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特表2024-542756キラル３，５－二置換モルホリン化合物の合成方法及びその有用な中間体

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-15

(54)【発明の名称】キラル３，５－二置換モルホリン化合物の合成方法及びその有用な中間体

(51)【国際特許分類】

C07C 215/12 20060101AFI20241108BHJP

C07D 265/30 20060101ALI20241108BHJP

【ＦＩ】

C07C215/12

C07D265/30 CSP

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024532837

(86)(22)【出願日】2022-12-02

(85)【翻訳文提出日】2024-05-31

(86)【国際出願番号】 CN2022136254

(87)【国際公開番号】W WO2023098882

(87)【国際公開日】2023-06-08

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/135094

(32)【優先日】2021-12-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/136466

(32)【優先日】2021-12-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524049206

【氏名又は名称】ベイジーンスイッツァランドゲーエムベーハー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本健策

(72)【発明者】

【氏名】スン，ユアンミン

(72)【発明者】

【氏名】ジャン，チン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，ジアンジャン

(72)【発明者】

【氏名】シュー，ジョンミン

(72)【発明者】

【氏名】ライ，シンジョン

(72)【発明者】

【氏名】デーアベルク，イェルク

【テーマコード（参考）】

4H006

【Ｆターム（参考）】

4H006AA01

4H006BJ50

4H006BN10

(57)【要約】

本明細書は、がんなどの増殖性疾患を治療するためのミトコンドリア由来のカスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）模倣物として有用な化合物の調製に用いることができるキラル３，５－二置換モルホリン化合物のジアステレオマーを調製する選択的な合成方法及び中間体を提供する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＶＩ）の化合物、

【化25】

又はその薬学的に許容される塩、固体形態、エナンチオマー、アイソトポログ又は溶媒和物であって、
ここで、
Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換されたＣ_１－５アルキルである化合物。

【請求項2】

Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換されたＣ_１－４アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない直鎖状Ｃ_１－４アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない分岐状Ｃ_１－４アルキルである、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１及びＲ^２はメチル基である、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物を含む固体形態。

【請求項7】

請求項５に記載の化合物を含み、
２θ＝２２．５°、２７．１°又は２７．３°±０．２°における１つ、２つ又は３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態。

【請求項8】

前記Ｘ線粉末回折パターンはさらに２θ＝１５．３°、２２．４°又は２４．２±０．２°における１つ、２つ又は３つのピークを含む、請求項７に記載の結晶形態。

【請求項9】

前記結晶形態が約９１℃～約９３℃の融点温度を有する、請求項７又は８に記載の結晶形態。

【請求項10】

前記結晶形態が無水である、請求項７～９のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項11】

式（ＶＩＩＩ）の化合物、

【化26】

又はその薬学的に許容される塩、固体形態、エナンチオマー、アイソトポログ又は溶媒和物を調製する方法であって、
前記方法は、式（ＶＩＩ）の化合物

【化27】

を、
触媒の存在下、溶媒中で水素（Ｈ_２）と接触させることを含み、
ここで、
Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換されたＣ_１－５アルキルである方法。

【請求項12】

前記溶媒はメタノール、エタノール又はイソプロパノールである、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

前記触媒はＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ又はＰｄ／Ｃである、請求項１１又は１２に記載の方法。

【請求項14】

前記水素（Ｈ_２）の圧力は約１～約１０ａｔｍであり、前記接触は約２５℃～約５５℃の温度で行われる、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記水素（Ｈ_２）の圧力は約１～約５ａｔｍである、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記水素（Ｈ_２）の圧力は約１～約３ａｔｍである、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

前記式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物

【化28】

を、
酸と接触させることによって調製される、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記酸はＴｆＯＨであり、前記接触は約２０℃～約１４０℃の温度で行われる、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物

【化29】

と、
式（Ｖ）の化合物

【化30】

との混合物を還元剤と接触させることによって調製される、請求項１７又は１８に記載の方法。

【請求項20】

前記還元剤はＮａＢＨ_４であり、前記接触はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で、約１５℃～約３５℃の温度で行われる、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記式（ＶＩ）の化合物は固体形態である、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

Ｒ^１及びＲ^２はメチル基である、請求項１７～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記式（ＶＩ）の化合物は、前記式（ＶＩ）の化合物の結晶性形態を含み、前記結晶形態は２θ＝２２．５°、２７．１°又は２７．３°±０．２°における１つ、２つ又は３つのピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記Ｘ線粉末回折パターンはさらに２θ＝１５．３°、２２．４°又は２４．２°±０．２°における１つ、２つ又は３つのピークを含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記結晶形態は約９１℃～約９３℃の融点温度を有する、請求項２３又は２４に記載の方法。

【請求項26】

無水である、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の結晶形態。

【請求項27】

前記式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物は、式（ＩＩ）の化合物

【化31】

を、
式（ＩＩＩ）の化合物

【化32】

と、
適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で接触させることによって調製される、請求項１１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記適切な塩基は２，６－ルチジンであり、前記適切な溶媒はジクロロメタンであり、前記接触は約０℃～約４０℃の温度で行われる、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物

【化33】

を、
適切な塩基の存在下、適切な溶媒中でＰｈＣＨＯに接触させることによって調製される、請求項２７又は２８に記載の方法。

【請求項30】

前記適切な塩基はＮａＨＣＯ_３であり、前記適切な溶媒はメタノールであり、前記接触は約２０℃～約４０℃の温度で行われる、請求項２９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本明細書は、がんなどの増殖性疾患を治療するためのミトコンドリア由来のカスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）模倣物として有用な化合物の調製に用いることができるキラル３，５－二置換モルホリン化合物を調製する合成方法及び中間体を提供する。

【背景技術】

【0002】

異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因又は結果との間にある関連は、２０年以上前から知られている。従って、プロテインキナーゼは薬物標的の非常に重要なグループになっている
（Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔｕｒｅ，１：３０９－３１５（２００２）；ＧａｅｓｔｅｌらＣｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４：２２１４－２２３（２００７）；ＧｒｉｍｍｉｎｇｅｒらＮａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．９（１２）：９５６－９７０（２０１０）を参照）。様々なプロテインキナーゼ阻害剤が、がんや、リウマチ様関節炎及び乾癬を含む慢性炎症性疾患などの様々な疾患の治療において臨床的に使用されている（Ｃｏｈｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６８：５００１－５０１０（２００１）；ＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒｔｈｅＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＤｉｓｅａｓｅ：ＴｈｅＰｒｏｍｉｓｅａｎｄｔｈｅＰｒｏｂｌｅｍｓ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，ＳｐｒｉｎｇｅｒＢｅｒｌｉｎＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，１６７（２００５）を参照）。

【0003】

アポトーシスは、高等生物における細胞の発生及びホメオスタシスにおいて重要な役割を果たし、損傷した細胞又は望ましくない細胞を排除する厳密に調節されたプロセスである（Ｋｅｒｒ，Ｊ．Ｆ．ら，ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，１９７２，２６，２３９－２５７）。アポトーシスプロセスにおける異常は、がん、自己免疫疾患及び炎症を含む多くのヒト疾患に関与している（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０７，８１０－８１６）。実際、抗アポトーシスはがんの特徴である（Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら，ｃｅｌｌ２０００，１００，５７－７０；Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら，ｃｅｌｌ，２０１１，１４４，６４６－６７４）。

【0004】

アポトーシスは、細胞死受容体の外因性刺激又は細胞内のミトコンドリアが放出する内因性刺激によって誘発され得る（Ｅｌｍｏｒｅ，Ｓ．，ＴｏｘｉｃｏｌＰａｔｈｏｌ，２００７，３５，４９５－５１６）。アポトーシスタンパク質阻害剤（ＩＡＰ）は、外因性及び内因性のアポトーシス経路における重要な負の調節因子である。ＩＡＰはバキュロウイルスにおいて最初に同定され、且つ感染細胞のアポトーシスを阻害することができる（Ｂｉｒｎｂａｕｍ，Ｍ．Ｊ．ら，ＪＶｉｒｏｌ，１９９４，６８，２５２１－２５２８）。ＩＡＰは、バキュロウイルスＩＡＰリピート（ＢＩＲ）ドメインの存在を特徴とする。ＢＩＲドメインは長さが約７０～８０アミノ酸であり、ＩＡＰ機能に関与するタンパク質－タンパク質相互作用を促進することができるＺＮ結合モチーフを含む（Ｙａｎｇ，Ｙ．Ｌ．，ＣｅｌｌＲｅｓ，２０００，１０，１６９－１７７）。ヒトＩＡＰファミリーは、ニューロンＩＡＰ（ＢＩＲＣ１）、細胞ＩＡＰ１（ｃＩＡＰ１、ＢＩＲＣ２）、細胞ＩＡＰ２（ｃＩＡＰ２、ＢＩＲＣ３）、Ｘ染色体連鎖のＩＡＰ（ＸＩＡＰ、ＢＩＲＣ４）、サバイビン（ＢＩＲＣ５）、ユビキチン結合ＢＩＲドメインアポロン（ａｐｏｌｌｏｎ）（ＢＩＲＣ６）、メラノーマＩＡＰ（ＭＬ－ＩＡＰ、ＢＩＲＣ７）及びＩＡＰ様タンパク質２（ＢＩＲＣ８）の８つのタンパク質を含む。これらのうち、ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２及びＸＩＡＰはアポトーシス調節において直接的な役割を果たす（Ｓａｌｖｅｓｅｎ，Ｇ．Ｓ．ら，ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏ，２００２，３，４０１－４１０）。

【0005】

ｃＩＡＰ１及びｃＩＡＰ２（ｃＩＡＰ）は、それらのユビキチンリガーゼ活性を介して、ＴＮＦ－αによって誘導されるものなどのカスパーゼ－８依存性の外部アポトーシス経路を阻害する（Ｄｅｒａｋｈｓｈａｎ，Ａ．ら，ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１７，２３，１３７９－１３８７）。ＴＮＦ－αがその受容体ＴＮＦＲ１に結合すると、ｃＩＡＰ及び１型腫瘍壊死因子受容体関連デスドメイン（ＴＲＡＤＤ）、受容体相互作用セリン／スレオニンキナーゼ１（ＲＩＰＫ１）及びＴＮＦ受容体関連因子（ＴＲＡＦ）が動員されて複合体Ｉを形成し、炎症、増殖、細胞生存を促進することが知られている典型的な核内因子κＢ（ＮＦ－κＢ）経路を活性化する（ＳａｍｕｅｌＴ．ら，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００６，２８１，１０８０－１０９０；ＶｉｎｃｅＪ．Ｅ．ら，ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００９，２８４，３５９０６－３５９１５；ＷａｎｇＣ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２００１，４１２，３４６－３５１）。

【0006】

ＸＩＡＰは、カスパーゼ活性化を直接妨げるそのＢＩＲドメインを介して、外因性及び内因性アポトーシス経路の両方を阻害する唯一のＩＡＰタンパク質である（ＤｅｖｅｒａｕｘＱ．Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８８，３００－３０４）。ＸＩＡＰのＢＩＲ２ドメイン及び先行リンカー領域は、ＩＡＰ結合モチーフ（ＩＢＭ）及びカスパーゼ－３及びカスパーゼ－７（外因性及び内因性アポトーシスによって共有される実行カスパーゼ）の活性部位に関連し、且つそれらの機能を阻害する（ＣｈａｉＪ．ら，Ｃｅｌｌ，２００１，１０４，７６９－７８０；ＲｉｅｄｌＳ．Ｊ．ら，Ｃｅｌｌ，２００１，１０４，７９１－８００）。ＸＩＡＰは、そのＢＩＲ３ドメインを介してプロカスパーゼ－９に結合し、且つカスパーゼ－９（内因性経路における重要な誘導型カスパーゼ）の二量体化及びその後の活性化を阻害する（ＳｈｉｏｚａｋｉＥ．Ｎ．ら，ＭｏｌＣｅｌｌ，２００３，１１，５１９－５２７）。

【0007】

ｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２及びＸＩＡＰタンパク質は、種々の腫瘍型において広範に発現される。さらに、ｃＩＡＰ及びＸＩＡＰの陽性発現は高悪性度のがん及び予後不良と関連している（ＣｈｅＸ．ら，ＵｒｏｌＯｎｃｏｌ，２０１２，３０，４５０－４５６；ＹａｎｇＣ．ら，ＪＥｘｐＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２０１６，３５，１５８）。さらに、これらのＩＡＰのダウンレギュレーション又は枯渇は、外因性又は内因性アポトーシス刺激に対する感受性を回復させることが示されている（ＧｕＨ．ら，Ａｇｉｎｇ（ＡｌｂａｎｙＮＹ），２０１８，１０，１５９７－１６０８）。まとめると、ＩＡＰタンパク質を標的とすることは潜在的な抗腫瘍ストラテジーを提供する。

【0008】

低ｐＩの直接ＩＡＰ結合タンパク質（ＤＩＡＢＬＯ）としても知られる第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）は、アポトーシスを促進するｃＩＡＰ１、ｃＩＡＰ２及びＸＩＡＰの内因性アンタゴニストである（ＤｕＣ．ら，Ｃｅｌｌ，２０００，１０２，３３－４２；ＶｅｒｈａｇｅｎＡ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，２０００，１０２，４３－５３）。ＳＭＡＣは通常ミトコンドリアに隔離され、且つ細胞がアポトーシスを受けると細胞質ゾルに放出される。細胞質ゾルにおいて，ＳＭＡＣのＮ末端ミトコンドリア標的化配列は切断されて、テトラペプチド（Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ）を露出し、それによりＳＭＡＣがＩＡＰのＢＩＲドメインと相互作用することを可能にする（ＣｈａｉＪ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０６，８５５－８６２）。ｃＩＡＰ１及びｃＩＡＰ２のＢＩＲ３ドメインへのＳＭＡＣの結合は、それらのＥ３ユビキチンリガーゼ活性を刺激し、且つそれらのプロテアソーム分解を誘導する。ｃＩＡＰタンパク質の損失はＲＩＰＫ１、カスパーゼ－８及びＦａｓデスドメイン関連タンパク質（ＦＡＤＤ）を含む複合体ＩＩの形成を促進し、且つＴＮＦ－α媒介性アポトーシスを誘発する（ＤｕｅｂｅｒＥ．Ｃ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３４，３７６－３８０）。二量体化したＳＭＡＣは、ＸＩＡＰのＢＩＲ２及びＢＩＲ３ドメインに結合し、且つそれとカスパーゼ－３、カスパーゼ－７及びカスパーゼ－９との相互作用を破壊し、カスパーゼ依存性アポトーシスをもたらす（Ｍｉｃｈｅａｕ，Ｏ．ら，Ｃｅｌｌ，２００３，１１４，１８１－１９０；ＣｈａｉＪ．ら，Ｃｅｌｌ，２００１，１０４，７６９－７８０；ＬｉｕＺ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０８，１００４－１００８）。

【0009】

ＳＭＡＣ模倣物は、ＳＭＡＣのＮ末端（Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ）を模倣する４つのアミノ酸を含む低分子である。ＳＭＡＣと同様に、ＳＭＡＣ模倣物はＩＡＰのＢＩＲドメインに結合し、がん細胞のアポトーシスを促進するＩＡＰの機能に拮抗する（ＣｈａｉＪ．ら，Ｃｅｌｌ，２００１，１０４，７６９－７８０；ＤｕｅｂｅｒＥ．Ｃ．ら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１１，３３４，３７６－３８０；ＬｉｕＺ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０８，１００４－１００８；ＶｅｒｈａｇｅｎＡ．Ｍ．ら，Ｃｅｌｌ，２０００，１０２，４３－５３）。まとめると，ＳＭＡＣ模倣物は新規のがん治療候補となる。

【0010】

２０２１年６月３日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０９８１２３は、ＳＭＡＣ模倣物としての化合物の群を教示し、且つＲ，Ｒ－３，５－ジメチルモルホリンの部分が、この出願におけるＳＭＡＣ模倣物のほとんどにおいて必要とされることを教示している。しかしながら、ＳＭＡＣ模倣物の調製に有用なＲ，Ｒ－３，５－ジメチル－モルホリン中間体を調製するための立体選択的合成方法は、本分野において利用可能であるものがいまだにない。

【0011】

ＤｉｅｔｅｒＥｎｄｅｒｓら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９４（０１），６６－７２は、合成中間体として（Ｓ，Ｓ）－ビス（β－ヒドロキシイソプロピル）アミン及びメソ－ビス（β－ヒドロキシイソプロピル）アミンの等モル混合物を生成する３，５－ジメチルモルホリンのジアステレオランダム合成経路を報告している。Ｇ．Ｃｉｇｎａｒｅｌｌａら、Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９６２，９２，３－１６は、０．２ｍｍＨｇで、沸点が１３３～１３５℃である油状の２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）、及び２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）のジアステレオランダム合成経路を報告している。Ｌ．Ｆｏｎｔａｎｅｌｌａら，ＩｌＦａｒｍａｃｏ，Ｅｄ．Ｓｃｉ．，１９８２，３７（６），３７８－３８６は、２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）の別のジアステレオランダム合成経路を報告している。

【0012】

従って、医薬製造、特に医薬の品質及びコストを制御するという目的のために、ある種のＳＭＡＣ模倣物の調製に有用な中間体を調製するための立体選択的合成方法を開発する必要がある。
このセクションにおける任意の参考文献の引用又は特定は、前記参考文献が本願の先行技術であることを認めるものと解釈されるべきではない。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｃｏｈｅｎ，Ｎａｔｕｒｅ，１：３０９－３１５（２００２）

【非特許文献2】ＧａｅｓｔｅｌらＣｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４：２２１４－２２３（２００７）

【非特許文献3】ＧｒｉｍｍｉｎｇｅｒらＮａｔ．Ｒｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃ．９（１２）：９５６－９７０（２０１０）

【非特許文献4】Ｃｏｈｅｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２６８：５００１－５０１０（２００１）

【非特許文献5】Ｋｅｒｒ，Ｊ．Ｆ．ら，ＢｒＪＣａｎｃｅｒ，１９７２，２６，２３９－２５７

【非特許文献6】Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｄ．Ｗ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０７，８１０－８１６

【非特許文献7】Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら，ｃｅｌｌ２０００，１００，５７－７０

【非特許文献8】Ｈａｎａｈａｎ，Ｄ．ら，ｃｅｌｌ，２０１１，１４４，６４６－６７４

【非特許文献9】Ｅｌｍｏｒｅ，Ｓ．，ＴｏｘｉｃｏｌＰａｔｈｏｌ，２００７，３５，４９５－５１６

【非特許文献10】Ｂｉｒｎｂａｕｍ，Ｍ．Ｊ．ら，ＪＶｉｒｏｌ，１９９４，６８，２５２１－２５２８

【発明の概要】

【0014】

本明細書は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、

【化1】

その薬学的に許容される塩、固体形態、エナンチオマー、アイソトポログ及びその溶媒和物を調製するためのジアステレオ選択的方法を提供し、
前記方法は式（ＶＩＩ）の化合物

【化2】

を、
触媒の存在下、溶媒中で水素（Ｈ_２）と接触させることを含む。
式中、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書で提供するとおりである。

【0015】

一実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物

【化3】

を、
酸と接触させることによって調製される。

【0016】

一実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物

【化4】

と、
式（Ｖ）の化合物

【化5】

との混合物を還元剤と接触させることによって調製される。

【0017】

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物は、式（ＩＩ）の化合物

【化6】

と、
式（ＩＩＩ）の化合物

【化7】

を接触させることによって調製される。

【0018】

一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物

【化8】

を、
ＰｈＣＨＯに接触させることによって調製される。

【0019】

本明細書は式（ＶＩ）の化合物、

【化9】

その薬学的に許容される塩、固体形態、エナンチオマー、アイソトポログ及びその溶媒和物を提供し、
式中、Ｒ^１及びＲ^２は本明細書で提供するとおりである。

【0020】

本明細書は以下の構造を有する化合物６を提供し、その名称は（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）である。

【化10】

【0021】

一実施形態において、化合物６は２θ＝約２２．５４°、２７．０９°及び２７．３０°におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態である。

【0022】

本明細書は、２０２１年６月３日に出願されたＰＣＴ／ＣＮ２０２１／０９８１２３に開示されているＳＭＡＣ模倣物の調製に有用なプロセス及び中間体を提供する。

【0023】

本発明の実施形態は、非限定的な実施形態を例示することを意図した詳細な説明及び実施例を参照することによって、より完全に理解することができる。

【図面の簡単な説明】

【0024】

【図1】化合物２の^１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを示す。

【0025】

【図2】化合物６の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

【0026】

【図3】化合物７の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

【0027】

【図4】化合物８の^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

【0028】

【図5】化合物６のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。

【0029】

【図6】化合物６の示差スキャン熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

【0030】

【図7】化合物６の熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。

【発明を実施するための形態】

【0031】

定義
本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、不定冠詞「一つの」及び「一種の」ならびに定冠詞「前記」は、文脈が明らかにそうでないことを示さない限り、複数及び単数の指示対象を含む。

【0032】

本明細書で使用される場合、別途説明されない限り、組成物の成分の量又は重量パーセントに関連して使用される「約」及び「およそ」という用語は、指定された量又は重量パーセントで得られるものと同等の薬理効果を提供すると当業者によって認識される量又は重量パーセントを意味する。ある特定の実施形態において、「約」及び「およそ」という用語は、この文脈で使用される場合、指定された量又は重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、又は５％以内の量又は重量パーセントを包含する。

【0033】

本明細書で使用される場合、別途説明されない限り、「約」及び「およそ」という用語は、特定の固体形態を特徴付けるために提供される値又は値の範囲、例えば融解、脱水、脱溶媒、又はガラス転移温度を説明するものなどの特定の温度又は温度範囲や、温度又は湿度の関数としての質量変化などの質量変化や、例えば質量又はパーセンテージで表される溶媒又は水の含有量や、例えばＩＲ又はラマン分光法（Ｒａｍａｎｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）又はＸＲＰＤによる分析などにおけるピーク位置と併せて使用される場合、前記値又は値の範囲が、前記固体形態を依然として示しながらも、当業者によって妥当であると見なされる程度まで逸脱し得ることを示す。結晶形態及び非晶質固体を特徴付けるために使用される技術には、熱重量分析（ＴＧＡ）、示差スキャン熱量測定（ＤＳＣ）、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、単結晶Ｘ線回折、振動分光法（例えば、赤外（ＩＲ）及びラマン分光法）、固体及び溶液核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法、光学顕微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、スキャン型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）、電子結晶学的及び定量的分析、粒子径分析（ＰＳＡ）、表面積分析、溶解度研究及び溶解研究が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、「約」及び「およそ」という用語は、この文脈で使用される場合、指示する値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の３０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１．５％、１％、０．５％、又は０．２５％以内で変動してもよいことを示す。例えば、いくつかの実施形態において、ＸＲＰＤピーク位置の値は、特定のＸＲＰＤピークを依然として示しながら、２θ＝±０．２°（又は２θが±０．２度）まで変動する可能性がある。

【0034】

本明細書で使用される場合、別途説明されない限り、「純粋な」、すなわち他の結晶性又は非晶質固体を実質的に含まない結晶性化合物は、約１０重量％未満の１つ以上の他の結晶性又は非晶質固体、約５重量％未満の１つ以上の他の結晶性又は非晶質固体、約３重量％未満の１つ以上の他の結晶性又は非晶質固体、又は約１重量％未満の１つ以上の他の結晶性又は非晶質固体を含有する。

【0035】

本明細書で使用される場合、別途説明されない限り、「実質的に物理的に純粋な」固体形態は、他の固体形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に物理的に純粋な結晶形態は、約１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、又は０．０１重量％未満の１つ以上の他の固体形態を含む。他の固体形態の検出は、当業者に明らかな任意の方法によって達成することができ、回折分析、熱分析、元素燃焼分析及び／又は分光分析が挙げられるが、これらに限定されない。

【0036】

本明細書で使用される場合、別途説明されない限り、「実質的に化学的に純粋な」固体形態は、他の化合物（すなわち、化学的不純物）を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に化学的に純粋な固体形態は、約１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、又は０．０１重量％未満の１つ以上の他の化学化合物を含む。他の化合物の検出は、当業者に明らかな任意の方法によって達成することができ、質量分析、分光分析、熱分析、元素燃焼分析、及び／又はクロマトグラフィー分析などの化学分析方法が挙げられるが、これらに限定されない。

【0037】

本明細書で使用される場合、別途説明されない限り、別の化合物、固体形態、又は組成物を「実質的に含まない」化合物、固体形態、又は組成物は、ある特定の実施形態において、化合物、固体形態、又は組成物が、約１０重量％、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、１重量％、０．５重量％、０．４重量％、０．３重量％、０．２重量％、０．１重量％、０．０５重量％、又は０．０１重量％未満の別の化合物、固体形態、又は組成物を含有することを意味する。

【0038】

「アルキル」基は、１～１０個の炭素原子、典型的には１～８個の炭素原子、又はいくつかの実施形態において、１～６個、１～４個、又は２～６個、又は２～４個の炭素原子を有する、飽和、部分飽和、又は不飽和の直鎖状又は分岐状の非環式炭化水素である。代表的なアルキル基としては、－メチル、－エチル、－ｎ－プロピル、－ｎ－ブチル、－ｎ－ペンチル、及び－ｎ－ヘキシルが挙げられ、飽和分岐アルキルとしては、－イソプロピル、－ｓｅｃ－ブチル、－イソブチル、－ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、－ｔｅｒｔ－ペンチル、－２－メチルフェニル、－３－メチルフェニル、－４－メチルフェニル、２，３－ジメチルブチル等が挙げられる。不飽和アルキル基の例としてはビニル、アリル、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ_３）、－ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ（ＣＨ_３）、－Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、－Ｃ≡ＣＨ、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_３）、－Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ、－ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_３）及び－ＣＨ_２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２ＣＨ_３）等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。本明細書に記載されるアルキル基が「置換された」と称される場合、それらは、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施形態において見出されるもの、及びハロゲン（塩素、ヨウ素、臭素、又はフッ素）、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、カルバメート、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、Ｎ－オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、Ｂ（ＯＨ）_２、又はＯ（アルキル）アミノカルボニルなどの任意の１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

【0039】

「シクロアルキル」基は、３～１０個の炭素原子を有する飽和又は部分飽和の環状アルキル基であり、単環又は複数の縮合環又は架橋環を有し、選択的に１～３個のアルキル基で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有し、他の実施形態において、環炭素原子の数は、３～５、３～６、又は３～７の範囲である。このようなシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロオクチルなどの単環式構造、又は１－ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンチルなどの多環式又は架橋環構造が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。このような置換シクロアルキル基としては、例えば、シクロヘキサノールなどが挙げられる。

【0040】

「アリール」は基、単環（例えば、フェニル）又は複数の縮合環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６～１４個の炭素原子の芳香族炭素環式基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、６～１４個の炭素原子を有し、他の実施形態において、アリール基の環部分は、６～１２個、又はさらには６～１０個の炭素原子を含有する。具体的なアリール基としては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。「アリール基」という語句はまた、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含有する基を含む。

【0041】

「ヘテロアリール」基は、ヘテロ芳香族環系中の環原子として１～４個のヘテロ原子を有し、残りの原子が炭素原子であるアリール環系である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３～６個の環原子を含有し、他の実施形態において、基の環部分に６～９個又はさらには６～１０個の原子を含有する。適切なヘテロ原子としては、酸素、硫黄及び窒素が挙げられる。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール環系は、単環式又は二環式である。非限定的な例としては、以下の基が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル（例えば、インドリル－２－オニル又はイソインドリン－１－オニル）、アザインドリル（ピロロピリジニル又は１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、イミダゾピリジニル（例えば、アザベンゾイミダゾリル又は１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル）、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソキサゾロピリジニル、チオナフチル、プリニル、キサンプリニル、アデニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル）、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル及びキナゾリニルである。

【0042】

「ヘテロシクリル基」は、芳香族（ヘテロアリールとも呼ばれる）又は非芳香族シクロアルキルであり、１～４個の環炭素原子は独立して、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群からのヘテロ原子で置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、３～１０個の環員を含むが、他のそのような基は、３～５個、３～６個、又は３～８個の環員を有する。ヘテロシクリル基はまた、任意の環原子（すなわち、複素環の任意の炭素原子又はヘテロ原子）において他の基に結合されてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル基は、イミダゾリル、イミダゾリニル及びイミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オンまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）などの不飽和、部分飽和及び飽和環系を含む。ヘテロシクリル基という語句は、１－アミノテトラリン及び２－アミノテトラリン、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリル）、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、及びベンゾ［１，３］ジオキソリルなどの縮合芳香族及び非芳香族基を含有するものを含む縮合環種を含む。前記語句はまた、ヘテロ原子を含む架橋多環式環系（例えば、キヌクリジニルが挙げられるが、これに限定されない）を含む。ヘテロシクリルの代表例には、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル（例えば、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル）、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチオラニル、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロジチエニル、ジヒドロジチオニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デシル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、インドリル（例えば、インドリル－２－オニルまたはイソインドリン－１－オニル）、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザインドリル（ピロロピリジニルまたは１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル）、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例えば、１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾリルまたは１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オニル）、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチエニル、ベンゾオキサチオラニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル（すなわち、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル）、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジニル（例えば、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル）、イミダゾピリジニル（例えば、アザベンズイミダゾリルまたは１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジニル）、トリアゾロピリジニル、イソキサゾロピリジニル、プリニル、キサンプリニル、アデニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル（例えば、３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オニル）、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チオナフチル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジチエニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロトリアゾロピリジニル、テトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンおよびテトラヒドロキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル（例えば、イミダゾリジン－４－オニルまたはイミダゾリジン－２，４－ジオニル）、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル（例えば、ピペラジン－２－オニル）、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル）、テトラヒドロチオピラニル、オキサチオラニル、ジチアニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、またはテトラヒドロピリミジン－２（１Ｈ）－オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は一置換又は一回以上置換されてもよく、例えばピリジル又はモルホリニルであるがそれに限定されず、２－置換、３－置換、４－置換、５－置換又は６－置換され、又は様々な置換基（例えば以下に列挙されるもの）で二置換される。

【0043】

「シクロアルキルアルキル」基は、式：－アルキル－シクロアルキルの基であり、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、上記定義されたとおりである。置換されたシクロアルキルアルキル基は、基のアルキル、シクロアルキル、またはアルキルおよびシクロアルキル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、エチルシクロペンチル、エチルシクロヘキシル、プロピルシクロペンチル、プロピルシクロヘキシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

「アラルキル」基は、式：－アルキル－アリールの基であり、ここで、アルキルおよびアリールは、上記定義されたとおりである。置換されたアラルキル基は、基のアルキル、アリール、またはアルキルおよびアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル基としては、ベンジルおよびフェネチル、及び４－エチル－インダニルなどの縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0045】

「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：－アルキル－ヘテロシクリルの基であり、ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは、上記定義されたとおりである。置換されたヘテロシクリルアルキル基は、基のアルキル、ヘテロシクリル、またはアルキルおよびヘテロシクリル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキルとしては、４－エチル－モルホリニル、４－プロピルモルホリニル、フラン－２－イルメチル、フラン－３－イルメチル、ピリジン－３－イルメチル、テトラヒドロフラン－２－イルエチル、およびインドール－２－イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される基（アルキル基を除く）が「置換された」と称される場合、それらは、任意の適切な１つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。置換基の実例は、本明細書に開示される例示的な化合物および実施形態において見出されるもの、及びハロゲン（塩素、ヨウ素、臭素、またはフッ素）、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミン、アルキルアミン、カルボキシル、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、尿素、カルバメート、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、Ｎ－オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、酸素（

【化11】

）、Ｂ（ＯＨ）_２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル、シクロアルキル基であって、それは単環又は縮合又は非縮合の多環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）であってもよく、又は複素環基であって、それは単環又は縮合又は非縮合の多環（例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチアジニル）であってもよいもの、単環式または縮合又は非縮合の多環式アリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニル）アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロシクリルオキシ、およびヘテロシクリルアルコキシである。

【0046】

「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、臭素またはフッ素である。

【0047】

「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基で置換された、上記のアルキル基である。

【0048】

「アルコキシ」基は、－Ｏ－（アルキル）であり、ここで、アルキルは、上記定義されたとおりである。

【0049】

「アルコキシアルキル」基は、－（アルキル）－Ｏ－（アルキル）であり、ここで、アルキルは、上記定義されたとおりである。

【0050】

「アミン」基は、式：－ＮＨ_２の基である。

【0051】

「ヒドロキシルアミン」基は、式：－Ｎ（Ｒ^＃）ＯＨ又は－ＮＨＯＨの基であり、ここで、Ｒ^＃は、本明細書で定義される置換され、または置換されていないアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルである。

【0052】

「アルコキシアミン」基は、式：－Ｎ（Ｒ^＃）Ｏ－アルキルまたは－ＮＨＯ－アルキルの基であり、ここで、Ｒ^＃は、上記定義されたとおりである。

【0053】

「アラルコキシアミン」基は、式：－Ｎ（Ｒ^＃）Ｏ－アリールまたは－ＮＨＯ－アリールの基であり、ここで、Ｒ^＃は、上記定義されたとおりである。

【0054】

「アルキルアミン」基は、式：－ＮＨ－アルキルまたは－Ｎ（アルキル）_２の基であり、ここで、各アルキルは独立して、上記定義されたとおりである。

【0055】

「アミノカルボニル」基は、式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ^＃）又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２の基であり、ここで、各Ｒ^＃は、上記定義されたとおりである。

【0056】

「アシルアミノ」基は、式：－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｒ^＃）又は－Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^＃）の基であり、ここで、各アルキルおよびＲ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0057】

「Ｏ（アルキル）アミノカルボニル」基は、式：－Ｏ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－Ｏ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ^＃）又は－Ｏ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２の基であり、ここで、各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0058】

「Ｎ－オキシド」基は、式：－Ｎ^＋－Ｏ^－の基である。

【0059】

「カルボキシ」基は、式：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨの基である。

【0060】

「ケトン」基は、式：－Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^＃）の基であり、ここで、Ｒ^＃は上記定義された通りである。

【0061】

「アルデヒド」基は、式：－ＣＨ（＝Ｏ）の基である。

【0062】

「エステル」基は、式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^＃）又は－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｒ^＃）の基であり、ここで、Ｒ^＃は上記定義されたとおりである。

【0063】

「尿素」基は、式：－Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^＃）_２、Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ^＃）、－Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ^＃）又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２ ^＃の基であり、ここで各アルキル及びＲ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0064】

「イミン」基は、式：－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^＃）_２又は－Ｃ（Ｒ^＃）＝Ｎ（Ｒ^＃）の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0065】

「イミド」基は、式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ^＃）又は－Ｎ（（Ｃ＝Ｏ）（Ｒ^＃））_２の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0066】

「カルバメート」基は、式：－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｒ^＃）、－Ｎ（Ｒ^＃）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^＃）又は－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ^＃）の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0067】

「アミジン」基は、式：－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^＃））Ｎ（Ｒ^＃）_２、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^＃））ＮＨ（Ｒ^＃）、－Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^＃））ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ^＃）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^＃）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^＃）ＮＨ（Ｒ^＃）、－Ｎ＝Ｃ（Ｒ^＃）ＮＨ_２、－Ｎ（Ｒ^＃）Ｃ（Ｒ^＃）＝Ｎ（Ｒ^＃）、－ＮＨＣ（Ｒ^＃）＝Ｎ（Ｒ^＃）、－Ｎ（Ｒ^＃）Ｃ（Ｒ^＃）＝ＮＨ又は－ＮＨＣ（Ｒ^＃）＝ＮＨの基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0068】

「グアニジン」基は、式：－Ｎ（Ｒ^＃）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^＃））Ｎ（Ｒ^＃）_２、－ＮＨＣ（＝Ｎ（Ｒ^＃））Ｎ（Ｒ^＃）_２、－Ｎ（Ｒ^＃）Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－Ｎ（Ｒ^＃）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^＃））ＮＨ（Ｒ^＃）、－Ｎ（Ｒ^＃）Ｃ（＝Ｎ（Ｒ^＃））ＮＨ_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－ＮＨＣ（＝Ｎ（Ｒ^＃））ＮＨ（Ｒ^＃）、－ＮＨＣ（＝Ｎ（Ｒ^＃））ＮＨ_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｒ^＃）、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－Ｎ＝Ｃ（Ｎ（Ｒ^＃）_２）_２、－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ（Ｒ^＃））_２又は－Ｎ＝Ｃ（ＮＨ_２）_２の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0069】

「エナミン」基は、式：－Ｎ（Ｒ^＃）Ｃ（Ｒ^＃）＝Ｃ（Ｒ^＃）_２、－ＮＨＣ（Ｒ^＃）＝Ｃ（Ｒ^＃）_２、－Ｃ（Ｎ（Ｒ^＃）_２）＝Ｃ（Ｒ^＃）_２、－Ｃ（ＮＨ（Ｒ^＃））＝Ｃ（Ｒ^＃）_２、－Ｃ（ＮＨ_２）＝Ｃ（Ｒ^＃）_２、－Ｃ（Ｒ^＃）＝Ｃ（Ｒ^＃）（Ｎ（Ｒ^＃）_２）、－Ｃ（Ｒ^＃）＝Ｃ（Ｒ^＃）（ＮＨ（Ｒ^＃））又は－Ｃ（Ｒ^＃）＝Ｃ（Ｒ^＃）（ＮＨ_２）の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0070】

「オキシム」基は、式：－Ｃ（＝ＮＯ（Ｒ^＃））（Ｒ^＃）、－Ｃ（＝ＮＯＨ）（Ｒ^＃）、－ＣＨ（＝ＮＯ（Ｒ^＃））又は－ＣＨ（＝ＮＯＨ）の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0071】

「ヒドラジド」基は、式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^＃）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮ（Ｒ^＃）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^＃）ＮＨ（Ｒ^＃）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^＃）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ（Ｒ^＃）_２又は－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ_２の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0072】

「ヒドラジン」基は、式：－Ｎ（Ｒ^＃）Ｎ（Ｒ^＃）_２、－ＮＨＮ（Ｒ^＃）_２、－Ｎ（Ｒ^＃）ＮＨ（Ｒ^＃）、－Ｎ（Ｒ^＃）ＮＨ_２、－ＮＨＮＨ（Ｒ^＃）_２又は－ＮＨＮＨ_２の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0073】

「ヒドラゾン」基は、式：－Ｃ（＝Ｎ－Ｎ（Ｒ^＃）_２）（Ｒ^＃）_２、－Ｃ（＝Ｎ－ＮＨ（Ｒ^＃））（Ｒ^＃）_２、－Ｃ（＝Ｎ－ＮＨ_２）（Ｒ^＃）_２、－Ｎ（Ｒ^＃）（Ｎ＝Ｃ（Ｒ^＃）_２）又は－ＮＨ（Ｎ＝Ｃ（Ｒ^＃）_２）の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0074】

「アジド」基は、式：－Ｎ_３の基である。

【0075】

「イソシアネート」基は、式：－Ｎ＝Ｃ＝Ｏの基である。

【0076】

「イソチオシアネート」基は、式：－Ｎ＝Ｃ＝Ｓの基である。

【0077】

「シアネート」基は、式：－ＯＣＮの基である。

【0078】

「チオシアネート」基は、式：－ＳＣＮの基である。

【0079】

「チオエーテル」基は、式：－Ｓ（Ｒ^＃）の基であり、ここでＲ^＃は、上記定義されたとおりである。

【0080】

「チオカルボニル」基は、式：－Ｃ（＝Ｓ）（Ｒ^＃）の基であり、ここでＲ^＃は、上記定義されたとおりである。

【0081】

「スルフィニル」基は、式：－Ｓ（＝Ｏ）（Ｒ^＃）の基であり、ここでＲ^＃は、上記定義されたとおりである。

【0082】

「スルホン」基は、式：－Ｓ（＝Ｏ）_２（Ｒ^＃）の基であり、ここでＲ^＃は、上記定義されたとおりである。

【0083】

「スルホニルアミノ」基は、式：－ＮＨＳＯ_２（Ｒ^＃）又は－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（Ｒ^＃）の基であり、ここで各アルキル及びＲ^＃は、上記定義されたとおりである。

【0084】

「スルホンアミド」基は、式：－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^＃）_２又は－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ（Ｒ^＃）又は－Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＨ_２の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0085】

「ホスホネート」基は、式：－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ（Ｒ^＃））_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ（Ｒ^＃））（Ｒ^＃）又は－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｒ^＃）の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0086】

「ホスフィン」基は、式：－Ｐ（Ｒ^＃）_２の基であり、ここで各Ｒ^＃は独立して、上記定義されたとおりである。

【0087】

「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。異性体形態の濃度は、化合物が置かれる環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか、または有機又は水溶液中にあるかに応じて変動する可能性がある。例えば、水溶液中で、ピラゾールは、互いの互変異性体と呼ばれる以下の異性体形態を示す可能性がある。

【化12】

【0088】

当業者には容易に理解されるように、種々の官能基および他の構造が互変異性を示す可能性があり、化合物６のすべての互変異性体がいずれも本発明の範囲内にある。

【0089】

本明細書で使用される「組成物」という用語は、別途説明されない限り、１つまたは複数の指定された成分を（示されている場合、１つまたは複数の指定された量で）含む生成物、及び１つまたは複数の指定された量の１つまたは複数の指定された成分の組み合わせから直接的または間接的に得られる任意の生成物を含むものとする。「薬学的に許容される」とは、製剤中の希釈剤、賦形剤または担体が、製剤の１つ以上の他の成分と適合性でなければならず、投与を受ける人に有害であってはならないことを意味する。

【0090】

「固体形態」という用語は、液体または気体状態ではない物理的形態を指す。本明細書で使用される場合、別途説明されない限り、「固体形態」という用語は、化合物６に関して本明細書で使用される場合、液体または気体状態ではない化合物６を含む物理的形態を指す。固体形態は、結晶形態またはその混合物であってもよい。ある特定の実施形態において、固体形態は液晶であってもよい。ある特定の実施形態において、「化合物６を含む固体形態」という用語は、化合物６を含む結晶形態を含む。ある特定の実施形態において、化合物６の固体形態は、形態Ａ、非晶質固体、またはそれらの混合物である。

【0091】

本明細書で使用される場合、別途説明されない限り、「結晶」という用語が、化合物、物質、修飾、材料、成分、または生成物を説明するために使用される場合、別段の指定がない限り、前記化合物、物質、修飾、材料、成分、または生成物が、Ｘ線回折によって決定される場合に実質的に結晶性であることを意味する。例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，ＷｉｌｌｉａｍｓａｎｄＷｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ（２００５）；ＴｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓＰｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，第２３版，１８４３－１８４４（１９９５）を参照されたい。

【0092】

「結晶形態」または「結晶性形態」という用語は、結晶の固体形態を指す。ある特定の実施形態において、物質の結晶形態は、非晶質固体および／または他の結晶形態を実質的に含まなくてもよい。ある特定の実施形態において、物質の結晶形態は、約１重量％未満、約２重量％未満、約３重量％未満、約４重量％未満、約５重量％未満、約６重量％未満、約７重量％未満、約８重量％未満、約９重量％未満、約１０重量％未満、約１５重量％未満、約２０重量％未満、約２５重量％未満、約３０重量％未満、約３５重量％未満、約４０重量％未満、約４５重量％未満、または約５０重量％未満の１つ以上の非晶質固体および／または他の結晶形態を含む可能性がある。ある特定の実施形態において、物質の結晶形態は、物理的および／または化学的に純粋であってもよい。ある特定の実施形態において、物質の結晶形態は、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、または約９０％物理的および／または化学的に純粋であってもよい。

【0093】

「非晶質」または「非晶質固体」という用語は、別途説明されない限り、言及されている物質、成分または生成物が、Ｘ線回折によって決定される場合に実質的に非晶質であることを意味する。特に、「非晶質固体」という用語は、無秩序な固体形態、すなわち、結晶が長距離秩序を欠く固体形態を表す。ある特定の実施形態において、物質の非晶質固体は、他の非晶質固体および／または結晶形態を実質的に含まなくてもよい。ある特定の実施形態において、物質の非晶質固体は、約１重量％未満、約２重量％未満、約３重量％未満、約４重量％未満、約５重量％未満、約１０重量％未満、約１５重量％未満、約２０重量％未満、約２５重量％未満、約３０重量％未満、約３５重量％未満、約４０重量％未満、約４５重量％未満、または約５０重量％未満の１つ以上の他の非晶質固体および／または結晶形態を含有する可能性がある。ある特定の実施形態において、物質の非晶質固体は、物理的および／または化学的に純粋であってもよい。ある特定の実施形態において、物質の非晶質固体は、約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９４％、約９３％、約９２％、約９１％、または約９０％物理的および／または化学的に純粋であってもよい。

【0094】

「ジアステレオマー比」または「ｄ．ｒ．」という用語は、混合物中の一方のジアステレオマーのモルパーセントと他方のジアステレオマーのモルパーセントとの比を指す。

【0095】

本明細書で使用される「溶媒和物」および「溶媒和された」という用語は、別途説明されない限り、溶媒を含有する物質の固体形態を指す。「水和物」および「水和」という用語は、溶媒が水である溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形」は、特定の溶媒和物組成物が１つより多い固体形態で存在することを意味する。同様に、「水和物の多形」は、特定の水和物組成物が１つより多い固体形態で存在することを意味する。本明細書で使用される「脱溶媒溶媒和物」という用語は、溶媒和物から溶媒を除去することによって作製することができる物質の固体形態を指す。本明細書で使用される「溶媒和物」および「溶媒和された」という用語は、塩、共結晶、または分子錯体の溶媒和物を指していてもよい。本明細書で使用される「水和物」および「水和」という用語は、塩、共結晶、または分子錯体の水和物を指していてもよい。

【0096】

本明細書で使用される「１つ以上の薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される非毒性の酸または塩基（無機酸と無機塩基および有機酸と有機塩基を含む）から調製される塩を指す。適切な薬学的に許容される塩としては、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、且つ妥当な利益／リスク比に相応する塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、本明細書に開示される化合物の最終的な単離および精製中にインサイチュで、または遊離塩基官能基を適切な有機酸と反応させることによって、又は酸性基を適切な塩基と反応させることによって別々に調製することができる。

【0097】

化合物は、１つ以上の原子において、不自然な割合の原子同位体を含む可能性があることにも留意すべきである。例えば、化合物は、トリチウム（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）、硫黄－３５（^３５Ｓ）又は炭素－１４（^１４Ｃ）の放射性同位体で放射性標識されてもよく、又は重水素（^２Ｈ）、炭素－１３（^１３Ｃ）又は窒素－１５（^１５Ｎ）で同位体濃縮されてもよい。本明細書で使用される「アイソトポログ」は、同位体濃縮された化合物である。「同位体濃縮された」という用語は、原子が、前記原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有することを意味する。「同位体濃縮された」は、その中に含有される少なくとも１つの原子が、前記原子の天然同位体組成とは異なる同位体組成を有する化合物を指していてもよい。「同位体組成」という用語は、所与の原子が存在する各同位体の量を指す。放射性標識され、同位体濃縮された化合物は、治療剤（例えば、がん及び炎症治療薬）、研究試薬（例えば、結合アッセイ試薬）、および診断薬（例えば、インビボ造影剤）として有用である。本明細書に記載される化合物の全ての同位体変種（放射性であるか否かにかかわらず）は、いずれも本明細書が提供する実施形態の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態において、化合物のアイソトポログが提供され、例えば、アイソトポログは重水素、炭素－１３又は窒素－１５濃縮された化合物である。

【0098】

さらに、構造または構造の一部の立体化学が、例えば、太線または破線で示されていない場合、前記構造または前記構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含すると解釈されるべきである。
調製方法

【0099】

【0100】

限定ではなく例として、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下に示す手段１および本明細書に記載の実施例に概説されるように調製することができる。

【化13】

【0101】

本明細書は式（ＶＩＩＩ）の化合物、

【化14】

又はその薬学的に許容される塩、固体形態、エナンチオマー、アイソトポログ又は溶媒和物を調製する方法を提供し、
前記方法は式（ＶＩＩ）の化合物

【化15】

を、
触媒の存在下、適切な溶媒中で水素（Ｈ_２）と接触させることを含む。

【0102】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換されたＣ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換された直鎖状Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換された分岐状Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない直鎖状Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない分岐状Ｃ_１－５アルキルである。

【0103】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換されたＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換された直鎖状Ｃ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換された分岐状Ｃ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない直鎖状Ｃ_１－５アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない分岐状Ｃ_１－４アルキルである。

【0104】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換されたＣ_１－３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換された直鎖状Ｃ_１－３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換された分岐状Ｃ_１－３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない直鎖状Ｃ_１－３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない分岐状Ｃ_１－３アルキルである。

【0105】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換されたＣ_１－２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていないＣ_１－２アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されたＣ_１－２アルキルである。

【0106】

【0107】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換されたメチル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されたメチル基である。

【0108】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は置換されていないメチル基である。

【0109】

一実施形態において、溶媒はメタノール、エタノール又はイソプロパノールである。

【0110】

一実施形態において、触媒はＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ又はＰｄ／Ｃである。

【0111】

一実施形態において、接触は約２５℃～約５５℃の温度で行われる。

【0112】

一実施形態において、水素（Ｈ_２）の圧力は約１～約１０ａｔｍである。一実施形態において、水素（Ｈ_２）の圧力は約１～約５ａｔｍである。一実施形態において、水素（Ｈ_２）の圧力は約１～約３ａｔｍである。一実施形態において、水素（Ｈ_２）の圧力は約１ａｔｍである。

【0113】

一実施形態において、式（ＶＩＩ）の化合物は式（ＶＩ）の化合物

【化16】

を、
酸と接触させることによって調製される。

【0114】

一実施形態において、酸はＴｆＯＨ（トリフルオロメタンスルホン酸）である。

【0115】

一実施形態において、接触は約０℃～約１６０℃の温度で行われる。一実施形態において、接触は約２０℃～約１４０℃の温度で行われる。一実施形態において、接触は約４０℃～約１２０℃の温度で行われる。一実施形態において、接触は約５０℃～約１００℃の温度で行われる。一実施形態において、接触は約７０℃～約９０℃の温度で行われる。一実施形態において、接触は約８０℃の温度で行われる。
一実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物

【化17】

と、
式（Ｖ）の化合物

【化18】

との混合物を還元剤と接触させることによって調製される。

【0116】

一実施形態において、還元剤はＮａＢＨ_４であり、且つ接触はメタノール、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で、約１５℃～約３５℃の温度で行われる。

【0117】

一実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２はメチル基であり、且つ式（ＶＩ）の化合物は約２５℃で固体形態を呈する。

【0118】

一実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は約２５℃で結晶性形態を呈する。

【0119】

一実施形態において、式（ＶＩ）の化合物の融点温度は約９１℃～約９３℃である。

【0120】

一実施形態において、式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物との混合物は、式（ＩＩ）の化合物

【化19】

と、
式（ＩＩＩ）の化合物

【化20】

を接触させることによって調製される。

【0121】

一実施形態において、接触は適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で行われる。一実施形態において、塩基は２，６－ルチジンである。一実施形態において、溶媒はジクロロメタンである。一実施形態において、接触は約－１０℃～約５０℃で行われる。一実施形態において、接触は約０℃～約４０℃で行われる。一実施形態において、接触は約５℃～約２０℃で行われる。

【0122】

一実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物

【化21】

を、
ＰｈＣＨＯに接触させることによって調製される。

【0123】

一実施形態において、接触は適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で行われる。一実施形態において、塩基はＮａＨＣＯ_３である。一実施形態において、溶媒はメタノールである。一実施形態において、接触は約０℃～約１２０℃で行われる。一実施形態において、接触は約２０℃～約１００℃で行われる。一実施形態において、接触は約４０℃～約８０℃の温度で行われる。一実施形態において、接触は約６２℃の温度で行われる。
化合物

【0124】

本明細書は式（ＶＩ）の化合物、

【化22】

【0125】

その薬学的に許容される塩、固体形態、エナンチオマー、アイソトポログ及びその溶媒和物を提供する。

【0126】

一実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は固体形態である。一実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は結晶性形態である。一実施形態において、本明細書は式（ＶＩ）の化合物を含む固体形態を提供する。一実施形態において、本明細書は式（ＶＩ）の化合物を含む結晶性形態を提供する。

【0127】

【0128】

【0129】

【0130】

【0131】

【0132】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されていない又は置換されたメチル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１及びＲ^２は独立して、置換されたメチル基である。
化合物６

【0133】

【化23】

【0134】

一実施形態において、化合物６は固体形態である。一実施形態において、化合物６は結晶性形態である。一実施形態において、本明細書は化合物６を含む固体形態を提供する。
形態Ａ

【0135】

ある特定の実施形態において、本明細書は化合物６の形態Ａを提供するが、これは例に過ぎず限定するものではない。

【0136】

一実施形態において、形態Ａは化合物６の固体形態である。一実施形態において、形態Ａは化合物６の無水固体形態である。別の実施形態において、形態Ａは結晶性である。別の実施形態において、形態Ａは２θ＝約２２．５°、２７．１°及び２７．３°におけるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。別の実施形態において、形態Ａの融点温度は約９１℃～約９３℃である。

【0137】

ある特定の実施形態において、本明細書が提供する形態Ａは、再結晶実験及び貧溶媒再結晶実験によって得られる。ある特定の実施形態において、形態Ａは特定の溶媒系から得られ、前記溶媒系はトルエン、ヘプタン、水、メタノール及びそれらの混合物を含む。

【0138】

一実施形態において、形態Ａを調製する方法は以下のステップを含む。１）化合物６を、ｎ－ヘプタン（例えば、少なくとも約７５体積％のｎ－ヘプタン）を含有する溶媒（例えばトルエン）混合物と混合する。２）一定の温度（例えば、約０℃～約１０℃、例えば約５℃）である時間（例えば約１時間～約６時間、例えば約３時間）撹拌する。３）固体を収集し、選択的に乾燥させる。

【0139】

一実施形態において、形態Ａを調製する方法は以下のステップを含む。１）化合物６を、ｎ－ヘプタンを含有する溶媒（例えばメタノール）混合物と混合する。２）一定の温度（例えば、約０℃～約７５℃の間、例えば約５０℃）まで加熱し、ある時間（例えば約１時間～約６時間、例えば約３時間）保持する。３）第２温度（例えば約０℃～約５０℃の間、例えば約２５℃）に冷却する。４）固体を収集し、選択的に乾燥させる。

【0140】

ある特定の実施形態において、本明細書が提供する固体形態（例えば化合物６の形態Ａ）は、例えばＸ線粉末回折測定によって指示される場合に、実質的に結晶性である。一実施形態において、形態Ａは図５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する。一実施形態において、図５に示されるように、形態Ａは２θ＝約９．３°、９．６°、１３．６°、１３．８°、１４．７°、１５．３°、１５．５°、１５．７°、１６．７°、１６．８°、１７．０°、１８．６°、１９．２°、２０．６°、２１．０°、２２．４°、２２．５°、２４．０°、２４．２°、２５．３°、２５．９°、２６．４°、２７．１°、２７．３°、２８．４°、２８．７°、２９．３°、２９．９°、３０．１°、３１．０°、３１．５°、３４．１°、３４．８°、３５．４°、３７．１°、３７．７°、３８．２°又は３９．０°に１つ又は複数の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。特定の実施形態において、形態Ａは２θ＝約１３．６°、１３．８°、１４．７°、１５．３°、１５．５°、２１．０°、２２．４°、２２．５°、２４．０°、２４．２°、２７．１°又は２７．３°に、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、又は１２個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、形態Ａは２θ＝約１４．７°、１５．３°、１５．５°、２２．４°、２２．５°、２４．０°、２４．２°、２７．１°又は２７．３°に、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ又は９つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、形態Ａは２θ＝約１５．３°、２２．４°、２２．５°、２４．２°、２７．１°又は２７．３°に、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、形態Ａは２θ＝約２２．５°、２７．１°又は２７．３°に、１つ、２つ又は３つの特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。別の実施形態において、形態Ａは表１に記載される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、又は３８個の特徴的なＸ線粉末回折ピークを有する。

【0141】

一実施形態において、本明細書は実質的に図６に記載のＤＳＣサーモグラムを有する形態Ａを提供し、約２５℃～約１５０℃に加熱した場合、前記サーモグラムは開始温度が約９１℃であり、ピーク温度が約９２℃である吸熱事象を含む。

【0142】

一実施形態において、本明細書は図７に記載の代表的なＴＧＡサーモグラムに実質的に対応するＴＧＡサーモグラムを有する形態Ａを提供する。ある特定の実施形態において、約２０℃～約３００℃に加熱された場合、結晶性形態は、約３０℃と約１５０℃との間でサンプルの総質量１％の総質量減少を含むＴＧＡサーモグラムを示す。従って，ある特定の実施形態において、およそ環境温度～約１５０℃に加熱された場合、結晶性形態はその総質量の約０．１％～約５％、例えば、約０．５％又は約３％減少する。

【0143】

一実施形態において、本明細書は実質的に図２に記載の^１ＨＮＭＲスペクトルを有する形態Ａを提供する。

【0144】

さらに別の実施形態において、形態Ａは実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ａは、他の固体形態、例えば非晶質固体を実質的に含まない。ある特定の実施形態において、実質的に純粋な形態Ａの純度は約９５％以上、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９８．５％以上、約９９％以上、約９９．５％以上又は約９９．８％以上である。

【0145】

図示された構造と前記構造に与えられた名称との間に矛盾がある場合、図示された構造はより重視されるべきであることに留意されたい。

【実施例】

【0146】

実施例
略語
以下の実施例は、限定ではなく例示として提示される。説明および実施例において、以下の略語が使用される。

【表A】

合成実施例

【0147】

以下の合成実施例は、限定ではなく例示として提示され、本明細書が提供する化合物を調製する方法を示す。２０１８年に発行されたＣｈｅｍｄｒａｗ１８．０．０．２３１（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して化学構造を描写し、化学構造の名称を生成した。
実施例１：（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩の合成

【化24】

【0148】

（Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）プロパン－１－オール（２）：５Ｌの３つ口丸底フラスコに２．０ＬのＭｅＯＨ（１０Ｖ）、２００．０ｇのＰｈＣＨＯ（１．０当量）、１６２．８ｇの（Ｒ）－アラニノール（１．１５当量）及び２３７．６ｇのＮａＨＣＯ_３（１．５当量）を２５～３５℃で攪拌しながら添加して、懸濁液を形成する。６２℃の内部温度で４時間加熱還流を続けた後、バッチを２０～２５℃に冷却し、且つ濾過して溶解していない固体を除去し、ＭｅＯＨ（１Ｖ）で濾過ケーキを洗浄する。

【0149】

濾液を、乾燥した清浄な５Ｌの３つ口丸底フラスコに移す。フラスコに３９．２ｇのＮａＢＨ_４（０．５５当量）をゆっくりと少しずつ添加し、同時に内部温度を２５℃～３５℃に制御する（発泡及び発熱に注意）。反応混合物を１０－３０℃で１６時間撹拌する。

【0150】

ＨＰＬＣが反応終了を指示した後、ＮＨ_４Ｃｌ（水１１．５ｍＬ中の１１．５ｇ）でバッチの反応を停止させる。バッチを０．５時間撹拌し、且つ真空下で約７００ｍＬ（約３Ｖ）に濃縮する。反応混合物を５００ｍＬのＭＴＢＥで（約２Ｖ）に交換する。１．２ＬのＭＴＢＥを残渣に添加し、且つ反応混合物を２０～３５℃で０．５時間撹拌する。バッチを珪藻土パッドで濾過し、且つ１．０ＬのＭＴＢＥで洗浄する。濾液を真空下で乾燥するまで濃縮する。

【0151】

粗油状を呈する（Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）プロパン－１－オール（２）２９５．２ｇが得られ、ＨＰＬＣ純度は９８．２％であり、^１ＨＮＭＲスペクトルは図１に示すとおりである。

【0152】

Ｎ－ベンジル－Ｎ－（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｄ－アラニン酸メチルエステル（４）および（３Ｒ，５Ｒ）－４－ベンジル－３，５－ジメチルモルホリン－２－オン（５）：

【0153】

５Ｌの３つ口丸底フラスコに、１．８ＬのＤＣＭ、２１６．３ｇの（Ｓ）－（－）－乳酸メチル（１．２５当量）及び２４０．３ｇの２，６－ルチジン（１．３５当量）を１０℃～３０℃で撹拌しながら添加する。フラスコを脱気し、窒素を３回再充填する。バッチを－４０℃～－２０℃に冷却する。温度を－３５℃～－２５℃に制御しながら、１．５時間かけて６０９．９ｇのＴｆ_２Ｏ（１．３当量）を反応混合物に滴下する。次いで反応混合物を－５℃～０℃に昇温し、１時間撹拌する。６００ｍＬの氷水を反応混合物に添加し、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌する。０℃で有機相を分離し、且つ５Ｌの３つ口丸底フラスコに移す。フラスコに４３０．１ｇのＤＩＰＥＡ（２．２当量）を０℃で添加し、次いで６００ｍＬのＤＣＭ中の上記プロセスからの２９５．２ｇの粗（Ｒ）－２－（ベンジルアミノ）プロパン－１－オール（２）（１．０当量）の溶液を、０℃で１時間かけて添加する。反応混合物を１０℃～１５℃に昇温し、１６時間撹拌する。反応混合物を水（１Ｌ × ３）で洗浄する。

【0154】

ＤＣＭ相を分離し、合わせ、真空下で乾燥するまで濃縮する。反応混合物に１．２ＬのＭＴＢＥを添加して反応混合物を溶解する。反応混合物を１０℃～２０℃で０．５時間撹拌し、濾過する。濾過ケーキをＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で洗浄する。有機相を合わせ、真空下で乾燥するまで濃縮して、４６３．２ｇの粗生成物を、Ｎ－ベンジル－Ｎ－（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｄ－アラニン酸メチルエステル（４）（５５．１％，ａ／ａ）と（３Ｒ，５Ｒ）－４－ベンジル－３，５－ジメチルモルホリン－２－オン（５）（３４．１％，ａ／ａ）との混合物（８９．２％，ａ／ａ）として得る。

【0155】

（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）（６）：

【0156】

５Ｌの３つ口丸底フラスコに、２．３ＬのＭｅＯＨ及び４６３．２ｇのＮ－ベンジル－Ｎ－（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－Ｄ－アラニン酸メチルエステル（４）と（３Ｒ，５Ｒ）－４－ベンジル－３，５－ジメチルモルホリン－２－オン（５）との混合物（１．０当量）を添加する。反応混合物に、１４６．６ｇのＮａＢＨ_４（２．０当量）を２０～３０℃で少しずつ添加する。反応混合物をさらに１６時間撹拌する。

【0157】

ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬのＨ_２Ｏ中に４０ｇ）を混合物に添加して、反応を停止させる。真空下で反応混合物を濃縮してＭｅＯＨの大部分を除去し、１Ｌのｎ－ヘプタンと交換し、次いで１．０Ｌの水及び２．０Ｌのｎ－ヘプタンで湿式粉砕する。

【0158】

反応混合物を濾過する。濾過ケーキをｎ－ヘプタン（５００ｍＬ）で洗浄し、回収し、５０℃で真空乾燥する。

【0159】

２５７．０ｇの黄色固体状を呈する（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）（６）を得て、３ステップの収率は約６１％であった。得られた固体は９７．３％の化学純度を有し、ｄ．ｒ．：９９．３：０．７であり、^１ＨＮＭＲは図２に示すとおりである。

【0160】

予想外の結果として、（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）（６）は結晶固体であり、形態Ａとして同定された。さらに、予想外の結果としては、（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）（６）は、開示された条件下で反応混合物から選択的に結晶化する。この方法は、望ましくないジアステレオマー及び他の副生成物を除去する。さらに，この方法は高いｄ．ｒを有する所望のジアステレオマーを生成する。

【0161】

（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）（６）のｄ．ｒ．を向上させるためのプロセス：

【0162】

１Ｌの３つ口丸底フラスコに、１２７ｍＬ（２Ｖ）のトルエン、６３５ｍＬのｎ－ヘプタン（１０Ｖ）及び６３．５ｇの（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）（６）（１．０当量，ｄ．ｒ．：９９．４：０．６）を添加する。反応混合物を１００℃で攪拌して透明な溶液を形成し、次いで１００℃でさらに１時間撹拌する。反応混合物を２時間かけて５℃に冷却し、さらに１時間撹拌する。反応混合物を濾過する。回収した固体を１２７ｍＬ（２Ｖ）のｎ－ヘプタンで洗浄し，５０℃で真空乾燥する。

【0163】

５９．５ｇの黄色固体状を呈する（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）（６）が得られ、収率は約９３％であった。得られた固体も形態Ａとして同定され、９８．４％の化学純度を有し、ｄ．ｒ．＞９８．５：１．５であった。

【0164】

（３Ｒ，５Ｒ）－４－ベンジル－３，５－ジメチルモルホリン（７）：

【0165】

２０℃～３５℃で、５００ｍＬの清浄で乾燥した３つ口フラスコに、１８０ｍＬのＴｆＯＨ（３．０Ｖ）及び５８．５ｇの（２Ｒ，２’Ｒ）－２，２’－（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）（６）（１．０当量，ｄ．ｒ．：＞９８．５：１．５）を撹拌しながら少しずつ添加する。８０℃で反応混合物を１６時間撹拌し、次いで２０℃～３０℃に冷却する。０℃～１０℃で、反応混合物に２０％ＮａＯＨ水溶液（５００ｇ）を撹拌しながらゆっくりと滴下する（ｐＨ＞１２を保証する）。反応混合物をＭＴＢＥ（２５０ｍＬ×２）で抽出する。ＭＴＢＥ相を合わせ、濾過する。真空下で濾液を濃縮する。

【0166】

５１．２ｇの油状を呈する（３Ｒ，５Ｒ）－４－ベンジル－３，５－ジメチルモルホリン（７）が得られ、収率は８９％であり、純度は９９．６％であり、ｅ．ｅ．＞９９．０％であり、ｄ．ｒ．＞９８．５：１．５であり、且つ得られた物質は図３に提供するとおりの^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。

【0167】

（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（８）：

【0168】

清浄で乾燥した５００ｍＬの３つ口フラスコに、２５５ｍＬのＭｅＯＨ（５Ｖ）、５１．０ｇの（３Ｒ，５Ｒ）－４－ベンジル－３，５－ジメチルモルホリン（７）（１．０当量）及び３．６ｇのＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（ＫａｉｌｉＣａｔａｌｙｓｔＣｏ．製の７％ｗｔ対比化合物７、０．５ｍｏｌ％Ｐｄ、含水率６５％）を添加する。オートクレーブを脱気し、水素を３回再充填する。１ａｔｍの水素下、３５℃～４０℃で反応混合物を１６時間撹拌する。反応混合物を窒素下で濾過する。回収した固体を１００ｍＬのＭｅＯＨで洗浄する。濾液に１００ｍＬのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ）を添加してｐＨ＜３とする。反応混合物を１時間撹拌し、真空下で濃縮し、次いでイソプロパノール（１５０ｍＬ × ２）と交換する。反応混合物を、５１ｍＬのイソプロパノール（１Ｖ）及び１０２ｍＬのｎ－ヘプタン（２Ｖ）と一緒に１６時間撹拌する。反応混合物を濾過する。回収した固体を５１ｍＬのｎ－ヘプタンで洗浄し、真空オーブン内で、５０℃で１６時間乾燥させる。

【0169】

３２．４ｇの固体状を呈する（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルモルホリン塩酸塩（８）が得られ、収率は８６％であった。得られた固体は図４に提供される^１ＨＮＭＲスペクトルを示す。
形態Ａ

【0170】

形態Ａは化合物６の無水結晶固体形態である。この形態は、トルエンとｎ－ヘプタンとの混合物又はメタノールとｎ－ヘプタンとの混合物からの再結晶によって得られる。

【0171】

形態Ａは、図５に示す結晶ＸＲＰＤパターンを有する。形態ＡのＴＧＡ及びＤＳＣサーモグラムはそれぞれ図６及び図７に示すとおりである。ＤＳＣサーモグラムは、熔融／分解に対応する、開始温度が９１．２℃で、ピーク温度が９２．３℃である主な事象のみを示す。１５０℃までに、１％のＴＧＡ重量減少が観察された。

【0172】

図５は形態ＡのＸＲＰＤパターンを提供する。形態ＡのＸ線回折ピークのリストは以下の表１に示すとおりである。

【0173】

【表1】