特表 2024-542575 レシキモドの固体形態及びその製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-15

(54)【発明の名称】レシキモドの固体形態及びその製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/437 20060101AFI20241108BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241108BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20241108BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241108BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20241108BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20241108BHJP

【ＦＩ】

A61K31/437

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P37/02

A61K9/20

A61K47/10

A61K9/06

A61K47/36

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024531333

(86)(22)【出願日】2022-12-05

(85)【翻訳文提出日】2024-05-24

(86)【国際出願番号】 US2022051810

(87)【国際公開番号】W WO2023107371

(87)【国際公開日】2023-06-15

(31)【優先権主張番号】63/286,361

(32)【優先日】2021-12-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521470881

【氏名又は名称】サージ セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】コノウィチ， ポール アダム

(72)【発明者】

【氏名】ゴールドバーグ， マイケル ソロモン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA36

4C076BB11

4C076CC07

4C076CC27

4C076EE23

4C076EE30P

4C076EE37P

4C076FF35

4C076FF63

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA28

4C086MA34

4C086MA66

4C086NA02

4C086NA03

4C086ZB07

4C086ZB26

4C086ZC01

4C086ZC41

(57)【要約】

本開示は、例えば、対象に投与するための特定の生体材料（例えば、ハイドロゲル）及び／または製剤の免疫調節性ペイロード成分として有用な、レシキモドの固体形態を提供する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

組成物を調製する方法であって、前記組成物が、
レシキモドと、
少なくとも第１及び第２のポリマー成分を含むポリマー組み合わせ調製物であって、前記第１のポリマー成分がポロキサマーであるかまたはポロキサマーを含み、前記第２のポリマー成分がポロキサマーではなく、ゲル化のトリガーに応じて前駆体状態からポリマーネットワーク状態に移行することを特徴とする、前記ポリマー組み合わせ調製物と、を含み、
前記ポリマーネットワーク状態が前記前駆体状態の粘度よりも大幅に高い粘度を有し、
前記ゲル化のトリガーが、前記ポリマー組み合わせ調製物の臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）以上の温度、前記少なくとも第１及び第２のポリマー成分の臨界ゲル化重量比以上のポリマー成分比、前記少なくとも第１及び／または第２のポリマー成分の分子量、またはこれらの組み合わせであるかまたはそれを含み、
前記ポリマーネットワーク状態が、前記前駆体状態中には存在しない架橋を含み、
前記架橋が、分子内架橋、分子間架橋、またはその両方であるかまたはそれを含み、
前記第１のポリマー成分が１２．５％（ｗ／ｗ）以下の濃度で前記ポリマー組み合わせ調製物中に存在し、
前記方法が、
形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩからなる群から選択される、レシキモドの少なくとも１つの固体形態を提供することと、
前記レシキモドの固体形態を前記第１のポリマー成分及び前記第２のポリマー成分と組み合わせることと、
を含むことで、前記組成物を得る、前記方法。

【請求項2】

前記レシキモドの少なくとも１つの固体形態が形態Ｉを含み、前記形態Ｉは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約８．７２、約１２．２４、約１６．２９、約１７．５６、約１９．５１、約２１．３１、及び約２９．１５°にあることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記レシキモドの少なくとも１つの固体形態が形態ＩＩを含み、前記形態ＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約７．７５、約９．６５、約１１．２３、約１４．３８、約１９．９０、約２０．８０、及び約２２．６５°にあることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記レシキモドの少なくとも１つの固体形態が形態ＩＩＩを含み、前記形態ＩＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約８．６９、約９．１８、約９．４８、約１１．９７、約１４．４１、約１８．５３、及び約１９．７０°にあることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記レシキモドの少なくとも１つの固体形態が形態ＩＶを含み、前記形態ＩＶは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約６．０１、約１２．００、約１２．１５、約１６．１４、約１９．２４、約２０．２１、約２１．１９、約２２．１２、及び約２４．５０°にあることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記レシキモドの少なくとも１つの固体形態が形態Ｖを含み、前記形態Ｖは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約８．１３、約１０．２０、約１０．４４、約１６．２９、及び約２４．５６°にあることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記レシキモドの少なくとも１つの固体形態が形態ＶＩを含み、前記形態ＶＩは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約９．４０、約１３．０２、約１８．１３、約１８．９３、約２０．３８、約２３．１６、及び約２７．７８°にあることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

前記レシキモドの少なくとも１つの固体形態が形態ＶＩＩを含み、前記形態ＶＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約６．２５、約９．９２、約１０．９６、約１６．５１、約１８．９９、約２３．７５、及び約２４．２４°にあることを特徴とする、請求項１に記載の方法。

【請求項9】

前記レシキモドの固体形態と前記第１のポリマー成分とを適当な緩衝液中で混合して第１の混合物を与えることと、
前記第１の混合物を前記第２のポリマー成分と組み合わせることと、
を含むことで、前記組成物を得る、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記ポリマー組み合わせ調製物が共有架橋を含まない、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

前記ポリマー組み合わせ調製物の前記ＣＧＴが、３０～３９℃または２０～３０℃である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

前記ポリマー組み合わせ調製物が、少なくとも５％（ｗ／ｗ）または少なくとも１０％（ｗ／ｗ）の総ポリマー含量を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

前記ポリマー組み合わせ調製物が、少なくとも６％（ｗ／ｗ）の総ポリマー含量を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

前記第１のポリマー成分と前記第２のポリマー成分との前記臨界ゲル化重量比が１：１～１４：１、または１：１～１０：１である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

前記第１のポリマー成分と前記第２のポリマー成分との前記臨界ゲル化重量比が１：１～２２：１、または１：１～１８：１である、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記ポリマーネットワーク状態が、粘性溶液またはコロイドである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記ポリマーネットワーク状態がハイドロゲルである、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

前記第２のポリマー成分が、炭水化物ポリマーであるかまたは炭水化物ポリマーを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項19】

前記ポリマー組み合わせ調製物中の前記炭水化物ポリマーが、約１０％（ｗ／ｗ）以下、または約５％（ｗ／ｗ）以下の濃度で存在する、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記ポリマー組み合わせ調製物中の前記炭水化物ポリマーが、約３％（ｗ／ｗ）以下の濃度で存在する、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記炭水化物ポリマーがヒアルロン酸であるかまたはヒアルロン酸を含む、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記ヒアルロン酸が約５０ｋＤａ～約２ＭＤａの分子量を有する、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記ヒアルロン酸が、約１００～５００ｋＤａ、または約１００～４００ｋＤａ、または約１２５～３７５ｋＤａ、または約１００～２００ｋＤａの低分子量を有する、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記炭水化物ポリマーがキトサンもしくは修飾キトサンであるかまたはキトサンもしくは修飾キトサンを含む、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

前記修飾キトサンがカルボキシメチルキトサンであるかまたはカルボキシメチルキトサンを含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記ポリマーネットワーク状態が、
ａ．３７℃かつｐＨ５～８で測定される１００Ｐａ～約１０，０００Ｐａの範囲内の貯蔵弾性率、
ｂ．１８％（ｗ／ｗ）の溶液濃度でポロキサマーを有する溶液から形成されるハイドロゲルの貯蔵弾性率より少なくとも４０％低い貯蔵弾性率、及び
ｃ．その前駆体状態が２～８℃で１ヵ月間保存された後に実質的に同じに維持される、３７℃で測定される貯蔵弾性率（または３７℃で測定される場合に、１ヵ月間で分解される前記ポリマー組み合わせ調製物が２０％以下である）
から選択される１つ以上の材料特性を特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記ポリマー組み合わせ調製物がｐＨ４．５～８．５を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項28】

前記ポリマー組み合わせ調製物がｐＨ７～８（例えば、ｐＨ７．４）を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項29】

前記ポリマー組み合わせ調製物が、１０ｍＭのリン酸塩緩衝液より高い緩衝能力を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項30】

前記ポロキサマーが、ポロキサマー４０７であるかまたはポロキサマー４０７を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

前記組成物が、投与の２ヶ月後に評価した場合に、前記ポリマーネットワーク状態の前記ポリマー組み合わせ調製物を含む前記組成物を腫瘍切除部位に有する、自然転移のある試験動物群が、レシキモドを含まない組成物を腫瘍切除部位に有する同等の試験動物群よりも高い生存率（％）を有することを特徴とする、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項32】

前記第１のポリマー成分が１１％（ｗ／ｗ）以下の濃度で前記ポリマー組み合わせ調製物中に存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項33】

前記第１のポリマー成分が１０．５％（ｗ／ｗ）以下の濃度で前記ポリマー組み合わせ調製物中に存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記第１のポリマー成分が１０％（ｗ／ｗ）以下の濃度で前記ポリマー組み合わせ調製物中に存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記第１のポリマー成分が、少なくとも４％（ｗ／ｗ）、少なくとも５％（ｗ／ｗ）、または少なくとも６％（ｗ／ｗ）の濃度で前記ポリマー組み合わせ調製物中に存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記第１のポリマー成分が、少なくとも６％（ｗ／ｗ）の濃度で前記ポリマー組み合わせ調製物中に存在する、先行請求項のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

先行請求項のいずれか１項に記載の方法に従って調製された組成物。

【請求項38】

レシキモドと、
８～１２．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７と、
約１００ｋＤａ～約５００ｋＤａの分子量を有する１～４％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸と、
を含む、組成物。

【請求項39】

前記ヒアルロン酸が約２６４ｋＤａ～約３１０ｋＤａの分子量を有する、請求項３８に記載の組成物。

【請求項40】

１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７を含む、請求項３８または３９に記載の組成物。

【請求項41】

０．００５ｍｇ／ｍＬ～１．００ｍｇ／ｍＬのレシキモドを含む、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項42】

０．０５ｍｇ／ｍＬ～０．２０ｍｇ／ｍＬのレシキモドを含む、請求項３８～４１のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項43】

ｐＨ７～８（例えば、ｐＨ７．４またはｐＨ８）を有する、請求項３８～４２のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項44】

組成物の投与を必要とする対象に請求項３７～４３のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、方法。

【請求項45】

前記投与を必要とする対象が、がんに罹患している対象である、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記投与を必要とする対象が、再発性もしくは播種性がんに罹患しているかまたは罹患しやすい対象である、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記投与を必要とする対象が、腫瘍切除対象である、請求項４４～４６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記組成物が前記腫瘍切除部位またはその２ｃｍ以内に投与される、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記投与が埋め込みによる、請求項４４～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項50】

前記ポリマーネットワーク状態の前記ポリマー組み合わせ調製物を含む組成物が、埋め込みによって投与される、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記投与が注射による、請求項４４～４８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項52】

前記前駆体状態の前記ポリマー組み合わせ調製物を含む組成物が注射により投与され、前記前駆体状態が前記投与時に前記ポリマーネットワーク状態に移行する、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記投与が、腹腔鏡術と同時またはその後に行われる、請求項４４～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項54】

前記投与が、最小侵襲手術と同時またはその後に行われる、請求項４４～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項55】

前記投与が、ロボット手術と同時またはその後に行われる、請求項４４～５２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項56】

（ｉ）形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩからなる群から選択されるレシキモドの少なくとも１つの固体形態と、
（ｉｉ）第１のポリマー成分と、
（ｉｉｉ）第２のポリマー成分と、
を含む、キットであって、
組み合わされるとポリマー組み合わせ調製物が与えられ、前記第１のポリマー成分がポロキサマーであるかまたはポロキサマーを含み、前記第２のポリマー成分がポロキサマーではなく、前記ポリマー組み合わせ調製物が、ゲル化のトリガーに応じて前駆体状態からポリマーネットワーク状態に移行することを特徴とし、
前記ポリマーネットワーク状態が前記前駆体状態の粘度よりも大幅に高い粘度を有し、
前記ゲル化のトリガーが、前記ポリマー組み合わせ調製物の臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）以上の温度、前記少なくとも第１及び第２のポリマー成分の臨界ゲル化重量比以上のポリマー成分比、前記少なくとも第１及び／または第２のポリマー成分の分子量、またはこれらの組み合わせであるかまたはそれを含み、
前記ポリマーネットワーク状態が、前記前駆体状態中には存在しない架橋を含み、
前記架橋が、分子内架橋、分子間架橋、またはその両方であるかまたはそれを含み、
前記第１のポリマー成分が１２．５％（ｗ／ｗ）以下の濃度で前記ポリマー組み合わせ調製物中に存在する、前記キット。

【請求項57】

レシキモドの形態Ｉと、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩからなる群から選択される少なくとも１つの固体形態と、を含む、組成物。

【請求項58】

レシキモドの形態Ｉを調製する方法であって、
（ｉ）レシキモドを提供することと、
（ｉｉ）レシキモドを適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解することと、
（ｉｉｉ）適当な貧溶媒（例えば、ヘプタン）を加えることと、
を含むことで、レシキモドの形態Ｉを得る、前記方法。

【請求項59】

レシキモドの固体形態であって、前記固体形態が形態ＩＩであり、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約７．７５、約９．６５、約１１．２３、約１４．３８、約１９．９０、約２０．８０、及び約２２．６５°にあることを特徴とする、前記レシキモドの固体形態。

【請求項60】

レシキモドの固体形態であって、前記固体形態が形態Ｖであり、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約８．１３、約１０．２０、約１０．４４、約１６．２９、及び約２４．５６°にあることを特徴とする、前記レシキモドの固体形態。

【請求項61】

レシキモドの固体形態であって、前記固体形態が形態ＶＩＩであり、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約６．２５、約９．９２、約１０．９６、約１６．５１、約１８．９９、約２３．７５、及び約２４．２４°にあることを特徴とする、前記レシキモドの固体形態。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、本明細書に参照によりその全容を援用するところの２０２１年１２月６日に出願の米国出願第６３／２８６，３６１号の優先権を主張するものである。

【背景技術】

【0002】

手術は、多くの場合、固形腫瘍がんの第１選択処置であり、一般に、抗がん療法の全身投与と組み合わせて使用される。しかしながら、手術により誘発される免疫抑制は、種々の代謝反応及び内分泌反応における変化に起因する手術後の感染性合併症の発症及び腫瘍転移に関係付けられており、これらは、最終的に多くの患者の死亡をもたらす（Ｈｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１８，１５，２０５－２１８）。

【0003】

薬物、栄養剤、または他の物質の循環系への全身投与は、全身に影響を及ぼす。全身投与経路としては、経腸投与（例えば、消化管を通した薬物の吸収をもたらす経口投与）及び非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、及び皮下注射）が挙げられる。免疫治療薬の投与は、通常、これらの全身投与経路に依存しており、これは、望ましくない副作用をもたらし得る。幾つかの例において、ある特定の有望な治療薬は、付随する毒性ならびに現在の投与方法及び投与システムの限界に起因して、開発することが極めて困難である。
ハイドロゲルは、特に魅力的なタイプの生体材料であり、組織工学及び再生医療、診断薬、細胞の固定化、及び／または薬物送達が含まれる、広範囲の用途に使用されている。しかしながら、既存のハイドロゲルには、ハイドロゲルベースの薬物送達療法の実用を制限する幾つかの制約がある。例えば、バルクハイドロゲルは明確な寸法を有し、このことが針を通して押し出すのを困難にし得るため、通常、多数のハイドロゲルが体外で形成され、次いで、移植される。一部のハイドロゲルは生体内原位置で形成され得るが、ある特定の架橋剤、例えば、ＵＶ照射及び／または架橋薬品に関連する潜在的なリスク及び課題が存在し得る。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｈｉｌｌｅｒ，Ｊ．Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，２０１８，１５，２０５－２１８

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本開示は、レシキモドの固体形態、ならびにその組成物及びレシキモドの固体形態の調製方法を提供する。幾つかの実施形態では、提供される固体形態は、例えば、腫瘍切除を行った、または行っている対象に投与するための特定の生体材料（例えば、ハイドロゲル）及び／または製剤の免疫調節性ペイロード成分として極めて有用である。幾つかの実施形態では、提供される固体形態は、例えば、特定の溶解度、安定性、及び／または吸湿性のような特定の望ましい特性を示す。

【0006】

幾つかの実施形態では、本開示は、製剤を調製する方法であって、レシキモドの固体形態を提供することを含む、方法を提供する。例えば、幾つかの実施形態では、本開示は、術中投与に適した製剤を調製する方法であって、レシキモドの固体形態を提供することを含む、方法を提供する。

【0007】

幾つかの実施形態では、本開示は、レシキモドの提供される製剤を使用する方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】レシキモドの形態ＩのＸＲＰＤパターンである。

【0009】

【図2】レシキモドの形態ＩのＤＳＣサーモグラムである。

【0010】

【図3】レシキモドの形態ＩのＴＧＡサーモグラムである。

【0011】

【図4】レシキモドの形態ＩＩのＸＲＰＤパターンである。

【0012】

【図5】レシキモドの形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムである。

【0013】

【図6】レシキモドの形態ＩＩのＴＧＡサーモグラムである。

【0014】

【図7】レシキモドの形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターン（上のスペクトル）及び、形態ＩＩＩの乾燥から得られたレシキモドの形態ＩのＸＲＰＤパターン（下のスペクトル）である。

【0015】

【図8】レシキモドの形態ＩＩＩの試料の乾燥後のＤＳＣサーモグラムである。

【0016】

【図9】レシキモドの形態ＩＩＩの試料の乾燥後のＴＧＡサーモグラムである。

【0017】

【図10】レシキモドの形態ＩＶのＸＲＰＤパターンである。

【0018】

【図11】レシキモドの形態ＩＶのＤＳＣサーモグラムである。

【0019】

【図12】レシキモドの形態ＩＶのＴＧＡサーモグラムである。

【0020】

【図13】上のスペクトルはレシキモドの形態ＶのＸＲＰＤパターンである。粉砕及び／または乾燥すると試料はレシキモドの形態Ｉに変換された（下の３つのスペクトル）。

【0021】

【図14】レシキモドの形態ＶのＤＳＣサーモグラムである。

【0022】

【図15】レシキモドの形態ＶのＴＧＡサーモグラムである。

【0023】

【図16】レシキモドの形態ＶＩのＸＲＰＤパターンである。

【0024】

【図17】レシキモドの形態ＶＩのＤＳＣサーモグラムである。

【0025】

【図18】レシキモドの形態ＶＩのＴＧＡサーモグラムである。

【0026】

【図19】レシキモドの形態ＶＩＩのＸＲＰＤパターンである。

【0027】

【図20】レシキモドの形態ＶＩＩのＤＳＣサーモグラムである。

【0028】

【図21】レシキモドの形態ＶＩＩのＴＧＡサーモグラムである。

【0029】

【図22】Ａ～Ｂは、２つの異なる緩衝系中の％（ｗ／ｗ）で示される濃度のＰ４０７及び％（ｗ／ｗ）で示される濃度の１．５ＭＤａの平均分子量を有するヒアルロン酸（ＨＡ）を含む例示的な温度応答性ポリマー組み合わせ調製物のゲル化性を示すヒートマップを示す。温度応答性のポリマー組み合わせ調製物が、あらゆるゲル形成を観察するために３７℃の温度に曝露された。ポリマー組み合わせ調製物は、このようなポリマー組み合わせ調製物が半透明または不透明になり、これが傾けられたか、またはひっくり返されたときに流動性でない場合、ゲルを形成すると決定される。Ａは、ｐＨ７．４の１０ｍＭのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に対応する。Ｂは、ｐＨ８．０の０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液に対応する。

【0030】

【図23】Ａ～Ｂは、２つの異なる緩衝系中の％（ｗ／ｗ）で示される濃度のＰ４０７及び％（ｗ／ｗ）で示される濃度の７３０ｋＤａの平均分子量を有するヒアルロン酸（ＨＡ）を含む例示的な温度応答性ポリマー組み合わせ調製物のゲル化性を示すヒートマップを示す。ポリマー組み合わせ調製物が、あらゆるゲル形成を観察するために３７℃の温度に曝露された。温度応答性のポリマー組み合わせ調製物が、あらゆるゲル形成を観察するために３７℃の温度に曝露された。ポリマー組み合わせ調製物は、このようなポリマー組み合わせ調製物が半透明または不透明になり、これが傾けられたか、またはひっくり返されたときに流動性でない場合、ゲルを形成すると決定される。Ａは、ｐＨ７．４の１０ｍＭのＰＢＳに対応する。Ｂは、ｐＨ８．０の０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液に対応する。

【0031】

【図24】ｐＨ７．４の１０ｍＭのＰＢＳ中の％（ｗ／ｗ）で示される濃度のＰ４０７及び％（ｗ／ｗ）で示される濃度の修飾キトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン；ＣＭＣＨ）を含む例示的な温度応答性ポリマー組み合わせ調製物のゲル化性を示すヒートマップを示す。温度応答性のポリマー組み合わせ調製物が、あらゆるゲル形成を観察するために３７℃の温度に曝露された。ポリマー組み合わせ調製物は、このようなポリマー組み合わせ調製物が半透明または不透明になり、これが傾けられたか、またはひっくり返されたときに流動性でない場合、ゲルを形成すると決定される。

【0032】

【図25】Ａ～Ｂは、３７℃の温度への曝露後の、対照ポリマー組成物と比較した例示的な温度応答性ポリマー組み合わせ調製物の貯蔵弾性率を示すグラフ図を示す。Ａ：線形目盛。Ｂ：対数目盛。略語：「１８％Ｐ４０７」＝１８％（ｗ／ｗ）のＰ４０７、「１３．５％Ｐ４０７＋０．６５％１．５ＭＤａ ＨＡ（１０ｍＭ ＰＢＳ）」＝ｐＨ７．４の１０ｍＭのＰＢＳ中の１３．５％（ｗ／ｗ）のＰ４０７＋０．６５％（ｗ／ｗ）の１．５ＭＤａのＨＡ、「１３．５％Ｐ４０７＋０．６５％１．５ＭＤａ ＨＡ（０．１Ｍ重炭酸塩）」＝ｐＨ８の０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液中の１３．５％（ｗ／ｗ）のＰ４０７＋０．６５％（ｗ／ｗ）の１．５ＭＤａのＨＡ、「１０％Ｐ４０７＋１％１．５ＭＤａ ＨＡ（１０ｍＭ ＰＢＳ）」＝ｐＨ７．４の１０ｍＭのＰＢＳ中の１０％（ｗ／ｗ）のＰ４０７＋１％（ｗ／ｗ）の１．５ＭＤａのＨＡ、「１３．５％Ｐ４０７＋１．３％ＣＭＣＨ」＝ｐＨ７．４の１０ｍＭのＰＢＳ中の１３．５％（ｗ／ｗ）のＰ４０７＋１．３％（ｗ／ｗ）のＣＭＣＨ、「１２．５％ Ｅｘｔｒａｌｉｎｋ」＝１２．５％のＥｘｔｒａｌｉｎｋチオール架橋剤で化学架橋されたヒアルロン酸、「１．５％ Ｅｘｔｒａｌｉｎｋ」＝１．５％のＥｘｔｒａｌｉｎｋチオール架橋剤で化学架橋されたヒアルロン酸、「０．５％ Ｅｘｔｒａｌｉｎｋ」＝０．５％のＥｘｔｒａｌｉｎｋチオール架橋剤で化学架橋されたヒアルロン酸。

【0033】

【図26】Ａ～Ｄは、（ＣＧＴを超える）３７℃で行われる週１回の測定での、対照ポリマー組成物と比較したハイドロゲル状態の例示的な温度応答性ポリマー組み合わせ調製物の（その前駆体状態が２～８℃の温度で１ヵ月の期間にわたって維持された場合の）均質性を示すグラフ図を示す。ゲルの均質性は、一定期間にわたってハイドロゲルの貯蔵弾性率を測定することにより決定された。Ａ：対照ゲル（１８％ｗ／ｗのポロキサマー４０７）。Ｂ：ｐＨ７．４の１０ｍＭ ＰＢＳ中の１３．５％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び０．６５％ｗ／ｗの１．５ＭＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物。Ｃ：ｐＨ７．４の１０ｍＭ ＰＢＳ中の１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び１％ｗ／ｗの１．５ＭＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物。Ｄ：ｐＨ８．０の０．１Ｍ 重炭酸塩緩衝液中の１３．５％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び０．６５％ｗ／ｗの１．５ＭＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物。

【0034】

【図27】Ａ～Ｅは、腫瘍切除され、ハイドロゲル状態の例示的な温度応答性ポリマー組み合わせ調製物のみまたはレシキモドが組み込まれたハイドロゲル状態の例示的な温度応答性ポリマー組み合わせ調製物を投与された動物の、化学架橋された対照ヒアルロン酸ハイドロゲルのみまたはレシキモドが組み込まれた化学架橋された対照ヒアルロン酸ハイドロゲルと比較したインビボでの生存データを示すグラフ図を示す。ｘ軸は腫瘍接種後の時間を示す。腫瘍切除が腫瘍接種後の１０日目に実行され、腫瘍切除後に例示的な組成物が投与された。Ａ：レシキモドを含有または非含有の、対照となる１２．５％（ｗ／ｖ）Ｅｘｔｒａｌｉｎｋ（登録商標）ヒアルロン酸（ＨｙＳｔｅｍ（商標））ハイドロゲル。Ｂ：レシキモドを含有または非含有の、ｐＨ７．４の１０ｍＭ ＰＢＳ中の１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び１％ｗ／ｗの１．５ＭＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物。Ｃ：レシキモドを含有または非含有の、ｐＨ７．４の１０ｍＭ ＰＢＳ中の１３．５％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び０．６５％ｗ／ｗの１．５ＭＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物。Ｄ：レシキモドを含有または非含有の、ｐＨ８．０の０．１Ｍ 重炭酸塩緩衝液中の１３．５％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び０．６５％ｗ／ｗの１．５ＭＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物。Ｅ：レシキモドを含有または非含有の、ｐＨ７．４の１０ｍＭ ＰＢＳ中の１３．５％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び１．３％ｗ／ｗのＣＭＣＨの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物。

【0035】

【図28】Ａ～Ｄは、腫瘍切除され、例示的な温度応答性ポリマー組み合わせ調製物（例えば、異なる濃度の７３０ｋＤａまたは１．５ＭＤａのヒアルロン酸（ＨＡ）及びポロキサマー（例えば、Ｐ４０７）の組み合わせを含む熱応答性液体調製物）が単独のポリマー組み合わせまたはレシキモドが組み込まれたポリマー組み合わせとして投与された動物のインビボでの生存データを示すグラフ図を示す。ｘ軸は腫瘍接種後の時間を示す。腫瘍切除が腫瘍接種後の１０日目に実行され、腫瘍切除後に例示的な組成物が投与された。Ａ：レシキモドを含有または非含有の、ｐＨ８の１２．５ｍＭ ＰＢＳ中の１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び２．２５％ｗ／ｗの７３０ｋＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物。Ｂ：レシキモドを含有または非含有の、ｐＨ８の２５ｍＭ ＰＢＳ中の１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び２．２５％ｗ／ｗの７３０ｋＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物。Ｃ：レシキモドを含有または非含有の、ｐＨ８の２５ｍＭ ＰＢＳ中の１２．５％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び１．６２５％の７３０ｋＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物。Ｄ：レシキモドを含有または非含有の、ｐＨ８の２５ｍＭ 緩衝食塩水中の８％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び２．２５％ｗ／ｗの７３０ｋＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物。

【0036】

【図29】腫瘍切除され、例示的な温度応答性ポリマー組み合わせ調製物（例えば、１１９ｋＤａのヒアルロン酸（ＨＡ）とポロキサマー（例えば、Ｐ４０７）との組み合わせを含む熱応答性液体調製物）が単独のポリマー組み合わせまたはレシキモドが組み込まれたポリマー組み合わせとして投与された動物のインビボでの生存データを示すグラフ図を示す。レシキモドを含有または非含有の、２５ｍＭの緩衝食塩水（ｐＨ７．４）中の１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び４％ｗ／ｗの１１９ｋＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物の結果を示す。ｘ軸は腫瘍接種後の時間を示す。腫瘍切除が腫瘍接種後の１０日目に実行され、腫瘍切除後に例示的な組成物が投与された。

【0037】

【図30】腫瘍切除され、例示的な温度応答性ポリマー組み合わせ調製物（例えば、３０９ｋＤａのヒアルロン酸（ＨＡ）とポロキサマー（例えば、Ｐ４０７）との組み合わせを含む熱応答性液体調製物）が単独のポリマー組み合わせまたはレシキモドが組み込まれたポリマー組み合わせとして投与された動物、またはポロキサマーのみの対照動物コホートの、インビボでの生存データを示すグラフ図を示す。レシキモドを含有または非含有の、ｐＨ７．４の２５ｍＭ緩衝食塩水中の１０％ｗ／ｗのポロキサマー４０７及び２％ｗ／ｗの３０９ｋＤａのＨＡの温度応答性ポリマー組み合わせ調製物、及び活性薬剤を含有しない１５％のポロキサマー４０７生体材料の対照調製物の結果を示す。ｘ軸は腫瘍接種後の時間を示す。腫瘍切除が腫瘍接種後の１０日目に実行され、腫瘍切除後に例示的な組成物が投与された。

【発明を実施するための形態】

【0038】

定義
本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物中の個々のポリマー成分の濃度は、それぞれ％（ｗ／ｗ）または重量％で表現されることに留意されたい。本明細書で使用する場合、ポリマー組み合わせ調製物中のポリマー成分の濃度である％（ｗ／ｗ）は、（ｉ）ポリマー組み合わせ調製物中に存在する全ての個々のポリマー成分の総質量または総重量及び（ｉｉ）ポリマー組み合わせ調製物に使用された溶媒の総質量または総重量の合計に対するポリマー成分の質量または重量に基づいて決定される。

【0039】

値に関連して本明細書で使用する場合、「約」という用語は、参照される値に関連して、同様である値を指す。一般に、このような文脈に精通した当業者であれば、その文脈で「約」に包含される関連する変動の程度は認識されよう。幾つかの実施形態では、「約」という用語は、与えられた値の±１０％を指す。

【0040】

本明細書で使用する場合、用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、通常、組成物であるか、またはそれに含まれる薬剤またはペイロードの標的部位または処置される部位への送達を達成するための対象への組成物の投与を指す。当業者は、適切な状況において、対象、例えば、ヒトへの異なる薬剤の投与のために利用され得る種々の経路を知っているであろう。例えば、用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、移植すること、吸収すること、摂取すること、注入すること、吸入すること、非経口投与、または別様に本明細書に記載される組成物を導入することを指すが、提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物の投与の文脈において、投与することは、幾つかの実施形態では、移植すること、または幾つかの実施形態では、注入することを指し得る。

【0041】

本明細書で使用する場合、用語「生体適合性」は、例えば、インビボで生体組織と接触して配置された場合に、かかる組織に対する顕著な害をもたらさない物質を指す。物質の生体適合性は、このような物質が国際標準化機構（ＩＳＯ）規格番号１０９９３及び／または米国薬局方（ＵＳＰ）２３及び／または「Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ ＩＳＯ－１０９９３，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｐａｒｔ－１：Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｅｓｔｉｎｇ．」と題される米国食品医薬品局（ＦＤＡ）ブルーブック覚書＃Ｇ９５－１に記載される生体適合性試験を通過する性能により評価され得る。典型的には、これらの試験は、物質の毒性、感染性、発熱原性、刺激性、反応性、溶血活性、発癌性、及び／または免疫原性を測定する。ある特定の実施形態では、物質は、その用途のインビボ環境においてそれら自体が細胞に有毒でない場合、「生体適合性」である。ある特定の実施形態では、物質は、それらのインビトロでの細胞への添加が２０％以下の細胞死をもたらす場合、及び／またはそれらのインビボでの投与が、本明細書に記載される目的にとって臨床的に望ましくない顕著に重篤な炎症もしくは他のかかる有害作用を誘発しない場合、「生体適合性」である。当業者によって理解されるように、かかる顕著に重篤な炎症は、手術または生体への異物の導入に通常伴う一過性の軽度炎症と区別可能である。更に本開示を読む当業者は、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々のポリマー成分は、既定の一定期間にわたる免疫調節（例えば、自然免疫アゴニズム）の程度が、例えば、抗腫瘍免疫をもたらすために、臨床的に有益であり、及び／または望ましい場合、生体適合性であることを理解するであろう。

【0042】

本明細書で使用する場合、用語「生分解性」は、細胞に導入される場合に、細胞に対する顕著な毒性作用を伴わずに、細胞が再利用できるか、または取り除くことができるかのいずれかである成分に（例えば、細胞機構により、例えば、酵素的分解により、加水分解により、及び／またはそれらの組み合わせにより）分解される物質を指す。ある特定の実施形態では、生分解性物質の分解により生成される構成成分は生体適合性であり、従って、本明細書に記載される目的にとって臨床的に望ましくない顕著に重篤な炎症及び／または他の有害作用をインビボで誘発しない。幾つかの実施形態では、生分解性ポリマー物質は、それらの構成モノマーに分解される。幾つかの実施形態では、生分解性ポリマー物質は、例えば、酵素活性または細胞機構によって、場合によっては、例えば、（例えば、相対的に低いｐＨを有する）リゾチームへの曝露によって、または単純な加水分解によって生物により分解され得る。幾つかの実施形態では、生分解性物質（例えば、生分解性ポリマー物質が含まれる）の分解は、エステル結合の加水分解を伴う。代替的にまたは追加的に、幾つかの実施形態では、生分解性物質（例えば、生分解性ポリマー物質が含まれる）の分解は、ウレタン結合の切断を伴う。例示的な生分解性ポリマーとしては、例えば、限定されるものではないが、ポリ（ヒドロキシル酸）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸－グリコール酸共重合体）（ＰＬＧＡ）、及びＰＥＧとのコポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシアルカノエート）、ポリ（ラクチド－カプロラクトン共重合体）、それらの混合物及びコポリマーが含まれる、乳酸及びグリコール酸などのヒドロキシ酸のポリマーが挙げられる。例えば、タンパク質、例えば、アルブミン、コラーゲン、ゼラチン、及びプロラミン（例えば、ゼイン）、ならびに多糖、例えば、アルギナート、セルロースバリアント、及びポリヒドロキシアルカノエート、例えば、ポリヒドロキシ酪酸、それらの混合物及びコポリマーが含まれる、多数の天然に存在するポリマーも生分解性である。当業者は、かかるポリマーが生体適合性である時、及び／またはその生分解性バリアント（例えば、当該技術分野において公知であるように、特定の化学基の置換または付加の点でのみ異なる実質的に同一の構造により親ポリマーに関連する）である時を理解するか、または決定することができるであろう。

【0043】

用語「がん」は、悪性新生物を指す（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０）。本開示の幾つかの実施形態の文脈において特に対象となるのは、細胞殺傷及び／または除去療法（例えば、外科的切除及び／または特定の化学療法薬療法、例えば、細胞傷害性療法など）により処置されるがんである。幾つかの実施形態では、本開示に従って処置されるがんは、外科的に切除されたもの（すなわち、少なくとも１つの腫瘍が外科的に切除されたもの）である。幾つかの実施形態では、本開示に従って処置されるがんは、切除術が標準治療であるものである。幾つかの実施形態では、本開示に従って処置されるがんは、転移したものである。

【0044】

用語「炭水化物ポリマー」は、例えば、炭水化物骨格を有する１種以上の炭水化物であるか、またはそれを含むポリマーを指す。例えば、幾つかの実施形態では、炭水化物ポリマーは、多糖もしくはオリゴ糖、または共有結合により連結された複数の単糖単位を含有するポリマーを指す。単糖単位は、全て同一であってもよく、または場合によっては、炭水化物ポリマー内に２つ以上の種類の単糖単位が存在してもよい。ある特定の実施形態では、炭水化物ポリマーは、天然に存在する。ある特定の実施形態では、炭水化物ポリマーは、合成である（すなわち、天然に存在しない）。幾つかの実施形態では、炭水化物ポリマーは、化学修飾を含み得る。幾つかの実施形態では、炭水化物ポリマーは、線状ポリマーである。幾つかの実施形態では、炭水化物ポリマーは、分枝ポリマーである。

【0045】

本明細書で使用する場合、用語「比較可能（ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）」は、２つ以上の薬剤、実体、状況、条件のセットなどであって、互いに同一でなくてもよいが、観察される差または類似性に基づいて結論が合理的に導かれ得ることを当業者が理解するように、それらの間の比較を可能にするほど十分に類似する、当該２つ以上の薬剤、実体、状況、条件のセットなどを指す。幾つかの実施形態では、比較可能な条件、状況、個体、または集団のセットは、複数の実質的に同一の特徴及び１つまたは少数の変化する特徴を特徴とする。当業者は、文脈における任意の所与の状況で、２つ以上のかかる薬剤、実体、状況、条件のセットなどが比較可能とみなされるために、どの程度の同一性が必要とされるかを理解するであろう。例えば、当業者は、状況、個体、または集団のセットは、異なる状況、個体、または集団のセットの下で、またはそれらを用いて得られた結果または観察された現象の差が、様々なそれらの特徴の差異により引き起こされるか、または様々なそれらの特徴の差異の存在を示すという合理的な結論を保証するための十分な数及び種類の実質的に同一の特徴を特徴とする場合に、互いに比較可能であることを理解するであろう。当業者は、用語「同等（ｃｏｍｐａｒａｂｌｅ）」が２つ以上の値の比較の文脈で使用される場合、かかる値は、値の差が治療結果、例えば、抗腫瘍免疫の誘導及び／または腫瘍再成長及び／または転移の発生率の実質的な差をもたらさないように互いに同等であることも理解するであろう。例えば、幾つかの実施形態では、同等の放出率は、４８時間にわたる１５％以内のかかる放出率の値を指す。幾つかの実施形態では、同等の放出率は、４８時間にわたる２０％以内のかかる放出率の値を指す。幾つかの実施形態では、同等の放出率は、２４時間にわたる１５％以内のかかる放出率の値を指す。

【0046】

臨界ゲル化温度：本明細書で使用する場合、「ＣＧＴ」と省略される用語「臨界ゲル化温度」は、閾値温度であって、この温度またはこれを超える温度でポリマー組み合わせ調製物の前駆体状態（例えば、本明細書に記載されるもの）が本明細書に記載されるポリマーネットワーク状態（例えば、ハイドロゲル状態）に移行する、当該閾値温度を指す。幾つかの実施形態では、臨界ゲル化温度は、ゾル－ゲル転移温度に対応し得る。幾つかの実施形態では、臨界ゲル化温度は、下限臨界溶液温度に対応し得る。熱応答性ゲルの一般的説明について、Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅｒｍｏｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ Ｇｅｌｓ” Ｇｅｌｓ （２０１７） ３：４（この内容は本明細書に記載される目的のために参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。本開示において記載されるように、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物のある特定の実施形態は、約３５～４０℃の温度に曝露されると、ポリマーネットワーク状態を形成することが示される。本開示を読む当業者は、かかるポリマー組み合わせ調製物が、必ずしも約３５～４０℃のＣＧＴを有するわけではなく、むしろ３５～４０℃未満のＣＧＴを有し得ることを理解するであろう。例えば、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、約２０～２８℃のＣＧＴを有し得る。

【0047】

本明細書で使用する場合、用語「臨界ゲル化重量比」は、提供されるポリマー組み合わせ調製物中の少なくとも２つ以上のポリマー成分の閾値重量比であって、この重量比またはこれを超える重量比でこのようなポリマー組み合わせ調製物の前駆体状態（例えば、本明細書に記載されるもの）が本明細書に記載されるポリマーネットワーク状態（例えば、ハイドロゲル状態）に移行する、当該閾値重量比を指す。幾つかの実施形態では、このような前駆体状態－ポリマーネットワーク状態の移行は、提供されるポリマー組み合わせ調製物の臨界ゲル化温度及び臨界ゲル化重量比の両方が達成されると起こる。

【0048】

本明細書で使用する場合、用語「架橋」は、網状組織を形成するための１つの実体と別の実体との間の相互作用及び／または結合を指す。例えば、幾つかの実施形態では、ポリマーネットワークに存在する架橋は、分子内架橋、分子間架橋、またはその両方であり得るか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、架橋は、ポリマーネットワークを形成するための１つのポリマー鎖（複数可）と別のポリマー鎖（複数可）との間の相互作用及び／または結合を含み得る。幾つかの実施形態では、架橋は、例えば、１つ以上の環境トリガー及び／または生理化学的相互作用が含まれる、１つ以上の物理的架橋手法を使用して達成され得る。環境トリガーの例としては、限定されるものではないが、ｐＨ、温度、及び／またはイオン強度が挙げられる。生理化学的相互作用の非限定的な例としては、疎水性相互作用、電荷相互作用、水素結合相互作用、ステレオコンプレックス形成、及び／または超分子化学が挙げられる。幾つかの実施形態では、架橋は、化学反応に基づく（例えば、２つの実体間の結合が共有結合であるか、またはそれを含む）１つ以上の共有結合による架橋手法を使用して達成され得、例えば、幾つかの実施形態では、これには、アルデヒド及びアミンのシッフ塩基を形成する反応、アルデヒド及びヒドラジドのヒドラジンを形成する反応、及び／またはアクリル酸及び一級アミンもしくはチオールのいずれかの二級アミンもしくはスルフィドを形成するミカエル反応が挙げられ得る。かかる共有結合による架橋手法の例としては、限定されるものではないが、低分子架橋及びポリマー－ポリマー架橋が挙げられる。ポリマー鎖の物理的架橋及び共有結合による架橋のための各種の方法は、例えば、Ｈｏａｒｅ ａｎｄ Ｋｏｈａｎｅ，“Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ” Ｐｏｌｙｍｅｒ （２００８） ４９：１９９３－２００７（この全内容は本明細書に記載される目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているように当技術分野において公知である。

【0049】

本明細書で互換的に使用される、用語「架橋剤」または「橋かけ剤」は、１つの実体（例えば、１つのポリマー鎖）を別の実体（例えば、別のポリマー鎖）に連結する薬剤を指す。幾つかの実施形態では、２つの実体間の結合（すなわち、「架橋」）は、共有結合であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、２つの実体間の結合は、イオン結合またはイオン相互作用であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、架橋剤は、化学架橋剤であり、例えば、幾つかの実施形態では、これは、アルデヒド基とアミノ基との間の共有結合形成を誘発するための低分子（例えば、ジアルデヒドまたはゲニピン）であり得るか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、架橋剤は、感光性官能基を含む。幾つかの実施形態では、架橋剤は、ｐＨ感受性官能基を含む。幾つかの実施形態では、架橋剤は、熱感受性官能基を含む。

【0050】

用語「ハイドロゲル」は、当該技術分野において理解されている意味を有し、場合により、水相が分散媒であるコロイドゲルとして見い出される、親水性ポリマー鎖の網状組織から形成される物質を指す。幾つかの実施形態では、ハイドロゲルは、吸収性が高い（例えば、９０％超の水分を吸収及び／または保持することができる）天然または合成のポリマーネットワークである。幾つかの実施形態では、ハイドロゲルは、例えば、それらの顕著な含水量に起因する天然組織と同程度の柔軟度を有する。

【0051】

用語「新生物」及び「腫瘍」は、本明細書において互換的に使用され、組織の異常な塊であって、当該塊の増殖が、正常組織の成長を上回り、これと協調しない、組織の異常な当該塊を指す。新生物または腫瘍は、以下の特徴に応じて「良性」または「悪性」であり得る：細胞分化の程度（形態学及び機能が含まれる）、成長速度、局所浸潤、及び転移。「良性新生物」は、一般に高分化であり、悪性新生物よりも特徴的に遅い成長を有し、発生部位に局在したままである。加えて、良性新生物は、遠位の部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有さない。例示的な良性新生物としては、限定されるものではないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老年性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び皮脂腺過形成が挙げられる。場合によっては、ある特定の「良性」腫瘍は、後に悪性新生物を生じさせ得、これは、腫瘍の腫瘍細胞の亜集団における更なる遺伝子の変化の結果として生じ得、これらの腫瘍は、「前悪性新生物」と称される。前悪性新生物の一例は、奇形腫である。対照的に、「悪性新生物」は、一般に、低分化（退形成）であり、進行性の浸潤、侵入、及び周囲組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。更に悪性新生物は、一般に、遠位の部位に転移する能力を有する。

【0052】

本明細書で使用する場合、用語「ポロキサマー」は、１種以上のポロキサマーのポリマー調製物、または１種以上のポロキサマーを含むポリマー調製物を指す。幾つかの実施形態では、ポリマー調製物中のポロキサマーは、コンジュゲートされていなくてもよく、修飾されていなくてもよく、例えば、これは、通常、ポリオキシエチレン（ポリエチレングリコール、ＰＥＧ）の２つの親水性鎖に挟まれたポリオキシプロピレン（ポリプロピレングリコール、ＰＰＧ）の疎水性鎖を含むトリブロックコポリマーである。幾つかの実施形態では、１種以上のポロキサマーのポリマー調製物または１種以上のポロキサマーを含むポリマー調製物は、濾過されてなくてもよい（例えば、このようなポリマー調製物は、濾過された、または分画化もしくは他の形で精製された同等のポリマー調製物と比較して、不純物、及び／または相対的に低分子量のポリマー分子を含有し得る）。ポロキサマーの例としては、限定されるものではないが、ポロキサマー１２４（Ｐ１２４、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標） Ｌ４４ ＮＦとしても公知）、ポロキサマー１８８（Ｐ１８８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ ＮＦとしても公知）、ポロキサマー２３７（Ｐ２３７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７ ＮＦとしても公知）、ポロキサマー３３８（Ｐ３３８、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ ＮＦとしても公知）、ポロキサマー４０７（Ｐ４０７、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ＮＦとしても公知）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0053】

用語「ポリマー」は、当該技術分野において使用されるその通常の意味を付与され、すなわち、共有結合により連結された１つ以上の反復単位（モノマー）を含む分子構造である。反復単位は、全て同一であってもよく、または場合によっては、ポリマー（例えば、コポリマー）中に存在する２つ以上の種類の反復単位が存在してもよい。ある特定の実施形態では、ポリマーは、天然に存在する。ある特定の実施形態では、ポリマーは、合成である（すなわち、天然に存在しない）。幾つかの実施形態では、ポリマーは、線状ポリマーである。幾つかの実施形態では、ポリマーは、分枝ポリマーである。幾つかの実施形態では、本開示に従って使用するためのポリマーは、ポリペプチドではない。幾つかの実施形態では、本開示に従って使用するためのポリマーは、核酸ではない。

【0054】

本明細書で使用する場合、用語「ポリマー組み合わせ調製物」は、少なくとも２種の別個のポリマー成分を含むポリマー生体材料を指す。例えば、多数の実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、第１のポリマー成分及び第２の第１のポリマー成分を含むポリマー生体材料であり、ここで、当該第１のポリマー成分は、少なくとも１種のポロキサマーであるか、またはそれを含み、当該第２のポリマー成分は、ポロキサマーではないポリマーであるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、例えば、対象への投与に有用であり得る前駆体状態のポリマー生体材料である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、ポリマーネットワーク状態のポリマー生体材料である。

【0055】

投与が企図される「対象」としては、限定されるものではないが、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児の対象（例えば、乳幼児、児童、青年）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））及び／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；飼育動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／またはイヌ；及び／または鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、及び／またはシチメンチョウ））が挙げられる。ある特定の実施形態では、動物は、（例えば、任意の発生段階の）哺乳動物である。幾つかの実施形態では、動物（例えば、非ヒト動物）は、トランスジェニック動物または遺伝子操作された動物であり得る。幾つかの実施形態では、対象は、腫瘍切除術の対象、例えば、最近腫瘍切除を受けた対象である。幾つかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、本明細書に記載の組成物を投与される７２時間未満（例えば、４８時間未満、２４時間未満、１２時間未満、６時間未満、またはより短時間が含まれる）前に腫瘍切除を受けた対象である。幾つかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、本明細書に記載の組成物を投与される４８時間未満前に腫瘍切除を受けた対象である。幾つかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、本明細書に記載の組成物を投与される２４時間未満前に腫瘍切除を受けた対象である。幾つかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、本明細書に記載の組成物を投与される１２時間未満前に腫瘍切除を受けた対象である。

【0056】

本明細書において互換的に使用されるように、「延長」または「持続」という用語は、通常、効果及び／またはプロセスを所望の一定時間にわたって長引かせることを指す。例えば、（例えば、本明細書において記載及び／または利用される組成物または調製物の存在下での）持続する免疫調節の文脈において、このような免疫調節効果は、生体材料調製物を含む組成物の文脈において、及びそれ以外では、本明細書に記載されるように、特定の免疫調節剤ペイロードの投与後に、このような生体材料調製物の非存在下での同じペイロードの投与により観察されるものと比較してより長い間観察され得る。本明細書に記載される組成物及び／または調製物からの一定時間にわたる関心対象の１種以上の薬剤（例えば、免疫応答の１つ以上の側面、例えば、限定されるものではないが、自然免疫アゴニズムを調節する、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に組み込まれたペイロード及び／または本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物の分解もしくは溶解生成物及び／または可溶性成分）の持続放出の文脈において、かかる放出は、約３０分から数週間までの範囲の時間尺度で生じ得る。幾つかの実施形態では、持続放出または徐放の程度は、インビトロまたはインビボで特徴付けられ得る。例えば、幾つかの実施形態では、放出動態は、本明細書に記載される調製物及び／または組成物を水性緩衝液（例えば、ｐＨ７．４のＰＢＳ）中に入れることによりインビトロで試験され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される調製物及び／または組成物が水性緩衝液（例えば、ｐＨ７．４のＰＢＳ）中に入れられる場合、１００％未満またはそれ以下（例えば、９０％以下、８０％以下、７０％以下、５０％以下、またはそれ以下が含まれる）の関心対象の１種以上の薬剤（例えば、免疫応答の１つ以上の側面、例えば、限定されるものではないが、自然免疫アゴニズムを調節する、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に組み込まれたペイロード及び／または本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物の分解もしくは溶解生成物及び／または可溶性成分）が、生体材料から３時間以内に放出される。幾つかの実施形態では、放出動態は、例えば、動物対象（例えば、マウス対象）の標的部位（例えば、乳房脂肪パッド）に組成物を移植することによりインビボで試験され得る。幾つかの実施形態では、組成物が動物対象（例えば、マウス対象）の標的部位（例えば、乳房脂肪パッド）に移植される場合、７０％以下またはそれ以下（例えば、６０％以下、５０％以下、４０％未満、３０％未満、またはそれ以下が含まれる）の関心対象の１種以上の薬剤（例えば、免疫応答の１つ以上の側面、例えば、限定されるものではないが、自然免疫アゴニズムを調節する、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に組み込まれたペイロード及び／または本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物の分解もしくは溶解生成物及び／または可溶性成分）が、移植の８時間後にインビボで放出される。

【0057】

本明細書で使用する場合、温度応答性ポリマーまたは生体材料（例えば、ポリマー生体材料）の文脈において、用語「温度応答性」は、特性のうちの１つ以上における臨界温度（例えば、臨界ゲル化温度）での瞬時変化または断続的変化を示すポリマーまたは生体材料（例えば、ポリマー生体材料）を指す。例えば、幾つかの実施形態では、かかる特性のうちの１つ以上は、特定の溶媒におけるポリマーまたは生体材料の溶解性であるか、またはそれを含む。単に一例として、幾つかの実施形態では、温度応答性ポリマーまたは生体材料（例えば、ポリマー生体材料）は、臨界温度（例えば、臨界ゲル化温度）未満では安定している均質のポリマー溶液またはコロイドであり、臨界温度（例えば、臨界ゲル化温度）に達したか、またはそれを超過した際に瞬時にポリマーネットワーク（例えば、ハイドロゲル）を形成することを特徴とする。幾つかの実施形態では、温度応答性ポリマーまたは生体材料（例えば、ポリマー生体材料）は、温度可逆性であり得、ここで、例えば、幾つかの実施形態では、ポリマー溶液は、臨界ゲル化温度またはそれを超える温度でポリマーネットワークを瞬時に形成し得、このような得られたポリマーネットワークは、温度が臨界ゲル化温度未満まで低下する際に均質のポリマー溶液に瞬時に戻り得る。

【0058】

用語「処置」、「処置する」、及び「処置すること」は、本明細書に記載される「病態」（例えば、疾患、障害、または状態であって、それらの１つ以上の徴候または症状を含む、当該疾患、障害、または状態）、例えば、がんまたは腫瘍を後退させること、軽減すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。幾つかの実施形態では、処置は、１つ以上の徴候または症状が発症したか、または観察された後で投与され得る。処置は、例えば、再発及び／または拡散を遅延させるか、または予防するために、症状が消退した後も継続され得る。

【0059】

本明細書で使用する場合、用語「腫瘍切除術の対象」は、腫瘍切除術を受けているか、または最近受けた対象を指す。幾つかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、腫瘍総重量のうちの少なくとも７０％以上（少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、またはそれ以上（１００％が含まれる）が含まれる）が外科的切除により除去された対象である。場合によっては、腫瘍総重量のうちの全てが明らかに除去されたことを肉眼による肉眼検査が示す場合であっても、可視的な切除断端に顕微鏡的に存在する多少の残存がん細胞が存在し得ることを当業者は理解するであろう。幾つかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、切除断端陰性（すなわち、例えば、腫瘍切除部位を囲む組織の組織学的評価に基づいて、顕微鏡的に切除断端にがん細胞がみられない）であると判定され得る。幾つかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、切除断端陽性（すなわち、例えば、腫瘍切除部位を囲む組織の組織学的評価に基づいて、顕微鏡的に切除断端にがん細胞がみられる）であると判定され得る。幾つかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、手術に対する生理的反応により進行／増殖するように促進され得る、微小転移巣及び／または休眠中の播種性がん細胞を有し得る。幾つかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、腫瘍切除術が実行された直後に、（例えば、本明細書において記載及び／または利用される）組成物を投与される（例えば、手術中の投与）。幾つかの実施形態では、腫瘍切除術の対象は、手術後の２４時間以下以内（例えば、１８時間以内、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内、またはより短時間以内が含まれる）に、（例えば、本明細書において記載及び／または利用される）組成物を投与される。

【0060】

幾つかの実施形態では、用語「腫瘍部位」は、腫瘍の少なくとも一部が存在するか、または切除術前に存在していた部位であり得る。幾つかの実施形態では、腫瘍部位は、存在する腫瘍の全体を依然として有していてもよい。一方で幾つかの実施形態では、腫瘍部位は、例えば、腫瘍切除により腫瘍の一部または全体が除去されていてもよい。

【0061】

レシキモド
レシキモド（すなわち、Ｒ－８４８）は、下記の構造を有する免疫応答調節剤である：

【化1】

レシキモドは、トール様受容体７（ＴＬＲ７）及びトール様受容体８（ＴＬＲ８）のアゴニストであり、抗ウイルス及び抗腫瘍活性を示すことが示されている。

【0062】

幾つかの実施形態では、レシキモドは、例えば、腫瘍切除を行った、または行っている対象に投与するための特定の生体材料及び／または製剤の免疫調節性ペイロード成分として極めて有用であることが示されている。例えば、いずれも本明細書に参照によりその開示内容の全体を援用するところのＷＯ２０１８／０４５０５８またはＷＯ２０１９／１８３２１６を参照されたい。

【0063】

理論に束縛されることを望むものではないが、本開示は、非晶質のレシキモド及び／またはレシキモドの塩形態と比較して、改善された溶解度、吸湿性、安定性、及び配合の容易さ（例えば、特に本明細書に記載の製剤で使用するための）を付与するレシキモドの形態（例えば、固体形態）が提供されることが望ましいという洞察を与えるものである。したがって、本開示は、レシキモドのいくつかの固体形態、ならびにその調製方法及び使用を提供するものである。

【0064】

レシキモドの固体形態
幾つかの実施形態では、本開示は、レシキモドの固体形態を提供する。レシキモドは、非晶質の固体形態として、または結晶質固体形態として、またはそれらの混合物として存在し得る。結晶質固体形態は、溶媒和物、ヘテロ溶媒和物、水和物、または非溶媒和形態などであり得る１つ以上の固有の形態として存在し得る。すべてのそのような形態は本開示によって想到されるものである。

【0065】

幾つかの実施形態では、本開示は、レシキモドの１つ以上の多形固体形態を提供する。本明細書で使用する場合、「多形体」という用語は、ある化合物が１つ以上の異なる結晶構造で存在できることを指す。例えば、各多形体は、薬学的に関連性のある物性、例えば、溶解度、安定性、及び／または吸水性などが異なり得る。

【0066】

幾つかの実施形態では、本開示は、レシキモドの非溶媒和多形形態を提供する。

【0067】

幾つかの実施形態では、本開示は、溶媒和物またはヘテロ溶媒和物としてのレシキモドを提供する。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、結晶構造中に取り込まれた化学量論量または非化学量論量の１つ以上の溶媒を含む固体形態を指す。例えば、溶媒和またはヘテロ溶媒和多形体は、結晶格子中に取り込まれた０．０５、０．１、０．２、０．５、１．０、１．５、または２．０当量などの１つ以上の溶媒を独立して含み得る。

【0068】

幾つかの実施形態では、本開示は、水和物としてのレシキモドを提供する。本明細書で使用する場合、「水和物」という用語は、結晶構造中に取り込まれた溶媒が水である溶媒和物を指す。

【0069】

本明細書で使用する場合、「約」という用語は、２θ角の値に関して使用される場合、２θ＝記載される値±０．２°であることを指す。幾つかの実施形態では、「約」とは、２θ＝記載される値±０．１°であることを指す。

【0070】

レシキモドの形態Ｉ
幾つかの実施形態では、レシキモドの結晶質固体形態は、レシキモドの形態Ｉである。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｉは、溶媒和されていない。

【0071】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｉは、そのＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークが、２θ＝約８．７２、約１２．２４、約１６．２９、約１７．５６、約１９．５１、約２１．３１、及び約２９．１５°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｉは、そのＸＲＰＤパターンにおける２つ以上のピークが、２θ＝約８．７２、約１２．２４、約１６．２９、約１７．５６、約１９．５１、約２１．３１、及び約２９．１５°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｉは、そのＸＲＰＤパターンにおける３つ以上のピークが、２θ＝約８．７２、約１２．２４、約１６．２９、約１７．５６、約１９．５１、約２１．３１、及び約２９．１５°のピークから選択されることを特徴とする。

【0072】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｉは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約８．７２、約１２．２４、約１６．２９、約１７．５６、約１９．５１、約２１．３１、及び約２９．１５°にあることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｉは、以下から選択されるピークの実質的にすべてを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする：

【表13】

【0073】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｉは、以下の１つ以上を特徴とする：
（ｉ）図１に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターン、
（ｉｉ）図２に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、及び
（ｉｉｉ）図３に示されるものと実質的に同様のＴＧＡサーモグラム。

【0074】

本明細書に提供されるデータに基づけば、形態Ｉは、顕著に低い吸水性を示し、保存、取り扱い、及び製剤化に特に適したものとなっていることが認識されよう。更に、形態Ｉは、１０重量％のポロキサマー４０７を含むリン酸ナトリウム緩衝生理食塩水中に高い溶解度を有し、例えば、本明細書に記載されるものなどの特定の製剤中での使用に適していることを示している。

【0075】

レシキモドの形態ＩＩ
幾つかの実施形態では、レシキモドの結晶質固体形態は、レシキモドの形態ＩＩである。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩは、メチルイソプロピルケトン溶媒和物である。

【0076】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークが、２θ＝約７．７５、約９．６５、約１１．２３、約１４．３８、約１９．９０、約２０．８０、及び約２２．６５°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける２つ以上のピークが、２θ＝約７．７５、約９．６５、約１１．２３、約１４．３８、約１９．９０、約２０．８０、及び約２２．６５°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける３つ以上のピークが、２θ＝約７．７５、約９．６５、約１１．２３、約１４．３８、約１９．９０、約２０．８０、及び約２２．６５°のピークから選択されることを特徴とする。

【0077】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約７．７５、約９．６５、約１１．２３、約１４．３８、約１９．９０、約２０．８０、及び約２２．６５°にあることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩは、以下から選択されるピークの実質的にすべてを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする：

【表14】

【0078】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩは、以下の１つ以上を特徴とする：
（ｉ）図４に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターン、
（ｉｉ）図５に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、及び
（ｉｉｉ）図６に示されるものと実質的に同様のＴＧＡサーモグラム。

【0079】

レシキモドの形態ＩＩＩ
幾つかの実施形態では、レシキモドの結晶質固体形態は、レシキモドの形態ＩＩＩである。いくつかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩＩは、溶媒和されていない。

【0080】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークが、２θ＝約８．６９、約９．１８、約９．４８、約１１．９７、約１４．４１、約１８．５３、及び約１９．７０°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける２つ以上のピークが、２θ＝約８．６９、約９．１８、約９．４８、約１１．９７、約１４．４１、約１８．５３、及び約１９．７０°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける３つ以上のピークが、２θ＝約８．６９、約９．１８、約９．４８、約１１．９７、約１４．４１、約１８．５３、及び約１９．７０°のピークから選択されることを特徴とする。

【0081】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約８．６９、約９．１８、約９．４８、約１１．９７、約１４．４１、約１８．５３、及び約１９．７０°にあることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩＩは、以下から選択されるピークの実質的にすべてを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする：

【表15】

【0082】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＩＩは、図７（上）に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0083】

レシキモドの形態ＩＶ
幾つかの実施形態では、レシキモドの結晶質固体形態は、レシキモドの形態ＩＶである。いくつかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＶは、溶媒和物である。

【0084】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＶは、そのＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークが、２θ＝約６．０１、約１２．００、約１２．１５、約１６．１４、約１９．２４、約２０．２１、約２１．１９、約２２．１２、及び約２４．５０°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＶは、そのＸＲＰＤパターンにおける２つ以上のピークが、２θ＝約６．０１、約１２．００、約１２．１５、約１６．１４、約１９．２４、約２０．２１、約２１．１９、約２２．１２、及び約２４．５０°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＶは、そのＸＲＰＤパターンにおける３つ以上のピークが、２θ＝約６．０１、約１２．００、約１２．１５、約１６．１４、約１９．２４、約２０．２１、約２１．１９、約２２．１２、及び約２４．５０°のピークから選択されることを特徴とする。

【0085】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＶは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約６．０１、約１２．００、約１２．１５、約１６．１４、約１９．２４、約２０．２１、約２１．１９、約２２．１２、及び約２４．５０°にあることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＶは、以下から選択されるピークの実質的にすべてを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする：

【表16】

【0086】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＩＶは、以下の１つ以上を特徴とする：
（ｉ）図１０に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターン、
（ｉｉ）図１１に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、及び
（ｉｉｉ）図１２に示されるものと実質的に同様のＴＧＡサーモグラム。

【0087】

レシキモドの形態Ｖ
幾つかの実施形態では、レシキモドの結晶質固体形態は、レシキモドの形態Ｖである。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｖは、溶媒和されていない。

【0088】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｖは、そのＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークが、２θ＝約８．１３、約１０．２０、約１０．４４、約１６．２９、及び約２４．５６°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｖは、そのＸＲＰＤパターンにおける２つ以上のピークが、２θ＝約８．１３、約１０．２０、約１０．４４、約１６．２９、及び約２４．５６°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｖは、そのＸＲＰＤパターンにおける３つ以上のピークが、２θ＝約８．１３、約１０．２０、約１０．４４、約１６．２９、及び約２４．５６°のピークから選択されることを特徴とする。

【0089】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｖは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約８．１３、約１０．２０、約１０．４４、約１６．２９、及び約２４．５６°にあることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｖは、以下から選択されるピークの実質的にすべてを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする：

【表17】

【0090】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｖは、以下の１つ以上を特徴とする：
（ｉ）図１３（上）に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターン、
（ｉｉ）図１４に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、及び
（ｉｉｉ）図１５に示されるものと実質的に同様のＴＧＡサーモグラム。

【0091】

レシキモドの形態ＶＩ
幾つかの実施形態では、レシキモドの結晶質固体形態は、レシキモドの形態ＶＩである。いくつかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩは、アニソール溶媒和物である。

【0092】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークが、２θ＝約９．４０、約１３．０２、約１８．１３、約１８．９３、約２０．３８、約２３．１６、及び約２７．７８°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける２つ以上のピークが、２θ＝約９．４０、約１３．０２、約１８．１３、約１８．９３、約２０．３８、約２３．１６、及び約２７．７８°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける３つ以上のピークが、２θ＝約９．４０、約１３．０２、約１８．１３、約１８．９３、約２０．３８、約２３．１６、及び約２７．７８°のピークから選択されることを特徴とする。

【0093】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約９．４０、約１３．０２、約１８．１３、約１８．９３、約２０．３８、約２３．１６、及び約２７．７８°にあることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩは、以下から選択されるピークの実質的にすべてを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする：

【表18】

【0094】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩは、以下の１つ以上を特徴とする：
（ｉ）図１６に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターン、
（ｉｉ）図１７に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、及び
（ｉｉｉ）図１８に示されるものと実質的に同様のＴＧＡサーモグラム。

【0095】

レシキモドの形態ＶＩＩ
幾つかの実施形態では、レシキモドの結晶質固体形態は、レシキモドの形態ＶＩＩである。

【0096】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける１つ以上のピークが、２θ＝約６．２５、約９．９２、約１０．９６、約１６．５１、約１８．９９、約２３．７５、及び約２４．２４°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける２つ以上のピークが、２θ＝約６．２５、約９．９２、約１０．９６、約１６．５１、約１８．９９、約２３．７５、及び約２４．２４°のピークから選択されることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおける３つ以上のピークが、２θ＝約６．２５、約９．９２、約１０．９６、約１６．５１、約１８．９９、約２３．７５、及び約２４．２４°のピークから選択されることを特徴とする。

【0097】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩＩは、そのＸＲＰＤパターンにおけるピークが、２θ＝約６．２５、約９．９２、約１０．９６、約１６．５１、約１８．９９、約２３．７５、及び約２４．２４°にあることを特徴とする。幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩＩは、以下から選択されるピークの実質的にすべてを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする：

【表19】

【0098】

幾つかの実施形態では、レシキモドの形態ＶＩＩは、以下の１つ以上を特徴とする：
（ｉ）図１９に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターン、
（ｉｉ）図２０に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラム、及び
（ｉｉｉ）図２１に示されるものと実質的に同様のＴＧＡサーモグラム。

【0099】

提供される固体形態の調製方法
幾つかの実施形態では、本開示は、レシキモドの提供される固体形態（例えば、レシキモドの形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、及び形態ＶＩＩ）を調製する方法を提供する。

【0100】

幾つかの実施形態では、レシキモドの提供される固体形態は、レシキモド（例えば、結晶質または非晶質レシキモド）を適当な溶媒中に溶解し、次いでレシキモドを固相に戻させることにより調製される。幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態は、非晶質及び／または結晶質のレシキモドを適当な条件下で適当な溶媒中で加え合わせ、レシキモドの固体形態を単離することによって調製される。

【0101】

幾つかの実施形態では、適当な溶媒は、１－ブタノール、１－プロパノール、２，２－ジメトキシプロパン、２－ブタノール、２－メトキシエタノール、２－メチルテトラヒドロフラン、２－プロパノール、アセトン、アセトニトリル、アミルアルコール、アニソール、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロペンチルメチルエーテル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、イソブタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、ｍ－キシレン、メタノール、酢酸メチル、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ニトロメタン、オクタン、ペンタン、石油エーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、水、及びキシレン、またはこれらの任意の組み合わせから選択される。

【0102】

幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態を調製する方法は、レシキモドと適当な溶媒（例えば、本明細書に記載の適当な溶媒）を含む混合物を適当な温度に加熱する工程を含む。幾つかのそのような実施形態では、適当な温度は、約４０℃～約６０℃である。

【0103】

幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態を調製する方法は、レシキモドと適当な溶媒（例えば、本明細書に記載の適当な溶媒）を含む混合物を適当な温度に冷却する工程を含む。幾つかのそのような実施形態では、適当な温度は、約０℃～約１０℃である。

【0104】

幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態を調製する方法は、レシキモドと適当な溶媒（例えば、本明細書に記載の適当な溶媒）を含む混合物を適当な温度に一定時間加熱した後、適当な温度に一定時間冷却する、加熱及び冷却の繰り返しサイクルを含む。幾つかの実施形態では、加熱及び冷却サイクルは、例えば、２、３、４、５、または６サイクル繰り返される。

【0105】

幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態を調製する方法は、レシキモドを、適当な溶媒（例えば、本明細書に記載の適当な溶媒）中に適当な温度（例えば、約４０℃～約６０℃）でスラリー化することを含む。

【0106】

幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態は、混合物から（例えば、溶液、懸濁液、またはスラリーから）沈殿する。幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態は、溶液から結晶化する。幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態は、溶液のシーディング（例えば、レシキモドの結晶を溶液に加える）後に溶液から結晶化する。幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態は、蒸発、蒸留、または濾過などの方法による溶媒の一部または全部の除去後に混合物から沈殿または結晶化する。幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態は、適当な貧溶媒（例えば、水、ヘプタン、ヘキサン、またはメチルｔ－ブルチルエーテル）の添加後に混合物から沈殿または結晶化する。例えば、幾つかの実施形態では、レシキモドの形態Ｉは、レシキモドを適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）に溶解し、適当な貧溶媒（例えば、ヘプタン）を加え、それによりレシキモドの形態Ｉを形成させることによって調製される。幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態は、適当な温度（例えば、約－２０℃、約０℃、または約５℃）への冷却時に混合物から沈殿または結晶化する。

【0107】

幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態を調製する方法は、レシキモドの固体形態を単離する工程を含む。レシキモドの固体形態は、任意の適当な手段によって単離できることは認識されよう。幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態（例えば、沈殿または結晶化したレシキモド）は濾過により上清液から分離される。幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態（例えば、沈殿または結晶化したレシキモド）は上清液をデカントすることにより上清液から分離される。

【0108】

幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態は乾燥される（例えば、空気中または減圧下、場合により高温で）。

【0109】

幾つかの実施形態では、レシキモドの固体形態は、レシキモドの１つの固体形態をレシキモドの別の固体形態に変換することにより調製される。

【0110】

提供される固体形態の組成物
本開示はまた、レシキモドの１つ以上の固体形態を含む組成物も提供する。幾つかの実施形態では、提供される組成物は、結晶質レシキモド（例えば、レシキモドの形態Ｉ、レシキモドの形態ＩＩ、レシキモドの形態ＩＩＩ、レシキモドの形態ＩＶ、レシキモドの形態Ｖ、レシキモドの形態ＶＩ、またはレシキモドの形態ＶＩＩ）を含む。幾つかの実施形態では、提供される組成物は、非晶質レシキモドを含む。

【0111】

幾つかの実施形態では、提供される組成物は、結晶質レシキモドと非晶質レシキモドを含む。幾つかの実施形態では、結晶質レシキモドを含む組成物は、非晶質レシキモドを実質的に含まない。本明細書で使用する場合、「非晶質レシキモドを実質的に含まない」という用語は、組成物が有意な量の非晶質の固体形態を含有しないことを意味する。幾つかの実施形態では、組成物は、少なくとも約９０重量％の結晶質レシキモドを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、少なくとも約９５重量％の結晶質レシキモドを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、少なくとも約９７重量％、約９８重量％、または約９９重量％の結晶質レシキモドを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、約１０重量％以下の非晶質レシキモドを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、約５重量％以下の非晶質レシキモドを含む。幾つかの実施形態では、組成物は、約３重量％、約２重量％、または約１重量％以下の非晶質レシキモドを含む。

【0112】

幾つかの実施形態では、結晶質レシキモドを含む提供される組成物は、不純物を実質的に含まない。本明細書で使用する場合、「不純物を実質的に含まない」という用語は、組成物が有意な量の外因性物質を含有しないことを意味する。そのような外因性物質には、出発物質、残留溶媒、または結晶質レシキモドの調製及び／または単離から生じ得る他の任意の不純物が含まれ得る。幾つかの実施形態では、提供される組成物は、約１０重量％以下の不純物を含む。幾つかの実施形態では、提供される組成物は、約５重量％以下の不純物を含む。幾つかの実施形態では、提供される組成物は、約３重量％、約２重量％、または約１重量％以下の不純物を含む。

【0113】

幾つかの実施形態では、組成物は、レシキモドの結晶質固体形態の混合物（例えば、レシキモドの形態Ｉ、レシキモドの形態ＩＩ、レシキモドの形態ＩＩＩ、レシキモドの形態ＩＶ、レシキモドの形態Ｖ、レシキモドの形態ＶＩ、またはレシキモドの形態ＶＩＩのうちの２つ以上を含む混合物）を含む。幾つかの実施形態では、組成物は、レシキモドの形態Ｉと、レシキモドの１つ以上の他の結晶質固体形態（例えば、レシキモドの形態ＩＩ、レシキモドの形態ＩＩＩ、レシキモドの形態ＩＶ、レシキモドの形態Ｖ、レシキモドの形態ＶＩ、及びレシキモドの形態ＶＩＩのうちの１つ以上）との混合物を含む。

【0114】

生体材料組成物
本開示はまた、レシキモドを含む特定の生体材料製剤及び／またはポリマー組み合わせ組成物も提供する。幾つかの実施形態では、提供される固体形態は、かかる組成物の調製に有用である。

【0115】

生体材料と免疫調節性ペイロードの組み合わせを含むさまざまなシステム（例えば、ＷＯ２０１８／０４５０５８またはＷＯ２０１９／１８３２１６を参照）が、腫瘍切除を行ったかまたは行っている対象に投与される場合にとりわけ、極めて有用であることが報告されている。これらのシステムの特性は、例えば、がん治療に対する特定の従来のアプローチを含む特定の従来技術に関連した１つ以上の問題の原因を解消するものである。例えば、このシステムは、免疫治療薬の全身投与に関連し得る特定の有害事象（例えば、皮膚発疹、肝炎、下痢、大腸炎、下垂体炎、甲状腺炎、及び副腎不全）を低減及び／または防止することができる。とりわけ、このシステムは、全身投与された免疫治療薬（複数可）への、及び／または全身投与が腫瘍内で十分な濃度を達成するためにしばしば必要とされる高用量のかかる薬剤（複数可）への非腫瘍特異的免疫細胞の曝露を低減または防止することができ、とりわけ、このシステムは、腫瘍切除後の局所的免疫調節（例えば、自然免疫の局所的アゴニズム）を提供することができ、これはとりわけ、必要とされる部位に免疫調節作用を集中させることにより有効性を高めることができる。上記に加えてまたは上記に代えて、切除後の局所的免疫調節（例えば、自然免疫のアゴニズム）を提供するかかるシステムは、とりわけ、がんに対する局所的免疫寛容を破壊し、全身性の抗腫瘍免疫を生じさせることができ、これは例えば幾つかの実施形態では、播種性疾患の根絶につながり得る。

【0116】

本開示は、例えば本明細書に記載されるように、特に有用であり得るか及び／または特定の有用な作用をもたらし得る特定の生体材料製剤を提供する。幾つかの実施形態では、提供される固体形態は、かかる生体材料製剤を調製するうえで有用である。

【0117】

幾つかの実施形態では、本開示は、例えば特定の架橋されたバイオポリマー材料に伴う問題を含む特定の従来技術に伴う問題の原因を認識している。とりわけ、本開示は、特定の架橋技術が毒性の副産物を生じ、及び／または、架橋の前またはその間に生体ポリマー材料と組み合わされる場合に、薬剤（複数可）（例えば、治療薬、例えばレシキモド）の安定性及び／または有効性に悪影響を及ぼし得る点を認識している。

【0118】

上記に加えてまたは上記に代えて、本開示は、対象への導入に先立ってバイオポリマー材料を事前に形成する（例えば、架橋により）ことを行う技術に伴う問題の原因を認識している。例えば、本開示は、かかる事前の形成が、規定のサイズ及び／または構造を有する材料を生成し、これが投与の選択肢を制限し得ることを認識している。本開示は、埋め込みよりも侵襲性が低くなり得る注射及び／または腹腔鏡下投与などの方法によるものを含むさまざまな経路及び／またはアプローチによる投与を可能とする特定の生体材料製剤を含む技術を提供する。幾つかのそのような実施形態では、改善された投与特性を有する製剤を液体状態で投与することができ、幾つかの実施形態では、これらの製剤を、柔軟な空間充填特性を特徴とする事前に形成されたゲル状態で投与することができる。幾つかのそのような実施形態では、提供される製剤は、粒子状形態の関連する材料で構成される（例えば、製剤が、粒度分布及び／または本明細書に記載される他のパラメータにより特徴付けられる多数の粒子を含むように）。

【0119】

とりわけ、幾つかの実施形態では、本開示は、例えば紫外線照射及び／または小分子架橋剤などの細胞傷害性架橋剤を導入することなく、注射可能な状態から例えば本明細書に記載される有用な作用をもたらす材料特性を有する別の状態に移行することができる温度応答性の生体材料製剤を提供する。したがって、幾つかのそのような実施形態は、ゲル化した材料をインサイチューで形成させるための有用な技術を提供し、この技術は、代替技術と比較してさまざまな利点を有し、本明細書で特定されるようなかかる代替技術に伴う特定の問題に対する解決策を提供するものである。例えば、インサイチューでのゲル化のためのさまざまな代替技術の多くは処理（例えば、レシピエント及び／または材料中にまたは材料と共に含まれ得る薬剤（例えば、レシキモド）に対して毒性の、または他の有害な作用を有し得る紫外線照射及び／または小分子架橋剤への曝露）を必要とするため、本開示は、こうした代替技術に伴う問題の原因を認識している。

【0120】

幾つかの実施形態では、提供される温度応答性の生体材料製剤（例えば、本明細書に記載のもの）は、１つ以上の免疫調節特性を示すことができる。例えば、幾つかの実施形態では、提供される温度応答性の生体材料製剤は、自然免疫の促進を必要とする対象（例えば、腫瘍切除対象）の標的部位に投与される際に自然免疫を促進する。

【0121】

幾つかの実施形態では、本開示は、とりわけ、ポリキサマーであるかまたはポロキサマーを含み、ハイドロゲルを形成するために使用される特定の従来の製剤は、通常、最小濃度で１６～２０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７（Ｐ４０７））を用いていることを認識している。本開示は、例えば、注射に不向きとなる高い溶液粘度、及び／または高濃度のポロキサマーによる組織の刺激を含む、対象への投与における特定の短所を有し得るなど、このような従来の製剤に伴う問題の原因を認識している。さらに、本開示は、大幅に低い濃度（複数可）のかかるポロキサマーを用いた有用な製剤を開発することが可能であることを実証する。

【0122】

例えば、幾つかの実施形態では、本開示は、ハイドロゲルを形成するために１６～２０％（ｗ／ｗ）の最小濃度で通常使用されてきた特定のポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７（Ｐ４０７））が、１つ以上の生体適合性ポリマーと組み合わされる場合に、１６％（ｗ／ｗ）未満の濃度（例えば、１４％（ｗ／ｗ）未満、１２％（ｗ／ｗ）未満、１１％（ｗ／ｗ）未満、１０．５％（ｗ／ｗ）未満、１０％（ｗ／ｗ）未満、８％（ｗ／ｗ）未満、６％（ｗ／ｗ）未満、またはそれよりも低い濃度を含む）で有用な温度応答性生体材料を形成することができることを認識している。幾つかの実施形態では、かかる生体適合性ポリマーは、温度応答性でないポリマーであるかまたはこれを含み得る（例えば、幾つかの実施形態では、ヒアルロン酸及び／またはキトサンまたは修飾キトサンであるかこれを含み得る）。

【0123】

本明細書で提供される一態様は、少なくとも第１及び第２のポリマー成分を含むポリマー組み合わせ調製物を含む調製物または組成物であって、第１のポリマー成分がポロキサマーであるかまたはポロキサマーを含み、第２のポリマー成分がポロキサマーではなく、第１のポリマー成分がポリマー組み合わせ調製物中に１２．５％（ｗ／ｗ）以下の濃度（例えば、１１％（ｗ／ｗ）、１０．５％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、またはこれよりも低い濃度）で存在する、調製物または組成物に関する。幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分は、ポリマー組み合わせ調製物中に４％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）、または４％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）、または４％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分は、ポリマー組み合わせ調製物中に５％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）、または５％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）、または５％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分は、ポリマー組み合わせ調製物中に６％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）、または６％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）、または６％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物は、ゲル化のトリガーに応じて前駆体状態からポリマーネットワーク状態に移行することを特徴とする。かかるゲル化のトリガーは、以下のうちの１つ以上であるかまたは１つ以上を含む：（ａ）ポリマー組み合わせ調製物の臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）以上の温度、（ｂ）第１のポリマー成分と第２のポリマー成分との臨界ゲル化重量比、（ｃ）総ポリマー含量、（ｄ）第１及び／または第２のポリマー成分の分子量、または（ｅ）これらの組み合わせ。

【0124】

幾つかの実施形態では、前駆体状態のポリマーネットワーク状態への移行時に形成される架橋は、共有架橋を含まない。

【0125】

多くの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物は温度応答性である。幾つかのそのような実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物は、ＣＧＴ以上の温度に応じて前駆体状態からポリマーネットワーク状態に移行することを特徴とする。例えば、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、１８～３９℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、室温である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、２０～２５℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、２５～３０℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、３０～３５℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、対象の体温である。

【0126】

多くの異なるポロキサマーを、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に使用することができるが、幾つかの実施形態では、特定のポロキサマー、例えば、ポロキサマー４０７（Ｐ４０７）、ポロキサマー３３８（Ｐ３３８）、またはポロキサマー１８８（Ｐ１８８）が、本明細書に記載される特定のポリマー組み合わせ調製物で特に有用である。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物中に第１のポリマー成分として含まれるポロキサマーは、Ｐ４０７であるかまたはＰ４０７を含む。幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分（例えば、Ｐ４０７を含む）は、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に４％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）、または４％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）、または４％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）、または４％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分（例えば、Ｐ４０７を含む）は、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に５％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）、または５％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）、または５％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）、または５％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分（例えば、Ｐ４０７を含む）は、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に６％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）、または６％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）、または６％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）、または６％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。

【0127】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物は、少なくとも６％（ｗ／ｗ）、少なくとも８％（ｗ／ｗ）、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１２％、または少なくとも１５％（ｗ／ｗ）の総ポリマー含量を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物は、６％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）、または６％（ｗ／ｗ）～１５％（ｗ／ｗ）、または７％（ｗ／ｗ）～１５％（ｗ／ｗ）の総ポリマー含量を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物は、８％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）、または８％（ｗ／ｗ）～１５％（ｗ／ｗ）、または１０％（ｗ／ｗ）～１５％（ｗ／ｗ）の総ポリマー含量を含む。

【0128】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物は、第１のポリマー成分と第２のポリマー成分との重量比が１：１～１４：１、または１：１～１０：１であることを特徴とする。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物は、第１のポリマー成分と第２のポリマー成分との重量比が１：１～１：３、または１：１～１：２であることを特徴とする。幾つかの実施形態では、本明細書に記載のポリマー組み合わせ調製物は、第１のポリマー成分と第２のポリマー成分との重量比が１：１～２２：１、または１：１～１８：１であることを特徴とする。

【0129】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物中の第２のポリマー成分は、炭水化物ポリマーであるかまたはこれを含む。本開示に従って有用でありうる炭水化物ポリマーとしては、これらに限定されるものではないが、ヒアルロン酸、キトサン、アルギン酸塩、及びこれらのバリアント及び組み合わせが挙げられる。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物中の炭水化物ポリマーは、約５％（ｗ／ｗ）以下の濃度で存在し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物中の炭水化物ポリマーは、０．５％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）、または０．５％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）、または１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）、または１％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）、または２％～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。

【0130】

幾つかの実施形態では、特定のポリマー組み合わせ調製物において有用である炭水化物ポリマーは、ヒアルロン酸であるかまたはヒアルロン酸を含む。幾つかの実施形態では、かかるヒアルロン酸は、５０ｋＤａ～２ＭＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、かかるヒアルロン酸は、１００ｋＤａ～５００ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、かかるヒアルロン酸は、１２５ｋＤａ～３７５ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、かかるヒアルロン酸は、１００ｋＤａ～４００ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、かかるヒアルロン酸は、５００ｋＤａ～１．５ＭＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ヒアルロン酸の分子量は、重量平均分子量により特徴付けられる。幾つかの実施形態では、ヒアルロン酸の分子量は粘度平均分子量により特徴付けられ、これは幾つかの実施形態では、例えばＭａｒｋ－Ｈｏｕｗｉｎｋ式を用いてヒアルロン酸の固有粘度を平均分子量に変換することによって求めることができる。幾つかの実施形態では、ヒアルロン酸の分子量は、サイズ排除クロマトグラフィー－多角度レーザー光散乱（ＳＥＣ－ＭＡＬＬＳ）により測定することができる。

【0131】

幾つかの実施形態では、数平均分子量（Ｍｎ）、重量平均分子量（Ｍｗ）、及び／または分散度（多分散度指数により特徴付けられる）をＳＥＣ－ＭＡＬＬＳにより決定することができる。

【0132】

幾つかの実施形態では、特定のポリマー組み合わせ調製物において有用である炭水化物ポリマーは、キトサン酸もしくは修飾キトサンであるかまたはキトサン酸もしくは修飾キトサンを含む。幾つかの実施形態では、例示的な修飾キトサンは、カルボキシメチルキトサンであるかまたはカルボキシメチルキトサンを含む。

【0133】

幾つかの実施形態では、本明細書で使用される、及び／または記載されるポリマー組み合わせ調製物を含む調製物または組成物は、前駆体状態である。幾つかの実施形態では、本明細書で使用される、及び／または記載されるポリマー組み合わせ調製物を含む調製物または組成物は、ポリマーネットワーク状態（例えば、本明細書に記載される１つ以上の特性を有する）である。

【0134】

幾つかの実施形態では、ポリマーネットワーク状態は、粘性溶液もしくはコロイドであるかまたはこれらを含む。幾つかの実施形態では、かかるポリマーネットワーク状態は、１００Ｐａ～５００Ｐａの貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、ポリマーネットワーク状態は、ハイドロゲルであるかまたはハイドロゲルを含む。幾つかの実施形態では、かかるポリマーネットワーク状態は、５００Ｐａ～１０，０００Ｐａ、または７５０Ｐａ～７５００Ｐａの貯蔵弾性率を特徴とし得る。

【0135】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、１８％（ｗ／ｗ）の濃度のＰ４０７溶液から形成されたハイドロゲルの貯蔵弾性率よりも少なくとも４０％低い貯蔵弾性率を特徴とする。幾つかの実施形態では、その前駆体状態がＣＧＴよりも低い温度（例えば、２～８℃）で１ヶ月以上の期間にわたって保存されていた、提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、新たに調製されたかかる提供されるポリマー組み合わせ調製物の前駆体状態から形成されたポリマーネットワークの貯蔵弾性率と比較して実質的に同じ（例えば、２０％以内、１０％以内、５％以内、またはそれ以下）に維持された、例えば３７℃で測定した場合の貯蔵弾性率を特徴とする。当業者には理解されるように、生体材料の貯蔵弾性率は、組み合わせ中のポリマー成分の生分解、化学分解（例えば、酸化）、及び／または相分離によって影響され得る。

【0136】

幾つかの実施形態では、本明細書で記載及び／または使用されるポリマー組み合わせ調製物は、ｐＨ５．０～８．５を有する。幾つかの実施形態では、本明細書で記載及び／または使用されるポリマー組み合わせ調製物は、ｐＨ７～８（例えば、ｐＨ７．４）を有する。例えば、幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物の前駆体状態は、ｐＨ５．０～８．５（例えば、幾つかの実施形態では、ｐＨ７～８）を有する溶媒系中のポリマー組み合わせ調製物の溶液である。幾つかの実施形態では、かかる溶媒系は緩衝された系である。幾つかの実施形態では、かかる緩衝された系は、１つ以上の塩（例えば、限定されないが、リン酸ナトリウム、及び／または炭酸水素ナトリウム）を含み得る。幾つかの実施形態では、かかる溶媒系は、１０ｍＭのリン酸緩衝液よりも高い緩衝能力を有する緩衝液系である。幾つかの実施形態では、かかる溶媒系は、２０ｍＭのリン酸緩衝液よりも高い緩衝能力を有する緩衝液系である。

【0137】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載の調製物または組成物は、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載のもの）と、例えば疾患、障害、または状態（例えば、がん）を治療するためのレシキモドとを含むことができる。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物は、投与の２ヶ月または３ヶ月後に評価した場合に、ポリマーネットワーク状態のポリマー組み合わせ調製物を腫瘍切除部位に有する、自然転移のある試験動物群が、免疫調節性ペイロードを含まないポリマー組み合わせ調製物を腫瘍切除部位に有する同等の試験動物群よりも高い生存率（％）を有することを特徴とする。

【0138】

Ｉ．提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物または調製物
幾つかの実施形態では、本開示は、とりわけ、温度応答性であり、従って、レシピエント及び／または生体材料に含まれ得るか、もしくは生体材料と共に含まれ得るペイロードに対する毒性を有し得るか、または別様に悪影響を及ぼし得る架橋処理（例えば、ＵＶ照射及び／または化学架橋剤の導入）の非存在下での標的部位の生体内原位置でのゲル化を可能にするポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）を含む組成物及び／または調製物を提供する。

【0139】

幾つかの実施形態では、本開示は、ポリマー組み合わせ調製物に組み込まれたペイロード（例えば、レシキモド）の持続放出を提供するのに有用である、ある特定のポリマー組み合わせ調製物を含む組成物を提供する。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるある特定の組成物及び／または調製物は、１種以上の免疫調節剤ペイロード（例えば、レシキモド）が組み込まれているかかる組成物が腫瘍切除を受けたか、または受けているか対象に投与される場合に非常に有用であり得る。単に一例として、幾つかの実施形態では、本開示の組成物または調製物は、少なくとも１種の自然免疫調節ペイロード（例えば、少なくともレシキモド）を含み得る。幾つかの実施形態では、本開示の組成物または調製物は、少なくとも１種の自然免疫調節ペイロード及び少なくとも１種の適応免疫調節ペイロードを含み得る。幾つかの実施形態では、本開示の組成物または調製物は、少なくとも１種の自然免疫調節ペイロード、少なくとも１種の適応免疫調節ペイロード、及び少なくとも１種の免疫調節性サイトカインを含み得る。幾つかの実施形態では、本開示の組成物または調製物は、少なくとも１種の炎症誘発性免疫応答阻害剤を含み得る。

【0140】

幾つかの実施形態では、本開示は、別個の免疫調節剤ペイロード（例えば、レシキモド）がなくとも単独で有益な効果を達成するために免疫調節反応をもたらす（例えば、十分な自然免疫アゴニズムをもたらす）のに十分であるある特定のポリマー組み合わせ調製物を含む組成物を提供する。

【0141】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、それがポリマーネットワークを形成することを特徴とする。いずれの理論にも拘束されるものではないが、幾つかの実施形態では、このようなネットワークは、ポリマー組み合わせ調製物内のペイロード（例えば、免疫調節剤ペイロード、例えば、レシキモド）の足場またはデポーとして機能し得ることに留意されたい。

【0142】

幾つかの実施形態では、生体材料調製物及びペイロード薬剤（例えば、免疫調節剤ペイロード、
例えば、レシキモド）を含むポリマー組み合わせ調製物は、例えば、当該ポリマー組み合わせ調製物を欠く（例えば、その１つまたは全てのポリマー成分を欠く）別様の比較可能な組成物で観察されるよりもペイロードがより緩徐に（すなわち、より長時間にわたって）組成物から放出されるという点で徐放性製剤として機能し得る。

【0143】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように使用されるポリマー組み合わせ調製物は、１種以上のポリマー（例えば、本明細書に記載されるもの）を含む。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、１種以上の正に荷電したポリマーを含み得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように使用されるポリマー組み合わせ調製物は、１種以上の負に荷電したポリマーを含み得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるように使用されるポリマー組み合わせ調製物は、１種以上の中性ポリマーを含み得る。

【0144】

提供されるポリマー組み合わせ調製物
幾つかの実施形態では、本開示は、とりわけ、少なくとも第１及び第２のポリマー成分を含むポリマー組み合わせ調製物を提供し、ここで、当該第１のポリマー成分は、ポロキサマー（例えば、本明細書に記載されるもの）であるか、またはそれを含み、当該第２のポリマー成分はポロキサマーではなく、当該第１のポリマー成分は、１２．５％（ｗ／ｗ）以下の濃度で当該ポリマー組み合わせ調製物中に存在する。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物は、ゲル化のトリガーに応答して前駆体状態からポリマーネットワーク状態に移行することを特徴とし、当該ゲル化のトリガーは、以下のうちの１つ以上であるか、またはそれを含む：（ａ）ポリマー組み合わせ調製物の臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）以上の温度、（ｂ）第１のポリマー成分の第２のポリマー成分に対する臨界ゲル化重量比、（ｃ）ポリマーの総含有量、（ｄ）第１及び／または第２のポリマー成分の分子量、または（ｅ）それらの組み合わせ。提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、前駆体状態の粘性を実質的に超える粘性を有し、前駆体状態に存在しない架橋を含む。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物の前駆体状態は、液体状態である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物の前駆体状態は、注射可能な状態である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、より粘性の液体状態である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、ハイドロゲルである。

【0145】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、例えば、そのゲル化（例えば、液体状態からゲル化状態への移行）が特定の温度に曝露されると発生し得るように温度応答性である。多数のかかる実施形態では、（例えば、部位への適用による）体温への曝露は、かかるゲル化を引き起こすのに十分である。幾つかの実施形態では、更に熱が適用され得る。単に一例として、幾つかの実施形態では、本明細書に記載される温度応答性のポリマー組み合わせ調製物は、このようなポリマー組み合わせ調製物がゲル化のトリガーに曝露されると、前駆体状態（例えば、液体状態または注射可能な状態）から当該前駆体状態の粘性及び／または貯蔵弾性率を実質的に超える粘性及び／または貯蔵弾性率を有するポリマーネットワーク状態（例えば、より粘性の状態またはハイドロゲル）に移行することを特徴とし、当該ゲル化のトリガーは、当該ポリマー組み合わせ調製物の臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）以上の温度であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、少なくとも１０℃以上（例えば、少なくとも１０℃、少なくとも１１℃、少なくとも１２℃、少なくとも１３℃、少なくとも１４℃、少なくとも１５℃、少なくとも１６℃、少なくとも１７℃、少なくとも１８℃、少なくとも１９℃、少なくとも２０℃、少なくとも２１℃、少なくとも２２℃、少なくとも２３℃、少なくとも２４℃、少なくとも２５℃、少なくとも２６℃、少なくとも２７℃、少なくとも２８℃、少なくとも２９℃、少なくとも３０℃、少なくとも３１℃、少なくとも３２℃、３３℃、少なくとも３４℃、少なくとも３５℃、少なくとも３６℃、少なくとも３７℃、少なくとも３８℃、少なくとも３９℃、少なくとも４０℃、またはそれ以上が含まれる）である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約１０℃～約１５℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約１２℃～約１７℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約１４℃～約１９℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約１６℃～約２１℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約１８℃～約２３℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約２０℃～約２５℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約２２℃～約２７℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約２４℃～約２９℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約２６℃～約３１℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約２８℃～約３３℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約３０℃～約３５℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約３２℃～約３７℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約３４℃～約３９℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、約３５℃～約３９℃である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のＣＧＴは、このようなポリマー組み合わせ調製物を投与される対象（例えば、ヒト対象）の生理的温度であるか、またはその付近である。

【0146】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、温度可逆性である。例えば、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、このようなポリマー組み合わせ調製物が当該ポリマー組み合わせ調製物の臨界ゲル化温度（ＣＧＴ）以上の温度に曝露されると、前駆体状態（例えば、液体状態または注射可能な状態）から当該前駆体状態の粘性及び／または貯蔵弾性率を実質的に超える粘性及び／または貯蔵弾性率を有するポリマーネットワーク状態（例えば、より粘性の状態またはハイドロゲル）に移行することを特徴とし、当該ポリマー組み合わせ調製物は、当該ポリマーネットワーク状態から当該ポリマーネットワーク状態の粘性及び／または貯蔵弾性率よりも実質的に低い粘性及び／または貯蔵弾性率を有する状態（例えば、液体状態または提供されるポリマー組み合わせ調製物の元の状態）に戻り得る。

【0147】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、化学架橋剤を含まない。当業者は、幾つかの実施形態では、化学架橋剤は、ポリマー鎖間の共有結合による架橋の形成を促進することを特徴とすることを理解するであろう。幾つかの実施形態では、化学架橋剤は、天然の供給源に由来し得るか、または合成され得る低分子架橋剤であるか、またはそれを含む。低分子架橋剤の非限定的な例としては、ゲニピン、ジアルデヒド、グルタルアルデヒド、グリオキサール、ジイソシアネート、グルタル酸、コハク酸、アジピン酸、アクリル酸、ジアクリレートなどが挙げられる。幾つかの実施形態では、化学架橋剤は、チオール（例えば、ＥＸＴＲＡＣＥＬ（登録商標）、ＨＹＳＴＥＭ（登録商標））、メタクリレート、ヘキサデシルアミド（例えば、ＨＹＭＯＶＩＳ（登録商標））、及び／またはチラミン（例えば、ＣＯＲＧＥＬ（登録商標））を使用する架橋に関与し得る。幾つかの実施形態では、化学架橋剤は、ホルムアルデヒド（例えば、ＨＹＬＡＮ－Ａ（登録商標））、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）（例えば、ＨＹＬＡＮ－Ｂ（登録商標））、１，４－ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）（例えば、ＲＥＳＴＹＬＡＮＥ（登録商標））、グルタルアルデヒド、及び／またはゲニピンを使用する架橋に関与し得る（例えば、Ｋｈｕｎｍａｎｅｅ ｅｔ ａｌ．“Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ－ｂａｓｅｄ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ” Ｊ Ｔｉｓｓｕｅ Ｅｎｇ．８：１－１６（２０１７）を参照のこと）。従って、幾つかの実施形態では、前駆体状態からポリマーネットワーク状態に移行する間に形成される架橋は、共有結合による架橋を含む。

【0148】

幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分（例えば、本明細書に記載されるポロキサマー）及び第２のポリマー成分（例えば、本明細書に記載されるもの）は、１：１、１．５：１、２：１、２．５：１、３：１、３．５：１、４：１、４．５：１、５：１、５．５：１、６：１、６．５：１、７：１、７．５：１、８：１、８．５：１、９：１、９．５：１、１０：１、１０．５：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、または２０：１の臨界ゲル化重量比でポリマー組み合わせ調製物中に存在する。幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分（例えば、本明細書に記載のポロキサマー）及び第２のポリマー成分（例えば、本明細書に記載のもの）は、ポリマー組み合わせ調製物中に１：１～２０：１、または１：１～１８：１、または１：１～１４：１、または１．５：１～１４：１、または２：１～１３：１、または１：１～１０：１、または２：１～２０：１、または２：１～１８：１、または２：１～１０：１の臨界ゲル化重量比で存在する。幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分（例えば、本明細書に記載されるポロキサマー）及び第２のポリマー成分（例えば、本明細書に記載されるもの）は、１：１～１０：１の臨界ゲル化重量比でポリマー組み合わせ調製物中に存在する。幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分（例えば、本明細書に記載されるポロキサマー）及び第２のポリマー成分（例えば、本明細書に記載されるもの）は、２：１～１０：１の臨界ゲル化重量比でポリマー組み合わせ調製物中に存在する。幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分（例えば、本明細書に記載されるポロキサマー）及び第２のポリマー成分（例えば、本明細書に記載されるもの）は、当該第２のポリマー成分が当該第１のポリマー成分の重量に対する量より多い重量に対する量で存在し得るような臨界ゲル化重量比でポリマー組み合わせ調製物中に存在する。例えば、幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分（例えば、本明細書に記載されるポロキサマー）及び第２のポリマー成分（例えば、本明細書に記載されるもの）は、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２などの臨界ゲル化重量比でポリマー組み合わせ調製物中に存在する。幾つかのかかる実施形態では、ポロキサマーの濃度は、７％（ｗ／ｗ）未満またはそれ以下、例えば、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、またはそれ以下であり得る。

【0149】

幾つかの実施形態では、少なくとも第１及び第２のポリマー成分（例えば、本明細書に記載されるもの）を含む本明細書において提供されるポリマー組み合わせ調製物は、少なくとも１種の追加のポリマー成分（例えば、少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、少なくとも６種、またはそれ以上の追加のポリマー成分が含まれる）を含み得、当該少なくとも１種の追加のポリマー成分は、幾つかの実施形態では、生体適合性であり、及び／または生分解性である（例えば、本明細書に記載される）ポリマー成分であり得るか、またはそれを含み得る。

【0150】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、少なくとも５％（ｗ／ｗ）以上（例えば、少なくとも６％（ｗ／ｗ）、少なくとも７％（ｗ／ｗ）、少なくとも８％（ｗ／ｗ）、少なくとも９％（ｗ／ｗ）、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、少なくとも１１％（ｗ／ｗ）、少なくとも１２％（ｗ／ｗ）、少なくとも１３％（ｗ／ｗ）、少なくとも１４％（ｗ／ｗ）、少なくとも１５％（ｗ／ｗ）、少なくとも１６％（ｗ／ｗ）、少なくとも１７％（ｗ／ｗ）、少なくとも１８％（ｗ／ｗ）、少なくとも１９％（ｗ／ｗ）、少なくとも２０％（ｗ／ｗ）、またはそれ以上が含まれる）の総含有量のポリマーを含む。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、５％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）または６％（ｗ／ｗ）～１８％（ｗ／ｗ）または８％（ｗ／ｗ）～１５％（ｗ／ｗ）または９％（ｗ／ｗ）～１２％（ｗ／ｗ）の総含有量のポリマーを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、６％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）または８％（ｗ／ｗ）～２０％（ｗ／ｗ）または１０％（ｗ／ｗ）～１５％（ｗ／ｗ）の総含有量のポリマーを含む。

【0151】

幾つかの実施形態では、ポロキサマーであるか、またはそれを含む第１のポリマー成分は、１２．５％（ｗ／ｗ）以下（例えば、１２％（ｗ／ｗ）以下、１１．５％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０．５％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９．５％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下）、７％（ｗ／ｗ）以下、６％（ｗ／ｗ）以下、５％（ｗ／ｗ）以下、または４％（ｗ／ｗ）以下が含まれる）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在する。幾つかの実施形態では、ポロキサマーであるか、またはそれを含む第１のポリマー成分は、５％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）または８％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）または５％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）または５％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）または６％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）または８％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在する。幾つかの実施形態では、ポロキサマーであるか、またはそれを含む第１のポリマー成分は、４％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）または４％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）または４％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）または４％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在する。幾つかの実施形態では、ポロキサマーであるか、またはそれを含む第１のポリマー成分は、５％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）または５％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）または５％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）または５％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在する。幾つかの実施形態では、ポロキサマーであるか、またはそれを含む第１のポリマー成分は、６％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）または６％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）または６％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）または６％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在する。

【0152】

幾つかの実施形態では、第２のポリマー成分は、１５％（ｗ／ｗ）以下の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、第２のポリマー成分は、１０％（ｗ／ｗ）以下の濃度（例えば、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、またはそれ以下の濃度が含まれる）で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、第２のポリマー成分は、少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）（例えば、少なくとも０．２％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．３％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．４％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．６％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．７％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．８％（ｗ／ｗ）、少なくとも０．９％（ｗ／ｗ）、少なくとも１％（ｗ／ｗ）、少なくとも１．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも２％（ｗ／ｗ）、少なくとも２．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも３％（ｗ／ｗ）、少なくとも３．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも４％（ｗ／ｗ）、少なくとも４．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６％（ｗ／ｗ）、少なくとも７％（ｗ／ｗ）、少なくとも８％（ｗ／ｗ）、少なくとも９％（ｗ／ｗ）、少なくとも１０％（ｗ／ｗ）、またはそれ以上が含まれる）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物中の第２のポリマー成分は、０．１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）または０．１％（ｗ／ｗ）～８％（ｗ／ｗ）または０．１％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）または１％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物中の第２のポリマー成分は、０．５％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）または０．５％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）または１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）または１％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）または２％～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で存在し得る。

【0153】

Ａ．１種以上の例示的なポロキサマー及びそのバリアントを含む第１のポリマー成分
幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、ポロキサマーまたはそのバリアントを含む。ポロキサマーは、通常、ポリオキシエチレン（例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び／またはポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ））の２つの親水性鎖に挟まれたポリオキシプロピレン（例えば、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）及び／またはポリ（プロピレンオキシド）（ＰＰＯ））の疎水性鎖を含むブロックコポリマーである。ポロキサマーは、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ、及び／またはＫｏｌｌｉｐｈｏｒの商品名で知られている。一般に、ポロキサマーは、幾つかの実施形態では、良好な可溶化能力、低毒性、及び／または細胞、体液、及び広範囲の化学物質との高い適合性を有し得る非イオン性界面活性剤である。

【0154】

幾つかの実施形態では、本開示に従って使用されるポロキサマーは、当該技術分野において公知のポロキサマーであり得る。例えば、当業者により理解されるように、一般にポロキサマーは、３つの数字が続く（ポロキサマーにちなんだ）文字Ｐを用いて名付けられ、１００で乗算された最初の２つの数字は、ポリオキシプロピレン鎖のおおよその分子質量を示し、１０で乗算された最後の数字は、ポリオキシエチレン含有率を示す。単に一例として、Ｐ４０７は、４，０００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレン分子質量及び７０％のポリオキシエチレン含有量を有するポロキサマーを指す。当業者は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ及びＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃの商品名では、かかるポロキサマーの符号化は、室温での物理的形態を示す文字（例えば、Ｌ＝液体、Ｐ＝ペースト、Ｆ＝フレーク（固体））で始まり、これに２つまたは３つの数字が続き、ここで、数字の記号における３００で乗算された最初の数字（３桁の数字における２つの数字）は、ポリオキシプロピレン鎖のおおよその分子量を示し、１０で乗算された最後の数字は、ポリオキシエチレン含有率を示すことも理解するであろう。単に一例として、Ｌ６１は、１，８００ｇ／ｍｏｌのポリオキシプロピレン分子質量及び１０％のポリオキシエチレン含有量を有するポロキサマーの液体調製物を指す。更に、当業者に明らかであるように、ポロキサマー１８１（Ｐ１８１）は、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６１及びＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ／Ｌ６１に相当する。

【0155】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー１２４（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ４４ ＮＦ）、ポロキサマー１８８（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８ ＮＦ）、ポロキサマー１８１（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６１）、ポロキサマー１８２（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６２）、ポロキサマー１８４（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ６４）、ポロキサマー２３７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ８７ ＮＦ）、ポロキサマー３３８（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８ ＮＦ）、ポロキサマー３３１（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ１０１）、ポロキサマー４０７（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ ＮＦ）、またはそれらの組み合わせであり得るか、またはそれを含み得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、少なくとも２種以上の異なるポロキサマーを含み得る。Ｒｕｓｓｏ ａｎｄ Ｖｉｌｌａ “Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ” Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ （２０１９） １１（１２）：６７１（その内容は本明細書に記載される目的のために参照により本明細書に組み込まれる）の表１に記載される追加のポロキサマーも本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に有用であり得る。

【0156】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー４０７（Ｐ４０７）であり得るか、またはそれを含み得る。幾つかの実施形態では、Ｐ４０７は、２つの親水性ＰＥＯブロックに挟まれた疎水性ＰＰＯブロックを有するトリブロックコポリマーであるポロキサマーである。２つのＰＥＯブロックのおおよその長さが、通常、１０１反復単位である一方で、ＰＰＯブロックのおおよその長さは５６反復単位である。幾つかの実施形態では、Ｐ４０７は、約１２，６００Ｄａの平均分子量を有し、このうちの約７０％がＰＥＯに相当する。幾つかの実施形態では、Ｐ４０７は、濃度及び周囲温度に依存して直ちに自己集合して、ミセルを形成し得る。特定の理論に拘束されるものではないが、ＰＥＯブロックの水和と疎水性ＰＰＯブロックの脱水との組み合わせは、球状ミセルの形成をもたらし得、その後のミセル構造の充填は、ポロキサマーハイドロゲルの主要構造を構成する３Ｄ立方格子をもたらす。またそれらは生分解性であり、非毒性であり、かつ安定しており、従って、治療薬の放出制御の用途に好適である。当業者により理解されるように、ポロキサマー／水の二成分混合物を主成分とするハイドロゲル製剤中のＰ４０７濃度は、通常、１６～２０％ｗ／ｖの範囲であり、約１８％ｗ／ｖの値が最も多く使用される。例えば、Ｐｅｒｅｉａ ｅｔ ａｌ．“Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７（登録商標）：Ｔｈｅｒｍｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｇｅｌ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ ａｎｄ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ” Ｑｕｉｍ．Ｎｏｖａ，Ｖｏｌ．３６，Ｎｏ．８，１１２１－１１２５（２０１３）（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。

【0157】

様々な架橋手法、例えば、化学的架橋及び酵素により媒介される架橋手法が、Ｐ４０７のみを架橋するため、または別のポリマーと組み合わせて架橋するために、１６～２０％ｗ／ｖの典型的な範囲未満のＰ４０７濃度で使用された。例えば、Ｒｙｕ ｅｔ ａｌ．“Ｃａｔｅｃｈｏｌ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ／ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ａｄｈｅｓｉｖｅｓ ａｎｄ ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌｓ” Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ （２０１１） １２（７）：２６５３－２６５９、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅｒｍｏ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ，ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ，ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｓｏｌ－ｇｅｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ／ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｆｒｏｍ ｂｉｏ－ｉｎｓｐｉｒｅｄ ｃａｔｅｃｈｏｌ－ｔｈｉｏｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ” Ｓｏｆｔ Ｍａｔｔｅｒ （２０１０） ６：９７７－９８３、及びＣｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅｒｍｏ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｓｔｅｒｅｏｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｍｕｌｔｉ－ｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ” Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ （２００８） １２７：２２－３０、及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．“Ｅｎｚｙｍｅ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｉｎｇ ｏｆ ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ ｍｉｃｅｌｌｅｓ ｆｏｒ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ａｎｄ ｉｎ ｓｉｔｕ ｆｏｒｍｉｎｇ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ” Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ （２０１１） ７：１４６８－７６（これらの各々の内容はそれらの全体が参照により組み込まれる）を参照のこと。しかしながら、幾つかの実施形態では、かかる架橋手法は、化学架橋剤もしくは酵素及び／または修飾されたＰ４０７の使用を必要とし、インビボでの投与に望ましくない場合がある。幾つかの実施形態では、本開示は、とりわけ、ある特定のポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）は、当該ポリマー組み合わせ調製物中のＰ４０７の濃度が１２．５％（ｗ／ｗ）以下（例えば、１２％以下（ｗ／ｗ）、１１．５％（ｗ／ｗ）以下、１１％（ｗ／ｗ）以下、１０．５％（ｗ／ｗ）以下、１０％（ｗ／ｗ）以下、９．５％（ｗ／ｗ）以下、９％（ｗ／ｗ）以下、８％（ｗ／ｗ）以下が含まれる）である時、化学架橋または酵素により媒介される架橋の非存在下で温度応答性ハイドロゲルを形成させるのに特に有用であり得るという洞察を提供する。幾つかの実施形態では、Ｐ４０７の濃度は、６％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）、または６％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）、または５％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）または８％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）または５％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）または８％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）または６％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ中に存在する。幾つかの実施形態では、Ｐ４０７の濃度は、４％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）または４％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）または４％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）または４％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ中に存在する。幾つかの実施形態では、Ｐ４０７の濃度は、５％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）または５％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）または５％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）または５％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ中に存在する。幾つかの実施形態では、Ｐ４０７の濃度は、６％（ｗ／ｗ）～１２．５％（ｗ／ｗ）または６％（ｗ／ｗ）～１１％（ｗ／ｗ）または６％（ｗ／ｗ）～１０．５％（ｗ／ｗ）または６％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ中に存在する。

【0158】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るＰ４０７は、公定書収載のポロキサマー４０７であり得るか、またはそれを含み得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれるかかる公定書収載のポロキサマー４０７は、追加の精製ステップを経ていない。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれるかかる公定書収載のポロキサマー４０７は、修飾されていない（例えば、幾つかの実施形態では、遺伝子改変されていない）。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に有用であり得るＰ４０７は、ＰＢＳ中での少なくとも１８℃以上（例えば、１８．５℃、１９℃、１９．５℃、２０℃、２０．５℃、２１℃、２１．５℃、２２℃、２２．５℃、２３℃、または２３．５℃が含まれる）のゾル－ゲル転移温度（Ｔ_{ｓｏｌ－ｇｅｌ}）を有し得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に有用であり得るＰ４０７は、１２ｋＤａ以下、例えば、１１．５ｋＤａ以下、１１ｋＤａ以下、１０．５ｋＤａ以下、またはそれ以下の平均分子量を有し得る。当業者により理解されるように、ＰＢＳ中でのＰ４０７のＴ_{ｓｏｌ－ｇｅｌ}及び／または平均分子量は、精製により異なり得る。例えば、幾つかの実施形態では、低分子量のコポリマー分子及び／または不純物が公定書収載のＰ４０７から除去される場合、ＰＢＳ中でのＰ４０７のＴ_{ｓｏｌ－ｇｅｌ}及び／または平均分子量は増加し得る。あるいは、高分子量のコポリマー分子及び／または不純物が公定書収載のＰ４０７から除去される場合、ＰＢＳ中でのＰ４０７のＴ_{ｓｏｌ－ｇｅｌ}及び／または平均分子量は減少し得る。例えば、Ｆａｋｈａｒｉ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅｒｍｏｇｅｌｌｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｐｕｒｉｆｉｅｄ Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７” Ｈｅｌｉｙｏｎ（２０１７） ３（８）：ｅ００３９０（その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）を参照のこと。

【0159】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれるＰ４０７は、コンジュゲートされていないＰ４０７または未修飾のＰ４０７（例えば、ポリマーまたはアミノ酸などの部分に共有結合的にコンジュゲートされていないＰ４０７）であり得る。コンジュゲートされたＰ４０７の例としては、限定されるものではないが、Ｐ４０７の炭水化物ポリマー、例えば、キトサンへのグラフト化、またはチオール化されたＰ４０７が挙げられる。例えば、Ｐａｒｋ ｅｔ ａｌ．“Ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｃｈｉｔｏｓａｎ－Ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ａｓ ａｎ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｃｅｌｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｃａｒｒｉｅｒ ｆｏｒ ｃａｒｔｉｌａｇｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ” Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ （２００９） ５（６）：１９５６－１９６５、及びＲｙｕ ｅｔ ａｌ．“Ｃａｔｅｃｈｏｌ－ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｃｈｉｔｏｓａｎ／ｐｌｕｒｏｎｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ａｄｈｅｓｉｖｅｓ ａｎｄ ｈｅｍｏｓｔａｔｉｃ ｍａｔｅｒｉａｌｓ” Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ （２０１１） １２（７）：２６５３－２６５９（これらの各々の内容はそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。

【0160】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー３３８であり得るか、またはそれを含み得る。

【0161】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー３３１であり得るか、またはそれを含み得る。

【0162】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー２３７であり得るか、またはそれを含み得る。

【0163】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー１８８であり得るか、またはそれを含み得る。

【0164】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー１８４であり得るか、またはそれを含み得る。

【0165】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー１８２であり得るか、またはそれを含み得る。

【0166】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー１８１であり得るか、またはそれを含み得る。

【0167】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマー１２４であり得るか、またはそれを含み得る。

【0168】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、少なくとも３０重量％（例えば、少なくとも４０重量％、少なくとも５０重量％、少なくとも６０重量％、少なくとも７０重量％、少なくとも８０重量％、少なくとも９０重量％、またはそれ以上が含まれる）の含有量のポリオキシエチレンを有し得る。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、５０～９０重量％の含有量のポリオキシエチレンを有し得る。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、６０～９０％の含有量のポリオキシエチレンを有する。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、７０～９０％の含有量のポリオキシエチレンを有する。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、約７０％の含有量のポリオキシエチレンを有する。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、約８０％の含有量のポリオキシエチレンを有する。

【0169】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、少なくとも１，５００ｇ／ｍｏｌ以上（例えば、少なくとも２，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも２，５００ｇ／ｍｌ、少なくとも３，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも４，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも５，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも６，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも７，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも８，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも９，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１０，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１１，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１２，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１３，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１４，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１５，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１６，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１７，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１８，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも１９，０００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも２０，０００ｇ／ｍｏｌ、またはそれ以上が含まれる）の平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、約１，５００～２０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、約４，０００～１２，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、約５，０００～１５，０００ｇ／ｍｏｌまたは９，０００～１５，０００ｇ／ｍｏｌまたは１０，０００～１５，０００ｇ／ｍｏｌまたは約１１，０００～１４，０００ｇ／ｍｏｌまたは約１１，５００～１３，０００ｇ／ｍｏｌまたは約１２，０００～１３，０００ｇ／ｍｏｌまたは約６，０００～１０，０００ｇ／ｍｏｌまたは約７，０００～９，０００ｇ／ｍｏｌまたは約７，５００～８，５００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、９，５００～１５，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、６，０００～１０，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、１２，０００～１８，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、１，５００～３，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、ポロキサマーは、６，０００～９，０００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有し得る。当業者は、本明細書に記載される平均分子量は、数平均分子量、粘度平均分子量、または重量平均分子量であり得ることを理解するであろう。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー（例えば、ポロキサマー及び本明細書に記載される他のポリマー）は、重量平均分子量によって特徴付けられる。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー（例えば、本明細書に記載されるヒアルロン酸）は、粘度平均分子量によって特徴付けられ、これは、幾つかの実施形態では、例えば、マルク－ホウインクの式を使用して固有粘度測定値を平均分子量に変換することにより決定され得る。

【0170】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、１，０００～５，０００ｇ／ｍｏｌまたは１，５００～４，５００ｇ／ｍｏｌの平均分子量を有するポリオキシプロピレンを有し得る。

【0171】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るポロキサマーは、ポロキサマーバリアントであり得る。ポロキサマーバリアントの例としては、限定されるものではないが、ポロキサミン（例えば、中心のエチレンジアミン部分に結合されたポリ（エチレンオキシド）－ポリ（プロピレンオキシド）（ＰＥＯ－ＰＰＯ）ブロックの４つのアームにより形成される両親媒性ブロックコポリマー）、アクリレートで修飾されたポロキサマー、チオールで修飾されたポロキサマー、及びそれらの組み合わせが挙げられる。例えば、Ｎｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２００９，１３７：４９－５６、及びＡｌｖａｒｅｘ－Ｌｏｒｅｎｚｏ ｅｔ ａｌ．“Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ－ｂａｓｅｄ ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ” Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１０）（これらの各々の内容は少なくとも修飾ポロキサマーに関する開示のために参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。

【0172】

Ｂ．ポロキサマーではない１種以上の例示的なポリマーを含む第２のポリマー成分
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、少なくとも２種のポリマー成分（例えば、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、またはそれ以上のポリマー成分が含まれる）を含み得る。幾つかの実施形態では、第１のポリマー成分としてポロキサマーを１２．５％（ｗ／ｗ）以下の濃度で含む提供されるポリマー組み合わせ調製物の第２のポリマー成分は、少なくとも１種（例えば、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、またはそれ以上が含まれる）の生体適合性及び／または生分解性のポリマー成分であり得るか、またはそれを含み得る。このような生体適合性及び／または生分解性のポリマー成分の例としては、限定されるものではないが、免疫調節性ポリマー、炭水化物ポリマー（例えば、炭水化物、例えば、炭水化物骨格であるか、またはそれを含むポリマー（例えば、限定されるものではないが、キトサン、アルギナート、ヒアルロン酸、及び／またはそれらのバリアントが含まれる））、ポリアクリル酸、シリカゲル、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、ポリホスファゼン、及び／またはそれらのバリアント、セルロース、キチン、コンドロイチン硫酸、コラーゲン、デキストラン、ゼラチン、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、フィブリン、乳酸－グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧジアクリレート（ＰＥＧＤＡ）、ジスルフィド含有ＰＥＧＤＡ（ＰＥＧＳＳＤＡ）、ＰＥＧジメタクリレート（ＰＥＧＤＭＡ）、ポリジオキサノン（ＰＤＯ）、ポリヒドロキシ酪酸（ＰＨＢ）、ポリ（メタクリル酸２－ヒドロキシエチル）（ｐＨＥＭＡ）、ポリカルボキシベタイン（ＰＣＢ）、ポリスルホベタイン（ＰＳＢ）、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）、ポリ（β－アミノエステル）（ＰＢＡＥ）、ポリ（エステルアミド）、ポリ（プロピレングリコール）（ＰＰＧ）、ポリ（アスパラギン酸）、ポリ（グルタミン酸）、ポリ（フマル酸プロピレン）（ＰＰＦ）、ポリ（セバシン酸無水物）（ＰＳＡ）、ポリ（トリメチレンカーボネート）（ＰＴＭＣ）、ポリ（デスアミノチロシルチロシンアルキルエステルカーボネート）（ＰＤＴＥ）、ポリ［ビス（トリフルオロエトキシ）ホスファゼン］、ポリオキシメチレン、単層カーボンナノチューブ、ポリアンヒドリド、ポリ（Ｎ－ビニル－２－ピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（ビニルアルコール）（ＰＶＡ）、ポリ（アクリル酸）（ＰＡＡ）、ポリ（メタアクリル酸）（ＰＭＡ）、ポリアセタール、ポリ（αエステル）、ポリ（オルトエステル）、ポリホスホエステル、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリアミド、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリセロール、ポリグルクロン酸、デンプン、それらのバリアント、及び／またはそれらの組み合わせが挙げられる。

【0173】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物の第２のポリマー成分は、非イオン性ポリマー成分であるか、またはそれを含む。このような非イオン性ポリマー成分の例としては、限定されるものではないが、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、及びそれらの組み合わせが挙げられる。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物の第２のポリマー成分は、カチオン性ポリマー成分、例えば、限定されるものではないが、キトサン、アミノ基含有ポリマー、コラーゲン、ゼラチン、及びそれらの組み合わせであるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物の第２のポリマー成分は、アニオン性ポリマー成分であるか、またはそれを含み、アニオン性ポリマー成分の例としては、限定されるものではないが、アルギナート、ジェランガム、ペクチン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリアクリル酸、ポリアスパラギン酸、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0174】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物の第２のポリマー成分は、免疫調節性ポリマー、例えば、免疫応答の１つ以上の側面を調節するポリマー（例えば、自然免疫アゴニズムを誘発するポリマー）であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、免疫調節性ポリマーは、２０２０年５月１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／３１１６９号（ＷＯ２０２０／２２３６９８Ａ１として公開された）に記載されるような自然免疫のポリマーアゴニストであり得るか、またはそれを含み得る。幾つかの実施形態では、免疫調節性ポリマーは、炭水化物ポリマー（例えば、炭水化物、例えば、炭水化物骨格であるか、またはそれを含むポリマー（例えば、限定されるものではないが、キトサン、アルギナート、ヒアルロン酸、及び／またはそれらのバリアントが含まれる））であり得るか、またはそれを含み得る。

【0175】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、１２．５％以下（例えば、１１％（ｗ／ｗ）、１０．５％（ｗ／ｗ）、１０％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、またはそれ以下）の濃度の少なくとも１種のポロキサマー及び第２のポリマー成分を含み、当該第２のポリマー成分は、炭水化物ポリマー（例えば、炭水化物、例えば、炭水化物骨格であるか、またはそれを含むポリマー（例えば、限定されるものではないが、ヒアルロン酸、キトサン、及び／またはそれらのバリアントが含まれる））であり得るか、またはそれを含み得る。

【0176】

（ｉ）例示的なヒアルロン酸及びそのバリアント
幾つかの実施形態では、ポロキサマーを含む提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれる炭水化物ポリマーは、ヒアルロン酸またはそのバリアントであるか、またはそれを含む。ヒアルロナンまたはヒアルロナートとしても公知のヒアルロン酸（ＨＡ）は、身体組織に幅広く分布するグリコサミノグリカン（ＧＡＧ）として公知のポリマーのクラスの硫酸化されていないメンバーである。ＨＡは、細胞表面上の細胞周囲コートを形成する組織の細胞外マトリックスの成分として見出される。幾つかの実施形態では、ＨＡは、（Ｃ_１４Ｈ_２１ＮＯ_１１）_ｎの分子式を有する多糖（幾つかの実施形態では、塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、及び／またはカルシウム塩として存在し得る）であり、式中、ｎは、供給源、単離手法、及び／または測定方法により異なり得る。

【0177】

幾つかの実施形態では、本開示に従って有用であり得るＨＡは、多数の天然の供給源から単離され得るか、またはそれに由来しうる。例えば、幾つかの実施形態では、ＨＡは、例えば、ヒトの臍帯、鶏冠、及び／または脊椎動物の結合組織マトリックスから単離され得るか、またはそれに由来しうる。幾つかの実施形態では、ＨＡは、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属などの細菌の莢膜成分から単離され得るか、またはそれに由来し得る。例えば、Ｋｅｎｄａｌｌ ｅｔ ａｌ，（１９３７），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，２７９，４０１－４０５を参照のこと。幾つかの実施形態では、ＨＡ及び／またはそのバリアントは、微生物発酵により生成され得る。幾つかの実施形態では、ＨＡ及び／またはそのバリアントは、例えば、グラム陽性及び／またはグラム陰性細菌（例えば、限定されるものではないが、Ｂａｃｉｌｌｕｓ属菌、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ、Ａｇｒｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ属菌、及び／またはＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉが含まれる）を宿主として使用して生成される、組換えＨＡまたはそのバリアントであり得る。

【0178】

２０２０年５月１日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／３１１６９号（ＷＯ２０２０／２２３６９８Ａ１として公開された）において述べられたように、ＨＡの生物活性は、その分子量に応じて異なる。例えば、高分子量のＨＡ（高分子量ＨＡ）は、抗炎症活性または免疫抑制活性を持ち得るが、低分子量のＨＡ（低分子量ＨＡ）は、炎症促進作用または免疫賦活作用を示し得る。例えば、Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．“Ａ ｌｏｗ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗｅｉｇｈｔ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｅｘｃｉｓｉｏｎａｌ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ ｂｙ ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｐｒｏ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｃｏｌｌａｇｅｎ” Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ Ｓｃｉ （２０１９） ２０：３７２２、Ｃｙｐｈｅｒｔ ｅｔ ａｌ．“Ｓｉｚｅ Ｍａｔｔｅｒｓ：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｗｅｉｇｈｔ Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ．”Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．（２０１５） ２０１５：５６３８１８、Ｄｉｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．“Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ：Ａ ｓｉｍｐｌｅ ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｗｉｔｈ ｄｉｖｅｒｓｅ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ” Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒ．（２０１４） １０：１５５８－１５７０、Ａｙａ ａｎｄ Ｓｔｅｒｎ “Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ：Ｒｅｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ ａ ｍａｊｏｒ ｐｌａｙｅｒ．”Ｗｏｕｎｄ Ｒｅｐａｉｒ Ｒｅｇｅｎ．（２０１４） ２２：５７９－５９３、及びＦｒｅｎｋｅｌ “Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ｉｎ ｗｏｕｎｄ ｈｅａｌｉｎｇ” Ｉｎｔ．Ｗｏｕｎｄ Ｊ．（２０１４） １１：１５９－１６３（これらの各々の全ての内容は本明細書に記載される目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。従って、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、低分子量、例えば、５００ｋＤａ以下の平均分子量（例えば、４５０ｋＤａ、４００ｋＤａ、３５０ｋＤａ、３００ｋＤａ、２５０ｋＤａ、２００ｋＤａ、１５０ｋＤａ、１００ｋＤａ、５０ｋＤａ、またはそれ以下が含まれる）を有し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、約１００ｋＤａ～約２００ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、約１００ｋＤａ～約１５０ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、約２５０ｋＤａ～約３５０ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、約３００ｋＤａ～約４００ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、免疫調節剤ペイロードの非存在下でポロキサマー（例えば、本明細書に記載されるもの）及び低分子量ＨＡまたはそのバリアントを含み得る本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、自然免疫アゴニズムを誘発するのに有用であり得る。

【0179】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るＨＡまたはバリアントは、高分子量、例えば、５００ｋＤａ超またはそれ以上（例えば、５５０ｋＤａ、６００ｋＤａ、６５０ｋＤａ、７００ｋＤａ、７５０ｋＤａ、８００ｋＤａ、８５０ｋＤａ、９００ｋＤａ、９５０ｋＤａ、１ＭＤａ、１．１ＭＤａ、１．２ＭＤａ、１．３ＭＤａ、１．４ＭＤａ、１．５ＭＤａ、１．６ＭＤａ、１．７ＭＤａ、１．８ＭＤａ、１．９ＭＤａ、２ＭＤａ、２．５ＭＤａ、３ＭＤａ、３．５ＭＤａ、４ＭＤａ、４．５ＭＤａ、またはそれ以上が含まれる）の平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、本開示に従って有用であり得るＨＡまたはそのバリアントは、約６００ｋＤａ～約９００ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、本開示に従って有用であり得るＨＡまたはそのバリアントは、約７００ｋＤａ～約９００ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、約５００ｋＤａ～約８００ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、約６００ｋＤａ～約８００ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るＨＡまたはそのバリアントは、約７００ｋＤａ～約８００ｋＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、本開示に従って有用であり得るＨＡまたはそのバリアントは、約１ＭＤａ～約３ＭＤａの平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、免疫調節剤ペイロードの非存在下でポロキサマー（例えば、本明細書に記載されるもの）及び高分子量ＨＡまたはそのバリアントを含み得る本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、炎症（例えば、免疫抑制性の炎症）を消散するのに有用であり得る。

【0180】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、ヒアルロン酸バリアントを含む。幾つかの実施形態では、ヒアルロン酸バリアントは、水溶性である。幾つかの実施形態では、ヒアルロン酸バリアントは、化学修飾ヒアルロン酸であり得、例えば、幾つかの実施形態では、ヒアルロン酸は、エステル化されている。ヒアルロン酸への化学修飾の例としては、限定されるものではないが、チオール、ハロアセテート、ブタンジオール、ジグリシジル、エーテル、ジヒドラジド、アルデヒド、グリカン、及び／またはチラミン官能基の付加が挙げられる。追加のヒアルロン酸修飾及びヒアルロン酸バリアントは、当技術分野において公知である。例えば、Ｈｉｇｈｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｃｅｎｔ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ” Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ（２０１６） Ａｕｇ ４０：３５－４０、Ｂｕｒｄｉｃｋ ＆ Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ，“Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ” Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（２０１１）、Ｐｒｅｓｔｗｈｉｃｈ，“Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ－ｂａｓｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｏｒ ｃｅｌｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｉｎ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ” Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ（２０１１） Ｏｃｔ ３０；１５５（２）：１９３－１９９（これらの各々は本明細書に記載される目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照のこと。

【0181】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、１２．５％（ｗ／ｗ）以下の濃度で存在する少なくとも１種のポロキサマー、及びヒアルロン酸またはそのバリアントであり得るか、またはそれを含み得る第２のポリマー成分を含む。幾つかのかかる実施形態では、ＨＡまたはそのバリアントは、約１０％（ｗ／ｗ）以下（例えば、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、もしくは１％（ｗ／ｗ）、または以下が含まれる）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、ＨＡまたはそのバリアントは、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の濃度で、例えば、０．５％（ｗ／ｗ）、０．６％（ｗ／ｗ）、０．７％（ｗ／ｗ）、０．８％（ｗ／ｗ）、０．９％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、１．５％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、２．５％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、３．５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、４．５％（ｗ／ｗ）、または５％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）低分子量を有するＨＡまたはそのバリアントは、少なくとも約１．５％（ｗ／ｗ）以上（例えば、少なくとも２％（ｗ／ｗ）、少なくとも２．５％（ｗ／ｗ）、少なくとも３％（ｗ／ｗ）、少なくとも４％（ｗ／ｗ）、少なくとも５％（ｗ／ｗ）、少なくとも６％（ｗ／ｗ）、少なくとも７％（ｗ／ｗ）、少なくとも８％（ｗ／ｗ）、少なくとも９％（ｗ／ｗ）、またはそれ以上が含まれる）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）低分子量を有するＨＡまたはそのバリアントは、約１．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）低分子量を有するＨＡまたはそのバリアントは、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）低分子量を有するＨＡまたはそのバリアントは、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）または約１．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）低分子量を有するＨＡまたはそのバリアントは、約０．７％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）または約１．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）低分子量を有するＨＡまたはそのバリアントは、約３％（ｗ／ｗ）～約７％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）高分子量を有するＨＡまたはそのバリアントは、２％（ｗ／ｗ）以下（例えば、１．５％（ｗ／ｗ）、１．２５％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、またはそれ以下が含まれる）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）高分子量を有するＨＡまたはそのバリアントは、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の濃度で、提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。

【0182】

（ｉｉ）例示的なキトサン及びそのバリアント
幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含む提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれる炭水化物ポリマーは、キトサンまたはそのバリアントであり得るか、またはそれを含み得る。本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に含まれ得るキトサン及び／またはそのバリアントの例としては、限定されるものではないが、キトサン、キトサン塩（例えば、キトサンＨＣｌ、塩化キトサン、キトサン乳酸塩、キトサン酢酸塩、キトサングルタミン酸塩）、アルキルキトサン、芳香族キトサン、カルボキシアルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）、ヒドロキシアルキルキトサン（例えば、ヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシエチルキトサン）、アミノアルキルキトサン、アシル化キトサン、リン酸化キトサン、チオール化キトサン、四級アンモニウムキトサン（例えば、Ｎ－（２－ヒドロキシル）プロピル－３－トリメチルアンモニウムキトサンクロリド）、グアニジルキトサン、キトサンオリゴ糖、糖化キトサン（例えば、Ｎ－ジヒドロガラクトキトサン）、キトサンポリ（スルホンアミド）、キトサン－フェニルコハク酸（例えば、フェニルコハク酸無水物またはそのバリアント（例えば、２－フェニルコハク酸無水物、２－フェニルコハク酸誘導体、２－Ｏ－アセチル－Ｌ－リンゴ酸無水物などが含まれる）及びキトサンの反応により形成される生成物）（例えば、開環アミドカルボン酸誘導体であるキトサンフェニルコハク酸ヘミアミド）、及びそれらのバリアントまたは組み合わせが挙げられる。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含む提供されるポリマー組み合わせ調製物に含まれる炭水化物ポリマーは、カルボキシアルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）であり得るか、またはそれを含み得る。

【0183】

場合によっては、キトサン及び／またはそのバリアントは、キチンの脱アセチルにより生成され得ることを当業者は理解するであろう。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、少なくとも７０％以上（例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、またはそれ以上が含まれる（１００％まで含まれる））の脱アセチルの程度（すなわち、除去されたアセチル基のパーセント）を特徴とする。幾つかの実施形態では、キトサンまたはそのバリアントは、９９％以下、９５％以下、９０％以下、８５％以下、８０％以下、７５％以下、またはそれ以下の脱アセチルの程度を特徴とする。上述の範囲の組み合わせも可能である。例えば、キトサンまたはそのバリアントは、８０％～９５％、７０％～９５％、または７５％～９０％の脱アセチルの程度によって特徴付けられ得る。当業者によって理解されるように、脱アセチルの程度（％ＤＡ）は、当該技術分野において公知の様々な方法によって、例えば、場合によっては、ＮＭＲ分光法によって決定され得る。

【0184】

幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、少なくとも５ｋＤａ以上（例えば、少なくとも１０ｋＤａ以上が含まれる（例えば、少なくとも２０ｋＤａ、少なくとも３０ｋＤａ、少なくとも４０ｋＤａ、少なくとも５０ｋＤａ、少なくとも６０ｋＤａ、少なくとも７０ｋＤａ、少なくとも８０ｋＤａ、少なくとも９０ｋＤａ、少なくとも１００ｋＤａ、少なくとも１１０ｋＤａ、少なくとも１２０ｋＤａ、少なくとも１３０ｋＤａ、少なくとも１４０ｋＤａ、少なくとも１５０ｋＤａ、少なくとも１６０ｋＤａ、少なくとも１７０ｋＤａ、少なくとも１８０ｋＤａ、少なくとも１９０ｋＤａ、少なくとも２００ｋＤａ、少なくとも２１０ｋＤａ、少なくとも２２０ｋＤａ、少なくとも２３０ｋＤａ、少なくとも２４０ｋＤａ、少なくとも２５０ｋＤａ、少なくとも２６０ｋＤａ、少なくとも２７０ｋＤａ、少なくとも２８０ｋＤａ、少なくとも２９０ｋＤａ、少なくとも３００ｋＤａ、少なくとも３５０ｋＤａ、少なくとも４００ｋＤａ、少なくとも５００ｋＤａ、少なくとも６００ｋＤａ、少なくとも７００ｋＤａ、またはそれ以上が含まれる））の平均分子量を有し得る。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、７５０ｋＤａ以下またはそれ以下（例えば、７００ｋＤａ以下、６００ｋＤａ以下、５００ｋＤａ以下、４００ｋＤａ以下、３００ｋＤａ以下、２００ｋＤａ以下、１００ｋＤａ以下、５０ｋＤａ以下、またはそれ以下が含まれる）の平均分子量を有し得る。上述の範囲の組み合わせも可能である。例えば、幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、１０ｋＤａ～７００ｋＤａまたは２０ｋＤａ～７００ｋＤａまたは３０ｋＤａ～５００ｋＤａまたは１５０ｋＤａ～６００ｋＤａ、または１５０ｋＤａ～４００ｋＤａまたは５０ｋＤａ～１５０ｋＤａまたは１０ｋＤａ～５０ｋＤａの平均分子量を特徴とする。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、２０ｋＤａ～７００ｋＤａまたは３０ｋＤａ～５００ｋＤａの平均分子量を特徴とする。本明細書において述べたように、平均分子量は、数平均分子量、重量平均分子量、またはピーク平均分子量であり得る。

【0185】

幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、１０ｋＤａ～７００ｋＤａまたは２０ｋＤａまたは７００ｋＤａまたは３０ｋＤａ～５００ｋＤａまたは１５０ｋＤａ～６００ｋＤａまたは１５０ｋＤａ～４００ｋＤａまたは５０ｋＤａ～１５０ｋＤａまたは１０ｋＤａ～５０ｋＤａの範囲の分子量分布を特徴とする。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、２０ｋＤａ～７００ｋＤａまたは３０ｋＤａ～５００ｋＤａの範囲の分子量分布を特徴とする。

【0186】

幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、３，５００ｍＰａ・ｓ以下またはそれ以下（例えば、３，０００ｍＰａ・ｓ以下、２，５００ｍＰａ・ｓ以下、２，０００ｍＰａ・ｓ以下、１，５００ｍＰａ・ｓ以下、１，０００ｍＰａ・ｓ以下、５００ｍＰａ・ｓ以下、２５０ｍＰａ・ｓ以下、２００ｍＰａ・ｓ以下、１５０ｍＰａ・ｓ以下、１００ｍＰａ・ｓ以下、７５ｍＰａ・ｓ以下、５０ｍＰａ・ｓ以下、２５ｍＰａ・ｓ以下、２０ｍＰａ・ｓ以下、１５ｍＰａ・ｓ以下、１０ｍＰａ・ｓ以下、またはそれ以下が含まれる）の粘性を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、キトサンまたはそのバリアントは、少なくとも５ｍＰａ・ｓまたはそれ以上（例えば、少なくとも１０ｍＰａ・ｓ、少なくとも２０ｍＰａ・ｓ、少なくとも３０ｍＰａ・ｓ、少なくとも４０ｍＰａ・ｓ、少なくとも５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも６０ｍＰａ・ｓ、少なくとも７０ｍＰａ・ｓ、少なくとも８０ｍＰａ・ｓ、少なくとも９０ｍＰａ・ｓ、少なくとも１００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１２５ｍＰａ・ｓ、少なくとも１５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも１７５ｍＰａ・ｓ、少なくとも２５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１，５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２，５００ｍＰａ・ｓまたはそれ以上が含まれる）の粘性を特徴とし得る。上述の範囲の組み合わせも可能である。例えば、幾つかの実施形態では、キトサンもしくはそのバリアントのこのような粘性ポリマー溶液またはキトサンもしくはそのバリアントを含むこのような粘性ポリマー溶液は、５ｍＰａ・ｓ～３，０００ｍＰａ・ｓ、または５ｍＰａ・ｓ～３００ｍＰａ・ｓ、５ｍＰａ・ｓ～２００ｍＰａ・ｓ、または２０ｍＰａ・ｓ～２００ｍＰａ・ｓ、または５ｍＰａ・ｓ～２０ｍＰａ・ｓの粘性を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるキトサンまたはそのバリアントの粘性は、２０℃の１％酢酸中にて１％で測定される。

【0187】

幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物は、少なくとも１種以上（例えば、１種、２種、３種、またはそれ以上）のキトサン及び／またはそのバリアント（例えば、修飾されたキトサン及び／またはキトサンもしくは修飾されたキトサンの塩、例えば、塩化物塩またはグルタミン酸塩が含まれる）を含む。例えば、幾つかの実施形態では、キトサン及び／またはそのバリアント（例えば、修飾されたキトサン及び／またはキトサンもしくは修飾されたキトサンの塩、例えば、塩化物塩またはグルタミン酸塩が含まれる）は、７０％～９５％、または７５％～９０％、または８０％～９５％、または９０％超の脱アセチルの程度によって特徴付けられ得る。幾つかの実施形態では、キトサン及び／またはそのバリアント（例えば、修飾されたキトサン及び／またはキトサンもしくは修飾されたキトサンの塩、例えば、塩化物塩またはグルタミン酸塩が含まれる）は、１０ｋＤａ～７００ｋＤａ、２０ｋＤａ～６００ｋＤａ、３０ｋＤａ～５００ｋＤａ、１５０ｋＤａ～４００ｋＤａ、または２００ｋＤａ～６００ｋＤａの平均分子量（例えば、キトサンまたはキトサン塩、例えば、キトサン酢酸塩として測定される）を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、キトサン及び／またはそのバリアント（例えば、修飾されたキトサン及び／またはキトサンもしくは修飾されたキトサンの塩、例えば、塩化物塩またはグルタミン酸塩が含まれる）は、１０ｋＤａ～７００ｋＤａ、２０ｋＤａ～６００ｋＤａ、３０ｋＤａ～５００ｋＤａ、１５０ｋＤａ～４００ｋＤａ、または２００ｋＤａ～６００ｋＤａの範囲の分子量分布（例えば、キトサンまたはキトサン塩、例えば、キトサン酢酸塩として測定される）を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、キトサン及び／またはそのバリアント（例えば、その塩、例えば、塩化物塩またはグルタミン酸塩が含まれる）は、５～３，０００ｍＰａ・ｓまたは５～３００ｍＰａ・ｓまたは２０～２００ｍＰａ・ｓの範囲の粘性を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、かかるキトサン及び／またはそのバリアント（例えば、その塩、例えば、塩化物塩またはグルタミン酸塩が含まれる）は、ＰＲＯＴＡＳＡＮ（商標） ＵｌｔｒａＰｕｒｅ塩化キトサン及び／またはキトサングルタミン酸塩（例えば、ＦＭＣ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎの事業単位であるＮｏｖｏＭａｔｒｉｘ（登録商標）から入手（現在はＤｕ Ｐｏｎｔの一部；製品番号：ＣＬ １１３、ＣＬ １１４、ＣＬ ２１３、ＣＬ ２１４、Ｇ １１３、Ｇ ２１３、Ｇ ２１４））であり得るか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、かかるキトサン及び／またはそのバリアント（例えば、その塩、例えば、塩化物塩またはグルタミン酸塩が含まれる）は、例えば、Ｈｅｐｐｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｉｔｏｓａｎ ＧＭＢＨから入手される、キトサン、キトサンオリゴマー、及び／またはそれらのバリアント（例えば、キトサンＨＣｌ、カルボキシメチルキトサン、キトサン乳酸塩、キトサン酢酸塩が含まれる）（例えば、Ｃｈｉｔｏｃｅｕｔｉｃａｌｓ（登録商標）またはＣｈｉｔｏｓｃｉｅｎｃｅ（登録商標））であり得るか、またはそれを含む。

【0188】

幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、以下の特性のうちの少なくとも１つまたは全てを特徴とする、カルボキシアルキルキトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）であるか、またはそれを含む：（１）８０％～９５％の脱アセチルの程度、（ｉｉ）３０ｋＤａ～５００ｋＤａの平均分子量、または３０ｋＤａ～５００ｋＤａの分子量分布、及び（ｉｉｉ）５～３００ｍＰａ・ｓの範囲の粘性。

【0189】

幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、（例えば、本明細書に記載される）キトサンのバリアントであるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、このようなキトサンのバリアントは、キトサン鎖の１つ以上の化学部分、例えば、ヒドロキシル及び／またはアミノ基の化学修飾（複数可）を含み得る。幾つかの実施形態では、このようなキトサンのバリアントは、例えば、限定されるものではないが、糖化キトサンなどの修飾されたキトサン（例えば、その遊離アミノ基のうちの１つ以上に１つ以上の単糖またはオリゴ糖側鎖を付加することにより修飾されたキトサン）であるか、またはそれを含む。本明細書において有用である例示的な糖化キトサンとしては、例えば、限定されるものではないが、ＵＳ５，７４７，４７５、ＵＳ６，７５６，３６３、ＷＯ２０１３／１０９７３２、ＵＳ２０１８／０３１２６１１、及びＵＳ２０１９／０００２５９４（これらの各々の内容は、本明細書に記載される目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。

【0190】

幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、水性環境中でのキトサンの溶解性を増加させるポリマー（例えば、ポリエチレングリコールなどの親水性ポリマー）とコンジュゲートされたキトサンであるか、またはそれを含む。

【0191】

幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載されるような）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物に含まれるキトサンまたはそのバリアントは、チオール化キトサンであるか、またはそれを含む。例えば、Ａｈｍａｄｉ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．，１０（１）：１－１６（２０１５）（その内容は本明細書に記載される目的のために参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているような、キトサンに対する様々な修飾、例えば、限定されるものではないが、カルボキシル化、ペグ化、ガラクトシル化（または他のグリコシル化）、及び／またはチオール化が当技術分野において公知である。本開示を読む当業者は、他の修飾されたキトサンが、方法が実施される特定用途に有用であり得ることを理解するであろう。

【0192】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、１２．５％以下の濃度で存在する少なくとも１種のポロキサマー、及びキトサンまたはそのバリアントであり得るか、またはそれを含み得る第２のポリマー成分を含む。幾つかのかかる実施形態では、キトサンまたはそのバリアントは、約１０％（ｗ／ｗ）以下（例えば、９％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、０．４％（ｗ／ｗ）、０．３％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、０．１％（ｗ／ｗ）、またはそれ以下が含まれる）の濃度で提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。幾つかの実施形態では、キトサンまたはそのバリアントは、０．１％（ｗ／ｗ）～１０％（ｗ／ｗ）または０．１％（ｗ／ｗ）～８％（ｗ／ｗ）または０．１％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）または１％（ｗ／ｗ）～５％（ｗ／ｗ）または約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の濃度で提供されるポリマー組み合わせ調製物中に存在し得る。

【0193】

Ｃ．ペイロード（例えば、治療薬）
提供される生体材料組成物はレシキモドを含む（例えば、ペイロードまたは治療薬として）。幾つかの実施形態では、提供される生体材料組成物は、レシキモドを、０．００５ｍｇ／ｍＬ、０．０１ｍｇ／ｍＬ、０．０２ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．１０ｍｇ／ｍＬ、０．１２ｍｇ／ｍＬ、０．１４ｍｇ／ｍＬ、０．１６ｍｇ／ｍＬ、０．１８ｍｇ／ｍＬ、０．２０ｍｇ／ｍＬ、０．２２ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．３０ｍｇ／ｍＬ、０．３５ｍｇ／ｍＬ、０．４０ｍｇ／ｍＬ、０．４５ｍｇ／ｍＬ、０．５０ｍｇ／ｍＬ、０．５５ｍｇ／ｍＬ、０．６０ｍｇ／ｍＬ、０．６５ｍｇ／ｍＬ、０．７０ｍｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇ／ｍＬ、０．８０ｍｇ／ｍＬ、０．８５ｍｇ／ｍＬ、０．９０ｍｇ／ｍＬ、０．９５ｍｇ／ｍＬ、１．００ｍｇ／ｍＬ、１．０５ｍｇ／ｍＬ、１．１０ｍｇ／ｍＬ、１．１５ｍｇ／ｍＬ、１．２０ｍｇ／ｍＬ、１．２５ｍｇ／ｍＬ、１．５０ｍｇ／ｍＬ、または１．８０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。幾つかの実施形態では、提供される生体材料組成物は、レシキモドを、０．００５ｍｇ／ｍＬ～１．８０ｍｇ／ｍＬ、０．０１ｍｇ／ｍＬ～１．８０ｍｇ／ｍＬ、０．０１ｍｇ／ｍＬ～０．５０ｍｇ／ｍＬ、０．００５ｍｇ／ｍＬ～１．００ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ～１．００ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ～０．５０ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ～０．３０ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ～０．２０ｍｇ／ｍＬ、０．１０ｍｇ／ｍＬ～０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．１０ｍｇ／ｍＬ～０．２０ｍｇ／ｍＬ、０．１２ｍｇ／ｍＬ～０．１８ｍｇ／ｍＬ、または０．１４ｍｇ／ｍＬ～０．２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。

【0194】

幾つかの実施形態では、提供される生体材料組成物は、レシキモドを単独の免疫調節性ペイロードとして含む。

【0195】

幾つかの実施形態では、提供される生体材料組成物は、１つ以上の更なるペイロード（例えば、１つ以上の更なる治療薬、例えば、免疫調節薬）を更に含むか及び／またはそれと組み合わせて投与することができる。例示的な免疫調節薬としては、それぞれの内容を本明細書に参照により援用するところのＷＯ２０１８／０４５０５８、ＷＯ２０１９／１８３２１６、及びＰＣＴ／ＵＳ２１／４６３９２に記載のものが挙げられる。

【0196】

Ｄ．溶媒系
幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物、またはポリマー組み合わせ調製物の個々の成分は、好適な溶媒系中に調製されるか、または好適な溶媒系中に存在する。例えば、幾つかの実施形態では、このような溶媒系は、４．５～８．５の範囲のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、このような溶媒系は、４．５～７の範囲のｐＨを有する。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物、またはポリマー組み合わせ調製物の個々の成分は、７～９のｐＨを有する好適な溶媒系中に調製されるか、または７～９のｐＨを有する好適な溶媒系中に存在する。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物、またはポリマー組み合わせ調製物の個々の成分は、７～７．５のｐＨ（例えば、ｐＨ７．４）を有する好適な溶媒系中に調製されるか、または７～７．５のｐＨ（例えば、ｐＨ７．４）を有する好適な溶媒系中に存在する。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物、またはポリマー組み合わせ調製物の個々の成分は、７．５～８．５のｐＨを有する好適な溶媒系中に調製されるか、または７．５～８．５のｐＨを有する好適な溶媒系中に存在する。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物、またはポリマー組み合わせ調製物の個々の成分は、８のｐＨを有する好適な溶媒系中に調製されるか、または８のｐＨを有する好適な溶媒系中に存在する。

【0197】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物、またはこのようなポリマー組み合わせ調製物の個々の成分は、水中に調製されるか、または水中に存在する。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物、またはこのようなポリマー組み合わせ調製物の個々の成分は、水性緩衝系中に調製されるか、または水性緩衝系中に存在する。幾つかの実施形態では、かかる水性緩衝系は、１種以上の塩（例えば、限定されるものではないが、リン酸ナトリウム及び／または炭酸水素ナトリウム）を含み得る。幾つかの実施形態では、このような溶媒系は、１０ｍＭのリン酸塩緩衝液より高い緩衝能を有する水性緩衝系である。幾つかの実施形態では、このような溶媒系は、２０ｍＭのリン酸塩緩衝液より高い緩衝能を有する水性緩衝系である。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物、またはこのようなポリマー組み合わせ調製物の個々の成分は、リン酸塩緩衝液、例えば、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に調製されるか、またはリン酸塩緩衝液、例えば、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中に存在する。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物、またはこのようなポリマー組み合わせ調製物の個々の成分は、重炭酸塩緩衝液中に調製されるか、または重炭酸塩緩衝液中に存在する。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々の成分は、１ｍＭ～５００ｍＭまたは５ｍＭ～２５０ｍＭまたは１０ｍＭ～１５０ｍＭまたは１ｍＭ～５０ｍＭまたは５ｍＭ～５０ｍＭまたは５ｍＭ～１００ｍＭまたは５０ｍＭ～１００ｍＭの濃度範囲を有する水性緩衝系中に調製されるか、または当該水性緩衝系中に存在する。ある特定の実施形態では、好適な水性緩衝液（例えば、リン酸塩緩衝液）は、１０ｍＭ～５０ｍＭの濃度で調製される。ある特定の実施形態では、好適な水性緩衝液（例えば、リン酸塩緩衝液）は、１０ｍＭ～３０ｍＭの濃度で調製される。ある特定の実施形態では、好適な水性緩衝液（例えば、重炭酸塩緩衝液）は、１００ｍＭ～２００ｍＭの濃度で調製される。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物またはその個々の成分は、１０ｍＭ～５０ｍＭまたは１０ｍＭ～３０ｍＭの濃度のリン酸ナトリウム緩衝液中に調製されるか、またはリン酸ナトリウム緩衝液中に存在する。幾つかの実施形態では、水性緩衝系は、０．９％の生理食塩水を含み得る。幾つかの実施形態では、水性緩衝系は、０．５重量％の生理食塩水～１．５重量％の生理食塩水、または０．５重量％の生理食塩水～１．０重量％の生理食塩水を含み得る。

【0198】

水性緩衝液系の濃度は、１つ以上のポリマー成分、ペイロード、及び／または他の成分と組み合わされる場合に変わり得る点は認識されよう。一般に、水性緩衝液系の濃度が本開示の全体を通じて指定されている場合、濃度は、１つ以上のポリマー成分、ペイロード、及び／または他の成分と組み合わされる前の濃度を指す。

【0199】

Ｅ．任意の添加剤
幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、１種以上の添加剤を含み得る。幾つかの実施形態では、このような添加剤は、増粘剤であり得るか、またはそれを含み得る。当業者によって理解されるように、このような増粘剤は、成分の懸濁、または組み合わせの安定性を増加させる乳化を改善し得る。幾つかの実施形態では、このような増粘剤は、ポリマー組み合わせ調製物中の個々のポリマー成分の相分離を防止するか、低減するか、または遅延させるのに有用であり得る。増粘剤の例としては、限定されるものではないが、セルロース誘導体、デンプン、ペクチン、キサンタン、及び／またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。

【0200】

ＩＩ．提供されるポリマー組み合わせ調製物またはそれを含む組成物のある特定の特性及び／または特徴
提供されるポリマー組み合わせ調製物またはそれを含む組成物は、本明細書に記載されるある特定の特性及び／または特徴のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ以上）によって特徴付けられ得る。本開示を読む当業者は、提供されるポリマー組み合わせ調製物またはそれを含む組成物が特定の用途に好適な材料特性及び／または特徴を提供するように構成され得ることを理解するであろう。例えば、幾つかの実施形態では、特定の用途に好適な材料特性及び／または特徴は、例えば、腫瘍を囲む組織の特性、投与経路、投与部位、及び／または方法が実施される免疫調節の所望される期間に基づいて決定され得る。

【0201】

Ａ．免疫調節特性
幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、非免疫調節性であり得る。幾つかのかかる実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／またはそれを含む組成物は、得られる組成物または調製物が免疫調節性となるように免疫調節剤ペイロード（例えば、レシキモド）を含み得る。

【0202】

幾つかの実施形態では、ポロキサマーを含む提供されるポリマー組み合わせ調製物は、得られるポリマー組み合わせ調製物それ自体が免疫調節剤ペイロードの非存在下で免疫調節性となり得るように第２のポリマー成分または追加のポリマー成分を含み得る。

【0203】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、（例えば、本明細書に記載されるように）少なくとも１つ以上の自然免疫応答が誘発されるように、例えば、樹状細胞、マクロファージ、単球、好中球、及び／またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞などの、自然免疫系の１つ以上の種類の細胞の１種以上のパターン認識受容体を間接的または直接的に活性化し得る。このようなパターン認識受容体の例は、Ｃ型レクチン受容体（ＣＬＲ）、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン様受容体（ＮＯＤ様受容体またはＮＬＲ）、レチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ様受容体（ＲＬＲ）、及び／またはＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、例えば、マンノース受容体及び／またはアシアロ糖タンパク質受容体ファミリー（例えば、デクチン１、デクチン２、マクロファージ誘導性Ｃ型レクチン（ミンクル）、樹状細胞特異的ＩＣＡＭ３結合ノンインテグリン（ＤＣ－ＳＩＧＮ）、及びＤＣ ＮＫレクチン群受容体１（ＤＮＧＲ－１））が挙げられる、自然免疫系の多数の異なる細胞（例えば、樹状細胞、マクロファージなど）の少なくとも１種以上のＣ型レクチン受容体（ＣＬＲ）を直接または間接的に活性化し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、例えば、ＮＬＲＡ（例えば、ＣＩＩＴＡ）、ＮＬＲＢ（例えば、ＮＡＩＰ）、ＮＬＲＣ（例えば、ＮＯＤ１、ＮＯＤ２、ＮＬＲＣ３、ＮＬＲＣ４、ＮＬＲＣ５、ＮＬＲＸ１）、及び／またはＮＬＲＰ（例えば、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ２、ＮＬＲＰ３、ＮＬＲＰ４、ＮＬＲＰ５、ＮＬＲＰ６、ＮＬＲＰ７、ＮＬＲＰ８、ＮＬＲＰ９、ＮＬＲＰ１０、ＮＬＲＰ１１、ＮＬＲＰ１２、ＮＬＲＰ１３、ＮＬＲＰ１４）が挙げられる、異なる種類の白血球（例えば、リンパ球、マクロファージ、樹状細胞）の少なくとも１種以上のＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）を直接または間接的に活性化し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、例えば、ＲＩＧ－Ｉ、ＭＤＡ５、及び／またはＬＧＰ２が挙げられる、例えば、骨髄性細胞の少なくとも１種以上のＲＩＧ－Ｉ様受容体（ＲＬＲ）を直接または間接的に活性化し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、例えば、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、及び／またはＴＬＲ１０が挙げられる、異なる種類の白血球（例えば、樹状細胞、骨髄性樹状細胞、単球、マクロファージ、及び／または好中球）の少なくとも１種以上のＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）を直接または間接的に活性化し得る。

【0204】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、（例えば、本明細書に記載されるように）少なくとも１つ以上の自然免疫応答（及び／または自然免疫応答の１つ以上の特徴）が誘発されるように、例えば、骨髄性細胞におけるインフラマソームを間接的または直接的に活性化または誘発し得る（例えば、そのレベル及び／または活性を増加させ得る）。幾つかの実施形態では、インフラマソームは、通常、１つ以上の炎症反応を活性化する、例えば、１種以上の炎症性サイトカイン、例えば、インターロイキン１β及び／またはインターロイキン１８の成熟及び／または分泌を促進する多タンパク質複合体である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、Ａｂｓｅｎｔ ｉｎ Ｍｅｌａｎｏｍａ ２（ＡＩＭ２）様受容体を含むインフラマソーム（「ＡＩＭ２インフラマソーム」）を間接的または直接的に活性化または誘発し得る（例えば、そのレベル及び／または活性を増加させ得る）。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、例えば、ＮＬＲＰ１（例えば、ＮＡＬＰ１ｂ）、ＮＬＲＰ３（例えば、ＮＡＬＰ３）、及び／またはＮＬＲＣ４（例えば、ＩＰＡＦ）が含まれる、１種以上のＮＬＲを含むインフラマソームを間接的または直接的に活性化または誘発し得る（例えば、そのレベル及び／または活性を増加させ得る）。

【0205】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、自然免疫が誘発されるように、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路に関与する１つ以上の構成要素（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ ｓｅｎｓｉｎｇ” Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１６）１７：１１４２－１１４９（これは本明細書に記載される目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるようなｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路及び／またはその構成要素）を直接または間接的に活性化し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、ＮＦκＢ及び／またはＮＦκＢ経路に関連する他の構成要素の活性及び／またはレベル（例えば、Ｄｅｖ ｅｔ ａｌ．，“ＮＦ－κＢ ａｎｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ” Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１１）３４９：１１５－４３（これは本明細書に記載される目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されるような自然免疫応答の間のＮＦκＢ活性化）を直接または間接的に誘発し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、例えば、自然免疫応答の間、活性酸素種の生成を直接または間接的に引き起こし得る。

【0206】

本開示を読むことにより、当業者に明らかであるように、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、自然免疫の活性化に関連する構成要素及び／または経路（例えば、本明細書に記載されるもの）のうちの１つ以上を直接または間接的に活性化し得る。例えば、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または提供されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物もしくは調製物は、自然免疫系の細胞のうちの１つ以上の種類の１種以上のパターン認識受容体（例えば、本明細書に記載されるもの）を直接または間接的に活性化し得、例えば、骨髄性細胞における、インフラマソームの活性化または誘発もし得る（例えば、そのレベル及び／または活性も増加させ得る）。

【0207】

Ｂ．粘性
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物（例えば、前駆体状態または粘性溶液などのポリマーネットワーク状態）は、２５，０００ｍＰａ・ｓ以下またはそれ以下（例えば、２４，０００ｍＰａ・ｓ以下、２３，０００ｍＰａ・ｓ以下、２２，０００ｍＰａ・ｓ以下、２１，０００ｍＰａ・ｓ以下、２０，０００ｍＰａ・ｓ以下、１９，０００ｍＰａ・ｓ以下、１８，０００ｍＰａ・ｓ以下、１７，０００ｍＰａ・ｓ以下、１６，０００ｍＰａ・ｓ以下、１５，０００ｍＰａ・ｓ以下、１４，０００ｍＰａ・ｓ以下、１３，０００ｍＰａ・ｓ以下、１２，０００ｍＰａ・ｓ以下、１１，０００ｍＰａ・ｓ以下、１０，０００ｍＰａ・ｓ以下、９，０００ｍＰａ・ｓ以下、８，０００ｍＰａ・ｓ以下、７，０００ｍＰａ・ｓ以下、６，０００ｍＰａ・ｓ以下、５，０００ｍＰａ・ｓ以下、４，０００ｍＰａ・ｓ以下、３，５００ｍＰａ・ｓ以下、３，０００ｍＰａ・ｓ以下、２，５００ｍＰａ・ｓ以下、２，０００ｍＰａ・ｓ以下、１，５００ｍＰａ・ｓ以下、１，０００ｍＰａ・ｓ以下、５００ｍＰａ・ｓ以下、２５０ｍＰａ・ｓ以下、２００ｍＰａ・ｓ以下、１５０ｍＰａ・ｓ以下、１００ｍＰａ・ｓ以下、７５ｍＰａ・ｓ以下、５０ｍＰａ・ｓ以下、２５ｍＰａ・ｓ以下、２０ｍＰａ・ｓ以下、１５ｍＰａ・ｓ以下、１０ｍＰａ・ｓ以下、またはそれ以下が含まれる）の粘性を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物（例えば、前駆体状態または粘性溶液などのポリマーネットワーク状態）は、少なくとも５ｍＰａ・ｓまたはそれ以上（例えば、少なくとも１０ｍＰａ・ｓ、少なくとも２０ｍＰａ・ｓ、少なくとも３０ｍＰａ・ｓ、少なくとも４０ｍＰａ・ｓ、少なくとも５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも６０ｍＰａ・ｓ、少なくとも７０ｍＰａ・ｓ、少なくとも８０ｍＰａ・ｓ、少なくとも９０ｍＰａ・ｓ、少なくとも１００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１２５ｍＰａ・ｓ、少なくとも１５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも１７５ｍＰａ・ｓ、少なくとも２５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１，５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２，５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも３，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも４，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも５，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも６，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも７，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも８，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも９，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１０，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１１，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１２，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１３，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１４，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１５，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１６，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１７，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１８，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１９，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２０，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２１，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２２，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２３，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２４，０００ｍＰａ・ｓ、またはそれ以上が含まれる）の粘性を特徴とし得る。上述の範囲の組み合わせも可能である。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物（例えば、前駆体状態または粘性溶液などのポリマーネットワーク状態）は、５ｍＰａ・ｓ～１０，０００ｍＰａ・ｓまたは１０ｍＰａ・ｓ～５，０００ｍＰａ・ｓまたは５ｍＰａ・ｓ～２００ｍＰａ・ｓまたは２０ｍＰａ・ｓ～１００ｍＰａ・ｓまたは５ｍＰａ・ｓ～２０ｍＰａ・ｓまたは３ｍＰａ・ｓ～１５ｍＰａ・ｓの粘性を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物（例えば、前駆体状態または例えば、粘性溶液などのポリマーネットワーク状態）は、蜂蜜と同程度の粘性を有する（例えば、蜂蜜と同程度のｍＰａ・ｓ及び／またはセンチポアズ、例えば、約２，０００～１０，０００ｍＰａ・ｓを有する）粘性溶液であり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物（例えば、前駆体状態または例えば、粘性溶液などのポリマーネットワーク状態）は、天然のシロップ（例えば、樹液由来のシロップ、糖蜜由来のシロップなど）と同程度の粘性を有する（例えば、天然のシロップと同程度のｍＰａ・ｓ及び／またはセンチポアズ、例えば、約１５，０００～２０，０００ｍＰａ・ｓを有する）粘性溶液であり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物（例えば、前駆体状態または例えば、粘性溶液などのポリマーネットワーク状態）は、ケチャップと同程度の粘性を有する（例えば、ケチャップ、例えば、トマトケチャップと同程度のｍＰａ・ｓ及び／またはセンチポアズ、例えば、約５，０００～２０，０００ｍＰａ・ｓを有する）粘性溶液であり得る。本開示を読む当業者は、場合によっては、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物の粘性は、例えば、投与経路（例えば、注射か移植か）、注射量及び／または注射時間、及び／または自然免疫刺激の影響期間に基づいて選択または調整され得ることを理解するであろう。また当業者により理解されるように、ポリマーの粘性は、例えば、温度及び実験試料中のポリマーの濃度に依存する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物の粘性は、例えば、１０００ｓ^－１の剪断速度で２０℃にて測定され得る。

【0208】

幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載される）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物（例えば、前駆体状態または例えば、粘性溶液などのポリマーネットワーク状態）は、３，５００ｍＰａ・ｓ以下またはそれ以下（例えば、３，０００ｍＰａ・ｓ以下、２，５００ｍＰａ・ｓ以下、２，０００ｍＰａ・ｓ以下、１，５００ｍＰａ・ｓ以下、１，０００ｍＰａ・ｓ以下、５００ｍＰａ・ｓ以下、２５０ｍＰａ・ｓ以下、２００ｍＰａ・ｓ以下、１５０ｍＰａ・ｓ以下、１００ｍＰａ・ｓ以下、７５ｍＰａ・ｓ以下、５０ｍＰａ・ｓ以下、２５ｍＰａ・ｓ以下、２０ｍＰａ・ｓ以下、１５ｍＰａ・ｓ以下、１０ｍＰａ・ｓ以下、またはそれ以下が含まれる）の粘性を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載される）ポロキサマーを含むポリマー組み合わせ調製物（例えば、前駆体状態または例えば、粘性溶液などのポリマーネットワーク状態）は、少なくとも５ｍＰａ・ｓまたはそれ以上（例えば、少なくとも１０ｍＰａ・ｓ、少なくとも２０ｍＰａ・ｓ、少なくとも３０ｍＰａ・ｓ、少なくとも４０ｍＰａ・ｓ、少なくとも５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも６０ｍＰａ・ｓ、少なくとも７０ｍＰａ・ｓ、少なくとも８０ｍＰａ・ｓ、少なくとも９０ｍＰａ・ｓ、少なくとも１００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１２５ｍＰａ・ｓ、少なくとも１５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも１７５ｍＰａ・ｓ、少なくとも２５０ｍＰａ・ｓ、少なくとも５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも１，５００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２，０００ｍＰａ・ｓ、少なくとも２，５００ｍＰａ・ｓ、またはそれ以上が含まれる）の粘性を特徴とし得る。上述の範囲の組み合わせも可能である。例えば、幾つかの実施形態では、このような粘性ポリマー溶液（例えば、前駆体状態または例えば、粘性溶液などのポリマーネットワーク状態）は、５ｍＰａ・ｓ～３，０００ｍＰａ・ｓ、または５ｍＰａ・ｓ～３００ｍＰａ・ｓ、５ｍＰａ・ｓ～２００ｍＰａ・ｓ、または２０ｍＰａ・ｓ～２００ｍＰａ・ｓ、または５ｍＰａ・ｓ～２０ｍＰａ・ｓの粘性を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物の粘性は、例えば、１０００ｓ^－１の剪断速度で２０℃にて測定され得る。

【0209】

とりわけ、本開示は、ある特定の架橋技術（例えば、ある特定の化学的架橋技術、紫外線など）を含むハイドロゲル技術が、有毒な副生成物を生成させ得、及び／またはポリマー組み合わせ調製物と組み合わされ得る薬剤（例えば、治療薬）の安定性もしくは有効性に悪影響を及ぼし得ることを理解する。

【0210】

代替的にまたは追加的に、本開示は、幾つかの実施形態では、対象に導入する前にポリマー生体材料を（例えば、架橋により）事前に形成させるのと比較して、本明細書に記載される免疫調節組成物が投与される間に及び／または投与された際に形成されるようにポリマー組み合わせ調製物の成分（複数可）を投与することにより特定の利点が達成され得ることを理解する。例えば、事前に形成された生体材料の投与は、投与を容易にするために、それに相当する切開部及び／または外科的介入を必要とする。例えば、幾つかの実施形態では、本開示は、かかる事前形成が明確なサイズ及び／または構造を有する材料を生成させ、このことが、事前に形成された材料の寸法が標的部位（例えば、切除空洞）の寸法と異なり得るため、投与の選択肢を制限し得ることを理解する。幾つかの実施形態では、ハイドロゲルが、投与される間に及び／または投与された際に形成され得る。幾つかの実施形態では、標的部位に投与されるポリマー組み合わせ調製物は、ポリマー組み合わせ調製物の事前に形成されたハイドロゲルを含み得る。

【0211】

幾つかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される標的部位に投与するのに有用であるポリマー組み合わせ調製物が粘性溶液であり得ることを理解する。例えば、幾つかの実施形態では、液体のポリマー組み合わせ調製物が、標的部位に投与された際に粘性溶液（例えば、体温で約５，０００～１５，０００センチポアズの粘性を有する溶液、例えば、体温で約１０，０００センチポアズの粘性を有する溶液）の形態の本明細書に記載される免疫調節組成物が形成されるように標的部位に導入され得る。

【0212】

幾つかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載される標的部位に投与するのに有用であるポリマー組み合わせ調製物が、投与された際に一定期間標的部位に実質的に保持され得る粘性溶液であり得ることを理解する。幾つかの実施形態では、このような粘性液体のポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、シリンジ先端もしくはカテーテル及び／またはシリンジ針を通して）注射可能であるように十分低いが、投与された際に一定期間標的部位に実質的に保持される程十分高い粘性を有する。幾つかの実施形態では、このような粘性液体のポリマー組み合わせ調製物は、室温で約５００～１０，０００センチポアズの粘性を有し得る。幾つかの実施形態では、このような粘性液体のポリマー組み合わせ調製物は、室温で約５００～３，０００センチポアズの粘性を有し得る。幾つかの実施形態では、このような粘性液体のポリマー組み合わせ調製物は、室温で約１，０００～８，０００センチポアズの粘性を有し得る。幾つかの実施形態では、このような粘性液体のポリマー組み合わせ調製物は、室温で約２，０００～６，０００センチポアズの粘性を有し得る。幾つかの実施形態では、このような粘性液体のポリマー組み合わせ調製物は、室温で約３，０００～７，０００センチポアズの粘性を有し得る。幾つかの実施形態では、このような粘性液体のポリマー組み合わせ調製物は、室温で約４，０００～８，０００センチポアズの粘性を有し得る。幾つかの実施形態では、このような粘性液体のポリマー組み合わせ調製物は、室温で約５，０００～９，０００センチポアズの粘性を有し得る。幾つかの実施形態では、このような粘性液体のポリマー組み合わせ調製物は、室温で約６，０００～１０，０００センチポアズの粘性を有し得る。

【0213】

幾つかの実施形態では、本開示は、液体のポリマー組み合わせ調製物の注入性における粘性の条件及び／または制限が存在し得ることを理解する。例えば、幾つかの実施形態では、注射可能なポリマー組み合わせ調製物は、充填及び一連のゲージの針（例えば、１４～２０ゲージの針、例えば、１６～１８ゲージの針）を通した放出の制御に適した粘性を特徴とし得る。あるいは、幾つかの実施形態では、注射可能なポリマー組み合わせ調製物は、充填及び一連の直径のシリンジ先端を通した（すなわち、接続された針なしでの、またはカテーテルを用いた）放出の制御に適した粘性を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、シリンジに充填される（例えば、本明細書に記載される）免疫調節組成物に含まれるポリマー組み合わせ調製物は、可塑剤を更に含み得る。

【0214】

本開示は、特定のポリマー組み合わせ調製物、ならびに移植よりも侵襲性が低くあり得、及び／または全身投与よりも毒性が低くあり得る介入を可能にする投与方法が含まれる技術を提供する。幾つかのかかる実施形態では、改善された投与特性を有する調製物は、液体状態で投与され得る。幾つかの実施形態では、それらは、柔軟な空間充填特性を特徴とする事前に形成されたゲル状態で投与され得る。幾つかの実施形態では、それらは、皮下に投与され得る。幾つかの実施形態では、それらは、免疫調節剤ペイロード（例えば、レシキモド）の持続放出のための近位のデポーとして機能し得る。幾つかの実施形態では、それらは、組織（例えば、腫瘍及び／または例えば、センチネルリンパ節及び／または流入領域リンパ節）の再プログラム化を可能にし得る。幾つかの実施形態では、それらは、腫瘍切除手術の前にまたはそれと同時に投与され得る。幾つかの実施形態では、それらは、腫瘍切除部位及び／または原発性腫瘍部位と比較される場合、同側に投与され得る。幾つかの実施形態では、それらは、腫瘍切除部位及び／または原発性腫瘍部位と比較される場合、対側に投与され得る。幾つかの実施形態では、それらは、転移がん、播種性がん及び／または、再発がんを有する患者に投与され得る。幾つかのかかる実施形態では、提供される調製物は、（例えば、当該調製物が、例えば、本明細書に記載されるようなサイズ分布及び／または他のパラメータを特徴とする複数の粒子を含むように、）粒子形態の適切な材料から構成される。

【0215】

Ｃ．貯蔵弾性率：ポリマーネットワーク状態
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物がポリマーネットワーク状態である場合、このようなポリマーネットワーク状態は、少なくとも１００Ｐａ、少なくとも２００Ｐａ、少なくとも３００Ｐａ、少なくとも４００Ｐａ、少なくとも５００Ｐａ、少なくとも６００Ｐａ、少なくとも７００Ｐａ、少なくとも８００Ｐａ、少なくとも９００Ｐａ、少なくとも１，０００Ｐａ、少なくとも１，１００Ｐａ、少なくとも１，２００Ｐａ、少なくとも１，３００Ｐａ、少なくとも１，４００Ｐａ、少なくとも１，５００Ｐａ、少なくとも１，６００Ｐａ、少なくとも１，７００Ｐａ、少なくとも１，８００Ｐａ、少なくとも１，９００Ｐａ、少なくとも２，０００Ｐａ、少なくとも２，１００Ｐａ、少なくとも２，２００Ｐａ、少なくとも２，３００Ｐａ、少なくとも２，４００Ｐａ、少なくとも２，５００Ｐａ、少なくとも２，６００Ｐａ、少なくとも２，７００Ｐａ、少なくとも２，８００Ｐａ、少なくとも２，９００Ｐａ、少なくとも３，０００Ｐａ、少なくとも３，５００Ｐａ、少なくとも４，０００Ｐａ、少なくとも４，５００Ｐａ、少なくとも５，０００Ｐａ、少なくとも６，０００Ｐａ、少なくとも７，０００Ｐａ、少なくとも８，０００Ｐａ、少なくとも９，０００Ｐａ、少なくとも１０，０００Ｐａ、少なくとも１１，０００Ｐａ、少なくとも１２，０００Ｐａ、少なくとも１３，０００Ｐａ、少なくとも１４，０００Ｐａ、少なくとも１５，０００Ｐａ、またはそれ以上の貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のこのようなポリマーネットワーク状態は、１５ｋＰａ以下、１４ｋＰａ以下、１３ｋＰａ以下、１２ｋＰａ以下、１１ｋＰａ以下、１０ｋＰａ以下、９ｋＰａ以下、８ｋＰａ以下、７ｋＰａ以下、６ｋＰａ以下、またはそれ以下の貯蔵弾性率を特徴とし得る。上述の範囲の組み合わせも可能である。例えば、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のこのようなポリマーネットワーク状態は、１００Ｐａ～１５ｋＰａ、または１００Ｐａ～１０ｋＰａまたは１００Ｐａ～７．５ｋＰａまたは２００Ｐａ～５，０００Ｐａまたは３００Ｐａ～２，５００Ｐａまたは５００Ｐａ～２，５００Ｐａ、または１００Ｐａ～５００Ｐａの貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、１，０００Ｐａ～１０，０００Ｐａまたは２，０００Ｐａ～１０，０００Ｐａまたは３，０００Ｐａ～１０，０００Ｐａまたは４，０００Ｐａ～１０，０００Ｐａまたは５，０００Ｐａ～１０，０００Ｐａまたは６，０００Ｐａ～１０，０００Ｐａの貯蔵弾性率を特徴とし得る。当業者は、（例えば、Ｗｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎ ｓｉｔｕ Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋａｂｌｅ Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ Ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ ｆｒｏｍ Ｏｘｉｄｉｚｅｄ Ｄｅｘｔｒａｎ ａｎｄ Ｎ－Ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ Ｃｈｉｔｏｓａｎ” Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，８：１１０９－１１１５（２００７）に記載されているような）様々な流動学的特徴付け方法が物質の貯蔵弾性率を測定するために使用され得ること、及び場合によっては、物質の貯蔵弾性率は、レオメーター及び／または動的機械分析（ＤＭＡ）により測定され得ることを理解するであろう。当業者は、流動学的特徴付けが、周囲条件、例えば、温度及び／またはｐＨによって異なり得ることも理解するであろう。従って、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、対象（例えば、３７℃のヒト対象）の体温で、例えば、ｐＨ５～８または生理的ｐＨ（例えば、ｐＨ７）にて測定される（例えば、本明細書に記載されるような）貯蔵弾性率を特徴とする。本明細書に提供される本開示を読むことにより、当業者に明らかであるように、例えば、粒子形態の提供されるポリマー組み合わせ調製物の貯蔵弾性率は、粒子集団のバルク貯蔵弾性率を指す。

【0216】

幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、１８重量％のポロキサマーハイドロゲルの貯蔵弾性率未満の貯蔵弾性率を特徴とし得る。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、１８％（ｗ／ｗ）のポロキサマーハイドロゲルの貯蔵弾性率と比較して少なくとも１０％以上（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、またはそれ以上が含まれる）減少している、３７℃で測定される貯蔵弾性率を特徴とし得る。

【0217】

幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、適切な温度で一定期間保存される場合、実質的に同じに（例えば、２０％以内または１０％以内または５％以内に）維持される、（例えば、本明細書に記載されるような）貯蔵弾性率を特徴とし得る。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、４℃～１０℃（例えば、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、または１０℃）の温度で一定期間、例えば、少なくとも１週間以上（例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、またはより長期間が含まれる）保存される場合、実質的に同じに（例えば、２０％以内または１０％以内または５％以内に）維持される、３７℃で測定される（例えば、本明細書に記載されるような）貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、室温（例えば、２０℃～２５℃）で一定期間、例えば、少なくとも１週間以上（例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、またはより長期間が含まれる）保存される場合、実質的に同じに（例えば、２０％以内または１０％以内または５％以内に）維持される、３７℃で測定される（例えば、本明細書に記載されるような）貯蔵弾性率を特徴とし得る。

【0218】

Ｄ．位相角：ポリマーネットワーク状態
幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、粘弾性物質であることを示す位相角を特徴とし得る。例えば、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、１°～５０°、または２°～４５°、または３°～４０°、または３°～３５°、または３°～３０°、または３°～２５°、または５°～３０°、または１０°～３０°、または１５°～２５°、または２０°～３５°の位相角を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、１０°～３０°または１５°～２５°の位相角を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物のポリマーネットワーク状態は、５°～１５°または１０°～２０°の位相角を特徴とし得る。当業者によって理解されるように、ポリマー生体材料の位相角は、動的機械分析、例えば、周波数掃引分析により決定され得、それは例えば、試料の剪断貯蔵弾性率及び剪断損失弾性率の決定を含む。物質の貯蔵弾性率または弾性率は、その貯蔵エネルギーに基づいて決定され得、物質の弾性特性を表し、一方で、損失弾性率または粘性率は、熱として放散されたエネルギーに基づいて決定され得、物質の粘性特性を表すことを当業者は理解するであろう。位相角（δ）は損失弾性率に対する貯蔵弾性率の比率のアークタンジェントであり、その値は物質がより弾性であるか、またはより粘性であるかを示す。典型的には、４５°超の位相角は、粘性特性が支配的であり、物質がより溶液のように振る舞うことを示す。位相角が０°に近づくにつれて、弾性（固体またはゲル状）特性が支配的となる。例えば、大きい貯蔵弾性率及び小さい位相角を有する物質は、より小さい貯蔵弾性率及び位相角を有するものと比べてより強い（より弾性がある）ゲルであることを示す。幾つかの実施形態では、ポリマーネットワーク状態の（例えば、本明細書に記載されるような）提供されるポリマー組み合わせ調製物の位相角は、処置される対象の体温の身体に相当する温度で実行される周波数掃引分析により決定され得る。幾つかの実施形態では、周波数掃引分析は、一定の０．４％歪みを印加しながら０．１～１０Ｈｚの周波数範囲にわたり実行され得る。

【0219】

Ｅ．溶解／分解速度
本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、通常、生体適合性である。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物中の少なくとも１種のポリマー成分は、インビボで生分解性であり得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物中の少なくとも１種のポリマー成分は、（例えば、酵素及び／または酸化メカニズムによる）生物分解に対する耐性を示し得る。幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物中の少なくとも１種のポリマー成分は、化学的に酸化され得る。従って、幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、生理学的環境内、例えば、対象の身体内、例えば、対象の標的部位で化学的及び／または生物学的に分解されることが可能である。本開示を読む当業者は、提供されるポリマー組み合わせ調製物の分解速度は、例えば、ポロキサマーの種類及び／または第２のポリマー（例えば、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるヒアルロン酸及び／またはキトサンなどの炭水化物ポリマー）の選択ならびに（例えば、本明細書に記載されるような）それらの材料特性及び／または濃度に基づいて異なり得ることを理解するであろう。例えば、提供されるポリマー組み合わせ調製物の半減期（ポリマー組み合わせ調製物の５０％が単量体及び／または他の非ポリマー部分に分解される時間）は、およそ数日、数週間、数ヶ月、または数年程度であり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、例えば、酵素活性または細胞機構によって、例えば、（例えば、相対的に低いｐＨを有する）リゾチームへの曝露によって、または単純な加水分解によって生物学的に分解され得る。幾つかの例では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、細胞に対して非毒性である単量体（例えば、ポリマーの単量体）及び／または非ポリマー部分に分解され得る。当業者によって理解されるように、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物がインビボでのより遅い分解速度を有する場合、投与に際した標的部位（例えば、腫瘍切除部位）でのより長い残留時間を有する。

【0220】

幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるポリマー組み合わせ調製物は、４℃～１０℃の温度（例えば、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、または１０℃）で一定期間、例えば、少なくとも１週間以上（例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、またはより長期間が含まれる）保存される場合、実質的に均質のままである（例えば、検出可能な相分離がない）。幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるポリマー組み合わせ調製物は、室温で一定期間、例えば、少なくとも１週間以上（例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、またはより長期間が含まれる）保存される場合、実質的に均質のままである（例えば、検出可能な相分離がない）。

【0221】

幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるポリマー組み合わせ調製物は、４℃～１０℃の温度（例えば、４℃、５℃、６℃、７℃、８℃、９℃、または１０℃）で一定期間、例えば、少なくとも１週間以上（例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、またはより長期間が含まれる）保存される場合、当該ポリマー組み合わせ調製物の２０％以下またはそれ以下（例えば、１５％以下、１０％以下、８％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、またはそれ以下が含まれる）が（例えば、生物分解または化学的分解により）分解されることを特徴とし得る。幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるポリマー組み合わせ調製物は、室温で一定期間、例えば、少なくとも１週間以上（例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも７週間、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、少なくとも４ヵ月、少なくとも５ヵ月、少なくとも６ヵ月、またはより長期間が含まれる）保存される場合、当該ポリマー組み合わせ調製物の２０％以下またはそれ以下（例えば、１５％以下、１０％以下、８％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、またはそれ以下が含まれる）が（例えば、生物分解または化学的分解により）分解されることを特徴とし得る。

【0222】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの少なくとも１０％以上（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上が含まれる）が投与の２日以上後にインビボで標的部位に残存することを特徴とする。幾つかの実施形態では、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、またはそれ以下が投与の２日以上後にインビボで標的部位に残存する。上述したものの組み合わせも可能である。例えば、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの３０％～８０％または４０％～７０％が投与の２日以上後にインビボで標的部位に残存することを特徴とする。

【0223】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの少なくとも１０％以上（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上が含まれる）が投与の３日以上後にインビボで標的部位に残存することを特徴とする。幾つかの実施形態では、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、またはそれ以下が投与の３日以上後にインビボで標的部位に残存する。上述したものの組み合わせも可能である。例えば、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの３０％～８０％または４０％～７０％が投与の３日以上後にインビボで標的部位に残存することを特徴とする。

【0224】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの少なくとも１０％以上（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上が含まれる）が投与の５日以上後にインビボで標的部位に残存することを特徴とする。幾つかの実施形態では、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、またはそれ以下が投与の５日以上後にインビボで標的部位に残存する。上述したものの組み合わせも可能である。例えば、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの３０％～８０％または４０％～７０％が投与の５日以上後にインビボで標的部位に残存することを特徴とする。

【0225】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの少なくとも１０％以上（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上が含まれる）が投与の７日以上後にインビボで標的部位に残存することを特徴とする。幾つかの実施形態では、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、またはそれ以下が投与の７日以上後にインビボで標的部位に残存する。上述したものの組み合わせも可能である。例えば、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの３０％～８０％または４０％～７０％が投与の７日以上後にインビボで標的部位に残存することを特徴とする。

【0226】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの少なくとも１０％以上（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上が含まれる）が投与の１４日以上後にインビボで標的部位に残存することを特徴とする。幾つかの実施形態では、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの９０％以下、８０％以下、７０％以下、６０％以下、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、またはそれ以下が投与の１４日以上後にインビボで標的部位に残存する。上述したものの組み合わせも可能である。例えば、幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの３０％～８０％または４０％～７０％が投与の１４日以上後にインビボで標的部位に残存することを特徴とする。

【0227】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物のうちの１０％以下またはそれ以下（例えば、９％以下、８％以下、７％以下、６％以下、５％以下、４％以下、３％以下、２％以下、１％以下、またはそれ以下が含まれる）が投与の１０日以上後にインビボで標的部位に残存することを特徴とする。

【0228】

提供されるポリマー組み合わせ調製物が免疫調節性である（例えば、２０２０年５月１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０／３１１６９（ＷＯ２０２０／２２３６９８Ａ１として公開された）に記載されるように、自然免疫のポリマー生体材料アゴニストとして作用する）幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物は、（例えば、本明細書に記載される）試験対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に投与することによりインビボで評価される場合に、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物が、免疫応答が１つ以上の側面で刺激されるような速度で溶解または分解されることを特徴とする。例えば、幾つかの実施形態では、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物は、少なくとも２日またはより長期間（例えば、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも９日、少なくとも１０日、またはより長期間が含まれる）の間、自然免疫が１つ以上の側面（例えば、パターン認識受容体、インフラマソーム、及び／またはｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路の活性化；及び／または炎症性サイトカインの産生、及び／または抗原提示機構及び／または共刺激分子の上方調節）で刺激されるような速度で溶解または分解される。幾つかの実施形態では、このような提供されるポリマー組み合わせ調製物は、１５日以下またはより短期間（例えば、１０日以下、９日以下、８日以下、７日以下、６日以下、５日以下、４日以下、３日以下、またはより短期間が含まれる）の間、自然免疫が１つ以上の側面（例えば、限定されるものではないが、パターン認識受容体、インフラマソーム、及び／またはｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路の活性化；及び／または炎症性サイトカインの産生、及び／または抗原提示機構及び／または共刺激分子の上方調節が含まれる、例えば、本明細書に記載されるもの）で刺激されるような速度で溶解または分解される。

【0229】

Ｆ．ペイロード放出速度
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、１種以上のペイロード（例えば、レシキモド）を送達するのに有用であり得る。例えば、幾つかの実施形態では、１種以上のペイロードは、標的部位（例えば、腫瘍切除部位）で投与される場合、ポリマー組み合わせ調製物が当該標的部位での治療薬の放出を、溶液中の同じ治療薬の投与と比較して延長するように、当該ポリマー組み合わせ調製物中に分散していてもよい。ある特定の実施形態では、このようなポリマー組み合わせ調製物は、標的部位（例えば、腫瘍切除部位）での治療薬の放出を、溶液中の同じ治療薬の投与と比較して少なくとも５分間、１０分間、２０分間、３０分間、４０分間、５０分間、６０分間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１８時間、２４時間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、７日間、２週間、３週間、または４週間延長し得る。幾つかの実施形態では、このようなポリマー組み合わせ調製物は、治療薬の放出を延長し得、その結果、投与後の特定の時点で評価される場合、溶液中の当該治療薬が投与される場合に観察されるのと比べてより多くの当該治療薬が標的投与部位（例えば、腫瘍切除部位）に存在する。例えば、幾つかの実施形態では、投与の２４時間後に評価される場合、標的投与部位（例えば、腫瘍切除部位）に放出され、存在する治療薬の量は、溶液中の当該治療薬が投与される場合に観察されるのと比べて少なくとも３０％（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上が含まれる）多い。幾つかの実施形態では、投与の４８時間後に評価される場合、標的投与部位（例えば、腫瘍切除部位）に放出され、存在する治療薬の量は、溶液中の当該治療薬が投与される場合に観察されるのと比べて少なくとも３０％（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上が含まれる）多い。幾つかの実施形態では、投与の３日後に評価される場合、標的投与部位（例えば、腫瘍切除部位）に放出され、存在する治療薬の量は、溶液中の当該治療薬が投与される場合に観察されるのと比べて少なくとも３０％（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上が含まれる）多い。幾つかの実施形態では、投与の５日後に評価される場合、標的投与部位（例えば、腫瘍切除部位）に放出され、存在する治療薬の量は、溶液中の当該治療薬が投与される場合に観察されるのと比べて少なくとも３０％（例えば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上が含まれる）多い。

【0230】

Ｇ．インビボでの有効性
幾つかの実施形態では、少なくとも１種の治療薬（例えば、レシキモド）が、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物及び／またはそれを含む組成物に組み込まれ得る。幾つかの実施形態では、このようなポリマー組み合わせ調製物は、ポリマーネットワーク状態の当該ポリマー組み合わせ調製物を腫瘍切除部位に有する、自然転移がある試験動物群が、投与の２ヵ月後に評価される場合に、免疫調節剤ペイロードを含有しない同じポリマー組み合わせ調製物を腫瘍切除部位に有する比較可能な試験動物群の生存率より高い生存率を有することを特徴とする。幾つかのかかる実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物（免疫調節剤ペイロードが組み込まれている）を腫瘍切除部位に有する、自然転移がある試験動物群において観察される生存率の増加は、投与の２ヵ月後に評価される場合に、免疫調節剤ペイロードを含有しない同じポリマー組み合わせ調製物を腫瘍切除部位に有する比較可能な試験動物群の生存率と比較して少なくとも３０％以上（少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上が含まれる）である。

【0231】

ＩＩＩ．提供されるポリマー組み合わせ調製物の例示的実施形態
幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、リン酸塩緩衝液または炭酸塩緩衝液中にｐＨ７～８で調製される。幾つかの実施形態では、リン酸塩緩衝液は、１０～５０ｍＭ（例えば、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、または５０ｍＭが含まれる）の濃度を有し得る。幾つかの実施形態では、重炭酸塩緩衝液は、２５～２００ｍＭ（例えば、２５ｍＭ、５０ｍＭ、７５ｍＭ、１００ｍＭ、１２５ｍＭ、１５０ｍＭ、１７５ｍＭ、または２００ｍＭが含まれる）の濃度を有し得る。

【0232】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、温度応答性であり、約１０～３０℃の臨界ゲル化温度を有する。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるかかるポリマー組み合わせ調製物は、室温付近、例えば、１０～１５℃の臨界ゲル化温度を有し得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるかかるポリマー組み合わせ調製物は、室温付近、例えば、１５～２０℃の臨界ゲル化温度を有し得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるかかるポリマー組み合わせ調製物は、室温付近、例えば、２０～２５℃の臨界ゲル化温度を有し得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるかかるポリマー組み合わせ調製物は、約２５～２８℃の臨界ゲル化温度を有し得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるかかるポリマー組み合わせ調製物は、約２８～３２℃の臨界ゲル化温度を有し得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるかかるポリマー組み合わせ調製物は、約３２～３４℃の臨界ゲル化温度を有し得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるかかるポリマー組み合わせ調製物は、約３４～３７℃の臨界ゲル化温度を有し得る。

【0233】

特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、５～１２．５％（ｗ／ｗ）または６～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１～２ＭＤａの平均分子量を有する０．５～３％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸を含む。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物（例えば、ポリマーネットワーク状態への移行時の）は、約３００Ｐａ～約４，６００Ｐａまたは約３００Ｐａ～約６，５００Ｐａ（例えば、約４００～８００Ｐａ、約６００～１，０００Ｐａ、約８００～１，２００Ｐａ、約１，０００～１，４００Ｐａ、約１，２００～１，６００Ｐａ、約１，４００～１，８００Ｐａ、約１，６００～２，０００Ｐａ、約１，８００～２，２００Ｐａ、約２，０００～２，４００Ｐａ、約２，２００～２，６００Ｐａ、約２，４００～２，８００Ｐａ、約２，６００～３，０００Ｐａ、約２，８００～３，２００Ｐａ、約３，０００～３，４００Ｐａ、約３，２００～３，６００Ｐａ、約３，４００～３，８００Ｐａ、約３，６００～４，０００Ｐａ、約３，８００～４，２００Ｐａ、約４，０００～４，４００Ｐａ、約４，２００～４，６００Ｐａ、約４，４００～４，８００Ｐａ、約４，６００～５，０００Ｐａ、約４，８００～５，２００Ｐａ、約５，０００～５，４００Ｐａ、約５，２００～５，６００Ｐａ、約５，４００～５，８００Ｐａ、約５，６００～６，０００Ｐａ、または約５，８００～６，５００Ｐａ）の範囲であってよい貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物（例えば、ポリマーネットワーク状態への移行時の）は、約２～２０°の位相角を特徴とし得る。

【0234】

特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、５～１２．５％（ｗ／ｗ）、７～１２．５％（ｗ／ｗ）、７～１１．５％（ｗ／ｗ）、６～１１．５％（ｗ／ｗ）、５～１１．５％（ｗ／ｗ）、５～１１％（ｗ／ｗ）、５～１０．５％（ｗ／ｗ）、６～１０．５％（ｗ／ｗ）、６～１０％（ｗ／ｗ）、７～１１％（ｗ／ｗ）、または８～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７を、５００ｋＤａ～９００ｋＤａの平均分子量を有する０．５～３％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、０．５～２％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、１～２％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、１～３％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、１～４％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、２～５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、３～６％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または４～７％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸と共に含む。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物（例えば、ポリマーネットワーク状態への移行時の）は、約１００Ｐａ～約７，６００Ｐａ、１００Ｐａ～約１５，０００Ｐａ、または５００Ｐａ～約１８，０００Ｐａの範囲であってよい貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物（例えば、ポリマーネットワーク状態への移行時の）は、約３００Ｐａ～約８，０００Ｐａ、（例えば、約４００ｔｏ８００Ｐａ、約６００～１，０００Ｐａ、約８００～１，２００Ｐａ、約１，０００～１，４００Ｐａ、約１，２００～１，６００Ｐａ、約１，４００～１，８００Ｐａ、約１，６００～２，０００Ｐａ、約１，８００～２，２００Ｐａ、約２，０００～２，４００Ｐａ、約２，２００～２，６００Ｐａ、約２，４００～２，８００Ｐａ、約２，６００～３，０００Ｐａ、約２，８００～３，２００Ｐａ、約３，０００～３，４００Ｐａ、約３，２００～３，６００Ｐａ、約３，４００～３，８００Ｐａ、約３，６００～４，０００Ｐａ、約３，８００～４，２００Ｐａ、約４，０００～４，４００Ｐａ、約４，２００～４，６００Ｐａ、約４，４００～４，８００Ｐａ、約４，６００～５，０００Ｐａ、約４，８００～５，２００Ｐａ、約５，０００～５，４００Ｐａ、約５，２００～５，６００Ｐａ、約５，４００～５，８００Ｐａ、約５，６００～６，０００Ｐａ、約５，８００～６，２００Ｐａ、約５，８００～６，４００Ｐａ、約６，０００～６，４００Ｐａ、約６，２００～６，６００Ｐａ、約６，４００～６，８００Ｐａ、約６，６００～７，０００Ｐａ、約６，８００～７，２００Ｐａ、約７，０００～７，４００Ｐａ、約７，２００～７，６００Ｐａ、約７，４００～７，８００Ｐａ、約７，６００～８，０００Ｐａ）の範囲であってよい貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物（例えば、ポリマーネットワーク状態への移行時の）は、約２～２０°の位相角を特徴とし得る。

【0235】

ある特定の実施形態では、高分子量のヒアルロン酸を含むポリマー組み合わせ調製物は、実施例５の表１０に記載される製剤を含む。

【0236】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、５～１２．５％（ｗ／ｗ）、８～１２．５％（ｗ／ｗ）、６～１１．５％（ｗ／ｗ）、６～１１％（ｗ／ｗ）、７～１１％（ｗ／ｗ）、８～１１％（ｗ／ｗ）、６～１０．５％（ｗ／ｗ）、または６－１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７を、１００ｋＤａ～５００ｋＤａの平均分子量を有する１～４％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、２～５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または１～１０％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または１．５～１０％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または３～６％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または４～７％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸と共に含む。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、１０．９％（ｗ／ｗ）、１０．８％（ｗ／ｗ）、１０．７％（ｗ／ｗ）、１０．６％（ｗ／ｗ）、１０．５％（ｗ／ｗ）、１０．４％（ｗ／ｗ）、１０．３％（ｗ／ｗ）、１０．２％（ｗ／ｗ）、１０．１％（ｗ／ｗ）、１０．０％（ｗ／ｗ）、９．９％（ｗ／ｗ）、９．８％（ｗ／ｗ）、９．７％（ｗ／ｗ）、９．６％（ｗ／ｗ）、９．５％（ｗ／ｗ）、または９．０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７を、１００ｋＤａ～５００ｋＤａの平均分子量を有する１～４％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または２～５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または１～１０％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または１．５～１０％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または３～６％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または４～７％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸と共に含む。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、５～１２．５％（ｗ／ｗ）、８～１２．５％（ｗ／ｗ）、８～１１％（ｗ／ｗ）、６～１１％（ｗ／ｗ）、６～１０．５％（ｗ／ｗ）、または６～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、及び１００ｋＤａ～３００ｋＤａの平均分子量を有する０．５～１０％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸または１．５～１０％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸または２～６％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸または４～９％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸を含む。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、１０．９％（ｗ／ｗ）、１０．８％（ｗ／ｗ）、１０．７％（ｗ／ｗ）、１０．６％（ｗ／ｗ）、１０．５％（ｗ／ｗ）、１０．４％（ｗ／ｗ）、１０．３％（ｗ／ｗ）、１０．２％（ｗ／ｗ）、１０．１％（ｗ／ｗ）、１０．０％（ｗ／ｗ）、９．９％（ｗ／ｗ）、９．８％（ｗ／ｗ）、９．７％（ｗ／ｗ）、９．６％（ｗ／ｗ）、９．５％（ｗ／ｗ）、または９．０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、及び１００ｋＤａ～３００ｋＤａの平均分子量を有する０．５～１０％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または１．５～１０％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または２～６％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、または４～９％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸を含む。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、８～１２．５％（ｗ／ｗ）または８～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１００ｋＤａ～２００ｋＤａの平均分子量を有する２～６％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸を含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約４００Ｐａ～約３，４００Ｐａの範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２～３５°または２～２０°の位相角を特徴とし得る。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、５～１１％（ｗ／ｗ）、６～１０．５％（ｗ／ｗ）、または６～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１００ｋＤａ～２００ｋＤａの平均分子量を有する１～１０％（ｗ／ｗ）または１．５～１０％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸を含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約４００Ｐａ～約５，０００Ｐａまたは３００Ｐａ～約６，５００Ｐａ（例えば、約４００～８００Ｐａ、約６００～１，０００Ｐａ、約８００～１，２００Ｐａ、約１，０００～１，４００Ｐａ、約１，２００～１，６００Ｐａ、約１，４００～１，８００Ｐａ、約１，６００～２，０００Ｐａ、約１，８００～２，２００Ｐａ、約２，０００～２，４００Ｐａ、約２，２００～２，６００Ｐａ、約２，４００～２，８００Ｐａ、約２，６００～３，０００Ｐａ、約２，８００～３，２００Ｐａ、約３，０００～３，４００Ｐａ、約３，２００～３，６００Ｐａ、約３，４００～３，８００Ｐａ、約３，６００～４，０００Ｐａ、約３，８００～４，２００Ｐａ、約４，０００～４，４００Ｐａ、約４，２００～４，６００Ｐａ、約４，４００～４，８００Ｐａ、約４，６００～５，０００Ｐａ、約４，８００～５，２００Ｐａ、約５，０００～５，４００Ｐａ、約５，２００～５，６００Ｐａ、約５，４００～５，８００Ｐａ、約５，６００～６，０００Ｐａ、約５，８００～６，２００Ｐａ、約５，８００～６，４００Ｐａ、約６，０００～６，４００Ｐａ、約６，２００～６，５００Ｐａ）の範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２０～３５°の位相角を特徴とし得る。

【0237】

ある特定の実施形態では、低分子量のヒアルロン酸を含むポリマー組み合わせ調製物は、実施例５の表９に記載される製剤を含む。

【0238】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、８～１２．５％（ｗ／ｗ）または８～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７または６～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、及び７０ｋＤａ～２００ｋＤａまたは８０ｋＤａ～１５０ｋＤａの平均分子量を有する１～１０％（ｗ／ｗ）または１．５～９％（ｗ／ｗ）または１～５％（ｗ／ｗ）または５～１０％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸を含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２００Ｐａ～約６，５００Ｐａまたは約２００Ｐａ～約５，９００Ｐａの範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２～３５°または２～２０°の位相角を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約４００Ｐａ～約６，５００Ｐａまたは４００Ｐａ～約４，６００Ｐａ（例えば、約４００～８００Ｐａ、約６００～１，０００Ｐａ、約８００～１，２００Ｐａ、約１，０００～１，４００Ｐａ、約１，２００～１，６００Ｐａ、約１，４００～１，８００Ｐａ、約１，６００～２，０００Ｐａ、約１，８００～２，２００Ｐａ、約２，０００～２，４００Ｐａ、約２，２００～２，６００Ｐａ、約２，４００～２，８００Ｐａ、約２，６００～３，０００Ｐａ、約２，８００～３，２００Ｐａ、約３，０００～３，４００Ｐａ、約３，２００～３，６００Ｐａ、約３，４００～３，８００Ｐａ、約３，６００～４，０００Ｐａ、約３，８００～４，２００Ｐａ、約４，０００～４，４００Ｐａ、約４，２００～４，６００Ｐａ、約４，４００～４，８００Ｐａ、約４，６００～５，０００Ｐａ、約４，８００～５，２００Ｐａ、約５，０００～５，４００Ｐａ、約５，２００～５，６００Ｐａ、約５，４００～５，８００Ｐａ、約５，６００～６，０００Ｐａ、約５，８００～６，２００Ｐａ、約５，８００～６，４００Ｐａ、約６，０００～６，４００Ｐａ、約６，２００～６，５００Ｐａ）の範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２～３２°または約１５～３５°の位相角を特徴とし得る。

【0239】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、８～１２．５％（ｗ／ｗ）または８～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー３３８及び１～２ＭＤａの平均分子量を有する１～３％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸を含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約９８０Ｐａ～約１，３００Ｐａの範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２～３５°または２～２０°の位相角を特徴とし得る。

【0240】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、５～１２．５％（ｗ／ｗ）または８～１１．５％（ｗ／ｗ）または８～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー３３８を、５００ｋＤａ～９００ｋＤａの平均分子量を有する１～４％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸と共に含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約１，４００Ｐａ～約２，７００Ｐａの範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２～３５°または２～２０°の位相角を特徴とし得る。

【0241】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、８～１２．５％（ｗ／ｗ）または８～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー３３８及び１００ｋＤａ～３５０ｋＤａの平均分子量を有する１～５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸を含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約５００Ｐａ～約１，３５０Ｐａの範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２～３５°または２～２０°の位相角を特徴とし得る。

【0242】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、８～１２．５％（ｗ／ｗ）または８～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び２．５～５％（ｗ／ｗ）の修飾キトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）を含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約１，０００Ｐａ～約５，０００Ｐａの範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２～３５°または２～２０°の位相角を特徴とし得る。

【0243】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、８～１２．５％（ｗ／ｗ）または８～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、５００ｋＤａ～９００ｋＤａの平均分子量を有する０．５～５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、及び０．１～１．５％の修飾キトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）を含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約４００Ｐａ～約３，４００Ｐａ（例えば、約４００～８００Ｐａ、約６００～１，０００Ｐａ、約８００～１，２００Ｐａ、約１，０００～１，４００Ｐａ、約１，２００～１，６００Ｐａ、約１，４００～１，８００Ｐａ、約１，６００～２，０００Ｐａ、約１，８００～２，２００Ｐａ、約２，０００～２，４００Ｐａ、約２，２００～２，６００Ｐａ、約２，４００～２，８００Ｐａ、約２，６００～３，０００Ｐａ、約２，８００～３，２００Ｐａ、約３，０００～３，４００Ｐａ）の範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２～３５°または２～２０°の位相角を特徴とし得る。

【0244】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、８～１２．５％（ｗ／ｗ）または８～１１％（ｗ／ｗ）または６～１１％（ｗ／ｗ）または６～１０．５％（ｗ／ｗ）または６～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、８０ｋＤａ～１５０ｋＤａの平均分子量を有する０．５％～１０％（ｗ／ｗ）または１～１０％（ｗ／ｗ）または１～５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、及び０．１～５％（ｗ／ｗ）または０．２～５％（ｗ／ｗ）または０．１～３％（ｗ／ｗ）の修飾キトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン及び／またはキトサン－フェニルコハク酸）を含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約４００Ｐａ～約３，４００Ｐａ（例えば、約４００～８００Ｐａ、約６００～１，０００Ｐａ、約８００～１，２００Ｐａ、約１，０００～１，４００Ｐａ、約１，２００～１，６００Ｐａ、約１，４００～１，８００Ｐａ、約１，６００～２，０００Ｐａ、約１，８００～２，２００Ｐａ、約２，０００～２，４００Ｐａ、約２，２００～２，６００Ｐａ、約２，４００～２，８００Ｐａ、約２，６００～３，０００Ｐａ、約２，８００～３，２００Ｐａ、約３，０００～３，４００Ｐａ）の範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２～３５°または２～２０°の位相角を特徴とし得る。

【0245】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、８～１２．５％（ｗ／ｗ）または８～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、５００ｋＤａ～９００ｋＤａの平均分子量を有する１～５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、及び０．２～４％の修飾キトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）を含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約４００Ｐａ～約３，４００Ｐａ（例えば、約４００～８００Ｐａ、約６００～１，０００Ｐａ、約８００～１，２００Ｐａ、約１，０００～１，４００Ｐａ、約１，２００～１，６００Ｐａ、約１，４００～１，８００Ｐａ、約１，６００～２，０００Ｐａ、約１，８００～２，２００Ｐａ、約２，０００～２，４００Ｐａ、約２，２００～２，６００Ｐａ、約２，４００～２，８００Ｐａ、約２，６００～３，０００Ｐａ、約２，８００～３，２００Ｐａ、約３，０００～３，４００Ｐａ）の範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２～３５°または２～２０°の位相角を特徴とし得る。

【0246】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、８～１２．５％（ｗ／ｗ）または８～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、１００ｋＤａ～５００ｋＤａの平均分子量を有する１～５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、及び０．２～４％の修飾キトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン）を含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約４００Ｐａ～約３，４００Ｐａ（例えば、約４００～８００Ｐａ、約６００～１，０００Ｐａ、約８００～１，２００Ｐａ、約１，０００～１，４００Ｐａ、約１，２００～１，６００Ｐａ、約１，４００～１，８００Ｐａ、約１，６００～２，０００Ｐａ、約１，８００～２，２００Ｐａ、約２，０００～２，４００Ｐａ、約２，２００～２，６００Ｐａ、約２，４００～２，８００Ｐａ、約２，６００～３，０００Ｐａ、約２，８００～３，２００Ｐａ、約３，０００～３，４００Ｐａ）の範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２～３５°または２～２０°の位相角を特徴とし得る。

【0247】

ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物は、３．５～５．５％（ｗ／ｗ）または４～５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、及び１．５～３．５％（ｗ／ｗ）の高分子量ヒアルロン酸（例えば、５００ｋＤａ超、例えば、６００～１５００ｋＤａまたは７００～１５００ｋＤａの平均分子量を有するヒアルロン酸）を含む。幾つかの実施形態では、（例えば、ポリマーネットワーク状態に移行時の）このようなポリマー組み合わせ調製物は、約２００Ｐａ～約１０，０００Ｐａ、５００Ｐａ～約９，０００Ｐａ、または約１，０００Ｐａ～約８，０００Ｐａ、または１，０００Ｐａ～約６，０００Ｐａの範囲であり得る貯蔵弾性率を特徴とし得る。

【0248】

幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物は、レシキモドを更に含む。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物は更に、レシキモドを０．０２ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ、０．１０ｍｇ／ｍＬ、０．１２ｍｇ／ｍＬ、０．１４ｍｇ／ｍＬ、０．１６ｍｇ／ｍＬ、０．１８ｍｇ／ｍＬ、０．２０ｍｇ／ｍＬ、０．２２ｍｇ／ｍＬ、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．３０ｍｇ／ｍＬ、０．３５ｍｇ／ｍＬ、０．４０ｍｇ／ｍＬ、０．４５ｍｇ／ｍＬ、０．５０ｍｇ／ｍＬ、０．５５ｍｇ／ｍＬ、０．６０ｍｇ／ｍＬ、０．６５ｍｇ／ｍＬ、０．７０ｍｇ／ｍＬ、０．７５ｍｇ／ｍＬ、０．８０ｍｇ／ｍＬ、０．８５ｍｇ／ｍＬ、０．９０ｍｇ／ｍＬ、０．９５ｍｇ／ｍＬ、１．００ｍｇ／ｍＬ、１．０５ｍｇ／ｍＬ、１．１０ｍｇ／ｍＬ、１．１５ｍｇ／ｍＬ、１．２０ｍｇ／ｍＬ、１．２５ｍｇ／ｍＬ、１．５０ｍｇ／ｍＬ、または１．８０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。幾つかの実施形態では、提供される生体材料組成物は、レシキモドを、０．０１ｍｇ／ｍＬ～１．８０ｍｇ／ｍＬ、０．０１ｍｇ／ｍＬ～０．５０ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ～１．００ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ～０．５０ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ～０．３０ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ～０．２０ｍｇ／ｍＬ、０．１０ｍｇ／ｍＬ～０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．１０ｍｇ／ｍＬ～０．２０ｍｇ／ｍＬ、０．１２ｍｇ／ｍＬ～０．１８ｍｇ／ｍＬ、または０．１４ｍｇ／ｍＬ～０．２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物は、レシキモドを単独の免疫調節性ペイロードとして、０．０１ｍｇ／ｍＬ～０．５０ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ～０．５０ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ～０．３０ｍｇ／ｍＬ、０．０５ｍｇ／ｍＬ～０．２０ｍｇ／ｍＬ、０．１０ｍｇ／ｍＬ～０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．１０ｍｇ／ｍＬ～０．２０ｍｇ／ｍＬ、０．１２ｍｇ／ｍＬ～０．１８ｍｇ／ｍＬ、または０．１４ｍｇ／ｍＬ～０．２０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物は、レシキモド及び更なるペイロード（例えば、更なる免疫調節性ペイロード）を更に含む。

【0249】

提供される生体材料組成物の調製方法
幾つかの実施形態では、本開示は、提供される生体材料組成物（例えば、ポリマー組み合わせ調製物及びその組成物）を調製する方法を提供する。幾つかの実施形態では、提供される生体材料組成物を調製する提供される方法は、本明細書に記載のレシキモドの固体形態及びその組成物を用いる。幾つかの実施形態では、レシキモドは、固体形態などの形態で本開示に従って提供及び／または用いられる。幾つかの実施形態では、レシキモドは、非晶質形態、結晶質形態、またはそれらの混合物として本開示に従って提供、及び／または用いられる。幾つかの実施形態では、レシキモドは、本明細書に記載の１つ以上のレシキモドの固体形態を含む組成物として本開示に従って提供、及び／または用いられる。

【0250】

幾つかの実施形態では、本開示は、（ｉ）レシキモドの少なくとも１つの固体形態（例えば、レシキモドの形態Ｉ、レシキモドの形態ＩＩ、レシキモドの形態ＩＩＩ、レシキモドの形態ＩＶ、レシキモドの形態Ｖ、レシキモドの形態ＶＩ、またはレシキモドの形態ＶＩＩ）を提供することと、（ｉｉ）レシキモドの少なくとも１つの固体形態を適当な緩衝液中でポロキサマー及び第２のポリマー成分（例えば、ヒアルロン酸及び／またはキトサン）と組み合わせることと、を含む方法を提供する。

【0251】

幾つかの実施形態では、本開示は、（ｉ）レシキモドの少なくとも１つの固体形態（例えば、レシキモドの形態Ｉ、レシキモドの形態ＩＩ、レシキモドの形態ＩＩＩ、レシキモドの形態ＩＶ、レシキモドの形態Ｖ、レシキモドの形態ＶＩ、またはレシキモドの形態ＶＩＩ）を提供することと、（ｉｉ）レシキモドの少なくとも１つの固体形態を適当な緩衝液中でポロキサマーと組み合わせることと、（ｉｉｉ）第２のポリマー成分（例えば、ヒアルロン酸及び／またはキトサン）を加えることと、を含む方法を提供する。

【0252】

幾つかの実施形態では、本開示は、（ｉ）例えば本明細書に記載されるようなポリマー組み合わせ調製物を提供することと、（ｉｉ）ポリマー組み合わせ調製物を、レシキモドの少なくとも１つの固体形態（例えば、レシキモドの形態Ｉ、レシキモドの形態ＩＩ、レシキモドの形態ＩＩＩ、レシキモドの形態ＩＶ、レシキモドの形態Ｖ、レシキモドの形態ＶＩ、またはレシキモドの形態ＶＩＩ）と組み合わせることと、を含む方法を提供する。

【0253】

幾つかの実施形態では、本開示は、（ｉ）適当な量のポロキサマーと少なくとも第２のポリマー成分（例えば、ヒアルロン酸及び／またはキトサン）を適当な緩衝液中で混合して、例えば本明細書に記載されるようなポリマー組み合わせ調製物を提供することと、（ｉｉ）ポリマー組み合わせ調製物を、レシキモドの少なくとも１つの固体形態（例えば、レシキモドの形態Ｉ、レシキモドの形態ＩＩ、レシキモドの形態ＩＩＩ、レシキモドの形態ＩＶ、レシキモドの形態Ｖ、レシキモドの形態ＶＩ、またはレシキモドの形態ＶＩＩ）と組み合わせることと、を含む方法を提供する。

【0254】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、適量のポロキサマー及び少なくとも第２のポリマー成分（例えば、ヒアルロン酸及び／またはキトサン）を適切な緩衝液中で混合することにより調製され得る。ポロキサマー及び少なくとも第２のポリマー成分（例えば、ヒアルロン酸及び／またはキトサン）は、独立して、固体粒子調製物または液体調製物であり得る。幾つかの実施形態では、ペイロード（例えば、レシキモド及び場合により更なるペイロード）が、このようなポリマー混合物溶液に添加され得る。幾つかの実施形態では、ポリマー混合物溶液は、低速度（例えば、１００ｒｐｍ未満の速度）で均質のポリマー溶液が形成されるまで混合され得る。ゲル形成を誘発するために、このような均質のポリマー溶液は、臨界ゲル化温度以上の温度にゲル形成に十分な時間（例えば、１０～１５分）曝露され得る。

【0255】

幾つかの実施形態では、本開示は、とりわけ、ヒアルロン酸（ＨＡ）の固体粒子調製物を、固体粒子調製物または液体調製物であり得る少なくとも第２のポリマー調製物（例えば、ポロキサマー）と混合することが、ＨＡの液体調製物及び少なくとも第２のポリマーを混合することと比較して、均質のポリマー溶液の形成を促進し得ることを認識している。

【0256】

従って、本明細書において提供される一態様は、ヒアルロン酸（ＨＡ）ポリマー調製物及び第２のポリマー調製物の均質なポリマー組み合わせを製造する方法に関する。本方法は、ＨＡポリマー調製物が固体粒子形態である時に当該ＨＡポリマー調製物及び第２のポリマー調製物を組み合わせるステップを含む。幾つかの実施形態では、ＨＡポリマーの固体粒子調製物は、粉末形態のＨＡポリマーを含む。本開示を読む当業者は、ＨＡポリマーが吸湿性である傾向があり、幾つかの実施形態では、固体粒子調製物中のＨＡポリマーが、水和されたＨＡポリマーであり得るか、またはそれを含み得ることを理解するであろう。

【0257】

幾つかの実施形態では、固体粒子形態のＨＡポリマー調製物は、固体粒子形態（例えば、幾つかの実施形態では、粉末）の少なくとも第２のポリマー調製物（例えば、ポロキサマー）と組み合わされ得、次いで、一緒に同時に液体溶液（例えば、緩衝液）中溶解され得る。幾つかの実施形態では、固体粒子形態のＨＡポリマー調製物が、液体形態の少なくとも第２のポリマー調製物（例えば、ポロキサマー）と組み合わされ得、当該少なくとも第２のポリマー調製物は、幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載される）溶媒系中の当該第２のポリマーの溶液であり得る。

【0258】

幾つかの実施形態では、かかるＨＡ及び第２のポリマー調製物及び任意に追加のポリマー調製物（複数可）は、均質のポリマー混合物が生成されるような十分な条件下で、かつ均質のポリマー混合物が生成されるような十分な時間組み合わされる。幾つかの実施形態では、このような生成された均質のポリマー混合物は、当該生成された均質のポリマー混合物を臨界ゲル化温度未満の温度で（例えば、幾つかの実施形態では、２～８℃で、または幾つかの実施形態では、周囲温度で）少なくとも１時間以上（例えば、少なくとも２時間、少なくとも３時間、少なくとも４時間、少なくとも５時間、少なくとも６時間、少なくとも１２時間、少なくとも１８時間、少なくとも２４時間、またはより長時間が含まれる）維持した後に、検出可能な相分離が観察されないことを特徴とする。幾つかの実施形態では、このような生成された均質のポリマー混合物は、当該生成された均質のポリマー混合物を臨界ゲル化温度未満の温度で（例えば、幾つかの実施形態では、２～８℃で、または幾つかの実施形態では、周囲温度で）少なくとも１週間以上（例えば、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、またはより長期間が含まれる）維持した後に、検出可能な相分離が観察されないことを特徴とする。幾つかの実施形態では、このような生成された均質のポリマー混合物は、当該生成された均質のポリマー混合物を臨界ゲル化温度未満の温度で（例えば、幾つかの実施形態では、２～８℃で、または幾つかの実施形態では、周囲温度で）少なくとも１ヵ月間以上（例えば、少なくとも２ヵ月、少なくとも３ヵ月、またはより長期間が含まれる）維持した後に、検出可能な相分離が観察されないことを特徴とする。

【0259】

幾つかの実施形態では、ＨＡ及び第２のポリマー調製物（例えば、ポロキサマー）及び任意に追加のポリマー調製物（複数可）は、それらを周囲温度で及び／または低い剪断速度で混合することにより組み合わされる。幾つかの実施形態では、混合は、機械的撹拌により実行され得る。当業者によって理解されるように、剪断速度は、通常、撹拌ユニット（例えば、撹拌羽根または撹拌棒、例えば、磁気撹拌棒）の寸法及びｒｐｍにより決定され、最も高い剪断速度は、通常、撹拌ユニット（例えば、撹拌羽根または撹拌棒）の先端での速度である。幾つかの実施形態では、放射流を誘発する円柱状の撹拌棒が使用され得る。幾つかの実施形態では、羽根形状に応じて軸流または放射流を誘発するために少なくとも２枚羽根（例えば、２、３、または４枚羽根）の撹拌翼が使用され得る。軸流では動きは軸に平行（上下方向）であり、放射流では動きは軸に対して垂直である。幾つかの実施形態では、ＨＡ及び第２のポリマー調製物は、それらを周囲温度かつ１００ｒｐｍ未満の速度で混合することにより組み合わされる。

【0260】

幾つかの実施形態では、ＨＡ及び第２のポリマー調製物（例えば、ポロキサマー）及び任意に追加のポリマー調製物（複数可）は、少なくとも５時間（例えば、少なくとも１０時間、少なくとも１５時間、少なくとも２０時間、少なくとも２５時間、少なくとも３０時間、またはより長時間が含まれる）混合される。幾つかの実施形態では、ＨＡ及び第２のポリマー調製物及び任意に追加のポリマー調製物（複数可）は、５～３０時間または１０～２４時間混合される。

【0261】

幾つかの実施形態では、ＨＡ及び第２のポリマー調製物（例えば、ポロキサマー）及び任意に追加のポリマー（複数可）は、２～８℃の温度で、例えば、幾つかの実施形態では、少なくとも５時間（例えば、少なくとも１０時間、少なくとも１５時間、少なくとも２０時間、少なくとも２５時間、少なくとも３０時間、またはより長時間が含まれる）混合され得る。

【0262】

幾つかの実施形態では、ＨＡ及び第２のポリマー調製物（例えば、ポロキサマー）及び任意に追加のポリマー（複数可）（例えば、ＣＭＣＨ）は、２～８℃の温度で混合され、次いで、例えば、相分離を予防するために、ポリマーネットワーク状態に達するように、素早くそれぞれのＣＧＴ（例えば、本明細書に記載される適切なＣＧＴ）以上である温度にされる。幾つかのかかる実施形態では、得られるポリマーネットワークは、送達の準備ができるまで、それぞれのＣＧＴ（例えば、本明細書に記載される適切なＣＧＴ）以上である温度で、例えば、幾つかの実施形態では、周囲温度で保存され得る。幾つかの実施形態では、得られるポリマーネットワークは、それを溶液及び／または液体調製物として提供するために、それぞれのＣＧＴ（例えば、本明細書に記載される適切なＣＧＴ）未満の温度で送達され得る。

【0263】

幾つかの実施形態では、ペイロード（例えば、レシキモド及び場合により更なるペイロード）が、ＨＡ及び第２のポリマー調製物の均質混合物に組み込まれ得る。幾つかの実施形態では、ペイロード（例えば、レシキモド及び場合により更なるペイロード）は、ＨＡ及び第２のポリマー調製物をペイロードと組み合わせることにより添加され得る。幾つかの実施形態では、組み合わされるペイロード（例えば、レシキモド及び場合により更なるペイロード）は、固体粒子調製物であり得る。幾つかの実施形態では、組み合わされるペイロード（例えば、レシキモド及び場合により更なるペイロード）は、液体調製物（例えば、本明細書に記載のレシキモドの固体形態から調製されるペイロードの液体調製物）であり得る。

【0264】

幾つかの実施形態では、生成された均質のポリマー混合物（ペイロードを含有するか、または含有しない）は、ハイドロゲルが形成されるように十分な時間、当該ポリマー混合物の臨界ゲル化温度以上のゲル化温度に曝露され得る。幾つかの実施形態では、生成された均質のポリマー混合物（ペイロードを含有するか、または含有しない）は、約３５～３９℃のゲル化温度に曝露され得る。幾つかの実施形態では、生成された均質のポリマー混合物（ペイロードを含有するか、または含有しない）は、約３７℃のゲル化温度に曝露され得る。幾つかの実施形態では、生成された均質のポリマー混合物（ペイロードを含有するか、または含有しない）は、ゲル化温度に５分～３０分間曝露される。

【0265】

提供される生体材料組成物の使用
本明細書に記載の調製物及び／または組成物は、例えば、これらに限定されるものではないが、免疫調節及び／または薬物送達をはじめとする様々な医療用途で有用となり得る。したがって、幾つかの実施形態では、本明細書に記載の調製物及び／または組成物は、医薬組成物の投与を必要とする対象に投与するための医薬組成物として製剤化することができる。したがって、一態様では、本明細書において、必要とする対象に本明細書で記載及び／または用いられる調製物もしくは組成物またはこれらを含む医薬組成物を投与することを含む方法が提供される。

【0266】

幾つかの実施形態では、提供されるポリマー組み合わせ調製物及び／または組成物は、（例えば、本明細書に記載されるような）投与する必要がある対象への投与のための医薬組成物として、定型的な手順に従って製剤化され得る。幾つかの実施形態では、このような医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含み得、本明細書で使用する場合、これらとしては、所望の特定の剤形に適したあらゆる溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６、参照により本明細書に組み入れられる）は、医薬組成物を製剤化する際に使用される様々な賦形剤及びその調製のための既知の技術を開示している。好適な薬学的に許容される担体としては、限定されるものではないが、水、塩溶液（例えば、ＮａＣｌ）、生理食塩水、緩衝食塩水、グリセロール、糖、例えば、マンニトール、ラクトース、トレハロース、スクロース、またはその他、デキストロース、脂肪酸エステルなど、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0267】

医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物と有害な反応を起こさないか、またはそれらの活性に干渉しない補助剤（例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝剤、着色剤、香味料、及び／または芳香剤など）と混合され得る。幾つかの実施形態では、医薬組成物は、無菌であり得る。好適な医薬組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含有し得る。医薬組成物は、液体溶液、懸濁液、またはエマルションであり得る。

【0268】

医薬組成物は、定型的な手順に従って、ヒトへの投与に適合した医薬組成物として製剤化され得る。医薬組成物の調製は、投与様式に適していなければならない。例えば、幾つかの実施形態では、注射用の医薬組成物は、通常、無菌の水性等張緩衝液を含み得る。必要な場合、医薬組成物は、注射部位の痛みを緩和するための局所麻酔薬も含み得る。幾つかの実施形態では、（例えば、本明細書に記載される）医薬組成物の成分は、別々に供給されるか、または単回使用型に、例えば、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）を含む組成物の量を示す気密密閉された容器、例えば、アンプルもしくはサッシェ中もしくは無菌のシリンジ中の乾燥した凍結乾燥粉末もしくは水分のない濃縮物として一緒に混合される。医薬組成物が注射により投与される場合には、幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）を含む乾燥した凍結乾燥粉末組成物は、水性緩衝液で再構成され得、次いで、注入される必要がある対象の標的部位に注入され得る。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）を含む液状組成物は、注射及び／またはロボット手術システム（例えば、ｄａ Ｖｉｎｃｉ Ｓｙｓｔｅｍ）による投与のためにシリンジ中に提供され得る。

【0269】

幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）を含む液状組成物が、針、カニューレ、またはトロカールを用いるか、または用いない投与のためにシリンジ中に提供され得る。

【0270】

幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）を含む液状組成物が、噴霧により投与され得る。

【0271】

幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）を含む液状組成物の投与は、最小侵襲手術に使用するためにガスにより支援され得る。

【0272】

幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）を含む液状組成物の投与は、各バレルが別個のポリマー成分調製物を含有し、共有されるプランジャーが押し下げられると複数のポリマー成分調製物が組み合わされるマルチバレルシリンジを使用することにより達成され得る。

【0273】

本明細書において提供される医薬組成物の説明は、主にヒトへの医療向け投与（ｅｔｈｉｃａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）に好適な医薬組成物を対象とするが、かかる組成物は、一般に、あらゆる種類の動物またはインビトロもしくはエキソビボの細胞への投与に好適であることが当業者により理解されるであろう。ヒトへの投与に好適な医薬組成物を様々な動物またはインビトロもしくはエキソビボの細胞への投与に好適なものにするための当該組成物の改変はよく理解されており、当業者、例えば、獣医薬理学者は、たとえ行うにしても、通常の実験を行うだけで、かかる改変を設計及び／または実行し得る。

【0274】

本明細書に記載される医薬組成物の製剤は、薬理学の分野において公知であるか、または今後開発される任意の方法により調製され得る。例えば、かかる準備方法は、提供されるポリマー組み合わせ調製物の成分及びレシキモドを、希釈剤もしくは別の賦形剤及び／または１種以上の他の補助的成分と混合し、次いで、必要とされ、及び／または望ましい場合、生成物を所望の単回使用ユニットまたは複数回使用ユニットに成形及び／またはパッケージングするステップを含む。あるいは、かかる準備方法は、生成物を所望の単回使用ユニットまたは複数回使用ユニットに成形及び／またはパッケージングする前に、ポリマーネットワーク生体材料を本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物の成分から事前に形成させるステップも含み得る。

【0275】

本開示による医薬組成物は、単回使用ユニットとして、及び／または複数の単回使用ユニットとして調製され得、パッケージングされ得、及び／またはまとめて販売され得る。本明細書で使用する場合、「単回使用ユニット」は、個別の量の本明細書に記載の医薬組成物である。例えば、医薬組成物の単回使用ユニットは、幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）の事前に形成されたポリマーネットワークであり得るか、もしくはそれを含み得るか、または幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）の個々の成分の液体混合物もしくはコロイド混合物であり得るか、もしくはそれを含み得る、所定の量の本明細書に記載される組成物及び／またはポリマー組み合わせ調製物を含む。

【0276】

本明細書に記載される医薬組成物中の（例えば、事前に形成されたポリマーネットワーク生体材料としての、またはこのようなポリマーネットワーク生体材料の前駆体成分（複数可）としての）提供されるポリマー組み合わせ調製物の個々の成分及びレシキモド、ならびに任意により、任意の追加の薬剤、例えば、薬学的に許容される賦形剤及び／または任意の追加の成分の相対量は、例えば、ポリマー生体材料の所望の材料特性、標的部位のサイズ、注射量、処置される対象の健康状態及び医学的状態、及び／またはがんの種類に応じて異なり得、更にこのような医薬組成物が投与される経路にも依存し得る。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及びレシキモドは、所望の治療効果（例えば、限定されるものではないが、少なくとも１つ以上の側面での抗腫瘍免疫の誘発、例えば、自然免疫の誘発）を提供するための有効量で医薬組成物中に提供され得る。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及びレシキモドは、がんを処置するための有効量で医薬組成物中に提供され得る。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及びレシキモドは、腫瘍再発及び／または転移を阻害するか、またはそのリスクもしくは発生率を低減するための有効量で医薬組成物中に提供される。ある特定の実施形態では、有効量は、ポリマー組み合わせ調製物及びレシキモドの治療有効量である。ある特定の実施形態では、有効量は、ポリマー組み合わせ調製物及びレシキモドの予防有効量である。

【0277】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、このような組成物が、ポリマー組み合わせ調製物及びレシキモド以外に１種以上の物質／薬剤を含み得、かかる他の物質（複数可）／薬剤（複数可）が、個別にまたは一緒になって、当該ポリマー組み合わせ調製物及びレシキモドの関連する免疫調節特性（複数可）、例えば、自然免疫調節特性（複数可）を実質的に変化させない範囲で、当該ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）及びレシキモドから本質的になるか、またはそれらからなる。

【0278】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、細胞を含まない。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、養子移入される細胞を含まない。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、Ｔ細胞を含まない。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、腫瘍抗原を含まない。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、エクスビボでロードされる腫瘍抗原を含まない。

【0279】

ある特定の実施形態では、医薬組成物は、液体形態（例えば、溶液またはコロイド）である。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、固体形態（例えば、ゲル形態）である。ある特定の実施形態では、液体形態から固体形態への移行が十分な架橋により対象の体外で発生し得、その結果、得られる物質は、物理的に操作され、外科的処置において移植されるのを可能にする固体形態と一致する貯蔵弾性率を有する。従って、幾つかの実施形態では、固体形態の医薬組成物は、本開示の使用目的（例えば、外科移植）を実施するのに適していてもよい。ある特定の実施形態では、液体形態から固体形態への移行が熱架橋により生体内原位置で（例えば、対象の体内で）発生し得、その結果、得られる物質は固体形態と一致する貯蔵弾性率を有する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、懸濁液である。

【0280】

幾つかの実施形態では、本明細書で記載及び／または用いられる調製物または組成物、またはこれらを含む医薬組成物は、がんの治療に有用であり得る。幾つかのそのような実施形態では、投与される対象は、がんに罹患した対象である。幾つかの実施形態では、投与される対象は、再発性または播種性がんに罹患しているかまたは罹患しやすい対象である。幾つかの実施形態では、投与される対象は、腫瘍切除対象である。

【0281】

多数の実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物及びそれを含む組成物は、生体適合性であり、様々な医療適用に、例えば、幾つかの実施形態では、薬物送達担体または製剤（例えば、持続放出薬物送達組成物）として有用である。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物及びそれを含む組成物は、疾患、障害、または状態の処置に有用である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組成物及びそれを含む組成物は、がんの処置に有用である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物及びそれを含む組成物は、がんの発症を遅延させるか、その進行を遅らせるか、またはその１つ以上の症状を改善するのに有用である。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物及びそれを含む組成物は、原発性腫瘍の再成長を低減または阻害するのに有用である。幾つかの実施形態では、腫瘍の再発及び／または転移の発生を低減または阻害する本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物及びそれを含む組成物。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物及びそれを含む組成物は、抗腫瘍免疫を誘発するのに有用である。

【0282】

従って、本明細書において提供される幾つかの態様は、投与の必要がある対象の標的部位に本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物を投与する方法に関する。幾つかの実施形態では、このような組成物を投与される対象は、腫瘍を有し得る。幾つかのかかる実施形態では、方法は、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物の腫瘍内投与または腫瘍周囲投与を含む。幾つかの実施形態では、このような組成物を投与される対象は、（例えば、外科的腫瘍切除による）腫瘍除去を受けていてもよく、または腫瘍除去を受けたことがあってもよい。幾つかの実施形態では、このような組成物を投与される対象は、腫瘍再発及び／または転移を有し得る。幾つかのかかる実施形態では、方法は、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物を含む組成物の対象の腫瘍切除部位での手術時投与を含む。

【0283】

幾つかの実施形態では、組成物の投与を必要とする対象に投与される組成物は、ポリマー組み合わせ調製物及びレシキモドを含む。幾つかの実施形態では、本開示の方法で用いられるかかる提供される組成物は、本明細書に記載の医薬組成物として製剤化することができる。

【0284】

幾つかの実施形態では、方法は、提供される調製物もしくは組成物またはこれらを含む医薬組成物を腫瘍切除対象の標的部位に投与することを含む。幾つかの実施形態では、かかる調製物もしくは組成物またはこれらを含む医薬組成物は、腫瘍切除部位に投与される。

【0285】

幾つかの実施形態では、投与は埋め込みによって行うことができる。例えば、幾つかの実施形態では、ポリマーネットワーク状態（例えば、ハイドロゲル）のポリマー組み合わせ調製物を含む調製物または組成物は、埋め込みによって投与することができる。

【0286】

幾つかの実施形態では、投与は注射によって行うことができる。幾つかの実施形態では、注射はロボットアームによって行うことができる。例えば、幾つかの実施形態では、前駆体状態（例えば、液体状態または注射可能な状態）のポリマー組み合わせ調製物を含む調製物は注射によって投与され、投与時に前駆体状態がポリマーネットワーク状態（例えば、より粘性の溶液またはコロイド状態またはハイドロゲル）に移行する。

【0287】

幾つかの実施形態では、投与は腹腔鏡術と同時に、またはその後に行うことができる。幾つかの実施形態では、投与は、最小侵襲手術（ＭＩＳ）、例えば、腫瘍切除のためのロボット支援ＭＩＳ、ロボット手術、及び／または腹腔鏡手術と同時に、またはその後に行うことができる。

【0288】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される方法は、提供される組成物を投与する必要がある対象の標的部位に、腫瘍の除去後に、例えば、当該対象の腫瘍重量に対して５０％以上またはそれ以上（例えば、当該対象の腫瘍重量に対して５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上が含まれる）の除去後に投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される方法は、提供される組成物を投与する必要がある対象の標的部位に、当該対象の腫瘍容量に対して５０％以上またはそれ以上（例えば、当該対象の腫瘍容量に対して５５％以上、６０％以上、６５％以上、７０％以上、７５％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上、９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上が含まれる）の除去後に投与することを含む。幾つかの実施形態では、本明細書において提供される方法は、提供される組成物の投与前に、腫瘍切除を実行して対象の腫瘍を除去することを含む。

【0289】

幾つかの実施形態では、本明細書において記載及び／または利用される組成物は、腫瘍切除術の対象の腫瘍が外科的腫瘍切除により除去された直後に、当該対象の標的部位に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書において記載及び／または利用される組成物は、腫瘍切除術の対象の標的部位に手術中に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書において記載及び／または利用される組成物は、腫瘍切除術の対象の腫瘍が外科的腫瘍切除により除去された後の２４時間以下以内（例えば、１８時間以内、１２時間以内、６時間以内、３時間以内、２時間以内、１時間以内、３０分以内、またはそれ以下以内が含まれる）に当該対象の標的部位に手術後に投与される。幾つかの実施形態では、本明細書において記載及び／または利用される組成物は、外科的介入から１２ヵ月以下以内（例えば、外科的介入の１１ヵ月以内、１０ヵ月以内、９ヵ月以内、８ヵ月以内、７ヵ月以内、６ヵ月以内、５ヵ月以内、４ヵ月以内、３ヵ月以内、２ヵ月以内、または１ヵ月以内が含まれる）の１つ以上の時点で１つ以上の標的部位に手術後に１回以上投与される。幾つかの実施形態では、本明細書において記載及び／または利用される組成物は、外科的介入の３１日以内（例えば、３０日以内、２９日以内、２８日以内、２７日以内、２６日以内、２５日以内、２４日以内、２３日以内、２２日以内、２１日以内、２０日以内、１９日以内、１８日以内、１７日以内、１６日以内、１５日以内、１４日以内、１３日以内、１２日以内、１１日以内、１０日以内、９日以内、８日以内、７日以内、６日以内、５日以内、４日以内、３日以内、２日以内、または１日以内が含まれる）の１つ以上の時点で１つ以上の標的部位に手術後に１回以上投与される。

【0290】

幾つかの実施形態では、投与の標的部位は、腫瘍切除部位であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、このような腫瘍切除部位は、総残存腫瘍抗原の欠如を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、このような腫瘍切除部位は、切除断端陰性（すなわち、例えば、腫瘍切除部位を囲む組織の組織学的評価に基づいて、顕微鏡的に切除断端にがん細胞がみられない）を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、このような腫瘍切除部位は、切除断端陽性（すなわち、例えば、腫瘍切除部位を囲む組織の組織学的評価に基づいて、顕微鏡的に切除断端にがん細胞がみられる）を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、このような腫瘍切除部位は、総残存腫瘍抗原の存在を特徴とし得る。幾つかの実施形態では、投与の標的部位は、腫瘍切除部位に近接する部位（例えば、４インチ以内、３．５インチ以内、３インチ以内、２．５インチ以内、２インチ以内、１．５インチ以内、１インチ以内、０．５インチ以内、０．４インチ以内、０．３インチ以内、０．２インチ以内、０．１インチ以内、またはそれ以下以内；例えば、１０センチメートル以内、９センチメートル以内、８センチメートル以内、７センチメートル以内、６センチメートル以内、５センチメートル以内、４センチメートル以内、３センチメートル以内、２センチメートル以内、１センチメートル以内、０．５センチメートル以内、またはそれ以下以内）であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、投与の標的部位は、センチネルリンパ節であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、投与の標的部位は、流入領域リンパ節であるか、またはそれを含む。

【0291】

当業者により理解されるように、本開示に従って有用である組成物は、当該技術分野において公知の適切な送達手法を使用して、投与する必要がある対象の標的部位に投与され得る。例えば、幾つかの実施形態では、提供される技術は、注射による投与に適用できてもよい。幾つかの実施形態では、提供される技術は、例えば、通常、１つ以上の小切開を伴う最小侵襲手術（ＭＩＳ）、例えば、ロボット支援ＭＩＳ、ロボット手術、及び／または腹腔鏡手術による投与に適していてもよい。幾つかの実施形態では、提供される技術は、到達しやすい切除及び／または皮膚切除の状況における投与に適していてもよい。幾つかの実施形態では、提供される技術は、低侵襲的処置、例えば、最小侵襲手術（ＭＩＳ）、例えば、ロボット支援ＭＩＳ、ロボット手術、及び／または腹腔鏡手術、及び／または１つ以上の到達しやすい切除及び／または皮膚切除を伴う処置の一部としての手術中の（例えば、注射による）投与に適していてもよい。幾つかの実施形態では、提供される技術は、例えば、幾つかの実施形態では、低侵襲投与のためにロボット手術システム（例えば、ｄａ Ｖｉｎｃｉ Ｓｙｓｔｅｍ）を必要とする、（例えば、注射による）投与に適していてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、注射に有用であり得、及び／または低侵襲的処置、例えば、最小侵襲手術（ＭＩＳ）、例えば、ロボット支援ＭＩＳ、ロボット手術、及び／または腹腔鏡手術、及び／または１つ以上の到達しやすい切除及び／または皮膚切除を伴う処置の状況において有用であり得る組成物は液体であり、このような組成物中に提供されるポリマー組み合わせ調製物は、対象の標的部位（例えば、腫瘍切除部位）に注射されると、液体溶液状態からポリマーネットワーク状態（例えば、ハイドロゲル）に移行し、幾つかの実施形態では、このような移行が当該対象の体温への曝露により引き起こされるポリマー溶液（例えば、粘性ポリマー溶液）であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、構造的完全性に悪影響を及ぼすことなく圧縮可能である事前に形成されたポリマーネットワーク生体材料におけるポリマー組み合わせ調製物は、例えば、低侵襲的処置、例えば、最小侵襲手術（ＭＩＳ）、例えば、ロボット支援ＭＩＳ、ロボット手術、及び／または腹腔鏡手術及び／または腹腔鏡処置により注入され得る。

【0292】

幾つかの実施形態では、本明細書において提供される技術は、移植による投与に適用できてもよい。例えば、幾つかの実施形態では、本開示による組成物中に提供されるポリマー組み合わせ調製物は、事前に形成されたポリマーネットワーク生体材料である。例示的なポリマーネットワーク生体材料は、ハイドロゲルであるか、またはそれを含む。例えば、幾つかの実施形態では、提供される組成物は、外科移植により腫瘍切除部位（例えば、腫瘍切除により生じた空洞容量）に投与され得る。幾つかの実施形態では、提供される組成物は、外科移植により腫瘍切除部位に投与され得、生体接着剤により固定され得る。幾つかの実施形態では、投与は、手術中に（すなわち、腫瘍切除の直後に）実行され得る。

【0293】

幾つかの実施形態では、例えば、抗腫瘍免疫などの所望の治療効果（複数可）を達成するためのポリマー組み合わせ調製物及び／またはそれに組み込まれる治療薬の量は、例えば、対象の性別、年齢、及び全身状態、がんの種類及び／または重症度、自然免疫のポリマー生体材料アゴニストの有効性などに応じて対象によって異なり得る。

【0294】

幾つかの実施形態では、本開示は、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）を含む組成物の投与が抗腫瘍免疫を提供するのに十分であり、従って、例えば、（例えば、本明細書に記載される）投与の必要がある対象への腫瘍抗原の投与及び／または免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の養子移入を必ずしも必要としないような技術を提供する。従って、幾つかの実施形態では、本明細書において提供される技術は、対象が本明細書において記載及び／または利用される組成物を投与された後の、例えば、１ヵ月以下以内（例えば、３週間以内、２週間以内、１週間以内、５日以内、３日以内、１日以内、１２時間以内、６時間以内が含まれる）に当該対象に腫瘍抗原を投与することを含まない。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、対象が本明細書において記載及び／または利用される組成物を投与された後の、例えば、１ヵ月以下以内（例えば、３週間以内、２週間以内、１週間以内、５日以内、３日以内、１日以内、１２時間以内、６時間以内が含まれる）の当該対象への免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）の養子移入を含まない。

【0295】

ある特定の実施形態では、本開示は、例えば、腫瘍抗原及び／または免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞など）の養子移入との併用療法として投与される場合に、ポリマー組み合わせ調製物の投与が特に有効となるような技術を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、対象が本明細書において記載及び／または利用される組成物を投与された後の、例えば、１ヵ月以下以内（例えば、３週間以内、２週間以内、１週間以内、５日以内、３日以内、１日以内、１２時間以内、６時間以内が含まれる）の当該対象への免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞など）の養子移入を含む。

【0296】

幾つかの実施形態では、本明細書において提供される技術は、対象のがんの処置に有用である。幾つかの実施形態では、本明細書において提供される技術は、切除可能な腫瘍の処置に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書において提供される技術は、固形腫瘍（例えば、限定されるものではないが、芽細胞腫、がん腫、胚細胞腫瘍、及び／または肉腫）の処置に使用される。幾つかの実施形態では、本明細書において提供される技術は、脾臓またはリンパ系以外の組織、例えば、甲状腺または胃に存在するリンパ腫の処置に使用される。

【0297】

幾つかの実施形態では、本明細書において提供される技術は、限定されるものではないが、聴神経腫；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂癌；良性単クローン免疫グロブリン症；胆道癌（例えば、胆管癌）；胆管癌；膀胱癌；骨癌；乳房癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；心臓腫瘍；子宮頚癌（例えば、子宮頚部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮性癌；乳管内上皮内癌；上衣腫；内皮肉腫（例えば、カポシ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼癌（例えば、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌）；胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞癌；頭頚部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌）、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉癌（例えば、咽頭（ｌａｒｙｎｇｅａｌ）癌、咽頭（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ）癌、上咽頭癌、中咽頭癌）；造血器癌（例えば、リンパ腫、原発性肺リンパ腫、気管支関連リンパ組織リンパ腫、脾リンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、小児Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫）；血管芽腫；組織球増加症；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫細胞アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）；肺癌（例えば、気管支原性癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；黒色腫；正中線癌；多発性内分泌腫瘍症候群；筋肉癌；中皮腫；鼻咽頭癌；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、１型または２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、膵消化管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；副甲状腺癌；乳頭状腺癌；陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のパジェット病）；咽頭癌；松果体腫；下垂体癌；胸膜肺芽腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞腫瘍；腫瘍随伴症候群；上皮内腫瘍；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；網膜芽細胞腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸癌（例えば、虫垂癌）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；脂腺癌；胃癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；胸腺癌；甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様癌）；尿道癌；子宮癌；膣癌；外陰癌（例えば、外陰部パジェット病）、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる、がんを処置するのに有用である。

【0298】

ある特定の実施形態では、がんは、乳癌である。ある特定の実施形態では、がんは、皮膚癌である。ある特定の実施形態では、がんは、黒色腫である。ある特定の実施形態では、がんは、肺癌である。ある特定の実施形態では、がんは、腎臓癌である。ある特定の実施形態では、がんは、肝臓癌である。ある特定の実施形態では、がんは、膵臓癌である。ある特定の実施形態では、がんは、結腸直腸癌である。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱癌である。ある特定の実施形態では、がんは、リンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは、前立腺癌である。ある特定の実施形態では、がんは、甲状腺癌である。ある特定の実施形態では、がんは、脳癌である。ある特定の実施形態では、がんは、胃癌である。ある特定の実施形態では、がんは、食道癌である。

【0299】

幾つかの実施形態では、本明細書において提供される技術は、腺癌、副腎癌、肛門癌、血管肉腫、虫垂癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳癌、乳癌、気管支癌、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸癌、絨毛癌、脊索腫、結腸直腸癌、結合組織癌、頭蓋咽頭腫、乳管内上皮内癌、内皮肉腫、子宮内膜癌、上衣腫、上皮性癌、食道癌、ユーイング肉腫、眼癌、家族性過好酸球増加症、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胃腸管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞癌、頭頸部癌、血管芽腫、組織球増加症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、上皮内腫瘍、免疫細胞アミロイドーシス、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、平滑筋肉腫（ＬＭＳ）、黒色腫、正中線癌、多発性内分泌腫瘍症候群、筋肉癌、中皮腫、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経内分泌癌、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、腫瘍随伴症候群、副甲状腺癌、乳頭状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体腫、下垂体癌、胸膜肺芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）、形質細胞腫瘍、前立腺癌、直腸癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、脂腺癌、皮膚癌、小腸癌（ｓｍａｌｌ ｂｏｗｅｌ ｃａｎｃｅｒ）、小腸癌（ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ ｃａｎｃｅｒ）、軟部組織肉腫、胃癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膣癌、血管癌、外陰癌、またはそれらの組み合わせを処置するのに有用である。

【0300】

幾つかの実施形態では、本明細書において提供される方法は、提供される組成物を（例えば、本明細書に記載される）腫瘍切除術の対象の標的部位に投与すること、及び任意に、投与後に、例えば、投与後の３ヵ月またはより長期間毎（例えば、６ヵ月毎、９ヵ月毎、１年毎、またはより長期間毎が含まれる）に当該対象における腫瘍再成長または腫瘍増殖（ｔｕｍｏｒ ｏｕｔｇｒｏｗｔｈ）のリスクまたは発生について腫瘍切除部位または遠位部位をモニタリングすること、を含み得る。モニタリングレポートに基づいて対象が腫瘍再発のリスクまたは発生を有すると判定される場合、幾つかの実施形態では、対象は、（例えば、本明細書に記載される）第２の組成物を投与され得、及び／または異なる治療計画（例えば、化学療法）を実施され得る。

【0301】

幾つかの実施形態では、本明細書において提供される技術は、転移がんに罹患している対象を処置するのに有用であり得る。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書において提供される方法は、腫瘍切除（例えば、原発性腫瘍の外科的切除）を受けた１つ以上の転移に罹患している対象の（例えば、本明細書に記載される）標的部位に投与すること、及び任意に、投与後に、例えば、投与後の３ヵ月またはより長期間毎（例えば、６ヵ月毎、９ヵ月毎、１年毎、またはより長期間毎が含まれる）に当該対象における少なくとも１つの転移部位をモニタリングすること、を含み得る。モニタリングレポートの結果に基づいて、幾つかの実施形態では、対象は、（例えば、本明細書に記載される）第２の組成物を投与され得、及び／または異なる治療計画（例えば、化学療法）を実施され得る。

【0302】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法は、提供される組成物を腫瘍切除前に投与することを含まない。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、提供される組成物を腫瘍切除前に投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、提供される組成物を腫瘍切除と同時に腫瘍切除部位に投与することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、提供される組成物を腫瘍切除後に腫瘍切除部位に投与することを含む。

【0303】

本明細書に記載される組成物が１種以上の追加の医薬品及び／または治療計画と組み合わせて投与され得ることも理解されるであろう。例えば、幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、併用療法の一部として投与され得る。例えば、組成物は、それらの代謝を低減及び／または修飾し、それらの排泄を阻害し、及び／または身体内でのそれらの分布を修飾する追加の医薬品と組み合わせて投与され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、全身的治療、例えば、化学療法、放射線治療、及び／または免疫調節療法と併用して投与される。幾つかの実施形態では、免疫調節療法は、薬剤、例えば、低分子、ペプチド、タンパク質、糖類、ステロイド、抗体、融合タンパク質、核酸薬剤（例えば、限定されるものではないが、アンチセンスポリヌクレオチド、リボザイム、及び低分子干渉ＲＮＡ）、ペプチド模倣体などの全身投与及び／または局所投与を含み得る。例えば、幾つかの実施形態では、併用療法は、本明細書に記載される組成物及び（例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１経路の阻害による）免疫チェックポイント阻害療法を含み得る。幾つかの実施形態では、併用療法は、本明細書に記載される組成物及び化学療法薬を含み得る。好適な化学療法薬は、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、トポイソメラーゼ阻害剤、及び／または有糸分裂阻害剤が含まれる、種々の抗がん剤のクラスのうちのいずれかの中で見出され得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される組成物は、併用療法の一部として少なくとも１つ以上の追加の治療法の前、その間、及び／またはその後に投与される。用いられる追加の治療法は、同一の障害について所望の効果を達成し得、及び／または異なる効果を達成し得ることも理解されるであろう。ある特定の実施形態では、追加の医薬品は、養子移入細胞ではない。ある特定の実施形態では、追加の医薬品は、Ｔ細胞ではない。ある特定の実施形態では、追加の医薬品は、本明細書に記載の組成物の投与の複数日または複数週間後に投与される。

【0304】

幾つかの実施形態では、本明細書において提供されるポリマー調製物は、それに組み込まれたペイロード（例えば、レシキモド）の持続放出を提供するのに有用であり得る。

【0305】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、局所的薬剤放出が有利であり得る広範囲の疾患に罹患している対象を処置するのに有用であり得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、再生医療において使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、組織工学において使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、医用イメージング（例えば、Ｘ線、ＣＴスキャン、及び／または放射性同位体イメージング）を補助するために使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、歯科医療（例えば、歯の修復）において使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、皮膚科用途（例えば、顔の皺及び／または皺襞を処置するための注射）に使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、化粧品及び／または形成外科において使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、整形外科用途（例えば、骨創の治癒、変形性関節炎、脊椎固定術、及び／または椎間板）に使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、失禁及び他の泌尿器科の適応症（例えば、泌尿器及び／または肛門）の処置に使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、心不全の処置に使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、難聴の処置に使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、表皮創傷及び／または体内創傷被覆材に使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、術後癒着の予防に使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、免疫調節分子の局所的持続送達が含まれる、癌免疫療法に使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、（例えば、免疫調節分子の局所的及び／または持続的送達による）自己免疫疾患及び／またはリウマチ疾患の処置に使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、（例えば、線維症及び／または瘢痕の予防または治癒のための抗線維化分子の局所的及び／または持続的送達による）線維症及び／または瘢痕の処置に使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、（例えば、感染の予防及び／または処置のための抗感染分子、例えば、アジスロマイシン、レムデシビル、及び／または当技術分野において公知の任意の好適な抗生物質及び／または抗ウイルス薬の局所的及び／または持続的送達による）感染の処置に使用され得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、（例えば、疼痛の緩和のための鎮痛分子、例えば、ケトロラク、ブピバカイン、及び／または当技術分野において公知の任意の好適な鎮痛剤の局所的及び／または持続的送達による）疼痛の緩和に使用され得る。

【0306】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される技術は、眼病理の処置のための分子の持続的放出に特に有用であり得る。ある特定の実施形態では、提供される技術は、硝子体内注射に特に適していてもよい。ある特定の実施形態では、提供される技術は、局所投与に特に適していてもよい。ある特定の実施形態では、提供される技術は、緑内障及び／または高眼圧を（例えば、β（アドレナリン）遮断薬、プロスタグランジンアナログ、炭酸アンヒドラーゼ阻害剤、副交感神経アナログ、α２アドレナリンアゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、及び／またはドコサノイドの局所的及び／または持続的放出により）処置するために使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される技術は、加齢性黄斑変性を（例えば、当技術分野において公知の任意の抗ＶＥＧＦ薬剤、ＶＥＧＦ阻害剤、抗ＶＥＧＦＲ薬剤、及び／またはＶＥＧＦＲ阻害剤の局所的及び／または持続的放出により）処置するために使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される技術は、症候的硝子体黄斑癒着を（例えば、オクリプラスミン及び／または当該技術分野において公知の任意のα２抗プラスミン分解剤の局所的及び／または持続的放出により）処置するために使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される技術は、任意の眼科手術後の手術後炎症を（例えば、ケトロラク、ロテプレドノール、デキサメタゾン、コルチコステロイド、及び／または当該技術分野において公知の任意の好適な抗炎症剤の局所的及び／または持続的放出により）処置するために使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される技術は、眼科処置用の麻酔薬を送達するために使用され得る（例えば、リドカイン及び／または当該技術分野において公知の任意の適切な麻酔剤の局所的及び／または持続的送達）。ある特定の実施形態では、提供される技術は、局所投与または小管内投与のいずれかによりアレルギー結膜炎を（例えば、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト及び／またはデキサメタゾンの局所的及び／または持続的送達により）処置するために使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される技術は、細菌結膜炎及び／または角膜潰瘍を処置するために使用され得る（例えば、フルオロキノロン及び／または当該技術分野において公知の他の好適な抗菌剤の局所的及び／または持続的送達）。ある特定の実施形態では、提供される技術は、シスチン症を処置するために使用され得る（例えば、システアミン塩酸塩及び／または当該技術分野において公知の他の好適なシステイン除去剤及び／またはソマトスタチン阻害剤の局所的及び／または持続的送達）。ある特定の実施形態では、提供される技術は、神経栄養性角膜炎を処置するために使用され得る（例えば、神経成長因子及び／または当該技術分野において公知の他の好適な抗神経栄養性角膜炎剤の局所的及び／または持続的送達）。ある特定の実施形態では、提供される技術は、網膜静脈分枝閉塞症または網膜中心静脈閉塞症後の黄斑浮腫を処置するために使用され得る（例えば、デキサメタゾン及び／または当該技術分野において公知の他の好適なコルチコステロイド剤の局所的及び／または持続的送達）。ある特定の実施形態では、提供される技術は、ドライアイを処置するために使用され得る（例えば、サイクロスポリン及び／または他の好適な免疫調節剤の局所的及び／または持続的送達）。ある特定の実施形態では、提供される技術は、ＨＳＶにより媒介される角膜炎を処置するために使用され得る（例えば、トリフルリジン及び／または当該技術分野において公知の他の好適な抗ウイルス剤の局所的及び／または持続的送達）。

【0307】

ある特定の実施形態では、治療される対象は、哺乳動物である。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、腫瘍切除されるヒト対象である。ある特定の実施形態では、対象は、腫瘍切除手術に適していないヒト対象である。ある特定の実施形態では、対象は、（術前）ネオアジュバント療法を受けたヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、ネオアジュバント療法を受けていないヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、（術前）ネオアジュバント化学療法を受けたヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、（術前）ネオアジュバント化学療法を受けていないヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、ネオアジュバント放射線療法を受けたヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、ネオアジュバント放射線治療を受けていないヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、ネオアジュバント化学療法及び放射線療法を受けたヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、ネオアジュバント分子標的療法を受けたヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、ネオアジュバント分子標的療法を受けていないヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、ネオアジュバント化学療法を受けていないヒト患者である。幾つかの実施形態では、対象は、免疫チェックポイント遮断薬療法を受けているか、受けたか、または受ける予定である。ある特定の実施形態では、対象は、免疫チェックポイント遮断薬療法を受けている。ある特定の実施形態では、対象は、唯一の治療介入として分子標的療法（例えば、ネオアジュバント療法及び／またはアジュバント療法として記載されるものなどの治療法）を受けたヒト患者及び／または受けているヒト患者（例えば、外科的切除が実行可能な選択肢でない対象）である。幾つかの実施形態では、対象は、ある特定の他のがん治療（例えば、限定されるものではないが、同時刺激、腫瘍溶解性ウイルス、ＣＡＲ Ｔ細胞、トランスジェニックＴＣＲ、ＴＩＬ、ワクチン、ＢｉＴＥ、ＡＤＣ、サイトカイン、自然免疫のモジュレーター、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる）を受けているか、受けたか、または受ける予定である。ある特定の実施形態では、対象は、免疫チェックポイント遮断薬（例えば、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、及び／または抗ＰＤ－Ｌ１）が含まれるネオアジュバント免疫療法を受けたヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、免疫チェックポイント遮断薬（例えば、抗ＣＴＬＡ－４、抗ＰＤ－１、及び／または抗ＰＤ－Ｌ１）が含まれるネオアジュバント免疫療法を受けておらず、及び／または受ける予定がないヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、（固形がん効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）または免疫関連効果判定基準（ｉｒＲＣ）により定義されるように）腫瘍がネオアジュバント療法に客観的に反応しなかった、及び／または客観的に反応しない（例えば、安定疾患、進行）ヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、標的病変がネオアジュバント療法に客観的に反応した、及び／または客観的に反応している（例えば、部分奏効、完全奏効）ヒト患者である。非標的病変は、不完全反応、安定疾患、または進行を示し得る。ある特定の実施形態では、対象は、（術後）補助療法として免疫療法を受けるのに適しているヒト患者である。ある特定の実施形態では、対象は、家畜化された動物、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある特定の実施形態では、対象は、伴侶動物、例えば、イヌまたはネコである。ある特定の実施形態では、対象は、家畜動物、例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギである。ある特定の実施形態では、対象は、動物園動物である。別の実施形態では、対象は、研究動物、例えば、げっ歯類、ブタ、イヌ、または非ヒト霊長類である。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒトトランスジェニック動物、例えば、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタである。

【0308】

キット
本開示は、本明細書において提供される技術を実施するのに有用であるキットも提供する。幾つかの実施形態では、キットは、本明細書に記載の組成物または医薬組成物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／またはディスペンサー容器、または他の好適な容器）を含む。幾つかの実施形態では、キットは、単回使用物品及び／または複数回使用物品として提供され得る送達技術、例えば、シリンジ、バッグなど、またはそれらの構成要素を含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載の組成物または医薬組成物の１種以上の成分（複数可）は、１つ以上の容器中に別々に提供される。例えば、ポリマー組み合わせ調製物の個々の成分（例えば、本明細書に記載されるもの、例えば、限定されるものではないが、ポロキサマー及び第２のポリマー、例えば、ヒアルロン酸及び／またはキトサンもしくはそのバリアント）は、幾つかの実施形態では、別個の容器中に提供され得る。幾つかのかかる実施形態では、生体材料の個々の成分（例えば、本明細書に記載されるもの、例えば、限定されるものではないが、ポロキサマー及び第２のポリマー、例えば、ヒアルロン酸及び／またはキトサンもしくはそのバリアント）は、それぞれ独立して、乾燥した凍結乾燥粉末、乾燥粒子、または液体として提供され得る。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物の個々の成分（例えば、本明細書に記載されるもの、例えば、限定されるものではないが、ポロキサマー及び第２のポリマー、例えば、ヒアルロン酸及び／またはキトサンもしくはそのバリアント）は、容器中の単一の混合物として提供され得る。幾つかのかかる実施形態では、単一の混合物は、乾燥した凍結乾燥粉末、乾燥粒子、または液体（例えば、均質の液体）として提供され得る。

【0309】

幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）は、容器中の事前に形成されたポリマーネットワーク生体材料として提供され得る。幾つかの実施形態では、このような事前に形成されたポリマーネットワーク生体材料（例えば、ハイドロゲル）は、乾燥状態で提供され得る。幾つかの実施形態では、事前に形成された（粘性ポリマー溶液の形態の）ポリマーネットワーク生体材料は、容器中に提供され得る。

【0310】

幾つかの実施形態では、提供されるキットは、本明細書に記載の組成物または医薬組成物の希釈または懸濁のための医薬品賦形剤を含む容器を任意に含み得る。幾つかの実施形態では、提供されるキットは、水溶液を含む容器を含み得る。幾つかの実施形態では、提供されるキットは、緩衝液を含む容器を含み得る。

【0311】

幾つかの実施形態では、提供されるキットは、レシキモド（例えば、本明細書に記載される１つ以上の固体形態）を含み得る。例えば、幾つかの実施形態では、レシキモドは、対象への投与前にそれを（例えば、本明細書に記載される）ポリマー組み合わせ調製物の液体混合物に添加できるように別個の容器中に提供され得る。幾つかの実施形態では、レシキモドは、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物に組み込まれ得る。

【0312】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるキットは、本明細書に記載される方法を実施するための使用説明書を更に含む。本明細書に記載されるキットは、必要に応じて、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制機関による情報も含み得る。ある特定の実施形態では、本明細書において提供されるキットに含まれる情報は、例えば、がんの処置のための処方情報である。使用説明書は、種々の形態でキットに存在し得、これらのうちの１つ以上がキットに存在し得る。これらの使用説明書が存在し得る１つの形態は、好適な媒体または基材に印刷された情報、例えば、キットのパッケージング、添付文書などの情報が印刷されている紙または複数の紙としてである。更に別の手段は、使用説明情報が記録されたコンピュータ可読媒体、例えば、ディスケット、ＣＤ、ＵＳＢドライブなどであり得る。存在し得る更に別の手段は、使用説明情報にアクセスするためにインターネットを介して使用され得るウェブサイトアドレスである。任意の便利な手段がキットに存在し得る。

【0313】

本発明の他の特徴は、以下の代表的実施形態の説明を通じて明らかとなるであろう。それらの代表的実施形態は、本発明の説明のために提供するものであり、本発明を限定することを意図しない。

【実施例】

【0314】

以下の実施例は、いずれの請求項の範囲も限定することを意図するものではない。以下の非限定的な実施例は、本発明の教示を更に説明するために示されるものである。当業者であれば、本明細書を考慮することで本明細書に示される具体的な実施形態に多くの変更を行うことが可能であり、それでもなお、本発明の教示の趣旨及び範囲から逸脱することなく同様または同等の結果を得ることができる点は認識されよう。

【0315】

実施例１．レシキモドの固体形態の調製及び特性評価
材料及び方法
Ｘ線粉末解析（ＸＲＰＤ）：ＸＲＰＤパターンは、以下のパラメータを用いてＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ ＤＹＹ８８４－ＡＥＲＩＳ－３００回折計で収集した。

【表20】

【0316】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣサーモグラムを、以下のパラメータを用いてＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＤＳＣ２５０装置で収集した。

【表21】

【0317】

熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡサーモグラムを、以下のパラメータを用いてＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＴＧＡ５５０装置で収集した。

【表22】

【0318】

レシキモドの形態Ｉ
レシキモドの形態Ｉを調製するための代表的な手順を以下に示す。ＤＣＭ及びヘプタンを用いた貧溶媒再結晶化により得られたレシキモド（１０ｍｇ）（形態Ｉを得るために下記に述べられる）を、スクリュー熱硬化性ＰＴＦＥライナーキャップを備えた透明なガラスバイアルに加え、ジエチルエーテル（５ｍＬ）を加えた。混合物を１分間ボルテックスし、加熱及び冷却温度サイクル（５０～５℃）を行うためにＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中に保持した。ＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ中で加熱を５０℃で６時間、冷却を５℃で６時間で固定した。加熱速度を３℃／分に、冷却速度を１℃／分に維持した。１０００ＲＰＭでの５回の加熱・冷却サイクルの完了後、懸濁液を遠心分離し、残渣を室温で真空下（－７００ｍｍＨｇ）で乾燥した。

【0319】

レシキモドの形態ＩのＸＲＰＤパターンを図１に示し、対応するデータを下記に要約する。

【表23】

【0320】

図２のＤＳＣ曲線に示されるように、試料は開始温度１９３．６℃及びピーク温度１９５．１℃の吸熱を示した。図３は、試料のＴＧＡ曲線を示し、２００℃までに１．９８５％の重量損失を示した。

【0321】

また、ＤＣＭ及びヘプタンを用いた貧溶媒再結晶化により得られたレシキモド（１０ｍｇ）（形態Ｉを得るために下記に述べられる）を透明なガラスバイアルに加えてから、アセトン（０．５ｍＬ）を加えることによりレシキモドの形態Ｉを調製した。混合物を１分間ボルテックスし、加熱及び冷却温度サイクル（５０～５℃）を行うためにＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中に保持した。ＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ中で加熱を５０℃で６時間、冷却を５℃で６時間で固定した。加熱速度を３℃／分に、冷却速度を１℃／分に維持した。１０００ＲＰＭでの５回の加熱／冷却サイクルの完了後、懸濁液を遠心分離し、残渣を室温で真空下（－７００ｍｍＨｇ）で乾燥した。

【0322】

また、レシキモドの形態Ｉを以下の手順に従って調製した。ＤＣＭに２－（エトキシメチル）－１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン ５－オキシド（３４．０ｋｇ）を加えた混合物を反応器に加え、混合物を０～１０℃に冷却した。０～１０℃の温度を維持しつつ、トリクロロアセチルイソシアネート（１．００ｋｇ）をアルゴン雰囲気下で反応物に徐々に加えた。反応混合物を０～１０℃で２０～３０分間撹拌した後、２５～３５℃、次いで４０～４５℃に昇温させた。反応混合物を４０～４５℃で１～２時間撹拌した。その後、約３～４倍量の溶媒を真空下で除去した。メタノール（２．４Ｌ）を加えた後、３～４倍量の溶媒を真空下で留去した。再びメタノール（２．４Ｌ）を加えた後、３～４倍量の溶媒を真空下で留去した。次いで、メタノール（１６．０Ｌ）を加え、次いでナトリウムメトキシドのメタノール溶液（５．２ｋｇ）を加えた。次いで反応混合物を５０～５５℃に１～２時間加熱した。次いで約３～４倍量の溶媒を真空下で留去し、混合物を３５℃に冷却した。ＤＣＭ（４．０Ｌ）を加えた後、３～４倍量の溶媒を真空下で留去し、このプロセスを２回繰り返した。ＤＣＭ（１６Ｌ）及び水（１６Ｌ）を加え、混合物を撹拌し、有機層を回収した。水層をＤＣＭ（１６Ｌ）で更に２回抽出した。加え合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。約３～４倍量の濾液を真空下で除去し、酢酸エチル（２．４Ｌ）を加えた。これを２回繰り返した。次いで混合物を５０～５５℃に昇温した後、２５～３５℃に冷却し、１～２時間撹拌した。固形物が形成され、これを濾過により回収し、真空下で乾燥して粗レシキモドを得た。粗レシキモド（３７５ｇ）を２５～３５℃でジクロロメタン（３７．５Ｌ）に加えた。混合物を１～２時間還流した後、２５～３５℃に冷却し、濾過した。濾液を約１５Ｌの体積にまで濃縮した後、３５～４０℃に加熱した。次いでヘプタン（１５Ｌ）を混合物に３５～４０℃で徐々に加えた。混合物を３５～４０℃で１～２時間撹拌した後、２５～３５℃に冷却し、１～２時間撹拌した。得られた固体を濾過により回収し、５０～５５℃で減圧下で乾燥してレシキモドの形態Ｉを得た。

【0323】

レシキモドの形態ＩＩ
レシキモドの形態ＩＩを調製するための代表的な手順を以下に示す。レシキモド（１０ｍｇ）を透明なガラスバイアルに加え、メチルイソプロピルケトン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１分間ボルテックスし、加熱及び冷却温度サイクル（５０～５℃）を行うためにＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中に保持した。ＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ中で加熱を５０℃で６時間、冷却を５℃で６時間で固定した。加熱速度を３℃／分に、冷却速度を１℃／分に維持した。１０００ＲＰＭでの５回の加熱／冷却サイクルの完了後、懸濁液を遠心分離し、残渣を室温で真空下（－７００ｍｍＨｇ）で乾燥した。

【0324】

レシキモドの形態ＩＩのＸＲＰＤパターンを図４に示し、対応するデータを下記に要約する。

【表24】

【0325】

図５のＤＳＣ曲線に示されるように、試料は開始温度１４０．７℃及びピーク温度１４５．４℃の第１の吸熱と、開始温度１５６．７℃及びピーク温度１５９．７℃の第２の吸熱を示した。図６は、試料のＴＧＡ曲線を示し、１７０℃までに１５．９４１％の重量損失を示した。

【0326】

レシキモドの形態ＩＩＩ
レシキモドの形態ＩＩＩを調製するための代表的な手順を以下に示す。レシキモド（１０ｍｇ）を透明なガラスバイアルに加え、１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１分間ボルテックスし、５０℃で７日間撹拌した。７日後に懸濁液を遠心分離し、残渣を室温で真空下（－７００ｍｍＨｇ）で乾燥した。

【0327】

レシキモドの形態ＩＩＩのＸＲＰＤパターンを図７（上のスペクトル）に示し、対応するデータを下記に要約する。

【表25】

【0328】

乾燥させると、レシキモドの形態ＩＩＩがレシキモドの形態Ｉに変換された。乾燥した試料は図８に示されるＤＳＣ曲線を示し、開始温度１９３．６℃及びピーク温度１９５．３℃の吸熱を示し、形態Ｉへの変換と一致した。図９は、乾燥した試料のＴＧＡ曲線を示し、２００℃以下で実質的に重量損失はなく、形態Ｉへの変換とやはり一致した。

【0329】

レシキモドの形態ＩＶ
レシキモドの形態ＩＶを調製するための代表的な手順を以下に示す。レシキモド（１５ｍｇ）を透明なガラスバイアルに加え、テトラヒドロフラン（０．５～１ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターに通して濾過し、濾液を２～８℃で一晩維持した後、－２０℃で１日維持した。溶液を周囲条件で１日間蒸発させた後、真空下で室温にて２日間蒸発させてから固形物を回収した。

【0330】

レシキモドの形態ＩＶのＸＲＰＤパターンを図１０に示し、対応するデータを下記に要約する。

【表26】

【0331】

図１１のＤＳＣ曲線に示されるように、試料は開始温度１９３．１℃及びピーク温度１９４．７℃の吸熱を示した。図１２は、試料のＴＧＡ曲線を示し、２００℃までに６．９６５％の重量損失を示した。

【0332】

レシキモドの形態Ｖ
レシキモドの形態Ｖを調製するための代表的な手順を以下に示す。レシキモド（１５ｍｇ）を透明なガラスバイアルに加え、メチルエチルケトン（０．５～１ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターに通して濾過し、濾液を２～８℃で一晩維持した後、－２０℃で１日維持した。結晶化した試料をＸＲＰＤに先立って単離及び乾燥した。

【0333】

レシキモドの形態ＶのＸＲＰＤパターンを図１３（上のスペクトル）に示し、対応するデータを下記に要約する。

【表27】

【0334】

レシキモドの形態Ｖの試料は、乾燥及び／または粉砕すると形態Ｉに変換されることが観察された。図１３を参照されたい（下の３つのスペクトル）。

【0335】

図１４のＤＳＣ曲線に示されるように、試料は開始温度５５．２℃及びピーク温度６２．２℃の第１の吸熱と、開始温度１９４．５℃及びピーク温度１９５．４℃の第２の吸熱を示した。図１５は、試料のＴＧＡ曲線を示し、１１０℃までに３．８３６％の重量損失を示した。

【0336】

レシキモドの形態ＶＩ
レシキモドの形態ＶＩを調製するための代表的な手順を以下に示す。レシキモド（１５ｍｇ）を透明なガラスバイアルに加え、アニソール（０．５～１ｍＬ）を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターに通して濾過し、濾液を２～８℃で一晩維持した後、－２０℃で１日維持した。結晶化した試料をＸＲＰＤに先立って単離及び乾燥した。

【0337】

レシキモドの形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを図１６に示し、対応するデータを下記に要約する。

【表28】

【0338】

図１７のＤＳＣ曲線に示されるように、試料は開始温度７２．７℃及びピーク温度７８．２℃の第１の吸熱と、開始温度１９３．７℃及びピーク温度１９５．１℃の第２の吸熱を示した。図１８は、試料のＴＧＡ曲線を示し、１１０℃までに７．５０８％の重量損失を示した。

【0339】

レシキモドの形態ＶＩＩ
レシキモドの形態ＶＩＩを調製するための代表的な手順を以下に示す。レシキモド（１０ｍｇ）を透明なガラスバイアルに加え、最小量（０．２５～１ｍＬ）の２－メチルテトラヒドロフランに撹拌及びときどき超音波処理して溶解した。溶液を０．４５μｍのフィルターに通して濾過し、メチルｔ－ブチルエーテル（３～５ｍＬ）を攪拌下で徐々に加えた。混合物を２～８℃で１６時間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、残渣を室温で真空下（－７００ｍｍＨｇ）で乾燥した。

【0340】

レシキモドの形態ＶＩのＸＲＰＤパターンを図１９に示し、対応するデータを下記に要約する。

【表29】

【0341】

図２０のＤＳＣ曲線に示されるように、試料は開始温度９５．０℃及びピーク温度１０８．９℃の第１の吸熱と、開始温度１６０．９℃及びピーク温度１７１．８℃の第２の吸熱を示した。図２１は、試料のＴＧＡ曲線を示す。

【0342】

実施例２．レシキモドの多形体のスクリーニング
加熱－冷却温度サイクルによる多形体のスクリーニング
レシキモドの形態Ｉ（１０ｍｇ）を透明なガラスバイアル中に秤量し、０．５ｍＬの溶媒を加えた。混合物を１分間ボルテックスし、加熱及び冷却温度サイクル（５０～５℃）を行うためにＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）中に保持した。ＴｈｅｒｍｏＭｉｘｅｒ中で加熱を５０℃で６時間、冷却を５℃で６時間で固定した。加熱速度を３℃／分に、冷却速度を１℃／分に維持した。１０００ＲＰＭでの５回の加熱／冷却サイクルの完了後、懸濁液を遠心分離し、残渣を室温で真空下（－７００ｍｍＨｇ）で乾燥した。溶液を室温で真空下（－７００ｍｍＨｇ）で蒸発させた。すべての固体試料を新たな多形形態の評価についてＸＲＰＤにより分析した。結果を表１に要約する。

【表1】

【0343】

スラリーによる多形体のスクリーニング
レシキモドの形態Ｉ（１０ｍｇ）を透明なガラスバイアル中に秤量し、０．５ｍＬの溶媒を加えた。混合物を１分間ボルテックスし、５０℃で攪拌下に置いた。７日後に懸濁液を遠心分離し、残渣を室温で真空下（－７００ｍｍＨｇ）で乾燥した。溶液を室温で真空下（－７００ｍｍＨｇ）で蒸発させた。結果を表２に要約する。

【表2】

【0344】

冷却結晶化による多形体のスクリーニング
レシキモドの形態Ｉ（１５ｍｇ）を透明なガラスバイアル中に秤量し、０．５～１ｍＬの溶媒を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。次いで、混合物を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターに通して濾過し、濾液を２～８℃に一晩維持した後、－２０℃で１日維持した。結晶化した試料をＸＲＰＤに先立って単離及び乾燥した。溶液を周囲条件で１日間蒸発させた後、室温で２日間真空蒸発させた。結果を表３に要約する。

【表3】

【0345】

貧溶媒結晶化による多形体のスクリーニング
レシキモドの形態Ｉ（１０ｍｇ）を透明なガラスバイアル中に秤量し、最小量（０．２５～１ｍＬ）の溶媒に撹拌及びときどき超音波処理して溶解した。これらの溶液を０．４５μｍのフィルターに通して濾過し、３～５ｍＬの貧溶媒を攪拌下で徐々に加えた。混合物を２～８℃で１６時間攪拌下に置いた。懸濁液を遠心分離し、残渣を室温で真空下（－７００ｍｍＨｇ）で乾燥した。溶液を室温で真空下（－７００ｍｍＨｇ）で２日間、蒸発させた。結果を表４に要約する。

【表4】

【0346】

レシキモドの各固体形態の概要
レシキモドの７つの固体形態が本明細書に記載の多形体スクリーニングから同定された。各形態の概要を表５及び表６に示す。

【表5】

【表6】

【0347】

実施例３．レシキモドの形態Ｉの目視による溶解度評価
レシキモドの形態Ｉの試料（１０ｍｇ）に２段階で溶媒を加え（各段階で０．２５ｍＬ）、室温で撹拌することにより溶解度を評価した。結果を表７に要約する。

【表7-1】

【表7-2】

【0348】

実施例４．例示的な材料ならびに本明細書に記載される例示的なポリマー組み合わせ調製物の調製方法及び特徴付けならびに参照ポリマー生体材料
本実施例は、本明細書に記載される例示的なポリマー組み合わせの調製物及び特徴付けに関する。幾つかの実施形態では、一方の生体材料（例えば、ポロキサマー）の濃度が増加するにつれて、好適なポリマーネットワークを作製するために必要とされる少なくとも１種の追加の生体材料（例えば、ヒアルロン酸及び／またはキトサン／修飾キトサン）の濃度の値が減少に向かう傾向があるという一般性が観察され得る。幾つかの実施形態では、この一般性は、逆方向で適用される（例えば、より低濃度のポロキサマーを使用して形成される好適なポリマーネットワークは、より高い濃度の少なくとも１種の追加の生体材料を使用し得る）。

【0349】

ポロキサマー及びヒアルロン酸を含む例示的なポリマー組み合わせ調製物を以下に示す：

【0350】

０．１ＭのＮａＨＣＯ_３、０．９％の生理食塩水（ｐＨ８．１）または２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の１３．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び０．６５％（ｗ／ｗ）の１．５ＭＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0351】

０．１ＭのＮａＨＣＯ_３、０．９％の生理食塩水（ｐＨ８．１）または２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の１０～１２．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び０．６５～１％（ｗ／ｗ）の１．５ＭＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0352】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の９～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１～１．２％（例えば、１．１％）（ｗ／ｗ）の１．５ＭＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0353】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の８～９％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１．６５～１．７５％（ｗ／ｗ）の１．３２ＭＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0354】

１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）または２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１～１．５％（例えば、１．３％）（ｗ／ｗ）の７７３ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0355】

１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）または２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の９～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１．２～２．５％（ｗ／ｗ）の７３０ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0356】

１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ８）または２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ８）中の９～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１．２～２．５％（ｗ／ｗ）の７３０ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0357】

１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）または２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の９～１１．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び２～２．７５％（ｗ／ｗ）の７３０ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0358】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の１２．３％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１．６２５％（ｗ／ｗ）の７３０ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0359】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の８％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１．７５％～２．２５％（ｗ／ｗ）の３３７ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0360】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び２～６％（ｗ／ｗ）の３０９ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0361】

２２．５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び２～６％（ｗ／ｗ）の２６４～３１０ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0362】

２２．５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の８～１２．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１～４％（ｗ／ｗ）の２６４～３１０ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0363】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の８～１２．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１～４％（ｗ／ｗ）の１１９または１２０ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0364】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び２～６％（ｗ／ｗ）の１１９または１２０ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0365】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の８～１２．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び１～４％（ｗ／ｗ）の１８７ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0366】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び２～６％（ｗ／ｗ）の１８７ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0367】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の８～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー３３８及び１～１．５％（ｗ／ｗ）の１．３２ＭＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0368】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の８～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー３３８及び１．４～２％（ｗ／ｗ）の７３０ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0369】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４またはｐＨ８）中の８～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー３３８及び１．７５～２．５％（ｗ／ｗ）の１１９ｋＤａのヒアルロン酸を含む調製物。

【0370】

ポロキサマー及びキトサンまたは修飾キトサンを含む例示的なポリマー組み合わせ調製物を以下に示す。

【0371】

１０ｍＭのＰＢＳ、３３ｍＭのＮａＨＣＯ_３、０．４５％の生理食塩水（ｐＨ８．１）または２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中の１３．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び０．６５～１．３％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルキトサンを含む調製物。

【0372】

１０ｍＭのＰＢＳ、３３ｍＭのＮａＨＣＯ_３、０．４５％の生理食塩水（ｐＨ８．１）または２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中の８～１２．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び２．５～５％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルキトサンを含む調製物。

【0373】

ポロキサマー、ヒアルロン酸、及びキトサンまたは修飾キトサンを含む例示的なポリマー組み合わせ調製物を以下に示す。

【0374】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中の８～１２．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、２～６％（ｗ／ｗ）の１１９ｋＤａのヒアルロン酸、及び０．２～５％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルキトサンを含む調製物。

【0375】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中の８～１２．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、２～６％（ｗ／ｗ）の１８７ｋＤａのヒアルロン酸、及び０．２～５％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルキトサンを含む調製物。

【0376】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中の８～１２．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、１～３％（ｗ／ｗ）の７７３ｋＤａのヒアルロン酸、及び０．１～１％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルキトサンを含む調製物。

【0377】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中の８～１２．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、１．０～３％（ｗ／ｗ）の７３０ｋＤａのヒアルロン酸、及び０．１～１％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルキトサンを含む調製物。

【0378】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中の６～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、１．２５～５％（ｗ／ｗ）の３０９ｋＤａのヒアルロン酸、及び０．２～１．５％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルキトサンを含む調製物。

【0379】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中の６～１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、１．２５～５％（ｗ／ｗ）の１１９ｋＤａのヒアルロン酸、及び０．５～２．５％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルキトサンを含む調製物。

【0380】

２５ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）中の８～１２．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７、１．２５～５％（ｗ／ｗ）の１１９ｋＤａのヒアルロン酸、及び０．２～２％（ｗ／ｗ）のカルボキシメチルキトサンを含む調製物。

【0381】

例示的なポリマー組み合わせ調製物のレオロジー解析：
ポリマー組み合わせ調製物から形成されたハイドロゲルのレオロジー解析を、Ｐｅｌｔｉｅｒシステム及び２５ｍｍパラレルプレートを備えたＲｈｅｏｍｅｔｒｉｃ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃモデルＳＲ５またはＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのレオメーター、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＲ２のいずれかを用い、２０ｍｍのパラレルプレート、１，５００μｍのギャップ、及び０．１Ｈｚ～１０Ｈｚの周波数掃引、３７℃での０．４％の歪み、１２０秒の静置時間、及び６０秒の実行時間を使用して実行した。最大貯蔵弾性率（Ｐａ）及び最小位相角δ°を測定した。

【0382】

細胞株及び細胞培養：
４Ｔ１－Ｌｕｃ２乳癌細胞を、１０％のウシ胎児血清（ＦＢＳ）及び１％のペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ－１６４０培地で培養した。全ての細胞を加湿インキュベーター内で３７℃、５％ＣＯ_２下にて培養した。

【0383】

マウス腫瘍モデル：
全ての動物実験を、６～８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、＃０００６５１）を使用して実行した。動物生存試験のために、１０^５個の４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞を、マウスの第４乳房脂肪パッドに同所性に接種した。マウスのサイズを一致させた後、処置群に無作為に割り当て、腫瘍接種の１０日または１２日後に手術を実行した。腫瘍サイズをカリパスにより測定した。原発腫瘍切除のために、２％のイソフルランでマウスに麻酔をかけ、腫瘍を切除し、ハイドロゲルを手術時に手術部位に配置した。

【0384】

ハイドロゲル調製の例示的な方法：
（ｉ）化学架橋されたヒアルロン酸（ＨＡ）ハイドロゲル：
ＨｙＳｔｅｍ ＨＡハイドロゲルを、ＨｙＳｔｅｍハイドロゲルキット（ＥＳＩ Ｂｉｏ、ＧＳ１００４）を使用して調製した。最初に、１２０μＬのＧｌｙｃｏｓｉｌをテフロン（登録商標）製の型（９ｍｍの直径）に添加した。次に、１０μＬの免疫調節剤ペイロードを任意に添加し、撹拌して、均質混合物を作製した。最後に、３０μＬのＥｘｔｒａｌｉｎｋを添加し、ハイドロゲルを１時間架橋させた。

【0385】

（ｉｉ）ポロキサマー－ＨＡハイドロゲル：
ポロキサマー－ＨＡハイドロゲルを、適切な量のポロキサマー（例えば、固体粒子調製物または液体調製物）及びＨＡの固体粒子（例えば、粉末）調製物と４ｍＬのバイアル中で（任意に５μＬのレシキモドの４０ｍｇ／ｍＬ溶液（すなわち、ＤＭＳＯ中のＲ８４８（Ｓｉｇｍａ、＃ＳＭＬ０１９６））と共に）組み合わせて、溶液混合物を調製し、この溶液混合物を３００ｒｐｍで１５分間、次いで、１００ｒｐｍで一晩混合することにより調製した。ゲル形成を誘発するために、溶液混合物を３７℃のウオーターバスに配置した。３７℃で１０～１５分後、試料をゲル形成または相分離（ゲル形成なし）について観察した。次いで、得られたゲルを、例えば、本明細書に記載されるようにレオロジー解析に供した。

【0386】

幾つかの実施形態では、次いで、インビボでの投与実験のために２００μＬを１ｍＬのシリンジ（ＢＤ－３０９６０２）に移す前に、一晩混合した後の溶液混合物を氷中で少なくとも１０分間冷却した。

【0387】

（ｉｉｉ）ポロキサマー－ＣＭＣＨハイドロゲル：
ポロキサマー－ＣＭＣＨハイドロゲルを、適切な量のポロキサマー及びＣＭＣＨを２０ｍＬのバイアル内の適切な緩衝液中に量り取って、溶液混合物を調製し、この溶液混合物を３００ｒｐｍで１５分間、次いで、１００ｒｐｍで一晩混合することにより調製した。ゲル形成を誘発するために、溶液混合物を３７℃のウオーターバスに配置した。３７℃で１０～１５分後、試料をゲル形成または相分離（ゲル形成なし）について観察した。次いで、得られたゲルを、例えば、本明細書に記載されるようにレオロジー解析に供した。

【0388】

幾つかの実施形態では、次いで、インビボでの投与実験のために２００μＬを１ｍＬのシリンジ（ＢＤ－３０９６０２）に移す前に、一晩混合した後の溶液混合物を氷中で少なくとも１０分間冷却した。

【0389】

実施例５．例示的なポリマー組み合わせ調製物のゲル化性
本実施例５は、ポロキサマー４０７及び炭水化物ポリマー（例えば、ヒアルロン酸及び／またはキトサンもしくはそのバリアント）であり得るか、またはそれを含み得る第２のポリマー成分を含む、ある特定の試験されるポリマー組み合わせ調製物のゲル化性を記載する。

【0390】

多数の実施形態では、本明細書において記載及び／または利用されるポリマー組み合わせ調製物は、温度変化に応答して前駆体状態（例えば、ポリマー溶液またはコロイド）からポリマーネットワーク状態に移行するように温度応答性である。幾つかの実施形態では、ポリマーネットワーク状態は、前駆体状態と比べてより粘性の液体またはコロイドである。幾つかの実施形態では、ポリマーネットワーク状態は、ハイドロゲルである。

【0391】

幾つかの実施形態では、本明細書において記載及び／または利用される温度応答性のポリマー組み合わせ調製物は、任意の化学架橋剤の非存在下でゲル化温度（例えば、ポリマー組み合わせ調製物の臨界ゲル化温度以上の温度）にて前駆体状態からポリマーネットワーク状態に移行する。幾つかの実施形態では、ゲル化温度は、３５～３９℃の温度（例えば、３７℃の温度）であり得る。幾つかの実施形態では、本明細書において記載及び／または利用される温度応答性のポリマー組み合わせ調製物は、いかなる化学架橋剤も存在せずに対象（例えば、ヒト対象）の体温にて前駆体状態からポリマーネットワーク状態に移行する。幾つかの実施形態では、本明細書において記載及び／または利用される温度応答性のポリマー組み合わせ調製物は、約２８～３５℃または約２０～２８℃のゾル－ゲル転移温度を示す。

【0392】

幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々の成分は、好適な緩衝液中に調製された。ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々の成分は、水性緩衝系中に調製された。適切なｐＨの好適な水性緩衝系の例としては、例えば、限定されるものではないが、適切なｐＨのリン酸塩緩衝液及び／または重炭酸塩緩衝液が挙げられる。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々の成分は、各々が適切なｐＨのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、リン酸ナトリウム食塩水（ＳＰＳ）、リン酸二水素カリウム緩衝液、リン酸水素二カリウム緩衝液、炭酸水素ナトリウム緩衝液、クエン酸ナトリウム緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、Ｔｒｉｓ緩衝液、及び／またはＨＥＰＥＳ緩衝液中に調製された。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々の成分は、１ｍＭ～５００ｍＭまたは５ｍＭ～２５０ｍＭまたは１０ｍＭ～１５０ｍＭの濃度範囲の水性緩衝系中に調製された。ある特定の実施形態では、好適な水性緩衝液（例えば、リン酸塩緩衝液）は、１０ｍＭ～５０ｍＭの濃度で調製された。ある特定の実施形態では、好適な水性緩衝液（例えば、重炭酸塩緩衝液）は、１００～２００ｍＭの濃度で調製された。

【0393】

幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々の成分は、中性ｐＨ付近のｐＨを有する好適な緩衝液（例えば、本明細書に記載されるもの）中に調製された。例えば、ある特定の実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々の成分は、６～９のｐＨを有する好適な緩衝液中に調製され得る。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々の成分は、７～８のｐＨを有する好適な緩衝液中に調製され得る。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々の成分は、７．２～７．６のｐＨを有する好適な緩衝液中に調製され得る。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々の成分は、７．４のｐＨを有する好適な緩衝液中に調製され得る。幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及び／またはその個々の成分は、８．０のｐＨを有する好適な緩衝液中に調製され得る。

【0394】

様々なポリマー組み合わせ調製物のゲル化性を評価するために、１２％（ｗ／ｗ）以下の濃度のポロキサマー及びポロキサマーでない第２のポリマー成分を含むポリマー調製物を、標的温度（例えば、３７℃の温度などの対象の体温）に一定時間（例えば、約１５～２０分）曝露して、ゲル化プロセスを誘発し、次いで、ポリマー調製物の物理的状態（例えば、溶液対ゲル）を観察した。最初にゲル形成特性を決定するために定性的観察を行った。ポリマー組み合わせ調製物は、試料が半透明または不透明になり、傾けられたか、またはひっくり返されたときに流れない場合、「良好なゲル」を形成したとみなされた。この試料は、温度がＣＧＴ未満に低下するまで容器／バイアルの形状を維持する。相対的に「弱いゲル」は、「良好なゲル」と比較して傾けられたか、またはひっくり返されたときに流量がより多く、それぞれのＣＧＴ未満の溶液と比較して流量がより少ないと定性的に決定された。標的ゲル化温度への曝露後にハイドロゲルを形成するポリマー調製物について、例えば、得られたハイドロゲルの貯蔵弾性率及び／または位相角を決定するために、レオロジー解析を実行した。

【0395】

図２２Ａ、図２２Ｂ、図２３Ａ、図２３Ｂ、及び図２４に示すように、リン酸塩緩衝液または重炭酸塩緩衝液（例えば、ｐＨ７～８）中の９％～１３．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７（Ｐ４０７）及び０％～２％（ｗ／ｗ）の炭水化物ポリマー（例えば、ヒアルロン酸またはキトサンもしくは修飾キトサン）を含む様々なポリマー組み合わせ調製物をそれらのゲル化性について評価した。

【0396】

幾つかの実施形態では、ある特定のポリマー組み合わせ調製物に含まれる炭水化物ポリマーは、例えば、５００ｋＤａ～１．５ＭＤａの平均分子量を有するヒアルロン酸であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、ある特定のポリマー組み合わせ調製物に含まれる炭水化物ポリマーは、７５０ｋＤａの平均分子量を有するヒアルロン酸であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、ある特定のポリマー組み合わせ調製物に含まれる炭水化物ポリマーは、１．５ＭＤａの平均分子量を有するヒアルロン酸であるか、またはそれを含む。図２２Ａは、１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の９．５％～１３．５％（ｗ／ｗ）の濃度のＰ４０７及び０．６５％～１．１％（ｗ／ｗ）の濃度の１．５ＭＤａのヒアルロン酸を含むある特定のポリマー組み合わせ調製物からのゲル形成を示す。図２２Ｂは、０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液（ｐＨ８）中の１１％～１３．５％（ｗ／ｗ）の濃度のＰ４０７及び０．５％～１％（ｗ／ｗ）の濃度の１．５ＭＤａのヒアルロン酸を含むある特定のポリマー組み合わせ調製物からのゲル形成を示す。図２３Ａは、１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の１０％～１３．５％（ｗ／ｗ）の濃度のＰ４０７及び０．６５％～２％（ｗ／ｗ）の濃度の７５０ｋＤａのヒアルロン酸を含むある特定のポリマー組み合わせ調製物からのゲル形成を示す。図２３Ｂは、０．１Ｍの重炭酸塩緩衝液（ｐＨ８）中の１１％～１３．５％（ｗ／ｗ）の濃度のＰ４０７及び０．６５％～２％（ｗ／ｗ）の濃度の７３０ｋＤａのヒアルロン酸を含むある特定のポリマー組み合わせ調製物からのゲル形成を示す。

【0397】

幾つかの実施形態では、ある特定のポリマー組み合わせ調製物に含まれる炭水化物ポリマーは、修飾キトサン（例えば、カルボキシメチルキトサン；ＣＭＣＨ）であるか、またはそれを含む。図２４は、１０ｍＭのＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の１１％～１３．５％（ｗ／ｗ）の濃度のＰ４０７及び１％～１．８％（ｗ／ｗ）の濃度のＣＭＣＨを含むある特定のポリマー組み合わせ調製物からのゲル形成を示す。

【0398】

幾つかの実施形態では、ある特定のポリマー組み合わせ調製物に含まれる炭水化物ポリマーは、例えば、１００～９００ｋＤａの平均分子量を有するヒアルロン酸であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、ある特定のポリマー組み合わせ調製物に含まれる炭水化物ポリマーは、約１１９ｋＤａ、１８７ｋＤａ、３０９ｋＤａ、７３０ｋＤａ、７７３ｋＤａ、８８６ｋＤａ、またはそれらの任意の組み合わせの平均分子量を有するヒアルロン酸であるか、またはそれを含む。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるかかるポリマー組み合わせ調製物は、修飾キトサンを任意に含み得る。

【0399】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約７００～８００ｋＤａの分子量を有する１～２．５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～１％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0400】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約１００～２００ｋＤａの分子量を有する３～４％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～１％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0401】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約１００～２００ｋＤａの分子量を有する３～７％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～１％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0402】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、９％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約１００～２００ｋＤａの分子量を有する３～７％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～１％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0403】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約３０９ｋＤａの分子量を有する２％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～１％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0404】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約１００～２００ｋＤａの分子量を有する３～４％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～２．５％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0405】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、１０％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約１００～２００ｋＤａの分子量を有する３～７％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～２．５％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0406】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、９％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約１００～２００ｋＤａの分子量を有する３～７％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～２．５％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0407】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、８％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約１００～２００ｋＤａの分子量を有する２．５～５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～１％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0408】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、８％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約３０９ｋＤａの分子量を有する１．５～２．５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸及び１～１．５％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0409】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、８％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約７７３ｋＤａの分子量を有する１．５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸及び０．５～１．０％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0410】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、１１～１２％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約１００～２００ｋＤａの分子量を有する３～５％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～１％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0411】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、９～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約７００～８００ｋＤａの分子量を有する１．５～３％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～１％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0412】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、９～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約１００～２００ｋＤａの分子量を有する５～７％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～１％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0413】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、６～８％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約７００～８００ｋＤａの分子量を有する２～３％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～１％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0414】

幾つかの実施形態では、本明細書に記載される（例えば、３７℃でゲルである）生体材料ポリマー組み合わせは、９～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー４０７及び約７００～８００ｋＤａの分子量を有する１～２％（ｗ／ｗ）のヒアルロン酸、ならびに任意に０．１～１％（ｗ／ｗ）の修飾キトサンを含む。

【0415】

幾つかの実施形態では、ある特定のポリマー組み合わせ調製物に含まれる生体材料ポリマーは、表８、表９、表１０、または表１１に示される組み合わせであるか、またはそれを含む。

【表8】

【0416】

表９、表１０、及び表１１に記載されるポリマー組み合わせを含む製剤がゲル化特性について試験され、３７℃でゲルを形成することが発見された。幾つかの実施形態では、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物は、ポリマー組み合わせ調製物が透明な溶液から不透明な組成物に変化した場合、組成物が流れないことが観察された場合、及び／またはポリマー組み合わせ調製物中に存在する磁気撹拌棒が磁界の存在下で動かなかった場合に、ゲルを形成するとみなされた。

【表9-1】

【表9-2】

【表10】

【表11】

【0417】

実施例６．例示的なポリマー組み合わせ調製物の流動学的特性
本実施例６は、参照ポリマー生体材料の流動学的特性と比較した、上記の実施例４及び／または実施例５に記載されるような、ある特定の試験されるポリマー組み合わせ調製物の化学架橋された流動学的特性を記載する。具体的には、実施例６は、化学架橋されたヒアルロン酸生体材料の貯蔵弾性率と比較した、上記の実施例４及び／または実施例５に記載されるような、ある特定の試験されるポリマー組み合わせ調製物の貯蔵弾性率を記載する。当業者によって理解されるように、生体材料の貯蔵弾性率を測定するための方法は、当技術分野において公知である。例えば、幾つかの実施形態では、試験生体材料及び対照生体材料の貯蔵弾性率は、パラレルプレートを備えたレオメーター（例えば、２０ｍｍのパラレルプレート、１，５００μｍのギャップを使用するＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのレオメーター、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＲ２）を用い、０．１Ｈｚ～１０Ｈｚの周波数掃引、３７℃での０．４％の歪み、１２０秒の静置時間、及び６０秒の実行時間で測定された。ある特定の試験生体材料の貯蔵弾性率の結果を以下の表１２に示す。

【表12】

【0418】

幾つかの実施形態では、例示的なポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）から形成されるハイドロゲルの貯蔵弾性率は、３７℃での１８％（ｗ／ｗ）のＰ４０７ハイドロゲル対照の貯蔵弾性率と顕著な差はなかった。幾つかの実施形態では、例示的なポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）から形成されるハイドロゲルの貯蔵弾性率は、１８％（ｗ／ｗ）のＰ４０７ハイドロゲル対照の貯蔵弾性率の約半分であった。幾つかの実施形態では、例示的なポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）から形成されるハイドロゲルの貯蔵弾性率は、３７℃での１８％（ｗ／ｗ）のＰ４０７ハイドロゲル対照の約１／１０未満であった。幾つかの実施形態では、例示的なポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）から形成されるハイドロゲルの貯蔵弾性率は、３７℃での１８％（ｗ／ｗ）のＰ４０７ハイドロゲル対照の約１／１００未満であった。特定の実施形態では、例示的なポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）から形成されるハイドロゲルの貯蔵弾性率は、約８～１０ｋＰａ、約７～９ｋＰａ、約６～８ｋＰａ、約５～７ｋＰａ、約４～６ｋＰａ、約３～５ｋＰａ、約２～４ｋＰａ、約１～３ｋＰａ、約５００Ｐａ～２ｋＰａ、約１ｋＰａ、または１ｋＰａ未満であった。

【0419】

図２５Ａ及び図２５Ｂに示すように、１３．５％以下の濃度のＰ４０７とヒアルロン酸またはカルボキシメチルキトサンとのポリマー組み合わせ調製物から形成されるハイドロゲルは、１８％（ｗ／ｗ）の濃度のＰ４０７から形成されるハイドロゲルの貯蔵弾性率と比べてより低い、例えば、少なくとも３０％以上低い貯蔵弾性率を有する。図２５Ａ及び図２５Ｂは、１０％のＰ４０７及び１％のＨＡ（１．５ＭＤａ）のポリマー組み合わせ調製物または１３．５％のＰ４０７及び１．３％のカルボキシメチルキトサンのポリマー組み合わせ調製物から形成されるハイドロゲルが、１２．５％のＥｘｔｒａｌｉｎｋチオール架橋剤で化学架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲル（「ＨｙＳｔｅｍ」）の貯蔵弾性率と比べてより低い貯蔵弾性率、例えば、少なくとも１０％以上低い貯蔵弾性率を有することを示す。

【0420】

ある特定のポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）の保存安定性も評価した。例えば、ポリマー生体材料の保存安定性を評価するために、それらの貯蔵弾性率を一定期間にわたって測定した。

【0421】

図２６Ａ、図２６Ｂ、図２６Ｃ、及び図２６Ｄに示すように、ある特定のポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）から形成されるハイドロゲルの保存安定性は、それらの貯蔵弾性率が約１ヵ月の期間にわたり顕著に変化しないことにより示されるように、参照生体材料、例えば、１８％（ｗ／ｗ）のＰ４０７から形成されたハイドロゲルの保存安定性と同等である。幾つかの実施形態では、例示的なポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）から形成されるハイドロゲルの貯蔵弾性率は、概して経時的に安定していた。幾つかの実施形態では、例示的なポリマー組み合わせ調製物（例えば、本明細書に記載されるもの）から形成されるハイドロゲルの貯蔵弾性率は、１週間、２週間、３週間、４週間、または４週間より長期間の間安定していた。

【0422】

実施例７．例示的なポリマー組成の調製物の腫瘍切除術の対象の処置についてのインビボでの評価
本実施例７は、腫瘍切除術の対象に（例えば、腫瘍切除部位で）投与される、ポロキサマー４０７と、炭水化物ポリマー（例えば、ヒアルロン酸及び／またはキトサンもしくはそのバリアント）であり得るかまたはそれを含み得る第２のポリマー成分とを含むある特定のポリマー組み合わせ調製物のインビボでの有効性を示す。幾つかの実施形態では、かかるポリマー組み合わせ調製物に免疫調節剤ペイロード（例えば、レシキモド）が組み込まれ得る。

【0423】

幾つかの実施形態では、ポリマー組み合わせ調製物及びレシキモドを含む提供される組成物は、このような組成物が、腫瘍切除部位での投与後に、腫瘍切除後（例えば、試験対象がマウス対象である場合、腫瘍切除の少なくとも１ヵ月後、または試験対象がヒト対象である場合、腫瘍切除の少なくとも３ヵ月後）の腫瘍再発及び／または転移の発生率を、このような組成物が投与されないか、またはレシキモドの組み込みなしで投与される場合に観察される発生率と比較して、例えば、少なくとも１０％以上（例えば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、またはそれ以上が含まれる）低減する場合に、本開示によるがんの処置（例えば、腫瘍再発または転移の予防またはその可能性の低減が含まれる）に有用であるとみなされ、及び／または決定される。

【0424】

幾つかの実施形態では、雌のＢＡＬＢ／ｃＪｓマウスに、１００，０００個の乳癌細胞（例えば、４Ｔ１－Ｌｕｃ２細胞）が同所性に接種された。１０日後に腫瘍を外科的に切除し、（ｉ）本明細書に記載される組成物（例えば、ポリマー組み合わせ調製物及びレシキモドを含む）、または（ｉｉ）対照組成物（例えば、レシキモドを含有しないポリマー組み合わせ調製物を含む）のいずれかを腫瘍切除部位に配置した。

【0425】

図２７Ａ、図２７Ｂ、図２７Ｃ、図２７Ｄ、及び図２７Ｅに示すように、レシキモド（Ｒ８４８）が組み込まれた８～１３．５％（ｗ／ｗ）または６～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー（例えば、１０％のポロキサマー、例えば、ポロキサマーＰ４０７）及び０．６～１．５％（ｗ／ｗ）のＨＡ（例えば、１％の１．５ＭＤａのＨＡ）の組み合わせの架橋ハイドロゲルを腫瘍切除部位に投与された腫瘍切除マウス群は、レシキモドを含有しない当該架橋ハイドロゲルの組み合わせを投与された対照群と比較して、より長い期間、例えば、少なくとも５０％以上長い期間にわたって生存した。加えて、レシキモドが組み込まれたこのような架橋ハイドロゲルの組み合わせを投与された腫瘍切除マウス群は、レシキモドを含有しない架橋ハイドロゲルの組み合わせを投与された対照群と比べて非常に高い生存率を示した。更に、レシキモドが組み込まれた８～１３．５％（ｗ／ｗ）のポロキサマー（例えば、１０％のポロキサマー、例えば、ポロキサマーＰ４０７）及び０．６～１．５％（ｗ／ｗ）のＨＡ（例えば、１％の１．５ＭＤａのＨＡ）の組み合わせのこのような架橋ハイドロゲルの有効性は、レシキモドが組み込まれた化学架橋されたヒアルロン酸ハイドロゲル（「ＨｙＳｔｅｍ」）で観察された有効性と比べて同等であったか、またはより優れていた。

【0426】

図２８Ａ、図２８Ｂ、図２８Ｃ、及び図２８Ｄに示すように、レシキモドが組み込まれた８～１２．５％（ｗ／ｗ）または６～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー（例えば、８％、１０％、または１２．５％のポロキサマー、例えば、ポロキサマーＰ４０７）及び１．２～２．７５％（ｗ／ｗ）のＨＡ（例えば、１．６２５％または２．２５％の７３０ＫＤａのＨＡ）の免疫調節性のポリマー組み合わせを腫瘍切除部位に投与された腫瘍切除マウス群は、レシキモドを含有しない免疫調節性のポリマー組み合わせを投与された対照群と比較してより長い期間にわたって生存した。加えて、レシキモドが組み込まれたこのような免疫調節性のポリマー組み合わせを投与された腫瘍切除マウス群は、レシキモドを含有しない免疫調節性のポリマー組み合わせを投与された対照群と比べてより高い生存率を示した。

【0427】

図２９に示すように、レシキモドが組み込まれた８～１２．５％（ｗ／ｗ）または６～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー（例えば、１０％のポロキサマー、例えば、Ｐ４０７）及び１～５％（ｗ／ｗ）のＨＡ（例えば、４％の１１９ＫＤａのＨＡ）の免疫調節性のポリマー組み合わせを腫瘍切除部位に投与された腫瘍切除マウス群は、レシキモドを含有しない免疫調節性のポリマー組み合わせを投与された対照群と比較してより長い期間にわたって生存した。加えて、レシキモドが組み込まれたこのような免疫調節性のポリマー組み合わせを投与された腫瘍切除マウス群は、レシキモドを含有しない免疫調節性のポリマー組み合わせを投与された対照群と比べてより高い生存率を示した。

【0428】

図３０に示すように、レシキモドが組み込まれたか、または組み込まれていない８～１２．５％（ｗ／ｗ）または６～１１％（ｗ／ｗ）のポロキサマー（例えば、１０％のポロキサマー、例えば、Ｐ４０７）及び１～５％（ｗ／ｗ）のＨＡ（例えば、２％の３０９ＫＤａのＨＡ）の免疫調節性のポリマー組み合わせを腫瘍切除部位に投与された腫瘍切除マウス群は、レシキモドを含有しない１５％のポロキサマーのみの処置を投与された対照群と比較してより長い期間にわたって生存した。

【0429】

これらの結果は、本明細書に記載されるポリマー組み合わせ調製物が、処置の必要がある対象、例えば、腫瘍切除術の対象を処置するために、レシキモドと組み合わせて使用され得ることを示した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【国際調査報告】