＨＬＡ－Ａ＊２５：６５、ＨＬＡ－Ａ＊２５：６６、ＨＬＡ－Ａ＊２５：６７、ＨＬＡ－Ａ＊２５：６８、ＨＬＡ－Ａ＊２５：６９、ＨＬＡ－Ａ＊２５：７０、ＨＬＡ－Ａ＊２５：７１、ＨＬＡ－Ａ＊２５：７２、ＨＬＡ－Ａ＊２５：７３、ＨＬＡ－Ａ＊２５：７４、ＨＬＡ－Ａ＊２５：７５、及びＨＬＡ－Ａ＊２５：７６から選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。

【0108】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：２６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：３１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：３２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：３３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：３４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：３５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：３６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：３７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：３８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：３９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：４０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０２：４１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：３１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：３２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：３３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：３４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：３５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：３６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：３７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：３８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：３９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：４０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：４１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：４２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：４３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：４４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：４５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：４６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０１：４７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０２：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０４：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０４：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０４：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：３１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：３２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：３３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：３４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：３５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：３６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：３７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：３８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：３９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：４０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：４１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：４２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：４３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：４４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：４５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：４６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：４７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：４８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：４９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：５０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：５１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：５２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：５３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：５４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：５５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：５６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：５７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：５８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：５９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：６０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：６１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：６２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：６３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：６４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：６５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：６６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：６７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：６８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：６９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：７０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：７１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：７２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：７３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：７４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：７５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：７６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：７７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：７８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：７９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：８０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：８１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：８２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：８３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：８４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：８５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：８６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：８７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：８８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：８９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：９０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：９１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：９２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：９３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：９４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：９５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：９６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：９７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：９８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：９９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１００、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１０６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１１５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１１６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１１７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１１８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１１９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１２０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１２１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１２２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１２３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１２４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１２５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１２６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１２７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１２８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１２９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１３０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１３１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１３２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１３３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１３４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１３５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１３６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１３７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１３８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１３９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１４０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１４１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１４２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１４３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１４４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１４５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１４６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１４７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１４８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１４９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１５０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１５１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１５２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１５３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１５４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１５５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１５６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１５７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１５８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１５９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１６０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１６１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１６２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１６３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１６４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１６５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１６６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１６７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１６８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１６９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１７０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１７１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１７２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１７３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１７４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１７５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１７６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１７７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１７８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１７９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１８０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１８１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１８２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１８３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１８４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１８５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１８６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１８７、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１８８、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１８９、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１９０、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１９１、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１９２、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１９３、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１９４、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１９５、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１９６、ＨＬＡ－Ａ＊３１：１９７、及びＨＬＡ－Ａ＊３１：１９８から選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。

【0109】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：３９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０１：４７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０３：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０３：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２６：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２６：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３０：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３０：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３３：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：３９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４３：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４３：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４６：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４６：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：４９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５５：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５５：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５５：０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：５９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：６９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：７９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：８９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：９９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１００、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０６：０１：０１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０６：０１：０２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１０９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１１９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１２９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１３９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４５、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４６、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４７、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４８、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１４９、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５０、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５１、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５２、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５３、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５４、ＨＬＡ－Ａ＊３２：１５５、及びＨＬＡ－Ａ＊３２：１５６から選択されるＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。

【0110】

いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である。いくつかの態様では、修飾されたＨＬＡ結合ポケットはＨＬＡ分子のＦポケットである。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子は対立遺伝子のＨＬＡ－Ａ＊２４スーパーファミリー内の対立遺伝子である。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１のアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３に対応する位置にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１のアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３に対応する位置にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。

【表2】

【0111】

いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２３対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１のアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３に対応する位置にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２３対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。

【0112】

いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２５対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは、配列番号１のアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３に対応する位置にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊２５対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。

【0113】

いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊３１対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１のアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３に対応する位置にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊３１対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。

【0114】

いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊３２対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１のアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３に対応する位置にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ａ＊３２対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。

【0115】

いくつかの態様では、置き換えられる元のアミノ酸はアラニンである。いくつかの態様では、元のアミノ酸を置き換える新しいアミノ酸はロイシン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから成る群から選択される。いくつかの態様では、元のアミノ酸を置き換える新しいアミノ酸はロイシンである。いくつかの態様では、アミノ酸置換は配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するＡ８１Ｌである。特定の態様では、ＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含むＨＬＡ－Ａ＊２４：０２対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するＡ８１Ｌ置換を含む。

【0116】

ＩＩ．Ａ．２．ＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子
いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子である。任意のＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子を本開示の方法及び組成物にて使用することができる。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊０７、ＨＬＡ－Ｂ＊０８、ＨＬＡ－Ｂ＊１３、ＨＬＡ－Ｂ＊１４、ＨＬＡ－Ｂ＊１５、ＨＬＡ－Ｂ＊１８、ＨＬＡ－Ｂ＊２７、ＨＬＡ－Ｂ＊３５、ＨＬＡ－Ｂ＊３７、ＨＬＡ－Ｂ＊３８、ＨＬＡ－Ｂ＊３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４６、ＨＬＡ－Ｂ＊４７、ＨＬＡ－Ｂ＊４８、ＨＬＡ－Ｂ＊４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１、ＨＬＡ－Ｂ＊５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５４、ＨＬＡ－Ｂ＊５５、ＨＬＡ－Ｂ＊５６、ＨＬＡ－Ｂ＊５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８、ＨＬＡ－Ｂ＊５９、ＨＬＡ－Ｂ＊６７、ＨＬＡ－Ｂ＊７３、ＨＬＡ－Ｂ＊７８、ＨＬＡ－Ｂ＊７９、ＨＬＡ－Ｂ＊８１、ＨＬＡ－Ｂ＊８２、及びＨＬＡ－Ｂ＊８３から選択されるＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊４４である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊５１である。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊５８である。

【0117】

いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊４４対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１のアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３に対応する位置にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊４４対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。

【0118】

いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊５１対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１のアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３に対応する位置にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊５１対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。

【0119】

いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊５８対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１のアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３に対応する位置にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊５８対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。

【0120】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：０７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：０８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：０９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：１０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：１１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：１２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：１３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：１４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：１５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：１６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：１７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：１８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：１９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：２０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：２１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：２２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：２３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：２４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：２５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：２６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：２７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：２８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：２９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：３０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：３１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：３２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：３３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：３４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：３５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：３６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：３７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：３８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：４３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：４６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：４７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：４８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：４９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：５０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：５１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０１：５２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：０９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：１０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：１１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：１２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：１３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：１４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：１５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：１６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：１７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：１８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：１９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：２０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：２１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：２２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：２３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：２４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：２５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：２６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：２７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：２８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：２９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：３０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：３１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：３２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：３３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：３４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：３５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：３６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：３７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：３８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：４３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：４６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：４７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：４８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：４９：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：４９：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：５０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：５１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：５２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：５３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：５４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：５５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：５６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：５７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：５８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：５９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：６０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：６１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：６２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：６３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：６４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：６５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：６６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：６７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：６８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：６９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：７０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：７１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：７２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：７３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：７４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０２：７５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：０７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：０８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：０９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：１０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：１１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：１２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：１３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：１４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：１５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：１６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：１７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：１８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：１９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：２０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：２１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：２２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：２３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：２４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：２５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：２６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：２７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：２８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：２９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：３０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：３１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：３２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：３３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：３４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：３５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：３６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：３７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：３８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０１：４３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０２：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０２：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０２：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：０９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：１０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：１１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：１２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：１３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：１４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：１５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：１６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：１７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：１８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：１９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：２０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：２１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：２２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：２３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：２４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：２５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：２６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：２７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：２８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：２９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：３０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：３１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：３２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：３３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：３４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：３５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：３６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：３７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：３８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：４３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：４６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：４７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：４８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：４９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：５０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：５１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：５２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：５３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：５４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：５５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：５６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：５７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０３：５８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０５：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０５：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０５：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０５：０１：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０５：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０５：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０５：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０５：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：０９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１５：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１５：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１８：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１８：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１９ １９ ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２３：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２３：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２７：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２７：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２７：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２７：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２７：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２７：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２８：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２８：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：２９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３４：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３４：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３７：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３７：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４３：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５３：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５８ ７４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５９：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５９：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６１ ４５ ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６４：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６４：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６９：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：６９：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：７０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：７１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：７２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：７３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：７４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：７５、ＨＬＡ－
Ｂ＊４４：７６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：７７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：７８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：７９：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：７９：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８４：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８４：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８５：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８５：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：８９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：９０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：９１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：９２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：９３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：９４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：９５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：９６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：９７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：９８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：９９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１００、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１０４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１０５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１０６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１０７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１０８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１０９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１１０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１１１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１１２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１１３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１１４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１１５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１１６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１１７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１１８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１１９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２６：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２６：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２８：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２８：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１２９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１３０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１３１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１３２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１３３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１３４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１３５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１３６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１３７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１３８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１４３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１４６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１４７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１４８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：１４９ 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７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３０７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３０８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３０９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３１０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３１１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３１２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３１３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３１４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３１５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３１６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３１７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３１８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３１９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３２０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３２１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３２２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３２３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３２４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３２５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３２６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３２７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３２８ ７９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３２９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３３０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３３１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３３２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３３３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３３４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３３５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３３６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３３７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３３８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３４３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：３４６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４３７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４３８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４３９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４４０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４４１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４４２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４４３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４４４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４４５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４４６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４４７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４４８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４４９ ７６ ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４５０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４５１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４５２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４５３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４５４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４５５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４５６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４５７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４５８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４５９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６４：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６４：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４６９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４７０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４７１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４７２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４７３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４７４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４７５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４７６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４７７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４７８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４７９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４８０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４８１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４８２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４８３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４８４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４８５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４８６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４８７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４８８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４８９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４９０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４９１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４９２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４９３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４９４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４９５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４９６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４９７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４９８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：４９９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５００、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５０９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５１０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５１１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５１２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５１３、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５１４、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５１５、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５１６、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５１７、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５１８、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５１９、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５２０、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５２１、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５２２、ＨＬＡ－Ｂ＊４４：５２３、及びＨＬＡ－Ｂ＊４４：５２４から選択されるＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子である。

【0121】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：０７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：０８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：０９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：１０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：１１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：１２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：１３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：１４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：１５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：１６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：１７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：１８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：１９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：２０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：２１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：２２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：２３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：２４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：２５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：２６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：２７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：２８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：２９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：３０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：３１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：３２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：３３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：３４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：３５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：３６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：３７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：３８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：３９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：４０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：４１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：４２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：４３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：４４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：４５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：４６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：４７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：４８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：５０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：５１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：５４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：５５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：５６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：５８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：５９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：６０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：６１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：６２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：６３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：６４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：６５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：６６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：６７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：６８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：６９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：７０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：７１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：７２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：７３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：７４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：７５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：７６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：７７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０１：７８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０２：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０２：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：０９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：１０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：１１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：１２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：１３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：１４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：１５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：１６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：１７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：１８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：１９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：２０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：２１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：２２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：２３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：２４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：２５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：２６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：２７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：２８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：２９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：３０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：３１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：３２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：３３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：３４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：３５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：３６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：３７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：３８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：３９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：４０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：４１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：４２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：４３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：４４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：４５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：４６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：４７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：４８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：５０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：５１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：５４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：５５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：５６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：５８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：５９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：６０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：６１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：６２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：６３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：６４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：６５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：６６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：６７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：６８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：６９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：７０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：７１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：７２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：７３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：７４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：７５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：７６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：７７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：７８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：７９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：８０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：８１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：８２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：８３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：８４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：８５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：８６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：８７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：８８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：８９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：９０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：９１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０１：９２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０２：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０２：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０２：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０２：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０２：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０２：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０２：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０２：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０２：０７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０４：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０４：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０６：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０６：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０６：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０６：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０６：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０６：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０７：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０７：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０８：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０８：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０８：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０８：０１：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０８：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０８：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０８：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０８：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０９：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０９：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：０９：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：４０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：４１ ７４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：４２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：４３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：４４ ６４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：４５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：４６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：４８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５６：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５６：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５６：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：５９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６３：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６３：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：６９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：７０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：７１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：７２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：７３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：７４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：７５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：７６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：７７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：７８：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：７８：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：７９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：８０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：８１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：８２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：８３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：８４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：８５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：８６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：８７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：８８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：８９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：９０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：９１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：９２：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：９２：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：９３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：９４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：９５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：９６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：９７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：９８ １８ ＨＬＡ－Ｂ＊５１：９９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１００、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０４：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０４：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０６：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０６：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１０９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１１０ ８４ ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１１１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１１２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１１３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１１４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１１５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１１６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１１７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１１８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１１９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１２０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１２１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１２２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１２３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１２４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１２５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１２６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１２７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１２８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１２９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１３
９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１４０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１４１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１４２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１４３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１４４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１４５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１４６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１４７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１４８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５８：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５８：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１５９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６２：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６２：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１６９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７４：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７４：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７８ ５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１７９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１８０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１８１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１８２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１８３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１８４ ３１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１８５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１８６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１８７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１８８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１８９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１９０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１９１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１９２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１９３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１９４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１９５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１９６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１９７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１９８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：１９９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２００、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２０４：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２０４：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２０６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２０７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２０８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２０９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２１０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２１１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２１２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２１３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２１４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２１５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２１６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２１７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２１８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２１９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２２０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２２１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２２２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２２３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２２４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２２５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２２６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２２７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２２８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２２９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３０：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３０：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３０：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３２：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３２：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３７：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３７：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２３９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４５ ６４ ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２５０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２５１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２５４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２５５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２５６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２５８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２５９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２６０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２６１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２６２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２６３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２６４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２６５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２６６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２６７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２６８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２６９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２７０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２７１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２７２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２７３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２７４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２７５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２７６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２７７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２７８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２７９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２８０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２８１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２８２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２８３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２８４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２８５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２８６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２８７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２８８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２８９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２９０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２９１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２９２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２９３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２９４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２９５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２９６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２９７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２９８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：２９９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３００、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３０６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３０７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３０８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３０９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３１０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３１１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３１２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３１３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３１４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３１５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３１６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３１７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３１８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３１９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３２０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３２１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３２２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３２３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３２４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３２５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３２６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３２７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３２８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３２９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３３０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３３１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３３２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３３３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３３４、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３３５、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３３６、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３３７、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３３８、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３３９、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３４０、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３４１、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３４２、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３４３、ＨＬＡ－Ｂ＊５１：３４４ ３１、及びＨＬＡ－Ｂ＊５１：３４５から選択されるＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子である。

【0122】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：０７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：０８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：０９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：１０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：１１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：１２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０１：１３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：０９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：１０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：１１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：１２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：１３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：１４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：１５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：１６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：１７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：１８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：１９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：２０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：２１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：２２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：２３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：２４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：２５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：２６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：２７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：２８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：２９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：３０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：３１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：３２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：３３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：３４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：３５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：３６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：３７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：３８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０１：３９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０２：０１：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０２：０１：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０２：０１：０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０２：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０８：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０８：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：０９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１６：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１６：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：２０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：２１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：２２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：２３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：２４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：２５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：２６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：２７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：２８：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：２８：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：２９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：３１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：３２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：３３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：３４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：３５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：３６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：３７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：３８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：３９ ４５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：４０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：４１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：４２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：４３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：４４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：４５：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：４５：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：４６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：４７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：４８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：５０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：５１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：５４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：５５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：５６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：５７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：５８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：５９：０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：５９：０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：６０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：６１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：６２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：６３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：６４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：６５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：６６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：６７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：６８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：６９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：７０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：７１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：７２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：７３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：７４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：７５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：７６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：７７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：７８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：７９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：８０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：８１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：８２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：８３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：８４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：８５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：８６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：８７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：８８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：８９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：９０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：９１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：９２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：９３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：９４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：９５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：９６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：９７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：９８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：９９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１００、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１０１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１０２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１０３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１０４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１０５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１０６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１０７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１０８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１０９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１１０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１１１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１１２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１１３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１１４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１１５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１１６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１１７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１１８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１１９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１２０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１２１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１２２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１２３、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１２４、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１２５、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１２６、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１２７、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１２８、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１２９、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１３０、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１３１、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１３２、ＨＬＡ－Ｂ＊５８：１３３から選択されるＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子である。

【0123】

いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子である。いくつかの態様では、修飾されたＨＬＡ結合ポケットはＨＬＡ分子のＦポケットである。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは、配列番号１のアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３に対応する位置にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｂ対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。

【0124】

いくつかの態様では、置き換えられる元のアミノ酸はアラニンである。いくつかの態様では、元のアミノ酸を置き換える新しいアミノ酸はロイシン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから成る群から選択される。いくつかの態様では、元のアミノ酸を置き換える新しいアミノ酸はロイシンである。いくつかの態様では、アミノ酸置換は配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するＡ８１Ｌである。

【0125】

ＩＩ．Ａ．３．ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子
いくつかの実施形態では、ＨＬＡクラスＩ分子はＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子である。任意のＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子を本開示の方法及び組成物にて使用することができる。いくつかの態様では、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０１対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０３対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０４対立遺伝子、ＨＬＡ－Ｃ＊０５：０５対立遺伝子、及びＨＬＡ－Ｃ＊０５：０６対立遺伝子から選択される。特定の態様では、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子はＨＬＡ－Ｃ＊０５：０１対立遺伝子である。特定の態様では、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子はＨＬＡ－Ｃ＊０５：０３対立遺伝子である。特定の態様では、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子はＨＬＡ－Ｃ＊０５：０４対立遺伝子である。特定の態様では、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子はＨＬＡ－Ｃ＊０５：０５対立遺伝子である。特定の態様では、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子はＨＬＡ－Ｃ＊０５：０６対立遺伝子である。

【0126】

いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子である。いくつかの態様では、修飾されたＨＬＡ結合ポケットはＨＬＡ分子のＦポケットである。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１のアミノ酸残基７９、アミノ酸残基８０、アミノ酸残基８１、アミノ酸残基８２、またはアミノ酸残基８３に対応する位置にてアミノ酸置換を含む。いくつかの態様では、本開示のＨＬＡ分子は修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含み、その際、ＨＬＡ分子はＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子であり、修飾されたＨＬＡ結合ポケットは配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するアミノ酸残基８１にてアミノ酸置換を含む。

【0127】

いくつかの態様では、置き換えられる元のアミノ酸はアラニンである。いくつかの態様では、元のアミノ酸を置き換える新しいアミノ酸は、ロイシン、バリン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンから成る群から選択される。いくつかの態様では、元のアミノ酸を置き換える新しいアミノ酸はロイシンである。いくつかの態様では、アミノ酸置換は配列番号１に示されるアミノ酸配列に対応するＡ８１Ｌである。

【0128】

ＩＩ．Ａ．３．ＨＬＡクラスＩ結合ポケット
本開示の種々の態様は、修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含むＨＬＡ分子を対象とする。ＨＬＡクラスＩ分子は、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆの６つの結合ポケットを含む。本明細書で提示されているデータは、６つの結合ポケットの１以上にある１以上の残基のアミノ酸配列を修飾すると、標的抗原へのＨＬＡ分子の結合親和性を増強することができることを説明している。そうすることで、本開示は、多数の異なるＨＬＡ対立遺伝子に適用できる、ＨＬＡ分子の抗原結合親和性を高める新規の方法を提供する。

【0129】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は修飾されたＦポケットを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は修飾されたＡポケットを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は修飾されたＢポケットを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は修飾されたＣポケットを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は修飾されたＤポケットを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は修飾されたＥポケットを含む。

【0130】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子の１を超えるＨＬＡ結合ポケットが修飾される。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＡポケットとを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＢポケットとを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＣポケットとを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＤポケットとを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＥポケットとを含む。

【0131】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＢポケットと（ｉｉｉ）修飾されたＡポケットとを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＢポケットと（ｉｉｉ）修飾されたＣポケットとを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＢポケットと（ｉｉｉ）修飾されたＤポケットとを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＢポケットと（ｉｉｉ）修飾されたＥポケットとを含む。

【0132】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＡポケットと（ｉｉｉ）修飾されたＣポケットとを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＡポケットと（ｉｉｉ）修飾されたＤポケットとを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＡポケットと（ｉｉｉ）修飾されたＥポケットとを含む。

【0133】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＣポケットと（ｉｉｉ）修飾されたＤポケットとを含む。いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＣポケットと（ｉｉｉ）修飾されたＥポケットとを含む。

【0134】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子は（ｉ）修飾されたＦポケットと（ｉｉ）修飾されたＤポケットと（ｉｉｉ）修飾されたＥポケットとを含む。

【0135】

ＩＩ．Ｂ．がんの治療方法
本開示の特定の態様は、本明細書で開示されている核酸分子、本明細書で開示されている組換えＴＣＲ、本明細書で開示されている二重特異性ＴＣＲ、本明細書で開示されているエピトープ、または本明細書で開示されているＨＬＡクラスＩ分子、または上記のいずれかを含むベクターもしくは細胞を対象に投与することを含む、それを必要とする対象にてがんを治療する方法を対象とする。

【0136】

いくつかの態様では、がんは、黒色腫、骨癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌、大腸癌、肺癌、皮膚または眼内の悪性黒色腫、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換型濾胞性リンパ腫、脾臓辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性または急性の白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、小児期の固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌または尿管癌、腎盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによるものを含む環境的に誘発されたがん、他のＢ細胞悪性腫瘍、及び前記がんの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、がんは黒色腫である。

【0137】

いくつかの態様では、がんは再発性である。いくつかの態様では、がんは難治性である。いくつかの態様では、がんは進行性である。いくつかの態様では、がんは転移性である。

【0138】

いくつかの態様では、本明細書で開示されている方法は対象にてがんを治療する。いくつかの態様では、本明細書で開示されている方法はがんの１以上の症状の重症度を軽減する。いくつかの態様では、本明細書で開示されている方法はがんに由来する腫瘍のサイズまたは数を減少させる。いくつかの態様では、本明細書で開示されている方法は、本明細書で開示されている方法を提供されない対象と比べて、対象の全生存期間を延長する。いくつかの態様では、本明細書で開示されている方法は、本明細書で開示されている方法を提供されない対象と比べて、対象の無増悪生存期間を延長する。いくつかの態様では、本明細書で開示されている方法は、対象の部分寛解をもたらす。いくつかの態様では、本明細書で開示されている方法は対象にて完全寛解をもたらす。

【0139】

いくつかの態様では、本明細書で開示されている方法は、本明細書に記載されている細胞を対象に投与することを含む、それを必要とする対象にてがんを治療することを含み、その際、細胞は、本明細書で開示されている核酸分子、本明細書で開示されているベクター、本明細書で開示されている組換えＴＣＲ、及び／または本明細書で開示されている二重特異性抗体を含む。いくつかの態様では、細胞はＴ細胞である。いくつかの実施形態では、細胞はＣＤ３を発現するように改変されている細胞である。

【0140】

いくつかの態様では、細胞、例えばＴ細胞は対象から得られる。いくつかの態様では、細胞、例えばＴ細胞は対象以外のドナーから得られる。

【0141】

いくつかの態様では、対象は細胞を投与することに先立って予め適切な状態に調整される。予め適切な状態に調整することは、Ｔ細胞の機能及び／または生存を促進する任意の物質を包含することができる。いくつかの態様では、予め適切な状態に調整することは、対象に化学療法、サイトカイン、タンパク質、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。いくつかの態様では、予め適切な状態に調整することはインターロイキンを投与することを含む。いくつかの態様では、予め適切な状態に調整することは、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－９、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。いくつかの態様では、予め適切な状態に調整することは、シクロホスファミド、フルダラビン、またはその双方を投与することを含む。いくつかの態様では、予め適切な状態に調整することは、ビタミンＣ、ＡＫＴ阻害剤、ＡＴＲＡ（ベサノイド、トレチノイン）、ラパマイシン、またはそれらの任意の組み合わせを投与することを含む。

【0142】

いくつかの態様では、本明細書で開示されている組成物（例えば、抗原－ＨＬＡ複合体、修飾ＨＬＡを発現する細胞、または本明細書で開示されているワクチン）は免疫療法と併用して対象に投与される。特定のメカニズムに束縛されることなく、本開示によれば、ＨＬＡ結合ポケットの修飾によって、抗原に対するＨＬＡの親和性が増加し、それによって、修飾されたＨＬＡを発現する細胞上の抗原の表面表示が増加する。この表面表示の増加によって、抗原に対する免疫反応が強化される。したがって、本明細書で開示されている修飾されたＨＬＡ分子は、免疫療法に対する免疫応答を増強するように作用することができる。

【0143】

どんな免疫療法も、本明細書で開示されている修飾されたＨＬＡ分子との併用投与から利益を得ることができる。本明細書で使用されるとき、「併用投与」とは、設定された期間内に少なくとも２つの治療法が施行されることを指す。いくつかの態様では、少なくとも２つの療法は同時に（例えば、同じ時に）施行される。いくつかの態様では、少なくとも２つの療法は連続して（例えば、１つずつ）施行される。いくつかの態様では、少なくとも２つの療法が同じ日に施行される。いくつかの態様では、少なくとも２つの療法が連続した日に施行される。いくつかの態様では、少なくとも２つの療法は同じ投与サイクル中に（例えば、免疫療法の処方された投与計画に従って）施行される。

【0144】

いくつかの態様では、免疫療法は、対象に複数の免疫細胞を投与することを含む（すなわち、免疫細胞療法または細胞ベースの療法）。免疫細胞療法は、がんを含む種々の病気を治療する有望な手段として台頭している。いくつかの態様では、免疫細胞療法は、複数のＴ細胞、ＮＫ細胞、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、またはそれらの任意の組合せを投与することを含む。いくつかの態様では、免疫細胞は改変される。いくつかの態様では、免疫細胞はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、異種Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、操作されたＴＣＲ、またはそれらの任意の組み合わせを発現するように改変される。いくつかの態様では、免疫細胞療法は、操作されたＴ細胞を投与することを含み、その際、操作されたＴ細胞は、ＣＡＲ、異種ＴＣＲ、操作されたＴＣＲ、またはそれらの任意の組み合わせをコードする核酸分子を含む。いくつかの態様では、免疫細胞療法は、操作されたＮＫ細胞を投与することを含み、その際、操作されたＮＫ細胞は、ＣＡＲ、異種ＴＣＲ、操作されたＴＣＲ、またはそれらの任意の組み合わせをコードする核酸分子を含む。

【0145】

いくつかの態様では、免疫療法は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＧＩＴＲ、ＬＡＧ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、メソテリン、ＣＤ２７、ＣＤ９６、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、及びＴＩＭ－４のようなＴ細胞活性化を阻害するタンパク質（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）のアンタゴニスト（阻害剤または遮断剤）を含む。いくつかの態様では、免疫療法はＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。

【0146】

いくつかの態様では、免疫療法はがんワクチンを含む。

【0147】

いくつかの態様では、免疫療法は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する抗体またはその抗原結合部分を含む。いくつかの態様では、免疫療法は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標））及びペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））から選択される抗ＰＤ－１抗体を含む。いくつかの態様では、免疫療法は、ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４に対して）、ガリキシマブ（Ｂ７．１に対して）、ＢＭＳ－９３６５５８（ＰＤ－１に対して）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１に対して）、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（登録商標））、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに対して）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂ７－Ｈ１に対して）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７－Ｈ１に対して）、ＭＥＤＩ－５７０（ＩＣＯＳに対して）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に対して）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対して）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ－３に対して）、ＢＭＳ－６６３５１３（ＣＤ１３７に対して）、ＰＦ－０５０８２５６６（ＣＤ１３７に対して）、ＣＤＸ－１１２７（ＣＤ２７に対して）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに対して）、アタシセプト（ＴＡＣＩに対して）、ＣＰ－８７０８９３（ＣＤ４０に対して）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に対して）、ダセツズマブ（ＣＤ４０に対して）、ムロモナブ－ＣＤ３（ＣＤ３に対して）、抗ＧＩＴＲ抗体ＭＫ４１６６、ＴＲＸ５１８、Ｍｅｄｉ１８７３、ＩＮＢＲＸ－１１０、ＬＫ２－１４５、ＧＷＮ－３２３、ＧＩＴＲＬ－Ｆｃ、及びそれらの任意の組み合わせから選択される。

【0148】

いくつかの態様では、免疫療法は、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、及びＢ７－Ｈ６を含む膜結合リガンドのＢ７ファミリーのメンバー、またはＢ７ファミリーのメンバーに特異的に結合する共刺激性または共阻害性の受容体もしくはリガンドを標的とする（またはそれに特異的に結合する）薬剤を含む。いくつかの態様では、免疫療法は、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＧＩＴＲ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３、及びＣＤ２８ＨのようなＴ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストを含む。いくつかの態様では、免疫療法は、ＮＫ細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニスト、例えばＫＩＲのアンタゴニスト（例えば、リリルマブ）を含む。

【0149】

いくつかの態様では、本明細書で開示されている組成物（例えば、抗原－ＨＬＡ複合体、修飾ＨＬＡを発現する細胞、または本明細書で開示されているワクチン）は、別の抗癌剤、例えば、化学療法、サイトカイン、放射線療法、手術、またはそれらの任意の組み合わせと併用して対象に投与される。いくつかの態様では、追加の抗癌剤は、放射線療法及び／または、例えば、カンプトテシン（ＣＰＴ－１１）、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、シスプラチン、ドキソルビシン、イリノテカン、パクリタキセル、ゲムシタビン、シスプラチン、パクリタキセル、カルボプラチン－パクリタキセル（タキソール）、ドキソルビシン、またはカンプトテシン＋アポ２１／ＴＲＡＩＬ（６倍コンボ）を使用する化学療法、１以上のプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブまたはＭＧ１３２）、１以上のＢｃｌ－２阻害剤（例えば、ＢＨ３Ｉ－２’（ｂｃｌ－ｘｌ阻害剤）、インドールアミンジオキシゲナーゼ－１阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ２４３６０、インドキシモド、ＮＬＧ－９１９、またはＦ００１２８７）、ＡＴ－１０１（Ｒ－（－）－ゴシポール誘導体）、ＡＢＴ－２６３（小分子）、ＧＸ－１５－０７０（オバトクラックス）、またはＭＣＬ－１（骨髄性白血病細胞分化タンパク質－１）アンタゴニスト）、ｉＡＰ（アポトーシスタンパク質の阻害剤）アンタゴニスト（例えば、ｓｍａｃ７、ｓｍａｃ４、小分子ｓｍａｃ模倣体、合成ｓｍａｃペプチド（Ｆｕｌｄａ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００２；８：８０８－１５を参照のこと）、ＩＳＩＳ２３７２２（ＬＹ２１８１３０８）、またはＡＥＧ－３５１５６（ＧＥＭ－６４０））、ＨＤＡＣ（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害剤、抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）、血管新生阻害剤（例えば、ベバシズマブ）、ＶＥＧＦ及びＶＥＧＦＲを標的とする抗血管新生剤（例えば、アバスチン）、合成トリテルペノイド（Ｈｙｅｒ ｅｔ ａｌ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５；６５：４７９９－８０８を参照のこと）、ｃ－ＦＬＩＰ（細胞性ＦＬＩＣＥ阻害性タンパク質）調節因子（例えば、ＰＰＡＲγ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）の天然及び合成のリガンド、５８０９３５４または５５６９１００）、キナーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ）、トラスツズマブ、セツキシマブ、テムシロリムス、ラパマイシンやテムシロリムスのようなｍＴＯＲ阻害剤、ボルテゾミブ、ＪＡＫ２阻害剤、ＨＳＰ９０阻害剤、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ阻害剤、レナリルドミド、ＧＳＫ３Ｐ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤及び／または遺伝毒性薬物から選択される治療を含む。

【0150】

いくつかの態様では、抗癌剤は１以上の抗増殖性細胞傷害剤を含む。いくつかの態様では、抗癌剤はアルキル化剤（限定しないでナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレア及びトリアゼンを含む）を含む。いくつかの態様では、抗癌剤は、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、ホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、テモゾロミド、及びそれらの任意の組み合わせを含む。

【0151】

いくつかの態様では、抗癌剤は、代謝拮抗物質（限定しないで葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体、及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）を含む。いくつかの態様では、抗癌剤は、メソトレキセート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ゲムシタビン、及びそれらの任意の組み合わせを含む。

【0152】

いくつかの態様では、抗癌剤は、タキサン、パクリタキセル（例えば、ＴＡＸＯＬ（商標））、ドセタキセル、ディスコデルモリド（ＤＤＭ）、ジクチオスタチン（ＤＣＴ）、ペロルシドＡ、エポチロン、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、エポチロンＦ、フラノエポチロンＤ、デソキシエポチロンＢｌ、［１７］－デヒドロデソキシエポチロンＢ、［１８］デヒドロデソキシエポチロンＢ、Ｃ１２，１３－シクロプロピル－エポチロンＡ、Ｃ６－Ｃ８架橋エポチロンＡ、トランス－９，１０－デヒドロエポチロンＤ、シス－９，１０－デヒドロエポチロンＤ、１６－デスメチルエポチロンＢ、エポチロンＢＩＯ、ディスコデルモリド、パツピロン（ＥＰＯ－９０６）、ＫＯＳ－８６２、ＫＯＳ－１５８４、ＺＫ－ＥＰＯ、ＡＢＪ－７８９、ＸＡＡ２９６Ａ（ディスコデルモリド）、ＴＺＴ－１０２７（ソブリドチン）、ＩＬＸ－６５１（塩酸タシドチン）、ハリコンドリンＢ、エリブリンメシル酸塩（Ｅ－７３８９）、ヘミアステリン（ＨＴＩ－２８６）、Ｅ－７９７４、シプトフィシン、ＬＹ－３５５７０３、メイタンシノイド免疫複合体（ＤＭ－１）、ＭＫＣ－１、ＡＢＴ－７５１、Ｔｌ－３８０６７、Ｔ－９００６０７、ＳＢ－７１５９９２（イスピネシブ）、ＳＢ－７４３９２１、ＭＫ－０７３１、ＳＴＡ－５３１２、エレウセロビン、１７β－アセトキシ－２－エトキシ－６－オキソ－Ｂ－ホモ－エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３－オール、シクロストレプチン、イソラウリマリド、ラウリマリド、４－エピ－７－デヒドロキシ－１４，１６－ジデメチル－（＋）－ディスコデルモリド、及び微小管安定化剤であるクリプトチロン１、及びそれらの任意の組み合わせを含む。

【0153】

いくつかの態様では、抗がん剤はリンパ球枯渇化学療法を含む。いくつかの態様では、リンパ球枯渇化学療法は修飾された免疫細胞の前に投与される。いくつかの態様では、リンパ球枯渇療法はシクロホスファミドを含む。いくつかの態様では、リンパ球枯渇療法はフルダラビンを含む。いくつかの態様では、リンパ球枯渇療法はシクロホスファミド及びフルダラビンを含む。

【0154】

いくつかの態様では、抗癌剤はサイトカインを含む。いくつかの態様では、サイトカインはインターロイキンを含む。いくつかの態様では、サイトカインはＩＬ２、ＩＬ７、ＩＬ１２、ＩＬ１５、ＩＬ１７、ＩＬ２１、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）、及びインターフェロン（ＩＦＮ）－αから選択される。いくつかの態様では、サイトカインはＩＬ－２を含む。

【0155】

ＩＩ．Ｃ．修飾ＨＬＡを操作する方法
本開示のいくつかの態様では、ＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットは遺伝子編集ツールを使用して修飾される。いくつかの態様では、修飾は生体外でＨＬＡ分子を発現している細胞内にて発生する。いくつかの態様では、修飾は試験管内でＨＬＡ分子を発現している細胞内にて発生する。いくつかの態様では、修飾は生体内でＨＬＡ分子を発現している細胞にて発生する。いくつかの態様では、本明細書で開示されている方法は、生体内遺伝子編集ツールを使用してヒト対象のＨＬＡ分子を遺伝子組換えすることを含む。

【0156】

任意の遺伝子編集ツールを本開示の方法で使用することができる。いくつかの態様では、遺伝子編集ツールはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９を含む。いくつかの態様では、遺伝子編集ツールはＴＡＬＥＮを含む。いくつかの態様では、遺伝子編集ツールはジンクフィンガーヌクレアーゼを含む。いくつかの態様では、遺伝子編集ツールはメガヌクレアーゼを含む。

【0157】

ＩＩ．Ｃ．１．ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９
いくつかの態様では、本開示で使用することができる遺伝子編集ツールはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムを含む。そのようなシステムは、例えば、Ｃａｓ９ヌクレアーゼを採用することができ、これは場合によって、それを発現させようとする所望の細胞型（例えば、抗原提示細胞）に合わせてコドンが最適化されている。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステムは、Ｃａｓヌクレアーゼ、例えば、Ｃａｓ９ヌクレアーゼを使用し、これは、Ｃａｓヌクレアーゼ、例えば、Ｃａｓ９によって認識されるＮＧＧモチーフの直前の標的ＤＮＡ配列とハイブリッド形成するガイドＲＮＡ（例えば、合成ガイドＲＮＡ）（ｇＲＮＡ）と複合体形成することによってゲノム部位を標的とする。ＮＧＧモチーフの３塩基上流で二本鎖切断が生成される。他の酵素との追加の融合は二本鎖切断の非存在下で部位特異的な塩基編集をもたらすことができる。ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムの独自の能力は、単一のＣａｓ９タンパク質を２以上のｇＲＮＡ（例えば、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０のｇＲＮＡ）と共発現させることによって、複数の別個のゲノム遺伝子座を同時に標的とする能力である。

【0158】

本明細書で使用されるＣＲＩＳＰＲシステムは、コドン最適化Ｃａｓ９とともに機能する融合ｃｒＲＮＡ－ｔｒａｃｒＲＮＡ構築物（すなわち、単一の転写物）を使用することができる。この単一のＲＮＡはガイドＲＮＡまたはｇＲＮＡまたは単一ガイドＲＮＡまたはｓｇＲＮＡと呼ばれることが多い。ｇＲＮＡ内では、ｃｒＲＮＡ部分は所与の認識部位についての「標的配列」として識別され、ｔｒａｃｒＲＮＡは「足場」と呼ばれることが多い。簡潔には、標的配列を含有する短いＤＮＡ断片をガイドＲＮＡ発現プラスミドに挿入する。ｇＲＮＡ発現プラスミドは、標的配列（いくつかの態様では、約２０ヌクレオチド）、ある形態のｔｒａｃｒＲＮＡ配列（足場）、と同様に細胞にて活性がある好適なプロモーター及び真核細胞における適切なプロセシングに必要な要素を含む。システムの多くは、二本鎖ＤＮＡを形成するためにアニールされ、その後ｇＲＮＡ発現プラスミドにクローニングされる特注の相補的オリゴに依存している。

【0159】

ｇＲＮＡ発現カセット及びＣａｓ９発現カセットを次いで細胞に導入する。例えば、そのそれぞれが、全体として参照によって本明細書に組み込まれる、Ｍａｌｉ Ｐ ｅｔ ａｌ．，（２０１３），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，Ｆｅｂ．１５；３３９（６１２１）：８２３－６；Ｊｉｎｅｋ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１２，Ａｕｇ．１７；３３７（６０９６）：８１６－２１；Ｈｗａｎｇ Ｗ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１３，Ｍａｒｃｈ；３１（３）：２２７－９；Ｊｉａｎｇ Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０１３，Ｍａｒｃｈ；３１（３）：２３３－９；Ｃｒｏｎｉｃａｎ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．５（８）：７４７－５２（２０１０）；及びＣｏｎｇ Ｌｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，Ｆｅｂ．１５；３３９（６１２１）：８１９－２３を参照のこと。

【0160】

いくつかの態様では、ＨＬＡ分子のＨＬＡ結合ポケットはＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９を使用して修飾される。

【0161】

ＩＩ．Ｃ．２．ＴＡＬＥＮ
いくつかの態様では、本開示で使用することができる遺伝子編集ツールは、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）のようなヌクレアーゼ剤を含む。ＴＡＬエフェクターヌクレアーゼは、原核生物または真核生物のゲノムの特定の標的配列にて二本鎖切断を行うのに使用することができる配列特異的ヌクレアーゼのクラスである。ＴＡＬエフェクターヌクレアーゼは、天然または操作された転写活性化因子様（ＴＡＬ）エフェクター、またはその機能的部分を、エンドヌクレアーゼ、例えば、ＦｏｋＩの触媒ドメインに融合することによって作り出される。

【0162】

特有のモジュール型ＴＡＬエフェクターのＤＮＡ結合ドメインによって、潜在的に任意の所与のＤＮＡ認識特異性を有するタンパク質の設計が可能になる。したがって、ＴＡＬエフェクターヌクレアーゼのＤＮＡ結合ドメインを、特定のＤＮＡ標的部位を認識するように操作し、ひいては所望の標的配列にて二本鎖切断を行うのに使用することができる。それらのすべてが参照によって全体として本明細書に組み込まれる、ＷＯ２０１０／０７９４３０；Ｍｏｒｂｉｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１０），ＰＮＡＳ，１０．１０７３／ｐｎａｓ．１０１３１３３１０７；Ｓｃｈｏｌｚｅ ＆ Ｂｏｃｈ，（２０１０），Ｖｉｒｕｌｅｎｃｅ，１：４２８－４３２；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，（２０１０）１８６：７５７－７６１；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１０），Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．（２０１０），ｄｏｉ：１０．１０９３／ｎａｒ／ｇｋｑ７０４；及びＭｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２０１１），Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２９：１４３－１４８を参照のこと。

【0163】

いくつかの態様では、ＴＡＬエフェクターヌクレアーゼは、例えば、目的のゲノム遺伝子座における標的核酸配列またはその近傍を切断するように操作され、標的核酸配列は、標的ベクターによって修飾される配列またはその近傍にある。本明細書で提供されている種々の方法及び組成物での使用に好適なＴＡＬヌクレアーゼは、本明細書に記載されている標的ベクターによって修飾される標的核酸配列またはその近傍に結合するように特異的に設計されるものを含む。

【0164】

ＩＩ．Ｃ．３．ジンクフィンガーヌクレアーゼ
いくつかの態様では、本開示で使用することができる遺伝子編集ツールは、ヌクレアーゼ剤、例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）のシステムを含む。ジンクフィンガーに基づくシステムは、２つのタンパク質ドメイン：ジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメイン及び酵素ドメインを含む融合タンパク質を含む。「ジンクフィンガーＤＮＡ結合ドメイン」、「ジンクフィンガータンパク質」、または「ＺＦＰ」は、亜鉛イオンの配位によって構造が安定化される結合ドメイン内のアミノ酸配列の領域である１以上のジンクフィンガーを介して配列特異的にＤＮＡに結合するタンパク質またはさらに大きなタンパク質内のドメインである。ジンクフィンガードメインは、標的ＤＮＡ配列に結合することによって、酵素ドメインの活性を配列の近傍に指向し、したがって、標的配列近傍の内在性標的遺伝子の修飾を誘導する。ジンクフィンガードメインは、実質的にどんな所望の配列にも結合するように操作され得る。したがって、切断または組換えが所望される標的ＤＮＡ配列を含有する標的遺伝子座を同定した後、１以上のジンクフィンガー結合ドメインを、標的遺伝子座における１以上の標的ＤＮＡ配列に結合するように操作することができる。細胞におけるジンクフィンガー結合ドメイン及び酵素ドメインを含む融合タンパク質の発現によって、標的遺伝子座にて修飾が達成される。

【0165】

通常、単一のジンクフィンガードメインは約３０アミノ酸長である。個々のジンクフィンガーは、３ヌクレオチド（すなわち、トリプレット）配列（または隣接するジンクフィンガーの４ヌクレオチド結合部位と１ヌクレオチドが重複し得る４ヌクレオチド配列）に結合する。したがって、ジンクフィンガー結合ドメインが配列に結合するように操作される配列（例えば、標的配列）の長さが、操作されるジンクフィンガー結合ドメインのジンクフィンガーの数を決定する。例えば、フィンガーモチーフが重複するサブサイトに結合しないＺＦＰについては、６ヌクレオチドの標的配列は２つのフィンガー結合ドメインによって結合され、９ヌクレオチドの標的配列は３つのフィンガー結合ドメインによって結合される、などである。標的部位の個々のジンクフィンガーの結合部位（すなわち、サブサイト）は連続している必要はないが、マルチフィンガー結合ドメインにおけるジンクフィンガー間のアミノ酸配列（すなわち、フィンガー間リンカー）の長さと性質に応じて、１ヌクレオチドまたは数ヌクレオチド離れることができる。いくつかの態様では、個々のＺＦＮのＤＮＡ結合ドメインは、３～６の間の個々のジンクフィンガー反復を含み、それぞれ９～１８の塩基対を認識することができる。

【0166】

ジンクフィンガー結合ドメインは選択の配列に結合するように操作され得る。例えば、そのそれぞれはその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Ｂｅｅｒｌｉ ｅｔ ａｌ．，（２００２），Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２０：１３５－１４１；Ｐａｂｏ ｅｔ ａｌ．，（２００１），Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７０：３１３－３４０；Ｉｓａｌａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００１），Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１９：６５６－６６０；Ｓｅｇａｌ ｅｔ ａｌ．，（２００１），Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１２：６３２－６３７、Ｃｈｏｏ ｅｔ ａｌ．，（２０００），Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１０：４１１－４１６；２００２－２００３，Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，Ｍａｓｓ．；及びＢｅｌｆｏｒｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３７９－３３８８を参照のこと。操作されたジンクフィンガー結合ドメインは、天然に存在するジンクフィンガータンパク質と比べて新規の結合特異性を有することができる。操作方法には、合理的設計及び種々のタイプの選択が含まれるが、これらに限定されない。

【0167】

標的ＤＮＡ配列選択のための任意の手段を、本明細書に記載されている方法にて使用することができる。標的部位は一般に、少なくとも９ヌクレオチド長を有し、したがって、少なくとも３つのジンクフィンガーを含むジンクフィンガー結合ドメインが結合する。しかしながら、例えば、４フィンガー結合ドメインの１２ヌクレオチド標的部位への結合、５フィンガー結合ドメインの１５ヌクレオチド標的部位への結合、または６フィンガー結合ドメインの１８ヌクレオチド標的部位への結合も可能である。明らかなように、さらに長い標的部位に対するより大きな結合ドメイン（例えば、７、８、９フィンガー及びそれより大きい）の結合も可能である。

【0168】

ジンクフィンガー融合タンパク質の酵素ドメイン部分は、任意のエンドまたはエキソヌクレアーゼから得ることができる。酵素ドメインが由来し得る例示的なエンドヌクレアーゼとしては、制限エンドヌクレアーゼ及びホーミングエンドヌクレアーゼが挙げられるがこれらに限定されない。例えば、２００２－２００３，Ｃａｔａｌｏｇｕｅ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，Ｍａｓｓ．；及びＢｅｌｆｏｒｔ ｅｔ ａｌ．，（１９９７），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２５：３３７９－３３８８を参照のこと。ＤＮＡを切断するさらなる酵素が知られている（例えば、５１ヌクレアーゼ；マングビーンヌクレアーゼ；膵臓ＤＮＡ分解酵素Ｉ；ミクロコッカスヌクレアーゼ；酵母ＨＯエンドヌクレアーゼ、Ｌｉｎｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｎｕｃｌｅａｓｅｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９３も参照のこと）。これらの酵素（またはその機能的断片）のうちの１以上を切断ドメインの供給源として使用することができる。

【0169】

ＩＩ．Ｃ．４．メガヌクレアーゼ
いくつかの態様では、使用することができる遺伝子編集ツールはメガヌクレアーゼシステムである。メガヌクレアーゼのドメイン、構造及び機能は既知であり、例えば、Ｇｕｈａｎ ａｎｄ Ｍｕｎｉｙａｐｐａ，（２００３），Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３８：１９９－２４８；Ｌｕｃａｓ ｅｔ ａｌ．，（２００１），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２９：９６０－９；Ｊｕｒｉｃａ ａｎｄ Ｓｔｏｄｄａｒｄ，（１９９９），Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５５：１３０４－２６；Ｓｔｏｄｄａｒｄ，（２００６），Ｑ Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．３８：４９－９５；及びＭｏｕｒｅ ｅｔ ａｌ．，（２００２），Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．９：７６４を参照のこと。

【0170】

いくつかの例では、天然に存在する変異型、及び／または操作された誘導体のメガヌクレアーゼが使用される。動態、補因子相互作用、発現、最適条件、及び／または認識部位特異性を改変する方法、ならびに活性のスクリーニングについては既知であり、例えば、それぞれが参照によって全体として本明細書に組み込まれる、Ｅｐｉｎａｔ ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３１：２９５２－６２；Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ．，（２００２），Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，１０：８９５－９０５；Ｇｉｍｂｌｅ ｅｔ ａｌ．，（２００３），Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３４：９９３－１００８；Ｓｅｌｉｇｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００２），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３０：３８７０－９；Ｓｕｓｓｍａｎ ｅｔ ａｌ．，（２００４），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４２：３１－４１；Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２００６），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３４：４７９１－８００；Ｃｈａｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，（２００５），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３３：ｅ１７８；Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，（２００６），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３４：ｅ１４９；Ｇｒｕｅｎ ｅｔ ａｌ．，（２００２），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３０：ｅ２９；Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｚｈａｏ，（２００５），Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．３３：ｅ１５４；ＷＯ２００５１０５９８９；ＷＯ２００３０７８６１９；ＷＯ２００６０９７８５４；ＷＯ２００６０９７８５３；ＷＯ２００６０９７７８４；及びＷＯ２００４０３１３４６を参照のこと。

【0171】

ＩＩ．Ｄ．Ｔ細胞の標的集団を濃縮する方法
特定のメカニズムに束縛されることなく、本明細書に記載されている修飾されたＨＬＡ分子は抗原に対する親和性が向上している。そのため、修飾されたＨＬＡ分子は、低親和性ＴＣＲによって認識される抗原の表面表示を可能にし、新規のＴＣＲの特定と、そのような新規のＴＣＲを発現するＴ細胞の濃縮を可能にする。

【0172】

本開示のいくつかの態様はさらに、（ｉ）抗原に対するＨＬＡの親和性を高めるように修飾されている結合ポケットを含む抗原－ＨＬＡ複合体に標的抗原を接触させることと、（ｉｉ）複数のＴＣＲを標的抗原－ＨＬＡ複合体と接触させることとを含む、標的抗原－ＨＬＡ複合体に結合することができる新規Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を同定する方法を対象とする。本開示のいくつかの態様はさらに、（ｉ）操作された抗原提示細胞が抗原に対するＨＬＡの親和性を高めるように修飾された結合ポケットを含む、操作された抗原提示細胞と標的抗原を接触させることと、（ｉｉ）複数のＴＣＲを標的抗原－ＨＬＡ複合体と接触させることとを含む、標的抗原－ＨＬＡ複合体に結合することができる新規Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）を同定する方法を対象とする。

【0173】

いくつかの態様では、接触後、Ｔ細胞の濃縮された集団は、接触前に抗原－ＨＬＡ複合体に結合することができるＴ細胞の数と比べて、抗原－ＨＬＡ複合体に結合することができるさらに多数のＴ細胞を含む。

【0174】

いくつかの態様では、抗原－ＨＬＡ複合体と会合するＴ細胞が単離される。従来の方法を使用して、抗原－ＨＬＡ複合体に結合するＴＣＲを同定し、配列を決定することができる。同定されたＴＣＲは免疫細胞にて組換え発現され、その免疫細胞に抗原を標的とする能力を付与する。

【0175】

本開示のいくつかの態様は、腫瘍細胞を標的とすることができるＴ細胞を選択する方法を対象とする。いくつかの態様では、方法は、単離されたＴ細胞の集団を試験管内で抗原－ＨＬＡ複合体と接触させることを含み、その際、ＨＬＡは、本明細書に記載されているように、修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含む。いくつかの態様では、Ｔ細胞はヒト対象から得られる。

【0176】

ヒト対象から得られるＴ細胞は本明細書で開示されている任意のＴ細胞であることができる。いくつかの態様では、ヒト対象から得られるＴ細胞は腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。いくつかの態様では、方法はさらに、濃縮されたＴ細胞をヒト対象に投与することを含む。いくつかの態様では、対象は、本明細書に記載されているようなＴ細胞の投与を受ける前に予め適切な状態に調整される。

【0177】

ＩＩＩ．本開示の組成物
本開示のいくつかの態様は、修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含むＨＬＡ分子を対象とする。修飾されたＨＬＡ分子は、本明細書、例えば、上記のセクションＩＩ．Ａ．に開示されている任意の修飾されたＨＬＡ分子を含むことができる。本明細書に記載されている修飾されたＨＬＡ分子は抗原に対する親和性が向上している。したがって、本開示のいくつかの態様は、本明細書で開示されているように、修飾された結合ポケットを含むＨＬＡ分子を含む抗原－ＨＬＡ複合体を対象とする。

【0178】

いくつかの態様では、抗原は腫瘍抗原である。いくつかの態様では、抗原は病原体によって発現される抗原である。いくつかの態様では、抗原はウイルス抗原である。いくつかの態様では、抗原は細菌抗原である。いくつかの態様では、抗原は真菌抗原である。いくつかの態様では、抗原は、長さが約３０アミノ酸未満、約２９アミノ酸未満、約２８アミノ酸未満、約２７アミノ酸未満、約２６アミノ酸未満、約２５アミノ酸未満、約２４アミノ酸未満、約２３アミノ酸未満、約２２アミノ酸未満、約２１アミノ酸未満、約２０アミノ酸未満、約１９アミノ酸未満、約１８アミノ酸未満、約１７アミノ酸未満、約１６アミノ酸未満、約１５アミノ酸未満、約１４アミノ酸未満、約１３アミノ酸未満、約１２アミノ酸未満、約１１アミノ酸未満、約１０アミノ酸未満であるポリペプチドである。いくつかの態様では、抗原は、低親和性のＴＣＲによって認識される抗原（例えば、低親和性抗原）である。

【0179】

ＩＩＩ．Ａ．修飾されたＨＬＡを含む細胞
本開示のいくつかの態様は、本明細書で開示されている修飾されたＨＬＡ分子、または修飾されたＨＬＡ分子をコードする核酸分子を含む細胞を対象とする。いくつかの態様では、細胞は哺乳類細胞である。いくつかの態様では、細胞はヒト細胞である。いくつかの態様では、細胞は抗原提示細胞である。いくつかの態様では、細胞は樹状細胞である。いくつかの態様では、細胞は人工抗原提示細胞である。いくつかの態様では、人工抗原提示細胞は、ビーズ（例えば、ケイ酸塩ビーズ、ガラスビーズ、金属ビーズ、またはそれらの組み合わせ）、ナノ小胞、マイクロ小胞、エキソソーム、エンドソーム、またはそれらの任意の組み合わせを含む。いくつかの態様では、細胞は生体内にある。いくつかの態様では、細胞は生体外にある。

【0180】

いくつかの態様では、Ｔ細胞はヒト対象から単離される。いくつかの態様では、細胞は他家細胞である。いくつかの態様は、ヒト対象は最終的にＴ細胞療法を受けるであろう同じ対象である。いくつかの態様では、細胞はドナー細胞、すなわち、最終的に細胞を受け取る可能性のある対象以外の対象から得られた細胞である。

【0181】

いくつかの態様では、細胞はＣＤ３を自然に発現しない細胞であり、その際、細胞はＣＤ３を発現するように修飾されている。いくつかの態様では、細胞はＣＤ３をコードする導入遺伝子を含み、その際、導入遺伝子は細胞によって発現される。いくつかの態様では、細胞は細胞による内在性ＣＤ３の発現を活性化するタンパク質をコードする導入遺伝子を含む。いくつかの態様では、細胞は細胞におけるＣＤ３発現の阻害剤を阻害するタンパク質またはｓｉＲＮＡをコードする導入遺伝子を含む。いくつかの態様では、導入遺伝子は細胞のゲノムに組み込まれる。いくつかの態様では、導入遺伝子は細胞のゲノムに組み込まれない。

【0182】

いくつかの態様では、細胞は、多能性幹細胞、例えば、胚性幹細胞（ＥＳＣ）、造血幹細胞（ＨＳＣ）、または人工多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）に由来する。いくつかの態様では、細胞は末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から単離される。いくつかの態様では、細胞は、腫瘍生検、例えば、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）から単離される。

【0183】

ＩＩＩ．Ｂ．核酸分子及びベクター
本開示の特定の態様は、本明細書で開示されている修飾されたＨＬＡ分子をコードする核酸分子を対象とする。本開示のいくつかの態様は、本明細書で開示されている修飾されたＨＬＡをコードする核酸分子を含むベクターを対象とする。いくつかの態様では、ベクターはウイルスベクターである。いくつかの態様では、ベクターはウイルス粒子またはウイルスである。いくつかの態様では、ベクターは哺乳類ベクターである。いくつかの態様では、ベクターは細菌ベクターである。

【0184】

特定の態様では、ベクターはレトロウイルスベクターである。いくつかの態様では、ベクターは、アデノウイルスベクター、レンチウイルス、センダイウイルス、バキュロウイルスベクター、エプスタインバーウイルスベクター、パポバウイルスベクター、ワクシニアウイルスベクター、単純ヘルペスウイルスベクター、及びアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターから成る群から選択される。特定の態様では、ベクターはＡＡＶベクターである。いくつかの態様では、ベクターはレンチウイルスである。特定の態様では、ベクターはＡＡＶベクターである。いくつかの態様では、ベクターはセンダイウイルスである。いくつかの態様では、ベクターはハイブリッドベクターである。本開示で使用することができるハイブリッドベクターの例は、Ｈｕａｎｇ ａｎｄ Ｋａｍｉｈｉｒａ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．３１（２）：２０８－２３（２１０３）に見いだすことができ、それはその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。

【0185】

ＩＩＩ．Ｃ．ワクチン
本開示の特定の態様は、抗原－ＨＬＡ複合体を含むがんワクチンであり、その際、ＨＬＡは本明細書で開示されているような修飾されたＨＬＡ結合ポケットを含む。いくつかの態様では、抗原は腫瘍抗原である。いくつかの態様では、ワクチンはさらに、１以上の賦形剤を含む。いくつかの態様では、ワクチンはさらに、１以上の追加のペプチドを含む。いくつかの態様では、１以上の追加のペプチドは１以上の追加のエピトープを含む。

【0186】

本明細書に記載されている種々の態様、態様及び選択肢はいずれも、あらゆる変形形態で組み合わせることができる。

【0187】

この本明細書に記述される全ての刊行物、特許及び特許出願は、各個別の刊行物、特許、または特許出願が、明確かつ個別に参照によって組み込まれることが指示されているのと同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。

【0188】

本開示を一般的に説明したので、本明細書で提供される実施例を参照することによって、さらなる理解を得ることができる。これらの実施例は説明のみを目的としており、限定することを意図したものではない。

【実施例】

【0189】

実施例１：方法

【0190】

細胞試料
末梢血試料は、治験審査委員会の承認後に健康なドナーから入手した。単核細胞は、密度勾配遠心分離（Ｆｉｃｏｌｌ－Ｐａｑｕｅ ＰＬＵＳ；ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）によって得た。Ｋ５６２はＨＬＡ発現に欠陥のある赤白血病細胞株である。Ｔ２はＴ細胞白血病／Ｂ－ＬＣＬハイブリッド細胞株である。Ｊｕｒｋａｔ７６はＴＣＲ及びＣＤ８の発現を欠くＴ細胞白血病細胞株である。Ｋ５６２、Ｔ２及びＪｕｒｋａｔ７６の細胞株を、１０％ＦＢＳ及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で補完したＲＰＭＩ１６４０にて増殖させた。ＨＥＫ２９３Ｔ細胞株は１０％ＦＢＳ及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンで補完したＤＭＥＭにて増殖させた。Ｋ５６２、Ｔ２及びＨＥＫ２９３Ｔの細胞はアメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から得た。転移性黒色腫患者から単離されたＴＩＬを試験管内で増殖させた。ＴＩＬ試料に対して高解像度のＨＬＡ ＤＮＡタイピングを実施した。

【0191】

ペプチド

【0192】

合成ペプチドをＤＭＳＯに５０ｍｇ／ｍｌで溶解した。使用したペプチドはＡ２に拘束されたヘテロクリット性のＮＹ－ＥＳＯ－１_{１５７－１６５}（ＳＬＬＭＷＩＴＱＶ）、ｇｐ１００_{１５４－１６２}（ＫＴＷＧＱＹＷＱＶ）、及びＨＩＶ ｐｏｌ_{４７６－４８４}（ＩＬＫＥＰＶＨＧＶ）、及びＨＬＡ－Ａ２４：０２に拘束されたｇｐ１００－イントロン４_{１７０－１７８}（ＶＹＦＦＬＰＤＨＬ）、ｇｐ１００－イントロン４_{１６１－１８０}（ＰＳＱＰＩＩＨＴＣＶＹＦＦＬＰＤＨＬＳＦ）、ｇｐ１００－イントロン４_{１６６－１８５}（ＩＨＴＣＶＹＦＦＬＰＤＨＬＳＦＧＲＰＦＨ）、野生型ＷＴ１_{２３５－２４３} （ＣＭＴＷＮＱＭＮＬ）、ヘテロクリット性のＷＴ１_{２３５－２４３}（ＣＹＴＷＮＱＭＮＬ）、ＨＴＬＶ－１ｔａｘ_{３０１－３０９}（ＳＦＨＳＬＨＬＬＦ）、及びＨＩＶｅｎｖ_{５８４－５９２}（ＲＹＬＲＤＱＱＬＬ）のペプチドであった。ＨＩＶ ｐｏｌ_{４７６－４８４}、ＨＴＬＶ－１ ｔａｘ_{３０１－３０９}，及びＨＩＶ ｅｎｖ_{５８４－５９２}のペプチドを陰性対照として利用した。ペプチド－ＨＬＡ結合アッセイ及びペプチド交換効率の測定について調べたペプチド配列の例を表１に列挙する。

【0193】

遺伝子

【0194】

Ｆｕｒｉｎ－ＳＧＳＧ－Ｆ２Ａ配列を使用して切り詰めたＮＧＦＲ（ΔＮＧＦＲ）遺伝子にすべてのＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子を連結し、ｐＭＸレトロウイルスプラスミドにクローニングした。完全長ｇｐ１００遺伝子はＤｈａｒｍａｃｏｎ（Ｌａｆａｙｅｔｔｅ、ＣＯ）から購入した。ＰｕｒｅＬｉｎｋゲノムＤＮＡミニキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用してｇｐ１００のゲノムＤＮＡを単離した。すべての遺伝子をｐＭＸレトロウイルスベクターにクローニングし、２９３ＧＰＧ細胞ベースのレトロウイルスシステムを使用して形質導入した。

【0195】

形質転換体

【0196】

Ｊｕｒｋａｔ７６／ＣＤ８細胞に、以前報告されたように個別のＴＣＲα及びＴＣＲβ遺伝子で形質導入した（例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるＴ．Ｏｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ ＴＣＲ ｃｈａｉｎ ｃｅｎｔｒｉｃｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｕｒｐｏｓｅ ｏｆ ｓａｆｅ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ＴＣＲ ｇｅｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．３，１０７０－１０８１（２０１５）を参照のこと）。ＣＤ３マイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用してＪｕｒｋａｔ７６／ＣＤ８由来のＴＣＲ形質転換体を精製した（純度＞９５％）。ＰＧ１３由来のレトロウイルス上清を使用して、ＴＣＲ遺伝子をヒト初代Ｔ細胞に形質導入した。Ｔ２細胞にＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（野生型）またはＡ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ、Ｌ８２Ｒ、Ｒ８３Ｇ）をレトロウイルスで形質導入し、それぞれＴ２－Ａ＊２４：０２またはＴ２－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ、Ｌ８２Ｒ、Ｒ８３Ｇ）を生成した。Ｇｅｎｅ Ｐｕｌｓｅｒ Ｘｃｅｌｌ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を使用してβ２ｍ ｓｇＲＮＡプラスミド（Ｏｒｉｇｅｎｅ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）をＴ２細胞にエレクトロポレーションした。ビオチン結合抗β２ｍ抗体（クローン２Ｍ２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で細胞を染色し、抗ビオチンマイクロビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎ）を使用してβ２ｍ陰性細胞を単離し、β２ｍノックアウトＴ２（Ｔ２／β２ｍＫＯ）細胞を得た。Ｔ２／β２ｍＫＯ細胞にβ２ｍ結合ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１（野生型またはＬ８１Ａ）をレトロウイルスで形質導入し、Ｔ２／β２ｍＫＯ／β２ｍ－Ａ＊０２：０１（野生型またはＬ８１Ａ）を生成した。上記のようにΔＮＧＦＲ遺伝子ですべてのＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子にタグ付けし、ΔＮＧＦＲ＋細胞を精製し（＞９５％純度）、その後の実験で使用した。

【0197】

フローサイトメトリー

【0198】

細胞表面分子を、ＰＣ５結合抗ＣＤ８ｍＡｂ（クローンＢ９．１１；Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ， Ｂｒｅａ， ＣＡ）、ＦＩＴＣ結合抗ＮＧＦＲ（クローンＭＥ２０．４；ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、及びＡＰＣ／Ｃｙ７結合抗ＣＤ３（クローンＵＣＨＴ１；ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）で染色した。ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ死細胞染色キット（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｃａｒｌｓｂａｄ， ＣＡ）で死細胞を識別した。細胞内染色については、Ｃｙｔｏｆｉｘ／Ｃｙｔｏｐｅｒｍキット（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）を使用して細胞を固定し、透過処理した。染色した細胞をフローサイトメトリー（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）で分析し、データ解析はＦｌｏｗＪｏ（ＢＤ Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）を使用して実行した。

【0199】

ペプチド－ＨＬＡ結合アッセイ

【0200】

Ｔ２－Ａ２４（野生型）細胞、または８１位、８２位もしくは８３位に単一のアミノ酸置換を持つＴ２－Ａ２４細胞を５０μｇ／ｍｌのビオチン化ペプチドで３７℃にて一晩パルスした。徹底的に洗浄した後、細胞をＰＥ結合ストレプトアビジン（ＳＡ－ＰＥ）で染色し、洗浄してフローサイトメトリー分析によって蛍光強度を測定した。

【0201】

サイトカインＥＬＩＳＰＯＴ解析

【0202】

ＩＬ－２及びＩＦＮ－γのＥＬＩＳＰＯＴ解析は前述のように実施した。ＩＬ－２ＥＬＩＳＰＯＴアッセイについては、ＰＶＤＦプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を捕捉ｍＡｂ（ＳＥＬ００２；Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）でコーティングした。Ｔ細胞を、ペプチドの存在下または非存在下で、ウェルあたり２×１０^４個の標的細胞とともに３７℃で２０～２４時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ビオチン結合検出ｍＡｂ（ＳＥＬ００２、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｒａｎｄｙｗｉｎｅ、ＭＤ）とともにインキュベートした。洗浄後、アルカリホスファターゼ結合ストレプトアビジン（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）を加えた。プレートを洗浄し、ＮＢＴ／ＢＣＩＰ（ニトロブルーテトラゾリウム／リン酸５－ブロモ－４－クロロ－３－インドリル、Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）とともにインキュベートし、ＩＬ－２スポットを発色させた。ＩＦＮ－γＥＬＩＳＰＯＴ解析については、ＰＶＤＦプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を捕捉ｍＡｂ（１－Ｄ１Ｋ；ＭＡＢＴＥＣＨ，Ｍａｒｉｅｍｏｎｔ，ＯＨ）でコーティングし、Ｔ細胞を１ウェルあたり２×１０^４個の標的細胞とともに３７℃で２０～２４時間インキュベートした。続いてプレートを洗浄し、ビオチン結合した検出ｍＡｂ（７－Ｂ６－１；ＭＡＢＴＥＣＨ）とともにインキュベートした。次に、ＨＲＰを結合したＳＡ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）を加え、ＩＦＮ－γスポットを発色させた。冷たい水道水で十分にすすぐことによって反応を停止させた。ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔプレートリーダー及びＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔバージョン５．０ソフトウェア（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｓｈａｋｅｒ Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＯＨ）を使用してＥＬＩＳＰＯＴプレートを走査し、カウントした。

【0203】

ＨＬＡ－Ａ２４拘束性のペプチド特異的方法でのＣＤ８^＋ＴＩＬの増殖

【0204】

ＣＤ８^＋Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した陰性磁気選択によってＣＤ８^＋ＴＩＬを精製した。ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２ａＡＰＣを目的のクラスＩ拘束性ペプチド１０μｇ／ｍｌで６時間パルスした。次に、ａＡＰＣを２００Ｇｙで照射し、洗浄し、エフェクター対標的（Ｅ：Ｔ）の比率が２０：１になるようにＴＩＬに加えた。４８時間後、１０ＩＵ／ｍｌのＩＬ－２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－１５（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，Ｅａｓｔ Ｗｉｎｄｓｏｒ，ＮＪ）、及び３０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－２１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ，Ｅａｓｔ Ｗｉｎｄｓｏｒ，ＮＪ）を３日ごとに培養物に加えた。

【0205】

ＴＣＲで形質導入した初代ＣＤ８^＋Ｔ細胞の増殖

【0206】

汎Ｔ細胞単離キット（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ，Ｂｅｒｇｉｓｃｈ Ｇｌａｄｂａｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した陰性磁気選択を介してＣＤ３^＋Ｔ細胞を精製した。精製したＴ細胞を、２００Ｇｙを照射したａＡＰＣ／ｍＯＫＴ３で２０：１のＥ：Ｔ比にて刺激した。一晩のインキュベートの後、３２℃にて１，０００ｇでの１時間の遠心分離を３日間連続することを介して、クローニングしたＴＣＲ遺伝子を活性化Ｔ細胞にレトロウイルスで形質導入した。４８時間後、１００ＩＵ／ｍｌのＩＬ－２及び１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－１５をＴＣＲ形質導したＴ細胞に加えた。培養培地を２～３日ごとに補充した。

【0207】

ヒト細胞に基づくｐＨＬＡ多量体の生産

【0208】

α２ドメインの１１５位でのＧｌｎ（Ｑ）残基の代わりにＧｌｕ（Ｅ）残基を、及びＨＬＡクラスＩのα３ドメインの代わりにマウスＫｂ遺伝子由来のα３ドメインを保有するように、親和性成熟のＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子を操作した。親和性成熟させたＨＬＡ－Ａ＊２４：０２遺伝子の細胞外ドメインを、Ｇｌｙ－Ｓｅｒ（ＧＳ）可塑性リンカーと、その後６×Ｈｉｓタグと融合することによって、可溶性Ａ＊２４：０２^{Ｑ１１５Ｅ}－Ｋ^ｂ遺伝子を生成した。２９３ＧＰＧ細胞ベースのレトロウイルスシステムを使用して可溶性Ａ＊２４：０２^{Ｑ１１５Ｅ}－Ｋ^ｂ遺伝子をＨＥＫ２９３Ｔ細胞に個々に形質導入した。可溶性アフィニティー成熟Ａ＊２４：０２^{Ｑ１１５Ｅ}－Ｋ^ｂを発現する安定したＨＥＫ２９３Ｔ細胞を集密になるまで増殖させ、その培地を交換した。４８時間後、馴化培地を回収し、直ちに使用した、または後で使用するまで－８０℃で凍結した。ＨＥＫ２９３Ｔ形質転換体によって生成された可溶性Ａ＊２４：０２^{Ｑ１１５Ｅ}－Ｋ^ｂ含有上清を、試験管内でのペプチド交換のために１００μｇ／ｍｌの目的のＡ＊２４：０２拘束性のペプチドと混合し、３７℃で一晩インキュベートした。フィコエリスリン（ＰＥ）のような蛍光色素に結合した抗Ｈｉｓ ｍＡＢ（クローンＡＤ１．１．１０；Ａｂｃａｍ）を２：１のモル比で使用して、ペプチドを負荷した可溶性単量体Ａ＊２４：０２^{Ｑ１１５Ｅ}－Ｋ^ｂを室温にて２時間、または４℃にて一晩二量体化した。機能性で可溶性のＡ＊２４：０２^{Ｑ１１５Ｅ}－Ｋ^ｂ分子の濃度は、抗ＨＬＡクラスＩｍＡｂ（クローンＷ６／３２）及び抗Ｈｉｓタグビオチン化ｍＡｂ（クローンＡＤ１．１．１０、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）をそれぞれ捕捉及び検出の抗体として使用する特定のＥＬＩＳＡによって測定した。

【0209】

ｐＨＬＡ多量体の染色

【0210】

Ｔ細胞（２×１０^５）を５０ｎＭのダサチニブ（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）の存在下３７℃で３０分間インキュベートした。次に、細胞を洗浄し、５～１０μｇ／ｍｌのｐＨＬＡ多量体とともに室温で３０分間インキュベートし、Ｒ－フィコエリスリンに結合したＡｆｆｉｎｉＰｕｒｅ Ｆａｂ断片ヤギ抗マウスＩｇＧ１（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）を４℃で１５分間加えた。次に、細胞を３回洗浄し、抗ＣＤ８ｍＡｂによって４℃で１５分間共染色した。ＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ Ｆｉｘａｂｌｅ Ａｑｕａ死細胞染色キットを使用して死細胞を識別した。

【0211】

ＥＬＩＳＡを使用したペプチド交換効率の測定

【0212】

単量体中のペプチド交換の効率は、競合結合アッセイ及び酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）を使用して評価した。アデノウイルス５ヘキソン由来の配列_３７ＴＹＦＳＬＮＮＫ（－ビオチン）Ｆ_４５を持つ１００μｇ／ｍｌのビオチン化ペプチドを単量体に負荷し、３７℃で一晩インキュベートした。ビオチン化ペプチド－ＨＬＡを精製し、Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａフィルター（分子量カットオフ（ＭＷＣＯ）１０ｋＤａ）（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳｉｇｍａ，Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）を使用してリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に交換し、目的のペプチド１ｍｇ／ｍｌと混合して３７℃で一晩インキュベートした。４℃にて一晩、ＰＢＳ中抗ＨＬＡクラスＩｍＡｂ（クローンＷ６／３２）１０μｇ／ｍｌでＥＬＩＳＡプレートをコーティングした。プレートを洗浄し、ＰＢＳ中の１０％脱脂粉乳で室温にて３０分間ブロックした。ｐＨＬＡ単量体を加え、室温で２時間インキュベートした。洗浄後、プレートをストレプトアビジン結合アルカリホスファターゼとともに室温で３０分間インキュベートした。最後に、プレートを洗浄し、リン酸ｐ－ニトロフェニル（ＰＮＰＰ）基質（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）とともに室温でインキュベートした。１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨを加えて反応を停止させた。光学密度（ＯＤ）（４０５ｎｍ）を読み取った（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ １９０ Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）。ビオチン化されていないペプチドを含有する対照ウェルのＯＤ値を、ビオチン化ペプチドを含有する試験ウェルのＯＤ値から差し引いた。各単量体についてのペプチド交換効率は次のように算出した：ペプチド交換効率＝［１－（ペプチドでのＯＤ値／ＤＭＳＯでのＯＤ値）］×１００。すべての試料は３つ組のウェルでアッセイした。

【0213】

統計的解析

【0214】

ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して統計的解析を実施した。２つの群が所与の変数について有意に異なるかどうかを判定するために、Ｗｅｌｃｈのｔ検定（両側）を使用して解析を実行した。０．０５未満のＰ値は有意であると見なした。

【0215】

実施例２：ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２の８１位におけるロイシン置換（Ａ８１Ｌ）
ペプチドの免疫原性の評価中に、ＨＬＡクラスＩの対立遺伝子間の対立遺伝子変異を調べた。ＨＬＡクラスＩのペプチド結合ポケットを形成する主要な残基のうち、Ｆポケット内の８１位に２つの多型が見られた：ＨＬＡ－Ａ及びＨＬＡ－Ｂの対立遺伝子はアラニン（Ａｌａ）またはロイシン（Ｌｅｕ）残基のいずれかを発現したが、ＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子はＬｅｕ残基のみを発現した。さらに、Ａ２４スーパータイプのほとんどのメンバーを除いて、ＬｅｕはすべてのＨＬＡクラスＩ対立遺伝子の中で８１位に最も頻繁に見られる残基だった。さらに、図１に示すように、一般集団内で最も多く見られるＨＬＡクラスＩ対立遺伝子のみを並べると、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２のα１ドメインは８１位～８３位で他のＨＬＡ対立遺伝子のものと異なるということは、これらの残基がＨＬＡ－Ａ＊２４：０２を独自に定義してもよく、そのペプチド結合に影響を与えてもよいことを示唆している。

【0216】

Ａ２４スーパータイプはすべての民族に存在し、世界で２番目に多いＨＬＡ－Ａ対立遺伝子である一方で、アジア民族で最も多く見られ、日本人集団の間ではＨＬＡ－Ａ＊２４：０２が最も多く見られる対立遺伝子である。そこで、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２がどのように抗原を提示するかを理解しようとして、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２ペプチド結合ポケット内のアミノ酸置換の生物学的効果を調べた。

【0217】

Ｔ２細胞を使用して、８１位～８３位で単一のアミノ酸置換を発現するＨＬＡ－Ａ＊２４：０２構築物を形質導入し、他のＨＬＡクラスＩ対立遺伝子で見られる最も一般的な残基で各位置を置換した（図１）。８１位でのＡｌａからＬｅｕへの置換（Ａ８１Ｌ）、８２位でのＬｅｕからアルギニン（Ａｒｇ）への置換（Ｌ８２Ｒ）、または８３位でのＡｒｇからグリシンへの置換（Ｒ８３Ｇ）を伴うＨＬＡ－Ａ＊２４：０２を発現するＴ２株はすべて上手く形質導入された。しかしながら、抗ＨＬＡ抗体の結合には大きな差異が観察された（図２Ａ）。汎抗ＨＬＡクラスＩ抗体（クローンＷ６／３２）は、形質導入されていないＴ２細胞よりも高い平均蛍光強度（ＭＦＩ）で、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２を導入したすべてのＴ２細胞に同様に結合することができたのに対して、私たちは抗ＨＬＡ－Ａ＊２４（クローン２２Ｅ１）が変異型ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ｌ８２Ｒ）を検出する能力を失っていることを見いだした。

【0218】

スーパーアゴニストＨＬＡを生成するためにＨＬＡ－Ａ＊２４：０２構築物を発現するＴ２形質転換体が抗原を提示できるかどうかを調べ、多くのヘテロクリット性ペプチドを製造するのとは対照的に、１つの操作されたＨＬＡ分子が多くの天然ペプチドに対応できるようにした。Ｔ２細胞を、ウイルス関連抗原及び腫瘍関連抗原に由来する既知の多数のＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性のペプチドでパルスし、ｐＨＬＡ複合体の細胞表面提示をフローサイトメトリーで分析した。Ｔ２形質転換体で観察された汎ＨＬＡクラスＩ発現の増加と一致して、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ｌ８２Ｒ）構築物を含むすべてのＨＬＡ－Ａ＊２４：０２構築物がペプチドを提示できることがわかった（図２Ｂ）ということは、８１～８３位での置換がＨＬＡ－Ａ＊２４：０２の表面発現や折り畳みを変化させたのではなく、むしろ抗ＨＬＡ－Ａ＊２４（クローン２２Ｅ１）抗体によってエピトープ認識に影響を与えたことを示唆している。しかしながら、アッセイの結果、Ｔ２－ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）は、野生型または他のＨＬＡ－Ａ＊２４：０２変異型と比べて、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性ペプチドを提示する能力が著しく高いことが分かった。これらの結果は、ペプチドのアンカリングにおけるこの置換の重要性を強調し、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）スーパーアゴニスト構築物が抗原提示細胞（ＡＰＣ）の細胞表面上のＨＬＡ－Ａ＊２４：０２抗原の提示をさらに良好に存続できることを示唆している。

【0219】

実施例３：ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１の表面発現
８１位でのＬｅｕ残基を発現によって、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１はＨＬＡ－Ａ＊２４：０２よりも他の一般的なＨＬＡ－Ｂ及びＨＬＡ－Ｃ対立遺伝子に類似する（図１）。ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２のＡ８１Ｌ置換はｐＭＨＣ複合体の表面発現に大きな影響を与えることから、そのような置換がＨＬＡ－Ａ＊０２：０１を含む抗原提示を変化させるかどうかを調べた。Ｔ２細胞におけるＨＬＡ－Ａ＊０２：０１の内在性発現を制御するために、単鎖として発現されるＬ８１Ａ置換を持つβ２ｍ結合ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１（β２ｍ－ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１）を生成し、β２ｍノックアウトＴ２細胞（Ｔ２／β２ｍＫＯ）に形質導入した。これまでの観察と一致して、内在性ＨＬＡ発現は野生型Ｔ２細胞の表面で検出されたが、抗β２ｍ抗体または汎抗ＨＬＡ抗体を使用して検出したところ、Ｔ２／β２ｍＫＯでは存在しなかった（図３Ａ）。β２ｍ－ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１（野生型）とは異なり、Ｌ８１Ａ置換を含有するβ２ｍ－ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１では発現が大幅に減少し、Ｔ２／β２ｍＫＯよりもわずかに高い染色が見られた（図３Ａ）。Ｌ８１Ａ置換がβ２ｍ－ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１の表面発現のみを破壊したかどうかを調べるために、固定及び透過処理したＴ２細胞を染色したところ、細胞内β２ｍ発現はそのままであったものの、立体構造依存性の汎ＨＬＡクラスＩ抗体Ｗ６／３２またはＢ９．１２．１を使用した細胞内染色では、表面染色よりも高いレベルでβ２ｍ－ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１（Ｌ８１Ａ）が検出されないことがわかった（図３Ｂ）。

【0220】

β２ｍ－ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１（Ｌ８１Ａ）の表面発現の低下が生物学的活性につながることを確認するために、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１拘束性ＮＹ－ＥＳＯ－１_{１５７－１６５}特異的ＴＣＲ（クローン１Ｇ４ＬＹ）またはｇｐ１００_{１５４－１６２}特異的ＴＣＲ（クローンｇｐ１００_１５４）を発現するＪ７６／ＣＤ８細胞を使用して機能アッセイを行った。同族ペプチドでパルスしたＴ２－β２ｍ－ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１（野生型）はＥＬＩＳＰＯＴアッセイにてＴＣＲ－Ｊ７６／ＣＤ８細胞からＩＦＮγを誘導することができた（図３Ｃ）のに対して、Ｔ２－β２ｍ－ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１（Ｌ８１Ａ）との共培養ではＩＦＮγ産生が大幅に減少した（図３Ｃ）。これらのデータは、β２ｍ－ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１（Ｌ８１Ａ）の表面発現の減少は汎抗ＨＬＡ抗体によるエピトープ認識の変化によるものではなく、むしろＬ８１Ａ置換によって安定したＨＬＡ－Ａ＊０２：０１ｐＭＨＣ複合体の形成が破壊されたためであった可能性が高いことを示唆している。

【0221】

実施例４：ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）はペプチド特異的Ｔ細胞応答を高める
スーパーアゴニストＨＬＡの表面発現の増加がＴ細胞活性化の上昇につながるかどうかを調べた。ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２／ＷＴ１_{２３５－２４３}エピトープに対するさまざまな結合活性のＴＣＲを形質導入したＪｕｒｋａｔ７６／ＣＤ８細胞を使用して、ＷＴ１_{２３５－２４３}が培養培地に継続的に存在する（図４Ａ、上段）、またはＴ細胞アッセイの前に細胞にパルスされる（図４Ａ、下段）という双方の条件にて、Ｔ２－ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）はＴ２－ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（野生型）と比べてＩＬ－２のＴ細胞分泌を誘導する能力が高いことが分かった。ｐＭＨＣに対するその結合活性に関係なく、すべてのＷＴ１_{２３５－２４３}特異的ＴＣＲについて観察したら、これらの結果はＡ８１Ｌ置換によってＨＬＡ－Ａ＊２４：０２の表面発現を保持する能力が向上する場合があることを示唆している。短いペプチドは細胞表面のＨＬＡに結合する能力があり、それによって潜在的なエンドソーム処理を迂回するので、Ａ８１Ｌ置換が、内部移行したＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性ペプチドを交差提示する能力を変化させるかどうかを調べた。Ｔ２形質転換体を使用して、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性ｇｐ１００ｉｎｔ４_{１７０－１７８}エピトープを含有する２０－ｍｅｒ長さのペプチドをパルスした。短いペプチドに対するＴ細胞の活性化を高める能力と一致して、長いペプチドでパルスしたＴ２－ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）によって活性化されたＴＣＲ形質導入Ｔ細胞は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（野生型）と比べてＩＦＮγ分泌スポットの数が４倍を超えて増加した（図４Ｂ）。

【0222】

実施例５：ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）多量体は低親和性の抗原特異的ＴＣＲを強力に染色する
ＴＣＲに基づくがん免疫療法の主な限界は低親和性抗原を伴うＴＣＲを同定する能力である。そのようなＴＣＲを確実に染色できる多量体を設計することはさらに有望ながん治療の選択肢につながることができる。Ａ８１Ｌ置換によって天然に存在するＨＬＡ－Ａ＊２４：０２ペプチドのＴ細胞への抗原提示が増強されることが分かったので、スーパーアゴニストＨＬＡ構築物を試薬に使用してＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性Ｔ細胞の試験を改善できるかどうかを調べた。腫瘍浸潤物から腫瘍抗原特異的ＴＣＲを検出し、選別し、及びクローニングするのに使用される、新規のペプチド交換可能な親和性成熟ＨＬＡクラスＩ多量体が以前に設計された。この構築基盤を使用して、Ａ８１Ｌ置換を発現する親和性成熟ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２多量体を生成し、この置換によって低親和性ＴＣＲの検出にてこれらの多量体の有用性がさらに高まるかどうかを判定した。多数のウイルス関連抗原及び腫瘍関連抗原に由来するＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性ペプチドとのペプチド交換効率を、無細胞アッセイを使用して調べた。野生型ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２単量体と比べると、Ａ８１Ｌ置換によって、野生型ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２親和性成熟単量体にて交換効率が低いすべてのペプチドについてのペプチド交換効率が大幅に向上し、交換効率が少なくとも２倍以上増加した（図５Ａ－５Ｂ）。特に、ＴＳＰＡＮ１０_{７６－８４}ペプチドについては、親和性成熟ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）単量体によって検出可能なペプチド交換が生じたが、これは野生型単量体では生じなかった（図５Ａ－５Ｂ、ペプチド３２）。Ａ８１Ｌ置換によってペプチドの特異性が損なわれることはなく、ＨＬＡ－Ｂ＊１８拘束性ペプチドＭＡＧＥ－Ａ３_{１６７－１７６}、ＨＬＡ－Ｂ＊２７拘束性ペプチドＶＥＧＦ（ＵＴＲ）、及びＨＬＡ－Ｃ＊０６拘束性ペプチドＧＡＧＥ１／２／８_９－１６は、親和性成熟ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）単量体への明らかな交換をもたらさなかった（図５Ａ－５Ｂ、ペプチド６５－６７）。さらに効率的なペプチド交換が可能であるＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）単量体を見いだしたので、野生型多量体及びＡ８１ＬＨＬＡ－Ａ＊２４：０２ＷＴ１_{２３５－２４３}多量体とともにさまざまな結合活性の同族ＴＣＲを発現するＪｕｒｋａｔ７６／ＣＤ８細胞を染色した。交換効率と一致して、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）スーパーアゴニスト多量体は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２野生型多量体と比べて、低結合活性のＴＣＲを染色する高い能力を示した。ＴＣＲ Ａ１３３及びＡ１８６については、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）多量体は、使用された実験条件下では検出されなかったであろうＴ細胞の染色を生じた（図５Ｃ）。

【0223】

実施例６：ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）ａＡＰＣは腫瘍抗原特異的Ｔ細胞の増殖を増強する
低結合活性のＴ細胞の検出を増強することに加えて、Ａ８１Ｌ置換が腫瘍浸潤物由来のＴ細胞の増殖に有用であるかどうかを調べた。以前に開発された人工抗原提示細胞（ａＡＰＣ）の構築基盤を使用して、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）または野生型を発現し、ｇｐ１００ｉｎｔ４_{１７０－１７８}または対照ＨＴＬＶ－１ｔａｘ_{３０１－３０９}ペプチドでパルスしたａＡＰＣを使用して黒色腫患者由来の腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）の短期増殖を実施した。２週間の共培養の後、ｇｐ１００ｉｎｔ４_{１７０－１７８}でパルスしたａＡＰＣ－ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）は、野生型ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２を発現するａＡＰＣと比べて、抗原特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞の２倍を超える増殖をもたらした（図６Ａ）。抗原特異的Ｔ細胞の増殖を増強するこの能力は、３回の反復実験にわたって一貫しており（図６Ｂ）、ベースラインＴＩＬから約６倍の増殖をもたらした（図６Ｃ）。

【0224】

本明細書で提示されているデータは、Ａ８１Ｌ置換を発現するＨＬＡ－Ａ＊２４：０２由来のスーパーアゴニストＨＬＡ構築物の生成は、共培養アッセイにおけるＴ細胞の活性化を高め、サイトカイン分泌とＴ細胞の増殖を増やし、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性抗原のプロセシングと提示を妨害しないことを示している。無細胞アッセイでは、スーパーアゴニストＨＬＡはＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性ペプチドに対するペプチド交換の効率を大幅に高め、重要なことに、Ｔ２細胞によるペプチド提示の増加や無細胞ペプチド交換アッセイで、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２非拘束ペプチドに対するペプチド提示の増加が観察されなかったので、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２へのペプチドの拘束性を変えなかった。

【0225】

Ｆ結合ポケットの一部を形成することにおける残基８１の重要性を考えると、Ａ８１Ｌ置換によってＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性ペプチドの結合が悪影響を受けず、実際ペプチド－ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２複合体の表面利用能が増加し、Ｔ細胞応答が高められたことは驚くべきことであった。これは、野生型ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２にほとんど結合しないＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性ペプチドについて特に当てはまった。他のペプチド－ＨＬＡ Ｉ複合体と同様に、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２の全体構造は他のＨＬＡ Ｉ対立遺伝子と類似しており、ＴＣＲに提示されるペプチド結合界面を構成する、逆平行βシートと２つの長いαヘリックスによって形成される、よく説明されているα１ドメイン及びα２ドメインを採用している。しかしながら、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２に特有なのは、ペプチドリガンドのアンカー残基ＹまたはＦ（２位）及びＦ、Ｌ、Ｉ、またはＷ（Ｃ末端）のような嵩高な芳香族及び大きな疎水性の側鎖を収容できる、異常に深いＢペプチド結合ポケット及びＦペプチド結合ポケットである。Ａ８１Ｌ置換（コンピューター内モデル化については図７Ａ－７Ｂを参照のこと）がこの好みを変えるかどうかは明らかではない；しかしながら、特定のＨＬＡ－Ａ＊２４：０２拘束性ペプチドの提示に対する偏りは観察されないが、調べたすべてのペプチドのペプチド提示とＴ細胞活性化を増強する能力が観察された。この観察結果は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２に対するペプチドリガンドの結合能力に強い影響を与えることが知られている二次ペプチドアンカーの重要性をたぶん強調している。実際、Ａ８１Ｌ置換は、二次ペプチドアンカーがＨＬＡ－Ａ＊２４：０２内でペプチドが採用する固有の立体構造にどのように影響するかに影響を及ぼす場合がある。いくつかの結晶構造は、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２内のペプチドリガンドが、他のＨＬＡ Ｉ対立遺伝子と比べて中央の残基で中程度の大きさの「Ａ」または「Ｍ」の形状（５位がアンカーとなる）を採用し、ＴＣＲドッキングとＴ細胞認識のための独自のペプチド「バルジ」を提供することを示している。興味深いことに、二次アンカーがさまざまなＨＬＡＩ対立遺伝子に及ぼす固有の効果と同様に、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１内の８１位の置換によってこの対立遺伝子がＴ細胞を活性化できなくなり、ｐＨＬＡ複合体の表面発現におけるこの残基の重要性が強調されているので、８１位のＬｅｕ修飾はＨＬＡ－Ａ＊２４：０２に固有であってもよい。

【0226】

ペプチド／ＨＬＡ間の親和性、ひいては表面発現はｐＭＨＣ複合体の免疫原性を決定する重要な因子であるので、スーパーアゴニスト修飾はペプチドのＨＬＡ－Ａ＊２４：０２への結合親和性を高める、またはペプチド結合の立体構造を改変してＴ細胞の活性化を高める可能性がある。この置換をＨＬＡ多量体染色に適用すると、スーパーアゴニスト多量体を使用して、野生型単量体では検出されなかった低親和性であると考えられるＴＣＲが検出され得る。この観察と一致して、ＨＬＡ－Ａ＊２４：０２（Ａ８１Ｌ）を発現するａＡＰＣは、ＴＩＬ由来の抗原特異的Ｔ細胞の増殖を増やした。低親和性ＴＣＲを検出するスーパーアゴニスト多量体の能力は抗原特異的Ｔ細胞を増殖させるａＡＰＣの能力と併せて、腫瘍抗原に由来する任意の所与のエピトープに対する高親和性及び低親和性のＴ細胞レパートリーの双方をより強力に精査できるようになる可能性がある。

【0227】

全体として、これらのデータは、ｐＨＬＡ免疫原性を高めるための新規の方法を提示し、ＨＬＡ結合ポケットの修飾を使用して、抗原拘束性を維持しながら、広範なペプチドに対するＴ細胞の活性化と増殖を高めることができることを示している。特定のＡ８１Ｌ置換は８１位にＡｌａを含有するＨＬＡクラスＩ対立遺伝子に直接適用され得る。すなわち、Ａ２４スーパータイプ（ＨＬＡ－Ａ＊２３及びＨＬＡ－Ａ＊２４対立遺伝子）のメンバー、と同様にＡ０１－（ＨＬＡ－Ａ＊２５、ＨＬＡ－Ａ＊３１、ＨＬＡ－Ａ＊３２対立遺伝子）、Ｂ０７－（ＨＬＡ－Ｂ＊５１対立遺伝子）、Ｂ４４－（ＨＬＡ－Ｂ＊４４対立遺伝子）及びＢ５８－（ＨＬＡ－Ｂ＊５８対立遺伝子）のスーパータイプと同様にＨＬＡ－Ａ＊２４：０２とＦポケットペプチド特異性を共有するが、特定のスーパータイプ（ＨＬＡ－Ｂ＊１３、ＨＬＡ－Ｂ＊＝３８、ＨＬＡ－Ｂ＊４９、ＨＬＡ－Ｂ＊５２、ＨＬＡ－Ｂ＊５３、ＨＬＡ－Ｂ＊５７）には当てはまらない対立遺伝子の種々のメンバーの大部分（２）。他の対立遺伝子については、８１位以降の結晶構造誘導修飾を適用することで、各ペプチドエピトープに対してヘテロクリット性ペプチドを個別に開発するという煩わしさを軽減し得る。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図4A】

【図4B】

【図5】

【図6】

【図7】

【配列表】

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【国際調査報告】