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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-15
(54)【発明の名称】がん治療用ＣＤＫ４阻害剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20241108BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241108BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241108BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241108BHJP
A61K 31/565 20060101ALI20241108BHJP
A61K 31/4196 20060101ALI20241108BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P43/00 121
A61P35/00
A61K45/00
A61K31/565
A61K31/4196
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024532158
(86)(22)【出願日】2022-11-29
(85)【翻訳文提出日】2024-07-02
(86)【国際出願番号】 IB2022061525
(87)【国際公開番号】W WO2023100070
(87)【国際公開日】2023-06-08
(31)【優先権主張番号】63/285,320
(32)【優先日】2021-12-02
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/382,346
(32)【優先日】2022-11-04
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/383,969
(32)【優先日】2022-11-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】593141953
【氏名又は名称】ファイザー・インク
(74)【代理人】
【識別番号】100133927
【弁理士】
【氏名又は名称】四本 能尚
(74)【代理人】
【識別番号】100174447
【弁理士】
【氏名又は名称】龍田 美幸
(74)【代理人】
【識別番号】100185960
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 理愛
(72)【発明者】
【氏名】タン タン リン
(72)【発明者】
【氏名】ジン ヤン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZC202
4C084ZC412
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC42
4C086BC60
4C086DA09
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA35
4C086MA37
4C086MA52
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC75
(57)【要約】
本開示は、治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０を、がんの治療を必要とする対象に投与するステップを含む、がんを治療する方法を提供する。本開示はまた、治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０および内分泌療法剤を、がんの治療を必要とする対象に投与するステップを含む、がんを治療する方法を提供する。
【図２】
【図２】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０、または薬学的に許容できるその塩を、がんの治療を必要とする対象に経口投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、前記治療上有効な量が、１日２回（ＢＩＤ）で約１００ｍｇ～約５００ｍｇである、方法。
【請求項2】
前記治療上有効な量が、約３００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤである、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記治療上有効な量が、約３００ｍｇＢＩＤである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記治療上有効な量が、約４００ｍｇＢＩＤである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項5】
ＰＦ－０７２２００６０が、連続的に投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
ＰＦ－０７２２００６０が、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
ＰＦ－０７２２００６０および内分泌療法剤を含む医薬組成物の治療上有効な量を、がんの治療を必要とする対象に投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、ＰＦ－０７２２００６０の前記治療上有効な量が、約１００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤである、方法。
【請求項8】
前記内分泌療法剤が、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）、または選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記内分泌療法剤が、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、エラセストラント、アムセネストラント、ジレデストラント、ＲＧ６１７１、カミゼストラント、ＡＺＤ９４９６、リントデストラント、ＺＮ－ｃ５、ＬＳＺ１０２、Ｄ－０５０２、ＬＹ３４８４３５６、ＳＨＲ９５４９、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、およびアフィモキシフェンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項10】
前記内分泌療法剤が、レトロゾールまたはフルベストラントである、請求項７に記載の方法。
【請求項11】
前記対象に前記内分泌療法剤を投与し、続いてＰＦ－０７２２００６０を投与する、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象が、化学療法、放射線療法、および／または外科的切除で以前に治療されている、請求項１または７に記載の方法。
【請求項13】
前記対象が、ＣＤＫ４／６阻害剤で以前に治療されている、請求項１または７に記載の方法。
【請求項14】
前記対象が、内分泌療法剤で以前に治療されている、請求項１または７に記載の方法。
【請求項15】
前記対象が、哺乳動物である、請求項１または１３に記載の方法。
【請求項16】
前記対象が、乳がん、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がん、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん、食道がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、および甲状腺がんに罹患している、請求項１から１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ホルモン受容体陰性（ＨＲ－）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ヒト上皮成長因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋）、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－、ＥＲ－／ＨＲ＋、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－、および三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）のうちのいずれか１種または複数種から選択される乳がんである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記がんが、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、結腸直腸がん、脂肪肉腫、またはＣＤＫ４および／もしくはＣＣＮＤ１の増幅もしくは過剰発現を特徴とする腫瘍である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための医薬品の製造におけるＰＦ－０７２２００６０の使用であって、前記医薬品が、ＰＦ－０７２２００６０の治療上有効な単位投与量として約１００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤの量で投与される、使用。
【請求項20】
がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための医薬品の製造におけるＰＦ－０７２２００６０および内分泌療法剤の使用であって、前記医薬品が、ＰＦ－０７２２００６０の治療上有効な単位投与量として約１００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤの量で投与される、使用。
【請求項21】
がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための、治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０を含む医薬品であって、前記治療上有効な量が、約１００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤである、医薬品。
【請求項22】
がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための、治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０および内分泌療法剤を含む医薬品であって、前記治療上有効な量が、約１００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤである、医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾル－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－ｔｈｒｅｏ－ペンチトール（以下、ＰＦ－０７２２００６０）または薬学的に許容できるその塩を、単剤療法として単独でまたは内分泌療法と併用して用いたがんの治療的処置に関する。本発明はまた、関連する併用療法、医薬組成物、および医薬用途に関する。
【背景技術】
【0002】
ＣＤＫは、真核細胞の分裂および増殖を調節する上で必須の機能を果たす重要な細胞酵素である。ＣＤＫ阻害剤は、がんを含む増殖性障害の治療に役立つ可能性がある。
【0003】
がんは無秩序な細胞増殖によって発症するが、これは、細胞周期が無秩序に進行し、チェックポイント制御が喪失し、続いて未制御な細胞増殖が可能になることによってもたらされる。Ｒｂ１（網膜芽細胞腫タンパク質）は、ＣＤＫ４またはＣＤＫ６によってリン酸化されるまで、またはリン酸化されない限り、細胞周期のＧ１期および静止Ｇ０期を通じて重要な負の調節因子である。（Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｒ．Ａ．、Ｔｈｅ ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｅｌｌ、８１巻、３２３～３３０、１９９５）。がんにおけるＣＤＫ４／６－網膜芽細胞腫タンパク質軸の調節不全という概念は、サイクリンＤ１（ＣＣＮＤ１）およびサイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）遺伝子の増幅、ならびに内因性ＣＤＫ４－サイクリンＤ１阻害因子ｐ１６（ＩＮＫ４ａ、ＣＤＫＮ２Ａ遺伝子によってコードされる）、ＴＰ５３およびＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の変化など、乳がんで一般的に同定される遺伝子変化によって裏付けられている。（Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｇｅｎｏｍｉｃ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｔｕｍｏｕｒｓ．Ｎａｔｕｒｅ、４９０、６１～７０、２０１２）。
【0004】
ＣＤＫ４／６阻害は、がん療法のための、特に内分泌抵抗性ＢＣの治療のための有望な戦略として登場した。（Ｒａｎｉ，Ａ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ－Ｆｒｏｍ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）１０：２４５、２０１９）。ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ）は、内分泌療法と併用して投与した場合、ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性転移性乳がん患者の無増悪生存期間および／または全生存期間を有意に改善した。（Ｓｐｒｉｎｇ，Ｌ．Ｍ．ら、Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ４ ａｎｄ ６ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ．Ｌａｎｃｅｔ、３９５、８１７～８２７、２０２０）。
【0005】
ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－乳がん患者の奏効率を高め、疾患制御を延長するが、用量制限血液毒性、主に好中球減少を伴う。
【0006】
ＰＦ－０７２２００６０は、サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）の強力な阻害剤である。ＰＦ－０７２２００６０の調製は、国際特許公開第ＷＯ２０１９／２０７４６３号および米国特許第１０，７６６，８８４号に記載されている。前述の各文書の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＰＦ－０７２２００６０は、ＣＤＫ６よりもＣＤＫ４に対して大きな選択性を示すという点で、現在承認されている二重ＣＤＫ４／６阻害剤とは異なる。ｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて、ＰＦ－０７２２００６０は、用量制限好中球減少を軽減し、二重ＣＤＫ４／６阻害剤よりも高い耐容血漿濃度を達成する可能性が予測され、したがって、腫瘍におけるＣＤＫ４がん遺伝子の阻害を増大することができる可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
有害事象を最小限に抑えながらがんを治療するための、単剤および併用療法としてのＰＦ－０７２２００６０の適切かつ効果的な投薬計画が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本開示は、ＣＤＫ４阻害剤のＰＦ－０７２２００６０、または薬学的に許容できるその塩を含む、がんを治療するための単剤および併用療法の両方に関する。
【0009】
ある種の実施形態において、本開示は、治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０、または薬学的に許容できるその塩を、がんの治療を必要とする対象に経口投与するステップを含む、がんを治療する方法を提供する。特に、方法は、治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０を１日総用量において１日あたり約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、ある種の実施形態では１日２回（ＢＩＤ）で約１００ｍｇ～約５００ｍｇ含む医薬組成物を対象に投与するステップを含む。
【0010】
ある種の実施形態において、本開示は、治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０、または薬学的に許容できるその塩、および内分泌療法剤を、がんの治療を必要とする対象に投与するステップを含む、がんを治療する方法を提供する。諸実施形態において、内分泌療法剤は、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）、または選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）である。諸実施形態において、内分泌療法剤には、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、またはレトロゾールがある。
【0011】
したがって、本明細書の諸実施形態は、がんを治療するための、単剤および併用療法としてのＰＦ－０７２２００６０の投薬計画を提供し、それによって治療期間中の対象における有害作用が最小限に抑えられる。
【図面の簡単な説明】
【0012】
【図1】ＰＦ－０７２２００６０を単剤療法としてまたはレトロゾールもしくはフルベストラントと併用して経口投与した後の、サイクル１の１日目のＰＦ－０７２２００６０血漿濃度対公称時間プロファイルを示す図である。
【図2】ＰＦ－０７２２００６０を単剤療法としてまたはレトロゾールもしくはフルベストラントと併用して反復ＢＩＤ経口投与した後の、サイクル１の１５日目のＰＦ－０７２２００６０血漿濃度対公称時間プロファイルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0013】
本開示は、本開示の態様および実施形態ならびに本明細書に含まれる実施例の以下の詳細な説明を参照することによって、より容易に理解することができる。本明細書で使用する用語は、特定の実施形態を説明するためだけのものであり、限定することを意図するものではないことを理解されたい。本明細書で具体的に定義しない限り、本明細書で使用する専門用語には、関連技術で知られているような従来の意味が与えられることをさらに理解されたい。
【0014】
定義：
本明細書で使用する場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、別段の指示がない限り、複数の言及を含む。例えば、「１個の（ａ）」置換基は、１個または複数個の置換基を含む。
本明細書で使用する場合、単数形「１つの（ａ、ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、別段の指示がない限り、複数の言及を含む。例えば、「１個の（ａ）」置換基は、１個または複数個の置換基を含む。
【0015】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、当業者が考慮した場合に、平均の許容される標準誤差内に収まる値を有することを意味する。いくつかの実施形態では、用語「約」は、示されている値の±１０％以内を意味する。例えば、約４００ｍｇの用量は、用量が３６０ｍｇ～４４０ｍｇの間で変動する可能性があることを意味すると理解すべきである。
【0016】
本明細書に記載の開示は、本明細書に具体的に開示していない任意の要素がない場合でも適切に実施することができる。したがって、例えば、本明細書の各例において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」、および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」のいずれも、他の２つの用語のどちらかに置き換えることができる。
【0017】
本明細書で使用する場合、「用量制限毒性」（ＤＬＴ）は、投与量のさらなる増加が禁忌である、ＰＦ－０７２２００６０の投与量を指す。
【0018】
本明細書で使用する場合、「測定可能な病変」は、少なくとも一次元で正確に測定することができる病変、ＣＴもしくはＭＲＩ（スライス厚５～８ｍｍ）で評価したときにスライス厚の２倍および少なくとも１０ｍｍ以上の最長直径を有する病変、胸部Ｘ線で評価したときに少なくとも２０ｍｍの最長直径を有する病変、カリパーで評価したときに１０ｍｍ以上の最長直径を有する表在性病変、またはＣＴで評価したときに１５ｍｍ以上の短軸を有する悪性リンパ節を指す。
【0019】
本明細書で使用する場合、「最大耐用量」（ＭＴＤ）は、許容できない副作用または耐えられない毒性を引き起こさない、ＰＦ－０７２２００６０の最高投与量を指す。ＭＴＤは、観察されたＤＬＴ率に基づくｍＴＰＩを使用して推定され、目標ＤＬＴ率は２７．５％、同等区間は２２．５～３２．５％である。
【0020】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できる賦形剤」は、本明細書に記載の組成物に含ませることができ、かつ医薬用途に生理学的に適切であり、かつ対象に有意な有害作用を引き起こさない成分を指す。
【0021】
本明細書で使用する場合、「休止期間」は、１回分の活性剤の完全投与から、次の１回分の活性剤の完全投与までの日数である。
【0022】
本明細書で使用する場合、用語「週」は、連続する７日間を意味する。したがって、４週間の期間は、暦週の任意の日から始めて連続する２８日間である。
【0023】
本明細書で使用する場合、用語「対象」は、哺乳動物でよく、これは哺乳動物網の任意の動物種を指す。哺乳動物の例としては、ヒト；サルなどのヒト以外の霊長類；ラット、マウス、モルモットなどの実験動物；ネコ、イヌ、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、およびブタなどの家畜動物；ならびにライオン、トラなどの捕獲された野生動物などが挙げられる。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は女性である。いくつかの実施形態において、対象は男性である。
【0024】
本明細書で使用する場合、使用のためおよび／または対象を治療するための「治療上有効な量」という語句は、単回または複数回の投与において、単独で、または１種もしくは複数種の他の薬剤、治療、プロトコル、もしくは治療計画と組み合わせて、任意の持続時間（一過性、中期、または長期）の検出可能な応答、任意の測定可能もしくは検出可能な程度の、または任意の持続時間（例えば、数時間、数日、数カ月、数年、寛解、もしくは治癒）の、対象にとって望ましい結果または客観的もしくは主観的な利益を提供する量を指す。このような量は、典型的には、疾患、または疾患の１つ、複数、もしくはすべての有害作用／症状、結果、もしくは合併症を、測定可能な程度まで改善するのに有効であるが、疾患の進行もしくは悪化を低減もしくは阻害すること、または疾患の安定（すなわち、悪化しない）状態を提供することは、満足すべき結果と考えられる。用語「治療上有効な量」はまた、例えばがん性腫瘍の増殖を止めるまたは縮小をもたらすために、対象に投与したときに所望の治療効果をもたらすのに有効な活性剤の量を意味する。
【0025】
治療上有効な量の決定は、当業者の能力の十分な範囲内にある。様々な実施形態において、投与量は、採用する剤形および利用する投与経路に応じて、範囲内で変えることができる。いくつかの実施形態において、対象に投与する本明細書に記載の化合物の治療上有効な量は、化合物の生物活性および生物学的利用能（例えば、身体内での化合物の半減期および安定性）、化合物の化学的性質（例えば、分子量、疎水性、および溶解性）；投与の経路および頻度などを含めた、当業者に既知の因子に依存し得る。さらに、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物の特定の用量は、対象の身体状態（例えば、年齢、性別、体重）、および対象の病歴（例えば、服用中の薬物、健康状態、他の疾患または障害）を含めた種々の要因に依存し得ることが理解されるであろう。対象に投与する医薬組成物の正確な用量は、薬理学者または麻酔科医などの当業者に既知の方法により決定することができる。
【0026】
本明細書で使用する場合、用語「改善する」は、特定の疾患に特徴的な症状または臨床的徴候の程度、重症度、頻度、および／または見込みにおいてのいくらかの低減を意味する。「症状」は、疾患または対象の状態の任意の主観的証拠を指す。
【0027】
本明細書で使用する場合、がんおよび／またはがん関連疾患を「治療する」または「治療すること」は、がんを有する、またはがんと診断された対象、患者、または個人に、本開示による単剤療法または併用療法を施して、少なくとも１つの肯定的な治療効果、例えば、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、末梢臓器へのがん細胞浸潤速度の低下、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の低下、このような用語が適用される障害もしくは状態、またはこのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状の逆転、低減、進行阻害、もしくは予防などを達成することを意味する。用語「治療」は、本明細書で使用する場合、別段の指示がない限り、「治療すること」について直前で定義した通りに治療する行為を指す。用語「治療すること」はまた、対象のアジュバントおよびネオアジュバント治療も含む。本発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果として、新生細胞もしくはがん性細胞の増殖低減（もしくは破壊）；転移もしくは新生細胞の阻害；腫瘍サイズの縮小もしくは減少；がんの寛解；がんに起因する症状の減少；がんに罹患している人々の生活の質の向上；がんの治療に必要な他の薬物の用量の減少；がんの進行の遅延；がんの治癒；がんの１つもしくは複数の耐性機序の克服；および／またはがん患者の生存期間の延長のうちの１つまたは複数が挙げられるが、それらだけに限らない。がんにおける肯定的な治療効果は、いくつかの方法で測定することができる（例えば、Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ～１０Ｓ（２００９）を参照）。
【0028】
がんと診断された、またはがんを有する疑いのある対象に適用される「腫瘍」は、あらゆる大きさの悪性または悪性の可能性のある新生物または組織塊を指し、原発性腫瘍および続発性新生物を含む。固形腫瘍は、嚢胞または液体領域を通常含まない組織の異常な増殖または塊である。固形腫瘍の例は、肉腫、がん腫、およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、一般に、固形腫瘍を形成しない（米国国立がん研究所、がん用語辞典）。
【0029】
本明細書で使用する場合、用語「併用」または「併用療法」は、併用療法の２種以上の治療剤を単独で、または医薬組成物もしくは医薬品の形態で投与することを指す。併用療法は、逐次的に、並行して、または同時に投与することができる。
【0030】
２種以上の薬剤の併用療法を施す場合、薬剤を同じ治療サイクルで投与しても、または異なるサイクルを使用して投与してもよい。好ましい一実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０は、２８日間サイクルで連続投与される。同様に、レトロゾールは、典型的には、２８日間の治療サイクルで連続投与される。パルボシクリブは、典型的には、２１日間の薬物投与とサイクルの間の７日間の休止期間とを含む、断続的な２８日間の治療サイクルを使用して投与される。フルベストラントは、典型的には、最初の治療サイクルの１、１５、２９日目に筋肉内投与され、その後は月に１回投与される。
【0031】
本明細書に記載する方法および併用療法の各治療剤は、単独で、または薬務に従って治療剤および１種もしくは複数種の薬学的に許容できる担体、賦形剤、もしくは希釈剤を含む医薬品（本明細書では医薬組成物とも呼ばれる）中で投与することができる。
【0032】
用語「逐次的（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ）」または「逐次的に（ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｌｙ）」は、併用療法の各治療剤を、単独でまたは医薬品中で順々に投与することを指し、ここで、各治療剤は任意の順序で投与することができる。逐次投与は、併用療法における治療剤が異なる剤形である場合、例えば、ある薬剤が錠剤であり、かつ別の薬剤が無菌液体である場合、および／または薬剤が異なる投薬スケジュールに従って投与される場合、例えば、ある薬剤が毎日投与され、かつ第２の薬剤が週１回など少ない頻度で投与される場合に、特に有用であり得る。
【0033】
用語「並行して（ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）」は、併用療法における各治療剤を、単独でまたは別々の医薬品で投与することを指し、ここで、第２の治療剤は第１の治療剤の直後に投与されるが、治療剤は任意の順序で投与することができる。好ましい一実施形態では、治療剤は、並行して投与される。
【0034】
用語「同時（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ）」は、併用療法の各治療剤を、例えば、単一剤形中に２種以上の薬物を含む固定用量配合剤として、同一の医薬品で投与することを指す。
【0035】
「投薬計画」は、１つまたは複数の治療サイクルを含む、１種または複数種の薬物、化合物、または組成物の投与期間を指し、ここで、各治療サイクルは、同一または異なる投与経路を使用して、異なる時間、頻度、または量で１種または複数種の薬剤を投与することを含み得る。投与もしくは投薬計画の反復、または投与もしくは投薬計画の調整は、所望の治療効果を達成するために必要に応じて実施することができる。
【0036】
ＰＦ－０７２２００６０（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）は、がん治療のための第Ｉ／Ｉｂ相臨床試験が現在行われている選択的ＣＤＫ４阻害剤であり、以下の式（Ｉ）の構造を有する。
【0037】
【化1】
【0038】
したがって、本開示のある種の実施形態は、対象に治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０を投与することを含む、治療用量および投薬計画を提供する。
【0039】
ＰＦ－０７２２００６０は、薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物中に存在させることができる。医薬組成物中のＰＦ－０７２２００６０の治療上有効な量は、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または本明細書に開示する治療上有効な量のいずれでもよい。
【0040】
ある種の実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０の治療上有効な量は、１日あたり（すなわち、１日総用量）約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、１日あたり約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約４００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約９００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約５００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約９００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇ、または約６００ｍｇ～約８００ｍｇである。
【0041】
ある種の実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、１日１回（ＱＤ）約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５００ｍｇＱＤ、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇＱＤ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇＱＤ、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇＱＤ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇＱＤ、約４００ｍｇ～約９５０ｍｇＱＤ、約４００ｍｇ～約９００ｍｇＱＤ、約４００ｍｇ～約８５０ｍｇＱＤ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇＱＤ、約５００ｍｇ～約９５０ｍｇＱＤ、約５００ｍｇ～約９００ｍｇＱＤ、約５００ｍｇ～約８５０ｍｇＱＤ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇＱＤ、約６００ｍｇ～約９５０ｍｇＱＤ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇＱＤ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇＱＤ、または約６００ｍｇ～約８００ｍｇＱＤの用量で投与される。
【0042】
ある種の実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０の治療上有効な量は、１日２回（ＢＩＤ）約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、例えば、約２００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤ、約３５０ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤ、約１００ｍｇ～約４５０ｍｇＢＩＤ、約１５０ｍｇ～約４５０ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇ～約４５０ｍｇＢＩＤ、約２５０ｍｇ～約４５０ｍｇＢＩＤ、約３００ｍｇ～約４５０ｍｇＢＩＤ、約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇ～約４５０ｍｇＢＩＤ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇＢＩＤ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇＢＩＤ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇＢＩＤ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇＢＩＤ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇＢＩＤである。
【0043】
いくつかの実施形態において、対象は、本明細書に開示する治療上有効な量のいずれかの用量でＰＦ－０７２２００６０を投与される。
【0044】
本明細書に記載の治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０を含む医薬組成物は、１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与することができる。
【0045】
いくつかの実施形態において、対象は、ＰＦ－０７２２００６０を１日あたり約２００ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で、例えば、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または１０００ｍｇの１日用量で投与される。
【0046】
いくつかの実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、約２００ｍｇＱＤ、約３００ｍｇＱＤ、約４００ｍｇＱＤ、約５００ｍｇＱＤ、約６００ｍｇＱＤ、約７００ｍｇＱＤ、約８００ｍｇＱＤ、約９００ｍｇＱＤ、または約１０００ｍｇＱＤの用量で投与される。
【0047】
いくつかの実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、約１００ｍｇＢＩＤ、約２００ｍｇＢＩＤ、約３００ｍｇＢＩＤ、約４００ｍｇＢＩＤ、または約５００ｍｇＢＩＤの用量で投与される。
【0048】
投与するＰＦ－０７２２００６０の量は、対象の体重、年齢、健康状態、性別、または医学的状態に基づいて増加させても減少させてもよい。当業者なら、本開示に基づいて対象に対する適切な用量を決定することができるであろう。
【0049】
ＰＦ－０７２２００６０は、治療サイクルで投与することができ、治療サイクルの間に休止期間を設けても、設けなくてもよい。治療サイクルは、約７日間、約１４日間、約２１日間、約２８日間、約３５日間などの期間、またはその間の任意の日数でよい。休止期間は、１日間、数日間（例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間など）、１週間、数週間（例えば、２週間、３週間など）、またはその間の任意の日数（例えば、１週間および３日間）でよい。いくつかの実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、間にいずれの休止期間も設けずに連続的に投与される（すなわち、終了まで連続治療）。いくつかの実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、休止期間の有無にかかわらず、治療サイクル（例えば、約２８日間）で投与される。いくつかの実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、約１週間の休止期間を設けて、約２８日間投与される。ＰＦ－０７２２００６０は、少なくとも約７日間、約１４日間、約２１日間、約２８日間、約２カ月間、約３カ月間、約１２カ月間、約２４カ月間、およびそれ以上投与してよい。
【0050】
医薬組成物は、食事の有無にかかわらず投与することができる。
【0051】
医薬組成物は、当業者によって適切であると考えられ、かつ剤形に応じた１種または複数種の経路で投与することができる。薬物の製剤化は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、（１９９５）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン市に説明されている。薬物製剤化の他の例は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、３巻、第２版、ニューヨーク州ニューヨーク市に見ることができる。化合物が経口投与される場合、化合物を、薬学的に許容できる担体、滑剤、または賦形剤とともに、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤化することができる。
【0052】
医薬組成物は、１種または複数種の剤形（例えば、カプセル剤、液体剤、錠剤、粉末剤）とすることができる。
【0053】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、即時型放出製剤または調節型放出製剤で投与することができる。
【0054】
「即時型放出」または「ＩＲ」とは、経口投与後すぐにＡＰＩを放出するように製剤化された経口剤形を広く意味する。ＩＲ製剤では、意図的に薬物放出速度を変更する試みはなされない。
【0055】
治療方法および用途
ある種の実施形態において、本開示は、本明細書に記載の治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０を対象に投与するステップを含む、がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法を提供する。
ある種の実施形態において、本開示は、本明細書に記載の治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０を対象に投与するステップを含む、がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法を提供する。
【0056】
ある種の実施形態において、本開示はまた、本明細書に記載の治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０および内分泌療法剤を対象に投与するステップを含む、対象のがんを治療する方法を提供する。
【0057】
ある種の実施形態において、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための医薬品の製造におけるＰＦ－０７２２００６０の使用であって、その医薬品が、本明細書に記載のＰＦ－０７２２００６０の治療上有効な単位投与量で投与される、使用を提供する。
【0058】
ある種の実施形態において、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための医薬品の製造における、内分泌療法と併用したＰＦ－０７２２００６０の使用であって、その医薬品が、本明細書に記載のＰＦ－０７２２００６０の治療上有効な単位投与量で投与される、使用を提供する。
【0059】
ある種の実施形態において、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための、本明細書に記載の治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０を含む医薬品を提供する。
【0060】
諸実施形態において、本開示は、がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための、本明細書に記載の治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０および内分泌療法剤を含む医薬品を提供する。
【0061】
本明細書に記載の方法、医薬品、配合剤、および使用のそれぞれのある種の実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、連続的に（すなわち、毎日）投与される。
【0062】
ある種の実施形態において、本明細書に開示の方法は、ＣＤＫ４によって媒介されるがんに罹患している対象にＰＦ－０７２２００６０を投与するステップを含む。いくつかの実施形態において、がんは、ＣＤＫ４および／またはＣＣＮＤ１の増幅または過剰発現を特徴とする。一実施形態において、がんは、ＣＤＫ４の増幅または過剰発現を特徴とする。一実施形態において、がんは、ＣＣＮＤ１遺伝子の増幅またはサイクリンＤ１の過剰発現を特徴とする。
【0063】
ある種の実施形態において、本明細書に開示の方法は、乳がん、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がん（ＰＰＣ）、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、扁平上皮がん、または腺がんを含む）、食道がん、頭頸部がん（頭頸部扁平上皮がん（ＨＮＳＣＣ）を含む）、直腸結腸がん（ＣＲＣ）、腎臓がん（腎細胞がん腫（ＲＣＣ）を含む）、肝臓がん（肝細胞がん腫（ＨＣＣ）を含む）、膵臓がん、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）（すなわち、胃（ｇａｓｔｒｉｃ））がん、子宮内膜がん、脂肪肉腫、および甲状腺がんから選択されるがんに罹患している対象にＰＦ－０７２２００６０を投与するステップを含む。本明細書で提供する方法のさらなる諸実施形態において、がんは、乳がん、卵巣がん、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、またはそれらの組合せからなる群から選択される。
【0064】
いくつかの実施形態において、がんは、進行性または転移性の固形腫瘍である。
【0065】
いくつかの実施形態において、がんは、ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、がんは、ＮＳＣＬＣの腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、前立腺がんである。いくつかの実施形態において、がんは、結腸直腸がんである。いくつかの実施形態において、がんは、脂肪肉腫である。
【0066】
いくつかの実施形態において、がんは、乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、進行性または転移性の乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、局所進行性である。いくつかの実施形態において、乳がんは、転移性乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）であり、すなわち、乳がんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）および／またはプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）である。いくつかの実施形態において、乳がんは、ホルモン受容体陰性（ＨＲ－）であり、すなわち、乳がんは、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ－）およびプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ－）である。いくつかの実施形態において、乳がんは、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）である。いくつかの実施形態において、乳がんは、ヒト上皮成長因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋）である。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＨＲ－／ＨＥＲ２＋乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＥＲ＋／ＨＲ＋である。いくつかの実施形態において、乳がんは、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－である。いくつかの実施形態において、乳がんは、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）であり、すなわち、乳がんは、ＥＲ－、ＰＲ－、およびＨＥＲ２－である。
【0067】
いくつかの実施形態において、乳がんは、内分泌療法耐性乳がん、トラスツズマブもしくはペルツズマブ耐性乳がん、またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害に対する一次もしくは後天性耐性を示す乳がんである。いくつかの実施形態において、乳がんは、標準治療剤による治療に対して耐性を示し、例えば、乳がんは、内分泌療法、ＨＥＲ２標的剤（例えば、タモキシフェン、トラスツズマブエムタンシン、ファム－トラスツズマブデルクステカン、ペルツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブ、もしくはツカチニブ）、またはＣＤＫ４／６阻害剤に対して一次または後天性耐性を示す可能性がある。いくつかの実施形態において、対象は、内分泌療法に難治性である。
【0068】
いくつかの実施形態において、乳がんは、白金製剤、タキサン、アントラサイクリン、もしくは抗代謝剤などの抗新生物化学療法剤による治療に対して難治性もしくは耐性があるか、またはその治療中に進行した。
【0069】
いくつかの実施形態において、乳がんは、アロマターゼ阻害剤によるアジュバント療法の治療中または完了後１２カ月以内に進行した。いくつかの実施形態において、乳がんは、タモキシフェンによるアジュバント療法の治療中または完了後１２カ月以内に進行した。
【0070】
いくつかの実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、第一選択療法として投与される。他の諸実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、第二（またはそれ以降の）選択療法として投与される。いくつかの実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、内分泌療法剤および／またはＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤による治療後の第二（またはそれ以降の）選択療法として投与される。いくつかの実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、アロマターゼ阻害剤；選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェン；または選択的エストロゲン受容体分解剤／下方制御剤（ＳＥＲＤ）などの内分泌療法剤による治療後の第二（またはそれ以降の）選択療法として投与される。いくつかの実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、１種または複数種の化学療法計画による治療後の第二（またはそれ以降の）選択療法として投与される。いくつかの実施形態において、ＰＦ－０７２２００６０は、ＨＥＲ２標的薬剤による治療後の第二（またはそれ以降の）選択療法として投与される。
【0071】
ある種の実施形態において、本明細書に開示の方法は、治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０および内分泌療法剤を対象に投与するステップをさらに含む。「内分泌療法剤」は、作用機序にかかわらず、がんの治療に有用な生物学的（大分子）または化学的（小分子）化合物である。
【0072】
いくつかの実施形態において、内分泌療法剤は、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）、または選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）である。いくつかの実施形態において、内分泌療法剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。いくつかの実施形態において、内分泌療法剤は、アロマターゼ阻害剤である。いくつかのそのような実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール、アナストロゾール、およびエキセメスタンからなる群から選択される。一実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾールである。いくつかの実施形態において、内分泌療法剤は、ＳＥＲＤである。いくつかのそのような実施形態において、ＳＥＲＤは、フルベストラント、エラセストラント（ＲＡＤ－１９０１、Ｒａｄｉｕｓ Ｈｅａｌｔｈ／Ｍｅｎａｒｉｎｉ）、アムセネストラント（ＳＡＲ４３９８５９、Ｓａｎｏｆｉ）、ジレデストラント（ＧＤＣ９５４５、Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）、カミゼストラント（ＡＺＤ９８３３、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、リントデストラント（Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＺＮ－ｃ５（Ｚｅｎｔａｌｉｓ）、ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）、ＬＹ３４８４３５６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、およびＳＨＲ９５４９（Ｊｉａｎｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＳＥＲＤは、フルベストラントである。いくつかの実施形態において、内分泌療法剤は、ＳＥＲＭである。いくつかのそのような実施形態において、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、およびアフィモキシフェンからなる群から選択される。いくつかのそのような実施形態において、ＳＥＲＭは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。好ましい諸実施形態において、内分泌療法剤は、レトロゾールまたはフルベストラントである。
【0073】
内分泌療法剤は、添付文書ごとの標準治療に従って投与してもよく、または医療従事者が提供してもよい。用語「添付文書」は、治療用製品の市販パッケージに慣例的に含まれる使用説明書を指し、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌、および／または警告についての情報が含まれている。
【0074】
ある種の実施形態において、内分泌療法剤は、ＰＦ－０７２２００６０による治療の過程中に対象に投与される。ある種の実施形態において、内分泌療法剤の初回用量は、ＰＦ－０７２２００６０の初回用量を投与する前に投与される。ある種の実施形態において、内分泌療法剤の初回用量は、ＰＦ－０７２２００６０の初回用量の投与と同じ日に投与される。ある種の実施形態において、内分泌療法剤の初回用量は、ＰＦ－０７２２００６０による治療の開始後に投与される。
【0075】
ある種の実施形態において、対象にＰＦ－０７２２００６０を投与する前に、対象は、内分泌療法の１つまたは複数のラインで以前に治療されている。
【0076】
ある種の実施形態において、対象にＰＦ－０７２２００６０を投与する前に、対象は、化学療法、放射線療法、および／または外科的切除で以前に治療されている。
【0077】
ある種の実施形態において、対象にＰＦ－０７２２００６０を投与する前に、対象は、ＣＤＫ４／６阻害剤で以前に治療されている。
【0078】
いくつかの実施形態において、本治療は、対象において完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または安定疾患（ＳＤ）をもたらす。
【0079】
治療結果および腫瘍奏効評価
本療法は、患者に完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、進行性疾患（ＰＤ）、または安定疾患（ＳＤ）をもたらす可能性がある。治療に対する奏効レベルを評価するために、バイオイメージングを使用することができる。必要に応じて、細胞診断および組織診断も使用することができる（例えば、残存病変の位置を特定するために）。いくつかの実施形態において、様々な奏効レベルを以下の表１に従って評価することができる。
本療法は、患者に完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、進行性疾患（ＰＤ）、または安定疾患（ＳＤ）をもたらす可能性がある。治療に対する奏効レベルを評価するために、バイオイメージングを使用することができる。必要に応じて、細胞診断および組織診断も使用することができる（例えば、残存病変の位置を特定するために）。いくつかの実施形態において、様々な奏効レベルを以下の表１に従って評価することができる。
【0080】
【表1】
【0081】
本開示は、いくつかの例示的な実施形態を提供する。本開示の非限定的な例示的な実施形態を以下に示す。
【0082】
実施形態１。治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０、または薬学的に許容できるその塩を、がんの治療を必要とする対象に経口投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、治療上有効な量が、１日２回（ＢＩＤ）で約１００ｍｇ～約５００ｍｇである、方法。
【0083】
実施形態２。治療上有効な量が、約３００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤである、実施形態１に記載の方法。
【0084】
実施形態３。治療上有効な量が、約３００ｍｇＢＩＤである、実施形態１または２に記載の方法。
【0085】
実施形態４。治療上有効な量が、約４００ｍｇＢＩＤである、実施形態１または２に記載の方法。
【0086】
実施形態５。ＰＦ－０７２２００６０が、連続的に投与される、実施形態１から４のいずれか１つに記載の方法。
【0087】
実施形態６。ＰＦ－０７２２００６０が、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、実施形態１から５のいずれか１つに記載の方法。
【0088】
実施形態７。ＰＦ－０７２２００６０および内分泌療法剤を含む医薬組成物の治療上有効な量を、がんの治療を必要とする対象に投与するステップを含む、がんを治療する方法であって、ＰＦ－０７２２００６０の治療上有効な量が、約１００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤである、方法。
【0089】
実施形態８。内分泌療法剤が、アロマターゼ阻害剤、アンドロゲン受容体阻害剤、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）、または選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）である、実施形態７に記載の方法。
【0090】
実施形態９。内分泌療法剤が、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、フルベストラント、エラセストラント、アムセネストラント、ジレデストラント、ＲＧ６１７１、カミゼストラント、ＡＺＤ９４９６、リントデストラント、ＺＮ－ｃ５、ＬＳＺ１０２、Ｄ－０５０２、ＬＹ３４８４３５６、ＳＨＲ９５４９、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、およびアフィモキシフェンからなる群から選択される、実施形態７に記載の方法。
【0091】
実施形態１０。内分泌療法剤が、レトロゾールまたはフルベストラントである、実施形態７に記載の方法。
【0092】
実施形態１１。対象に内分泌療法剤を投与し、続いてＰＦ－０７２２００６０を投与する、実施形態７から１０のいずれか１つに記載の方法。
【0093】
実施形態１２。対象が、化学療法、放射線療法、および／または外科的切除で以前に治療されている、実施形態１または７に記載の方法。
【0094】
実施形態１３。対象が、ＣＤＫ４／６阻害剤で以前に治療されている、実施形態１または７に記載の方法。
【0095】
実施形態１４。対象が、内分泌療法剤で以前に治療されている、実施形態１または７に記載の方法。
【0096】
実施形態１５。対象が、哺乳動物である、実施形態１または１３に記載の方法。
【0097】
実施形態１６。対象が、乳がん、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜がん、膀胱がん、子宮がん、前立腺がん、肺がん、食道がん、頭頸部がん、結腸直腸がん、腎臓がん、肝臓がん、膵臓がん、胃がん、および甲状腺がんに罹患している、実施形態１から１５のいずれか１つに記載の方法。
【0098】
実施形態１７。がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ホルモン受容体陰性（ＨＲ－）、ヒト上皮成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）、ヒト上皮成長因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋）、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－、ＥＲ－／ＨＲ＋、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－、および三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）のうちのいずれか１種または複数種から選択される乳がんである、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の方法。
【0099】
実施形態１８。がんが、ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、結腸直腸がん、脂肪肉腫、またはＣＤＫ４および／もしくはＣＣＮＤ１の増幅もしくは過剰発現を特徴とする腫瘍である、実施形態１から１６のいずれか１つに記載の方法。
【0100】
実施形態１９。がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための医薬品の製造におけるＰＦ－０７２２００６０の使用であって、医薬品が、ＰＦ－０７２２００６０の治療上有効な単位投与量として約１００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤの量で投与される、使用。
【0101】
実施形態２０。がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための医薬品の製造におけるＰＦ－０７２２００６０および内分泌療法剤の使用であって、医薬品が、ＰＦ－０７２２００６０の治療上有効な単位投与量として約１００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤの量で投与される、使用。
【0102】
実施形態２１。がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための、治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０を含む医薬品であって、治療上有効な量が、約１００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤである、医薬品。
【0103】
実施形態２２。がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に使用するための、治療上有効な量のＰＦ－０７２２００６０および内分泌療法剤を含む医薬品であって、治療上有効な量が、約１００ｍｇ～約５００ｍｇＢＩＤである、医薬品。
【実施例】
【0104】
以下の実施例は、本開示を単に例示するものであり、本発明の範囲をいかなる意味においても限定するものと考えるべきではない。というのは、これらの実施例およびその他の均等物が、本開示および添付の特許請求の範囲に照らして当業者に明らかになるからである。
【0105】
（実施例１）
単剤ＰＦ－０７２２００６０およびフルベストラントとの併用による多細胞腫瘍スフェロイド増殖阻害
この実施例の目的は、多細胞腫瘍スフェロイド増殖阻害（ＳＧＩ）におけるＰＦ－０７２２００６０と内分泌療法との併用効果を評価することであった。
単剤ＰＦ－０７２２００６０およびフルベストラントとの併用による多細胞腫瘍スフェロイド増殖阻害
この実施例の目的は、多細胞腫瘍スフェロイド増殖阻害（ＳＧＩ）におけるＰＦ－０７２２００６０と内分泌療法との併用効果を評価することであった。
【0106】
ヒト腫瘍の特性および細胞挙動をモデル化するために、以下のスフェロイドにおいてＰＦ－０７２２００６０を単剤としておよびフルベストラントと併用して処理した後、ＰＦ－０７２２００６０の活性をＨＲ＋乳がんおよびＡＲ＋前立腺がんの３次元ＭＣＴＳモデルで評価した
１）ＨＲ＋、ＨＥＲ２－Ｔ４７Ｄ乳がんスフェロイド、
２）ＨＲ＋、ＨＥＲ２＋ＢＴ４７４乳がんスフェロイド、
３）ＢＴ４７４スフェロイド、および
４）ＡＲ＋前立腺がん腫細胞株（ＬＮＣａＰ）前立腺がんスフェロイド。
スフェロイドを、ＰＦ－０７２２００６０の濃度を１００、３００、または１０００ｎＭと増加させながら処理し、臨床的に関連する濃度である３０ｎＭでパルボシクリブと比較した。単剤ＰＦ－０７２２００６０は用量依存的にスフェロイド増殖を阻害し、Ｔ４７Ｄ乳がんスフェロイドモデルにおいて最も高い有効性（１０００ｎＭでの処理期間にわたってＳＧＩが８６％）を示した（表１）。Ｔ４７Ｄ細胞において１００ｎＭのＰＦ－０７２２００６０と１ｎＭのフルベストラントを併用すると、どちらか一方の単剤のみ（１００ｎＭのＰＦ－０７２２００６０ではＳＧＩが５７～６７％、またはフルベストラントではＳＧＩが７９％）と比較して、ＳＧＩが９６％に増加した（表１）。ＢＴ４７４スフェロイドは、ＰＦ－０７２２００６０に対する感受性が比較的低く、１０００ｎＭでＳＧＩが５２％となった。
１）ＨＲ＋、ＨＥＲ２－Ｔ４７Ｄ乳がんスフェロイド、
２）ＨＲ＋、ＨＥＲ２＋ＢＴ４７４乳がんスフェロイド、
３）ＢＴ４７４スフェロイド、および
４）ＡＲ＋前立腺がん腫細胞株（ＬＮＣａＰ）前立腺がんスフェロイド。
スフェロイドを、ＰＦ－０７２２００６０の濃度を１００、３００、または１０００ｎＭと増加させながら処理し、臨床的に関連する濃度である３０ｎＭでパルボシクリブと比較した。単剤ＰＦ－０７２２００６０は用量依存的にスフェロイド増殖を阻害し、Ｔ４７Ｄ乳がんスフェロイドモデルにおいて最も高い有効性（１０００ｎＭでの処理期間にわたってＳＧＩが８６％）を示した（表１）。Ｔ４７Ｄ細胞において１００ｎＭのＰＦ－０７２２００６０と１ｎＭのフルベストラントを併用すると、どちらか一方の単剤のみ（１００ｎＭのＰＦ－０７２２００６０ではＳＧＩが５７～６７％、またはフルベストラントではＳＧＩが７９％）と比較して、ＳＧＩが９６％に増加した（表１）。ＢＴ４７４スフェロイドは、ＰＦ－０７２２００６０に対する感受性が比較的低く、１０００ｎＭでＳＧＩが５２％となった。
【0107】
ＰＦ－０７２２００６０は、ＬＮＣａＰ前立腺がんスフェロイド増殖の用量依存的阻害を示し、１０００ｎＭでＳＧＩが５３％に達した（表１）。
【0108】
要約すると、これらのデータは、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－乳がんにおけるＰＦ－０７２２００６０の内分泌療法との併用使用を支持するものである。複数の腫瘍タイプにわたって、ＰＦ－０７２２００６０併用による相加的または相乗的な恩恵がある。ＰＦ－０７２２００６０は、単剤として使用した場合、用量依存的にスフェロイド増殖を阻害し、ＨＲ＋、ＨＥＲ２－乳がんスフェロイドモデルにおいて最も高い活性が見られる。
【0109】
【表2】
【0110】
（実施例２）
臨床試験プロトコル
ＰＦ－０７２２００６０を単剤として投与および内分泌療法と併用して投与した場合における安全性、忍容性、ＰＫ、およびＰＤを調査する現在進行中の非盲検、非ランダム化、用量設定の第１／１ｂ相研究。
臨床試験プロトコル
ＰＦ－０７２２００６０を単剤として投与および内分泌療法と併用して投与した場合における安全性、忍容性、ＰＫ、およびＰＤを調査する現在進行中の非盲検、非ランダム化、用量設定の第１／１ｂ相研究。
【0111】
研究設計
パート１Ａにおいて、ＰＦ－０７２２００６０単独の単回漸増用量を１００ｍｇＢＩＤ用量から開始して連続的に投与して、単剤療法としてのＰＦ－０７２２００６０の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定し、かつ／または推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を選択する。
パート１Ａにおいて、ＰＦ－０７２２００６０単独の単回漸増用量を１００ｍｇＢＩＤ用量から開始して連続的に投与して、単剤療法としてのＰＦ－０７２２００６０の最大耐用量（ＭＴＤ）を決定し、かつ／または推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を選択する。
【0112】
パート１Ｂおよびパート１Ｃにおいて、ＰＦ－０７２２００６０を内分泌療法（レトロゾールまたはフルベストラント）と併用投与して、各内分泌療法剤と併用したＰＦ－０７２２００６０のＭＴＤを特定し、かつ／またはＲＰ２Ｄを選択する。
【0113】
パート１Ｄは、単剤療法のＭＴＤ以下におけるＰＦ－０７２２００６０のＰＫに対する食事の影響を評価する。パート１Ｄにおいて、参加者は、前７日目に単剤としてのＰＦ－０７２２００６０を単剤療法のＭＴＤ以下で投与され、その後、１日目から連続的に投与され、食事の影響を評価する。
【0114】
パート１Ｅにおいて、パート１Ａで確立された単剤療法のＭＴＤ以下で投与されたＰＦ－０７２２００６０とミダゾラムとの間の潜在的な薬物－薬物相互作用（ＤＤＩ）を評価する。
【0115】
パート２Ｂは、進行性疾患に対する全身抗がん療法をこれまでに受けたことのない、ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性の進行性または転移性乳がん（ｍＢＣ）の患者においてのＰＦ－０７２２００６０とレトロゾールの併用療法の拡大コホートである。
【0116】
パート２Ｃは、前療法で疾患が進行したＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性の進行性またはｍＢＣの患者においてのＰＦ－０７２２００６０とフルベストラント（ゴセレリンの有無にかかわらない）の併用療法の拡大コホートである。
【0117】
研究エントリーを投与１日目と定義する。すべてのサイクルは、長さが２８日間である。代替投薬計画（例えば、ＱＤ）の評価は、用量漸増の過程中に、または安全性／忍容性、実験室検査、ＰＫ、およびＰＤの知見を含めた新規で入手可能な予備的臨床データに基づいてＢＩＤ計画のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを決定した後に検討することができる。断続的に投与されるＰＦ－０７２２００６０の投薬スケジュール（例えば、３週間投与、１週間休薬）も、新規な臨床データに基づいて示される場合には評価することができる。
【0118】
ＤＬＴを含む毒性を経験した参加者は、用量の変更または治療の中止により管理され得る。提案された用量、スケジュール、およびＰＫ時点は、新規な安全性およびＰＫデータに基づいて研究中に変更することができる。
【0119】
研究にかかる時間は、観察された毒性および個々の参加者が得る潜在的利益によって異なる可能性がある。各参加者は約６～８サイクルの治療を継続すると推定され、全研究期間は約２４～３２週間となる。参加者が研究治療から利益を得た場合、実際の期間はより長くなる可能性がある。
【0120】
パート１Ａで評価したＰＫ、ＰＤ、および安全性プロファイルの進展に基づいて、パート１Ｂおよびパート１ＣでのＰＦ－０７２２００６０の開始用量は、ＭＴＤで開始してもよいし、またはＭＴＤに到達する前に、パート１Ａでの過剰投与制御を伴う漸増（ＥＷＯＣ）基準を満たすベイズロジスティク回帰モデル（ＢＬＲＭ）により安全であると判断された用量レベルで開始してもよい。（Ｒｏｇａｔｋｏ，Ａ．ら、Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ Ｄｅｓｉｇｎｓ Ｉｎｔｏ Ｐｈａｓｅ Ｔｒｉａｌｓ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．、２５（３１）、４９８２～６、２００７）。ＥＷＯＣ原則の使用により、ＭＴＤを超える用量で参加者を治療するリスクが制限される。さらに、パート１Ｂおよびパート１Ｃでは、ＰＦ－０７２２００６０の複数の投薬計画（例えば、異なる用量、投薬頻度）を調査することができる。
【0121】
研究集団
適格基準は、研究への参加が適切と考えられる参加者を選択するように設計される。患者選択のための採用基準は、以下の通りである：
参加者全員－組織学的または細胞学的に証明された局所進行性または転移性固形腫瘍であり、治癒目的で切除不能であるまたは放射線照射できないもの。
適格基準は、研究への参加が適切と考えられる参加者を選択するように設計される。患者選択のための採用基準は、以下の通りである：
参加者全員－組織学的または細胞学的に証明された局所進行性または転移性固形腫瘍であり、治癒目的で切除不能であるまたは放射線照射できないもの。
【0122】
パート１の疾患要件
パート１Ｂおよびパート１Ｃ：
・ 難治性ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性（前ＣＤＫ４／６を伴う２Ｌ＋）乳がん。
パート１Ａ、パート１Ｄ、およびパート１Ｅ：
・ 難治性ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陽性乳がん。
・ 乳がん以外の腫瘍：ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、ＣＲＣ、脂肪肉腫、または局所標準試験によりＣＤＫ４もしくはＣＣＮＤ１の増幅が以前に確認された腫瘍。
パート１Ｂおよびパート１Ｃ：
・ 難治性ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性（前ＣＤＫ４／６を伴う２Ｌ＋）乳がん。
パート１Ａ、パート１Ｄ、およびパート１Ｅ：
・ 難治性ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陽性乳がん。
・ 乳がん以外の腫瘍：ＮＳＣＬＣ、前立腺がん、ＣＲＣ、脂肪肉腫、または局所標準試験によりＣＤＫ４もしくはＣＣＮＤ１の増幅が以前に確認された腫瘍。
【0123】
パート２の疾患要件
パート２Ｂおよびパート２Ｃ：
・ ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性乳がん
・ 以下のいずれかの参加者：
以下の基準のうち少なくとも１つによって定義される閉経後の女性：
・ 年齢が６０歳以上；
・ 年齢が６０歳未満であり、少なくとも１２カ月間連続して月経が定期的に停止しているが他に病理学的または生理学的原因がなく、かつ血清エストラジオールおよび卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが閉経後女性の検査機関基準範囲内である；
・ 両側卵巣摘出術が記録されている；
・ 卵巣機能不全が医学的に確認されている。
または
パート２Ｃにおいて：閉経前／閉経周辺期、すなわち、閉経後の基準を満たしていない。
・ 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬のゴセレリンによる治療の影響を受けやすい場合、閉経前／閉経周辺期の女性も登録することができる。参加者は、登録の少なくとも４週間前にゴセレリンまたは代替ＬＨＲＨ作動薬による治療を開始していなければならない。参加者が研究エントリー前に代替ＬＨＲＨ作動薬を投与されている場合、試験期間中はゴセレリンに切り替えることが望ましい。しかし、ロイプロリドなど、他のＬＨＲＨ拮抗薬でも許容できる。
パート２Ｂおよびパート２Ｃ：
・ ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性乳がん
・ 以下のいずれかの参加者：
以下の基準のうち少なくとも１つによって定義される閉経後の女性：
・ 年齢が６０歳以上；
・ 年齢が６０歳未満であり、少なくとも１２カ月間連続して月経が定期的に停止しているが他に病理学的または生理学的原因がなく、かつ血清エストラジオールおよび卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）レベルが閉経後女性の検査機関基準範囲内である；
・ 両側卵巣摘出術が記録されている；
・ 卵巣機能不全が医学的に確認されている。
または
パート２Ｃにおいて：閉経前／閉経周辺期、すなわち、閉経後の基準を満たしていない。
・ 黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）作動薬のゴセレリンによる治療の影響を受けやすい場合、閉経前／閉経周辺期の女性も登録することができる。参加者は、登録の少なくとも４週間前にゴセレリンまたは代替ＬＨＲＨ作動薬による治療を開始していなければならない。参加者が研究エントリー前に代替ＬＨＲＨ作動薬を投与されている場合、試験期間中はゴセレリンに切り替えることが望ましい。しかし、ロイプロリドなど、他のＬＨＲＨ拮抗薬でも許容できる。
【0124】
病変要件：
・ パート１において：参加者は、評価可能な病変（皮膚または骨病変のみを含む）を有していなければならない。
・ パート２Ｂおよびパート２Ｃにおいて：参加者は、ＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍における奏効評価基準）バージョン１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、２００９、４５（２）：２２８～４７）に従って定義された測定可能な疾患を有していなければならない。以前に放射線照射を受けた、または局所療法を受けた腫瘍病変は、治療完了後の治療部位の進行が明確に記録されている場合のみ測定可能とみなされる。
・ パート１において：参加者は、評価可能な病変（皮膚または骨病変のみを含む）を有していなければならない。
・ パート２Ｂおよびパート２Ｃにおいて：参加者は、ＲＥＣＩＳＴ（固形腫瘍における奏効評価基準）バージョン１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、２００９、４５（２）：２２８～４７）に従って定義された測定可能な疾患を有していなければならない。以前に放射線照射を受けた、または局所療法を受けた腫瘍病変は、治療完了後の治療部位の進行が明確に記録されている場合のみ測定可能とみなされる。
【0125】
前全身治療：
パート１において：
ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性乳がん（パート１Ａ／パート１Ｂ／パート１Ｃ／パート１Ｄ／パート１Ｅ）。参加者は、以下のことを受けているべきである：
・ 進行性もしくは転移性疾患のためのＣＤＫ４／６阻害剤療法を含む少なくとも１ラインの標準治療（ＳＯＣ）、またはＣＤＫ４／６阻害剤が利用可能であるが研究者の見解で適切ではないと考えられる場合は、納得できる臨床的根拠が研究者により提供され、かつスポンサーにより承認されれば、参加者を登録することができる；または
・ ＣＤＫ４／６阻害剤の承認もしくは償還がない国では、進行性もしくは転移性疾患のための少なくとも１ラインの抗内分泌療法。
設定している進行性疾患の前化学療法は、以下のどちらの場合においても許可される。
・ ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陽性乳がん（パート１Ａ／パート１Ｄ）：参加者は、承認されたＨＥＲ２標的療法の前治療を少なくとも１回受けているべきである。
・ 乳がん以外の腫瘍（パート１Ａ／パート１Ｄ）：進行性もしくは再発性疾患のための少なくとも２ラインの標準全身療法に抵抗性を示す腫瘍、または利用できる標準療法がない腫瘍。
パート２において：
パート２Ｂ：進行性／転移性乳がんに対する全身抗がん療法をこれまでに受けたことのない参加者。
パート２Ｃ：
・ 閉経後の場合はアロマターゼ阻害剤または閉経前もしくは閉経周辺期の場合はタモキシフェンによるアジュバント療法の治療中または完了後１２カ月以内に進行、または
・ 閉経後の場合は進行性／転移性乳がんのための前アロマターゼ阻害剤療法または閉経前もしくは閉経周辺期の場合は進行性／転移性乳がんのための前内分泌治療の治療中または終了後１カ月以内に進行。
・ 内分泌療法に加えて、進行性／転移性疾患のための１ラインの前化学療法は許可される。
パート１において：
ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性乳がん（パート１Ａ／パート１Ｂ／パート１Ｃ／パート１Ｄ／パート１Ｅ）。参加者は、以下のことを受けているべきである：
・ 進行性もしくは転移性疾患のためのＣＤＫ４／６阻害剤療法を含む少なくとも１ラインの標準治療（ＳＯＣ）、またはＣＤＫ４／６阻害剤が利用可能であるが研究者の見解で適切ではないと考えられる場合は、納得できる臨床的根拠が研究者により提供され、かつスポンサーにより承認されれば、参加者を登録することができる；または
・ ＣＤＫ４／６阻害剤の承認もしくは償還がない国では、進行性もしくは転移性疾患のための少なくとも１ラインの抗内分泌療法。
設定している進行性疾患の前化学療法は、以下のどちらの場合においても許可される。
・ ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陽性乳がん（パート１Ａ／パート１Ｄ）：参加者は、承認されたＨＥＲ２標的療法の前治療を少なくとも１回受けているべきである。
・ 乳がん以外の腫瘍（パート１Ａ／パート１Ｄ）：進行性もしくは再発性疾患のための少なくとも２ラインの標準全身療法に抵抗性を示す腫瘍、または利用できる標準療法がない腫瘍。
パート２において：
パート２Ｂ：進行性／転移性乳がんに対する全身抗がん療法をこれまでに受けたことのない参加者。
パート２Ｃ：
・ 閉経後の場合はアロマターゼ阻害剤または閉経前もしくは閉経周辺期の場合はタモキシフェンによるアジュバント療法の治療中または完了後１２カ月以内に進行、または
・ 閉経後の場合は進行性／転移性乳がんのための前アロマターゼ阻害剤療法または閉経前もしくは閉経周辺期の場合は進行性／転移性乳がんのための前内分泌治療の治療中または終了後１カ月以内に進行。
・ 内分泌療法に加えて、進行性／転移性疾患のための１ラインの前化学療法は許可される。
【0126】
採用基準
本研究の２つのパートの採用基準は、以下の通りである：
１．パート１とパート２（パート２Ｂを除く）の両方の参加者は、病態に臨床的有用性をもたらすことが知られている既存の治療法に難治性または不耐性でなければならない。
２．参加者は１８歳以上である。
３．米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ））のパフォーマンスステータスが０または１である。
４．以下によって証明される通りの適切な骨髄機能：
ａ．ＡＮＣ≧１，５００／ｍｍ３または≧１．５×１０９／Ｌ；
ｂ．血小板≧１００，０００／ｍｍ３または≧１００×１０９／Ｌ；
ｃ．ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ。この値に達するための限定的な輸血は、スポンサーの医療モニターとの協議後に許可される。最近（約３カ月間）、慢性的に輸血が必要であってはならない。
５．以下のように定義される適切な腎機能：施設の標準的な方法を使用して計算したパート１の推定クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分以上。曖昧な場合には、クレアチニンクリアランスをより正確に推定するために、２４時間採尿検査を使用してもよい。
６．以下によって証明される通りの適切な肝臓機能：
ａ．総血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、但し、参加者がギルバート症候群であることが立証されている場合を除く（この場合、総血清ビリルビン≦３．０×ＵＬＮまで許可される）；
ｂ．ＡＳＴおよびＡＬＴ≦２．５×ＵＬＮ；腫瘍による肝臓障害がある場合は≦５．０×ＵＬＮ；
ｃ．ＡＬＫＰ≦２．５×ＵＬＮ（骨または肝転移の場合は≦５．０×ＵＬＮ）。
本研究の２つのパートの採用基準は、以下の通りである：
１．パート１とパート２（パート２Ｂを除く）の両方の参加者は、病態に臨床的有用性をもたらすことが知られている既存の治療法に難治性または不耐性でなければならない。
２．参加者は１８歳以上である。
３．米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ））のパフォーマンスステータスが０または１である。
４．以下によって証明される通りの適切な骨髄機能：
ａ．ＡＮＣ≧１，５００／ｍｍ３または≧１．５×１０９／Ｌ；
ｂ．血小板≧１００，０００／ｍｍ３または≧１００×１０９／Ｌ；
ｃ．ヘモグロビン≧９ｇ／ｄＬ。この値に達するための限定的な輸血は、スポンサーの医療モニターとの協議後に許可される。最近（約３カ月間）、慢性的に輸血が必要であってはならない。
５．以下のように定義される適切な腎機能：施設の標準的な方法を使用して計算したパート１の推定クレアチニンクリアランスが５０ｍＬ／分以上。曖昧な場合には、クレアチニンクリアランスをより正確に推定するために、２４時間採尿検査を使用してもよい。
６．以下によって証明される通りの適切な肝臓機能：
ａ．総血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ、但し、参加者がギルバート症候群であることが立証されている場合を除く（この場合、総血清ビリルビン≦３．０×ＵＬＮまで許可される）；
ｂ．ＡＳＴおよびＡＬＴ≦２．５×ＵＬＮ；腫瘍による肝臓障害がある場合は≦５．０×ＵＬＮ；
ｃ．ＡＬＫＰ≦２．５×ＵＬＮ（骨または肝転移の場合は≦５．０×ＵＬＮ）。
【0127】
除外基準
以下の基準のいずれかに該当する場合、参加者は、本研究から除外される：
１．パート１Ｄにおいて：胃切除を受けた参加者、または１０時間の一晩絶食（水は許可）もしくは高脂肪、高カロリー食の摂取を妨げる食事制限またはその他の制限のある参加者。
２．パート２Ｂにおいて：非ステロイド系アロマターゼ阻害剤（すなわち、アナストロゾールもしくはレトロゾール）による前ネオアジュバントもしくはアジュバント治療で治療中もしくは治療完了後１２カ月以内に疾患が再発、または任意のＣＤＫ４／６阻害剤による前治療。
３．パート２Ｃにおいて：任意のＣＤＫ阻害剤、またはフルベストラント、またはエベロリムス、またはＰＩ３Ｋ－ｍＴＯＲ経路を阻害する作用機序を有する任意の薬剤による前治療。
４．臨床症状、脳浮腫、および／または進行性増殖により示される、既知の活動性の制御不能または症候性のＣＮＳ転移、がん性髄膜炎、または軟髄膜疾患。ＣＮＳ転移または脊髄圧迫の既往歴のある参加者は、根治的治療（例えば、放射線療法、定位手術）を受けており、かつ登録前少なくとも４週間抗痙攣薬およびステロイドを服用しなくても臨床的に安定であり、かつ研究登録時に進行の証拠がない場合に、適格となる。
５．進行性／転移性、症候性、内臓転移を有し、短期的に生命を脅かす合併症のリスクがある参加者（制御されていない大量の滲出［胸膜、心膜、腹膜］、肺リンパ管炎、および５０％超の肝臓障害を有する参加者を含む）。
６．登録前３年以内に、適切に治療された基底細胞もしくは扁平細胞皮膚がん、または上皮内がんを除く、他の任意の活動性悪性腫瘍。
７．研究エントリー前４週間以内に大手術。
８．研究エントリー前４週間以内に治療目的の放射線療法。任意の緩和的放射線療法は、研究介入投与１日目の前７日以内に完了していなければならない。
９．直近の抗がん治療が２週間（または半減期の５倍の期間のいずれか短い方）以内であるが、但し、直近の抗がん治療に抗体ベースの薬剤（承認薬または治験薬）が含まれていた場合を除いて、研究介入を受ける前に４週間（または半減期の５倍の期間のいずれか短い方）の間隔が必要である。
１０．直近の前療法の一部としてフルベストラントを投与されたパート１Ｃの参加者は適格とする。
１１．幹細胞レスキューを必要とする高用量化学療法を過去に受けたことがある。
１２．ＨＢＶ、ＨＣＶ、既知のＨＩＶまたはＡＩＤＳ関連疾病を含むがこれらに限定されない、活動性かつ臨床的に重大な細菌、真菌、またはウイルスの感染。
１３．参加者の安全性または研究結果の解釈に影響を及ぼす可能性のある、臨床的意義のある異常を示すベースライン時の１２誘導ＥＣＧ（例えば、ベースラインＱＴｃ間隔４７０ミリ秒超、完全ＬＢＢＢ、急性もしくは発症時期不明（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ－ａｇｅ）の心筋梗塞の兆候、活動性心筋虚血を示唆するＳＴ－Ｔ間隔変化、第２度もしくは第３度ＡＶブロック、または重篤な徐脈性不整脈または頻拍性不整脈）。ベースライン無補正ＱＴ間隔が４７０ミリ秒超である場合、この間隔は、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法を使用してレート補正されるべきであり、その結果得られるＱＴｃＦは、意思決定および報告に使用されるべきである。ＱＴｃが４７０ミリ秒を超える場合、またはＱＲＳが１２０ミリ秒を超える場合は、ＥＣＧをさらに２回繰り返すべきであり、３つのＱＴｃまたはＱＲＳ値の平均を使用して、参加者の適格性を決定すべきである。コンピュータで解釈されたＥＣＧは、参加者を除外する前に、ＥＣＧの読み取り経験のある医師によって精読されるべきである。症例については、スポンサーの医療モニターと詳細に話し合って、適格性を判断しなければならない。
１４．過去６カ月間に以下のいずれかに罹患：心筋梗塞、先天性ＱＴ延長症候群、多形性心室頻拍、不整脈（持続性心室性頻脈性不整脈および心室細動を含む）、重篤な伝導系異常（例えば、二枝ブロック（右脚および左脚前枝もしくは左脚後枝ヘミブロックと定義する）、第３度ＡＶブロック）、不安定狭心症、冠動脈／末梢動脈バイパス移植、症候性ＣＨＦ、ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩもしくはＩＶ、脳血管発作、一過性脳虚血発作、または症候性肺塞栓症；深部静脈血栓症；動脈閉塞性疾患；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード２以上の現在進行中の不整脈、制御されていない任意のグレードの心房細動、またはスクリーニング時のＱＴｃＦ間隔４７０ミリ秒超。
１５．制御することができない血圧（最適な薬物療法にもかかわらず１５０／１００ｍｍＨｇ以上）。
１６．治療用量の抗凝固剤治療が禁止されている（予防用量の抗凝血剤は許可される）。
１７．出血素因などの既知の凝固異常。
１８．ＰＦ－０７２２００６０、レトロゾール、フルベストラント、エンザルタミド、および／またはゴセレリン（または化学的閉経／化学的去勢を誘発する同等の薬剤）の有効成分／賦形剤に対する過敏症が既知または疑われる。
１９．活動性の炎症性ＧＩ疾患、既知の憩室性疾患、または過去の胃切除もしくはラップバンド手術。ＰＦ－０７２２００６０の吸収を著しく変化させる可能性のあるＧＩ機能障害またはＧＩ疾患、例えば、腸盲係蹄および臨床的に重大な胃不全麻痺をもたらす可能性のあるＧＩ手術歴、短腸症候群、未解決の吐き気、嘔吐、活動性の炎症性腸疾患、またはＣＴＣＡＥグレード＞１の下痢など。
２０．ＱＴｃ延長のリスクがある薬剤を現在使用している。
２１．研究介入の初回投与前の、ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤またはＵＧＴ２Ｂ７阻害剤の半減期の５倍の期間のいずれか長い方の期間内に投与することを含む、強および中等度のＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤またはＵＧＴ２Ｂ７阻害剤による治療。
２２．研究介入の初回投与の前７日以内のプロトンポンプ阻害剤（例えば、デクスランソプラゾール、エスメプラゾール（ｅｓｍｅｒｐｒａｏｌｅ）、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール）による治療。
２３．研究参加によりリスクを高める可能性がある、または研究者の判断で参加者が研究に不適当とされる可能性がある、最近（過去１年以内）または現時点での自殺念慮／行動または臨床検査値異常を含めたその他の医学的または精神的状態。
２４．妊娠中または授乳中。
以下の基準のいずれかに該当する場合、参加者は、本研究から除外される：
１．パート１Ｄにおいて：胃切除を受けた参加者、または１０時間の一晩絶食（水は許可）もしくは高脂肪、高カロリー食の摂取を妨げる食事制限またはその他の制限のある参加者。
２．パート２Ｂにおいて：非ステロイド系アロマターゼ阻害剤（すなわち、アナストロゾールもしくはレトロゾール）による前ネオアジュバントもしくはアジュバント治療で治療中もしくは治療完了後１２カ月以内に疾患が再発、または任意のＣＤＫ４／６阻害剤による前治療。
３．パート２Ｃにおいて：任意のＣＤＫ阻害剤、またはフルベストラント、またはエベロリムス、またはＰＩ３Ｋ－ｍＴＯＲ経路を阻害する作用機序を有する任意の薬剤による前治療。
４．臨床症状、脳浮腫、および／または進行性増殖により示される、既知の活動性の制御不能または症候性のＣＮＳ転移、がん性髄膜炎、または軟髄膜疾患。ＣＮＳ転移または脊髄圧迫の既往歴のある参加者は、根治的治療（例えば、放射線療法、定位手術）を受けており、かつ登録前少なくとも４週間抗痙攣薬およびステロイドを服用しなくても臨床的に安定であり、かつ研究登録時に進行の証拠がない場合に、適格となる。
５．進行性／転移性、症候性、内臓転移を有し、短期的に生命を脅かす合併症のリスクがある参加者（制御されていない大量の滲出［胸膜、心膜、腹膜］、肺リンパ管炎、および５０％超の肝臓障害を有する参加者を含む）。
６．登録前３年以内に、適切に治療された基底細胞もしくは扁平細胞皮膚がん、または上皮内がんを除く、他の任意の活動性悪性腫瘍。
７．研究エントリー前４週間以内に大手術。
８．研究エントリー前４週間以内に治療目的の放射線療法。任意の緩和的放射線療法は、研究介入投与１日目の前７日以内に完了していなければならない。
９．直近の抗がん治療が２週間（または半減期の５倍の期間のいずれか短い方）以内であるが、但し、直近の抗がん治療に抗体ベースの薬剤（承認薬または治験薬）が含まれていた場合を除いて、研究介入を受ける前に４週間（または半減期の５倍の期間のいずれか短い方）の間隔が必要である。
１０．直近の前療法の一部としてフルベストラントを投与されたパート１Ｃの参加者は適格とする。
１１．幹細胞レスキューを必要とする高用量化学療法を過去に受けたことがある。
１２．ＨＢＶ、ＨＣＶ、既知のＨＩＶまたはＡＩＤＳ関連疾病を含むがこれらに限定されない、活動性かつ臨床的に重大な細菌、真菌、またはウイルスの感染。
１３．参加者の安全性または研究結果の解釈に影響を及ぼす可能性のある、臨床的意義のある異常を示すベースライン時の１２誘導ＥＣＧ（例えば、ベースラインＱＴｃ間隔４７０ミリ秒超、完全ＬＢＢＢ、急性もしくは発症時期不明（ｉｎｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｅ－ａｇｅ）の心筋梗塞の兆候、活動性心筋虚血を示唆するＳＴ－Ｔ間隔変化、第２度もしくは第３度ＡＶブロック、または重篤な徐脈性不整脈または頻拍性不整脈）。ベースライン無補正ＱＴ間隔が４７０ミリ秒超である場合、この間隔は、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ法を使用してレート補正されるべきであり、その結果得られるＱＴｃＦは、意思決定および報告に使用されるべきである。ＱＴｃが４７０ミリ秒を超える場合、またはＱＲＳが１２０ミリ秒を超える場合は、ＥＣＧをさらに２回繰り返すべきであり、３つのＱＴｃまたはＱＲＳ値の平均を使用して、参加者の適格性を決定すべきである。コンピュータで解釈されたＥＣＧは、参加者を除外する前に、ＥＣＧの読み取り経験のある医師によって精読されるべきである。症例については、スポンサーの医療モニターと詳細に話し合って、適格性を判断しなければならない。
１４．過去６カ月間に以下のいずれかに罹患：心筋梗塞、先天性ＱＴ延長症候群、多形性心室頻拍、不整脈（持続性心室性頻脈性不整脈および心室細動を含む）、重篤な伝導系異常（例えば、二枝ブロック（右脚および左脚前枝もしくは左脚後枝ヘミブロックと定義する）、第３度ＡＶブロック）、不安定狭心症、冠動脈／末梢動脈バイパス移植、症候性ＣＨＦ、ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩもしくはＩＶ、脳血管発作、一過性脳虚血発作、または症候性肺塞栓症；深部静脈血栓症；動脈閉塞性疾患；ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード２以上の現在進行中の不整脈、制御されていない任意のグレードの心房細動、またはスクリーニング時のＱＴｃＦ間隔４７０ミリ秒超。
１５．制御することができない血圧（最適な薬物療法にもかかわらず１５０／１００ｍｍＨｇ以上）。
１６．治療用量の抗凝固剤治療が禁止されている（予防用量の抗凝血剤は許可される）。
１７．出血素因などの既知の凝固異常。
１８．ＰＦ－０７２２００６０、レトロゾール、フルベストラント、エンザルタミド、および／またはゴセレリン（または化学的閉経／化学的去勢を誘発する同等の薬剤）の有効成分／賦形剤に対する過敏症が既知または疑われる。
１９．活動性の炎症性ＧＩ疾患、既知の憩室性疾患、または過去の胃切除もしくはラップバンド手術。ＰＦ－０７２２００６０の吸収を著しく変化させる可能性のあるＧＩ機能障害またはＧＩ疾患、例えば、腸盲係蹄および臨床的に重大な胃不全麻痺をもたらす可能性のあるＧＩ手術歴、短腸症候群、未解決の吐き気、嘔吐、活動性の炎症性腸疾患、またはＣＴＣＡＥグレード＞１の下痢など。
２０．ＱＴｃ延長のリスクがある薬剤を現在使用している。
２１．研究介入の初回投与前の、ＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤またはＵＧＴ２Ｂ７阻害剤の半減期の５倍の期間のいずれか長い方の期間内に投与することを含む、強および中等度のＣＹＰ３Ａ４／５阻害剤またはＵＧＴ２Ｂ７阻害剤による治療。
２２．研究介入の初回投与の前７日以内のプロトンポンプ阻害剤（例えば、デクスランソプラゾール、エスメプラゾール（ｅｓｍｅｒｐｒａｏｌｅ）、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール）による治療。
２３．研究参加によりリスクを高める可能性がある、または研究者の判断で参加者が研究に不適当とされる可能性がある、最近（過去１年以内）または現時点での自殺念慮／行動または臨床検査値異常を含めたその他の医学的または精神的状態。
２４．妊娠中または授乳中。
【0128】
（実施例３）
臨床試験結果
第１／１ｂ相ＰＦ－０７２２００６０臨床試験が現在進行中である。２０２２年９月２日時点で、パート１Ａ、パート１Ｂ、パート１Ｃ、およびパート１Ｄにおいて、合計６６人の参加者（女性４３人および男性２３人）が、ＰＦ－０７２２００６０による治療を受けている。平均年齢は６１．４歳（範囲３６～８２歳）であり、この集団は、ＨＲ＋ＨＥＲ２－進行性またはｍＢＣ、ならびにＮＳＣＬＣの腺がん、前立腺がん、ＣＲＣ、脂肪肉腫、および地域の標準検査に従って以前にＣＤＫ４またはＣＣＮＤ１の増幅が確認された腫瘍を含む、ＣＤＫ４依存的に増える可能性のあるその他の腫瘍を有する参加者を含む。これらの６６人の参加者の人口統計データを表２に示す。
臨床試験結果
第１／１ｂ相ＰＦ－０７２２００６０臨床試験が現在進行中である。２０２２年９月２日時点で、パート１Ａ、パート１Ｂ、パート１Ｃ、およびパート１Ｄにおいて、合計６６人の参加者（女性４３人および男性２３人）が、ＰＦ－０７２２００６０による治療を受けている。平均年齢は６１．４歳（範囲３６～８２歳）であり、この集団は、ＨＲ＋ＨＥＲ２－進行性またはｍＢＣ、ならびにＮＳＣＬＣの腺がん、前立腺がん、ＣＲＣ、脂肪肉腫、および地域の標準検査に従って以前にＣＤＫ４またはＣＣＮＤ１の増幅が確認された腫瘍を含む、ＣＤＫ４依存的に増える可能性のあるその他の腫瘍を有する参加者を含む。これらの６６人の参加者の人口統計データを表２に示す。
【0129】
【表3-1】
【0130】
【表3-2】
【0131】
患者集団
研究の各パートにおける患者集団の概要を表３に記載する。
研究の各パートにおける患者集団の概要を表３に記載する。
【0132】
【表4】
【0133】
パート１Ａ － ＰＦ－０７２２００６０単剤の用量漸増
パート１Ａの目的は、少なくとも１回の標準治療後（すなわち、２Ｌ以降）に進行した、ＨＲ陽性ＨＥＲ２陰性またはＨＲ陽性ＨＥＲ２陽性の進行性またはｍＢＣを有するあらゆる閉経状態の女性および男性、ならびに他の固形腫瘍、例えば、ＮＳＣＬＣの腺がん、前立腺がん、結腸直腸癌、脂肪肉腫、および地域の標準検査に従って以前にＣＤＫ４またはＣＣＮＤ１の増幅が確認された腫瘍などを有する参加者においての、逐次用量漸増コホートでの単剤としてのＰＦ－０７２２００６０の用量増加の安全性および忍容性を調査することであった。進行性または転移性ＨＲ陽性ｍＢＣを有する患者は、ある種の基準下で、ＰＦ－０７２２００６０単剤療法を少なくとも２サイクル行った後、内分泌療法（レトロゾールまたはフルベストラントのいずれか）を追加投与することができる。
パート１Ａの目的は、少なくとも１回の標準治療後（すなわち、２Ｌ以降）に進行した、ＨＲ陽性ＨＥＲ２陰性またはＨＲ陽性ＨＥＲ２陽性の進行性またはｍＢＣを有するあらゆる閉経状態の女性および男性、ならびに他の固形腫瘍、例えば、ＮＳＣＬＣの腺がん、前立腺がん、結腸直腸癌、脂肪肉腫、および地域の標準検査に従って以前にＣＤＫ４またはＣＣＮＤ１の増幅が確認された腫瘍などを有する参加者においての、逐次用量漸増コホートでの単剤としてのＰＦ－０７２２００６０の用量増加の安全性および忍容性を調査することであった。進行性または転移性ＨＲ陽性ｍＢＣを有する患者は、ある種の基準下で、ＰＦ－０７２２００６０単剤療法を少なくとも２サイクル行った後、内分泌療法（レトロゾールまたはフルベストラントのいずれか）を追加投与することができる。
【0134】
パート１Ａでは、ＰＦ－０７２２００６０単独の単回漸増用量を１００ｍｇＢＩＤ用量から開始して連続的に投与して、単剤療法としてのＰＦ－０７２２００６０のＭＴＤを決定し、かつ／またはＲＰ２Ｄを選択した。投与は、ＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを推定できるまで、逐次用量漸増コホートで継続する。
【0135】
３４人の参加者（ｎ＝３４）が、パート１Ａ（５種の用量コホート）において、１００ｍｇ（ｎ＝３）、２００ｍｇ（ｎ＝８）、３００ｍｇ（ｎ＝１０）、４００ｍｇ（ｎ＝９）、および５００ｍｇ（ｎ＝４）ＢＩＤの単剤ＰＦ－０７２２００６０による治療を受けた。
【0136】
パート１Ｂおよびパート１Ｃ － 内分泌療法と併用したＰＦ－０７２２００６０の用量探索
パート１Ｂおよびパート１Ｃの目的は、２Ｌ＋設定でのＨＲ陽性ＨＥＲ２陰性の進行性またはｍＢＣを有するあらゆる閉経状態の女性および男性においての、レトロゾール（パート１Ｂ）またはフルベストラント（パート１Ｃ）それぞれと併用投与した場合のＰＦ－０７２２００６０のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを決定することであった。
パート１Ｂおよびパート１Ｃの目的は、２Ｌ＋設定でのＨＲ陽性ＨＥＲ２陰性の進行性またはｍＢＣを有するあらゆる閉経状態の女性および男性においての、レトロゾール（パート１Ｂ）またはフルベストラント（パート１Ｃ）それぞれと併用投与した場合のＰＦ－０７２２００６０のＭＴＤ／ＲＰ２Ｄを決定することであった。
【0137】
パート１Ｂでは、参加者は、承認用量のレトロゾール２．５ｍｇＱＤをＰＦ－０７２２００６０とともに投与されて連続的に摂取した。１３人の参加者（ｎ＝１３）が、パート１Ｂ（２種の用量コホート）において、レトロゾールと併用した３００ｍｇ（ｎ＝６）および４００ｍｇ（ｎ＝７）ＢＩＤのＰＦ－０７２２００６０による治療を受けた。
【0138】
パート１Ｃでは、参加者は、ＰＦ－０７２２００６０の経口投与の前に、フルベストラントの筋肉内（ＩＭ）注射を２回（各２５０ｍｇ）受けた。フルベストラントは、サイクル１の１日目および１５日目、ならびにその後の各２８日サイクルの１日目（サイクル番号により±１～５日）に、資格のある医療従事者によって施設内で投与された。１３人の参加者（ｎ＝１３）が、パート１Ｂ（２種の用量コホート）において、フルベストラント併用した３００ｍｇ（ｎ＝６）および４００ｍｇ（ｎ＝７）ＢＩＤのＰＦ－０７２２００６０による治療を受けた。
【0139】
パート１Ｄ － ＰＦ－０７２２００６０における食事の影響
パート１Ｄの目的は、参加者における単回用量のＰＦ－０７２２００６０単独の薬物動態（ＰＫ）に対する食事の影響を評価することであった。
パート１Ｄの目的は、参加者における単回用量のＰＦ－０７２２００６０単独の薬物動態（ＰＫ）に対する食事の影響を評価することであった。
【0140】
６人の参加者（ｎ＝６）は、サイクル１の前７日目に「摂食条件」下で、およびサイクル１の１日目では「絶食」条件下で、朝に単剤ＰＦ－０７２２００６０の４００ｍｇＢＩＤによる治療を受けた。食事の影響を評価するために、参加者のＰＦ－０７２２００６０血漿中濃度－時間データをサイクル１の前７日目とサイクル１の１日目で比較した。自然対数変換したＡＵＣおよびＣｍａｘ値を、分散分析モデルおよび固定効果としての治療を使用して分析した。このモデルから平均差（摂食時－絶食時）の推定値および対応する９０％ＣＩを得た。平均差および差に対する９０％ＣＩを累乗して、幾何平均の比（摂食時／絶食時）および比に対する９０％ＣＩの推定値を求めた。
【0141】
パート１Ｅ － ミダゾラムの薬物－薬物相互作用
パート１Ｅの目的は、進行性固形腫瘍を有する参加者において、ＰＦ－０７２２００６０の単剤療法ＭＴＤでの反復投与が経口ミダゾラムのＰＫに及ぼす効果を評価することである。パート１Ｅでは、参加者に、ミダゾラム２ｍｇをサイクル１の前１日目に単独で、およびサイクル１の１５日目にＰＦ－０７２２００６０とともに経口投与する。ミダゾラムの投与は２回のみである。
パート１Ｅの目的は、進行性固形腫瘍を有する参加者において、ＰＦ－０７２２００６０の単剤療法ＭＴＤでの反復投与が経口ミダゾラムのＰＫに及ぼす効果を評価することである。パート１Ｅでは、参加者に、ミダゾラム２ｍｇをサイクル１の前１日目に単独で、およびサイクル１の１５日目にＰＦ－０７２２００６０とともに経口投与する。ミダゾラムの投与は２回のみである。
【0142】
パート２Ｂおよびパート２Ｃ
－ 内分泌療法と併用したＰＦ－０７２２００６０の用量拡大
パート２Ｂの目的は、レトロゾールと併用したＰＦ－０７２２００６０の忍容性、安全性、および予備的な抗腫瘍活性を評価することである。パート２Ｂは、進行性疾患に対する前全身抗がん療法をまったく受けたことのない、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性／転移性乳がんを有する参加者においての、パート１Ｂで特定された用量のレトロゾールと併用したＰＦ－０７２２００６０の用量拡大である。パート２Ｂでは、参加者は、承認用量のレトロゾール２．５ｍｇＱＤをＰＦ－０７２２００６０とともに投与されて連続的に摂取した。
－ 内分泌療法と併用したＰＦ－０７２２００６０の用量拡大
パート２Ｂの目的は、レトロゾールと併用したＰＦ－０７２２００６０の忍容性、安全性、および予備的な抗腫瘍活性を評価することである。パート２Ｂは、進行性疾患に対する前全身抗がん療法をまったく受けたことのない、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性／転移性乳がんを有する参加者においての、パート１Ｂで特定された用量のレトロゾールと併用したＰＦ－０７２２００６０の用量拡大である。パート２Ｂでは、参加者は、承認用量のレトロゾール２．５ｍｇＱＤをＰＦ－０７２２００６０とともに投与されて連続的に摂取した。
【0143】
パート２Ｃの目的は、フルベストラントと併用したＰＦ－０７２２００６０の忍容性、安全性、および予備的な抗腫瘍活性を評価することである。パート２Ｃは、疾患が前治療で進行した、ＨＲ陽性、ＨＥＲ２陰性の進行性／転移性乳がんを有する参加者においての、パート１Ｃで特定された用量のフルベストラントと併用したＰＦ－０７２２００６０の用量拡大である。ＣＤＫ４／６阻害剤、フルベストラント、エベロリムス、およびＭＯＡがＰＩ３ｋ－ｍＴＯＲ経路を阻害する任意の薬剤による前治療を受けている参加者は除外される。パート２Ｃでは、参加者は、ＰＦ－０７２２００６０を経口投与される前に、フルベストラントのＩＭ注射を２回（各２５０ｍｇ）受ける。
【0144】
レトロゾールまたはフルベストラントと併用したＰＦ－０７２２００６０の最適な投薬計画（例えば、様々な開始用量または様々なスケジュール）を特定できるようにするために、パート１Ｂおよびパート１ＣでＢＬＲＭによって安全であると判定された追加の投薬計画をパート２Ｂおよびパート２Ｃで調査することができる。
【0145】
投与方法：
ＰＦ－０７２２００６０
経口用ＰＦ－０７２２００６０を、少なくとも８オンス（２４０ｍＬ）の水とともに空腹時に投与した（パート１Ｄの前７日目における食事影響評価中を除く）。ＢＩＤ投与の研究全体を通じて、各投与の２時間前および１時間後には、食事も水以外の液体も摂取させなかった。ＱＤ投与の研究全体を通じて、各投与の２時間前および２時間後には、食事も水以外の液体も摂取させなかった。
ＰＦ－０７２２００６０
経口用ＰＦ－０７２２００６０を、少なくとも８オンス（２４０ｍＬ）の水とともに空腹時に投与した（パート１Ｄの前７日目における食事影響評価中を除く）。ＢＩＤ投与の研究全体を通じて、各投与の２時間前および１時間後には、食事も水以外の液体も摂取させなかった。ＱＤ投与の研究全体を通じて、各投与の２時間前および２時間後には、食事も水以外の液体も摂取させなかった。
【0146】
経口投与用錠剤としてのＰＦ－０７２２００６０を、５ｍｇ、２５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、および２００ｍｇの即時型放出錠剤として提供した。
【0147】
パート１Ｄでのみ、ＰＦ－０７２２００６０を、サイクル１の前７日目およびサイクル１の１日目において少なくとも１０時間の一晩絶食後に投与した。サイクル１の前７日目（摂食状態）では試験用朝食（以下に説明）を提供し、３０分以内に摂取させなければならない。ＰＦ－０７２２００６０を、食事開始から３０分後に約８オンスの水とともに投与した。投与後少なくとも４時間までは、追加の食事は許可しなかった。サイクル１の１日目に、参加者は、少なくとも１０時間の一晩絶食後の絶食条件下で、ＰＦ－０７２２００６０の単回経口投与をもう１回受けた。ＰＦ－０７２２００６０を８オンスの水とともに投与した。投与後さらに４時間は食事を許可しなかった。どちらの治療日でも、薬物投与の１時間前および１時間後を除いて、水の自由な摂取は許可した。サイクル１の１日目以降、ＰＦ－０７２２００６０を空腹時に少なくとも８オンスの水とともに投与し、投与の２時間前および２時間後には食事も水以外の液体も摂取させなかった。
【0148】
摂取させた試験用朝食は、高脂肪（食事の総カロリー量の約５０％）および高カロリー（約８００～１０００カロリー）の食事であった。この試験用食事から、タンパク質、炭水化物、および脂肪がそれぞれ約１５０、２５０、および５００～６００キロカロリー得られた。
【0149】
フルベストラント
フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））は、５ｍＬの透明な中性ガラス製（タイプ１）バレル２本入りとして入手可能であり、それぞれに２５０ｍｇ／５ｍＬの筋肉内注射用フルベストラント溶液が入っており、開封明示蓋が取り付けられていた。シリンジは、バレルに接続するためのポリスチレン製プランジャ棒および安全針（ＳａｆｅｔｙＧｌｉｄｅ（商標））を備えたトレイに入っている。
フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））は、５ｍＬの透明な中性ガラス製（タイプ１）バレル２本入りとして入手可能であり、それぞれに２５０ｍｇ／５ｍＬの筋肉内注射用フルベストラント溶液が入っており、開封明示蓋が取り付けられていた。シリンジは、バレルに接続するためのポリスチレン製プランジャ棒および安全針（ＳａｆｅｔｙＧｌｉｄｅ（商標））を備えたトレイに入っている。
【0150】
フルベストラント注射は、ＰＦ－０７２２００６０投与の前に完了した。フルベストラントは、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標）ラベルに添付の投与説明書に従って、サイクル１中の１日目および１５日目、ならびにその後の各２８日サイクルの１日目（±３日）に、５ｍＬ注射２回として臀部にゆっくりと（注射１回あたり１～２分）筋肉内投与した。
【0151】
直近の前治療の一部としてフルベストラントを受けていたパート１Ｃの参加者は、サイクル１の１日目の投与のみが必要となる（すなわち、１５日目の投与は必要ない）。サイクル１の１日目は、フルベストラントの直近の投与から約２８日後であった。
【0152】
レトロゾール
レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））は、２．５ｍｇ錠剤として入手可能であった。
レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））は、２．５ｍｇ錠剤として入手可能であった。
【0153】
レトロゾールは、ＰＦ－０７２２００６０とともに１日１回（２．５ｍｇＱＤ）連続経口投与した。レトロゾールは、ＰＦ－０７２２００６０と同時に投与する必要はなかった。
【0154】
ミダゾラム
ミダゾラムは、意識下鎮静のために臨床的に使用されるベンゾジアゼピンである。これは、ＣＹＰ３Ａによって特異的に代謝され、ＣＹＰ３Ａ活性のｉｎ ｖｉｖｏプローブとして広く使用されている。ミダゾラムの経口製剤は、ＧＩ管および肝臓におけるＣＹＰ３Ａ活性への影響を評価するために使用される。得られた情報は、将来の研究において併用薬の制限または用量変更が適切かどうかを判断するために使用される。
ミダゾラムは、意識下鎮静のために臨床的に使用されるベンゾジアゼピンである。これは、ＣＹＰ３Ａによって特異的に代謝され、ＣＹＰ３Ａ活性のｉｎ ｖｉｖｏプローブとして広く使用されている。ミダゾラムの経口製剤は、ＧＩ管および肝臓におけるＣＹＰ３Ａ活性への影響を評価するために使用される。得られた情報は、将来の研究において併用薬の制限または用量変更が適切かどうかを判断するために使用される。
【0155】
参加者は、ミダゾラムの投与２時間前および投与１時間後において、食事および水以外の液体を摂取することを控える。ＤＤＩ評価のため、サイクル１の前１日目および１５日目に、参加者に２ｍｇのミダゾラム用量を８オンス（２４０ｍＬ）の水とともに経口投与する。ミダゾラムの投与は２回のみとする。
【0156】
Ｉ．薬物動態（ｐｋ）研究
現在進行中の第１／１ｂ相研究において、２０２２年８月３０日時点で、ＰＦ－０７２２００６０の単剤療法（パート１Ａ）ならびに内分泌療法との併用療法（パート１Ｂおよびパート１Ｃ）に関する予備的なＰＫデータが、進行性固形腫瘍を有する参加者６０人から入手可能であった。ＰＦ－０７２２００６０を、単剤として１００～５００ｍｇＢＩＤの範囲の用量で経口投与し、レトロゾールまたはフルベストラントと併用して３００～４００ｍｇＢＩＤで経口投与した。ノンコンパートメント法を使用して、ＰＦ－０７２２００６０の利用可能な血漿濃度－時間データを分析した。
現在進行中の第１／１ｂ相研究において、２０２２年８月３０日時点で、ＰＦ－０７２２００６０の単剤療法（パート１Ａ）ならびに内分泌療法との併用療法（パート１Ｂおよびパート１Ｃ）に関する予備的なＰＫデータが、進行性固形腫瘍を有する参加者６０人から入手可能であった。ＰＦ－０７２２００６０を、単剤として１００～５００ｍｇＢＩＤの範囲の用量で経口投与し、レトロゾールまたはフルベストラントと併用して３００～４００ｍｇＢＩＤで経口投与した。ノンコンパートメント法を使用して、ＰＦ－０７２２００６０の利用可能な血漿濃度－時間データを分析した。
【0157】
予備的なノンコンパートメントＰＫ分析を、研究の参加者から収集した利用可能な試料に基づいて実施した。図１は、経口ＢＩＤ投与後１日目のＰＦ－０７２２００６０の血漿濃度－時間プロファイルを示す。図２は、経口ＢＩＤ投与後１５日目のＰＦ－０７２２００６０の血漿濃度－時間プロファイルを示す。表４は、ＰＦ－０７２２００６０の単剤療法、およびレトロゾールまたはフルベストラントとの併用療法におけるＰＫパラメータの概要を示す。
【0158】
【表5】
【0159】
予備的なＰＫ結果は、ＰＦ－０７２２００６０が経口投与後に急速に吸収され、Ｔｍａｘの中央値が１～４時間であることを示した。ＰＦ－０７２２００６０の、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、およびＣｍｉｎを含む曝露パラメータは、サイクル１の１日目およびサイクル１の１５日目の両方において、用量が１００から３００ｍｇＢＩＤに通常増加するにつれて通常増加した。３００ｍｇＢＩＤを超える用量では、曝露パラメータのさらなる増加は観察されなかった。ＢＩＤ投与を繰り返した後、ＡＵＣの中程度の累積が観察された。一般に、ＰＦ－０７２２００６０は、曝露パラメータにおいて対象間で中程度のばらつきを示した。単剤療法およびレトロゾールまたはフルベストラントとの併用療法としてのＰＦ－０７２２００６０のＰＫは、概ね同等であった。
【0160】
ＩＩ．安全性
用量制限毒性（ＤＬＴ）
２０２２年９月２日時点で、評価可能な５５人の参加者のうち、４人（７．３％）の参加者がＤＬＴを経験した。ＰＦ－０７２２００６０単剤５００ｍｇＢＩＤコホートにおける２人の参加者が、グレード３の血小板減少のＤＬＴを経験した。ＰＦ－０７２２００６０単剤２００ｍｇＢＩＤコホートにおける１人の参加者が、グレード３の好中球減少のＤＬＴを経験し、フルベストラントとのＰＦ－０７２２００６０併用４００ｍｇＢＩＤコホートにおける１人の参加者が、５日以上のグレード３の好中球減少のＤＬＴを経験した。
用量制限毒性（ＤＬＴ）
２０２２年９月２日時点で、評価可能な５５人の参加者のうち、４人（７．３％）の参加者がＤＬＴを経験した。ＰＦ－０７２２００６０単剤５００ｍｇＢＩＤコホートにおける２人の参加者が、グレード３の血小板減少のＤＬＴを経験した。ＰＦ－０７２２００６０単剤２００ｍｇＢＩＤコホートにおける１人の参加者が、グレード３の好中球減少のＤＬＴを経験し、フルベストラントとのＰＦ－０７２２００６０併用４００ｍｇＢＩＤコホートにおける１人の参加者が、５日以上のグレード３の好中球減少のＤＬＴを経験した。
【0161】
有害事象
第１／１ｂ相臨床試験においてＰＦ－０７２２００６０を投与された患者の有害事象は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３を使用して評価した。２０２２年９月２日時点で、以下の有害事象データが得られた。
第１／１ｂ相臨床試験においてＰＦ－０７２２００６０を投与された患者の有害事象は、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）バージョン４．０３を使用して評価した。２０２２年９月２日時点で、以下の有害事象データが得られた。
【0162】
因果関係のあるすべての、治療下で発現した有害事象（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－Ｅｍｅｒｇｅｎｔ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔ：ＴＥＡＥ）
パート１Ａ、パート１Ｂ、パート１Ｃ、およびパート１ＤでＰＦ－０７２２００６０を投与された６６人の参加者のうち５９人（８９．４％）において、合計３７５件の因果関係のあるすべてのＴＥＡＥが報告された。
パート１Ａ、パート１Ｂ、パート１Ｃ、およびパート１ＤでＰＦ－０７２２００６０を投与された６６人の参加者のうち５９人（８９．４％）において、合計３７５件の因果関係のあるすべてのＴＥＡＥが報告された。
【0163】
パート１Ａ（単剤ＰＦ－０７２２００６０）では、参加者３４人のうち合計３２人（９４．１％）が、因果関係のあるすべてのＴＥＡＥを報告した。全用量レベルにわたって最も多く報告された（２０％以上）因果関係のあるすべてのＴＥＡＥは、好中球減少（４１．２％）、貧血、下痢、白血球減少（各３５．３％）、吐き気（２９．４％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、および嘔吐（各２０．６％）であった。全用量レベルにわたって、合計１５件のグレード３以上の因果関係のあるすべてのＴＥＡＥが報告された。最も多く報告された（５％以上）グレード３以上の因果関係のあるすべてのＴＥＡＥは、好中球減少（１４．７％）、貧血、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、ＣＯＶＩＤ－１９、下痢、白血球減少、血小板減少、および失神（各５．９％）であった。グレード４のＴＥＡＥは、報告されなかった。４００ｍｇＢＩＤ群における１人の参加者は、グレード５の因果関係のあるすべてのＴＥＡＥ（呼吸不全；研究薬物ＰＦ－０７２２００６０とは無関係）を経験した。
【0164】
パート１Ｂ（ＰＦ－０７２２００６０とレトロゾールの併用）では、参加者１３人のうち１０人（７６．９％）が、因果関係のあるすべてのＴＥＡＥを報告した。最も多く報告された（２０％以上）因果関係のあるすべてのＴＥＡＥは、下痢（３８．５％）、疲労（３０．８％）、ならびに吐き気、好中球減少、および副鼻腔炎（各２３．１％）であった。全用量レベルにわたって、１人（７．７％）の参加者が、貧血、白血球減少、および好中球減少（各７．７％）を含むグレード３の因果関係のあるすべてのＴＥＡＥを報告した。グレード４およびグレード５の因果関係のあるすべてのＴＥＡＥは、報告されなかった。
【0165】
パート１Ｃ（ＰＦ－０７２２００６０とフルベストラントの併用）では、参加者１３人のうち１３人（１００％）が、少なくとも１件の因果関係のあるすべてのＴＥＡＥを経験した。最も多く報告された（２０％以上）因果関係のあるすべてのＴＥＡＥは、好中球減少（５３．８％）、下痢、白血球減少、および吐き気（各４６．２％）、血小板減少および高血糖（各３０．８％）、貧血、疲労、および嘔吐（各２３．１％）であった。全用量レベルにわたって、合計７件のグレード３の因果関係のあるすべてのＴＥＡＥが報告され、それには、好中球減少（２３．１％）、白血球減少（１５．４％）、ならびに貧血、吐き気、および胆道感染（各７．７％）が含まれた。グレード４および５のＴＥＡＥは、報告されなかった。
【0166】
パート１Ｄ（単剤ＰＦ－０７２２００６０、４００ｍｇＢＩＤ、食事コホート）では、参加者６人のうち４人（６６．７％）が、ＴＥＡＥを報告した。最も多く報告された（２０％以上）因果関係のあるすべてのＴＥＡＥは、下痢、白血球減少、および好中球減少（各５０．０％）であった。グレード３および５のＴＥＡＥは、報告されなかった。１人の参加者が、グレード４の因果関係のあるすべてのＴＥＡＥ（呼吸不全）を報告した。
【0167】
治療関連の、治療下で発現した有害事象
パート１の用量漸増においてＰＦ－０７２２００６０を単剤として投与された６６人の参加者のうち５４人（８１．８％）の参加者が、何らかの治療関連ＴＥＡＥを報告した。全体にわたって、最も多く報告された（２０％以上）治療関連ＴＥＡＥは、好中球減少（４０．９％）、下痢（３３．３％）、白血球減少（３０．３％）、吐き気（２７．３％）、および貧血（２１．２％）であった。
パート１の用量漸増においてＰＦ－０７２２００６０を単剤として投与された６６人の参加者のうち５４人（８１．８％）の参加者が、何らかの治療関連ＴＥＡＥを報告した。全体にわたって、最も多く報告された（２０％以上）治療関連ＴＥＡＥは、好中球減少（４０．９％）、下痢（３３．３％）、白血球減少（３０．３％）、吐き気（２７．３％）、および貧血（２１．２％）であった。
【0168】
パート１Ａ（単剤ＰＦ－０７２２００６０）では、３４人の参加者のうち２７人（７９．４％）の参加者が、少なくとも１件の治療関連ＴＥＡＥを経験した。
【0169】
全用量レベルにわたって最も多く報告された（１０％以上）治療関連ＴＥＡＥは、好中球減少（４１．２％）、貧血および白血球減少（各２９．４％）、吐き気（２６．５％）、下痢（２３．５％）、血小板減少（２０．６％）、嘔吐（１４．７％）、ならびに疲労（１１．８％）であった。合計９人（２６．５％）の参加者が、グレード３の治療関連ＴＥＡＥであった。最も多く報告された（５％以上）グレード３の治療関連ＴＥＡＥは、好中球減少（１４．７％）、貧血、下痢、白血球減少、および血小板減少（各５．９％）であった。グレード４およびグレード５の治療関連ＴＥＡＥは、報告されなかった。
【0170】
パート１Ｂ（ＰＦ－０７２２００６０とレトロゾールの併用）では、参加者１３人のうち合計１０人（７６．９％）が、治療関連ＴＥＡＥを報告した。最も多く報告された（２０％以上）治療関連ＴＥＡＥは、下痢（３８．５％）、疲労（３０．８％）、吐き気および好中球減少（各２３．１％）であった。コホート全体で１人（７．７％）の参加者が、貧血、白血球減少、および好中球減少（各７．７％）を含むグレード３の治療関連ＴＥＡＥを報告した。グレード４およびグレード５のＴＥＡＥは、報告されなかった。
【0171】
パート１Ｃ（ＰＦ－０７２２００６０とフルベストラントの併用）では、参加者１３人全員（１００％）が、少なくとも１件の治療関連ＴＥＡＥを経験した。最も多く報告された（２０％以上）治療関連ＴＥＡＥは、好中球減少（５３．８％）、下痢および白血球減少（各４６．２％）、吐き気（３８．５％）、高血糖（３０．８％）、貧血、疲労、嘔吐および血小板減少（各２３．１％）であった。参加者１３人のうち合計６人（４６．２％）が、グレード３の治療関連ＴＥＡＥであった。報告されたグレード３の治療関連ＴＥＡＥは、好中球減少（２３．１％）、白血球減少（１５．４％）、ならびに貧血および吐き気（各７．７％）であった。グレード４および５のＴＥＡＥは、報告されなかった。
【0172】
パート１Ｄ（単剤ＰＦ－０７２２００６０、４００ｍｇＢＩＤ、食事コホート）では、参加者６人のうち合計４人（６６．７％）が、治療関連ＴＥＡＥを報告した。最も多く報告された（２０％以上）治療関連ＴＥＡＥは、下痢、白血球減少、および好中球減少（各５０．０％）であった。グレード３、４、および５の治療関連ＴＥＡＥは、報告されなかった。
【0173】
安全性の結論：
入手可能な安全性の結果は、ＨＲ＋ＨＥＲ２－進行性またはｍＢＣ、ならびにＮＳＣＬＣの腺がん、前立腺がん、ＣＲＣ、脂肪肉腫、および地域の標準検査に従って以前にＣＤＫ４またはＣＣＮＤ１の増幅が確認された腫瘍を含む、ＣＤＫ４依存的に増える可能性のあるその他の腫瘍を治療するためのＰＦ－０７２２００６０の現在進行中の臨床開発を支持するものである。
入手可能な安全性の結果は、ＨＲ＋ＨＥＲ２－進行性またはｍＢＣ、ならびにＮＳＣＬＣの腺がん、前立腺がん、ＣＲＣ、脂肪肉腫、および地域の標準検査に従って以前にＣＤＫ４またはＣＣＮＤ１の増幅が確認された腫瘍を含む、ＣＤＫ４依存的に増える可能性のあるその他の腫瘍を治療するためのＰＦ－０７２２００６０の現在進行中の臨床開発を支持するものである。
【0174】
ＩＩＩ．有効性
評価可能な７０人の患者から有効性データを得た。２０２２年１０月１５日時点で、ＰＦ－０６８７３６００は、すべてのコホートにわたる評価可能な患者において６５．７％（ｎ＝６５．７／１００）の疾患制御率を示した。これには、完全奏効が確認された参加者１人および部分奏効が確認された参加者６人が含まれた。ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って評価した評価可能な患者（表５）のうち、疾患制御率は、ＰＦ－０７２２００６０単剤群（合計パート１Ａ）で５７．９％（ｎ＝２２／３８）、ＰＦ－０７２２００６０＋内分泌療法併用群（パート１Ｂ＋パート１Ｃ）で８０．８％（ｎ＝２１／２６）であった。
評価可能な７０人の患者から有効性データを得た。２０２２年１０月１５日時点で、ＰＦ－０６８７３６００は、すべてのコホートにわたる評価可能な患者において６５．７％（ｎ＝６５．７／１００）の疾患制御率を示した。これには、完全奏効が確認された参加者１人および部分奏効が確認された参加者６人が含まれた。ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１に従って評価した評価可能な患者（表５）のうち、疾患制御率は、ＰＦ－０７２２００６０単剤群（合計パート１Ａ）で５７．９％（ｎ＝２２／３８）、ＰＦ－０７２２００６０＋内分泌療法併用群（パート１Ｂ＋パート１Ｃ）で８０．８％（ｎ＝２１／２６）であった。
【0175】
【表6-1】
【0176】
【表6-2】
【0177】
【表6-3】
【0178】
ＰＦ－０７２２００６０は、ＨＲ＋／Ｈｅｒ２－転移性乳がん患者集団において、内分泌療法と併用した場合に抗腫瘍活性の初期徴候を示した。フルベストラントおよびレトロゾールと併用した場合のＲＤＥでの用量拡大コホートにおける有効性評価が現在進行中である。
【図1】
【図2】
【国際調査報告】