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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-15
(54)【発明の名称】治療
(51)【国際特許分類】
C07K 19/00 20060101AFI20241108BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20241108BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20241108BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241108BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20241108BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241108BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241108BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241108BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20241108BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20241108BHJP
C07K 14/725 20060101ALI20241108BHJP
【ＦＩ】
C07K19/00 ZNA
A61K39/395 N
A61P15/00
A61P11/00
A61P17/00
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
A61K38/16
A61K39/395 U
C07K16/28
C07K14/725
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024532418
(86)(22)【出願日】2022-11-30
(85)【翻訳文提出日】2024-07-22
(86)【国際出願番号】 EP2022083952
(87)【国際公開番号】W WO2023099622
(87)【国際公開日】2023-06-08
(31)【優先権主張番号】63/285,044
(32)【優先日】2021-12-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/374,222
(32)【優先日】2022-08-31
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】510019129
【氏名又は名称】イムノコア リミテッド
【住所又は居所原語表記】９２ Ｐａｒｋ Ｄｒｉｖｅ Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，Ａｂｉｎｇｄｏｎ Ｏｘｆｏｒｄｓｈｉｒｅ ＯＸ１４ ４ＲＹ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
(74)【代理人】
【識別番号】110000796
【氏名又は名称】弁理士法人三枝国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】ダール モハメド
(72)【発明者】
【氏名】マーシャル シャノン
(72)【発明者】
【氏名】アブドゥッラー シャード
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA19
4C084BA01
4C084BA02
4C084BA41
4C084BA44
4C084CA53
4C084MA02
4C084NA05
4C084ZA591
4C084ZA592
4C084ZA811
4C084ZA812
4C084ZA891
4C084ZA892
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC412
4C084ZC75
4C085AA14
4C085BB11
4C085DD62
4C085EE01
4C085EE03
4C085GG02
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA50
4H045DA76
4H045EA20
4H045EA28
(57)【要約】
ＰＲＡＭＥ陽性癌を有する患者を治療するためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を投与する方法を提示する。方法は、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含み、（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量を投与することを含み、第２の用量は第１の用量よりも高く、第３の用量は第２の用量よりも高く、用量を６日～８日に１回投与する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子であって、配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲβ鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
該ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者におけるＰＲＡＭＥ陽性癌を治療する方法であって、
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、前記第２の用量が前記第１の用量よりも高く、前記第３の用量が前記第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法に使用される、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項2】
配列番号１４に対応するα鎖アミノ酸配列と、配列番号１６に対応するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列とを含む、請求項１に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項3】
前記第１の用量が５μｇ～１０μｇの範囲であり、前記第２の用量が１５μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第３の用量が６０μｇ～１００μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項4】
前記第１の用量が６μｇであり、前記第２の用量が２０μｇであり、前記第３の用量が８０μｇである、請求項３に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項5】
前記第１の用量が１０μｇ～２０μｇの範囲であり、前記第２の用量が３０μｇ～５０μｇの範囲であり、前記第３の用量が１００μｇ～２００μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項6】
前記第１の用量が１５μｇであり、前記第２の用量が４０μｇであり、前記第３の用量が１６０μｇである、請求項５に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項7】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が５０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が１５０μｇ～３００μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項8】
前記第１の用量が２０μｇであり、前記第２の用量が６０μｇであり、前記第３の用量が２４０μｇである、請求項７に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項9】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項10】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が少なくとも１５０μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項11】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が１５０μｇ～４００μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項12】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が１５０μｇ～３３０μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項13】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が１５０μｇ～１７０μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項14】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が１６０μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項15】
前記第１の用量が２０μｇであり、前記第２の用量が６０μｇであり、前記第３の用量が１６０μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項16】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が１９０μｇ～２１０μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項17】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が２００μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項18】
前記第１の用量が２０μｇであり、前記第２の用量が６０μｇであり、前記第３の用量が２００μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項19】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が２３０μｇ～２５０μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項20】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が２４０μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項21】
前記第１の用量が２０μｇであり、前記第２の用量が６０μｇであり、前記第３の用量が２４０μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項22】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が２５０μｇ～２７０μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項23】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が２６０μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項24】
前記第１の用量が２０μｇであり、前記第２の用量が６０μｇであり、前記第３の用量が２６０μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項25】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が２９０μｇ～３１０μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項26】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が３００μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項27】
前記第１の用量が２０μｇであり、前記第２の用量が６０μｇであり、前記第３の用量が３００μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項28】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が３１０μｇ～３３０μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項29】
前記第１の用量が１０μｇ～３０μｇの範囲であり、前記第２の用量が４０μｇ～７０μｇの範囲であり、前記第３の用量が３２０μｇの範囲である、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項30】
前記第１の用量が２０μｇであり、前記第２の用量が６０μｇであり、前記第３の用量が３２０μｇである、請求項１又は２に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項31】
治療を中止するまで更なる第３の用量を６日～８日に１回投与する、請求項１～３０のいずれか一項に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項32】
前記第１の用量、前記第２の用量及び／又は前記第３の用量の前にステロイドを投与する、請求項１～３１のいずれか一項に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項33】
１つ以上の抗癌療法剤と組み合わせて投与される、請求項１～３２のいずれか一項に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項34】
前記抗癌療法剤がチェックポイント阻害剤である、請求項３３に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項35】
前記チェックポイント阻害剤がアテゾリズマブ又はペムブロリズマブである、請求項３４に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項36】
他のＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子と組み合わせて投与され、該他のＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子が、ｇｐ１００ペプチド－ＭＨＣ複合体に結合するＴＣＲを含む、請求項１～３５のいずれか一項に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項37】
前記他のＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子がテベンタフスプである、請求項３６に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項38】
前記ＰＲＡＭＥ陽性癌が黒色腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部癌、子宮癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及びホジキンリンパ腫からなる群より選択される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項39】
前記黒色腫がブドウ膜黒色腫若しくは皮膚黒色腫であり、前記肺癌が非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）若しくは小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）であり、又は前記乳癌がトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項３８に記載の使用のためのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子。
【請求項40】
ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者におけるＰＲＡＭＥ陽性癌を治療する方法であって、前記ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子が、配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
該方法が、
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、
前記第２の用量が前記第１の用量よりも高く、前記第３の用量が前記第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は癌、特にＰＲＡＭＥ陽性癌の治療に関する。特に、本発明は、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖに融合した、ＨＬＡ－Ａ＊０２制限ペプチドＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号１）と結合するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を含むＴ細胞リダイレクト二重特異性療法剤（ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子）の投与レジメンに関する。
【背景技術】
【0002】
ＰＲＡＭＥ、すなわち黒色腫優先発現抗原（Preferentially Expressed Antigen In Melanoma）は、黒色腫において過剰発現される抗原として最初に同定された（非特許文献１）。ＰＲＡＭＥはＣＴ１３０、ＭＡＰＥ、ＯＩＰ－４としても知られ、Ｕｎｉｐｒｏｔアクセッション番号はＰ７８３９５である。このタンパク質は、レチノイン酸受容体シグナル伝達の抑制因子として機能する（非特許文献２）。ＰＲＡＭＥは、癌精巣抗原として知られる生殖細胞系にコードされた抗原のファミリーに属する。癌精巣抗原は、通例、正常成体組織における発現が限られているか又は発現がないため、免疫療法介入の魅力的な標的である。ＰＲＡＭＥは、白血病及びリンパ腫だけでなく、多数の固形腫瘍においても発現される（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９、非特許文献１０）。本発明のＰＲＡＭＥ標的化療法は、黒色腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部癌、子宮癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及びホジキンリンパ腫を含むが、これらに限定されない癌の治療に特に適している可能性がある。
【0003】
ペプチドＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号１）は、全長ＰＲＡＭＥタンパク質のアミノ酸４２５～４３３に対応し、ＨＬＡ－Ａ＊０２と複合して細胞表面に提示される（非特許文献１１）。このペプチド－ＨＬＡ複合体は、ＴＣＲベースの免疫療法介入の有用な標的をもたらす。
【0004】
国際公開第２０１８／２３４３１９号には、ＳＬＬＱＨＬＩＧＬ－ＨＬＡ－Ａ＊０２複合体に結合するＴＣＲが記載されている。このＴＣＲは、複合体に対する結合親和性及び／又は結合半減期が改善するように、天然ＰＲＡＭＥ ＴＣＲのα可変ドメイン及び／又はβ可変ドメインに対して突然変異されており、療法剤と会合（共有的又は別の方式で）することができる。こうした療法剤の１つは、抗ＣＤ３抗体、又は一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）等の該抗ＣＤ３抗体の機能的断片若しくは変異体である。抗ＣＤ３抗体又は断片は、ＴＣＲのα鎖又はβ鎖のＣ末端又はＮ末端に共有連結してもよい。得られる分子は、ＴＣＲ二重特異性である。
【0005】
ＴＣＲ二重特異性タンパク質は、細胞内又は細胞外の疾患関連抗原に由来し、ＨＬＡ分子と複合して細胞表面に提示されるペプチドを標的とするようにポリクローナルＴ細胞をリダイレクトする。このアプローチは、ｇｐ１００及びＣＤ３に由来するＨＬＡ－Ａ＊０２制限ペプチドを標的とするＴＣＲ二重特異性タンパク質（テベンタフスプ（tebentafusp））を用いて種々の抗原との関連で臨床的に試験されている。この分子の投与は、ブドウ膜黒色腫においてＯＳベネフィットをもたらした（非特許文献１２）。しかしながら、ＰＲＡＭＥを標的とする、こうしたＴＣＲ二重特異性タンパク質は、臨床的に試験されていない。
【0006】
ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃは、抗ＣＤ３ ｓｃＦｖに融合した、ＳＬＬＱＨＬＩＧＬペプチド－ＨＬＡ－Ａ＊０２複合体に結合する可溶性親和性増強ＴＣＲを含むＴ細胞リダイレクト二重特異性療法剤である。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの標的化末端（可溶性ＴＣＲ）は、癌細胞の表面上のＨＬＡ－Ａ＊０２によって提示されるＰＲＡＭＥ抗原のペプチド断片に結合する。ＨＬＡ分子は多型性であり、米国及び欧州諸国の白人のおよそ４７％がＨＬＡ－Ａ＊０２遺伝子型を発現し、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１対立遺伝子は、ＨＬＡ－Ａ＊０２陽性者の９５％超で検出される。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃのエフェクター末端（抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ）は、あらゆるＴ細胞上のＣＤ３に結合し、エフェクターサイトカインを産生し、及び／又は標的を提示する細胞を殺すようにＴ細胞をリダイレクトすることができる。加えて、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ媒介腫瘍溶解は、内因性抗腫瘍免疫応答をプライミングし得る。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ等のＩｍｍＴＡＣ（商標）（癌に対する免疫動員モノクローナルＴＣＲ；Immune Mobilizing Monoclonal TCRs Against Cancer）分子は、非常に強力な分子であり、僅か１０個～５０個の標的ペプチド：ＨＬＡ複合体を提示する腫瘍細胞株に対してＴ細胞活性のリダイレクトが観察されている。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃは、ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１陽性／ＰＲＡＭＥ陽性細胞株の存在下でＴ細胞活性を選択的にリダイレクトし、１ｐＭ～１０ｐＭと低い濃度でＴ細胞活性化及びＰＲＡＭＥ陽性癌細胞の死滅をもたらすことが示されている。上記のように、ＨＬＡ－Ａ＊０２制限ペプチドＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号１）は、生殖細胞系の癌抗原ＰＲＡＭＥに由来する。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃは、配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列とを有する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0007】
【非特許文献1】Ikeda et al Immunity. 1997 Feb;6(2):199-208
【非特許文献2】Epping et al., Cell. 2005 Sep 23;122(6):835-47
【非特許文献3】Doolan et al Breast Cancer Res Treat. 2008 May;109(2):359-65
【非特許文献4】Epping et al Cancer Res. 2006 Nov 15;66(22):10639-42
【非特許文献5】Ercolak et al Breast Cancer Res Treat. 2008 May;109(2):359-65
【非特許文献6】Matsushita et al Leuk Lymphoma. 2003 Mar;44(3):439-44
【非特許文献7】Mitsuhashi et al Int. J Hematol. 2014;100(1):88-95
【非特許文献8】Proto-Sequeire et al Leuk Res. 2006 Nov;30(11):1333-9
【非特許文献9】Szczepanski et al Oral Oncol. 2013 Feb;49(2):144-51
【非特許文献10】Van Baren et al Br J Haematol. 1998 Sep;102(5):1376-9
【非特許文献11】Kessler et al., J Exp Med. 2001 Jan 1;193(1):73-88
【非特許文献12】Nathan P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med 2021; 385:1196-1206
【発明の概要】
【0008】
第１の態様において、本発明は、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子であって、
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲβ鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
該ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者におけるＰＲＡＭＥ陽性癌を治療する方法であって、
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法に使用される、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を提供する。
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲβ鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
該ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者におけるＰＲＡＭＥ陽性癌を治療する方法であって、
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法に使用される、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を提供する。
【0009】
ＴＣＲ二重特異性試薬の投与には、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、腫瘍局所炎症、血球減少及びオフターゲットＴ細胞活性化を含む幾つかのリスク因子が関連する可能性がある。場合によっては、臨床有効用量未満の用量で用量制限毒性が生じることがある。さらに、より高い用量では、正常組織のオフターゲット認識が生じる恐れがある。本発明者らは、驚くべきことに、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃを管理可能な安全性プロファイルで投与することを可能にし、臨床活性を示す患者内用量漸増レジメンを見出した。
【0010】
本発明に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、リンカーを介してＴＣＲのβ鎖のＮ末端に共有連結された抗ＣＤ３ ｓｃＦｖを含む。このタイプの分子は、ＩｍｍＴＡＣ（商標）（癌に対する免疫動員モノクローナルＴＣＲ）として知られている。ＩｍｍＴＡＣ（商標）分子は、強力なＴ細胞応答を活性化し、標的癌細胞を特異的に殺すように操作されている。本発明に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子（すなわち、ＰＲＡＭＥを標的とするＩｍｍＴＡＣ）は、国際公開第２０１８／２３４３１９号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。
【0011】
「ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子」、「ＩｍｍＴＡＣ」及び「Ｔ細胞リダイレクト二重特異性療法剤」という用語は、本明細書において区別なく使用される。
【0012】
本明細書に使用される「ＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３」という用語は、リンカー及び抗ＣＤ３ ｓｃＦｖと一緒になったＩｍｍＴＡＣのＴＣＲ β鎖部分を指す。「β鎖」という用語は、分子のこの部分を表す別の方法として、ＩｍｍＴＡＣに関連して使用されることもある。
【0013】
本明細書に言及される配列は、以下の通りである：
配列番号１ ＨＬＡ－Ａ＊０２制限ペプチド：ＳＬＬＱＨＬＩＧＬ
配列番号２ ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃとして指定されたＩｍｍＴＡＣのＴＣＲ α鎖可変ドメインのアミノ酸配列。ＣＤＲ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）は下線で示し、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５に指定し、フレームワーク領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４）はイタリック体で示し、それぞれ配列番号２７、配列番号６、配列番号７及び配列番号２８に指定する。天然α鎖に対する突然変異は太字で示す。
配列番号１ ＨＬＡ－Ａ＊０２制限ペプチド：ＳＬＬＱＨＬＩＧＬ
配列番号２ ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃとして指定されたＩｍｍＴＡＣのＴＣＲ α鎖可変ドメインのアミノ酸配列。ＣＤＲ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３）は下線で示し、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５に指定し、フレームワーク領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４）はイタリック体で示し、それぞれ配列番号２７、配列番号６、配列番号７及び配列番号２８に指定する。天然α鎖に対する突然変異は太字で示す。
【配列１】
【0014】
【配列２】
【0015】
【配列３】
【0016】
【配列４】
【0017】
【0018】
ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃとして指定されたＩｍｍＴＡＣのＣＤＲ配列：
【0019】
【0020】
ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃとして指定されたＩｍｍＴＡＣのフレームワーク領域配列：
【0021】
【0022】
【0023】
本明細書に言及される更なるリンカー配列：
ＧＧＧＳＧ（配列番号２０）、ＧＧＳＧＧ（配列番号２１）、ＧＳＧＧＧ（配列番号２２）、ＧＳＧＧＧＰ（配列番号２３）、ＧＧＥＰＳ（配列番号２４）、ＧＧＥＧＧＧＰ（配列番号２５）及びＧＧＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳ（配列番号２６）
ＧＧＧＳＧ（配列番号２０）、ＧＧＳＧＧ（配列番号２１）、ＧＳＧＧＧ（配列番号２２）、ＧＳＧＧＧＰ（配列番号２３）、ＧＧＥＰＳ（配列番号２４）、ＧＧＥＧＧＧＰ（配列番号２５）及びＧＧＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳ（配列番号２６）
【0024】
本明細書に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。
【0025】
言い換えると、分子は、配列番号１４の配列と比較してＴＣＲ α鎖アミノ酸配列に幾らかの変異を有していてもよく（ＴＣＲ α鎖アミノ酸配列が配列番号１４に少なくとも９０％の同一性を有する限り）、及び／又は配列番号１６の配列と比較してＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列に幾らかの変異を有していてもよいが（ＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列が配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する限り）、ＴＣＲ α鎖のＣＤＲは、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有していなければならず、ＴＣＲ β鎖のＣＤＲは、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有していなければならない。このため、ＴＣＲ α鎖可変ドメインがそれぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含むことの要件、並びにＴＣＲ β鎖可変ドメインがそれぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含むことの要件は、本明細書に記載される本発明の全ての態様及び実施の形態に当てはまる。したがって、ＴＣＲ α鎖可変ドメインは、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列に対して１００％の同一性を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインは、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列に対して１００％の同一性を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。
【0026】
本発明の範囲内には、配列番号１４に対応するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と配列番号１６に対応するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列とを有する、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃとして指定されたＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の表現型的にサイレントな変異体がある。本明細書に使用される場合、用語「表現型的にサイレントな変異体」は、配列番号１４及び配列番号１６の配列と比較して、置換、挿入及び欠失を含む１つ以上の更なるアミノ酸変化を取り込むＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を指すと理解され、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃとして指定されたＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子と類似の表現型又は同じ表現型を有する。この適用の目的のため、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子表現型は、抗原結合親和性（ＫＤ及び／又は結合半減期）及び抗原特異性を含む。表現型的にサイレントな変異体は、同一条件下で（例えば２５℃及び／又は同じＳＰＲチップ上で）測定された際、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃとして指定されたＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の測定ＫＤ及び／又は結合半減期の５０％以内、又はより好ましくは２０％以内のＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号１）ＨＬＡ－Ａ＊０２複合体に対するＫＤ及び／又は結合半減期を有し得る。適切な条件は、国際公開第２０１８／２３４３１９号（引用することにより本明細書の一部をなす）の実施例３に更に提供される。抗原特異性を以下で更に定義する。当業者に知られるように、ＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号１）ＨＬＡ－Ａ＊０２複合体との相互作用の親和性を改変することなく、上に詳述されるものと比較して、その可変ドメイン中に変化を取り込むＴＣＲを産生可能であり得る。特に、こうしたサイレント突然変異は、抗原結合に直接は関与しないことが知られる配列の部分内に取り込まれ得る。こうした些細な変異体は、本発明の範囲内に含まれる。
【0027】
表現型的にサイレントな変異体は、１つ以上の保存的置換及び／又は１つ以上の許容的置換を含有し得る。許容的置換及び保存的置換は、同一条件下で（例えば２５℃及び／又は同じＳＰＲチップ上で）測定された際、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃとして指定されたＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の測定ＫＤ及び／又は結合半減期の５０％以内、又はより好ましくは２０％以内、更により好ましくは１０％以内のＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号１）ＨＬＡ－Ａ＊０２複合体に対するＫＤ及び／又は結合半減期の変化をもたらす可能性があるが、但し、ＫＤの変化は、２００μｍ未満（すなわち２００μｍより弱い）親和性をもたらさない。許容的置換とは、以下に提供されるような保存的の定義内には属さないが、にもかかわらず表現型的にサイレントな置換を意味する。
【0028】
本発明に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、類似のアミノ酸配列を有し、及び／又は同じ機能を保持する（すなわち、上に定義されるように表現型的にサイレントな）１つ以上の保存的置換を含んでいてもよい。当業者は、多様なアミノ酸が類似の特性を有し、したがってそれらの間の置換が「保存的」であることを知っている。タンパク質、ポリペプチド又はペプチドの１つ以上のこうしたアミノ酸は、しばしば、そのタンパク質、ポリペプチド又はペプチドの望ましい活性を排除することなく、１つ以上の他のこうしたアミノ酸によって置換され得る。
【0029】
したがって、アミノ酸グリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシンは、しばしば、互いに置換され得る（脂肪族側鎖を有するアミノ酸）。これらのあり得る置換のうち、グリシン及びアラニンを互いに置換するために用い（これらは比較的短い側鎖を有するため）、バリン、ロイシン及びイソロイシンを互いに置換するために用いる（これらは疎水性である、より大きな脂肪族側鎖を有するため）ことが好ましい。しばしば互いに置換され得る他のアミノ酸には、フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン（芳香族側鎖を有するアミノ酸）、リジン、アルギニン及びヒスチジン（塩基性側鎖を有するアミノ酸）、アスパラギン酸及びグルタミン酸（酸性側鎖を有するアミノ酸）、アスパラギン及びグルタミン（アミド側鎖を有するアミノ酸）、並びにシステイン及びメチオニン（イオウ含有側鎖を有するアミノ酸）が含まれる。本発明の範囲内のアミノ酸置換は、天然存在又は非天然存在アミノ酸を用いて行われ得ることが認識されるべきである。例えば、本明細書において、アラニン上のメチル基はエチル基で置換され得て、及び／又は重要でない変化をペプチド主鎖に加え得ることが企図される。天然又は合成アミノ酸を用いるかどうかにかかわらず、Ｌ－アミノ酸のみが存在することが好ましい。
【0030】
この性質の置換は、しばしば、「保存的」又は「半保存的」アミノ酸置換と称される。したがって、本発明は、上述の通りであるが、ＴＣＲ α鎖アミノ酸配列が、配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性（例えば９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有し、ＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列が、配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性（例えば９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の同一性）を有するように、配列中に１つ以上の保存的置換及び／又は１つ以上の許容的置換を有するアミノ酸配列を含むＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の使用に拡張されるが、但し、ＴＣＲ α鎖可変ドメインは、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインは、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む。
【0031】
当該技術分野に知られるような「同一性」は、配列を比較することによって決定されるような、２つ以上のポリペプチド配列又は２つ以上のポリヌクレオチド配列の間の関係である。当該技術分野において、同一性はまた、場合によって、こうした配列のストリング間のマッチによって決定されるような、ポリペプチド配列又はポリヌクレオチド配列間の配列関連性の度合いも意味する。２つのポリペプチド配列又は２つのポリヌクレオチド配列間の同一性を測定する幾つかの方法が存在するが、同一性を決定するために一般的に使用される方法は、コンピュータプログラムにおいて体系化されている。２つの配列間の同一性を決定するために好ましいコンピュータプログラムには、限定されるわけではないが、ＧＣＧプログラムパッケージ（Devereux, et al., Nucleic Acids Research, 12, 387 (1984)）、ＢＬＡＳＴＰ、ＢＬＡＳＴＮ、及びＦＡＳＴＡ（Atschul et al., J. Molec. Biol. 215, 403 (1990)）が含まれる。
【0032】
アミノ酸配列を比較するために、ＣＬＵＳＴＡＬプログラム等のプログラムを用いてもよい。このプログラムはアミノ酸配列を比較し、適切なようにいずれかの配列中にスペースを挿入することによって、最適整列を見出す。最適整列のため、アミノ酸同一性又は類似性（同一性に加えてアミノ酸タイプの保存）を計算することが可能である。ＢＬＡＳＴｘのようなプログラムは、類似配列の最長ストレッチを整列し、適合に値を割り当てる。したがって、各々異なるスコアを有する、類似性の幾つかの領域が見出された比較を得ることが可能である。両方のタイプの同一性分析は本発明において企図される。
【0033】
最適比較目的のため、配列を整列し（例えば、配列と最適に整列させるために、第１の配列中にギャップを導入してもよい）、対応する位置でアミノ酸残基又はヌクレオチドを比較することによって、２つのアミノ酸配列又は２つの核酸配列の同一性パーセントが決定される。「最適整列」は、最高の同一性パーセントを生じる２つの配列の整列である。同一性パーセントは、比較している配列中の同一のアミノ酸残基又はヌクレオチドの数によって決定される（すなわち、％同一性＝同一位置の数／位置の総数×１００）。
【0034】
２つの配列間の同一性パーセントの決定は、当業者に知られる数学的アルゴリズムを用いて達成され得る。２つの配列を比較するための数学的アルゴリズムの例は、Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877におけるように修飾された、Karlin and Altschul (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268のアルゴリズムである。Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410のＮＢＬＡＳＴプログラム及びＸＢＬＡＳＴプログラムは、こうしたアルゴリズムを取り込んでいる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、核酸分子に対して相同なヌクレオチド配列を得るためにＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長＝１２で実行することができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明に使用されるタンパク質分子に対して相同なアミノ酸配列を得るためにＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３で実行することができる。比較目的のため、ギャップ化整列を得るには、Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402に記載されるようにギャップ化ＢＬＡＳＴを利用してもよい。あるいは、分子間の離れた関係を検出する反復検索を実行するため、ＰＳＩ－Ｂｌａｓｔを用いてもよい（同文献）。ＢＬＡＳＴ、ギャップ化ＢＬＡＳＴ、及びＰＳＩ－Ｂｌａｓｔプログラムを利用する際、それぞれのプログラム（例えばＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータが使用され得る。http://www.ncbi.nlm.nih.gov.を参照されたい。配列比較のために利用される数学的アルゴリズムの別の例は、Myers and Miller, CABIOS (1989)のアルゴリズムである。ＣＧＣ配列整列ソフトウェアパッケージの一部であるＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）は、こうしたアルゴリズムを取り込んでいる。当該技術分野に知られる配列分析のための他のアルゴリズムには、Torellis and Robotti (1994) Comput. Appl. Biosci., 10 :3-5に記載されるようなＡＤＶＡＮＣＥ及びＡＤＡＭ、並びにPearson and Lipman (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-8に記載されるＦＡＳＴＡが含まれる。ＦＡＳＴＡ内で、ｋｔｕｐは、検索の感度及び速度を設定する制御オプションである。
【0035】
保存的及び許容的置換、挿入並びに欠失を含む突然変異は、限定されるわけではないが、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に基づくもの、制限酵素に基づくクローニング、又はライゲーション非依存性クローニング（ＬＩＣ）法を含む任意の適切な方法を用いて提供される配列内に導入され得る。これらの方法は、多くの標準的な分子生物学テキスト中に詳述される。ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）及び制限酵素に基づくクローニングに関する更なる詳細に関しては、Sambrook & Russell, (2001) Molecular Cloning - A Laboratory Manual (3rdEd.) CSHL Pressを参照されたい。ライゲーション非依存性クローニング（ＬＩＣ）に関する更なる情報は、Rashtchian, (1995) Curr Opin Biotechnol 6(1): 30-6に見出され得る。本発明によって提供されるＴＣＲ配列は、固相合成又は当該技術分野に知られる任意の他の適切な方法から得られ得る。
【0036】
本発明に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、ＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号１）ＨＬＡ－Ａ＊０２複合体に結合する特性を有する。本発明に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、他の無関連エピトープと比較して、このエピトープを強く認識することが見出されており、したがって、これらのエピトープを呈する細胞及び組織に療法剤又は検出可能標識を送達するための標的化ベクターとして特に適している。本発明に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の文脈における特異性は、抗原陰性であるＨＬＡ－Ａ＊０２標的細胞を認識する能力は最小限である一方、抗原陽性であるＨＬＡ－Ａ＊０２標的細胞を認識し得ることに関する。
【0037】
特異性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、例えば国際公開第２０１８／２３４３１９号（引用することにより本明細書の一部をなす）の実施例６に記載されるもの等の細胞アッセイにおいて測定され得る。認識は、本発明に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子及び標的細胞の存在下で、Ｔ細胞活性化のレベルを測定することによって決定され得る。抗原陰性標的細胞の最小限の認識は、同じ条件下で、かつ療法的に適切な濃度で測定された際、抗原陽性標的細胞の存在下で生じるレベルの２０％未満、好ましくは１０％未満、好ましくは５％未満、より好ましくは１％未満のＴ細胞活性化レベルと定義される。本発明に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子に関しては、療法的に適切な濃度は、１０ｎＭ未満、例えば１ｎＭ未満又は１００ｐＭ未満と定義され得る。抗原陽性細胞は、癌細胞に匹敵する抗原提示レベルを得るために適切なペプチド濃度を用いたペプチドパルス処理によって得られ得て（例えば、Bossi et al., (2013) Oncoimmunol. 1;2 (11) :e26840に記載されているように１０－９Ｍのペプチド）、又はこれらは上記ペプチドを天然に提示し得る。抗原陽性細胞及び抗原陰性細胞の両方がヒト細胞であるのが好ましい。抗原陽性細胞は、ヒト癌細胞であるのが好ましい。抗原陰性細胞は、好ましくは健康なヒト組織に由来するものを含む。
【0038】
特異性は、更に又は別に、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子が、ＳＬＬＱＨＬＩＧＬ（配列番号１）ＨＬＡ－Ａ＊０２複合体に結合し、かつ別のペプチド－ＨＬＡ複合体のパネルに結合しない能力に関し得る。これは例えば、国際公開第２０１８／２３４３１９号（引用することにより本明細書の一部をなす）の実施例３のＢｉａｃｏｒｅ法によって決定され得る。上記パネルは、少なくとも５つ、好ましくは少なくとも１０の別のペプチド－ＨＬＡ－Ａ＊０２複合体を含有し得る。別のペプチドは、配列番号１と低レベルの配列同一性を共有し得て、天然に提示され得る。別のペプチドは、健康なヒト組織において発現されるタンパク質に由来し得る。ＳＬＬＱＨＬＩＧＬ－ＨＬＡ－Ａ＊０２複合体に対する結合は、他の天然に提示されたペプチドＨＬＡ複合体よりも、少なくとも２倍より強く、より好ましくは少なくとも１０倍、又は少なくとも５０倍若しくは少なくとも１００倍より強く、更により好ましくは少なくとも４００倍より強くてもよい。
【0039】
ＴＣＲ特異性を決定するための別の又は更なるアプローチは、連続突然変異誘発、例えばアラニンスキャニングを用いて、ＴＣＲのペプチド認識モチーフを同定することであり得る。結合モチーフの部分を形成する残基は、置換を許容し得ないものである。非許容性置換は、ＴＣＲの結合親和性が、非突然変異ペプチドに関する結合親和性と比較して、少なくとも５０％、又は好ましくは少なくとも８０％減少するペプチド位置と定義され得る。こうしたアプローチは、Cameron et al., (2013), Sci Transl Med. 2013 Aug 7; 5 (197): 197ra103及び国際公開第２０１４０９６８０３号に更に記載される。この場合のＴＣＲ特異性は、別のモチーフ含有ペプチド、特にヒトプロテオーム中の別のモチーフ含有ペプチドを同定することと、ＴＣＲに対する結合に関してこれらのペプチドを試験することとによって決定され得る。１つ以上の別のペプチドに対するＴＣＲの結合は、特異性の欠如を示し得る。この場合、細胞アッセイを通じたＴＣＲ特異性の更なる試験が必要であり得る。
【0040】
本発明に使用されるＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子の好ましい実施の形態は、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む限りにおいて、配列番号１４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、配列番号１６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列とを含む。したがって、本発明に使用されるＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子は、ＣＤＲ以外の領域において異なっていてもよい。
【0041】
例えば、本発明に使用されるＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子は、配列番号２７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖フレームワーク１領域（ＦＲ１）アミノ酸配列、及び／又は配列番号６に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖フレームワーク２領域（ＦＲ２）アミノ酸配列、及び／又は配列番号７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖フレームワーク３領域（ＦＲ３）アミノ酸配列、及び／又は配列番号２８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖フレームワーク４領域（ＦＲ４）アミノ酸配列を含み得る。例えば、α鎖ＦＲ１及び／又はＦＲ２及び／又はＦＲ３及び／又はＦＲ４領域は、それぞれ１つ以上、例えば１つ、２つ若しくは３つの保存的置換及び／又は最大３つの許容的置換を含有し得る。
【0042】
本発明に使用されるＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子は、別に又は更に、配列番号２９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖フレームワーク１領域（ＦＲ１）アミノ酸配列、及び／又は配列番号１２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖フレームワーク２領域（ＦＲ２）アミノ酸配列、及び／又は配列番号１３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖フレームワーク３領域（ＦＲ３）アミノ酸配列、及び／又は配列番号３０に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖フレームワーク４領域（ＦＲ４）アミノ酸配列を含み得る。例えば、β鎖ＦＲ１及び／又はＦＲ２及び／又はＦＲ３及び／又はＦＲ４領域は、それぞれ１つ以上、例えば１つ、２つ若しくは３つの保存的置換及び／又は最大３つの許容的置換を含有し得る。
【0043】
本発明に使用されるＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子は、別に又は更に、配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖可変ドメインアミノ酸配列、及び／又は配列番号８に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖可変ドメインアミノ酸配列を含み得る。例えば、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＴＣＲ α鎖可変ドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を有するＴＣＲ β鎖可変ドメインとを含み得る。あるいは、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、配列番号２のアミノ酸配列と比較して１つ以上の突然変異、例えば１つ、２つ若しくは３つの保存的置換及び／又は最大３つの許容的置換を有するＴＣＲ α鎖可変ドメイン、及び／又は配列番号８のアミノ酸配列と比較して１つ以上の突然変異、例えば１つ、２つ若しくは３つの保存的置換及び／又は最大３つの許容的置換を有するＴＣＲ β鎖可変ドメインを含み得る。
【0044】
本発明に使用されるＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子は、別に又は更に、配列番号１５に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖定常領域アミノ酸配列、及び／又は配列番号１９に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖定常領域アミノ酸配列を含み得る。例えば、ＴＣＲ α鎖定常領域は、配列番号１５のアミノ酸配列と比較して１つ、２つ又は３つの保存的置換及び／又は最大３つの許容的置換を有し得る。例えば、ＴＣＲ β鎖定常領域は、配列番号１９のアミノ酸配列と比較して１つ、２つ又は３つの保存的置換及び／又は最大３つの許容的置換を有し得る。
【0045】
別に又は更に、本発明に使用されるＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子中の抗ＣＤ３ ｓｃＦｖは、配列番号１７に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性を有するアミノ酸配列を含み得る。
【0046】
本発明に使用されるＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子において、ＴＣＲ β鎖は、リンカーを介して抗ＣＤ３抗体配列に連結される。リンカーのアミノ酸配列は、ＧＧＧＧＳ（配列番号１８）、ＧＧＧＳＧ（配列番号２０）、ＧＧＳＧＧ（配列番号２１）、ＧＳＧＧＧ（配列番号２２）、ＧＳＧＧＧＰ（配列番号２３）、ＧＧＥＰＳ（配列番号２４）、ＧＧＥＧＧＧＰ（配列番号２５）及びＧＧＥＧＧＧＳＥＧＧＧＳ（配列番号２６）からなる群より選択され得る。典型的には、リンカー配列はＧＧＧＧＳ（配列番号１８）である。あるいは、リンカーは、配列番号１８及び配列番号２０～配列番号２６のリンカー配列のいずれかと比較して１つ以上の突然変異、例えば１つ、２つ又は３つの保存的置換及び／又は最大３つの許容的置換を有し得る。
【0047】
したがって、得られるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子が、配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性（例えば少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性）を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性（例えば少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の同一性）を有するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列とを含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む限りにおいて、これらの実施の形態のいずれかを組み合わせ得ることが分かる。
【0048】
本発明に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、配列番号１４に対応するアミノ酸配列を有するＴＣＲ α鎖と、配列番号１６に対応するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列とを含み得る。これらは、それぞれＩＭＣ－Ｆ１０６ＣのＴＣＲ α鎖アミノ酸配列及びＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列である。
【0049】
配列番号１５のアミノ酸配列を有するα鎖定常領域は、本明細書に示されるように定常領域のアミノ酸Ｔ４８がＣ４８で置換される、対応する天然／天然存在α鎖に対する修飾を含む。配列番号１９のアミノ酸配列を有するβ鎖定常領域も、本明細書に示されるようにＳ５７がＣ５７で置換される、天然／天然存在β鎖に対する修飾を含む。天然α及びβ鎖定常鎖配列に対するこれらのシステイン置換は、再フォールディングされた可溶性ＴＣＲ、すなわち細胞外のα鎖及びβ鎖の再フォールディングにより形成されたＴＣＲを安定化する、非天然鎖間ジスルフィド結合の形成を可能にする（国際公開第０３／０２０７６３号）。この非天然ジスルフィド結合は、正確にフォールディングされたＴＣＲをファージ上に提示することを容易にする（Li et al., Nat Biotechnol 2005 Mar;23(3):349-54）。加えて、安定したジスルフィド連結可溶性ＴＣＲの使用は、結合親和性及び結合半減期のより簡便な評価を可能にする。また、配列番号１９のアミノ酸配列を有するβ鎖定常領域は、本明細書に示されるように、７５位（Ａ７５）及び８９位（Ｄ８９）に更なる非天然アミノ酸を含む。
【0050】
本願において言及される配列は全て、国際公開第２０１８／２３４３１９号（引用することにより本明細書の一部をなす）にも言及されている。表１は、本明細書に言及されるＩｍｍＴＡＣ分子の部分及び配列番号が国際公開第２０１８／２３４３１９号の配列番号にどのように対応するかを示す。
【0051】
【0052】
ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃとして指定され、本願に記載されるＩｍｍＴＡＣは、国際公開第２０１８／２３４３１９号においてＩｍｍＴＡＣ２として指定されている。
【0053】
本発明のこの態様において、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
のように投与され、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する。
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
のように投与され、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する。
【0054】
本発明の投与レジメンは、用量漸増レジメンであり、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の漸増用量を順次投与する。用量は、このように第１の用量、次いで第２の用量、次いで第３の用量と指定の順序で投与される。「第１の用量」とは、指定の範囲内の第１のレベルのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の用量を意味する。「第２の用量」とは、第１のレベルよりも高い、指定の範囲内の第２のレベルのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の用量を意味する。「第３の用量」とは、第２のレベルよりも高い、指定の範囲内の第３のレベルのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の用量を意味する。本発明の投与レジメンによると、１回より多くの第１の用量、１回より多くの第２の用量及び／又は１回より多くの第３の用量を投与し得るため、患者が３回より多くのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の用量を受けることがあることが理解されよう。
【0055】
本発明において、それぞれの用量は、患者の体重に関係なく、又は体重１ｋｇ当たりの療法剤の重量、体表面積又は除脂肪筋肉量等のような患者に適切な投与量を算出するために日常的に用いられる他の方法の１つによって算出される場合、同じ量の療法剤を投与するかどうかに関係なく、指定の重量の療法剤として表される。指定の重量の療法剤は、典型的には１週間間隔で、例えば治療レジメンの１日目、８日目、１５日目、２２日目等に投与されるが、投与間隔は、より長くても又は短くてもよい。このため、用量（各用量、すなわち少なくとも１回の第１の用量、少なくとも１回の第２の用量及び少なくとも１回の第３の用量）は、６日～８日に１回投与される。用量（すなわち少なくとも１回の第１の用量、少なくとも１回の第２の用量及び少なくとも１回の第３の用量）は、７日に１回投与するのが好ましい。それぞれの用量に異なる間隔が空けられていてもよい。あるいは、同じ間隔が空けられていてもよい。
【0056】
第１の用量は、５μｇ～４０μｇの範囲である。第１の用量は６μｇ～４０μｇ、５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～２０μｇ又は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよい。第１の用量は、１０μｇ～３０μｇの範囲であるのが好ましい。用量は５μｇ、６μｇ、７μｇ、８μｇ、９μｇ、１０μｇ、１１μｇ、１２μｇ、１３μｇ、１４μｇ、１５μｇ、１６μｇ、１７μｇ、１８μｇ、１９μｇ、２０μｇ、２１μｇ、２２μｇ、２３μｇ、２４μｇ、２５μｇ、２６μｇ、２７μｇ、２８μｇ、２９μｇ、３０μｇ、３１μｇ、３２μｇ、３３μｇ、３４μｇ、３５μｇ、３６μｇ、３７μｇ、３８μｇ、３９μｇ又は４０μｇであり得る。好ましい第１の用量としては、６μｇ、１５μｇ又は２０μｇが挙げられ、毎週投与することができる。第１の用量は、２０μｇであるのが好ましい。第１の用量は、１回投与することができる。あるいは、１回より多くの第１の用量、例えば２回～５回の第１の用量、例えば２回の第１の用量を投与してもよい。これは、例えば患者が第１の用量の投与後に有害事象（ＡＥ）を経験する場合に必要とされることがある。この場合、第２の用量に漸増させる前に１回以上の更なる第１の用量を投与することが好ましい場合がある。２回以上の第１の用量が投与される場合、それらは同じであることが好ましい。しかしながら、それらは異なっていてもよい。
【0057】
第２の用量は、１５μｇ～８０μｇの範囲である。第２の用量は２０μｇ～８０μｇ、１５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～５０μｇ、４０μｇ～７０μｇ又は５０μｇ～７０μｇの範囲であってもよい。第２の用量は、４０μｇ～７０μｇの範囲であるのが好ましい。第２の用量は１５μｇ、２０μｇ、２５μｇ、３０μｇ、３５μｇ、４０μｇ、４５μｇ、５０μｇ、５５μｇ、６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ又は８０μｇであり得る。好ましい第２の用量としては、２０μｇ、４０μｇ、６０μｇ又は８０μｇが挙げられ、毎週投与することができる。第２の用量は、６０μｇであるのが好ましい。第２の用量は、１回投与することができる。あるいは、１回より多くの第２の用量、例えば２回～５回の第２の用量、例えば２回の第２の用量を投与してもよい。この場合も、これは例えば患者が第２の用量の投与後に有害事象を経験する場合に必要とされることがある。この場合、第２の用量に漸増させる前に１回以上の更なる第１の用量を投与することが好ましい場合がある。２回以上の第２の用量が投与される場合、それらは同じであることが好ましい。しかしながら、それらは異なっていてもよい。
【0058】
好ましくは、第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であり、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲である。
【0059】
第３の用量は、６０μｇ～４００μｇの範囲である。第３の用量は８０μｇ～４００μｇ、７０μｇ～２５０μｇ、６０μｇ～１００μｇ、１００μｇ～２００μｇ、１５０μｇ～３００μｇ、７０μｇ～９０μｇ、１４０μｇ～１８０μｇ又は２２０μｇ～２６０μｇの範囲であってもよい。例えば、第３の用量は８０μｇ～２４０μｇ、１５０μｇ～４００μｇ、１５０μｇ～３３０μｇ、１６０μｇ～３２０μｇ、２００μｇ～３２０μｇ、２４０μｇ～３２０μｇ、１５０μｇ～１７０μｇ、１９０μｇ～２１０μｇ、２３０μｇ～２５０μｇ、２５０μｇ～２７０μｇ、２９０μｇ～３１０μｇ又は３１０μｇ～３３０μｇの範囲であり得る。第３の用量は、少なくとも１５０μｇとすることができる。第３の用量は６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、１５０μｇ、１６０μｇ、１７０μｇ、１８０μｇ、１９０μｇ、２００μｇ、２１０μｇ、２２０μｇ、２３０μｇ、２４０μｇ、２５０μｇ、２６０μｇ、２７０μｇ、２８０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、３１０μｇ、３２０μｇ、３３０μｇ、３４０μｇ、３５０μｇ、３６０μｇ、３７０μｇ、３８０μｇ、３９０μｇ又は４００μｇであってもよい。或る好ましい第３の用量は８０μｇである。別の好ましい第３の用量は１６０μｇである。更なる好ましい第３の用量としては、２００μｇ、２４０μｇ、２６０μｇ、３００μｇ及び３２０μｇが挙げられる。第３の用量は、１回以上投与することができる。典型的には、治療を中止するまで、第３の用量を複数回、例えば６日～８日に１回、好ましくは７日に１回投与する。治療は、１ヶ月以上又は１年以上継続することができる。この継続される第３の用量は、「維持用量」と称され、それに相当し得る。
【0060】
治療は、例えば許容し得ない毒性のために、又は患者が許容し得ないレベルの疾患進行を示したために中止されることがある。あるいは、例えば、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子による治療がもはや必要ないと考えられるレベルまで患者の症状の重症度が低下し、及び／又は腫瘍が縮小したために治療が中止されることがある。治療を中止するかどうか、またいつ中止するかの判断は、臨床医が決定することができる。同じ用量を続いて用いることができる。あるいは、用量を漸増させてもよい。例えば、用量は５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ又は５０μｇ高くすることができる。
【0061】
本明細書に記載されるような第１の用量、第２の用量及び第３の用量の範囲の任意の組合せが企図される。例えば、第１の用量は６μｇ～４０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は２０μｇ～８０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は８０μｇ～４００μｇの範囲であってもよい。
【0062】
任意の組合せにおいて、第１の用量は５μｇ～１０μｇ、１０μｇ～２０μｇ又は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は１５μｇ～３０μｇ、３０μｇ～５０μｇ又は５０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は６０μｇ～１００μｇ、１００μｇ～２００μｇ、１５０μｇ～３００μｇ、１５０μｇ～４００μｇ、１５０μｇ～３３０μｇ、１６０μｇ～３２０μｇ、１５０μｇ～１７０μｇ、１９０μｇ～２１０μｇ、２３０μｇ～２５０μｇ、２５０μｇ～２７０μｇ、２９０μｇ～３１０μｇ又は３１０μｇ～３３０μｇの範囲であってもよいが、但し、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高い。
【0063】
第１の用量は６μｇであってもよく、第２の用量は２０μｇであってもよく、第３の用量は８０μｇ～１２０μｇの範囲であってもよい。第１の用量は６μｇであってもよく、第２の用量は２０μｇであってもよく、第３の用量は８０μｇ、１００μｇ又は１２０μｇであってもよい。言い換えると、第１の用量は６μｇであってもよく、第２の用量は２０μｇであってもよく、第３の用量は８０μｇであってもよい。第１の用量は６μｇであってもよく、第２の用量は２０μｇであってもよく、第３の用量は１００μｇであってもよい。第１の用量は６μｇであってもよく、第２の用量は２０μｇであってもよく、第３の用量は１２０μｇであってもよい。
【0064】
第１の用量は１５μｇであってもよく、第２の用量は４０μｇであってもよく、第３の用量は１４０μｇ～１８０μｇの範囲であってもよい。第１の用量は１５μｇであってもよく、第２の用量は４０μｇであってもよく、第３の用量は１４０μｇ、１６０μｇ又は１８０μｇであってもよい。言い換えると、第１の用量は１５μｇであってもよく、第２の用量は４０μｇであってもよく、第３の用量は１４０μｇであってもよい。第１の用量は１５μｇであってもよく、第２の用量は４０μｇであってもよく、第３の用量は１６０μｇであってもよい。第１の用量は１５μｇであってもよく、第２の用量は４０μｇであってもよく、第３の用量は１８０μｇであってもよい。
【0065】
第１の用量は２０μｇとすることができ、第２の用量は６０μｇとすることができ、第３の用量は少なくとも１５０μｇとすることができる。第１の用量は２０μｇであってもよく、第２の用量は６０μｇであってもよく、第３の用量は１５０μｇ～４００μｇ、例えば１５０μｇ～３３０μｇ、１５０μｇ～１７０μｇ、１６０μｇ～３２０μｇ、１９０μｇ～２１０μｇ、２２０μｇ～３２０μｇ、２４０μｇ～３２０μｇ、２３０μｇ～２５０μｇ、２５０μｇ～２７０μｇ、２２０μｇ～２６０μｇ、２９０μｇ～３１０μｇ又は３１０μｇ～３３０μｇの範囲であってもよい。
【0066】
第１の用量は２０μｇであってもよく、第２の用量は６０μｇであってもよく、第３の用量は１６０μｇ、２００μｇ、２２０μｇ、２４０μｇ、２６０μｇ、３００μｇ又は３２０μｇであってもよい。第１の用量は２０μｇであってもよく、第２の用量は６０μｇであってもよく、第３の用量は１６０μｇであってもよい。第１の用量は２０μｇであってもよく、第２の用量は６０μｇであってもよく、第３の用量は２００μｇであってもよい。第１の用量は２０μｇであってもよく、第２の用量は６０μｇであってもよく、第３の用量は２２０μｇであってもよい。第１の用量は２０μｇであってもよく、第２の用量は６０μｇであってもよく、第３の用量は２４０μｇであってもよい。第１の用量は２０μｇであってもよく、第２の用量は６０μｇであってもよく、第３の用量は２６０μｇであってもよい。第１の用量は２０μｇであってもよく、第２の用量は６０μｇであってもよく、第３の用量は３００μｇであってもよい。第１の用量は２０μｇであってもよく、第２の用量は６０μｇであってもよく、第３の用量は３２０μｇであってもよい。
【0067】
第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲とすることができ、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲とすることができ、第３の用量は少なくとも１５０μｇとすることができる。第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は１５０μｇ～４００μｇの範囲であってもよい。第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は１５０μｇ～３３０μｇの範囲であってもよい。
【0068】
第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は１５０μｇ～１７０μｇの範囲であってもよい。第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は１６０μｇであってもよい。
【0069】
第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は１９０μｇ～２１０μｇの範囲であってもよい。第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は２００μｇであってもよい。
【0070】
第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は２３０μｇ～２５０μｇの範囲であってもよい。第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は２４０μｇであってもよい。
【0071】
第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は２５０μｇ～２７０μｇの範囲であってもよい。第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は２６０μｇであってもよい。
【0072】
第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は２９０μｇ～３１０μｇの範囲であってもよい。第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は３００μｇであってもよい。
【0073】
第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は３１０μｇ～３３０μｇの範囲であってもよい。第１の用量は１０μｇ～３０μｇの範囲であってもよく、第２の用量は４０μｇ～７０μｇの範囲であってもよく、第３の用量は３２０μｇであってもよい。
【0074】
第２の態様において、本発明は、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子であって、
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者におけるＰＲＡＭＥ陽性癌を治療する方法であって、
（ａ）少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、
第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法に使用される、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を提供する。
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者におけるＰＲＡＭＥ陽性癌を治療する方法であって、
（ａ）少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、
第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法に使用される、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を提供する。
【0075】
本発明のこの態様は、６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量を用量漸増後に投与する用量漸増投与レジメンに関する。
【0076】
用量（各用量、すなわち少なくとも１回の第１の用量、少なくとも１回の第２の用量及び少なくとも１回の第３の用量）は、６日～８日に１回投与される。用量（すなわち少なくとも１回の第１の用量、少なくとも１回の第２の用量及び少なくとも１回の第３の用量）は、７日に１回投与するのが好ましい。それぞれの用量に異なる間隔が空けられていてもよい。あるいは、同じ間隔が空けられていてもよい。
【0077】
第１の用量及び第２の用量は、臨床医が決定してもよく、又は本発明の第１の態様に関連して本明細書に定義される通りであってもよい。
【0078】
本発明の第２の態様に適した第３の用量は、本発明の第１の態様に関連して上に記載される。第３の用量は、６０μｇ～４００μｇの範囲である。第３の用量は８０μｇ～４００μｇ、７０μｇ～２５０μｇ、６０μｇ～１００μｇ、１００μｇ～２００μｇ、１５０μｇ～３００μｇ、７０μｇ～９０μｇ、１４０μｇ～１８０μｇ又は２２０μｇ～２６０μｇの範囲であってもよい。例えば、第３の用量は８０μｇ～２４０μｇ、１５０μｇ～４００μｇ、１５０μｇ～３３０μｇ、１６０μｇ～３２０μｇ、２００μｇ～３２０μｇ、２４０μｇ～３２０μｇ、１５０μｇ～１７０μｇ、１９０μｇ～２１０μｇ、２３０μｇ～２５０μｇ、２５０μｇ～２７０μｇ、２９０μｇ～３１０μｇ又は３１０μｇ～３３０μｇの範囲であってもよい。第３の用量は、少なくとも１５０μｇとすることができる。第３の用量は６０μｇ、６５μｇ、７０μｇ、７５μｇ、８０μｇ、８５μｇ、９０μｇ、９５μｇ、１００μｇ、１１０μｇ、１２０μｇ、１３０μｇ、１４０μｇ、１５０μｇ、１６０μｇ、１７０μｇ、１８０μｇ、１９０μｇ、２００μｇ、２１０μｇ、２２０μｇ、２３０μｇ、２４０μｇ、２５０μｇ、２６０μｇ、２７０μｇ、２８０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、３１０μｇ、３２０μｇ、３３０μｇ、３４０μｇ、３５０μｇ、３６０μｇ、３７０μｇ、３８０μｇ、３９０μｇ又は４００μｇであってもよい。或る好ましい第３の用量は８０μｇである。別の好ましい第３の用量は１６０μｇである。更に好ましい第３の用量としては、２００μｇ、２４０μｇ、２６０μｇ、３００μｇ及び３２０μｇが挙げられる。１回以上の第３の用量を投与してもよい。典型的には、治療を中止するまで、第３の用量が複数回、例えば６日～８日に１回、好ましくは７日に１回投与される。治療は、１ヶ月以上又は１年以上継続することができる。この継続される第３の用量は、「維持用量」と称され、それに相当し得る。
【0079】
治療は、例えば許容し得ない毒性のために、又は患者が許容し得ないレベルの疾患進行を示したために中止されることがある。あるいは、例えば、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子による治療がもはや必要ないと考えられるレベルまで患者の症状の重症度が低下し、及び／又は腫瘍が縮小したために治療が中止されることがある。治療を中止するかどうか、またいつ中止するかの判断は、臨床医が決定することができる。同じ用量を続いて用いることができる。あるいは、用量を漸増させてもよい。例えば、用量は５μｇ、１０μｇ、１５μｇ、２０μｇ、３０μｇ、４０μｇ又は５０μｇ高くすることができる。
【0080】
本発明において、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、静脈内（ｉｖ）投与され、典型的には静脈内注入によって投与される。
【0081】
本発明に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、前投薬レジメンの後に投与することができる。当業者には理解されるように、前投薬は、治療の実施に先立つ薬剤の投与であり、治療の潜在的な副作用を打ち消すことを意図したものである。例えば、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、ステロイド（コルチコステロイド）及び／又は非ステロイドベースの前投薬レジメンの後に投与することができる。ステロイドは第１の用量、第２の用量及び／又は第３の用量の投与の前に投与してもよく、典型的には第３の用量の投与の前に投与される。ステロイドは例えば、第１の用量、第２の用量及び／又は第３の用量の投与の１５分前、２０分前、２５分前又は３０分前に投与することができる。ステロイドは、第３の用量が１４０μｇ以上の場合（例えば、第３の用量が１５０μｇ、１６０μｇ、１７０μｇ、１８０μｇ、１９０μｇ、２００μｇ、２１０μｇ、２２０μｇ、２３０μｇ、２４０μｇ、２５０μｇ、２６０μｇ、２７０μｇ、２８０μｇ、２９０μｇ、３００μｇ、３１０μｇ、３２０μｇ、３３０μｇ、３４０μｇ、３５０μｇ、３６０μｇ、３７０μｇ、３８０μｇ、３９０μｇ又は４００μｇである場合）、及び／又は第３の用量を初めて投与する前にのみ投与することができる。
【0082】
ステロイドはデキサメタゾンであり得る。デキサメタゾンは静脈内投与することができ、４ｍｇ～６ｍｇの範囲の用量で与えられ得る。より高い用量、例えば８ｍｇ、１２ｍｇ又は２０ｍｇを用いてもよい。代替的なステロイドとしては、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン及びヒドロコルチゾンが挙げられる。
【0083】
本発明の投与レジメンと組み合わせて用いられる他の前投薬としては、
パラセタモール（典型的には１ｇ又は相当量を経口投与する）、
イブプロフェン（典型的には６００ｍｇ～８００ｍｇ又は相当量を経口投与する）、
ジフェンヒドラミン（典型的には５０ｍｇを経口投与する）、
セチリジン（典型的には１０ｍｇを経口投与する）又はロラタジン（典型的には１０ｍｇを経口投与する）等の非鎮静型抗ヒスタミン剤、
オンダンセトロン等の制吐薬（典型的には８ｍｇを経口投与又は静脈内投与する）、
静脈内輸液（典型的には０．５Ｌ～１Ｌの範囲で投与する）、
が挙げられる。これは、特に患者が脱水、経口摂取不良及び／又は嘔気／嘔吐を経験している場合に低血圧のリスクを軽減するためである。
パラセタモール（典型的には１ｇ又は相当量を経口投与する）、
イブプロフェン（典型的には６００ｍｇ～８００ｍｇ又は相当量を経口投与する）、
ジフェンヒドラミン（典型的には５０ｍｇを経口投与する）、
セチリジン（典型的には１０ｍｇを経口投与する）又はロラタジン（典型的には１０ｍｇを経口投与する）等の非鎮静型抗ヒスタミン剤、
オンダンセトロン等の制吐薬（典型的には８ｍｇを経口投与又は静脈内投与する）、
静脈内輸液（典型的には０．５Ｌ～１Ｌの範囲で投与する）、
が挙げられる。これは、特に患者が脱水、経口摂取不良及び／又は嘔気／嘔吐を経験している場合に低血圧のリスクを軽減するためである。
【0084】
任意のこうした前投薬は、単独で又は組み合わせて用いることができる。前投薬（複数の場合もある）は、第１の用量、第２の用量及び／又は第３の用量の投与の前、典型的には第３の用量の投与の前に実施することができる。前投薬（複数の場合もある）は、例えば第１の用量、第２の用量及び／又は第３の用量の投与の１５分前、２０分前、２５分前又は３０分前に実施することができる。患者がこれらの前投薬のいずれかに関連する有害事象を発現する場合、用量を減少させて与えてもよい。例えば、２５ｍｇのジフェンヒドラミンの用量を投与することができる。
【0085】
本発明に使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、単剤療法として投与することができる。あるいは、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、１つ以上の抗癌療法剤、好ましくは免疫調節療法剤又は化学療法剤と組み合わせて投与することができる。こうした抗癌療法剤又は化学療法剤としては、
チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１を標的とする薬剤、例えばアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））（例えば、１２００ｍｇを３週間に１回（Ｑ３Ｗ））、ペムブロリズマブ（例えば、４００ｍｇを６週間に１回（Ｑ６Ｗ））、ニボルマブ、アベルマブ及びデュルバルマブ、並びにＣＴＬＡ－４を標的とする薬剤、例えばイピリムマブ及びトレメリムマブ、
ダカルバジン及びテモゾロミド等の化学療法剤、
インターロイキン－２（ＩＬ－２）及びインターフェロン（ＩＦＮ）等の免疫療法剤、
ベムラフェニブ及びダブラフェニブ等のＢＲＡＦ阻害剤、
トラメチニブ等のＭＥＫ阻害剤、
ガルニセルチブ等のＴＧＦ－β阻害剤、
メレスチニブ等のＭＥＴキナーゼ阻害剤、
ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））等の血管新生阻害剤、
ゲムシタビン（例えば１０００ｍｇ／ｍ２で３週間オン／１週間オフ）、並びに、
テベンタフスプ等の他のＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子、
が挙げられる。
チェックポイント阻害剤、例えばＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１を標的とする薬剤、例えばアテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））（例えば、１２００ｍｇを３週間に１回（Ｑ３Ｗ））、ペムブロリズマブ（例えば、４００ｍｇを６週間に１回（Ｑ６Ｗ））、ニボルマブ、アベルマブ及びデュルバルマブ、並びにＣＴＬＡ－４を標的とする薬剤、例えばイピリムマブ及びトレメリムマブ、
ダカルバジン及びテモゾロミド等の化学療法剤、
インターロイキン－２（ＩＬ－２）及びインターフェロン（ＩＦＮ）等の免疫療法剤、
ベムラフェニブ及びダブラフェニブ等のＢＲＡＦ阻害剤、
トラメチニブ等のＭＥＫ阻害剤、
ガルニセルチブ等のＴＧＦ－β阻害剤、
メレスチニブ等のＭＥＴキナーゼ阻害剤、
ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））等の血管新生阻害剤、
ゲムシタビン（例えば１０００ｍｇ／ｍ２で３週間オン／１週間オフ）、並びに、
テベンタフスプ等の他のＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子、
が挙げられる。
【0086】
抗癌療法剤又は化学療法剤は、標準的なガイドライン若しくは推奨、又は製造業者の処方情報に従って投与することができる。
【0087】
ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与することができる。チェックポイント阻害剤は、腫瘍微小環境内の免疫抑制を低減し、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの初期活性を増強し、及び／又はＴ細胞疲弊を防ぐことで、出現した抗腫瘍免疫応答の有効性を持続させることができる。また、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、腫瘍へのポリクローナルＴ細胞の動員を促進することで、チェックポイント阻害剤に対する重要な耐性機構を克服することができる。
【0088】
本発明に従って使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、別のＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子、すなわち異なるペプチド－ＭＨＣ複合体に結合するＴＣＲを含むＴＣＲ－抗ＣＤ３分子と組み合わせて投与することができる。他の融合分子は、ｇｐ１００ペプチド－ＭＨＣ複合体に結合するＴＣＲを含んでいてもよい。例えば、本発明に従って使用されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、テベンタフスプと組み合わせて投与することができる。テベンタフスプは、その現在の処方情報に従うと、静脈内注入によって週１回投与することができる。
【0089】
好ましい併用療法では、本明細書に記載されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子と組み合わせてアテゾリズマブを使用する。アテゾリズマブは、典型的には、現在の処方情報に従うと、例えば８４０ｍｇを２週間に１回、１２００ｍｇを３週間に１回、又は１６８０ｍｇを４週間に１回、静脈内注入により投与する。
【0090】
別の好ましい併用療法では、本明細書に記載されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子と組み合わせてペムブロリズマブを使用する。ペムブロリズマブは、典型的には、現在の処方情報に従うと、例えば２００ｍｇを３週間に１回、又は４００ｍｇを６週間に１回、静脈内注入により投与する。
【0091】
ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、他の療法剤と組み合わせて順次投与することができる。ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を第１の用量及び後続の用量では単独で投与して、その後更なる療法剤を追加してもよく、又は逆の場合も同様である。ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子と別の抗癌療法剤とを組み合わせて投与する本発明の実施の形態においては、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を１週目及び２週目に単独で投与し、３週目及び後続の週に他の抗癌療法剤を追加することができる。例えば、アテゾリズマブは、典型的には患者が第３の用量のＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子に達した時点で投与される。典型的には、アテゾリズマブは、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の投与前に投与される。典型的には静脈内注入によるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の投与は、例えばアテゾリズマブの注入の３０分後に開始することができる。
【0092】
併用療法は、ＣＲＳ等の免疫関連毒性のリスクの増大をもたらす恐れがある。したがって、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の用量は、併用投与に先立って初めに単剤として与えることができる。１つ以上の更なる抗癌療法剤の投与は、３週目から実施することができる。
【0093】
ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子は、患者への投与のために、１つ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と一緒に医薬組成物（例えば無菌医薬組成物）の一部として提供され得る。該組成物は、単位投薬型で提供され得て、一般的に、密封容器中で提供され、キットの一部として提供され得る。こうしたキットには、通常（必ずしもではないが）、使用のための説明書が含まれる。キットには、複数の上記単位投薬型が含まれ得る。
【0094】
医薬組成物は、静脈内投与に適切な任意の型であり得る。こうした組成物は、医薬業に知られる任意の方法によって、例えば活性成分を無菌条件下で担体（複数の場合もある）又は賦形剤（複数の場合もある）と混合することによって調製され得る。
【0095】
本発明は、ＰＲＡＭＥ陽性癌の治療に関する。「ＰＲＡＭＥ陽性癌」とは、癌細胞の少なくとも一部がＰＲＡＭＥを発現している癌を意味する。言い換えると、ＰＲＡＭＥ陽性癌は、ＰＲＡＭＥ発現に関連する癌である。癌は、ＰＲＡＭＥの発現に関連することが知られている場合もある。例えば、ＰＲＡＭＥ発現の保有率が癌において上昇することが知られている場合があるため、ＰＲＡＭＥ発現は評価することができないか、又は遡及的に評価することがある。あるいは、ＰＲＡＭＥ発現は、例えば組織学的方法、又はＰＣＲ、ＲＮＡ発現分析、及び／又はＰＲＡＭＥの発現レベルを測定するように設計されたキット若しくは配列パネルを含む他の定量的若しくは定性的な測定を含む、当該技術分野で既知の任意の方法を用いて評価することができる。しかしながら、本発明は、組織学的方法によってＰＲＡＭＥ発現が検出され得る癌の治療に限定されることを意図したものではない。特に、本発明は、例えば組織学的方法によってＰＲＡＭＥ発現が検出され得る個々の患者の治療に限定されることを意図したものではない。むしろ、本発明は、ＰＲＡＭＥ陽性とみなされる癌及び腫瘍型の治療に有用である。
【0096】
ＰＲＡＭＥ発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）のような組織学的方法によって検出される場合、Ｈスコアを用いて定量化することができる。腫瘍内の個々の細胞又はそれらの細胞内コンパートメントにおけるＰＲＡＭＥの発現は、始めに検出され、陽性又は陰性のいずれかに分類される。陽性細胞は、ＩＨＣシグナル強度に基づいて高、中又は低に更に分類することができる。Ｈスコアは、ＩＨＣ画像から目的のバイオマーカーの強度及び割合の両方を取得し、０～３００の値を含み、それにより特定のマーカー又は遺伝子の存在量を定量化するダイナミックレンジを提供する。
【0097】
様々な癌及び腫瘍型がＰＲＡＭＥ陽性とみなされている。ＰＲＡＭＥ陽性癌としては、黒色腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部癌、子宮癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及びホジキンリンパ腫が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＲＡＭＥ陽性癌は黒色腫であり得る。黒色腫は、ブドウ膜黒色腫又は皮膚黒色腫であり得る。肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）であり得る。乳癌は、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）であり得る。膀胱癌は尿路上皮癌であり得る。食道癌は食道胃接合部（ＧＥＪ）腺癌であり得る。卵巣癌は、高異型度漿液性卵巣癌等の上皮性卵巣癌であり得る。癌は標準治療レジメンから再発した、難治性の又は不耐性である可能性がある。
【0098】
本発明の第１の態様は、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子であって、
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲβ鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者における癌を治療する方法であって、
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法に使用される、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子に拡張される。
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲβ鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者における癌を治療する方法であって、
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法に使用される、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子に拡張される。
【0099】
本発明の第２の態様は、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子であって、
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲβ鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者における癌を治療する方法であって、
（ａ）少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法に使用される、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子に拡張される。
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲβ鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者における癌を治療する方法であって、
（ａ）少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法に使用される、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子に拡張される。
【0100】
これらの態様のいずれにおいても、癌は黒色腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、食道癌、膀胱癌、頭頸部癌、子宮癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及びホジキンリンパ腫からなる群より選択され得る。例えば、癌は黒色腫であり得る。黒色腫は、ブドウ膜黒色腫又は皮膚黒色腫であり得る。肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）であり得る。乳癌はトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）であり得る。膀胱癌は尿路上皮癌であり得る。食道癌は食道胃接合部（ＧＥＪ）腺癌であり得る。卵巣癌は、高異型度漿液性卵巣癌等の上皮性卵巣癌であり得る。
【0101】
本発明の第１の態様は、本明細書において定義されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の静脈内投与によるＰＲＡＭＥ陽性癌の治療のための薬剤の製造におけるＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子の使用にも拡張され、ここで、ＰＲＡＭＥ陽性癌の治療は、
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
の投与を含み、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する。
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
の投与を含み、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する。
【0102】
本発明の第２の態様は、本明細書において定義されるＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子の静脈内投与によるＰＲＡＭＥ陽性癌の治療のための薬剤の製造におけるＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子の使用にも拡張され、ここで、ＰＲＡＭＥ陽性癌の治療は、
（ａ）少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
の投与を含み、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する。
（ａ）少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
の投与を含み、第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する。
【0103】
本発明の第１の態様はまた、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者におけるＰＲＡＭＥ陽性癌を治療する方法であって、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子が、
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
該方法が、
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、
第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法にも拡張される。
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
該方法が、
（ａ）５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、
第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法にも拡張される。
【0104】
本発明の第２の態様はまた、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子を患者に静脈内投与することを含む、患者におけるＰＲＡＭＥ陽性癌を治療する方法であって、ＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子が、
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
該方法が、
（ａ）少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、
第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法にも拡張される。
配列番号１４のＴＣＲ α鎖アミノ酸配列、又は配列番号１４のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ α鎖アミノ酸配列と、
配列番号１６のＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％若しくは１００％の同一性を有するＴＣＲ β鎖－抗ＣＤ３アミノ酸配列と、
を含み、ＴＣＲ α鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号３、配列番号４及び配列番号５のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、ＴＣＲ β鎖可変ドメインが、それぞれ配列番号９、配列番号１０及び配列番号１１のアミノ酸配列を有するＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含み、
該方法が、
（ａ）少なくとも１回の第１の用量、
（ｂ）少なくとも１回の第２の用量、次いで、
（ｃ）６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量、
を投与することを含み、
第２の用量が第１の用量よりも高く、第３の用量が第２の用量よりも高く、
用量を６日～８日に１回投与する、方法にも拡張される。
【0105】
ＰＲＡＭＥ陽性癌を治療する方法は、療法的有効量のＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子を投与することを含む。
【0106】
ＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子は、医薬組成物に配合することができる。これらの組成物は、ＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子に加えて、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定化剤、又は当業者に既知の他の材料を含むことができる。該組成物は、単位投薬型で提供され得て、一般的に、密封容器中で提供され、キットの一部として提供され得る。こうしたキットには、通常（必ずしもではないが）、使用のための説明書が含まれ、複数の上記単位投薬型が含まれ得る。医薬組成物は、静脈内投与に適切な任意の型であり得る。こうした組成物は、医薬業に知られる任意の方法によって、例えば活性成分を無菌条件下で担体（複数の場合もある）又は賦形剤（複数の場合もある）と混合することによって調製され得る。
【0107】
ＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子の投与は、好ましくは「療法的有効量」であり、これは患者に対する利益を示すのに十分な量である。本発明の第１の態様に関連して、療法的有効量は、５μｇ～４０μｇの範囲の少なくとも１回の第１の用量、１５μｇ～８０μｇの範囲の少なくとも１回の第２の用量、及び６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量を含む。本発明の第２の態様に関連して、療法的有効量は、疾患の状態及び治療される患者の状態を考慮して臨床医により決定される少なくとも１回の第１の用量及び／又は少なくとも１回の第２の用量を含む。本発明の第２の態様に関連して、療法的有効量は、６０μｇ～４００μｇの範囲の少なくとも１回の第３の用量を含む。
【0108】
患者へのＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子の投与は、患者の転帰の改善、例えば無増悪生存期間又は全生存期間の延長をもたらし得る。患者へのＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子の投与は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１基準によって決定される全体的な腫瘍サイズの減少をもたらし得る（Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009;45(2):228-247）。
【0109】
患者へのＴＣＲ抗ＣＤ３融合分子の投与後を含む臨床試験の過程で、患者は部分奏効（ＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）を有するか、又は病勢安定（ＳＤ）若しくは病勢進行（ＰＤ）を有すると特定されることがある。
【0110】
本発明の各態様の好ましい特徴は、変更すべきところは変更して、他の態様各々に関しても当てはまる。明確にするために、別個の実施形態の文脈で説明された本発明の或る特定の特徴が、単一の実施形態に組み合わせて提供されてもよいことが理解されよう。逆に、簡略にするために、単一の実施形態の文脈で説明された本発明の様々な特徴が、別個に又は任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。ＰＲＡＭＥ陽性癌を治療するための使用及び方法についてのＴＣＲ－抗ＣＤ３融合分子に関する実施形態の全ての組合せが、本発明によって具体的に包含され、各々及び全ての組合せが個別に明示的に開示されているかのように本明細書に開示される。本明細書に言及される先行技術文書は、法律によって許容される最高の度合いまで、引用することにより本明細書の一部をなす。本願におけるいずれの文書の引用又は特定も、こうした文書が本発明の先行技術として利用可能であることを認めるものではない。
【図面の簡単な説明】
【0111】
【図1】実施例に記載する用量漸増コホートを示す図である。最初のパネルは、３７人の患者の用量漸増コホートを示し、２番目のパネルは、その後の時点で記録された５５人の患者の用量漸増コホートを示す。各ボックスは個別のコホートを表す。用量は「Ｘ／Ｙ／Ｚｍｃｇ」として表され、Ｘは第１の用量（マイクログラム単位）、Ｙは第２の用量（マイクログラム単位）、Ｚは第３の用量（マイクログラム単位）である。第１の用量を１日目、第２の用量を８日目、第３の用量を１５日目に投与した。
【図2】各コホートに登録された患者の数及びその癌型を示す図である。最初のパネルには合計３６人の患者が登録された。２番目のパネルには合計の５５人の患者が登録された。
【図3】３７人の患者が登録された用量漸増コホートにおけるＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与に関連した有害事象（ＡＥ）の概要を示す図である。
【図4】絶対リンパ球数（ＡＬＣ）及び体温に関する３７人の登録患者でのＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの薬力学的活性を示す図である。
【図5】サイトカイン（Ａ）ＩＬ－６及びＩＦＮｇの産生に関する３７人の登録患者でのＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの薬力学的活性を示す図である。
【図6】ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与後の経時的な標的病変サイズの変化率を示す図である。この図は、患者が属するコホート（コホート規定用量、ＣＤＤ、すなわち、その第３の用量による）を示す。
【図7】ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与後の個々の患者についての標的病変サイズの変化率を示す図である。この図は、患者が属するコホート（ＣＤＤによる）及びその癌型を示す。皮膚黒色腫＝ＣＭ、転移性ブドウ膜黒色腫＝ｍＵＭ、漿液性卵巣癌＝ｓＯＣ、子宮内膜癌＝ＥＣ。
【図8】コホート（ＣＤＤによる）に対するＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与後の個々の標的病変サイズの変化率を示す図である。
【図9】５５人の登録患者でのＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与に関連した有害事象（ＡＥ）の概要を示す図である。ＡＥは、０．３ｍｃｇ～１０ｍｃｇの範囲の第３の用量を受けたことに関連するもの及び２０ｍｃｇ～３２０ｍｃｇの範囲の第３の用量を受けたことに関連するものの２つの別個のカテゴリーで挙げる。＊印を付けた事象は、ＣＲＳの症候又は症状として報告された事象を含む。†印は、１５日目に意図された漸増標的用量により示された安全性を示す。３７人のうち１人の患者が２ｍｃｇの単一用量を受け、２０ｍｃｇ以上の標的用量に達しなかった。
【図10】末梢血中のＩＦＮγ誘導に関するＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの薬力学的活性及び末梢血中のリンパ球数測定を示す図である。
【図11】種々の腫瘍型についてのＲＥＣＩＳＴ奏効に関するベースラインからの最良変化率（％）を示す図である。†印を付けた未確認ＰＲ（ｕＰＲ）の卵巣癌患者は、分析時点でも治療が継続され、依然として確認の対象であった。‡印で示した腫瘍におけるＰＲＡＭＥ発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）Ｈスコアによって評価した。図中、「Ｅｎｄｏ」は子宮内膜癌に対応し、「ＮＳＣＬＣ」は非小細胞肺癌に対応し、「ＴＮＢＣ」はトリプルネガティブ乳癌に対応する。２人の患者（＊印で示したＮＳＣＬＣ １人、漿液性卵巣癌１人）は、病勢進行（ＰＤ）のために治療を中断した。
【図12】示した種々の腫瘍についてのベースライン測定に対する経時的な（週単位の）標的病変サイズの変化率を示すスパイダープロットである。各線は個々の患者についての経時的な変化を表す。ＮＳＣＬＣは非小細胞肺癌に対応する。
【図13】ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ臨床試験からの２０人の評価可能患者における循環腫瘍ＤＮＡの最良の対数減少を示す図である。ｃｔＤＮＡは、２０２２年８月３１日付で出願された、引用することにより本明細書の一部をなす、「被験体におけるｃｔＤＮＡの減少レベルを示す癌を治療するための組成物及び方法（Compositions and Methods for Treating Cancer that Demonstrates Decreasing Levels of ctDNA in a Subject）」と題するＰＣＴ出願に記載されているように、腫瘍型に応じて２つの規定パネル：ブドウ膜黒色腫についてはＧＮＡＱ、ＧＮＡ１１、ＳＦ３Ｂ１、ＰＬＣＢ４、ＣＹＳＬＴＲ２及びＥＩＦ１ＡＸを含むカスタムパネル、又は多様な癌において頻繁に突然変異している７３個の遺伝子を含むＧ３６０（商標）パネル（Guardant Health, Inc.）の１つを用いて評価した。腫瘍型は以下のように識別される：Ｂ、トリプルネガティブ乳癌；Ｃ、皮膚黒色腫；ｃｔＤＮＡ、循環腫瘍ＤＮＡ；Ｅ、子宮内膜癌；ＬＡ、非小細胞肺腺癌；ＬＳ、非小細胞肺平上皮癌；Ｏ、卵巣癌；Ｕ、ブドウ膜黒色腫；ＣＰＩ、チェックポイント阻害剤；ｔｅｂｅ、テベンタフスプ。
【発明を実施するための形態】
【実施例】
【0112】
本発明を以下の非限定的な実施例において更に説明する。
【0113】
実施例１：ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ－１０１臨床試験設計
本実施例は、ＰＲＡＭＥ陽性の進行癌を有するＨＬＡ－Ａ＊０２：０１陽性参加者におけるＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの第１／２相多施設非盲検ヒト初回投与用量漸増研究（「ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ－１０１」）の異なる時点での中間結果の概要である。本研究は、単剤療法として、またチェックポイント阻害剤（例えばアテゾリズマブ、ペムブロリズマブ）と組み合わせるか又は化学療法剤（例えばゲムシタビン、ナブパクリタキセル又はＰＬＤ）と組み合わせたＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、薬力学及び抗腫瘍活性を評価するために設計された。
本実施例は、ＰＲＡＭＥ陽性の進行癌を有するＨＬＡ－Ａ＊０２：０１陽性参加者におけるＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの第１／２相多施設非盲検ヒト初回投与用量漸増研究（「ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ－１０１」）の異なる時点での中間結果の概要である。本研究は、単剤療法として、またチェックポイント阻害剤（例えばアテゾリズマブ、ペムブロリズマブ）と組み合わせるか又は化学療法剤（例えばゲムシタビン、ナブパクリタキセル又はＰＬＤ）と組み合わせたＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、免疫原性、薬力学及び抗腫瘍活性を評価するために設計された。
【0114】
ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃは、分化抗原群３（抗ＣＤ３ ｓｃＦｖ；エフェクタードメイン）を特異的に認識する抗体一本鎖可変断片に融合した可溶性親和性増強Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ；標的化ドメイン）を含む二重特異性タンパク質療法剤である、癌に対する免疫動員モノクローナルＴ細胞受容体（ＩｍｍＴＡＣ（商標））である。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃは、国際公開第２０１８／２３４３１９号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に記載されている。国際公開第２０１８／２３４３１９号においては、ＩＭＣ－Ｆ１０６ＣはＩｍｍＴＡＣ２として指定されている。
【0115】
ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ ＴＣＲは、ヒト白血球抗原－Ａ対立遺伝子０２：０１（ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１）によって提示された黒色腫優先発現抗原（ＰＲＡＭＥ）のペプチド断片からなる複合体を認識する。可溶性ＴＣＲが連結すると、エフェクタードメインは、あらゆるＴ細胞上のＣＤ３に結合し、Ｔ細胞を刺激して、エフェクターサイトカインを放出し、結合した標的細胞を溶解することができる。加えて、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃにより媒介される腫瘍細胞の死滅は、内因性抗腫瘍免疫応答をプライミングし得る。
【0116】
ＰＲＡＭＥは黒色腫、卵巣癌、子宮癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、トリプルネガティブ乳癌及び尿路上皮癌を含む様々な固形悪性腫瘍及び血液悪性腫瘍においてよく高度に発現される癌精巣抗原である。
【0117】
下記のデータは、複数の用量コホートにわたる、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ－１０１の単剤療法アームの用量漸増相において治療された３６人の患者からの第１の時点、及び５５人の患者からの異なる時点を含む、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ－１０１における連続コホートによる異なる時点で得られた。
【0118】
ＩＭＣ Ｆ１０６Ｃを２１日サイクルで毎週（Ｑ１Ｗ）のＩＶ注入により投与した。各サイクルは１日目の第１の用量、８日目の第２の用量及び１５日目の第３の用量を含むものであった。ＩＶ注入の時間は、典型的には、サイクル１及びサイクル２は１時間±１０分、サイクル３の１日目からは３０分（±１０分）であった。
【0119】
安全性評価には、身体検査、バイタルサイン、体重、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、血液学、化学、凝固、尿検査、甲状腺機能、サイトカイン検査、妊娠検査、心臓検査及び有害事象（ＡＥ）収集が含まれていた。有害事象（ＡＥ）は、他に指定がない限り、米国国立癌研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従って段階評価した。
【0120】
腫瘍応答は、固形癌効果判定基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors；ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１に従って局所的に決定した。
【0121】
図１に用量漸増コホートを示す。最初のパネルは、３７人の患者の用量漸増コホートを示し、２番目のパネルは、その後の時点で評価される５５人の患者の用量漸増コホートを示し。各ボックスは個別のコホートを表す。用量は「Ｘ／Ｙ／Ｚｍｃｇ」として表され、Ｘは第１の用量（マイクログラム単位）であり、Ｙは第２の用量（マイクログラム単位）であり、Ｚは第３の用量（マイクログラム単位）である。第１の用量を１日目、第２の用量を８日目、第３の用量を１５日目に投与した。図１の２番目のパネルは、図１の最初のパネルに示された１５／４０／１６０ｍｃｇレジメンが、忍容性が良好であり、薬力学的活性及び臨床活性を示したため、３０／８０／３２０ｍｃｇの投与量への更なる漸増を行ったことを示す。図２は、各コホートに登録された患者の数及びその癌型を示す。
【0122】
実施例２：ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ－１０１の安全性データ及び薬力学的活性
図３は、３７人の患者の投与後のＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与に関連した有害事象（ＡＥ）の概要を示す。図９は、５５人の患者の投与後のＡＥの概要を示す。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃは、全てのコホートにおいて忍容性が良好であった。最も頻繁なＡＥは、発熱、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、悪寒及び嘔気等のサイトカイン媒介事象であった。治療下で発現したＡＥ又はグレード５の事象による治療中止又は死亡は見られなかった。コホート５の１人の患者が、Ｃ１Ｄ１の１ｍｃｇ用量でのアスパラギン酸トランスアミナーゼのグレード２への増加であった用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験した。５５人の患者の分析から、ＣＲＳ事象が管理可能であり、その大部分が最初の３つの用量において発生することが示された。５５人の患者におけるＣＲＳ事象のうち、７１％がグレード１であり、２９％がグレード２であり、グレード３以上のＣＲＳ事象は見られなかった。ＡＥは経時的に軽減した。加えて、典型的にはチェックポイント阻害剤による治療後に見られる他の免疫関連ＡＥは観察されなかった。また、ＡＥは反復投与により頻度が減少した。
図３は、３７人の患者の投与後のＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与に関連した有害事象（ＡＥ）の概要を示す。図９は、５５人の患者の投与後のＡＥの概要を示す。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃは、全てのコホートにおいて忍容性が良好であった。最も頻繁なＡＥは、発熱、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）、悪寒及び嘔気等のサイトカイン媒介事象であった。治療下で発現したＡＥ又はグレード５の事象による治療中止又は死亡は見られなかった。コホート５の１人の患者が、Ｃ１Ｄ１の１ｍｃｇ用量でのアスパラギン酸トランスアミナーゼのグレード２への増加であった用量制限毒性（ＤＬＴ）を経験した。５５人の患者の分析から、ＣＲＳ事象が管理可能であり、その大部分が最初の３つの用量において発生することが示された。５５人の患者におけるＣＲＳ事象のうち、７１％がグレード１であり、２９％がグレード２であり、グレード３以上のＣＲＳ事象は見られなかった。ＡＥは経時的に軽減した。加えて、典型的にはチェックポイント阻害剤による治療後に見られる他の免疫関連ＡＥは観察されなかった。また、ＡＥは反復投与により頻度が減少した。
【0123】
図４は、絶対リンパ球数（ＡＬＣ）及び体温に関するＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの薬力学的活性を示す。この図は、最初の３７人の登録患者において全ての用量レベルにわたって徐々にＡＬＣの低下が観察されたことを示す。４０ｍｃｇ以上の第３の用量が投与されているコホートは、サイクル１中に８０％超の平均ＡＬＣ低下を有していた。また、体温上昇が全ての用量レベルにわたって観察された。６／２０／８０ｍｃｇコホートの患者には、ステロイドベースの前投薬を行った。
【0124】
図５は、サイトカインＩＬ－６及びＩＦＮｇの産生に関するＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの薬力学的活性を示す。この図は、少なくとも３ｍｃｇの第３の用量が投与されている最初の３７人の登録患者の全てがＩＬ－６産生の５倍超の増加を示したことを示す。同様に、ＩＦＮｇ産生は、少なくとも３ｍｃｇが投与されている患者において誘導された。６／２０／８０ｍｃｇコホートの患者には、ステロイドベースの前投薬を行った。
【0125】
図１０は、２０ｍｃｇ以上のＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの強力な一貫した薬力学的活性を示す。特に、２０ｍｃｇ以上の用量の投与は、Ｔ細胞活性化の特異的マーカーであるＩＦＮγの一貫した強固な誘導をもたらした。２０ｍｃｇ以上の用量の投与によっても、対応する末梢血のリンパ球数の減少が生じ、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃによる治療の早くも２８日後には、腫瘍部位へのＴ細胞浸潤の増加が観察された。これらの観察結果から、これらの用量でのＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与によりＴ細胞が腫瘍にリダイレクトされることが示される。
【0126】
実施例３：ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ－１０１の臨床的有効性及び持続性
コホート１～コホート８（最初の３７人の登録患者）にわたる中間臨床的有効性データ（コホート８においては１人の患者のみが評価され、この患者は、第３の用量であるＣ１Ｄ１５以降に進行しなかった）を下記表２に示す。
コホート１～コホート８（最初の３７人の登録患者）にわたる中間臨床的有効性データ（コホート８においては１人の患者のみが評価され、この患者は、第３の用量であるＣ１Ｄ１５以降に進行しなかった）を下記表２に示す。
【0127】
【0128】
表２は、このように低用量のＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃであっても、２人の患者が治療の部分奏効を有していたことを示す。部分奏効又は病勢安定（ＲＥＣＩＳＴ）を有する患者は、２０ｍｃｇ以上の第３の用量が投与されている患者において観察された。病勢進行を有する患者は、殆どが２０ｍｃｇ未満の第３の用量が投与されているコホートであった。
【0129】
図６は、コホート１～コホート８におけるＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与後の経時的な標的病変サイズの変化率を示す（コホート８においては１人の患者のみが評価され、この患者は、第３の用量であるＣ１Ｄ１５以降に進行しなかった）。この図は、このように低いＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与量であっても、一部の患者において長時間（すなわち２７週間以上）にわたり病勢安定が達成されたことを示し、腫瘍縮小とより高い用量との間に相関関係があることを示す。また、病勢安定を有する患者の大半が、標的病変の最長径の減少を示した。
【0130】
図７は、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与後の標的病変サイズの変化率を示す。この図は、患者が属するコホート及びその癌型を示す。破線は、腫瘍縮小を有した患者と有しなかった患者とを分けている。腫瘍縮小は、患者の４２％で観察され、より高用量のＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃと相関していた。腫瘍縮小を有した患者の大半が黒色腫患者（登録された最大の腫瘍型）であった。しかしながら、１／３の卵巣癌患者でも縮小が観察された。
【0131】
図８は、コホートに対するＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与後の個々の標的病変サイズの変化率を示す。
【0132】
図７及び図８は、２０ｍｃｇ以上の第３の用量が投与されている患者に、腫瘍縮小がより多く見られたことを示す。これはスクリーニング時の高い腫瘍量にもかかわらずである。これらの患者の殆どが標的病変の大半の縮小を経験している。ほぼ全ての患者が高いＰＲＡＭＥ Ｈスコアを有し、Ｈスコアの中央値は、腫瘍縮小／腫瘍成長の両群で２００超であった。５５人の登録患者の有効性集団コホートにおいては、Ｈスコア中央値は、３００中１８８であった。興味深いことに、腫瘍縮小を経験した患者において、ベースライン時の腫瘍量中央値は１０４ｍｍであり、ベースライン時の腫瘍病変がより大きい一部の患者もＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃから臨床的利点を得ていることを示す。ベースライン時の腫瘍量（標的病変の最長径の合計による）とＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの投与後の腫瘍サイズの変化との間に相関はなかった。
【0133】
図１１は、複数の腫瘍における５５人の登録患者の連続コホートにわたる患者のＲＥＣＩＳＴ奏効を示す。ブドウ膜黒色腫においては、部分奏効（ＰＲ）が評価可能患者の５０％（３／６ ＰＲ）で観察された。皮膚黒色腫患者においては、全員が事前に抗ＰＤ１及びイピリムマブ治療を受けており、ＰＲは評価可能患者の３３％（２／６）で観察された。プラチナ製剤抵抗性漿液性卵巣癌においては、ＰＲは評価可能患者の５０％（２／４）で観察された。事前の免疫療法で進行した患者においても奏効が認められたことは注目に値していた。
【0134】
図１２は、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃが様々な腫瘍型において臨床活性をもたらしたことを示す。特に、部分奏効（ＰＲ）を示す患者は、経時的な病変サイズの安定又は減少によって示されるように有望な持続性を有する。ＰＲを有しない多数の患者は、長期にわたる病勢安定を有する。
【0135】
図１３は、循環腫瘍ＤＮＡの減少が種々の腫瘍型にわたって観察されたことを示す。ｃｔＤＮＡの減少は、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ－１０１において臨床的利点を有する新たな初期マーカーである。２０人の評価可能患者のうち、ほぼ全てがｃｔＤＮＡの減少を有し、大半が５０％の減少を有し、２５％がｃｔＤＮＡのクリアランスを示した。ｃｔＤＮＡについて評価した４人のＰＲ患者は、完全なクリアランスを示す３人を含めて、５０％以上のｃｔＤＮＡの減少を有していた。ｃｔＤＮＡの減少及びクリアランスは、概して１ヶ月～２ヶ月の治療で観察された。
【0136】
結果の概要
上記の結果は、ＰＲＡＭＥを標的とする可溶性二重特異性ＴＣＲの治療可能性を初めて実証するものである。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃは、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ－１０１臨床試験の結果によって示されるように、薬力学的活性及び臨床活性を示す。
上記の結果は、ＰＲＡＭＥを標的とする可溶性二重特異性ＴＣＲの治療可能性を初めて実証するものである。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃは、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ－１０１臨床試験の結果によって示されるように、薬力学的活性及び臨床活性を示す。
【0137】
本明細書に記載される結果は、ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃがヒトにおいて忍容性が良好であったことを示す。特に、１日目に６ｍｃｇの第１の用量、８日目に１５ｍｃｇの第２の用量、１５日目に８０ｍｃｇの第３の用量（６／１５／８０ｍｃｇコホート）は、忍容性が良好であり、例えば１５／４０／１６０ｍｃｇ及び２０／６０／２４０ｍｃｇ又はそれ以上のより高い投与量への更なる漸増を支持するものであった。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃを１５／４０／１６０ｍｃｇ及び３０／８０／３２０ｍｃｇのより高い投与量で投与した場合も、忍容性が良好であり、臨床活性が両方のコホートで観察された。
【0138】
ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃ（ＰＲＡＭＥ×ＣＤ３ ＩｍｍＴＡＣとも称される）の投与は、Ｔ細胞を活性化した。ＩＭＣ－Ｆ１０Ｃは忍容性が良好であり、ＣＲＳは殆どがグレード１であり、グレード３以上のものはなく、主に最初の３つの用量の間に発生した。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃに伴う治療関連の有害事象は、管理可能であり、中止又は死亡を引き起こした事象は見られなかった。ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃの第３の用量又は２０ｍｃｇ以上のコホート指定用量（ＣＤＤ）では、一貫した強力な薬力学的バイオマーカー活性が観察された。場合によっては、第３の用量又は２０ｍｃｇ以上のＣＤＤでも臨床活性が観察された。
【0139】
ＩＭＣ－Ｆ１０６Ｃによる治療は、事前の抗ＰＤ１及び抗ＣＴＬＡ４後に進行した皮膚黒色腫患者、厳重な前治療を受けたプラチナ製剤抵抗性卵巣癌患者、及びブドウ膜黒色腫患者を含む複数の腫瘍型において持続的な（最大９ヶ月以上の）ＲＥＣＩＳＴ ＰＲをもたらした。病勢安定（ＳＤ）からＰＲへの転換を含めて、病勢制御における利益も観察された。ほぼ全ての評価可能患者が、複数の腫瘍型にわたってｃｔＤＮＡの減少も示し、早期の減少は、臨床的利点と関連するようであった。完全なｃｔＤＮＡクリアランスが、有効な治療を受けている黒色腫患者においてよく見られるようであった。
【図1-1】
【図1-2】
【図2-1】
【図2-2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【配列表】
【国際調査報告】