特表 2024-542831 ＰＫＣ阻害剤及びＣ－ＭＥＴ阻害剤を含む併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-15

(54)【発明の名称】ＰＫＣ阻害剤及びＣ－ＭＥＴ阻害剤を含む併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20241108BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241108BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241108BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20241108BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61P35/00

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61K31/4545

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024533880

(86)(22)【出願日】2022-12-05

(85)【翻訳文提出日】2024-07-01

(86)【国際出願番号】 US2022080928

(87)【国際公開番号】W WO2023107894

(87)【国際公開日】2023-06-15

(31)【優先権主張番号】63/286,345

(32)【優先日】2021-12-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/317,573

(32)【優先日】2022-03-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/370,056

(32)【優先日】2022-08-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520292006

【氏名又は名称】アイディアヤ バイオサイエンシーズ，インコーポレイティド

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】マシュー・アンソニー・マウラー

(72)【発明者】

【氏名】マイケル・ガブリエル・オキグリー

(72)【発明者】

【氏名】リチャード・ザング

(72)【発明者】

【氏名】ジェイムズ・ホランド

(72)【発明者】

【氏名】マイ・ホープ・リ

(72)【発明者】

【氏名】サラ・シュウ－クアン・ジョー－ツァイ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC36

4C086BC42

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC75

(57)【要約】

本明細書で提供されるのは、ＰＫＣ及びｃ－ＭＥＴに関連する疾患又は障害を治療するための併用療法及びかかる併用療法を使用する方法である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、化合物１：

【化1】

又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２：

【化2】

又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、
ここで、
化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与され、
化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、前記方法。

【請求項2】

ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、化合物１：

【化3】

又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２：

【化4】

又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、
ここで、
化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で連日投与され、
化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約４００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で連日投与される、前記方法。

【請求項3】

ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、化合物１：

【化5】

又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２：

【化6】

又はその薬学的に許容される塩とを、
（ｉ）少なくとも１回の７日間投与サイクルの第１の治療サイクルであって、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩が、単独で、前記第１の治療サイクルを毎日、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、前記第１の治療サイクルと、それに続く、
（ｉｉ）少なくとも１回の７日間投与サイクルの第２の治療サイクルであって、前記第２の治療サイクルの間毎日、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩が、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、前記第２の治療サイクルとを含む投与スケジュールに従って投与することを含む、前記方法。

【請求項4】

ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、化合物１：

【化7】

又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２：

【化8】

又はその薬学的に許容される塩とを、
少なくとも１回の７日間投与サイクルを含む投与スケジュールに従って投与することを含み、ここで、
化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、前記少なくとも１回の７日間投与サイクルを毎日、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、
化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、前記少なくとも１回の７日間投与サイクルを毎日、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、前記方法。

【請求項5】

前記第２の治療サイクルが、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、２４、４８、又は９６回連続する７日間投与サイクルである、請求項３に記載の方法。

【請求項6】

化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩が、前記少なくとも１回の７日間投与サイクルの間、中断なく共投与され続ける、請求項３～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

前記ブドウ膜黒色腫が、転移性ブドウ膜黒色腫である、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

前記ブドウ膜黒色腫が、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍である、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記固形腫瘍が、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

前記ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍が、皮膚黒色腫である、請求項１～６及び９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

化合物１又はその薬学的に許容される塩が、化合物１の遊離塩基相当量として、３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

化合物２又はその薬学的に許容される塩が、化合物２の遊離塩基相当量として、２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項13】

化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩が、単一製剤で投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項14】

化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩が、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む単一製剤で投与される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩が、別個に投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記治療が、前記化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を、実質的に同時に投与することを含む、請求項１～１２及び１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

前記治療が、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を、異なる時間に投与することを含む、請求項１～１２及び１５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

化合物１又はその薬学的に許容される塩が、前記対象に投与され、続いて、化合物２又はその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

化合物２又はその薬学的に許容される塩が、前記対象に投与され、続いて、化合物１又はその薬学的に許容される塩が投与される、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、前記対象における前記ブドウ膜黒色腫又は前記ＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の１つ以上の病変のサイズが縮小する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項21】

化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、前記対象における前記ブドウ膜黒色腫又は前記ＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の複数の病変のうちの１つの成長速度が低下する、請求項１～１９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記それを必要とする対象に、化合物１を投与することを含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法：

【化9】

【請求項23】

前記それを必要とする対象に、化合物２を投与することを含む、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法：

【化10】

。

【請求項24】

化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩が、経口投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。

【請求項25】

（ｉ）約３００ｍｇの化合物１：

【化11】

又は相当量のその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）約２００ｍｇの化合物２：

【化12】

又は相当量のその薬学的に許容される塩とを含む、組み合わせ物。

【請求項26】

（ｉ）約２００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物１：

【化13】

又は相当量のその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物２：

【化14】

又は相当量のその薬学的に許容される塩とを含む、組み合わせ物。

【請求項27】

前記組み合わせ物が、３００ｍｇの化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項２６に記載の組み合わせ物。

【請求項28】

前記組み合わせ物が、２００ｍｇの化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩を含む、請求項２６又は２７に記載の組み合わせ物。

【請求項29】

ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
ここで、
化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与され、
化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、前記方法。

【請求項30】

化合物１又はその薬学的に許容される塩が、化合物１の遊離塩基相当量として、２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

化合物２又はその薬学的に許容される塩が、化合物２の遊離塩基相当量として、２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、請求項２９又は３０に記載の方法。

【請求項32】

ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
ここで、
化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与され、
化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、前記方法。

【請求項33】

化合物１又はその薬学的に許容される塩が、化合物１の遊離塩基相当量として、３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

化合物２又はその薬学的に許容される塩が、化合物２の遊離塩基相当量として、２５０ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、請求項３２又は３３に記載の方法。

【請求項35】

前記ブドウ膜黒色腫が、転移性ブドウ膜黒色腫である、請求項２９～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記ブドウ膜黒色腫が、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍である、請求項２９～３５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項37】

前記固形腫瘍が、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する、請求項２９～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍が、皮膚黒色腫である、請求項２９～３４及び３７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項39】

化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩が、単一製剤で投与される、請求項２９～３８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩が、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む単一製剤で投与される、請求項３９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年１２月６日に出願された米国仮出願第６３／２８６，３４５号、２０２２年３月８日に出願された米国仮出願第６３／３１７，５７３号、及び２０２２年８月１日に出願された米国仮出願第６３／３７０，０５６号の優先権を主張するものであり、その全内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

ブドウ膜黒色腫は、成人における最も一般的な原発性眼内悪性腫瘍である。いくつかのタンパク質キナーゼ阻害剤については、国際公開第ＷＯ０２／３８５６１号及び同第ＷＯ２００８／１０６６９２号に記載されている。タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤の１つであるソトラスタウリンは、いくつかのＰＫＣアイソタイプに対して活性を有することが示されており、最近では、ＰＫＣ／ＥＲＫ１／２経路及びＰＫＣ／ＮＦ－ｘＢ経路を標的とすることによって、ＧＮＡＱ変異を有するブドウ膜黒色腫細胞の成長を選択的に阻害することが示されたばかりである（Ｘ．Ｗｕ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．，Ｖｏｌ．１１，ｐａｇｅｓ １９０５－１９１４，２０１２参照）。しかしながら、より低い投与量で腫瘍退縮を達成するような有効性の改善、改善された効力、ｈＥＲＧ活性、吸収、消化管耐性及びキナーゼ選択性を有する、ブドウ膜黒色腫を治療するための次世代のＰＫＣ阻害剤を提供するというアンメットニーズが依然として存在している。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５５９５１号（ＷＯ２０１６／０２０８６４）は、強力かつ選択的なＰＫＣ阻害剤を多数開示している。

【0003】

ｃ－ＭＥＴ受容体は、多数のヒトがんで発現していることが示されている。ｃ－ＭＥＴ及びそのリガンドであるＨＧＦも、様々なヒトがん（特に、肉腫）で高レベルで共発現していることが示されている。しかしながら、受容体及びリガンドは、通常、異なる細胞型で発現されるため、ｃ－ＭＥＴシグナル伝達は腫瘍と間質（腫瘍と宿主）の相互作用によって制御されるのが最も一般的である。更に、ヒトがんの一部では、ｃ－ＭＥＴ遺伝子の増幅、変異、及び再構成が観察されている。ｃ－ＭＥＴキナーゼを活性化する生殖細胞系列変異を持つファミリーは、多発性腎臓腫瘍だけでなく、他の組織の腫瘍も発生しやすくなる。多くの研究により、ｃ－ＭＥＴ及び／又はＨＧＦ／ＳＦの発現と、様々な種類のがん（肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵臓癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、及び骨癌を含む）の病勢進行との相関が示されている。更に、ｃ－ＭＥＴ又はＨＧＦの過剰発現は、肺癌、肝臓癌、胃癌、及び乳癌を含む多数の主要なヒトがんの予後不良及び疾患転帰と相関することが示されている。ｃ－ＭＥＴはまた、膵臓癌、神経膠腫、及び肝細胞癌などの有効な治療レジメンがないがんにも直接関係している。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２８３７号（ＷＯ２００６／０２１８８４）は、強力かつ選択的なｃ－ＭＥＴ阻害剤を多数開示している。

【発明の概要】

【0004】

本明細書で提供されるのは、ＰＫＣ阻害剤及びｃ－ＭＥＴ阻害剤を含む併用療法である。併用療法は、ブドウ膜黒色腫を含む、様々ながんの治療に有用である。併用療法はまた、ＧＮＡＱ及び／又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を含む、様々ながんの治療に有用である。併用療法はまた、多数のＰＫＣ関連疾患及び／又はｃ－ＭＥＴ関連疾患の治療にも有用である。

【0005】

したがって、一態様において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、薬学的に有効な量の化合物１：

【化1】

又はその薬学的に許容される塩と、
薬学的に有効な量の化合物２：

【化2】

又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含む、方法である。

【0006】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、化合物２又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、ここで、
化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇ又は約３００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与され、
化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇ又は約２５０ｍｇでＢＩＤ投与される、方法である。

【0007】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、
ここで、
化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、
化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、方法である。

【0008】

別の態様において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、
ここで、
化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、１日あたり約４００ｍｇ～約６００ｍｇの用量（すなわち、一日総用量）で投与され、
化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、１日あたり約４００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される、方法である。

【0009】

別の態様において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、
ここで、
化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、１日あたり約６００ｍｇの用量で投与され、
化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、１日あたり約４００ｍｇの用量で投与される、方法である。

【0010】

いくつかの実施形態において、ブドウ膜黒色腫は、転移性ブドウ膜黒色腫である。ブドウ膜黒色腫は、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍であり得る。

【0011】

いくつかの実施形態において、治療されるＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍は、皮膚黒色腫である。別の実施形態において、治療されるＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。

【0012】

いくつかの実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。別の実施形態において、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。

【0013】

いくつかの実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。

【0014】

いくつかの実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、２５０ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。

【0015】

いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、対象におけるブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を、
（ｉ）少なくとも１回の７日間投与サイクルの第１の治療サイクルであって、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩が、単独で、第１の治療サイクルの毎日、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、第１の治療サイクルと、それに続く、
（ｉｉ）少なくとも１回の７日間投与サイクルの第２の治療サイクルであって、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩が、第２の治療サイクルの毎日、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩が、第２の治療サイクルの毎日、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、第２の治療サイクルとを含む投与スケジュールに従って治療する方法である。

【0016】

いくつかの実施形態において、対象におけるブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療する方法は、
（ｉ）少なくとも１回の７日間投与サイクルの第１の治療サイクルであって、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩が、単独で、第１の治療サイクルの毎日、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、第１の治療サイクルと、それに続く、
（ｉｉ）少なくとも３回の７日間投与サイクルの第２の治療サイクルであって、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩が、第２の治療サイクルの毎日、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩が、第２の治療サイクルの毎日、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、第２の治療サイクルとを含む投与スケジュールに従うものである。

【0017】

更に別の実施形態において、対象におけるＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有するブドウ膜黒色腫又は固形腫瘍を治療する方法は、少なくとも１回の７日間投与サイクルを含む投与スケジュールに従うものであり、ここで、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、少なくとも１回の７日間投与サイクルの毎日、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、少なくとも１回の７日間投与サイクルの毎日、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。

【0018】

更に別の実施形態において、対象におけるＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有するブドウ膜黒色腫又は固形腫瘍を治療する方法は、少なくとも４回の７日間投与サイクルを含む投与スケジュールに従うものであり、ここで、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、少なくとも４回の７日間投与サイクルの毎日、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、少なくとも４回の７日間投与サイクルの毎日、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。

【0019】

更に別の実施形態において、対象におけるブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療する方法は、少なくとも１回の７日間投与サイクルを含む投与スケジュールに従い、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、単独で、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。

【0020】

また別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩の投与は、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩の投与と組み合わせて、少なくとも１回の７日間投与サイクルを含む投与スケジュールの間、中断なく継続される。

【0021】

いくつかの実施形態において、化合物１及び化合物２は、連続的に投与される（すなわち、終了までの連続的治療）。

【0022】

前述の実施形態のいずれかに関して、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法は、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩及び化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも２回以上連続する７日間投与サイクル、又は好ましくは少なくとも４回以上連続する７日間投与サイクルを含む投与スケジュールの間、中断なく投与し続けることを更に含み得る。特に好ましい実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩及び化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、少なくとも８回以上、１２回以上、２４回以上、４８回以上又は９６回以上連続する７日間投与サイクルを含む投与スケジュールの間、中断なく共投与され続ける。

【0023】

前述の実施形態のいずれかに関して、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法は、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩及び化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩を、少なくとも２回以上連続する７日間投与サイクル、又は好ましくは少なくとも４回以上連続する７日間投与サイクルを含む投与スケジュールの間、投与し続けることを更に含み得る。特に好ましい実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩及び化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、少なくとも８回以上、１２回以上、２４回以上、４８回以上又は９６回以上連続する７日間投与サイクルを含む投与スケジュールの間、中断なく共投与され続ける。特に好ましい実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩及び化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、少なくとも４回以上、８回以上、１２回以上、１６回以上、２０回以上、２４回以上、２８回以上、３２回以上、３６回以上、４０回以上、４４回以上、４８回以上、又は９６回以上連続する７日間投与サイクルを含む投与スケジュールの間、中断なく共投与され続ける。

【0024】

別の態様において、本明細書で提供されるのは、
（ｉ）約３００ｍｇの化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）約２００ｍｇの化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩とを含む、組み合わせ物である。

【0025】

更に別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、
（ｉ）約２００ｍｇ～約３００ｍｇの化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）約２００ｍｇ～約２５０ｍｇの化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩とを含む、組み合わせ物である。

【0026】

一実施形態において、組み合わせ物は、化合物１を遊離塩基として含む。別の実施形態において、組み合わせ物は、化合物２を遊離塩基として含む。

【図面の簡単な説明】

【0027】

【図1】肝臓、肺、リンパ節、皮下病変にびまん性病変があり、ＬＤＨが上昇している転移性ブドウ膜黒色腫（ＭＵＭ）患者のＣＴスキャン。患者には、化合物１を３００ｍｇ ＢＩＤ（化合物１の遊離塩基相当量）で、化合物２を２００ｍｇ ＢＩＤ（化合物２の遊離塩基相当量）で投与した。患者は、およそ２３週間の治療を受けた。

【図2】多数の肝病変及び正常ＬＤＨを有するＭＵＭ患者のＣＴスキャン。患者には、化合物１を３００ｍｇ ＢＩＤ（化合物１の遊離塩基相当量）で、化合物２を２００ｍｇ ＢＩＤ（化合物２の遊離塩基相当量）で投与した。患者は、およそ１２週間の治療を受けた。

【発明を実施するための形態】

【0028】

本明細書で提供されるのは、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を含む、併用療法である。併用療法は、ブドウ膜黒色腫を含む、様々ながんの治療に有用である。併用療法は、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の治療にも有用であり得る。別の態様において、併用療法は、多くのＰＫＣ関連疾患及び／又はｃ－ＭＥＴ関連疾患の治療に有用である。

【0029】

化合物１及び化合物２の組み合わせを投与することにより、対象のがん、例えば、ブドウ膜黒色腫の治療に有益な効果をもたらすことができる。そのようなアプローチ（２種類の剤の組み合わせ又は共投与）は、臨床的に関係のある治療期間にわたって、治療を必要とする対象に中断のない治療を提供することができる。

【0030】

定義
本明細書で使用される様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特定の場合において個別に又はより大きな群の一部として限定されない限り、本明細書及び特許請求の範囲の全体を通して使用される用語に適用される。

【0031】

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用される命名法ならびに細胞培養、分子遺伝学、有機化学、及びペプチド化学における実験手順は、当該技術分野においてよく知られ、一般的に用いられているものである。

【0032】

本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ａｎ」の冠詞は、当該冠詞の文法上の目的語が１つ又は１つより多いこと（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素又は１つより多い要素を意味する。更に、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語、ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、及び「含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定的なものではない。

【0033】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者によって理解され、それが使用される文脈によってある程度異なる。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、量、時間の長さなどの測定可能な値に言及する場合、指定された値から±２０％又は±１０％、例えば、±５％、±１％、及び±０．１％の変動を包含することを意味し、そのような変動は、開示される方法を実施するのに適切である。例えば、約３００ｍｇの用量は、当該用量が２７０ｍｇ～３３０ｍｇの間で変化し得ることを意味するものと理解され得る。

【0034】

本明細書及び特許請求の範囲で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」実施形態を含み得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ（ｓ））」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ（ｓ））」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「有する（ｈａｓ）」、「～し得る／してもよい（ｍａｙ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ（ｓ））」という用語及びその変化形は、本明細書で使用される場合、オープンエンドの移行句、用語、又は文言を意図するものであり、指定される成分／ステップの存在を必要とし、かつ他の成分／ステップの存在を許容するものである。しかしながら、そのような記述は、列挙される化合物「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」及び列挙される化合物「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」組成物又はプロセスを記載するものとしても解釈され、これは、任意の薬学的に許容される担体とともに、指定される化合物のみが存在することを認め、他の化合物を除外するものである。

【0035】

比率、濃度、量、及び他の数値データは、本明細書中、範囲形式で表現されることがあることに留意されたい。そのような範囲形式は、便宜上かつ簡潔さのために使用されるものであり、したがって、範囲の限界値として明示される数値だけでなく、各数値及び部分範囲が明示されているかのように、その範囲内に包含される全ての個々の数値又は部分範囲を含むように柔軟に解釈されるべきであることを理解されたい。例示すると、「２００ｍｇ～約６００ｍｇ」の用量範囲は、明示されている約２００ｍｇ～約６００ｍｇの濃度だけでなく、指定範囲内の個々の用量（例えば、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、５５０ｍｇ）及び部分範囲（例えば、２５０ｍｇ～４５０ｍｇ）も含むものと解釈されるべきである。更に例示すると、「３０％～５０％」の腫瘍サイズの縮小は、明示されている約３０％～約５０％の濃度だけでなく、指定範囲内の個々のパーセンテージ（例えば、３５％、４０％、５０％）及び部分範囲（例えば、３５％～４５％）も含むものと解釈されるべきである。「約」という用語は、修飾される数値の±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±６％、±７％、±８％、±９％、又は±１０％を含み得る。加えて、「約ｘ～ｙ」という文言は、「約ｘ～約ｙ」を含む。

【0036】

本明細書で使用される「組み合わせ」、「治療的組み合わせ」、「医薬組み合わせ」、又は「組み合わせ物」という用語は、１つの投与単位剤形の固定的組み合わせ、又は別個の剤形での非固定的組み合わせ、又は２つ以上治療剤が同時に又は時間間隔をおいて別々に独立して投与され得る組み合わせ投与用のパーツのキットのいずれかを指す。

【0037】

本明細書で使用される場合、「非固定的組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、化合物１及び化合物２がいずれも別個の実体として、並行、同時又は逐次のいずれかで患者に投与されることを意味し、そのような投与により、治療上有効なレベルの２つの化合物が患者の体内に提供される。

【0038】

「併用療法」という用語は、本開示に記載される治療状態又は障害を治療するために、２つ以上治療剤を投与することを指す。そのような投与は、一定の比率の活性成分を有する単一製剤又は各活性成分の別個の製剤（すなわち、別個の投与単位、例えば、別個の錠剤、カプセル剤及び／又は静脈内製剤）などの治療剤を実質的に同時に共投与することを包含する。加えて、そのような投与はまた、各種の治療剤をほぼ同時に又は異なる時間に逐次的に又は別個に使用することも包含する。活性成分が単一製剤として投与されるか、別個の製剤として投与されるかにかかわらず、薬剤は、同じ治療クールの一部として同じ患者に投与される。薬剤は、互いに同じ時点で投与されてもよいし、続けて投与されてもよい。薬剤は、任意の順序で投与されてもよい。薬剤は、併用療法ががんの治療に有効であるような時間間隔で、治療クール中の異なる時点で別個に投与されてもよい。いずれの場合においても、治療レジメンは、本明細書に記載される状態又は障害の治療に有益な効果をもたらす。

【0039】

本明細書で使用される場合、「遊離塩基相当量」という用語は、活性剤又はその薬学的に許容される塩中に存在する活性剤（例えば、化合物１又は化合物２）の量を指す。言い換えると、「遊離塩基相当量」という用語は、化合物１もしくは化合物２の遊離塩基の量、又は当該化合物の塩によって提供される化合物１もしくは化合物２の遊離塩基の当量のいずれかを意味する。

【0040】

本明細書で使用される場合、「転移」又は「転移性」は、がんが原発部位から体内の他の場所に広がることを意味する。がん細胞は、原発腫瘍から離れ、リンパ管及び血管に入り、血流に乗って循環し、体内の他の正常組織内の遠位病巣で成長する（転移）することがある。転移は、局所転移又は遠隔転移であり得る。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から離れ、血流に乗って移動し、遠隔部位で留まることを条件とする逐次的プロセスである。新しい部位において、細胞は、血液供給を確立し、生命を脅かす腫瘤を形成するまで成長し得る。腫瘍細胞内の刺激性分子経路及び抑制性分子経路の両方がこの挙動を制御しており、遠隔部位における腫瘍細胞と宿主細胞との間の相互作用も重要である。

【0041】

本明細書で使用される場合、「治療すること」又は「治療」という用語は、疾患を阻害すること、例えば、疾患、状態、もしくは障害の病理もしくは症候を経験しているもしくは呈している個体において、疾患、状態、もしくは障害を阻害すること（すなわち、病理及び／又は症候の更なる発現を止めること）、又は疾患を改善すること、例えば、疾患、状態、もしくは障害の病理もしくは症候を経験しているもしくは呈している個体において、疾患、状態、もしくは障害を改善すること（すなわち、病理及び／又は症候を好転させること）、例えば、疾患の重症度を低下させることを指す。

【0042】

本明細書で使用される場合、「予防する」又は「予防」という用語は、障害もしくは疾患の発生がなかった場合には、その障害もしくは疾患の発生がないこと、又は障害もしくは疾患の発生が既にあった場合には、その障害もしくは疾患の更なる発生がないことを意味する。また、その障害又は疾患に関連する症状の一部又は全てを予防する能力も考慮される。

【0043】

本明細書で使用される場合、「患者」、「個体」、又は「対象」という用語は、ヒト又は非ヒト哺乳動物を指す。非ヒト哺乳動物としては、例えば、家畜及びペット、例えば、ヒツジ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ及び海洋哺乳動物が挙げられる。好ましくは、患者、対象、又は個体は、ヒトである。

【0044】

本明細書で使用される場合、「一次選択治療ＭＵＭ患者」という用語は、転移状況における全身的な前治療を受けていない患者を指し、塞栓形成術の前治療、転移部位への放射線照射又は肝病変の切除を受けていないことを含む。

【0045】

本明細書で使用される場合、「全選択治療ＭＵＭ患者」という用語は、本明細書で開示される臨床試験の患者適格基準を満たす全ての患者を指す。全選択治療ＭＵＭ患者には、（１）一次選択治療ＭＵＭ患者、及び（２）本明細書で開示される組み合わせ（化合物１及び化合物２）以外の前治療を受けたことがある患者が含まれる。

【0046】

本明細書で使用される場合、「有効量」、「薬学的に有効な量」、及び「治療上有効な量」という用語は、非毒性であるが、所望の生物学的結果をもたらすのに十分な剤の量を指す。その結果とは、疾患の徴候、症状、もしくは原因の軽減もしくは緩和、又は生物系の任意の他の望ましい変化であり得る。任意の個々の症例における適切な治療量は、当業者であれば、常法による実験を使用して決定することができる。

【0047】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物学的活性又は特性を損なわず、比較的無毒性である物質、例えば、担体又は希釈剤を指し、すなわち、これらの物質は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことも、当該物質が含有される組成物の成分のいずれかと有害に相互作用することもなく、個体に投与することができる。

【0048】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物が、存在する酸部分又は塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾された、開示化合物の誘導体である。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載される薬学的に許容される塩としては、例えば、無毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の無毒性の塩が挙げられる。本明細書で考察される薬学的に許容される塩は、塩基性部分又は酸性部分を含有する親化合物から従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、又はこれらの２つの混合液中で、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性溶媒が使用される。「薬学的に許容される塩」という文言は、モノ塩又は１：１の塩に限定されない。例えば、「薬学的に許容される塩」には、二塩酸塩などのビス塩も含まれる。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に見出され、そのそれぞれは、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0049】

本明細書で使用される場合、「組成物」又は「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つの化合物と薬学的に許容される担体との混合物を指す。医薬組成物は、患者又は対象への組成物の投与を容易にする。化合物を投与する複数の技術が当該技術分野に存在し、静脈内、経口、エアロゾル、非経口、眼、肺、及び局所投与が挙げられるがこれらに限定されない。

【0050】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的に許容される物質、組成物又は担体、例えば、液体又は固体の増量剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、希釈剤、賦形剤、増粘剤、溶媒又はカプセル化材料であって、患者に有用な化合物を、その意図される機能を果たすことができるように運搬又は輸送することに関与するものを意味する。典型的に、そのような構築物は、ある器官又は身体の一部から、別の器官又は身体の部分に運搬又は輸送される。各担体は、本明細書で開示される化合物を含む製剤の他の成分と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能し得る物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、粉末トラガカント、モルト、ゼラチン、タルク、カカオ脂及び坐剤ワックスなどの賦形剤、ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油などの油、プロピレングリコールなどのグリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル、寒天、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、界面活性剤、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、及び医薬製剤に用いられる他の無毒性適合性物質が挙げられる。

【0051】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」にはまた、本明細書で開示される化合物の活性と適合性があり、患者にとって生理学的に許容されるあらゆるコーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、ならびに吸収遅延剤なども含まれる。補助的な活性化合物も組成物に組み込むことができる。「薬学的に許容される担体」は、本明細書で開示される化合物（複数可）の薬学的に許容される塩を更に含み得る。医薬組成物に含まれ得る他の追加の成分は、当該技術分野において知られており、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｇｅｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，１９８５，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）に記載されており、参照により本明細書に援用される。

【0052】

本明細書で使用される場合、「ＲＥＣＩＳＴ１．１」とは、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ Ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン第１．１版を指す。Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ １．１）． Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．２００９ Ｊａｎ；４５（２）：２２８－４７を参照されたい。

【0053】

本明細書で使用される「単一製剤」という用語は、有効量の治療剤の両方を患者に送達するように製剤化された単一の担体又はビヒクルを指す。単一ビヒクルは、薬学的に許容される任意の担体又は賦形剤とともに、各剤の有効量を送達するように設計される。いくつかの実施形態において、ビヒクルは、錠剤、カプセル剤、丸剤、又はパッチ剤である。他の実施形態において、ビヒクルは、溶液又は懸濁液である。

【0054】

「単位用量」という用語は、治療される患者に対して、両剤を１つの剤形で同時に投与することを意味するために本明細書で使用される。いくつかの実施形態において、単位用量は、単一製剤である。「単位用量」という用語は、本明細書で使用される場合、治療される患者に対して、両剤を２つの剤形で別個に同時に投与することを指すこともある。ある特定の実施形態において、単位用量は、１つ以上のビヒクルを含み、各ビヒクルが薬学的に許容される担体及び賦形剤とともに有効量の少なくとも１つの薬剤を含む。いくつかの実施形態において、単位用量は、患者に同時に投与される１つ以上の錠剤、カプセル剤、丸剤、又はパッチ剤である。

【0055】

投与量（化合物１及び化合物２）は、特に指示がない限り、遊離塩基相当量で表される。

【0056】

本明細書に記載される剤の組み合わせは、相乗効果を示し得る。例えば、Ｗａｇｌｅ，Ｍ－Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＫＣ ａｎｄ ＭＥＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ ｕｖｅａｌ ｍｅｌａｎｏｍａ，ＡＡＣＲ Ｍｅｅｔｉｎｇ ２０２１を参照されたく、その内容全体は、参照により本明細書に援用される。本明細書で使用される「相乗効果」という用語は、例えば、化合物１及び化合物２などの２つの剤の作用であって、ある効果、例えば、がんの症候性進行又はその症状を遅らせることが、各薬物をそれぞれ単独で投与した場合の単純な相加効果よりも大きくなる作用を指す。相乗効果は、例えば、シグモイドＥｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ相加性の式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６（１９２６））及び平均効果式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５（１９８４））などの好適な方法を使用して算出することができる。上で言及される各式を実験データに適用して対応するグラフを作成し、薬物の組み合わせ効果の評価に役立てることができる。上に言及される式に関連付けられた対応グラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線及び組み合わせ指数曲線である。

【0057】

本明細書で使用される場合、「相乗作用」という用語は、活性成分、すなわち、化合物１及び化合物２を一緒に使用した場合に達成される作用が、化合物を別個に使用した場合に得られる作用の合計よりも大きいことを指す。

【0058】

一実施形態において、本明細書で提供されるのは、有効量の化合物１及び化合物２を含む、併用療法である。薬剤（すなわち、化合物１及び化合物２）の組み合わせの「有効量」とは、組み合わせにより治療される障害の臨床的に観察可能なベースラインの徴候及び症状に対して観察可能な改善を提供するのに十分な量である。

【0059】

「経口剤形」には、経口投与用に処方された又はそれが意図された単位剤形が含まれる。

【0060】

組み合わせ物
本明細書で提供されるのは、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を含む、組み合わせ物である。組み合わせ物は、ブドウ膜黒色腫、例えば、ＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有するブドウ膜黒色腫；又は転移性ブドウ膜黒色腫を含む、様々ながんの治療に有用である。組み合わせ物は、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の治療にも有用であり得る。別の態様において、組み合わせ物は、多くのＰＫＣ関連疾患及び／又はｃ－ＭＥＴ関連疾患の治療に有用である。一態様において、組み合わせ物は、ｃ－ＭＥＴ増幅腫瘍又はｃ－ＭＥＴ高発現を有する腫瘍、例えば、ＮＳＣＬＣ、ＣＲＣ（大腸癌）、胃癌、ＨＣＣ（肝細胞癌）の治療に有用である。一態様において、本開示は、相乗効果のある組み合わせを提供する。そのようないくつかの実施形態において、本開示は、対象におけるブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の治療に使用するための、本明細書に記載される（ｉ）化合物１又はその薬学的に許容される塩と、（ｉｉ）化合物２又はその薬学的に許容される塩とを含む、組み合わせを提供し、ここで、成分（ｉ）及び成分（ｉｉ）は、相乗的である。

【0061】

化合物３－アミノ－Ｎ－（３－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピラジン－２－カルボキサミド（３－アミノ－Ｎ－［３－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジニル）－２－ピリジニル］－６－［３－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］－２－ピラジンカルボキサミドとしても知られる）は、以下の構造：

【化3】

（ダロバセルチブ又はＩＤＥ１９６として知られる）を有するか、又はその薬学的に許容される塩である。

【0062】

化合物１は、タンパク質キナーゼＣの強力かつ選択的な阻害剤である。化合物１、その合成、及びＰＫＣに対する生物学的活性は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５５９５１（ＷＯ２０１６０２０８６４）に見出すことができ、その全体が参照により援用される。ＷＯ２０１６０２０８６４の内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0063】

化合物３－［（１Ｒ）－１－（２，６－ジクロロ－３－フルオロフェニル）エトキシ］－５－（１－ピペリジン－４－イルピラゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（「化合物２」）は、以下の構造：

【化4】

（クリゾチニブ又はＰＦ－０２３４１０６６として知られる）を有するか、又はその薬学的に許容される塩である。

【0064】

クリゾチニブは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びその腫瘍原性バリアント（すなわち、ＡＬＫ融合イベント及び選択的な腫瘍原性ＡＬＫ変異）の阻害剤であり、また、肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ）、ｃ－ｒｏｓ腫瘍遺伝子１（Ｒｏｓ１）及びその腫瘍原性バリアント、ならびにＲｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’Ｏｒｉｇｉｎｅ Ｎａｎｔａｉｓ（ＲＯＮ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の阻害剤でもある。

【0065】

クリゾチニブ及びその薬学的に許容される塩は、国際公開第ＷＯ２００６／０２１８８４号、同第ＷＯ２００６／０２１８８１号及び同第ＷＯ２００７／０６６１８５号、ならびに米国特許第７，８５８，６４３号、同第８，２１７，０５７号及び同第８，７８５，６３２号に記載されている。ＡＬＫ又はｃ－ＭＥＴ／ＨＧＦＲによって媒介されるがんなどの異常な細胞成長の治療におけるクリゾチニブの使用は、米国特許第７，８２５，１３７号に記載されている。ＲＯＳが媒介するがんの治療におけるクリゾチニブの使用は、ＷＯ２０１３／０１７９８９に記載されている。前述の特許及び出願のそれぞれの内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0066】

したがって、一態様において、本明細書で提供されるのは、
（ｉ）約３００ｍｇの化合物１：

【化5】

又は相当量のその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）約２００ｍｇの化合物２：

【化6】

又は相当量のその薬学的に許容される塩とを含む、組み合わせ物である。

【0067】

別の態様において、本明細書で提供されるのは、（ｉ）約２００ｍｇ～約６００ｍｇの化合物１：

【化7】

又は相当量のその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）約４００ｍｇ～約５００ｍｇの化合物２：

【化8】

又は相当量のその薬学的に許容される塩とを含む、組み合わせ物である。

【0068】

更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、
（ｉ）約２００ｍｇの化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）約２００ｍｇの化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩とを含む、組み合わせ物である。

【0069】

また別の態様において、本明細書で提供されるのは、
（ｉ）約３００ｍｇの化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）約２５０ｍｇの化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩とを含む、組み合わせ物である。

【0070】

一実施形態において、上で提供される組み合わせ物は、約３００ｍｇの化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態において、組み合わせ物は、約２００ｍｇの化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩を含む。

【0071】

一実施形態において、上で提供される組み合わせ物は、約３００ｍｇの化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態において、組み合わせ物は、約２５０ｍｇの化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩を含む。

【0072】

別の実施形態において、組み合わせ物は、化合物１を遊離塩基として含む。更に別の実施形態において、組み合わせ物は、化合物２を遊離塩基として含む。

【0073】

一実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、及び６００ｍｇからなる群から選択される用量で、組み合わせ物中に存在する。別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇの用量で、組み合わせ物中に存在する。更に別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇの用量で、組み合わせ物中に存在する。また別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、錠剤として、経口投与される。別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。

【0074】

別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、１日１回（ＱＤ）２００ｍｇの用量で、組み合わせ物中に存在する。更に別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、１日１回（ＱＤ）３００ｍｇの用量で、組み合わせ物中に存在する。

【0075】

一実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、及び６００ｍｇからなる群から選択される用量で、組み合わせ物中に存在する。別の実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇの用量で、組み合わせ物中に存在する。更に別の実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇの用量で、組み合わせ物中に存在する。また別の実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、錠剤として、経口投与される。別の実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。

【0076】

別の実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、１日１回（ＱＤ）２００ｍｇの用量で、組み合わせ物中に存在する。更に別の実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、１日１回（ＱＤ）２５０ｍｇの用量で、組み合わせ物中に存在する。

【0077】

一実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇ ＢＩＤの用量で組み合わせ物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇ ＢＩＤの用量で組み合わせ物中に存在する。別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇ ＢＩＤの用量で組み合わせ物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇ ＢＩＤの用量で組み合わせ物中に存在する。更に別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇ ＢＩＤの用量で組み合わせ物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇ ＢＩＤの用量で組み合わせ物中に存在する。更に別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇ ＢＩＤの用量で組み合わせ物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇ ＢＩＤの用量で組み合わせ物中に存在する。

【0078】

一実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇの用量で組み合わせ物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇの用量で組み合わせ物中に存在する。別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇの用量で組み合わせ物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇの用量で組み合わせ物中に存在する。更に別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇの用量で組み合わせ物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇの用量で組み合わせ物中に存在する。更に別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇの用量で組み合わせ物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２５０ｍｇの用量で組み合わせ物中に存在する。

【0079】

一実施形態において、上記の組み合わせ物のいずれかは、非固定的組み合わせ物である。

【0080】

本明細書で提供される医薬組み合わせの投与は、例えば、症状の緩和、進行の遅延、又は阻害に関して、有益な効果、例えば、相乗的な治療効果をもたらし得、また、本発明の組み合わせにおいて使用される薬学的活性成分のうちの１つのみを用いる単剤療法と比較して、更なる驚くべき有益な効果、例えば、副作用の減少、生活の質の改善又は罹患率の低下をもたらし得る。

【0081】

前述の実施形態の一実施形態において、対象は、一次選択治療対象である。前述の実施形態の別の実施形態において、対象は、一次選択治療ＭＵＭ対象である。

【0082】

治療方法
一態様において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１：

【化9】

又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２：

【化10】

又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、
ここで、
化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約３００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与され、
化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、方法である。

【0083】

別の態様において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１：

【化11】

又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２：

【化12】

又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、
ここで、
化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で連日投与され、
化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約４００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で連日投与される、方法である。

【0084】

別の態様において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、ここで、
化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与され、
化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、方法である。

【0085】

また別の態様において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、ここで、
化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与され、
化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、方法である。

【0086】

別の態様において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、ここで、
化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約６００ｍｇの用量で連日投与され、
化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約４００ｍｇの用量で連日投与される、方法である。

【0087】

また別の態様において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２又はその薬学的に許容される塩とを投与することを含み、
ここで、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約３００ｍｇの用量で投与され、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２５０ｍｇの用量で投与される、方法である。

【0088】

一実施形態において、ブドウ膜黒色腫は、転移性ブドウ膜黒色腫である。別の実施形態において、ブドウ膜黒色腫は、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍である。別の実施形態において、ブドウ膜黒色腫は、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する転移性ブドウ膜黒色腫である。

【0089】

更に別の実施形態において、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍は、皮膚黒色腫である。

【0090】

また別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量で１日１回（ＱＤ）投与される。更に別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約３００ｍｇの用量で１日１回（ＱＤ）投与される。

【0091】

別の実施形態において、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。一実施形態において、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２５０ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。別の実施形態において、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量で１日１回（ＱＤ）投与される。更に別の実施形態において、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２５０ｍｇの用量で１日１回（ＱＤ）投与される。

【0092】

別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩の投与は、少なくとも１回の７日間投与サイクルを含む投与スケジュールの間、中断されない。

【0093】

更に別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩は、単一製剤で投与される。また別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む単一製剤で投与される。

【0094】

一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩は、別個に投与される。

【0095】

別の実施形態において、治療は、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を、実質的に同時に投与することを含む。更に別の実施形態において、治療は、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を、異なる時間に投与することを含む。

【0096】

また別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩が対象に投与され、続いて、化合物２又はその薬学的に許容される塩が投与される。一実施形態において、化合物２又はその薬学的に許容される塩が対象に投与され、続いて、化合物１又はその薬学的に許容される塩が投与される。

【0097】

一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、当該対象におけるブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の１つ以上の病変のサイズが縮小する。

【0098】

別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を投与することにより、当該対象におけるブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の複数の病変のうちの１つの成長速度が低下する。

【0099】

更に別の実施形態において、方法は、それを必要とする対象に、化合物１：

【化13】

を投与することを含む。

【0100】

また別の実施形態において、方法は、それを必要とする対象に、化合物２：

【化14】

を投与することを含む。

【0101】

一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩は、経口投与される。

【0102】

一実施形態において、中断のない治療サイクルは、対象又は患者が化合物１及び／又は化合物２の投与を欠かさないことを示す。例えば、化合物１が１回の７日間投与サイクルにおいて３００ｍｇ ＢＩＤで中断なく投与される場合、３００ｍｇの化合物１が７日間連続して１日あたり２回投与される。

【0103】

別の実施形態において、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法は、（ｉ）最初に、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に、少なくとも４回連続する７日間投与サイクルを含む治療期間にわたって、前述の実施形態のいずれかの投与レジメンに従って投与すること、次いで、（ｉｉ）化合物１もしくはその薬学的に許容される塩の用量を、該当する場合、３００ｍｇ ＢＩＤもしくは６００ｍｇの一日総量に増やすこと及び／又は（ｉｉｉ）化合物２もしくはその薬学的に許容される塩の用量を、該当する場合、２００ｍｇ ＢＩＤもしくは２５０ｍｇ一日総量に減らすことを更に含み得る。

【0104】

更に別の実施形態において、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする対象において行う方法は、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を、少なくとも２回以上連続する７日間投与サイクル、又は好ましくは少なくとも４回以上連続する７日間投与サイクルを含む投与スケジュールの間、中断なく投与し続けることを更に含み得る。特に実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも８回以上、１２回以上、２４回以上、４８回以上又は９６回以上連続する７日間投与サイクルを含む投与スケジュールの間、中断なく共投与され続ける。一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも８回以上、１２回以上、２４回以上、４８回以上又は９６回以上連続する７日間投与サイクルを含む投与スケジュールの間、中断なく共投与され続ける。別の実施形態において、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも８回以上、１２回以上、２４回以上、４８回以上又は９６回以上連続する７日間投与サイクルを含む投与スケジュールの間、中断なく共投与され続ける。

【0105】

治療方法のクールに関連する例示的な時間の長さは、約５年、約４年、約３年、約２年、約１年、約１１ヶ月、約１０ヶ月、約９ヶ月、約８ヶ月、約７ヶ月、約６ヶ月、約５ヶ月、約４ヶ月、約３ヶ月、約２ヶ月、又は約１ヶ月である。

【0106】

治療方法のクールに関連する例示的な時間の長さは、約５年など；又は任意の日数、週数、月数、もしくは年数の間であり得、例えば、治療サイクルは、５ヶ月と追加の数週及び／又は数日、又は１年と追加の数ヶ月、数週間、及び／又は数日などを含み得る。

【0107】

いくつかの実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩は、連続して投与される（すなわち、終了までの連続的治療）。

【0108】

治療されるＧＮＡＱ腫瘍又はＧＮＡ１１腫瘍は、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異における置換変異、挿入変異、及び／又は欠失を含む、多数の変異のうちの１つ以上を含み得る。いくつかの態様において、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異は、機能獲得型変異である。いくつかの態様において、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異は、ＰＫＣシグナル伝達経路を活性化する。様々な態様において、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異は、コドン２０９のグルタミン（Ｑ２０９）の置換及び／又はコドン１８３のアルギニン（Ｒ１８３）の置換であり得る。ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異は、コドン２０９のグルタミン（Ｑ２０９）以外の置換、コドン１８３のアルギニン（Ｒ１８３）の置換以外、又はその両方以外であり得る。いくつかの態様において、ＧＮＡＱ変異は、Ｑ２０９Ｐ、Ｑ２０９Ｌ、Ｑ２０９Ｈ、Ｑ２０９Ｋ、又はＱ２０９Ｙのうちの１つであるか、あるいは、ＧＮＡ１１変異は、Ｑ２０９Ｐ、Ｑ２０９Ｌ、Ｑ２０９Ｋ又はＱ２０９Ｈのうちの１つである。更なる態様において、ＧＮＡＱ変異は、Ｒ１８３Ｑであり得るか、あるいは、ＧＮＡ１１変異は、Ｒ１８３Ｃ又はＲ１８３Ｈであり得る。また更なる例において、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異は、Ｒ２５６、Ｌ２７９、Ｒ１６６、Ａ１６８、Ｒ２１０、Ｒ２１３、Ｒ１６６、Ａ２３１、Ａ３４２、Ｄ３３３、Ｇ１７１、Ｒ１４７、Ｒ７３、Ｔ４７、Ｅ１９１、Ｅ２２１、Ｒ１４９、Ｔ１７５、Ｔ３７９、Ｔ８５、Ａ８６、Ｅ１６３、Ｄ１９５、Ｅ３１９、Ｅ１９１、Ｅ２８０、Ｅ４９、Ｐ２９３、Ｒ３００、Ｒ３３８、Ｒ６０、Ｄ１５５、Ｄ２０５、Ｄ３２１、Ｉ２２６、Ｒ３７、又はＶ２４０のうちの１つ以上にある。更なる例において、ＧＮＡＱ腫瘍又はＧＮＡ１１腫瘍は、ＧＮＡＱにＱ２０９Ｐ、Ｑ２０９Ｌ、Ｑ２０９Ｈ、Ｑ２０９Ｋ、Ｑ２０９Ｙ、又はＲ１８３Ｑ変異のうちの１つ以上を含み得るか、あるいは、ＧＮＡＱ腫瘍又はＧＮＡ１１腫瘍は、ＧＮＡ１１にＱ２０９Ｐ、Ｑ２０９Ｌ、Ｑ２０９Ｈ、又はＱ２０９Ｋ変異のうちの１つ以上を含み得る。ＧＮＡＱ又はＧＮＡ１１における変異の追加例は、ＷＯ２０２０／１４６３５５に記載されており、その全体が参照により援用される。

【0109】

別の態様において、本明細書で提供されるのは、がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１：

【化15】

又はその薬学的に許容される塩と、
化合物２：

【化16】

その薬学的に許容される塩とを投与することを含み、
ここで、
化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの用量で連日投与され、
化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約４００ｍｇ～約５００ｍｇの用量で連日投与される、方法である。

【0110】

別の態様において、本明細書で提供されるのは、がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
ここで、
化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与され、
化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、方法である。

【0111】

更に別の態様において、本明細書で提供されるのは、がんを治療することを、それを必要とする対象において行う方法であって、当該対象に、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を投与することを含み、
ここで、
化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）投与され、
化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇの用量でＢＩＤ投与される、方法である。

【0112】

一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約３００ｍｇの用量でＢＩＤ投与され、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２５０ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。

【0113】

別の実施形態において、治療されるがんは、肺癌、結腸及び直腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、脳癌、腎臓癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃癌、神経膠腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭型腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、網膜芽細胞腫、子宮頸癌、黒色腫及び／又は皮膚癌、膀胱癌、子宮癌、精巣癌、食道癌、ならびに固形腫瘍からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病、及びリンパ腫である。他の実施形態において、がんは、肺癌、結腸癌、乳癌、神経芽細胞腫、白血病、又はリンパ腫である。更なる実施形態において、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）又は小細胞肺癌である。更なる実施形態において、がんは、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。更なる実施形態において、がんは、胃癌である。更なる実施形態において、がんは、大腸癌である。別の実施形態において、がんは、耳下腺癌腫である。

【0114】

別の実施形態において、治療されるがんは、ＧＮＡ１１変異又はＧＮＡＱ変異を有する固形腫瘍である。更に別の実施形態において、がんは、ブドウ膜黒色腫である。更に別の実施形態において、がんは、ＧＮＡ１１変異又はＧＮＡＱ変異を有するブドウ膜黒色腫である。また別の実施形態において、がんは、転移性ブドウ膜黒色腫である。また別の実施形態において、がんは、ＧＮＡ１１変異又はＧＮＡＱ変異を有する転移性ブドウ膜黒色腫である。一実施形態において、がんは、皮膚黒色腫である。一実施形態において、がんは、ＧＮＡ１１変異又はＧＮＡＱ変異を有する皮膚黒色腫である。一実施形態において、がんは、ＧＮＡ１１変異又はＧＮＡＱ変異を有する耳下腺癌腫である。

【0115】

別の実施形態において、治療されるがんは、ｃ－ＭＥＴ増幅又はｃ－ＭＥＴの高発現を有する腫瘍である。別の実施形態において、治療されるがんは、ｃ－ＭＥＴの高発現を有する腫瘍である。ｃ－ＭＥＴ増幅は、様々な技術、例えば、次世代シーケンシング（ＮＧＳ）又は蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を使用して決定することができる。ｃ－ＭＥＴの高発現は、免疫組織化学（ＩＨＣ）などの技術を使用して決定することができる。一実施形態において、ｃ－ＭＥＴ増幅がんは、ＮＳＣＬＣ又はＨＣＣである。別の実施形態において、ｃ－ＭＥＴの高発現を有するがんは、ＮＳＣＬＣ、ＨＣＣ、大腸癌、又は胃癌である。

【0116】

一実施形態において、がんは、白血病又はリンパ腫などの血液癌である。ある特定の実施形態において、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫である。ある特定の実施形態において、白血病は、骨髄性、リンパ球性、骨髄球性、リンパ芽球性、又は巨核球性白血病である。

【0117】

一実施形態において、本明細書で提供されるのは、治療における使用のための化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩である。

【0118】

一実施形態において、本明細書で提供されるのは、ブドウ膜黒色腫を治療することを、それを必要とする患者において行うことにおいて使用するための化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩である。

【0119】

一実施形態において、本明細書で提供されるのは、転移性ブドウ膜黒色腫を治療することを、それを必要とする患者において行うことにおいて使用するための化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩である。

【0120】

一実施形態において、本明細書で提供されるのは、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療することを、それを必要とする患者において行うことにおいて使用するための化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩である。

【0121】

別の実施形態において、本明細書で提供されるのは、皮膚黒色腫を治療することを、それを必要とする患者において行うことにおいて使用するための化合物１及び化合物２である。

【0122】

一実施形態において、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載されるＰＫＣ関連疾患及び／又はｃ－ＭＥＴ関連疾患、例えば、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱもしくはＧＮＡ１１に変異を有する腫瘍を治療するか、又はその症状を別様に緩和するための医薬の調製のための化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、ブドウ膜黒色腫は、転移性ブドウ膜黒色腫である。別の実施形態において、ブドウ膜黒色腫は、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍である。別の実施形態において、ブドウ膜黒色腫は、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する転移性ブドウ膜黒色腫である。一実施形態において、疾患は、ＧＮＡＱ又はＧＮＡ１１に変異を有する腫瘍である。

【0123】

本明細書で開示される治療方法のクールに関連する例示的な時間の長さには、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、約１６週間、約１７週間、約１８週間、約１９週間、約２０週間、約２１週間、約２２週間、約２３週間、約２４週間、約４ヶ月、約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１３ヶ月、約１４ヶ月、約１５ヶ月、約１６ヶ月、約１７ヶ月、約１８ヶ月、約１９ヶ月、約２０ヶ月、約２１ヶ月、約２２ヶ月、約２３ヶ月、約２４ヶ月、約３０ヶ月、約３年、約４年及び約５年など；又は任意の日数、週数、月数、もしくは年数の間であり得、例えば、治療サイクルは、５ヶ月と追加の数週及び／又は数日、又は１年と追加の数ヶ月、数週間、及び／又は数日などを含み得る。

【0124】

治療方法のクールに関連する例示的な時間の長さは、約５年、約４年、約３年、約２年、約１年、約１１ヶ月、約１０ヶ月、約９ヶ月、約８ヶ月、約７ヶ月、約６ヶ月、約５ヶ月、約４ヶ月、約３ヶ月、約２ヶ月、又は約１ヶ月であり得る。

【0125】

方法の一実施形態において、方法は、治療上有効な量の本明細書で提供される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組み合わせ又は組成物を、治療を必要とする対象（ヒト又は動物を含むが、これらに限定されない）（必要であると特定された対象を含む）に投与することを伴う。

【0126】

方法の別の実施形態において、治療は、当該量の化合物１又はその薬学的に許容される塩と、当該量の化合物２又はその薬学的に許容される塩とを共投与することを含む。一実施形態において、当該量の化合物１又はその薬学的に許容される塩及び当該量の化合物２又はその薬学的に許容される塩は、単一の製剤又は単位剤形中にある。更に他の実施形態において、当該量の化合物１又はその薬学的に許容される塩及び当該量の化合物２又はその薬学的に許容される塩は、別個の製剤中又は単位剤形中にある。

【0127】

前述の方法において、治療は、当該量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩及び当該量の化合物２もしくはその薬学的に許容される塩をほぼ同時に投与すること、又は当該量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩及び当該量の化合物２もしくはその薬学的に許容される塩を異なる時間に投与することを含み得る。前述の方法のいくつかの実施形態において、当該量の化合物１もしくはその薬学的に許容される塩及び／又は当該量の化合物２もしくはその薬学的に許容される塩は、化合物１もしくはその薬学的に許容される塩及び化合物２もしくはその薬学的に許容される塩の一方又は両方が単独で投与される場合には有効的ではないが、組み合わせの場合には有効である投与量で投与される。

【0128】

前述の方法の一実施形態において、治療は、当該対象におけるブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の複数の病変のうちの１つのサイズを縮小させる。

【0129】

前述の方法の一実施形態において、治療は、当該対象における転移性ブドウ膜黒色腫の複数の病変のうちの１つのサイズを縮小させる。

【0130】

前述の方法の一実施形態において、治療は、当該対象におけるＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の複数の病変のうちの１つのサイズを縮小させる。

【0131】

前述の方法の一実施形態において、治療は、当該対象におけるブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の複数の病変のうちの１つの成長速度を低下させる。

【0132】

前述の方法の一実施形態において、治療は、当該対象における転移性ブドウ膜黒色腫の複数の病変のうちの１つの成長速度を低下させる。

【0133】

前述の方法の一実施形態において、治療は、当該対象におけるＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の複数の病変のうちの１つの成長速度を低下させる。

【0134】

前述の方法の一実施形態において、対象は、一次選択治療対象である。別の実施形態において、対象は、一次選択治療ＭＵＭ対象である。

【0135】

医薬組成物
一態様において、本明細書で提供されるのは、化合物１又はその薬学的に許容される塩、化合物２又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。一実施形態において、医薬組成物は、患者のブドウ膜黒色腫の治療に使用するためのものである。更に別の実施形態において、ブドウ膜黒色腫は、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍である。更に別の実施形態において、ブドウ膜黒色腫は、転移性ブドウ膜黒色腫である。更に別の実施形態において、転移性ブドウ膜黒色腫は、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍である。一実施形態において、医薬組成物は、患者におけるＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の治療に使用するためのものである。一実施形態において、医薬組成物は、患者におけるＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の治療に使用するためのものであり、ここで、固形腫瘍は、皮膚黒色腫である。

【0136】

一実施形態において、医薬組成物は、当該対象におけるブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の１つ以上の病変のサイズを縮小させる。別の実施形態において、医薬組成物は、当該対象におけるブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の複数の病変のうちの１つの成長速度を低下させる。更に別の実施形態において、ブドウ膜黒色腫は、転移性ブドウ膜黒色腫である。

【0137】

一実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、及び６００ｍｇからなる群から選択される用量で医薬組成物中に存在する。別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量で、医薬組成物中に存在する。更に別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇの用量で、医薬組成物中に存在する。更に別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇの用量で、医薬組成物中に存在する。また別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、錠剤として、経口投与される。別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。

【0138】

一実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、及び６００ｍｇからなる群から選択される用量で医薬組成物中に存在する。別の実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量で、医薬組成物中に存在する。別の実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、２００ｍｇの用量で、医薬組成物中に存在する。更に別の実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇの用量で、医薬組成物中に存在する。また別の実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、錠剤として、経口投与される。別の実施形態において、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、１日２回（ＢＩＤ）投与される。

【0139】

一実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ ＢＩＤの用量で医薬組成物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。更に別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇ ＢＩＤの用量で医薬組成物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇ ＢＩＤの用量で医薬組成物中に存在する。別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇ ＢＩＤの用量で医薬組成物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。更に別の実施形態において、化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約３００ｍｇ ＢＩＤの用量で医薬組成物中に存在し、化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩は、約２５０ｍｇ ＢＩＤの用量で医薬組成物中に存在する。

【0140】

一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、３００ｍｇ ＢＩＤの用量で医薬組成物中に存在し、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。

【0141】

一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、２００ｍｇ ＢＩＤの用量で医薬組成物中に存在し、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、２００ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。

【0142】

一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、３００ｍｇ ＢＩＤの用量で医薬組成物中に存在し、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、２５０ｍｇの用量でＢＩＤ投与される。

【0143】

一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量で医薬組成物中に存在し、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇで投与される。更に別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量で医薬組成物中に存在し、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２５０ｍｇの用量で医薬組成物中に存在する。別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約３００ｍｇの用量で医薬組成物中に存在し、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２００ｍｇの用量で投与される。更に別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩は、化合物１の遊離塩基相当量として、約３００ｍｇの用量で医薬組成物中に存在し、化合物２又はその薬学的に許容される塩は、化合物２の遊離塩基相当量として、約２５０ｍｇの用量で医薬組成物中に存在する。

【0144】

別の態様において、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示される化合物を薬学的に許容される担体とともに含む、医薬組成物又は医薬組み合わせである。

【0145】

別の態様において、本明細書で提供されるのは、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物である。別の実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体を更に含む。

【0146】

医薬組成物の一実施形態において、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び化合物２又はその薬学的に許容される塩は、同じ製剤中にある。組み合わせ物の別の実施形態において、化合物１及び化合物２は、別個の製剤中にある。本実施形態の更なる実施形態において、製剤は、同時投与又は逐次投与用である。

【0147】

医薬組成物の投与は、組み合わせを単一の製剤もしくは単位剤形で投与すること、組み合わせの個々の剤を同時ではあるが別個に投与すること、又は組み合わせの個々の剤を任意の好適な経路によって逐次投与することを含む。組み合わせの個々の剤の投与量は、剤（複数可）のうちの１つを、組み合わせの他の剤（複数可）と比較してより頻繁に投与する必要があることもある。したがって、適切な投与を可能にするために、包装された医薬製品は、剤の組み合わせを含有する１つ以上の剤形と、剤の組み合わせのうちの１つを含有し、組み合わせの他の剤（複数可）は含有しない１つ以上の剤形とを含み得る。

【0148】

前述の実施形態の一実施形態において、対象は、一次選択治療対象である。前述の実施形態の別の実施形態において、対象は、一次選択治療ＭＵＭ対象である。

【0149】

投与／投与量／製剤
医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性を与えることなく、特定の患者、組成物及び投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効である活性成分の量が得られるように変化させてもよい。

【0150】

特に、選択される投与量のレベルは、採用される特定の化合物の活性、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物もしくは材料、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康状態及び過去の病歴、ならびに医療分野でよく知られている同様の要因を含む、様々な要因に依存する。

【0151】

当該技術分野における通常の技術を有する医師、例えば、内科医又は獣医であれば、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、内科医又は獣医は、開示化合物の用量が設定された医薬組成物の投与を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。

【0152】

具体的な実施形態において、投与の容易性及び投与量の均一性のために、化合物を投与単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される場合、投与単位剤形は、治療を受ける患者に対する単位投与量として適した物理的に別々の単位を指し、各単位は、必要な医薬ビヒクルとともに所望の治療効果をもたらすように算出された所定量の開示化合物を含有する。投与単位剤形は、（ａ）開示化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果、ならびに（ｂ）患者の疼痛、抑鬱性障害、又は薬物依存の治療のためにかかる開示化合物を調合する／製剤化する技術分野における本質的な制限によって規定され、またそれに直接依存する。

【0153】

一実施形態において、本明細書で提供される化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤又は担体を使用して製剤化される。一実施形態において、本明細書で提供される医薬組成物は、治療上有効な量の開示化合物と、薬学的に許容される担体とを含む。

【0154】

毒性を伴わずに効力をもたらす薬物化合物の最適な比率、個々の投与量及び組み合わせ投与量、ならびに濃度は、標的部位に対する活性成分の利用可能性のカイネティクスに基づき、当業者に知られている方法を使用して決定される。

【0155】

本明細書で考察される組成物のいずれかの投与経路には、経口、鼻腔、直腸、経膣、非経口、頬、舌下又は局所が含まれる。化合物は、任意の好適な経路による投与、例えば、経口又は非経口、例えば、経皮、経粘膜（例えば、舌下、舌側、（経）頬、（経）尿道、膣（例えば、経膣及び膣周辺）、（経）鼻及び（経）直腸）、膀胱内、肺内、十二指腸内、胃内、髄腔内、皮下、筋肉内、皮内、動脈内、静脈内、気管支内、吸入、及び局所投与用に製剤化され得る。一実施形態において、好ましい投与経路は、経口である。

【0156】

好適な組成物及び剤形としては、例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、顆粒剤、ビーズ剤、経皮パッチ、ゲル剤、散剤、ペレット剤、マグマ剤、ロゼンジ剤、クリーム剤、ペースト剤、貼付剤、ローション剤、ディスク剤、坐剤、鼻腔又は経口投与用の液体スプレー剤、吸入用の乾燥粉末剤又はエアロゾル製剤、膀胱内投与用の組成物及び製剤などが挙げられる。製剤及び組成物は、本明細書に記載される特定の製剤及び組成物に限定されないことが理解されるべきである。

【0157】

経口適用には、錠剤、糖衣錠、液剤、ドロップ剤、坐剤、又はカプセル剤、カプレット剤、及びゼラチンカプセル剤が特に好適である。経口使用が意図された組成物は、当該技術分野において知られている任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である不活性で無毒性の薬学的賦形剤からなる群から選択される１つ以上の剤を含有し得る。そのような賦形剤としては、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンなどの造粒剤及び崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ならびにステアリン酸マグネシウムなどの滑沢化剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされなくてもよいし、美観又は活性成分の放出遅延のために既知の技術によってコーティングされてもよい。経口用製剤はまた、活性成分を不活性希釈剤と混合した硬ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。

【0158】

非経口投与の場合、開示化合物は、注射又は注入用、例えば、静脈内、筋肉内もしくは皮下注射もしくは注入用、又はボーラス投与もしくは持続注入での投与用に製剤化することができる。油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤、乳剤が使用されてもよく、任意選択により、懸濁化剤、安定化剤又は分散剤などの他の製剤化剤を含有する。

【0159】

キット
一態様において、本開示は、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療するためのキットであって、約４００ｍｇ～約６００ｍｇの単位投与量の化合物１又は相当用量のその薬学的に許容される塩と、約４００ｍｇ～約５００ｍｇの単位投与量の化合物２又は相当用量のその薬学的に許容される塩とを含む、キットを提供する。別の実施形態において、本開示は、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療するためのキットであって、約３００ｍｇの量の化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩と、約２００ｍｇの量の化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩とを含む、キットを提供する。別の実施形態において、本開示は、ブドウ膜黒色腫又はＧＮＡＱ変異もしくはＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍を治療するためのキットであって、１日あたり約４００ｍｇ～１日あたり約６００ｍｇの量の化合物１又は相当量のその薬学的に許容される塩と、１日あたり約４００ｍｇ～１日あたり約５００ｍｇの量の化合物２又は相当量のその薬学的に許容される塩とを含む、キットを提供する。いくつかの実施形態において、キットは、包装及び説明を更に含む。更に別の実施形態において、ブドウ膜黒色腫は、転移性ブドウ膜黒色腫である。更に別の実施形態において、転移性ブドウ膜黒色腫は、ＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍である。一実施形態において、キットは、患者におけるＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の治療に使用するためのものである。一実施形態において、キットは、患者におけるＧＮＡＱ変異又はＧＮＡ１１変異を有する固形腫瘍の治療に使用するためのものであり、ここで、固形腫瘍は、皮膚黒色腫である。

【0160】

ある特定の実施形態において、キットは、化合物１又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物と、化合物２又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物とを含む、医薬製品を含む。

【0161】

いくつかの実施形態において、キットは、化合物１又はその薬学的に許容される塩；化合物２又はその薬学的に許容される塩；及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物を含む。

【0162】

追加の実施形態において、医薬キットが提供される。キットは、医薬組成物の保存のために承認された密封容器を含み、この容器には上記の医薬組成物のうちの１つが含まれている。いくつかの実施形態において、密封容器は、空気と成分の接触を最小限にするものであり、例えば、エアレスボトルである。他の実施形態において、密封容器は、密封チューブである。キットには、組成物の使用のための説明書及び組成物についての情報が含まれるものとする。

【0163】

具体的な実施形態において、組み合わせの化合物は、組み合わせの化合物全てを含有する単一の製剤もしくは単位剤形を投与するか、又は組み合わせの化合物の別個の製剤もしくは単位剤形を投与するかにかかわらず、同じスケジュールで投与することができる。しかしながら、組み合わせで使用される化合物のいくつかは、１日１回よりも頻繁に投与される場合もあれば、組み合わせの他の化合物とは異なる頻度で投与される場合もある。したがって、一実施形態において、キットは、化合物の組み合わせの化合物全てを含有する製剤又は単位剤形と、剤の組み合わせの化合物のうちの１つを含むが追加の活性化合物は含まない追加の製剤又は単位剤形とを容器内に含み、剤形を一定のスケジュールで投与するための説明書を含有する。

【0164】

本明細書で提供されるキットには、例えば、患者もしくは医療提供者に対して、又は包装された医薬製剤のラベルとして、処方情報が含まれる。処方情報には、例えば、医薬製剤に関する有効性、投与量及び投与、禁忌、ならびに副作用情報が含まれ得る。

【0165】

前述の全てにおいて、本発明の化合物の組み合わせは、単独で、混合物として、又は追加の活性剤とともに投与することができる。

【0166】

本明細書で提供されるキットは、その中に収容される構成要素を適切に維持するために必要な条件（例えば、冷蔵又は冷凍）に合わせて設計することができる。キットは、その中に入っている構成要素の識別情報、及び使用説明（例えば、投与パラメーター、活性成分（複数可）の臨床薬理学、例えば、作用機序（複数可）、薬物動態学及び薬力学、副作用、禁忌など）を含む、ラベル又は添付文書を含有し得る。

【0167】

キットの各構成要素は、個々の容器内に封入することができ、様々な容器の全てを単一の包装内に収めることができる。ラベル又は添付文書は、ロット番号及び有効期限などの製造元情報を含み得る。ラベル又は添付文書は、例えば、構成要素を収容する物理的構造と一体化させるか、物理的構造内に別個に収容するか、又はキットの構成要素（例えば、アンプル、シリンジ又はバイアル）に貼り付けることができる。

【0168】

当業者であれば、本明細書に記載される具体的な手順、実施形態、特許請求の範囲、及び実施例に対する多くの等価物を認識し、又は通常の実験以上のことをすることなく当該等価物を確認することができるであろう。そのような等価物は、本開示の範囲内であり、添付の特許請求の範囲に含まれるものとみなされる。例えば、反応条件、例えば、限定するものではないが、反応時間、反応サイズ／体積、及び実験試薬、例えば、溶媒、触媒、圧力、雰囲気条件、例えば、窒素雰囲気、及び還元／酸化剤を、通常の実験以上のことを行うことなく、当該技術分野で認識されている代替物を用いて変更することは、本出願の範囲内であることは理解されるべきである。

【0169】

本明細書において値及び範囲が提供される場合、これらの値及び範囲によって包含される全ての値及び範囲は、本開示の範囲内に包含されることを理解されたい。更に、これらの範囲内にある全ての値、ならびに値の範囲の上限又は下限も本出願によって企図される。

【0170】

以下の実施例は、本開示の態様を更に例示するものである。しかしながら、これらの実施例は、記載される本開示の教示をあらゆる意味で限定するものではない。

【実施例】

【0171】

本明細書に開示される化合物及び方法を以下の実施例によって更に説明するが、更なる限定として解釈されるべきではない。本開示の実施は、特に指定のない限り、当該技術分野の範囲内である、有機合成、細胞生物学、細胞培養、及び分子生物学の従来の技術を採用する。

【0172】

本明細書で開示される化合物を調製するためのプロセスは、少なくともＷＯ２０１６／０２０８６４及びＷＯ２００６／０２１８８４に見出すことができ、これらの内容は、その全体が援用される。

【0173】

実施例１：臨床データ
化合物１（ダロバセルチブ）及び化合物２（クリゾチニブ）を転移性ブドウ膜黒色腫（ＭＵＭ）で評価するヒト臨床試験において、転移性ブドウ膜黒色腫（ＭＵＭ）を有する患者を治療した。その結果を表１～４に示す。

【表1】

【0174】

臨床データ観察（表１）
１．全患者が標的病変の腫瘍縮小を示した（１回以上のスキャンがあり、評価可能な患者ｎ＝１６）。
２．患者集団は、２回以上のスキャンがある前治療の多い（例えば、２以上の治療法を含む前治療）転移性ブドウ膜黒色腫（ＭＵＭ）患者である（ｎ＝１３）^＊。
ａ．患者４名で部分奏効（ＰＲ）が確認された。これらの４名の患者のうち３名が以前に免疫療法を受けていた。
ｂ．５名の患者が３０％を超える腫瘍縮小を示している。

【表2】

【表3】

【表4】

【0175】

臨床データ観察（表４）
評価可能な全選択治療ＭＵＭ患者の８９％で腫瘍縮小が観察された（ｎ＝３１／３５）。評価可能な全選択治療ＭＵＭ患者において観察された全奏効率（ＯＲＲ）は３１％であった（ｎ＝１１／３５、確定部分奏効（ｃＰＲ））。評価可能な全選択治療ＭＵＭ患者の４３％で３０％を超える腫瘍縮小が観察された（ｎ＝１５／３５）。評価可能な全選択治療ＭＵＭ患者の８３％で病勢コントロール率（ＤＣＲ、最良総合効果としてのｃＰＲ、ｕＰＲ（未確定部分奏効）、又はＳＤ（安定）を含む）が観察された（ｎ＝２９／３５）。評価可能な全選択治療ＭＵＭ患者において観察された確定部分奏効（ｃＰＲ）は３１％であった（ｎ＝１１／３５）。評価可能な一次選択治療ＭＵＭ患者において観察された全奏効率（ＯＲＲ）は５０％であった（ｎ＝４／８ ｃＰＲ）。評価可能な一次選択治療ＭＵＭ患者の７５％で腫瘍縮小が観察された（ｎ＝６／８）。評価可能な一次選択治療ＭＵＭ患者の６３％で３０％を超える腫瘍縮小が観察された（ｎ＝５／８）。評価可能な一次選択治療ＭＵＭ患者の７５％で病勢コントロール率（ＤＣＲ、最良総合効果としてのｃＰＲ、ｕＰＲ、又はＳＤを含む）が観察された（ｎ＝６／８）。評価可能な一次選択治療ＭＵＭ患者において観察された確定部分奏効（ｃＰＲ）は５０％であった（ｎ＝６／８）。

【0176】

無増悪生存期間中央値（ｍＰＦＳ）はまだ達していないが、ｍＰＦＳは一次選択治療ＭＵＭ患者で５ヶ月超であり、全選択治療ＭＵＭ患者で約５ヶ月である。

【0177】

一次選択治療ＭＵＭ患者又は全選択治療患者において、奏効期間中央値（ＤＯＲ）はまだ達していない。全選択治療ＭＵＭ患者において、ｃＰＲの患者１１名のうち７名が奏効を維持している。一次選択治療ＭＵＭ患者において、ｃＰＲの患者４名のうち４名が奏効を維持している。表４のデータは、２０２２年６月２６日現在のものである。

【0178】

実施例２
患者適格基準
組み入れ基準：
・患者は、１８歳以上でなければならない
・以下のいずれかの診断を受けていること：
・ＭＵＭ：組織学的もしくは細胞学的に確定された転移性疾患のあるブドウ膜黒色腫。又は
・ＭＵＭ以外：進行性皮膚黒色腫、大腸癌、もしくは他の固形腫瘍で、これまでの標準治療後に進行したか、もしくは満足な代替治療法がなく、ＧＮＡＱ／１１ホットスポット変異の証拠があるもの
・測定可能な疾患
・米国東海岸がん臨床試験グループが≦１で、予想余命が３ヶ月超であること
・スクリーニング時に十分な臓器機能があること
・避妊治療を受けていない男性及び妊娠する可能性のある女性患者の場合、十分な避妊措置があること
・クリゾチニブ開始前の少なくとも４週間前までに、先行する化学療法、他の適用可能な治療法又は大手術が完了していなければならない
・末梢神経障害の既往がある患者の場合、クリゾチニブの開始前に、そのグレードが１以下であれば含めることができる
除外基準：
・症候性の脳転移が確認されている
・ＰＫＣ阻害剤による治療歴がある
・ＭＳＩ－Ｈ／ｄＭＭＲ腫瘍が確認されており、免疫チェックポイント阻害剤の投与歴がない者
・先の抗がん療法による有害事象が消失していない
・後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連疾病、Ｂ型肝炎ウイルス、又はＣ型肝炎ウイルスが確認されている
・継続的な治療を必要とする活動性感染
・手術又は放射線療法を受けたばかりである
・胃切除歴もしくは上部腸切除歴又は任意の他の胃腸障害もしくは欠損がある
・妊娠中又は授乳中の女性
・心機能障害
・試験参加前に中止することができない禁止薬物による治療
・ＩＤＥ１９６パウダーインカプセル（ＰＩＣ）製剤又はクリゾチニブが投与される患者の場合、哺乳動物肉製品及びゼラチンに対するアレルギー
・ＡＬＫ、ＭＥＴ、又はＲＯＳ１を直接標的とした前治療
・脊髄圧迫
・肺炎又は間質性肺疾患の病歴
・失神の病歴

【表5】

【0179】

表５は、ＭＵＭ患者に関連する他の治療法との交差試験の比較を示す。化合物１は３００ｍｇ ＢＩＤで投与され、化合物２は２００ｍｇ ＢＩＤで投与される。

【0180】

本明細書には、本発明者らが認識している本発明を実施するための最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態が記載されている。前述の説明を読めば、当業者には本開示の実施形態の変形形態が明らかとなり得、当業者はそのような変形形態を適宜採用し得ることが想定される。したがって、本発明が本明細書に具体的に記載される以外の方法で実施され、本発明は、適用される法律によって認められるように、添付の特許請求の範囲に列挙される主題の変更及び等価物を全て含むことが意図される。更に、その可能な限りの全ての変形形態における上述の要素のあらゆる組み合わせは、本明細書で特に指定のない限り、又は文脈と明らかに矛盾しない限り、本出願に包含される。

【0181】

本明細書で引用される全ての特許出願、特許、及び印刷刊行物は、その全体が参照により本明細書に援用される。ただし、任意の定義、主題の否定又は放棄を除き、また援用される資料が本明細書の明示的な開示と矛盾する場合を除くものとし、その場合には、本開示の文言が優先される。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】