2024-542997 ［１，２，３］トリアゾロ［４，５－Ｄ］ピリミジンの合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-19

(54)【発明の名称】［１，２，３］トリアゾロ［４，５－Ｄ］ピリミジンの合成

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20241112BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241112BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 146

C07D487/04 CSP

A61K31/519

A61P9/10

A61P29/00

A61P25/04

A61P1/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525250

(86)(22)【出願日】2022-10-26

(85)【翻訳文提出日】2024-05-31

(86)【国際出願番号】 EP2022079854

(87)【国際公開番号】W WO2023072978

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】21205140.3

(32)【優先日】2021-10-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】22155794.5

(32)【優先日】2022-02-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】弁理士法人 津国

(72)【発明者】

【氏名】アダン，ジャン－ミシェル

(72)【発明者】

【氏名】グレター，ウーヴェ

(72)【発明者】

【氏名】メスナー，クリスティアン

(72)【発明者】

【氏名】トサッティ，パオロ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086CB08

4C086GA07

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086ZA08

4C086ZA36

4C086ZA75

4C086ZB11

4C086ZC41

(57)【要約】

本発明は、薬学的に活性な化合物として有用な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体、特に１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの調製のための方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ（Ｏ）ＣＲ^ｃまたは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、Ｃ_１－６ハロ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、フェニル、ハロ－フェニルまたは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－フェニルから独立して選択され；
Ｒ^ｃは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＯＨ、Ｃ_１－６ハロ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、フェニル、ハロ－フェニルまたは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－フェニルから独立して選択される）
の化合物または薬学的に許容され得る塩の調製のための方法であって、
式（ＩＩ）

【化2】

の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を、
式（ＩＩＩ）：

【化3】

（式中、Ｘは、ハロゲン、トリフラートまたはトシルである）
の化合物と、有機酸の存在下で反応させること
を含む、方法。

【請求項2】

式（Ｉ）：

【化4】

（式中、Ｒ^１は、請求項１で定義されるとおりである）
の化合物または薬学的に許容され得る塩の調製のための、請求項１に記載の方法であって、
ａ）式（ＩＶ）

【化5】

（式中、Ｒ^１は、請求項１で定義されるとおりである）
の化合物を、Ｈ_２と、特に適切な不均一遷移金属水素化触媒の存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を生成することと、
ｂ）式（ＩＩ）

【化6】

の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を、
式（ＩＩＩ）：

【化7】

（式中、Ｘは請求項１で定義されるとおりである）
の化合物と、有機酸の存在下で反応させることと
を含む、方法。

【請求項3】

式（Ｉ’）

【化8】

の化合物または薬学的に許容され得る塩の調製のための、請求項１または２に記載の方法であって、
式（ＩＩ’）

【化9】

の化合物、またはその塩、その互変異性体もしくはその互変異性体の混合物を
式（ＩＩＩ）：

【化10】

（式中、Ｘは請求項１で定義されるとおりである）
の化合物と、有機酸の存在下で反応させること
を含む、方法。

【請求項4】

式（Ｉ’）

【化11】

の化合物または薬学的に許容され得る塩の調製のための、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法であって、
ａ）式（ＩＶ’）

【化12】

の化合物を、Ｈ_２と、特に適切な不均一遷移金属水素化触媒の存在下で反応させて、式（ＩＩ’）の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を生成することと、
ｂ）式（ＩＩ’）の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を、式（ＩＩＩ）（式中、Ｘは請求項１で定義されるとおりである）の化合物と、有機酸の存在下で反応させることと
を含む、方法。

【請求項5】

前記式（ＩＩ’）または（ＩＩ）の化合物が、その塩酸塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記不均一遷移金属水素化触媒が、ラネー触媒（例えば、Ｒａ－Ｎｉ、Ｒａ－Ｃｏ）、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ_２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ_２Ｏ_３、Ｉｒ／ＣａＣＯ_３、またはＰｔ／Ｃ、特にＰｄ／Ｃである、請求項２または４に記載の方法。

【請求項7】

無機酸、特にＨＣｌの存在下で行われる、請求項２、４または６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

相間移動触媒をさらに含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記有機酸が適切な溶媒中にあり、酸性有機溶液を形成する、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記適切な溶媒が、水、メタノール、またはエタノールから選択され、特に水である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記酸性有機溶液が、１～４、特に２～３、より特には約２．５のｐＨを有する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記有機酸が、乳酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、リンゴ酸、および酒石酸、特に酢酸およびクエン酸から選択され、より特にはクエン酸である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記酸性有機溶液の濃度が、１％～３０％、特に５％～２０％、より特には約１０％である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

二相溶媒混合物の存在下で行われる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記二相溶媒混合物が、水と、酢酸エチル、炭酸ジエチル、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、テトラヒドロフラン、ＭｅＴＨＦまたはそれらの組み合わせから選択される溶媒のいずれかとの間のものが使用され、特に水と、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、炭酸ジエチルまたはそれらの組み合わせとの間のものであり、より特には水と酢酸ｎ－プロピルとの間のものである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

無機塩基の存在下で行われる、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素リチウムであり、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムであり、より特には水酸化ナトリウムである、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記相間移動触媒が、四級アンモニウム塩、有機ホスホニウム塩またはクラウンエーテルから選択され、特に、四置換アンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウム、エチルトリブチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウム、メチルトリブチルアンモニウム、プロピルトリブチルアンモニウム、メチルトリカプリルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、セチルトリメチルアンモニウム塩を含み、対イオンが、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってよく、より特にはヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウムであってよく、最も特にはヨウ化テトラブチルアンモニウムであってよい、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

約９．８８、１１．５４、１６．０１、１６．２６、１８．１７、および２０．３１の回折角２－シータに特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）により特徴付けられ、前記ＸＲＰＤの測定が、銅Ｋα線波長１．５４１８７Ａを用いて行われる、式（Ｉ’）の化合物の固体形態Ａ。

【請求項20】

約８．１０、９．８８、１０．６８、１１．５４、１２．５７、１２．７９、１３．５１、１４．３８、１５．６９、１６．０１、１６．２６、１８．１７、１８．８９、１９．５３、２０．３１、２０．９３、２１．５２、２１．６９、２２．０７、２２．４５、２３．３２、２４．４０、２５．７７、２６．７９、２７．０３、２７．２０、２７．３４、２７．５２、２７．９４、２８．９８、２９．４４、２９．８９、３０．２０、３０．４１、３１．８８、３２．５７、および３３．８６の回折角２－シータに特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）によりさらに特徴付けられ、前記ＸＲＰＤの測定が、銅Ｋα線波長１．５４１８７Ａを用いて行われる、請求項１９に記載の固体形態Ａ。

【請求項21】

ピーク：１１３２ｃｍ^－１、１０９２ｃｍ^－１、１０７１ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１を含むＩＲスペクトルによりさらに特徴付けられる、請求項１９または２０に記載の固体形態Ａ。

【請求項22】

式（Ｉ’）および（Ｉａ）

【化13】

の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩の調製のための方法であって、
式（ＩＩ’）

【化14】

の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を、
式（ＩＩＩ）

【化15】

（式中、Ｘは請求項１で定義されるとおりである）
の化合物と反応させることによって製造される、方法。

【請求項23】

式（Ｖ）

【化16】

の化合物を、ヒドロキシピロリジンと反応させることによる、式（ＩＶ’）

【化17】

の化合物の調製をさらに含む、請求項３に記載の方法。

【請求項24】

本明細書で先に記載されたとおりの発明。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬学的に活性な化合物として有用な［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン誘導体、特に１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの調製のための方法に関する。

【背景技術】

【0002】

国際公開第２０１３／０６８３０６号に開示されている化合物のクラスは、ＣＢ２受容体アゴニストとしての活性を示している。ＣＢ２受容体アゴニストへの関心は、初期化合物のいくつかが、慢性疼痛（Ｂｅｌｔｒａｍｏ，Ｍ．Ｍｉｎｉ Ｒｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００９，９（１），１１－２５）、アテローム性動脈硬化症（Ｍａｃｈ，Ｆ．ら．Ｊ Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ２００８，２０ Ｓｕｐｐｌ １，５３－７）、骨量の調節（Ｂａｂ，Ｉ．ら．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８，１５３（２），１８２－８）、神経炎症（Ｃａｂｒａｌ，Ｇ．Ａ．ら．Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ ２００５，７８（６），１１９２－７）、虚血／再灌流傷害（Ｐａｃｈｅｒ，Ｐ．ら．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２００８，１５３（２），２５２－６２）、全身性線維症（Ａｋｈｍｅｔｓｈｉｎａ，Ａ．ら．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００９，６０（４），１１２９－３６；Ｇａｒｃｉａ－Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｅ．ら．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ（Ｏｘｆｏｒｄ）２００９，４８（９），１０５０－６）、肝線維症（Ｊｕｌｉｅｎ，Ｂ．ら．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５，１２８（３），７４２－５５；Ｍｕｎｏｚ－Ｌｕｑｕｅ，Ｊ．ら．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２００８，３２４（２），４７５－８３）を含むいくつかのヒト疾患の前臨床モデルにおいて有益な効果を有することが示されているという事実のために、過去１０年間着実に増加している（現在は３０～４０特許出願／年）。

【発明の概要】

【0003】

本発明は、式（Ｉ）

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ（Ｏ）ＣＲ^ｃまたは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃであり；特にＲ^１は－ＯＨであり；
［Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、フェニル、ハロ－フェニルまたは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－フェニルから独立して選択され；
Ｒ^ｃは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＯＨ、Ｃ_１－６ハロ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、フェニル、ハロ－フェニルまたは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－フェニルから独立して選択される）
の化合物または薬学的に許容され得る塩の調製のための方法であって、
式（ＩＩ）

【化2】

の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を、
式（ＩＩＩ）：

【化3】

（式中、Ｘは、ハロゲン、トリフラートまたはトシルである）
の化合物と、有機酸の存在下で反応させること
を含む、方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0004】

【図1】図１は、形態Ａとしても知られる１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの結晶形態のＩＲスペクトルを示す。

【図2】図２は、形態Ａとしても知られる１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの結晶形態のラマンスペクトルを示す。

【図3】図３は、１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの非晶質形態のＩＲスペクトルを示す。

【図4】図４は、１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの非晶質形態のラマンスペクトルを示す。

【図5】図５は、１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの非晶質形態の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。

【図6】図６は、形態Ａとしても知られる１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの結晶形態の粉末Ｘ線回折スペクトルを示す。

【発明を実施するための形態】

【0005】

別段の記述がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に示される意味を有する。

【0006】

「（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、特に１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、より特には１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖および分岐鎖Ｃ_１－Ｃ_６アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ．－ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシルであり、特にメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびペンチル、より特にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびイソペンチルである。アルキルの特定の例は、メチル、エチルおよびペンチルであり、特にメチルおよびエチルである。

【0007】

「式（Ｉ）の化合物」は、

【化4】

を指す。

【0008】

式（Ｉ’）の化合物は、１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールとしても知られている。本明細書では、式（Ｉ’）の化合物の名称または参照は互換的に使用し得る。

【0009】

本明細書で使用される場合、「形態Ａ」は、１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの結晶多形形態Ａを指す。

【0010】

「ＸＲＰＤ」は、粉末Ｘ線回折の分析方法を指す。角度値の再現性は、２シータ±０．２°の範囲内である。角度値と組み合わせて与えられる「約」という用語は、２シータ±０．２°の範囲内にある再現性を示す。相対的なＸＲＰＤピーク強度は、構造因子、温度因子、結晶化度、分極因子、多重度、およびローレンツ因子などの多くの因子に依存する。相対強度は、好ましい配向効果のために、測定ごとにかなり異なる可能性がある。ＵＳＰ９４１（米国薬局方、第３７版、一般第９４１章）によれば、同じ材料の２つのサンプル間の相対強度は、「好ましい配向」効果のためにかなり変化する可能性がある。好ましい配向を採用する異方性材料は、例えばＫｏｃｋｓ Ｕ．Ｆ．ら（Ｔｅｘｔｕｒｅ ａｎｄ Ａｎｉｓｏｔｒｏｐｙ：Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐｏｌｙｃｒｙｓｔａｌｓ ａｎｄ Ｔｈｅｉｒ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）に記載されているように、弾性率、強度、延性、靭性、導電率、熱膨張などの特性の分布に異方性をもたらす。ＸＲＰＤだけでなくラマン分光法においても、好ましい配向は強度分布の変化を引き起こす。好ましい配向効果は、比較的粒径の大きい結晶性ＡＰＩで特に顕著である。

【0011】

「特徴的なピーク」は、粉末Ｘ線回折ピークの存在が、１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールを基準結晶形態（形態Ａ）として明確に同定することを指す。典型的には、粉末Ｘ線回折分析は、ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ回折計（ＣｕＫα_１放射線、一次モノクロメータ、シリコンストリップ検出器、角度範囲３～４２度の２シータ、およそ３０分の総測定時間）を用いて透過幾何形の周囲条件で実施される。サンプル（およそ１０～５０ｍｇ）を薄いポリマー膜の間に調製し、物質をさらに処理（例えば、粉砕またはふるい分け）することなく分析する。

【0012】

「多形」は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なる空間配置を有する結晶形態を指す。一般に、本明細書を通して、多形１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールを参照する。

【0013】

「ハロ－（Ｃ_１－Ｃ_６）－アルキル」という用語は、１個以上、好ましくは１～５個の「ハロ」原子によって置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルを意味し、そのような用語は本出願で定義される。ハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルとしては、モノハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ジハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、トリハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、パーハロ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルなど、例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジクロロエチルなどが挙げられる。

【0014】

「ハロ－フェニル」という用語は、ハロゲンが塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素から選択されるハロゲン置換フェニルを意味する。

【0015】

「（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－フェニル」という用語は、フェニルまたは置換フェニル基に結合した上記に定義される１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐炭化水素を意味する。

【0016】

「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にヨウ素、塩素または臭素、より特にはヨウ素および塩素を意味する。「ハロ」という用語は、別の基と組み合わせて、少なくとも１つのハロゲン、特に、１～５個のハロゲン、特に、１～４個のハロゲン、すなわち、１個、２個、３個または４個のハロゲンで置換された、当該基の置換を意味する。特定のハロゲンは、ヨウ素、臭素および塩素、より特にはヨウ素および塩素である。

【0017】

「互変異性体」という用語は、独立して単離し得ないような急速な相互変換を受ける構成異性体を意味する。

【0018】

「相間移動触媒」という用語は、水溶性アニオンを有機相に移動させ得る化合物を意味する。相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウム塩、ホスホニウム塩、およびクラウンエーテルを含む。相間移動触媒の例は、インサイチューで四置換アンモニウム塩を形成し得る四置換アンモニウム塩および三置換アンモニウム塩を含む。四置換アンモニウム塩は、テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、セチルトリメチルアンモニウム塩を含み、対イオンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。三置換アミンは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ベンジルジエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを含む。

【0019】

「無機塩基」という用語は、アルカリ炭酸塩、アルカリ重炭酸塩、アルカリホウ酸塩、アルカリリン酸塩、アルカリ水酸化物などのアルカリ塩基を意味する。より好ましい塩基性水溶液は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素リチウムであり、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムであり、より特には水酸化ナトリウム、ホウ酸ナトリウムまたはそれらの混合物の溶液から選択される。最も好ましい塩基性水溶液は、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはそれらの混合物の溶液である。

【0020】

「不均一遷移金属水素化触媒」という用語は、基材とは異なる相で作用する遷移金属水素化触媒を指す。特に、遷移金属水素化触媒は固相にある。特に、遷移金属水素化触媒が固相にある間、反応物は液相にある。遷移金属水素化触媒は、不完全に充填されたｄ軌道を有する１つ以上の安定なイオンを形成する遷移金属（すなわち、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｒｈ、Ａｕ、Ｎｉ、Ｃｏ、Ｒｕ、Ｉｒ）、特にＰｄ、Ｐｔ、ＲｈまたはＡｕなどの貴金属を含む。これらの触媒では、遷移金属は特に「担持」されており、これは触媒が有効性を高める第２の材料上に分散されていることを意味する。「支持体」は、単に表面積を増大させるために金属が広げられた表面とし得る。支持体は、表面積が大きい多孔質物質であり、最も一般的にはアルミナまたは様々な種類の炭素である。支持体のさらなる例としては、二酸化ケイ素、二酸化チタン、炭酸カルシウム、硫酸バリウム、珪藻土および粘土が挙げられるが、これらに限定されない。他の支持体が存在しない場合、金属自体も支持体として作用し得る。より具体的には、「不均一遷移金属水素化触媒」という用語としては、ラネー触媒（例えば、Ｒａ－Ｎｉ、Ｒａ－Ｃｏ、）Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ３、またはＰｔ／Ｃが挙げられるが、これらに限定されない。

【0021】

「塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、炭酸、ギ酸、酢酸、リン酸などの無機酸、ならびにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸などの脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸、およびスルホン酸クラスの有機酸から選択される有機酸で形成される塩を意味し、特に塩は、塩酸およびクエン酸で形成される塩を指す。

【0022】

「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＯＨ基を意味する。

【0023】

「（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．ブトキシおよびｔｅｒｔ．ブトキシ、特にメトキシなど、「（Ｃ_１－Ｃ_６）」という用語が以前に与えられた意味を有する式（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－Ｏ－の基を意味する。

【0024】

「酸性有機溶液」という用語は、１～４、特に２～３、より特には約２．５のｐＨを有する有機酸を含む溶媒の溶液を意味する。溶液のｐＨは、水素イオン含有量（Ｈ^＋）によって測定される。

【0025】

「約」という用語は、ｐＨ範囲に関して言及する場合、±５％を意味し、±０．１を意味する。

【0026】

「無機酸」という用語は、ブレンステッドの定義のプロトンを与え、２５℃の水中でプロトンおよび対イオンに解離し、中性ｐＨ以下を有する溶液を与え得る無機化合物を意味する。無機酸の具体例は、リン酸（オルトリン酸）、硫酸、硝酸、ホスフィン酸、ホスホン酸、ジホスホン酸、塩酸、ピロリン酸、メタリン酸、亜硝酸である。これらの酸は、金属塩、アンモニウム塩などの形態で使用し得；特に無機酸は塩酸を意味する。

【0027】

「後処理」という用語は、反応が終了した後に実施される単離および／または精製の作業を意味し、このプロセスは、塩基または酸溶液による反応混合物の処理、特定の化合物の抽出または沈殿の手段のための溶媒の添加、濾過、蒸留、抽出、再結晶または沈殿を含み得る。特に、「後処理」は、反応混合物を酸性有機溶液で処理することを意味する。

【0028】

「有機酸」という用語は、酸、すなわち水性媒体中でカチオンまたはプロトンＨ^＋またはＨ_３Ｏ^＋を放出し得る化合物を意味し、これは少なくとも１つの（場合により不飽和の）直鎖または分岐のＣ_１－Ｃ_２０炭化水素系鎖、または（ヘテロ）シクロアルキルまたは（ヘテロ）アリール基と、特にカルボキシルＣＯＯＨ、スルホニルＳＯ_３Ｈ、スルフィニルＳＯ_２Ｈ、およびリン酸ＰＯ_３Ｈ_２から選択される少なくとも１つの酸化学官能基とを含み、特に「有機酸」は、乳酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、リンゴ酸、および酒石酸、特に酢酸およびクエン酸、より特にはクエン酸を指す。

【0029】

特に、式Ｉの化合物の調製は、二相溶媒混合物、無機塩基および相間移動触媒の存在下、および後処理中の酸性有機溶液の存在下で実施され、
酸性有機溶液は、特に溶液中の有機酸、より特には乳酸、酢酸、ギ酸、クエン酸、シュウ酸、尿酸、リンゴ酸、および酒石酸、特にクエン酸および酢酸、より特にはクエン酸から選択され、酸性有機溶液は、１～４、特に２～３、より特には約２．５のｐＨを有し、溶液中の有機酸の濃度は１％～３０％、特に５％～２０％約１０％である。

【0030】

いくつかの実施形態では、有機酸は適切な溶媒中にあり、酸性有機溶液を形成する。特に、適切な溶媒は、水、メタノール、またはエタノール、特に水であるが、これらに限定されない。

【0031】

より特定の実施形態では、本発明は、二相溶媒混合物が、水と、酢酸エチル、炭酸ジエチル、ジエチルエーテル、メチルｔ－ブチルエーテル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－プロピル、テトラヒドロフラン、ＭｅＴＨＦまたはそれらの組み合わせから選択される溶媒のいずれかとの間のものが使用され、特に水と、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、炭酸ジエチルまたはそれらの組み合わせとの間のものであり、より特には水と酢酸ｎ－プロピルとの間のものである、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物を調製するための上記の方法を提供する。

【0032】

より特定の実施形態では、本発明は、無機塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素リチウムであり、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リチウムであり、より特には水酸化ナトリウムである、上記方法を提供する。

【0033】

より特定の実施形態では、本発明は、相間移動触媒が、四級アンモニウム塩、有機ホスホニウム塩またはクラウンエーテルから選択され、特に四置換アンモニウム塩が、テトラブチルアンモニウム、ベンジルトリメチルアンモニウム、ベンジルトリエチルアンモニウム、エチルトリブチルアンモニウム、メチルトリオクチルアンモニウム、メチルトリブチルアンモニウム、プロピルトリブチルアンモニウム、メチルトリカプリルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、セチルトリメチルアンモニウム塩を含み、対イオンがフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得、より特にはヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウムであり、最も特にはヨウ化テトラブチルアンモニウムであり得る、上記方法を提供する。

【0034】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：

【化5】

（式中、Ｒ^１は、本明細書において定義されるとおりである）
の化合物の調製のための方法であって、
ａ）式（ＩＶ）

【化6】

（式中、Ｒ^１は、本明細書において定義されるとおりである）
の化合物を、Ｈ_２と、特に適切な不均一遷移金属水素化触媒の存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を生成することと、
ｂ）式（ＩＩ）

【化7】

（式中、Ｒ^１は、本明細書において定義されるとおりである）
の化合物を、
式（ＩＩＩ）：

【化8】

（式中、Ｘは、本明細書で定義されるとおりである）
の化合物と有機酸の存在下で反応させることと
を含む、方法を提供する。

【0035】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：

【化9】

（式中、Ｒ^１は、本明細書において定義されるとおりである）
の化合物の調製のための方法であって、
（ａ）式（ＩＶ）

【化10】

（式中、Ｒ^１は、本明細書において定義されるとおりである）
の化合物を、Ｈ_２と、特に適切な不均一遷移金属水素化触媒の存在下で反応させて、式（ＩＩ）の化合物を生成することと、
ｂ）式（ＩＩ）

【化11】

（式中、Ｒ^１は、本明細書において定義されるとおりである）
の化合物を、
式（ＩＩＩ）：

【化12】

（式中、Ｘは、本明細書で定義されるとおりである）
と、後処理段階中、有機酸の存在下で反応させることと
を含む、方法を提供する。

【0036】

より特定の実施形態では、本発明は、不均一系遷移金属水素化触媒がラネー触媒（例えば、Ｒａ－Ｎｉ、Ｒａ－Ｃｏ、）Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、Ａｕ／ＴｉＯ_２、Ｒｈ／Ｃ、Ｒｕ／Ａｌ２Ｏ３、Ｉｒ／ＣａＣＯ_３、またはＰｔ／Ｃ、特にＰｄ／Ｃである、式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の調製のための本明細書に記載の方法を提供する。

【0037】

より特定の実施形態では、本発明は、無機酸、特に塩酸の存在下で、Ｈ_２を有する式（Ｉ）または（Ｉ’）の化合物の調製のための本明細書に記載の方法を提供する。

【0038】

本発明は、式（Ｉ）：

【化13】

（式中、
Ｒ^１は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_１－６アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ（Ｏ）ＣＲ^ｃまたは－ＮＲ^ａＣ（Ｏ）Ｒ^ｃであり；
Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、ハロアルキル、フェニル、ハロフェニルもしくはアルキルフェニルまたはそれらの組み合わせから独立して選択され；
Ｒ^ｃは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＯＨ、Ｃ_１－６ハロ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、フェニル、ハロ－フェニルまたは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル－フェニルから独立して選択される）
の化合物または、薬学的に許容され得る塩の調製のための方法であって、
式（ＩＩ）

【化14】

の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を、
式（ＩＩＩ）

【化15】

（式中、Ｘは、ハロゲン、トリフラートまたはトシルである）
の化合物と、有機酸の存在下で反応させること
を含む、方法を提供する。

【0039】

特定の実施形態では、本発明は、Ｒ^１が－ＯＨである、本明細書に記載の方法を提供する。

【0040】

特定の実施形態では、本発明は、特に本明細書で定義される有機酸の存在下で、式（ＩＩ’）の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を式（ＩＩＩ’）の化合物と反応させることによって式（Ｉ’）の化合物を製造する方法を提供する。（スキーム１）
スキーム１：

【化16】

【0041】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：

【化17】

（式中、Ｒ^１は、本明細書において定義されるとおりである）
の化合物の調製のための方法であって、
式（ＩＶ）

【化18】

（式中、Ｒ^１は、本明細書において定義されるとおりである）
の化合物を、Ｈ_２と、特に適切な不均一遷移金属水素化触媒の存在下で反応させて、式（ＩＩ’）の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を生成することと、
ｂ）式（ＩＩ）

【化19】

の化合物を、
式（ＩＩＩ）

【化20】

（式中、Ｘは、有機酸の存在下で本明細書で定義されるとおりである）
の化合物と反応させることと
を含む、方法を提供する。

【0042】

特定の実施形態では、本発明は、還元を含む式（ＩＶ’）の化合物から式（ＩＩ’）の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を製造する方法を提供する。（スキーム２）
スキーム２：

【化21】

【0043】

本発明は、式（ＩＩ’）の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を式（ＩＩＩ’）の化合物と反応させることによって式（Ｉ’）および（Ｉａ）の化合物を製造する方法を提供する（スキーム３）。

【0044】

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の望ましくない位置異性体化合物を除去するための酸性後処理による、式（Ｉ’）の化合物の精製を提供する。意外にも、特定のｐＨ範囲内で有機酸、特に酸性有機溶液を使用して実施される酸性抽出の使用により、望ましくない異性体の分離を可能になることがわかった。
スキーム３：

【化22】

【0045】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）：

【化23】

の化合物の調製のための方法であって、
ａ）式（ＩＶ’）

【化24】

の化合物を、Ｈ_２と、特に適切な不均一遷移金属水素化触媒の存在下で反応させて、式（ＩＩ’）の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を生成することと、
ｂ）式（ＩＩ’）

【化25】

の化合物、その塩、その互変異性体またはその互変異性体の混合物を、
式（ＩＩＩ）

【化26】

（式中、Ｘは、有機酸の存在下で本明細書で定義されるとおりである）
の化合物と反応させることと、
ｃ）適切な溶媒により、式（Ｉ’）の化合物を再結晶させる工程、
ｄ）式（Ｉ’）の化合物をジェットミリングするプロセス
を含む、方法を提供する。

【0046】

特定の実施形態では、本発明は、スキーム４に示すような４工程からなる多工程合成経路を提供する。
スキーム４：

【化27】

【0047】

式中、Ｃは、適切な溶媒（例えば、イソアミルアルコール、ｉＰｒＯＡｃ／ペンタンなど）を用いた式（Ｉ’）の化合物の再結晶工程であり、工程Ｄは、式（Ｉ’）の化合物のジェットミリングプロセスである。

【0048】

特定の実施形態では、本出願は、スキーム５に従って式（Ｖ）の化合物から式（ＩＶ’）の化合物を製造する方法をさらに開示する。
スキーム５：

【化28】

【0049】

本明細書に明示的に開示されるそれらの合成経路を有さない出発材料、試薬および触媒は、一般に商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に公知の方法を使用して容易に調製される。例えば、式（Ｖ）および（ＩＶ）の化合物は、国際公開第２０１３／０６８３０６号に記載されている手順に従って調製し得る。

【0050】

本発明は、以下のピークを含むＩＲスペクトルにより特徴付けられる式（Ｉ’）の化合物の固体形態Ａを提供する。１１３２ｃｍ^－１，１０９２ｃｍ^－１，１０７１ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１。

【0051】

特定の実施形態では、本発明は、表１に記載の位置にピークを有する式（Ｉ’）の化合物の固体形態Ａを提供する。

【0052】

特定の実施形態では、本発明は、図１による位置にピークを有する式（Ｉ’）の化合物の固体形態Ａを提供する。

【表1】

【0053】

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物の形態ＡのＩＲスペクトルを提供する。ＡＴＲ ＦＴＩＲスペクトルは、ＡＴＲアクセサリを備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５ ＦＴＩＲ分光計を使用して、サンプル調製なしで記録した。スペクトル範囲は４０００ｃｍ^－１～６５０ｃｍ^－１であり、分解能２ｃｍ^－１および５０回の同時付加走査を収集した。Ｈａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを適用した。ＡＴＲ ＦＴＩＲを使用すると、赤外バンド域の相対強度は、ＫＢｒディスクまたはヌジョールマルサンプル調製物を使用した透過ＦＴＩＲスペクトルで見られる強度とは異なる。ＡＴＲ ＦＴＩＲの性質のために、より低い波数のバンドは、より高い波数のバンドよりも強い。

【0054】

自動化された「Ｆｉｎｄ Ｐｅａｋ」機能を使用して、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｏｍｎｉｃ ８．３ソフトウェアを使用してピークピッキングを実施した。「閾値」および「感度」を手動で調整して、代表的なピーク数を得た。

【0055】

本発明は、１６００ｃｍ^－１，１５７３ｃｍ^－１，１３１３ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１のピークを含むラマンスペクトルにより特徴付けられる式（Ｉ’）の化合物の固体形態Ａを提供する。

【0056】

特定の実施形態では、本発明は、表２に示す位置にラマンピークを有する式（Ｉ’）の化合物の形態Ａのラマンスペクトルを提供する。

【0057】

特定の実施形態では、本発明は、図２による位置にピークを有する式（Ｉ’）の化合物の固体形態Ａを提供する。

【表2】

【0058】

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物の形態Ａのラマンスペクトルを提供する。ＦＴ－ラマンスペクトルは、液化Ｎ_２冷却ゲルマニウム検出器および１０６４ｎｍ ＮｄＹＡＧレーザーを備えたＢｒｕｋｅｒ ＭｕｌｔｉＲａｍ ＦＴ－ラマン分光計を使用して、サンプル調製なしで記録した。スペクトル範囲は４０００ｃｍ^－１～１００ｃｍ^－１であり、分解能２ｃｍ^－１および２０４８回の同時付加走査を収集した。レーザー出力を３００ｍＷに設定し、Ｂｌａｃｋｍａｎ－Ｈａｒｒｉｓ ４－Ｔｅｒｍアポダイゼーションを適用した。

【0059】

自動化された「Ｆｉｎｄ Ｐｅａｋ」機能を使用して、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｏｍｎｉｃ ８．３ソフトウェアを使用してピークピッキングを実施した。「閾値」および「感度」を手動で調整して、代表的なピーク数を得た。

【0060】

本発明は、１１４５ｃｍ^－１、１０９８ｃｍ^－１、９１８ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１のピークを含むＩＲスペクトルにより特徴付けられる、式（Ｉ’）の化合物の固体非晶質形態を提供する。

【0061】

特定の実施形態では、本発明は、以下のピークを有する式（Ｉ’）の化合物の非晶質形態のＩＲスペクトルを提供する。

【0062】

特定の実施形態では、本発明は、図３による位置にピークを有する式（Ｉ’）の化合物の非晶質形態を提供する。

【表3】

【0063】

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物の非晶質形態のＩＲスペクトルを提供する。ＡＴＲ ＦＴＩＲスペクトルは、ＡＴＲアクセサリを備えたＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ ｉＳ５ ＦＴＩＲ分光計を使用して、サンプル調製なしで記録した。スペクトル範囲は４０００ｃｍ^－１～６５０ｃｍ^－１であり、分解能２ｃｍ^－１および５０回の同時付加走査を収集した。Ｈａｐｐ－Ｇｅｎｚｅｌアポダイゼーションを適用した。ＡＴＲ ＦＴＩＲを使用すると、赤外バンド域の相対強度は、ＫＢｒディスクまたはヌジョールマルサンプル調製物を使用した透過ＦＴＩＲスペクトルで見られる強度とは異なる。ＡＴＲ ＦＴＩＲの性質のために、より低い波数のバンドは、より高い波数のバンドよりも強い。

【0064】

自動化された「Ｆｉｎｄ Ｐｅａｋ」機能を使用して、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｏｍｎｉｃ ８．３ソフトウェアを使用してピークピッキングを実施した。「閾値」および「感度」を手動で調整して、代表的なピーク数を得た。

【0065】

本発明は、２９６１、１６０７ｃｍ^－１、１５１４ｃｍ^－１±２ｃｍ^－１のピークを含むラマンスペクトルにより特徴付けられる、式（Ｉ’）の化合物の固体非晶質形態を提供する。

【0066】

特定の実施形態では、本発明は、以下のピークを有する式（Ｉ’）の化合物の非晶質形態のラマンスペクトルを提供する。

【0067】

特定の実施形態では、本発明は、図４による位置にピークを有する式（Ｉ’）の化合物の非晶質形態を提供する。

【表4】

【0068】

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物の非晶形のラマンスペクトルを提供する。ＦＴ－ラマンスペクトルは、液化Ｎ_２冷却ゲルマニウム検出器および１０６４ｎｍ ＮｄＹＡＧレーザーを備えたＢｒｕｋｅｒ ＭｕｌｔｉＲａｍ ＦＴ－ラマン分光計を使用して、サンプル調製なしで記録した。スペクトル範囲は４０００ｃｍ^－１～１００ｃｍ^－１であり、分解能２ｃｍ^－１および２０４８回の同時付加走査を収集した。レーザー出力を３００ｍＷに設定し、Ｂｌａｃｋｍａｎ－Ｈａｒｒｉｓ ４－Ｔｅｒｍアポダイゼーションを適用した。

【0069】

自動化された「Ｆｉｎｄ Ｐｅａｋ」機能を使用して、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｏｍｎｉｃ ８．３ソフトウェアを使用してピークピッキングを実施した。「閾値」および「感度」を手動で調整して、代表的なピーク数を得た。

【0070】

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物の非晶質形態の粉末Ｘ線回折スペクトルを提供する。Ｘ線回折パターンは、ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ回折計（ＣｕＫα放射線、一次Ｇｅモノクロメータ、Ｍｙｔｈｅｎ １Ｋシリコンストリップ検出器、角度範囲３°～４２°２シータ、ステップあたり２０秒の測定時間）を用いて透過幾何形状において周囲条件で記録される。サンプルを調製し、物質をさらに処理（例えば、粉砕またはふるい分け）することなく分析する。

【0071】

本明細書で使用される場合、特に明記しない限り、ＸＲＰＤ測定は、銅Ｋα線波長１．５４１８７Ａを使用して行われる。本明細書で報告されるＸＲＰＤピークは、ＣｕＫα線、Ｘ＝１．５４１８７Ａを用いて、典型的には２５±３℃の温度で測定される。

【0072】

Ｘ線回折データの測定および評価は、ＷｉｎＸＰＯＷソフトウェア（ＳＴＯＥ＆Ｃｉｅ ＧｍｂＨ（ダルムシュタット、ドイツ））を使用して行う。

【0073】

特定の実施形態では、本発明は、図５による位置にピークを有する式（Ｉ’）の化合物の固体形態Ａを提供する。

【0074】

本発明は、約９．８８、１１．５４、１６．０１、１６．２６、１８．１７、および２０．３１の回折角２－シータに特徴的なピークを有する粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）により特徴付けられる、式（Ｉ’）の化合物の固体形態Ａを提供する。

【0075】

特定の実施形態では、本発明は、図６による位置にピークを有する式（Ｉ’）の化合物の固体形態Ａを提供する。

【0076】

特定の実施形態では、Ａ型は、表５に示す回折角２シータにおけるＸＲＰＤピークを含むＸＲＰＤ回折パターンにより特徴付けられる。

【表5】

【0077】

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ’）の化合物の形態Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルを提供する。Ｘ線回折パターンは、ＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩ Ｐ回折計（ＣｕＫα放射線、一次Ｇｅモノクロメータ、Ｍｙｔｈｅｎ １Ｋシリコンストリップ検出器、角度範囲３°～４２°２シータ、ステップあたり２０秒の測定時間）を用いて透過幾何形状において周囲条件で記録される。サンプルを調製し、物質をさらに処理（例えば、粉砕またはふるい分け）することなく分析する。

【0078】

Ｘ線回折データの測定および評価は、ＷｉｎＸＰＯＷソフトウェア（ＳＴＯＥ＆Ｃｉｅ ＧｍｂＨ（ダルムシュタット、ドイツ））を使用して行う。

【0079】

表６は、形態Ａの関連する結晶構造データを列挙する。格子定数、単位セル体積および計算された密度は、周囲温度データに基づく。

【表6】

【0080】

本明細書に記載の発明により、特に収率、溶媒消費、選択性および後処理に関して、反応の改善が実証される。

【実施例】

【0081】

以下の例は、本発明を説明するために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にその代表例と見なされるべきである。

【0082】

実施例１：（３Ｓ）－１－（３－ベンジル－５－ｔｅｒｔ－ブチル－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オールの合成

【化29】

【0083】

３－ベンジル－５－ｔｅｒｔ－ブチル－６Ｈ－トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－オン（４７．０ｋｇ、１．０当量）をアセトニトリル（３２１ｋｇ）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０．３ｋｇ、２．５当量）を添加した。塩化オキサリル（４２．１ｋｇ、２．０当量）を３５℃で３０分以内に添加し、次いで、混合物を３５℃で熟成させた。完全に変換した後、反応混合物をトルエン（２０５ｋｇ）および８％のＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（２８１ｋｇ）の二相混合物に添加した。相分離後、有機層を５％ のＮａＨＣＯ_３水溶液（２８２ｋｇ）で洗浄した。有機相を減圧濃縮し、アセトニトリルおよび残留水を除去するためにトルエンでストリッピングした。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．９ｋｇ、１．３当量）を２０℃でこの溶液に添加し、続いて（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン（１５．５ｋｇ、１．０７当量）のエタノール（７４ｋｇ）中溶液を添加した。得られた反応混合物を周囲温度で撹拌した。完全に変換した後、有機相を水（１４０ｋｇ）で洗浄し、相を分離した。有機相を濃縮し、ｎ－ヘプタン（３７２ｋｇ）を５５℃で添加した。溶液を４５℃で播種し、１時間熟成させ、０℃に冷却し、４時間熟成させた。固体を濾別し、洗浄し、減圧下５５℃で乾燥させた。５０．０ｋｇの生成物を得た。

【0084】

実施例２：（３Ｓ）－１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの合成

【化30】

【0085】

（３Ｓ）－１－（３－ベンジル－５－ｔｅｒｔ－ブチル－６，７－ジヒドロトリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オール（８９．０ｋｇ、１．０当量）を１－プロパノール（３５６ｋｇ）に溶解した。１０％ Ｐｄ／ＣＥ １０１ ＮＥ／Ｗ（そのままで９．６ｋｇ、乾燥状態で４．４３ｋｇ）、水（２１５ｋｇ）および３７％ ＨＣｌ（２９．９ｋｇ、１．２当量）を添加し、懸濁液を６０℃および８ ｂａｒｇ Ｈ_２で４時間水素化した。次いで、１０％ Ｐｄ／ＣＥ １０１ ＮＥ／Ｗ（そのままで４．８ｋｇ、乾燥状態で２．２１ｋｇ）を添加し、懸濁液を１４～２５時間さらに水素化した。完全に変換したら、混合物を２０°Ｃに冷却し、圧力を解放した。混合物をフィルタにかけ、反応器およびフィルターケーキを水（３６６ｋｇ）で洗浄した。

【0086】

濾液に、２８％ ＮａＯＨ（８７ｋｇ、２．４当量）を添加し、１－プロパノールを減圧蒸留によって除去した。５－（クロロメチル）－１－メチルテトラゾール（３５．２ｋｇ、１．０５当量）、ｎ－Ｂｕ_４ＮＩ（９．３ｋｇ、０．１０当量）およびｎ－プロピルアセテート（１８５ｋｇ）を添加した。二相混合物を４５℃に加温し、４時間撹拌した。完全に変換したら、相を沈降させ、水層を排出した。有機層を１０％クエン酸水溶液で３回抽出し（３×４４５ｋｇ）、続いて水（４４５ｋｇ）で洗浄した。有機層をＺｅｔａＣａｒｂｏｎおよびＺｅｔａＰｌｕｓモジュールでフィルタにかけ、減圧濃縮した。Ｎ－ヘプタン（１３８ｋｇ）を６５～７０℃で添加した。溶液を播種し、１時間熟成させ、０℃に冷却し、２時間熟成させた。固体をフィルタにかけ、ｎ－プロピルアセテート／ｎ－ヘプタン２：１（３５４ｋｇ）で洗浄し、乾燥させて、（３Ｓ）－１－（３－ベンジル－５－ｔｅｒｔ－ブチル－６，７－ジヒドロトリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オール（４５．０ｋｇ）を白色固体として得た。

【0087】

実施例３：（３Ｓ）－１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの再結晶

【化31】

【0088】

（３Ｓ）－１－［５－ｔｅｒｔ－ブチル－３－［（１－メチルテトラゾール－５－イル）メチル］－６，７－ジヒドロトリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル］ピロリジン－３－オールの未精製化合物（４４．０ｋｇ）をイソアミルアルコール（２６３ｋｇ）に７５℃で溶解した。溶液をポリッシュフィルターでフィルタにかけ、反応器をイソアミルアルコール（３６ｋｇ）ですすいだ。溶液を５４℃に冷却し、播種し、４時間熟成させた。懸濁液を０℃に冷却し、１２時間熟成し、フィルタにかけた。ウェットケーキをイソアミルアルコール／ｎ－ヘプタン３：２（７３ｋｇ）およびｎ－ヘプタン（７３ｋｇ）で洗浄した。５０℃で減圧乾燥後、再結晶した（３Ｓ）－１－（３－ベンジル－５－ｔｅｒｔ－ブチル－６，７－ジヒドロトリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オール（３６．５ｋｇ）を白色固体として得た。再結晶化した（３Ｓ）－１－（３－ベンジル－５－ｔｅｒｔ－ブチル－６，７－ジヒドロトリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オールを流動層対向ジェットミルでさらにジェットミル粉砕し、ジェットミル粉砕した、３５．０ｋｇの（３Ｓ）－１－（３－ベンジル－５－ｔｅｒｔ－ブチル－６，７－ジヒドロトリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７－イル）ピロリジン－３－オールを得た。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】