特表 2024-542898 高カリウム血症治療用医薬ポリマー及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-19

(54)【発明の名称】高カリウム血症治療用医薬ポリマー及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C08F 220/10 20060101AFI20241112BHJP

   A61K 31/787 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 3/12 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 7/00 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241112BHJP

   A61K 31/78 20060101ALI20241112BHJP

   A61K 31/765 20060101ALI20241112BHJP

   C08F 226/02 20060101ALI20241112BHJP

【ＦＩ】

C08F220/10

A61K31/787

A61P3/00

A61P3/12

A61P7/00

A61P9/00

A61K31/78

A61K31/765

C08F226/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023547638

(86)(22)【出願日】2022-11-04

(85)【翻訳文提出日】2023-09-20

(86)【国際出願番号】 CN2022129968

(87)【国際公開番号】W WO2023088111

(87)【国際公開日】2023-05-25

(31)【優先権主張番号】PCT/CN2021/131264

(32)【優先日】2021-11-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＳＰＡＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523297631

【氏名又は名称】ウォーターストーン ファーマシューティカルズ（ウーハン）カンパニー，リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(72)【発明者】

【氏名】フー ミン

(72)【発明者】

【氏名】フー ミンロン

(72)【発明者】

【氏名】リー トントン

(72)【発明者】

【氏名】リャン イン

(72)【発明者】

【氏名】ワン シアオロン

(72)【発明者】

【氏名】ユイ ヤオ

(72)【発明者】

【氏名】チャン ファーミン

【テーマコード（参考）】

4C086

4J100

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086FA02

4C086FA03

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA51

4C086ZC21

4J100AE75Q

4J100AL24P

4J100AL67Q

4J100AQ21Q

4J100BA03Q

4J100EA05

4J100FA21

4J100JA53

(57)【要約】

本出願は、モノマーと架橋剤の重合反応によって調製されるカリウム結合性ポリマーであって、前記モノマーは、式（Ｖ）の化合物であり、前記架橋剤は式（ＶＩ）の化合物及び／又は式（ＶＩＩ）の化合物であり、変数は明細書中に規定されるとおりである、カリウム結合性ポリマー、及び、高カリウム血症を治療又は予防するためのその使用は本明細書に提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

モノマーと架橋剤とを１：０．０２～１：０．２０の範囲のモノマー／架橋剤モル比で重合させることによって得られる繰り返し単位を含む、ポリマーであって、前記モノマーは、酸性基と、該酸性基に隣接したｐＫａ低下性基とを含み、前記酸性基は、スルホン酸基（－ＳＯ_３ ^－）、硫酸基（－ＯＳＯ_３ ^－）、カルボキシル基（－ＣＯ_２ ^－）、ホスホン酸基（－ＯＰＯ_３ ^２－）、リン酸基（－ＯＰＯ_３ ^２－）及びスルファミン酸基(－ＮＨＳＯ_３ ^－)からなる群より選ばれ、前記ｐＫａ低下性基は、ニトロ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメチル及びハロゲン原子からなる群より選ばれ、前記架橋剤は、前記ポリマーに式（Ｉ）：

【化1】

（式中、ｎ１は０、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、ｎ２は１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、Ｒ_１はＨ又は

【化2】

であり、好ましくは、Ｈである）で表される構造部分を与えるポリマー。

【請求項2】

前記酸性基はカルボキシル基であり、ｐＫａ低下性基はフッ素である、請求項１記載のポリマー。

【請求項3】

反応部位は遊離アルケニル基である、請求項１記載のポリマー。

【請求項4】

前記ポリマーは、ポリビニルスルホン酸ポリマー、ポリビニルスルファミン酸ポリマー、ポリ（ビニルスルファミン酸／ビニル硫酸）コポリマー、ポリビニルアミノホスホン酸ポリマー、Ｎ-（ビスホスホン酸エチル）ポリビニルアミンポリマー、ポリ（α－フルオロアクリル酸）ポリマー、ビニルホスホン酸／アクリル酸コポリマー、ビニルホスホン酸／α－フルオロアクリル酸コポリマー、ポリビニル硫酸ポリマー及び架橋ポリビニルスルファミン酸ポリマーからなる群より選ばれる少なくとも１つである、請求項１記載のポリマー。

【請求項5】

式（ＩＩ）

【化3】

（式中、ｎ１は０、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、ｎ２は１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、そしてＲ_２はＨ、又は、

【化4】

であり、好ましくは、Ｈであり、
ｍは０．８０～０．９８の範囲であり、ｎは０．０２～０．２０の範囲であり、そしてｍ＋ｎ＝１であり、
＊は結合部位を表す）を有するポリマー又はその医薬上許容される塩。

【請求項6】

Ｒ_２はＨである、請求項5記載のポリマー。

【請求項7】

前記ポリマーは、式（ＩＩＩ）により表される構造を有し、又は、式（ＩＩＩ）により表される構造の塩である、請求項５記載のポリマー。

【化5】

【請求項8】

前記ポリマーの塩は、式（ＩＶ）

【化6】

（式中、Ｍはアルカリ性基である）を有する、請求項５記載のポリマー。

【請求項9】

ＭはＦｅ、Ｃａ、Ｎａ、Ｍｇ又はリジンである、請求項８記載のポリマー。

【請求項10】

前記ポリマーは、１つ以上のポリマー又はその塩を含む、請求項５～９のいずれか１項記載のポリマー。

【請求項11】

以下の構造のいずれかを有し、又は以下の構造のいずれかの塩である、ポリマー。

【化7】

（式中、ｍは０．８０～０．９８の範囲であり、ｎは０．０２～０．２０の範囲であり、ｐは０．０２～０．２０の範囲であり、そしてｍ＋ｎ＝１又はｍ＋ｎ＋ｐ＝１である）

【請求項12】

前記ポリマーの塩は、以下の構造のいずれかを有する、請求項１１記載のポリマー。

【化8-1】

【化8-2】

【請求項13】

モノマーと架橋剤との重合反応によって調製されるポリマー又はその塩であって、前記モノマーは式（Ｖ）

【化9】

（式中、Ｒ_１はＨ又はＣ_１－６アルキルであり、好ましくはＣ_１－３アルキルであり、より好ましくはメチルである）の化合物であり、
前記架橋剤は式（ＩＶ）

【化10】

の化合物及び／又は、式（ＶＩＩ）

【化11】

の化合物（式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、そして各ｑは、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１である）であり、
重合反応において、前記モノマーのモル分率は０．８０～０．９８の範囲であり、前記架橋剤のモル分率は０．０２～０．２０の範囲であり、ただし、前記モノマーのモル分率と前記架橋剤のモル分率の合計は1である、ポリマー又はその塩。

【請求項14】

前記モノマーは式（ＶＩＩＩ）

【化12】

の化合物である、請求項１３記載のポリマー又はその塩。

【請求項15】

前記架橋剤は、式（ＶＩ）

【化13】

（式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１である）の化合物であり、好ましくは、前記架橋剤は式（ＩＸ）

【化14】

の化合物であり、そして重合反応において、前記モノマーのモル分率は０．８０～０．９８の範囲であり、前記架橋剤のモル分率は０．０２～０．２０の範囲であり、ただし、前記モノマーのモル分率と前記架橋剤のモル分率の合計は１であり、好ましくは、重合反応において、前記モノマーのモル分率は０．８５～０．９８の範囲であり、前記架橋剤のモル分率は０．０２～０．１５の範囲であり、前記モノマーと前記架橋剤のモル分率の合計は１であり、より好ましくは、重合反応において、前記モノマーのモル分率は０．９０～０．９８の範囲であり、前記架橋剤のモル分率は０．０２～０．１０の範囲であり、前記モノマーと前記架橋剤のモル分率の合計は１であり、さらにより好ましくは、重合反応において、前記モノマーのモル分率は０．９３～０．９７の範囲であり、前記架橋剤のモル分率は０．０３～０．０７の範囲であり、前記モノマーと前記架橋剤のモル分率の合計は１であり、最も好ましくは、重合反応において、前記モノマーのモル分率は０．９５であり、前記架橋剤のモル分率は０．０５である、請求項１３又は１４記載のポリマー又はその塩。

【請求項16】

前記架橋剤は式（ＶＩ）

【化15】

の化合物及び式（ＶＩＩ）

【化16】

の化合物（式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｑは、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１である）であり、
前記モノマーのモル分率は０．８４～０．９６であり、前記架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は０．０２～０．１４であり、前記架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率は０．０２～０．１４であり、前記モノマーと前記２つの架橋剤のモル分率の合計は１であり、より好ましくは、前記モノマーのモル分率は０．８６～０．９４であり、前記架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は、前記架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率と等しく、０．０３～０．０７であり、前記モノマーと前記２つの架橋剤のモル分率の合計は１であり、より好ましくは、前記モノマーのモル分率は０．９０であり、前記架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は０．０５であり、前記架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率は０．０５である、請求項１３又は１４記載のポリマー又はその塩。

【請求項17】

式（ＶＩ）の化合物は式（ＩＸ）

【化17】

の化合物であり、式（ＶＩＩ）の化合物は式（Ｘ）

【化18】

の化合物である、請求項１６記載のポリマー又はその塩。

【請求項18】

以下の工程：
（ａ）モノマー、架橋剤及び開始剤を混合して油相とし、水に分散剤及び無機塩を加え、それらを室温で均一に溶解及び分散させて水相とし、前記油相と前記水相を混合し、高温にて、ある時間反応させてエステルポリマーを得ること、
（ｂ）アルカリ水溶液と有機溶媒との混合溶液中での加水分解により、工程（ａ）からのエステルポリマーからアルキル部分を除去してカルボン酸塩ポリマーを生成すること、
（ｃ）工程（ｂ）からのカルボン酸塩ポリマーを酸で酸性化して、酸の形態の所望のポリマーを得ること、
（ｄ）場合により、工程（ｃ）からの酸の形態のポリマーを塩の形態の所望のポリマーに転化させること、
を含む方法により調製され、
前記モノマーは式（Ｖ）

【化19】

の化合物（式中、Ｒ_１はＨ又はＣ_１－６アルキルであり、好ましくはＣ_１－３アルキルであり、より好ましくはメチルである）であり、
前記架橋剤は式（ＶＩ）

【化20】

の化合物、及び／又は、式（ＶＩＩ）

【化21】

の化合物（式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｑは、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１である）であり、
重合反応において、前記モノマーのモル分率は０．８０～０．９８の範囲であり、前記架橋剤のモル分率は０．０２～０．２０の範囲であり、ただし、前記モノマーのモル分率と前記架橋剤のモル分率の合計は１であり、
前記重合反応の前記高温は６０℃以上の温度、例えば、６０℃～８５℃であり、
前記分散剤は、ゼラチン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウム、珪藻土、タルク粉末、Tween 20、Tween 40、Tween 80、Tween 85、Span 20、Span 40、Span 60、Span 65、Span 80、Span 85又はそれらの任意の混合物から選ばれる、ポリマー又はその塩。

【請求項19】

前記モノマーは式（ＶＩＩＩ）

【化22】

の化合物である、請求項１８記載のポリマー又はその塩。

【請求項20】

前記架橋剤は、式（ＶＩ）

【化23】

（式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１である）の化合物であり、好ましくは、前記架橋剤は式（ＩＸ）

【化24】

の化合物であり、そして重合反応において、前記モノマーのモル分率は０．８０～０．９８の範囲であり、前記架橋剤のモル分率は０．０２～０．２０の範囲であり、前記モノマーのモル分率と前記架橋剤のモル分率の合計は１であり、好ましくは、重合反応において、前記モノマーのモル分率は０．８５～０．９８の範囲であり、前記架橋剤のモル分率は０．０２～０．１５の範囲であり、前記モノマーと前記架橋剤のモル分率の合計は１であり、より好ましくは、重合反応において、前記モノマーのモル分率は０．９０～０．９８の範囲であり、前記架橋剤のモル分率は０．０２～０．１０の範囲であり、前記モノマーと前記架橋剤のモル分率の合計は１であり、さらにより好ましくは、重合反応において、前記モノマーのモル分率は０．９３～０．９７の範囲であり、前記架橋剤のモル分率は０．０３～０．０７の範囲であり、前記モノマーと前記架橋剤のモル分率の合計は１であり、最も好ましくは、前記モノマーのモル分率は０．９５であり、前記架橋剤のモル分率は０．０５である、請求項１８又は１９記載のポリマー又はその塩。

【請求項21】

前記架橋剤は式（ＶＩ）

【化25】

の化合物、及び、式（ＶＩＩ）

【化26】

の化合物（式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｑは、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１である）であり、
前記モノマーのモル分率は０．８４～０．９６であり、前記架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は０．０２～０．１４であり、前記架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率は０．０２～０．１４であり、前記モノマーと前記２つの架橋剤のモル分率の合計は１であり、好ましくは、前記モノマーのモル分率は０．８６～０．９４であり、前記架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は、前記架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率と等しく、０．０３～０．０７であり、前記モノマーと前記２つの架橋剤のモル分率の合計は１であり、より好ましくは、前記モノマーのモル分率は０．９０であり、前記架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は０．０５であり、前記架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率は０．０５である、請求項１８又は１９記載のポリマー又はその塩。

【請求項22】

式（ＶＩ）の化合物は式（ＩＸ）

【化27】

の化合物であり、式（ＶＩＩ）の化合物は式（Ｘ）

【化28】

の化合物である、請求項２１記載のポリマー又はその塩。

【請求項23】

前記開始剤は、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、２，２'－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩（Ｖ５０）、２，２'－アザビス（２－イミダゾリン）二塩酸塩（ＶＡ０４４）、２，２'－アゾビス(２－メチルプロピオニトリル)、２，２'－アゾビス－（２，４－ジメチルバレロニトリル)、２，２－アゾジ(２－メチルブチロニトリル)、１，１'－アゾビス(シクロヘキサン－１－カルボニトリル)、ジメチル２，２'－アゾビス(２－メチルプロピオネート)、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、過酸化ラウロイル、クメンヒドロパーオキサイド及びその任意の混合物から選ばれる、請求項１８～２２のいずれか１項記載のポリマー又はその塩。

【請求項24】

前記無機塩は、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及びそれらの任意の混合物から選ばれる、請求項１８～２３のいずれか１項記載のポリマー又はその塩。

【請求項25】

工程（ｂ）における前記有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトニトリル、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテルなどのエーテル及びそれらの任意の混合物から選ばれ、工程（ｂ）におけるアルカリは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及びそれらの任意の混合物から選ばれる、請求項１８～２４のいずれか１項記載のポリマー又はその塩。

【請求項26】

工程（ｃ）において使用される酸は、硫酸、塩酸、硝酸又はそれらの任意の混合物から選ばれる、請求項１８～２５のいずれか１項記載のポリマー又はその塩。

【請求項27】

前記ポリマーは、ナトリウム塩、カルシウム塩、鉄塩、リジン塩又はそれらの組み合わせの形態であり、例えば、前記ポリマーは、Ｎａ-Ｃａ-Ｆｅ複合塩又はＬｙｓ-Ｃａ-Ｆｅ複合塩の形態である、請求項１８～２６のいずれか１項記載のポリマー又はその塩。

【請求項28】

請求項１～２７のいずれか１項記載のポリマー又はその塩及び医薬上許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項29】

動物におけるカリウムレベルを低下させるための、又は高カリウム血症を治療もしくは予防するための、請求項１～２７のいずれか１項記載のポリマー又はその塩。

【請求項30】

有効量の請求項１～２７のいずれか１項記載のポリマー又はその塩を投与することを含む、動物におけるカリウムレベルを低下させるための、又は高カリウム血症を治療もしくは予防するための方法。

【請求項31】

前記高カリウム血症は、カリウム貯留を引き起こす薬剤の投与によって引き起こされる、請求項３０記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年１１月１７日に出願された特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２１／１３１２６４号の優先権を主張し、それを参照により本明細書に組み込む。

【0002】

発明の分野
本発明は、医薬化学の分野に関し、特に、本開示は、高カリウム血症を治療するための医薬ポリマー及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
カリウム（Ｋ＋）は細胞内に最も多く存在する陽イオンであり、人体におけるその含有量は約３５ｍＥｑ/ｋｇ～４０ｍＥｑ/ｋｇである。約５．０ｍＥｑ/Ｌ～６．０ｍＥｑ/Ｌの範囲の血清カリウムは軽度の高カリウム血症と定義できるが、通常は生命を脅かすものではない。しかしながら、中等度から重度の高カリウム血症（血清カリウム値が約６．１ｍＥｑ/Ｌを超える）は、重篤な結果を引き起こす可能性がある。不整脈及び心電図波形の歪みはどちらも高カリウム血症の特徴である。血清カリウム濃度が約９ｍＥｑ/Ｌ以上に上昇すると、房室解離、心室頻拍又は心室細動などの症状が現れることがある。

【0004】

高カリウム血症は、一般の健康な集団では稀である。しかしながら、一部の集団では高カリウム血症の発生率がより高くなる。入院患者の中で、高カリウム血症の発生率は、高カリウム血症の定義に応じて約１％～１０％である。重症患者、未熟児又は高齢者はすべて、よりリスクの高いグループに属する。腎機能の低下、泌尿生殖器疾患、がん、重度糖尿病及び併用投薬はすべて、患者の高カリウム血症のリスクを高める可能性がある。

【0005】

高カリウム血症に対する既存の治療計画のほとんどは入院に限定されている。ケイキサレート（Kayexalate）などのイオン交換樹脂は、大量に使用しなければならず、患者が協力したがらないため、外来患者又は長期治療には適していない。このような治療法は胃腸（ＧＩ）管に重大な副作用をもたらし、過剰なナトリウムを導入する可能性があり、高ナトリウム血症、関連する体液貯留及び高血圧を引き起こす可能性がある。利尿薬は、患者に腎臓からナトリウム及びカリウムを除去させることができる。それにもかかわらず、既存の腎症及び関連する利尿薬抵抗性により、利尿薬の有効性が限定されることがよくある。さらに、利尿薬は、血圧及び血液量の低下が好ましくない患者には禁忌である。例えば、うっ血性心不全（ＣＨＦ）患者は低血圧を患っており、しばしば、ＡＣＥ阻害剤とスピロノラクトンなどの高カリウム血症を誘発する可能性のある非カリウム利尿剤の組み合わせが投与される。

【0006】

したがって、高カリウム血症を治療するための高いカリウム結合能を有する新薬の開発が急務となっている。

【発明の概要】

【0007】

発明の説明
１つの態様において、本開示はポリマーを提供する。

【0008】

本開示の１つの実施形態によれば、前記ポリマーは、モノマーと架橋剤とを１：０．０２～１：０．２０の範囲のモノマー／架橋剤モル比で重合させることによって得られる繰り返し単位を含む。モノマーは、酸性基と、酸性基に隣接したｐＫａ低下性基とを含む。 酸性基は、スルホン酸基（－ＳＯ_３ ^－）、硫酸基（－ＯＳＯ_３ ^－）、カルボキシル基（－ＣＯ_２ ^－）、ホスホン酸基（－ＯＰＯ_３ ^２－）、リン酸基（－ＯＰＯ_３ ^２－）及びスルファミン酸基(－ＮＨＳＯ_３ ^－)からなる群より選ばれる。ｐＫａ低下性基は、ニトロ、シアノ、カルボニル、トリフルオロメチル及びハロゲン原子からなる群より選ばれる。架橋剤は、ポリマーに式（Ｉ）で表される構造部分を与える：

【化1】

（式中、ｎ１は０、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２、３であり、より好ましくは１であり、ｎ２は１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２、３であり、より好ましくは１であり、Ｒ_１はＨ又は

【化2】

であり、好ましくは、Ｒ_１はＨであり、そして＊は結合部位を表す）。

【0009】

出願人は、本開示の実施形態によるポリマーが、塩状態よりも酸性状態にあるときのほうが、極めて高い安定性及びカリウムイオン吸着能力を有することを発見した。本開示の実施形態による酸又は塩形態のポリマーは、高カリウム血症の効果的な治療のための薬剤として使用することができる。

【0010】

本開示の１つの実施形態によれば、上記ポリマーは、以下の技術的特徴のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。

【0011】

好ましい実施形態において、酸性基はカルボキシル基であり、ｐＫａ低下性基はフッ素である。

【0012】

好ましい実施形態において、モノマーと架橋剤の反応部位は遊離アルケニル基である。

【0013】

好ましい実施形態において、前記ポリマーは、ポリビニルスルホン酸ポリマー、ポリビニルスルファミン酸ポリマー、ポリ（ビニルスルファミン酸／ビニル硫酸）コポリマー、ポリビニルアミノホスホン酸ポリマー、Ｎ-（ビスホスホン酸エチル）ポリビニルアミンポリマー、ポリ（α－フルオロアクリル酸）ポリマー、ビニルホスホン酸／アクリル酸コポリマー、ビニルホスホン酸／α－フルオロアクリル酸コポリマー、ポリビニル硫酸ポリマー及び架橋ポリビニルスルファミン酸ポリマーからなる群より選ばれる少なくとも１つである。

【0014】

本開示の１つの実施形態によれば、本開示はさらに、式（ＩＩ）

【化3】

で表されるポリマー又はその塩を提供する。
（式中、Ｒ_２はＨ、又は、

【化4】

であり、好ましくは、Ｒ_２はＨであり、
ｍは０．８０～０．９８の範囲であり、ｎは０．０２～０．２０の範囲であり、そしてｍ＋ｎ＝１であり、
ｎ１は０、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２、３であり、より好ましくは１であり、
ｎ２は１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２、３であり、より好ましくは１であり、
波状結合は、

【化5】

のランダム結合を表し、
＊は

【化6】

が結合して鎖延長ポリマーネットワークを生成する結合部位を表す）。

【0015】

上記ポリマーは、以下の技術的特徴のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。

【0016】

好ましい実施形態において、Ｒ_２はＨである。

【0017】

好ましい実施形態において、ポリマーは式（ＩＩＩ）又はその塩により表される。

【化7】

【0018】

好ましい実施形態において、式（ＩＩ）のポリマーの塩は、式（ＩＶ）により表される塩である。

【化8】

（式中、Ｍはアルカリ性基である）。

【0019】

好ましい実施形態において、ＭはＦｅ、Ｃａ、Ｎａ、Ｍｇ、リジン又はそれらの組み合わせである。

【0020】

好ましい実施形態において、ポリマーは、１つ以上のポリマー又はその塩を含み又はそれらからなる混合物である。

【0021】

別の好ましい実施形態において、ポリマーは、以下の構造式のいずれか又はその塩により表される。

【化9】

（式中、ｍは０．８０～０．９８の範囲であり、ｎは０．０２～０．２０の範囲であり、ｐは０．０２～０．２０の範囲であり、そして変数ｍ及びｎのみが存在するときにはｍ＋ｎ＝１であり、変数ｍ、ｎ及びｐのすべてが存在するときにはｍ＋ｎ＋ｐ＝１である）。

【0022】

好ましくは、ポリマーは、以下の構造のいずれかにより表される塩である。

【化10-1】

【化10-2】

（式中、ｍは０．８０～０．９８の範囲であり、ｎは０．０２～０．２０の範囲であり、ｐは０．０２～０．２０の範囲であり、変数ｍ及びｎのみが存在するときにはｍ＋ｎ＝１であり、又は、変数ｍ、ｎ及びｐがすべて存在するときにはｍ＋ｎ＋ｐ＝１である）。

【0023】

変数ｍ、ｎ及びｐは末端値を含む上記の範囲内のいずれかの値であることができる。例えば、ｍは、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７又は０．９８であることができ、ｎは０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９又は０．２０であることができ、ｐは０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９又は０．２０であることができ、そして変数ｍ及びｎのみが存在するときにはｍ＋ｎ＝１であり、又は、変数ｍ、ｎ及びｐがすべて存在するときにはｍ＋ｎ＋ｐ＝１である。

【0024】

好ましい実施形態において、ｍは０．８０であり、ｎは０．２０であり、又は、ｍは０．８５であり、ｎは０．１５であり、又は、ｍは０．８９であり、ｎは０．１１であり、又は、ｍは０．９０であり、ｎは０．１０であり、又は、ｍは０．９５でありｎは０．０５であり、又は、ｍは０．９８であり、ｎは０．０２である。

【0025】

別の好ましい実施形態において、ｍは０．８５～０．９８の範囲であり、ｎは０．０２～０．１５の範囲であり、そしてｍ＋ｎ＝１であり、より好ましくは、ｍは０．９０～０．９８の範囲であり、ｎは０．０２～０．１０の範囲であり、そしてｍ＋ｎ＝１であり、さらに好ましくは、ｍは０．９３～０．９７の範囲であり、ｎは０．０３～０．０７の範囲であり、そしてｍ＋ｎ＝１である。

【0026】

別の好ましい実施形態において、ｍは０．８４～０．９６の範囲であり、ｎは０．０２～０．１４の範囲であり、ｐは０．０２～０．１４の範囲であり、そしてｍ＋ｎ＋ｐ＝１であり、より好ましくは、ｍは０．８６～０．９４の範囲であり、ｎ及びｐは同じで、０．０３～０．０７の範囲であり、ｍ＋ｎ＋ｐ＝１であり、さらにより好ましくは、ｍは０．９０、ｎは０．０５、そしてｐは０．０５である。

【0027】

本開示の１つの実施形態によれば、本開示は、モノマーと架橋剤とを、１：０．０２～１：０．２５、例えば１：０．０２、１：０．０５、１：０．１２又は１：０．２５のモノマー／架橋剤のモル比で重合することにより得られる繰り返し単位を含み、モノマーはメチル２-フルオロアクリレートであり、架橋剤はペンタエリスリトールトリアリルエーテルである、ポリマー又はその塩を提供する。

【0028】

本開示の１つの実施形態によれば、本開示は、モノマーと架橋剤との重合反応によって調製されるポリマー又はその塩を提供し、ここで、モノマーは式（Ｖ）

【化11】

（式中、Ｒ_１はＨ又はＣ_１－６アルキルであり、好ましくはＣ_１－３アルキルであり、より好ましくはメチルである）の化合物であり、
架橋剤は式（ＩＶ）

【化12】

及び／又は、式（ＶＩＩ）

【化13】

（式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、そして各ｑは、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１である）の化合物であり、
重合反応において、モノマーのモル分率は０．８０～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０２～０．２０の範囲であり、ただし、モノマーのモル分率と架橋剤のモル分率の合計は1である。

【0029】

重合反応におけるモノマーのモル分率及び架橋剤のモル分率は、末端値を含めて上記の範囲内のいずれの値であってもよい。例えば、モノマーのモル分率は、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７又は０．９８であり、架橋剤のモル分率は、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９又は０．２０であり、 モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１である。

【0030】

好ましい実施形態において、重合反応において、モノマーのモル分率は０．８０であり、架橋剤のモル分率は０．２０であり、又は、モノマーのモル分率は０．８５であり、架橋剤のモル分率は０．１５であり、又は、モノマーのモル分率は０．８９であり、架橋剤のモル分率は０．１１であり、又は、モノマーのモル分率は０．９０であり、架橋剤のモル分率は０．１０であり、又は、モノマーのモル分率は０．９５であり、架橋剤のモル分率は０．０５であり、又は、モノマーのモル分率は０．９８であり、架橋剤のモル分率は０．０２である。

【0031】

別の好ましい実施形態において、重合反応において、モノマーのモル分率は０．８５～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０２～０．１５の範囲であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１であり、より好ましくは、重合反応において、モノマーのモル分率は０．９０～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０２～０．１０の範囲であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１であり、さらにより好ましくは、重合反応において、モノマーのモル分率は０．９３～０．９７の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０３～０．０７の範囲であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１である。

【0032】

好ましい実施形態において、モノマーは式（ＶＩＩＩ）

【化14】

の化合物である。

【0033】

好ましい実施形態において、架橋剤は、式（ＶＩ）

【化15】

（式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１，２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１である）の化合物である。さらなる好ましい実施形態において、架橋剤は式（ＩＸ）

【化16】

の化合物であり、そして重合反応において、モノマーのモル分率は０．８０～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０２～０．２０の範囲であり、モノマーのモル分率と架橋剤のモル分率の合計は１であり、好ましくは、重合反応において、モノマーのモル分率は０．８５～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０２～０．１５の範囲であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１であり、より好ましくは、重合反応において、モノマーのモル分率は０．９０～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０２～０．１０の範囲であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１であり、さらにより好ましくは、重合反応において、モノマーのモル分率は０．９３～０．９７の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０３～０．０７の範囲であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１である。例えば、重合反応において、モノマーのモル分率は０．８０であり、架橋剤のモル分率は０．２０であり、又は、モノマーのモル分率は０．８５であり、架橋剤のモル分率は０．１５であり、又は、モノマーのモル分率は０．８９であり、架橋剤のモル分率は０．１１であり、又は、モノマーのモル分率は０．９０であり、架橋剤のモル分率は０．１０であり、又は、モノマーのモル分率は０．９５であり、架橋剤のモル分率は０．０５であり、又は、モノマーのモル分率は０．９８であり、架橋剤のモル分率は０．０２である。

【0034】

別の好ましい実施形態において、架橋剤は式（ＶＩ）

【化17】

の化合物及び式（ＶＩＩ）

【化18】

の化合物である。
式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１，２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｑは、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、モノマーのモル分率は０．８４～０．９６であり、架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は０．０２～０．１４であり、架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率は０．０２～０．１４であり、モノマーと２つの架橋剤のモル分率の合計は１であり、より好ましくは、モノマーのモル分率は０．８６～０．９４であり、架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は、架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率と等しく、０．０３～０．０７であり、モノマーと２つの架橋剤のモル分率の合計は１である。例えば、モノマーのモル分率は０．９０であり、架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は０．０５であり、架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率は０．０５である。

【0035】

より好ましい実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は式（ＩＸ）

【化19】

の化合物であり、式（ＶＩＩ）の化合物は式（Ｘ）

【化20】

の化合物である。

【0036】

モノマーと架橋剤との重合反応によって得られるポリマーは、モノマーによって与えられる構造部分Ａと架橋剤によって与えられる構造部分Ｂとを含むことを理解されたい。ここで、式(Ｖ)

【化21】

のモノマーによって与えられる構造部分Ａは式（Ｖ’）

【化22】

の残基であり、Ｒ_１はＨ又はＣ_１－６アルキルであり、好ましくはＣ_１－３アルキルであり、より好ましくはメチルであり、そして＊は構造部分Ａ又は構造部分Ｂの結合部位を表し、
式（ＶＩ）

【化23】

の架橋剤により与えられる構造部分Ｂは式(ＶＩ’)

【化24】

の残基であり、ここで、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、そして＊は構造部分Ａ又は構造部分Ｂの結合部位を表し、
式（ＶＩＩ）

【化25】

の架橋剤により与えられる構造部分Ｂは、式（ＶＩＩ’）

【化26】

の残基であり、各ｑは、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、そして＊は構造部分Ａ又は構造部分Ｂの結合部位を表す。

【0037】

ポリマー中の構造部分Ａ又は構造部分Ｂのモル分率は、重合反応における対応するモノマー及び対応する架橋剤のモル分率と同じであることを理解されたい。

【0038】

好ましい実施形態において、モノマーは式 （ＶＩＩＩ）

【化27】

の化合物であり、そして対応して、構造部分Ａは式 (ＶＩＩＩ’)

【化28】

の残基である。

【0039】

好ましい実施形態において、架橋剤は式(ＶＩ)

【化29】

の化合物であり、そして対応して、構造部分Ｂは、式(ＶＩ’)

【化30】

の化合物であり、式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましく１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましく１、２又は３であり、より好ましく１であり、そして＊は構造部分Ａ又は構造部分Ｂの結合部位を表す。より好ましくは、架橋剤は式（ＩＸ）

【化31】

の化合物であり、そして対応して、構造部分Ｂは、式(ＩＸ’)

【化32】

の化合物であり、式中、＊は構造部分Ａ又は構造部分Ｂの結合部位を表し、そしてポリマー中の構造部分Ａのモル分率は０．８０～０．９８の範囲であり、ポリマー中の構造部分Ｂのモル分率は０．０２～０．２０の範囲であり、構造部分Ａと構造部分Ｂのモル分率の合計は１であり、好ましくは、ポリマー中の構造部分Ａのモル分率は０．８５～０．９８の範囲であり、ポリマー中の構造部分Ｂのモル分率は０．０２～０．１５の範囲であり、構造部分Ａと構造部分Ｂのモル分率の合計は１であり、より好ましくは、ポリマー中の構造部分Ａのモル分率は０．９０～０．９８の範囲であり、ポリマー中の構造部分Ｂのモル分率は０．０２～０．１０の範囲であり、構造部分Ａと構造部分Ｂのモル分率の合計は１であり、さらにより好ましくは、ポリマー中の構造部分Ａのモル分率は０．９３～０．９７の範囲であり、ポリマー中の構造部分のモル分率は０．０３～０．０７の範囲であり、構造部分Ａと構造部分Ｂのモル分率の合計は１である。例えば、構造部分Ａのモル分率は０．８０であり、構造部分Ｂのモル分率は０．２０であり、又は、ポリマー中の構造部分Ａのモル分率は０．８５であり、ポリマー中の構造部分Ｂのモル分率は０．１５であり、又は、ポリマー中の構造部分Ａのモル分率は０．８９であり、ポリマー中の構造部分Ｂのモル分率は０．１１であり、又は、ポリマー中の構造部分Ａのモル分率は０．９０であり、ポリマー中の構造部分Ｂのモル分率は０．１０であり、又は、ポリマー中の構造部分Ａのモル分率は０．９５であり、ポリマー中の構造部分Ｂのモル分率は０．０５であり、又は、ポリマー中の構造部分Ａのモル分率は０．９８であり、ポリマー中の構造部分Ｂのモル分率は０．０２である。

【0040】

別の好ましい実施形態において、架橋剤は式(ＶＩ)

【化33】

及び式（ＶＩＩ）

【化34】

の化合物であり、そして対応して、構造部分Ｂは式(ＶＩ’)

【化35】

の残基、及び、式（ＶＩＩ’)

【化36】

の残基であり、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましく１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましく１、２又は３であり、より好ましく１であり、各ｑは、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましく１であり、そして＊は構造部分Ａ又は構造部分Ｂの結合部位を表す。ポリマー中の構造部分Ａのモル分率は０．８４～０．９６であり、ポリマー中の構造部分Ｂとしての式（ＶＩ'）の残基のモル分率は０．０２～０．１４であり、ポリマー中の構造部分Ｂとしての式（ＶＩＩ'）の残基のモル分率は０．０２～０．１４であり、ポリマー中の構造部分Ａ及び２つの構造部分Ｂのモル分率の合計は１であり、より好ましくは、ポリマー中の構造部分Ａのモル分率は０．８６～０．９４であり、ポリマー中の構造部分Ｂとしての式(ＶＩ')の残基のモル分率は、ポリマー中の構造部分Ｂとしての式(ＶＩＩ')の残基のモル分率に等しく、０．０３～０．０７であり、ポリマー中の構造部分Ａと２つの構造部分Ｂのモル分率の合計は１である。例えば、ポリマー中の構造部分Ａは０．９０であり、ポリマー中の構造部分Ｂとしての式（ＶＩ'）の残基のモル分率は０．０５であり、ポリマー中の構造部分Ｂとしての式（ＶＩＩ'）の残基のモル分率は０．０５である。

【0041】

より好ましい実施形態において、架橋剤は式（ＩＸ）

【化37】

の化合物、及び、式(Ｘ)

【化38】

の化合物であり、そして対応して、構造部分Ｂは式(ＩＸ’)

【化39】

の残基、及び、式(Ｘ’)

【化40】

の残基である。

【0042】

上述のとおりのポリマーの塩は、好ましくは医薬上許容される塩である。例えば、ポリマーは、ナトリウム塩、カルシウム塩、鉄塩、リジン塩又はそれらの組み合わせの形態である。例えば、ポリマーは、Ｎａ-Ｃａ-Ｆｅ複合塩又はＬｙｓ-Ｃａ-Ｆｅ複合塩の形態である。

【0043】

上記の重合体又はその塩を総称して「本発明によるポリマー」という。

【0044】

本発明のポリマーは、本出願の開示を考慮すれば当業者に明らかとなる幾つかの利点を有する。

【0045】

第一に、本発明によるポリマーは、インビトロ及びインビボでカリウムカチオン（Ｋ＋）に対する高い結合能を有し、したがって動物の体から過剰なカリウムカチオンを除去することができる。より具体的には、本発明によるポリマーのカリウム結合能が、胃腸管、特に結腸をシミュレートする生理学的条件下でインビトロで決定されるときに、例えば、本発明によるポリマーのカリウム結合能が約５．５以上のｐＨを有する溶液中でインビトロで決定されるときに、酸の形態の本発明によるポリマーは、５ｍｍｏｌ／ｇ以上、好ましくは５～１２ｍｍｏｌ／ｇ、より好ましくは５．５～１０ｍｍｏｌ／ｇ、さらに好ましくは６ｍｍｏｌ／ｇ～８ｍｍｏｌ／ｇのカリウム結合能を有し、そして塩の形態の本発明によるポリマーは、２～５ｍｍｏｌ／ｇのカリウム結合能を有する。

【0046】

第二に、本発明によるポリマーは芳香族基を含まないため、芳香族共役系によって引き起こされる潜在的な薬物相互作用が回避される。

【0047】

第三に、塩形態の本発明によるポリマーは、市販品のＶｅｌｔａｓｓａ（Ｒｅｐｌｙｐｓａ）と比較して、本発明によるポリマーからのカルシウムカチオンの摂取量が大幅に低減されるように精巧に設計されており、本発明によるポリマーからのナトリウムカチオンの摂取量は、市販品Ｌｏｋｅｌｍａ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｃａ）と比較して大幅に減少される。したがって、塩の形態の本発明によるポリマーは、Ｖｅｌｔａｓｓａ（登録商標）によって引き起こされる高カルシウム血症及びＬｏｋｅｌｍａ（登録商標）によって引き起こされる高ナトリウム血症を軽減することができる。

【0048】

第四に、本発明によるポリマーは鉄カチオンを含むことができ、したがって、合併症として虚血性貧血を患うことが多い慢性腎臓病の患者にとって有益である。

【0049】

別の態様において、本開示は、カリウム結合性ポリマー又はその塩を調製するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を含む：
（ａ）モノマー、架橋剤及び開始剤を混合して油相とし、水に分散剤及び無機塩を加え、それらを室温で均一に溶解及び分散させて水相とし、前記油相と前記水相を混合し、高温で、ある時間反応させてエステルポリマーを得ること、
（ｂ）アルカリ水溶液と有機溶媒との混合溶液中での加水分解により、工程（ａ）からのエステルポリマーからアルキル部分を除去してカルボン酸塩ポリマーを生成すること、
（ｃ）工程（ｂ）からのカルボン酸塩ポリマーを酸で酸性化して、酸の形態の所望のポリマーを得ること、
（ｄ）場合により、工程（ｃ）からの酸の形態のポリマーを塩の形態の所望のポリマーに転化させること。

【0050】

モノマー／架橋剤の比率は１：０．０２～１：０．２５の範囲であり、これはモノマーのモル分率が０．８０～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率が０．０２～０．２０の範囲であり、ただし、モノマーのモル分率と架橋剤のモル分率の合計が１であることを意味する。

【0051】

モノマーのモル分率及び架橋剤のモル分率は、末端値を含めて上記の範囲に含まれるいずれの値であってもよい。例えば、モノマーのモル分率は、０．８０、０．８１、０．８２、０．８３、０．８４、０．８５、０．８６、０．８７、０．８８、０．８９、０．９０、０．９１、０．９２、０．９３、０．９４、０．９５、０．９６、０．９７又は０．９８であり、架橋剤のモル分率は、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９又は０．２０であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１である。

【0052】

好ましい実施形態において、モノマーのモル分率は０．８０であり、架橋剤のモル分率は０．２０であり、又は、モノマーのモル分率は０．８５であり、架橋剤のモル分率は０．１５であり、又は、モノマーのモル分率は０．８９であり、架橋剤のモル分率は０．１１であり、又は、モノマーのモル分率は０．９０であり、架橋剤のモル分率は０．１０であり、又は、モノマーのモル分率は０．９５であり、架橋剤のモル分率は０．０５であり、又は、モノマーのモル分率は０．９８であり、架橋剤のモル分率は０．０２である。

【0053】

別の好ましい実施形態において、モノマーのモル分率は０．８５～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０２～０．１５の範囲であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１であり、より好ましくは、モノマーのモル分率は０．９０～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０２～０．１０の範囲であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１である。

【0054】

モノマーは式（Ｖ）

【化41】

の化合物であり、式中、Ｒ_１はＨ又はＣ_１－６アルキルであり、好ましくはＣ_１－３アルキルであり、より好ましくはメチルである。Ｒ_１がメチルである式（Ｖ）の化合物は式（ＶＩＩＩ）

【化42】

に対応する。

【0055】

架橋剤は式（ＶＩ）

【化43】

の化合物、及び／又は、式（ＶＩＩ）

【化44】

の化合物であり、式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｑは、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１である。

【0056】

好ましい実施形態において、架橋剤は式（ＶＩ）

【化45】

の化合物であり、式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１である。より好ましい実施形態において、架橋剤は式（ＩＸ）

【化46】

の化合物である。モノマーのモル分率は０．８０～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０２～０．２０の範囲であり、モノマーのモル分率と架橋剤のモル分率の合計は１であり、好ましくは、モノマーのモル分率は０．８５～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０２～０．１５の範囲であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１であり、より好ましくは、モノマーのモル分率は０．９０～０．９８の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０２～０．１０の範囲であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１であり、さらにより好ましくは、モノマーのモル分率は０．９３～０．９７の範囲であり、架橋剤のモル分率は０．０３～０．０７の範囲であり、モノマーと架橋剤のモル分率の合計は１である。モノマーのモル分率は０．８０であり、架橋剤のモル分率は０．２０であり、又は、モノマーのモル分率は０．８５であり、架橋剤のモル分率は０．１５であり、又は、モノマーのモル分率は０．８９であり、架橋剤のモル分率は０．１１であり、又は、モノマーのモル分率は０．９０であり、架橋剤のモル分率は０．１０であり、又は、モノマーのモル分率は０．９５であり、架橋剤のモル分率は０．０５であり、又は、モノマーのモル分率は０．９８であり、架橋剤のモル分率は０．０２である。

【0057】

別の好ましい実施形態において、架橋剤は、式（ＶＩ）

【化47】

の化合物及び式（ＶＩＩ）

【化48】

の化合物であり、式中、各ｎ１は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｎ２は、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１であり、各ｑは、独立して、１、２、３、４、５、６又は７であり、好ましくは１、２又は３であり、より好ましくは１である。モノマーのモル分率は０．８４～０．９６であり、架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は０．０２～０．１４であり、架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率は０．０２～０．１４であり、モノマーと２つの架橋剤のモル分率の合計は１であり、より好ましくは、モノマーのモル分率は０．８６～０．９４であり、架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は、架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率と等しく、０．０３～０．０７であり、モノマーと２つの架橋剤のモル分率の合計は１である。例えば、モノマーのモル分率は０．９０であり、架橋剤としての式（ＶＩ）の化合物のモル分率は、０．０５であり、架橋剤としての式（ＶＩＩ）の化合物のモル分率は０．０５である。

【0058】

より好ましい実施形態において、式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＸ）

【化49】

の化合物であり、そして式（ＶＩＩ）の化合物は式（Ｘ）

【化50】

の化合物である。

【0059】

上記の方法において、開始剤は、水溶性フリーラジカル開始剤、油溶性フリーラジカル開始剤又は２つ以上の開始剤の混合物であることができる。水溶性開始剤としては、限定するわけではないが、過硫酸カリウム、過硫酸アンモニウム、２，２'－アゾビス（２－メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩（Ｖ５０）、２，２'－アザビス（２－イミダゾリン）二塩酸塩（ＶＡ０４４）などが挙げられる。油溶性開始剤としては、限定するわけではないが、２，２'－アゾビス(２－メチルプロピオニトリル)、２，２'－アゾビス－（２，４－ジメチルバレロニトリル)、２，２－アゾジ(２－メチルブチロニトリル)、１，１'－アゾビス(シクロヘキサン－１－カルボニトリル)、ジメチル２，２'－アゾビス(２－メチルプロピオネート)、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、過酸化ラウロイル、クメンヒドロパーオキサイドなどが挙げられる。本開示の方法で使用されるこれらの開始剤の量は、当該技術分野で従来から使用されているものと同じである。例えば、本開示の方法で使用されるＢＰＯの量は、モノマーの０．１～１０．０モル（％）、好ましくは１．０～５．０モル％の範囲であることができる。

【0060】

本開示における重合反応は、上述の方法の工程（ａ）に示されるように、懸濁重合である。上記の方法で使用される分散剤は、懸濁重合中の粒子の凝集を防ぐことを目的としている。この目的に適した分散剤としては、限定するわけではないが、ゼラチン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシメチル セルロース、ポリアクリル酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウム、珪藻土、タルク粉末、Tween 20、Tween 40、Tween 80、Tween 85、Span 20、Span 40、Span 60、Span 65、Span 80、Span 85又はそれらの任意の混合物が挙げられる。本開示の方法で使用されるこれらの分散剤の量は、当該技術分野で従来から使用される量と同じである。例えば、本開示の方法で使用されるＰＶＡの量は、水相の０．１％～２．０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．３％～１．０％（ｗ／ｗ）の範囲であることができる。

【0061】

上記方法の工程（ａ）において水相に無機塩を添加することにより、粒子の凝集を低減できることが判明した。この目的に適した無機塩としては、水相に溶解可能な種々の塩が挙げられる。例えば、それは、塩化カリウム、塩化ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及びそれらの任意の混合物から選択されうる。無機塩の添加量は、水相全体の質量を基準として、０．１％～１０％ｗ／ｗ、好ましくは１％～５％ｗ／ｗ、より好ましくは３％～４％ｗ／ｗの範囲、例えば、２％ｗ／ｗである。

【0062】

上記の方法の工程（ａ）における重合反応の高温とは、６０℃以上、例えば６０℃～８５℃の温度を指す。

【0063】

上記の方法の工程（ｂ）における加水分解は、アルカリ水溶液と有機溶媒との混合溶液中で行うべきである。本発明者らは、有機溶媒のないアルカリ水溶液中又は酸の存在下での加水分解は不完全であり、又は、加水分解を促進するために温度を上げると着色した不純物が生成することを見出した。加水分解に使用される有機溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、トルエン、アセトニトリル、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフランなどのエーテル、ならびにそれらの任意の混合物から選ばれる。加水分解に使用されるアルカリとしては、限定するわけではないが、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及びそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0064】

上記の方法の工程（ｃ）で使用される酸としては、限定するわけではないが、硫酸、塩酸、硝酸又はそれらの任意の混合物が挙げられる。

【0065】

上記の方法の工程（ｄ）における転化は、塩を形成するのに適した転化様式で実施することができる。例えば、それは、適切な水性塩基又は塩溶液を使用して達成されうる。 前記適切な塩基又は塩は、塩化第二鉄六水和物、塩化第二鉄、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化鉄、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム及びそれらの任意の混合物から選択されうる。

【0066】

別の態様において、本開示は、上記の方法によって調製されたポリマーを提供する。

【0067】

さらに別の態様において、本開示は、上記のような１つ以上のポリマー又はその塩及び医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物をさらに提供する。

【0068】

医薬組成物は、インビボでのカリウムカチオンレベルを低下させ、高カリウム血症を予防及び治療するためのカリウム結合剤として使用される。

【0069】

医薬組成物は、従来的な経口投与方法における固形製剤（限定するわけではないが、カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、固体分散体を含む）又は液体製剤（限定するわけではないが、懸濁剤を含む）に製剤化されうる。

【0070】

医薬組成物は、上記の１つ以上のポリマー又はその塩を組成物の１％～１００％ｗ／ｗ、例えば、１％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％ｗ／ｗで含む。あるいは、１つ以上の上記ポリマー又はその塩は、単位剤形中に１ｇ、２ｇ、３ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、７ｇ、８ｇ、９ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１６ｇ、１８ｇ、２０ｇ、２４ｇ、３０ｇ、４０ｇ、５０ｇ、６０ｇ、７０ｇ、８０ｇ、９０ｇ、１００ｇの量で存在してもよい。

【0071】

医薬組成物に使用される医薬上許容される賦形剤は、以下の物質の１つ以上から選択されうる。
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロース、デキストリンなど、
ｂ）崩壊剤、例えば、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプン（例えば、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン）など、
ｃ）結合剤、例えば、デンプンスラリー、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メチルセルロース、エチルセルロースなど、
ｄ）流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウムなど、
ｅ）着色剤、
ｆ）香味剤、
ｈ）懸濁化剤。

【0072】

幾つかの実施形態において、希釈剤は、組成物の３５％～９０％ｗ／ｗの量で存在することができる。幾つかの実施形態において、崩壊剤は、組成物の０．５％～１０％ｗ／ｗの量で存在することができる。幾つかの実施形態において、結合剤は、組成物の０．５％～５％ｗ／ｗの量で存在することができる。幾つかの実施形態において、流動促進剤は、組成物の０．１％～５％ｗ／ｗの量で存在することができる。幾つかの実施形態において、着色剤、香味剤及び懸濁化剤のそれぞれは、組成物の０．０５％～５％ｗ／ｗの量で存在することができる。

【0073】

さらに別の態様において、本開示は、インビボでカリウムカチオンを吸着するか、又はカリウムカチオンレベルを低下させるための薬剤の製造における、上記のとおりのポリマーもしくはその塩、又は、上記のとおりの医薬組成物の使用をさらに提供する。

【0074】

本開示のさらに別の態様において、本開示は、高カリウム血症を予防又は治療するための薬剤の製造における、上記のとおりのポリマーもしくはその塩、又は上記の医薬組成物の使用をさらに提供する。

【0075】

本開示の１つの実施形態によれば、高カリウム血症は、カリウム貯留を引き起こす薬剤の投与によって引き起こされる。

【0076】

カリウム貯留を引き起こす薬剤としては、限定するわけではないが、スピロノラクトン、フルオキセチン、メトプロロール、キニーネ、ロペラミド、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、エフェドリン、アミトリプチリン、イミプラミン、ロキサピン、シンナリジン、アミオダロン、ノルトリプチリン、鉱質コルチコステロイド、プロポフォール、ジギタリス、スクシニルコリン、エプレレノン、α-アドレナリン作動薬、ＲＡＡＳ阻害剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体ブロッカー、βブロッカー、アルドステロン拮抗薬、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、ナドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、カンレノン、アリスキレン、アルドステロン合成阻害剤、ＶＡＰ拮抗薬、アミロリド、トリアムテリン、カリウムサプリメント、ヘパリン、非ステロイド性抗炎症薬、ケトコナゾール、トリメトプリム、ペンタミド、カリウム保持性利尿薬、アミロリド、トリアムテレン、アドリアマイシン及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0077】

さらに別の態様において、本開示は、有効量の上記の１つ以上のポリマー又はその塩を投与することを含む、インビボでカリウムカチオンレベルを低下させるための方法、又は、動物の高カリウム血症を予防もしくは治療するための方法をさらに提供する。

【0078】

さらに別の態様において、本開示は、以下の条件のイオンクロマトグラフィーによりポリマーのカリウム結合能を検出する工程を含む、ポリマーのカリウムイオン吸着量を測定する方法をさらに提供する。
クロマトグラフィー用カラム: IonPac CS17 分析カラム (4 x 250 mm)
保護カラム: IonPac CG17 ガードカラム (4 x 50 mm)
流量: 1.0 ml/分
検出器：電気伝導度検出器
カラム温度：30℃
注入量：10μl
溶離液：6mM メタンスルホン酸溶液
運転時間：20分

【0079】

定義及び説明
当業者は、記号＊が、モノマー又は同じもしくは異なる架橋剤によって与えられる構造部分にさらに結合できる結合部位を表すことを理解することができる。

【0080】

本明細書における「カリウム」、「カリウムイオン」及び「カリウムカチオン」という用語は、互換的に使用することができ、文脈で相反することが示されない限り、Ｋ＋を表す。

【0081】

用語「動物」は、本明細書で使用されるときに、ヒト及び他の哺乳動物、例えば霊長類、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギなどが含まれ、好ましくはヒトである。本開示は、具体的には、動物の体からカリウムイオンを除去するためのポリマー組成物を提供する。好ましくは、この組成物は、動物の胃腸管からカリウムイオンを除去するために使用されうる。

【0082】

「カリウム結合」、「カリウムイオン吸収」及び「カリウム吸収」という用語は、本明細書で使用されるときに、互換的に使用される。本発明によるカリウム結合性ポリマーは、高いカリウム結合能を有する。本発明によるポリマーのカリウム結合能は、インビトロで測定することができる。好ましくは、本発明によるポリマーのカリウム結合能のインビトロ測定は、胃腸管、特に結腸をシミュレートした生理学的条件下で実施される。特定の実施形態において、本開示のポリマーのカリウム結合能のインビトロ測定は、約５．５以上のｐＨ、例えば６～８のｐＨを有する溶液中で行われる。様々な実施形態において、約５．５以上のｐＨ、例えば６～８のｐＨを有する溶液中で測定して、酸の形態における本発明によるポリマーのカリウム結合能は、５ｍｍｏｌ／ｇ以上、好ましくは５．５ｍｍｏｌ／ｇ以上、より好ましくは６ｍｍｏｌ／ｇ以上である。好ましくは、約５．５以上のｐＨを有する溶液中で測定した、酸の形態の本発明によるポリマーのインビトロカリウム結合能は、５ｍｍｏｌ／ｇ～１２ｍｍｏｌ／ｇ、好ましくは５．５ｍｍｏｌ／ｇ～１０ｍｍｏｌ／ｇ、より好ましくは６ｍｍｏｌ／ｇ～８ｍｍｏｌ／ｇである。本発明によるポリマーのインビボカリウム結合能は、酸形態又は塩形態で動物に投与されるかに関わらず、酸形態のポリマーのインビトロカリウム結合能に比例することが見出される。

【0083】

「有効量」又は「有効用量」という用語は、本明細書で使用されるときに、動物に投与したときに、動物のカリウムイオンレベルを実質的に低下させ、それにより、高レベルのカリウムイオンに関連する疾患又は疾患の１つ以上の症状を予防、軽減又は治癒することができ、又は、疾患又はその１つ以上の症状の発症又は進行を遅らせることができる本発明によるポリマーの量を指す。本発明によるポリマーのカリウム結合能が高いほど、その用量は少なくなる。一般に、本発明によるポリマーの有効な治療用量及び予防用量は、約１ｇ／日～約１００ｇ／日の範囲である。好ましい用量範囲は、約５ｇ／日～約６０ｇ／日である。より好ましい用量範囲は、約１５ｇ／日～約５０ｇ／日である。１日の投与量は、単回投与してもよいし、又は数回に分けて投与してもよい。例えば、１日量を１日３回又は１日１回で取ってもよい。

【0084】

本発明によるポリマー又はそれを含む組成物は、多量の結合カリウムを保持することができる。このポリマーは胃腸管内でカリウムに結合し、ポリマーが糞便中に排泄される前に結合カリウムを放出しない。ここでいう「多量」とは、結合カリウムをすべて保持できることを示さない。好ましくは、治療効果及び／又は予防効果を達成するために、結合カリウムの少なくとも一部は保持される。結合カリウムの約５％～約１００％を保持することが望ましい。好ましくは、ポリマー組成物は結合カリウムの約２５％を保持できる。より好ましくは、結合カリウムの約５０％が保持されうる。より好ましくは、結合カリウムの約７５％が保持されうる。最も好ましくは、結合カリウムの約１００％が保持されうる。最適には、結合カリウムの保持期間は、高カリウム血症の効果的な治療及び／又は予防に十分な時間である。

【0085】

本発明のカリウム結合性ポリマーは、胃腸管によって吸収されないことが好ましい。「によって吸収されない」という表現及びその文法上の同義語は、投与されたポリマーが完全に吸収されないことを意味するものではない。特定量のポリマーが吸収されないことが望ましい。好ましくは、ポリマーの約９０％以上が吸収されない。より好ましくは、ポリマーの約９５％以上が吸収されない。より好ましくは、ポリマーの約９７％以上が吸収されない。最も好ましくは、ポリマーの約９８％以上が吸収されない。

【0086】

幾つかの実施形態において、本発明によるカリウム結合性ポリマーは、プロトン性又はイオン性の酸性基、例えば、スルホン酸基（－ＳＯ_３ ^－）、硫酸基（－ＯＳＯ_３ ^－）、カルボキシル基（－ＣＯ_２ ^－）、ホスホン酸基（－ＯＰＯ_３ ^２－）、リン酸基（－ＯＰＯ_３ ^２－）、スルファミン酸基（－ＮＨＳＯ_３ ^－）を含むことができる。

【0087】

ポリマーにホスホン酸基(－ＯＰＯ_３ ^２－)又はリン酸基 (－ＯＰＯ_３ ^２－)を与える適切なホスホン酸モノマーとしては、ビニルホスホン酸、エチレン－１,１－ビスホスホン酸、ホスホン酸カルボキシレートのエチレン誘導体、オリゴ(メチレンホスホン酸）及びヒドロキシエタン－１,１－ビスホスホン酸が挙げられる。これらのモノマーの合成方法は既知である。

【0088】

ここで使用される好ましいモノマーは２－フルオロアクリレートであり、最も好ましくはメチル２－フルオロアクリレートである。これらのモノマーは、例えば、Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｈｕｂｅｉ）Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から市販されているか、あるいは、既知の方法、例えば欧州特許第ＥＰ４１５２１４号明細書に開示されている方法によって調製することもできる。

【0089】

本明細書で値と併せて使用されるときに、「約」という用語は、その値の±２０％の範囲に拡張する。例えば、約５％とは、４％～６％の範囲を意味する。好ましくは、値と組み合わせた「約」という語は、その値をその値の±１０％又は±５％の範囲に拡張する。

【0090】

「ｗ／ｗ」という表現は、本明細書で使用されるときに、この表現と併せた比率又は百分率が質量基準で示されることを意味する。

【0091】

「アルキル」という用語は、本明細書で使用されるときに、１～６個の炭素原子（Ｃ_１－６アルキル）、好ましくは１～３個の炭素原子（Ｃ_１－３アルキル）を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基を指す。アルキルの例としては、限定するわけではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル及びｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルが挙げられる。

【0092】

「モル分率」という用語は、特定の基準に対する化合物又は構造部分のモル比を意味する。例えば、「モノマーのモル分率が０．８５～０．９８、架橋剤のモル分率が０．０２～０．１５、モノマーと架橋剤のモル分率の合計が１」という表現は、モル分率の計算に指定された基準は、モノマーと架橋剤のモルの合計であることを意味し、モノマーのモル分率は、モノマーと架橋剤のモルの合計に対するモノマーのモルの比を意味し、０．８５～０．９８の範囲であり、同様に、架橋剤のモル分率は、モノマーと架橋剤のモルの合計に対する架橋剤のモルの比を意味し、０．０２～０．１５の範囲である。

【0093】

本明細書で定義されていない用語は、当該技術分野における通常の意味を有する。

【図面の簡単な説明】

【0094】

図面の簡単な説明
本開示の上記及び／又は追加の態様及び利点は、以下の図面と併せて実施形態の説明を読むことにより明らかとなり、容易に理解できるようになるであろう。

【0095】

【図1】図１Ａは、例３のＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ-Ｃａ-Ｆｅ塩ポリマーのＳＥＭスペクトルであり、図１Ｂは、例３のＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ-Ｃａ-Ｆｅ塩ポリマーのＸＰＳ結果である。

【0096】

【図2】図２は、例１４で作製した図であり、例３で調製したＬｏｋｅｌｍａ及びＭＦＡ-ＡＰＥナトリウム塩ポリマー（ＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ）が正常ＳＤラットの血清Ｋ＋を低下させ、ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａポリマーの血清カリウム低下効果が２つのポジティブコントロールであるＬｏｋｅｌｍａ及びＶｅｌｔａｓｓａの効果よりも優れていたことを示す。

【0097】

【図3】図３は、例１５で作製した図であり、例３で調製したＬｏｋｅｌｍａ及びＭＦＡ－ＡＰＥナトリウム塩ポリマー（ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ）がＫＣｌにより誘発される血清Ｋ＋の増加を低下させたことを示す。

【0098】

【図4】図４は、例１６で作製した図であり、例３で調製したＬｏｋｅｌｍａ及びＭＦＡ－ＡＰＥ複合塩ポリマー（ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅ）が、５／６腎摘出術を行った高カリウムラットモデルにおいて血清Ｋ＋を低下させたことを示す。

【0099】

【図5】図５は、例１７で作製した図であり、例５で調製したＬｏｋｅｌｍａ及びＭＦＡ-ＡＰＥ複合塩ポリマー（ＭＦＡ-ＡＰＥ-リジン-Ｃａ-Ｆｅ）が、５／６腎摘出術を行った高カリウムラットモデルにおいて血清Ｋ＋を低下させたこと、及び、ＭＦＡ－ＡＰＥ－リジン－Ｃａ－Ｆｅポリマーの血清カリウム低下効果は、投与後１４日目のポジティブコントロール(Ｌｏｋｅｌｍａ)の効果よりも有意に優れていたことを示す。

【実施例】

【0100】

例
本開示は、特定の実施形態を参照して以下に説明される。これらの実施形態は単に説明的なものであり、本開示をいかなる形でも限定するものではないことに留意されたい。

【0101】

以下の略語は、本開示全体を通じて使用される。

【表1】

【0102】

例で使用した架橋剤は表１に示す構造を有する。

【表2】

【0103】

例１

【化51】

精製水（５５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（１１．０ｇ）及びＰＶＡ（３．４ｇ）を反応フラスコに加え、完全に溶解して透明な溶液が得られるまで２０℃～３０℃で撹拌することによって溶解した。ＭＦＡ溶液を以下のように調製した：１０４．０ｇのＭＦＡ（１．０モル）、１２．８ｇのＡＰＥ（０．０５モル）及び０．７３ｇのＢＰＯ（０．００３モル）を撹拌し、完全に溶解して、後で使用するための透明な溶液を提供した。調製したＭＦＡ溶液を反応フラスコ内の溶液に加えた。反応フラスコ内の材料の温度を７０℃～８０℃まで徐々に上昇させ、その後、温度を保持して１５時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーによるモニタリングにより、反応が完了したことが示された。２０℃～３０℃に温度を下げた後、吸引ろ過を行った。フィルタケーキをスラリー化し、水及びエタノールで洗浄した。得られた湿潤生成物を５０℃で真空乾燥し、白色固体、すなわち、ＭＦＡ-ＡＰＥエステルポリマー９７．３ｇを得た。ＭＦＡ－ＡＰＥエステル生成物を、SHIMADZU IRSpirit-T フーリエ変換赤外分光計(ＦＴＩＲ)を使用した赤外分光光度法 (中国薬局方２０２０第ＩＶ巻総則０４０２)によって特性化した。Ｃ＝Ｃ結合の特徴的な吸収ピークは、ＭＦＡ－ＡＰＥエステルポリマーのフーリエ変換赤外分光計(ＦＴＩＲ)で観察されなかった。

【0104】

反応フラスコに水４００ｍＬ、ＥｔＯＨ１３０ｍＬ及び水酸化ナトリウム４８．０ｇを加え、次いで、撹拌しながら上記のＭＦＡ－ＡＰＥエステルポリマーを加えた。温度を５０℃～６０℃に上昇させ、続いて撹拌し、その温度を１５時間保持した。温度を２０℃～３０℃に下げ、次いでろ過を行い、フィルタケーキをスラリー化し、水及びエタノールで洗浄し、ろ過して、湿潤ＭＦＡ-ＡＰＥナトリウム塩ポリマーを提供した。

【0105】

反応フラスコに水５００ｍＬ及び濃塩酸１００ｍＬを加え、上記の湿潤ＭＦＡ－ＡＰＥナトリウム塩ポリマーを加え、次いで、２０℃～３０℃で１５時間撹拌した。ろ過後に、フィルタケーキを４Ｌの水で繰り返し洗浄した。ろ過後に得られた湿潤生成物を５００ｍＬのエタノールで１回スラリー化した。ろ過後に得られた湿潤生成物を５０℃で８時間真空乾燥して、白色の乾燥生成物８４．６ｇを得て、これを破砕し、１２０メッシュの篩にかけて、ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマー（ｍ＝０．９５、ｎ＝０．０５)（ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｈ）を得た。

【0106】

このＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーのＫ＋吸着量は例１３で測定して７．２ｍｍｏｌ／ｇであった。

【0107】

ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーを示差走査熱量計（ＤＳＣ）によって測定した。機器モデル: ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ ＤＳＣ３示差走査熱量計。分析方法: 中国薬局方２０２０年版、総則０６６１熱分析。窒素条件：５０ｍＬ/分。スキャン手順:３０℃から１４０℃まで１０℃/分で昇温し、その後、温度を２０℃/分で３０℃まで下げた。次に、再び１０℃/分で１５０℃まで昇温し、２回目の加熱曲線を記録した。すべての試薬トレイはアルミニウムである。得られたＤＳＣプロファイルは、酸ポリマーのガラス転移温度（Ｔｇ）が１３９．７５℃であることを示した。

【0108】

ＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーを、熱重量分析装置（ＴＧＡ）によって測定した。機器モデル：ＴＧＡ ２ 示差走査熱量計。分析方法: 中国薬局方２０２０年版、総則０６６１熱分析。窒素条件：５０ｍＬ/分。スキャン手順：３０℃から８００℃まで１０℃/分で昇温する。この曲線に基づいてＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーの分解温度の値を計算した。すべての試薬トレイは白金である。得られたＴＧＡプロファイルは、最終ポリマーの分解温度が２０８．９０℃であることを示した。

【0109】

例２

【化52】

精製水(５５０ｍＬ)、ＮａＣｌ（１１．０ｇ）及びＰＶＡ（３．４ ｇ)を反応フラスコに加え、完全に溶解して透明な溶液になるまで２０～３０℃で撹拌して溶解した。ＭＦＡ溶液を以下のように調製した：１０４．０ｇのＭＦＡ（１．０モル）、１４．０ｇのＴＡＩＣ（０．０５６モル）、１２．８ｇのＡＰＥ（０．０５モル）及び０．７３ｇのＢＰＯ（０．００３モル）を撹拌し、完全に溶解させ、後で使用する透明な溶液を提供した。調製したＭＦＡ溶液を反応フラスコ内の透明な溶液に加えた。反応フラスコ内の材料の温度を７０℃～８０℃に徐々に上昇させ、その後、温度を保持して１５時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーによるモニタリングにより、反応が完了したことが示された。２０℃～３０℃に温度を下げた後、吸引ろ過を行った。フィルタケーキをスラリー化し、水で３回洗浄した。得られた湿潤生成物を乾燥して、１１５．２ｇの白色固体、すなわちＭＦＡ-ＴＡＩＣ-ＡＰＥエステルポリマーを得た。ＭＦＡ-ＴＡＩＣ-ＡＰＥエステルポリマーを乾燥させ、例１に記載したようにＦＴＩＲによって特性化した。Ｃ＝Ｃ結合の特徴的な吸収ピークは、ＭＦＡ-ＴＡＩＣ-ＡＰＥエステルポリマーのフーリエ変換赤外分光計（ＦＴＩＲ）で観察されなかった。

【0110】

反応フラスコに水４００ｍＬ、ＥｔＯＨ１３０ｍＬ及び水酸化ナトリウム４８．０ｇを加え、次いで、撹拌しながら上記のＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥエステルポリマーを加えた。温度を５０℃～６０℃に上昇させ、続いて撹拌し、その温度を１５時間保持した。温度を２０℃～３０℃に下げ、次いで、ろ過を行い、フィルタケーキをスラリー化し、水で３回洗浄した。ろ過された湿潤生成物は、ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥナトリウム塩ポリマー(ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥ－Ｎａ)であった。

【0111】

反応フラスコに水５００ｍＬ及び濃塩酸１００ｍＬを加え、上記の湿潤ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥナトリウム塩ポリマーを加え、次いで、２０℃～３０℃で１５時間撹拌した。ろ過後に、フィルタケーキを４Ｌの水で繰り返し洗浄した。ろ過後に得られた湿潤生成物を５００ｍＬのエタノールで１回スラリー化した。ろ過後に得られた湿潤生成物を５０℃で８時間真空乾燥して、白色乾燥生成物８５．７ｇを得て、これを破砕し、１２０メッシュの篩にかけて、ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥ酸ポリマー（ｍ＝０．９０、ｎ＝０．０５、ｐ＝０．０５)（ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥ－Ｈ）を得た。

【0112】

例１３で測定してこのＭＦＡ-ＴＡＩＣ-ＡＰＥ酸ポリマーのＫ＋吸着量は６．６ｍｍｏｌ／ｇであった。

【0113】

このＭＦＡ-ＴＡＩＣ-ＡＰＥ酸ポリマーを、例１に記載したようにＤＳＣ及びＴＧＡによって検出した。得られたＤＳＣプロファイルは、ＭＦＡ-ＴＡＩＣ-ＡＰＥ酸ポリマーのガラス転移温度が１３７．９０℃であることを示した。得られたＴＧＡプロファイルは、ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥ酸ポリマーの分解温度が１９２．９７℃であることを示した。

【0114】

例３

【化53】

ＭＦＡ-ＡＰＥエステルポリマーを、例１と同様の手順を用いて調製した。ＭＦＡ-ＡＰＥエステルポリマーを、例１に記載したようにＦＴＩＲによって特性化した。ガスクロマトグラフィーモニタリングにより、反応が完了したことが示された。Ｃ＝Ｃ結合の特徴的な吸収ピークは、ＭＦＡ－ＡＰＥエステルポリマーのフーリエ変換赤外分光計（ＦＴＩＲ）で観察されなかった。

【0115】

反応フラスコに水４００ｍＬ、ＥｔＯＨ１３０ｍＬ及び水酸化ナトリウム４８．０ｇを加え、撹拌しながら上記のＭＦＡ-ＡＰＥエステルポリマーを加えた。温度を５０℃～６０℃に上昇させ、続いて撹拌し、その温度を１５時間保持した。温度を２０℃～３０℃に下げ、次いで、ろ過を行い、フィルタケーキをスラリー化し、水及びエタノールで洗浄し、ろ過して湿潤ＭＦＡ-ＡＰＥナトリウム塩ポリマー（ＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ）を提供した。ＭＦＡ-ＡＰＥナトリウム塩ポリマーをサンプリングし、例１３に記載されるようにカリウム結合測定のために乾燥させて、このＭＦＡ-ＡＰＥナトリウム塩ポリマーのＫ＋吸着量は４．２ｍｍｏｌ／ｇであることが示された。

【0116】

反応フラスコに水５００ｍＬ及び濃塩酸１００ｍＬを加え、上記の湿潤ＭＦＡ－ＡＰＥナトリウム塩ポリマーを加え、次いで、２０℃～３０℃で１５時間撹拌した。ろ過後に、フィルタケーキを４Ｌの水で繰り返し洗浄し、ろ過して、湿潤ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマー（ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｈ）を提供した。

【0117】

例１３に記載されるようにカリウム結合測定のためにＭＦＡ-ＡＰＥ酸性ポリマーをサンプリングし、乾燥させ、このＭＦＡ-ＡＰＥ酸性ポリマーのＫ＋吸着量は７．４ｍｍｏｌ／ｇであることが示された。

【0118】

上記の酸ポリマーに水２４０ｍＬを加え、１０～３０℃で撹拌した。ＦｅＣｌ３（０．７ｇ）、Ｃａ（ＯＨ）２（１８．０ｇ）及びＮａＯＨ（９．６ｇ）を混合物にゆっくりと添加し、内部温度を１０～３０℃の範囲に制御した。混合物を２～５時間撹拌し、次いで混合物をろ過し、湿潤固体を得た。湿潤固体を２Ｌの水でスラリー化した。ろ過後に、得られたウェットケーキを５０℃で８時間真空乾燥し、黄色の乾燥生成物９９．０ｇを得た。これを破砕し、１２０メッシュの篩にかけて、ＭＦＡ－ＡＰＥ Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅ複合塩ポリマー（ｍ＝０．９５、ｎ＝０．０５）（ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅ）を得た。

【0119】

例１３で測定してこのＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ-Ｃａ-ＦｅポリマーのＫ＋吸着量は２．３９ｍｍｏｌ／ｇであった。

【0120】

このＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ-Ｃａ-Ｆｅポリマーを、例１に記載したようにＤＳＣ及びＴＧＡによって検出した。得られたＤＳＣプロファイルは、最終ポリマーのガラス転移温度が１３０．８２℃であることを示した。得られたＴＧＡプロファイルは、最終ポリマーの分解温度が１９３．０６℃であることを示した。

【0121】

このＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅポリマーは走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によって検出された。分析機器モデル: Ｑｕａｎｔａ ４００熱電界放射型走査型電子顕微鏡。分析手順: 走査電子顕微鏡分析手順のＪＹ/Ｔ ０５８４－２０２０総則。ＳＥＭの結果を図１Ａに示した。ＳＥＭ写真は、ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅポリマーが規則的な球状構造を有することを示した。

【0122】

ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－ＦｅポリマーはＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）によって検出された。分析方法: Ｘ線光電子分光法のＧＢ/Ｔ １９５００－２００４総則。ＸＰＳの結果を図１Ｂに示した。結果はＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅポリマーには炭素、酸素、フッ素、カルシウム、ナトリウムが存在することを示した。ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅポリマーを硫酸溶液で酸性化し、上清を採取し、チオシアン酸カリウム試験溶液を添加すると陽性反応が示され、ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅポリマーに鉄イオンが存在することが示された。

【0123】

例４

【化54】

例２と同様の手順を用いてＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥエステルポリマーを調製した。ガスクロマトグラフィーによるモニタリングにより、反応が完了したことが示された。ＭＦＡ-ＴＡＩＣ-ＡＰＥエステルポリマーを、例１に記載したようにＦＴＩＲによって特性化した。Ｃ＝Ｃ結合の特徴的な吸収ピークは、ＭＦＡ-ＴＡＩＣ-ＡＰＥエステルポリマーのフーリエ変換赤外分光計（ＦＴＩＲ）で観察されなかった。

【0124】

反応フラスコに水４００ｍＬ、ＥｔＯＨ１３０ｍＬ及び水酸化ナトリウム４８．０ｇを加え、次いで、撹拌しながらＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥエステルポリマーを加えた。温度を５０℃～６０℃に上昇させ、続いて撹拌し、その温度を１５時間保持した。温度を２０℃～３０℃に下げ、次いで、ろ過を行い、フィルタケーキをスラリー化し、水で３回洗浄した。ろ過された湿潤固体は、ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥナトリウム塩ポリマー(ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥ－Ｎａ)であった。

【0125】

反応フラスコに水５００ｍＬ及び濃塩酸１００ｍＬを加え、上記のＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥナトリウム塩ポリマーを加え、２０℃～３０℃で１５時間撹拌した。ろ過後に、フィルタケーキを４Ｌの水で繰り返し洗浄し、ろ過して、ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥ酸ポリマー（ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥ－Ｈ）を提供した。

【0126】

得られた湿潤ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥ酸ポリマーに水２４０ｍＬを加え、１０～３０℃で撹拌した。０．７ｇのＦｅＣｌ３、１８．０ｇのＣａ（ＯＨ）２及び９．６ｇのＮａＯＨを、内部温度を１０～３０℃の範囲にしながら混合物にゆっくりと添加した。混合物を２～５時間撹拌し、次いでろ過して湿潤固体を提供した。湿潤固体を２Ｌの水でスラリー化した。ろ過後に、得られたウェットケーキを５０℃で８時間真空乾燥して、黄色の乾燥生成物１０２．５ｇを得て、これを破砕し、１２０メッシュの篩にかけて、ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥ Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅ複合塩ポリマー（ｍ＝０．９０、ｎ＝０．０５、ｐ＝０．０５)（ＭＦＡ－ＴＡＩＣ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅ）を得た。

【0127】

例５

【化55】

ＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーは、例１と同様の手順を使用して調製した。ＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーは、例１に記載したようにＦＴＩＲによって特性化した。Ｃ＝Ｃ結合の特徴的な吸収ピークは、ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーのフーリエ変換赤外分光計（ＦＴＩＲ）で観察されなかった。

【0128】

２４０ｍＬの水を湿潤ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーに加え、１０～３０℃で撹拌した。ＦｅＣｌ３（０．７ｇ）、Ｃａ（ＯＨ）２（１５．０ｇ）及びＬ－リジン（２３．７ｇ）を、内部温度を１０～３０℃の範囲にしながら混合物にゆっくりと加えた。混合物を２～５時間撹拌し、次いでろ過して湿潤固体を提供した。湿潤固体を２Ｌの水でスラリー化した。ろ過後に、得られたウェットケーキを５０℃で８時間真空乾燥して、淡赤色乾燥生成物１０９．３ｇを得た。これを破砕し、１２０メッシュの篩にかけて、ＭＦＡ－ＡＰＥ Ｌｙｓ－Ｃａ－Ｆｅ複合塩ポリマー（ｍ＝０．９５、ｎ＝０．０５）（ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｌｙｓ－Ｃａ－Ｆｅ）を得た。

【0129】

このＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｌｙｓ-Ｃａ-Ｆｅ塩ポリマーのＫ＋吸着量は、例１３で測定して２．９５ｍｍｏｌ／ｇであった。

【0130】

このＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｌｙｓ-Ｃａ-Ｆｅ塩ポリマーを、例１に記載したようにＤＳＣ及びＴＧＡによって検出した。得られたＤＳＣプロファイルは、ポリマーのガラス転移温度が１４４．５２℃であることを示した。得られたＴＧＡプロファイルは、ポリマーの分解温度が１９４．３８℃であることを示した。

【0131】

例６～９
例６～９を例１と同様の手順で実施して、ＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーを提供した。次いで、例３と同様の手順を用いて塩ポリマーを調製した。Ｃ＝Ｃ結合の特徴的な吸収ピークはこれらのＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーのフーリエ変換赤外分光計（ＦＴＩＲ）で観察されなかった。

【0132】

例６において、ＭＦＡ及びＡＰＥの量は１．０モル及び０．２５モルであり、ＭＦＡ及びＡＰＥのモル分率０．８０：０．２０（ｍ：ｎ＝０．８０：０．２０）に相当する。例１３で測定してＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーのＫ＋吸着量は５．５ｍｍｏｌ／ｇであった。このＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーを、例１に記載したようにＤＳＣ及びＴＧＡによって検出した。得られたＤＳＣプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーのガラス転移温度が１６４．２５℃であることを示した。得られたＴＧＡプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーの分解温度が１９６．５１℃であることを示した。例１３で測定して、ＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ-Ｃａ-Ｆｅ塩ポリマーのＫ＋吸着量は２．６ｍｍｏｌ／ｇであった。このＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ-Ｃａ-Ｆｅ塩ポリマーは、例１に記載したようにＤＳＣ及びＴＧＡによって検出した。得られたＤＳＣプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅ塩ポリマーのガラス転移温度が１６６．６５℃であることを示した。得られたＴＧＡプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅ塩ポリマーの分解温度が１８１．０９℃であることを示した。

【0133】

例７において、ＭＦＡ及びＡＰＥの量は１．０モル及び０．１２モルであって、ＭＦＡ及びＡＰＥのモル分率０．８９：０．１１（ｍ：ｎ＝０．８９：０．１１）に相当する。例１３で測定して、ＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーのＫ＋吸着量は６．６ｍｍｏｌ／ｇであった。このＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーを例１に記載したようにＤＳＣ及びＴＧＡで検出した。得られたＤＳＣプロファイルは、酸ポリマーのガラス転移温度が１３４．９４℃であることを示した。得られたＴＧＡプロファイルは、このポリマーの分解温度が２１１．６７℃であることを示した。例１３で測定して、ＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ-Ｃａ-Ｆｅ塩ポリマーのＫ＋吸着量は２．８ｍｍｏｌ／ｇであった。このＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ-Ｃａ-Ｆｅ塩ポリマーは、例１に記載したようにＤＳＣ及びＴＧＡによって検出した。得られたＤＳＣプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅ塩ポリマーのガラス転移温度が１４６．５１℃であることを示した。得られたＴＧＡプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅ塩ポリマーの分解温度が１９１．８１℃であることを示した。

【0134】

例８において、ＭＦＡ及びＡＰＥの量は１．０モル及び０．０２モルであり、ＭＦＡＡＰＥのモル分率０．９８：０．０２（ｍ：ｎ＝０．９８：０．０２）に相当する。例１３で測定して、ＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーのＫ＋吸着量は７．６ｍｍｏｌ／ｇであった。このＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーを、例１に記載したようにＤＳＣ及びＴＧＡによって検出した。得られたＤＳＣプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーのガラス転移温度が１４０．１７℃であることを示した。得られたＴＧＡプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーの分解温度が２０９．８５℃であることを示した。

【0135】

例９において、ＭＦＡ及びＡＰＥの量は０．５モル及び０．５モルであり、ＭＦＡ及びＡＰＥのモル分率０．５０：０．５０（ｍ：ｎ＝０．５０：０．５０）に相当する。例１３で測定して、ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーのＫ＋吸着量は３．２ｍｍｏｌ／ｇであった。この最終生成物を、例１に記載したようにＤＳＣ及びＴＧＡによって検出した。得られたＤＳＣプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーのガラス転移温度が１０６．０１℃でることを示した。得られたＴＧＡプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーの分解温度が１９８．０９℃であることを示した。

【0136】

例１０
精製水（５５０ｍＬ）、ＰＥＧ６００（４．６ｇ）及びＮａＣｌ（１１．０ｇ）を反応フラスコに加え、混合物が完全に溶解するまで２０℃～３０℃で撹拌した。ＭＦＡ溶液を以下のように調製した：ＭＦＡ（１０４．０ｇ、１．０モル）、ＡＰＥ（１２．８ｇ、０．０５モル）及びＢＰＯ（０．７３ｇ、０．００３モル）を撹拌し、後の使用のために完全に溶解した。調製したＭＦＡ溶液を反応フラスコに加えた。温度を徐々に７０～７５℃まで上昇させ、反応物を１５時間撹拌した。フラスコ内にバルク固体が形成された。反応混合物のろ過後に、１２３ｇのウェットケーキを得て、５０℃で乾燥させて、９０．４ｇの白色固体を得た。このＭＦＡ－ＡＰＥエステルポリマーは不均一で硬く、不規則で塊状であった。

【0137】

例１１
精製水（５５０ｍＬ）、ＮａＣｌ（１１．０ｇ）及びＰＶＡ（４．６ｇ）を反応フラスコに加え、混合物が完全に溶解するまで５０℃～６０℃で撹拌した。ＭＦＡ溶液を以下のように調製した。ＭＦＡ（１０４．０ｇ、１．０モル）、ＡＰＥ（１２．８ｇ、０．０５モル)及びＢＰＯ（０．７３ｇ、０．００３モル）を撹拌し、後の使用のために完全に溶解した。調製したＭＦＡ溶液を反応フラスコに加えた。温度を５５～５９℃まで徐々に上昇させ、混合物を５５～５９℃で１５～２０時間撹拌した。固体は沈殿しなかった。追加量のＢＰＯ（０．７３ｇ、０．００３モル）を反応混合物に投入し、温度を６０℃以上に上昇させたところ、幾らかの白色固体が沈殿した。温度を維持し、混合物を１５～２０時間撹拌した。反応物をろ過し、得られた固体を水及びＥｔＯＨでスラリーにして、８８．５ｇの湿潤ＭＦＡ－ＡＰＥエステルポリマーを提供した。ＭＦＡ-ＡＰＥエステルポリマーを例１に記載したようにＦＴＩＲにより特性化した。Ｃ＝Ｃ結合の特徴的な吸収ピークは、このＭＦＡ-ＡＰＥエステルポリマーのフーリエ変換赤外分光計（ＦＴＩＲ）で観察されなかった。

【0138】

水（２７０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）及び調製した湿潤ＭＦＡ－ＡＰＥエステルポリマー７１ｇをフラスコに加えた。水酸化ナトリウム(４０ｇ)を反応フラスコに加え、温度を６０～６５℃に上昇させた。混合物を６０～６５℃で２０～２４時間撹拌した。温度を２０℃～３０℃に下げ、混合物をろ過し、水で洗浄して、ＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ塩ポリマーを提供した。

【0139】

ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ塩ポリマーを濃ＨＣｌ中で撹拌した。それを水で２倍に希釈し、ろ過し、水で洗浄して１２０ｇの湿潤ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーを提供し、これを５０～６０℃で乾燥して４６．７ｇのＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーを提供した。

【0140】

例１３で測定して、ＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーのＫ＋吸着量は７．２ｍｍｏｌ／ｇであった。このＭＦＡ-ＡＰＥ酸ポリマーを、例１に記載したようにＤＳＣ及びＴＧＡによって検出した。得られたＤＳＣプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーのガラス転移温度が１３８．６４℃であることを示した。得られたＴＧＡプロファイルは、ＭＦＡ－ＡＰＥ酸ポリマーの分解温度が２１０．３２℃であることを示した。

【0141】

例１２

【化56】

【0142】

精製水（５７０ｍＬ）、ＮａＣｌ（１１．４ｇ）及びＰＶＡ（４．６ｇ）を反応フラスコに加え、完全に溶解するまで５０℃～６０℃で撹拌して溶解した。ＭＦＡ溶液を以下のように調製した：ＭＦＡ（１０４．１ｇ、１．０モル）、ＴＭＰＴＡ（１４．８ｇ、０．０５モル）及びＢＰＯ（０．７３ｇ、０．００３モル）を撹拌し、完全に溶解した。調製したＭＦＡ溶液を反応フラスコに加えた。反応フラスコ内の材料の温度を７０℃～７５℃まで徐々に上昇させた。混合物を７０～７５℃で１５時間撹拌した。温度を２０～３０℃に下げ、反応混合物をろ過した。フィルタケーキを水で２回、そしてＥｔＯＨで１回、連続してスラリー化した。ろ過により、ＭＦＡ－ＴＭＰＴＡエステルポリマーである白色固体のウェットケーキ８５．６ｇを提供した。

【0143】

水（２７０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）及び６６．０ｇの湿潤ＭＦＡ－ＴＭＰＴＡエステルポリマーを反応フラスコに加えた。水酸化ナトリウム(４０ｇ)をフラスコに加えた。反応混合物を６０～６５℃で２０時間撹拌した。温度を２０～３０℃に下げ、次いで、ろ過を行った。得られたフィルタケーキはゲル状であった。ＧＣＭＳによる検出により、分解生成物であるトリメチロールプロパンの存在が示された。ケーキを水で洗浄したときに溶解した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＨを添加して、黄色固体が沈殿した。沈殿物をろ去し、ＥｔＯＨで洗浄し、乾燥させて、２３．０ｇの黄色の層状固体を提供した。固体の水への溶解度は＞１ｍｇ/ｍＬであった。

【0144】

例１３
カリウム緩衝液：カリウム緩衝液は、１５０ｍｍｏｌ／Ｌのカリウム及び２００ｍｍｏｌ／Ｌの２-［モルホリノ］エタンスルホン酸から構成され、ｐＨは６．０～８．０であった。

【0145】

標準グラフ:５つの１００ｍｌメスフラスコを番号１、２、３、４及び５で識別する。この順序で、１、３、６、８及び１０ｍＬのカリウム緩衝液をピペットでフラスコに加え、水で定容するまで希釈し、そして混合する。メスフラスコ１、２、３、４及び５についてイオンクロマトグラフィー検出を行い、カリウムイオンのピーク面積を記録する。罫線座標紙上に、観察されたピーク面積を縦軸としてプロットし、カリウムの濃度(ミリモル/リットル単位)を横軸としてプロットする。

【0146】

試験サンプル溶液：約１．６ｇのポリマーを取り、２５０ｍｌ三角フラスコに入れ、１００ｍｌのカリウム緩衝液を加え、３７℃±２℃のウォータバスに入れ、磁石で２４時間撹拌し、均一に振盪し、サンプリングし（推奨に応じて１５分、３時間、５時間又は２４時間)、ろ過し、ろ液１．０ｍｌをピペットで正確に１００ｍｌメスフラスコに移し、水で標線まで希釈する。

【0147】

イオンクロマトグラフィーで試験サンプル溶液を分析し、カリウムイオンのピーク面積を記録し、標準グラフから内挿してカリウム濃度をミリモル／リットル単位で決定する。樹脂に吸着したカリウムイオンの吸着量（ｍｍｏｌ/ｇ）を次の式で計算する。
ポリマーのカリウムイオン吸着量＝(Ｘ－２．５Ｙ)／Ｗ
（上式中、Ｘは交換前のカリウム溶液１００ｍＬ中のカリウムの重量（ｍｍｏｌ）であり、Ｙは、標準グラフから内挿された１Ｌ当たりのカリウムの重量（ｍｍｏｌ）であり、そしてＷは、無水ベースで表示した、採取されたポリマーの重量（ｇ）である。

【0148】

クロマトグラフィー条件を以下の表２に示す。

【表3】

【0149】

結果及び分析
例におけるポリマーのカリウム吸収能を下記の表３に示した。

【表4-1】

【表4-2】

【0150】

例１４
２４匹の正常な雄ＳＤラット（６～８週、１９０～２１０ｇ、湖北省実験動物研究センター)を３～５日間適応して飼育した後に、無作為に４つの群、すなわちブランクコントロール群、ポジティブコントロール群１(Ｌｏｋｅｌｍａ）、ポジティブコントロール群２（Ｖｅｌｔａｓｓａ）、試験品群（例３で調製したＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ）に分け、各群は６匹のラットを含んだ。各群の動物に、１０ｍｌ/ｋｇの体積に従って単回用量でビヒクル又は薬物を経口投与した。より具体的には、ブランクコントロール群の動物を１０ｍｌ/ｋｇの生理食塩水で処理し、ポジティブコントロール群１を同体積の生理食塩水中１．８ｇ/ｋｇのＬｏｋｅｌｍａで処理し、ポジティブコントロール群２を同体積の生理食塩水中３．５ｇ／ｋｇのＶｅｌｔａｓｓａで処理し、試験品群を同体積の生理食塩水中１．８ｇ／ｋｇのＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａで処理した。投与の６時間後に、頸静脈から血液を採取した。血液サンプルを遠心分離し、上清を採取して血清カリウム濃度を検出した。

【0151】

結果は以下のことを示した。図2に示されるように、（１）ブランクコントロール群と比較して、試験品群(ＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ)の血清Ｋ＋レベルは投与後６時間で有意に低下した(Ｐ＜０．０１)、（２）試験品（例３で調製したＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ）のカリウム低下効果は、Ｌｏｋｅｌｍａ（Ｐ＜０．０１）及びＶｅｌｔａｓｓａ（Ｐ＜０．００１）のカリウム低下効果よりも有意に良好であった、（３）試験品群におけるベースラインからの血清Ｋ＋レベルの変化は有意に低かった（Ｐ＜０．０５）、（４）試験品（例３で調製したＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ）のカリウム低下効果は、Ｌｏｋｅｌｍａ（Ｐ＜０．０５）及びＶｅｌｔａｓｓａ（Ｐ＜０．０５）のカリウム低下効果よりも有意に良好であった。

【0152】

例１５
１８匹の正常な雄ＳＤラット（６～８週、１９０～２１０ｇ、湖北省実験動物研究センター）を３～５日間適応して飼育し、その後、ランダムに３つの群、すなわちモデル群、ポジティブコントロール群（Ｌｏｋｅｌｍａ）、試験品群（例３で調製したＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ）に分け、各群は６匹のラットを含んだ。各群の動物に、１０ｍｌ/ｋｇの体積に従って単回用量でビヒクル又は薬物を経口投与した。モデル群のラットを１０ｍｌ/ｋｇの体積の生理食塩水で処理した。ポジティブコントロール群のラットを同体積の生理食塩水中１．８ｇ/ｋｇのＬｏｋｅｌｍａで処理した。試験品群のラットを同体積の生理食塩水中１．８ｇ/ｋｇのＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａで処理した。投与３時間後に１０％ＫＣｌ溶液を腹腔内注射し、次いで投与４、５及び６時間後に５％ＫＣｌ溶液を腹腔内注射した。１０％及び５％ＫＣｌ溶液の腹腔内注射体積は４ｍｌ/ｋｇであった。血液サンプルを、投与前（０時間）及び投与後３．５時間、４．５時間、及び６．５時間で頚静脈から採取した。血液サンプルを遠心分離し、上清を採取して血清カリウム濃度を検出した。

【0153】

結果は、以下のことを示した。図３に示されるように、投与後４．５時間及び ６．５時間で、モデル群と比較して、試験品群（例３で調製したＭＦＡ-ＡＰＥ-Ｎａ）及びポジティブコントロール群（Ｌｏｋｅｌｍａ）の血清カリウム濃度が低下し、統計学的有意差があった（Ｐ＜０．０５)。

【0154】

例１６
２４匹の正常な雄ＳＤラット(生後６～８週、２００～２５０ｇ、浙江バイタルリバー実験動物技術有限公司)を３～５日間適応して飼育し、その後ランダムに５つの群、すなわち、正常群、モデル群、ポジティブコントロール群（Ｌｏｋｅｌｍａ）、試験品群（例３で調製したＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅ）に分け、各群は６匹のラットを含んだ。正常群を除いて、他の動物は次のようにモデル化された。最初に左腎の３分の２(上下の腎臓の３分の１)を除去し、１週間後に右腎全体を除去し、５/６腎摘出ラットモデルを得た。従来食を2週間続けた後に、アドリアマイシンを単回静脈内注射し(３．５ｍｇ／ｋｇ)、すぐにトリメトプリム(３００ｍｇ/ｋｇ胃内、１日４回)及びキナプリル(３０ｍｇ/Ｌ、水に添加)を投与した。各群の動物に、２０ｍｌ/ｋｇの体積に従って単回用量でビヒクル又は薬剤を経口投与した。正常群及びモデル群のラットを２０ｍｌ/ｋｇの体積のビヒクル(０．１％キサンタンガム)で処理し、ポジティブコントロールを同体積のビヒクル中２ｇ/ｋｇのＬｏｋｅｌｍａで処理し、試験品群を同体積のビヒクル中２ｇ／ｋｇの例３のＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅで処理した。経口投与を１日１回、２週間行った。アドリアマイシン注射の５日前と、アドリアマイシン注射の７日後及び１４日後に、すべてのラットの血液を頸静脈から採取した。血液サンプルを遠心分離し、上清を採取して血清カリウム濃度を検出した。

【0155】

結果は以下のことを示した。モデル群と比較して、投与後７日目及び１４日目において、試験品群（例３で調製したＭＦＡ－ＡＰＥ－Ｎａ－Ｃａ－Ｆｅ）の血清カリウム濃度が図４に示されているように、有意に低下した（それぞれＰ＜０．００１、Ｐ＜０．０１)。

【0156】

例１７
２４匹の正常な雄ＳＤラット(６～８週、２００～２５０ｇ、浙江バイタルリバー研究所動物技術有限公司)を３～５日間適応して飼育し、その後ランダムに４つの群、正常群、モデル群、ポジティブコントロール群（Ｌｏｋｅｌｍａ）、試験品群（例５で調製したＭＦＡ－ＡＰＥ－リジン－Ｃａ－Ｆｅ）に分け、各群は６匹のラットを含んだ。正常群を除いて、他の動物は次のようにモデル化した。最初に左腎の３分の２(上下の腎臓の３分の１)を除去し、1１週間後に右腎全体を除去して５/６腎摘出ラットモデルを得た。従来食を２週間摂取した後に、アドリアマイシンを静脈内注射し（３．５ｍｇ／ｋｇ）、直ちにトリメトプリム（３００ｍｇ／ｋｇ胃内）及びキナプリル（３０ｍｇ／Ｌ、水に添加）を投与した。各群の動物に、２０ｍｌ／ｋｇの体積に従って単回用量でビヒクル又は薬剤を経口投与した。正常群及びモデル群のラットを２０ｍｌ/ｋｇの体積のビヒクル(０．１％キサンタンガム)で処理し、ポジティブコントロール群を同体積のビヒクル中２ｇ/ｋｇのＬｏｋｅｌｍａで処理し、試験品群を同体積のビヒクル中２ｇ／ｋｇの例５のＭＦＡ－ＡＰＥ－リジン－Ｃａ－Ｆｅで処理した。経口投与を１日１回２週間行った。アドリアマイシン注射の５日前と、アドリアマイシン注射の７日後及び１４日後に、すべてのラットの血液を頸静脈から採取した。血液サンプルを遠心分離し、上清を採取して血清カリウム濃度を検出した。

【0157】

結果は以下のことを示した。図５に示されるように、投与後７日目及び１４日目におけるモデル群と比較して、試験品群(ＭＦＡ－ＡＰＥ－リジン－Ｃａ－Ｆｅ)及びポジティブコントロール群 (Ｌｏｋｅｌｍａ)の血清カリウム濃度が有意に減少し(Ｐ＜０．０１又はＰ＜０．００１)、投与後１４日目の試験品(ＭＦＡ－ＡＰＥ－リジン－Ｃａ－Ｆｅ)のカリウム低下効果は、ポジティブコントロール（Ｌｏｋｅｌｍａ）のカリウム低下効果よりも有意に良好であった。

【0158】

本明細書において、「実施形態」、「幾つかの実施形態」、「例」、「具体例」又は「幾つかの例」などの用語を参照した記載は、実施形態又は例に関して説明した特定の特徴、構造、材料又は特性が本開示の少なくとも１つの実施形態又は例に含まれることを意味する。本明細書において、上記の用語は例示的なものであり、必ずしも同じ実施形態又は例を指すものではない。さらに、記載された特定の特徴、構造、材料又は特性は、任意の１つ以上の実施形態又は例において適切な方法で組み合わせることができる。さらに、当業者は、異なる実施形態又は例、及び本明細書に記載される異なる実施形態又は例の特徴を、互いに矛盾することなく組み合わせることができる。

【0159】

以上、本開示の実施形態を図示し説明したが、上述の実施形態は例示であり、本開示を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。当業者は、本開示の範囲内で、上述の実施形態に変更、修正、置換及び変形を加えることができる。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】