特表 2024-542777 多発血管炎、好酸球増多症候群、好酸球増多症候群、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳＷＮＰ）又は鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳＳＮＰ）の処置における使用のためのインターロイキン５結合タンパク質投与レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-15

(54)【発明の名称】多発血管炎、好酸球増多症候群、好酸球増多症候群、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳＷＮＰ）又は鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳＳＮＰ）の処置における使用のためのインターロイキン５結合タンパク質投与レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/395 20060101AFI20241108BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 11/02 20060101ALI20241108BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241108BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20241108BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241108BHJP

   C07K 16/24 20060101ALI20241108BHJP

   C12N 15/13 20060101ALN20241108BHJP

【ＦＩ】

A61K39/395 N

A61P35/00

A61P7/00

A61P11/02

A61K9/08

A61K47/18

A61K47/26

C07K16/24

C12N15/13 ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024532973

(86)(22)【出願日】2022-12-01

(85)【翻訳文提出日】2024-07-31

(86)【国際出願番号】 EP2022084075

(87)【国際公開番号】W WO2023099668

(87)【国際公開日】2023-06-08

(31)【優先権主張番号】63/285,513

(32)【優先日】2021-12-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】PCT/EP2021/086689

(32)【優先日】2021-12-20

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】63/349,622

(32)【優先日】2022-06-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513032275

【氏名又は名称】グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ ＩＮＴＥＬＬＥＣＴＵＡＬ ＰＲＯＰＥＲＴＹ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＬＩＭＩＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100120031

【弁理士】

【氏名又は名称】宮嶋 学

(74)【代理人】

【識別番号】100120617

【弁理士】

【氏名又は名称】浅野 真理

(74)【代理人】

【識別番号】100172557

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 啓靖

(72)【発明者】

【氏名】ダレン、ジェイ、オースティン

(72)【発明者】

【氏名】アリエノール、シー、バージェス

(72)【発明者】

【氏名】ニコラス、ピー、バード

(72)【発明者】

【氏名】マーナ、エイ、モンク

(72)【発明者】

【氏名】イザベル、ジェイ、プーリケン

(72)【発明者】

【氏名】メリッサ、エイ、シューマン

(72)【発明者】

【氏名】キアーラ、ゼッキン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB16

4C076CC10

4C076CC14

4C076CC26

4C076DD09

4C076DD49

4C076DD51

4C076DD67

4C076FF11

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB31

4C085EE01

4C085GG04

4H045AA11

4H045AA20

4H045AA30

4H045BA10

4H045CA40

4H045DA76

4H045EA22

4H045EA23

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を含む、医薬組成物に関する。本開示の組成物及び抗原結合性タンパク質は、ＥＧＰＡ、ＨＥＳ、ＣＲＳｓＮＰ及びＣＲＳｗＮＰなどのＩＬ－５媒介性疾患の処置に有用であり、約６か月ごとに１回投与することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＥＧＰＡ、ＨＥＳ、ＣＲＳｓＮＰ及びＣＲＳｗＮＰから選択されるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記医薬組成物。

【請求項2】

約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質を含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項3】

ＣＲＳｓＮＰ又はＣＲＳｗＮＰの処置における使用のための、約１００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質を含む、請求項１又は請求項２に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項4】

ＥＧＰＡ又はＨＥＳの処置における使用のための、約２００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質を含む、請求項１又は請求項２に記載の使用のための医薬組成物。

【請求項5】

前記抗原結合性タンパク質の前記重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記重鎖Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記医薬組成物が、皮下投与用である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

前記医薬組成物が、約６か月ごとに１回の頻度で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記医薬組成物が、約２６週ごとに１回（Ｑ２６Ｗ）の頻度で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記医薬組組成物が、ＨＥＳ又はＥＧＰＡを処置するために投与され、１００ｍｇの用量が２回、約６か月ごとに１回の頻度で、例えば別々に又は連続して、投与される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記医薬組成物が、ＨＥＳ又はＥＧＰＡを処置するために投与され、１００ｍｇの用量が２回、約２６週ごとに１回（Ｑ２６Ｗ）の頻度で投与される、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記医薬組成物が、ヒト対象に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記ヒト対象が、（ａ）処置開始時のスクリーニングにおいて、（ｉ）血液１μＬあたりの好酸球細胞数が２００以上若しくは３００以上、又は、（ｉｉ）血液１μＬあたりの好酸球細胞数が１５０以上、又は、（ｉｉｉ）血液１μＬあたりの好酸球細胞数が１００以上であるという血中好酸球の絶対数を有する、かつ／或いは、（ｂ）過去１２か月において、血液１μＬあたりの好酸球が３００以上であるという血中好酸球数を有する、請求項１４に記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記医薬組成物が、前記抗原結合性タンパク質と、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡ及び／又はポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項17】

対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、約６か月ごとに１回の頻度で投与することによる、ＥＧＰＡ、ＨＥＳ、ＣＲＳｓＮＰ及びＣＲＳｗＮＰから選択されるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記抗原結合性タンパク質。

【請求項18】

前記ＩＬ５媒介性疾患が、ＥＧＰＡ及びＨＥＳから選択され、前記用量が約２００ｍｇである、請求項１７に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。

【請求項19】

２００ｍｇの前記用量の投与が、１００ｍｇの用量が２回、例えば別々に、連続して又は同時に、投与されることにより行われる、請求項１８に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。

【請求項20】

対象に、約１００ｍｇの用量で、約６か月ごとに１回の頻度で投与することによる、ＣＲＳｓＮＰ及びＣＲＳｗＮＰから選択されるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、抗原結合性タンパク質。

【請求項21】

ＥＧＰＡ、ＨＥＳ、ＣＲＳｓＮＰ及びＣＲＳｗＮＰから選択されるＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、
前記方法が、それを必要とするヒト対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与することを含み、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法。

【請求項22】

処置される前記ＩＬ－５媒介性疾患が、ＥＧＰＡ及びＨＥＳから選択され、かつ、約２００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質が、約６か月ごとに１回の頻度で投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

２００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質の投与が、１００ｍｇの用量が２回、例えば別々に、連続して又は同時に、投与されることにより行われる、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

処置される前記ＩＬ－５媒介性疾患が、ＣＲＳｓＮＰ及びＣＲＳｗＮＰから選択され、かつ、約１００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質が、約６か月ごとに１回の頻度で投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項25】

前記ＩＬ－５媒介性疾患がＨＥＳであり、かつ、前記ヒト対象が、処置開始時に＞１５００の好酸球／μＬのスクリーニング血中好酸球数を有する、或いは、前記ヒト対象が、既にＨＥＳと診断され、既に標準的なＨＥＳ療法を受けており、≧１０００の細胞／μＬを有する患者である、請求項２２に記載の方法。

【請求項26】

前記ＩＬ－５媒介性疾患が、多発血管炎を伴う再発寛解型又は難治性の好酸球性肉芽腫症であるＥＧＰＡである、請求項２２に記載の方法。

【請求項27】

（ｉ）前記ＩＬ－５媒介性疾患がＣＲＳｓＮＰであり、かつ、前記ヒト対象が、鼻粘膜の好酸球レベルが上昇した２型又は好酸球性エンドタイプを有してもよく、例えば、前記ヒト対象が、≧１５０／μＬの血中好酸球、例えば、≧３００／μＬの血中好酸球を有していてもよい、或いは、（ｉｉ）前記ＩＬ－５媒介性疾患がＣＲＳｗＮＰであり、かつ、前記ヒト対象が、最大スコア８のうち少なくとも５の内視鏡ＮＰスコアを有し、各鼻腔の最小スコアが２である、請求項２４に記載の方法。

【請求項28】

対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
ａ）ＥＧＰＡ、ＨＥＳ、ＣＲＳｓＮＰ及びＣＲＳｗＮＰからなる群から選択される状態を有する対象を同定すること；並びに
ｂ）前記対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与すること
を含み、これにより、前記対象における血中好酸球の絶対数を減少させ、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法。

【請求項29】

ＥＧＰＡ、ＨＥＳ、ＣＲＳｓＮＰ及びＣＲＳｗＮＰから選択されるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、
ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質、及び、
ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含む、プレフィルドシリンジであって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記プレフィルドシリンジ。

【請求項30】

前記プレフィルドシリンジが、約１００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質を含む、請求項２９に記載のプレフィルドシリンジ。

【請求項31】

前記プレフィルドシリンジが、約２００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質を含む、請求項２９に記載のプレフィルドシリンジ。

【請求項32】

前記プレフィルドシリンジが、前記抗原結合性タンパク質と、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡ及び／又はポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む、請求項２９～３１のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。

【請求項33】

ＥＧＰＡ、ＨＥＳ、ＣＲＳｓＮＰ及びＣＲＳｗＮＰなどのＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、請求項２９～３２のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。

【請求項34】

安全シリンジデバイス（ＳＳＤ）又は自動注射器で提供される、請求項２９～３３のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、新規な用量及び投与レジメンにおける、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）を含む医薬組成物に関する。特に、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患の処置のための、新規な用量及び投与レジメンにおける、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）又は前記抗原結合性タンパク質を含む医薬組成物の使用に関する。本発明はさらに、前記新規な用量又は投与レジメンによるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、抗原結合性タンパク質又は前記抗原結合性タンパク質を含む医薬組成物を対象とする。本発明はさらに、新規な用量及び投与レジメンの下で、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質（例えば、抗体）又は前記抗原結合性タンパク質を含む医薬組成物を投与することにより、ＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

喘息は、炎症、気道の狭窄及び可逆性気道閉塞を特徴とする慢性の不均質な肺疾患である。コントロール不良の喘息を有する患者はこの疾患の継続する症状及び急性増悪に苦しむ。増悪は特に活動不能状態であり、このため、経口／全身性コルチコステロイドを通常用いる患者処置を必要とする。喘息増悪の頻度は好酸球気道炎症に密接に関連づけられるようである（ＦｉｔｚＧｅｒａｌｄ＆Ｇｉｂｓｏｎ，Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．Ｔｈｏｒａｘ．２００６年；６１：９９２～９９９頁）。

【0003】

持続性好酸球炎症が、重度の喘息を有する患者の５０％超の特徴である（Ｃｈｕｎｇら，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．，２０１４年；４３：３４３～７３頁）。好酸球炎症を標的とするいくつかのモノクローナル抗体、例えば、インターロイキン－５（ＩＬ－５）又はその受容体（ＩＬ－５Ｒ）のいずれかを標的とする３つ：メポリズマブ（Ｎｕｃａｌａ）、レスリズマブ（Ｃｉｎｑａｉｒ）及びベンラリズマブ（Ｆａｓｅｎｒａ）などが、好酸球性表現型を有する喘息のための販売認可を受けている。３つすべてが、治療に応答する可能性が高い患者を予測するためのバイオマーカーとして血中好酸球を利用することによって、好酸球性表現型を有する喘息の患者において、喘息増悪を軽減し、かつ肺機能及び健康関連の生活の質を改善することが示されている。

【0004】

ＩＬ－５は分泌型タンパク質である。ＩＬ－５は、多くの異なる疾患において、例えば、喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息、慢性閉塞性肺疾患、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、水疱性類天疱瘡、好酸球性食道炎、アトピー性皮膚炎、中等度のアトピー性皮膚炎及び重度のアトピー性皮膚炎、並びに、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、並びに、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、並びに、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）などにおいて役割を果たしている。これらの重篤な疾患に、世界中で数億人が冒されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

上記の見地から、喘息のためのより効果的な処置が必要であることは明らかである。特に、低減された投与プロファイルを有する、好酸球性喘息などのＩＬ－５媒介性疾患のための有効な処置が必要である。

【課題を解決するための手段】

【0006】

したがって、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患、例えば、喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息及び亜好酸球性喘息、並びに、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）及び皮膚炎などを処置するために好適であるとともに、有効であり、かつ、低減された投与プロファイルを有する、新規な用量での組成物、投与レジメン及び処置方法を提供する。

【0007】

第１の態様において、本発明は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記医薬組成物を提供する。

【0008】

さらなる態様において、本発明は、対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、約６か月ごとに１回の頻度で投与することによる、ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記抗原結合性タンパク質を提供する。

【0009】

さらなる態様において、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を含む、医薬組成物であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合しており、
前記医薬組成物が、対象に約６か月ごとに１回の頻度で投与するためのものである、前記医薬組成物を提供する。

【0010】

さらなる態様において、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、
前記方法が、それを必要とする対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与することを含み、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法を提供する。

【0011】

さらなる態様において、本発明は、対象におけるＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、
前記方法が、
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息からなる群から選択される疾患を有する対象を同定するステップ；並びに
ｂ）前記対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与するステップ
を含み、これにより、前記対象における疾患を処置し、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法を提供する。

【0012】

さらなる態様において、本発明は、対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
前記方法が、
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息からなる群から選択される状態を有する対象を同定するステップ；並びに
ｂ）前記対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与するステップ
を含み、これにより、前記対象における血中好酸球の絶対数を減少させ、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法を提供する。

【0013】

さらなる態様において、本発明は、
ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質、及び、
ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含む、プレフィルドシリンジであって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記プレフィルドシリンジを提供する。

【0014】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される抗原結合性タンパク質を約１００ｍｇ含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、約１００ｍｇの抗原結合性タンパク質を投与することを含む。

【0015】

いくつかの実施形態において、抗原結合性タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。

【0016】

いくつかの実施形態において、重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。さらなる実施形態において、重鎖Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。

【0017】

いくつかの実施形態において、抗原結合性タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む。

【0018】

いくつかの実施形態において、抗原結合性タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である。

【0019】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、皮下投与用である。

【0020】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、６か月ごとに１回の頻度で投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、２６週ごとに１回（Ｑ２６Ｗ）の頻度で投与される。

【0021】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ヒト対象に投与される。

【0022】

いくつかの実施形態において、対象（処置前）は、１μＬあたり１５０細胞以上という血中好酸球の絶対数を有する。さらなる実施形態において、対象（処置前）は、１μＬあたり２００細胞以上という血中好酸球の絶対数を有する。

【0023】

さらなる実施形態において、対象は、＜１０ｍｇＬ^－１の高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）も有していてもよい。

【0024】

いくつかの実施形態において、医薬組成物は、抗原結合性タンパク質と、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡ及び／又はポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、抗原結合性タンパク質と、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡ及びポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む。さらなる実施形態において、医薬組成物は、抗原結合性タンパク質と、約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡ及び約０．０２％重量／体積 ポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む。

【0025】

いくつかの実施形態において、ＩＬ－５媒介性疾患は、喘息である。さらなる実施形態において、喘息は、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息及び亜好酸球性喘息からなる群から選択される。好ましくは、喘息は、好酸球性の表現型を有する喘息（すなわち、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息又は重度の好酸球性喘息、特に、重度の好酸球性喘息）である。さらなる実施形態において、喘息は、重度の喘息である。

【0026】

いくつかの実施形態において、ＩＬ－５媒介性疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）及び皮膚炎から選択される。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】図１：研究設計のグラフィック要約。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の計画された単回漸増皮下（ＳＣ）用量は、２、１０、３０、１００及び３００ｍｇであった。２ｍｇの開始用量を超える実際の用量レベルが、新たに明らかになったデータに基づいて確認された。計画されたコホートサイズが示される；追加の参加者が、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の薬物動態学又は薬力学を特徴付けるために、必要な場合、コホートに加えられることになった。各コホートにおいて、参加者は、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１又はプラセボの投与を受けるために３：１で無作為化された。最大で１２名の参加者の追加コホートが、必要であると考えられる場合、追加の用量レベルを試験するために、又は、既に試験された用量レベルを繰り返すために、加えられることになった；しかし、用量は３００ｍｇを超えることはなかった。計画されたサンプルサイズが４８名の参加者であり、許容される最大サンプルサイズが、（途中で離脱した参加者に代わる交代者を除いて）ｎ＝７２名の参加者であった。

【図2】図２：血中好酸球数（ＢＥＣ）データ（ＧＩ／Ｌ）の幾何平均（及び９５％ＣＩ）。注：９５％信頼区間（ＣＩ）は、少なくとも３名の参加者が統計学的分析に寄与するときにだけ表示される。

【図3】図３：ベースラインの血中好酸球データに対する比の調整された幾何平均（及び９５％ＣＩ）。分析が、処置、予定時点、及び、予定時点までの処置の相互作用の固定されたカテゴリカル効果、並びに、対数 ベースラインの血中好酸球数、及び、対数 予定時点までのベースラインの血中好酸球数の相互作用の固定された連続共変量を用いた対数変換データでのＭＭＲＭモデルを使用して行われた。Ｔｅｏｐｌｉｔｚ共分散構造が使用された。注：比＝０．２２における参照線は、第３ｂ相メポリズマブＭＵＳＣＡ試験において観察されるような、ベースラインからの７８％の減少を示している。比＝０．１６における参照線は、メポリズマブＭＥＮＳＡピボタル第３相試験において観察されるような、ベースラインからの８４％の減少を示している。

【図4】図４：血清中総ＩＬ－５データ（ｎｇ／Ｌ）の幾何平均（及び９５％ＣＩ）。定量下限値（ＬＬＱ＝１６．３８ｎｇ／Ｌ）を下回る値はＬＬＱ／２にされた。ＬＬＱは水平の参照線によって示される。注：９５％ＣＩは、少なくとも３名の参加者が統計学に寄与し、かつ少なくとも１つの値が定量下限値を下回らないときにだけ表示される。

【発明を実施するための形態】

【0028】

定義
他に定義されない限り、本明細書で使用する技術用語及び科学用語はすべて、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0029】

「抗原結合性ポリペプチド」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原に結合することができる抗体、抗体断片及び他のタンパク質コンストラクトを示す。

【0030】

「抗体」という用語は、免疫グロブリン様ドメインを有する分子（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ又はＩｇＥ）を指すために最も広い意味で本明細書中では使用され、モノクローナル抗体、組換え抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体、及びヘテロコンジュゲート抗体；単一可変ドメイン（例えば、ドメイン抗体（ＤＡＢ））、抗原結合性抗体断片、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ジスルフィド連結Ｆｖ、単鎖Ｆｖ、ジスルフィド連結ｓｃＦｖ、ジアボディー、ＴＡＮＤＡＢなど、並びに、前述のいずれかの改変型を含む（代替的（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ）な「抗体」フォーマットの概要については、Ｈｏｌｌｉｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００５年，Ｖｏｌ．２３，Ｎｏ．９，１１２６～１１３６頁を参照のこと）。代替的な抗体フォーマットもまた企図され、これらは、抗原結合性タンパク質の１つ又は２つ以上のＣＤＲが、好適な非免疫グロブリンタンパク質のスキャフォールド又は骨格（例えば、アフィボディー、ＳｐＡスキャフォールド、ＬＤＬ受容体クラスＡドメイン、アビマー又はＥＧＦドメインなど）に配置され得る代替的なスキャフォールドを含む。

【0031】

抗体は、ラット、マウス、霊長類（例えば、カニクイザル、旧世界ザル又は大型類人猿）、ヒト又は他の供給源（例えば、抗体分子をコードする、分子生物学技術を使用して生成される核酸など）に由来し得る。

【0032】

抗体は、定常領域を含んでいてもよく、定常領域は、どのようなアイソタイプ又はサブクラスのものであってもよい。定常領域は、ＩｇＧアイソタイプ、例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４又はそれらのバリアントであってもよい。抗原結合性タンパク質の定常領域は、ＩｇＧ_１であってもよい。

【0033】

抗原結合性タンパク質は、抗体が増強されたエフェクター機能／ＡＤＣＣ及び／又は補体活性化を有するように変異した定常ドメインから選択される１つ又は２つ以上の修飾を含んでもよい。

【0034】

「抗体バリアント」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアミノ酸修飾によって（例えば、異なるアミノ酸側鎖を有することによって）、少なくとも１つの重鎖、軽鎖又はこれらの組合せにおける翻訳後修飾又は他の修飾によって、或いは、これらの組合せによって、親抗体と異なり、親抗体と比較して構造的変化（例えば、異なるアミノ酸側鎖、異なる翻訳後修飾又は他の修飾）をもたらす抗体を意味する。構造的変化は、ＬＣ－ＭＳ、直接の配列決定などの当技術分野で周知の様々な方法によって直接的に、又は、等電点電気泳動及び同様な方法などの方法を介して間接的に、決定され得る。そのような方法は、当業者に周知である。

【0035】

特に、本明細書で言及される「本発明の抗原結合性タンパク質」は、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質であって、前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記抗原結合性タンパク質、並びに、本明細書に記載されるような抗原結合性タンパク質のバリアント又は具体的実施形態のいずれかを指す。重鎖Ｆｃドメインにおけるアミノ酸のナンバリング（すなわち、２５２位におけるチロシン残基、２５４位におけるスレオニン残基及び２５６位におけるグルタミン酸残基）は、Ｅｄｅｌｍａｎら，（１９６９） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ，６３：７８－８５［ＰＭＩＤ：５２５７９６９］に記載されるように、ＥＵナンバリングを使用して導出された。

【0036】

本発明の抗原結合性タンパク質は、本発明の医薬組成物、投与レジメン又は処置方法のいずれにおいても使用可能である。本発明の抗原結合性タンパク質は、抗体であり得、例えば、ＩｇＧ１抗体であり得る。

【0037】

「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値の許容誤差範囲内を意味し、これは、値がどのように測定又は決定されるかに、例えば、測定システムの限界に、部分的に依存する。

【0038】

例えば、「約」は、当技術分野における慣例に従って、±１０％を意味し得る。或いは、「約」は、所与の値の±２０％、±１０％、±５％又は±１％の範囲を意味し得る。或いは、特に生物学的システム又はプロセスに関して、この用語は、値の桁内、５倍以内又は２倍以内を意味し得る。特定の値が本出願及び特許請求の範囲において記載される場合、別途規定される場合を除き、特定の値についての許容される誤差範囲内であることを意味する、「約」という用語が想定されるものとする。また、値の範囲及び／又は部分範囲（ｓｕｂｒａｎｇｅ）が与えられる場合、範囲及び／又は部分範囲は、範囲及び／又は部分範囲の端点を含むことができる。「インターロイキン－５」又は「ＩＬ－５」という用語は、本明細書で使用される場合、配列番号１１に示されるアミノ酸配列を含むヒトＩＬ－５を含む。「インターロイキン－５受容体」又は「ＩＬ－５Ｒ」という用語は、本明細書で使用される場合、配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むヒトＩＬ－５Ｒ受容体サブユニットアルファアイソフォーム１を含む。

【0039】

「特異的に結合する」という用語は、抗原結合性タンパク質に関連して本明細書で使用される場合、抗原結合性タンパク質が標的抗原に、並びに、標的抗原内の別個のドメイン又は別個のアミノ酸配列に、他の（例えば、無関係の）タンパク質に対する結合を伴うことなく、又は、有意に伴うことなく、結合することを意味する。しかし、この用語は、抗原結合性タンパク質が、密接に関連した分子（例えば、高度の配列同一性を有する分子、或いは、別の属又は種に由来する分子）との交差反応性も有し得るという事実を排除しない。本明細書に記載される抗原結合性タンパク質は、密接に関連した分子に結合するよりも少なくとも２倍大きい、５倍大きい、１０倍大きい、５０倍大きい、１００倍大きい、又は１０００倍大きい親和性でヒトＩＬ－５に結合してもよい。

【0040】

抗原結合性タンパク質－標的抗原相互作用の結合親和性（Ｋ_Ｄ）は、１ｍＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、２ｎＭ以下又は１ｎＭ以下であってもよい。或いは、Ｋ_Ｄは、５ｎＭ～１０ｎＭ又は１ｎＭ～２ｎＭであってもよい。Ｋ_Ｄは、１ｐＭ～５００ｐＭ又は５００ｐＭ～１ｎＭであってもよい。抗原結合性タンパク質の結合親和性は、会合定数（Ｋ_ａ）と、解離定数（Ｋ_ｄ）とによって決定される（Ｋ_Ｄ＝Ｋ_ｄ／Ｋ_ａ）。結合親和性は、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって、例えば、試験抗体がプロテインＡコーティングセンサー表面に捕捉され、この表面を覆って標的抗原を流すことによって測定され得る。或いは、結合親和性は、ＦＯＲＴＥＢＩＯによって、例えば、試験抗体受容体がプロテインＡコーティングニードルに捕捉され、この表面を覆って標的抗原を流すことを用いて測定され得る。

【0041】

Ｋ_ｄは、１×１０^－３Ｍｓ^－１以下、１×１０^－４Ｍｓ^－１以下又は１×１０^－５Ｍｓ^－１以下であってもよい。Ｋ_ｄは、１×１０^－５Ｍｓ^－１～１×１０^－４Ｍｓ^－１又は１×１０^－４Ｍｓ^－１～１×１０^－３Ｍｓ^－１であってもよい。遅いＫ_ｄは、抗原結合性タンパク質－標的抗原複合体の遅い解離及び標的抗原の改善された中和をもたらす場合がある。

【0042】

「特異的な抗原結合活性」という用語は、本明細書で使用される場合、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定されるような抗原結合活性を意味する。ＩＬ－５特異的結合活性は、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）装置を使用するＳＰＲによって、例えば、結合モードで実行されて決定されてもよい。これは、サンプル中の総タンパク質（例えば、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１）含有量によって除される結合活性である。

【0043】

「ＦｃＲｎ結合活性」という用語は、本明細書で使用される場合、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって測定されるような新生児Ｆｃ（ＦｃＲｎ）受容体結合活性を意味する。ＦｃＲｎ結合は、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）装置を使用して決定されてもよい。これは、サンプルの総タンパク質濃度によって除される、ＦｃＲｎ受容体に対する結合活性である。

【0044】

特異的抗原結合及びＦｃＲｎ結合のためのＳＰＲ法では、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の参照標準物質を使用する。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１参照標準物質は、方法が適切に実施されていることを保証するために、システム適合性及びサンプル比較可能性のデータを得るようにアッセイにおいて使用され得る。参照標準物質は、較正曲線の確立を可能にすることができ、サンプルの濃度は、曲線から内挿される。

【0045】

「単離された」によって、抗原結合性タンパク質などの分子が、自然界において見出されることがある環境から取り出されることが意図される。例えば、分子が、自然界において通常は存在するであろう物質から除かれて精製されてもよい。例えば、分子のサンプル中の量は、総質量の９５％であってもよい。

【0046】

「ＶＨ」及び「ＶＬ」という用語は、それぞれ、抗原結合性タンパク質の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を指すために本明細書中で使用される。

【0047】

「ＣＤＲ」は、抗原結合性タンパク質の相補性決定領域アミノ酸配列として定義される。これは免疫グロブリンの重鎖及び軽鎖の超可変領域である。３つの重鎖ＣＤＲ（又はＣＤＲ領域）及び３つの軽鎖ＣＤＲ（又はＣＤＲ領域）が免疫グロブリンの可変部分に存在する。したがって、「ＣＤＲ」は、本明細書で使用される場合、３つすべての重鎖ＣＤＲ、３つすべての軽鎖ＣＤＲ、すべての重鎖ＣＤＲ及び軽鎖ＣＤＲ、又は、少なくとも１つのＣＤＲを示し、この場合、少なくとも１つのＣＤＲはＣＤＲＨ３である。フレームワーク領域がこれらのＣＤＲ領域のそれぞれの後に続く。重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の許容されるフレームワーク１領域、フレームワーク２領域及びフレームワーク３領域が、当業者によって容易に認識される。許容される重鎖定常領域（ヒンジ領域を含む）及び軽鎖定常領域も同様に、当業者によって容易に認識される。許容される抗体アイソタイプが同様に、当業者によって容易に認識される。

【0048】

本明細書全体を通じて、可変ドメイン配列及び全長抗体配列におけるアミノ酸残基は、Ｋａｂａｔナンバリング規則に従ってナンバリングされる。同様に、本明細書において使用される「ＣＤＲ」、「ＣＤＲＬ１」、「ＣＤＲＬ２」、「ＣＤＲＬ３」、「ＣＤＲＨ１」、「ＣＤＲＨ２」、「ＣＤＲＨ３」という用語は、Ｋａｂａｔナンバリング規則に従う。

【0049】

可変ドメイン配列及び全長抗体配列におけるアミノ酸残基のための代替的なナンバリング規則が存在することは、当業者に明らかであろう。ＣＤＲ配列のための代替的なナンバリング規則もまた存在する。例えば、Ｃｈｏｔｈｉａナンバリング規則に従って示されるＣＤＲ配列である。抗体の構造及びタンパク質折り畳みは、他の残基がＣＤＲ配列の一部であるとみなされること、及び、当業者によってそうであるように理解されるであろうことを意味し得る。

【0050】

当業者に利用可能であるＣＤＲ配列のための他のナンバリング規則には、「ＡｂＭ」法（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂａｔｈ）及び「ｃｏｎｔａｃｔ」法（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｌｏｎｄｏｎ）が含まれる。Ｋａｂａｔ法、Ｃｈｏｔｈｉａ法、ＡｂＭ法及びｃｏｎｔａｃ法の少なくとも２つを使用する最小重複領域が、「最小結合単位」を与えるために決定され得る。最小結合単位は、ＣＤＲの下位部分であってもよい。

【0051】

「喘息」という用語は、本明細書で使用される場合、可逆性気流閉塞及び気管支痙攣を特徴とする気道の炎症性疾患を意味する。一般的な症状は、喘鳴、咳嗽、胸部絞扼感及び息切れを含む。喘息は、慢性気道炎症を通常特徴とする不均質な疾患である。喘息は、不定の呼気気流制限と一緒になって、経時的及び強度的に変化する呼吸器症状、例えば、喘鳴、息切れ、胸部絞扼感及び咳嗽などの病歴によって定義される。

【0052】

本発明の方法において、対象における喘息の診断は、Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ（ＧＩＮＡ）によって提供されるガイダンス、Ｇｌｏｂａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｙ ｆｏｒ Ａｓｔｈｍａ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（２０１６年更新）の文書に従ってなされてもよい。当業者は、下記に示される、成人、青年期男女及び６歳～１１歳の小児における喘息についての臨床診療及び診断基準のためのＧＩＮＡ診断フローチャート（表１）、同様にまた、ガイダンスの他の態様（例えば、妊婦などについて）に精通している。表２及び表３も参照のこと。

【0053】

【表1】

【0054】

【表2】

【0055】

【表3】

【0056】

本発明の方法において、「喘息」は、「軽度の喘息」、「中等度の喘息」又は「重度の喘息」であってもよい。本発明の方法において、喘息の重症度は、ＧＩＮＡガイダンスに従って評価され得る。特に、喘息の重症度は、症状及び増悪をコントロールするために必要とされる処置レベルから遡及的に評価され得る。例えば、喘息の重症度は、患者が数か月間にわたるコントローラー処置を受けて、また、適切である場合、処置のステップダウンが、患者の最小の効果的処置レベルを見出すために試みられている場合に、評価され得る。喘息の重症度は静的な特徴でなく、数か月又は数年にわたって変化する場合がある。

【0057】

喘息の重症度は、患者が数か月間にわたる定型的なコントローラー処置を受けている場合に評価され得る：
・「軽度の喘息」は、ステップ１又はステップ２の処置（ＷＯ２０１８２１５９６４の図９を参照のこと）により、すなわち、必要に応じたリリーバー医薬品単独により、又は、低強度のコントローラー処置、例えば、低用量のＩＣＳ、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト又はクロモン系化合物など、により、十分にコントロールされる喘息である。
・「中等度の喘息」は、ステップ３の処置（ＷＯ２０１８２１５９６４の図９を参照のこと）、例えば、低用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡにより十分にコントロールされる喘息である。
・「重度の喘息」は、ステップ４又はステップ５の処置（ＷＯ２０１８２１５９６４の図９を参照のこと）、例えば、喘息が「コントロール不良」になることを防止するために高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡが必要とされる喘息、又は、この処置にもかかわらず「コントロール不良」のままである喘息である。コントロール不良の喘息の多くの患者は、不十分又は不適切な処置のために、或いは、アドヒアランス又は併存疾患（例えば、副鼻腔炎又は肥満など）による持続的な問題のために、処置困難であり得るが、重度の喘息に関する欧州呼吸器学会／米国胸部学会対策員会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ／Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｓｅｖｅｒｅ Ａｓｔｈｍａ）は、「重度の喘息」の定義が、難治性喘息の患者及び併存疾患の処置に対する応答が不完全である患者については改訂されなければならないと考えた。表４もまた、喘息の重症度の評価の期間中に参照され得る。

【0058】

【表4】

【0059】

本発明の方法において、「喘息」は、「軽度の好酸球性喘息」、「中等度の好酸球性喘息」又は「重度の好酸球性喘息」であってもよい。

【0060】

「軽度の好酸球性喘息」は、好酸球性表現型を有する軽度の喘息である。例えば、軽度の好酸球性喘息を有する対象は、軽度の喘息、及び、過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が１５０以上、過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が２００以上、過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が３００以上又は過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が３５０以上であるという血中好酸球を有してもよい。

【0061】

「中等度の好酸球性喘息」は、好酸球性表現型を有する中等度の喘息である。例えば、中等度の好酸球性喘息を有する対象は、中等度の喘息、及び、過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が１５０以上、過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が２００以上、過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が３００以上又は過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が３５０以上であるという血中好酸球を有してもよい。

【0062】

「重度の好酸球性喘息」は、好酸球性表現型を有する重度の喘息である。例えば、重度の好酸球性喘息を有する対象は、重度の喘息、及び、過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が１５０以上、過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が２００以上、過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が３００以上（好ましい）又は過去１２か月において血液１μＬあたりの好酸球数が３５０以上であるという血中好酸球を有してもよい。

【0063】

重度の好酸球性喘息を有する対象はまた、表５に記載される基準をその１つ又は２つ以上で満たしてもよい。

【0064】

【表5】

【0065】

重要なことに、これらの基準による重度の好酸球性喘息を有する対象は、血液１μＬあたり１５０未満の好酸球を処置開始時に有してもよい。

【0066】

「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、患者への投与のために好適である組成物を意味する。

【0067】

「治療上有効な量」という用語は、本明細書中で使用される場合、処置される状態（例えば、喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息及び亜好酸球性喘息など）の１つ又は２つ以上の症状の処置又は管理における治療上の利益をもたらす薬剤（例えば、抗原結合性タンパク質又は医薬組成物など）の量を意味する。喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息及び亜好酸球性喘息を含む－喘息の１つ又は２つ以上の症状のそのような処置又は管理の例には、１）喘息増悪の頻度の低減；２）経口コルチコステロイド若しくは全身性コルチコステロイド、入院、及び／又は、救急部門（ＥＤ）来院を必要とする最初の臨床的に有意な増悪までの時間の短縮；３）入院（挿管及び集中処置室移送を含む）又はＥＤ来院を必要とする増悪の頻度の低減；４）入院又はＥＤ来院を必要とする最初の増悪までの時間の短縮；５）臨床での気管支拡張薬前ＦＥＶ１におけるベースラインからの変化；６）臨床での気管支拡張薬後ＦＥＶ１におけるベースラインからの変化；７）喘息コントロール質問票（Ａｓｔｈｍａ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：ＡＣＱ）スコアにおけるベースラインからの変化；８）スパイロメトリー（例えば、設定された時間間隔が０．５秒、１．０秒（ＦＥＶ１）、２．０秒及び３．０秒での肺活量（ＶＣ）、努力肺活量（ＦＶＣ）、強制呼気量（ＦＥＶ）、２５～７５％の強制呼気流量（ＦＥＦ２５－７５）及び最大換気量（ＭＶＶ）総肺気量、一回換気量（ｉｄａｌ ｖｏｌｕｍｅ）、残気量、予備呼気量、予備吸気量、深吸気量、吸気肺活量、肺活量、機能的残気量、総肺気量のパーセントとして表される残気量、肺胞ガス量、誘導気道の容量を含む肺の実際の容量、努力肺活量など）によって評価されるような肺機能の改善；並びに、９）コントロール用のステロイド（例えば、経口ステロイド又はどのような経路によってでも投与されるステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロンなど）を必要とする喘息増悪の低減、が含まれる。コントロール用のステロイドを必要とする喘息増悪のそのような低減は、ステロイド（例えば、経口ステロイド）を必要とする増悪のおよそ５０％の低減であってもよい。

【0068】

治療上有効な量及び処置レジメンは、一般には経験的に決定され、処置される患者の年齢、体重及び健康状態、並びに、処置される疾患又は障害などの要因に依存してもよい。そのような要因は主治医の範囲内である。

【0069】

本明細書で使用される場合、「処置」という用語は、指定された状態を改善すること又は安定化させること、状態の症状を軽減すること又は排除すること、状態の進行を緩徐させること又は排除すること、及び、状態の再発を以前に罹患した患者又は対象において予防すること又は遅延させることを指す。

【0070】

本開示の方法、抗原結合性タンパク質及び組成物は、実行可能な治療的処置を構成するために、完全な治癒をもたらす必要はなく、或いは、疾患のどの症状も又は顕在化（ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ）も根絶する必要はない。当技術分野で認識されるように、処置方法において治療剤として用いられる薬物は、所与の疾患状態の重症度を軽減させることがあり、しかし、有用な治療剤とみなされるために、疾患のすべての顕在化をなくす必要はない。疾患の影響を（例えば、その症状の数又は重症度を低減することによって、或いは、別の処置の有効性を増大させることによって、或いは、別の有益な効果をもたらすことによって）単に低減させること、或いは、疾患が対象において生じる可能性を（例えば、疾患の発症を遅らせることによって）低下させること、或いは、疾患が対象において悪化する可能性を低下させることで十分である。

【0071】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトの体又は動物の体を指す。「個体」、「対象」及び「患者」という用語は、本明細書では交換可能に使用される。対象は、典型的にはヒトである。対象はまた、哺乳動物、例えば、マウス、ラット又は霊長類（例えば、マーモセット又はサル）などであってもよい。対象は非ヒト動物であり得る。本開示の抗原結合性タンパク質、組成物及び方法はまた、獣医学的用途を有する。処置される対象は、農場動物、例えば、雌牛（ｃｏｗ）若しくは雄牛（ｂｕｌｌ）、ヒツジ、ブタ、ウシ（ｏｘ）、ヤギ又はウマであってもよく、或いは、家庭用動物、例えば、イヌ又はネコなどであってもよい。動物はどのような年齢であってよく、或いは、成熟した成体動物であってもよい。対象は、成人対象（≧１８歳）、又は、青年期対象（≧１２歳であるが１８歳未満）、又は、小児対象（＜１２歳）であってもよい。対象は、６歳～＜１８歳であってもよい。

【0072】

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される対象は、ＩＬ－５又はＩＬ－５Ｒを標的とする薬剤を含む処置から、本明細書に記載される抗原結合性タンパク質を含む処置に切り替えられた対象である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される対象は、メポリズマブ、レスリズマブ又はベンラリズマブを含む処置から、本明細書に記載される抗原結合性タンパク質を含む処置に切り替えられた対象である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される対象は、ＩＬ－５又はＩＬ－５Ｒを標的とする薬剤を含む非生物学的処置により処置されている対象である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される対象は、喘息のための非生物学的処置により、例えば、コルチコステロイド及び／又は他のコントローラー、例えば、長時間作用型ベータ２－アゴニスト（ＬＡＢＡ）及び／又は長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、により処置されている対象である。コルチコステロイドは、毎日吸入されるものであり得る。一実施形態において、本明細書に記載される対象は、毎日、コルチコステロイド、例えば、フルチカゾンなどを、例えば、吸入によって投与されていてもよく、例えば、対象は、ＴＲＥＬＥＧＹ又はＲＥＬＶＡＲであるコルチコステロイドを投与されていてもよい。一実施形態において、対象は、≧４４０マイクログラムのプロピオン酸フルチカゾン、又は、ＧＩＮＡ２０２０ガイドラインに従って臨床的に匹敵する量での別のそのような薬剤を投与されていてもよい。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される対象は、ＩＬ－５又はＩＬ－５Ｒを標的とする薬剤を含む処置から、本明細書に記載される抗原結合性タンパク質を含む処置に切り替えられた対象であって、喘息のための非生物学的処置により処置されている対象である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される対象は、ＩＬ－５又はＩＬ－５Ｒを標的とする薬剤、例えば、メポリズマブ、レスリズマブ又はベンラリズマブを含む処置から、本明細書に記載される抗原結合性タンパク質を含む処置に切り替えられた対象であって、喘息のための非生物学的処置により、例えば、コルチコステロイド及び／又は他のコントローラー、例えば、長時間作用型ベータ２－アゴニスト（ＬＡＢＡ）及び／又は長時間作用型ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）など、により処置されている対象である。いくつかの実施形態において、抗原結合性タンパク質は、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１である。

【0073】

一実施形態において、処置される対象は、以下のようなコルチコステロイドの最大１日用量（μｇ）の投与を受けている：ジプロピオン酸ベクロメタゾン（コロフルオロカルボネート（ｃｈｏｒｏｆｌｕｏｒｏｃａｒｂｏｎａｔｅ）－ＣＦＣ）＝約１０００、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ヒドロフルオロアルカン噴射剤－ＨＦＡ）＝約４００、ブデソニド（ＤＰＩ）＝約８００、シクレソニド（ＨＦＡ）＝約３２０、プロピオン酸フルチカゾン（乾燥粉末吸入剤－ＤＰＩ）＝約５００、フロ酸フルチカゾン（ＤＰＩ）＝約１００、フロ酸モメタゾン＝約４４０、トリアムシノロンアセトニド＝約２０００。

【0074】

本明細書で使用される場合、「６か月ごとに１回」という用語は、約１８３日からなる典型的な６か月の期間において、対象は、本発明の抗原結合性タンパク質の用量が１日だけ投与され、それ以外の日には、対象は、本発明の抗原結合性タンパク質の用量が投与されないことを意味する。６か月ごとに１回の投与はまた、「Ｑ２６Ｗ」（２６週ごとに１回の投与を指す）と称してもよい。本明細書で言及される「約６か月ごとに１回」は、６か月ごとに１回の、意図された投与レジメンを指すが、これは、患者コンプライアンスの許容度を伴い、したがって、患者のスケジュールに依存して最大４週までの変動を許容する。

【0075】

どのようなタイプの範囲でも、本明細書に規定される範囲には、記載された特定の範囲内にあるすべての値、及び、特定の範囲についての端点に近い値が含まれる。

【0076】

所望であれば、本開示の抗体又は抗原結合性タンパク質の（例えば、医薬組成物としての）有効用量が、単位剤形（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）として投与されてもよい。用量の投与は、２時間～２４時間、例えば、２時間～１２時間又は２時間～６時間などの期間にわたる、緩徐持続注入によるものであってもよい。そのような投与は、副作用の低下をもたらす場合がある。

【0077】

抗原結合性タンパク質
本明細書に記載される抗原結合性タンパク質（２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１）の長期にわたる薬物動態学的（ＰＫ）特徴及び薬理学的特徴は、ＩＬ－５についてのクリアランスを低下させ、かつＩＬ－５についての親和性を増大させることによって達成され、これらの特徴によって、メポリズマブ及びレスリズマブについての４週ごとの、又は、ベンラリズマブについての８週ごと（最初の３回の投与については４週ごと）の現在のレジメンとは対照的に、２６週ごとの単回投与が可能になると考えられる。

【0078】

本発明の説明
一態様において、本発明は、対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で、約６か月ごとに１回の頻度で投与することによる、ＩＬ－５媒介性疾患、例えば、喘息（例えば、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息）の処置における使用のための、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記抗原結合性タンパク質を提供する。一実施形態において、抗原結合性タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。

【0079】

ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端は、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している。このＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質は、本発明の化合物であり、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１８２１５９６４に開示されている。

【0080】

一実施形態において、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、抗原結合性タンパク質であって、前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、前記抗原結合性タンパク質である。

【0081】

別の実施形態において、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、抗原結合性タンパク質であって、前記抗原結合性タンパク質が、任意選択で、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、前記抗原結合性タンパク質である。

【0082】

一実施形態において、本発明の抗原結合性タンパク質は、重鎖及び軽鎖を含む抗体であって、
ａ）前記重鎖が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列と、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列とを有する重鎖可変領域を含み；
ｂ）前記軽鎖が、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列と、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列とを有する軽鎖可変領域を含む、前記抗体である。抗体は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列、及び／又は、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインをさらに含むことができる。重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン、例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり得る。

【0083】

別の実施形態において、本発明の抗原結合性タンパク質は、重鎖及び軽鎖を含む抗体であって、
ａ）前記重鎖が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列を含み；
ｂ）前記軽鎖が、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、前記抗体である。抗体は、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインをさらに含むことができる。重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメイン、例えば、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり得る。

【0084】

別の実施形態において、本発明の抗原結合性タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である。

【0085】

本発明の抗原結合性タンパク質は、ＩＬ－５に結合する能力を保持する上記のもののバリアントであり得、例えば、有用なバリアントは、ＫＩＮＥＸＡ相親和性分析によって約２５℃で決定される、ヒトＩＬ－５に少なくとも約１０ｐＭの結合親和性で結合するもの、又は、ＢＩＡＣＯＲＥ Ｔ２００を用いて約３７℃で決定される、ヒトＩＬ－５に少なくとも約３０ｐＭ（例えば、約３９ｐＭ）の結合親和性で結合するものであり得る。有用なバリアントはまた、ヒトＦｃＲｎに対して、ｐＨ６．０（ＢＩＡＣＯＲＥ Ｔ２００を用いて３７℃で決定される）で少なくとも約１５０ｎＭの結合親和性、及び、ｐＨ７．４（ＢＩＡＣＯＲＥ Ｔ２００を用いて３７℃で決定される）で少なくとも約１６１００ｎＭの結合親和性を有し得る。有用なバリアントはまた、少なくとも約２０日、例えば、約２４日のカニクイザル血清中で決定される改善された半減期（ＰＫ）を有していてもよい。例えば、有用なバリアントには、本明細書に記載の配列のいずれかと少なくとも約９０％の同一性、例えば、本明細書に記載の配列のいずれかと約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％、約１００％の同一性を有する抗体が含まれ得る。例えば、バリアントは、配列番号３に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％の同一性、例えば、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％、約１００％の同一性を有する重鎖可変領域配列；及び／又は、配列番号４に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％の同一性、例えば、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％、約１００％の同一性を有する軽鎖可変領域配列を含む抗体であり得；バリアントは、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含んでもよく、また、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）もさらに含んでもよく、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端は、重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している。

【0086】

バリアントはまた、配列番号１に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％の同一性、例えば、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％、約１００％の同一性を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも約９０％の同一性、例えば、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９８．５％、約９９％、約９９．５％、約１００％の同一性を有する軽鎖とを含む抗体であり得る。

【0087】

一実施形態において、本発明は、ヒト対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、約６か月ごとに１回の頻度で投与することによる、喘息、例えば、好酸球性喘息（例えば、中等度又は重度の好酸球性喘息）の処置における使用のための、ＩＬ－５に結合する抗体であって、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、抗体を提供する。

【0088】

配列番号１に示される重鎖アミノ酸配列と配列番号２に示される軽鎖アミノ酸配列とを含む２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、本発明の抗体の一例である。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１又は本開示の抗原結合性タンパク質は、ヒトＩＬ－５に結合し、その活性に拮抗する。

【0089】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、組換えヒト化モノクローナル抗体（ＩｇＧ１、カッパ）である。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、２本の軽鎖と２本の重鎖とを有する。

【0090】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１重鎖可変領域は、配列番号１５に示される核酸配列によってコードされる。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１軽鎖可変領域は、配列番号１６に示される核酸配列によってコードされる。

【0091】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１全長重鎖は、配列番号１７に示される核酸配列によってコードされる。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１全長軽鎖は、配列番号１８に示される核酸配列によってコードされる。製造中、核酸配列はリーダー配列を含んでいてもよく、したがって、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１全長重鎖は、配列番号１３に示される核酸配列によってコードされてもよく、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１全長軽鎖は、配列番号１４に示される核酸配列によってコードされてもよい。

【0092】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の重鎖及び軽鎖は、１つのジスルフィド結合で共有結合しており、重鎖は２つのジスルフィド結合で互いに結合しているため、典型的なＩｇＧ分子となっている。

【0093】

本明細書に記載の抗原結合性タンパク質は、任意の数の通常の技術によって産生されてもよい。例えば、抗原結合性タンパク質は、組換え発現系において発現されてもよく、また組換え発現系から精製されてもよい。一実施形態において、抗原結合性タンパク質は、配列番号１及び配列番号２を含むポリペプチドの発現に好適な条件下で宿主細胞を培養する方法によって産生され、組成物は、発現され、任意選択で精製され、任意選択で医薬組成物内に製剤化される。

【0094】

組成物を製造するために、複数の様々な発現系及び精製レジメが使用され得る。一般に、宿主細胞は、抗体をコードする組換え発現ベクターで形質転換される。哺乳動物由来の真核細胞株（例えば、ＣＨＯ、Ｐｅｒｃ６、ＨＥＫ２９３、ＨｅＬａ、ＮＳ０）を含む広範な宿主細胞が使用され得る。好適な宿主細胞としては、ＣＨＯ（例えば、ＣＨＯＫ１及びＣＨＯ－ＤＧ４４）などの哺乳動物細胞が挙げられる。

【0095】

宿主細胞は、単離された宿主細胞であってもよい。宿主細胞は、通常、多細胞生物（例えば、植物又は動物）の一部ではない。宿主細胞は、非ヒト宿主細胞であってもよい。

【0096】

真核生物又は哺乳動物の細胞宿主と使用するための適切なクローニング及び発現ベクター並びにクローニングの方法は当技術分野で知られている。

【0097】

細胞は、抗原結合性タンパク質の発現を促進する条件下で培養されてもよい。例えば、生産用バイオリアクターが使用されて細胞を培養する。生産用バイオリアクターの容量は（ｉ）約２０，０００リットル、約１０，０００リットル；約５，０００リットル；約２，０００リットル；約１，０００リットル；若しくは約５００リットル；又は（ｉｉ）５００～２０，０００リットル；５００～１０，０００リットル；５００～５，０００リットル；１，０００～１０，０００リットル；若しくは２，０００～１０，０００リットルであってもよい。例えば、細胞は、生産用バイオリアクターでｐＨ約６．７５～ｐＨ約７．００にて培養されてもよい。或いは、細胞は、生産用バイオリアクターで約１２日～約１８日間培養されてもよい。或いは、細胞は、ｐＨ約６．７５～ｐＨ約７．００の生産用バイオリアクターで、約１２日～約１８日間培養されてもよい。この培養ステップは、脱アミド化抗体バリアントのレベルを制御する、例えば、脱アミド化抗体バリアントのレベルを低下させるのに役立つことがある。

【0098】

抗原結合性タンパク質は、従来のタンパク質精製手順によって回収及び精製されてもよい。例えば、抗原結合性タンパク質は、培養培地から直接採取してもよい。細胞培養液の回収は、清澄化、例えば、遠心分離及び／又は深層ろ過を介してもよい。抗原結合性タンパク質の回収に続いて、十分な純度を確保するための精製が行われる。

【0099】

精製には１つ又は２つ以上のクロマトグラフィーステップ、例えば、１つ又は２つ以上のクロマトグラフィー樹脂ステップ；及び／又は１つ又は２つ以上のろ過ステップ、が使用されてもよい。例えば、樹脂、例えば、プロテインＡ、Ｇ又はＬを使用するアフィニティークロマトグラフィーが、組成物を精製するために使用されてもよい。代替的に又はそれに加えて、イオン交換樹脂、例えば、カチオン交換が、抗原結合性タンパク質を精製するために使用されてもよい。代替的に又はそれに加えて、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂が、抗原結合性タンパク質の精製に使用されてもよい。或いは、精製ステップは、アフィニティークロマトグラフィー樹脂ステップ、その後、カチオン交換樹脂ステップ、その後、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂ステップを含む。

【0100】

例えば、採取物は、プロテインＡ樹脂と接触させる。組成物を含む溶液は、プロテインＡ樹脂から溶離され、ｐＨ３．３～３．７で１５～２４０分間処理されてもよい。このプロテインＡ樹脂ステップは、凝集抗体バリアントのレベルを制御する、例えば、凝集抗体バリアントのレベルを減少させるのに役立つことがある。

【0101】

その後、抗原結合性タンパク質を含む溶液は、深層ろ過及び／又は二重層ろ過によってさらに清澄化されてもよい。

【0102】

代替的に又はそれに加えて、アニオン交換樹脂が使用されてもよい。抗原結合性タンパク質を含む溶液は、負荷ｐＨ８．３～８．７のアニオン交換樹脂（例えば、Ｑ－ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）Ｆａｓｔ Ｆｌｏｗアニオン交換クロマトグラフィー）と接触させてもよい。組成物を含む溶液は、アニオン交換樹脂から溶離され、９６時間以下保持されてもよい。このアニオン交換樹脂ステップは、脱アミド化抗体バリアントのレベルを制御する、例えば、脱アミド化抗体バリアントのレベルを低下させるのに役立つことがある。

【0103】

任意選択で、組成物を含む溶液にグアニジン及び／又は硫酸アンモニウムが加えられ、１５～２４０分間保持されてもよい。

【0104】

代替的に又はそれに加えて、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂が使用されてもよい。抗原結合性タンパク質を含む溶液は、疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂（例えば、ＳＥＰＨＡＲＯＳＥ（商標）ｆａｓｔ ｆｌｏｗクロマトグラフィー）と、１２～２７ｇタンパク質／Ｌ樹脂の負荷比で接触させてもよい。例えば、抗原結合性タンパク質を含む溶液は、約９～約１１の溶離勾配容量（ベッドボリューム；ＢＶ）を使用して溶離されてもよい。疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂からの溶離時には、約１７～約２３の溶離ピークカットストップ（最大ピーク高さのパーセンテージ）が使用されてもよい。この疎水性相互作用クロマトグラフィー樹脂ステップは、凝集抗体バリアントのレベルを制御する、例えば、凝集抗体バリアントのレベルを減少させるのに役立つことがある。

【0105】

医薬用途及び処置方法
本発明によるＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、１００ｍｇ）の量で、約６か月ごとに１回の頻度で投与することは、ＩＬ－５媒介性疾患、例えば、喘息（例えば、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息）の処置のための、安全かつ有効な療法を提供し得る。患者は６か月ごとに１回投与される必要があるのみであり、したがってより負担の少ないレジメンとなるため、この投与戦略はまた、患者のコンプライアンスの向上の結果、有効性を増大させ得る。

【0106】

一態様において、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患、例えば、喘息（例えば、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息）を処置する方法であって、
前記方法が、それを必要とする対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与することを含み、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法を提供する。

【0107】

一実施形態において、ＩＬ－５媒介性疾患は、喘息である。喘息は、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息及び亜好酸球性喘息からなる群から選択されてもよい。さらなる実施形態において、喘息は、好酸球性の表現型を有する、例えば、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息又は重度の好酸球性喘息から選択される。一実施形態において、喘息は、重度の喘息である。

【0108】

また、本発明は、喘息（例えば、軽度、中等度又は重度の喘息、例えば、軽度、中等度又は重度の好酸球性喘息）を処置する方法であって、
前記方法が、それを必要とするヒト対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与することを含み、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む、前記方法を提供する。

【0109】

また、本発明は、喘息（例えば、軽度、中等度又は重度の喘息、例えば、軽度、中等度又は重度の好酸球性喘息）を処置する方法であって、
前記方法が、それを必要とするヒト対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗体を、約６か月ごとに１回の頻度で投与することを含み、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、前記方法を提供する。

【0110】

一態様において、本発明は、対象におけるＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、
前記方法が、
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息、及び亜好酸球性喘息からなる群から選択される疾患を有する対象を同定すること；並びに
ｂ）前記対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与すること
を含み、これにより、前記対象における疾患を処置し、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法を提供する。

【0111】

一実施形態において、ＩＬ－５媒介性疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）及び皮膚炎から選択される。疾患は、好酸球性の表現型を特徴としてもよい。炎症性腸疾患は、クローン病又は潰瘍性大腸炎であり得る。

【0112】

一実施形態において、対象に約６か月ごとに１回の頻度で投与することによる、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）の処置のための、本明細書に記載の抗原結合性タンパク質の使用であって、前記抗原結合性タンパク質が約１００ｍｇの量である、前記使用が提供される。

【0113】

一実施形態において、対象に約６か月ごとに１回の頻度で投与することによる、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）の処置のための、本明細書に記載の抗原結合性タンパク質の使用であって、前記抗原結合性タンパク質が約１００ｍｇの量である、前記使用が提供される。

【0114】

ＣＲＳｗＮＰを有する、処置される対象は、重度のＣＲＳｗＮＰを有していてもよい、及び／又は、ＳＯＣ療法、例えば、経鼻コルチコステロイドでの処置を受けていてもよい。コルチコステロイド及び／又は手術による治療では、十分な疾患コントロールを提供しないことがある。

【0115】

鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）を有する、処置される対象は、重度のＣＲＳｓＮＰを有していてもよい、及び／又は、標準療法（ＳＯＣ）、例えば経口コルチコステロイドでの処置を受けていてもよい。コルチコステロイド及び／又は手術による治療では、十分な疾患コントロールを提供しないことがある。鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）は、副鼻腔の炎症性疾患であり、線維症、基底膜肥厚及び杯細胞過形成を特徴とする。米国のＣＲＳｓＮＰサブタイプを有する参加者の最大５０％は２型炎症性エンドタイプであり、疼痛は、ＣＲＳｓＮＰを有する患者の生活の質を低下させる主な要因である。ＣＲＳｓＮＰではＣＲＳｗＮＰに対して粘膜組織に見出される好酸球は少ないが、好酸球性（「２型」）エンドタイプが存在するようである。活性化好酸球は、多数の炎症性メディエーター（顆粒タンパク質、脂質メディエーター、サイトカイン、ケモカイン及び成長因子、例えば、ＴＧＦ－βを含む）を分泌するため、それらの存在がＣＲＳｓＮＰに存在する病理学的特徴に寄与している可能性が高い。したがって、本発明に従って処置されるＣＲＳｓＮＰを有する患者は、鼻粘膜の好酸球レベルが上昇した２型又は好酸球性エンドタイプであり得、例えば、≧１５０の細胞／μＬの血中好酸球、例えば≧３００の細胞／μＬの血中好酸球を有し得る。

【0116】

一実施形態において、対象に約６か月ごとに１回の頻度で投与することによる、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）の処置のための、本明細書に記載の抗原結合性タンパク質の使用であって、前記抗原結合性タンパク質が約２００ｍｇの量である、前記使用が提供される。

【0117】

処置をされるＥＧＰＡを有する対象は、多発血管炎を伴う再発寛解型又は難治性の好酸球性肉芽腫症であってもよい。本発明による処置は、他のＳＯＣ処置、例えばプレドニゾロン／プレドニゾンによる経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）療法に加えてもよい。

【0118】

一実施形態において、対象に約６か月ごとに１回の頻度で投与することによる、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）の処置のための、本明細書に記載の抗原結合性タンパク質の使用であって、前記抗原結合性タンパク質が約２００ｍｇの量である、前記使用が提供される。

【0119】

処置されるＨＥＳを有する対象は、同定可能な非血液学的な二次的原因を伴わない、コントロールが不十分な好酸球増多症候群を有していてもよい。本発明による処置は、他のＳＯＣ処置、例えばプレドニゾロン／プレドニゾンによる経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）療法に加えてもよい。

【0120】

ＨＥＳの現在の定義及び診断では、以下の基準を使用する：
１． ２回の検査（≧１か月の間隔）で＞１５００の好酸球／μＬの血中好酸球増多
２． 組織好酸球増多に起因する臓器障害及び／又は機能障害；並びに
３． 臓器損傷の主な原因としての、他の疾患又は状態の除外。

【0121】

ＨＥＳを有する、治療される対象は、１μＬあたりの好酸球数が＞１５００であるというスクリーニング血中好酸球数（上記の定義による）を有していてもよいし、或いは、ＨＥＳを有する、治療される対象は、既にＨＥＳと診断され、既に標準ＨＥＳ療法を受けているが、それでも依然として１μＬ当たりの細胞数が≧１０００である患者であってもよい。

【0122】

投与される用量が２００ｍｇである場合（例えば、ＨＥＳ又はＥＧＰＡ療法の場合）、これは、１単位又は複数単位（例えば、それぞれ１００ｍｇの活性成分を含む２単位）に含まれてもよく、各単位用量は、別々に、連続して又は同時に、投与されてもよい。

【0123】

本明細書に記載されるように処置される対象は、成人ヒト対象（≧１８歳）、又は青年期対象（≧１２歳であるが１８歳未満）、又は小児対象（＜１２歳）であり得る。対象は、６歳～＜１８歳であってもよい。一実施形態において、本明細書で詳述される投与量は、成人対象、及び、＜１８歳だが体重が４０ｋｇ以上の対象（例えば、小児／青年期）にも投与される。＜１８歳だが体重が＜４０ｋｇの対象については、特定の体重帯に基づいて、目標の成人曝露量に可能な限り近づけるために、固定用量（ｆｌａｔ ｄｏｓｅ）アプローチが採用される。

【0124】

一態様において、本発明は、対象におけるＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、
前記方法が、対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与することを含み、これにより、前記対象における疾患を処置し、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法を提供する。

【0125】

本明細書に記載されるように、抗原結合性タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含んでもよい。一実施形態において、重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。さらなる実施形態において、重鎖Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。

【0126】

一実施形態において、抗原結合性タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む。さらなる実施形態において、抗原結合性タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である。

【0127】

一実施形態において、方法は、約１００ｍｇの抗原結合性タンパク質を投与することを含む。

【0128】

一実施形態において、方法は、抗原結合性タンパク質を皮下投与することを含む。

【0129】

一実施形態において、対象は、ヒト対象である。

【0130】

好ましくは、対象は、（処置前、例えば、処置前１２か月のいずれかの時点において）、１μＬあたり１００細胞以上という血中好酸球の絶対数、例えば、１μＬあたり１５０細胞以上、１μＬあたり２００細胞以上、１μＬあたり２５０細胞以上、１μＬあたり３００細胞以上又は１μＬあたり３５０細胞以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する。

【0131】

一実施形態において、ＩＬ－５媒介性疾患の処置のための、約６か月ごとに１回の頻度での投与用の医薬の製造における、本明細書に記載の抗原結合性タンパク質の使用であって、前記医薬が、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の抗原結合性タンパク質を含む、前記使用が提供される。

【0132】

別の態様において、本発明は、対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
前記方法が、
ａ）喘息、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息及び亜好酸球性喘息からなる群から選択される状態を有する対象を同定すること；並びに
ｂ）前記対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与すること
を含み、これにより、前記対象における血中好酸球の絶対数を減少させ、
を含み、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメイン（例えば、ＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法を提供する。

【0133】

本発明はまた、対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
前記方法が、
ａ）喘息（例えば、軽度、中等度又は重度の喘息、例えば、軽度、中等度又は重度の好酸球性喘息）を有する対象を同定すること、並びに
ｂ）前記対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与すること
を含み、これにより、前記対象における血中好酸球の絶対数を減少させ、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む、前記方法を提供する。

【0134】

本発明はまた、対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
前記方法が、
ａ）喘息（例えば、軽度、中等度又は重度の喘息、例えば、軽度、中等度又は重度の好酸球性喘息）を有する対象を同定すること、並びに
ｂ）前記対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗体を、約６か月ごとに１回の頻度で投与すること
を含み、これにより、前記対象における血中好酸球の絶対数を減少させ、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、前記方法を提供する。

【0135】

本開示の方法の一実施形態は、
ａ）対象における血中好酸球の絶対数の第１の測定を行うこと；
ｂ）対象に、治療上有効な量の抗原結合性タンパク質を投与した後に、対象における血中好酸球の絶対数の第２の測定を行うこと；並びに
ｃ）第１の測定値及び第２の測定値を比較して、治療の有効性を決定すること
をさらに含む。

【0136】

本開示の方法の一実施形態は、
ａ）対象における血中好酸球の絶対数の第１の測定を行うこと；
ｂ）対象に、治療上有効な量の抗原結合性タンパク質を投与した後に、対象における血中好酸球の絶対数の第２の測定を行うこと；並びに
ｃ）第１の測定値及び第２の測定値を比較すること
をさらに含み、対象は、１μＬあたり１５０細胞以上、１μＬあたり２００細胞以上、及び、１μＬあたり３５０細胞以上からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する。

【0137】

一実施形態において、方法は、約１００ｍｇの抗原結合性タンパク質を投与することを含む。

【0138】

一実施形態において、方法は、抗原結合性タンパク質を皮下投与することを含む。

【0139】

一実施形態において、対象（処置前）は、１μＬあたり１５０細胞以上（例えば、１μＬあたり２００細胞以上）からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有する。

【0140】

いくつかの実施形態において、血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、前記方法が、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を対象に投与することを含み、血中好酸球の絶対数が処置前のベースラインと比較して維持されるか又は減少する、前記方法が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、喘息を処置する方法であって、前記方法が、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を対象に投与することを含み、血中好酸球の絶対数が処置前のベースラインと比較して維持されるか又は減少する、前記方法が、本明細書に記載される。いくつかの実施形態において、対象へのＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質の単回投与から少なくとも約１、約２、約３、約４、約５、約８、約１０、約１２、約１５、約１８、約２０、約２４、約２６、約３０、約３２、約３６、約４０又は約５０週後、血中好酸球数は、投与前のベースラインと比較して、≧５０％、≧５５％、≧６０％、≧６５％、≧７０％、≧７５％、≧８０％、≧８５％、≧９０％、≧９５％減少する。いくつかの実施形態において、対象への抗原結合性タンパク質の単回投与から少なくとも約２６週後、血中好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して、≧５０％、≧５５％、≧６０％、≧６５％、≧７０％、≧７５％、≧８０％減少する。いくつかの実施形態において、対象への抗原結合性タンパク質の単回投与から少なくとも約３２週後、血中好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して、≧５０％、≧５５％、≧６０％、≧６５％、≧７０％、≧７５％、≧８０％減少する。いくつかの実施形態において、対象への抗原結合性タンパク質の単回投与から少なくとも約３６週後、血中好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して、≧５０％、≧５５％、≧６０％、≧６５％、≧７０％、≧７５％、≧８０％減少する。いくつかの実施形態において、対象への抗原結合性タンパク質の単回投与から少なくとも約４０週後、血中好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して、≧５０％、≧５５％、≧６０％、≧６５％、≧７０％、≧７５％、≧８０％減少する。いくつかの実施形態において、１００ｍｇのＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質が対象に投与され、対象への抗原結合性タンパク質の単回投与から２４週後、血中好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して、少なくとも約８０％減少する。いくつかの実施形態において、１００ｍｇのＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質が対象に投与され、対象への抗原結合性タンパク質の単回投与から２６週後、血中好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して、少なくとも約８２％減少する。いくつかの実施形態において、３００ｍｇのＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質が対象に投与され、対象への抗原結合性タンパク質の単回投与から２６週後、血中好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して、少なくとも約８３％減少する。いくつかの実施形態において、３００ｍｇのＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質が対象に投与され、対象への抗原結合性タンパク質の単回投与から２４週後、血中好酸球の絶対数は、投与前のベースラインと比較して、少なくとも約８０％減少する。いくつかの実施形態において、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列と、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列と、配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列とを有する重鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質は、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列と、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列と、配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列とを有する軽鎖可変領域を含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質は、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質は、重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端を含む。いくつかの実施形態において、抗原結合性タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む。いくつかの実施形態において、喘息は、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息又は亜好酸球性喘息を含む。いくつかの実施形態において、喘息は、重度の喘息、例えば、重度の好酸球性喘息を含む。

【0141】

本明細書に記載される投与レジメンは、ヒト対象又は動物対象におけるＩＬ－５媒介性疾患、特に、喘息の処置における使用のためのものである。一実施形態において、対象はヒトである。

【0142】

喘息は、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、好酸球性喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息又は亜好酸球性喘息から選択されてもよい。一実施形態において、喘息は、軽度又は中等度の喘息である。一実施形態において、喘息は、重度の喘息である。本発明は、好酸球性表現型を有する喘息を有する対象において、特定の使用を見出している。したがって、さらなる実施形態において、喘息は、軽度、中等度又は重度の好酸球性喘息である。

【0143】

医薬組成物
抗原結合性タンパク質を医薬組成物として提供することは一般的である。一実施形態において、本発明の抗原結合性タンパク質を含む医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。さらなる実施形態において、医薬組成物は、本発明の抗原結合性タンパク質と、１つ又は２つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む。

【0144】

一態様において、本発明は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記医薬組成物を提供する。

【0145】

一実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇの量の本発明の抗原結合性タンパク質と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。

【0146】

一実施形態において、医薬組成物は、本発明の抗原結合性タンパク質を含み、抗原結合性タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。

【0147】

一実施形態において、医薬組成物は、本発明の抗原結合性タンパク質を含み、重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。重鎖Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインであり得る。

【0148】

一実施形態において、医薬組成物は、本発明の抗原結合性タンパク質を含み、抗原結合性タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む。

【0149】

本発明はまた、約１００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物であって、前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む、前記医薬組成物を提供する。

【0150】

一実施形態において、医薬組成物は、本発明の抗原結合性タンパク質を含み、抗原結合性タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である。

【0151】

本発明はまた、約１００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物であって、前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、前記医薬組成物を提供する。

【0152】

一実施形態において、医薬組成物は、皮下投与用に製剤化される。特に、医薬組成物は、ヒト対象への投与用に製剤化されてもよい。対象（処置前）は、１μＬあたり１５０細胞以上（例えば、１μＬあたり２００細胞以上）からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有してもよい。

【0153】

一実施形態において、医薬組成物は、対象に約３か月ごとに１回、約４か月ごとに１回、約５か月ごとに１回又は約６か月ごとに１回の頻度で投与するための医薬組成物である。さらなる実施形態において、医薬組成物は、対象に約６か月ごとに１回の頻度で投与するための医薬組成物である。

【0154】

一実施形態において、医薬組成物は、約１３週ごとに１回（Ｑ１３Ｗ）、約１７週ごとに１回（Ｑ１７Ｗ）、約２２週ごとに１回（Ｑ２２Ｗ）又は約２６週ごとに１回（Ｑ２６Ｗ）の投与間隔（又は処置サイクル）で投与される。さらなる実施形態において、医薬組成物は、対象に約２６週ごとに１回（Ｑ２６Ｗ）の頻度で投与するための医薬組成物である。

【0155】

さらなる態様において、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患、例えば、喘息（例えば、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息、亜好酸球性喘息）の処置における使用のための、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を含む、医薬組成物であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合しており、
前記医薬組成物が、対象に約６か月ごとに１回の頻度で投与するためのものである、前記医薬組成物を提供する。一実施形態において、抗原結合性タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。

【0156】

本発明はまた、喘息（例えば、軽度、中等度又は重度の喘息、例えば、軽度、中等度又は重度の好酸球性喘息）の処置における使用のための、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を含む、医薬組成物であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含み、
前記医薬組成物が、ヒト対象に約６か月ごとに１回の頻度で投与するためのものである、前記医薬組成物を提供する。

【0157】

本発明はまた、喘息（例えば、軽度、中等度又は重度の喘息、例えば、軽度、中等度又は重度の好酸球性喘息）の処置における使用のための、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗体を含む、医薬組成物であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含み、
前記医薬組成物が、ヒト対象に約６か月ごとに１回投与するためのものである、前記医薬組成物を提供する。

【0158】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１又は本開示の抗原結合性タンパク質は、抗体と賦形剤とを含む凍結乾燥粉末として提供することができ、凍結乾燥粉末は、薬学的に許容される担体（例えば、滅菌水）で再構成することができる。この再構成された医薬組成物は、その後、（例えば、さらに希釈して）、皮下又は静脈内のいずれかで投与することができる。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１又は本開示の抗原結合性タンパク質はまた、抗体と賦形剤と薬学的に許容される担体とを含む液体製剤として提供することができる。この液体医薬組成物は、その後、（例えば、さらに希釈して）、皮下又は静脈内のいずれかで投与することができる。

【0159】

本明細書に記載の医薬組成物は、本明細書に記載の抗原結合性タンパク質の精製調製物を含んでもよい。例えば、医薬調製物は、薬学的に許容される担体と組み合わせて、本明細書に記載の抗原結合性タンパク質の精製調製物を含んでもよい。

【0160】

典型的には、このような医薬組成物は、許容される医薬実務に必要とされる公知の、薬学的に許容される担体を含む。このような担体の例としては、滅菌担体、例えば、生理食塩水、リンゲル液又はデキストロース溶液が挙げられ、任意選択で、好適な緩衝剤により、ｐＨが５～８となるように緩衝化される。

【0161】

医薬組成物は、注射又は注入（例えば、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内又は門脈内、特に皮下）によって投与されてもよい。このような組成物は、好適には、視認される粒子状物質を含まない。

【0162】

本明細書に記載される製剤は、安定な医薬組成物である。

【0163】

好ましくは、医薬組成物は、水性液体製剤を含む。医薬組成物は、ｐＨ５～８であってもよい。例えば、医薬組成物は、ｐＨ５．５～７．５、例えば、ｐＨ５．８～７．２、５．９～６．７又は６．０～６．５であってもよい。特に、医薬組成物は、ｐＨ約６．０である。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ｐＨ約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５又は約６．６である。

【0164】

このような医薬組成物を調製するための方法は、当業者に周知である。医薬組成物は、抗原結合性タンパク質を単位剤形で、任意選択で使用説明書とともに含んでもよい。医薬組成物は、当業者に周知であるか又は明らかな方法に従って、投与前に再構成するために凍結乾燥（フリーズドライ）されてもよい。抗体がＩｇＧ１アイソタイプを有する場合、このアイソタイプの抗体の銅媒介性分解の程度を低下させるために、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム）又はＥＤＴＡ又はヒスチジンなどの銅のキレート剤が、医薬組成物に加えられてもよい。医薬組成物はまた、可溶化剤、例えば、アルギニン、界面活性剤／抗凝集剤、例えば、ポリソルベート８０、及び、バイアルのヘッドスペースの酸素を置換するための不活性ガス、例えば、窒素を含んでいてもよい。

【0165】

本開示の組成物は、ヒスチジン、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及びクエン酸ナトリウムからなる群から選択される緩衝剤をさらに含んでいてもよく、緩衝剤は、５．８～７．２のｐＨ又はｐＨ６．０～ｐＨ６．６のｐＨを提供し、ｐＨ値は、６．０であることが好ましい。本開示の組成物中の緩衝剤は、約１０～約３０ｍＭ、約１０～約２０ｍＭ、約２０ｍＭ又は約１５．５ｍＭで存在していてもよい。一実施形態において、組成物は、約５～約５０ｍＭ、例えば、約１０～約５０ｍＭ、約１０～約３０ｍＭ又は約１０～約２０ｍＭのヒスチジンを含む。例えば、本開示の組成物中の緩衝剤は、約２０ｍＭのヒスチジンで存在する。

【0166】

いくつかの実施形態において、組成物は、界面活性剤を含む。「界面活性剤」は、親水基及び疎水基の両方を含むその化学組成のために、固体－固体界面、固体－液体界面、液体－液体界面及び液体－気体界面の表面でその効果を発揮し得る表面活性剤である。界面活性剤は、タンパク質が吸着し凝集する可能性のあり得る気体－水界面及び／又は水－固体界面において、希薄溶液中のタンパク質の濃度を低下させ得る。界面活性剤は、タンパク質製剤中の疎水性界面に結合し得る。いくつかの非経口的に（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）許容される非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート基又はポリエーテル基のいずれかを含む。ポリソルベート２０及び８０、特にポリソルベート８０（ＰＳ８０）は、本発明の組成物において好適な界面活性安定化剤である。したがって、本開示の組成物は、ポリソルベート８０をさらに含んでもよい。ポリソルベート８０は、約０．０１～約０．１％重量／体積、例えば、約０．０１％～約０．０５％又は約０．０１～約０．０３％ｗ／ｖで存在してもよい。例えば、ポリソルベート８０は、本開示の組成物中に約０．０２％重量／体積（０．０２％ｗ／ｖ）で存在してもよい。

【0167】

本開示の組成物は、製剤の安定性に寄与し得るＥＤＴＡをさらに含んでいてもよい。ＥＤＴＡは、約０．０１～約０．１ｍＭ、例えば、約０．０２～約０．０８ｍＭ又は約０．０３～約０．０６ｍＭで存在してもよい。例えば、ＥＤＴＡは、約０．０５ｍＭで存在してもよい。本開示の組成物は、２０～６０ｍＭ ヒスチジンを含んでもよい。本開示の組成物は、３０～１１０ｍＭ アルギニンを含んでもよい。本開示の組成物は、０～３０ｍＭ メチオニンを含んでもよい。本開示の組成物は、０～１１０ｍＭ グリシンを含んでもよい。本開示の組成物は、０～３５０ｍＭ トレハロースを含んでもよい。

【0168】

本開示の組成物は、糖をさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、ポリオールを含む。いくつかの実施形態において、ポリオールは、糖であり、好ましくは非還元糖である。いくつかの実施形態において、非還元糖は、トレハロースである。したがって、本開示の組成物は、トレハロースをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、約１００ｍＭ～約２５０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、特に、約１６０ｍＭ～約１９０ｍＭ、のトレハロースを含む。例えば、トレハロースは、約１８０ｍＭで存在してもよい。

【0169】

組成物はまた、可溶化剤、例えば、アルギニン、例えば、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含んでもよい。いくつかの実施形態において、組成物は、約１０ｍＭ～約１２０ｍＭ、例えば、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、特に、約３０ｍＭ～約５０ｍＭ、のアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約４０ｍＭのアルギニンを含む。

【0170】

一実施形態において、医薬組成物は、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡ及びポリソルベート８０から選択される１つ又は２つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む。さらなる実施形態において、医薬組成物は、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡ及びポリソルベート８０を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、グリシンを含む。

【0171】

一実施形態において、医薬組成物は、約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡ及び約０．０２％重量／体積 ポリソルベート８０を含む。

【0172】

予想されるように、利用される任意の賦形剤は、薬学的に許容されるものであり、組成物の他の成分（他の賦形剤及び活性成分）と適合性がある。本発明の別の態様に従って、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）の量の本発明の抗原結合性タンパク質を薬学的に許容される賦形剤と混合することを含む、医薬組成物を調製するプロセスもまた提供される。

【0173】

本発明によるＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための医薬組成物は、皮下投与されてもよい。そのような組成物は、製薬の分野において公知の任意の方法によって、例えば、活性成分を賦形剤と組み合わせることによって、調製されてもよい。

【0174】

一実施形態において、本発明は、ヒト対象又は動物対象において、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量で、約６か月ごとに１回の頻度での皮下投与による、ＩＬ－５媒介性疾患、例えば、喘息の処置における使用のための、本明細書に開示された抗原結合性タンパク質を提供する。

【0175】

さらなる態様において、本発明は、ヒト対象又は動物対象において、約３０ｍｇ～約３００ｍｇ又は約３０～約２００ｍｇの量で、約６か月ごとに１回の頻度での皮下投与による、ＩＬ－５媒介性疾患、例えば、喘息の処置における使用のための、本明細書に開示された抗原結合性タンパク質を提供し、例えば、投与量は、６か月ごとに１回の頻度で投与される、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、４０ｍｇ以上、５０ｍｇ以上、６０ｍｇ以上、７０ｍｇ以上、８０ｍｇ以上又は９０ｍｇ以上であり得る。

【0176】

医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含む単位剤形で提供されてもよい。好ましい単位剤形の組成物は、丸１日分の用量若しくは副用量（ｓｕｂ－ｄｏｓｅ）又はその適切な割合の活性成分を含むものである。したがって、１日分の推奨用量の副用量を含む単位用量は、１日分の総用量に調整するために複数回投与されてもよい。例えば、特定の日の用量が１００ｍｇである場合、これを１単位に含ませてもよく、或いは、複数単位（例えば、それぞれ５０ｍｇの活性成分を含む２単位）に含ませてもよい。一実施形態において、医薬組成物は、単位剤形である。

【0177】

プレフィルドシリンジ（ｐｒｅ－ｆｉｌｌｅｄ ｓｙｒｉｎｇｅ）
本発明は、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの本発明の抗原結合性タンパク質を含む、プレフィルドシリンジを提供する。一実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物を含むプレフィルドシリンジが提供される。

【0178】

一態様において、本発明は、
ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、約１００ｍｇ）の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質、及び、
ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含む、プレフィルドシリンジであって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記プレフィルドシリンジを提供する。

【0179】

さらなる態様において、本発明は、約３０ｍｇ～約３００ｍｇ又は約３０ｍｇ～約２００ｍｇの本発明の抗原結合性タンパク質を含む、プレフィルドシリンジを提供し、例えば、プレフィルドシリンジは、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、例えば、４０ｍｇ以上、５０ｍｇ以上、６０ｍｇ以上、７０ｍｇ以上、８０ｍｇ以上、９０ｍｇ以上の抗原結合性タンパク質を含み得る。

【0180】

一実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物を含むプレフィルドシリンジが提供される。

【0181】

一実施形態において、抗原結合性タンパク質の重鎖可変領域は、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む。別の実施形態において、重鎖Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。さらなる実施形態において、重鎖Ｆｃドメインは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである。

【0182】

一実施形態において、抗原結合性タンパク質は、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む。したがって、本発明はまた、約１００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、プレフィルドシリンジであって、前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列を有する重鎖と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列を含む、前記プレフィルドシリンジを提供する。

【0183】

一実施形態において、抗原結合性タンパク質は、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である。したがって、本発明はまた、約１００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、プレフィルドシリンジであって、前記抗体が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む、前記プレフィルドシリンジを提供する。

【0184】

一実施形態において、プレフィルドシリンジは、皮下投与用である。さらなる実施形態において、プレフィルドシリンジは、ヒト対象に投与される。対象（処置前）は、１μＬあたり１５０細胞以上（例えば、１μＬあたり２００細胞以上）からなる群から選択される血中好酸球の絶対数を有してもよい。

【0185】

一実施形態において、プレフィルドシリンジは、約６か月ごとに１回の頻度で投与される。一実施形態において、プレフィルドシリンジは、約２６週ごとに１回（Ｑ２６Ｗ）の頻度で投与される。

【0186】

一実施形態において、プレフィルドシリンジは、水性液体製剤を含む。製剤は、本明細書に記載される可溶化剤、例えば、アルギニン、界面活性剤／抗凝集剤、例えば、ポリソルベート８０、ポリオール、例えば、糖、及び／又は緩衝剤を含んでいてもよい。

【0187】

プレフィルドシリンジは、ヒスチジン、リン酸ナトリウム二塩基性七水和物、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム及びクエン酸ナトリウムからなる群から選択される緩衝剤を含んでいてもよく、緩衝剤は、ｐＨ５．８～ｐＨ７．２のｐＨ又はｐＨ６．０～ｐＨ６．６のｐＨを提供し、ｐＨ値は６．０であることが好ましい。緩衝剤は、約１０～約３０ｍＭ、約１０～約２０ｍＭ、約２０ｍＭ又は約１５．５ｍＭで存在していてもよい。一実施形態において、プレフィルドシリンジ中に存在する製剤は、約５～約５０ｍＭ、例えば、約１０～約５０ｍＭ、約１０～約３０ｍＭ又は約１０～約２０ｍＭのヒスチジンを含む。例えば、緩衝剤は、約２０ｍＭのヒスチジンで存在する。

【0188】

いくつかの実施形態において、プレフィルドシリンジは、界面活性剤を含む。ポリソルベート２０及び８０、特にポリソルベート８０（ＰＳ８０）は、本発明の組成物において好適な界面活性安定化剤である。したがって、プレフィルドシリンジ中に存在する製剤は、ポリソルベート８０をさらに含んでもよい。ポリソルベート８０は、約０．０１～０．１％重量／体積、例えば、約０．０１％～約０．０５％又は約０．０１～約０．０３％ｗ／ｖで存在してもよい。例えば、ポリソルベート８０は、製剤中に約０．０２％重量／体積（０．０２％ｗ／ｖ）で存在してもよい。

【0189】

プレフィルドシリンジは、ＥＤＴＡをさらに含んでいてもよい。ＥＤＴＡは、約０．０１～０．１ｍＭ、例えば、約０．０２～約０．０８ｍＭ又は約０．０３～約０．０６ｍＭで存在してもよい。例えば、ＥＤＴＡは、約０．０５ｍＭで存在してもよい。

【0190】

プレフィルドシリンジは、糖をさらに含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、プレフィルドシリンジ中に存在する製剤は、ポリオールを含む。いくつかの実施形態において、ポリオールは、糖であり、好ましくは非還元糖である。いくつかの実施形態において、非還元糖は、トレハロースである。プレフィルドシリンジ中に存在する組成物は、トレハロースをさらに含んでもよい。いくつかの実施形態において、プレフィルドシリンジ中に存在する製剤は、約１００ｍＭ～約２５０ｍＭ、例えば、約１５０ｍＭ～約２００ｍＭ、特に、約１６０ｍＭ～約１９０ｍＭのトレハロースを含む。例えば、トレハロースは、約１８０ｍＭで存在してもよい。

【0191】

プレフィルドシリンジはまた、可溶化剤、例えば、アルギニン、例えば、Ｌ－アルギニン－ＨＣｌを含んでもよい。いくつかの実施形態において、プレフィルドシリンジ中に存在する製剤は、約１０ｍＭ～約１２０ｍＭ、例えば、約２０ｍＭ～約１００ｍＭ、特に、約３０ｍＭ～約５０ｍＭのアルギニンを含む。いくつかの実施形態において、組成物は、約４０ｍＭのアルギニンを含む。

【0192】

特に、水性液体製剤は、ｐＨ約６．０である。特に、水性液体製剤は、ｐＨ約５．６、約５．７、約５．８、約５．９、約６．０、約６．１、約６．２、約６．３、約６．４、約６．５又は約６．６である。製剤は、好ましくは、抗原結合性タンパク質と、１つ又は２つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む。賦形剤は、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡ及びポリソルベート８０のうちの１つ又は２つ以上から選択されてもよい。さらなる実施形態において、賦形剤は、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡ及びポリソルベート８０を含む。さらなる実施形態において、プレフィルドシリンジは、抗原結合性タンパク質と、約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡ及び約０．０２％重量／体積 ポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む。

【0193】

いくつかの実施形態において、プレフィルドシリンジは、約０．０１～約０．１ｍＭ、例えば、約０．０２～約０．０８ｍＭ又は約０．０３～約０．０６ｍＭで存在するＥＤＴＡを含んでいてもよい。例えば、ＥＤＴＡは、約０．０５ｍＭで存在してもよい。いくつかの実施形態において、プレフィルドシリンジは、２０～６０ｍＭ ヒスチジンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、プレフィルドシリンジは、３０～１１０ｍＭ アルギニンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、プレフィルドシリンジは、０～３０ｍＭ メチオニンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、プレフィルドシリンジは、０～１１０ｍＭ グリシンを含んでもよい。いくつかの実施形態において、プレフィルドシリンジは、０～３５０ｍＭ トレハロースを含んでもよい。

【0194】

一態様において、本発明は、ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、本明細書に開示されるプレフィルドシリンジを提供する。ＩＬ－５媒介性疾患は、喘息であり得る。特に、喘息は、軽度の喘息、中等度の喘息、重度の喘息、軽度の好酸球性喘息、中等度の好酸球性喘息、重度の好酸球性喘息、コントロール不良の好酸球性喘息、好酸球性喘息及び亜好酸球性喘息からなる群から選択される。喘息は、軽度又は中等度の喘息、例えば、軽度又は中等度の好酸球性喘息であってもよい。喘息は、重度の喘息、例えば、重度の好酸球性喘息であってもよい。

【0195】

一実施形態において、プレフィルドシリンジは、安全シリンジデバイス（ｓａｆｅｔｙ ｓｙｒｉｎｇｅ ｄｅｖｉｃｅ：ＳＳＤ）又は自動注射器で提供される。そのようなデバイスは、当業者に周知である。

【0196】

組合せ療法
ある特定の実施形態において、本発明による抗原結合性タンパク質は、ＩＬ－５媒介性疾患、例えば、喘息を処置する１つ又は２つ以上（例えば２つ）の他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。

【0197】

これらの追加の治療剤は、同じ投与経路又は異なる投与経路を介して投与されてもよい。さらに、これらは、本発明による抗原結合性タンパク質又は医薬組成物と同じ投与量／投与レジメンで投与されてもよい。

【0198】

追加の治療剤が利用される場合、一実施形態において、抗原結合性タンパク質及び追加の治療剤の組み合わさった作用は、総和又はそれぞれが別々に作用するよりも大きい。したがって、２つ以上の治療剤の組合せは、相乗効果をもたらすことがある。

【0199】

１つ又は２つ以上の追加の治療剤との組合せ療法には、共投与（同時投与）、逐次投与又は連続投与が含まれる。組合せの使用が意図される薬剤は、別々の組成物に製剤化されてもよく、或いは、すべての薬剤に同じ投与レジメンが使用され得る場合は、単一の医薬組成物に製剤化されてもよい。

【0200】

条項
要約すると、本開示は、以下を含む。
条項１． 約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記医薬組成物。
条項２． 約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質を含む、条項１に記載の医薬組成物。
条項３． 前記抗原結合性タンパク質の前記重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、条項１又は条項２に記載の医薬組成物。
条項４． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
条項５． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
条項６． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む、条項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
条項７． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である、条項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
条項８． 前記医薬組成物が、皮下投与用である、条項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
条項９． 約６か月ごとに１回の頻度で投与される、条項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
条項１０． 約２６週ごとに１回（Ｑ２６Ｗ）の頻度で投与される、条項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
条項１１． ヒト対象に投与される、条項１～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
条項１２． 前記ヒト対象が、１μＬあたり２００細胞以上又は３００細胞以上という血中好酸球の絶対数（ＢＥＣ）を有する、条項１１に記載の医薬組成物。
条項１３． 前記抗原結合性タンパク質と、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡ及び／又はポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む、条項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
条項１４． 前記抗原結合性タンパク質と、約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡ及び約０．０２％重量／体積 ポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む、条項１～１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
条項１５． ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、条項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
条項１６． 前記ＩＬ－５媒介性疾患が、喘息、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）又は皮膚炎である、条項１５に記載の医薬組成物。
条項１７． 前記疾患が、ＨＥＳ、ＥＧＰＡ、ＣＲＳｓＮＰ又はＣＲＳｗＮＰである、条項１６に記載の医薬組成物。
条項１８． ＥＧＰＡが、多発血管炎を伴う再発寛解型又は難治性の好酸球性肉芽腫症である、条項１６又は条項１７に記載の医薬組成物。
条項１９． 対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの用量で、約６か月ごとに１回の頻度で投与することによる、ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記抗原結合性タンパク質。
条項２０． 前記用量が約１００ｍｇである、条項１９に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
条項２１． 前記抗原結合性タンパク質の前記重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、条項１９又は条項２０に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
条項２２． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項１９～２１のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
項目２３． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項１９～２２のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
条項２４． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む、条項１９～２３のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
条項２５． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である、条項１９～２４のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
条項２６． 前記対象に皮下投与される、条項１９～２５のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
条項２７． ヒト対象、例えば、成人ヒト対象又は小児ヒト対象に投与される、条項１９～２６のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
条項２８． 前記ヒト対象が、１μＬあたり２００細胞以上又は３００細胞以上という血中好酸球の絶対数を有する、条項２７に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
条項２９． 前記ＩＬ－５媒介性疾患が、喘息、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）又は皮膚炎から選択される、条項１９～２８のいずれか一項に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
条項３０． ＥＧＰＡが、多発血管炎を伴う再発寛解型又は難治性の好酸球性肉芽腫症である、条項２９に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
条項３１． （ｉ）前記疾患がＣＲＳｓＮＰであり、かつ、前記ヒト対象が、鼻粘膜の好酸球レベルが上昇した２型又は好酸球性エンドタイプを有していてもよく、例えば、前記ヒト対象が、≧１５０／μＬの血中好酸球、例えば、≧３００／μＬの血中好酸球を有していてもよく、或いは、（ｉｉ）前記疾患がＣＲＳｗＮＰであり、かつ、前記ヒト対象が、最大スコア８のうち少なくとも５の内視鏡ＮＰスコアを有し、各鼻腔の最小スコアが２である、条項２９に記載の使用のための抗原結合性タンパク質。
条項３２． ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を含む、医薬組成物であって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合しており、
前記医薬組成物が、対象に約６か月ごとに１回の頻度で投与するためのものである、前記医薬組成物。
条項３３． 約１００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質を含む、条項３２に記載の使用のための医薬組成物。
条項３４． 前記抗原結合性タンパク質の前記重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、条項３２又は条項３３に記載の使用のための医薬組成物。
条項３５． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項３２～３４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
条項３６． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項３２～３５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
条項３７． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む、条項３２～３６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
条項３８． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である、条項３２～３７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
条項３９． 前記医薬組成物が、皮下投与用である、条項３２～３８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
条項４０． ヒト対象に投与される、条項３２～３９のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
条項４１． 前記ヒト対象が、１μＬあたり２００細胞以上又は３００細胞以上という血中好酸球の絶対数を有する、条項４０に記載の使用のための医薬組成物。
条項４２． 前記ＩＬ－５媒介性疾患が、喘息、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）又は皮膚炎から選択される、条項３２～４１のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
条項４３． 前記抗原結合性タンパク質と、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡ及び／又はポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む、条項３２～４２のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
条項４４． 前記抗原結合性タンパク質と、約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡ及び約０．０２％重量／体積 ポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む、条項３２～４３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
条項４５． ＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、
前記方法が、それを必要とする対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与することを含み、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法。
条項４６． 前記ＩＬ－５媒介性疾患が、喘息、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリポーシス（ＮＰ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）又は皮膚炎から選択される、条項４５に記載の方法。
条項４７． 前記喘息が、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）からなる群から選択される、条項４８に記載の方法。
条項４８． 対象におけるＩＬ－５媒介性疾患を処置する方法であって、
前記方法が、
ａ）多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）からなる群から選択される疾患を有する対象を同定すること；並びに
ｂ）前記対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与すること
を含み、これにより、前記対象における前記疾患が処置され、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法。
条項４９． 前記方法が、約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質を投与することを含む、条項４７～４８のいずれか一項に記載の方法。
条項５０． 前記ＩＬ－５媒介性疾患が、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）又は好酸球増多症候群（ＨＥＳ）であり、前記方法が、約２００ｍｇの量の前記抗原結合性タンパク質を投与することを含む、条項４９に記載の方法。
条項５１． 前記ＩＬ－５媒介性疾患が、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、及び鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）から選択され、前記方法が、約１００ｍｇの量の前記抗原結合性タンパク質を投与することを含む、条項４９に記載の方法。
条項５２． 前記抗原結合性タンパク質の前記重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、条項４７～５１のいずれか一項に記載の方法。
条項５３． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項４７～５２のいずれか一項に記載の方法。
条項５４． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項４７～５３のいずれか一項に記載の方法。
条項５５． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む、条項４７～５４のいずれか一項に記載の方法。
条項５６． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である、条項４７～５５のいずれか一項に記載の方法。
条項５７． 前記抗原結合性タンパク質が皮下投与される、条項４７～５６のいずれか一項に記載の方法。
条項５８． 前記対象が、ヒト対象である、条項４７～５７のいずれか一項に記載の方法。
条項５９． 前記対象が、（ａ）処置開始時のスクリーニングにおいて、（ｉ）血液１μＬあたりの好酸球細胞数が２００以上若しくは３００以上、又は、（ｉｉ）血液１μＬあたりの好酸球細胞数が１５０以上であるという血中好酸球の絶対数を有する、かつ／或いは、（ｂ）過去１２か月において、血液１μＬあたりの好酸球数が３００以上であるという血中好酸球数を有する、条項４７～５８のいずれか一項に記載の方法。
条項６０． 対象における血中好酸球の絶対数を減少させる方法であって、
前記方法が、
ａ）多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）、鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）からなる群から選択される状態を有する対象を同定すること；並びに
ｂ）前記対象に、約１００ｍｇ～約３００ｍｇの量の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質を、約６か月ごとに１回の頻度で投与すること
を含み、これにより、対象における血中好酸球の絶対数を減少させ、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記方法。
条項６１． 前記方法が、約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの前記抗原結合性タンパク質を投与することを含む、条項６３に記載の方法。
条項６２． 前記抗原結合性タンパク質の前記重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、条項６０又は条項６１に記載の方法。
条項６３． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項６０～６２のいずれか一項に記載の方法。
条項６４． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項６０～６３のいずれか一項に記載の方法。
条項６５． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む、条項６０～６４のいずれか一項に記載の方法。
条項６６． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である、条項６０～６５のいずれか一項に記載の方法。
条項６７． 前記抗原結合性タンパク質が皮下投与される、条項６０～６６のいずれか一項に記載の方法。
条項６８． 前記対象が、ヒト対象である、条項６０～６７のいずれか一項に記載の方法。
条項６９． 前記対象が、１μＬあたり２００細胞以上又は３００細胞以上という血中好酸球の絶対数を有する、条項６０～６８のいずれか一項に記載の方法。
条項７０． ａ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇ（例えば、総容量約１ｍＬ中、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ）の、ＩＬ－５に結合する抗原結合性タンパク質、及び、ｂ）薬学的に許容される賦形剤を含む、プレフィルドシリンジであって、
前記抗原結合性タンパク質が、配列番号５に示されるＣＤＲＨ１アミノ酸配列、配列番号６に示されるＣＤＲＨ２アミノ酸配列及び配列番号７に示されるＣＤＲＨ３アミノ酸配列を有する重鎖可変領域と、配列番号８に示されるＣＤＲＬ１アミノ酸配列、配列番号９に示されるＣＤＲＬ２アミノ酸配列及び配列番号１０に示されるＣＤＲＬ３アミノ酸配列を有する軽鎖可変領域とを含むとともに、２５２位にチロシン残基、２５４位にスレオニン残基及び２５６位にグルタミン酸残基を有する重鎖Ｆｃドメインを含み、
前記重鎖Ｆｃドメインのアミノ末端が、前記重鎖可変領域のカルボキシ末端に結合している、前記プレフィルドシリンジ。
条項７１． 前記プレフィルドシリンジが、約１００ｍｇ又は約２００ｍｇの抗原結合性タンパク質を含む、条項７０に記載のプレフィルドシリンジ。
条項７２． 前記抗原結合性タンパク質の前記重鎖可変領域が、配列番号１９に示される重鎖ＦＲ４アミノ酸配列をさらに含む、条項７０又は条項７１に記載のプレフィルドシリンジ。
条項７３． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項７０～７２のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
条項７４． 前記重鎖Ｆｃドメインが、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインである、条項７０～７３のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
条項７５． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号３に示されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域配列と、配列番号４に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域配列とを含む、条項７０～７４のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
条項７６． 前記抗原結合性タンパク質が、配列番号１に示されるアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号２に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖とを含む抗体である、条項７０～７５のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
条項７７． 前記プレフィルドシリンジが、皮下投与用である、条項７０～７６のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
条項７８． 対象に約６か月ごとに１回の頻度で投与される、条項７０～７７のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
条項７９． 対象に約２６週ごとに１回（Ｑ２６Ｗ）の頻度で投与される、条項７０～７７のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
条項８０． ヒト対象に投与される、条項７０～７９のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
条項８１． 前記抗原結合性タンパク質と、ヒスチジン、トレハロース、アルギニン、ＥＤＴＡ及び／又はポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む、条項８０に記載のプレフィルドシリンジ。
条項８２． 前記抗原結合性タンパク質と、約２０ｍＭ ヒスチジン、約１８０ｍＭ トレハロース、約４０ｍＭ アルギニン、約０．０５ｍＭ ＥＤＴＡ及び約０．０２％重量／体積 ポリソルベート８０とを含むｐＨ約６．０の水性液体製剤を含む、条項７０～８１のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
条項８３． ＩＬ－５媒介性疾患の処置における使用のための、条項７０～８２のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。
条項８４． 前記ＩＬ－５媒介性疾患が、ＨＥＳ、ＥＧＰＡ、ＣＲＳｓＮＰ又はＣＲＳｗＮＰから選択される、条項８８に記載のプレフィルドシリンジ。
条項８５． 安全シリンジデバイス（ＳＳＤ）又は自動注射器で提供される、条項７４～８４のいずれか一項に記載のプレフィルドシリンジ。

【実施例】

【0201】

下記の実施例により、本発明の種々の限定されない態様が例示される。これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを決して意図するものではない。

【0202】

インターロイキン－５（ＩＬ－５）は、骨髄における好酸球の成長及び分化、並びに、組織内におけるそれらの動員及び活性化を媒介する（Ｃｏｒｒｅｎ，Ｄｉｓｃｏｖ．Ｍｅｄ．２０１２年；１３（７１）：３０５～３１２頁）。好酸球の循環半減期は、およそ８～１８時間であるが、好酸球は組織においてはより長く（数日間～数週間）持続し得る（Ｋｏｖａｌｓｚｋｉ＆Ｗｅｌｌｅｒ，Ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｉａ．２０１６年；４３（４）：６０７～６１７頁）。ＩＬ－５の阻害により、重要な好酸球成長因子が除かれる。好酸球の短い循環半減期を考慮すると、ＩＬ－５の阻害は、循環集団の急速な減少をもたらす。ＩＬ－５を標的とするモノクローナル抗体（ｍＡｂ）、例えば、重度の好酸球性喘息の処置のために現在承認され、他の適応症のために開発中であるメポリズマブなどを用いて、好酸球を減少させることが、数多くの障害のための治療戦略として特定されている（Ｌｅｇｒａｎｄ＆Ｋｌｉｏｎ，Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｐｒａｃｔ．２０１５年；３（２）：１６７～１７４頁）。

【0203】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、拡張された薬理のヒト化モノクローナル抗体（免疫グロブリンＧ１［ＩｇＧ１］、カッパ）である。これは、好酸球細胞表面に発現するＩＬ－５受容体複合体に対するヒトＩＬ－５の結合を阻止することによって、ＩＬ－５シグナル伝達を阻害する。抗ＩＬ－５モノクローナル抗体の４週ごとの投与による処置は、十分に忍容性があり、重度の好酸球性喘息を有する患者における付加型（ａｄｄ－ｏｎ）の維持処置として承認されている。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、より長い投与間隔により投与される場合、他のＩＬ－５標的モノクローナル抗体と類似する有効性及び利益：リスクプロファイルを与えることが予想される。

【0204】

実施例１：投与量研究
本実施例は、低量～中量の１日用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）又はＩＣＳ／長時間作用型β－アゴニスト（ＬＡＢＡ）及び短時間作用型β－アゴニスト（ＳＡＢＡ）で維持される、軽度～中等度の喘息を有する参加者において皮下投与される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の安全性、忍容性、免疫原性、ＰＫ及びＰＤを調査するための、単回漸増用量のファーストインヒューマン（ｆｉｒｓｔ ｔｉｍｅ ｉｎ ｈｕｍａｎ：ＦＴＩＨ）研究であった。

【0205】

方法
研究設計
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のファーストインヒューマン研究設計の概要が図１に示される。それぞれの参加者が、図１に示されるように、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１又はプラセボの単回用量の投与を受けた。

【0206】

参加者
適格な参加者は、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の単回漸増用量の後における血中好酸球数の減少を調査することを容易にするために、かつ、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の予想された長期にわたる半減期及びより大きいＩＬ－５親和性を考慮して、ヒトにおいて予期される長期の血中好酸球減少を定量化するために、スクリーニング時において≧２００の細胞／μＬの血中好酸球数を有することが必要であった。血中好酸球の事前スクリーニング評価を実行した。参加者は、血中好酸球レベルが≧２００の細胞／μＬであることを実証する投与前１２週以内での記録された血液検査結果を有する場合、血中好酸球の事前スクリーニング来院を省略し、スクリーニング来院に直接進む資格があった。

【0207】

スクリーニングが成功して完了した後、軽度～中等度の喘息を有し、血中好酸球がスクリーニング時において≧２００の細胞／μＬである４８名の参加者が無作為化され、投薬が施された。参加者は、検証された内部ソフトウェアを使用して研究開始前に、Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓによって作成される無作為化スケジュールに従って無作為化された。それぞれの用量コホートにおける参加者を３：１（活性薬：プラセボ）の比で割り当てた。

【0208】

追跡調査期間（ｆｏｌｌｏｗ－ｕｐ ｐｅｒｉｏｄ）は、予測された血中好酸球プロファイルに基づいて、投与後最長４０週であり、かつ用量依存的であった。２ｍｇ及び１０ｍｇの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の投与を受けるコホートにおける参加者は、最長３２週、診療所に通い、３０ｍｇ及び１００ｍｇの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の投与を受けるコホートにおける参加者は、最長３６週、診療所に通い、３００ｍｇの投与を受けるコホートにおける参加者は、最長４０週、診療所に通った。

【0209】

処置
本明細書で使用される場合、「研究処置」という用語により、プロトコール設計に従って参加者が受ける製品の任意の組合せを記述する場合がある。

【0210】

【表6】

【0211】

薬物動態評価
２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の血漿中濃度を決定するための血液サンプルは、研究の一部として設計される薬物動態サンプリング時点で収集された。血液サンプルは、留置カニューレを介して（又は直接の静脈穿刺によって）取得され、エチレンジアミン四酢酸三カリウム（Ｋ３ＥＤＴＡ）チューブに収集された。血液サンプルの処理（すなわち、遠心分離、それに続いて、得られた血漿の採取及び－７０℃での保管）は、収集から２時間以内に行われた。

【0212】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の濃度は、現在承認されている生体分析方法論を使用して血漿サンプルにおいて決定された。生データは、生体分析実施施設で保管された。

【0213】

薬力学バイオマーカー
血清中総ＩＬ－５レベルを標的会合のマーカーとして測定するために、血清サンプルが、本研究の期間中に収集された。加えて、血中好酸球レベルが、薬理学的応答のマーカーとして、血液学パネルの一部として測定された。サンプルは、研究の一部として設計される時点で収集された。

【0214】

結果
血漿２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の薬物動態パラメータ
軽度～中等度の喘息を有する参加者における異なる用量（２ｍｇ～３００ｍｇ）の２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の単回ＳＣ投与の後に得られた血漿２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫパラメータを、表７にまとめる。

【0215】

【表7】

【0216】

２～３００ｍｇのＳＣ用量範囲にわたって、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＡＵＣ（０－∞）、ＡＵＣ（０－ｔ）及びＣｍａｘが、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の増量とともに増加した。中央値ｔｍａｘは、調査された用量全体にわたって８～１４日の範囲であった。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の幾何平均ｔ１／２は、用量全体にわたって３８～５３日の範囲であり、用量依存的はでなかった（３８～４４日は、％ＡＵＣｅｘが＞２０％であった２ｍｇの用量及びｔ１／２が計算された期間を除いて、４／６名の参加者において得られたｔ１／２の２倍未満であった）。標的媒介性沈着の証拠はなかった。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＣＬ／Ｆにおける感知できる変化が、調査された２ｍｇ～３００ｍｇのＳＣ用量範囲の全体にわたって（２ｍｇの用量を除いて）認められず、幾何平均値が０．０８０７～０．１６０Ｌ／日（２ｍｇを除くと０．１１８～０．１６０Ｌ／日）の範囲であった。同様に、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＶｚ／Ｆが、調査された用量の全体にわたって一致しており、幾何平均値が６～９Ｌの範囲であった。ＡＵＣ（０－∞）の幾何平均の外挿部分は小さく、（２ｍｇの用量［２４％］を除いて）０．９～８％の範囲であった。

【0217】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１全身曝露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）における変動性（％ＣＶｂ）は、一般には低～中程度であった（７～５９％）。

【0218】

血中好酸球数
ベースラインにおいて、幾何平均での血中好酸球数がプラセボ群（０．３５９ＧＩ／Ｌ）と用量群（０．２８８ＧＩ／Ｌ～０．３９８ＧＩ／Ｌの範囲）との間で類似しており、最も低いベースライン幾何平均での血中好酸球数が２ｍｇ群について測定され、最も高いベースライン幾何平均での血中好酸球数が３０ｍｇ群について測定された。血中好酸球数の減少が、（プラセボ群では変化がほとんどないことと比較して）すべての用量群で最初の投与後評価（２４時間）から明白であり、最大の減少がほとんどの用量群について８週目に認められた。８週目に至るまで、血中好酸球数減少の大きさにおける用量群間の明確な違いはなかった。しかし、減少の持続期間における用量関連の違いがあり、血中好酸球の抑制が用量の増加に伴ってより長く維持された（図２）。

【0219】

ベースラインの血中好酸球数における違いについて調整された血中好酸球データについての対ベースライン比の混合モデル反復測定（Ｍｉｘｅｄ Ｍｏｄｅｌ Ｒｅｐｅａｔｅｄ Ｍｅａｓｕｒｅｓ：ＭＭＲＭ）分析の結果が図３に示される。

【0220】

２６週目（６か月）において、ベースラインからの８０％超の血中好酸球減少が１００ｍｇ群及び３００ｍｇ群で認められ、ベースラインの血中好酸球に対する調整された幾何平均比は、それぞれ、０．１９９及び０．１８６であった（表８）。プラセボに対する比較でのこれらの群についての調整された幾何平均の比は、それぞれ、０．１７８及び０．１６６であった（すなわち、８２％及び８３％の減少）。血中好酸球数におけるベースラインに対するプラセボ調整比が、２６週の時点で０．２５未満（すなわち、血中好酸球数における７５％超の減少）である確率は、１００ｍｇ群については９５％であり、３００ｍｇ群については９６％であった（図３及び表８）。

【0221】

【表8】

【0222】

血中好酸球における減少の大きさが早期の時点ではすべての群について類似していたので、４パラメータ用量応答Ｅｍａｘベイズモデルをどの時点においても適合させることは適切でなかった。用量－応答の関係性の分析は、測定値をすべてのコホートにおいて有し、関心のある最も重要な時点である２６週目の時点でのみベイズモデルによって行われた。本分析の結果が、表９に示される。

【0223】

【表9】

【0224】

ベイズ分析はＭＭＲＭ分析の裏付けとなっており、ベースラインからの７９％及び８３％の血中好酸球減少がそれぞれ、１００ｍｇ群及び３００ｍｇ群で認められた（表９）。プラセボに対する比較でのこれらの群についての調整された幾何平均の比は、それぞれ、０．２０６及び０．１６７であった（すなわち、７９％及び８３％の減少）。血中好酸球数におけるベースラインに対するプラセボ調整比が、２６週の時点で０．２５未満（すなわち、血中好酸球数における７５％超の減少）である確率は、１００ｍｇ群については８７％であり、３００ｍｇ群については９６％であった（表９）。

【0225】

第２の感受性分析が、計画された来院日時の許容される時間枠の範囲内で評価が得られることを保証するための時間枠設定の適用後に実行された。２６週目において、処置群のすべてで、１名の参加者が時間逸脱のために除外された。それにもかかわらず、結果は主分析と類似しており、血中好酸球数におけるベースラインに対するプラセボ調整比が２６週の時点で０．２５未満（すなわち、血中好酸球数における７５％超の減少）である確率が１００ｍｇ群については９０％であり、３００ｍｇ群については９７％であった。

【0226】

血清中総ＩＬ－５
ベースラインにおける幾何平均での血清中総ＩＬ－５（すなわち、遊離ＩＬ－５プラス２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１結合ＩＬ－５）値は、プラセボ群については（９．２０６ｎｇ／Ｌ）であり、用量群の値（１０．３７６～１５．１０９ｎｇ／Ｌ）よりもわずかに低かった。一般に、大多数の参加者が、それぞれの用量群におけるアッセイの定量限界を下回るベースライン値を有していた。１週目（８日目）以降、用量群におけるすべての参加者が、測定可能な濃度の血清中総ＩＬ－５を有していた。ベースラインからの血清中総ＩＬ－５における増加が、研究来院すべての用量群のすべてについて認められた。しかし、明確な用量応答は観察されなかった。一方、プラセボ群の幾何平均血清中総ＩＬ－５値は、研究期間中、ベースラインと類似したままであった（図４）。

【0227】

探索的バイオマーカーの結果
探索的喘息バイオマーカーの評価が、本研究において実行された。好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）、エオタキシン、マクロファージ由来ケモカイン（ＭＤＣ）、単球走化性タンパク質４（ＭＣＰ－４／ＣＣＬ１３）、並びに、胸腺及び活性化制御ケモカイン（ＴＡＲＣ／ＣＣＬ１７）のレベルが、－１日目、２９日目及び１２７日目に測定された。好酸球由来神経毒のレベルにおける減少が、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１処置により見られ、一方で、それ以外のマーカーに関しては変化が認められなかった。これらの結果は、同じバイオマーカーパネルを使用するメポリズマブ処置による知見を反映している。

【0228】

安全性結果
本研究では、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、１００ｍｇ及び３００ｍｇの単回皮下用量の安全性及び忍容性を、軽度～中等度の喘息を有する参加者において、成人でのプラセボと比較されるように評価した。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１用量のすべては、参加者によって十分に忍容性が認められた。処置時の有害事象の発生率は、プラセボに関しては９２％であり、すべての用量においては８１％であった。重大な有害事象、又は研究からの離脱に至る有害事象は報告されなかった。

【0229】

結論
検討された用量範囲にわたって、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、８～１４日の中央値実測ｔｍａｘを伴ってゆっくり吸収され、６～９Ｌの見かけの分布容積に分布した。この容積は、およその血漿及び間質腔に対応しており、可溶性リガンドを標的とする典型的なモノクローナル抗体について報告される値と一致している。ｔｍａｘ後、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の血漿濃度は、３８～５３日の幾何平均ｔ１／２及び０．０８０７～０．１６０Ｌ／日の見かけクリアランスを伴って単一指数関数的様式で低下した。別の抗ＩＬ－５モノクローナル抗体であるメポリズマブ（Ｎｕｃａｌａ Ｐ１）と比較した場合、これらの値は、半減期におけるおよそ２倍の増加及び見かけクリアランスにおけるおよそ２分の１の低下を表している。幾何平均での薬物動態パラメータ（Ｖｚ／Ｆ、ＣＬ／Ｆ及びｔ１／２）は、検討された用量範囲の全体にわたって一貫しており、したがって、標的媒介沈着の証拠を伴うことなく、用量とは無関係であり、このことは、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫが線形であることを暗示していた。さらに、２ｍｇの用量を除いて、１０～３００ｍｇのＳＣ用量範囲にわたってのＣｍａｘ及びＡＵＣ（０－∞）についての用量比例性からの大きな逸脱はなかった。

【0230】

本研究において長期の期間にわたって（投与後最長４０週）調査された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１単回ＳＣ用量（２～３００ｍｇ）の広い範囲に起因して、血中好酸球数の用量応答を評価することが可能であった。顕著な血中好酸球数減少が２日目（２４時間）での最初の投与後評価から観察され、最大の減少がほとんどの用量群について８週目に認められた。減少は８週目まで用量非依存的であったが、明確な用量応答が、ベースラインに向かって戻る場合について明白であった。２６週目（６か月）において、ベースラインの血中好酸球数について調整した後でプラセボと比較される血中好酸球減少は、１００ｍｇ群及び３００ｍｇ群でそれぞれ、８２％及び８３％であった。これらの減少は、承認された治療用量でのメポリズマブにより報告される減少（製品情報［ＰＩ］）と類似していた。血中好酸球数におけるベースラインに対するプラセボ調整比が、２６週の時点で＜０．２５（すなわち、血中好酸球数における＞７５％の減少）である確率は、１００ｍｇ群については９５％であり、３００ｍｇ群については９６％であった（ＭＭＲＭ分析）。これらの確率は、８０％の事前に定義された成功基準を超えていた。これらの結果は、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＩＬ－５に対する親和性の増加、並びに、抗体の半減期における増加を反映している。

【0231】

結論として：
・ ２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、最大３００ｍｇ ＳＣの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の単回用量を受ける軽度／中等度の喘息を有する成人参加者において十分に忍容性が認められた。
・ 幾何平均終末相半減期（３８～５３日）が、可溶性リガンドを標的とする従来のＩｇＧ１モノクローナル抗体と比較して、およそ２倍増加している。
・ ２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、血中好酸球数を減少させ、明確な用量応答が、ベースラインに向かって戻る場合について観察された。２６週目において、プラセボと比較される調整された減少は、１００ｍｇ群及び３００ｍｇ群でそれぞれ、８２％及び８３％であった。両方の用量が、２６週目におけるベースラインの血中好酸球数に対するプラセボ調整比についての事前に定義された成功基準を満たした。

【0232】

本研究と、モデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）原理とからの結果を使用して、確立された第３相メポリズマブ様血中好酸球の薬理に最もよく適合する２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量及び投与頻度は、患者がその次回投与を遅らせなければならないさらなる柔軟性（例えば、４週の柔軟性を与える）を伴う場合には、６か月ごとに１回（又は２６週ごとに１回（Ｑ２６Ｗ）（６か月ごとに１回及びＱ２６Ｗという用語は交換可能に使用される）の１００ｍｇである。

【0233】

実施例２：第ＩＩＩ相臨床プロトコール－喘息
予測的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する。各プラセボ対照増悪研究は、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇ ＳＣの２回の反復用量投与を調査するために１２か月継続し、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）プラス追加のコントローラー療法に対する、好酸球性表現型の喘息を有し、反復増悪の履歴（過去１２か月間に≧２回）を有する成人及び青年期（≧１２歳）患者、抗ＩＬ－５処置から臨床的利益を受けることが示されている集団における効果を調査する。１２か月の研究では、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１を２回反復投与することができ、１２か月の研究は、２６週ごとの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１ １００ｍｇ ＳＣの、臨床的に有意な増悪の頻度及び他の関連アウトカムに対する有効性、並びに、適切な曝露による安全性プロファイルを評価するのに十分な長さである。

【0234】

最短１週間（最長６週間）の導入期間の後、３７５名の適格な対象が、２：１で無作為化されて、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１ １００ｍｇ ＳＣ（ｎ＝３５０）又は対応するプラセボ（ｎ＝１７５）の投与を受ける。最初の注射は、無作為化時に施される。対象は、２週目での来院、４週目での来院、次いで、その後は４週間隔での来院を有することになり、２６週目で、２回目の注射を施すためにさらなる来院を伴う。最後の来院（研究来院の終了）は５２週目に行われる。対象は、１２か月の非盲検延長研究を続ける選択肢を有し、ここでは、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の投与を既に受けた対象は２回までのさらなる追加投与を受け、また、以前にプラセボの投与を受けた対象は２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２回までの投与を受ける。

【0235】

適格な対象は、中用量～高用量のＩＣＳと、少なくとも１つの他のコントローラーとを受ける、喘息の確定診断を有する成人及び青年期男女（≧１２歳）である。対象は、既存の治療にもかかわらず、過去１２か月に≧２回の増悪によって示されるように、コントロール不良の喘息を有する必要がある。対象は、スクリーニング時に≧１５０の細胞／μＬの、又は、スクリーニング前の１２か月間に≧３００の細胞／μＬの血中好酸球レベルを有する必要がある。

【0236】

主要アウトカム評価項目は、１２か月の処置期間にわたる臨床的に有意な増悪（すなわち、全身性コルチコステロイド及び／又はＥＲ来院及び／又は入院を必要とする増悪）の頻度である。増悪に加えて、他の有効性評価項目は、肺機能（気管支拡張薬前及び気管支拡張薬後ＦＥＶ１）、喘息コントロール（喘息コントロール質問票（Ａｓｔｈｍａ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）－ＡＣＱ－５）、セントジョージ呼吸器質問票（Ｓｔ Ｇｅｏｒｇｅｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ：ＳＧＲＱ）を用いて測定される生活の質、並びに、喘息に起因する最大流量、救急使用、毎日の症状及び夜間覚醒を含む日誌カード（ｄｉａｒｙ ｃａｒｄ）パラメータを含む。喘息コントロール及び処置に対する応答の他の評価項目もまた、研究全体を通じて評価される。

【0237】

血中好酸球は処置期間全体にわたって測定され、ＰＫサンプルが少量収集される（投与前、２週目、１２週目、２６週目、２８週目、４０週目及び５２週目）。本研究は、反復投与後の安全性アウトカムを堅牢に特徴付けるための包括的な安全性評価及び免疫原性評価を含む。免疫原性は、０週目、２週目、４週目、８週目、１２週目、２６週目、２８週目、３０週目、３２週目、３６週目、４０週目及び５２週目において投与前に評価される。

【0238】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は、メポリズマブと類似の臨床プロファイルを示すことが予想される。このことは、薬物動態データ、薬力学データ、安全性データ及び忍容性データを収集した実施例１で説明した研究の結果によって裏付けられている。最大３００ｍｇ ＳＣの単回用量（計画された治療用量の３倍）が、軽度～中等度の喘息を有するが、血中好酸球が上昇している（スクリーニング時において≧２００の細胞／μＬ）対象において評価された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１は十分に忍容性があり、安全性シグナルは検出されなかった。血中好酸球に対する効果が、メポリズマブの蓄積された薬理学の知識から予測されたとおりであり、全体的な最大血中好酸球抑制が、メポリズマブの１００ｍｇ ＳＣ／７５ｍｇ ＩＶにより見られる抑制と類似していたが、抑制期間はメポリズマブで以前に見られたものと比較して長くなった。

【0239】

したがって、２つの増悪研究に加えて、現在メポリズマブ又はベンラリズマブのいずれかを受けている成人及び青年期対象（≧１２歳）およそ１，７００名を登録する１２か月間の支援研究もまた提案されている。対象は、既存の治療を継続するか、２６週間ごとの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１ １００ｍｇ ＳＣに切り替えられるかのいずれかに、１：１で無作為化される。本研究は、非劣性設計を利用して、２６週間ごとの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１ １００ｍｇ ＳＣによる処置が、臨床的に有意な増悪率（すなわち、全身性コルチコステロイド及び／又はＥＲ来院及び／又は入院を必要とする増悪）及び喘息コントロールのその他のマーカーに関して、既存の抗ＩＬ－５療法に劣らないことを示すことを目的としている。

【0240】

最短１週間（最長６週間）の導入期間の後、１，６００名の対象が１：１で無作為化され、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１ １００ｍｇ ＳＣを２６週ごとに１回受ける（ｎ＝８００）か、又は、既存の治療を継続する（ｎ＝８００）。無作為化時に、対象は、活性２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１ １００ｍｇとプラセボ適合メポリズマブ／ベンラリズマブ（対象の以前の処置に従う）、又は、プラセボ２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１と活性メポリズマブ １００ｍｇ ＳＣ／ベンラリズマブ ３０ｍｇ ＳＣ（対象の以前の処置に従う）のいずれかの２回の注射を受ける。その後、診療所来院が４週ごとにあり、以前にメポリズマブを受けていた対象は、メポリズマブ １００ｍｇ ＳＣ又は適合プラセボの注射を４週ごとに受ける。以前にベンラリズマブを受けていた対象は、ベンラリズマブ ３０ｍｇ ＳＣ又は適合プラセボの注射を８週ごとに受ける。２６週目には、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１ １００ｍｇ ＳＣ又は適合プラセボの投与のために、さらなる来院がある。処置終了時の来院が５２週目に行われ、追跡調査の来院が５６週目に行われる。

【0241】

適格な対象は、登録前に少なくとも１２か月間、重症喘息に対してメポリズマブ又はベンラリズマブを現在投与されており、（１）増悪頻度が≧５０％減少、（２）維持ＯＣＳ使用が≧５０％減少、又は（３）抗ＩＬ－５療法を受けている間に過去６か月間に増悪がなく、スクリーニング時のＡＣＱ－５スコアが≦１．５であること、によって評価される、抗ＩＬ－５療法に対する応答が実証されていることが示されている、成人及び青年期男女（≧１２歳）である。対象は、抗ＩＬ－５療法を開始する前に、処置医師によって確認されたように、現在の抗ＩＬ－５療法から、増悪頻度の減少及び／又は経口コルチコステロイド療法の維持の減少のいずれかにおいて臨床的利益が実証されている必要がある。対象は、抗ＩＬ－５療法を受けるのと同様に、喘息の処置のために中用量又は高用量の吸入コルチコステロイドプラス別のコントローラー薬を受けている必要がある。

【0242】

主要アウトカム変数は、１２か月の処置期間にわたる臨床的に有意な増悪の頻度である。加えて、他の有効性評価項目は、肺機能（気管支拡張薬投与前及び投与後ＦＥＶ１）、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ－５）で評価される喘息コントロール、セントジョージ呼吸器質問票（ＳＧＲＱ）を使用した生活の質、及び日誌カードパラメータ（喘息に起因する症状、最大流量、救急使用、及び夜間覚醒）である。喘息コントロール及び処置に対する応答の他の評価項目もまた、研究全体を通じて評価される。

【0243】

血中好酸球は処置期間全体にわたって測定される。本研究は、反復投与後の安全性アウトカムを堅牢に特徴付けるための包括的な安全性評価及び免疫原性評価を含む。免疫原性は、０週目、４週目、８週目、１２週目、２６週目、４０週目及び５２週目において投与前に評価される。

【0244】

製剤
以前の研究では、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１注射剤の液体製剤１５０ｍｇ／ｍＬが利用され、これは、滅菌済防腐剤非含有の、単回使用水溶液としてバイアルで供給された。必要とされた用量レベルは、生理食塩水による希釈により臨床現場で調製され、その後、皮下（ＳＣ）用量として注射された（１００ｍｇまでの用量については単回注射、３００ｍｇの用量については３回の注射）。

【0245】

第３相研究が、以前の製剤に基づいた新しい製剤を使用して開始される。以前の製剤と新しい製剤との間の変更点は、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の濃度が１５０ｍｇ／ｍＬから１００ｍｇ／ｍＬに低下し、メチオニンが除去され、一部の賦形剤の濃度が低下したことである（表１０）。

【0246】

【表10】

【0247】

これらの研究の期間中、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１注射剤（１００ｍｇ／ｍＬ）は、皮下投与用に１００ｍｇの２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１を送達する透明なガラス製のプレフィルドシリンジ（ＰＦＳ）に入った、単回使用の滅菌液体医薬品（ＤＰ）として提供される。ＤＰの一次容器及びクロージャーは、硬質プラスチックシールドで覆われた熱可塑性エラストマー針シールド付き、２９Ｇ薄壁×１２．７ｍｍのステンレス鋼針を伴い、ブロモブチルエラストマーゴムプラガーストッパーで密封されている、１ｍＬロングＩ型ガラス製シリコン処理バレルで構成されている。プレフィルドシリンジは、安全シリンジデバイス、すなわちＢＤ ＵｌｔｒａＳａｆｅ Ｐａｓｓｉｖｅ Ｐｌｕｓ安全デバイスに組み立てられる。

【0248】

表１０に詳述されている２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１製剤は特に安定性が良好であり、推奨される長期保管温度である２～８°Ｃで最長１８か月間保管した後も、医薬品は安定なままであったことが見出された。加えて、医薬品は、－２０℃で１か月間、３０℃／６５％相対湿度（ＲＨ）で０．５か月間保管した後、及び、３回の凍結融解サイクルにさらした後も安定なままであった。注射用医薬品（１００ｍｇ／ｍＬ）には、２℃～８℃（３６°Ｆ～４６°Ｆ）で保管し、遮光した場合、３０か月の保存期間が適用された。

【0249】

実施例３：鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）及び鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）のための投与を決定するためのモデル化
ＣＲＳｗＮＰの第３相研究のための提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の、２６週ごとの１００ｍｇの用量及び投与頻度は、モデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）原理を使用して特定された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の投与レジメンは、ＣＲＳｗＮＰ集団におけるピボタル第３相試験においてメポリズマブにより観察される血中好酸球の薬理に、処置期間全体にわたって厳密に適合するように選択された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のさらなる用量範囲は、ＣＲＳｗＮＰにおける提案された第３相プログラムを開始する前には必要ないと考えられる。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週ごとに投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の１００ｍｇのＳＣ用量を超える場合、血中好酸球減少の点では限定され；一方、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中好酸球の薬理に適合しないため、おそらくは有効ではないことが示される。ＣＲＳｓＮＰの用量選択にも類似のアプローチが適用され、ＣＲＳｗＮＰとＣＲＳｓＮＰとの間で所望の血中好酸球薬理が同等であると想定された。

【0250】

所望の血中好酸球薬理が、メポリズマブを用いたピボタル第３相試験によって報告された。ＣＲＳｗＮＰでのメポリズマブのピボタル第３相試験において、ベースラインに対して比較される定常状態での好酸球減少は、４週ごとにメポリズマブ１００ｍｇ ＳＣを投与した後、８４％であった。この減少は、５２週での血中好酸球数の幾何平均（ｓｔｄ ｌｏｇｓ）に換算され、４週ごとにメポリズマブ１００ｍｇ ＳＣの投与を受けたコホートでは、０．０６（０．７６８）ＧＩ／Ｌに相当する。この薬理レベルは、臨床的有効性と関連していた。５２週の治療期間の終了時点で、メポリズマブ群の参加者はプラセボ群よりも総内視鏡ＮＰスコアが≧１ポイント改善した参加者の割合が高く（それぞれ５０％対２８％）、メポリズマブ群では同期間にわたって総内視鏡的ＮＰスコアが悪化した参加者がプラセボ群よりも少なかった（それぞれ２２％対３０％）。５２週時点での総内視鏡ＮＰスコアのベースラインからの変化という追加主要評価項目（ｃｏ－ｐｒｉｍａｒｙ ｅｎｄｐｏｉｎｔ）については、変化の中央値は、プラセボ群では０であったのに対し、メポリズマブ群では－１．０であった。この評価項目では、メポリズマブが有利に、統計的に有意な改善を示した。さらに、重症好酸球性喘息（ＣＲＳｗＮＰが多くの特徴を共有する疾患）では、承認されたメポリズマブの用量である１００ｍｇ ＳＣを４週ごとに投与した場合の血中好酸球の減少は、第３相試験では８６％及び８１％であり、年間増悪率比は一貫しておよそ５０％減少した。シミュレーション分析は、追加の利益は、２６週ごとに投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンである１００ｍｇ ＳＣを超える場合、血中好酸球の減少の点では限定されていることを示している。さらに、シミュレーション分析では、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中好酸球の薬理に適合しないため、おそらくは有効ではないことが示される。

【0251】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量及び投与頻度の選択は、以前のメポリズマブの薬理を標的にしており、以下の理由から有効であり、かつ迅速である：
・ ２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１はメポリズマブと同じＩＬ－５エピトープを標的としているため、同じＩＬ－５中和を介してメポリズマブと同じ血中好酸球の減少を確立することで、これらの研究のために選択されたＣＲＳｗＮＰ患者集団及びまたＣＲＳｓＮＰ患者集団で類似の臨床的有効性が得られることが予想される。
・ ＩＬ－５中和のこれまでの安全性プロファイルは、プラセボと同等である。

【0252】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量選択を裏付けるために使用されたＰＫ－血中好酸球モデルは、メポリズマブの臨床開発中に種々の好酸球状態及び健康な対象における薬物動態サンプル、血中好酸球数測定値、共変量を収集した１６件のメポリズマブ研究のデータに基づいて開発された、間接曝露－好酸球モデルに基づく更新モデルである。モデルは、ベースラインの血中好酸球（ＫＲＯ）、排出速度（ＫＯＵＴ）、最大阻害効果（Ｉｍａｘ）、５０％の最大阻害薬物効果をもたらす濃度（ＩＣ５０）及びヒル係数（ＧＡＭＡ）に関してパラメータ化された。対象間変動性が、指数関数的モデルを使用してベースラインの血中好酸球及び最大薬物効果に対して組み込まれた。測定されたベースラインの血中好酸球数は、ＫＲＯ及びＩｍａｘの共変量であった。疾患が、ＫＲＯについての共変量であった。このモデルは、メポリズマブと比較される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のより長い半減期及び増強された効力を反映するために、同じモデル構造を維持しながら更新された。モデルのＩＣ５０パラメータ、対象間変動性及び説明できない残留変動性が、軽度～重度の喘息における２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１による単回漸増用量第１相研究からのＰＫ及び好酸球のデータに基づいて推定された。最大の達成可能な薬物阻害応答に対する、また、モデル予測のベースライン血中好酸球に対するベースライン好酸球レベルの影響は、メポリズマブと２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１との間で同じであると仮定された。

【0253】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫ－血中好酸球のシミュレーションは、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の第１相研究からのデータに基づいて開発された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫモデル及び更新されたＰＫ－血中好酸球モデルに基づいていた。ＣＲＳｗＮＰのベースラインにおけるシミュレーションされた好酸球レベルは、メポリズマブ第３相ピボタル試験での実測値（０．３９ＧＩ／Ｌ）を反映していた。ＣＲＳｓＮＰのベースラインにおけるシミュレーションされた好酸球レベルは、文献でＣＲＳｓＮＰについて報告された値の範囲を反映していた（０．２～０．４ＧＩ／Ｌ；Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２０年８月；１４６（２） ３３７～３４３頁）。

【0254】

シミュレーションに利用されたモデルパラメータ値は、パラメータ推測値が中心にあり、共分散がパラメータ推測値の不確実性を反映する多変量正規分布からサンプリングされた。説明できない残留変動性がシミュレーションに含まれていた。シミュレーションの結果が、対数値（ｌｏｇｓ）の幾何平均及び標準偏差並びに９５％予測区間に関して要約された。

【0255】

実施例４：多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）のための投与量を決定するためのモデル化
ＥＧＰＡの第３相研究のための提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の、２６週ごとの２００ｍｇの用量及び投与頻度は、モデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）原理を使用して特定された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の投与レジメンは、ＥＧＰＡ集団におけるピボタル第３相試験においてメポリズマブにより観察される血中好酸球の薬理に、処置期間全体にわたって厳密に適合するように選択された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のさらなる用量範囲は、提案された第３相プログラムを開始する前には必要ないと考えられる。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週ごとに投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２００ｍｇのＳＣ用量を超える場合、血中好酸球減少の点では限定され；一方、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中好酸球の薬理に適合しないため、おそらくは有効ではないことが示される。

【0256】

所望の血中好酸球薬理が、ＥＧＰＡにおけるメポリズマブを用いたピボタル第３相試験によって報告され、本試験では、メポリズマブ群の参加者の３２％が３６週目と４８週目の両方で寛解を達成した（プラセボ群では３％）。本試験において、ベースラインに対して比較される定常状態での好酸球減少は、４週ごとにメポリズマブ３００ｍｇ ＳＣを投与した後、７９％であった。この減少は、治療期間終了時の血中好酸球数の幾何平均（ｓｔｄ ｌｏｇ）に換算され、４週ごとにメポリズマブ３００ｍｇ ＳＣの投与を受けたコホートでは０．０３８（０．９３９８）ＧＩ／Ｌに相当する。シミュレーション分析は、追加の利益は、２６週ごとに投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンである２００ｍｇ ＳＣを超える場合、血中好酸球の減少の点では限定されていることを示している。さらに、シミュレーション分析では、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中好酸球の薬理に適合しないため、おそらくは有効ではないことが示される。

【0257】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量及び投与頻度の選択は、以前のメポリズマブの薬理を標的にしており、以下の理由から有効であり、かつ迅速である：
・ ２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１はメポリズマブと同じＩＬ－５エピトープを標的としているため、同じＩＬ－５中和を介してメポリズマブと同じ血中好酸球の減少を確立することで、本研究のために選択されたＥＧＰＡ患者集団で類似の臨床的有効性が得られることが予想される。
・ ＩＬ－５中和のこれまでの安全性プロファイルは、プラセボと同等である。

【0258】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量選択を裏付けるために使用されたＰＫ－血中好酸球モデルは、メポリズマブの臨床開発中に種々の好酸球状態及び健康な対象における薬物動態サンプル、血中好酸球数測定値、共変量を収集した１６件のメポリズマブ研究のデータに基づいて開発された、間接曝露－好酸球モデルに基づく更新モデルである。モデルは、ベースラインの血中好酸球（ＫＲＯ）、排出速度（ＫＯＵＴ）、最大阻害効果（Ｉｍａｘ）、５０％の最大阻害薬物効果をもたらす濃度（ＩＣ５０）及びヒル係数（ＧＡＭＡ）に関してパラメータ化された。対象間変動性が、指数関数的モデルを使用してベースラインの血中好酸球及び最大薬物効果に対して組み込まれた。測定されたベースラインの血中好酸球数は、ＫＲＯ及びＩｍａｘの共変量であった。疾患が、ＫＲＯについての共変量であった。このモデルは、メポリズマブと比較される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のより長い半減期及び増強された効力を反映するために、同じモデル構造を維持しながら更新された。モデルのＩＣ５０パラメータ、対象間変動性及び説明できない残留変動性が、軽度～重度の喘息における２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１による単回漸増用量第１相研究からのＰＫ及び好酸球のデータに基づいて推定された。最大の達成可能な薬物阻害応答に対する、また、モデル予測のベースライン血中好酸球に対するベースライン好酸球レベルの影響は、メポリズマブと２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１との間で同じであると仮定された。

【0259】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫ－血中好酸球のシミュレーションは、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の第１相研究からのデータに基づいて開発された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫモデル及び更新されたＰＫ－血中好酸球モデルに基づいていた。ベースラインにおけるシミュレーションされた好酸球レベルは、ＥＧＰＡにおけるメポリズマブ第３相ピボタル試験での実測値（すなわち、０．１７７ＧＩ／Ｌ）及びより高い値（すなわち、１．０ＧＩ／Ｌ）を反映し、より高い値は、処置経過中に標的の経口コルチコステロイド用量を４ｍｇ／日未満にして、経口コルチコステロイドが漸減される場合の疾患負荷をより反映していた。

【0260】

シミュレーションに利用されたモデルパラメータ値は、パラメータ推測値が中心にあり、共分散がパラメータ推測値の不確実性を反映する多変量正規分布からサンプリングされた。説明できない残留変動性がシミュレーションに含まれていた。シミュレーションの結果が、対数値（ｌｏｇｓ）の幾何平均及び標準偏差並びに９５％予測区間に関して要約された。

【0261】

実施例５：好酸球増多症候群（ＨＥＳ）のための投与量を決定するためのモデル化
ＨＥＳの第３相研究のための提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の、２６週ごとに２００ｍｇの用量及び投与頻度は、モデル情報に基づく薬物開発（ＭＩＤＤ）原理を使用して特定された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の投与レジメンは、ＨＥＳ集団におけるピボタル第３相試験においてメポリズマブにより観察される血中好酸球の薬理に、処置期間全体にわたって厳密に適合するように選択された。２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のさらなる用量範囲は、提案された第３相プログラムを開始する前には必要ないと考えられる。シミュレーション分析では、追加の利益は、２６週ごとに投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の２００ｍｇのＳＣ用量を超える場合、血中好酸球減少の点では限定され；一方、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中好酸球の薬理に適合しないため、おそらくは有効ではないことが実際に示される。

【0262】

所望の血中好酸球薬理が、ＨＥＳにおけるメポリズマブを用いたピボタル第３相試験によって報告され、メポリズマブで処置された場合、プラセボと比較して、ＨＥＳの再燃を経験した参加者又は試験から離脱した参加者が５０％少なかった。本試験において、ベースラインに対して比較される定常状態での好酸球減少は、４週ごとにメポリズマブ３００ｍｇ ＳＣを投与した後、９５％であった。この減少は、治療期間終了時の血中好酸球数の幾何平均（ｓｔｄ ｌｏｇ）に換算され、４週ごとにメポリズマブ３００ｍｇ ＳＣの投与を受けたコホートでは０．０７（１．２９９）ＧＩ／Ｌに相当する。シミュレーション分析は、追加の利益は、２６週ごとに投与される提案された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１投与レジメンである２００ｍｇ ＳＣを超える場合、血中好酸球の減少の点では限定されていることを示している。さらに、シミュレーション分析では、用量がそれよりも少なければ、その用量は所望の血中好酸球の薬理に適合しないため、おそらくは有効ではないことが示される。

【0263】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量及び投与頻度の選択は、以前のメポリズマブの薬理を標的にしており、以下の理由から有効であり、かつ迅速である：
・ ２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１はメポリズマブと同じＩＬ－５エピトープを標的としているため、同じＩＬ－５中和を介してメポリズマブと同じ血中好酸球の減少を確立することで、本研究のために選択されたＨＥＳ患者集団で類似の臨床的有効性が得られることが予想される。
・ ＩＬ－５中和のこれまでの安全性プロファイルは、プラセボと同等である。

【0264】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の用量選択を裏付けるために使用されたＰＫ－血中好酸球モデルは、メポリズマブの臨床開発中に種々の好酸球状態及び健康な対象における薬物動態サンプル、血中好酸球数測定値、共変量を収集した１６件のメポリズマブ研究のデータに基づいて開発された、間接曝露－好酸球モデルに基づく更新モデルである。モデルは、ベースラインの血中好酸球（ＫＲＯ）、排出速度（ＫＯＵＴ）、最大阻害効果（Ｉｍａｘ）、５０％の最大阻害薬物効果をもたらす濃度（ＩＣ５０）及びヒル係数（ＧＡＭＡ）に関してパラメータ化された。対象間変動性が、指数関数的モデルを使用してベースラインの血中好酸球及び最大薬物効果に対して組み込まれた。測定されたベースラインの血中好酸球数は、ＫＲＯ及びＩｍａｘの共変量であった。疾患が、ＫＲＯについての共変量であった。このモデルは、メポリズマブと比較される２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のより長い半減期及び増強された効力を反映するために、同じモデル構造を維持しながら更新された。モデルのＩＣ５０パラメータ、対象間変動性及び説明できない残留変動性が、軽度～重度の喘息における２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１による単回漸増用量第１相研究からのＰＫ及び好酸球のデータに基づいて推定された。最大の達成可能な薬物阻害応答に対する、また、モデル予測のベースライン血中好酸球に対するベースライン好酸球レベルの影響は、メポリズマブと２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１との間で同じであると仮定された。

【0265】

２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫ－血中好酸球のシミュレーションは、２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１の第１相研究からのデータに基づいて開発された２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１のＰＫモデル及び更新されたＰＫ－血中好酸球モデルに基づいていた。ベースラインにおけるシミュレーションされた好酸球レベルは、ＨＥＳにおけるメポリズマブ第３相ピボタル試験での実測値（すなわち、１．４６ＧＩ／Ｌ）を反映していた。

【0266】

シミュレーションに利用されたモデルパラメータ値は、パラメータ推測値が中心にあり、共分散がパラメータ推測値の不確実性を反映する多変量正規分布からサンプリングされた。説明できない残留変動性がシミュレーションに含まれていた。シミュレーションの結果が、対数値（ｌｏｇｓ）の幾何平均及び標準偏差並びに９５％予測区間に関して要約された。

【0267】

実施例６：第ＩＩＩ相臨床プロトコール－鼻ポリープを伴う慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）
予測的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する。

【0268】

本実施例は、ＣＲＳｗＮＰを有するおよそ２５０名の成人におけるデペモキマブ（１００ｍｇ）＋標準治療（ＳｏＣ）の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群第ＩＩＩ相研究である。本研究の目的は、５２週間にわたり６か月ごとにプレフィルド安全シリンジデバイスを介して現場スタッフによって皮下（ＳＣ）投与されるデペモキマブ（１００ｍｇ）＋ＳｏＣによる有効性及び安全性を評価することである。デペモキマブの有効性は、５２週目での総内視鏡鼻ポリープ（ＮＰ）スコアにおけるベースラインからの変化と、４９週目から５２週目までの平均鼻閉塞ＶＲＳスコアにおけるベースラインからの変化との２つの主要評価項目を使用して評価される。

【0269】

研究集団は、ＣＲＳｗＮＰを有する成人参加者（１８歳）からなる。さらに、参加者は、最大スコア８のうち少なくとも５の内視鏡ＮＰスコアを有し、各鼻腔の最小スコアが２である必要がある。参加者はまた、過去２年以内のいつでも全身性コルチコステロイド（ＳＣＳ）による事前の処置を受けている必要があり、及び／又は、ＳＣＳに対する医学的禁忌／不耐性を有する必要があり、及び／又は、スクリーニング来院時にＮＰの以前の手術歴が記録されている必要がある。

【0270】

本研究は、４週間の導入期間、続いて、二重盲検、プラセボ対照相としての５２週間の処置期間への無作為化を含む。総研究継続期間は、およそ５６週である。無作為化は、鼻ポリープのための以前の手術の有無及び国（ｃｏｕｎｔｒｙ）に基づいて階層化される。参加者は１：１の比で、２つの処置群の一方に無作為化され、合計２回（２６週間隔）にわたって、デペモキマブＳＣ又はプラセボ（両方ともＳｏＣに加えて）を受ける。

【0271】

研究期間全体（導入期間＋処置期間）を通じて、参加者はＣＲＳｗＮＰのＳｏＣを受けている。地域の診療に応じて、ＳｏＣは、ＩＮＣＳ、生理食塩水による鼻洗、全身性コルチコステロイドの時折の短期クール、及び／又は抗生物質を含む。地域のＳｏＣ／処置に応じて、ＩＮＣＳ及び／又はＬＴＲＡで処置された患者は、可能であれば、研究期間にわたって、中断も用量の変更もなく、これらの処置を継続する必要がある。参加者がスクリーニング前にＩＮＣＳ又はＬＴＲＡを受けていない場合、参加者は研究中にいかなるＩＮＣＳ又はＬＴＲＡも開始することを禁止される。

【0272】

重要な主要評価項目は以下を含む：
５２週目における総内視鏡ＮＰスコアのベースラインからの変化。
５２週目から４週間前の期間中における平均鼻閉塞ＶＡＳスコアにおけるベースラインからの変化。

【0273】

重要な選択基準は以下を含む：
インフォームドコンセント署名時において年齢が１８歳以上の男性又は女性。
治験責任医師が評価した内視鏡両側ＮＰスコアが、最大スコア８のうち少なくとも５（各鼻腔の最小スコアは２）。
以下のうちの少なくとも１つを１回目来院時に有していた参加者：
・ＮＰ除去のための以前の鼻腔手術；
・過去２年間にＮＰの処置に少なくとも３日連続して全身性コルチコステロイドを使用したことがある；
・全身性コルチコステロイドが医学的に不適切又は不耐性である。
中等度又は重度の重症度（ＶＲＳスコアは２又は３）及び嗅覚喪失を伴う鼻づまり又は鼻閉又は鼻閉塞又は鼻漏（鼻水）の症状と定義される、重度のＮＰ症状を有する参加者。
１回目の来院の少なくとも１２週間前に少なくとも２つの異なる症状で説明される慢性副鼻腔炎の症状の存在であって、そのうちの１つが鼻汁（前鼻漏／後鼻漏）、加えて顔面痛／圧迫及び／又は嗅覚の低下若しくは喪失のいずれかでなければならないもの。

【0274】

実施例７：第ＩＩＩ相臨床プロトコール－多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ）
予測的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する。

【0275】

本実施例は、再発性又は難治性のＥＧＰＡの既往歴を有し、安定な免疫抑制療法の伴う場合と伴わない場合で、安定なコルチコステロイド療法を受けている成人参加者において、メポリズマブと比較したデペモキマブ（２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１）の有効性及び安全性を調査する５２週間の無作為化、二重盲検、二重ダミー、並行群間、多施設、非劣性研究である。

【0276】

参加者は、ベースライン（無作為化／２回目の来院２）の少なくとも４週間前に、安定な用量のＯＣＳ、すなわち≧７．５ｍｇ／日のプレドニゾロン／プレドニゾン（ただし５０ｍｇ／日を超えない）を受けている必要がある。その他の免疫抑制療法を受けている参加者は、ベースライン（無作為化／２回目の来院２）の少なくとも４週間前に、安定な用量を受けている必要があり、研究期間中は免疫抑制療法を継続しなければならない。

【0277】

参加者は、ＳｏＣ療法への追加として２６週間ごとに２×１００ｍｇ注射で与えられ、投与される２００ｍｇのデペモキマブＳＣを受けるか、又は標準治療（ＳｏＣ療法）への追加として４週間ごとに投与される３００ｍｇのメポリズマブＳＣを受けるかに、１：１の比率で無作為に割り当てられる。

【0278】

プロトコール全体にわたって、デペモキマブ処置とは、ＳｏＣ療法への追加として２６週間ごとに投与される２００ｍｇのデペモキマブＳＣを指し、メポリズマブ処置とは、ＳｏＣ療法への追加として４週ごとに投与されるメポリズマブＳＣを指す。

【0279】

本研究は、スクリーニング／導入期間（１～４週）、介入期間（５２週）及び追跡調査期間（４週）で構成される。

【0280】

およそ１９２名の参加者がスクリーニングされ、１６０名の参加者が無作為化される（およそ８０名の参加者がデペモキマブ２００ｍｇに無作為化され、およそ８０名の参加者がメポリズマブ３００ｍｇに無作為化される）。

【0281】

介入群及び継続期間：
参加者は、ＳｏＣ ＥＧＰＡ療法を継続しながら、プレフィルド安全シリンジ（ＰＦＳ）を使用してＳＣ投与される、２６週ごとの（０週目と２６週目）デペモキマブ２００ｍｇ又は４週間ごとのメポリズマブ３００ｍｇのいずれかの処置を受ける。処置継続期間は５２週であり、その後に、処置を伴わない４週間の追跡調査期間が続く。デペモキマブの最終用量は２６週目に投与され、メポリズマブの最終用量は４８週目に投与される。

【0282】

主要評価項目
－ ３６週目及び５２週目の両方での寛解
－ 寛解はバーミンガム血管炎活動性スコア（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ Ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｓｃｏｒｅ）、ＢＶＡＳ＝０、及び、ＯＣＳ用量≦４ｍｇ／日と定義される。

【0283】

ＥＧＰＡの寛解及び再発は以下の２つの成分を有する：
症状における変化
ＯＣＳ用量における変化

【0284】

重要な選択基準は以下を含む：
－ 年齢≧１８歳
－ 喘息プラス好酸球増多（＞１．０×１０^９／Ｌ及び／又は＞１０％白血球）、プラスＥＧＰＡの少なくとも２つの追加の特徴の病歴又は存在に基づき、少なくとも６か月間ＥＧＰＡと診断されている
－ 再発性疾患又は難治性疾患の病歴
ベースラインから少なくとも４週間前の、経口プレドニゾロンの安定な用量が≧７．５ｍｇ／日（ただし５０ｍｇ／日を超えない）である。ＩＳ療法を受けている場合は、ベースラインの４週間前から、かつ研究期間中安定している必要がある。

【0285】

実施例８：第ＩＩＩ相臨床プロトコール－好酸球増多症候群（ＨＥＳ）
予測的な本実施例は、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を記載する：本実施例は、標準治療（ＳｏＣ）を受けているコントロール不良のＨＥＳを有する成人（≧１８歳）におけるデペモキマブ（２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１）の５２週間の無作為化、プラセボ対照、二重盲検、並行群間、多施設共同研究である。

【0286】

本研究では、ＨＥＳの確定診断を有し、無作為化（２回目の来院）の前に少なくとも４週間安定なＨＥＳ治療を受けている男性及び女性の患者を募集する。適格な参加者は、再燃の病歴（過去１２か月間に≧２回再発）を有するコントロール不良のＨＥＳを有し、スクリーニング期間中の血中好酸球数が≧１，０００個／μＬである必要がある。過去のＨＥＳ再燃は、治療の強化を必要とする、ＨＥＳ関連の臨床症状又は血中好酸球数の悪化が記録されていることと定義される。

【0287】

参加者はスクリーニング来院（１回目の来院）に参加し、スクリーニング活動を開始する前に同意書に署名する必要がある。包含基準及び除外基準を満たす参加者は、２：１の比率で無作為化され、ＳｏＣ ＨＥＳ療法を継続しながら、６か月ごとにデペモキマブ２００ｍｇ（２×１００ｍｇ注射として与えられる）（０週目及び２６週目）又はプラセボをＳＣ投与される。

【0288】

研究中の参加者の管理は、定型的な医療ケアに従って行われる、すなわち、参加者は、通常の診療に従って症状の悪化を経験した場合、評価のために治験責任医師に連絡するか、必要に応じて緊急治療を求めるように指示される。治験責任医師は、ＨＥＳコア評価ｖ２を使用して、ＨＥＳ再発の存在を評価する（予定外の再燃来院）。

【0289】

およそ１２０名の参加者が無作為化される（およそ８０名の参加者がデペモキマブ２００ｍｇに無作為化され、４０名の参加者がプラセボに無作為化される）。

【0290】

参加者は、ＳｏＣ ＨＥＳ療法を継続しながら、プレフィルド安全シリンジを介してＳＣ投与される、６か月ごとの（０週目と２６週目に）デペモキマブ２００ｍｇ又はプラセボのいずれかを受ける。研究介入継続期間は５２週である。研究介入の最終用量は２６週目に投与される。すべての参加者について、最長で４週間、すなわち、最後の用量が投与された後３０週までの追加の追跡調査期間がある。

【0291】

主要評価項目
何らかの理由で処置を中止したかどうか、また代替のＨＥＳ薬を服用したかどうかに関係なく、ＨＥＳを有する参加者における５２週間にわたるＨＥＳ再燃の頻度に関して、２６週間ごとのデペモキマブ２００ｍｇ ＳＣプラスＳｏＣとプラセボプラスＳｏＣとを比較した場合の比率を決定すること
５２週の処置期間中のＨＥＳ再燃の頻度を決定すること。
ＨＥＳ再燃の定義：
医師が記録した臨床徴候／症状の変化に基づくＨＥＳ関連の臨床症状で、以下が必要となる：
維持ＯＣＳ用量の増加
細胞毒性及び／又は免疫抑制ＨＥＳ療法の増加又は追加
処置期間中に盲検下での活性ＯＣＳを２コース以上受けたこと（好酸球性再燃）

【0292】

重要な選択基準は以下を含む：
年齢≧１８歳、男性及び女性
無作為化前にＨＥＳと診断されていること：
≧１か月の間隔で少なくとも２回、血中好酸球数が＞１，５００／μＬ、認識可能な非血液学的二次原因がないこと、及び
好酸球増多症に直接関連している可能性のある臓器障害及び／又は機能不全の兆候又は症状
スクリーニング前の１２か月以内に２回以上のＨＥＳ再燃の病歴：
ＨＥＳに関連する臨床症状又は血中好酸球数の悪化により、ＯＣＳ又は細胞傷害性／免疫抑制療法の追加又は強化を必要とすること。

【0293】

過去１２か月以内に少なくとも１回のＨＥＳ再燃がみられた場合、ＨＥＳ再燃は、再燃前の４週間にＨＥＳ療法が減少したことと関連があってはならない。

【0294】

実施例９：第ＩＩＩ相臨床プロトコール－鼻ポリープを伴わない慢性副鼻腔炎（ＣＲＳｓＮＰ）
本実施例は予測的な実施例であり、意図された第ＩＩＩ相臨床研究を広く記載する。

【0295】

本実施例は、ＣＲＳｓＮＰを有し、ベースラインＢＥＣが≧３００の細胞／μＬの≧１２歳の参加者に、１００ｍｇ ＳＣデペモキマブ（２８Ｙ０４２－７Ｆ１１－１）の有効性及び安全性を研究する無作為化、二重盲検、プラセボ対照並行群第３相研究である。本研究の目的は、５２週間２６か月ごとに、プレフィルド安全シリンジデバイスを介して現場スタッフによって投与されるデペモキマブ１００ｍｇ ＳＣ＋ＳｏＣの有効性及び安全性を評価することである。デペモキマブの有効性は、５２週目でのＬＭＫＣＴスコアにおけるベースラインからの変化と、５２週目までの平均鼻閉塞ＶＲＳスコアにおけるベースラインからの変化との２つの主要評価項目を使用して評価される。

【0296】

研究集団は、ＣＲＳｓＮＰの青年期（≧１２～１７歳）及び成人（≧１８歳）の参加者で構成される可能性が高い。加えて、参加者は、スクリーニング時に血中好酸球数（ＢＥＣ）が≧３００個／μＬ、及びＣＴスキャンのＬＭＫスコアが≧８、及び無作為化前の両側篩骨混濁を有する可能性が高い。加えて、参加者が適格となるには、顔面疼痛／圧迫感を伴う場合と又は伴わない場合で、１回目の来院の少なくとも連続１２週間前までに嗅覚喪失の症状及びあらゆる重症度の鼻漏（前鼻漏／後鼻漏）の症状を有していること、１回目の来院の少なくとも連続１２週間前までにＮＣであること、１回目の来院（日スコア）及び２回目の来院（週平均スコア）でＮＣスコアが≧２であることが必要である。参加者はまた、１回目の来院（日スコア）及び２回目の来院（週平均スコア）で、ｓＴＳＳ（ＮＣ、鼻漏、顔面疼痛／圧迫感）スコアが≧５であることも必要である。参加者はまた、過去２年以内のいつでもＳＣＳによる事前の処置を受けている必要があり、及び／又はＳＣＳに対する医学的禁忌／不耐性を有する必要があり、及び／又はスクリーニング来院時にＣＲＳの以前の手術歴が記録されている必要があり、適切な標準治療による処置にもかかわらず症状が再発している必要がある。参加者（日本在住者を除く）は、スクリーニング前の少なくとも８週間、毎日、鼻腔内コルチコステロイド（ＩＮＣＳ）［鼻腔内液体ステロイド洗浄／洗を含む］による処置を受けている必要がある。

【0297】

本研究は、４週間の導入期間、続いて、二重盲検、プラセボ対照相としての５２週間の処置期間への無作為化、及び４週間の安全性追跡調査期間を含む。総研究継続期間は、追跡調査期間を含めて、およそ６０週である。無作為化は、以前の副鼻腔手術の有無及び国（ｃｏｕｎｔｒｙ）に基づいて階層化される。参加者は１：１の比で、２つの処置群の一方に無作為化され、合計２回（２６週間隔）にわたって、デペモキマブＳＣ又はプラセボ（両方ともＳｏＣに加えて）を受ける。研究期間全体（導入期間＋処置期間）を通じて、参加者はＣＲＳｓＮＰのＳｏＣを受けている。地域の診療に応じて、ＳｏＣは、ＩＮＣＳ、生理食塩水による鼻洗、全身性コルチコステロイドの時折の短期クール、及び／又は、抗生物質を含み得る。

【0298】

本研究の主な目的は、プラセボ＋ＳｏＣと比較したデペモキマブ＋ＳｏＣの優位性について、以下の主要評価項目で評価することである：
ａ）ベースラインから５２週までの平均鼻づまりＶＲＳスコアの変化
ｂ）ＣＴスキャンでＬｕｎｄ Ｍａｃｋａｙスコア（ＬＭＫ）スコアを使用して評価した副鼻腔の混濁のベースラインから５２週までの変化。

【0299】

配列
配列番号１－全長重鎖
ＱＶＴＬＲＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＧＳＳＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＡＳＧＧＴＤＹＮＳＡＬＭＳＲＬＳＩＳＫＤＴＳＲＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＤＰＰＳＧＬＬＲＬＤＹＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＹＩＴＲＥＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
配列番号２－全長軽鎖
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＧＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＶＨＳＦＰＦＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
配列番号３－ＶＨ配列
ＱＶＴＬＲＥＳＧＰＡＬＶＫＰＴＱＴＬＴＬＴＣＴＶＳＧＦＳＬＴＧＳＳＶＨＷＶＲＱＰＰＧＫＧＬＥＷＬＧＶＩＷＡＳＧＧＴＤＹＮＳＡＬＭＳＲＬＳＩＳＫＤＴＳＲＮＱＶＶＬＴＭＴＮＭＤＰＶＤＴＡＴＹＹＣＡＲＤＰＰＳＧＬＬＲＬＤＹＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ
配列番号４－ＶＬ配列
ＤＩＶＭＴＱＳＰＤＳＬＡＶＳＬＧＥＲＡＴＩＮＣＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＰＰＫＬＬＩＹＧＡＳＴＲＥＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＶＡＶＹＹＣＱＮＶＨＳＦＰＦＴＦＧＧＧＴＫＬＥＩＫＲ
配列番号５－ＣＤＲＨ１
ＧＳＳＶＨ
配列番号６－ＣＤＲＨ２
ＶＩＷＡＳＧＧＴＤＹＮＳＡＬＭＳ
配列番号７－ＣＤＲＨ３
ＤＰＰＳＧＬＬＲＬＤＹ
配列番号８－ＣＤＲＬ１
ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＧＮＱＫＮＹＬＡ
配列番号９－ＣＤＲＬ２
ＧＡＳＴＲＥＳ
配列番号１０－ＣＤＲＬ３
ＱＮＶＨＳＦＰＦＴ
配列番号１１－ヒトＩＬ－５（成熟タンパク質）
ＩＰＴＥＩＰＴＳＡＬＶＫＥＴＬＡＬＬＳＴＨＲＴＬＬＩＡＮＥＴＬＲＩＰＶＰＶＨＫＮＨＱＬＣＴＥＥＩＦＱＧＩＧＴＬＥＳＱＴＶＱＧＧＴＶＥＲＬＦＫＮＬＳＬＩＫＫＹＩＤＧＱＫＫＫＣＧＥＥＲＲＲＶＮＱＦＬＤＹＬＱＥＦＬＧＶＭＮＴＥＷＩＩＥＳ
配列番号１２－ヒトＩＬ－５受容体サブユニットアルファアイソフォーム１（成熟タンパク質）
ＤＬＬＰＤＥＫＩＳＬＬＰＰＶＮＦＴＩＫＶＴＧＬＡＱＶＬＬＱＷＫＰＮＰＤＱＥＱＲＮＶＮＬＥＹＱＶＫＩＮＡＰＫＥＤＤＹＥＴＲＩＴＥＳＫＣＶＴＩＬＨＫＧＦＳＡＳＶＲＴＩＬＱＮＤＨＳＬＬＡＳＳＷＡＳＡＥＬＨＡＰＰＧＳＰＧＴＳＩＶＮＬＴＣＴＴＮＴＴＥＤＮＹＳＲＬＲＳＹＱＶＳＬＨＣＴＷＬＶＧＴＤＡＰＥＤＴＱＹＦＬＹＹＲＹＧＳＷＴＥＥＣＱＥＹＳＫＤＴＬＧＲＮＩＡＣＷＦＰＲＴＦＩＬＳＫＧＲＤＷＬＡＶＬＶＮＧＳＳＫＨＳＡＩＲＰＦＤＱＬＦＡＬＨＡＩＤＱＩＮＰＰＬＮＶＴＡＥＩＥＧＴＲＬＳＩＱＷＥＫＰＶＳＡＦＰＩＨＣＦＤＹＥＶＫＩＨＮＴＲＮＧＹＬＱＩＥＫＬＭＴＮＡＦＩＳＩＩＤＤＬＳＫＹＤＶＱＶＲＡＡＶＳＳＭＣＲＥＡＧＬＷＳＥＷＳＱＰＩＹＶＧＮＤＥＨＫＰＬＲＥＷＦＶＩＶＩＭＡＴＩＣＦＩＬＬＩＬＳＬＩＣＫＩＣＨＬＷＩＫＬＦＰＰＩＰＡＰＫＳＮＩＫＤＬＦＶＴＴＮＹＥＫＡＧＳＳＥＴＥＩＥＶＩＣＹＩＥＫＰＧＶＥＴＬＥＤＳＶＦ
配列番号１３－リーダー配列を有する全長重鎖をコードするＤＮＡ
ａｔｇｇｇｃｔｇｇｔｃｃｔｇｃａｔｃａｔｃｃｔｇｔｔｔｃｔｇｇｔｇｇｃｃａｃｃｇｃｃａｃｃｇｇｔｇｔｇｃａｃａｇｃｃａｇｇｔｇａｃｃｃｔｇａｇｇｇａｇａｇｃｇｇｃｃｃｃｇｃｃｃｔｇｇｔｇａａｇｃｃｃａｃａｃａｇａｃｃｃｔｃａｃｔｃｔｇａｃｃｔｇｃａｃｃｇｔｇａｇｃｇｇｃｔｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｇｇｃｔｃｔａｇｃｇｔｃｃａｃｔｇｇｇｔｇａｇｇｃａｇｃｃｃｃｃｃｇｇｃａａｇｇｇｃｃｔｇｇａｇｔｇｇｃｔｇｇｇｃｇｔｇａｔｃｔｇｇｇｃａａｇｃｇｇｇｇｇｇａｃｇｇａｃｔａｃａａｃｔｃｇｇｃｃｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｇｃｔｃｔｃｃａｔｃａｇｃａａｇｇａｃａｃｃａｇｃｃｇｇａａｃｃａｇｇｔｇｇｔｇｃｔｇａｃｃａｔｇａｃｃａａｃａｔｇｇａｃｃｃｃｇｔｇｇａｃａｃｃｇｃｃａｃｃｔａｔｔａｃｔｇｃｇｃｃａｇｇｇａｃｃｃｔｃｃｃｔｃｃｇｇｃｃｔｇｃｔｇａｇｇｃｔｇｇａｃｔａｃｔｇｇｇｇｃａｇｇｇｇａａｃａｃｔａｇｔｇａｃｃｇｔｇｔｃｃａｇｃｇｃｃａｇｃａｃｃａａｇｇｇｃｃｃｃａｇｃｇｔｇｔｔｃｃｃｃｃｔｇｇｃｃｃｃｃａｇｃａｇｃａａｇａｇｃａｃｃａｇｃｇｇｃｇｇｃａｃａｇｃｃｇｃｃｃｔｇｇｇｃｔｇｃｃｔｇｇｔｇａａｇｇａｃｔａｃｔｔｃｃｃｃｇａｇｃｃｃｇｔｇａｃｃｇｔｇｔｃｃｔｇｇａａｃａｇｃｇｇａｇｃｃｃｔｇａｃｃａｇｃｇｇｃｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｃｃｃｃｇｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｇａｇｃａｇｃｇｇｃｃｔｇｔａｃａｇｃｃｔｇａｇｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｇｃｃｃａｇｃａｇｃａｇｃｃｔｇｇｇｃａｃｃｃａｇａｃｃｔａｃａｔｃｔｇｔａａｃｇｔｇａａｃｃａｃａａｇｃｃｃａｇｃａａｃａｃｃａａｇｇｔｇｇａｃａａｇｃｇｇｇｔｇｇａｇｃｃｃａａｇａｇｃｔｇｔｇａｃａａｇａｃｃｃａｃａｃｃｔｇｃｃｃｃｃｃｃｔｇｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｇａｇｃｔｇｃｔｇｇｇａｇｇｃｃｃｃａｇｃｇｔｇｔｔｃｃｔｇｔｔｃｃｃｃｃｃｃａａｇｃｃｔａａｇｇａｃａｃｃｃｔｇｔａｃａｔｃａｃｃａｇａｇａａｃｃｃｇａｇｇｔｇａｃｃｔｇｔｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｔｇｔｇａｇｃｃａｃｇａｇｇａｃｃｃｔｇａｇｇｔｇａａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｃｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｃａａｔｇｃｃａａｇａｃｃａａｇｃｃｃａｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔａｃａａｃａｇｃａｃｃｔａｃｃｇｇｇｔｇｇｔｇｔｃｃｇｔｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｔｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｔａａｇｇｔｇｔｃｃａａｃａａｇｇｃｃｃｔｇｃｃｔｇｃｃｃｃｔａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃａｇｃａａｇｇｃｃａａｇｇｇｃｃａｇｃｃｃａｇａｇａｇｃｃｃｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃｔａｇｃａｇａｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｇｔｃｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｇａａｇｇｇｃｔｔｃｔａｃｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａｇａｇｃａａｃｇｇｃｃａｇｃｃｃｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｃｃｃｃｃｃｔｇｔｇｃｔｇｇａｃａｇｃｇａｔｇｇｃａｇｃｔｔｃｔｔｃｃｔｇｔａｃａｇｃａａｇｃｔｇａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇａｔｇｇｃａｇｃａｇｇｇｃａａｃｇｔｇｔｔｃａｇｃｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｃｇａｇｇｃｃｃｔｇｃａｃａａｔｃａｃｔａｃａｃｃｃａｇａａｇａｇｃｃｔｇａｇｃｃｔｇｔｃｃｃｃｔｇｇｃａａｇ
配列番号１４－リーダー配列を有する全長軽鎖をコードするＤＮＡ
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配列番号１５－重鎖可変領域をコードするＤＮＡ
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配列番号１６－軽鎖可変領域をコードするＤＮＡ
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配列番号１７－全長重鎖をコードするＤＮＡ
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配列番号１８－全長軽鎖をコードするＤＮＡ
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配列番号１９－重鎖ＦＲ４配列
ＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳ

【0300】

本発明は、ここまで十分に記載されているが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明に多くの変更及び修正がなされ得ることが明らかであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【配列表】

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【国際調査報告】