特表 2024-542612 ＧＤＦ１５血漿濃度の上昇に関連する疾患の治療および予防のための合成エイコサノイド類似体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-15

(54)【発明の名称】ＧＤＦ１５血漿濃度の上昇に関連する疾患の治療および予防のための合成エイコサノイド類似体

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/16 20060101AFI20241108BHJP

   C07C 275/20 20060101ALI20241108BHJP

   C07C 233/56 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 9/06 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20241108BHJP

【ＦＩ】

A61K31/16

C07C275/20 CSP

C07C233/56

A61P3/00

A61P9/00

A61P9/06

A61P9/04

A61P9/10

A61P9/12

A61P29/00 101

A61P7/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024531592

(86)(22)【出願日】2022-11-25

(85)【翻訳文提出日】2024-06-24

(86)【国際出願番号】 EP2022083322

(87)【国際公開番号】W WO2023094615

(87)【国際公開日】2023-06-01

(31)【優先権主張番号】21210906.0

(32)【優先日】2021-11-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524199785

【氏名又は名称】オメイコス セラピューティクス ジーエムビーエイチ

(74)【代理人】

【識別番号】100088904

【弁理士】

【氏名又は名称】庄司 隆

(74)【代理人】

【識別番号】100124453

【弁理士】

【氏名又は名称】資延 由利子

(74)【代理人】

【識別番号】100135208

【弁理士】

【氏名又は名称】大杉 卓也

(74)【代理人】

【識別番号】100183656

【弁理士】

【氏名又は名称】庄司 晃

(74)【代理人】

【識別番号】100224786

【弁理士】

【氏名又は名称】大島 卓之

(74)【代理人】

【識別番号】100225015

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 彩夏

(74)【代理人】

【識別番号】100231647

【弁理士】

【氏名又は名称】千種 美也子

(72)【発明者】

【氏名】フィッシャー，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】コンケル，アン

(72)【発明者】

【氏名】ロッシー，ジャニーン

(72)【発明者】

【氏名】稲葉 太郎

(72)【発明者】

【氏名】シュンク，ウォルフ－ハーゲン

【テーマコード（参考）】

4C206

4H006

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206GA01

4C206GA25

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA36

4C206ZA42

4C206ZA54

4C206ZB15

4C206ZC21

4H006AA01

4H006AA03

4H006AB23

4H006AB27

4H006BS10

4H006BT12

4H006BV22

(57)【要約】

本発明は、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連する疾患の治療または発症リスクの軽減または予防に使用するための、オメガ－３多価不飽和脂肪酸 （ｎ－３ＰＵＦＡ）に由来する生理活性脂質メディエーターの代謝的に堅牢な類似体である一般式（Ｉ）に示される化合物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、

【化1】

式中、
Ｐは一般式（ＩＩ）で表される基である：

【化2】

ここで、
ｎは０、または３から８の整数；および
ｋは０、１、または２であり、好ましくは、ただし、ｎが０の場合ｋは１であり、最も好ましくはｋは１である；
Ｘは、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡｃ、ＣＨ（Ｏ）、または以下からなる群から選択される基を表す：

【化3】

好ましくは、Ｘは

【化4】

である；

ここで、
ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に水素原子を表す；または、１つ以上のフッ素原子または塩素原子またはヒドロキシル基で置換されてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基を表す；
Ｒ^１は、水酸基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、－ＮＨＣＮ、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、または－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキルジイル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１１を表す；Ｒ^１１は、１つ以上のフッ素原子または塩素原子で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基；または１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基である；
Ｒ^２は、－ＮＨＲ^３；－ＮＲ^２０Ｒ^２１；－ＯＲ^２２；－（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３；ヒドロキシル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_１０－ヘテロシクリル；－（Ｘａａ）_ｏ；糖類の１－Ｏ－、３－Ｏ－、または６－Ｏ－位を介してエステル結合によってＣ（Ｏ）に結合している、単糖類、もしくは二糖類、またはその誘導体を表す；
または以下の式からなる群から選択されるものである：

【化5】

ここで、
Ｒ^３は、（ＳＯ_２Ｒ^３０）；（ＯＲ^３１）；－Ｃ_１－Ｃ_６アルカンジイル（ＳＯ_２Ｒ^３２）；－Ｃ_１－Ｃ_６アルカンジイル（ＣＯ_２Ｈ）、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表すものであって、ここで、アリール基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであり；ここで、ヘテロアリール基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであり；ここで、シクロアルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであり；および、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものである；
Ｒ^３０は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、またはアリール基であり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、１、２または３個のフッ素原子または塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるものであり；および、ここで、アリール基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、および－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキル）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものである；
Ｒ^３１は、１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基である；または１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基である；
Ｒ^３２は、１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基である；または、１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基である；
Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立に水素原子；１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で置換されていてよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基；１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で置換されていてよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基；または－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルジイル（ＣＯ_２Ｈ）を表し、または一緒になって、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フッ素原子または塩素原子またはヒドロキシル基で置換されていてよいＣ_３－Ｃ_１０－ヘテロシクロアルキルを形成する；
Ｒ^２２は、水素原子、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基であって、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイル－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、アラルキル基、ヘテロアルキル基、またはヘテロアルキルシクロアルキル基で任意に置換されるものである；
Ｒ^２３は、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、または－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキルである；
ｉは１から１０までの整数である；
Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６はそれぞれ独立に水素原子；－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１１－Ｃ_２１アルキル；または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１１－Ｃ_２１アルケニルを表す；
Ｒ^２７は、－ＯＨ；－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２－［ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＯ_２Ｈ）］、－Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_３；または

【化6】

を表す；
Ｘａａは、Ｇｌｙ、従来のＤ，Ｌ、ＤもしくはＬアミノ酸、非従来のＤ，Ｌ、ＤもしくはＬアミノ酸、または２～１０ｍｅｒのペプチドを表し；およびＸａａは、アミド結合によってＣ（＝Ｏ）に結合される；
ｏは１から１０までの整数である；
Ｒ^４は以下の式からなる群から選択されるものである：

【化7】

ｈは０、１、または２である；
Ｒ^５は、水素原子；フッ素原子または塩素原子；－ＣＦ_３；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^５２；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５４；または－Ｓ（Ｏ_２）ＯＨを表す；
Ｒ^５１は、水素原子；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基を表すものであって、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイル－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意に置換されるものである；
Ｒ^５２、Ｒ^５３およびＲ^５４は、それぞれ独立して、１つ以上のフッ素原子または塩素原子で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基；１つ以上のフッ素原子または塩素原子で任意に置換されるＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基；またはＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、およびオキソ置換基からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであるアリール基を表す；
Ｒ^６、Ｒ^７はそれぞれ独立に水酸基；－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、－Ｏ（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル基、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイルＯ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、または－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイルＯ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル基を表すものであって、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基およびＣ_２－Ｃ_６アルケニル基は、ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、または１、２または３個のフッ素原子または塩素原子で置換されてよい；または
Ｒ^６はヒドロキシル基を表し、Ｒ^７は以下の基を表す：

【化8】

Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはアリールを表すものであって、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルは、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイル－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子または塩素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシで任意に置換されるものであり；およびアリール基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキルおよびオキソ置換基からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものである；
ｇは１または２であり；
Ｘ^１は酸素原子；硫黄原子；またはＮＨを表す；
Ｘ^２は酸素原子；硫黄原子；ＮＨ；またはＮ（ＣＨ_３）を表す；
Ｘ^３は酸素原子；硫黄原子；窒素原子；炭素原子；またはＣ－ＯＨを表し；および破線は炭素－炭素結合または炭素－炭素二重結合を表す；
Ｅは、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される基である：

【化9】

ここで、Ｒ^１２およびＲ^１３は、シス配置であることが好ましく、およびここで、式（ＩＩＩ）における環Ａは、芳香族炭素環または複素環を含む、少なくとも１つの二重結合を含む５員または６員の炭素環または複素環を表すものであって、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）および－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキルからなる群から独立して選択される１～３個または１～４個の置換基で置換され得るものであり；ならびにＬおよびＴはそれぞれ独立に環原子を表し、ＬおよびＴは互いに隣接している；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または－ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）；または－ＳＯ_２アリールを表すものであって、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールは、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであり；または
Ｒ^１２およびＲ^１３は、一緒になって５員環または６員環を形成し、その環は－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものである；
Ｉは －（ＣＨ_２）_ｍ－Ｙであって、ここで、
ｍは３～６の整数であり、ただし、Ｅが一般式（ＩＩＩ）による基である場合、ｍは３～５の整数であり、
Ｙは－Ｕ－Ｖ－Ｗ－（ＣＨ_２）_ｐ－（ＣＨ_３）_ｑで表すものであって、ｐは０～６の整数であり； ｑは０または１であり；Ｕは存在しないか、またはＣＨ、ＣＨ_２およびＮＲ^４０からなる群から選択されるが、ただし、ＶおよびＷと一緒にエポキシ基を形成する場合、ＵはＣＨのみであり；Ｖは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、および－Ｓ－からなる群から選択され；Ｗは、ＣＨ、ＣＨ_２およびＮＲ^４０からなる群から選択されるが、ただし、ＵおよびＶと一緒にエポキシ基を形成する場合、ＷはＣＨのみである；または
Ｙは、以下からなる群から選択される基を表す：

【化10】

ここで、
Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４６、Ｒ^４８およびＲ^４９は、それぞれ独立に、水素原子、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）アリール、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキルを表すものであって、前記いずれかのＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールは、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであり；または
Ｒ^４０とＲ^４１、またはＲ^４３とＲ^４４は一緒になって５員環または６員環を形成し、この環は－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてよい；
Ｒ^４２、Ｒ^４５、Ｒ^４７およびＲ^５０は、それぞれ独立に、－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルを表すものであって、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてよい；または
Ｒ^４０とＲ^４１；Ｒ^４３とＲ^４４；Ｒ^４９とＲ^５０は一緒になって５員環または６員環を形成し、この環は－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてよい；
ｆは０から２までの整数であり；
ただし、
Ｘが一般式（ＩＩ）の酸素原子に対してアルファ位またはベータ位にカルボニル炭素を有する－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－モチーフを含まない場合、Ｙはオキサミド、カルバメートまたはカルバミドであり、好ましくはＹは、上記で定義したオキサミドである、
ＧＤＦ－１５血漿濃度（好ましくは、ＧＤＦ－１５血漿濃度は少なくとも１０００ｎｇ／Ｌである）の上昇に関連する疾患（好ましくは、心血管疾患および代謝性疾患から選択される）の治療、発症リスクの軽減、または予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

請求項１に記載の使用のための化合物であって、
ただし、
ｎは３、５、６、７、または８である場合、ｋは１であり、かつＥは、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される基であって、ここで、Ｒ^１２およびＲ^１３のそれぞれは、水素原子であり；
Ｐは次の基を表し：

【化11】

式中、
Ｘ^８１は、以下からなる群から選択される基を表す：

【化12】

Ｒ^１’は、上記のＲ^１と定義され；
Ｒ^２’は、－ＮＨＲ^３’；－ＯＲ^２２’； －（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３；糖類の１－Ｏ－、３－Ｏ－、または６－Ｏ－位を介するエステル結合によって－Ｃ（＝Ｏ）に結合している、単糖類、もしくは二糖類、またはその誘導体であり；または
Ｒ^２は、以下からなる群から選択されるものであり：

【化13】

ここで、
Ｒ^３’は（ＳＯ_２Ｒ^３０）；（ＯＲ^３１）； －Ｃ_１－Ｃ_６アルカンジイル（ＳＯ_２Ｒ^３２）；または－Ｃ_２－Ｃ_６アルカンジイル（ＣＯ_２Ｈ）を表す；
Ｒ^２２’は、水素またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基であり、これは－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイル－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子または塩素原子、ヒドロキシまたはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意に置換される；
Ｒ^２３およびｉは上記で定義したとおりであり；
Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、およびＲ^２７は上記で定義したとおりであり；
Ｒ^４’は上記のＲ^４と定義され；およびｈは上記で定義したとおりであり；
Ｒ^６’およびＲ^７’は上記のＲ^６およびＲ^７と定義され；
Ｒ^９’は上記のＲ^９と定義され；Ｒ^９’’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、およびオキソ置換基からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであるアリールを表す、請求項１に記載の使用のための化合物。

【請求項3】

請求項１または２に記載の使用のための化合物であって、
ここで、Ｘが以下のものであり、

【化14】

式中、Ｒ^２は、－ＯＲ^２２； －（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３；糖類の１－Ｏ－、３－Ｏ－、または６－Ｏ－位を介するエステル結合によって－Ｃ（＝Ｏ）に結合している、単糖類、もしくは二糖類、またはその誘導体であり；または、Ｒ^２は、以下からなる群から選択されるものであり：

【化15】

Ｒ^２３およびｉは上記で定義したとおりであり；および、
ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３～Ｒ^２７は請求項１で定義されたとおりである、
請求項１または２に記載の使用のための化合物。

【請求項4】

請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸の適切な塩であり、好ましくは遊離カルボン酸である、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。

【請求項5】

請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、Ｙは、請求項１で定義したオキサミドのうちの１つである、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。

【請求項6】

請求項１～３および５のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、
Ｘが以下のものであり、

【化16】

式中、Ｒ^２は、－ＯＲ^２２； －（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３；糖類の１－Ｏ－、３－Ｏ－、または６－Ｏ－位を介するエステル結合によって－Ｃ（＝Ｏ）に結合している、単糖類、もしくは二糖類、またはその誘導体であり；または、式中、Ｒ^２は、以下からなる群から選択されるものであり：

【化17】

ここで、Ｒ^２２、Ｒ^２３～Ｒ^２７、およびｉは請求項１で定義したとおりであり、および、Ｙは請求項１で定義したオキサミドのうちの１つである、請求項１～３および５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。

【請求項7】

請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、Ｘが遊離カルボン酸であり、およびＹは請求項１で定義したオキサミドのうちの１つである、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。

【請求項8】

請求項１に記載の使用のための化合物であって、以下の式（Ｖ）を有するものであり：

【化18】

式中、
Ｒ^５５は、－ＯＨ、－ＯＲ^２２； －（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３；糖類の１－Ｏ－、３－Ｏ－、または６－Ｏ－位を介するエステル結合によって－Ｃ（＝Ｏ）に結合している、単糖類、もしくは二糖類、またはその誘導体を表す；
Ｒ^２２ 、Ｒ^２３およびｉは請求項１で定義したとおりであり、好ましくはＲ^２２は水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基、より好ましくは水素原子であり、ｉは好ましくは２～４、より好ましくは３である；
Ｙは以下からなる群から選択される基を表す：

【化19】

式中、Ｒ^４０～Ｒ^５０は請求項１で定義したとおりであり、好ましくはＲ^４０は水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である；
Ｒ^５７およびＲ^５８は水素であり；または、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、およびオキソ置換基からなる群から独立して選択される１～３個または１～４個の置換基で任意に置換される、５員環または６員環、好ましくは芳香環を一緒に形成するものであり；
ｓは０、１または２であるが、Ｒ^５７とＲ^５８が一緒になって５員環または６員環を形成する場合にはｓは０であり；
式（Ｖ）における二重結合は、Ｒ^５７およびＲ^５８が水素である場合、またはこの二重結合がＲ^５７およびＲ^５８によって一緒に形成される５員環または６員環の一部である場合、シス配置の炭素－炭素二重結合を表す、
請求項１に記載の使用のための化合物。

【請求項9】

請求項８に記載の使用のための化合物であって、
式中、
Ｒ^５５は、－ＯＨまたは－（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３を表し；ｉは２～４、好ましくは３であり； Ｒ^２３は好ましくはＯＨであり；
Ｙはオキサミド、カルバミドまたはカルバメート、好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換されたオキサミド、カルバミドまたはカルバメートであり；
Ｒ^５７およびＲ^５８は両方ともＨであるか、または一緒になって置換または非置換の５員または６員の芳香環を形成し、好ましくは置換または非置換のベンジル環を形成する；および
Ｒ^５７とＲ^５８が一緒になって置換または非置換の５員または６員の芳香環を形成する場合、ｓは１であるか、またはｓは０である、
請求項８に記載の使用のための化合物。

【請求項10】

請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、
該化合物は以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である：

【化20】

、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。

【請求項11】

請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、以下の式（ＶＩ）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩である：

【化21】

、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。

【請求項12】

ＧＤＦ－１５血漿濃度（好ましくは、ＧＤＦ－１５血漿濃度が少なくとも１０００ｎｇ／Ｌである）の上昇に関連する疾患は、心血管疾患であって、好ましくは、該心血管疾患は、心房細動、心房細動に伴う出血リスク、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、先天性心疾患、心臓弁膜症、心臓炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、血栓塞栓症、および静脈血栓症から選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。

【請求項13】

ＧＤＦ－１５血漿濃度（好ましくは、ＧＤＦ－１５血漿濃度が少なくとも５００ｎｇ／Ｌである）の上昇に関連する疾患は、代謝性疾患であって、好ましくは、該代謝性疾患は、糖尿病、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームから選択される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連する疾患の治療または発症リスクの軽減または予防に使用するための、オメガ－３多価不飽和脂肪酸 （ｎ－３ ＰＵＦＡ） に由来する生理活性脂質メディエーターの代謝的に堅牢な類似体である一般式（Ｉ）に示される化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

オメガ－６およびオメガ－３多価不飽和脂肪酸（ｎ－６およびｎ－３ ＰＵＦＡ） は、哺乳類の食事の必須成分である。生物学的に最も重要なｎ－３ ＰＵＦＡは、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、２０：５ ｎ－３）とドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ、２２：６ ｎ－３）である。食事から摂取されるｎ－３ ＰＵＦＡは、血漿脂質レベル、心血管機能および免疫機能、炎症、インスリン作用、神経発達および視覚機能の調節など、正常な健康および慢性疾患に影響を与えるさまざまな生理学的プロセスに影響を与える。

【0003】

ｎ－３ ＰＵＦＡを摂取すると、体内の実質的にすべての細胞に分布し、膜の組成と機能、エイコサノイド合成、シグナル伝達、および遺伝子発現の制御に影響を及ぼす。

【0004】

Simopoulosらは、ｎ－３ ＰＵＦＡには抗炎症特性があり、したがって炎症性疾患や自己免疫疾患の管理に役立つ可能性があることを示す動物実験と臨床介入研究を要約した（非特許文献１）。

【0005】

ＰＵＦＡの最も重要な生物学的役割の１つは、多くの機能を調節できる生理活性脂肪酸代謝産物の生成のための前駆体を供給することである。例えば、アラキドン酸 （ＡＡ；２０：４、ｎ－６）は、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素によって代謝され、強力な生物活性を持ついくつかのクラスの酸素化代謝産物になる。主な代謝産物には、２０－ヒドロキシエイコサテトラエン酸（２０－ＨＥＴＥ）および一連の位置異性体および立体異性体のエポキシエイコサトリエン酸（ＥＥＴ）が含まれる。ＣＹＰ４ＡおよびＣＹＰ４Ｆアイソフォームは２０－ＨＥＴＥを生成し、ＣＹＰ２ＣおよびＣＹＰ２ＪアイソフォームはＥＥＴを生成する。

【0006】

ＥＰＡ（２０：５、ｎ－３）およびＤＨＡ（２２：６、ｎ－３）は、ＡＡを代謝するＣＹＰアイソフォームの代替基質として機能する可能性があることが知られている（非特許文献２）。ＣＹＰ２ＣおよびＣＹＰ２Ｊサブファミリーのメンバーは、ＡＡをＥＥＴにエポキシ化し、ＥＰＡをエポキシエイコサテトラエン酸（ＥＥＱ）に、ＤＨＡをエポキシドコサペンタエン酸（ＥＤＰ）に代謝する。ＥＰＡおよびＤＨＡとＡＡを区別するω－３二重結合は、ほとんどのエポキシゲナーゼによる優先的な攻撃部位であり、主要な代謝産物として１７，１８－ＥＥＱおよび１９，２０－ＥＤＰが形成される。ＣＹＰ４ＡおよびＣＹＰ４Ｆアイソフォームは、ＡＡを２０－ＨＥＴＥに水酸化し、ＥＰＡを２０－ヒドロキシエイコサペンタエン酸（２０－ＨＥＰＥ）に代謝し、ＤＨＡを２２－ヒドロキシドコサヘキサエン酸（２２－ＨＤＨＡ）に代謝する。ＣＹＰ１Ａ１、ＣＹＰ２Ｅ１、およびＡＡを主に１９－ＨＥＴＥに変換する他のアイソフォームは、ＥＰＡおよびＤＨＡに対して顕著なω－３エポキシゲナーゼ活性を示す。ヒトＣＹＰ１Ａ１変異体は、異なるエイコサペンタエン酸代謝パターンをもたらす。シトクロムＰ４５０依存性エイコサペンタエン酸代謝産物は、新規のＢＫチャネルアクチベーターである。ＣＹＰ依存性のｎ－３ＰＵＦＡ代謝の注目すべき特徴は、ｎ－３二重結合の優先的なエポキシ化であり、これによりＥＰＡおよびＤＨＡがＡＡと区別される。得られる代謝産物（ＥＰＡ由来の１７，１８－ＥＥＱおよびＤＨＡ由来の１９，２０－ＥＤＰ）は、一連のＡＡ生成物内に相同体を持たないという点で独特である。ＣＹＰアイソフォームの基質特異性と一致して、食事によるＥＰＡ／ＤＨＡ補給は、ラットのすべての主要臓器および組織において、そしておそらくヒトにおいても、ＡＡからＥＰＡ由来およびＤＨＡ由来のエポキシ代謝産物およびω－ヒドロキシ代謝産物への重大なシフトを引き起こす。

【0007】

ＥＥＴおよび２０－ＨＥＴＥはさまざまな心血管機能の調節において重要な役割を果たす（非特許文献３）。ＡｎｇＩＩ誘発性高血圧は、ＣＹＰ依存性ＡＡ代謝の下方制御と関連していることが示されており（非特許文献４）、ＡｎｇＩＩ誘発性高血圧と末端器官損傷のダブルトランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）モデルにおいて示されている（非特許文献５）。近年、エイコサペンタエン酸 （ＥＰＡ）の補給によりｄＴＧＲの死亡率が大幅に低下することが示された（非特許文献６）。さらに、ｄＴＧＲはＡｎｇＩＩ誘発電気リモデリングに基づいて心室不整脈を発症することが示されている（非特許文献７）。ｄＴＧＲラットをＰＰＡＲ－αアクチベーターで処理すると、ＣＹＰ２Ｃ２３依存性のＥＥＴ産生が強力に誘導され、高血圧や末端器官損傷から保護された（非特許文献８）。

【0008】

純粋なＥＰＡ－エチルエステルとＤＨＡ－エチルエステルの混合物（Solvay Arzneimittel社のOmacor、ハノーバー、ドイツ）を含むｄＴＧＲを長期間（生後４週目から７週目まで）与えると、このアンジオテンシンＩＩ誘発性高血圧モデルにおける心臓の電気リモデリングが改善された。特に、ＥＰＡおよびＤＨＡは死亡率を低下させ、不整脈の誘発を抑制し、コネキシン４３ギャップ結合部のリモデリングを防止した（非特許文献９）。一般的に、ＣＹＰ依存性エイコサノイドはセカンドメッセンジャーとして考慮される必要がある：ＥＥＴおよび２０－ＨＥＴＥは、細胞外シグナルによって膜リン脂質からＡＡが放出（ホスホリパーゼＡ２による）された後ＣＹＰ酵素によって産生され、イオン輸送、細胞増殖および炎症を調節するシグナル伝達経路と関連してその機能を発揮する。食事に応じて、ｎ－３ ＰＵＦＡはリン脂質のｓｎ２位のＡＡを部分的に置き換え、その後のシグナル伝達経路に代替分子として関与する可能性がある。

【0009】

心臓におけるＣＹＰ依存性エイコサノイドの生物学的活性に関するいくつかの研究は、Ｌ型Ｃａ^２＋および筋鞘およびミトコンドリアＡＴＰ感受性カリウム（Ｋ_ＡＴＰ）チャネルの調節におけるＥＥＴおよび２０－ＨＥＴＥの重要な役割を示している。心筋細胞では、ＥＥＴ生成の阻害によりＬ型Ｃａ^２＋電流と細胞短絡が減少し、これらの効果は１１，１２－ＥＥＴを添加することで逆転できる（非特許文献１０）。ＥＥＴは心臓のＫ_ＡＴＰチャネルを活性化することも示されている。この効果は高度に立体選択的であり、１１，１２－ＥＥＴのＲ，Ｓ－エナンチオマーではなく、Ｓ，Ｒのみに効果があった（非特許文献１１）。ＥＥＴを生成するヒトＣＹＰ２Ｊ２の過剰発現は、Ｋ_ＡＴＰチャネルの活性化を介してトランスジェニックマウス心臓の虚血後の機能回復を改善した（非特許文献１２）。２０－ＨＥＴＥは内因性Ｋ_ＡＴＰチャネルブロッカーとして作用することにより、逆の役割を果たすようである（非特許文献１３、非特許文献１４）。

【0010】

１７，１８－ＥＥＱや１９，２０－ＥＤＰなどのｎ－３ ＰＵＦＡ由来のＣＹＰ代謝産物は、哺乳類の体内でｎ－３ ＰＵＦＡの有益な効果を仲介する上で重要な役割を果たすが、生物学的利用能が限られているだけでなく、化学的および代謝的不安定性もあるとの理由により治療薬としては使用されていない。ｎ－３ ＰＵＦＡのこれらのエポキシ代謝産物は、自動酸化、可溶性エポキシド加水分解酵素による急速な不活化、およびβ酸化による分解を受けやすい。ｎ－３ ＰＵＦＡ代謝産物の改良された類似体は、ｎ－３ ＰＵＦＡのエポキシ代謝産物と比較して著しく改良された薬理学的特性を有することが特許文献１に開示されている。

【0011】

成長分化因子１５（ＧＤＦ－１５）、別名マクロファージ阻害性サイトカイン１（ＭＩＣ－１）、胎盤形質転換成長因子（ＰＴＧＦ－ｂ）、前立腺由来因子（ＰＤＦ）、胎盤骨形成タンパク質（ＰＬＡＢ）、前立腺由来因子、または非ステロイド性抗炎症薬活性化遺伝子－１（ＮＡＧ－１）は炎症や酸化ストレスのマーカーであり、心血管疾患の予後不良と関連する。ＧＤＦ－１５は、冠状動脈疾患（ＣＡＤ）患者における主要有害心血管イベント（ＭＡＣＥ）および全死因死亡と関連していることが示された。したがって、長期ＭＡＣＥおよび全死因死亡を示す予後マーカーとして有用である（非特許文献１５、非特許文献１６を参照）。さらに、研究では、ＧＤＦ－１５が高血圧、糖尿病、心不全、腎機能、Ｎ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）濃度などの他の疾患と関連していることが確認された（非特許文献１７を参照）。さらにＧＤＦ－１５は、全死因死亡率の強力な予測因子として特定され、年齢や性別に関係なく、多くの機能パラメーターや重要なバイオマーカーと強く関連していることが判明した（非特許文献１８）。心房細動（ＡＦ）患者の心血管死と関連するバイオマーカーを調査したさらなる研究では、ＧＤＦ－１５が酸化ストレスと炎症の根底にあるメカニズムと強く関連していることが特定された（非特許文献１９を参照）。要約すると、ＧＤＦ－１５は、心疾患、心血管疾患、高血圧、糖尿病、および腎機能と密接に関連する因子であるため、これらの疾患の予後マーカーとして非常に重要であるが、これらの疾患の根底にあるメカニズムに関与する因子として関与している可能性もある。最近の出版物では、ＧＤＦ－１５が心血管疾患（非特許文献２０、特許文献２）、癌および代謝性疾患（非特許文献２１）の治療標的として関連する可能性があることも示唆されている。したがって、循環ＧＤＦ－１５レベルを低下させることができるあらゆる治療アプローチは、循環ＧＤＦ－１５に関連する疾患の治療に関連する可能性がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0012】

【特許文献1】WO2017/013264 A1

【特許文献2】WO 2015/054399 A1

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Simopoulos AP. Omega-3fatty acids ininflammation and autoimmune diseases. J Am. Coll. NutL 2L495-505 (2002)

【非特許文献2】Arnold C. et al., J Biol Chem. 2010 Oct22;285(43):32720-33.; Fischer R. etal., J Lipid Res. 2014 Mar16;55(6):1150-1164.

【非特許文献3】Roman RJ., Physiol Rev.2002;82:131-85

【非特許文献4】Kaergel et al., Hypertension. 2002;40:273-9

【非特許文献5】Luft et al., Hypertension.1999;33:212-8

【非特許文献6】Theuer et al.,Kidney Int. 2005;67:248-58

【非特許文献7】Fischer et sl. Am J Physiol Heart CircPhysiol. 2007; 293:H1242-1253

【非特許文献8】Muller et al., Am J Pathol. 2004;164:521-32

【非特許文献9】Fischer et al., Hypertension. 2008 Feb;51(2):540-6

【非特許文献10】Xiao et al., J Physiol.1998;508 (Pt3):777-92

【非特許文献11】Lu et al., Mol Pharmacol.2002;62:1076-83

【非特許文献12】Seubert et al., Circ Res. 2004;95:506-14

【非特許文献13】Gross et al., J Mol Cell Cardiol.2004;37:1245-9;

【非特許文献14】Nithipatikom et al.,Circ Res. 2004;95:e65-71

【非特許文献15】Li et al., Cardiovasc Diabetol, 2020, 19:120

【非特許文献16】Daniels et al., Circulation, 2011,123:2101-2110

【非特許文献17】Eggers et al., Clinical Chemistry 59:7,2013

【非特許文献18】Rothenbacher et al., Age and ageing2019,48:541-546

【非特許文献19】Pol et al., Cardiovascular Research, 2021

【非特許文献20】Rochette et al., Int.J.Mol. Sci. 2021, 22,8889

【非特許文献21】Wischhusen et al., 2020, Front. Immunol.11:951

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

本発明は、ＧＤＦ－１５および他の重要なバイオマーカーが、ｎ－３ ＰＵＦＡ代謝産物の改良された類似体によって低下するという最初の実験データを提供する。さらに、ＧＤＦ－１５レベルの低下により、これらの患者の治療改善がもたらされ、本発明のｎ－３ ＰＵＦＡ代謝産物の改良類似体がＧＤＦ－１５レベルの上昇に関連する疾患を治療できることが示された。

【課題を解決するための手段】

【0015】

第１の態様において、上記課題は一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の提供によって解決される：

【化1】

式中、
Ｐは一般式（ＩＩ）で表される基である：

【化2】

ここで、
ｎは０、または３から８の整数、すなわち３、４、５、６、７、または８であり、好ましくは３である；および
ｋは０、１、または２であり、好ましくは、ただし、ｎが０の場合ｋは１であり、最も好ましくはｋは１である；
Ｘは、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡｃ、ＣＨ（Ｏ）、または以下からなる群から選択される基を表す：

【化3】

好ましくは、Ｘは

【化4】

である；

ここで、
ＲおよびＲ’は、それぞれ独立に水素原子を表す；または、１つ以上のフッ素原子または塩素原子またはヒドロキシル基で置換されてもよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基を表す；

Ｒ^１は、水酸基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、－ＮＨＣＮ、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル）、－ＮＨ（アリール）、または－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキルジイル）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１１を表す；Ｒ^１１は、１つ以上のフッ素原子または塩素原子で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基である；または１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基である；
Ｒ^２は、－ＮＨＲ^３；－ＮＲ^２０Ｒ^２１；－ＯＲ^２２；－（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３；ヒドロキシル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_１０－ヘテロシクリル；－（Ｘａａ）_ｏ；糖類の１－Ｏ－、３－Ｏ－、または６－Ｏ－位を介してエステル結合によってＣ（Ｏ）に結合している、単糖類、もしくは二糖類、またはその誘導体を表す；
または以下の式からなる群から選択されるものである：

【化5】

ここで、
Ｒ^３は、（ＳＯ_２Ｒ^３０）；（ＯＲ^３１）；－Ｃ_１－Ｃ_６アルカンジイル（ＳＯ_２Ｒ^３２）；－Ｃ_１－Ｃ_６アルカンジイル（ＣＯ_２Ｈ）、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基を表すものであって、ここで、アリール基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであり；ここで、ヘテロアリール基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであり；ここで、シクロアルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであり；および、ここで、ヘテロシクロアルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキル）および－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものである；

Ｒ^３０は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基、またはアリール基であり、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、１、２または３個のフッ素原子または塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるものであり；および、ここで、アリール基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、および－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６ジアルキル）からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものである；

Ｒ^３１は、１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基である；または１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基である；
Ｒ^３２は、１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基である；または、１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で任意に置換されるＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基である；

Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立に水素原子；１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で置換されていてよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基；１つ以上のフッ素原子、塩素原子、またはヒドロキシル基で置換されていてよいＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基；または－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルジイル（ＣＯ_２Ｈ）を表し、または一緒になって、１つ以上のＣ_１－Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ基、フッ素原子または塩素原子またはヒドロキシル基で置換されていてよいＣ_３－Ｃ_１０－ヘテロシクロアルキルを形成する；

Ｒ^２２は、水素原子、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基であって、ここで、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイル－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシ、アラルキル基、ヘテロアルキル基、またはヘテロアルキルシクロアルキル基で任意に置換されるものである；
Ｒ^２３は、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、または－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキルである；
ｉは１から１０までの整数である；

Ｒ^２４、Ｒ^２５およびＲ^２６はそれぞれ独立に水素原子；－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１１－Ｃ_２１アルキル；または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１１－Ｃ_２１アルケニルを表す；
Ｒ^２７は、－ＯＨ；－Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＨ_２、－ＯＣＨ_２－［ＣＨ（ＮＨ_２）（ＣＯ_２Ｈ）］、－Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_３；または

【化6】

を表す；
Ｘａａは、Ｇｌｙ、従来のＤ，Ｌ、ＤもしくはＬアミノ酸、非従来のＤ，Ｌ、ＤもしくはＬアミノ酸、または２～１０ｍｅｒのペプチドを表し；およびＸａａは、アミド結合によってＣ（＝Ｏ）に結合される；
ｏは１から１０までの整数である；

Ｒ^４は以下の式からなる群から選択されるものである：

【化7】

ｈは０、１、または２である；
Ｒ^５は、水素原子；フッ素原子または塩素原子；－ＣＦ_３；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^５２；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５４；または－Ｓ（Ｏ_２）ＯＨを表す；

Ｒ^５１は、水素原子；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基；またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基を表すものであって、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイル－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル、またはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意に置換されるものである；

Ｒ^５２、Ｒ^５３およびＲ^５４は、それぞれ独立して、１つ以上のフッ素原子または塩素原子で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキル基；１つ以上のフッ素原子または塩素原子で任意に置換されるＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基；またはＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、およびオキソ置換基からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであるアリール基を表す；
Ｒ^６、Ｒ^７はそれぞれ独立に水酸基；－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、－Ｏ（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル基、－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイルＯ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基、または－Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイルＯ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル基を表すものであって、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基およびＣ_２－Ｃ_６アルケニル基は、ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、または１、２または３個のフッ素原子または塩素原子で置換されてよい；または
Ｒ^６はヒドロキシル基を表し、Ｒ^７は以下の基を表す：

【化8】

Ｒ^９は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、またはアリールを表すものであって、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルは、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイル－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子または塩素原子、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、アリール、アリールオキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシで任意に置換されるものであり；およびアリール基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキルおよびオキソ置換基からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものである；
ｇは１または２、好ましくは２であり、
Ｘ^１は酸素原子；硫黄原子；またはＮＨを表す；
Ｘ^２は酸素原子；硫黄原子；ＮＨ；またはＮ（ＣＨ_３）を表す；
Ｘ^３は酸素原子；硫黄原子；窒素原子；炭素原子；またはＣ－ＯＨを表し；および破線は炭素－炭素結合または炭素－炭素二重結合を表す；
Ｅは、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される基である：

【化9】

ここで、Ｒ^１２およびＲ^１３は、シス配置であることが好ましく、およびここで、式（ＩＩＩ）における環Ａは、芳香族炭素環または複素環を含む、少なくとも１つの二重結合を含む５員または６員の炭素環または複素環を表すものであって、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）および－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキルからなる群から独立して選択される１～３個または１～４個の置換基で置換され得るものであり；ならびにＬおよびＴはそれぞれ独立に環原子を表し、ＬおよびＴは互いに隣接している；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基、－ＮＨ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）－アリール、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、または－ＳＯ_２（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）；または－ＳＯ_２アリールを表すものであって、前記Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールは、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであり；または
Ｒ^１２およびＲ^１３は、一緒になって５員環または６員環を形成し、その環は－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものである；

Ｉは －（ＣＨ_２）_ｍ－Ｙであって、
ここで、
ｍは３～６の整数、すなわち３、４、５、または６であり、ただし、Ｅが一般式（ＩＩＩ）による基である場合、ｍは３～５の整数であり、
Ｙは－Ｕ－Ｖ－Ｗ－（ＣＨ_２）_ｐ－（ＣＨ_３）_ｑで表すものであって、ｐは０～６の整数であり； ｑは０または１であり；Ｕは存在しないか、またはＣＨ、ＣＨ_２およびＮＲ^４０からなる群から選択されるが、ただし、ＶおよびＷと一緒にエポキシ基を形成する場合、ＵはＣＨのみであり；Ｖは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、および－Ｓ－からなる群から選択され；Ｗは、ＣＨ、ＣＨ_２およびＮＲ^４０からなる群から選択されるが、ただし、ＵおよびＶと一緒にエポキシ基を形成する場合、ＷはＣＨのみである；または
Ｙは、以下からなる群から選択される基を表す：

【化10】

ここで、
Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４３、Ｒ^４４、Ｒ^４６、Ｒ^４８およびＲ^４９は、それぞれ独立に、水素原子、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、－Ｃ（＝Ｏ）アリール、または－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_１－Ｃ_６アルキルを表すものであって、前記いずれかのＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、またはアリールは、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであり；または
Ｒ^４０とＲ^４１、またはＲ^４３とＲ^４４は一緒になって５員環または６員環を形成し、この環は－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてよい；
Ｒ^４２、Ｒ^４５、Ｒ^４７およびＲ^５０は、それぞれ独立に、－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルを表すものであって、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルは、－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_３）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてよい；または
Ｒ^４０とＲ^４１；Ｒ^４３とＲ^４４；Ｒ^４９とＲ^５０は一緒になって５員環または６員環を形成し、この環は－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルオキシ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルカルボニルチオ－、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルアミノカルボニル－、ジ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル－、フッ素原子または塩素原子、およびヒドロキシルからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されてよい；
ｆは０から２までの整数であり；
ただし、
Ｘが一般式（ＩＩ）の酸素原子に対してアルファ位またはベータ位にカルボニル炭素を有する－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－モチーフを含まない場合、Ｙはオキサミド(oxamide)、カルバメートまたはカルバミドであり、好ましくはＹは、上記で定義したオキサミドである。

【0016】

本化合物は、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連する疾患の治療、発症リスクの軽減、または予防に使用するためのものであり、好ましくは、ここで、ＧＤＦ－１５血漿濃度は少なくとも１０００ｎｇ／Ｌであり、好ましくは、ここで、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連する疾患は、心血管疾患および代謝性疾患から選択される。

【0017】

好ましい１つの態様において、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連する疾患は、代謝性疾患、好ましくは糖尿病、より好ましくは２型糖尿病、最も好ましくは糖尿病前症（pre-Diabetes）であり、ＧＤＦ－１５血漿濃度は少なくとも５００ｎｇ／Ｌである。

【0018】

好ましい１つの態様において、本発明の化合物は上述の式（Ｉ）の化合物であって、
ただし、Ｘが一般式（ＩＩ）の酸素原子に対してアルファ位またはベータ位にカルボニル炭素を有する－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－モチーフを含まない場合、Ｙはオキサミド、カルバメートまたはカルバミドであり、好ましくはＹは、上記で定義したオキサミドである。

【0019】

好ましい１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、上述の化合物であるが、
ただし、
ｎは３、５、６、７、または８、好ましくは３である場合、ｋは１であり、かつ、Ｅは、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される基であって、
ここで、Ｒ^１２およびＲ^１３のそれぞれは、水素原子であり；
Ｐは次の基を表し：

【化11】

式中、
Ｘ^８１は、以下からなる群から選択される基を表す：

【化12】

Ｒ^１’は、上記のＲ^１と定義され；
Ｒ^２’は、－ＮＨＲ^３’；－ＯＲ^２２’； －（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３；糖類の１－Ｏ－、３－Ｏ－、または６－Ｏ－位を介するエステル結合によって－Ｃ（＝Ｏ）に結合している、単糖類、もしくは二糖類、またはその誘導体を表す；
または、Ｒ^２は、以下からなる群から選択される：

【化13】

ここで、
Ｒ^３’は（ＳＯ_２Ｒ^３０）；（ＯＲ^３１）； －Ｃ_１－Ｃ_６アルカンジイル（ＳＯ_２Ｒ^３２）；または－Ｃ_２－Ｃ_６アルカンジイル（ＣＯ_２Ｈ）を表す；
Ｒ^２２’は、水素またはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基であり、これは－ＮＨ_２、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルジイル－Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、１、２または３個のフッ素原子または塩素原子、ヒドロキシまたはＣ_１－Ｃ_６アルコキシで任意に置換される；
Ｒ^２３およびｉは上記で定義したとおりであり；
Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２６、およびＲ^２７は上記で定義したとおりであり；
Ｒ^４’は上記のＲ^４と定義され；およびｈは上記で定義したとおりであり；
Ｒ^６’およびＲ^７’は上記のＲ^６およびＲ^７と定義され；
Ｒ^９’は上記のＲ^９と定義され；Ｒ^９’’は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、およびオキソ置換基からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであるアリールを表す。

【0020】

より好ましい１つの態様において、本発明の化合物は、
Ｘが以下のものであり、

【化14】

式中、Ｒ^２は、－ＯＲ^２２； －（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３；糖類の１－Ｏ－、３－Ｏ－、または６－Ｏ－位を介するエステル結合によって－Ｃ（＝Ｏ）に結合している、単糖類、もしくは二糖類、またはその誘導体であり；
または、Ｒ^２は、以下からなる群から選択されるものであり：

【化15】

Ｒ^２３およびｉは上記で定義したとおりであり、好ましくはｉは３であり；および
ここで、Ｒ^２２およびＲ^２３～Ｒ^２７は請求項１で定義されたとおりであり、好ましくはＲ^２２は水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基、より好ましくは水素原子である。

【0021】

さらに好ましい１つの態様において、本発明の化合物は、式中Ｘが－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはカルボン酸の適切な塩であり、好ましくは遊離カルボン酸であるものである。

【0022】

別の好ましい１つの態様において、本発明の化合物は、Ｙは、上記で定義したオキサミドのうちの１つである。

【0023】

さらにより好ましくは、本発明の化合物は、Ｘが以下のものであり、

【化16】

式中、Ｒ^２は、－ＯＲ^２２；－（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３；糖類の１－Ｏ－、３－Ｏ－、または６－Ｏ－位を介するエステル結合によって－Ｃ（＝Ｏ）に結合している、単糖類、もしくは二糖類、またはその誘導体であり；または、式中、Ｒ^２は、以下からなる群から選択されるものであり：

【化17】

ここで、Ｒ^２２、Ｒ^２３～Ｒ^２７、およびｉは上記で定義したとおりであり、好ましくはＲ^２２は水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基、より好ましくは水素原子であり、好ましくはｉは２～４、より好ましくは３であり、Ｙは好ましくは上記で定義したオキサミドのうちの１つである。

【0024】

さらに好ましい１つの態様において、本発明の化合物は、式中ＸがＣ（＝Ｏ）ＯＨ、好ましくは遊離カルボン酸であり、およびＹは好ましくは上記で定義されたオキサミドのうちの１つである。
別のより好ましい態様において、本発明の化合物は以下の式（Ｖ）を有するものであり：

【化18】

式中、
Ｒ^５５は、－ＯＨ、－ＯＲ^２２； －（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３；糖類の１－Ｏ－、３－Ｏ－、または６－Ｏ－位を介するエステル結合によって－Ｃ（＝Ｏ）に結合している、単糖類、もしくは二糖類、またはその誘導体を表す；
Ｒ^２２ 、Ｒ^２３およびｉは上記で定義したとおりであり、好ましくはＲ^２２は水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基、より好ましくは水素原子であり、ｉは好ましくは２～４、より好ましくは３である；
Ｙは以下からなる群から選択される基を表す：

【化19】

式中、

【化20】

が好ましく、および

【化21】

が特に好ましい；および
式中、Ｒ^４０～Ｒ^５０は上記で定義されたとおりであり、好ましくはＲ^４０は水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ^５７およびＲ^５８は水素であり；または、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルチオ、フッ素原子または塩素原子、ヒドロキシル基、アミノ基、－ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１－Ｃ_６）ジアルキル、オキソ置換基からなる群から独立して選択される１～３個または１～４個の置換基で任意に置換される、５員環または６員環、好ましくは芳香環を一緒に形成する。
ｓは０、１または２であるが、Ｒ^５７とＲ^５８が一緒になって５員環または６員環を形成する場合にはｓは０であり；
式（Ｖ）における二重結合は、Ｒ^５７およびＲ^５８が水素である場合、またはこの二重結合がＲ^５７およびＲ^５８によって一緒に形成される５員環または６員環の一部である場合、シス配置の炭素－炭素二重結合を表す。

【0025】

さらに最も好ましい１つの態様において、式（Ｖ）の化合物は以下のものであり、
式中、
Ｒ^５５は、－ＯＨまたは－（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３を表し；ｉは２～４であり、好ましくはｉは３であり、 Ｒ^２３は好ましくはＯＨであり；
Ｙはオキサミド、カルバミドまたはカルバメート、好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換されたオキサミド、カルバミドまたはカルバメートであり；
Ｒ^５７およびＲ^５８は両方ともＨであるか、または一緒になって置換または非置換の５員または６員の芳香環を形成し、好ましくは置換または非置換のベンジル環を形成する；および
Ｒ^５７とＲ^５８が一緒になって置換または非置換の５員または６員の芳香環を形成する場合、ｓは１であるか、またはｓは０である。

【0026】

本発明の最も好ましい特定の化合物は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩である。

【化22】

【0027】

上記のうち、下記式（ＶＩ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が最も好ましい。

【化23】

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1】図１は、 実施例２で説明した臨床研究のレイアウトを示す。

【図2】図２は、（Ａ）実施例２の臨床研究の全患者、ならびにベースライン（Ｖ３）におけるＧＤＦ－１５血漿濃度が（Ｂ）１０００ｎｇ／Ｌ未満または（Ｃ）１０００ｎｇ／Ｌ以上を有する患者のサブグループの年齢に対するベースライン（Ｖ３）におけるＧＤＦ－１５血漿濃度を示す。

【図3】図３は、ベースライン濃度が１０００ｎｇ／Ｌ以上の患者サブグループにおけるＧＤＦ－１５血漿濃度（右パネル）は、化合物－０２による治療によって有意に減少したことを示す。

【図4】図４は、ベースラインから治療終了時（３か月）までのＧＤＦ－１５血漿濃度の変化を示す。化合物－０２は、ＧＤＦ－１５血漿濃度をプラセボと比較して用量依存的に有意に３０％減少させた。

【図5】図５は、すべての投与群において、臨床的に関連するバイオマーカー hs-CRP、PTX-3、IL-6、MMP-1、MMP-9、および NT-proBNP の有意な減少を示す。

【図6】図６は、ＧＤＦ－１５が≧１０００ｎｇ／Ｌの患者群において、化合物－０２が用量依存的にＡＦ再発を減少させたことを示す。

【図7】図７は、高脂肪食（ＨＦＤ）を与えられたＬＤＬｒ－／－マウス（１２週間）において、化合物－０２がプラーク不安定性のマーカーとしてのＰＴＸ－３の循環レベルの増加を防止したことを示す。さらに、化合物－０２での治療により、大動脈全体の病変サイズが５５％大幅に減少した。

【図8】図８は、ベースラインから治療終了時（３ヶ月）までのＩＬ－６血漿濃度の変化を示す。化合物－０２は、プラセボと比較して、ＩＬ－６血漿濃度を用量依存的に有意に３０％減少させた。

【図9】図９は、ベースラインから治療終了時（３ヶ月）までのＰＴＸ－３血漿濃度の変化を示す。化合物－０２は、プラセボと比較して、ＰＴＸ－３血漿濃度を用量依存的に５５％有意に減少させた。

【図10】図１０は、ベースラインから治療終了時（３ヶ月）までのｈｓＣＲＰ血漿濃度の変化を示す。化合物－０２は、ｈｓＣＲＰ血漿濃度を有意に減少させた。

【発明を実施するための形態】

【0029】

１つの実施形態において、本化合物は一般式（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩である：

【化24】

式中、Ｐは一般式（ＩＩ）で表される基である：

【化25】

式中、
ｎは０または３～８の整数であり；および
ｋは０または１であり、好ましくは、ただし、ｎが０の場合ｋは１であり、最も好ましくはｋは１である；
Ｘは、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＡｃ、ＣＨ（Ｏ）、または以下からなる群から選択される基を表す：

【化26】

および、
好ましくは、Ｘは

【化27】

であり；

式中、Ｒ^２は、－ＮＨＲ^３；－ＮＲ^２０Ｒ^２１；－ＯＲ^２２；－（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３; ヒドロキシル基、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、およびオキソからなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された－Ｃ_３－Ｃ_１０－ヘテロシクリル；
式中、Ｒ^３は、フェニル基；窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～４個の環ヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール基、又は窒素、酸素、又は硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員ヘテロシクロアルキル基を表すものであって、ここで、フェニル基は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１からなる群から独立して選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されるものであり；

Ｒ^２０およびＲ^２１は、それぞれ独立に、１つ以上のヒドロキシル基で置換されていてよいＣ_１－Ｃ_６アルキル基；Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基を表す；または一緒になって、Ｃ_３－Ｃ_１０－ヘテロシクロアルキルを形成する；
Ｒ^２２は、水素原子、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基であり；
Ｒ^２３は、－ＯＨであり；
ｉは１から１０までの整数であり；
Ｒ^５は、水素原子；フッ素原子または塩素原子；－ＣＦ_３；－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^５１；－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ^５２；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５３Ｒ^５４；または－Ｓ（Ｏ_２）ＯＨを表す；
Ｒ^５１は、水素原子；Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基を表す；
Ｒ^５２、Ｒ^５３およびＲ^５４は、それぞれ独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基を表す；
Ｘ^１は酸素原子；硫黄原子；またはＮＨを表す；
Ｅは、一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で表される基である：

【化28】

式中、Ｒ^１２およびＲ^１３は、シス配置であることが好ましく、および式中、
式（ＩＩＩ）における環Ａは、芳香族炭素環を含む、少なくとも１つの二重結合を含む５員または６員の炭素環を表し；ならびにＬおよびＴはそれぞれ独立に環原子を表すものであって、ＬおよびＴは互いに隣接している；
Ｒ^１２およびＲ^１３は、それぞれ独立に、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシル基を表す；
Ｉは －（ＣＨ_２）_ｍ－Ｙであって、式中、
ｍは３～６の整数であり、ただし、Ｅが一般式（ＩＩＩ）による基である場合、ｍは３～５の整数であり；
Ｙは－Ｕ－Ｖ－Ｗ－（ＣＨ_２）_ｐ－（ＣＨ_３）_ｑで表すものであって、pは０～６の整数であり； ｑは０または１であり；Ｕは存在しないか、またはＣＨ、ＣＨ_２およびＮＲ^４０からなる群から選択されるが、ただし、ＶおよびＷと一緒にエポキシ基を形成する場合、ＵはＣＨのみであり；

Ｖは、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、および－Ｓ－からなる群から選択され；Ｗは、ＣＨ、ＣＨ_２およびＮＲ^４０からなる群から選択されるが、ただし、ＵおよびＶと一緒にエポキシ基を形成する場合、ＷはＣＨのみである；または
Ｙは、以下からなる群から選択される基を表す：

【化29】

式中、
Ｒ^４０、Ｒ^４１、Ｒ^４３、Ｒ^４４はそれぞれ独立に水素原子、－Ｃ_１－Ｃ_６アルキルを表す；
Ｒ^４２、Ｒ^４５は、それぞれ独立に、－Ｃ_１－Ｃ_３アルキルを表すが、ただし、
Ｘが一般式（ＩＩ）の酸素原子に対してアルファ位またはベータ位にあるカルボニル炭素を有する－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－モチーフを含まない場合、Ｙはオキサミド、カルバメートまたはカルバミドであり、好ましくは、Ｙは上記で定義されたオキサミドである。

【0030】

１つの好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物は上記のとおりの化合物であるが、ただし、ｎが３または５の場合、ｋは１であり、およびＥは一般式（ＩＩＩ）または一般式（ＩＶ）で示される基であって、式中、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ水素原子であり；
Ｐは次の基を表す：

【化30】

式中、
Ｘ^８１は以下からなる群から選択される基を表す：

【化31】

Ｒ^２’は、－ＮＨＲ^３’；－ＯＲ^２２’； －（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３を表す；
式中、
Ｒ^３’は、Ｃ_６アリールを表す；
Ｒ^２２’は、水素である；
Ｒ^２３およびｉは、上記で定義したとおりである；

【0031】

さらに好ましくは本発明の化合物は、
式中Ｘが

【化32】

であり、
式中、Ｒ^２は、－ＯＲ^２２； －（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３である；
式中、Ｒ^２３およびｉは、上記で定義されたものであり；および
式中、Ｒ^２２およびＲ^３３は請求項１で定義されるものである。

【0032】

さらに好ましくは本発明の化合物は、
式中、Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、またはカルボン酸の適切な塩、好ましくは遊離カルボン酸である。

【0033】

さらに好ましくは本発明の化合物は、
式中Ｘが

【化33】

であり、
式中、Ｒ^２は、－ＯＲ^２２； －（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３である；および
Ｒ^２２、Ｒ^２３およびｉは請求項１で定義したとおりであり、Ｙは請求項１で定義したオキサミドのうちの１つである。

【0034】

さらに好ましくは本発明の化合物は、式中Ｘは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、好ましくは遊離カルボン酸であり、および、Ｙは上記で定義したオキサミドのうちの１つである。

【0035】

別のより好ましい態様において、本発明の化合物は以下の式（Ｖ）を有するものである：

【化34】

式中、
Ｒ^５５は、－ＯＨ、－ＯＲ^２２； －（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３を表し；
Ｒ^２２ 、Ｒ^２３およびｉは請求項１で定義したとおりであり、好ましくは、Ｒ^２２は水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基、より好ましくは水素原子であり、ｉは好ましくは２～４、より好ましくは３である；
Ｙは以下からなる群から選択される基を表す：

【化35】

式中、Ｒ^４０～Ｒ^５０は請求項１で定義されたとおりであり、好ましくはＲ^４０は水素原子またはＣ_１－Ｃ_６アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
Ｒ^５７およびＲ^５８は水素であり；
ｓは０、１または２であり；
式（Ｖ）における二重結合は、Ｒ^５７およびＲ^５８が水素である場合、シス配置の炭素－炭素二重結合を表す。

【0036】

さらに最も好ましい１つの態様において、式（Ｖ）の化合物は以下のものであり、
式中、
Ｒ^５５は、－ＯＨまたは－（ＯＣＨ_２－ＣＨ_２）_ｉ－Ｒ^２３を表し；ｉは２～４であり、好ましくは、ｉは３であり、 Ｒ^２３は好ましくはＯＨであり；
Ｙはオキサミド、カルバミドまたはカルバメート、好ましくはＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換されたオキサミド、カルバミドまたはカルバメートであり；
Ｒ^５７およびＲ^５８は両方ともＨである。

【0037】

本発明の化合物は、以下の実験セクションで実証されるように、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連する疾患、好ましくは心血管疾患、または代謝性疾患を治療し、発症のリスクを軽減し、または予防するのに有効であるという利点を有する。これらの疾患における上昇したＧＤＦ－１５血漿濃度は、好ましくは少なくとも５００ｎｇ／Ｌ、７５０ｎｇ／Ｌ、９００ｎｇ／Ｌ、１０００ｎｇ／Ｌ、１２００ｎｇ／Ｌまたは１５００ｎｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも９００ｎｇ／Ｌ、１０００ｎｇ／Ｌ、１２００ｎｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも１０００ｎｇ／Ｌである。本発明の化合物は、同時に、医薬製剤化およびそれを必要とする対象への投与に対して代謝的に強い。

【0038】

本明細書に記載される化合物は、一般に、標準命名法を使用して記載される。不斉中心を有する化合物については、特に断りのない限り、すべての光学異性体およびその混合物が包含されるものと理解される。２つ以上の非対称要素を含む化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在することもある。さらに、炭素－炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ－形およびＥ－形で存在する可能性があり、特に指定しない限り、化合物のすべての異性体形が本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体形態で存在する場合、列挙される化合物は、いずれか１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろすべての互変異性体形態を包含することが意図される。列挙された化合物はさらに、１つ以上の原子が同位体、すなわち同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子で置換された化合物を包含することを意図する。一般的な例として、限定するものではないが、水素の同位体には三重水素および重水素が含まれ、炭素の同位体には^１１Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃが含まれる。

【0039】

１つ以上の立体中心を有する、本明細書に提供される式による化合物は、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率を有する。例えば、そのような化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、または９８％のエナンチオマー過剰率を有し得る。化合物のいくつかの実施形態は、少なくとも９９％の鏡像体過剰率を有する。単一の鏡像異性体（光学活性体）が、不斉合成、光学的に純粋な前駆体からの合成、例えば、改変されたＣＹＰ１０２（ＣＹＰＢＭ－３）を使用した生合成、あるいはラセミ体の分離、例えば、酵素的分離、または分離剤の存在下での結晶化のような従来の方法による分離によって、または例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーの使用によって、得られることは明らかである。

【0040】

特定の化合物は、本明細書では、例えば、Ｐ、Ｅ、Ｉ、Ｒ^１～Ｒ^５０、Ｘ～Ｘ^８１、およびＹなどの変数を含む一般式を使用して記載される。特に指定のない限り、このような式内の各変数は他の変数とは独立して定義され、式内で複数回出現する変数は出現するたびに独立して定義される。したがって、例えば、基が０～２個のＲ^＊で置換されることが示されている場合、その基は非置換であってもよく、または２つまでのＲ^＊基で置換されていてもよく、各出現時のＲ^＊はＲ^＊の定義とは独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物、すなわち、単離、特性評価、生物学的活性の試験が可能な化合物をもたらす場合にのみ許容される。

【0041】

本明細書に開示される化合物の「薬学的に許容される塩」は、過度の毒性または発がん性、および好ましくは刺激、アレルギー反応、または他の問題や合併症を伴わずにヒトまたは動物の組織と接触して使用するのに適していると当技術分野で一般に考えられている酸または塩基の塩である。このような塩には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩および有機酸塩、ならびにカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれる。

【0042】

適切な薬学的塩としては、例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、リンゴ酸、グリコール酸、フマル酸、硫酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ギ酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエチルスルホン酸、硝酸、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ステアリン酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、プロピオン酸、ヒドロキシマレイン酸、ヨウ化水素酸、フェニル酢酸、アルカン酸、例えば酢酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ（ここで、ｎは０～６の任意の整数、すなわち、０、１、２、３、４、５または６）などの酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、薬学的に許容されるカチオンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが含まれるが、これらに限定されない。当業者であれば、本明細書に提供される化合物のさらに薬学的に許容される塩を認識するであろう。一般に、薬学的に許容される酸または塩基の塩は、任意の従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。簡単に言うと、このような塩は、水中もしくは有機溶媒中、あるいは両者の混合物中で、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が好ましい。

【0043】

式（Ｉ）の各化合物は、水和物、溶媒和物、または非共有結合錯体として存在してもよいが、必ずしも存在する必要はないことは明らかであろう。また、様々な結晶形および多形は、本明細書で提供される式（Ｉ）の化合物のプロドラッグと同様に、本発明の範囲内である。

【0044】

「プロドラッグ」は、本明細書に提供される化合物の構造要件を完全には満たさない可能性があるが、対象または患者への投与後にインビボで修飾されて、本明細書に提供される式（Ｉ）の化合物を生成する化合物である。例えば、プロドラッグは、本明細書で提供される化合物のアシル化誘導体であってもよい。プロドラッグには、ヒドロキシ、カルボキシ、アミンまたはスルフヒドリル基が、哺乳動物対象に投与されると開裂してそれぞれ遊離のヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を形成する任意の基に結合している化合物が含まれる。プロドラッグの例には、本明細書に提供される化合物内のアルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、リン酸塩および安息香酸塩誘導体が含まれるが、これらに限定されない。本明細書で提供される化合物のプロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物が生成されるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。

【0045】

本明細書で使用される「置換基」とは、対象の分子内の原子に共有結合している分子部分を指す。例えば、「環置換基」は、環メンバーである原子、好ましくは炭素原子または窒素原子に共有結合している、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基または本明細書に記載の他の置換基などの部分であり得る。本明細書で使用される用語「置換され」は、指定された原子の通常の価数を超えないことを条件として、指定された原子上の任意の１つ以上の水素が、指定された置換基から選択されたもので置換され、その置換により安定な化合物、すなわち、単離され、特徴づけされ、生物学的活性について試験され得る化合物が得られることを意味する。置換基がオキソ、つまり＝Ｏの場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。芳香族炭素原子の置換基であるオキソ基は、－ＣＨ－を－Ｃ（＝Ｏ）－に変換し、芳香族性を失う。例えば、オキソで置換されたピリジル基はピリドンである。

【0046】

「任意に置換され」との表現は、１、２、３またはそれ以上の水素原子がそれぞれの置換基によって互いに独立して置換されていてもよい基を指す。

【0047】

本明細書で使用する「アミノ酸」という用語は、１つ以上のアミノ置換基を含む任意の有機酸、例えばα－、β－またはγ－アミノ、脂肪族カルボン酸の誘導体を指す。本明細書で使用されるポリペプチド表記に関して、例えば、Ｘａａ_５、すなわち、Ｘａａ_１Ｘａａ_２Ｘａａ_３Ｘａａ_４Ｘａａ_５について、Ｘａａ_１～Ｘａａ_５は、定義されたアミノ酸からそれぞれ独立して選択され、標準的な使用法および慣例に従って、左側の方向がアミノ末端の方向であり、右側の方向がカルボキシ末端の方向である。

【0048】

「従来のアミノ酸」という用語は、２０の天然に存在するアミノ酸を指し、すべての立体異性体アイソフォーム、すなわち、そのＤ，Ｌ－、Ｄ－およびＬ－アミノ酸を包含する。これらの従来のアミノ酸は、本明細書においては、従来の３文字または１文字の略語によっても呼ばれることがあり、それらの略語は従来の用法に従う（例えば、Immunology-;A Synthesis, 2nd Edition, E.S. Golub and D. R. Gren,Eds., Sinauer Associates, Sunderland Mass. (1991)を参照）。

【0049】

「非従来型アミノ酸」という用語は、非天然アミノ酸または化学的アミノ酸類似体、例えば、α，α－二置換アミノ酸、Ｎ－アルキルアミノ酸、ホモアミノ酸、デヒドロアミノ酸、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、チロシンおよびトリプトファンを除く）、およびオルト－、メタ－またはパラ－アミノ安息香酸を指す。非従来型アミノ酸には、１、３またはそれ以上の置換パターンで分離されたアミンおよびカルボキシル官能基を有する化合物、例えば、β－アラニン、γ－アミノ酪酸、フライディンガーラクタム、二環式ジペプチド(BTD)、アミノメチル安息香酸および当技術分野でよく知られる他のものも含まれる。スタチン様アイソスター、ヒドロキシエチレンアイソスター、還元アミド結合アイソスター、チオアミドアイソスター、尿素アイソスター、カルバメートアイソスター、チオエーテルアイソスター、ビニルアイソスターおよび当技術分野で公知の他のアミド結合アイソスターも使用することができる。類似体または非従来型アミノ酸を使用すると、生理学的条件下での分解に対する耐性がより高いため、追加されたペプチドの安定性と生物学的半減期が改善される可能性がある。当業者であれば、同様のタイプの置換を行うことができることを認識するであろう。ペプチドの適切な構成要素として使用できる非従来型アミノ酸の非限定的なリストとその標準略語（括弧内）は次のとおりである：αアミノ酪酸（Abu）、L-N-メチルアラニン（Nmala）、α-アミノ-α-メチル酪酸（Mgabu）、L-N-メチルアルギニン（Nmarg）、アミノシクロプロパン（Cpro）、L-N-メチルアスパラギン（Nmasn）、カルボン酸L-N-メチルアスパラギン酸（ Nmasp)、アニイノイソ酪酸 (Aib)、 L-N-メチルシステイン(Nmcys)、アミノノルボルニル (Norb)、L-N-メチルグルタミン (Nmgln)、カルボン酸 L-N-メチルグルタミン酸 (Nmglu)、シクロヘキシルアラニン (Chexa)、L-N-メチルヒスチジン (Nmhis)、シクロペンチルアラニン (Cpen)、L-N-メチルイソロイシン (Nmile)、L-N-メチルロイシン(Nmleu)、L-N-メチルリシン (Nmlys)、L-N-メチルメチオニン (Nmmet)、L-N-メチルノルロイシン (Nmnle)、L-N-メチルノルバリン (Nmnva)、L-N-メチルオルニチン (Nmorn)、L-N-メチルフェニルアラニン (Nmphe)、L-N-メチルプロリン (Nmpro)、L-N-メチルセリン (Nmser)、L-N-メチルスレオニン (Nmthr)、L-N-メチルトリプトファン (Nmtrp)、D-オルニチン(Dorn)、L-N-メチルチロシン (Nmtyr)、L-N-メチルバリン (Nmval)、L-N-メチルエチルグリシン (Nmetg)、L-N-メチル-t-ブチルグリシン (Nmtbug)、L-ノルロイシン (NIe)、L-ノルバリン ( Nva)、α-メチル-アミノイソ酪酸 (Maib)、α-メチル-γ-アミノ酪酸 (Mgabu)、D-α-メチルアラニン (Dmala)、α-メチルシクロヘキシルアラニン (Mchexa)、D-α-メチルアルギニン (Dmarg)、α-メチルシクロペンチルアラニン (Mcpen)、D-α-メチルアスパラギン(Dmasn)、α-メチル-α-ナフチルアラニン (Manap) 、D-α-メチルアスパラギン酸（Dmasp）、α-メチルペニシラミン(Mpen)、D-α-メチルシステイン(Dmcys)、N-(4-アミノブチル)グリシン(NgIu)、D-α-メチルグルタミン(Dmgln)、N-(2-アミノエチル)グリシン(Naeg)、D -α-メチルヒスチジン (Dmhis)、N-(3-アミノプロピル)グリシン (Norn)、D-α-メチルイソロイシン (Dmile)、N-アミノ-α-メチル酪酸（Nmaabu）、D-α-メチルロイシン（Dmleu）、α-ナフチルアラニン（Anap）、D-α-メチルリシン（Dmlys）、N-ベンジルグリシン（Nphe）、D-α-メチルメチオニン（Dmmet） )、N-(2-カルバミルエチル)グリシン (NgIn)、D-α-メチルオルニチン (Dmorn)、N-(カルバミルメチル)グリシン (Nasn)、D-α-メチルフェニルアラニン (Dmphe)、N-(2-カルボキシエチル)グリシン(NgIu)、D-α-メチルプロリン (Dmpro) 、N-(カルボキシメチル)グリシン (Nasp)、D-α-メチルセリン (Dmser)、N-シクロブチルグリシン (Ncbut)、D-α-メチルスレオニン (Dmthr)、N-シクロヘプチルグリシン (Nchep)、D-α-メチルトリプトファン (Dmtrp)、N-シクロヘキシルグリシン (Nchex)、D-α-メチルチロシン (Dmty)、N-シクロデシルグリシン(Ncdec)、 D-α-メチルバリン（Dmval）、N-シクロドデシルグリシン（Ncdod）、D-N-メチルアラニン（Dnmala）、N-シクロオクチルグリシン (Ncoct)、D-N-メチルアルギニン (Dnmarg)、N-シクロプロピルグリシン (Ncpro)、D-N-メチルアスパラギン (Dnmasn)、N-シクロウンデシルグリシン (Ncund)、D-N-メチルアスパラギン酸 (Dnmasp)、N-(2,2-ジフェニルエチル)グリシン(Nbhm)、D-N-メチルシステイン (Dnmcys)、N-(3,3-ジフェニルプロピル)グリシン (Nbhe)、D-N-メチルグルタミン(Dnmgln)、N-(3-グアニジノプロピル)グリシン (Narg)、D-N-メチルグルタメート (Dnmglu)、N-(1-ヒドロキシエチル)グリシン (Ntbx) 、D-N-メチルヒスチジン (Dnmhis)、N-(ヒドロキシエチル) グリシン (Nser)、D-N-メチルイソロイシン (Dnmile)、N-(イミダゾリルエチル) グリシン (Nhis)、D-N-メチルロイシン (Dnmleu)、N-(3-インドリルエチル) グリシン (Nhtrp)、D-N-メチルリシン (Dnnilys)、N- メチル-γ-アミノ酪酸（Nmgabu）、N-メチルシクロヘキシルアラニン（Nmchexa）、D-N-メチルメチオニン (Dnmmet)、D-N-メチルオルニチン (Dnmorn)、N-メチルシクロペンチルアラニン (Nmcpen)、N-メチルグリシン(NaIa)、D-N-メチルフェニルアラニン (Dnmphe)、N-メチルアミノイソ酪酸 (Nmaib)、D-N-メチルプロリン (Dnmpro)、N-(1-メチルプロピル)グリシン(Nile)、D-N-メチルセリン (Dnmser)、N-(2-メチルプロピル)グリシン(Nleu)、D-N-メチルスレオニン (Dnmthr)、D-N-メチルトリプトファン (Dnmtrp) 、N-(1-メチルエチル)グリシン(Nval)、D-N-メチルチロシン (Dnmtyr)、N-メチルα-ナフチルアラニン(Nmanap)、D-N-メチルバリン (Dnmval)、N-メチルペニシラミン (Nmpen)、γ-アミノ酪酸 (Gabu)、 N-(p-ヒドロキシフェニル)グリシン (Nhtyr)、L-/-ブチルグリシン (Tbug)、N-(チオメチル)グリシン (Ncys)、L-エチルグリシン(Etg)、ペニシラミン (Pen)、L-ホモフェニルアラニン (Hphe)、L-α-メチルアラニン (Mala)、L-α-メチルアルギニン (Marg)、L-α-メチルアスパラギン (Masn)、L-α-メチルアスパラギン酸 (Masp)、L-α-メチル-t-ブチルグリシン (Mtbug)、L-α-メチルシステイン (Mcys)、L-メチルエチルグリシン (Metg)、L-α-メチルグルタミン (MgIn)、L-α-メチルグルタミン酸 (MgIu)、L-α -メチルヒスチジン (Mhis)、L-α-メチルホモフェニルアラニン (Mhphe)、L-α-メチルイソロイシン (Mile)、N-(2-メチルチオエチル)グリシン (Nmet)、L-α-メチルロイシン (Mleu)、L-α-メチルリジン (Mlys)、L- α-メチルメチオニン（Mmet）、L-α-メチルノルロイシン（MnIe）、L-α-メチルノルバリン（Mnva）、L-α-メチルオルニチン（Morn）、L-α-メチルフェニルアラニン (Mphe)、L-α-メチルプロリン (Mpro)、L-α-メチルセリン (Mser)、L-α-メチルスレオニン (Mthr)、L-α-メチルトリプトファン (Mtrp)、L-α-メチルチロシン (Mtyr)、L-α-メチルバリン (Mval)、L-N-メチルホモフェニルアラニン (Nmhphe)、N-(N-(2,2-ジフェニルエチル)カルバミルメチル)グリシン(Nnbhm)、N-(N-(3,3 -ジフェニルプロピル)カルバミルメチル)グリシン (Nnbhe)、1- カルボキシ-1-(2,2-ジフェニルエチルアミノ)シクロプロパン (Nmbc)、L-O-メチルセリン(Omser)、L-O-メチルホモセリン (Omhser)。

【0050】

アルキルという表現は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子を含む飽和の直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えば、ｎオクチル基、特に１～６、すなわち１、２、３、４、５、または６個の炭素原子、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ｎペンチル、イソペンチル、ｎヘキシル、または2,2ジメチルブチルを指す。

【0051】

アルケニルという表現は、２～２１個の炭素原子、好ましくは２～６個の炭素原子、すなわち２、３、４、５または６個の炭素原子を含む、少なくとも部分的に不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素基、例えば、エテニル（ビニル）基、プロペニル（アリル）基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソプレニル基もしくはヘキサ－２エニル基、または１１～２１個の炭素原子、すなわち１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１個の炭素原子、例えば、一価不飽和脂肪酸に見られるような、１つの二重結合によって中断されたメチレン鎖を含む炭化水素基、またはメチレンで中断されたポリエン、例えば、多価不飽和脂肪酸に見られるような、次の構造単位－［ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２］－を２つ以上含む炭化水素基を指す。アルケニル基は、１つ以上、好ましくは１、２、３、４、５、または６個の二重結合を有する。

【0052】

アルキニルという表現は、２～２０個の炭素原子、好ましくは２～１０個の炭素原子、特に２～６個、すなわち２、３、４、５または６個の炭素原子を含む、少なくとも部分的に不飽和の直鎖または分枝炭化水素基、例えばエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、アセチレニル基またはプロパルギル基を指す。好ましくは、アルキニル基は、１つまたは２つ（特に好ましくは１つ）の三重結合を有する。

【0053】

さらに、アルキル、アルケニルおよびアルキニルという用語は、１つまたは複数の水素原子が、例えば、ハロゲン原子、好ましくはＦまたはＣｌによって置換されている基、例えば2,2,2-トリクロロエチル基またはトリフルオロメチル基を指す。

【0054】

ヘテロアルキルという表現は、１つ以上、好ましくは１、２または３個の炭素原子が、酸素、窒素、リン、ホウ素、セレン、ケイ素または硫黄原子によって、好ましくは酸素、硫黄または窒素原子によって、互いに独立して置換されているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を指す。ヘテロアルキルという表現は、カルボン酸、または例えばアシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミドまたはアルコキシカルボニルオキシなどのカルボン酸から誘導される基を指すこともできる。

【0055】

好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～１０個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄（特に酸素および窒素）から選択される１～４個のヘテロ原子とを含む。特に好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～６個、すなわち１、２、３、４、５または６個の炭素原子と、酸素、窒素および硫黄から、特に酸素と窒素から選択される１、２または３個、特に１または２個のヘテロ原子を含む。

【0056】

ヘテロアルキル基の例は、次の式の基：R^a-O-Y^a-、R^a-S-Y^a-、R^a-N(R^b)-Y^a-、R^a -CO- Y^a -、R^a-O-CO-Y^a-、R^a-CO-O-Y^a-、R^a-CO-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-Y^a-、R^a-O-CO-N(R^b)- Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-O-Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-N(R^c)-Y^a-、R^a-O-CO-O-Y^a-、R^a-N(R^b)-C(=NR^d)-N(R^c)-Y^a-、R^a-CS-Y^a-、R^a-O-CS-Y^a-、R^a-CS-O-Y^a-、R^a-CS-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-Y^a-、R^a-O-CS-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-O-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-N(R^c)-Y^a-、R^a-O-CS-O-Y^a-、R^a-S-CO-Y^a-、R^a-CO-S-Y^a-、R^a-S-CO-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CO-S-Y^a-、R^a-S-CO-O-Y^a-、R^a-O-CO-S-Y^a-、R^a-S-CO-S-Y^a -、R^a-S-CS-Y^a-、R^a-CS-S-Y^a-、R^a-S-CS-N(R^b)-Y^a-、R^a-N(R^b)-CS-S-Y^a-、R^a-S-CS-O-Y^a-、R^a-O-CS-S-Y^a-であって、式中、Ｒ^ａは、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基またはＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｂは、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基またはＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｃは水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基またはＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｄは、水素原子、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニルまたはＣ_２～Ｃ_６アルキニル基であり；およびＹ^ａは、直接結合、Ｃ_１～Ｃ_６アルキレン、Ｃ_２～Ｃ_６アルケニレン、またはＣ_２～Ｃ_６アルキニレン基であり、ここで、各ヘテロアルキル基は少なくとも１つの炭素原子を含み、１つ以上の水素原子はフッ素原子または塩素原子で置換されてもよい。

【0057】

ヘテロアルキル基の具体例としては以下のものが挙げられる：メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、tert－ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、－ＣＨ_２ＯＨ、メトキシエチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、２－メトキシエチルまたは２－エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノまたはプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチルまたはカルボキシプロピル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイルまたはＮ－メチルカルバモイル。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル、イソニトリル、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネートおよびアルキルニトリル基である。

【0058】

アルコキシという表現は、酸素に単結合したアルキル基を指す。

【0059】

アルキルチオという表現は、硫黄に単数結合したアルキル基を指す。

【0060】

シクロアルキルおよび炭素環という表現は、１つまたは複数の環、好ましくは１または２個の環を含み、３～１４個の環炭素原子、好ましくは３～１０個、特に３、４、５、６または７個の環炭素原子、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、デカリニル、ビシクロ-[4.3.0]ノニル、テトラリン、またはシクロペンチルシクロヘキシル基を含む炭化水素の飽和環状基を指す。さらに、シクロアルキルという表現は、１つ以上の水素原子がフッ素原子、塩素原子、臭素原子もしくはヨウ素原子によって、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、ＮＨ_２、＝ＮＨ、Ｎ_３もしくはＮＯ_２基によって置換されている基、従って、例えば、シクロヘキサノン、２－シクロヘキセノンまたはシクロペンタノンのようなシクロケトンを指す。シクロアルキル基のさらなる具体例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、スピロ[4,5]デカニル、ノルボルニル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、デカリニル、ビシクロ-[4.3.0]ノニル、テトラリン、シクロペンチルシクロヘキシル、フルオロシクロヘキシルまたはシクロヘキサ-2-エニル基である。

【0061】

アリールという表現は、６～１４個の環炭素原子、好ましくは６～１０個、特に６個の環炭素原子を含む１つ以上の環を含む芳香族基を指す。

【0062】

ヘテロアリールという表現は、５～１４個の環原子、好ましくは５～１０個、特に５または６個の環原子を含む１つまたは複数の環を含み、および１つまたは複数の、好ましくは１、２、３または４個の酸素、窒素、リンまたは硫黄の環原子、好ましくはＯ、ＳまたはＮを含む、芳香族基を指す。例としては、ピリジル (例えば、４－ピリジル)、イミダゾリル(例えば、２－イミダゾリル)、フェニルピロリル (例えば、３－フェニルピロリル)、チアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、インダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、プリニル、カルバゾリル、アクリジニル、ピリミジル、2,3’-ビフリル、ピラゾリル（例えば、3-ピラゾリル）およびイソキノリニル基である。ヘテロシクロアルキルという表現は、１つまたは複数（好ましくは１、２または３）の環炭素原子がそれぞれ独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄原子によって（好ましくは酸素、硫黄または窒素原子によって）置換されている、上記のとおり定義されたシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、３～１０個（特に３、４、５、６または７個）の環原子（好ましくはＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される）を含む好ましくは１または２個の環を有する。ヘテロシクロアルキルという表現はさらに、１つ以上の水素原子がフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子により、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨ、Ｎ_３もしくはＮＯ_２基により置換された基を指す。例としては、ピペリジル、プロリニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ウロトロピニル、ピロリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリルまたは２ピラゾリニル基、ならびにラクタム、ラクトン、環状イミドおよび環状無水物が挙げられる。

【0063】

アルキルシクロアルキルという表現は、シクロアルキルと、上記の定義によるアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の両方を含む基、例えば、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキルおよびアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３～１０個（特に３、４、５、６または７個）の環炭素原子を有する１つまたは２つの環系、および１つまたは２～６個の炭素原子を有する１つまたは２つのアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を含むシクロアルキル基を含む。アラルキルという表現は、アリール基と、上記の定義によるアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはシクロアルキル基の両方を含む基、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリールシクロアルキル、アリールシクロアルケニル、アルキルアリール－シクロアルキルおよびアルキルアリールシクロアルケニル基を指す。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ－フルオロトルエン、１Ｈインデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレンおよびインダンである。アラルキル基は、好ましくは、６～１０個の炭素原子を含む１つまたは２つの芳香環系（１つまたは２つの環）、および１または２～６個の炭素原子を含む１つまたは２つのアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基および／または５または６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基を含む。

【0064】

ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１個以上、好ましくは１、２または３個の炭素原子が互いに独立して酸素、窒素、ケイ素、セレン、リンまたは硫黄原子によって（好ましくは酸素、硫黄または窒素原子によって）置換されている、上記で定義したアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３～１０個（特に３、４、５、６または７個）の環原子を有する１または２個の環系、および１または２～６個の炭素原子を有する１または２個のアルキル、アルケニル、アルキニルまたはヘテロアルキル基を含む。このような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキルおよびヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環状基は飽和またはモノ、ジ、もしくはトリ不飽和である。

【0065】

複素環という表現は、上記で定義したヘテロアリール基、ならびに１つ以上（好ましくは１、２または３）の環炭素原子がそれぞれ独立して酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、または硫黄原子によって、好ましくは酸素、硫黄または窒素原子によって置換されている上記で定義したシクロアルキル基または炭素環を指す。複素環は、好ましくは、３～１０個、特に３、４、５、６または７個の環原子、好ましくはＣ、Ｏ、ＮおよびＳから選択される環原子を含む１または２個の環を有する。.例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ジアゼチジニル、ジオキセタニル、ジチエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ホスホラニル、シロラニル、アゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、トリオキサニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ホモピペラジニル、またはウロトロピニル基が挙げられる。

【0066】

ヘテロアラルキルという表現は、１つまたは複数（好ましくは１、２、３または４）の炭素原子がそれぞれ独立して、酸素、窒素、ケイ素、セレン、リン、ホウ素または硫黄原子（好ましくは、酸素、硫黄または窒素）によって置換されている、上記で定義したアラルキル基を指し、すなわち、それぞれアリールまたはヘテロアリール、ならびに上記の定義によるアルキル、アルケニル、アルキニルおよび／またはヘテロアルキルおよび／またはシクロアルキルおよび／またはヘテロシクロアルキル基の両方を含む基を指す。ヘテロアラルキル基は、好ましくは、５または６～１０個の環炭素原子を含む１つまたは２つの芳香環系（１または２環）と、１または２～６個の炭素原子を含む１つまたは２つのアルキル、アルケニルおよび／またはアルキニル基および／または５もしくは６個の環炭素原子を含むシクロアルキル基を含むものであって、これらの炭素原子のうち１、２、３、または４個が酸素、硫黄、または窒素原子に置換されているものである。

【0067】

例としては、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル基およびヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基、環状基は飽和またはモノ、ジ、もしくはトリ不飽和が挙げられる。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾイル、２－または３－エチルインドリル、４－メチルピリジノ、２－、３－または４－メトキシフェニル、４－エトキシフェニル、２－、３－または４－カルボキシフェニルアルキル基である。

【0068】

上述のとおり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルという表現は、そのような基の１つ以上の水素原子が互いに独立してフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子によって、またはＯＨ、＝Ｏ、ＳＨ、＝Ｓ、ＮＨ_２、＝ＮＨ、Ｎ_３、またはＮＯ_２基によって置換されている基も指す。

【0069】

本明細書で使用される一般用語「環」には、別段の定義がない限り、シクロアルキル基または炭素環、複素環、アリール基、およびヘテロアリール基が含まれる。

【0070】

本明細書で使用される「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」という表現は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素、好ましくはフッ素および／または塩素を意味する。

【0071】

本明細書で使用される単糖または二糖、およびそれらの誘導体との表現は、単糖または二糖の群に属する、または単糖または二糖の群に由来する炭水化物または糖を意味する。

【0072】

単糖、二糖、およびそれらの誘導体の例は、グルコース、３－Ｏ－メチルグルコース、１－デオキシ-グルコース、６－デオキシグルコース、ガラクトース、マンノース、フルクトース、キシロース、リボース、セロビオース、マルトース、乳糖、ゲンチオビオース、サッカロース、トレハロース、およびマンニトール、ソルビトール、およびリビトールを含む。好ましくは、糖類は、Ｄ型糖類、例えば、Ｄ－グルコース、３－Ｏ－メチル－Ｄ－グルコース、１－デオキシ－Ｄ－グルコース、または６－デオキシ－Ｄ－グルコース、Ｄ－ガラクトース、Ｄ－マンノースである。

【0073】

本明細書で使用される場合、長さの範囲の制限を定義する文言、例えば「１から５まで」は、１から５までの任意の整数、すなわち、１、２、３、４、および５を意味する。言い換えると、明示的に言及された２つの整数によって定義される任意の範囲は、前記限界を定義する任意の整数および前記範囲に含まれる任意の整数を含んで開示することを意味する。

【0074】

「－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－モチーフ」という表現は、（ｉ）任意の炭素またはヘテロ原子に結合したｓｐ^２混成カルボニル炭素、および（ｉｉ）水素または他の任意の化学原子に結合し得る酸素に結合したｓｐ^２混成カルボニル炭素を含む基を明確に定義するために本明細書で使用される。「カルボキシル基」という用語は、カルボン酸のみを説明していると誤解される可能性があるため、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－モチーフ」の説明では避けられている。

【0075】

「アルファ位に」という用語は、直接隣接する位置を表すために使用され、「ベータ位に」という用語は、原子または基Ａと原子または基Ｂの隣接する位置を示し、ＡとＢ間にさらに１つの原子または基が局在していることを特徴とする。

【0076】

本明細書において、オキサミド(oxaminde)という用語は、２つのカルボニル炭素と２つの窒素を含む任意に置換された有機化合物を指し、この化合物はシュウ酸由来の任意に置換されたジアミドである。

【0077】

当業者であれば、本発明の一般式（Ｉ）のｎ－３ ＰＵＦＡ類似体のいくつかは、オメガ－３（ｎ－３）多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）からシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素によって生成される天然に存在するエポキシ代謝物の「バイオアイソスター（bioisoster）」を表すことは容易に理解できるであろう。バイオアイソスターとは、原子または原子群を、ほぼ類似した別の原子または原子群と交換して生成される化合物であり、これにより、親化合物と同様の生物学的特性を持つ新しい化合物が生成される。例えば、生物学的等価性（bioisosterism）は、例えば、化合物の毒性を弱めたり、活性を変えたり、薬物動態および／または代謝を変えたりといった、化合物の望ましい生物学的または物理的特性を改善するために医薬化学者によって使用されてきた。例えば、化合物中の代謝酸化部位の水素原子をフッ素に置き換えると、そのような代謝が起こらなくなる可能性がある。フッ素は水素原子と大きさが似ているため、分子の全体的なトポロジーは大きな影響を受けず、望ましい生物学的活性は影響を受けない。しかしながら、代謝経路がブロックされると、その化合物の半減期は長くなる可能性がある。もう一つの例は、カルボン酸基のバイオアイソスター置換（bioisosteric replacement）であり、これにより、生物学的利用能の改善、血液脳関門透過の強化、活性の増加、化学的安定性の向上、および／または標的に対する選択性の向上を示す類似体が得られる（例えば、教科書「The practice of medicinal chemistry」、CamilleGeorges Wermuth編、3^rd edition, AcademicPress, 2008, 例えば p. 303-310；BallatoreC. ら、「Carboxylic Acid (Bio)Isosteres in Drug Design」、ChemMedChem 8、385-395 (2013)を参照）。さらに、生物学的等価性は、化合物の「プロドラッグ」、すなわち、最初は不活性（または活性が低い）の形で対象または患者に投与され、その後、体内の通常の代謝プロセスを通じて活性型に変化する化合物、を提供するためにも使用できる。例えば、化合物を脂質および／または糖ユニットと結合させることで、親化合物と比較して薬物送達が向上した類似体（プロドラッグ）が得られる（例えば、Wong A. and Toth I.”Lipid, Sugar andLiposaccharide Based Delivery Systems”,CurrentMedicinal Chemistry 8, 1123-1136 (2001)を参照）。

【0078】

本発明の一般式（Ｉ）のｎ－３ ＰＵＦＡ類似体は、有機合成の分野の当業者によく知られているいくつかの方法で製造することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で知られている合成方法、または当業者に理解されるその変形を使用して、以下に示す一般的な反応スキームに従って合成することができる。特に明記しない限り、すべての変数、例えば、ｎ、ｋ、Ｒ^２（Ｒ_２ともいう）、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^４１、Ｒ^４２、Ｒ^４４、およびＲ^４５は、上記で定義された意味を持つ。出発物質として、標準的な市販グレードの試薬は、それ以上精製することなく使用することができ、または、そのような物質から通常の方法で容易に調製することもできる。有機合成分野の当業者であれば、本発明で使用される化合物を製造するために用いられる追加の工程を含め、出発物質および反応条件が変化する可能性があることを認識するであろう。

【0079】

本発明の化合物は、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連する疾患を治療し、発症リスクを低減し、または予防するのに有効であり、ここで、好ましくは、ＧＤＦ－１５の血漿濃度は少なくとも１０００ｎｇ／Ｌであり、ここで、好ましくは、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連する疾患は、心血管疾患および代謝性疾患から選択される。

【0080】

１つの実施形態において、心血管疾患は、心房細動、心房細動に伴う出血リスク、冠動脈疾患（ＣＡＤ）、狭心症、心筋梗塞、脳卒中、心不全、高血圧性心疾患、リウマチ性心疾患、心筋症、先天性心疾患、心臓弁膜症、心臓炎、大動脈瘤、末梢動脈疾患、血栓塞栓症、静脈血栓症から選択される。１つの好ましい実施形態において、心血管疾患は、心房細動、心房細動に伴う出血リスク、心不全、冠動脈疾患（ＣＡＤ）および末梢動脈疾患から選択される。より好ましい１つの実施形態において、心血管疾患は、心房細動またはそれに関連する疾患（出血リスクなど）である。最も好ましい実施形態において、心血管疾患は、心房細動である。

【0081】

１つの好ましい実施形態において、心血管疾患（または上記の明示的に開示された心血管疾患のいずれか）は、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連しており、ＧＤＦ－１５血漿濃度は、好ましくは少なくとも５００ｎｇ／Ｌ、７５０ｎｇ／Ｌ、９００ｎｇ／Ｌ、１０００ｎｇ／Ｌ、１２００ｎｇ／Ｌまたは１５００ｎｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも９００ｎｇ／Ｌ、１０００ｎｇ／Ｌ、１２００ｎｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも１０００ｎｇ／Ｌである。

【0082】

１つの実施形態において、代謝性疾患は、糖尿病、脂質異常症、およびメタボリックシンドロームから選択される。

【0083】

１つの好ましい実施形態において、代謝性疾患（または上記で明らかにされた疾患のいずれか）は、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連しており、ＧＤＦ－１５血漿濃度は、好ましくは少なくとも５００ｎｇ／Ｌ、７５０ｎｇ／Ｌ、９００ｎｇ／Ｌ、１０００ｎｇ／Ｌ、１２００ｎｇ／Ｌまたは１５００ｎｇ／Ｌ、好ましくは少なくとも９００ｎｇ／Ｌ、１０００ｎｇ／Ｌ、１２００ｎｇ／Ｌ、より好ましくは少なくとも１０００ｎｇ／Ｌである。

【0084】

１つの実施形態において、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連する疾患は心血管疾患ではない。

【0085】

１つの実施形態において、ＧＤＦ－１５血漿濃度の上昇に関連する疾患は代謝性疾患ではない。

【0086】

１つの実施形態において、本発明の化合物について本明細書で例示したものと同じ用途のために、本発明の化合物を含む組成物、好ましくは医薬組成物が提供される。

【0087】

１つの好ましい実施形態において、本発明によって使用される化合物または組成物は、経口、局所、皮下、硝子体内、筋肉内、腹腔内、静脈内、または鼻腔内に投与され、好ましくは経口または静脈内、より好ましくは経口または腹腔内に投与される。眼科疾患の治療における眼科用薬剤の好ましい投与経路は、局所、局所眼（例えば、結膜下、硝子体内、眼球後、前眼房内）、および全身投与である。後者は、経口、筋肉内または静脈内投与によって達成されることが好ましい。

【0088】

本発明によって使用される化合物または組成物は、スプレー、エアロゾル、フォーム剤、吸入剤、粉末剤、錠剤、カプセル剤、ソフトゼラチンカプセル剤、茶剤、シロップ剤、顆粒剤、チュアブル錠、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、坐薬、トローチ剤、リポソーム組成物、および注射に適した溶液からなる群から選択される剤形であることがさらに好ましい。

【0089】

本発明によって使用される組成物は、さらに、式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つと、任意に、１つ以上の担体物質、例えば、ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、ミセルまたはリポソーム、賦形剤および／またはアジュバントを含んでもよい。さらに、例えば、水、緩衝液（例えば、中性緩衝生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）、エタノール、鉱油、植物油、ジメチルスルホキシド、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、アジュバント、ポリペプチドまたはグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡまたはグルタチオンなどのキレート剤、および／または防腐剤のうちの１つ以上を含んでいてもよい。さらに、本明細書で提供される組成物には、１つ以上の他の有効成分が含まれる場合があるが、含まれる必要はない。例えば、本発明の化合物は、直接トロンビン阻害剤、スタチン、ＲＡＳ薬、ベータ遮断薬、利尿薬、直接作用型Ｘａ因子阻害剤、ビタミンＫ拮抗薬、カルシウムチャネル遮断薬およびメトホルミンと組み合わせて有利に使用することができる。

【0090】

使用のための組成物は、例えば、経皮または経眼などの局所、経口、経頬、経鼻、経膣、経直腸または非経口投与を含む、任意の適切な投与経路用に製剤化され得る。本明細書で用いられる「非経口」という用語には、皮下、皮内、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内、脊髄、頭蓋内、髄腔内、眼内、眼周囲、眼窩内、滑液包内、腹腔内および局所眼内（例えば、結膜下、硝子体内、眼球後、前眼房内）への注射ならびに同様の注射または注入技術が含まれる。特定の実施形態において、経口使用に適した形態の組成物が好ましい。そのような形態には、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、ハードもしくはソフトカプセル、シロップまたはエリキシル剤が含まれる。さらに他の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、凍結乾燥物として製剤化されてもよい。

【0091】

経口使用を意図した組成物は、魅力的で口当たりの良い製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色料、および／または保存料などの１つ以上の成分をさらに含んでもよい。錠剤には、錠剤の製造に適した生理学的に許容される賦形剤と混合された有効成分が含まれる。このような賦形剤には、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、例えば、コーンスターチ、アルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、例えばデンプン、ゼラチン、アカシアなどの結合剤、及び例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクなどの潤滑剤が含まれる。錠剤はコーティングされていないか、または既知の技術によってコーティングされ、消化管内での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間にわたって持続的な作用をもたらすことができる。例えば、グリセリルモノステアレートやグリセリルジステアレートなどの遅延物質を使用することができる。このような組成物を調製する方法は公知である（例えば、H. C. Ansel and N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDeliverySystems, 5th ed., Lea and Febiger (1990)を参照）。

【0092】

経口投与用の製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンなど）と混合されたハードゼラチンカプセル、または活性成分が水または油媒体（例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油など）と混合されたソフトゼラチンカプセルとして提供されることもある。

【0093】

水性懸濁液には、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された有効成分が含まれる。このような賦形剤には、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアカシアゴムなどの懸濁剤；および分散剤または湿潤剤（例えば、レシチンなどの天然リン脂質）、アルキレンオキシドとポリオキシエチレンステアレートなどの脂肪酸の縮合生成物、エチレンオキシドとヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、脂肪酸およびポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなどのヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、または脂肪酸およびヘキシル酸無水物（例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートなど）から誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が含まれる。水性懸濁液には、１種以上の防腐剤（例えば、エチルまたはｎ－プロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸）、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤、および１種以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）も含まれ得る。

【0094】

油性懸濁液は、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはココナッツ油などの植物油、または流動パラフィンなどの鉱油に有効成分を懸濁することによって製剤化することができる。油性懸濁液には、蜜蝋、硬質パラフィン、またはセチルアルコールなどの増粘剤を含んでよい。口当たりの良い経口製剤を提供するために、上記のような甘味料および／または香味料を添加してもよい。このような懸濁液は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することで保存することができる。

【0095】

水を加えて水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１つ以上の防腐剤と混合した有効成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤としては、すでに上記で述べたものが挙げられる。甘味料、香味料、着色料などの追加の賦形剤も存在する場合がある。

【0096】

使用のための組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、例えばオリーブ油または落花生油などの植物油、例えば流動パラフィンなどの鉱油、またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤としては、例えばアカシアガムまたはトラガカントガムなどの天然ガム、例えば大豆レシチンなどの天然リン脂質、脂肪酸とヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエートなどの無水物、および脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルと、エチレンオキシド（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなど）との縮合生成物が挙げられる。エマルジョンには、１種以上の甘味料および／または香味料も含まれてよい。

【0097】

シロップやエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースなどの甘味料を使用して製剤化されることがある。このような製剤には、１つ以上の粘滑剤、保存料、香味剤、および／または着色剤も含まれ得る。

【0098】

本発明によって使用される化合物は、局所投与用、例えば皮膚または粘膜（例えば眼などの）への局所適用用に製剤化することができる。局所投与用の製剤は、通常、追加の任意の成分の有無にかかわらず、活性剤と組み合わせた局所用媒体を含む。適切な局所用媒体および追加の成分は、当該技術分野で周知であり、媒体の選択は、特定の物理的形態および送達モードに依存することは明らかである。局所用媒体としては、水；エタノールやイソプロピルアルコールなどのアルコールまたはグリセリンなどの有機溶媒；例えばブチレン、イソプレン、プロピレングリコールなどのグリコール；例えばラノリンなどの脂肪族アルコール、水と有機溶媒の混合物、およびアルコールやグリセリンなどの有機溶媒の混合物；脂肪酸、油（例えば鉱油などの油、天然または合成由来の脂肪、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質、およびワックスなど）を含むアシルグリセロールなどの脂質ベースの物質；コラーゲンやゼラチンなどのタンパク質ベースの物質；非揮発性および揮発性の両方のシリコーンベースの物質；およびマイクロスポンジやポリマーマトリックスなどの炭化水素ベースの物質が含まれる。組成物は、例えば安定剤、懸濁剤、乳化剤、粘度調整剤、ゲル化剤、防腐剤、抗酸化剤、皮膚浸透促進剤、保湿剤、徐放性物質など、適用された製剤の安定性または有効性を改善するために適合された１つ以上の成分をさらに含んでもよい。このような成分の例は、Martindale-The Extra Pharmacopoeia（PharmaceuticalPress, London 1993)、Martin (ed.), Remington'sPharmaceutical Sciences に記載されている。製剤には、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルなどのマイクロカプセル、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、またはナノカプセルが含まれる場合がある。

【0099】

局所使用のための製剤は、例えば、固形物、ペースト、クリーム、フォーム、ローション、ゲル、粉末、水性液体、乳剤、スプレー、点眼薬および皮膚パッチなどの様々な物理的形態で調製することができる。このような形態の物理的外観および粘度は、配合物中に存在する乳化剤および粘度調整剤の存在および量によって制御され得る。固形物は一般に固く、注ぎ出すことができず、通常はバーやスティック、または粒子の形状で製剤化され；固形物は不透明または透明でよく、任意で溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤、および最終製品の効能を増大または強化するその他の有効成分を含むことができる。クリームとローションは、粘度が主な違いである以外は、多くの場合は似ている；ローションとクリームはどちらも不透明、半透明、または透明でよく、乳化剤、溶剤、粘度調整剤、ならびに保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤、最終製品の効能を高めるその他の有効成分が含むことができる。ゲルは、厚いまたは高粘度のものから薄いまたは低粘度のものまで、さまざまな粘度で調製できる。これらの製剤には、ローションやクリームと同様に、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤、最終製品の効能を高めるその他の有効成分も含むことができる。液体はクリーム、ローション、またはジェルよりも薄く、しばしば乳化剤を含まない。液体局所用製品には、溶剤、乳化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、香料、染料／着色剤、防腐剤、最終製品の効能を高めるその他の有効成分をしばしば含む。

【0100】

局所用製剤に使用するのに適した乳化剤としては、イオン性乳化剤、セテアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなどの非イオン性乳化剤、ＰＥＧ－４０ステアレート、セテアレス－１２、セテアレス－２０、セテアレス－３０、セテアレスアルコール、ＰＥＧ－１００ステアレート、およびグリセリルステアレートが含まれるが、これらに限定されない。適切な粘度調整剤には、ヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、マイクロクリスタリンワックス、蜜蝋、パラフィン、およびパルミチン酸セチルなどの保護コロイドまたは非イオン性ガムが含まれるが、これらに限定されない。ゲル組成物は、キトサン、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリクオタニウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、またはアンモニア化グリチルリチン酸などのゲル化剤を添加することによって製剤され得る。適切な界面活性剤としては、非イオン性、両性、イオン性、および陰イオン性界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ジメチコンコポリオール、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、およびコカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧジモニウムクロリド、およびラウレス硫酸アンモニウムの１つ以上を局所用製剤に使用してもよい。

【0101】

適切な防腐剤には、メチルパラベン、プロピルパラベン、ソルビン酸、安息香酸、およびホルムアルデヒドなどの抗菌剤、ならびにビタミンＥ、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、および没食子酸プロピルなどの物理的安定剤および抗酸化剤が含まれるが、これらに限定されない。適切な保湿剤には、乳酸およびその他のヒドロキシ酸とその塩、グリセリン、プロピレングリコール、およびブチレングリコールなどが含まれるが、これらに限定されない。適切な皮膚軟化剤には、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、イソステアリルネオペンタン酸、および鉱油などが含まれる。適切な香料と着色料には、FD&C赤色 40号、およびFD&C黄色5号などが含まれるが、これらに限定されない。局所製剤に含めることができるその他の適切な追加成分には、研磨剤、吸収剤、固化防止剤、消泡剤、帯電防止剤、例えばマンサクなどの収斂剤、アルコール、およびカモミール抽出物などのハーブ抽出物、結合剤／賦形剤、緩衝剤、キレート剤、皮膜形成剤、コンディショニング剤、噴射剤、乳白剤、ｐＨ調整剤、および保護剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0102】

ゲルの製剤化に適した局所用媒体の一例は、ヒドロキシプロピルセルロース（２．１％）、７０／３０イソプロピルアルコール／水（９０．９％）、プロピレングリコール（５．１％）、およびポリソルベート８０（１．９％）である。フォーム剤として製剤化するのに適した局所用媒体の例は、セチルアルコール（１．１％）、ステアリルアルコール（０．５％）、クオタニウム５２（１．０％）、プロピレングリコール（２．０％）、エタノール９５ＰＧＦ３（６１．０５％）、脱イオン水（３０．０５％）、Ｐ７５炭化水素推進剤（４．３０％）である。すべてのパーセントは重量によるものである。

【0103】

局所組成物の一般的な送達方法には、指を使用した塗布；布、ティッシュ、綿棒、棒またはブラシなどの物理的な塗布具を使用した塗布；ミスト、エアロゾル、または泡の噴霧を含む噴霧；スポイトによる塗布；散布；浸漬；およびすすぎが含まれる。制御放出媒体も使用することができ、組成物は経皮パッチとして経皮投与用に製剤化することができる。

【0104】

使用のための組成物は、スプレー、ミスト、またはエアロゾルを含む吸入製剤として製剤化されてもよい。このような製剤は、喘息やその他の呼吸器疾患の治療に特に有用である。吸入製剤の場合、本明細書で提供される化合物は、当業者に知られている任意の吸入方法によって送達され得る。このような吸入方法および装置には、ＣＦＣやＨＦＡなどの噴射剤、または生理学的および環境的に許容される噴射剤を使用した定量噴霧式吸入器が含まれるが、これらに限定されない。その他の適切な装置としては、呼吸作動式吸入器、多用量ドライパウダー吸入器、およびエアロゾルネブライザーなどがある。本発明の方法で対象に使用されるエアロゾル製剤には、通常、推進剤、界面活性剤、および共溶媒が含まれ、適切な計量バルブによって閉じられる従来のエアロゾル容器に充填することができる。

【0105】

吸入剤組成物は、噴霧および気管支内使用に適した有効成分を含む液体または粉末組成物、または定量投与量を分配するエアロゾルユニットを介して投与されるエアロゾル組成物を含み得る。適切な液体組成物は、水性の、薬学的に許容される吸入溶媒、例えば等張食塩水または殺菌水中に有効成分を含んでなる。溶液は、ポンプまたはスクイーズ作動式噴霧スプレーディスペンサーによって、または液体組成物の必要投与量を患者の肺に吸入させるかまたは吸入を可能にする他の従来の手段によって投与される。担体が液体であり、例えば鼻スプレーまたは点鼻薬として投与するための適切な製剤には、有効成分の水性溶液または油性溶液が含まれる。

【0106】

鼻腔投与に適した製剤または組成物（担体は固体）には、例えば、２０～５００ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗い粉末が含まれ、これは嗅ぎタバコを投与する方法、すなわち、鼻の近くに保持された粉末の容器から鼻腔を通して急速に吸入することによって投与される。適切な粉末組成物としては、例えば、気管支内投与に適したラクトースまたはその他の不活性粉末と十分に混合された有効成分の粉末製剤が挙げられる。粉末組成物は、エアロゾルディスペンサーを介して投与することもでき、または、破砕可能なカプセルに封入し、患者がカプセルに穴を開けて吸入に適した一定の流れで粉末を吹き出す装置に挿入することもできる。

【0107】

使用のための組成物は、例えば直腸投与用の坐剤の形態で調製してもよい。このような組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性の賦形剤と薬剤を混合することによって調製することができる。適切な賦形剤としては、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

【0108】

使用のための組成物は、投与後に調節因子をゆっくりと放出するカプセルなどの製剤などの徐放性製剤として製剤化されてもよい。このような製剤は、一般に、周知の技術を使用して調製され、例えば、経口、直腸、または皮下移植、または所望の標的部位への移植によって投与され得る。このような製剤内で使用される担体は生体適合性があり、また生分解性であってもよく；好ましくは、製剤は比較的一定レベルの調節剤放出を提供する。徐放性製剤に含まれる調節剤の量は、例えば、移植部位、放出速度および予想される放出期間、ならびに治療または予防する病状の性質によって異なる。

【0109】

しかしながら、特定の患者に対する特定の投与量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、および排泄速度、薬剤の組み合わせ（すなわち、患者の治療に使用されている他の薬剤）、および治療を受けている特定の疾患の重症度など、を含むさまざまな要因に依存することが理解されるであろう。

【0110】

本発明の好ましい化合物は、特定の薬理学的特性を有する。このような特性には、経口バイオアベイラビリティが含まれるが、これに限定されるものではなく、上述の好ましい経口投与形態は、生体内での治療上有効なレベルの化合物を提供することができる。

【0111】

本明細書で提供されるｎ－３ ＰＵＦＡ誘導体は、好ましくは、例えばヒトなどの患者に経口または非経口で投与され、患者の少なくとも１つの体液または組織内に存在する。

【0112】

本明細書で使用される用語「治療」は、疾患修飾治療（disease-modifying treatment）のあらゆるタイプを包含し、対症療法、すなわち症状の発症後の治療を含むが、予防的であってもよい。しかしながら、疾患修飾治療には、症状の発症を予防し、少なくとも発症を遅らせるため、または発症後の症状の重症度を軽減するために、症状の発症前に投与することが含まれてもよい。疾患修飾治療は、症状の重症度および／または持続期間を軽減するために、症状の発症後に治療的に行われてもよい。症状の発症後の治療は、単に疾患の進行を止めること（病状の安定）だけになってもよい。特定の実施形態において、本明細書で提供されるｎ－３ＰＵＦＡ誘導体は、理想的には、疾患および／または症状を実際に予防するために、すなわち、疾患および／または症状の発症前に予防的に投与されるが、必ずしもそうである必要はない。本発明の文脈における予防および予防的という用語は、本発明の化合物が症状の発症前に投与されることを単に表すものであると理解される。予防的投与は、本明細書で論じられている疾患に明らかに関連する症状の発症前に投与されることがある：本明細書で提供されるｎ－３ＰＵＦＡ誘導体は、例えば、本発明のｎ－３ ＰＵＦＡ誘導体の１つで治療できる状態または疾患の１つを発症する傾向を示す可能性がある特定の状態を被験体が示す場合に、被験体に予防的に投与することができる。このような兆候となる症状としては、高血圧や糖尿病などが挙げられる。このような予防的治療は一次予防と呼ばれる。別の実施形態において、本発明で提供されるｎ－３ＰＵＦＡ誘導体は、対象が、本発明のｎ－３ ＰＵＦＡ誘導体で治療できる状態または疾患に以前に罹患していたが、現在は症状が現れていない場合に、予防的に対象に投与することができる。このような予防的治療は二次予防と呼ばれる。一次予防または二次予防の目的でｎ－３ＰＵＦＡ誘導体を投与される患者は、そのような治療が必要であるとみなされる。本明細書に記載の用量で投与される患者には、哺乳類、特にヒト、犬、猫、馬などの飼いならされたペット動物、および牛、豚、羊などの家畜が含まれるが、これらに限定されない。

【0113】

本発明によるｎ－３ ＰＵＦＡ類似体の活性は、例えば、適切なインビトロおよび／またはインビボアッセイで測定することができる。例えば、本発明によるｎ－３ＰＵＦＡ類似体の生物学的活性は、当業者に知られているKangおよびLeaf（Proc Natl Acad Sci U S A, 1994.91(21): p. 9886-90）の確立された細胞モデルを使用して決定することができる。

【0114】

本明細書の図および実施例は本発明を説明するためのものであり、添付の特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を制限することを意図するものではない。

【実施例】

【0115】

実施例１ 化合物の合成

【0116】

本発明の化合物の合成は特許出願WO2010/081683 A1、WO2015/110262A1、 WO2017/013264 A1およびWO2017/168007 A1に記載されている。

【0117】

本発明の化合物の例示的な合成を以下に開示する。当業者であれば、以下の合成経路および上記特許出願すなわち、WO2010/081683A1、WO2015/110262A1、 WO2017/013264A1およびWO2017/168007 A1に開示されたさらなる合成指示に従うことによって、本発明の他の化合物を合成する方法を知っているであろう。

【0118】

化合物－０１（Comp-01）
化合物－０１（Comp-01） の合成は化合物－０３（Comp-03）の合成と同様であるが、尿素基は特許出願 WO2010/081683 （実施例１３）に記載されている合成経路に従って導入された。

【0119】

化合物－０２（Comp-02）
合成の要約

【化36】

【0120】

一般的な方法
ＮＭＲスペクトルは、^１ＨＮＭＲではBruker Avance 400 MHz、^１３ＣＮＭＲでは100 MHzで記録された。ＬＣＭＳは、Shimadzu LCMS 2010（カラム：sepax ODS 50x2.0 mm、5um）またはAgilent 1200 HPLC、1956 MSD（カラム：Shim-pack XR-ODS 30x3.0 mm、2.2um）の四重極質量分析計でＥＳ（＋）イオン化モードで操作して取得された。クロマトグラフィー精製は、１００～２００メッシュのシリカゲルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって行われた。無水溶媒は、使用前に３ＡＭＳカラムで前処理した。市販の試薬はすべて、特に記載がない限り、受け取ったまま使用した。

【0121】

化合物－０２の調製の一般的な手順

【化37】

【表A】

500 mL THF中のメタンアミン（64.29 g、952.17 mmol、1.30 Eq）にEt3N（75 g、732.44mmol）を加え、その溶液を-10℃でTHF（1.5 L）中の化合物－０１（100.00 g、732.44 mmol、1.00 eq）、Et3N（111 g、1.1mol）に加えた。そして混合物を25℃で16時間撹拌した。次に混合物はろ過さし、ろ液を2N HCl（500mL）で洗浄し、EA（300mL×4）で抽出し、濃縮し、シリカゲル（PE：EA＝3：1～1：1）で精製して、化合物－０２（70.00g、533.82mmol、収率72.88％）を黄色の油として得た。
TLC情報（PE：酢酸エチル＝2：1）；Rf（Comp-02）＝0.39；LCMS：ET2662-1-P1A（M+H⁺）：131.7；¹HNMR（CDCl₃、400 MHz）4.36～4.24（q，J＝8 Hz、2H）、2.93～2.85（d，J＝4 Hz、3H）、1.38～1.30（t，J＝8 Hz、3H）。

【0122】

実施例２：持続性心房細動（ＡＦ）患者を対象とした第ＩＩ相臨床試験における化合物－０２の有効性

【0123】

臨床第ＩＩ相試験では、持続性心房細動の患者１１９名を対象に、化合物－０２（一般式（ＶＩ）の構造）による治療効果を調査した。患者はプラセボ群と、化合物－０２の投与量が異なる３つの治療群に分けられた。低用量、中用量、高用量群に、それぞれ４ｍｇ、１２ｍｇ、または２４ｍｇの化合物－０２を１日１回経口投与した。

【0124】

研究参加者は、化合物－０２による治療開始の少なくとも１週間前に植込み型心臓モニター（ＩＣＭ）を装着した。化合物－０２による治療は合計３か月間（すなわち、１日目から９９日目まで）継続され、直流除細動（ＤＣＣ）の少なくとも１週間前に開始された（研究プロトコルの詳細については図１を参照）。

【0125】

この研究では、化合物－０２の安全性プロファイルが良好であることが明らかになり、研究参加者のＥＣＧの変化や他の種類の不整脈は観察されなかった。すべての研究グループで治療コンプライアンスが高かった。

【0126】

血漿サンプルは、異なる研究訪問時に患者から採取された。バイオマーカーは、ベースライン（Ｖ３）と治療終了時（Ｖ８）に分析された。１１９人の研究参加者について、バイオマーカーの完全なセットを入手することができた。分析により、ベースライン（Ｖ３）と治療終了時（Ｖ８）の間でバイオマーカーが一貫して減少していることが明らかになり、特にＧＤＦ－１５、ＩＬ－６、およびＰＴＸ－３が大幅に減少した。

【0127】

ＧＤＦ－１５濃度は、固定化マウスモノクローナル抗ＧＤＦ－１５抗体および西洋ワサビペルオキシダーゼ結合モノクローナル抗ＧＤＦ－１５抗体を使用した固相サンドイッチＥＬＩＳＡ （Human GDF-15 Quantikine ELISAキット、R&D Systems）により、ＥＤＴＡ処理した血漿サンプルで測定された。酵素反応の基質は過酸化水素とテトラメチルベンジジンである。反応は硫酸の添加により停止される。反応生成物は４５０ｎｍの分光光度計で測定される (Sunrise Absorbance Reader、TECAN)。

【0128】

病態生理学的ＧＤＦ－１５血漿濃度を有する患者のサブグループ

【0129】

研究対象集団全体のＧＤＦ－１５レベルは、研究参加者のグループ全体にわたって年齢依存的な増加を示した（相関 r=0.4121、p<0.0001、図２Ａを参照）。しかしながら、患者のサブグループでは、病態生理学的に高いＧＤＦ－１５血漿濃度（１０００ｎｇ／Ｌ以上）が示された。この患者のサブグループ内では、ＧＤＦ－１５血漿濃度と年齢の間に有意な相関関係は存在しなかったが（図２Ｃを参照）、一方、ＧＤＦ－１５血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ未満の患者のサブグループでは、年齢との有意な相関関係が示された（図２Ｂを参照）。これは、病態生理学的に高いＧＤＦ－１５血漿濃度は疾患によって引き起こされるものであり、ＧＤＦ－１５血漿濃度が低い患者群のように単に年齢の結果ではないことを示す。

【0130】

ベースライン訪問時（Ｖ３）にＧＤＦ－１５レベルが高かった（すなわち、ＧＤＦ－１５血漿濃度１０００ｎｇ／Ｌ以上）患者サブグループでは、プラセボ治療群と比較して、化合物－０２による治療終了時（Ｖ８）にＧＤＦ－１５レベルの有意な低下が観察された（ｐ＝０．０２；図３右パネル参照）。対照的に、ベースライン訪問時にＧＤＦ－１５血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ未満であった患者サブグループでは、治療終了時にＧＤＦ－１５血漿濃度に有意な変化は見られなかった（図３左パネル参照）。図４からわかるように、ＧＤＦ－１５血漿濃度の観察された減少も用量依存的だった。

【0131】

これは、この特定の患者サブグループ、すなわち病態生理学的ＧＤＦ－１５血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ以上の患者において化合物－０２の効果があることを示唆する。

【0132】

病態生理学的にＧＤＦ－１５血漿濃度が上昇したサブグループも、以下の表１に示すように、ＧＤＦ－１５血漿濃度が低い患者グループと比較して、同じ臨床特性において有意な差が見られた。ＧＤＦ－１５血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ以上のサブグループは、さらに年齢と心拍数が高いことも示された。さらに、CHA2DS2-VAScスコアが高いほど、脳卒中のリスクが高いことを示す。糸球体濾過率 （ＧＦＲ）が低いのは、この患者群の加齢によるものと考えられる。

【0133】

表１：研究対象集団の臨床ベースライン結果、データは平均±ＳＤ、中央値（四分位数）、または頻度（％）として表示される。

【表1】

【0134】

心房細動に対する化合物－０２の治療効果

【0135】

病態生理学的ＧＤＦ－１５血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ以上の患者のサブグループについて、化合物－０２による治療によって引き起こされるその他の影響についてさらに調査した。したがって、疾患に関連することが知られているバイオマーカーのパネルが、治療期間全体にわたって測定され、比較された。

【0136】

ＧＤＦ－１５血漿濃度の減少に加えて、すべての投与群において、治療終了時のｈｓ－ＣＲＰ、ＰＴＸ－３、ＩＬ－６、ＭＭＰ－１、ＭＭＰ－９、およびＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの血漿濃度の有意な減少が観察された（図５参照）。さらに臨床的に関連するマーカー、特にＰＴＸ－３およびＩＬ－６の減少は、少なくとも病態生理学的ＧＤＦ－１５血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ以上の患者のサブグループにおいて、化合物－０２の治療効果があることを示す。

【0137】

実際、ＧＤＦ－１５の血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ以上の患者のサブグループでは、心房細動（ＡＦ）の再発の大幅な減少が観察された（図６参照）。さらに、電気的除細動後のＡＦ再発の減少は用量依存的であった。これは、持続性ＡＦ患者、特に治療開始前のＧＤＦ－１５血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ以上の患者における化合物－０２の治療効果を実証している。

【0138】

実施例３：化合物－０２の抗動脈硬化作用

【0139】

化合物－０２による冠動脈疾患に対する治療効果

【0140】

本発明者らは、ＧＤＦ－１５レベルを低下させることによる冠動脈疾患（ＣＡＤ）の治療における化合物－０２の可能性のある治療効果をさらに調査した。ペントラキシン－３（ＰＴＸ－３）は、特にアテローム性動脈硬化性プラークの領域でマクロファージと血管平滑筋細胞によって生成される心臓炎症の既知のバイオマーカーである。ＰＴＸ－３はプラーク不安定性のマーカーとしてもみなされており(Soeki et al., J Cardiol. 58:151-157. 2011)、したがって冠動脈疾患に関して臨床的に重要である。

【0141】

さらに、実施例２の研究では、化合物－０２によるＧＤＦ－１５の低下が、全身性慢性炎症（ｈｓ－ＣＲＰ）および動脈硬化性プラーク脆弱性（ＰＴＸ－３）の重要なバイオマーカーの低下、ならびに脂質代謝（ＨＤＬ／ＬＤＬ比）の改善と相関していることが示された（下の表２参照）。さらに、ＧＤＦ－１５の低下は、急性冠動脈症候群患者のリスク層別化マーカーであるＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの減少(0.368)と相関していた。

【0142】

表２：時点比較ベースライン（Ｖ３）と治療終了時（Ｖ８）；ＧＤＦ－１５が１０００ｎｇ／Ｌ以上：化合物－０２、全投与群合計；スピアマン順位相関デルタＶ８－Ｖ３（ｎ＝１５）

【表2】

【0143】

アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおける化合物－０２による治療効果

【0144】

化合物－０２の効果は、動脈硬化のよく知られた動物モデルである高脂肪食（ＨＦＤ）を摂取している、破壊された低密度リポタンパク質受容体を持つマウス（LDLr-/-マウス）で調査された。これらのマウスは、対照群として標準的な飼料を与えられて飼育されたか、または動脈硬化性プラークの形成を増やすために１２週間高脂肪食を与えられた。高脂肪食を与えられたマウスのグループは、３つの異なるグループに分けられ、（１）ＨＦＤのみ、（２）ＨＦＤとオメガ３酸エチルエステル（ＯＭＡＣＯＲ）、（３）ＨＦＤと化合物－０２が与えられた。ＯＭＡＣＯＲは、魚油に自然に含まれるオメガ３脂肪酸であるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）とドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のエチルエステルである。２５ｇのマウスの平均食事摂取量４ｇに基づいて、マウスに４ｇ／ｋｇ／日のＯＭＡＣＯＲが与えられた。化合物－０２は、２５ｇマウスの平均食事摂取量４ｇに基づいて１２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で与えられた。すべてのグループには１０匹のマウスが含まれていた（Ｎ＝１０）。

【0145】

標準的な飼料を与えた対照動物と比較して、ＨＦＤを与えられたマウスではＰＴＸ－３レベルが著しく増加し（図７Ａ参照）、ＨＦＤを与えることによるリスクの増加が確認された。ＨＦＤとＯＭＡＣＯＲを摂取したマウスでも同様の増加が観察された。対照的に、化合物－０２を補充したＨＦＤを与えられたマウスでは、ＰＴＸ－３レベルの増加は見られず、対照動物のレベルに留まった（図７Ａ参照）。

【0146】

本発明者らはまた、化合物－０２で治療したマウスで大動脈全体の病変が著しく減少したことを観察したが、これはこれらのマウスで観察された循環ＰＴＸ－３レベルの増加の防止と一致している（図７Ｂ参照）。化合物－０２を与えられたマウスでは、ＨＦＤのみを与えられたマウスと比較して、大動脈全体の病変サイズが約５５％減少した。

【0147】

実施例２の臨床試験ですでに観察された、化合物－０２による治療に対する心臓炎症のバイオマーカーであるＰＴＸ－３の減少は、アテローム性動脈硬化症の動物モデルでも観察された。さらに、化合物－０２による治療はバイオマーカーのレベルを低下させただけでなく、より重要なことに病変のサイズを縮小させ、アテローム性動脈硬化症に対する治療活性を実証した。

【0148】

アテローム性動脈硬化症は、冠動脈疾患および末梢動脈疾患の最も一般的な根本的メカニズムである。

【0149】

実施例４：冠動脈疾患患者の心血管リスクの軽減

【0150】

観察されたＧＤＦ－１５およびＰＴＸ－３レベルの減少に加えて、化合物－０２は、実施例２で報告された臨床試験においてインターロイキン－６（ＩＬ－６）のレベルをさらに低下させた。最近、冠動脈疾患（ＣＡＤ）患者における薬理学的介入によるＩＬ－６レベルの低下は、脂質低下とは無関係に、心血管事象発生率の低下をもたらすことが示された（Ridker PM et al., EurHeart J 2018, 39:3499-3507）。ＣＡＮＴＯＳ研究では、ＣＡＤを患う４８３３人の患者が、ＩＬ－６経路を調節して循環ＩＬ－６レベルを低下させる抗ＩＬ－１β抗体カナキヌマブで治療された。

【0151】

ＣＡＮＴＯＳ研究の患者では、循環血中のＩＬ－６レベルが低下しており、プラセボ群と比較して主要な心臓関連有害事象（ＭＡＣＥ）が３２％減少したことが示された。したがって、ＣＡＮＴＯＳ研究は、ＣＡＤ患者のＩＬ－６レベルを下げることで大きな治療効果が得られるという概念を臨床的に証明する研究である。注目すべきことに、このＩＬ－６低下の効果は脂質低下効果とは無関係であることがわかった。

【0152】

したがって、実施例の臨床試験において化合物－０２による治療に反応してＩＬ－６レベルが２５～４０％大幅に減少したことは、化合物－０２が少なくともＭＡＣＥ発生率を低下させることによってＣＡＤ患者に治療効果をもたらすことを示している。

【0153】

実施例５：化合物－０２による治療は心不全のリスクを低下させる

【0154】

実施例２の臨床試験のＧＤＦ－１５血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ以上の患者サブグループをさらに分析したところ、化合物－０２による治療によりＧＤＦ－１５レベルが低下したことに応じて心不全のマーカーが減少することが明らかになった。

【0155】

具体的には、化合物－０２によるＧＤＦ－１５血漿濃度の低下は、心不全における現在のゴールドスタンダードバイオマーカーであるＮ末端プロＢ型ナトリウム利尿ペプチド（ＮＴ－ｐｒｏＢＮＰ）（McKie et al., J Am Coll Cardiol, 2016 Dec6;68(22):2437-2439参照）の低下と相関している。ベースライン（Ｖ３）と治療終了（Ｖ８）の時点比較では、ＧＤＦ－１５レベルとＮＴ－ｐｒｏＢＮＰの相関が示された（下の表３参照）。

【0156】

表３：時点比較ベースライン（Ｖ３）と治療終了時（Ｖ８）；ＧＤＦ－１５が１０００ｎｇ／Ｌ以上：化合物－０２、全投与群合計；スピアマン順位相関デルタＶ８－Ｖ３（ｎ＝２６）

【表3】

【0157】

実施例６：化合物－０２による治療は糖尿病を改善する

【0158】

ＧＤＦ－１５血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ以上の患者サブグループをさらに分析したところ、糖尿病の治療において化合物－０２によるＧＤＦ－１５レベルの低下に治療効果があることが明らかになった。

【0159】

ベースライン（Ｖ３）と治療終了（Ｖ８）のパラメーターの時点比較により、ＧＤＦ－１５レベルの低下とＨｂＡ１ｃの低下の間に相関関係があることが明らかになった（下の表４参照）。糖化ヘモグロビンは糖化によってヘモグロビンに糖が結合した産物である。糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）の量の増加は、血糖値が過剰であることを示す。赤血球の平均寿命は約３か月であるため、ＨｂＡ１ｃの量は過去８～１２週間の平均血糖値を反映する。これは糖尿病管理において最も広く使用されているマーカーであり、レベルの低下は血糖コントロールの改善を示し、糖尿病の長期的な影響を軽減するために必要である。したがって、観察されたＨｂＡ１ｃの減少は、化合物－０２による治療によってＧＤＦ－１５レベルを下げることによる治療上の利点を示す。

【0160】

化合物－０２による糖尿病治療における治療効果は、化合物－０２による治療に反応してＧＤＦ－１５レベルが低下することで、全身性慢性炎症および血管疾患の重要なバイオマーカー（ｈｓ－ＣＲＰ、ＩＬ－６、ＰＴＸ－３）が減少するという発見によってさらに裏付けられている。

【0161】

表４：時点比較ベースライン（Ｖ３）と治療終了時（Ｖ８）；ＧＤＦ－１５が１０００ｎｇ／Ｌ以上：化合物－０２、全投与群合計；スピアマン順位相関デルタＶ８－Ｖ３（ｎ＝１５）

【表4】

【0162】

実施例７：化合物－０２による治療は脂質異常症を改善する

【0163】

ＧＤＦ－１５血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ以上の患者サブグループをさらに分析したところ、化合物－０２を介したＧＤＦ－１５レベルの低下が、脂質異常症の治療に治療効果があることが明らかになった。

【0164】

脂質異常症は脂質（例えば、トリグリセリド、コレステロール、特にＬＤＬ）の増加を特徴とし、冠動脈疾患や末梢動脈疾患を含む心血管疾患やメタボリックシンドロームの発症の危険因子となる。

【0165】

ＧＤＦ－１５血漿濃度が１０００ｎｇ／Ｌ以上の患者サブグループでは、化合物－０２による治療によりＧＤＦ－１５レベルが低下したことに応じて、ＨＤＬ／ＬＤＬ比が改善することが観察された（上の表２参照）。さらに、トリグリセリドのレベルと化合物－０２による治療に対するＧＤＦ－１５値の減少との間に相関関係が認められ（上の表４参照）、これは脂質異常症の治療における治療効果を裏付ける。

【0166】

図面の用語
Cardioversion電気除細動
Screening スクリーニング
Day 日
after last dose 最後の投与後
Insertion of ICM ＩＣＭの挿入
Treatment phase 治療段階
Continuous Monitoring 継続的なモニタリング
GDF-15 levels in study population研究対象集団におけるＧＤＦ１－１５レベル
Age(year) 年齢（年）
GDF-15 at V3 Ｖ３でのＧＤＦ１－１５
Delta GDF-15 level デルタＧＤＦ１－１５レベル
Placebo プラセボ
Compound-02 化合物－０２
Change in GDF-15 from Baseline to End-of-Treatment (3 months) ベースラインから治療終了まで（３ヶ月）のＧＤＦ１－１５の変化
Selected population 選択された対象群
Persistent AF patients with GDF-15 baseline values ≧1000ng/L ＧＤＦ１－１５ベースライン値が１０００ｎｇ／Ｌ以上の持続性ＡＦ患者
Group 群
N number Ｎ数
Median 中央値
CI of Median 中央値の信頼区間
Median (Quartiles) of Differences 差異の中央値（四分位数）
p-value ｐ値
Comparison vs. Placebo プラセボとの比較
Comparison V3 vs. V8 Ｖ３とＶ８の比較
Median effect size 中央効果サイズ
Wilcoxon test without adjustment 調整なしのウィルコクソン検定
Wilcoxon paired test ウィルコクソンのペア検定
Treatment 治療
ALL 全て
Median effect sizes and timepoint comparison statistics中央効果サイズと時点比較統計
Subgroup of GDF-15 ≧1000 ng/L ＧＤＦ１－１５が１０００ｎｇ／Ｌ以上のサブグループ
Biomarkers バイオマーカー
For analyzing timepoint comparisons (delta V8-V3), paired Wilcozon test wasused
see below 下参照
colour code for p-value ｐ値のカラーコード
Significant increase 有意な増加
Significant decrease 有意な減少
No change 変化なし
Trend in increase 増加傾向
Trend in decrease 減少傾向
Recurrence of AF (Yes/No) ＡＦの再発（はい／いいえ）
Lesions in whole aorta 大動脈全体の病変
Control 対照
Kruskal-Wallis with Dunn’s multiple comparisons test Kruskal-WallisとDunnの多重比較検定
One-way ANOVA with Dunnett’s multiple comparisons testダネットの多重比較検定による１元配置分散分析
Change in IL-6 from Baseline to End-of-Treatment (3 months) ベースラインから治療終了まで（３ヶ月）のＩＬ－６の変化
Change in PTX-3 from Baseline to End-of-Treatment (3 months) ベースラインから治療終了まで（３ヶ月）のＰＴＸ－３の変化
Change in hsCRP from Baseline to End-of-Treatment (3 months) ベースラインから治療終了まで（３ヶ月）のｈｓＣＲＰの変化

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【国際調査報告】