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特表2024-542427エリグルスタットの薬学的に許容される塩及びその結晶形
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-15
(54)【発明の名称】エリグルスタットの薬学的に許容される塩及びその結晶形
(51)【国際特許分類】
C07D 319/18 20060101AFI20241108BHJP
A61K 31/4025 20060101ALI20241108BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20241108BHJP
A61P 13/12 20060101ALI20241108BHJP
C07C 309/35 20060101ALI20241108BHJP
【ＦＩ】
C07D319/18
A61K31/4025
A61P3/00
A61P13/12
C07C309/35
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024527575
(86)(22)【出願日】2022-11-11
(85)【翻訳文提出日】2024-07-05
(86)【国際出願番号】 CN2022131323
(87)【国際公開番号】W WO2023083293
(87)【国際公開日】2023-05-19
(31)【優先権主張番号】202111342542.3
(32)【優先日】2021-11-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】524175114
【氏名又は名称】曙方（上海）医葯科技有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＳＰＥＲＯＧＥＮＩＸ（ＳＨＡＮＧＨＡＩ）ＭＥＤＴＥＣＨ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｆｌｏｏｒ２－Ａ，Ｎｏ．４２０ Ｆｅｎｇｌｉｎ Ｒｏａｄ，Ｘｕｈｕｉ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｓｈａｎｇｈａｉ，２０００３２，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100112656
【弁理士】
【氏名又は名称】宮田 英毅
(74)【代理人】
【識別番号】100089118
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 宏明
(72)【発明者】
【氏名】劉漢蘭
(72)【発明者】
【氏名】呉燕昇
(72)【発明者】
【氏名】郭春哲
(72)【発明者】
【氏名】王曉暉
(72)【発明者】
【氏名】嚴知愚
【テーマコード（参考）】
4C086
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086BC07
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA15
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA03
4C086NA06
4C086ZA81
4C086ZC20
4C086ZC33
4H006AA01
4H006AA03
4H006AB20
(57)【要約】
本発明は、ナフタレンジスルホン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、ガラクタル酸塩、及びそれらの各種結晶形を含むエリグルスタットの様々な薬学的に許容される塩を提供しており、さらに、これらの塩及び結晶形を含む薬剤組成物、その調製方法、及びそのゴーシェ病、ファブリー病、多嚢胞性腎症の治療における用途も提供している。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
エリグルスタットの薬学的に許容される塩において、前記薬学的に許容される塩の水及び擬似胃液中の溶解度が６．０ｍｇ／ｍＬ以下であることを特徴とする、エリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項2】
エリグルスタットの薬学的に許容される塩において、前記薬学的に許容される塩が、ナフタレンジスルホン酸塩、ガラクタル酸塩、グルタル酸塩であることを特徴とする、エリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項3】
エリグルスタットの薬学的に許容される塩において、前記ナフタレンジスルホン酸塩が１，５－ナフタレンジスルホン酸塩であることを特徴とする、エリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項4】
１，５－ナフタレンジスルホン酸とエリグルスタットのモル比が１：１または１：２である、請求項３に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項5】
前記薬学的に許容される塩が１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の水和物または非溶媒和物である、請求項４に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項6】
前記１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の水和物が半水和物、一水和物、二水和物である、請求項５に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項7】
前記塩は１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄであり、４．９°、５．９°、１８．７°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１～６のいずれか１項に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項8】
前記エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄがさらに、７．０°、１０．４°、２４．７°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項７に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項9】
前記エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄがさらに、１４．２°、１６．２°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項８に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項10】
前記エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄが図３Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項７に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項11】
前記塩は１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂであり、７．３°、１４．６°、６．５°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１～６のいずれか１項に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項12】
前記エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂがさらに、２２．８°、２１．０°、２０．８°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１１に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項13】
前記エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂがさらに、１３．１°、３．３°、１５．１°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１２に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項14】
前記エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂが図４Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１３に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項15】
前記塩は１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃであり、９．４°、１３．６°、２０．１°、１２．１°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１～６のいずれか１項に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項16】
前記エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃがさらに、２４．３°、１２．８°、１９．６°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１５に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項17】
前記エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃがさらに、６．２°、１４．０°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１６に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項18】
前記エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃが図５Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１５に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項19】
エリグルスタットの薬学的に許容される塩であって、前記塩はシュウ酸塩の結晶形Ａであり、７．５°、１５．５°、１９．０°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、エリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項20】
前記エリグルスタットのシュウ酸塩の結晶形Ａがさらに、１０．０°、２２．３°、２３．３°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１９に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項21】
前記エリグルスタットのシュウ酸塩の結晶形Ａがさらに、１２．８°、１８．３°、２０．７０°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項２０に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項22】
前記エリグルスタットのシュウ酸塩の結晶形Ａが、図６Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１９に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項23】
前記塩はグルタル酸塩の結晶形Ａであり、５．１°、１９．３°、２１．３°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１～２のいずれか１項に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項24】
前記エリグルスタットのグルタル酸塩の結晶形Ａがさらに、１５．５°、６．４°、１０．６°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項２３に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項25】
前記エリグルスタットのグルタル酸塩の結晶形Ａがさらに、１８．６°、２１．９°、１３．１°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項２４に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項26】
前記エリグルスタットのグルタル酸塩の結晶形Ａが図７Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２３に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項27】
前記塩はガラクタル酸塩の結晶形Ａであり、６．４°、８．４°、２０．７°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項１～２のいずれか１項に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項28】
前記エリグルスタットのガラクタル酸塩の結晶形Ａがさらに、５．３°、１４．０°、１２．４°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項２７に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項29】
前記エリグルスタットのガラクタル酸塩の結晶形Ａがさらに、１７．０°、１９．６°、１７．９°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する、請求項２８に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項30】
前記エリグルスタットのガラクタル酸塩の結晶形Ａが図８Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２７に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項31】
その中の化合物が、重量計算で少なくとも６０％の単結晶形、少なくとも７０％の単結晶形、少なくとも８０％の単結晶形、少なくとも９０％の単結晶形、少なくとも９５％の単結晶形または少なくとも９９％の単結晶形である、請求項７～３０のいずれか１項に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩。
【請求項32】
薬剤組成物であって、請求項１～４のいずれか１項に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩、または請求項５～６のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の水和物、または請求項７～１０のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄ、または請求項１１～１４のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂ、または請求項１５～１８のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃ、または請求項１９～２２のいずれか１項に記載のシュウ酸塩結晶形Ａ、または請求項２３～２６のいずれか１項に記載のグルタル酸塩結晶形Ａ、または請求項３１～３４のいずれか１項に記載のガラクタル酸塩結晶形Ａ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬剤組成物。
【請求項33】
エリグルスタット遊離塩基及び１～１．１当量の１，５－ナフタレンジスルホン酸をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに溶解し、混合物系を室温下で１～３日間磁気撹拌した後、遠心分離を行い、得られた固体を室温条件下で一晩真空乾燥させることを特徴とする、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄの調製方法。
【請求項34】
エリグルスタット遊離塩基と０．５当量の１，５－ナフタレンジスルホン酸をテトラヒドロフラン／正ヘプタン（１：９，ｖ：ｖ）に溶解し、２０～４０℃の温度下で持続的に懸濁撹拌し、かつ析出した固体を乾燥させることを特徴とする、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂの調製方法。
【請求項35】
１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形ＢをＨ２Ｏに加えた後、室温下で撹拌して固体を分離し、酸化カルシウムを用いて乾燥させることを特徴とする、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃの調製方法。
【請求項36】
エリグルスタット遊離塩基と０．５当量のシュウ酸をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに溶解し、１５～５０℃で持続的に懸濁撹拌し、析出した固体を乾燥させることを特徴とする、エリグルスタットシュウ酸塩結晶形Ａの調製方法。
【請求項37】
エリグルスタット遊離塩基と０．５当量のグルタル酸を酢酸イソプロピル／正ヘプタン（１：５，ｖ：ｖ）に溶解し、２０～４０℃の温度下で持続的に懸濁撹拌し、かつ析出した固体を乾燥させることを特徴とする、エリグルスタットグルタル酸塩結晶形Ａの調製方法。
【請求項38】
エリグルスタット遊離塩基と０．５当量のガラクタル酸をアセトン／正ヘプタン（１：９，ｖ：ｖ）中に分散させ、３５～４５℃の温度下で持続的に懸濁撹拌し、析出した固体を乾燥させることを特徴とする、エリグルスタットガラクタル酸塩結晶形Ａの調製方法。
【請求項39】
請求項１～４のいずれか１項に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩、または請求項５～６のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の水和物、または請求項７～１０のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄ、または請求項１１～１４のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂ、または請求項１５～１８のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃ、または請求項１９～２２のいずれか１項に記載のシュウ酸塩結晶形Ａ、または請求項２３～２６のいずれか１項に記載のグルタル酸塩結晶形Ａ、または請求項２７～３０のいずれか１項に記載のガラクタル酸塩結晶形Ａの、ゴーシェ病、ファブリー病、多嚢胞性腎症の治療における用途。
【請求項40】
疾患のある患者が、ＣＹＰ２Ｄ６の広範代謝者、中間代謝者または代謝不良者である、請求項３９に記載の用途。
【請求項41】
前記ゴーシェ病は１型ゴーシェ病であり、前記多嚢胞性腎症は常染色体優性の多嚢胞性腎症である、請求項３９または４０に記載の用途。
【請求項42】
請求項１～４のいずれか１項に記載のエリグルスタットの薬学的に許容される塩、または請求項５～６のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の水和物、または請求項７～１０のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄ、または請求項１１～１４のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂ、または請求項１５～１８のいずれか１項に記載のエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃ、または請求項１９～２２のいずれか１項に記載のシュウ酸塩結晶形Ａ、または請求項２３～２６のいずれか１項に記載のグルタル酸塩結晶形Ａ、または請求項２７～３０のいずれか１項に記載のガラクタル酸塩結晶形Ａの、ゴーシェ病、ファブリー病、多嚢胞性腎症を治療する薬剤の調製における用途。
【請求項43】
疾患のある患者が、ＣＹＰ２Ｄ６の広範代謝者、中間代謝者または代謝不良者である、請求項４２に記載の用途。
【請求項44】
前記ゴーシェ病は１型ゴーシェ病であり、前記多嚢胞性腎症は常染色体優性の多嚢胞性腎症である、請求項４２または４３に記載の用途。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はエリグルスタットの薬学的に許容される塩及びその結晶形、調製方法、並びに前記結晶形を含む薬剤組成物及びその用途に関し、医薬技術の分野に属する。
【背景技術】
【0002】
エリグルスタット（Ｅｌｉｇｌｕｓｔａｔ）は化学名Ｎ－［（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル）－２－ヒドロキシ－１－（１－ピロリジノメチル）エチル］オクタンアミドであり、効果の強力な、高度特異性セラミド類似物質阻害薬の１種であり、グルコシルセラミド合成酵素を標的とすることによって、グルコシルセラミドの生成を低下させる。エリグルスタットカプセル（サデルガカプセル）Ｃｅｒｄｅｌｇａ（登録商標）は２０１４年に米国ＦＤＡによって承認され、１型ゴーシェ病の成人患者の長期治療の第一選択治療に用いられている。臨床研究によると、エリグルスタットカプセル（サデルガカプセル）Ｃｅｒｄｅｌｇａ（登録商標）をＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４阻害薬と併用すると、薬剤の曝露量が顕著に増加して、ＰＲ、ＱＴｃ及び／またはＱＲＳの心拍間隔を延長させ、不整脈を引き起こす可能性があることがわかっており、エリグルスタットの血漿中濃度が５００ｎｇ／ｍＬに達した場合、薬物動態／薬力学モデルでは、ＰＲ、ＱＲＳ及びＱＴｃＦの間期が平均２２（２６）、７（１０）及び１３（１９）ミリ秒増加すると予測されている。ＣＹＰ２Ｄ６の広範及び中間代謝者に対しては８４ｍｇを１日２回内服するという用量であるのに対して、ＣＹＰ２Ｄ６の代謝不良者に対しては、ＣＹＰ２Ｄ６代謝不良者に不整脈の副作用が生じることを防ぐために、エリグルスタットカプセルの用量を引き下げて、８４ミリグラムを１日１回内服することとしている。上記の要因により、発売中のエリグルスタットカプセル（サデルガカプセル）Ｃｅｒｄｅｌｇａ（登録商標）には、臨床での使用において多くの不便さが存在している。
【0003】
ＵＳ６９１６８０２Ｂ２にはエリグルスタット及びその調製方法が記載されており、かつ“薬学的に許容される塩”、例えば硫酸、塩酸、リン酸などの無機酸、または酢酸塩などの有機酸について簡単に記述されている。しかし、薬学的に許容される塩の物理化学的性質は研究されておらず、塩の結晶形についても研究されていない。
【0004】
ＵＳ７１９６２０５Ｂ２にはエリグルスタットの生理学的に許容される塩の種類については簡単に記載されているが、薬学的に許容される塩の物理化学的性質については研究されておらず、塩の結晶形についても研究されていない。
【0005】
エリグルスタット遊離塩基自体の性質の影響を受けるため、安定した固体形式の塩形及び結晶形を得ることは技術的に困難である。例えば、ＷＯ２０１１０６６３２５Ａ１には、エリグルスタットの塩はクエン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩及び酢酸塩を含むと記述されているが、これらの塩は固体形式で得ることはできない。固体形式で塩酸塩と１：１の酒石酸塩を得ることはできるが、両者はいずれも結晶形態ではなく、かつ製剤については吸湿性が強すぎる。エリグルスタット半酒石酸塩は、遊離塩基及び他の塩に比べて、より容易に調合及び合成することができる。該特許では、エリグルスタット半酒石酸塩及びその結晶形が、結晶で、非吸湿性で、水溶性であり、かつ流動性が相応の遊離塩基及びその他の塩より優れており、大規模な製造に適し、５．１°、６．６°、１０．７°、１１．０°、１５．９°及び２１．７°の２Θ部分に主なＸ線粉末回折ピークが存在することを具体的に開示している。ＣＮ１０７４４５９３８Ａは、Ｘ線粉末回折では２Θ角の１０．２°、１２．４°、１３．６°、１４．９°、２０．１°、２２．１°の部分に主な特徴ピークがあり、ＤＳＣパターンが１６１℃～１６２℃で吸熱ピークがあることを示しているもう１つのエリグルスタットのＬ－半酒石酸塩結晶形について記述している。
【0006】
本発明では、安定した固体形式で存在することができる新しいエリグルスタット塩及びその結晶形を提供している。エリグルスタット半酒石酸塩の結晶形Ａに比べて、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩及びその結晶形の吸湿性はさらに低く、しかも水、模擬胃液中の溶解度の差が小さいので、内服後の血漿薬物濃度がより緩やかで、薬剤暴露量の増加による不整脈の副反応を軽減することが見込まれている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0007】
本発明では、安定した固体形式で存在することができるエリグルスタットの薬学的に許容される塩、溶媒和物及びまたはその結晶形を提供する。
【0008】
いくつかの実施形態では、エリグルスタットの薬学的に許容される塩、溶媒和物及びまたはそれらの結晶形の、水及び擬似胃液中の溶解度は６．０ｍｇ／ｍＬ以下である。
【0009】
いくつかの実施形態では、エリグルスタットの薬学的に許容される塩は、ナフタレンジスルホン酸塩、ガラクタル酸塩、グルタル酸塩である。
【0010】
いくつかの実施形態では、エリグルスタットのナフタレンジスルホン酸塩は、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩、１，６－ナフタレンジスルホン酸、１，７－ナフタレンジスルホン酸、２，６－ナフタレンジスルホン酸塩または２，７－ナフタレンジスルホン酸塩から選択することができる。
【0011】
いくつかの実施形態では、エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸とエリグルスタットとのモル比は、１：１または１：２である。
【0012】
いくつかの実施形態では、エリグルスタットの薬学的に許容される塩は、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の水和物または非溶媒和物である。１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の水和物は半水和物、一水和物、二水和物である。
【0013】
いくつかの実施形態では、４．９°、５．９°、１８．７°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有するエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄを提供している。エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄはさらに、７．０°、１０．４°、２４．７°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄはさらに、１４．２°、１６．２°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄは、図３Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する。
【0014】
いくつかの実施形態では、７．３°、１４．６°、６．５°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有するエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂを提供している。エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂはさらに、２２．８°、２１．０°、２０．８°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂはさらに、１３．１°、３．３°、１５．１°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂは、図４Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する。
【0015】
いくつかの実施形態では、９．４°、１３．６°、２０．１°、１２．１°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有するエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃを提供している。エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃはさらに、２４．３°、１２．８°、１９．６°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃはさらに、６．２°、１４．０°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。エリグルスタットの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃは、図５Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する。
【0016】
いくつかの実施形態では、７．５°、１５．５°、１９．０°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有するエリグルスタットシュウ酸塩の結晶形Ａを提供している。エリグルスタットのシュウ酸塩の結晶形Ａはさらに、１０．０°、２２．３°、２３．３°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。エリグルスタットの薬学的に許容される塩のうち、前記エリグルスタットのシュウ酸塩の結晶形Ａはさらに、１２．８°、１８．３°、２０．７０°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、エリグルスタットシュウ酸塩の結晶形Ａは、図６Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する。
【0017】
いくつかの実施形態では、５．１°、１９．３°、２１．３°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有するエリグルスタットグルタル酸塩の結晶形Ａを提供している。エリグルスタットのグルタル酸塩の結晶形Ａはさらに、１５．５°、６．４°、１０．６°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。エリグルスタットのグルタル酸塩の結晶形Ａはさらに、１８．６°、２１．９°、１３．１°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、エリグルスタットグルタル酸塩の結晶形Ａは、図７Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する。
【0018】
いくつかの実施形態では、６．４°、８．４°、２０．７°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有するエリグルスタットガラクタル酸塩の結晶形Ａを提供している。エリグルスタットのガラクタル酸塩の結晶形Ａはさらに、５．３°、１４．０°、１２．４°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。エリグルスタットのガラクタル酸塩の結晶形Ａはさらに、１７．０°、１９．６°、１７．９°±０．２°の２Θ角（±０．２°）でのＸ線粉末回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、エリグルスタットガラクタル酸塩の結晶形Ａは、図８Ａとほぼ類似するＸ線粉末回折パターンを有する。
【0019】
いくつかの実施形態では、本発明のエリグルスタットの薬学的に許容される塩の中の化合物は、重量計算で少なくとも６０％の単結晶形、少なくとも７０％の単結晶形、少なくとも８０％の単結晶形、少なくとも９０％の単結晶形、少なくとも９５％の単結晶形、または少なくとも９９％の単結晶形である。
【0020】
本発明はさらに薬剤組成物を提供しており、活性成分には、エリグルスタットの薬学的に許容される塩であるエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の水和物、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｄ、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｃ、エリグルスタットシュウ酸塩結晶形Ａ、エリグルスタットグルタル酸塩結晶形Ａ、またはエリグルスタットガラクタル酸塩結晶形Ａ、及び薬学的に許容される担体が含まれている。
【0021】
本発明の前記組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、経口腔的に、経粘膜的に、または眼用製剤で投与することができる。本文で使用される“非経口的”という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内の注射または輸注技術が含まれる。ある面において、本発明で提供する薬剤組成物は、経口的に許容される剤型で経口的に投与され、その中にはカプセル、錠剤、エマルジョン及び水懸濁剤、分散体及び溶液が含まれるが、これらに限らない。
【0022】
薬学的に許容される担体とは、共に調合される化合物の薬理活性に悪影響を及ぼさず、かつヒトに対して使用しても安全である、無毒の担体、補剤または担体を指す。
【0023】
ある実施形態では、本文で提供する薬剤組成物は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、流動促進剤及び潤滑剤の中から選択される１種または複種を含む。
【0024】
本発明はさらに、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄの調製方法を提供している。いくつかの実施形態では、エリグルスタット遊離塩基及び１～１．１当量の１，５－ナフタレンジスルホン酸をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに溶解し、混合物系を室温下で磁気撹拌した後、遠心分離を行い、得られた固体を室温条件下で一晩真空乾燥させて、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄを得るというステップを含む。
【0025】
いくつかの実施形態では、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｄの調製方法は、エリグルスタット遊離塩基及び１～１．１当量の１，５－ナフタレンジスルホン酸をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに溶解し、混合物系を室温下で１～３日間磁気撹拌した後、遠心分離を行い、得られた固体を室温条件下で一晩真空乾燥させるというステップを含む。前記１，５－ナフタレンジスルホン酸は非溶媒和物または水和物であってよく、具体的にはいずれも１，５－ナフタレンジスルホン酸四水和物を選択する。
【0026】
本発明はさらに、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂの調製方法を提供している。いくつかの実施形態では、エリグルスタット遊離塩基と０．５当量の１，５－ナフタレンジスルホン酸をテトラヒドロフラン／正ヘプタンに溶解し、持続的に懸濁撹拌し、かつ析出した固体を乾燥させてエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂを得るというステップを含む。
【0027】
いくつかの実施形態では、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂの調製方法は、エリグルスタット遊離塩基と０．５当量の１，５－ナフタレンジスルホン酸をテトラヒドロフラン／正ヘプタン（１：９，ｖ：ｖ）に溶解し、２０～４０℃の温度下で持続的に懸濁撹拌し、かつ析出した固体を乾燥させてエリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂを得るというステップを含む。
【0028】
本発明は、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃの調製方法を提供している。いくつかの実施形態では、１，５－ナフタレンジスルホン酸の結晶形ＢをＨ２Ｏに投入した後、室温下で撹拌して固体を分離し、酸化カルシウムを用いて乾燥させて、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸の結晶形Ｃを得るというステップを含む。
【0029】
いくつかの実施形態では、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃの調製方法は、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｂを１０倍の重量のＨ２Ｏに加え、室温下で一晩撹拌して固体を分離し、酸化カルシウムの入っている乾燥器内で２４時間乾燥させて、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩の結晶形Ｃを得るというステップを含む。
【0030】
本発明はさらにエリグルスタットシュウ酸塩結晶形Ａの調製方法を提供している。いくつかの実施形態では、エリグルスタット遊離塩基と０．５当量のシュウ酸をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに溶解し、１５～５０℃で持続的に懸濁撹拌し、かつ析出した固体を乾燥させて、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩シュウ酸塩の結晶形Ａを得るというステップを含む。
【0031】
いくつかの実施形態では、エリグルスタットシュウ酸塩結晶形Ａの調製方法は、エリグルスタット遊離塩基をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルに溶解し、撹拌しながら数回に分けて０．５当量のシュウ酸を投入し、かつ４０℃で懸濁撹拌し、一晩反応させた後、固体を吸引ろ過し、分離して、室温で真空乾燥させ、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩シュウ酸塩結晶形Ａを得るというステップを含む。
【0032】
本発明はさらに、エリグルスタットグルタル酸塩結晶形Ａの調製方法を提供している。いくつかの実施形態では、エリグルスタット遊離塩基と０．５当量のグルタル酸を酢酸イソプロピル／正ヘプタン（１：５，ｖ：ｖ）に溶解し、２０～４０℃の温度で持続的に懸濁撹拌し、かつ析出した固体を乾燥させてエリグルスタットグルタル酸塩結晶形Ａを得るというステップを含む。
【0033】
いくつかの実施形態では、エリグルスタットグルタル酸塩結晶形Ａの調製方法は、エリグルスタット遊離塩基と０．５当量のグルタル酸を酢酸イソプロピル／正ヘプタン（１：５，ｖ：ｖ）に溶解し、室温で１日懸濁撹拌し、４０℃で２日間懸濁撹拌して、析出した固体を乾燥させ、エリグルスタットグルタル酸塩結晶形Ａを得るというステップを含む。
【0034】
本発明はさらにエリグルスタットガラクタル酸塩結晶形Ａの調製方法を提供している。いくつかの実施形態では、エリグルスタット遊離塩基と０．５当量のガラクタル酸をアセトン／正ヘプタン（１：９，ｖ：ｖ）に溶解し、３５～４５℃の温度で持続的に懸濁撹拌し、かつ析出した固体を乾燥させてエリグルスタットガラクタル酸塩結晶形Ａを得るというステップを含む。
【0035】
いくつかの実施形態では、エリグルスタットガラクタル酸塩結晶形Ａの調製方法は、エリグルスタット遊離塩基をアセトン／正ヘプタン（１：９，ｖ：ｖ）中に分散させ、撹拌しながら数回に分けて０．５当量のガラクタル酸を投入し、かつ５０℃～５℃の温度で２～４回循環させ、固体を分離して正ヘプタンで洗浄し、室温で真空乾燥させてエリグルスタットガラクタル酸塩結晶形Ａを得るというステップを含む。
【0036】
本発明はさらに、エリグルスタットの薬学的に許容される塩、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩水和物、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｄ、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｃ、エリグルスタットシュウ酸塩結晶形Ａ、エリグルスタットグルタル酸塩結晶形Ａ、エリグルスタットガラクタル酸塩結晶形Ａの、ゴーシェ病、ファブリー病、多嚢胞性腎症の治療における用途を提供している。
【0037】
本発明はさらに、エリグルスタットの薬学的に許容される塩、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩水和物、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｄ、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｃ、エリグルスタットシュウ酸塩結晶形Ａ、エリグルスタットグルタル酸塩結晶形Ａ、エリグルスタットガラクタル酸塩結晶形Ａの、ゴーシェ病、ファブリー病、多嚢胞性腎症を治療する薬剤の調製における用途を提供している。
【0038】
いくつかの実施形態では、疾患のある患者はＣＹＰ２Ｄ６の広範代謝者、中間代謝者または代謝不良者である。
【0039】
いくつかの実施形態では、ゴーシェ病は１型ゴーシェ病であり、多嚢胞性腎症は常染色体優性の多嚢胞性腎症である。
【0040】
定義
単独で使用する際に、エリグルスタットの薬学的に許容される塩を説明する場合、用語の“形式Ａ”、“形式Ｂ”、“形式Ｃ”は、それぞれエリグルスタットの薬学的に許容される塩の結晶形Ａ、Ｂ及びＣを指す。本文では、“形式Ａ”と“結晶形Ａ”、“形式Ｂ”と“結晶Ｂ”、及び“形式Ｃ”と“結晶形Ｃ”を互いに入れ替えて使用することができる。
単独で使用する際に、エリグルスタットの薬学的に許容される塩を説明する場合、用語の“形式Ａ”、“形式Ｂ”、“形式Ｃ”は、それぞれエリグルスタットの薬学的に許容される塩の結晶形Ａ、Ｂ及びＣを指す。本文では、“形式Ａ”と“結晶形Ａ”、“形式Ｂ”と“結晶Ｂ”、及び“形式Ｃ”と“結晶形Ｃ”を互いに入れ替えて使用することができる。
【0041】
本文で用いられる“結晶”とは、エリグルスタットまたはその薬学的に許容される塩の固体形態を指し、その中には原子配列の長範囲規則が存在する。固体の結晶性質は、例えばＸ線粉末回折パターンを調べることによって確認することができる。ＸＲＰＤがＸＲＰＤ中の鋭い強度ピークを示した場合、前記化合物は結晶である。“結晶”とは、完全に結晶化した、または部分的に結晶化した固体であり、かつ重量計算で少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％結晶化した、及び９９％結晶化した固体を含む。
【0042】
用語の“溶媒和物”とは、化学量論または非化学量論の溶媒または溶媒混合物が結晶構造内に導入されていることを指す。
【0043】
用語の“水和物”とは、化学量論または非化学量論の水が結晶構造内に導入されていることを指す。水和物とは、結晶構造内に結合している溶媒が水である溶媒和物のことである。用語の“無水の”は、化合物に関して使用される場合、基本的に結晶構造内に結合されている溶媒がないことを指し、例えばＴＧＡ、カールフィッシャー分析、単結晶データによって確定される場合、０．１重量％を下回る。無水の化合物を、本文中では“無水物”と呼ぶ。
【0044】
用語の“主要ピーク”は、ＸＲＰＤデータパターンの中の３つの最強ピーク、または最強ピークの１００％相対強度の少なくとも５０％を有するピークを指す。
【0045】
本文の各結晶形ＸＲＰＤリスト中の具体的な°２Θの数値は小数第４位を保留し、各データが保留する小数第１位、第２位、第３位または第４位の数値はすべて本願で開示する具体的なデータと見なし、かつ本願の開示内容に組み入れる。本文に記載されている結晶形のＸ線粉末回折パターンの２－Θ値は、機器の違いによって若干異なる可能性があり、また試料調製の差異及びバッチ間の差異によっても決定される。したがって、別途定義されていない限り、本文に記載されているＸＲＰＤパターン及び／または２－Θピーク値は絶対的なものと解釈されるべきではなく、かつ±０．２度は変化してもよい。本文で提供する２－Θ値は、ＣｕＫα１放射を用いて得たものである。
【0046】
温度値（例えば、ＤＳＣピーク値温度及びＤＳＣ開始温度）は機器によって若干異なる可能性があり、また試料調製の変化、実験過程での温度の上昇速度、材料のバッチ間変動及びその他の環境要因によっても決定される。よって、別途定義されていない限り、本文に記載する温度値は絶対的なものと解釈されるべきではなく、かつ±５°は変化してもよい。
【0047】
“ほぼ同一のＸＲＰＤパターン”または“ほぼ類似するＸ線粉末回折パターン”とは、目的を比較しやすいように、表示されたピークの少なくとも９０％が存在することを指す。さらに、目的を比較するために、２－Θピーク値の位置と示されている位置との間に、例えば±０．２度といった一定の変異が許容されることを理解しておかなければならない。“２Θ角（±０．２°）において特徴づけられるＸ線粉末回折ピーク”の後に±０．２°の２－Θピーク位置リストが続く場合、列挙されている各ピーク位置に適用されることを理解しておかなければならない。
【図面の簡単な説明】
【0048】
【発明を実施するための形態】
【0049】
以下の実施例で述べているように、以下の一般的な手順に基づいて結晶及び非晶質の形式を調製する。
本発明で使用する典型的な溶媒の略語を以下に概述する。
本発明で使用する典型的な溶媒の略語を以下に概述する。
【表1】
【0050】
溶液
模擬胃液の調製（ＳＧＦ）
０．２ｇの塩化ナトリウムと０．１ｇのトリトンＸ－１００を１００ｍＬのメスフラスコに量り取り、純水を加えて溶解し、固体が完全に溶解するまで撹拌した後、約１．６３２ｍＬの塩酸（１Ｍ）を加え、１Ｍの塩酸または１Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨを１．８に調整し、最後に純水を用いて定容する。
模擬胃液の調製（ＳＧＦ）
０．２ｇの塩化ナトリウムと０．１ｇのトリトンＸ－１００を１００ｍＬのメスフラスコに量り取り、純水を加えて溶解し、固体が完全に溶解するまで撹拌した後、約１．６３２ｍＬの塩酸（１Ｍ）を加え、１Ｍの塩酸または１Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨを１．８に調整し、最後に純水を用いて定容する。
【0051】
模擬絶食状態の腸液の調製（ＦａＳＳＩＦ）
０．３４ｇのリン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４、無水）、０．０４２ｇの水酸化ナトリウム、０．６２ｇの塩化ナトリウムを１００ｍＬのメスフラスコにそれぞれ量り取り、約４８ｍＬの純水を加えて溶解し、１Ｍの塩酸または１Ｍの水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．５に調整し、純水で定容して保存液を得る。５０ｍＬのメスフラスコに０．１１ｇのＳＩＦ粉末を加え、上記保存液を用いて溶解して定容し、超音波で粉末を完全に溶解させる。
０．３４ｇのリン酸二水素ナトリウム（ＮａＨ２ＰＯ４、無水）、０．０４２ｇの水酸化ナトリウム、０．６２ｇの塩化ナトリウムを１００ｍＬのメスフラスコにそれぞれ量り取り、約４８ｍＬの純水を加えて溶解し、１Ｍの塩酸または１Ｍの水酸化ナトリウムを用いてｐＨを６．５に調整し、純水で定容して保存液を得る。５０ｍＬのメスフラスコに０．１１ｇのＳＩＦ粉末を加え、上記保存液を用いて溶解して定容し、超音波で粉末を完全に溶解させる。
【0052】
ＸＲＰＤ
ＸＲＰＤパターンはＰＡＮａｌｙｔａｃａｌ社製のＸ線粉末回折分析装置により採集しており、表２にはＸＲＰＤパラメータを列記している。
ＸＲＰＤパターンはＰＡＮａｌｙｔａｃａｌ社製のＸ線粉末回折分析装置により採集しており、表２にはＸＲＰＤパラメータを列記している。
【表2】
【0053】
ＴＧＡ及びＤＳＣ
ＴＧＡ及びＤＳＣのパターンはそれぞれＴＡ Ｑ５０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５００熱重量分析計及びＴＡ Ｑ２０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００による。
ＴＧＡ及びＤＳＣのパターンはそれぞれＴＡ Ｑ５０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５００熱重量分析計及びＴＡ Ｑ２０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００による。
【0054】
差動走査熱量計で採集する。詳細なパラメータは表３の通り。
【表3】
【0055】
動的水分吸着ＤＶＳ
動的水分吸着（ＤＶＳ）曲線はＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ上で採集したものである。２５℃時点の相対湿度をＬｉＣｌ、ＭＧ（ＮＯ３）２及びＫＣｌの潮解点で補正した。表４にはＤＶＳ試験のパラメータを列記している。
動的水分吸着（ＤＶＳ）曲線はＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ）のＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ上で採集したものである。２５℃時点の相対湿度をＬｉＣｌ、ＭＧ（ＮＯ３）２及びＫＣｌの潮解点で補正した。表４にはＤＶＳ試験のパラメータを列記している。
【表4】
【0056】
液体核磁気（Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ＮＭＲ）
液体核磁気パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気共鳴装置で採集したものであり、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒としている。
液体核磁気パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気共鳴装置で採集したものであり、ＤＭＳＯ－ｄ６を溶媒としている。
【0057】
イオンクロマトグラフィー／高速液体クロマトグラフィー（ＩＣ／ＨＰＬＣ）
試験での純度テスト、動的溶解度及び安定性テストはアジレント１２６０高速液体クロマトグラフによって行われ、イオンの塩形成モル比テストはイオンクロマトグラフィーによって行われ、分析条件は表５及び表６の通りである。
試験での純度テスト、動的溶解度及び安定性テストはアジレント１２６０高速液体クロマトグラフによって行われ、イオンの塩形成モル比テストはイオンクロマトグラフィーによって行われ、分析条件は表５及び表６の通りである。
【表5】
【表6】
【0058】
実施例１ エリグルスタット酒石酸塩結晶形Ａの調製及びキャラクタリゼーション
市販のエリグルリスタット酒石酸塩を入手し、そのＸＲＰＤパターンを測定した。該エリグルスタット酒石酸塩のＸＲＰＤパターンは図１Ａの通りであり、試料が結晶態であることを示しており、ＷＯ２０１１０６６３２５Ａ１の明細書図面の図１のＸＲＰＤパターンデータと一致しており、本発明ではエリグルスタット酒石酸塩結晶形Ａと記述されている。ＴＧＡ／ＤＳＣ結果（図１Ｂ）は、試料を１５０℃まで加熱した時に０．２％の重量減少があることを示しており、かつ１６５．９℃（ピーク値温度）で吸熱ピークが観察された。１Ｈ ＮＭＲはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、その結果は図１Ｃに示す通りであり、結果から、酒石酸とＡＰＩのモル比は約０．５であり、明らかな有機溶媒の残留は見られないことがわかった。
市販のエリグルリスタット酒石酸塩を入手し、そのＸＲＰＤパターンを測定した。該エリグルスタット酒石酸塩のＸＲＰＤパターンは図１Ａの通りであり、試料が結晶態であることを示しており、ＷＯ２０１１０６６３２５Ａ１の明細書図面の図１のＸＲＰＤパターンデータと一致しており、本発明ではエリグルスタット酒石酸塩結晶形Ａと記述されている。ＴＧＡ／ＤＳＣ結果（図１Ｂ）は、試料を１５０℃まで加熱した時に０．２％の重量減少があることを示しており、かつ１６５．９℃（ピーク値温度）で吸熱ピークが観察された。１Ｈ ＮＭＲはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、その結果は図１Ｃに示す通りであり、結果から、酒石酸とＡＰＩのモル比は約０．５であり、明らかな有機溶媒の残留は見られないことがわかった。
【0059】
実施例２ 遊離エリグルスタットの調製及びキャラクタリゼーション
遊離態結晶形Ａは以下の方法で調製される。ビーカーに約２００ｍｇの開始酒石酸塩結晶形Ａを量り取り、２ｍＬの脱イオン水を加えて溶解し、該溶液に２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を急速投入し、かつ室温下で１．５時間撹拌し、得られた固体を吸引ろ過して収集し、室温で一晩真空乾燥させた後、得られた試料のＸＲＰＤを測定した。図２Ａは試料が結晶態を呈することを示しており、遊離態結晶形Ａと命名し、そのＸＲＰＤ結果は図２Ａに示す通りである。ＴＧＡ／ＤＳＣ結果（図２Ｂ）は、試料を８０℃まで加熱した時に０．８％の重量減少があることを示しており、かつ８８．９℃（ピーク値温度）で急熱ピークが観察された。１Ｈ ＮＭＲはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、その結果は図２Ｃに挙げており、明らかな有機溶媒の残留は見られなかった。
遊離態結晶形Ａは以下の方法で調製される。ビーカーに約２００ｍｇの開始酒石酸塩結晶形Ａを量り取り、２ｍＬの脱イオン水を加えて溶解し、該溶液に２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液を急速投入し、かつ室温下で１．５時間撹拌し、得られた固体を吸引ろ過して収集し、室温で一晩真空乾燥させた後、得られた試料のＸＲＰＤを測定した。図２Ａは試料が結晶態を呈することを示しており、遊離態結晶形Ａと命名し、そのＸＲＰＤ結果は図２Ａに示す通りである。ＴＧＡ／ＤＳＣ結果（図２Ｂ）は、試料を８０℃まで加熱した時に０．８％の重量減少があることを示しており、かつ８８．９℃（ピーク値温度）で急熱ピークが観察された。１Ｈ ＮＭＲはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、その結果は図２Ｃに挙げており、明らかな有機溶媒の残留は見られなかった。
【0060】
実施例３ 塩形スクリーニング
調製した遊離態結晶形Ａを原料とし、２８種の酸性リガンドを選択して、３段階に分けて計１５４の塩形スクリーニング試験を設定した。スクリーニング試験の具体的なステップは以下の通りである。約２０ｍｇの遊離態結晶形Ａ試料と相応のリガンドをＨＰＬＣバイアルの中に量り取り、０．５ｍＬの溶媒を加えて混合し、懸濁液を得る。室温で２日間懸濁撹拌した後（第３段階のスクリーニング試験は４０℃で実施）、固体を遠心分離し、室温下で真空乾燥させた。室温で撹拌した後、得られた上澄み溶液を５℃にして撹拌し、または反溶媒（正ヘプタン）を添加して固体の析出を誘導し、まだ上澄みがある場合は室温に移して口を開けて揮発させ、固体を得る。得られたゲル状物を５０℃～５℃の温度に移して循環させる（１サイクル：４．５℃／分で５０℃まで温度を上げ、５０℃で２時間保持し、０．１℃／分で温度を５℃まで下げ、５℃で２時間保持する）。テストにより得られた固体のＸＲＰＤの結果によると、３段階ＸＲＰＤスクリーニング試験で計１１種の塩形が得られ、その中には、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形ＡまたはＢ、シュウ酸塩結晶形Ａ、ガラクタル酸塩結晶形Ａ、リンゴ酸塩結晶形ＡまたはＢ、グルタル酸塩結晶形Ａ、コハク酸塩結晶形Ａ、リン酸塩結晶形Ａ、塩酸塩結晶形Ａ及びフマル酸塩結晶形Ａが含まれている。１１種類の塩結晶形のＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ及び１Ｈ ＮＭＲまたはＩＣ／ＨＰＬＣのキャラクタリゼーションを行った結果を表７－１～表７－４にまとめた。
調製した遊離態結晶形Ａを原料とし、２８種の酸性リガンドを選択して、３段階に分けて計１５４の塩形スクリーニング試験を設定した。スクリーニング試験の具体的なステップは以下の通りである。約２０ｍｇの遊離態結晶形Ａ試料と相応のリガンドをＨＰＬＣバイアルの中に量り取り、０．５ｍＬの溶媒を加えて混合し、懸濁液を得る。室温で２日間懸濁撹拌した後（第３段階のスクリーニング試験は４０℃で実施）、固体を遠心分離し、室温下で真空乾燥させた。室温で撹拌した後、得られた上澄み溶液を５℃にして撹拌し、または反溶媒（正ヘプタン）を添加して固体の析出を誘導し、まだ上澄みがある場合は室温に移して口を開けて揮発させ、固体を得る。得られたゲル状物を５０℃～５℃の温度に移して循環させる（１サイクル：４．５℃／分で５０℃まで温度を上げ、５０℃で２時間保持し、０．１℃／分で温度を５℃まで下げ、５℃で２時間保持する）。テストにより得られた固体のＸＲＰＤの結果によると、３段階ＸＲＰＤスクリーニング試験で計１１種の塩形が得られ、その中には、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形ＡまたはＢ、シュウ酸塩結晶形Ａ、ガラクタル酸塩結晶形Ａ、リンゴ酸塩結晶形ＡまたはＢ、グルタル酸塩結晶形Ａ、コハク酸塩結晶形Ａ、リン酸塩結晶形Ａ、塩酸塩結晶形Ａ及びフマル酸塩結晶形Ａが含まれている。１１種類の塩結晶形のＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ及び１Ｈ ＮＭＲまたはＩＣ／ＨＰＬＣのキャラクタリゼーションを行った結果を表７－１～表７－４にまとめた。
【表7-1】
【表7-2】
【表8】
【表9】
【表10】
【0061】
結晶形スクリーニング
実施例４ １，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｄの調製及びキャラクタリゼーション
４９．６ｍｇのエグルリスタット遊離塩基及び４５．７ｍｇの１，５－ナフタレンジスルホン酸四水和物（１．１当量）を２．０ｍＬのＭＴＢＥ中に溶解し、混合物系を室温下で約３日間磁気撹拌（約７５０ｒｐｍ）した後、遠心分離（１００００ｒｐｍ、２分）を行い、得られた固体を室温条件下で一晩真空乾燥させ、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｄを得た。
実施例４ １，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｄの調製及びキャラクタリゼーション
４９．６ｍｇのエグルリスタット遊離塩基及び４５．７ｍｇの１，５－ナフタレンジスルホン酸四水和物（１．１当量）を２．０ｍＬのＭＴＢＥ中に溶解し、混合物系を室温下で約３日間磁気撹拌（約７５０ｒｐｍ）した後、遠心分離（１００００ｒｐｍ、２分）を行い、得られた固体を室温条件下で一晩真空乾燥させ、エリグルスタット１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｄを得た。
【0062】
試料のＸＲＰＤの結果は図３Ａの通りである。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は図３Ｂの通りであり、結果から、１３０℃まで加熱した場合の重量減少は９．８２％であり、かつ１１４．７及び１５９．８℃（ピーク値温度）で吸熱信号が観察されたことがわかる。１Ｈ ＮＭＲパターンはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、図３Ｃに挙げており、結果から、リガンド酸とＡＰＩのモル比が約１．０であることがわかる。
【表11】
【0063】
実施例５ １，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂの調製及びキャラクタリゼーション
遊離態結晶形Ａと０．５当量の１，５－ナフタレンジスルホン酸をＴＨＦ／正ヘプタン（１：９、ｖ：ｖ）中で室温で１日懸濁撹拌し、４０℃で２日間懸濁撹拌して固体を遠心分離し、真空乾燥させて遊離態結晶形Ａを得た。
遊離態結晶形Ａと０．５当量の１，５－ナフタレンジスルホン酸をＴＨＦ／正ヘプタン（１：９、ｖ：ｖ）中で室温で１日懸濁撹拌し、４０℃で２日間懸濁撹拌して固体を遠心分離し、真空乾燥させて遊離態結晶形Ａを得た。
【0064】
試料のＸＲＰＤの結果は図４Ａの通りである。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は図４Ｂの通りであり、結果から、１５０℃まで加熱した場合の重量減少は１．５％であり、かつ７５．９及び１６７．９℃（ピーク値温度）で吸熱信号が観察されたことがわかる。１Ｈ ＮＭＲパターンはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、図４Ｃに挙げており、結果から、リガンド酸とＡＰＩのモル比は約０．５であり、残留溶媒は観察されなかったことがわかる。
【表12】
【0065】
実施例６ １，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｃの調製及びキャラクタリゼーション
１１９．９ｍｇの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ試料を３－ｍＬガラス瓶に量り取り、２ｍＬのＨ２０を加え、室温下で一晩磁気撹拌し（～７５０ｒｐｍ）、固体を遠心分離し、酸化カルシウムを入れた乾燥器内で２４時間乾燥させた後、固体を収集してキャラクタリゼーションテスト及び研究に用いた。
１１９．９ｍｇの１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ試料を３－ｍＬガラス瓶に量り取り、２ｍＬのＨ２０を加え、室温下で一晩磁気撹拌し（～７５０ｒｐｍ）、固体を遠心分離し、酸化カルシウムを入れた乾燥器内で２４時間乾燥させた後、固体を収集してキャラクタリゼーションテスト及び研究に用いた。
【0066】
ＸＲＰＤの結果は図５Ａの通りである。ＴＧＡ及びＤＳＣの結果は図５Ｂに列挙しており、ＴＧＡの結果から、室温から１５０℃まで加熱すると６．６％の重量減少があり、ＤＳＣ曲線は７３．５及び１７１．４℃（ピーク値温度）で吸熱ピークが観察されたことがわかった。１Ｈ ＮＭＲはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、結果を図５Ｃに列挙しており、試料中のリガンド酸とＡＰＩのモル比は０．５で、明らかなＴＨＦ及び正ヘプタンの残留は検出されなかった。加熱試験を通して、１，５－ナフタレンジスルホン酸結晶形Ｃの鑑定を行った。１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｃを窒素保護下で１００℃まで加熱し、かつ室温まで冷却すると、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂに変わる。ＴＧＡ曲線の重量減少、液体核磁気の結果及び加熱試験の結果を結びつけると、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｃは二水和物である。
【表13-1】
【表13-2】
【0067】
実施例７ シュウ酸塩結晶形Ａの調製及びキャラクタリゼーション
３００．４ｍｇの遊離態結晶形Ａ試料を２０－ｍＬガラス瓶に量り取り、１５ｍＬのＭＴＢＥで溶解した。磁力撹拌（～７５０ｒｐｍ）下で３３．０ｍｇのシュウ酸（約０．５当量）を数回に分けて加え、４０℃下で懸濁撹拌した。一晩反応させた後、固体を吸引ろ過して分離し、室温で真空乾燥させ、キャラクタリゼーションテスト及び研究に用いる固体を収集した。
３００．４ｍｇの遊離態結晶形Ａ試料を２０－ｍＬガラス瓶に量り取り、１５ｍＬのＭＴＢＥで溶解した。磁力撹拌（～７５０ｒｐｍ）下で３３．０ｍｇのシュウ酸（約０．５当量）を数回に分けて加え、４０℃下で懸濁撹拌した。一晩反応させた後、固体を吸引ろ過して分離し、室温で真空乾燥させ、キャラクタリゼーションテスト及び研究に用いる固体を収集した。
【0068】
ＸＲＰＤの結果は図６Ａの通りである。ＴＧＡ及びＤＳＣの結果は図６Ｂに列挙しており、ＴＧＡの結果から、室温から１５０℃まで加熱すると７．４％の重量減少があり、ＤＳＣ曲線は９０．１及び１１６．０℃（ピーク値温度）で吸熱ピークが観察されたことがわかった。１Ｈ ＮＭＲはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、その結果は図６Ｃに示す通りであり、試料中に明らかなＭＴＢＥの残留は検出されなかった。ＩＣ／ＨＰＬＣテストの結果から、試料中のリガンド酸とＡＰＩのモル比が０．５であることがわかる。
【表14】
【0069】
実施例８ ガラクタル酸塩結晶形Ａの調製及びキャラクタリゼーション
５００．８ｍｇの遊離態結晶形Ａ試料を２０－ｍＬのガラス瓶に量り取り、１５ｍＬのアセトン／正ヘプタン（１：９、ｖ：ｖ）を加えて分散させた。磁力撹拌（～７５０ｒｐｍ）下で１２９．８ｍｇのガラクタル酸（約０．５当量）を数回に分けて加え、５０℃で反応させた。一晩反応させると、その上部の溶液は澄み、底部の固体は粘りのあるゲル状を呈した。系を温度サイクル（５０℃～５℃）に移し、２回循環させると、反応系は白色懸濁液に変わった。一晩反応させた後、固体を吸引ろ過して分離し、かつ正ヘプタンで洗浄し、室温で２日間真空乾燥させた後、キャラクタリゼーション及び研究に用いる固体を収集した。
５００．８ｍｇの遊離態結晶形Ａ試料を２０－ｍＬのガラス瓶に量り取り、１５ｍＬのアセトン／正ヘプタン（１：９、ｖ：ｖ）を加えて分散させた。磁力撹拌（～７５０ｒｐｍ）下で１２９．８ｍｇのガラクタル酸（約０．５当量）を数回に分けて加え、５０℃で反応させた。一晩反応させると、その上部の溶液は澄み、底部の固体は粘りのあるゲル状を呈した。系を温度サイクル（５０℃～５℃）に移し、２回循環させると、反応系は白色懸濁液に変わった。一晩反応させた後、固体を吸引ろ過して分離し、かつ正ヘプタンで洗浄し、室温で２日間真空乾燥させた後、キャラクタリゼーション及び研究に用いる固体を収集した。
【0070】
ＸＲＰＤのテスト結果は図８Ａに挙げている。ＴＧＡ及びＤＳＣの結果は図８Ｂに挙げている。１Ｈ ＮＭＲはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、結果は図８Ｃに挙げており、試料中に明らかなＭＴＢＥの残留は検出されなかった。
【表15】
【0071】
実施例９ リンゴ酸塩結晶形Ａ／Ｂの調製及びキャラクタリゼーション
遊離態結晶形Ａと０．５当量のＬ－リンゴ酸をＥｔＯＡｃ中で１日、室温で懸濁撹拌し、固体を遠心分離し、真空乾燥後にリンゴ酸塩結晶形Ａを得た。試料は室温条件下で明らかに潮解したため、その他のキャラクタリゼーションデータは収集していない。
遊離態結晶形Ａと０．５当量のＬ－リンゴ酸をＥｔＯＡｃ中で１日、室温で懸濁撹拌し、固体を遠心分離し、真空乾燥後にリンゴ酸塩結晶形Ａを得た。試料は室温条件下で明らかに潮解したため、その他のキャラクタリゼーションデータは収集していない。
【0072】
遊離態結晶形Ａと０．５当量のＬ－リンゴ酸をＩＰＡｃ／正ヘプタン（１：５、ｖ：ｖ）中で室温で１日懸濁撹拌し、４０℃で２日間懸濁撹拌した後、固体を遠心分離し、真空乾燥させてリンゴ酸塩結晶形Ｂを得た。試料は室温下で激しく吸湿したため、後続のキャラクタリゼーションは行っていない。
【0073】
実施例１０ グルタル酸塩結晶形Ａの調製及びキャラクタリゼーション
グルタル酸塩結晶形Ａは、遊離態結晶形Ａと０．５当量のグルタル酸をＩＰＡｃ／正ヘプタン（１：５，ｖ：ｖ）中で室温で１日懸濁撹拌し、４０℃で２日間懸濁撹拌して得られた。固体を遠心分離し、真空乾燥後に後続のキャラクタリゼーションに用いた。
グルタル酸塩結晶形Ａは、遊離態結晶形Ａと０．５当量のグルタル酸をＩＰＡｃ／正ヘプタン（１：５，ｖ：ｖ）中で室温で１日懸濁撹拌し、４０℃で２日間懸濁撹拌して得られた。固体を遠心分離し、真空乾燥後に後続のキャラクタリゼーションに用いた。
【0074】
試料のＸＲＰＤの結果は図７Ａの通りである。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は図７Ｂの通りであり、結果から、１５０℃まで加熱した場合の重量減少は３．７％であり、かつ８６．７、１０１．４及び１７７．４℃（ピーク値温度）で吸熱信号が観察されたことがわかる。この結果から、それがグルタル酸塩結晶形Ａと遊離態結晶形Ａの混合物であると推測される。１Ｈ ＮＭＲパターンはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、図７Ｃに挙げており、結果から、リガンド酸とＡＰＩのモル比は約０．７で、残留溶媒は観察されなかったことがわかる。
【表16】
【0075】
実施例１１ コハク酸塩結晶形Ａの調製及びキャラクタリゼーション
遊離態結晶形Ａと０．５当量のコハク酸をＩＰＡｃ／正ヘプタン（１：５，ｖ：ｖ）中で室温で１日懸濁撹拌し、４０℃で２日間懸濁撹拌した後に得られた固体は遊離態結晶形Ａである。余分に０．２５当量のコハク酸を加えた後、引き続き４０℃で一週間懸濁撹拌し、遠心分離して得られた固体を真空乾燥させ、後続のキャラクタリゼーションに用いた。
遊離態結晶形Ａと０．５当量のコハク酸をＩＰＡｃ／正ヘプタン（１：５，ｖ：ｖ）中で室温で１日懸濁撹拌し、４０℃で２日間懸濁撹拌した後に得られた固体は遊離態結晶形Ａである。余分に０．２５当量のコハク酸を加えた後、引き続き４０℃で一週間懸濁撹拌し、遠心分離して得られた固体を真空乾燥させ、後続のキャラクタリゼーションに用いた。
【0076】
試料のＸＲＰＤの結果は表１４の通りである。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、１２０℃まで加熱した場合の重量減少は７．３％であり、かつ８３．７及び１６９．９℃で吸熱信号が観察されたことを示している。１Ｈ ＮＭＲパターンはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、結果から、リガンド酸とＡＰＩのモル比は約０．６であり、残留溶媒は観察されなかったことがわかる。
【表17】
【0077】
実施例１２ リン酸塩結晶形Ａの調製及びキャラクタリゼーション
遊離態結晶形Ａと１当量のリン酸（８５％）をＭＴＢＥ中で室温で１日懸濁撹拌し、固体を遠心分離し、真空乾燥させた後、後続のキャラクタリゼーションに用いた。
遊離態結晶形Ａと１当量のリン酸（８５％）をＭＴＢＥ中で室温で１日懸濁撹拌し、固体を遠心分離し、真空乾燥させた後、後続のキャラクタリゼーションに用いた。
【0078】
試料のＸＲＰＤ結果は表１５の通りである。ＴＧＡ／ＤＳＣは、１００℃まで加熱した場合の重量減少は４．４％であり、かつ７９．７、１０６．４及び１３１．５℃（ピーク値温度）で吸熱信号が観察されたことを示している。１Ｈ ＮＭＲパターンはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、結果から、残留溶媒は観察されなかったことがわかる。ＩＣ／ＨＰＬＣテストの結果から、試料中のリガンド酸とＡＰＩのモル比が１．４であることがわかる。
【表18】
【0079】
実施例１３ 塩酸塩結晶形Ａの調製及びキャラクタリゼーション
遊離態結晶形Ａ試料と等当量の塩酸をＥｔＯＡｃ中で室温で懸濁撹拌して得られた上澄み溶液に、さらに正ヘプタン反溶媒を添加してゲル状物を形成した。該ゲル状物試料を５０℃～５℃の温度サイクルに移し、２日後に得られた固体試料を遠心分離し、かつ真空乾燥させて後続のキャラクタリゼーションに用いた。
遊離態結晶形Ａ試料と等当量の塩酸をＥｔＯＡｃ中で室温で懸濁撹拌して得られた上澄み溶液に、さらに正ヘプタン反溶媒を添加してゲル状物を形成した。該ゲル状物試料を５０℃～５℃の温度サイクルに移し、２日後に得られた固体試料を遠心分離し、かつ真空乾燥させて後続のキャラクタリゼーションに用いた。
【0080】
試料のＸＲＰＤの結果は表１６の通りである。ＴＧＡ／ＤＳＣの結果から、１５０℃まで加熱した場合の重量減少は１１．７％であり、かつ４８．６及び９３．０℃（ピーク値温度）で吸熱信号が観察されたことがわかる。スクリーニングで得られた試料は量が足りないため、核磁気テストは行っていない。試料のＩＣ／ＨＰＬＣテストの結果から、試料中のリガンド酸とＡＰＩのモル比が１．０であることがわかる。
【表19】
【0081】
実施例１４ フマル酸塩結晶形Ａの調製及びキャラクタリゼーション
遊離態結晶形Ａ試料と０．５当量のフマル酸をＥｔＯＨ／正ヘプタン（１：１、ｖ：ｖ）中で室温で懸濁撹拌して得られた上澄み溶液に、さらに正ヘプタン反溶媒を添加して油状物を得、室温で開口して揮発させて得られた固体を真空乾燥させ、後続のキャラクタリゼーションに用いた。試料のＸＲＰＤの結果は表１７の通りである。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、１００℃まで加熱した場合の重量減少は９．１％であり、かつ５４．６、８６．８及び１３４．１℃（ピーク値温度）で吸熱信号が観察されたことを示している。１Ｈ ＮＭＲパターンはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、結果から、リガンド酸とＡＰＩのモル比が約０．５であり、残留溶媒は観察されなかったことがわかる。
遊離態結晶形Ａ試料と０．５当量のフマル酸をＥｔＯＨ／正ヘプタン（１：１、ｖ：ｖ）中で室温で懸濁撹拌して得られた上澄み溶液に、さらに正ヘプタン反溶媒を添加して油状物を得、室温で開口して揮発させて得られた固体を真空乾燥させ、後続のキャラクタリゼーションに用いた。試料のＸＲＰＤの結果は表１７の通りである。ＴＧＡ／ＤＳＣ曲線は、１００℃まで加熱した場合の重量減少は９．１％であり、かつ５４．６、８６．８及び１３４．１℃（ピーク値温度）で吸熱信号が観察されたことを示している。１Ｈ ＮＭＲパターンはＤＭＳＯ－ｄ６中で測定され、結果から、リガンド酸とＡＰＩのモル比が約０．５であり、残留溶媒は観察されなかったことがわかる。
【表20】
【0082】
実施例１５ 動的溶解度テスト
１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ／結晶形Ｃ、シュウ酸塩結晶形Ａ、酒石酸塩結晶形Ａ及び遊離態結晶形Ａの、水と３種類の生物溶媒中での動的溶解度について評価を行った。
１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ／結晶形Ｃ、シュウ酸塩結晶形Ａ、酒石酸塩結晶形Ａ及び遊離態結晶形Ａの、水と３種類の生物溶媒中での動的溶解度について評価を行った。
【0083】
試験では、～１０ｍｇ／ｍＬの固体投入濃度（４ｍＬの溶媒中に～４０ｍｇの固体を投入）で３７℃下で回転混合し、かつ異なる時間点（１、４及び２４時間）で各試料の水、ＳＧＦ、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦ１の４種類の体系における溶解度を測定した。各時間点でサンプリングした後、遠心ろ過（０．４５μｍのＰＴＦＥフィルタヘッド）を行い、ろ液中の遊離態濃度及びｐＨ値を測定し、遠心後の固体試料のＸＲＰＤを測定した。溶解度試験の結果を表１８にまとめた。
【表21】
【0084】
実施例１６ 吸湿性評価
ＤＶＳにより１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ／結晶形Ｃ、シュウ酸塩結晶形Ａ、酒石酸塩結晶形Ａ及び遊離態結晶形Ａに対して吸湿性評価を行った。
ＤＶＳにより１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ／結晶形Ｃ、シュウ酸塩結晶形Ａ、酒石酸塩結晶形Ａ及び遊離態結晶形Ａに対して吸湿性評価を行った。
【0085】
結果から、２５℃で湿度が８０％ＲＨより高い場合、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶Ｂには明らかな吸湿増量が発生し、かつＤＶＳテスト後に結晶形Ｃに変わることがわかった。１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｃの２５℃／８０％ＲＨでの吸湿増量は０．３３ｗｔ％で、かつＤＶＳテスト後に結晶形の変化は現れなかった。シュウ酸塩結晶形Ａの２５℃／８０％ＲＨでの吸湿増量は７．６４ｗｔ％であり、湿度が１０％ＲＨより低い場合に明らかな重量減少が観察され、かつＤＶＳテスト後に結晶形の変化は見られなかった。酒石酸塩結晶形Ａ試料はやや吸湿性があり、２５℃／８０％ＲＨでの吸湿増重は１．１１ｗｔ％であり、遊離態結晶形Ａ試料はほとんど吸湿性３がなく、かつＤＶＳテスト後は両試料ともに結晶形の変化は発生しなかった。ＤＶＳテストの結果を表１９に挙げる。
【表22】
【0086】
実施例１７ 固体安定性評価
１，５－ナフタレンジスルホン酸結晶形Ｃを２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で１週間、３週間及び４週間、開口して放置した後、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣにより試料の物理的及び化学的安定性を検査し、かつ酒石酸結晶形Ａ及び遊離態結晶形Ａの１週間、２週間及び４週間の安定性データを参照とした。同時に、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ及びシュウ酸塩結晶形Ａについて、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で１週間、開口放置した場合の安定性を考察した。その結果、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｃ、酒石酸塩結晶形Ａ及び遊離態結晶形Ａの試料を対応する条件下で４週間、開口放置しても、結晶形の変化やＨＰＬＣ純度の低下は見られないことがわかった。１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ及びシュウ酸塩結晶形Ａの試料では、対応する条件下で１週間開口放置しても、ＨＰＬＣ純度の低下は見られなかったが、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂは、４０℃／７５％ＲＨの条件下で１週間開口放置すると、一部が結晶形Ｃに変化した。
１，５－ナフタレンジスルホン酸結晶形Ｃを２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で１週間、３週間及び４週間、開口して放置した後、ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣにより試料の物理的及び化学的安定性を検査し、かつ酒石酸結晶形Ａ及び遊離態結晶形Ａの１週間、２週間及び４週間の安定性データを参照とした。同時に、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ及びシュウ酸塩結晶形Ａについて、２５℃／６０％ＲＨ及び４０℃／７５％ＲＨの条件下で１週間、開口放置した場合の安定性を考察した。その結果、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｃ、酒石酸塩結晶形Ａ及び遊離態結晶形Ａの試料を対応する条件下で４週間、開口放置しても、結晶形の変化やＨＰＬＣ純度の低下は見られないことがわかった。１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂ及びシュウ酸塩結晶形Ａの試料では、対応する条件下で１週間開口放置しても、ＨＰＬＣ純度の低下は見られなかったが、１，５－ナフタレンジスルホン酸塩結晶形Ｂは、４０℃／７５％ＲＨの条件下で１週間開口放置すると、一部が結晶形Ｃに変化した。
【0087】
実施例１８ 薬効研究
グルコシルセラミド（ＧＬ－１）の血漿レベルは、ゴーシェ病患者における基質合成抑制療法（ＳＲＴ）のバイオマーカ、及びファブリー病患者のＳＲＴの代用バイオマーカとして認識されており、これにより新たに発見された塩の前臨床種における生物学的効果を評価する。
グルコシルセラミド（ＧＬ－１）の血漿レベルは、ゴーシェ病患者における基質合成抑制療法（ＳＲＴ）のバイオマーカ、及びファブリー病患者のＳＲＴの代用バイオマーカとして認識されており、これにより新たに発見された塩の前臨床種における生物学的効果を評価する。
【0088】
多くの実施形態を記述してきたが、本開示の範囲は、例示方式で表された特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって限定される。本願で全文を引用しているすべての参考文献（文献参考、公開済み特許、公開済み特許出願及び共同未決特許出願を含む）の内容は、引用によってすべて本願に明確に組み込まれている。別途定義されていない限り、本願で使用されるすべての科学技術用語は、当業者が熟知している意味を有する。
【図1A】
【図1B】
【図1C】
【図2A】
【図2B】
【図2C】
【図3A】
【図3B】
【図3C】
【図4A】
【図4B】
【図4C】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7A】
【図7B】
【図7C】
【図8A】
【図8B】
【図8C】
【国際調査報告】