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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-15
(54)【発明の名称】ＦＧＦＲ阻害剤の固体状形態
(51)【国際特許分類】
C07D 403/14 20060101AFI20241108BHJP
A61K 31/4184 20060101ALI20241108BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241108BHJP
【ＦＩ】
C07D403/14 CSP
A61K31/4184
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024534140
(86)(22)【出願日】2022-12-07
(85)【翻訳文提出日】2024-08-01
(86)【国際出願番号】 US2022081060
(87)【国際公開番号】W WO2023107980
(87)【国際公開日】2023-06-15
(31)【優先権主張番号】63/287,212
(32)【優先日】2021-12-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522162945
【氏名又は名称】キネート バイオファーマ インク．
(74)【代理人】
【識別番号】110003797
【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】カルドア，スティーヴン ダブリュー．
(72)【発明者】
【氏名】カノーニ，トウフィケ
(72)【発明者】
【氏名】フィミスター，アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】レディ，ジャヤチャンドラ ピー．
(72)【発明者】
【氏名】ティホナス，ジョン
(72)【発明者】
【氏名】チョパード，シュバム
(72)【発明者】
【氏名】パンディ，プリータンシュ
(72)【発明者】
【氏名】コックス，ジェイソン エム．
(72)【発明者】
【氏名】カニア，ロバート
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC39
4C086GA07
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA02
4C086NA03
4C086ZB26
(57)【要約】
本開示は、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの固体状形態に関する。当該固体状形態は、疾患を処置するための医薬組成物および剤形の調製において有用である。
【選択図】図４
【選択図】図４
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の化合物１【化1】
【請求項2】
結晶性である、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの固体形態。
【請求項3】
１１．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項4】
７．９°±０．３および１３．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３に記載の固体形態。
【請求項5】
９．５°±０．３、１８．９°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３または４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項6】
１５．９°±０．３、２０．５°±０．３、および２２．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３～５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項7】
２０．８°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３～６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項8】
７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項9】
７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項８に記載の固体形態。
【請求項10】
７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項９に記載の固体形態。
【請求項11】
７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１０に記載の固体形態。
【請求項12】
７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１１に記載の固体形態。
【請求項13】
７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１２に記載の固体形態。
【請求項14】
図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項15】
１９３．１℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項３～１４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項16】
図５に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項３～１５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項17】
熱重量分析によって判定される最大２００℃±１０．０での１．１％±０．５未満の重量損失を示す、請求項３～１６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項18】
図５に示すような熱重量分析サーモグラムを示す、請求項３～１７のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項19】
他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない、請求項３～１８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項20】
他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１９に記載の固体形態。
【請求項21】
不純物を実質的に含まない、請求項３～２０のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項22】
不純物の量が２％以下である、請求項２１に記載の固体形態。
【請求項23】
５．０°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項24】
１０．１°±０．３および１７．１°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２３に記載の固体形態。
【請求項25】
８．５°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２３または２４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項26】
９．３°±０．３、１３．０°±０．３、および１６．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項27】
１２．１°±０．３および１５．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項28】
５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項29】
５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２８に記載の固体形態。
【請求項30】
５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２９に記載の固体形態。
【請求項31】
５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３０に記載の固体形態。
【請求項32】
５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３１に記載の固体形態。
【請求項33】
５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３２に記載の固体形態。
【請求項34】
図２に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項35】
５３．５℃±１０．０、１０６．５℃±５．０、および１９３．７℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項２３～３４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項36】
図３に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項２３～３５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項37】
熱重量分析によって判定される最大７６℃±１０．０での４．９％±０．５未満の重量損失を示す、請求項２３～３６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項38】
図３に示すような熱重量分析サーモグラムを示す、請求項２３～３７のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項39】
他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない、請求項２３～３８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項40】
他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項３９に記載の固体形態。
【請求項41】
不純物を実質的に含まない、請求項２３～４０のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項42】
不純物の量が２％以下である、請求項４１に記載の固体形態。
【請求項43】
８．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項44】
５．０°±０．３および１２．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項４３に記載の固体形態。
【請求項45】
２３．９°±０．３および２４．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項４３または４４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項46】
１１．５°±０．３、２０．３°±０．３、および２１．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項47】
１１．６°±０．３、１５．９°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項48】
５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項49】
５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項４８に記載の固体形態。
【請求項50】
５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項４９に記載の固体形態。
【請求項51】
５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項５０に記載の固体形態。
【請求項52】
５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項５１に記載の固体形態。
【請求項53】
５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項５２に記載の固体形態。
【請求項54】
図７に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項55】
１６４．０℃±５．０および１９０．６℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項４３～５４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項56】
図８に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項４３～５５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項57】
熱重量分析によって判定される最大２０５℃±１０．０での２．９％±０．５未満の重量損失を示す、請求項４３～５６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項58】
図８に示すような熱重量分析サーモグラムを示す、請求項４３～５７のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項59】
他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない、請求項４３～５８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項60】
他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項５９に記載の固体形態。
【請求項61】
不純物を実質的に含まない、請求項４３～６０のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項62】
不純物の量が２％以下である、請求項６１に記載の固体形態。
【請求項63】
５．１°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項64】
１０．２°±０．３および８．６°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６３に記載の固体形態。
【請求項65】
１２．２°±０．３および１７．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６３または６４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項66】
６．４°±０．３、１３．４°±０．３、および１５．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項67】
１５．８°±０．３および２６．０°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６３～６６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項68】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項69】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６８に記載の固体形態。
【請求項70】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６９に記載の固体形態。
【請求項71】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項７０に記載の固体形態。
【請求項72】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項７１に記載の固体形態。
【請求項73】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項７２に記載の固体形態。
【請求項74】
図９に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項75】
６６．２℃±５．０、１０６．４℃±５．０、および１９３．６℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項６３～７４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項76】
図１０に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項６３～７５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項77】
熱重量分析によって判定される最大９４℃±１０．０での２．９％±０．５未満の重量損失を示す、請求項６３～７６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項78】
図１０に示すような熱重量分析サーモグラムを示す、請求項６３～７７のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項79】
他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない、請求項６３～７８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項80】
他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項７９に記載の固体形態。
【請求項81】
不純物を実質的に含まない、請求項６３～８０のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項82】
不純物の量が２％以下である、請求項８１に記載の固体形態。
【請求項83】
５．１°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項84】
１０．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項８３に記載の固体形態。
【請求項85】
６．４°±０．３および２５．６°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項８３または８４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項86】
８．７°±０．３、１１．９°±０．３、および１５．６°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項８３～８５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項87】
１３．５°±０．３および２５．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項８３～８６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項88】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項89】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項８８に記載の固体形態。
【請求項90】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項８９に記載の固体形態。
【請求項91】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項９０に記載の固体形態。
【請求項92】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項９１に記載の固体形態。
【請求項93】
５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項９２に記載の固体形態。
【請求項94】
図１１に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項95】
１０５．８℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項８３～９４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項96】
図１２に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項８３～９５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項97】
熱重量分析によって判定される最大１０１℃±１０．０での２．１％±０．５未満の重量損失を示す、請求項８３～９６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項98】
図１２に示すような熱重量分析サーモグラムを示す、請求項８３～９７のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項99】
他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない、請求項８３～９８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項100】
他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項９９に記載の固体形態。
【請求項101】
不純物を実質的に含まない、請求項８３～１００のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項102】
不純物の量が２％以下である、請求項１０１に記載の固体形態。
【請求項103】
９．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項104】
５．２°±０．３および２３．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１０３に記載の固体形態。
【請求項105】
５．７°±０．３、１０．２°±０．３、および１９．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１０３または１０４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項106】
６．５°±０．３、１５．５°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１０３～１０５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項107】
７．４°±０．３、１５．０°±０．３、１９．０°±０．３、および２４．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１０３～１０６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項108】
５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項109】
５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１０８に記載の固体形態。
【請求項110】
５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１０９に記載の固体形態。
【請求項111】
５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１１０に記載の固体形態。
【請求項112】
５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１１１に記載の固体形態。
【請求項113】
５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１１２に記載の固体形態。
【請求項114】
図１３に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項115】
１１２．３℃±５．０および１９３．７℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１０３～１１４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項116】
図１４に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１０３～１１５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項117】
熱重量分析によって判定される最大１２６℃±１０．０での４．３％±０．５未満の重量損失を示す、請求項１０３～１１６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項118】
図１４に示すような熱重量分析サーモグラムを示す、請求項１０３～１１７のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項119】
他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない、請求項１０３～１１８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項120】
他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１１９に記載の固体形態。
【請求項121】
不純物を実質的に含まない、請求項１０３～１２０のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項122】
不純物の量が２％以下である、請求項１２１に記載の固体形態。
【請求項123】
５．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項124】
９．８°±０．３および２３．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１２３に記載の固体形態。
【請求項125】
５．０°±０．３および１５．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１２３または１２４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項126】
１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、および２６．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１２３～１２５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項127】
９．１°±０．３、２５．６°±０．３、および２７．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１２３～１２６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項128】
５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項129】
５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１２８に記載の固体形態。
【請求項130】
５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１２９に記載の固体形態。
【請求項131】
５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１３０に記載の固体形態。
【請求項132】
５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１３１に記載の固体形態。
【請求項133】
５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１３２に記載の固体形態。
【請求項134】
図１５に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項135】
１２０．８℃±５．０および１９５．１℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１２３～１３４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項136】
図１６に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１２３～１３５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項137】
熱重量分析によって判定される最大１１９℃±１０．０での３．９％±０．５未満の重量損失を示す、請求項１２３～１３６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項138】
図１６に示すような熱重量分析サーモグラムを示す、請求項１２３～１３７のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項139】
他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない、請求項１２３～１３８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項140】
他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１３９に記載の固体形態。
【請求項141】
不純物を実質的に含まない、請求項１０３～１４０のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項142】
不純物の量が２％以下である、請求項１４１に記載の固体形態。
【請求項143】
５．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項144】
５．２°±０．３および１５．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１４３に記載の固体形態。
【請求項145】
５．０°±０．３および１０．１°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１４３または１４４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項146】
８．４°±０．３、９．８°±０．３、および２３．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１４３～１４５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項147】
１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、および２５．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１４３～１４６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項148】
５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項149】
５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１４８に記載の固体形態。
【請求項150】
５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１４９に記載の固体形態。
【請求項151】
５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１５０に記載の固体形態。
【請求項152】
５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１５１に記載の固体形態。
【請求項153】
５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１５２に記載の固体形態。
【請求項154】
図１７に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項155】
１０８．７℃±５．０および１９５．１℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１４３～１５４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項156】
図１８に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１４３～１５５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項157】
熱重量分析によって判定される最大１４０℃±１０．０での７．４％±０．５未満の重量損失を示す、請求項１４３～１５６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項158】
図１８に示すような熱重量分析サーモグラムを示す、請求項１４３～１５７のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項159】
他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない、請求項１４３～１５８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項160】
他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１５９に記載の固体形態。
【請求項161】
不純物を実質的に含まない、請求項１４３～１６０のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項162】
不純物の量が２％以下である、請求項１６１に記載の固体形態。
【請求項163】
１２．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項164】
６．１°±０．３および１３．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１６３に記載の固体形態。
【請求項165】
７．９°±０．３および１０．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１６３または１６４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項166】
１１．８°±０．３、２５．０°±０．３、および２５．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１６３～１６５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項167】
１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、および２５．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１６３～１６６のいずれか一項に記載の固体形態
【請求項168】
６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項169】
６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１６８に記載の固体形態。
【請求項170】
６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１６９に記載の固体形態。
【請求項171】
６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１７０に記載の固体形態。
【請求項172】
６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１７１に記載の固体形態。
【請求項173】
６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１７２に記載の固体形態。
【請求項174】
図１９に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２に記載の固体形態。
【請求項175】
１７９．３℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１６３～１７４のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項176】
図２０に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１６３～１７５のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項177】
熱重量分析によって判定される最大２４５℃±１０．０での２．９％±０．５未満の重量損失を示す、請求項１６３～１７６のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項178】
図２０に示すような熱重量分析サーモグラムを示す、請求項１６３～１７７のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項179】
他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない、請求項１６３～１７８のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項180】
他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である、請求項１７９に記載の固体形態。
【請求項181】
不純物を実質的に含まない、請求項１６３～１８０のいずれか一項に記載の固体形態。
【請求項182】
不純物の量が２％以下である、請求項１８１に記載の固体形態。
【請求項183】
非結晶性である、請求項１に記載の固体形態。
【請求項184】
図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１８３に記載の固体形態。
【請求項185】
請求項１～１８４のいずれか一項に記載の固体形態および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項186】
請求項３～２２のいずれか一項に記載される１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項187】
請求項２３～４２のいずれか一項に記載される１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項188】
崩壊剤をさらに含む、請求項１８６または１８７に記載の医薬組成物。
【請求項189】
癌の処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、請求項１～１８４のいずれか一項に記載の固体形態および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項190】
癌の処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、請求項１～１８４のいずれか一項に記載の固体形態を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項191】
癌の処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、請求項１８６に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項192】
癌の処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、請求項１８７に記載の医薬組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項193】
癌の処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、請求項３～２２のいずれか一項に記載される１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項194】
癌の処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、請求項２３～４２のいずれか一項に記載される１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態を前記患者に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月８日出願の米国特許出願第６３／２８７，２１２号の利益を主張し、この出願は、参照によってその全体が本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年１２月８日出願の米国特許出願第６３／２８７，２１２号の利益を主張し、この出願は、参照によってその全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【0002】
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、タンパク質の線維芽細胞増殖因子ファミリーのメンバーに結合する受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のサブファミリーである。線維芽細胞増殖因子／ＦＧＦ受容体ネットワークの調節解除は、腫瘍において頻繁に起こる。したがって、異常なＦＧＦＲキナーゼ活性を標的とする治療法が、癌および他の障害の処置において使用するために所望される。１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドは、ＦＧＦＲキナーゼのそのようなモジュレーターの１つである。
【発明の概要】
【0003】
本開示は、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（以下、化合物１と称する）の固体状形態に関する。化合物１の分子構造を以下に示す。
【0004】
【化1】
【0005】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の固体形態が本明細書において開示される。
【0006】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの固体形態が本明細書において開示され、この固体形態は結晶性である。
【0007】
化合物１の固体結晶形態が本明細書において開示され、この固体形態は結晶性である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１１．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、７．９°±０．３および１３．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、９．５°±０．３、１８．９°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１５．９°±０．３、２０．５°±０．３、および２２．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、２０．８°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図４に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１９３．１℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図５に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、熱重量分析によって判定される最大２００℃±１０．０での１．１％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図５に示すような熱重量分析サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、不純物の量が２％以下である。
【0008】
化合物１の固体結晶形態が本明細書において開示され、この固体形態は結晶性である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、８．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３および１２．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、２３．９°±０．３および２４．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１１．５°±０．３、２０．３°±０．３、および２１．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１１．６°±０．３、１５．９°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図７に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１６４．０℃±５．０および１９０．６℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図８に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、熱重量分析によって判定される最大２０５℃±１０．０での２．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図８に示すような熱重量分析サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、不純物の量が２％以下である。
【0009】
化合物１の固体結晶形態が本明細書において開示され、この固体形態は結晶性である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１０．２°±０．３および８．６°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１２．２°±０．３および１７．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、６．４°±０．３、１３．４°±０．３、および１５．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１５．８°±０．３、および２６．０°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図９に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、６６．２℃±５．０、１０６．４℃±５．０、および１９３．６℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１０に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、熱重量分析によって判定される最大９４℃±１０．０での２．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１０に示すような熱重量分析サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、不純物の量が２％以下である。
【0010】
化合物１の固体結晶形態が本明細書において開示され、この固体形態は結晶性である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１０．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、６．４°±０．３および２５．６°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、８．７°±０．３、１１．９°±０．３、および１５．６°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１３．５°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１１に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１０５．８℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１２に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、熱重量分析によって判定される最大１０１℃±１０．０での２．１％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１２に示すような熱重量分析サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、不純物の量が２％以下である。
【0011】
化合物１の固体結晶形態が本明細書において開示され、この固体形態は結晶性である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、９．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．２°±０．３および２３．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．７°±０．３、１０．２°±０．３、および１９．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、６．５°±０．３、１５．５°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、７．４°±０．３、１５．０°±０．３、１９．０°±０．３、および２４．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１３に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１１２．３℃±５．０および１９３．７℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１４に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、熱重量分析によって判定される最大１２６℃±１０．０での４．３％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１４に示すような熱重量分析サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、不純物の量が２％以下である。
【0012】
化合物１の固体結晶形態が本明細書において開示され、この固体形態は結晶性である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、９．８°±０．３および２３．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３および１５．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、および２６．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、９．１°±０．３、２５．６°±０．３、および２７．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１５に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１２０．８℃±５．０および１９５．１℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１６に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、熱重量分析によって判定される最大１１９℃±１０．０での３．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１６に示すような熱重量分析サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、不純物の量が２％以下である。
【0013】
化合物１の固体結晶形態が本明細書において開示され、この固体形態は結晶性である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．２°±０．３および１５．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３および１０．１°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、８．４°±０．３、９．８°±０．３、および２３．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、および２５．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１７に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１０８．７℃±５．０および１９５．１℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１８に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、熱重量分析によって判定される最大１４０℃±１０．０での７．４％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１８に示すような熱重量分析サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、不純物の量が２％以下である。
【0014】
化合物１の固体結晶形態が本明細書において開示され、この固体形態は結晶性である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１２．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、６．１°±０．３および１３．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、７．９°±０．３および１０．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１１．８°±０．３、２５．０°±０．３、および２５．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、および２５．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１９に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、１７９．３℃±５．０での吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図２０に示すような示差走査熱量測定サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、熱重量分析によって判定される最大２４５℃±１０．０での２．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図２０に示すような熱重量分析サーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量が５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、不純物を実質的に含まない。いくつかの実施形態では、不純物の量が２％以下である。
【0015】
化合物１の固体結晶形態が本明細書において開示され、この固体形態は非結晶性である。いくつかの実施形態では、上記固体形態は、図１に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す。
【0016】
本明細書において提供される固体形態のいずれか１つの固体形態および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物が本明細書において開示される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は崩壊剤をさらに含む。
【0017】
処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、本明細書において提供される固体形態のいずれか１つの固体形態および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物を患者に投与する工程を含む、方法が本明細書において開示される。
【0018】
処置を必要とする患者の癌を処置する方法であって、本明細書において提供される固体形態のいずれかの固体形態を患者に投与する工程を含む、方法が本明細書において開示される。
【図面の簡単な説明】
【0019】
本発明の特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本発明の特徴のより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明および添付の図面を参照することによって得られるであろう。
【発明を実施するための形態】
【0020】
化合物１の１０の固体形態が本明細書において提供される。化合物１の固体形態は、非結晶形態、ならびに形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、および形態ＩＸとして指定される９つの結晶形態として同定される。いくつかの実施形態では、化合物１の固体状形態を含む医薬組成物が本明細書において開示される。いくつかの実施形態では、非結晶形態、形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、形態Ｖ、形態ＶＩ、形態ＶＩＩ、形態ＶＩＩＩ、形態ＩＸ、またはこれらの任意の組合せを含む医薬組成物が本明細書において開示される。
【0021】
一水和物（Ｉ型）、４つの無水物（ＩＩ型、ＩＩＩ型、Ｖ型、およびＩＸ型）、半水和物（ＩＶ型）、および３つの溶媒和物（ＶＩ型、ＶＩＩ型、およびＶＩＩＩ型）を含む９つの結晶型が同定され、Ｉ型～ＩＸ型とした。これらの形態の特徴付けデータを表１５に示す。相互変換試験は、形態ＩＩが非水性溶媒において最も安定した形態であり、室温ではａｗ≦０．３５で、５０℃ではａｗ≦０．５５で物理的に安定していることを示唆した。形態Ｉはまた、５０℃ではａｗ≧０．７５で、室温ではａｗ≧０．５５で、他の形態と比較して優れた安定性を示した。３つの溶媒和物（形態ＶＩ、ＶＩＩ、およびＶＩＩＩ）は、ＤＳＣによる加熱中に脱溶媒和および再結晶化の後に形態ＩＩに変換された。異なる形態の変換マップを図２１に示す。ＤＶＳ、溶解度試験および安定性試験によって形態ＩＩを評価した。ＤＶＳの結果は、形態ＩＩが僅かに吸湿性であり、９０％ ＲＨでの０．４７％の吸水を有したことを示した。溶解度の結果は、ＳＧＦにおける最も高い溶解度（０．８ｍｇ／ｍＬ）および水における低い溶解度（約３μｇ／ｍＬ）を有したことを示した。ＦｅＳＳＩＦにおける溶解度は、２４時間でのＦａＳＳＩＦにおける溶解度より約３０倍高かった。形態ＩＩは、室温／９２．５％ ＲＨで２日間物理的に安定しており、４０℃／７５％ ＲＨで６日間物理的および化学的に安定していた。純度は、主にＲＲＴ０．９、０．９１、および１．０７での不純物の増加により、３日間および７日間、６０℃で約０．３％減少した。
【0022】
定義
別段に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、参照によって援用される。
別段に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及される全ての特許および刊行物は、参照によって援用される。
【0023】
本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを示していない限り、複数の参照を含む。
【0024】
「水和物」および「溶媒和物」という用語は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験、熱重量分析（ＴＧＡ）実験、Ｘ線回折実験、および／または固体結晶形態を生成するための手順に由来するデータによって支持されるように、ある量の水または溶媒を含む結晶性の化合物１の形態を記載することを意味する。いくつかの実施形態では、溶媒和物結晶形態または水和物結晶形態は、ＴＧＡによって判定される、サンプルの総重量の少なくとも１．５％、１．７５％、２．０％、２．５％、３．０％、４．０％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％、１０．０％、１５．０％、または２０．０％を、水、溶媒、またはこれらの組合せとして含む。いくつかの実施形態では、溶媒和物結晶形態または水和物結晶形態は、結晶形態の生成において使用される水または溶媒の沸点の前またはその３０℃以内の少なくとも１つのＤＳＣ吸熱開始を示す。例えば、水和物結晶形態は、吸熱ピークが１２４℃に位置する、１０８℃でのＤＳＣ吸熱開始を有し得る。
【0025】
「溶媒和物」または「水和物」と称される結晶固体形態は、限定的であることを意味しない。例えば、溶媒和物または水和物は、水と溶媒との組合せを結晶固体形態において含み得る。
【0026】
「タイプ」、「形態」、および「パターン」という用語は、互換的に使用されることを意味し、本明細書において記載される特性を有する特定の結晶性物質を指すことを意味する。例えば、「結晶タイプＡ」、「結晶形態Ａ」、および「ＸＲＰＤパターンＡ」は、同じ結晶性物質を指す。ローマ数字および整数も交換可能であることを意味し、例えば、「形態１」および「形態Ｉ」は同等である。
【0027】
数または数値範囲に言及する場合、「約」という用語は、言及される数または数値範囲が、実験的変動性（ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ）内（または統計的実験誤差（ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｅｒｒｏｒ）内）の近似値であることを意味し、したがって、数または数値範囲は、場合によっては、記載される数または数値範囲の１％～１５％の間で変動するであろう。
【0028】
本明細書において使用される「実質的に類似する」という用語は、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、またはＴＧＡサーモグラムなどの分析スペクトルを意味し、これは、ピーク位置およびピーク強度の両方において参照スペクトルに非常に似ている。
【0029】
化合物および固体状形態の特徴付け
一実施形態では、本発明は、化合物１の固体状形態を提供する。一実施形態では、結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムによって決定される格子間面間隔によって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、典型的には、ピークの強度対ピークの位置、すなわち回折角（２θ）（度）をプロットした図によって表される。所与の化合物の特徴的なピークは、ピーク位置およびそれらの相対強度に従って選択して、化合物および結晶構造を他のものと区別することができる。ピーク表は、Ｘ線放射源（例えば、銅およびモリブデン）にわたる２θ測定値の変換を助けるための対応するｄ間隔とともに提供される。非結晶性の固体状形態もＸＲＰＤによって特徴付けられた。非結晶性の固体状形態は、格子間面間隔がないことを示す。
一実施形態では、本発明は、化合物１の固体状形態を提供する。一実施形態では、結晶形態は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムによって決定される格子間面間隔によって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、典型的には、ピークの強度対ピークの位置、すなわち回折角（２θ）（度）をプロットした図によって表される。所与の化合物の特徴的なピークは、ピーク位置およびそれらの相対強度に従って選択して、化合物および結晶構造を他のものと区別することができる。ピーク表は、Ｘ線放射源（例えば、銅およびモリブデン）にわたる２θ測定値の変換を助けるための対応するｄ間隔とともに提供される。非結晶性の固体状形態もＸＲＰＤによって特徴付けられた。非結晶性の固体状形態は、格子間面間隔がないことを示す。
【0030】
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態についてのＸ線回折（ＸＲＤ）ピーク位置および／または強度の測定値が誤差の範囲内で変動することを認識する。次数２θの値は、適切な誤差マージンを可能にする。典型的には、誤差マージンは「±」で表される。例えば、「８．７１６°±０．３」の度数２θは、８．７１６°＋０．３、すなわち９．０１６°から８．７１６°－０．３、すなわち８．４１６°までの範囲を示す。サンプル調製技術、機器に適用される較正技術、人間の操作変動、および収集温度に応じて、当業者は、ＸＲＤに対する誤差のマージンが、±０．５、±０．４、±０．３、±０．２、±０．１、±０．０５、または±０．０５未満である場合があることを認識する。ＸＲＤ分析に使用される方法および装置のさらなる詳細は、実施例の欄に記載されている。
【0031】
一実施形態では、結晶形態は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。ＤＳＣサーモグラムは、典型的には、ワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位での正規化された熱流対℃での測定されたサンプル温度をプロットするダイアグラムによって表される。ＤＳＣサーモグラムは、概して、推定開始および終了（開始）温度、ピーク温度、および融解熱について評価される。ＤＳＶサーモグラムの単一最大値は、ある結晶形を別の結晶形と区別するための特徴的なピークとしてしばしば使用される。ＴＧＡサーモグラムは、典型的には、重量損失パーセント（％）対測定されたサンプル温度（℃）をプロットしたダイアグラムによって表される。本明細書において開示される図では、ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムは、Ｘ軸（温度）を共有してプロットされているが、ＴＧＡおよびＤＳＣ測定にそれぞれ対応する重量％および熱流の別個のＹ軸を有する。
【0032】
当業者は、同じ化合物の所与の結晶形態についてのＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムの測定値が誤差の範囲内で変動することを認識する。度Ｃで表される単一の最大値の値は、適切な誤差マージンを可能にする。典型的には、誤差マージンは「±」で表される。例えば、「５３．１℃±１０．０」の単一最大値は、５３．１℃＋１０．０、すなわち６３．１℃から約５３．１℃－１０．０、すなわち４３．１℃までの範囲を意味する。サンプル調製技術、結晶化条件、機器に適用される較正技術、人間の操作上のバリエーションなどに応じて、当業者は、単一の最大値に対する適切な誤差マージンが、±１０．０、±７．５、±５．０、±２．５、±２、±１．５、±１、±０．５であるか、または本明細書において記載される粉末回折反射のいずれかについてより少ない場合があることを認識する。
【0033】
ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラム分析に使用される方法および機器のさらなる詳細は、実施例の欄に記載されている。
【0034】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態Ｉ
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｉが本明細書において提供される。
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｉが本明細書において提供される。
【0035】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｉが本明細書において提供され、この結晶形態Ｉは、５．０°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１０．１°±０．３および１７．１°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、８．５°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、９．３°±０．３、１３．０°±０．３、および１６．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１２．１°±０．３および１５．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。
【0036】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｉが本明細書において提供され、この結晶形態Ｉは、５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態Ｉは、５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態Ｉは、５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態Ｉは、５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態Ｉは、５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態Ｉは、５．０°±０．３、８．５°±０．３、９．３°±０．３、１０．１°±０．３、１２．１°±０．３、１３．０°±０．３、１５．２°±０．３、１６．４°±０．３、１７．１°±０．３、２４．８°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
【0037】
図２に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｉが本明細書において提供される。
【0038】
【表1-1】
【0039】
【表1-2】
【0040】
【表1-3】
【0041】
図３に示すようなＴＧＡパターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｉが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大７６℃±１０．０での約４．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大７６℃±１０．０での約３．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大７６℃±１０．０での少なくとも約２．９％±０．５の重量損失を示す。
【0042】
ＤＳＣが図３に示すような５３．５℃±１０．０、１０６．５℃±５．０、および１９３．７℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｉが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＤＳＣは、１０６．５℃±５．０の吸熱ピークを特徴とする。
【0043】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉが他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0044】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｉが不純物を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、不純物の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は２％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．０１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0045】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＩＩ
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）の結晶形態ＩＩが本明細書において提供される。
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）の結晶形態ＩＩが本明細書において提供される。
【0046】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＩが本明細書において提供され、この結晶形態ＩＩは、１１．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、７．９°±０．３および１３．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、９．５°±０．３、１８．９°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１５．９°±０．３、２０．５°±０．３、および２２．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、２０．８°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。
【0047】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＩが本明細書において提供され、この結晶形態ＩＩは、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＩは、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＩは、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＩは、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＩは、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３の２θ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＩは、７．９°±０．３、９．５°±０．３、１１．８°±０．３、１３．７°±０．３、１５．９°±０．３、１８．９°±０．３、２０．５°±０．３、２０．８°±０．３、２２．３°±０．３、２５．７°±０．３、および２６．３°±０．３の２θ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
【0048】
図４に示すようなＸ線粉末回析パターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＩが本明細書において提供される。
【0049】
【表2-1】
【0050】
【表2-2】
【0051】
図５に示すようなＴＧＡパターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大２００℃±１０．０での０．１％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大２００℃±１０．０での１．１％±０．５未満の重量損失を示す。
【0052】
ＤＳＣが図５に示すような１９３．１℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＩが本明細書において提供される。
【0053】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩが他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0054】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩが不純物を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、不純物の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は２％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．０１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0055】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＩＩＩ
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＩＩＩが本明細書において提供される。
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＩＩＩが本明細書において提供される。
【0056】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＩＩが本明細書において提供され、この結晶形態ＩＩＩは、８．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、５．０°±０．３および１２．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、２３．９°±０．３および２４．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１１．５°±０．３、２０．３°±０．３、および２１．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１１．６°±０．３、１５．９°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。
【0057】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＩＩが本明細書において提供され、この結晶形態ＩＩＩは、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＩＩは、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＩＩは、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＩＩは、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＩＩは、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＩＩは、５．０°±０．３、８．７°±０．３、１１．５°±０．３、１１．６°±０．３、１２．８°±０．３、１５．８°±０．３、２０．３°±０．３、２１．２°±０．３、２３．９°±０．３、２４．３°±０．３、および２５．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
【0058】
図７に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＩＩが本明細書において提供される。
【0059】
【表3-1】
【0060】
【表3-2】
【0061】
図８に示すようなＴＧＡパターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＩＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大２０５℃±１０．０での２．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大２０５℃±１０．０での１．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大２０５℃±１０．０での少なくとも０．９％±０．５の重量損失を示す。
【0062】
ＤＳＣが図８に示すような１６４．０℃±５．０および１９０．６℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＩＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＤＳＣは、１９０．６℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする。
【0063】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩＩが他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0064】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＩＩが不純物を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、不純物の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は２％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．０１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0065】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＶ（化合物１）
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＶが本明細書において提供される。
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＶが本明細書において提供される。
【0066】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＶが本明細書において提供され、この結晶形態ＩＶは、５．１°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１０．２°±０．３および８．６°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１２．２°±０．３および１７．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、６．４°±０．３、１３．４°±０．３、および１５．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１５．８°±０．３および２６．０°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。
【0067】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形ＩＶが本明細書において提供され、この結晶形態ＩＶは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３の２θ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．６°±０．３、１０．２°±０．３、１２．２°±０．３、１３．４°±０．３、１５．３°±０．３、１５．８°±０．３、１７．３°±０．３、および２６．０°±０．３の２θ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
【0068】
図９に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＶが本明細書において提供される。
【0069】
【表4-1】
【0070】
【表4-2】
【0071】
図１０に示すようなＴＧＡパターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＶが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大９４℃±１０．０での２．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大９４℃±１０．０での１．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大９４℃±１０．０での少なくとも０．９％±０．５の重量損失を示す。
【0072】
ＤＳＣが図１０に示すような６６．２℃±５．０、１０６．４℃±５．０、および１９３．６℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＶが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＤＳＣは、１０６．４℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする。
【0073】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶが他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0074】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＶが不純物を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、不純物の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は２％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．０１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0075】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態Ｖ
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｖが本明細書において提供される。
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｖが本明細書において提供される。
【0076】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｖが本明細書において提供され、この結晶形態Ｖは、５．１°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１０．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、６．４°±０．３および２５．６°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、８．７°±０．３、１１．９°±０．３、および１５．６°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１３．５°±０．３および２５．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。
【0077】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｖが本明細書において提供され、この結晶形態Ｖは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｖは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｖは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｖは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｖは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３の２θ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態Ｖは、５．１°±０．３、６．４°±０．３、８．７°±０．３、１０．４°±０．３、１１．９°±０．３、１３．５°±０．３、１５．６°±０．３、２５．８°±０．３、および２５．６°±０．３の２θ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
【0078】
図１１に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｖが本明細書において提供される。
【0079】
【表5】
【0080】
図１２に示すようなＴＧＡパターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｖが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１０１℃±１０．０での２．１％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１０１℃±１０．０での１．１％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１０１℃±１０．０での少なくとも０．６％±０．５の重量損失を示す。
【0081】
ＤＳＣが図１２に示すような１０５．８℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態Ｖが本明細書において提供される。
【0082】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｖが他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0083】
いくつかの実施形態では、結晶形態Ｖが不純物を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、不純物の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は２％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．０１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0084】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＶＩ
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩが本明細書において提供される。
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩが本明細書において提供される。
【0085】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩが本明細書において提供され、この結晶形態ＶＩは、９．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、５．２°±０．３および２３．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、５．７°±０．３、１０．２°±０．３、および１９．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、６．５°±０．３、１５．５°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、７．４°±０．３、１５．０°±０．３、１９．０°±０．３、および２４．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。
【0086】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩが本明細書において提供され、この結晶形態ＶＩは、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩは、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩは、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩは、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩは、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩは、５．２°±０．３、５．７°±０．３、６．５°±０．３、７．４°±０．３、９．５°±０．３、１０．２°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１９．０°±０．３、１９．５°±０．３、２３．７°±０．３、２４．７°±０．３、および２６．８°±０．３の２θ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
【0087】
図１３に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩが本明細書において提供される。
【0088】
【表6-1】
【0089】
【表6-2】
【0090】
図１４に示すようなＴＧＡパターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１２６℃±１０．０での５．３％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１２６℃±１０．０での４．３％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１２６℃±１０．０での少なくとも３．３％±０．５の重量損失を示す。
【0091】
ＤＳＣが図１４に示すような１１２．３℃±５．０および１９３．７℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＤＳＣは、１９３．７℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、ＤＳＣは、１５１℃±５．０での発熱ピークを特徴とする。
【0092】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩが他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0093】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩが不純物を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、不純物の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は２％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．０１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0094】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＶＩＩ
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩが本明細書において提供される。
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩが本明細書において提供される。
【0095】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩが本明細書において提供され、この結晶形態ＶＩＩは、５．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、９．８°±０．３および２３．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、５．０°±０．３および１５．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、および２６．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、結晶形態は、９．１°±０．３、２５．６°±０．３、および２７．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。
【0096】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩが本明細書において提供され、この結晶形態ＶＩＩは、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３の２θ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩＩは、５．０°±０．３、５．４°±０．３、９．１°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１３．６°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、２５．６°±０．３、２６．７°±０．３、および２７．２°±０．３の２θ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
【0097】
図１５に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩが本明細書において提供される。
【0098】
【表7】
【0099】
図１６に示すようなＴＧＡパターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１１９℃±１０．０での３．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１１９℃±１０．０での２．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１１９℃±１０．０での少なくとも１．９％±０．５の重量損失を示す。
【0100】
ＤＳＣが図１６に示すような１２０．８℃±５．０および１９５．１℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＤＳＣは、１９５．１℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、ＤＳＣは、１６３．３℃±５．０での発熱ピークを特徴とする。
【0101】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩＩが他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0102】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩＩが不純物を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、不純物の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は２％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．０１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0103】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＶＩＩＩ
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩＩが本明細書において提供される。
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩＩが本明細書において提供される。
【0104】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩＩが本明細書において提供され、この結晶形態ＶＩＩＩは、５．８°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、５．２°±０．３および１５．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、５．０°±０．３および１０．１°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、８．４°±０．３、９．８°±０．３、および２３．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、および２５．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。
【0105】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩＩが本明細書において提供され、この結晶形態ＶＩＩＩは、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＶＩＩＩは、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＶＩＩＩは、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＶＩＩＩは、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３の２シータ値から選択される、少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＶＩＩＩは、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３の２θ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＶＩＩＩは、５．０°±０．３、５．２°±０．３、５．８°±０．３、８．４°±０．３、９．８°±０．３、１０．１°±０．３、１０．４°±０．３、１４．２°±０．３、１５．２°±０．３、２３．４°±０．３、および２５．５°±０．３の２θ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
【0106】
図１７に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩＩが本明細書において提供される。
【0107】
【表8-1】
【0108】
【表8-2】
【0109】
図１８に示すようなＴＧＡパターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１４０℃±１０．０での７．４％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１４０℃±１０．０での６．４％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大１４０℃±１０．０での少なくとも５．４％±０．５の重量損失を示す。
【0110】
ＤＳＣが図１８に示すような１０８．７℃±５．０および１９５．１℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＶＩＩＩが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、ＤＳＣは、１０８．７℃±５．０または１９５．１℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする。いくつかの実施形態では、ＤＳＣは、１６９．２での発熱ピークを特徴とする。
【0111】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩが他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0112】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＶＩＩＩが不純物を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、不純物の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は２％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．０１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0113】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＩＸ
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＸが本明細書において提供される。
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＸが本明細書において提供される。
【0114】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＸが本明細書において提供され、この結晶形態ＩＸは、１２．３°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示すことを特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、６．１°±０．３および１３．４°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、７．９°±０．３および１０．５°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１１．８°±０．３、２５．０°±０．３、および２５．７°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、および２５．２°±０．３の２θ値でのＸ線粉末回折反射を示す。
【0115】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＸが本明細書において提供され、この結晶形態ＩＸは、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３の２θ値から選択される少なくとも１つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＸは、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３の２θ値から選択される少なくとも２つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＸは、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３の２θ値から選択される少なくとも３つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＸは、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３の２θ値から選択される少なくとも４つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＸは、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３の２θ値から選択される少なくとも５つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。いくつかの実施形態では、上記結晶形態ＩＸは、６．１°±０．３、７．９°±０．３、１０．５°±０．３、１１．８°±０．３、１２．３°±０．３、１３．４°±０．３、１８．６°±０．３、２３．０°±０．３、２５．０°±０．３、２５．２°±０．３、および２５．７°±０．３の２θ値から選択される少なくとも６つのＸ線回折パターン反射を特徴とする。
【0116】
図１９に示すようなＸ線粉末回折パターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＸが本明細書において提供される。
【0117】
【表9-1】
【0118】
【表9-2】
【0119】
【表9-3】
【0120】
図２０に示すようなＴＧＡパターンを示す、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＸが本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大２４５℃±１０．０での２．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大２４５℃±１０．０での１．９％±０．５未満の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、上記結晶形態は、熱重量分析によって判定される最大２４５℃±１０．０での少なくとも０．９％±０．５の重量損失を示す。
【0121】
ＤＳＣが図２０に示すような１７９．３℃±５．０での吸熱ピークを特徴とする、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの結晶形態ＩＸが本明細書において提供される。
【0122】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＸが他の結晶形態または非結晶形態を実質的に含まない組成物が提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形態または非結晶形態の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0123】
いくつかの実施形態では、結晶形態ＩＸが不純物を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、不純物の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は２％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．０１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0124】
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の非結晶形態
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１としても知られる、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの非結晶性の固体状態を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１の非結晶性の固体状態は、図１に示すようなものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１としても知られる、１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの非結晶性の固体状態を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１の非結晶性の固体状態は、図１に示すようなものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。
【0125】
いくつかの実施形態では、化合物１の非結晶性の固体状態が結晶形態を実質的に含まない組成物が本明細書において提供される。いくつかの実施形態では、結晶形態の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、結晶形態の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、結晶形態の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、結晶形態の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、結晶形態の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0126】
いくつかの実施形態では、本明細書には、化合物１の非結晶性の固体状態が不純物を実質的に含まない組成物が提供される。いくつかの実施形態では、不純物の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は２％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．１％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、不純物の量は０．０１％（ｗ／ｗ）以下である。
【0127】
医薬組成物
ある実施形態では、化合物１は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、化合物１は、選択された投与経路および例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書において、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも称される）と組み合わされる。
ある実施形態では、化合物１は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、化合物１は、選択された投与経路および例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される薬学的に適切または許容可能な担体（本明細書において、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも称される）と組み合わされる。
【0128】
１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に、化合物１の少なくとも１つを含む医薬組成物が本明細書において提供される。担体（または賦形剤）は、担体が組成物の他の成分と適合性であり、組成物のレシピエント（すなわち、対象または患者）に有害でない場合に許容可能であるか、または適切である。
【0129】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および化合物１を含む医薬組成物を提供する。
【0130】
一実施形態は、化合物１と薬学的に許容可能な担体とを混合する工程を含む医薬組成物を調製する方法を提供する。
【0131】
ある実施形態では、化合物１は、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満の他の有機小分子、例えば、合成方法の工程の１つ以上において生成される未反応中間体または合成副生成物を含有するという点で、実質的に純粋である。
【0132】
好適な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、または硬質もしくは軟質ゼラチン、メチルセルロース、または消化管に容易に溶解する別の好適な材料のカプセル剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む好適な非毒性固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。
【0133】
いくつかの実施形態では、製剤は、化合物１、薬学的に許容可能な担体、および崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、天然のデンプン、アルファ化デンプン、ナトリウムデンプン、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース、架橋したカルボキシメチルセルロース、架橋したクロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋したデンプン、クロスポビドンなどの架橋したポリマー、架橋したポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、またはガムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
【0134】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および化合物１の非結晶形態を含む医薬組成物を提供する。
【0135】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および化合物１の結晶形態Ｉを含む医薬組成物を提供する。
【0136】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および化合物１の結晶形態ＩＩを含む医薬組成物を提供する。
【0137】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および化合物１の結晶形態ＩＩＩを含む医薬組成物を提供する。
【0138】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および化合物１の結晶形態ＩＶを含む医薬組成物を提供する。
【0139】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および化合物１の結晶形態Ｖを含む医薬組成物を提供する。
【0140】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および化合物１の結晶形態ＶＩを含む医薬組成物を提供する。
【0141】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および化合物１の結晶形態ＶＩＩを含む医薬組成物を提供する。
【0142】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および化合物１の結晶形態ＶＩＩＩを含む医薬組成物を提供する。
【0143】
一実施形態は、薬学的に許容可能な賦形剤および化合物１の結晶形態ＩＸを含む医薬組成物を提供する。
【0144】
化合物１を含む組成物の用量は、対象または患者（例えば、ヒト）の状態に応じて異なる。いくつかの実施形態では、そのような要因は、全身の健康状態、年齢、および他の要因を含む。
【0145】
医薬組成物は、処置（または予防）される疾患に適切な様式で投与される。適切な用量ならびに適切な投与の持続時間および頻度は、患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、活性成分の特定の形態、ならびに投与方法などの因子によって決定される。概して、適切な用量および処置レジメンは、治療的および／または予防的利益（例えば、改善された臨床転帰、例えば、より頻繁な完全寛解もしくは部分寛解、またはより長い無病生存および／もしくは全生存、または症状の重症度の軽減）を提供するのに充分な量で組成物を提供する。最適な用量は概して、患者の体重（ｍａｓｓ）、体重（ｗｅｉｇｈｔ）、または血液量に依存する。
【0146】
経口用量は、典型的には、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲であり、１日当たり１～４回、またはそれ以上の回数である。
【0147】
一実施形態は、ヒトまたは動物の身体の処置の方法において使用するための化合物１を提供する。
【0148】
一実施形態は、癌または腫瘍性疾患の処置の方法において使用するための化合物１を提供する。
【0149】
一実施形態は、癌または腫瘍性疾患の処置のための医薬の製造における化合物１の使用を提供する。
【0150】
いくつかの実施形態では、患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者に、化合物１および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載される。
【0151】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１の非結晶形態を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に、化合物１の非結晶形態および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0152】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１の結晶形態Ｉを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に、化合物１の結晶形態Ｉおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0153】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１の結晶形態ＩＩを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、化合物１の結晶形態ＩＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、患者に投与する工程を含む。
【0154】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１の結晶形態ＩＩＩを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に、化合物１の結晶形態ＩＩＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0155】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１の結晶形態ＩＶを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に、化合物１の結晶形態ＩＶおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0156】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１の結晶形態Ｖを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、化合物１の結晶形態Ｖおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。
【0157】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１の結晶形態ＶＩを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に、化合物１の結晶形態ＶＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0158】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１の結晶形態ＶＩを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に、化合物１の結晶形態ＶＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0159】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１の結晶形態ＶＩＩを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、化合物１の結晶形態ＶＩＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、患者に投与する工程を含む。
【0160】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１の結晶形態ＶＩＩＩを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に、化合物１の結晶形態ＶＩＩＩおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0161】
いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に化合物１の結晶形態ＩＸを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、患者の癌を処置する方法が本明細書において記載され、この方法は、患者に、化合物１の結晶形態ＩＸおよび薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
【0162】
医薬組成物が経口投与される方法が本明細書において提供される。医薬組成物が注射によって投与される方法が本明細書において提供される。
【0163】
他の実施形態および使用は、本開示に照らして当業者には明らかであろう。以下の実施例は、様々な実施形態の単なる例示として提供され、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【0164】
本開示は以下の実施例によってさらに説明され、以下の実施例はいかなる意味においても限定的に解釈してはならない。示されるデータを生成するための実験手順は、以下においてより詳細に論じられる。本開示は例示的な方法で記載されており、使用される用語は、限定ではなく説明の性質であることが意図されていることを理解されたい。
【0165】
一般的な実験、機器、および方法の詳細
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの一般的な合成は、ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５７１３２の段落に記載されている。
１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミドの一般的な合成は、ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５７１３２の段落に記載されている。
【0166】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析には、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線粉末回折計を使用した。使用したＸＲＰＤパラメータを表１０に列挙する。
ＸＲＰＤ分析には、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を装備したＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ＡｄｖａｎｃｅＸ線粉末回折計を使用した。使用したＸＲＰＤパラメータを表１０に列挙する。
【0167】
【表10】
【0168】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（米国、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用してＤＳＣを行った。アルミニウム製のピンポールハーメティックパン（ｐｉｎ－ｈｏｌｅ ｈｅｒｍｅｔｉｃ ｐａｎ）にサンプルを投入して、重量を正確に記録した。２５℃から最終温度まで１０℃／分の速度でサンプルを加熱した。使用したＤＳＣパラメータを表１１に列挙する。
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（米国、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用してＤＳＣを行った。アルミニウム製のピンポールハーメティックパン（ｐｉｎ－ｈｏｌｅ ｈｅｒｍｅｔｉｃ ｐａｎ）にサンプルを投入して、重量を正確に記録した。２５℃から最終温度まで１０℃／分の速度でサンプルを加熱した。使用したＤＳＣパラメータを表１１に列挙する。
【0169】
【表11】
【0170】
熱重量分析（ＴＧＡ）
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（米国、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）上でＴＧＡを実行した。ｏｐｅｎ ｔａｒｅｄアルミニウム製パンにサンプルを投入し、自動計量して、ＴＧＡ炉に挿入した。周囲温度から最終温度まで１０℃／分の速度でサンプルを加熱した。使用したＴＧＡパラメータを表１２に列挙する。
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（米国、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）上でＴＧＡを実行した。ｏｐｅｎ ｔａｒｅｄアルミニウム製パンにサンプルを投入し、自動計量して、ＴＧＡ炉に挿入した。周囲温度から最終温度まで１０℃／分の速度でサンプルを加熱した。使用したＴＧＡパラメータを表１２に列挙する。
【0171】
【表12】
【0172】
動的水蒸気吸着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ、ＤＶＳ）
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ＰＬＵＳ（英国、ＳＭＳ）上で吸湿／脱湿データを収集した。Ｔａｒｅｄサンプルチャンバにサンプルを投入して、自動計量した。ｄｍ／ｄｔが０．００２％未満になるまで４０℃／０％ ＲＨでサンプルを乾燥させて、２５℃まで冷却した。使用したＤＶＳパラメータを表１３に列挙する。
ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ＰＬＵＳ（英国、ＳＭＳ）上で吸湿／脱湿データを収集した。Ｔａｒｅｄサンプルチャンバにサンプルを投入して、自動計量した。ｄｍ／ｄｔが０．００２％未満になるまで４０℃／０％ ＲＨでサンプルを乾燥させて、２５℃まで冷却した。使用したＤＶＳパラメータを表１３に列挙する。
【0173】
【表13】
【0174】
偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（日本、Ｎｉｋｏｎ）を使用して光学顕微鏡法を行った。浸漬油を用いて、または浸漬油を用いずにガラススライド上に少量のサンプルを置いて、ガラススリップをその上に載せた。顕微鏡でサンプルを観察した。
偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（日本、Ｎｉｋｏｎ）を使用して光学顕微鏡法を行った。浸漬油を用いて、または浸漬油を用いずにガラススライド上に少量のサンプルを置いて、ガラススリップをその上に載せた。顕微鏡でサンプルを観察した。
【0175】
プロトン核磁気共鳴法（１Ｈ－ＮＭＲ）
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ上で１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを収集した。特に指定のない限り、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒においてサンプルを調製した。ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａを使用してデータを分析した。
Ｂｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ上で１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを収集した。特に指定のない限り、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒においてサンプルを調製した。ＭｅｓｔＲｅＮｏｖａを使用してデータを分析した。
【0176】
高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２６０ ｓｅｒｉｅｓ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いてＨＰＬＣ分析を行った。溶解度試験および安定性試験のためのＨＰＬＣ法を表１４に列挙する。
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２６０ ｓｅｒｉｅｓ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いてＨＰＬＣ分析を行った。溶解度試験および安定性試験のためのＨＰＬＣ法を表１４に列挙する。
【0177】
【表14】
【0178】
実施例１：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態Ｉの合成
初めに、５０℃の水におけるスラリー実験から形態Ｉを同定して、その後、ＭｅＯＨ／水、ＥｔＯＨ／水、アセトン／水、ＡＣＮ／水、およびＴＨＦ／水を含む、水系における水および耐溶媒性（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ）沈殿における溶媒滴下グラインディング（ｄｒｏｐ－ｓｏｌｖｅｎｔ ｇｒｉｎｄｉｎｇ）から形態Ｉを得た。水に起因する３．８７％の重量損失がＴＧＡによって観察され、脱水に起因する室温から７６℃までの吸熱ピークがＤＳＣによって観察された。１ｍｏｌの水における理論水分率は３．３％であり、これは、形態Ｉが一水和物であることを示唆する。ＤＳＣはさらに、形態Ｖおよび形態ＩＩの融解にそれぞれ対応する、脱水後の１０４℃および１９４℃での２つの融解ピークを示した。
初めに、５０℃の水におけるスラリー実験から形態Ｉを同定して、その後、ＭｅＯＨ／水、ＥｔＯＨ／水、アセトン／水、ＡＣＮ／水、およびＴＨＦ／水を含む、水系における水および耐溶媒性（ａｎｔｉ－ｓｏｌｖｅｎｔ）沈殿における溶媒滴下グラインディング（ｄｒｏｐ－ｓｏｌｖｅｎｔ ｇｒｉｎｄｉｎｇ）から形態Ｉを得た。水に起因する３．８７％の重量損失がＴＧＡによって観察され、脱水に起因する室温から７６℃までの吸熱ピークがＤＳＣによって観察された。１ｍｏｌの水における理論水分率は３．３％であり、これは、形態Ｉが一水和物であることを示唆する。ＤＳＣはさらに、形態Ｖおよび形態ＩＩの融解にそれぞれ対応する、脱水後の１０４℃および１９４℃での２つの融解ピークを示した。
【0179】
実施例２：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＩＩの合成
室温のＭＥＫおよびＩＰＡＣ、ならびに５０℃のＭＴＢＥ、ＭＥＫ、トルエン、ＩＰＡ、ＥＡを含む、多数の溶媒におけるスラリー実験から形態ＩＩを得た。さらに、ＴＨＦ／ｎ－ヘプタンまたはアセトン／ＭＴＢＥにおける貧溶媒沈殿および徐冷結晶化形態ＥＡによって形態ＩＩを調製した。重量損失はＴＧＡによって観察されず、ＤＳＣは融解による１９１℃での吸熱ピークを示した。したがって、形態ＩＩは無水物である。ＤＶＳの結果は、形態ＩＩが９０％ ＲＨでの０．４７％の吸水を有し、僅かに吸湿性であり、ＤＶＳ試験後に結晶形態が変化しないままであったことを示した。
室温のＭＥＫおよびＩＰＡＣ、ならびに５０℃のＭＴＢＥ、ＭＥＫ、トルエン、ＩＰＡ、ＥＡを含む、多数の溶媒におけるスラリー実験から形態ＩＩを得た。さらに、ＴＨＦ／ｎ－ヘプタンまたはアセトン／ＭＴＢＥにおける貧溶媒沈殿および徐冷結晶化形態ＥＡによって形態ＩＩを調製した。重量損失はＴＧＡによって観察されず、ＤＳＣは融解による１９１℃での吸熱ピークを示した。したがって、形態ＩＩは無水物である。ＤＶＳの結果は、形態ＩＩが９０％ ＲＨでの０．４７％の吸水を有し、僅かに吸湿性であり、ＤＶＳ試験後に結晶形態が変化しないままであったことを示した。
【0180】
実施例３：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＩＩＩの合成
５０℃のｎ－ヘプタンにおけるスラリー実験から形態ＩＩＩを得た。形態ＩＩＩは、１５５℃の融点および吸湿性を有する無水物である。２段階の室温～２０５℃での約１．９％の重量損失がＴＧＡによって観察され、これは吸着水に起因するものであった。ＤＳＣは、融解ピークの直後に１６１℃での相転移ピークおよび１９１℃での融解ピークが続いたことを示し、これは加熱中に形態ＩＩＩが形態ＩＩに変換されることを示唆する。
５０℃のｎ－ヘプタンにおけるスラリー実験から形態ＩＩＩを得た。形態ＩＩＩは、１５５℃の融点および吸湿性を有する無水物である。２段階の室温～２０５℃での約１．９％の重量損失がＴＧＡによって観察され、これは吸着水に起因するものであった。ＤＳＣは、融解ピークの直後に１６１℃での相転移ピークおよび１９１℃での融解ピークが続いたことを示し、これは加熱中に形態ＩＩＩが形態ＩＩに変換されることを示唆する。
【0181】
実施例４：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＩＶの合成
室温の水における３日間のスラリー実験から形態ＩＶを得た。２段階の室温～９４℃での１．８％の重量損失および脱水による４１℃から６６℃までの広範な吸熱ピークが、ＴＧＡおよびＤＳＣによってそれぞれ観察された。０．５ｍｏｌの理論水分率は１．６５％であり、これは形態ＩＶが半水和物であったことを示唆する。ＤＳＣデータに基づいて、形態ＩＶは、脱水後に形態Ｖに変換され得、次いで加熱中に形態ＩＩに変換され得る。
室温の水における３日間のスラリー実験から形態ＩＶを得た。２段階の室温～９４℃での１．８％の重量損失および脱水による４１℃から６６℃までの広範な吸熱ピークが、ＴＧＡおよびＤＳＣによってそれぞれ観察された。０．５ｍｏｌの理論水分率は１．６５％であり、これは形態ＩＶが半水和物であったことを示唆する。ＤＳＣデータに基づいて、形態ＩＶは、脱水後に形態Ｖに変換され得、次いで加熱中に形態ＩＩに変換され得る。
【0182】
実施例５：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態Ｖの合成
形態Ｖは、形態Ｉを脱水することによって得ることができる。形態Ｖは、１０２℃での融点および吸湿性を有する無水物である。ＴＧＡにおいて吸着水の損失により、室温～１００℃での約１％の重量損失が観察された。
形態Ｖは、形態Ｉを脱水することによって得ることができる。形態Ｖは、１０２℃での融点および吸湿性を有する無水物である。ＴＧＡにおいて吸着水の損失により、室温～１００℃での約１％の重量損失が観察された。
【0183】
実施例６：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＶＩの合成
室温のトルエンにおけるスラリー試験から形態ＶＩを生成した。ＴＧＡ、ＤＳＣ、および１Ｈ ＮＭＲデータに基づいて、形態ＶＩはトルエン溶媒和物（ＮＭＲで３．５％のトルエン）である。脱溶媒和後、形態ＶＩは、ＤＳＣによる加熱中に形態ＩＩに変換される。
室温のトルエンにおけるスラリー試験から形態ＶＩを生成した。ＴＧＡ、ＤＳＣ、および１Ｈ ＮＭＲデータに基づいて、形態ＶＩはトルエン溶媒和物（ＮＭＲで３．５％のトルエン）である。脱溶媒和後、形態ＶＩは、ＤＳＣによる加熱中に形態ＩＩに変換される。
【0184】
実施例７：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＶＩＩの合成
室温のＩＰＡ中スラリー試験から形態ＶＩＩを同定した。形態ＶＩＩは、ＮＭＲで２．８％のＩＰＡに起因して、ＴＧＡにおける室温～１４０℃での２．９％の重量損失を有するＩＰＡ溶媒和物である。１ｍｏｌのＩＰＡにおける理論上のＩＰＡ含量は１０．３％であった。脱溶媒和後、形態ＶＩＩは加熱中に形態ＩＩに変換される。
室温のＩＰＡ中スラリー試験から形態ＶＩＩを同定した。形態ＶＩＩは、ＮＭＲで２．８％のＩＰＡに起因して、ＴＧＡにおける室温～１４０℃での２．９％の重量損失を有するＩＰＡ溶媒和物である。１ｍｏｌのＩＰＡにおける理論上のＩＰＡ含量は１０．３％であった。脱溶媒和後、形態ＶＩＩは加熱中に形態ＩＩに変換される。
【0185】
実施例８：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＶＩＩＩの合成
急冷結晶化によってＩＰＡから形態ＶＩＩＩを得た。形態ＶＩＩと同様に、形態ＶＩＩＩもまた、主にＮＭＲで５％のＩＰＡの損失により、ＴＧＡにおける２段階の室温～１４０℃での６．３％の重量損失を有するＩＰＡの溶媒和物であり得る。１ｍｏｌのＩＰＡの理論上のＩＰＡ含量は１０．３％であり、これは形態ＶＩＩＩがヘミＩＰＡ溶媒和物であることを示唆する。脱溶媒和後、形態ＶＩＩＩもまた加熱中に形態ＩＩに変換される。
急冷結晶化によってＩＰＡから形態ＶＩＩＩを得た。形態ＶＩＩと同様に、形態ＶＩＩＩもまた、主にＮＭＲで５％のＩＰＡの損失により、ＴＧＡにおける２段階の室温～１４０℃での６．３％の重量損失を有するＩＰＡの溶媒和物であり得る。１ｍｏｌのＩＰＡの理論上のＩＰＡ含量は１０．３％であり、これは形態ＶＩＩＩがヘミＩＰＡ溶媒和物であることを示唆する。脱溶媒和後、形態ＶＩＩＩもまた加熱中に形態ＩＩに変換される。
【0186】
実施例９：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の結晶形態ＩＸの合成
形態ＩＸを６０℃でＥＡから沈殿させた。ＴＧＡは、１Ｈ－ＮＭＲデータに基づいて、吸着水および残留溶媒にそれぞれ起因する、２段階の室温～２４５℃での１．８％の重量損失を示した。ＤＳＣは、融解により１７６℃で鋭い吸熱ピークを示し、これは、形態ＩＸが融解中に放出される残留溶媒を含有する無水物であることを示唆する。
形態ＩＸを６０℃でＥＡから沈殿させた。ＴＧＡは、１Ｈ－ＮＭＲデータに基づいて、吸着水および残留溶媒にそれぞれ起因する、２段階の室温～２４５℃での１．８％の重量損失を示した。ＤＳＣは、融解により１７６℃で鋭い吸熱ピークを示し、これは、形態ＩＸが融解中に放出される残留溶媒を含有する無水物であることを示唆する。
【0187】
実施例１０：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の非結晶形態の合成
ＡＣＮ、アセトン、メタノール、ＭＥＫ、エタノール、酢酸エチル、およびイソプロピルアルコールにおいて遅蒸発を行うことで、非結晶性の化合物１を産生した。
ＡＣＮ、アセトン、メタノール、ＭＥＫ、エタノール、酢酸エチル、およびイソプロピルアルコールにおいて遅蒸発を行うことで、非結晶性の化合物１を産生した。
【0188】
実施例１０：１－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－アクリロイル－５－（メトキシメチル）ピロリジン－３－イル）－３－（（１－シクロプロピル－４，６－ジフルオロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）エチニル）－５－（メチルアミノ）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物１）の固体形態の特徴付けおよび比較
同定された化合物１の固体形態についての特徴付けデータの要約を以下の表１５に示す。図２１は、化合物１の固体状形態の変換マップを示す。
同定された化合物１の固体形態についての特徴付けデータの要約を以下の表１５に示す。図２１は、化合物１の固体状形態の変換マップを示す。
【0189】
【表15】
【0190】
溶解度試験
サンプルの視覚的評価によって、溶媒添加法を用いて、室温の１４の選択された溶媒において、化合物１（形態Ｖ）の予備溶解度（ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）を推定した。結果を表１６に要約する。化合物１は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、アセトン、ＭＥＫ、およびＡＣＮ（＞２０ｍｇ／ｍＬ）における比較的高い溶解度を示した一方で、非極性溶媒および水において事実上不溶性（＜１ｍｇ／ｍＬ）であった。
サンプルの視覚的評価によって、溶媒添加法を用いて、室温の１４の選択された溶媒において、化合物１（形態Ｖ）の予備溶解度（ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）を推定した。結果を表１６に要約する。化合物１は、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、アセトン、ＭＥＫ、およびＡＣＮ（＞２０ｍｇ／ｍＬ）における比較的高い溶解度を示した一方で、非極性溶媒および水において事実上不溶性（＜１ｍｇ／ｍＬ）であった。
【0191】
【表16】
【0192】
スラリー試験
室温で３日間および５０℃で１日、多数の溶媒において、形態Ｖを開始物質として用いて、スラリー試験を実行した。結果を表１７に要約する。溶媒の大多数から形態ＩＩを得た。５０℃の水およびヘプタンから、形態Ｉおよび形態ＩＩＩをそれぞれ得た。室温のトルエンおよびＩＰＡから、形態ＩＶ、形態ＶＩ、および形態ＶＩＩをそれぞれ得た。
室温で３日間および５０℃で１日、多数の溶媒において、形態Ｖを開始物質として用いて、スラリー試験を実行した。結果を表１７に要約する。溶媒の大多数から形態ＩＩを得た。５０℃の水およびヘプタンから、形態Ｉおよび形態ＩＩＩをそれぞれ得た。室温のトルエンおよびＩＰＡから、形態ＩＶ、形態ＶＩ、および形態ＶＩＩをそれぞれ得た。
【0193】
【表17】
【0194】
相互変換試験
室温および５０℃のＩＰＡＣにおいて、形態Ｉ、ＩＩ、およびＶの競合スラリーを行った。結果は、各混合物が３日後に形態ＩＩに完全に変換したことを示した。室温および５０℃のＩＰＡおよびＩＰＡＣにおいて、形態ＩＩＩおよび形態ＩＩの競合スラリーをそれぞれ行ったところ、すべての混合物が１日後に形態ＩＩに変換した。さらに、室温および５０℃のＩＰＡおよびＩＰＡＣにおいて、形態ＩＩおよびＩＸの競合スラリーを行った。結果は、混合物が１日後に５０℃のＩＰＡにおいて形態ＩＩに完全に変換することを示した。室温のＩＰＡ、ならびに室温および５０℃のＩＰＡおよびＥＡにおいて、すべての混合物は形態ＩＩに変換される傾向があった。形態ＩＩは、非水性溶媒の中で最も安定した形態であることが見出された。
室温および５０℃のＩＰＡＣにおいて、形態Ｉ、ＩＩ、およびＶの競合スラリーを行った。結果は、各混合物が３日後に形態ＩＩに完全に変換したことを示した。室温および５０℃のＩＰＡおよびＩＰＡＣにおいて、形態ＩＩＩおよび形態ＩＩの競合スラリーをそれぞれ行ったところ、すべての混合物が１日後に形態ＩＩに変換した。さらに、室温および５０℃のＩＰＡおよびＩＰＡＣにおいて、形態ＩＩおよびＩＸの競合スラリーを行った。結果は、混合物が１日後に５０℃のＩＰＡにおいて形態ＩＩに完全に変換することを示した。室温のＩＰＡ、ならびに室温および５０℃のＩＰＡおよびＥＡにおいて、すべての混合物は形態ＩＩに変換される傾向があった。形態ＩＩは、非水性溶媒の中で最も安定した形態であることが見出された。
【0195】
水分活性試験
さらに、室温および５０℃での異なる含水量を有するＩＰＡ／水において、形態Ｉ、ＩＩ、およびＶの水分活性試験を行った。結果は、形態ＩＩは、室温ではａｗ≦０．３５および５０℃ではａｗ≦０．５５で物理的に安定していた一方で、形態Ｉは、５０℃ではａｗ≧０．７５および室温ではａｗ≧０．５５で形態ＩＩよりも安定していたことを示した。形態ＩＩは、非水性溶媒においてより安定した形態であることが見出され、また室温ではａｗ≦０．３５および５０℃ではａｗ≦０．５５で物理的に安定していることが見出された。
さらに、室温および５０℃での異なる含水量を有するＩＰＡ／水において、形態Ｉ、ＩＩ、およびＶの水分活性試験を行った。結果は、形態ＩＩは、室温ではａｗ≦０．３５および５０℃ではａｗ≦０．５５で物理的に安定していた一方で、形態Ｉは、５０℃ではａｗ≧０．７５および室温ではａｗ≧０．５５で形態ＩＩよりも安定していたことを示した。形態ＩＩは、非水性溶媒においてより安定した形態であることが見出され、また室温ではａｗ≦０．３５および５０℃ではａｗ≦０．５５で物理的に安定していることが見出された。
【0196】
安定性試験
６０℃で７日間、４０℃／７５％ ＲＨで６日間、および室温／９２．５％ ＲＨで２日間、形態ＩＩの固体安定性をそれぞれ評価した。形態ＩＩは、４０℃／７５％ ＲＨで６日間物理的かつ化学的に安定していた。化合物１の純度は、主にＲＲＴ０．９、０．９１、および１．０７での不純物の増加によって、６０℃で３日間および７日間約０．３％減少した。形態ＩＩは、高湿度条件において２日間物理的に安定していた。
６０℃で７日間、４０℃／７５％ ＲＨで６日間、および室温／９２．５％ ＲＨで２日間、形態ＩＩの固体安定性をそれぞれ評価した。形態ＩＩは、４０℃／７５％ ＲＨで６日間物理的かつ化学的に安定していた。化合物１の純度は、主にＲＲＴ０．９、０．９１、および１．０７での不純物の増加によって、６０℃で３日間および７日間約０．３％減少した。形態ＩＩは、高湿度条件において２日間物理的に安定していた。
【0197】
薬物製品の製剤および製造プロセス
薬物製品の製剤は、約１時間の間にわたって化合物１の即時放出を提供する。錠剤が水に曝露され、崩壊し始めると、薬物物質が錠剤芯から急速に放出される。錠剤は、溶解度が最も高い胃で完全に溶解することが意図される。迅速な溶解を可能にするために、クロスカルメロースナトリウムなどの超崩壊剤を製剤に添加する。製剤の他の成分には、微結晶性セルロース、マンニトールなどの充填剤、二酸化ケイ素などの流動促進剤、およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が含まれる。錠剤は、ポリビニルアルコールなどのポリマー、ＰＥＧ、二酸化チタンなどの可塑剤、および必要に応じて他の着色顔料を含有する非官能性コーティングを使用してフィルムコーティングされる。
薬物製品の製剤は、約１時間の間にわたって化合物１の即時放出を提供する。錠剤が水に曝露され、崩壊し始めると、薬物物質が錠剤芯から急速に放出される。錠剤は、溶解度が最も高い胃で完全に溶解することが意図される。迅速な溶解を可能にするために、クロスカルメロースナトリウムなどの超崩壊剤を製剤に添加する。製剤の他の成分には、微結晶性セルロース、マンニトールなどの充填剤、二酸化ケイ素などの流動促進剤、およびステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が含まれる。錠剤は、ポリビニルアルコールなどのポリマー、ＰＥＧ、二酸化チタンなどの可塑剤、および必要に応じて他の着色顔料を含有する非官能性コーティングを使用してフィルムコーティングされる。
【0198】
図２２は、例示的な薬物製品に使用される製造プロセスを示す。打錠機におけるブレンドフローおよび錠剤芯製剤の重量均一性を改善するために、錠剤の製造に乾式造粒法を選択した。錠剤製造プロセスは、最初に、化合物１、微結晶性セルロース、マンニトール、およびクロスカルメロースナトリウムをブレンダー中でブレンドすることを含む。混合した材料をＣｏｍｉｌに通すことで凝集物をすべて解砕して、その後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに混合した。潤滑ブレンド（ｌｕｂｒｉｃａｔｅｄ ｂｌｅｎｄ）は、材料の密度を増加させるためにローラー圧縮などのプロセスによって乾式造粒され、続いて粉砕される。造粒された粉砕材料に、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムを添加する。顆粒および顆粒外（ｅｘｔｒａ－ｇｒａｎｕｌａｒ）賦形剤のこの混合物をブレンドすることで、錠剤化のための最終組成物を調製する。錠剤芯を、回転式打錠機を用いて圧縮する。圧縮後、パンコーターにおいて水性フィルムコーティング系を用いて錠剤芯をコーティングする。
【0199】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されてきたが、そのような実施形態は例としてのみ提供されることが当業者には明らかであろう。多数の変形、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者によって想起されるであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替形態が、本発明を実施する際に採用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの同等物がそれによって包含されることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【国際調査報告】