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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-15
(54)【発明の名称】アルツハイマー病の処置に使用されるＡＬＺ－８０１
(51)【国際特許分類】
A61K 31/16 20060101AFI20241108BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20241108BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20241108BHJP
A61K 9/48 20060101ALI20241108BHJP
【ＦＩ】
A61K31/16
A61P25/28
A61K9/20
A61K9/48
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024534268
(86)(22)【出願日】2022-12-09
(85)【翻訳文提出日】2024-08-06
(86)【国際出願番号】 US2022052331
(87)【国際公開番号】W WO2023107658
(87)【国際公開日】2023-06-15
(31)【優先権主張番号】63/287,552
(32)【優先日】2021-12-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519307263
【氏名又は名称】アルツェオン・インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100187540
【弁理士】
【氏名又は名称】國枝 由紀子
(72)【発明者】
【氏名】アブシャクラ，スーザン
(72)【発明者】
【氏名】フランズライチ，ニール・ウィリアム
(72)【発明者】
【氏名】ヘイ，ジョン
(72)【発明者】
【氏名】トラル，マーティン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C206
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA53
4C076BB01
4C076CC01
4C206AA01
4C206AA02
4C206JA08
4C206MA01
4C206MA04
4C206MA55
4C206MA57
4C206NA14
4C206ZA16
(57)【要約】
本明細書では、増加した投与量のＡＬＺ－８０１を使用してアルツハイマー病を処置する方法が提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
２１以下のＭＭＳＥスコアを有する対象のアルツハイマー病を処置する方法であって、少なくとも約７００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１を前記対象に投与するステップを含む、前記方法。
【請求項2】
前記対象は、約７００ｍｇ／日～約１．０ｇ／日を投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記対象は、約７９５ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１を投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
前記対象は、約２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１をＴＩＤ投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項5】
対象のアルツハイマー病を処置する方法であって、ａ． ５０週以上の第１の期間にわたって約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１を前記対象に投与するステップと、
ｂ． 少なくとも約７００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１をその後に投与するステップと
を含む、前記方法。
【請求項6】
前記第１の期間は約５２週間から約６５週間である、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
前記対象は、前記第１の期間にわたって約５３０ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１を投与される、請求項５または６に記載の方法。
【請求項8】
前記対象は、前記第１の期間にわたって約２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１をＢＩＤ投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記対象は、約７９５ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１をその後に投与される、請求項５～８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項10】
前記対象は、約２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１をその後にＴＩＤ投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記対象は、２１以下のＭＭＳＥスコアを有する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項12】
前記対象は、１６以下のＭＭＳＥスコアを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記対象は、１６～２１のＭＭＳＥスコアを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項14】
前記対象は、前記少なくとも約７００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１をその後に投与することの前に、１６以下のＭＭＳＥスコアを有する、請求項５～１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項15】
対象のアルツハイマー病を処置する方法であって、ａ． 前記対象が約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１の第１の投与量に対する治療応答の減少を示すまでの第１の期間にわたって前記対象に前記第１の投与量を投与するステップと、
ｂ． 第２の期間にわたって前記第１の投与量の少なくとも１．５倍である第２の投与量を投与するステップと
を含む、前記方法。
【請求項16】
前記第２の投与量は、前記第１の投与量の１．５倍から２倍未満である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記第２の期間は、前記対象が前記第２の投与量に対する治療応答の減少を示すまでであり、前記方法は、第３の期間にわたって前記第１の投与量の少なくとも２倍である第３の投与量を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記第３の投与量は、前記第１の投与量の２倍から２．５倍未満である、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記第３の期間は、前記対象が前記第３の投与量に対する治療応答の減少を示すまでであり、前記方法は、前記第１の投与量の２．５倍以上である第４の投与量を投与することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
前記第４の投与量は、前記第１の投与量の２．５倍から３倍未満である、請求項１９に記載の方法。
【請求項21】
ＡＬＺ－８０１の前記第２の投与量は、少なくとも約７００ｍｇ／日である、請求項１５～２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
ＡＬＺ－８０１の前記第２の投与量は、約７９５ｍｇ／日である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
ＡＬＺ－８０１の前記第２の投与量は、ＴＩＤ投与される、請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項24】
ＡＬＺ－８０１の前記第３の投与量は、少なくとも約１０００ｍｇ／日である、請求項１７～２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項25】
ＡＬＺ－８０１の前記第３の投与量は、約１０６０ｍｇ／日である、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
ＡＬＺ－８０１の前記第３の投与量は、ＴＩＤまたはＱＩＤ投与される、請求項２４または２５に記載の方法。
【請求項27】
ＡＬＺ－８０１の前記第３の投与量は、ＱＩＤ投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記第４の投与量は、少なくとも約１３００ｍｇ／日である、請求項１９～２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項29】
前記第４の投与量は、約１３２５ｍｇ／日～約１５９０ｍｇ／日である、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第４の投与量が、ＴＩＤ、ＱＩＤ、１日５回、または１日６回投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記治療応答の減少は、少なくとも約２週、約２～約３週、少なくとも約６か月、または約６か月～約１年の期間にわたって示される、請求項１５～３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項32】
前記治療応答の減少は、運動技能の低減、言語化の低減、会話の低減、理解力の低減、自力摂取能力の低減、食物摂取量の低減、可動性の低減、介護者との協調性の低減、鬱状態の増加、激越の増加、異常な運動行動の増加、または反復運動の増加のうちの１つ以上によって示される、請求項１５～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項33】
前記治療応答の減少は、１つ以上の認知テストによって示される、請求項１５～３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項34】
前記１つ以上の認知テストは、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、Ｍｉｎｉ－Ｃｏｇテスト、及び臨床認知症評価尺度ボックス合計（ＣＤＲ－ＳＢ）、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項35】
前記治療応答の減少は、ａ． 約６か月～約１年の期間にわたる４～５のＭＭＳＥスコア減少、または
ｂ． 約６か月～約１年の期間にわたる０．５～１のＣＤＲ－ＳＢ増加
のうちの１つ以上によって示される、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記対象はＡＰＯＥ４＋である、請求項１～３５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項37】
前記対象はＡＰＯＥ４ホモ接合性である、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記ＡＬＺ－８０１は、錠剤、カプセル、液体、経口溶解錠剤、サシェ剤、またはスプリンクル剤に配合されている、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項39】
前記ＡＬＺ－８０１は、カプセルに配合されている、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
互いに分離された個別の投与形態のＡＬＺ－８０１を含む薬学的キットであって、前記キット内のＡＬＺ－８０１の前記投与形態は３の倍数または４の倍数で存在する、前記薬学的キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本願は、２０２１年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６３／２８７，５５２号に対する優先権の利益を主張し、同米国仮特許出願の内容全体を参照により本明細書に組み込むものである。
本願は、２０２１年１２月９日に出願された米国仮特許出願第６３／２８７，５５２号に対する優先権の利益を主張し、同米国仮特許出願の内容全体を参照により本明細書に組み込むものである。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー病（ＡＤ）は現在、米国で６番目に多い死因として位置付けられている。ＡＤの症状は経時的に悪化するが、疾患の進行速度は様々であり得る。ＡＤの病期は、早期、中期、及び後期ＡＤ（一般的に軽度、中等度、及び重度ＡＤとも呼ばれる）の３つのカテゴリに分けられる。アルツハイマー病は人により影響の仕方が異なるため、症状の現れ方または病期進行の仕方も各個人によって異なり得る。
【0003】
ＡＬＺ－８０１は、ＡＤの新規処置法として有望であり、現在、早期ＡＤ（ＭＭＳＥ＞２２）を有する対象の臨床治験において研究されている。２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１の１日２回（ＢＩＤ）の経口投与を使用した初期データでは、プラセボと比較して、認知（ＡＤＡＳ－ｃｏｇ）における約１２５％の有効性及び機能（ＣＤＲ－ＳＢ）における８１％の有効性が示された。例えば、Ｔｏｌａｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｓｃｉ．２０２１，２２，６３５５を参照のこと。ＡＬＺ－８０１は、良好な血液脳関門透過性と、毒性のある可溶性アミロイドオリゴマーを標的にする能力とを有する。
【0004】
これらの利点にもかかわらず、中等度から重度のＡＤ（ＭＭＳＥ＜２２）を有する患者を処置する必要性が残っている。
【発明の概要】
【0005】
このほど、５３０ｍｇ／日（例えば２６５ｍｇ ＢＩＤ）を超えるＡＬＺ－８０１の投与量は、中等度からより重度のＡＤを有する対象において疾患修飾効果を誘起し得ることが判明した。この新たに判明した効果の証拠は、拡大アクセス事業（Ｅｘｐａｎｄｅｄ Ａｃｃｅｓｓ ＩＮＤ）のもとで実施された最近のコンパッショネートユース試験において観察された。例えば、次のコンパッショネートユース試験を参照のこと：アルツハイマー型の重度神経認知障害と診断された（すなわち、症状に基づいてＭＭＳＥ＜２２と考えられる）７３歳女性対象は、２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１ ＢＩＤによる処置後に最初は症状の改善及び安定化を示したが、１４か月の処置期間後、またはその最後に、認知改善及び／または関連症状の退行を示した。特筆すべきことに、対象のＡＬＺ－８０１用量を２６５ｍｇ ＢＩＤから２６５ｍｇ ＴＩＤに増加させたところ、対象の意欲、発話、身体活動、日常生活活動（すなわち、介護者との協調的なやり取り、軽作業を行う能力など）、気分、及び歩行が急速かつ明らかに改善した。より高い用量も良好に忍容された。この最初の臨床的改善期間はおおよそ１年間持続し、その後、対象は、認知の悪化、無関心、及び全般的な活動減少を特徴とする衰退を示し始めた。ＡＬＺ－８０１ ２６５ｍｇ ＴＩＤの合計約１５か月の服用後、対象の投与量は２６５ｍｇ ＱＩＤ（１日４回）に増加された。対象は過去６か月間にわたりこのＱＩＤ投薬を受けている。ＴＩＤ投薬と同様に、ＱＩＤ投薬も良好に忍容され、対象はＴＩＤ投薬計画の後半の段階で改善し、覚醒度の高まり、応答性の高まり、及びより前向きな態度を示した。
【0006】
したがって、一態様では、中等度からより重度のアルツハイマー病（例えば、２２未満のＭＭＳＥスコア）を有する対象に、少なくとも約７００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１を投与することにより、対象のＡＤを処置する方法が提供される。
【0007】
他の態様では、ａ）約５０週以上の期間にわたって、または対象が約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日（例えば、約５３０ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１の第１の投与量に対する治療応答の減少を示すまで、第１の投与量を対象に投与すること、及びｂ）第１の投与量の少なくとも１．５倍（例えば、少なくとも約７００ｍｇ／日）であるＡＬＺ－８０１の第２の投与量をその後に投与することにより、アルツハイマー病を処置する方法が提供される。
【0008】
特定の態様では、対象が第２の投与量に対する治療応答の減少を示す場合、対象は、第１の投与量の少なくとも２倍（例えば、少なくとも約１０００ｍｇ／日）である第３の投与量を投与される。
【0009】
さらに、約２６５ｍｇ ＴＩＤのような少なくとも約７００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１、または約２６５ｍｇ ＱＩＤのような少なくとも約１０００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１を使用して、対象のアルツハイマー病を処置する方法が提供される。
【0010】
特定の態様では、本件の方法によって処置される対象は、特定の閾値未満または特定の範囲内のＭＭＳＥスコアを有する。
【0011】
特定の態様では、本件の方法によって処置される対象は、中等度から重度のＡＤを有する。他の態様では、本件の方法によって処置される対象は、軽度ＡＤを有し、悪化した程度の軽度ＡＤまで、または中等度もしくは重度のＡＤまで進行したものである（例えば、１つ以上の認知テストまたは他の方法によって判定した場合）。他の態様では、本件の方法によって処置される対象は、中等度ＡＤを有し、重度ＡＤまで進行したものである。
【0012】
特定の態様では、本件の方法によって処置される対象は、ＡＰＯＥ４陽性である。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【発明を実施するための形態】
【0014】
第１の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、少なくとも約７００ｍｇ／日（例えば、約７９５ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１を対象に投与するステップを含む、対象のアルツハイマー病を処置する方法である。
【0015】
ＡＬＺ－８０１は、以下の構造：
によって表されるバリル－３－アミノ－１－プロパンスルホン酸を指す。
【化1】
【0016】
「対象」及び「患者」という用語は、交換可能に使用される。一態様では、対象はヒトである。いくつかの態様では、対象は、１００歳以下、９５歳以下、９０歳以下、または８５歳以下のヒトである。他の態様では、対象は、６５～１００歳、６５～９５歳、６５～９０歳、または６５～８５歳のヒトである。さらに他の態様では、対象は、５８歳以上のヒトである。さらに他の態様では、ヒトは、処置を必要としている。
【0017】
本明細書において使用される場合、「処置する」、「処置すること」または「処置」という用語は、認知衰退またはそれに関連する１つ以上の症状を含むアルツハイマー病（ＡＤ）の進行を逆転させる、緩和する、抑制する、または緩徐化することを意味する。
【0018】
第２の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、対象のアルツハイマー病を処置する方法であって、ａ）約５０週以上の期間にわたって約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日（例えば、約５３０ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１を対象に投与するステップと、ｂ）少なくとも約７００ｍｇ／日（例えば、約７９５ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１をその後に投与するステップとを含む方法である。代替的には、第２の実施形態のパートａ）として、対象は、約５２週以上の期間にわたって、対象に対して約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日（例えば、約５３０ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１を投与される。別の代替形態では、第２の実施形態のパートａ）として、対象は、約５５週以上、約６０週以上、約６５週以上、約７０週以上、約７５週以上、または約８０週以上の期間にわたって、対象に対して約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日（例えば、約５３０ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１を投与される。別の代替形態では、第２の実施形態のパートａ）として、対象は、約５０週～約８０週、約５０週～約７５週、約５０週～約７０週、約５０週～約６５週、約５２週～約８０週、約５２週～約７５週、約５２週～約７０週、または約５２週～約６５週の期間にわたって、対象に対して約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日（例えば、約５３０ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１を投与される。
【0019】
第３の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、対象のアルツハイマー病を処置する方法であって、ａ）対象が約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日（例えば、約５３０ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１の投与に対する治療応答の減少を示すまで、そのような投与を対象に行うステップと、ｂ）少なくとも約７００ｍｇ／日（例えば、約７９５ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１をその後に投与するステップとを含む方法である。
【0020】
第１、第２、及び第３の実施形態のいくつかの態様では、対象に投与される少なくとも約７００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１とは、少なくとも約７５０ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１、約７５０ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１、約７００ｍｇ／日～約１．０ｇ／日、約７９５ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１、または約２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１ ＴＩＤの量を指す。
【0021】
第４の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、対象のアルツハイマー病を処置する方法であって、ａ）約５０週以上の第１の期間にわたって約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日（例えば、約５３０ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１を対象に投与するステップと、ｂ）３５週以上の第２の期間にわたって少なくとも約７００ｍｇ／日（例えば、約７９５ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１を投与するステップと、ｃ）少なくとも約１．０ｇ／日（例えば、約１．０６ｇ／日）のＡＬＺ－８０１をその後に投与するステップとを含む方法である。
【0022】
第４の実施形態のいくつかの態様では、第１の期間は、約５２週以上、約５５週以上、約６０週以上、約６５週以上、約７０週以上、約７５週以上、約８０週以上、５０週～約８０週、５０週～約７５週、５０週～約７０週、５０週～約６５週、約５２週～約８０週、約５２週～約７５週、約５２週～約７０週、または約５２週～約６５週である。
【0023】
第４の実施形態のいくつかの態様では、第２の期間は、約４０週以上、約５０週以上、約５２週以上、約５５週以上、約６０週以上、約６５週以上、約７０週以上、約７５週以上、約８０週以上、３５週～約４０週、３５週～約５０週、３５週～約５２週、３５週～約５５週、３５週～約６０週、約４０週～約５０週、約４０週～約５２週、約４０週～約５５週、約４０週～約５０週、約４５週～約５０週、約４５週～約５２週、約４５週～約５５週、約４５週～約６０週、または約５０週～約５５週、または約５０週～約６０週である。
【0024】
第５の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、対象のアルツハイマー病を処置する方法であって、ａ）対象が約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１の第１の投与量に対する治療応答の減少を示すまでの第１の期間にわたって第１の投与量を対象に投与するステップと、ｂ）第２の期間にわたって第１の投与量の少なくとも１．５倍である第２の投与量を投与するステップとを含む方法である。第５の実施形態のいくつかの態様では、第２の投与量は、第１の投与量の１．５倍から２倍未満である。
【0025】
第６の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、対象のアルツハイマー病を処置する方法であって、ａ）対象が約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１の第１の投与量に対する治療応答の減少を示すまでの第１の期間にわたって第１の投与量を対象に投与するステップと、ｂ）対象が第１の投与量の１．５倍から２倍未満である第２の投与量に対する治療応答の減少を示すまでの第２の期間にわたって第２の投与量を投与するステップと、ｃ）第３の期間にわたって第１の投与量の少なくとも２倍である第３の投与量を投与するステップとを含む方法である。第６の実施形態のいくつかの態様では、第３の投与量は、第１の投与量の２倍から２．５倍未満である。
【0026】
第７の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、対象のアルツハイマー病を処置する方法であって、ａ）対象が約４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１の第１の投与量に対する治療応答の減少を示すまでの第１の期間にわたって第１の投与量を対象に投与するステップと、ｂ）対象が第１の投与量の１．５倍から２倍未満である第２の投与量に対する治療応答の減少を示すまでの第２の期間にわたって第２の投与量を投与するステップと、ｃ）対象が第１の投与量の２倍から２．５倍未満である第３の投与量に対する治療応答の減少を示すまでの第３の期間にわたって第３の投与量を投与するステップと、ｄ）第１の投与量の２．５倍以上である第４の投与量を投与するステップとを含む方法である。第７の実施形態のいくつかの態様では、第４の投与量は、第１の投与量の２．５倍から３倍未満である。
【0027】
本明細書において使用される場合、「治療応答の減少」とは、一定期間にわたるＡＬＺ－８０１に対する対象の以前に観察または測定された治療応答における観察または測定された減少を指す。例えば、４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日（例えば、約５３０ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１による処置中に、対象が認知衰退の逆転または停止（そのような処置の前と比較した場合）を示すならば、治療応答の減少は、逆転または停止したレベルからの認知衰退の観察または測定された増加となる。４００ｍｇ／日～約６００ｍｇ／日（例えば、約５３０ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１による処置中に、対象が認知衰退の緩徐化（そのような処置の前と比較した場合）を示すならば、認知衰退の速度の増加が治療応答の減少を示すことになる。
【0028】
第８の実施形態の一部として、本明細書（第４から第６の実施形態のうちのいずれか１つを含む）に記載される治療応答の減少は、少なくとも約１週、少なくとも約２週、少なくとも約３週、少なくとも約４週、少なくとも約５週、少なくとも約６週、少なくとも約７週、少なくとも約８週、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、少なくとも約６か月、少なくとも約７か月、少なくとも約８か月、少なくとも約９か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１２か月、または少なくとも約１年の期間にわたって示される。代替的には、第４の実施形態の一部として、本明細書（第４の実施形態を含む）に記載される治療応答の減少は、約１週～約１年、約１か月～約１年、約３か月～約１年、約６か月～約１年、約１週～約６週、約１週～約５週、約１週～約４週、約１週～約３週、約２週～約６週、約２週～約４週、または約２週～約３週の期間にわたって示される。
【0029】
第９の実施形態の一部として、本明細書（第３から第８の実施形態のうちのいずれか１つを含む）に記載される治療応答の減少は、運動技能の低減、言語化の低減、会話の低減、理解力の低減、自力摂取能力の低減、食物摂取量の低減、可動性の低減、介護者との協調性の低減、鬱状態の増加、激越の増加、異常な運動行動の増加、または反復運動の増加のような、１つ以上の日常生活活動の観察可能な衰退によって示される。通常、１つ以上の日常生活活動の観察可能な衰退は１人以上の人物によって行われ、これらの人物は、衰退についての合理的な評価を行うことができるように、十分な頻度で対象とやり取りし、対象の日常活動に関する十分に詳細な知識を持つものである。このような人物は通常、対象の介護者または家族（親、配偶者、子供、看護師、または他の職業介護者など）である。そのような人物は、対象の日常活動（例えば、介護者または家族から報告されるもの）に精通している医師である場合もある。
【0030】
第１０の実施形態の一部として、本明細書（第３から第８の実施形態のうちのいずれか１つを含む）に記載される治療応答の減少は、１つ以上の認知テスト（例えば、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、Ｍｉｎｉ－Ｃｏｇテスト、または臨床認知症評価尺度ボックス合計（Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ ｓｃａｌｅ－ｓｕｍ ｏｆ ｂｏｘｅｓ：ＣＤＲ－ＳＢ）、前述のもののいずれかの改良版もしくは修正版、任意の新しく開発された認知テスト、または前述のもののいずれかの組み合わせ）によって示される。
【0031】
第１０の実施形態の一態様では、本明細書に記載される治療応答の減少は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、または少なくとも１年の期間にわたる、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、または少なくとも５ポイントのＭＭＳＥ減少によって示される。代替的には、第１０の実施形態の別の態様では、対象の認知衰退の速度は、約３か月～約１年または約６か月～約１年の期間にわたる、少なくとも２ポイント、少なくとも３ポイント、少なくとも４ポイント、または少なくとも５ポイントのＭＭＳＥ減少によって示される。第１０の実施形態の別の代替的な態様では、対象の認知衰退の速度は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、または少なくとも１年の期間にわたる、２～５ポイント、２～４ポイント、２～３ポイント、３～５ポイント、３～４ポイント、または４～５ポイントの範囲のＭＭＳＥ減少によって示される。第１０の実施形態のさらに別の代替的な態様では、対象の認知衰退の速度は、約３か月～約１年または約６か月～約１年の期間にわたる、２～５ポイント、２～４ポイント、２～３ポイント、３～５ポイント、３～４ポイント、または４～５ポイントの範囲のＭＭＳＥ減少によって示される。
【0032】
第１０の実施形態のさらに別の態様では、本明細書に記載される治療応答の減少は、少なくとも１か月、少なくとも２か月、少なくとも３か月、少なくとも４か月、少なくとも５か月、少なくとも６か月、または少なくとも１年の期間にわたる、０．５～１のＣＤＲ－ＳＢ増加によって示される。第１０の実施形態のさらに別の態様では、対象の認知衰退の速度は、約３か月～約１年または約６か月～約１年の期間にわたる、０．５～１のＣＤＲ－ＳＢ増加によって示される。
【0033】
第９及び第１０の実施形態の特定の態様では、１つ以上の日常生活活動の衰退の観察は、対象が治療応答の減少を経験していることを判定及び確認するために認知テストと組み合わされ得る。特定の状況では、１つ以上の認知テストの結果を１つ以上の日常生活活動の観察と比較した際に矛盾する結果が得られる場合があることが理解されるべきである。言い換えれば、認知テストは漸進的衰退を示さない場合があるが、日常生活の観察は、そのような衰退が起こっていることを示す場合がある。同様に、日常生活の観察が何らかの衰退を示す際に、認知テストが漸進的衰退を示唆する場合もある。このような状況では、対象を処置する医師が、場合により対象の介護者及び家族と共同で、ＡＬＺ－８０１の投与量を増加させる決断を下すことができる。
【0034】
第１１の実施形態の一部として、第５、第６、及び第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第２の投与量は、少なくとも約７００ｍｇ／日、少なくとも約７５０ｍｇ／日、少なくとも約７９５ｍｇ／日、約７００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日、約７５０ｍｇ／日～約８００ｍｇ／日、または約７９５ｍｇ／日である。第１１の実施形態のいくつかの態様では、第５、第６、及び第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第２の投与量は、ＴＩＤ投与される。第１１の実施形態のいくつかの態様では、第５、第６、及び第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第２の投与量は、約２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１のＴＩＤ投与である。
【0035】
第１１の実施形態のいくつかの態様では、第６及び第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第３の投与量は、少なくとも約１０００ｍｇ／日、少なくとも約１０５０ｍｇ／日、約１０００ｍｇ／日～約１３００ｍｇ／日未満、約１０００ｍｇ／日～約１１００ｍｇ／日、約１０５０ｍｇ／日～約１３００ｍｇ／日未満、約１０５０ｍｇ／日～約１１００ｍｇ／日、または約１０６０ｍｇ／日である。第１１の実施形態のいくつかの態様では、第６及び第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第３の投与量は、ＴＩＤ投与される。第１１の実施形態の他の態様では、第６及び第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第３の投与量は、ＱＩＤ投与される。第１１の実施形態の他の態様では、第６及び第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第３の投与量は、２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１のＱＩＤ投与である。
【0036】
第１１の実施形態のいくつかの態様では、第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第４の投与量は、少なくとも約１３００ｍｇ／日、少なくとも約１３２５ｍｇ／日、少なくとも約１４００ｍｇ／日、少なくとも約１４５０ｍｇ／日、少なくとも約１５００ｍｇ／日、少なくとも約１５５０ｍｇ／日、少なくとも約１５９０ｍｇ／日、約１３００ｍｇ／日～約１６００ｍｇ／日、約１３２５ｍｇ／日～約１６００ｍｇ／日、約１３２５ｍｇ／日～約１５９０ｍｇ／日、約１３２５ｍｇ／日、または約１５９０ｍｇ／日である。第１１の実施形態のいくつかの態様では、第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第４の投与量は、ＴＩＤ投与される。第１１の実施形態の他の態様では、第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第４の投与量は、ＱＩＤ投与される。第１１の実施形態のさらに他の態様では、第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第４の投与量は、１日５回または６回投与される。第１１の実施形態のさらに他の態様では、第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第４の投与量は、２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１の１日５回投与である。第１１の実施形態のさらに他の態様では、第７の実施形態に記述されたＡＬＺ－８０１の第４の投与量は、２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１の１日６回投与である。
【0037】
第１２の実施形態の一部として、本件の方法（第１～第１１の実施形態のうちのいずれか１つを含む）によって処置される対象は、軽度から中等度のＡＤを有する。代替的には、第１２の実施形態の一部として、本件の方法（第１～第１１の実施形態のうちのいずれか１つを含む）によって処置される対象は、中等度から重度のＡＤを有する。別の代替形態では、第１２の実施形態の一部として、本件の方法（第１～第１１の実施形態のうちのいずれか１つを含む）によって処置される対象は、２１以下、２０以下、１９以下、１８以下、１７以下、１６以下、または１５以下のＭＭＳＥスコアを有する。
【0038】
第１２の実施形態のいくつかの態様では、本件の方法（第１～第１１の実施形態のうちのいずれか１つを含む）によって処置される対象は、１５～２１、１６～２１、１７～２１、１８～２１、１９～２１、１５～２０、１６～２０、１７～２０、１８～２０、１５～１９、１６～１９、１７～１９、１５～１８、または１６～１８の範囲のＭＭＳＥスコアを有する。第１２の実施形態のさらに他の態様では、本件の方法（第１～第１１の実施形態のうちのいずれか１つを含む）によって処置される対象は、１５、１６、１７、１８、１９、２０、または２１のＭＭＳＥスコアを有する。
【0039】
第１３の実施形態の一部として、本件の方法（第１～第１２の実施形態のうちのいずれか１つを含む）によって処置される対象は、少なくとも１つのＡＰＯＥ４アレルを有するもの、すなわちＡＰＯＥ４陽性またはＡＰＯＥ４＋の対象である。第１２の実施形態のいくつかの態様では、本件の方法（第１～第１１の実施形態のうちのいずれか１つを含む）によって処置される対象は、ＡＰＯＥ４ホモ接合性、すなわちＡＰＯＥ４／４対象である。
【0040】
第１４の実施形態の一部として、本明細書で定義されるＡＬＺ－８０１（第１～第１３の実施形態のうちのいずれか１つを含む）は、対象に経口投与される。
【0041】
第１５の実施形態の一部として、本明細書で定義されるＡＬＺ－８０１（第１～第１４の実施形態のうちのいずれか１つを含む）は、錠剤、カプセル、液体、経口溶解錠剤、サシェ剤、またはスプリンクル剤に配合されている。第１５の実施形態のいくつかの態様では、ＡＬＺ－８０１は、カプセルに配合されている。第１５の実施形態のいくつかの態様では、ＡＬＺ－８０１は、即時放出カプセルに配合されている。第１５の実施形態の他の態様では、ＡＬＺ－８０１は、持続放出カプセルに配合されている。第１５の実施形態のさらに他の態様では、各カプセルは、約２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１を含む。
【0042】
第１６の実施形態の一部として、少なくとも約７００ｍｇ／日の増加した用量のＡＬＺ－８０１（第１から第１５の実施形態のうちのいずれか１つを含む）を投与されている対象が胃の不快感または悪心などの望ましくない副作用を示す場合、その用量を、そのような副作用をもたらさない用量、例えば、対象に投与されていた以前の投与量レベルよりも高く、望ましくない副作用を引き起こした投与量よりも低い量、例えば、約５３０ｍｇ／日より高く約７９５ｍｇ／日より低い量まで一定期間にわたり低減することができる。対象が低減した用量のＡＬＺ－８０１を忍容できるようになったら、当該用量を少なくとも約７００ｍｇ／日まで再度増加させることができる。この第２３の実施形態のいくつかの態様では、少なくとも約７００ｍｇ／日に用量を再度増加させることは、数週間にわたって段階的に行うことができ、例えば、所望の用量に達するまで、日用量を毎週、２週間ごと、または３週間ごとに約５０、約７５、約１００、約１５０、約２００、または約２５０ｍｇずつ増加させることができる。このようにして、増加した投与量に対する対象の忍容性がさらに高まる。
【0043】
第１７の実施形態（第１及び第１２から第１５の実施形態のうちのいずれか１つを含む）の一部として、ＡＬＺ－８０１処置ナイーブの対象には、少なくとも約７００ｍｇ／日（例えば、少なくとも約７９５ｍｇ／日）のＡＬＺ－８０１の用量を与えることになるか、またはその用量まで漸増させることになる。言い換えれば、現在ＡＬＺ－８０１を与えられていない対象には、より低い日用量、例えば約２００～３００ｍｇ／日のＡＬＺ－８０１を最初に一定期間投与し、対象が望ましくない副作用を経験するかどうかを判定する。より低い用量が忍容されることが確立されたら、段階的に増加した用量が忍容されるまで、一定期間（例えば、１週間、２週間、または３週間）にわたり、日用量を段階的に増加させ（例えば、約５０、約７５、約１００、約１２５、約１５０、約１７５、約２００、約２５０、または約２６５ｍｇずつ）、所望の日用量に達するまで段階的増加プロセスを繰り返す。
【0044】
第１８の実施形態の一部として、本明細書で提供されるのは、前述の方法のいずれかで使用するための薬学的キットである。本キットには、上記の実施形態のいずれかに係る、対象によって一度に服用される個別の投与形態のＡＬＺ－８０１が、互いに分離された状態で、例えばホイル包装またはブリスター包装された単位用量などの個別のコンパートメントに含まれている。例えば、服用される投与量が１日３回の２６５ｍｇのＡＬＺ－８０１である場合、各２６５ｍｇ用量は別個のコンパートメントに存在する。個別のコンパートメントには、用量を服用する時刻（例えば、対象がＡＬＺ－８０１を１日３回服用する場合、午前、午後、及び夜間）及び／または用量を服用する曜日を示すラベルを付けることができる。本キットは、用量の服用に関する説明書をさらに含み得る。本キットは、全体として、１週間、２週間、３週間、４週間、１か月、２か月、３か月、６か月、９か月、１年、またはそれよりも長くにわたって十分な投与量を含み得る。
【0045】
第１８の実施形態のいくつかの態様では、キット内のＡＬＺ－８０１の投与形態は３の倍数で存在する。そのようなキットは、ＡＬＺ－８０１の投与がＴＩＤである対象にとって有用である。第１８の実施形態のいくつかの態様では、キット内のＡＬＺ－８０１の投与形態は４の倍数で存在する。そのようなキットは、ＡＬＺ－８０１の投与がＱＩＤである対象にとって有用である。
【実施例】
【0046】
コンパッショネートユース試験
アルツハイマー型の重度神経認知障害の診断を受けた７２歳女性対象を、コンパッショネートユース試験の一環としてＡＬＺ－８０１により処置した。対象はＡＰＯＥ４ホモ接合性であり、標準的な認知向上薬を受けており、アミロイド免疫療法剤の治験に登録したが、効果はなく、処置選択肢がなかった。
アルツハイマー型の重度神経認知障害の診断を受けた７２歳女性対象を、コンパッショネートユース試験の一環としてＡＬＺ－８０１により処置した。対象はＡＰＯＥ４ホモ接合性であり、標準的な認知向上薬を受けており、アミロイド免疫療法剤の治験に登録したが、効果はなく、処置選択肢がなかった。
【0047】
対象には、おおよそ１４か月間（６１週と２日間）にわたり、２６５ｍｇ ＢＩＤの用量のＡＬＺ－８０１を経口投与した。処置の最初の１３か月間の終わり頃（約５８週）まで、当該女性の症状の有意な改善及び安定化が認められた。例えば、当該女性の運動技能は、歯磨き、着衣、及び自力入浴を行う努力をするにつれて改善した。当該女性は電話を耳に当てることもでき、歩行及び食事も向上した。当該女性は、２６５ｍｇ ＢＩＤのＡＬＺ－８０１による処置の前には上記を行う能力または意思がなかった。さらに、当該女性の気分は顕著に明るくなり、充足感も増し、言葉によるコミュニケーションも向上した。しかし、処置の最初の１２か月間の終わり頃には、対象の症状の改善は停滞し、認知状態の衰退が認められた。当該女性は無関心になり、言葉数が減り、指示に従うことができなくなった。当該女性は、身体活動の低下及び歩行の悪化も示した。
【0048】
処置の６２週６日目に、ＡＬＺ－８０１の投与量を２６５ｍｇ ＢＩＤから２６５ｍｇ ＴＩＤに増加させた。特筆すべきことに、当該女性の認知の停滞及び衰退は、２６５ｍｇ ＴＩＤの投与計画を開始すると終了した。当該女性は言葉数が増え、幸福感が増し、２６５ｍｇ ＢＩＤ ＡＬＺ－８０１の服用時に達成したタスクを完了しただけでなく、それを超えて改善した。当該女性は会話の文脈を理解し、より「普通」または「自然」な様式で行動する。全体的に、当該女性の意欲、発話、日常生活活動（すなわち、介護者との協調的なやり取り、軽作業を行う能力など）、身体活動、気分、及び歩行における明らかな改善が認められた。対象は、２６５ｍｇ ＴＩＤのＡＬＺ－８０１を少なくとも９か月間服用しており、顕著な副作用はない。２６５ｍｇ ＢＩＤのＡＬＺ－８０１投与量について観察されたものと同様の認知状態の停滞または衰退は、２６５ｍｇ ＴＩＤのＡＬＺ－８０１投薬の開始からおおよそ１２か月後に現れ始めた。対象は、２６５ｍｇ ＴＩＤのＡＬＺ－８０１の服用をさらにおおよそ３か月（合計１５か月）続け、その後、投与量がＡＬＺ－８０１ ２６５ｍｇ ＱＩＤ（１日４回）に増加され、この投与量は過去７か月間維持されている。当該女性の介護者らによる報告によれば、新しい（ＱＩＤ）投薬計画は良好に忍容されており、関連する悪心または顕著な副作用はない。さらに重要なことに、対象の認知状態及び他の生活の質の指標は、ＱＩＤでの７か月間にわたって改善し、安定状態を維持していると見受けられる。介護者らの指摘によれば、患者の態度及び覚醒度が改善し、応答性が増し、協調性が増し、介護者とのやり取りが改善した。
【0049】
当該患者におけるＴＩＤ及びＱＩＤ投薬計画の定常状態薬物動態を、血漿トラミプロサート（ＡＬＺ－８０１の活性型）の曲線下面積（ＡＵＣ）及び最大濃度（Ｃｍａｘ）についてアッセイし、ＡＬＺ－８０１の第２相ヒト臨床治験での患者集団におけるＢＩＤ投薬値と比較した。患者が特定の投薬計画で定常状態に達したら（特定の投薬計画の７日目以降のいずれかの時点）、ある用量のＡＺＬ－８０１の投与直前に血液サンプルを採取し、その後、その用量の投与の１時間後、２時間後、及び４時間後に再度採取した。サンプルから遠心分離により血漿を単離し、血漿サンプルを凍結し、トラミプロサート濃度（ＡＬＺ－８０１の活性部分）の判定ならびにＡＵＣ及びＣｍａｘの計算のためにバイオ分析研究所に送った。次いで、血漿から得られた値を使用して、予想される脳ＡＵＣを計算した。その結果を以下の表１及び図１に示す。これらの結果は、投薬頻度に基づく、用量に比例した血漿ＡＵＣ及びＣｍａｘの増加を示す。
【表1】
【0050】
本発明の多数の実施形態を説明してきたが、本発明者らの基本例は、本発明の化合物及び方法を利用する他の実施形態を提供するために変更されてもよいことが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として表されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが理解されよう。
【0051】
本願中に引用され得る全ての参照物（参考文献、発行済み特許、公開特許出願及び同時係属特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、当業者に共通して知られた意味と一致する。
【図1A】
【図1B】
【国際調査報告】