特表 2024-542999 インターロイキン－３４を標的とする化合物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-19

(54)【発明の名称】インターロイキン－３４を標的とする化合物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C07K 16/24 20060101AFI20241112BHJP

   C12N 15/13 20060101ALI20241112BHJP

   C12N 15/63 20060101ALI20241112BHJP

   C12N 5/10 20060101ALI20241112BHJP

   C12N 5/071 20100101ALI20241112BHJP

   C12P 21/08 20060101ALI20241112BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241112BHJP

【ＦＩ】

C07K16/24 ZNA

C12N15/13

C12N15/63 Z

C12N5/10

C12N5/071

C12P21/08

A61K39/395 D

A61K39/395 U

A61P37/02

A61P25/28

A61P3/00

A61P37/06

A61P29/00 101

A61P19/02

A61P1/04

A61P29/00

A61P37/08

A61P17/00

A61P13/12

A61P31/04

A61P1/16

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024525307

(86)(22)【出願日】2022-10-28

(85)【翻訳文提出日】2024-05-20

(86)【国際出願番号】 US2022078837

(87)【国際公開番号】W WO2023077042

(87)【国際公開日】2023-05-04

(31)【優先権主張番号】63/273,195

(32)【優先日】2021-10-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】594197872

【氏名又は名称】イーライ リリー アンド カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾 憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉 英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(72)【発明者】

【氏名】シェディド，マルシオ

(72)【発明者】

【氏名】フライシャー，アダム エス

(72)【発明者】

【氏名】ラナン，メーガン ブリタニー

(72)【発明者】

【氏名】ロー，アルバート

(72)【発明者】

【氏名】ミンタン，マーク

(72)【発明者】

【氏名】オブング，ビクター エイチ

(72)【発明者】

【氏名】レインズ，サラ エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】シムズ，ジョン ランドール，ザ セカンド

(72)【発明者】

【氏名】スコラ，アンドリュー ディクソン

(72)【発明者】

【氏名】ウォルシュ，ロビン エリザベス

(72)【発明者】

【氏名】ウエスト，エリザベス アン

(72)【発明者】

【氏名】イェ，ミン

【テーマコード（参考）】

4B064

4B065

4C085

4H045

【Ｆターム（参考）】

4B064AG27

4B064CA10

4B064CA19

4B064CC24

4B064DA01

4B064DA13

4B065AA90X

4B065AA92Y

4B065AA94Y

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA02

4B065CA25

4B065CA44

4B065CA46

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB11

4C085BB17

4C085CC01

4C085DD62

4C085EE01

4C085EE03

4H045AA11

4H045AA30

4H045DA76

4H045EA20

4H045EA21

4H045EA50

4H045FA74

(57)【要約】

本開示は、ＩＬ－３４抗体、それを含む組成物、並びに神経変性疾患、例えばアルツハイマー病又はタウオパチー疾患などの免疫介在性疾患を治療するための抗体及び／又はその組成物の使用方法に関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトＩＬ－３４に結合する抗体であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
前記ＨＣＤＲ１が、配列番号５を含み、
前記ＨＣＤＲ２が、配列番号６を含み、
前記ＨＣＤＲ３が、配列番号７を含み、
前記ＬＣＤＲ１が、配列番号８を含み、
前記ＬＣＤＲ２が、配列番号９を含み、
前記ＬＣＤＲ３が、配列番号１０を含む、抗体。

【請求項2】

前記ＶＨが、配列番号３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含む、請求項１に記載の抗体。

【請求項3】

前記抗体が、配列番号１を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号２を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項１又は２に記載の抗体。

【請求項4】

配列番号１１又は１２から選択される配列番号をコードする配列を含む、核酸。

【請求項5】

請求項４に記載の核酸を含む、ベクター。

【請求項6】

前記ベクターが、配列番号１１をコードする第１の核酸配列と、配列番号１２をコードする第２の核酸配列と、を含む、請求項５に記載のベクター。

【請求項7】

配列番号１１をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１２をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む、組成物。

【請求項8】

請求項５又は６に記載のベクターを含む、細胞。

【請求項9】

配列番号１１をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１２をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む、細胞。

【請求項10】

前記細胞が、哺乳動物細胞である、請求項８又は９に記載の細胞。

【請求項11】

抗体を産生するプロセスであって、前記抗体が発現するような条件下で、請求項８～１０のいずれか一項に記載の細胞を培養することと、発現した前記抗体を培養培地から回収することと、を含む、プロセス。

【請求項12】

請求項１１に記載のプロセスによって産生される、抗体。

【請求項13】

請求項１～３又は１２のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、を含む、医薬組成物。

【請求項14】

免疫介在性疾患の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、前記対象に、治療有効量の請求項１～３若しくは１２のいずれか一項に記載の抗体、又は請求項１３に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。

【請求項15】

前記免疫介在性疾患が、アルツハイマー病；タウオパチー疾患；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

前記免疫介在性疾患が、アルツハイマー病である、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

療法に使用するための、請求項１～３又は１２のいずれか一項に記載の抗体。

【請求項18】

免疫介在性疾患の治療における使用のための、請求項１～３若しくは１２のいずれか一項に記載の抗体、又は請求項１３に記載の医薬組成物。

【請求項19】

前記免疫介在性疾患が、アルツハイマー病；タウオパチー疾患；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される、請求項１８に記載の抗体又は医薬組成物。

【請求項20】

前記免疫介在性疾患が、アルツハイマー病である、請求項１８に記載の抗体又は医薬組成物。

【請求項21】

免疫介在性疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項１～３又は１２のいずれか一項に記載の抗体の使用。

【請求項22】

前記免疫介在性疾患が、アルツハイマー病；タウオパチー疾患；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される、請求項２１に記載の使用。

【請求項23】

前記免疫介在性疾患が、アルツハイマー病である、請求項２１に記載の使用。

【請求項24】

体液中のヒトＩＬ－３４レベルを決定する方法であって、
（ａ）前記体液を、配列番号４９のアミノ酸配列からなるヒトＩＬ－３４に特異的に結合する抗ヒトＩＬ－３４診断用モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントと接触させることであって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、それぞれ、アミノ酸配列（配列番号８）、（配列番号９）、及び（配列番号１０）を含む軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３と、それぞれ、アミノ酸配列（配列番号５）、（配列番号６）、及び（配列番号７）を含む重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、を含む、接触させることと、
（ｂ）任意選択で、任意の非特異的に結合したモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントを除去することと、
（ｃ）ヒトＩＬ－３４に特異的に結合しているモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントの量を検出及び／又は定量化することと、を含む、方法。

【請求項25】

前記体液が、血液、血清若しくは血漿、又は脳脊髄液であり、前記接触することがエクスビボで起こる、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、その治療又は予防を必要とする前記ヒト対象に、有効量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を、有効量の請求項１～３又は１２のいずれか一項に記載の抗体と同時に、別々に、又は順次組み合わせて投与することを含む、方法。

【請求項27】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体が、ドナネマブであり、請求項１～３又は１２のいずれか一項に記載の抗体が、抗体１である、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体が、ドナネマブであり、前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項２６に記載の方法。

【請求項30】

抗体１が、ドナネマブによる一連の治療の後に順次投与される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、
ｉ）前記ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）前記１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、前記ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与され、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ドナネマブである、投与することと、
ｉｉｉ）前記ヒト対象に、有効量の抗体１を同時に、別々に、又は順次投与することと、を含む、方法。

【請求項32】

前記ヒト対象が、前記第２の用量を投与される前に前記第１の用量のドナネマブを１回、２回、又は３回投与される、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを投与される、請求項３１又は３２に記載の方法。

【請求項34】

前記ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを投与される、請求項３１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

前記ヒト対象が、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを投与される、請求項３１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、最長７２週間の一連の治療期間にわたって、又はアミロイドの正常レベルが達成されるまで、前記ヒト対象に投与される、請求項３１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、前記患者におけるアミロイドプラークレベルが、約２５センチロイド以下になるまで、前記ヒト対象に投与される、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、前記ヒト対象における前記アミロイドプラークレベルが２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、前記ヒト対象への一連の治療のために投与され、任意選択で、前記２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが、少なくとも６ヶ月間隔がある、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記ヒト対象が、３回の７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを４週間に１回、次いで１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回、最長７２週間の一連の治療期間にわたって投与される、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記ヒト対象が、前記対象における前記アミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量を４週間に１回投与され、次いで１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回投与される、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

前記ヒト対象が、前記対象におけるアミロイドプラークレベルが２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを４週間に１回、次いで１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回投与され、任意選択で、前記２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６ヶ月間隔がある、請求項３１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記ヒト対象が、前記疾患を治療又は予防するのに十分な一連の治療期間にわたって、前記第２の用量のドナネマブを投与される、請求項３１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記疾患の前記治療又は予防が、ｉ）前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物の低減、及び／又はｉｉ）前記ヒト対象の認知若しくは機能低下の遅延を引き起こす、請求項３１～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物の前記低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング、又はＡβのバイオマーカーを検出する診断法によって決定される、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記第２の用量が、前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物が約２０～１００％低減するまで、前記ヒト対象に投与される、請求項４３又は４４に記載の方法。

【請求項46】

前記ヒト対象の前記脳内の前記Ａβ沈着物が、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減される、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記第２の用量のドナネマブが、前記ヒト対象の前記脳内の前記Ａβ沈着物が、ｉ）およその平均で約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）およその平均で約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減するまで、前記ヒト対象に投与される、請求項３１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床的ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、請求項３１～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記ヒト対象が、早期症候性ＡＤ患者である、請求項３１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記ヒト対象が、前駆期ＡＤ、及びＡＤによる軽度の認知症を有する、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記ヒト対象が、ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されている、ｉｉ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されている、ｉｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている、ｉｖ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている、又はｖ）ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する、請求項２６～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定される前記タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ以下である場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定される前記タウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記ヒト対象が、ｉ）高いタウ負荷を有していないか、若しくは高いタウ負荷を有していないと判定されているか、又はｉｉ）ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を保有し、高いタウ負荷を有していないか、若しくは高いタウ負荷を有していないと判定されている、請求項２６～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

前記ヒト対象が、ＰＥＴ脳イメージングによって測定される前記タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを超える場合、高いタウ負荷を有する、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記ヒト対象の前記タウ負荷が、ＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断法を使用して決定される、請求項５１又は５３に記載の方法。

【請求項56】

ヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における、抗体１と同時、別々、若しくは順次組み合わされた、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が投与され、各第１の用量が、約４週間に１回投与され、続いて１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量が、前記１回以上の第１の用量の投与の４週間後に投与され、各第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、約４週間に１回投与され、
前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ドナネマブである、使用。

【請求項57】

前記ヒト対象が、前記第２の用量のドナネマブを投与される前に、前記第１の用量のドナネマブを１回、２回、又は３回投与される、請求項５６に記載の使用。

【請求項58】

前記ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを３回投与される、請求項５６又は５７に記載の使用。

【請求項59】

前記ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを投与される、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の使用。

【請求項60】

前記ヒト対象が、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを投与される、請求項５６～５９のいずれか一項に記載の使用。

【請求項61】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、最長７２週間の一連の治療期間にわたって、又はアミロイドの正常レベルが達成されるまで、前記ヒト対象に投与される、請求項５６～６０のいずれか一項に記載の使用。

【請求項62】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、前記患者におけるアミロイドプラークレベルが、約２５センチロイド以下になるまで、前記ヒト対象に投与される、請求項５６～６１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項63】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、前記患者における前記アミロイドプラークレベルが２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、前記ヒト対象に投与され、任意選択で、前記２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが、少なくとも６ヶ月間隔がある、請求項５６～６１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項64】

前記ヒト対象が、３回の７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを４週間に１回次いで１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを４週間に１回、最長７２週間の期間にわたって投与される、請求項５６～６１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項65】

前記ヒト対象が、前記患者における前記アミロイドプラークレベルが、約２５センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを４週間に１回投与され、次いで、１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを４週間に１回投与される、請求項５６～６１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項66】

前記ヒト対象が、前記患者におけるアミロイドプラークレベルが２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを４週間に１回、次いで１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを４週間に１回投与され、任意選択で、前記２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６ヶ月間隔がある、請求項５６～６１のいずれか一項に記載の使用。

【請求項67】

前記ヒト対象が、前記疾患を治療又は予防するのに十分な一連の治療期間にわたって前記第２の用量のドナネマブを投与される、請求項５６～６６のいずれか一項に記載の使用。

【請求項68】

前記疾患の前記治療又は予防が、ｉ）前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物の低減、及び／又はｉｉ）前記ヒト対象における認知若しくは機能低下の遅延を引き起こす、請求項５６～６７のいずれか一項に記載の使用。

【請求項69】

前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物の前記低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング又はＡβのバイオマーカーを検出する診断法によって決定される、請求項６８に記載の使用。

【請求項70】

前記第２の用量のドナネマブが、前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物が、約２０～１００％低減するまで、前記ヒト対象に投与される、請求項６８又は６９に記載の使用。

【請求項71】

前記ヒト対象の前記脳内の前記Ａβ沈着物が、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減される、請求項７０に記載の使用。

【請求項72】

前記患者の前記脳内の前記Ａβ沈着物が、１００％低減される、請求項７０又は７１に記載の使用。

【請求項73】

前記ヒト対象の前記脳内の前記Ａβ沈着物が、ｉ）およその平均で約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）およその平均で約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減されるまで、前記第２の用量のドナネマブが、前記ヒト対象に投与される、請求項５６～７２のいずれか一項に記載の使用。

【請求項74】

前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床アルツハイマー病、臨床的ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、請求項５６～７３のいずれか一項に記載の使用。

【請求項75】

前記ヒト対象が、早期症候性ＡＤ患者であるか、又は前記ヒト対象が、前駆期ＡＤ若しくはＡＤによる軽度の認知症を有する、請求項５６～７４のいずれか一項に記載の使用。

【請求項76】

前記ヒト対象が、ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されている、ｉｉ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されている、ｉｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている、ｉｖ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている、又はｖ）ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する、請求項５６～７５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項77】

前記ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定される前記タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ以下である場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定される前記タウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、請求項７６に記載の使用。

【請求項78】

前記ヒト対象が、ｉ）高いタウ負荷を有していないか、若しくは高いタウ負荷を有していないと判定されているか、又はｉｉ）ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を保有し、高いタウ負荷を有していないか、若しくは高いタウ負荷を有していないと判定されている、請求項５６～７５のいずれか一項に記載の使用。

【請求項79】

ＰＥＴ脳イメージングによって測定される前記タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを超える場合、前記ヒト対象が、高いタウ負荷を有する、請求項７８に記載の使用。

【請求項80】

前記ヒト対象の前記タウ負荷が、タウＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断法を使用して決定される、請求項７６又は７８に記載の使用。

【請求項81】

ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されているか、又はｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷、若しくは低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内アミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、
ｉ）前記ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを投与することであって、ドナネマブの各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）前記１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、前記ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
有効量の抗体１と同時に、別々に、又は順次組み合わせることと、を含む、方法。

【請求項82】

ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、
前記ヒト対象が、脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉にタウ負荷を有するかどうかを判定することを含み、前記ヒト対象が前記脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉にタウ負荷を有する場合、
ｉ）前記ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）前記１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、前記ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
有効量の抗体１と同時に、別々に、又は順次組み合わせることと、を含む、方法。

【請求項83】

前記ヒト対象が、前記脳の後外側側頭葉又は側頭葉にタウ負荷を有する、請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記ヒト対象が、前記脳の後頭葉にタウ負荷を有する、請求項８２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記ヒト対象が、前記脳の頭頂葉にタウ負荷を有する、請求項８２に記載の方法。

【請求項86】

前記ヒト対象が前記脳の前頭葉にタウ負荷を有する、請求項８２に記載の方法。

【請求項87】

前記ヒト対象が、前記脳の後外側側頭葉（ＰＬＴ）及び／又は後頭葉にタウ負荷を有する、請求項８２に記載の方法。

【請求項88】

前記ヒト対象が、前記脳のＰＬＴ若しくは後頭領域におけるタウ負荷と共に、ｉ）頭頂若しくは楔前領域、又はｉｉ）前頭領域にタウ負荷を有する、請求項８２～８７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項89】

前記ヒト対象が、前記脳のｉ）前頭葉に隔離されたタウ負荷、又はｉｉ）後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない前記側頭葉の領域にタウ負荷を有する、請求項８２～８６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項90】

前記ヒト対象が、前記脳の後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉にタウ負荷を有する、請求項８２～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項91】

前記ヒト対象が、前記脳の後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉にタウ負荷を有する、請求項８２～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項92】

前記ヒト対象が、前記脳の後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び／又は前頭葉にタウ負荷を有する、請求項８２～８８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項93】

前記ヒト対象が、前記第２の用量を投与される前に、前記第１の用量を１回、２回、又は３回投与される、請求項８２～９２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項94】

前記ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量を投与される、請求項８２～９３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項95】

前記ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、請求項８２～９４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項96】

前記ヒト対象が、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、請求項８２～９５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項97】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、最長７２週間の期間、又はアミロイドの正常レベルが達成されるまで、前記ヒト対象に投与される、請求項８２～９６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項98】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、前記患者におけるアミロイドプラークレベルが、約２５センチロイド以下になるまで、前記ヒト対象に投与される、請求項８２～９７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項99】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、前記ヒト対象における前記アミロイドプラークレベルが２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、前記ヒト対象に投与され、任意選択で、前記２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６ヶ月間隔がある、請求項８２～９８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項100】

前記ヒト対象が、３回の７００ｍｇの第１の用量を４週間に１回投与され、次いで１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回、最長７２週間投与される、請求項８２～９９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項101】

前記ヒト対象が、前記対象における前記アミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量を４週間に１回投与され、次いで１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回投与される、請求項８２～１００のいずれか一項に記載の方法。

【請求項102】

前記ヒト対象が、前記対象におけるアミロイドプラークレベルが２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量を４週間に１回、次いで１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回投与され、任意選択で、前記２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６ヶ月間隔がある、請求項８２～１０１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項103】

前記ヒト対象が、前記疾患を治療又は予防するのに十分な期間、前記第２の用量を投与される、請求項８２～１０２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項104】

前記疾患の前記治療又は予防が、ｉ）前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物の低減、及び／又はｉｉ）前記ヒト対象の認知若しくは機能低下の遅延を引き起こす、請求項８２～１０３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項105】

前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物の前記低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング、又はＡβのバイオマーカーを検出する診断法によって決定される、請求項９７に記載の方法。

【請求項106】

前記第２の用量が、前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物が約２０～１００％低減するまで、前記ヒト対象に投与される、請求項９７又は９８に記載の方法。

【請求項107】

前記ヒト対象の前記脳内の前記Ａβ沈着物が、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減される、請求項１０６に記載の方法。

【請求項108】

前記第２の用量が、前記ヒト対象の前記脳内の前記Ａβ沈着物が、ｉ）およその平均で約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）およその平均で約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減されるまで、前記ヒト対象に投与される、請求項８２～１０７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項109】

前記ヒト対象の前記脳内のＡβ沈着物を特徴とする前記疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床的ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、請求項８２～１０８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項110】

前記ヒト対象が、早期症候性ＡＤ患者である、請求項８２～１０９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項111】

前記ヒト対象が、前駆期ＡＤ、及びＡＤによる軽度の認知症を有する、請求項１０９に記載の方法。

【請求項112】

前記ヒト対象が、ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されているか、又はｉｉ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されている、請求項８２～１１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項113】

前記ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定される前記タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ以下である場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定される前記タウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記ヒト対象が、高いタウ負荷を有していないか、又は高いタウ負荷を有していないと判定されている、請求項８２～１１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項115】

前記ヒト対象が、ＰＥＴ脳イメージングによって測定される前記タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを超える場合、高いタウ負荷を有する、請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

前記ヒト対象の前記タウ負荷が、ＰＥＴ脳イメージング、又はタウのバイオマーカーを検出する診断法を使用して決定される、請求項１１４又は１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ドナネマブを含む、請求項８２～１１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項118】

前記患者が、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する、請求項８２～１１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項119】

タウ負荷の更なる増加を減少させる／予防する、又はヒト脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉におけるタウ蓄積速度を遅らせる方法であって、前記ヒト対象に、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を、有効量の抗体１と同時に、別々に、又は順次組み合わせて投与することを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、神経炎症及び急性又は慢性炎症性疾患の分野で有用であると期待される、ヒトインターロイキン－３４（interleukin-34、ＩＬ－３４）に対する抗体を含む、化合物、医薬組成物、及び方法に関する。特に、実施形態は、アルツハイマー病、並びに他のタウオパチーに関連する治療及び／又は診断用途に有用であると期待される。

【0002】

認知症の主な原因であるアルツハイマー病（Alzheimer’s disease、ＡＤ）は、６５歳～６９歳までの人口の１％で発症し、９５歳以上では４０％～５０％に増加する。ＡＤ患者は、認知機能障害及び記憶機能の欠損を含む明白な臨床症状を示す。これらの患者では、ＡＤの存在は、死後の組織病理学的検査で大脳皮質に見られる重度の老人プラーク負荷及び神経原線維変化（neurofibrillary tangle、ＮＦＴ）によって確認される。成熟老人プラークは、アミロイド前駆体タンパク質の酵素処理に由来する細胞外β－アミロイドペプチド、及び過剰リン酸化タウタンパク質のフィラメントに由来する細胞内神経原線維変化（ＮＦＴ）から構成されている。神経原線維変化などの過剰リン酸化タウの凝集体は、アルツハイマー病における認知機能障害の程度に関連している。ＡＤ及びその他の様々なタウオパチーでは、タウ凝集体は、疾患のリスク、発症、及び／又は進行に関連する特定の脳領域及びパターンに現れ、これらの領域及びパターンは、当業者に知られている。

【0003】

サイトカインは正常な恒常性組織機能を調節し、これらのサイトカインネットワークの調節不全は病的状態に関連している。血液由来の免疫細胞がほとんど循環しない中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）は、調節不全のサイトカインネットワークに対して特に脆弱であると思われる。神経変性疾患では、ＣＮＳ常在細胞が炎症誘発性サイトカインの主要な産生因子であり、調節不全のサイトカインネットワーク及び神経炎症に寄与し得る。中枢神経系の損傷には、常在ミクログリア、末梢由来単球、マクロファージ、及び樹状細胞からなる自然免疫応答をもたらす循環する免疫細胞の動員が関与し得る。ミクログリア及びマクロファージの活性化状態は、厳密には炎症促進性又は抗炎症性ではなく、それよりも様々な機能状態を有し得る。ミクログリア及び／又は末梢由来単球及びマクロファージは、壊死組織片を取り除き、再生と恒常性を促進する抗炎症表現型を獲得する可能性がある。神経機能障害又は損傷は、ミクログリアを活性化して炎症誘発性サイトカインを産生し、血流から白血球を動員することもあり得る。アルツハイマー病（ＡＤ）などの神経変性状態では、ミクログリアの活性化が頻繁に見られ、細胞外のベータアミロイドプラーク及び過剰リン酸化タウ凝集体の蓄積に対する組織応答を反映している。神経炎症は、神経変性疾患の重要な要素であり、ＣＮＳ細胞による炎症誘発性サイトカインの産生増加を特徴とする（Ｂｅｃｈｅｒ，Ｂ．，Ｓｐａｔｈ，Ｓ．＆ Ｇｏｖｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｎｅｔｗｏｒｋｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７，４９－５９（２０１７））。神経炎症及びミクログリオーシスは、アルツハイマー病におけるプラーク蓄積、パーキンソン病及びハンチントン病における神経細胞死及び機能障害などの神経変性疾患の根底にあるメカニズムであると考えられている。

【0004】

ミクログリオーシスには、炎症シグナルに応答したミクログリアの異常な増殖及び／又は肥大が含まれる。概して、ＩＬ－３４は、炎症及び免疫プロセスの調節において強力で多面的なサイトカインとして作用し、正常組織の恒常性におけるＣＮＳ常在ミクログリアの増殖の重要な調節サイトカインである。ＩＬ－３４は、皮質、前嗅核、及び海馬のニューロンによって発現される。ＩＬ－３４は、ＣＳＦ－１と低い配列相同性を示すが、同様の一般構造を有し、両方のサイトカインが共通の受容体ＣＳＦ－１Ｒに結合し、受容体の自己リン酸化及び二量体化を引き起こし、その後複数のシグナル伝達経路が活性化される（Ａ．Ｆｒｅｕｃｈｅｔ，ｅｔ ａｌ Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ ２０２１ Ｏｃｔ；１１０（４）：７７１－７９６）。ＩＬ－３４は、分泌型ホモ二量体サイトカインであり、ＣＳＦ１Ｒの２つの活性化リガンドの１つとして作用し、受容体の自己リン酸化及び二量体化を引き起こし、その後複数のシグナル伝達経路が活性化される（例えば、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｕａｌ ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｌｉｃａｌ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ ＩＬ－３４ ａｎｄ ＣＳＦ－１ ｂｙ ＣＳＦ－１Ｒ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ２０，６７６－６８７，ａｎｄ Ｆｅｌｉｘ Ｊ，Ｄｅ Ｍｕｎｃｋ Ｓ，Ｖｅｒｓｔｒａｅｔｅ Ｋ，Ｍｅｕｒｉｓ Ｌ，Ｃａｌｌｅｗａｅｒｔ Ｎ，Ｅｌｅｇｈｅｅｒｔ Ｊ．ｅｔ ａｌ．を参照されたい）。ヒトＩＬ－３４ポリペプチドは、例えば、米国特許第９，７７０，４８６号に開示されており、リーダー配列を有する２４２のアミノ酸、及び成熟型の２２２のアミノ酸からなる（配列番号３１）。

【0005】

抗ＩＬ－３４抗体は、当該技術分野で説明されており、例えば、国際公開第２０１６／１９６６７９号は、様々な抗ＩＬ－３４抗体及びその潜在的使用について詳述している。しかしながら、現在まで、ＩＬ－３４を標的とするいかなる抗体も、治療用途には承認されていない。

【0006】

したがって、代替及び／又は改善された抗ＩＬ－３４抗体、その医薬組成物、並びにＩＬ－３４が関与する免疫介在性疾患、及び／若しくは神経炎症性障害などの抗ＩＬ－３４抗体で治療可能な疾患、及び／若しくはアルツハイマー病に関連する治療及び／又は診断適用のためにそれらを使用する方法に対する満たされていない必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【0007】

本開示の実施形態は、新規の抗ヒトＩＬ－３４抗体を提供する。いくつかの実施形態によれば、本開示は、軽鎖可変領域（light chain variable region、ＬＣＶＲ）と、重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＨＣＶＲ）と、を含む抗体を提供し、ＬＣＶＲは、相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＶＲは、ＣＤＲ、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、これらは、表１に提供されるＣＤＲの組み合わせの集団から選択される。本明細書で使用される配列識別子は、表１及び明細書全体に列挙され、配列は、本明細書に提供されるアミノ酸及びヌクレオチド配列表に提供される。

【0008】

【表1】

【0009】

したがって、本開示の実施形態は、ヒトＩＬ－３４に結合する抗体を提供し、抗体は、重鎖可変領域（heavy chain variable region、ＶＨ）及び軽鎖可変領域（light chain variable region、ＶＬ）を含み、ＶＨは、重鎖相補性決定領域（heavy chain complementarity determining region、ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、ＶＬは、軽鎖相補性決定領域（light chain complementarity determining region、ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、ＨＣＤＲ１は、配列番号５を含み、ＨＣＤＲ２は、配列番号６を含み、ＨＣＤＲ３は、配列番号７を含み、ＬＣＤＲ１は、配列番号８を含み、ＬＣＤＲ２は、配列番号９を含み、ＬＣＤＲ３は、配列番号１０を含む。

【0010】

したがって、本開示の実施形態は、配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲ及び配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む抗体も提供する。

【0011】

したがって、本開示の実施形態は、ヒトＩＬ－３４に結合する抗体を更に提供し、抗体は、配列番号１を含む重鎖（heavy chain、ＨＣ）と、配列番号２を含む軽鎖（light chain、ＬＣ）と、を含む。

【0012】

他の実施形態によれば、本開示は、配列番号４のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲと、配列番号３のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲと、を含み、ヒンジ領域及びＦｃ領域は、配列番号３２及び配列番号３３から選択される、抗体も提供する。

【0013】

本明細書で使用される場合、「抗体１」とは、配列番号５のＨＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号６のＨＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号７のＨＣＤＲ３アミノ酸配列と、配列番号８のＬＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号９のＬＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号１０のＬＣＤＲ３アミノ酸配列と、配列番号３のＨＣＶＲアミノ酸配列と、配列番号４のＬＣＶＲアミノ酸配列と、配列番号１のＨＣアミノ酸配列と、配列番号２のＬＣアミノ酸配列と、を有する抗体を指す。抗体１は、配列番号１１のＨＣ ＤＮＡ配列、及び配列番号１２のＬＣ ＤＮＡ配列によってコードされ得る。本明細書で配列が示される抗体の各々におけるフレームワーク及びＣＤＲ配列は、特に指定がない限り、Ｎｏｒｔｈ，ｅｔ ａｌ．．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０１１：４０６：２２８－２５６の方法と一致する注釈規則を使用して注釈が付けられている。

【0014】

他の実施形態によれば、本開示は、配列番号２と少なくとも９５％の配列相同性を有するアミノ酸配列を有するＬＣと、配列番号１と少なくとも９５％の配列相同性を有するアミノ酸配列を有するＨＣと、を含む抗体も提供する。

【0015】

他の実施形態によれば、本開示は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣと、配列番号３５のアミノ酸配列を有するＨＣと、を含む抗体も提供し、本明細書では抗体２と更に称される。

【0016】

他の実施形態によれば、本開示は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣと、配列番号３６のアミノ酸配列を有するＨＣと、を含む抗体も提供し、本明細書では抗体３と更に称される。

【0017】

他の実施形態によれば、本開示は、配列番号２のアミノ酸配列を有するＬＣと、配列番号３７のアミノ酸配列を有するＨＣと、を含む抗体も提供し、本明細書では抗体４と更に称される。

【0018】

各ＨＣのカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を定義し、本開示のいくつかの実施形態では、抗体は、エフェクター機能を低下させる各ＨＣの定常領域に１つ以上の改変を有する。好ましくは、本開示の実施形態は、ＩｇＧ４抗体であり、したがって、ＩｇＧ４ Ｆｃ領域、又はヒトＩｇＧ４由来のＦｃ領域、例えば改変ＩｇＧ４ Ｆｃ領域を含む。

【0019】

いくつかの実施形態によれば、エフェクター機能を低下させる両方のＨＣの定常領域における改変、及びアミノ酸置換が、ＩｇＧ４ヒンジ及びＦｃ領域に導入される。したがって、いくつかの実施形態は、残基２３０及び２３１の両方にアミノ酸アラニンを含む両方のＨＣの定常領域における改変（それぞれ、抗体１のＨＣ及び配列番号３３に例示される）と、残基２２４にアミノ酸プロリンを含み、安定性を促進する両方のＨＣの定常領域における更なる改変（抗体１のＨＣ、及び例えば配列番号３２に例示される）と、残基４４３のアミノ酸リジンの欠失（配列番号１のＨＣに例示される）と、を有する。

【0020】

本開示の抗体は、以下の特性のうちの１つ以上を含むがこれらに限定されない、先行技術の抗ＩＬ－３４抗体に対する特に有利な特性の組み合わせを有すると考えられる：１）望ましい会合及び解離速度、２）抗神経炎症応答及びインビボ有効性を達成するためのヒトＩＬ－３４の中和における効力、３）免疫媒介性障害及び／又は炎症性障害の治療及び／又は予防のための単剤療法としての十分に強い力、４）持続的な作用持続時間、５）十分に制限された望ましくないサイトカイン放出の誘導、６）許容される低い免疫原性（すなわち、ヒトにおいて十分に非免疫原性）、７）不都合な免疫無防備状態の回避、及び／又は８）炎症性又は神経炎症性障害、例えばＡＤの治療における開発及び／又は使用に許容される、熱安定性、溶解性、低い自己会合、及び薬物動態特徴を含むがこれらに限定されない、望ましいインビボ安定性、物理的及び化学的安定性。

【発明を実施するための形態】

【0021】

本開示の実施形態は、本明細書に記載の実施形態で提供されるような薬理学的に有利な抗ヒトＩＬ－３４抗体を使用して、ＩＬ－３４の中和を介して、炎症性及び／又は神経炎症性関連障害の予防、ダウンレギュレーション、又は改善に有用な組成物及び方法を提供することによって、先行技術に対して有意な進歩をもたらす。本開示の抗ヒトＩＬ－３４抗体は、好ましくは、免疫応答の自然免疫部分の阻害、及び／又はミクログリオーシス若しくは他の単球／マクロファージ系統の細胞の活性化及び／又は増殖の抑止を通じて、免疫及び／又は炎症病理を改善するか、又は免疫ホメオスタシスを回復することができ、それにより、根底にある疾患の病理を直接変更する。そのような抗体の臨床的使用は、治療されている疾患の長期持続性につながる可能性がある。

【0022】

更に、ヒトＩＬ－３４に特異的であり、改善された結合親和性を有し、かつヒトＩＬ－３４測定において感度の向上を示す、診断用抗ヒトＩＬ－３４抗体、並びに最小限の干渉及び広い希釈直線性をもたらす改善された酵素結合免疫吸着アッセイ（enzyme-linked immunosorbent assay、ＥＬＩＳＡ）アッセイ条件に対する必要性が存在する。本開示のいくつかの態様によれば、配列番号３１によって与えられるヒトＩＬ－３４に結合する、ヒトＩＬ－３４中和抗体を含む抗ヒトＩＬ－３４抗体が提供される。インターロイキン３４（ＩＬ－３４；未同定タンパク質Ｃ１６ｏｒｆ７７としても知られる）は、３９ｋＤａの単量体からなるホモ二量体として分泌される。既知のサイトカインファミリーには属していない。ヒトＩＬ－３４は、２０個のＡＡシグナル配列を含む２４２個のアミノ酸（amino acid、ＡＡ）前駆体として合成され、２２２個のＡＡ成熟鎖をもたらす。本明細書で使用される場合、ＩＬ－３４は、成熟鎖を指す。成熟鎖には、Ｎ結合グリコシル化の可能性のある部位が１つ含まれている。ＩＬ－３４は、心臓、脳、肝臓、腎臓、脾臓、胸腺、精巣、卵巣、小腸、前立腺、結腸などの様々な組織で発現しており、脾臓で最も豊富である。「ｈ ＩＬ－３４」又は「ヒトＩＬ－３４」は、ＩＬ－３４ポリペプチドに関して本明細書で使用される場合、別段の記載がない限り、野生型ヒトＩＬ－３４を指し、好ましくは配列番号３１に示されるアミノ酸配列を有し、これは、リーダー配列が除去された成熟ＩＬ－３４である。（例えば、Ｌｉｎ ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００８）Ｖｏｌ．３２０，Ｉｓｓｕｅ５８７７，ｐｐ．８０７－８１１を参照されたい）。

【0023】

例示的なヒトＩＬ－３４（配列番号３１）は、アミノ酸配列：ＮＥＰＬＥＭＷＰＬＴＱＮＥＥＣＴＶＴＧＦＬＲＤＫＬＱＹＲＳＲＬＱＹＭＫＨＹＦＰＩＮＹＫＩＳＶＰＹＥＧＶＦＲＩＡＮＶＴＲＬＱＲＡＱＶＳＥＲＥＬＲＹＬＷＶＬＶＳＬＳＡＴＥＳＶＱＤＶＬＬＥＧＨＰＳＷＫＹＬＱＥＶＥＴＬＬＬＮＶＱＱＧＬＴＤＶＥＶＳＰＫＶＥＳＶＬＳＬＬＮＡＰＧＰＮＬＫＬＶＲＰＫＡＬＬＤＮＣＦＲＶＭＥＬＬＹＣＳＣＣＫＱＳＳＶＬＮＷＱＤＣＥＶＰＳＰＱＳＣＳＰＥＰＳＬＱＹＡＡＴＱＬＹＰＰＰＰＷＳＰＳＳＰＰＨＳＴＧＳＶＲＰＶＲＡＱＧＥＧＬＬＰを有する。

【0024】

本明細書で使用される場合、「ヒト抗ＩＬ３４抗体」又は「抗ヒトＩＬ－３４抗体」とは、ヒトＩＬ－３４に結合する抗体を指す。好ましくは、インビトロ又はインビボで投与された「ヒト抗ＩＬ３４抗体」又は「抗ヒトＩＬ－３４抗体」は、ＩＬ－３４活性中和及び／又は応答ブロック、例えば、少なくとも１つの著しく低下した所望の活性、例えば、ＩＬ－３４反応性分子又は細胞エンドポイントの変化によって証明されるように、ＩＬ－３４シグナル伝達の望ましい減少をもたらす。例えば、中枢神経系におけるミクログリアの数、密度、又は表現型は、ＩＬ－３４反応性分子又は細胞効果の可能性の例である。本明細書で使用される場合、「シグナル伝達（signaling）」及び「シグナル伝達（signal transduction）」及び「ＩＬ－３４介在」という用語は、ＩＬ－３４に関連する場合、ＩＬ－３４の活性に起因する細胞及び／又は細胞間応答を指す。

【0025】

本明細書で使用される場合、「抗体」という用語は、抗原に結合する免疫グロブリン分子を指す。抗体の実施形態には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又はコンジュゲート抗体が含まれる。抗体は、任意のクラス（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ）、及び任意のサブクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）のものであってもよい。例示的な抗体は、４つのポリペプチド鎖：鎖間ジスルフィド結合を介して架橋される２つの重鎖（ＨＣ）及び２つの軽鎖（ＬＣ）から構成された免疫グロブリンＧ（immunoglobulin G、ＩｇＧ）型抗体である。ＬＣは、カッパ又はラムダとして分類され、これらは各々、特定の定常領域を特徴とする。本開示の実施形態は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、又はＩｇＧ４抗体を含み得、カッパ軽鎖又はラムダ軽鎖を更に含み得る。好ましくは、本開示の抗体は、κ定常領域である軽鎖定常領域を含む。

【0026】

ＨＣは、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタ又はイプシロンとして分類され、それぞれ、抗体のアイソタイプをＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ又はＩｇＥとして定義する。４つのポリペプチド鎖の各々のアミノ末端部分は、抗原認識に主に関与する約１００～１２５個以上のアミノ酸の可変領域を含む。４つのポリペプチド鎖の各々のカルボキシ末端部分は、主にエフェクター機能に関与する定常領域を含有する。各重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖の定常領域は、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含有する。ＣＨ１は、ＨＣＶＲの後にあり、ＣＨ１及びＨＣＶＲは、抗原に結合する抗体の一部である抗原結合（Ｆａｂ）フラグメントの重鎖部分を形成する。ＣＨ２は、ヒンジ領域の後にあり、ＣＨ３の前にある。ＣＨ３は、ＣＨ２の後にあり、重鎖のカルボキシ末端にある。軽鎖の定常領域は、１つのドメインＣＬを含有する。ＣＬは、ＬＣＶＲの後にあり、ＣＬ及びＬＣＶＲは、Ｆａｂの軽鎖部分を形成する。

【0027】

本開示の抗体は、サブクラス、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４に更に分類することができるＩｇＧ ＨＣを含み、本開示の実施形態は、例えば、エフェクター機能を増強するか、又は低減する、各ＨＣの定常領域に１つ以上の改変を含み得る。本明細書で使用される「Ｆｃ領域」という用語は、抗体重鎖のＣＨ２及びＣＨ３ドメインを含む抗体の領域を指す。任意選択で、Ｆｃ領域は、抗体重鎖のヒンジ領域の一部分又はヒンジ領域全体を含み得る。ＩｇＧ１は、抗体依存性細胞傷害（antibody-dependent cell cytotoxicity、ＡＤＣＣ）及び補体依存性細胞傷害（complement-dependent cytotoxicity、ＣＤＣ）を誘導することが知られており、本明細書に記載のＦｃ変異は、凝集を低減し、ＡＤＣＣ又はＣＤＣ活性（又は他の機能）を低減若しくは増強し、及び／又は抗体の薬物動態を改変し得る。本明細書に記載の抗ヒトＩＬ－３４抗体の実施形態は、ＦｃγＲ及びＣ１ｑ受容体への結合を低減し、それにより、野生型ＩｇＧ Ｆｃ領域を有する抗体によって誘導され得る細胞傷害性を低減又は除去する。したがって、いくつかの実施形態によれば、変異は、本明細書に記載の位置でＦｃ領域に導入される。改変Ｆｃ領域を含むそのような抗ヒトＩＬ－３４抗体のエフェクター機能を十分に低減又は除去することにより、患者の安全性を改善することができ、本明細書に記載の他の特性と組み合わせて、望ましくない活性を回避しながら有用な活性の改善されたプロファイルを有する治療薬を提供することができる。

【0028】

特定の生物学的系において発現する場合、抗体は、Ｆｃ領域においてグリコシル化される。典型的には、グリコシル化は、高度に保存されたＮ－グリコシル化部位の抗体のＦｃ領域に生じる。Ｎ－グリカンは、典型的には、アスパラギンに結合する。抗体は、他の位置でもグリコシル化され得る。本開示の抗体は、モノクローナル抗体である。モノクローナル抗体は、単一のコピー又はクローン（例えば、任意の真核生物、原核生物、又はファージクローンを含む）に由来する抗体であり、それが産生される方法により定義されるものではない。モノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ技術、組換え技術、ファージ提示技術、合成技術、例えば、ＣＤＲ移植、又はそのような技術若しくは当該技術分野で既知の他の技術の組み合わせにより産生することができる。本開示は、本開示の抗体がヒト又はヒト化抗体であることを企図する。モノクローナル抗体の文脈において、「ヒト」及び「ヒト化」という用語は、当業者に周知である（Ｗｅｉｎｅｒ ＬＪ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．２００６；２９：１－９；Ｍａｌｌｂｒｉｓ Ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ａｅｓｔｈｅｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１６；９：１３－１５）。本開示の抗体の例示的な実施形態はまた、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖフラグメント、ｓｃＦｖ抗体フラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、Ｆｄフラグメント及び線状抗体などの、抗原と特異的に相互作用する能力を保持する抗体の少なくとも一部分を含む、抗体フラグメント又は抗原結合フラグメントを含む。

【0029】

各ＬＣ及びＨＣのアミノ末端部分は、その中に含有されるＣＤＲを介した抗原認識を主に担う約１００～１２０アミノ酸の可変領域を含む。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（framework region、ＦＲ）と呼ばれる、より保存されている領域が散在する、相補性決定領域（complementarity determining region、ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変領域に更に細分され得る。ＣＤＲはタンパク質の表面上に露出しており、抗原結合特異性のための抗体の重要な領域である。各ＶＨ及びＶＬは、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成されており、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配置される。本明細書では、重鎖の３つのＣＤＲを「ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３」と称され、軽鎖の３つのＣＤＲを「ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３」と称される。ＣＤＲは、抗原との特異的相互作用を形成する残基の大部分を含有する。抗体が特定の抗原に結合する機能的能力は、６つのＣＤＲによって大きく影響される。アミノ酸残基のＣＤＲへの割り当ては、Ｋａｂａｔ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，」Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．（１９９１））；Ｃｈｏｔｈｉａ（Ｃｈｏｔｈｉａ ｅｔ ａｌ．，「Ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｖａｒｉａｂｌｅ ｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１９６，９０１－９１７（１９８７）；Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｔａｎｄａｒｄ ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２７３，９２７－９４８（１９９７））、Ｎｏｒｔｈ（Ｎｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｎｅｗ Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ ｏｆ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ＣＤＲ Ｌｏｏｐ Ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４０６，２２８－２５６（２０１１））、又はＩＭＧＴ（ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ ｄａｔａｂａｓｅ、ｗｗｗ．ｉｍｇｔ．ｏｒｇで利用可能、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１９９９；２７：２０９－２１２）に記載されるものを含む、周知のスキームに従って行うことができる。

【0030】

本開示の目的のために、別段の指定がある場合を除き、本明細書に記載の抗ＩＬ－３４抗体、及びＬＣＶＲ領域及びＨＣＶＲ領域内のＣＤＲドメインへのアミノ酸の割り当てには、ＮｏｒｔｈのＣＤＲ定義が使用される。以下の表２は、Ｂｅｎｃｈｌｉｎｇ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ｓｏｆｔｗａｒｅを使用して生成された、それぞれ、Ｎｏｒｔｈ、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、及び／又はＩＭＧＴの規則に基づく、抗体１及び／又は本開示の抗体のＣＤＲ配列を提供する。

【0031】

【表2】

【0032】

本開示の抗体の実施形態は、薬理学的に有用かつ重要な活性及び特性の組み合わせを有し、ある点では、ヒトＩＬ－３４に高い親和性及び高い特異性で結合することができ、並びに他の有用な特性を有する。本明細書で使用される「結合する」という用語は、別段の定めがない限り、別のタンパク質又は分子との引力相互作用を形成するタンパク質又は分子の能力を意味することを意図しており、当該技術分野で既知である一般的な方法によって決定されるように、２つのタンパク質又は分子の近接をもたらす。ヒトＩＬ－３４に対する抗ＩＬ－３４抗体の親和性に関して本明細書で使用される「特異的に結合する」という語句は、別段の定めがない限り、本質的に本明細書に記載されるように、ＳＰＲ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｐｌａｓｍｏｎ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ、表面プラズモン共鳴）バイオセンサー、及び／又はＭＳＤ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）機器によって測定される溶液平衡滴定（ＳＥＴ、ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）の使用によるものを含む、当該技術分野で既知の一般的な方法によって決定されるように、好ましくは約１×１０^－１０Ｍ未満、更により好ましくは、約１×１０^－１０Ｍ～約１×１０^－１２ＭのＫ_Ｄを意味することを意図する。「特異的に結合する」という語句はまた、他の抗原と比較して、ヒトＩＬ－３４に対する抗ＩＬ－３４抗体の相対的な親和性を示し、ヒトＩＬ－３４に対する親和性は、ヒトＩＬ－３４の特異的認識をもたらす。

【0033】

本開示の抗体の実施形態は、本実施形態の配列を含む構築物から、当該技術分野で知られている様々な技術によって発現及び産生され得る。本明細書で互換的に使用される「核酸」又は「ポリヌクレオチド」という用語は、天然ヌクレオチド、改変ヌクレオチド、及び／又はヌクレオチドの類似体を組み込んだＤＮＡ、ｃＤＮＡ、及びＲＮＡ分子などの一本鎖及び／又は二本鎖ヌクレオチド含有分子を含むヌクレオチドのポリマーを指す。本開示のポリヌクレオチドはまた、例えば、ＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ又は合成反応によってその中に組み込まれた基質を含んでもよい。本開示のＤＮＡ分子は、本開示の抗体中のポリペプチド（例えば、重鎖、軽鎖、可変重鎖、及び可変軽鎖）のうちの少なくとも１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドをコードする天然に存在しないポリヌクレオチド配列を含む、ＤＮＡ分子である。

【0034】

ＨＣＶＲ又はＬＣＶＲ領域をコードする単離ＤＮＡは、それぞれ重鎖又は軽鎖を形成するために、それぞれＨＣＶＲ又はＬＣＶＲをコードするＤＮＡを、重鎖又は軽鎖定常領域をコードする別のＤＮＡ分子に作動可能に連結することによって、完全長重鎖遺伝子に変換され得る。ヒト及び他の哺乳動物の重鎖定常領域遺伝子の配列は、当該技術分野において既知である。これらの領域を包含するＤＮＡフラグメントは、例えば、標準的なＰＣＲ増幅によって得ることができる。

【0035】

本開示のポリヌクレオチドは、配列が発現制御配列に作動可能に連結された後に宿主細胞において発現し得る。発現ベクターは、典型的には、エピソーム、又は宿主染色体ＤＮＡの一体化した部分のいずれかとして、宿主生物中で複製可能である。一般に、発現ベクターは、所望のＤＮＡ配列で形質転換されたそれらの細胞の検出を可能にするために、選択マーカー、例えば、テトラサイクリン、ネオマイシン、及びジヒドロ葉酸レダクターゼを含む。目的のポリヌクレオチド配列（例えば、抗体のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド及び発現制御配列）を含むベクターは、細胞宿主のタイプに応じて異なる周知の方法によって宿主細胞に導入することができる。

【0036】

本開示の抗体は、哺乳動物細胞において容易に産生することができ、この非限定的な例は、ＣＨＯ、ＮＳ０、ＨＥＫ２９３、又はＣＯＳ細胞を含む。宿主細胞は、当該技術分野において周知の技術を使用して培養される。哺乳動物の抗体発現は、典型的にグリコシル化をもたらす。抗体のグリコシル化は、典型的には、Ｎ結合又はＯ結合のいずれかである。Ｎ結合グリコシル化とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。Ｏ結合グリコシル化とは、ヒドロキシアミノ酸への糖、例えばＮ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、又はキシロースの結合を指す。典型的には、グリコシル化は、高度に保存されたＮ－グリコシル化部位（例えば、ＩＭＧＴ又はＥＵインデックスナンバリングによると、ＩｇＧ１における２９７位）での抗体のＦｃ領域に生じる。グリコシル化部位は、グリコシル化を変更するために改変することができる（例えば、グリコシル化を遮断若しくは低減するか、又はアミノ酸配列を変更して追加若しくは多様なグリコシル化を生成する）。

【0037】

ＩｇＧサブクラスからの哺乳動物での抗体の発現は、一方又は両方の重鎖からのＣ末端アミノ酸のクリッピングをもたらす可能性があり、例えば、ＩｇＧ１抗体の場合、１つ又は２つのＣ末端アミノ酸が除去され得る。ＩｇＧ１抗体の場合、Ｃ末端リジンが存在する場合、発現中に重鎖から切り詰められるか、又は切り取られ得る。追加的に、最後から２番目のグリシンも、同様に重鎖から切り詰められるか、切り取られ得る。

【0038】

哺乳動物での抗体の発現はまた、Ｎ末端アミノ酸の改変ももたらし得る。例えば、重鎖又は軽鎖の最もＮ末端のアミノ酸がグルタミンである場合、ピログルタミン酸に改変され得る。

【0039】

本開示の抗体、又はそれを含む医薬組成物は、非経口経路によって投与されることができ、この非限定的な例は、皮下投与及び静脈内投与である。本開示の抗体は、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と共に単回投与若しくは複数回投与で患者に投与され得る。本開示の医薬組成物は、当該技術分野において周知の方法（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄ．（２０１２），Ａ．Ｌｏｙｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ）によって調製することができ、本明細書に開示される抗体、及び１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む。

【0040】

本発明の抗体実施形態の使用：
いくつかの実施形態によれば、本開示の抗ＩＬ－３４抗体は、免疫介在性疾患の治療に有用である。本明細書で使用される場合、「免疫介在性疾患」又は「炎症性疾患又は障害」という用語は、互換的に使用され、不適切又は過剰な免疫応答から生じる望ましくない状態を指し、そこではＩＬ－３４阻害により、恒常性がより高く、より病理学的でない応答が引き起こされる。「免疫介在性疾患」又は「炎症性障害」という用語は、ミクログリア若しくはマクロファージの細胞性免疫応答によって媒介されるか、又は組織球、クッパー細胞、肺胞マクロファージ、腸管マクロファージ、マクロファージ様滑膜細胞、若しくはランゲルハンス細胞などの同様の組織常在細胞型の応答によって媒介されるかに関係なく、そのような状態を含むことを意味する。本明細書に記載される本開示の抗体によって治療されることが企図される例示的な疾患としては、アルツハイマー病；タウオパチー疾患；シェーグレン症候群（Sjogren’s syndrome、ＳＳ）；関節リウマチ（Rheumatoid arthritis、ＲＡ）；炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease、ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、筋萎縮性側索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis、ＡＬＳ）、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease、ＮＡＦＬＤ）が挙げられる。

【0041】

いくつかのより具体的な実施形態では、免疫介在性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）である。本開示の他の実施形態によれば、抗ＩＬ－３４抗体は、免疫介在性疾患の診断用途に有用である。いくつかの実施形態では、免疫介在性疾患は、ＡＤ；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のうちの少なくとも１つである。

【0042】

本開示は、本開示の抗ＩＬ－３４抗体と、１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と、を含む、医薬組成物を更に提供する。更に、本開示は、ＡＤ；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの免疫介在性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、本開示の医薬組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0043】

加えて、本開示は、免疫介在性疾患を治療する方法を提供する。より具体的には、本開示は、ＡＤ；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む免疫介在性疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本開示の抗ＩＬ－３４抗体を投与することを含む、方法を提供する。

【0044】

本開示はまた、治療に使用するための本開示の抗ＩＬ－３４抗体を提供する。より具体的には、本開示は、ＡＤ；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む免疫介在性疾患の治療に使用するための本開示の抗ＩＬ－３４抗体を提供する。

【0045】

ある特定の実施形態では、本開示は、ＡＤ；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を含む１つ以上の免疫介在性疾患の治療のための医薬品の製造における本開示の抗ＩＬ－３４抗体の使用を提供する。

【0046】

本開示の抗体は、ＩＬ－３４が障害の病因に寄与している可能性がある免疫介在性障害の同定に有用である。更なる実施形態では、本開示は、患者の免疫介在性疾患を治療する方法を提供する。そのような方法は、患者試料を抗ＩＬ－３４抗体と接触させ、患者試料中のヒトＩＬ－３４と抗体との間の結合を検出するステップと、患者試料中のＩＬ－３４の存在が、罹患していない個体において観察される基準値を超えて検出される場合、患者が免疫介在性疾患を有する、そのリスクがある、その治療を必要とする、及び／又は免疫介在性疾患に関連する症状のリスクがある、と診断するステップと、を含む（例えば、Ｘｉｅ，Ｈ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．Ｅｌｅｖａｔｅｄ Ｓｅｒｕｍ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－３４ Ｌｅｖｅｌ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ ８，３４６２（２０１８）を参照されたい。本明細書に提供される治療方法のいくつかのより具体的な実施形態によれば、そのような方法は、対照標準を、患者試料と接触させる際に使用されるものと同じＩＬ－３４の第１のエピトープ領域に結合する第１の抗体と接触させる更なるステップを含む、基準値を決定するステップと、対照標準を、検出可能な標識を有し、患者試料と接触させる際に使用されるものと同じＩＬ－３４の第２のエピトープ領域に結合する第２の抗体と接触させるステップと、検出可能なシグナルによって提供されるシグナルを検出するステップと、を更に含む。いくつかの具体的な実施形態では、抗ＩＬ－３４抗体は、表１に提供されるＬＣ及びＨＣ ＣＤＲの組み合わせを含む。更なる実施形態では、第２の抗体は、表１に提供されるＬＣＶＲ及びＨＣＶＲの組み合わせを含む。いくつかの実施形態によれば、基準値は、例えばＣＮＳ組織ライセートからの、約１０～３０ｐｇ／ｍＬである。ある特定の実施形態では、免疫介在性疾患は、ＡＤ；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のうちの１つである。いくつかの実施形態では、患者試料は、ＣＳＦ、血液、血清、組織ライセート、又は血漿のうちの１つである。いくつかの実施形態によれば、本方法は、患者試料を、ＩＬ－３４の第２のエピトープ領域に結合し、検出可能な標識を有する第２の抗ＩＬ－３４抗体と接触させるステップと、検出可能なシグナルにより提供されるシグナルを検出するステップとを更に含む。更なる実施形態では、第２の抗体は、表１に提供されるＬＣ及びＨＣ ＣＤＲの組み合わせを含む。更なる実施形態では、第２の抗体は、表１に提供されるＬＣＶＲ及びＨＣＶＲの組み合わせを含む。ある特定の実施形態によれば、第１及び第２の抗ＩＬ－３４抗体は、一緒にビンに入れられない。

【0047】

いくつかの実施形態によれば、本開示は、患者試料中のＩＬ－３４を検出する方法であって、患者試料を、ＩＬ－３４の第１のエピトープ領域に結合する第１の抗体と接触させるステップと、患者試料を、ＩＬ－３４の第２のエピトープ領域に結合し、検出可能な標識を有する第２の抗体と接触させるステップと、当該検出可能な標識によって提供されるシグナルを検出するステップと、を含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、患者試料は、血液、血清、組織ライセート、又は血漿のうちの１つである。いくつかのより具体的な実施形態によれば、ＩＬ－３４の第１のエピトープ領域は、ＩＬ－３４の第２のエピトープ領域と部分的に重複する。更に、いくつかの実施形態では、第１及び第２の抗体と接触させる当該ステップは、同時に生じる。いくつかの具体的な実施形態では、第１の抗体は、表１に提供されるＬＣ及びＨＣ ＣＤＲの組み合わせを含む。更なる実施形態では、第１の抗体は、表１に提供されるＬＣＶＲ及びＨＣＶＲの組み合わせを含む。

【0048】

本開示のいくつかの実施形態によれば、患者試料中のＩＬ－３４を定量化する方法が提供される。そのような方法は、患者試料を、ＩＬ－３４の第１のエピトープ領域に結合する第１の抗体と接触させるステップと、患者試料を、ＩＬ－３４の第２のエピトープ領域に結合し、検出可能な標識を有する第２の抗体と接触させるステップと、当該検出可能な標識によって提供されるシグナルを検出するステップと、対照標準を、（患者試料を接触させる際に使用されるものと）同じＩＬ－３４の第１のエピトープ領域に結合する第１の抗体と接触させるステップと、対照標準を、（患者試料を接触させる際に使用されるものと）同じＩＬ－３４の第２のエピトープ領域に結合し、検出可能な標識を有する第２の抗体と接触させるステップと、当該検出可能なシグナルによって提供されるシグナルを検出するステップと、を含む。いくつかの実施形態では、患者試料は、血液、血清若しくは血漿、又は組織ライセートのうちの１つである。いくつかのより具体的な実施形態によれば、ＩＬ－３４の第１のエピトープ領域は、ＩＬ－３４の第２のエピトープ領域と部分的に重複する。更に、いくつかの実施形態では、第１及び第２の抗体と接触させる当該ステップは、同時に生じる。いくつかの具体的な実施形態では、第１の抗体は、表１に提供されるＬＣ及びＨＣ ＣＤＲの組み合わせを含む。更なる実施形態では、第１の抗体は、表１に提供されるＬＣＶＲ及びＨＣＶＲの組み合わせを含む。いくつかの具体的な実施形態では、第２の抗体は、表１又は本明細書に提供されるＬＣ及びＨＣ ＣＤＲの組み合わせを含む。更なる実施形態では、第２の抗体は、表１に提供されるＬＣＶＲ及びＨＣＶＲの組み合わせを含む。

【0049】

いくつかの実施形態によれば、免疫介在性疾患を診断する方法が提供される。このような方法は、患者試料を抗ＩＬ－３４抗体と接触させ、患者試料中のＩＬ－３４と抗体との間の結合を検出するステップを含む。いくつかの具体的な実施形態によれば、診断する方法は、患者試料中のＩＬ－３４の存在が基準値を超えて検出される場合、患者が免疫介在性疾患を有する、そのリスクがある、その治療が必要である、及び／又は免疫介在性疾患に関連する症状のリスクがある、と診断することを含む。いくつかのより具体的な実施形態によれば、そのような方法は、対照標準を、患者試料と接触させる際に使用されるものと同じＩＬ－３４の第１のエピトープ領域に結合する第１の抗体と接触させるステップを含む、基準値を決定するステップと、対照標準を、検出可能な標識を有し、患者試料と接触させる際に使用されるものと同じＩＬ－３４の第２のエピトープ領域に結合する第２の抗体と接触させるステップと、検出可能なシグナルによって提供されるシグナルを検出するステップと、を更に含む。いくつかの実施形態では、第１の抗体は、表１に提供されるＬＣ及びＨＣ ＣＤＲの組み合わせを含む。本明細書に提供される免疫介在性疾患を診断する方法のいくつかの実施形態は、患者試料を、ＩＬ－３４の第２のエピトープ領域に結合し、検出可能な標識を有する第２の抗ＩＬ－３４抗体と接触させるステップと、検出可能なシグナルにより提供されるシグナルを検出するステップとを更に含む。いくつかの具体的な実施形態では、抗ＩＬ－３４抗体は、表１に提供されるＬＣ及びＨＣ ＣＤＲの組み合わせを含む。更なる実施形態では、抗体は、表１に提供されるＬＣＶＲ及びＨＣＶＲの組み合わせを含む。具体的な実施形態によれば、ＩＬ－３４の第１のエピトープ領域は、ＩＬ－３４の第２のエピトープ領域と部分的に重複する。ある特定の実施形態によれば、第１及び第２の抗体は、一緒にビンに入れられない。更なる実施形態によれば、基準値は、ＣＮＳ組織ライセートからの約１０～３０ｐｇ／ｍＬのおおよその範囲であり、及び／又は適切な基準群及び試料源について当業者によって決定される。更なる実施形態では、免疫介在性疾患は、ＡＤ；タウオパチー；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）のうちの１つである。

【0050】

一実施形態では、本開示は、体液試料中のヒトＩＬ－３４レベルを決定する方法であって、（ａ）体液を、配列番号３１のアミノ酸配列からなるヒトＩＬ－３４に特異的に結合する抗ヒトＩＬ－３４診断用モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントと接触させることであって、抗体、又はその抗原結合フラグメントが、アミノ酸配列（配列番号８）、（配列番号９）、及び（配列番号１０）をそれぞれ含む軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３と、アミノ酸配列（配列番号５）、（配列番号６）、及び（配列番号７）をそれぞれ含む重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、を含む、接触させることと、（ｂ）任意選択で、任意の非特異的に結合したモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントを除去することと、（ｃ）ヒトＩＬ－３４に特異的に結合しているモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントの量を検出及び／又は定量化することと、を含む、方法を提供する。好ましくは、当該体液は、血液、血清若しくは血漿、又は脳脊髄液であり、当該接触することは、エクスビボで起こる。

【0051】

タウオパチー疾患には、アルツハイマー病（ＡＤ）、ピック病（Pick’s disease、ＰｉＤ）、進行性核上性麻痺（progressive supranuclear palsy、ＰＳＰ）、皮質基底核変性症（corticobasal degeneration、ＣＢＤ）、嗜銀顆粒性認知症、ダウン症候群、慢性外傷性脳症（chronic traumatic encephalopathy、ＣＴＥ）、外傷性脳損傷（traumatic brain injury、ＴＢＩ）、１７番染色体に関連するパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症（frontotemporal dementia with Parkinsonism linked to chromosome、ＦＴＤＰ－１７）、グアムのパーキンソニズム－認知症複合体、ニーマン－ピック病Ｃ型、筋強直性ジストロフィが含まれるが、これらに限定されない（Ｌｉ，Ｃ．，Ｇｏｔｚ，Ｊ．Ｔａｕ－ｂａｓｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ １６，８６３－８８３（２０１７）を参照されたい）。

【0052】

本開示の実施形態では、患者は、本明細書に記載の抗体による治療を必要とする、本明細書に記載の疾患又は障害のうちの１つなどの医学的リスク、状態又は障害を有することが診断されたヒトである。本開示の方法によって治療することができる障害が、アルツハイマー病；タウオパチー疾患；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）などの、確立され許容されている分類によって知られている場合、それらの分類は、様々な周知の医学書に見出すことができる。例えば、現在、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第５版（ＤＳＭ－５）は、本明細書に記載の特定の障害を同定するための診断ツールを提供する。また、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅｓ第１０版（ＩＣＤ－１０）は、本明細書に記載の特定の障害についての分類を提供する。当業者は、ＤＳＭ－５及びＩＣＤ－１０に記載のものを含む、本明細書に記載の疾患及び障害についての代替の命名法、疾病分類学、及び分類システムがあり、用語及び分類システムが医科学の進歩と共に進化することを認識するであろう。

【0053】

「治療すること（treating）」（又は「治療する（treat）」又は「治療（treatment）」）という用語は、対象における既存の症状、障害、状態、又は疾患の進行又は重症度を遅延、妨害、阻止、緩和、停止、軽減、又は反転させることを指す。「対象」という用語は、ヒトを指す。「ヒト対象」及び「患者」という用語は、本開示において互換的に使用される。

【0054】

本明細書で使用される場合、「治療方法」とは、本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための組成物の使用、及び／又は本明細書に記載の疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における使用及び／又は使用のための組成物の使用に等しく適用可能である。

【0055】

「予防する」又は「予防」という用語は、アルツハイマー病の発症又は進行を予防するために、無症候性対象又は前臨床アルツハイマー病に罹患している対象への本発明の抗体の予防上の投与を意味する。

【0056】

本明細書で使用される「進行を遅らせる」という用語は、対象における疾患又はその症状の進行を遅らせる又は抑えることを意味する。

【0057】

「Ａβの沈着を特徴とする疾患」又は「Ａβ沈着物を特徴とする疾患」という用語は、互換的に使用され、脳内又は脳脈管構造内のＡβ沈着物を病理学的に特徴とする疾患である。これには、アルツハイマー病、ダウン症候群、脳アミロイド血管障害などの疾患が含まれる。アルツハイマー病の臨床診断、病期分類又は進行は、既知の技術を使用し、結果を観察することにより、当業者のような担当診断医又は医療専門家によって容易に判定され得る。これは、一般に、脳のプラークイメージング、精神若しくは認知評価（例えば、臨床的認知症評定－ボックスの要約（Clinical Dementia Rating-summary of box、ＣＤＲ－ＳＢ）、ミニメンタルステート検査（Mini-Mental State Exam、ＭＭＳＥ）若しくはアルツハイマー病評価スケール－認知（Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ））、又は機能評価（例えば、アルツハイマー病共同研究－日常生活の活動（Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living、ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）を含む。認知及び機能評価を使用して、患者の認知（例えば、認知低下）及び機能（例えば、機能低下）の変化を決定することができる。したがって、対象は、本明細書に記載の技術に従って、「緩徐進行性」認知機能低下を有すると判定され得る。例示的な実施形態において、「緩徐進行性」認知機能低下は、ｉＡＤＲＳによって特定することができ、ここで、対象のｉＡＤＲは、例えば所定の期間（例えば、６、１２、１８又は２４ヶ月）にわたって約２０未満低下している。別の例示的な実施形態では、「緩徐進行性」認知機能低下は、対象がＡＰＯＥ－４ホモ接合型陰性又はＡＰＯＥ－４ヘテロ接合型であるＡＰＯＥ－４ジェノタイピングによって同定することができる。別の例示的な実施形態では、「緩徐進行性」認知機能低下は、ＭＭＳＥによって特定することができ、ここで、対象は、約２７のＭＭＳＥ、又は所与の期間（例えば、６、１２、１８又は２４ヶ月）にわたって約３未満のＭＭＳＥ低下を有すると判定されている。本明細書で使用される「臨床的アルツハイマー病」は、アルツハイマー病の診断された段階である。これには、前駆期アルツハイマー病、軽度アルツハイマー病、中等度アルツハイマー病及び重度アルツハイマー病と診断された状態が含まれる。「前臨床アルツハイマー病」という用語は、臨床的アルツハイマー病に先行する段階であり、バイオマーカーの測定可能な変化（ＣＳＦＡβ４２レベル又はアミロイドＰＥＴによる沈着した脳プラークなど）は、臨床的アルツハイマー病に進行する、アルツハイマー病の患者の最も初期の徴候を示す。これは通常、記憶喪失及び混乱のような症状が顕著となる前である。前臨床アルツハイマー病には、１つ又は２つのＡＰＯＥ ｅ４対立遺伝子を保持するためにＡＤを発症するリスクが高い患者だけでなく、発症前の常染色体優性保因者も含まれる。

【0058】

認知機能低下の低減又は緩徐化は、臨床認知症評価－ボックスの要約、ミニメンタルステート検査、又はアルツハイマー病評価スケール－認知などの認知評価によって測定することができる。機能低下の低減又は緩徐化は、ＡＤＣＳ－ＡＤＬなどの機能評価によって測定することができる。

【0059】

本明細書で使用される場合、「ｍｇ／ｋｇ」とは、キログラム単位の体重に基づいて、対象に投与される抗体又は薬物のミリグラム単位の量を意味する。用量は、一度に与えられる。例えば、体重７０ｋｇの対象に対する抗体の１０ｍｇ／ｋｇ用量は、単回投与で投与される抗体の単回７００ｍｇ用量である。同様に、体重７０ｋｇの対象に対する２０ｍｇ／ｋｇ用量の抗体は、単回投与で投与される抗体の１４００ｍｇ用量となる。

【0060】

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を用いて、タウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ未満（＜１．１０ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「非常に低いタウ」負荷を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳内の関心のある特定の標的領域内のカウントを表す（マルチブロック重心判別分析又はＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（参照シグナル強度又はＰＥＲＳＩのパラメトリック推定値、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。本明細書で使用される場合、１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を使用して、タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ以下（すなわち、≦１．４６ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「非常に低いタウから中程度のタウ」負荷」を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳内の関心のある特定の標的領域内のカウントを表す（ＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。

【0061】

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を使用して、タウ負荷が１．１０以上から１．４６以下（すなわち、≦１．１０ＳＵＶｒ～≦１．４６ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「低いタウから中程度のタウ」負荷を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳内の関心のある特定の標的領域内のカウントを表す（ＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。「低いタウから中等度のタウ」負荷を有するヒト対象は、「中間」タウ負荷を有すると称され得る。

【0062】

本明細書で使用される場合、^１８Ｆ－フロルタウシピルベースの定量分析を使用して、タウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ超（すなわち、＞１．４６ＳＵＶｒ）である場合、ヒト対象は、「高いタウ」負荷を有し、定量分析は、ＳＵＶｒの計算を指し、ＳＵＶｒは、参照領域と比較した場合、脳内の関心のある特定の標的領域内のカウントを表す（ＭＵＢＡＤＡ、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）（ＰＥＲＳＩ、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ １８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）を参照されたい）。

【0063】

本明細書で使用される「約」という用語は、最長±１０％を意味する。

【0064】

本明細書で使用される場合、「自然免疫」という用語は、免疫応答の適応性アームとは対照的に、適応免疫応答（抗体及びＴ細胞応答）を開始及び維持するために必要とされる免疫応答のアームを含む。

【0065】

「有効量」とは、治療医療専門家によって求められている組織、系、又はヒトの生物学的若しくは医学的応答、又は所望の治療効果を誘発するであろう本開示の抗ヒトＩＬ－３４抗体、又はそのような抗体を含む医薬組成物の量を意味する。本明細書で使用される場合、患者の「有効応答」、又は治療に対する患者の応答性という用語は、本開示の抗体投与時に患者に付与される臨床上又は治療上の利益を指す。抗体の有効量は、個体の病状、年齢、性別及び体重、並びに個体において所望の応答を誘発する抗体の能力などの要因に応じて変動し得る。有効量はまた、抗体の任意の毒性効果又は有害効果よりも治療的に有益な効果が上回る量である。そのような利益には、炎症又は免疫活性化のレベルの低下、免疫介在性疾患又は障害の安定化、又は免疫介在性障害の徴候若しくは症状の改善のうちのいずれか１つ以上が含まれる。代替的に、そのような利益には、以下：移植された臓器の免疫寛容の増加；安定化された自己免疫疾患又は障害；又は自己免疫障害の徴候若しくは症状の改善のうちのいずれか１つ以上が含まれる。

【0066】

本明細書に開示される方法の潜在的な利点は、免疫介在性障害又は神経炎症性障害に罹患している患者において、許容される忍容性、毒性、及び／又は有害事象を含む許容される安全性プロファイルで、著しい及び／又は長期にわたる軽減をもたらす可能性であり、したがって患者は、全体的な治療方法から利点を得る。本開示の治療の有効性は、様々な免疫介在性障害の治療を評価する際に一般的に使用される様々なエンドポイントによって測定することができる。例えば、免疫細胞活性化マーカー、炎症の尺度、細胞周期依存性バイオマーカーの測定と視覚化、及び／又は様々な炎症若しくは免疫による応答の測定、又は組織特異的バイオマーカー評価を含む、本開示の任意の特定の療法の有効性を決定することへの他のアプローチを任意選択で使用することができる。

【0067】

有効量は、既知技術を使用して、及び同様の状況下で得られた結果を観察することによって、当業者により容易に決定され得る。本開示の抗ヒトＩＬ－３４抗体の有効量は、単回用量又は複数回用量で投与され得る。更に、本開示の抗体の有効量は、一度だけ投与される場合、有効量未満である量の複数回用量で投与され得る。患者に対する有効量を決定する際に、患者の大きさ（例えば、体重又は質量）、体表面積、年齢及び一般的な健康状態、関連する特定の疾患又は障害、疾患又は障害の程度又は関与又は重症度、個々の患者の応答、投与された特定の化合物、投与様式、投与された調製物の生物学的利用能特性、選択された投与レジメン、併用薬の使用、並びに担当医師に既知である他の関連する状況を含むがこれらに限定されない、いくつかの因子が、担当医師によって考慮される。

【0068】

毎週、２週間ごと、毎月、又は四半期ごとの非経口（皮下、筋肉内、及び／又は静脈内を含むがこれらに限定されない）用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。本明細書で使用される場合、「１ヶ月」又はその派生語は、２８～３１の連続した日を含む期間を指す。

【0069】

本明細書に開示される方法の潜在的な利点は、免疫介在性障害又は神経炎症性障害に罹患している患者において、許容できる忍容性、毒性、及び／又は有害事象を含む許容できる安全性プロファイルで、著しい及び／又は長期にわたる軽減をもたらす可能性であり、したがって患者は、治療方法全体から利益を得る、より具体的には、本開示の抗体が、臨床的に望ましくない免疫抑制及び／又は「サイトカインストーム」又は有意なサイトカイン放出などの免疫関連の有害事象を回避しながら、効果的な治療を提供する。本開示の抗体は、サイトカインストーム、又はサイトカインの有害な放出の治療に有用であり得る。本明細書で使用される場合、「著しいサイトカイン放出」は、当業者に知られている方法によって検出することができる測定可能なサイトカインの著しい増加を指す。例えば、著しいサイトカイン放出は、ＥＬＩＳＡによってヒト血液試料で検出され得、ここで、刺激されていない血液からのサイトカインレベルは、抗体と共にインキュベートされた血液を伴うサイトカインレベルと比較される。いくつかのそのような試験では、例えば、ＩＬ－６、若しくはＩＬ－８、又はＩＦＮ－γのレベルが、刺激されていない血液のレベルと比較して、抗体と共にインキュベートされた血液中で少なくとも３倍高い場合、著しいサイトカイン放出が検出され得る。好ましくは、本明細書の実施形態に記載の免疫介在性障害の治療が行われ、ここで患者は有意なサイトカイン放出を経験しない。

【0070】

抗体１の組み合わせ使用：
本開示は、本開示の抗体、特に抗体１及び抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の同時、別々、又は順次組み合わせ、並びにアミロイドベータ（Ａβ）の沈着を特徴とする疾患、例えばＡＤを治療するために組み合わせを使用する方法を更に提供する。本組み合わせに有用ないくつかの既知の抗Ａβ抗体としては、ドナネマブ、バピネウズマブ、ガンテネルマブ、アデュカヌマブ、ＧＳＫ９３３７７６、ソラネズマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、及びレカネマブ（ＢＡＮ２４０１）が挙げられる。本開示は、抗体１及びドナネマブ（ＣＡＳ番号１９３１９４４－８０－７、配列番号３８及び３９）の同時、別々、又は順次組み合わせ、並びにアミロイドベータ（Ａβ）の沈着を特徴とする疾患、例えばＡＤを治療するために組み合わせを使用する方法を更に提供する（「Ｄｏｎａｎｅｍａｂ ｉｎ ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」，Ｍｉｎｔｕｎ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０２１），３８４（１８），１６９１－１７０４）。好ましくは、組み合わせは、ドナネマブによる一連の治療の後に、順次抗体１の使用を提供する。

【0071】

本明細書で使用される場合、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、「抗Ｎ３ｐＧ抗体」、又は「抗Ｎ３ｐＥ抗体」は、互換的に使用され、Ａβ１－４０又はＡβ１－４２よりもＮ３ｐＧｌｕ Ａβに優先的に結合する抗体を指す。当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体」、並びに「ｈＥ８Ｌ」、「Ｂ１２Ｌ」及び「Ｒ１７Ｌ」を含むいくつかの特異的抗体が、米国特許第８，６７９，４９８（Ｂ２）号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（作製及び使用するための方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。例えば、米国特許第８，６７９，４９８（Ｂ２）号の表１を参照されたい。「ｈＥ８Ｌ」、「Ｂ１２Ｌ」及び「Ｒ１７Ｌ」抗体を含む、米国特許第８，６７９，４９８（Ｂ２）号に開示されている抗体の各々を、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載されている抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用することができる。本組み合わせ方法の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、それぞれ配列番号４０及び４１のＨＣ及びＬＣを含む抗体である。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の他の代表的な種としては、米国特許第８，９６１，９７２号、米国特許第１０，６４７，７５９号、米国特許第９，９４４，６９６号、国際公開第２０１０／００９９８７（Ａ２）号、国際公開第２０１１／１５１０７６（Ａ２）号、国際公開第２０１２／１３６５５２（Ａ１）号及びその均等物（例えば、米国特許法第１１２条（ｆ）の下で）に開示されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない。

【0072】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体」、及びいくつかの特異的抗体が、米国特許第８，９６１，９７２号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、米国特許第１０，６４７，７５９号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、及び米国特許第９，９４４，６９６号（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（作製及び使用のための方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。米国特許第８，９６１，９７２号、同第９，９４４，６９６号、及び同第１０，６４７，７５９号に開示されている抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体のいずれかが、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕＡβ抗体の代わりに使用され得る。

【0073】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、並びに「抗体ＶＩ」、「抗体ＶＩＩ」、「抗体ＶＩＩＩ」、及び「抗体ＩＸ」を含むいくつかの特異的抗体が、国際公開第２０１０／００９９８７（Ａ２）号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（そのような抗体を作製及び使用するための方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。これらの４つの抗体（例えば、「抗体ＶＩ」、「抗体ＶＩＩ」、「抗体ＶＩＩＩ」、及び「抗体ＩＸ」）のそれぞれを、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用することができる。

【0074】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、及び「抗体Ｘ」及び「抗体ＸＩ」を含むいくつかの特異的抗体が、国際公開第２０１１／１５１０７６（Ａ２）号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に特定され、開示されている（そのような抗体を作製及び使用するための方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。これらの２つの抗体（例えば、「抗体Ｘ」及び「抗体ＸＩ」）の各々は、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本発明の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用され得る。

【0075】

当業者は、「抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体」、並びに「抗体ＸＩＩ」及び「抗体ＸＩＩＩ」を含むいくつかの特異的抗体が、国際公開第２０１２／１３６５５２（Ａ１）号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）において特定され、開示されている（当該抗体を作製及び使用するための方法と共に）ことを理解し、認識するであろう。これらの２つの抗体（例えば、「抗体ＸＩＩ」及び「抗体ＸＩＩＩ」）の各々は、本発明の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体として、又は本開示の様々な態様に記載される抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の代わりに使用され得る。

【0076】

本開示の態様は、対象におけるＡβの沈着を特徴とする疾患を治療する方法のための、本開示の抗体、特に抗体１、及び抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、特にドナネマブの組み合わせの使用を提供し、対象は、ｉ）脳全体におけるタウレベル／負荷（グローバルタウ）、ｉｉ）脳の領域（例えば、脳の異なる葉）におけるタウレベル／負荷、及び／又は対象のゲノムにおけるＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子の存在に基づいて選択される。本明細書に開示される組み合わせ方法を使用して治療又は予防され得る疾患には、例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、及び脳アミロイド血管障害（cerebral amyloid angiopathy、ＣＡＡ）が含まれる。本開示はまた、中間脳タウ負荷の存在下で早期症候性アルツハイマー病（ＡＤ）を有する対象における疾患の進行を遅らせるための、本明細書において提供される組み合わせの使用に関する。

【0077】

Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβに対する抗体は、当該技術分野で知られており、本明細書に記載される。例えば、米国特許第８，６７９，４９８号（その中に開示された抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を含め、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、及びアルツハイマー病などの疾患を抗体で治療する方法を開示している。沈着物に見られる、Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβを含むＡβに対する抗体の長期慢性投与による受動免疫は、様々な動物モデルにおける脳内のＡβ凝集体を破壊し、プラークのクリアランスを促進することが示されている。ドナネマブ（米国特許第８，６７９，４９８号に開示されている。ＣＡＳ番号１９３１９４４－８０－７も参照されたい）は、脳内のアミロイドプラークにのみ存在するアミロイドベータ（Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ）エピトープの３番目のアミノ酸のピログルタミン酸改変に対する抗体である。ドナネマブの作用機序は、ＡＤの重要な病理学的特徴である既存のアミロイドプラークの標的化及び除去である。ＡＤの第２の神経病理学的特徴は、過剰リン酸化タウタンパク質を含有する細胞内神経原線維変化の存在である。Ａβがタウの病理を引き起こし、Ａβとタウとの間のより複雑で相乗的な相互作用が後の段階で現れ、疾患の進行を促進する可能性がある（Ｂｕｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ａｍｙｌｏｉｄ－β ａｎｄ Ｔａｕ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２３：１１８３－９３（２０２０））。

【0078】

Ａβ抗体の投与は、アミロイド関連の画像異常（amyloid-related imaging abnormality、ＡＲＩＡ）、血管原性浮腫及び溝浸出液（ＡＲＩＡ－Ｅ）を示唆するもの、微小出血及びヘモジデリン沈着物（ＡＲＩＡ－Ｈ）、注入部位反応、及び免疫原性のリスクなどの有害事象をヒトにもたらした。例えば、Ｐｉａｚｚａ ａｎｄ Ｗｉｎｂｌａｄ，「Ａｍｙｌｏｉｄ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ（ＡＲＩＡ）ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ Ｔｒｉａｌｓ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｎｅｅｄ ｆｏｒ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ？」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，５２：４１７－４２０（２０１６）；Ｓｐｅｒｌｉｎｇ，ｅｔ ａｌ．，「Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ：Ａ Ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ，」Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ１１．３：２４１－２４９（２０１２）；Ｂｒａｓｈｅａｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ Ｐｈａｓｅ ＩＩＩ Ｓｔｕｄｉｅｓ，」Ｊ．ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ６６．４：１４０９－１４２４（２０１８）；Ｂｕｄｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ Ａｄｕｃａｎｕｍａｂ，ａｎ Ａｎｔｉ－Ａβ Ｈｕｍａｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｂｅｉｎｇ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｅａｒｌｙ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ４．４：２５５（２０１７）を参照されたい。

【0079】

ドナネマブ及び抗体１についての本開示の併用療法戦略は、既存の脳アミロイド負荷を有する早期症候性ＡＤ患者の集団におけるアミロイドプラークに特異的なＮ３ｐＧｌｕ Ａβを標的とすること、及びこれらの患者における神経炎症を標的とすることを含む。この理論的根拠は、Ａβの生成及び沈着がＡＤの病態形成における早期の必要な事象であることを述べている、ＡＤのアミロイド仮説に基づいている。例えば、Ｓｅｌｋｏｅ，「Ｔｈｅ Ｏｒｉｇｉｎｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ａ ｉｓ ｆｏｒ Ａｍｙｌｏｉｄ，」ＪＡＭＡ２８３：１６１５－１６１７（２０００）を参照されたい。この仮説の臨床的支持は、ＡＤの症状が現れる前に実質Ａβレベルが上昇し、脳Ａβを過剰産生するＡＤの遺伝的変異体とＡβ産生を防ぐ遺伝的変異体によって支持されるという実証から得られる。例えば、Ｊｏｎｓｓｏｎら、「Ａ Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ＡＰＰ Ｐｒｏｔｅｃｔｓ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｄｅｃｌｉｎｅ」、Ｎａｔｕｒｅ、第４８８巻（第７４０９号）：第９６～９９頁（２０１２年）、及びＦｌｅｉｓｈｅｒら、「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ａｎｄ Ａｇｅ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ １ Ｅ２８０Ａ Ａｕｔｏｓｏｍａｌ Ｄｏｍｉｎａｎｔ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｋｉｎｄｒｅｄ：Ａ Ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎａｌ Ｓｔｕｄｙ」、ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ、第７２巻：第３１６～２４頁（２０１５年）。したがって、問題のある有害事象を引き起こし、又は増加させることなく、対象を治療するための薬剤の改善された組み合わせに対する必要性が存在する。神経炎症は、神経変性疾患の重要な要素であり、ＣＮＳ細胞による炎症誘発性サイトカインの産生増加を特徴とする。神経炎症及びミクログリオーシスは、アルツハイマー病、及び／又は神経細胞死及び機能障害の根底にあるメカニズムであると考えられている。ミクログリオーシスには、炎症シグナルに応答したミクログリアの異常な増殖及び／又は肥大が含まれる。ＩＬ－３４は、炎症及び免疫プロセスの調節において強力で多面的なサイトカインとして作用し、皮質、前嗅核、及び海馬のニューロンによって発現される。Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、特にドナネマブによる治療に続いて抗体１による同時、別々、又は好ましくは順次治療は、神経炎症及び／又はミクログリオーシスのＡＤ病因への寄与を改善し、これらの患者の神経変性プロセスの進行を遅らせるか又は予防すると考えられる。

【0080】

本開示の一態様は、タウが低い若しくは中等度、タウが非常に低いから中等度、又はタウが高くないアルツハイマー病患者が、ドナネマブなどの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体及び抗体１などの本開示の抗体を用いる併用療法に反応するという概念に基づく。本開示の別の態様は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有するアルツハイマー病患者が、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体による治療に反応するという概念に基づく。本開示の更に別の態様は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子及び低い若しくは中等度のタウ、非常に低いから中等度のタウを有する、又は高いタウを有しないアルツハイマー病患者が、ドナネマブなどの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体及び抗体１などの本開示の抗体を用いる併用療法に反応するという概念に基づく。本開示のいくつかの態様は、患者の脳病理に基づいて患者を診断及び治療することを対象とする。脳の病理に基づいて患者を選択することで、臨床試験でより均質な集団が得られるだけでなく、ＡＤの病期とその進行を適切に特定することができる。ＡＤの病期を適切に特定することで、例えば、メモリークリニックへのタイムリーな紹介、正確かつ早期のＡＤ診断、対症治療の開始、将来の計画、ドナネマブなどの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体と抗体１などの本開示の抗体との併用療法による疾患改変治療の開始も可能になる。

【0081】

本開示のいくつかの態様は、脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患に罹患しているヒト対象を治療するための組み合わせ実施形態を提供し、対象は、最初にドナネマブなどの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与され、抗体１などの本開示の抗体を用いた同時、別々、又は順次治療と組み合わせて、２ステップで投与される。第１のステップでは、ヒト対象は、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与され、各第１の用量は、約４週間に１回投与される。第１の用量を１回以上投与されてから約４週間後、第２のステップにおいて、ヒト対象は、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量を投与され、各第２の用量は４週間に１回投与される。好ましくは、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体は、ドナネマブである。抗体１は、ドナネマブによる一連の治療の後に、同時に、別々に、又は順次投与される。好ましくは、抗体１は、ドナネマブによる一連の治療の後に順次投与される。

【0082】

治療の組み合わせ方法のいくつかの態様は、ｉ）ヒト対象の脳内の全体的又は全体的なタウ負荷、又はｉｉ）対象の脳又はその領域若しくは部分におけるタウの広がり基づいて患者におけるＡＤの段階／進行を特定することに関する。

【0083】

いくつかの実施形態では、患者は、対象の脳内（例えば、脳全体又は脳の部分）に存在するタウの量に基づいて層別化／特定／選択／治療することができる。いくつかの実施形態では、患者は、対象の脳内（例えば、脳全体又は脳の部分）に存在するタウの量、及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子の存在に基づいて、層別化／特定／選択／治療することができる。

【0084】

他の実施形態では、患者は、ＡＤ進行の段階（例えば、脳内のタウの広がりに基づいて）層別化／特定／選択／治療される。例えば、いくつかの段階では、ＡＤ患者におけるタウ負荷は、前頭葉又は後外側側頭領域（posterolateral temporal region、ＰＬＴ）を含まない側頭葉の領域に分離される。ＡＤの別の段階は、ＡＤ患者におけるタウ負荷が後外側側頭（ＰＬＴ）又は後頭部領域に限定される。ＡＤの更に別の段階は、ＡＤ患者におけるタウ負荷が、ＰＬＴ又は後頭領域におけるタウ負荷と共に頭頂若しくは楔前若しくは前頭領域に存在する。いくつかの実施形態では、患者は、ＡＤ進行の段階に基づいて（例えば、脳内のタウの広がりに基づいて）、及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子の存在に基づいて、層別化／特定／選択／治療され得る。

【0085】

脳内のタウの量、脳の一部におけるＡＤの進行、及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子の存在に基づく患者の層別化を使用して、例えば、患者がドナネマブなどの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体と抗体１などの本開示の抗体との併用療法に応答するかどうかを決定することができる。脳内のタウの量、脳の一部におけるＡＤの進行、及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子の存在に基づく患者集団の層別化／選択は、治療に加えて、臨床試験の設計及び実施中に直面する患者の不均質性及び反復可能性の問題を解決するのにも役立つ。

【0086】

本開示の他の態様は、ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患のための、ドナネマブなどの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体と、抗体１などの本開示の抗体との併用療法又は予防に反応する、ヒト対象を提供する。本開示のこの態様のいくつかの実施形態では、反応するヒト対象には、低いから中等度のタウ負荷、非常に低いから中等度のタウ負荷、及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有するヒト対象が含まれる。本開示のこの態様のいくつかの実施形態では、反応するヒト対象は、高いタウ負荷を有するヒト対象を除外する。本開示のこの態様のいくつかの実施形態では、反応するヒト対象は、高いタウ負荷及び／又はＡＰＯＥ ｅ４の１つ若しくは２つの対立遺伝子を有するヒト対象を除外する。いくつかの実施形態では、ドナネマブなどの抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体と、抗体１などの本開示の抗体との組み合わせは、アミロイドベータ（Ａβ）の沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために、反応するヒト対象に投与される。

【0087】

一態様では、本開示は、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、特にドナネマブ、及び本開示の抗体、特に抗体１を使用した、ヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患に対する同時、別々、又は順次併用療法又は予防であって、ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量は約４週間に１回投与される、投与することと、ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体をヒト対象に投与することであって、各第２の用量は約４週間に１回投与され、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体はドナネマブを含み、ヒト対象に本開示の抗体、特に抗体１を投与する、投与することと、を含む、同時、別々、又は順次組み合わせ治療又は予防に関する。好ましくは、抗体１は、ドナネマブによる一連の治療の後に順次投与される。

【0088】

今日まで、ドナネマブによる治療の臨床的焦点は、既存の脳アミロイド負荷を伴う早期症候性ＡＤ患者に限定されてきた。しかしながら、ＡＤの第２の神経病理学的特徴は、過剰リン酸化タウタンパク質を含む細胞内神経原線維変化の存在である。現在の疾患モデルは、Ａβがタウの病理を引き起こし、Ａβとタウとの間のより複雑で相乗的な相互作用が後期段階で現れ、疾患の進行を促進することを示唆している（Ｂｕｓｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ａｍｙｌｏｉｄ－ｐ ａｎｄ Ｔａｕ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ２３：１１８３－９３（２０２０））。

【0089】

現在、ＡＤのための疾患修飾治療はない。したがって、ヒト対象におけるＡβの沈着を特徴とする、ＡＤを含む疾患を治療する改善された方法に対する必要性が存在する。そのような方法は、そのような患者がそのような治療から治療的有用性を有し得るかどうかに基づいて患者を特定するのに役立つはずである。更に、そのような治療及び方法は、細胞傷害性の増加又は他の既知の有害事象に付随してはならない。本発明は、これらの必要性のうちの１つ以上を満たす。

【0090】

Ｄｏｏｄｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｓｅ ３ Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ Ｓｏｌａｎｅｚｕｍａｂ ｆｏｒ Ｍｉｌｄ－ｔｏ－Ｍｏｄｅｒａｔｅ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，」ＮＥＪＭ，３７０；４，３１１－３２１（２０１４）は、「ＡＰＯＥ ε４キャリアとノンキャリアとの間で有効性尺度に対する明確な治療効果の違いは観察されなかった」ことを示している。抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を本開示の抗体と組み合わせて、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子（例えば、ＡＰＯＥ ｅ４のキャリア）を有するヒト対象に投与することは、それらの対立遺伝子のうちの１つ以上のノンキャリアと比較した場合に、予想外の有効性を提供すると考えられる。したがって、本実施形態は、本開示の抗体、特に抗体１と組み合わせて、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体、特にドナネマブの同時、別々、又は順次投与を、１つ又は２つのＡＰＯＥ ｅ４対立遺伝子を有する患者にそれらの患者の認知機能低下を遅らせる手段として、投与することを含む。

【0091】

特定の実施形態によれば、本発明は、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されているヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、同時、別々、又は順次用量で、治療有効量の抗Ａβ抗体、特にドナネマブと、治療有効量の本開示の抗体、特に抗体１と、を投与することを含む、方法を提供する。追加的に、特定の実施形態によれば、本発明は、後外側側頭葉タウ負荷を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する組み合わされた方法であって、同時、別々、又は順次用量で、治療有効量の抗Ａβ抗体、特にドナネマブと、治療有効量の本開示の抗体、特に抗体１と、を投与することを含む、方法を提供する。

【0092】

特定の実施形態によれば、本発明は、高い神経学的タウ負荷を有し、かつアポリポタンパク質Ｅのイプシロン４対立遺伝子（本明細書ではＡＰＯＥ ｅ４又はＡＰＯＥ４と称される）の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する組み合わせ方法であって、同時、別々、又は順次用量で、治療有効量の抗Ａβ抗体、特にドナネマブと、治療有効量の本開示の抗体、特に抗体１と、を投与することを含む、方法を提供する。追加的に、特定の実施形態によれば、本発明は、後外側側頭葉タウ負荷を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、同時、別々、又は順次用量で、治療有効量の抗Ａβ抗体、特にドナネマブと、治療有効量の本開示の抗体、特に抗体１と、を投与することを含む、方法を提供する。

【0093】

いくつかの実施形態によれば、本発明は、同時、別々、又は順次用量で、治療有効量の抗Ａβ抗体、特にドナネマブと、治療有効量の本開示の抗体、特に抗体１と、を投与することを含む、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために、本開示の抗体、特に抗体１と同時、別々、又は順次使用するための抗Ａβ抗体、特にドナネマブを提供する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、高い神経学的タウ負荷を有し、同様にＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子も有すると判定されている。

【0094】

いくつかの実施形態では、本発明は、後外側側頭葉タウ負荷を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のために、本開示の抗体、特に抗体１と同時、別々、又は順次使用するための抗Ａβ抗体、特にドナネマブを提供する。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉タウ負荷を有し、同様にＡＰＯＥｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子も有すると判定されている。

【0095】

追加的に、いくつかの実施形態では、本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）を治療する、予防する、又はその進行を遅らせるために、本開示の抗体、特に抗体１と同時、別々、又は順次使用するための抗Ａβ抗体、特にドナネマブを提供する。追加的に、いくつかの実施形態では、本発明は、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されているヒト対象において、アルツハイマー病（ＡＤ）を治療する、予防する、又はその進行を遅らせるために、本開示の抗体、特に抗体１と同時、別々、又は順次使用するための抗Ａβ抗体、特にドナネマブを提供する。本発明のいくつかの実施形態は、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下、及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象において、アルツハイマー病（ＡＤ）を治療する、予防する、又はその進行を遅らせるために、本開示の抗体、特に抗体１と同時、別々、又は順次使用するための抗Ａβ抗体、特にドナネマブを提供する。

【0096】

更に、いくつかの実施形態によれば、本開示は、アルツハイマー病の治療又は予防のための医薬品の製造における、本開示の抗体、特に抗体１と同時、別々、又は順次組み合わされた、抗Ａβ抗体、特にドナネマブの使用を提供する。更に、いくつかの実施形態によれば、本開示は、ｉ）高い神経学的タウ負荷、又はｉｉ）高い神経学的タウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における、本開示の抗体、特に抗体１と同時、別々、又は順次組み合わされた、抗Ａβ抗体、特にドナネマブの使用を提供する。

【0097】

いくつかの実施形態では、本開示は、ｉ）後外側側頭葉タウ負荷、又はｉｉ）後外側側頭葉タウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における、本開示の抗体、特に抗体１と同時、別々、又は順次組み合わされた、抗Ａβ抗体、特にドナネマブの使用を提供する。更なる実施形態では、本発明は、ｉ）緩徐進行性ＡＤ認知機能低下、又はｉｉ）ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子及び緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されているヒト対象において、アルツハイマー病（ＡＤ）を治療する、予防する、又はその進行を遅らせるための医薬品の製造における、本開示の抗体、特に抗体１と同時、別々、又は順次組み合わされた、抗Ａβ抗体、特にドナネマブの使用を提供する。

【0098】

本明細書で提供される実施形態のいくつかによれば、ヒト対象は、後外側側頭葉及び後頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉のタウ負荷のうちの１つ以上を有することが神経学的ＰＥＴイメージングによって判定されている。いくつかの実施形態では、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉のタウ負荷のうちの１つ以上は、１．４６ＳＵＶｒを超える神経学的タウ負荷に対応する。

【0099】

本明細書で提供される実施形態のいくつかによれば、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉及び後頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉、後頭葉及び頭頂葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び前頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉タウ負荷のうちの１つ以上を、神経学的ＰＥＴイメージングによって、並びにＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉のタウ負荷のうちの１つ以上は、１．４６ＳＵＶｒを超える神経学的タウ負荷に対応する。

【0100】

追加の実施形態によれば、本発明は、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されているヒト対象においてアルツハイマー病（ＡＤ）を治療する、予防する、又はその進行を遅らせる方法であって、同時、別々、又は順次用量で、治療有効量の抗Ａβ抗体、特にドナネマブと、治療有効量の本開示の抗体、特に抗体１と、を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態によれば、ヒト対象は、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態によれば、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉タウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉及び後頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、後外側側頭葉タウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉及び後頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉、後頭葉及び頭頂葉のタウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子並びに後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び前頭葉のタウ負荷を有すると判定されている。

【0101】

本明細書で提供される本発明の実施形態によれば、ヒト対象は、ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ、ｉＡＤＬ、ＣＤＲ－ＳＢ、ＭＭＳＥ、ＡＰＯＥ－４遺伝子型決定及び／又はｉＡＤＲＳのうちの１つ以上によって、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ｉＡＤＲＳによって、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、２０未満減少した。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、６ヶ月間にわたり２０未満減少した。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、１２ヶ月間にわたり２０未満減少した。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、１８ヶ月間にわたり２０未満減少した。いくつかの実施形態では、ｉＡＤＲＳは、２４ヶ月間にわたり２０未満減少した。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ－４ジェノタイピングによって、緩徐進行性ＡＤ認知機能低下を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ－４ヘテロ接合体であると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＡＰＯＥ－４ホモ接合体陰性であると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、ＭＭＳＥによってＡＤ認知機能低下を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、２７を超えるＭＭＳＥを有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、３未満減少した。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、６ヶ月間にわたり３未満減少した。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、１２ヶ月間にわたり３未満減少した。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、１８ヶ月間にわたり３未満減少した。いくつかの実施形態では、ＭＭＳＥは、２４ヶ月間にわたり３未満減少した。

【0102】

本明細書で提供される本発明の実施形態によれば、ヒト対象は、神経学的ＰＥＴイメージングによって高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、神経学的ＰＥＴイメージングによって、１．４６ＳＵＶｒを超える高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ヒト対象は、残基２１７のスレオニンでリン酸化されたヒトタウ（「ｈＴａｕ－ｐＴ２１７」）の定量化によって、高い神経学的タウ負荷を有すると判定されている。いくつかの実施形態では、ｈＴａｕ－ｐＴ２１７は、ヒト対象の生物学的試料において定量化される。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、脳脊髄液である。いくつかの実施形態では、生物学的試料は、血液、血漿又は血清のうちの１つである。

【0103】

本発明の目的のために、ヒト対象のタウレベル又は負荷（本明細書において互換的に使用される）は、例えば、ｉ）神経学的若しくは脳のタウ沈着、ｉｉ）血液、血清及び／若しくは血漿中のタウ、又はｉｉｉ）脳脊髄液中のタウを検出又は定量化する技術若しくは方法を使用して判定することができる。いくつかの実施形態では、神経学的タウ負荷（ＰＥＴを介して、又は血液、血清、血漿又は脳脊髄液アッセイを介して決定されるかどうかにかかわらず）を使用して、神経学的タウ負荷（例えば、低い、中等度、又は高い神経学的タウ負荷）に基づいて対象を層別化することができる。

【0104】

神経学的タウ負荷は、ＰＥＴリガンドである［^１８Ｆ］－フロルタウシピルを含む放射線標識ＰＥＴ化合物を使用するタウイメージング（Ｌｅｕｚｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｏｆ ＲＯ９４８ Ｆ１８ Ｔａｕ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ｆｒｏｍ Ｏｔｈｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，」ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ７７．８：９５５－９６５（２０２０）；Ｏｓｓｅｎｋｏｐｐｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｖｅ Ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ［^１８Ｆ］－ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｆｏｒ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ｖｓ Ｏｔｈｅｒ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，」ＪＡＭＡ ３２０，１１５１－１１６２，ｄｏｉ：１０．１００１／ｊａｍａ．２０１８．１２９１７（２０１８）、これらは、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）などの方法を使用して判定することができる。ＰＥＴタウ画像は、例えば、公開された方法によってＳＵＶｒ（標準化取り込み値比）を推定するために定量的に評価することができる（Ｐｏｎｔｅｃｏｒｖｏ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ（１８Ｆ）ｉｎ Ｎｏｒｍａｌ Ａｇｅｉｎｇ，Ｍｉｌｄ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｄｅｍｅｎｔｉａ，」Ｂｒａｉｎ １４２：１７２３－３５（２０１９）；Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５９：９３７－４３（２０１８）；Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－５１（２０１８）、これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）、及び／又は患者を視覚的に評価するために、例えば、患者がＡＤパターンを有するかどうかを判定するために定量的に評価することができる（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｗｉｔｈ［^１８Ｆ］－ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ ａｎｄ Ｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ Ｃｈａｎｇｅｓ，」ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ７７：８２９－３９（２０２０）、これは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。ＳＵＶｒ値が低いほどタウ負荷が少ないことを示し、ＳＵＶｒ値が高いほどタウ負荷が高いことを示す。実施形態では、ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒスキャンによる定量的評価は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８）に記載される自動画像処理パイプラインによって達成される。いくつかの実施形態では、脳内の特定の標的領域内のカウント（例えば、マルチブロック重心判別分析又はＭＵＢＡＤＡ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｄｅｖｏｕｓ ｅｔ ａｌ，「Ｔｅｓｔ－Ｒｅｔｅｓｔ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｉｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔａｕ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９３７－９４３（２０１８）を参照されたい）を参照領域と比較し、参照領域は、例えば、小脳全体（ｗｈｏｌｅＣｅｒｅ）、小脳ＧＭ（ｃｅｒｅＣｒｕｓ）、アトラス－ベースの白質（ａｔｌａｓＷＭ）、対象固有のＷＭ（ｓｓＷＭ、例えば、参照シグナル強度のパラメトリック推定（ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｏｆ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｓｉｇｎａｌ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ、ＰＥＲＳＩ）、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｏｕｔｈｅｋａｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｆｌｏｒｔａｕｃｉｐｉｒ Ｆ１８ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｉｇｎａｌ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ，」Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５９：９４４－９５１（２０１８））である。タウ負荷を判定する例示的な方法は、標準化取り込み値比（ＳＵＶｒ）として報告される定量分析である。これは、参照領域（例えば、ＰＥＲＳＩを使用）と比較した場合、脳内の関心のある特定の標的領域内のカウント（例えば、ＭＵＢＡＤＡ）を表す。

【0105】

いくつかの実施形態では、リン酸化タウ（Ｐ－タウ；スレオニン１８１若しくは２１７で、又はそれらの組み合わせのいずれかでリン酸化）を使用して本発明の目的のためにタウロード／負荷を測定することができる（Ｂａｒｔｈｅｌｅｍｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ｔａｕ Ｔ２１７ Ｏｕｔｐｅｒｆｏｒｍｓ Ｔ１８１ ａｓ ａ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ ＰＥＴ Ａｍｙｌｏｉｄ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ，」Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｒｅｓ．Ｔｈｅｒ．１２，２６，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ１３１９５－０２０－００５９６－４（２０２０）；Ｍａｔｔｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「Ａβ Ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｉｎ Ｓｏｌｕｂｌｅ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ Ｔａｕ ｔｈａｔ Ｐｒｅｃｅｄｅ ａ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｔａｕ ＰＥＴ ｉｎ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，」Ｓｃｉｅｎｃｅ Ａｄｖａｎｃｅｓ ６，ｅａａｚ２３８７（２０２０）、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる）。特定の実施形態では、残基２１７のスレオニンでリン酸化されたヒトタウに対する抗体を使用して、対象におけるタウロード／負荷を測定することができる（参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０２０／２４２９６３号を参照されたい）。本開示は、いくつかの実施形態では、国際公開第２０２０／２４２９６３号に開示された抗タウ抗体を使用して、対象におけるタウロード／負荷を測定することを含む。国際公開第２０２０／２４２９６３号に開示された抗タウ抗体は、ＣＮＳにおいて発現されるヒトタウのアイソフォームに対して作られる（例えば、ＣＮＳにおいて発現されるアイソフォームを認識し、もっぱらＣＮＳの外側で発現されるヒトタウのアイソフォームを認識しない）。

【0106】

放射性標識ＰＥＴ化合物を使用したアミロイドイメージング、又はＡβ若しくはＡβのバイオマーカーを検出する診断法を使用するなどの方法によって脳内でアミロイドが検出された場合、対象はアミロイド沈着物が陽性である。脳アミロイドロード／負荷を測定するために使用され得る例示的な方法としては、例えば、フロルベタピル（Florbetapir）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｃａｒｐｅｎｔｅｒ，ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ＩＮＤ ｉｎ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ^１８Ｆ－ＰＥＴ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｂｒａｉｎ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｏｎｅ Ｃｏｍｐａｎｙ’ｓ Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ，」Ｔｈｅ Ｑｕａｒｔｅｒｌｙ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ５３．４：３８７（２００９））、フロルベタベン（Florbetaben）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｓｙｅｄ ｅｔ ａｌ．，「［^１８Ｆ］Ｆｌｏｒｂｅｔａｂｅｎ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｉｎ β－Ａｍｙｌｏｉｄ ＰＥＴ Ｉｍａｇｉｎｇ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ，」ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ２９，６０５－６１３（２０１５））、及びフルテメタモル（Ｆｌｕｔｅｍｅｔａｍｏｌ）（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｈｅｕｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｍａｇｉｎｇ β－ａｍｙｌｏｉｄ Ｕｓｉｎｇ［^１８Ｆ］Ｆｌｕｔｅｍｅｔａｍｏｌ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：Ｆｒｏｍ Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ ｔｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，」Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍａｇｉｎｇ４３．２：３６２－３７３（２０１６））が挙げられる。［^１８Ｆ］－フロルベタピルは、前駆期ＡＤ又は軽度ＡＤ認知症の患者を含む患者の脳プラーク負荷の定性的及び定量的測定を提供し、脳からのアミロイドプラークの低減を評価するためにも使用され得る。

【0107】

追加的に、β－アミロイドの脳脊髄液又は血漿ベースの分析を使用して、アミロイドロード／負荷を測定することもできる。例えば、Ａβ４２を使用して脳のアミロイドを測定することができる（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｐａｌｍｑｖｉｓｔ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，「Ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ Ｂｒａｉｎ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｕｓｉｎｇ Ｃｅｒｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ Ｆｌｕｉｄ Ｂｅｔａ－ａｍｙｌｏｉｄ ４２：ａ Ｃｒｏｓｓ－ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ．ＪＡＭＡ Ｎｅｕｒｏｌ ７１，１２８２－１２８９（２０１４））。いくつかの実施形態では、Ａβ４２／Ａβ４０又はＡβ４２／Ａβ３８の比は、アミロイドベータのバイオマーカーとして使用され得る（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、Ｊａｎｅｌｉｄｚｅ ｅｔ ａｌ．，「ＣＳＦ Ａｂｅｔａ４２／Ａｂｅｔａ４０ ａｎｄ Ａｂｅｔａ４２／Ａｂｅｔａ３８ Ｒａｔｉｏｓ：Ｂｅｔｔｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，」Ａｎｎ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｎｅｕｒｏｌ ３，１５４－１６５（２０１６））。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ又は血漿中に沈着した脳アミロイドプラーク又はＡβを使用して、アミロイドロード／負荷に基づいて対象をグループに層別化することができる。

【0108】

本開示の抗体を使用する組み合わせ使用及び方法の追加の実施形態を以下に示す。組み合わせ実施形態は、抗体１に言及し得るが、実施形態は、本明細書に記載される本開示の抗体について本明細書に記載される類似の方法、使用、及び全ての制限を更に含む。組み合わせ実施形態は、本明細書に記載の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体の各々を指す「抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体」を指し得るが、しかしながら、明確にするために、これらの実施形態は、類似の方法、使用、及び抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体の各々について個別に本明細書に記載する全ての限定を更に含み、例えば、ドナネマブと組み合わされて使用するのが好ましい。以下には、番号付けされ、かつ他の番号付けされた実施形態への内部参照を含む、本開示の追加の実施形態が提供される。明確にするために、これらの実施形態は、それらが参照する番号付けされた実施形態と一緒に、個別に及び／又は集合的に読まれるべきである。以下に記載する実施形態は、２６番から始まる。「一連の治療」という用語は、特定の患者又は対象、列挙された抗体、列挙された用量、列挙された頻度及び／又は期間、列挙された順序、及び任意の他の制限を、各場合に記載されている範囲で指す。

【0109】

本開示の更なる組み合わせ実施形態は、以下を含む。

【0110】

２６．ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、その治療又は予防を必要とするヒト対象に、有効量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を、有効量の抗体１と同時に、別々に、又は順次組み合わせて投与することを含む、方法。

【0111】

２７．抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体がドナネマブである、実施形態２６に記載の方法。

【0112】

２８．疾患がアルツハイマー病である、実施形態２６に記載の方法。

【0113】

２９．抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体がドナネマブであり、疾患がアルツハイマー病である、実施形態２６に記載の方法。

【0114】

３０．抗体１が、ドナネマブによる一連の治療の後に順次投与される、実施形態２９に記載の方法。

【0115】

３１．ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、
ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与され、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ドナネマブである、投与することと、
ｉｉｉ）ヒト対象に、有効量の抗体１を同時に、別々に、又は順次投与することと、を含む、方法。

【0116】

３２．ヒト対象が、第２の用量を投与される前に第１の用量のドナネマブを１回、２回、又は３回投与される、実施形態３１に記載の方法。

【0117】

３３．ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを投与される、実施形態３１又は３２に記載の方法。

【0118】

３４．ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを投与される、実施形態３１～３３のいずれか１つに記載の方法。

【0119】

３５．ヒト対象が、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを投与される、実施形態３１～３４のいずれか１つに記載の方法。

【0120】

３６．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、最長７２週間の一連の治療期間にわたって、又はアミロイドの正常レベルが達成されるまで、ヒト対象に投与される、実施形態３１～３５のいずれか１つに記載の方法。

【0121】

３７．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、患者のアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、ヒト対象に投与される、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の方法。

【0122】

３８．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象におけるアミロイドプラークレベルが２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、一連の治療のためにヒト対象に投与され、任意選択で、２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが、少なくとも６ヶ月間隔がある、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の方法。

【0123】

３９．ヒト対象が、３回の７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを４週間に１回、次いで１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回、最長７２週間の一連の治療期間にわたって投与される、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の方法。

【0124】

４０．ヒト対象が、対象のアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量を４週間に１回、次いで１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回投与される、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の方法。

【0125】

４１．ヒト対象は、対象のアミロイドプラークレベルが２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを４週間に１回、次いで１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回投与され、任意選択で、２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６ヶ月間隔がある、実施形態３１～３６のいずれか１つに記載の方法。

【0126】

４２．ヒト対象が、疾患を治療又は予防するのに十分な一連の治療期間にわたって、第２の用量のドナネマブを投与される、実施形態３１～４１のいずれか１つに記載の方法。

【0127】

４３．疾患の治療又は予防が、ｉ）ヒト対象の脳内のＡβ沈着物の低減、及び／又はｉｉ）ヒト対象の認知若しくは機能低下の遅延を引き起こす、実施形態３１～４２のいずれか１つに記載の方法。

【0128】

４４．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物の低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング又はＡβのバイオマーカーを検出する診断法によって決定される、実施形態４３に記載の方法。

【0129】

４５．第２の用量が、ヒト対象の脳内のＡβ沈着物が約２０～１００％低減するまで、ヒト対象に投与される、実施形態４３又は４４に記載の方法。

【0130】

４６．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物が、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減する、実施形態４５に記載の方法。

【0131】

４７．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物が、ｉ）およその平均で約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）およその平均で約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減するまで、第２の用量のドナネマブをヒト対象に投与する、実施形態３１～４４のいずれか１つに記載の方法。

【0132】

４８．ヒト対象の脳内のＡβ沈着を特徴とする疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床的ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、実施形態３１～４７のいずれか１つに記載の方法。

【0133】

４９．ヒト対象が、早期症候性ＡＤ患者である、実施形態３１～４８のいずれか１つに記載の方法。

【0134】

５０．ヒト対象が、前駆期ＡＤ、及びＡＤによる軽度の認知症を有する、実施形態４９に記載の方法。

【0135】

５１．ヒト対象が、ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されている、ｉｉ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されている、ｉｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている、ｉｖ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている、又はｖ）ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する、実施形態２６～５０のいずれか１つに記載の方法。

【0136】

５２．ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ以下である場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、実施形態５１に記載の方法。

【0137】

５３．ヒト対象が、ｉ）高いタウ負荷を有していないか、若しくは高いタウ負荷を有していないと判定されているか、又はｉｉ）ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を保有し、高いタウ負荷を有していないか、若しくは有していないと判定されている、実施形態２６～５０のいずれか１つに記載の方法。

【0138】

５４．ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が、１．４６ＳＵＶｒを超える場合、ヒト対象は、高いタウ負荷を有する、実施形態５３に記載の方法。

【0139】

５５．ヒト対象のタウ負荷が、ＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断法を使用して決定される、実施形態５１又は５３に記載の方法。

【0140】

５６．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患の治療又は予防のための医薬品の製造における、抗体１と同時、別々、若しくは順次組み合わされた、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体の使用であって、
１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が投与され、各第１の用量が、約４週間に１回投与され、続いて１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量が、１回以上の第１の用量の投与の４週間後に投与され、各第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、約４週間に１回投与され、
抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ドナネマブである、使用。

【0141】

５７．ヒト対象は、第２の用量のドナネマブを投与される前に、第１の用量のドナネマブを１回、２回、又は３回投与される、実施形態５６に記載の使用。

【0142】

５８．ヒト対象は、約７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを３回投与される、実施形態５６又は５７に記載の使用。

【0143】

５９．ヒト対象は、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを投与される、実施形態５６～５８のいずれか１つに記載の使用。

【0144】

６０．ヒト対象は、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを投与される、実施形態５６～５９のいずれか１つに記載の使用。

【0145】

６１．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、最長７２週間の一連の治療期間にわたって、又はアミロイドの正常レベルが達成されるまで、ヒト対象に投与される、実施形態５６～６０のいずれか１つに記載の使用。

【0146】

６２．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、患者におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、ヒト対象に投与される、実施形態５６～６１のいずれか１つに記載の使用。

【0147】

６３．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、患者におけるアミロイドプラークレベルが２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、ヒト対象に投与され、任意選択で、２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが、少なくとも６ヶ月間隔がある、実施形態５６～６１のいずれか１つに記載の使用。

【0148】

６４．ヒト対象が、３回の７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを４週間に１回、次いで１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを４週間に１回、最長７２週間の期間にわたって投与される、実施形態５６～６１のいずれか１つに記載の使用。

【0149】

６５．ヒト対象が、患者におけるアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを４週間に１回、次いで１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを４週間に１回投与される、実施形態５６～６１のいずれか１つに記載の使用。

【0150】

６６．ヒト対象が、患者におけるアミロイドプラークレベルが２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを４週間に１回、次いで１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを４週間に１回投与され、任意選択で、２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが少なくとも６ヶ月間隔がある、実施形態５６～６１のいずれか１つに記載の使用。

【0151】

６７．ヒト対象が、疾患を治療又は予防するのに十分な一連の治療期間にわたって第２の用量のドナネマブを投与される、実施形態５６～６６のいずれか１つに記載の使用。

【0152】

６８．疾患の治療又は予防が、ｉ）ヒト対象の脳内のＡβ沈着物の低減、及び／又はｉｉ）ヒト対象の認知若しくは機能低下の遅延を引き起こす、実施形態５６～６７のいずれか１つに記載の使用。

【0153】

６９．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物の低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング、又はＡβのバイオマーカーを検出する診断法によって決定される、実施形態６８に記載の使用。

【0154】

７０．第２の用量のドナネマブが、ヒト対象の脳内のＡβ沈着物が約２０～１００％低減するまで、ヒト対象に投与される、実施形態６８又は６９に記載の使用。

【0155】

７１．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物が、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減する、実施形態７０に記載の使用。

【0156】

７２．患者における脳内のＡβ沈着物が、１００％低減する、実施形態７０又は７１に記載の使用。

【0157】

７３．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物が、ｉ）およその平均で約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）およその平均で約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減されるまで、第２の用量のドナネマブが、ヒト対象に投与される、実施形態５６～７２のいずれか１つに記載の使用。

【0158】

７４．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患が、前臨床アルツハイマー病、臨床的ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、実施形態５６～７３のいずれか１つに記載の使用。

【0159】

７５．ヒト対象が、早期症候性ＡＤ患者であるか、又はヒト対象が、前駆期ＡＤ若しくはＡＤによる軽度の認知症を有する、実施形態５６～７４のいずれか１つに記載の使用。

【0160】

７６．ヒト対象が、ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されている、ｉｉ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されている、ｉｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている、ｉｖ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されている、又はｖ）ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する、実施形態５６～７５のいずれか１つに記載の使用。

【0161】

７７．ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒ以下である場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、実施形態７６に記載の使用。

【0162】

７８．ヒト対象が、ｉ）高いタウ負荷を有していないか、若しくは高いタウ負荷を有していないと判定されているか、又はｉｉ）ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を保有し、高いタウ負荷を有していないか、若しくは高いタウ負荷を有していないと判定されている、実施形態５６～７５のいずれか１つに記載の使用。

【0163】

７９．ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が１．４６ＳＵＶｒを超える場合、ヒト対象は、高いタウ負荷を有する、実施形態７８に記載の使用。

【0164】

８０．ヒト対象のタウ負荷が、タウＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断法を使用して決定される、実施形態７６又は７８に記載の使用。

【0165】

８１．ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されているか、又はｉｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷、若しくは低いから中等度のタウ負荷及びＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有すると判定されているヒト対象の脳内アミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、
ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量のドナネマブを投与することであって、ドナネマブの各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量のドナネマブを投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
有効量の抗体１と同時に、別々に、又は順次組み合わせることと、を含む、方法。

【0166】

８２．ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法であって、
ヒト対象が、脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉にタウ負荷を有するかどうかを決定することを含み、ヒト対象が脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉にタウ負荷を有する場合、
ｉ）ヒト対象に、１回以上の約１００ｍｇ～約７００ｍｇの第１の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第１の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
ｉｉ）１回以上の第１の用量を投与してから約４週間後に、ヒト対象に、１回以上の７００ｍｇ超～約１４００ｍｇの第２の用量の抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を投与することであって、各第２の用量が、約４週間に１回投与される、投与することと、
有効量の抗体１と同時に、別々に、又は順次組み合わせることと、を含む、方法。

【0167】

８３．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉又は側頭葉にタウ負荷を有する、実施形態８２に記載の方法。

【0168】

８４．ヒト対象が、脳の後頭葉にタウ負荷を有する、実施形態８２に記載の方法。

【0169】

８５．ヒト対象が、脳の頭頂葉にタウ負荷を有する、実施形態８２に記載の方法。

【0170】

８６．ヒト対象が、脳の前頭葉にタウ負荷を有する、実施形態８２に記載の方法。

【0171】

８７．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉（ＰＬＴ）及び／又は後頭葉にタウ負荷を有する、実施形態８２に記載の方法。

【0172】

８８．ヒト対象が、脳のＰＬＴ若しくは後頭部領域におけるタウ負荷と共に、ｉ）頭頂若しくは楔前領域、又はｉｉ）前頭領域におけるタウ負荷を有する、実施形態８２～８７のいずれか１つに記載の方法。

【0173】

８９．ヒト対象が、ｉ）前頭葉に隔離されたタウ負荷、又はｉｉ）脳の後外側側頭領域（ＰＬＴ）を含まない側頭葉の領域にタウ負荷を有する、実施形態８２～８６のいずれか１つに記載の方法。

【0174】

９０．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉、後頭葉、及び頭頂葉にタウ負荷を有する、実施形態８２～８８のいずれか１つに記載の方法。

【0175】

９１．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉、及び前頭葉にタウ負荷を有する、実施形態８２～８８のいずれか１つに記載の方法。

【0176】

９２．ヒト対象が、脳の後外側側頭葉、後頭葉、頭頂葉及び／又は前頭葉にタウ負荷を有する、実施形態８２～８８のいずれか１つに記載の方法。

【0177】

９３．ヒト対象が、第２の用量を投与される前に第１の用量を１回、２回、又は３回投与される、実施形態８２～９２のいずれか１つに記載の方法。

【0178】

９４．ヒト対象が、約７００ｍｇの第１の用量を投与される、実施形態８２～９３のいずれか１つに記載の方法。

【0179】

９５．ヒト対象が、１回以上の約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１３００ｍｇ、又は約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、実施形態８２～９４のいずれか１つに記載の方法。

【0180】

９６．ヒト対象が、１回以上の約１４００ｍｇの第２の用量を投与される、実施形態８２～９５のいずれか１つに記載の方法。

【0181】

９７．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、最長７２週間の期間、又はアミロイドの正常レベルが達成されるまで、ヒト対象に投与される、実施形態８２～９６のいずれか１つに記載の方法。

【0182】

９８．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、患者のアミロイドプラークレベルが約２５センチロイド以下になるまで、ヒト対象に投与される、実施形態８２～９７のいずれか１つに記載の方法。

【0183】

９９．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ヒト対象におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイド以下になるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、ヒト対象に投与され、任意選択で、２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが、少なくとも６ヶ月間隔がある、実施形態８２～９８のいずれか１つに記載の方法。

【0184】

１００．ヒト対象が、３回の７００ｍｇの第１の用量を４週間に１回投与され、次いで、１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回、最長７２週間投与される、実施形態８２～９９のいずれか１つに記載の方法。

【0185】

１０１．ヒト対象が、対象におけるアミロイドプラークレベルが、約２５センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量を４週間に１回投与され、次いで、１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回投与される、実施形態８２～１００のいずれか１つに記載の方法。

【0186】

１０２．ヒト対象が、対象におけるアミロイドプラークレベルが、２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンで約２５センチロイドになるまで、又は１回のＰＥＴイメージングスキャンで約１１センチロイド以下になるまで、３回の７００ｍｇの第１の用量を４週間に１回投与され、次いで、１４００ｍｇの第２の用量を４週間に１回投与され、任意選択で、２回の連続ＰＥＴイメージングスキャンが、少なくとも６ヶ月間隔がある、実施形態８２～１０１のいずれか１つに記載の方法。

【0187】

１０３．ヒト対象が、疾患を治療又は予防するのに十分な期間、第２の用量を投与される、実施形態８２～１０２のいずれか１つに記載の方法。

【0188】

１０４．疾患の治療又は予防が、ｉ）ヒト対象の脳内のＡβ沈着物の低減、及び／又はｉｉ）ヒト対象の認知若しくは機能低下の遅延を引き起こす、実施形態８２～１０３のいずれか１つに記載の方法。

【0189】

１０５．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物の低減が、アミロイドＰＥＴ脳イメージング、又はＡβのバイオマーカーを検出する診断法によって決定される、実施形態９７に記載の方法。

【0190】

１０６．第２の用量が、ヒト対象の脳内のＡβ沈着物が約２０～１００％低減するまで、ヒト対象に投与される、実施形態９７又は９８に記載の方法。

【0191】

１０７．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物が、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、又は約１００％低減する、実施形態１０６に記載の方法。

【0192】

１０８．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物が、ｉ）およその平均で約２５センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉ）およその平均で約５０センチロイド～約１００センチロイド、ｉｉｉ）約１００センチロイド、又はｉｖ）約８４センチロイド低減されるまで、第２の用量が、ヒト対象に投与される、実施形態８２～１０７のいずれか１つに記載の方法。

【0193】

１０９．ヒト対象の脳内のＡβ沈着物を特徴とする疾患が、前臨床アルツハイマー病（ＡＤ）、臨床的ＡＤ、前駆期ＡＤ、軽度ＡＤ、中等度ＡＤ、重度ＡＤ、ダウン症候群、臨床的脳アミロイド血管症、又は前臨床的脳アミロイド血管症から選択される、実施形態８２～１０８のいずれか１つに記載の方法。

【0194】

１１０．ヒト対象が、早期症候性ＡＤ患者である、実施形態８２～１０９のいずれか１つに記載の方法。

【0195】

１１１．ヒト対象が、前駆期ＡＤ、及びＡＤによる軽度の認知症を有する、実施形態１０９に記載の方法。

【0196】

１１２．ヒト対象が、ｉ）非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは非常に低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されているか、又はｉｉ）低いから中等度のタウ負荷を有するか、若しくは低いから中等度のタウ負荷を有すると判定されている、実施形態８２～１１１のいずれか１つに記載の方法。

【0197】

１１３．ヒト対象が、ｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が、１．４６ＳＵＶｒ以下である場合、非常に低いから中等度のタウ負荷を有するか、又はｉｉ）ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が、１．１０ＳＵＶｒ～１．４６ＳＵＶｒである場合、低いから中等度のタウ負荷を有する、実施形態１１２に記載の方法。

【0198】

１１４．ヒト対象が、高いタウ負荷を有していないか、又は高いタウ負荷を有していないと判定されている、実施形態８２～１１３のいずれか１つに記載の方法。

【0199】

１１５．ＰＥＴ脳イメージングによって測定されるタウ負荷が、１．４６ＳＵＶｒを超える場合、ヒト対象が、高いタウ負荷を有する、実施形態１１４に記載の方法。

【0200】

１１６．ヒト対象のタウ負荷が、ＰＥＴ脳イメージング又はタウのバイオマーカーを検出する診断法を使用して決定される、実施形態１１４又は１１５に記載の方法。

【0201】

１１７．抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体が、ドナネマブを含む、実施形態８２～１１６のいずれか１つに記載の方法。

【0202】

１１８．患者が、ＡＰＯＥ ｅ４の１つ又は２つの対立遺伝子を有する、実施形態８２～１１７のいずれか１つに記載の方法。

【0203】

１１９．タウ負荷の更なる増加を減少させる／予防する、又はヒト脳の側頭葉、後頭葉、頭頂葉、又は前頭葉におけるタウ蓄積速度を遅らせる方法であって、ヒト対象に、抗Ｎ３ｐＧｌｕ Ａβ抗体を、有効量の抗体１と同時に、別々に、又は順次組み合わせて投与することを含む、方法。

【図面の簡単な説明】

【0204】

【図1】２９３ＳＲＥ細胞を発現するｈＣＳＦ１ＲにおけるヒトＩＬ－３４誘導ルシフェラーゼレポーター活性の抗体１中和を示す。

【実施例】

【0205】

以下の実施例は、特許請求された本発明を例解するために提供され、これを限定するものではない。以下のアッセイの結果は、本開示の抗体１などの例示されるモノクローナル抗体がＩＬ－３４に結合及び／又は中和し、したがって、本明細書に記載の免疫介在性及び炎症性疾患を治療するために使用され得ることを示している。

【0206】

実施例１：抗体の生成、発現及び精製
ヒト抗ＩＬ－３４抗体のパネルを、完全ヒト酵母ディスプレイライブラリーを使用して取得し、効果的なヒトＩＬ－３４中和抗体であり得る試薬を特定するためにスクリーニングされる。親和性が改善されたクローンを単離するために、変異を各抗体の個々の相補性決定領域（ＣＤＲ）に体系的に導入し、得られたライブラリーを、抗原濃度を低下させ、かつ／又は解離の時間の増やしながら、複数ラウンドの選択に供する。個々の変異体の配列を決定し、使用して、コンビナトリアルライブラリを構築し、それを、ストリンジェンシを高めながら追加ラウンドの選択に供して、個々のＣＤＲ領域間の相加的又は相乗的な変異のペアリングを特定する。個々のコンビナトリアルクローンを、配列決定し、結合特徴を決定する。ＩＬ－３４に対する親和性を更に高めるために、これらのコンビナトリアルクローンを追加ラウンドの単一及びコンビナトリアル突然変異誘発にかけてもよい。このスクリーニングをヒト又はカニクイザルＩＬ－３４に対して行い、選択した種に対する親和性を高めることができる。選択した抗体を変異誘発して、ＩＬ－３４に対する結合親和性を維持しながら、異性化などの翻訳後改変を修復することもできる。追加的に、潜在的な免疫原性リスクを低減するために、フレームワーク（framework、ＦＷ）又はＣＤＲ置換を抗体に対して行って、配列をそれらの生殖系列状態に戻すことができる。

【0207】

例えば、本明細書で抗体１と称される、改変及び／又は最適化された抗ＩＬ－３４抗体が得られ、重鎖及び軽鎖の可変領域のアミノ酸配列と、完全な重鎖及び軽鎖アミノ酸配列と、以下の「アミノ酸及びヌクレオチド配列のリスト」と題するセクションにリストされているものと同じものをコードするヌクレオチド配列と、を有する。これらの配列に対応する配列番号、並びに軽鎖及び重鎖のＣＤＲアミノ酸配列を表１に示す。

【0208】

本開示の例示される抗ＩＬ－３４抗体は、本質的に以下のとおりに発現及び精製され得る。適切な宿主細胞、例えば、ＨＥＫ２９３、ＮＳ０又はＣＨＯは、最適な所定のＨＣ：ＬＣベクター比（１：３又は１：２又は１：１など）を使用して抗体を分泌するための発現系、又はＨＣ及びＬＣの両方をコードする単一のベクター系で、一時的に又は安定的にのいずれかでトランスフェクトされ得る。

【0209】

発現プラスミドは、例えば、抗体１のＬＣ及びＨＣをコードするＤＮＡ（例示される抗体１のＨＣをコードする配列番号１１のＤＮＡ配列、及び例示される抗体１のＬＣアミノ酸配列をコードする配列番号１２のＤＮＡ配列）を含有し、この目的のために一般的に使用される好適な構築物から発現される。クローン由来の細胞株を増殖させ、抗体１産生についてスクリーニングし、クローン由来の細胞株を選択して確立する。この細胞株は、動物成分を含む材料を一切使用せずに生成され、産生に使用される。

【0210】

抗体が分泌される浄化された培地は、イオン交換及び疎水性相互作用クロマトグラフィの混合モード法などの従来の技術によって精製され得る。例えば、培地は、従来の方法を使用して、プロテインＡ又はプロテインＧカラムに適用され、そこから溶離することができ、イオン交換及び疎水性相互作用クロマトグラフィの混合モード法もまた、使用することができる。可溶性凝集体及び多量体を、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、又はヒドロキシアパタイトクロマトグラフィを含む一般的な技術によって効果的に除去し得る。本開示の例示されるＩＬ－３４抗体は、一般的な技術を使用して濃縮及び／又は滅菌濾過される。これらのクロマトグラフィステップ後の例示される抗体の純度は、９５％超である。本開示の例示される抗ＩＬ－３４抗体は、－７０℃で直ちに凍結され得るか、又は４℃で数ヶ月間保存され得る。

【0211】

実施例２：抗ＩＬ－３４抗体の特徴付け
ヒト及びカニクイザルＩＬ－３４に対する結合親和性
ヒト及び／又はカニクイザル（ｃｙｎｏ）ＩＬ－３４に対する本開示の抗ＩＬ－３４モノクローナル抗体の結合親和性は、当該技術分野で既知の方法によって決定することができる。手短に言うと、抗体の結合親和性及び動態学は、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）８Ｋ（Ｃｙｔｉｖａ）を３７℃で使用して表面プラズモン共鳴によって評価される。結合親和性は、ＢＩＡｃｏｒｅ（商標）Ｓｅｎｓｏｒ Ｃｈｉｐ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａ（Ｃｙｔｉｖａ）に抗ＩＬ－３４抗体を固定化し、ＨＢＳ－ＥＰ＋緩衝液（Ｔｅｋｎｏｖａ）で２倍連続希釈した２５ｎＭ又は１２．５ｎＭから開始して、ヒト又はカニクイザルＩＬ－３４を流すことによって測定される。各サイクルで、２００μＬのＩＬ－３４を固定化抗体上に１００μＬ／分で流し、次いで２０分間解離させる。チップ表面は、ｐＨ１．５のグリシン緩衝液５０μＬで流速１００μＬ／分で再生される。データは、１：１ラングミュア結合モードに適合され、ｋｏｎ及びｋｏｆｆを導出し、ＫＤを計算する。表３は、例示される抗体１についてヒト及びカニクイザルＩＬ－３４のための少なくとも３回の実験の平均を示す。

【0212】

【表3】

【0213】

実施例３：抗ヒトＩＬ－３４抗体のインビトロでの機能的特徴付け
本開示の抗体を、ＩＬ－３４結合及び／又は活性を中和する能力について試験する。本開示の抗体によるＩＬ－３４結合及び／又は活性の中和は、例えば、以下に記載されるように、１つ以上のＩＬ－３４／ＣＳＦ１Ｒ受容体結合アッセイフォーマット、並びにＩＬ－３４細胞ベースの活性アッセイによって評価され得る。

【0214】

ＣＳＦ１ＲからＩＬ－３４を置換する抗体１の能力
ＩＬ－３４／ＣＳＦ１Ｒ結合の中和抗体のアッセイは、酵素アッセイを使用して行うことができる。そのようなアッセイは、ＩＬ－３４に結合することができる組換え発現ＣＳＦ１Ｒ細胞外ドメインタンパク質を使用することができる。可溶性ＩＬ－３４を捕捉するために、これらのタンパク質をＥＬＩＳＡプレートに結合させることができる。次いで、ＩＬ－３４は、抗原のビオチン化、及びストレプトアビジン／ニュートラアビジン結合ペルオキシダーゼ又はホスファターゼ酵素による検出のいずれかによって検出されることができる。そのような中和アッセイは、結合アッセイに添加する前に、標識されたＩＬ－３４（並びにＩＬ－３４を標的とする抗体が関与しない対照試料）で評価される抗体のプレインキュベーション（例えば１時間）を含む。

【0215】

ＣＳＦ１Ｒ細胞外ドメインタンパク質（ｈＣＳＦ１Ｒ＿Ｆｃ、Ｒ＆Ｄから市販されている、カタログ番号３２９－ＭＲ、カニクイザルＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤ－Ｆｃ（ＡＡＡは、ＣＳＦ１Ｒ細胞外ドメインとＦｃとの間のリンカーである）（配列番号３４））は、可溶性ビオチン化ＩＬ－３４を捕捉するために３０ｎＭの濃度でＥＬＩＳＡプレートに結合することができ、１時間結合させた。プレートを洗浄してブロッキングした後、ビオチン化ＩＬ－３４を加え、次いでストレプトアビジン結合ペルオキシダーゼで検出し得る。ＣＳＦ１ＲからＩＬ－３４を置換するのに必要な抗体の濃度を決定するために、８０％結合レベル（ＥＣ８０）（３．７ｎＭ）に近い標識ＩＬ－３４の濃度を様々な抗体濃度（０～１００ｎＭ）と組み合わせて使用することができる。１時間のインキュベーション後、ＣＳＦ１Ｒに結合したＩＬ－３４は、ストレプトアビジン結合ペルオキシダーゼを介して検出される。抗体をアッセイし（ｎ＝２）、各濃度での平均及び標準偏差を計算する。ＣＳＦ１ＲからＩＬ－３４を置換する抗体の効力は、ＩＣ５０（ｎＭ）として報告され、計算された信頼区間（confidence interval、ＣＩ）を表４及び表５に示す。

【0216】

【表4】

【0217】

【表5】

【0218】

ＩＬ－３４は、約５０～１００ｐＭの親和性でヒトＣＳＦ１Ｒに結合するため、ＣＮＳでこのサイトカインを効果的に中和するには高親和性抗体を必要とする。表４の結果は、抗体１がヒトＩＬ－３４に対して高い親和性を有し、０．１５３７ｎＭのＩＣ５０でヒトＣＳＦ１ＲからＩＬ－３４を置換することができることを示している。表４の結果は、抗体１がヒトＩＬ－３４に対して高い親和性を有し、特に抗体１がヒトＩＬ－３４に対してｈＣＳＦ１Ｒに匹敵する親和性を示し、したがってそれらがインビボでＩＬ－３４を効果的に中和することを可能にする結合特性を有することを示している。ＩＬ－３４をブロックすることは、いくつかの既存の免疫調節療法に関連する安全性の懸念を回避しながら、疾患改変のための有用な手段を提供すると考えられている。したがって、ＩＬ－３４を介したシグナル伝達の中和は、神経炎症、ミクログリオーシス、並びにアルツハイマー病、及び他のタウオパチーと炎症性疾患などの神経変性疾患の管理のための治療的なアプローチとなる。（例えば、Ｌｅｌｉｏｓ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＩＬ－３４ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ（２０２０）２１７（３）：ｅ２０１９０２９０を参照されたい）。

【0219】

インビトロでのＩＬ－３４誘導応答の阻害
本開示の抗体によるＩＬ－３４活性の中和は、例えば以下に記載するように、１つ以上のＩＬ－３４細胞ベースのアッセイによって評価することができる。ヒトＩＬ－３４誘導性ルシフェラーゼレポーター活性を中和する本開示の抗体の能力は、ヒトＣＳＦ１Ｒを発現するｃＤＮＡでトランスフェクトされた２９３ ｈＣＳＦ１Ｒ ＳＲＥ細胞で評価することができる（受入：ＮＰ＿００１２７５６３４．１）。例えば、ヒトＣＳＦ１Ｒ（ｈＣＳＦ１Ｒ）を安定的に過剰発現する２９３／ＳＲＥ細胞を０．０５％トリプシン－ＰＢＳ中で解離させ、組織培養処理した９６ウェルプレートに１００ｕｌ当たり７０，０００細胞で播種する。翌日、増殖培地を除去し、熱不活化１％ＦＢＳ（ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、ウシ胎児血清）を添加したＤＭＥＭ－Ｆ１２（ダルベッコ改変イーグル培地：栄養混合物Ｆ－１２）で細胞を飢餓状態にする。飢餓の２４時間後、細胞を１００ｎｇ／ｍｌのヒトＩＬ－３４及び複数濃度のｈＣＳＦ１Ｒ－Ｆｃ又は抗体１のいずれかで６時間処理する。インキュベーション後、細胞を５０ｕｌのＰｒｏｍｅｇａ（商標）Ｇｌｏ（商標）溶解緩衝液（Ｐｒｏｍｅｇａ（商標）Ｅ２６６Ａ）で５分間穏やかに撹拌しながら溶解する。５０ｍｌのＢｒｉｇｈｔＧｌｏ（商標）発光試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ（商標）Ｅ２６２０）を添加し、溶解細胞上で２分間インキュベートする。発光を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｗａｌｌａｃ １４２０ Ｖｉｃｔｏｒ２（商標）マイクロプレートリーダーで読み取る。表７及び図１に示す相対蛍光単位（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ、ＲＦＵ）の低減は、ヒトＩＬ－３４誘導ルシフェラーゼ活性を中和する抗体１の能力を反映している。ｈＩＬ－３４の中和について、抗体１の半最大阻害濃度（ＩＣ５０）値は、０．０４５８２μｇ／ｍｌである。ヒトＣＳＦ１Ｒ－Ｆｃは、このアッセイにおいて陽性対照として使用され、０．０９６０３μｇ／ｍｌのＩＣ５０でルシフェラーゼ活性を阻害する。

【0220】

【表6】

【0221】

フローサイトメトリーによる、抗ＩＬ３４抗体のヒト単球におけるＣＤ１６３のＩＬ－３４誘導発現を阻害する能力：
ＩＬ－３４の中和は、フローサイトメトリーによってＩＬ－３４で処理した後のヒト単球における細胞表面抗原ＣＤ１６３の発現を測定することによっても評価し得る（例えば、Ｂｏｕｌａｋｉｒｂａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．ＩＬ－３４ ａｎｄ ＣＳＦ－１ ｄｉｓｐｌａｙ ａｎ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｂｉｌｉｔｙ ｂｕｔ ａ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ８，２５６（２０１８）を参照されたい。ＣＤ１４陽性単球をＩＬ－３４で６日間処理し、ＣＤ１６３について抗体を染色した後、フローサイトメトリーでＣＤ１６３の発現を評価する。実験では、ＣＤ１６３を発現する細胞数の変化は、ＩＬ－３４処理が単球におけるこの抗原の発現を増加させることを示している。抗体１の添加により、ＣＤ１６３の発現の増加が阻害される。この実験では、アイソタイプが一致したＩｇＧ４抗体を陰性対照として使用する。

【0222】

ＣＤ１４＋ヒト単球は、ＩＬ－３４（１００ｎｇ／ｍｌ）の添加によりマクロファージに分化し得る。マクロファージマーカーＣＤ１６３は、分化の程度をモニターするために使用できる。このマクロファージへの分化は、抗ＩＬ－３４抗体の添加によって阻害され得る。ＣＤ１４＋ヒト単球を、ＩＬ－３４を含む又は含まない６ウェルプレートに播種する。細胞を抗ＩＬ－３４抗体、例えば抗体１、又は１５μｇ／ｍｌのＩｇＧ４ ＰＡＡで合計６日間処理し、３日目に処理をリフレッシュする。６日目に非酵素的細胞解離緩衝液でプレートから除去した細胞を収集し、ＦＡＣＳ緩衝液（ＰＢＳ＋２％ＦＢＳ＋０．１％アジ化ナトリウム＋２％ＥＤＴＡ）で洗浄する。製造元の推奨に従って、細胞をＴｒｕＳｔａｉｎ ＦｃＸ（カタログ番号４２２３０２）で３０分間ブロックする。ブロッキング後、細胞をＦＡＣＳ緩衝液で洗浄し、抗ＣＤ１６３－ＰＥ又はＩｇＧｋアイソタイプ対照－ＰＥで、４℃で１時間染色する。インキュベーションの最後に、細胞を洗浄し、最小１０，０００イベントを使用してＡｃｃｕｒｉでフロー分析を行う。処理ごとに中央値－ＰＥ－Ａレベルを収集する。結果を表１０に示す。

【0223】

【表7】

【0224】

ＩＬ－３４に応答した、ヒト単球におけるＣＤ１６３発現の抗体１による阻害は、ＩＬ－３４に対する単球／マクロファージ数及び／又は表現型分化応答を調節する本開示の抗体の能力を実証し、神経炎症及び他の炎症状態などの免疫介在性疾患を治療するための本抗体の使用を支持する（例えば、Ｌｅｌｉｏｓ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＩＬ－３４ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ（２０２０）２１７（３）：ｅ２０１９０２９０を参照されたい）。

【0225】

実施例４：抗体１の免疫原性の可能性の特徴付け
樹状細胞（Dendritic Cell、ＤＣ）内在化アッセイ
単球由来ＤＣ培養（Monocyte-derived DC Culturing、ＭＤＤＣ）
標準プロトコルに従って、ＣＤ１４＋単球を末梢血単核細胞（periphery blood mononuclear cell、ＰＢＭＣ）から単離させ、培養し、ＤＣに分化させる。手短に言うと、ＬＲＳ－ＷＢＣからＦｉｃｏｌｌ（＃１７－１４４０－０２、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）及びＳｅｐｍａｔｅ ５０（＃１５４５０、ＳＴＥＭＣＥＬＬ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）による密度勾配遠心分離を使用してＰＢＭＣを単離する。製造元のマニュアルに従って、ＣＤ１４＋マイクロビーズキット（＃１３０－０５０－２０１、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）による陽性選択を使用してＣＤ１４＋単球を単離する。次いで、１０００単位／ｍｌのＧＭ－ＣＳＦ及び６００単位／ｍｌのＩＬ－４と共に、細胞を１００万／ｍｌで６日間培養して、Ｌ－グルタミン及び２５ｍＭのＨＥＰＥＳを添加し、１０％ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１×ペニシリン－ストレプトマイシン、１×非必須アミノ酸、及び５５μＭの２－メルカプトエタノールを補充したＲＰＭＩ培地（以下、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入した完全ＲＰＭＩ培地又は培地と称される）中で未成熟樹状細胞（ＭＤＤＣ）に誘導する。培地を２日目及び５日目の２回変える。６日目に、セルスクレーパで細胞を静かに収集し、実験に使用する。ＭＤＤＣを、顕微鏡による樹状形態、及びフローサイトメトリーによるＣＤ１４、ＣＤ１１ｃ、及びＨＬＡ－ＤＲの発現について視覚的に特徴付ける。ＬＰＳ処理に応答する能力は、フローサイトメトリーを使用してＣＤ８０、ＣＤ８３、及びＣＤ８６の増加を測定することによって確認される。

【0226】

Ｆａｂ－ＴＡＭＲＡ－ＱＳＹ７の結合
Ｆ（ａｂ’）２フラグメントヤギ抗ヒトＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ）をＱＳＹ７－ＮＨＳ及びＴＡＭＲＡ－ＳＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）で二重標識して、試験物質の内在化を追跡するためのユニバーサルプローブとして使用するＦａｂ－ＴＡＭＲＡ－ＱＳＹ７を得る。Ｆ（ａｂ’）２（１．３ｍｇ／ｍｌで約１ｍｌ）の各バイアルを、Ａｍｉｃｏ Ｕｌｔｒａ－０．５遠心フィルター装置（＃ＵＦＣ５０１０９６、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して１４，０００ｒｃｆで２分間遠心分離することにより、約２ｍｇ／ｍｌに濃縮する。ｐＨを１０％（ｖ／ｖ）１Ｍ重炭酸ナトリウムで塩基性（＞ｐＨ８）に調整し、ＤＭＳＯ中１０ｍＭのＱＳＹ－ＮＨＳ保存液６．８μｌを添加し、混合する。反応バイアルを室温で３０分間暗所に保つ。中間生成物であるＦａｂ－ＱＳＹ７を、Ｚｅｂａ Ｓｐｉｎ脱塩カラム（＃８９８９０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、相対遠心力（relative centrifugal force、ＲＣＦ）１０００で２分間遠心分離することにより精製する。ＮａｎｏＤｒｏｐ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）で２８０ｎｍ及び５６０ｎｍの吸光度を測定することにより、濃度及び標識度（ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ ｌａｂｅｌｉｎｇ、ＤＯＬ）を計算する。次いで、再びＡｍｉｃｏ Ｕｌｔｒａ－０．５遠心フィルター装置を用いて１４，０００ｒｃｆで２分間遠心分離することにより、Ｆａｂ－ＱＳＹ７を約２ｍｇ／ｍｌに濃縮する。１０％（ｖ／ｖ）１Ｍ重炭酸ナトリウムでｐＨを調整した後、ＤＭＳＯ中の１５ｍＭのＴＡＭＲＡ－ＳＥ保存液４．３μｌを添加して混合する。室温の暗所で３０分の後、最終生成物Ｆａｂ－ＴＡＭＲＡ－ＱＳＹ７を精製し、１０００ｒｃｆで２分間遠心分離することによりＺｅｂａ Ｓｐｉｎ脱塩カラムを使用して収集する。ＮａｎｏＤｒｏｐ分光光度計で２８０ｎｍ、５５５ｎｍ、及び５６０ｎｍの吸光度を読み取ることにより、濃度及びＤＯＬを再度定量化する。このプロトコルを使用すると、Ｆ（ａｂ’）２当たり約２つのＱＳＹ７と２つのＴＡＭＲＡとを含む約１．５ｍｇ／ｍｌのＦａｂ－ＴＡＭＲＡ－ＱＳＹ７を約３００μｌ得られる。

【0227】

ＦＡＣＳによる標準化内在化試験
個々の試験分子をＰＢＳで１ｍｇ／ｍｌに正規化し、次いで完全ＲＰＭＩ培地で更に８μｇ／ｍｌに希釈する。Ｆａｂ－ＴＡＭＲＡ－ＱＳＹ７を完全ＲＰＭＩ培地で５．３３μｇ／ｍｌに希釈する。抗体とＦａｂ－ＴＡＭＲＡ－ＱＳＹ７とを等量で混合し、複合体形成のために暗所で、４℃で３０分間インキュベートする。ＭＤＤＣを完全ＲＰＭＩ培地に４００万／ｍｌで再懸濁し、抗体／プローブ複合体５０μｌが添加される９６ウェル丸底プレートにウェル当たり５０μｌで播種する。細胞をＣＯ２インキュベーターで、３７℃で２４時間インキュベートする。細胞を２％ＦＢＳ ＰＢＳで洗浄し、Ｃｙｔｏｘ Ｇｒｅｅｎの生／死色素を含む１００μｌの２％ＦＢＳ ＰＢＳに再懸濁する。ＢＤ ＬＳＲ Ｆｏｒｔｅｓｓａ Ｘ－２０でデータを収集し、ＦｌｏｗＪｏで分析する。生単一細胞をゲーティングし、ＴＡＭＲＡ蛍光陽性細胞の割合を読み出しとして記録する。

【0228】

データ表示及び統計分析
分子は、二連又は三連で、３人以上のドナーに対して試験する。各ドナーについて、ＴＡＭＲＡ陽性集団の割合を考慮する。異なるドナーから生成されたデータを有する分子の比較を可能にするために、正規化された内在化指数（ＮＩＩ）が使用される。内在化シグナルは、次の式を使用してＩｇＧ１アイソタイプ（ＮＩＩ＝０）及び内部陽性対照ＰＣ（ＮＩＩ＝１００）に対して正規化する。

【0229】

【数1】

式中、ＸＴＡＭＲＡ、ＩｇＧ１アイソタイプＴＡＭＲＡ、及びＰＣＴＡＭＲＡは、それぞれ試験分子Ｘ、ＩｇＧ１アイソタイプ、及びＰＣのＴＡＭＲＡ陽性集団の割合である。データは、ＪＭＰ（登録商標）１４．１．０又はＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．１．２で分析する。ＴＡＭＲＡ陽性集団の割合の平均及びＮＩＩを計算し、報告する。ＤＣなどの抗原提示細胞における内在化の増加は、免疫原性のリスクの増加と関連している。抗体１の二重実験の幾何平均を表１１に示す。

【0230】

【表8】

（例えば、Ｗｅｎ，Ｙ．，Ｃａｈｙａ，Ｓ．，Ｚｅｎｇ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａ ＦＲＥＴ－Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｍＡｂｓ Ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｂｙ Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ Ｒｉｓｋ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．ＡＡＰＳ Ｊ２２，６８（２０２０）を参照されたい）

【0231】

ＭＡＰＰｓアッセイ（ＭＨＣ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅ ｐｒｏｔｅｏｍｉｃｓ、ＭＨＣ関連ペプチドプロテオミクス）方法
１０人の正常なヒトドナーからの初代ヒト樹状細胞を、記載されているように、ＣＤ－１４陽性細胞の単離によってバフィーコートから調製し、５％血清代替物（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号Ａ２５９６１０１）を含有する完全ＲＰＭＩ培地中で２０ｎｇ／ｍｌ ＩＬ－４及び４０ｎｇ／ｍｌ ＧＭ－ＣＳＦと共に、３７℃及び５％ＣＯ２で３日間インキュベートすることによって、未成熟樹状細胞に分化させる（Ｋｎｉｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ａｎｔｉｇｅｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩ Ｉｍｍｕｎｏｐｅｐｔｉｄｏｍｅ ｏｆ ｔｈｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｓｐｉｋｅ Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ」，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，３３，１０８４５４（２０２０））。４日目に３マイクロモルの試験抗体を約５×１０^６細胞に添加し、細胞を成熟樹状細胞に形質転換するために５μｇ／ｍｌのＬＰＳを含有する新鮮な培地を５時間のインキュベーション後に交換する。翌日、成熟細胞をプロテアーゼ阻害剤及びＤＮＡｓｅを含む１ｍｌのＲＩＰＡ緩衝液中で溶解する。ライセートを、試料分析まで－８０℃で保存する。

【0232】

自動液体処理システムを使用して、ビオチン化抗汎ＨＬＡクラスＩＩ抗体（クローンＴｕ３９）を使用し、解凍したライセートからＨＬＡ－ＩＩ分子を単離する。結合した受容体－ペプチド複合体を、５％酢酸、０．１％ＴＦＡで溶出する。溶出したＭＨＣ－ＩＩペプチドを、高分子量タンパク質を除去するために、事前に洗浄した１０ｋ ＭＷＣＯフィルターに通す。単離ＭＨＣ－ＩＩペプチドは、Ｔｈｅｒｍｏ ＬＵＭＯＳ質量分析計を備えたＴｈｅｒｍｏ ｅａｓｙ １２００ ｎＬＣ－ＨＰＬＣシステムを使用して、ナノＬＣ／ＭＳによって分析する。この分離では、７５μｍ×７ｃｍのＹＭＣ－ＯＤＳ Ｃ１８カラムを使用し、流速２５０ｎＬ／分、並びにＡ溶媒として０．１％ギ酸水溶液、及びＢ溶媒として０．１％ギ酸を有する８０％アセトニトリルで、６５分間の勾配を行った。質量分析は、解像度２４０，０００のフルスキャン様式で実行し、続いてＨＣＤ及びＥＴｈｃＤフラグメンテーションによるイオントラップ型ラピッドスキャンで構成される３秒のデータ依存型ＭＳ／ＭＳサイクルを実行する。

【0233】

ペプチドの同定は、試験抗体配列を含有するウシ／ヒトデータベースに対する酵素検索パラメータのない複数の検索アルゴリズムを使用して、内部プロテオミクスパイプライン（Ｈｉｇｇｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｌａｂｅｌ－ｆｒｅｅ ＬＣ－ＭＳ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ」，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，４２８，２０９－２３０（２００８））によって生成する。ＫＮＩＭＥワークフローを使用して、試料の同定ファイルを処理する。試験物質から同定されたペプチドを、親配列に対して整列させる。非生殖系列残基を提示するドナーの割合、非生殖系列残基を有するペプチドを提示する異なる領域の数、及び非生殖系列残基を有する各領域でのペプチド提示の深さを注釈する全てのドナーの要約を作成する。非生殖系列ペプチドの提示の程度の増加は、免疫原性のリスクの増加と関連している。抗体１の結果を表１２に示す。

【0234】

【表9】

【0235】

Ｔ細胞増殖アッセイ
このアッセイは、試験候補又は試験候補のＭＡＰＰｓ由来ペプチドクラスターの、以下に記載のように細胞増殖を誘導することによるＣＤ４＋Ｔ細胞を活性化する能力を評価する（Ｗａｌｓｈ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｏｓｔ－ｈｏｃ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｒｅｖｅａｌｓ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｉｍｍｕｎｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ」，ｍＡｂｓ，１２，１７６４８２９（２０２０））。１０人の健康なドナーからの凍結保存したＰＢＭＣを使用し、ＰＢＭＣからＣＤ８＋Ｔ細胞を枯渇させ、１μＭカルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル（Carboxyfluorescein Diacetate Succinimidyl Ester、ＣＦＳＥ）で標識した。ＰＢＭＣを、５％ＣＴＳ（商標）Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ ＳＲ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号Ａ２５９６１０１）を含有するＡＩＭ－Ｖ培地（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１２０５５－０８３）に４×１０^６細胞／ｍｌ／ウェルで播種し、様々な試験物質、ＤＭＳＯ対照、培地対照、及びキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ；陽性対照）を含有する２．０ｍＬで、３連で試験した。細胞を培養し、５％ＣＯ２で３７℃で７日間インキュベートした。７日目に、ハイスループットサンプラー（High Throughput Sampler、ＨＴＳ）を装備したＢＤ ＬＳＲＦｏｒｔｅｓｓａ（商標）を使用したフローサイトメトリーによる生存率検出のために、試料を次の細胞表面マーカーで染色した：抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ１４、抗ＣＤ１９、及びＤＡＰＩ。ＦｌｏｗＪｏ（登録商標）ソフトウェア（ＦｌｏｗＪｏ、ＬＬＣ、ＴｒｅｅＳｔａｒ）を使用してデータを分析し、細胞分裂指数（Cellular Division Index、ＣＤＩ）を計算した。手短に言うと、各試験分子のＣＤＩは、刺激されたウェルで増殖しているＣＦＳＥ^ｄｉｍＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセントを、刺激されていないウェルで増殖しているＣＦＳＥ^ｄｉｍＣＤ４＋Ｔ細胞のパーセントで割ることによって計算した。２．５以上のＣＤＩは、陽性反応を表すとみなした。全てのドナーにわたるドナー頻度の割合を評価した。抗体１の結果を表１３に示す。

【0236】

【表10】

【0237】

実施例５：カニクイザルにおける抗体薬物動態
カニクイザルに、１ｍＬ／ｋｇの量のＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の抗体１の３ｍｇ／ｋｇの単回静脈内（ＩＶ）用量を投与する。薬物動態学的特徴付けのために、投与の１、３、６、２４、４８、７２、９６、１２０、１６８、２４０、３３６、４０８、５０４及び６７２時間後に２匹の動物／時点から血液を採取し、血清に処理する。抗体１の血清濃度は、適格な免疫親和性液体クロマトグラフィ質量分析法によって決定される。抗体１及びヒト抗体内部標準（安定同位体標識ヒトＩｇＧ）を、ビオチン化ヤギ抗ヒトＩｇＧ抗体を使用して１００％カニクイザル血清から抽出し、続いてＱ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ（商標）Ｏｒｂｉｔｒａｐ（登録商標）質量分析計を使用してトリプシンサロゲートペプチドを定量化する。薬物動態パラメータを、各動物（Ｎ＝２）について非コンパートメント分析（ＮＣＡ）を使用して計算し、パラメータを平均値によって要約する。ＮＣＡ及び要約統計計算は、Ｐｈｏｅｎｉｘを使用して行う。表１４に示すように、抗体Ｉは、カニクイザルにおいて薬物動態プロファイルの拡張を示す。

【0238】

【表11】

【0239】

アミノ酸及びヌクレオチド配列の配列表
抗体１の重鎖（配列番号１）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＫＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＲＧＹＬＷＨＡＦＤＨＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ

【0240】

抗体１の軽鎖；抗体２のＬＣ（配列番号２）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＬＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＶＶＧＳＳＰＰＦＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

【0241】

抗体１のＨＣＶＲ（配列番号３）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＫＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＲＧＹＬＷＨＡＦＤＨ

【0242】

抗体１のＬＣＶＲ；抗体２のＬＣＶＲ（配列番号４）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＳＶＳＳＬＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＧＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＶＶＧＳＳＰＰＦＴ

【0243】

抗体１のＨＣＤＲ１（配列番号５）
ＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳ

【0244】

抗体１のＨＣＤＲ２（配列番号６）
ＡＩＳＧＳＧＧＫＴＹ

【0245】

抗体１のＨＣＤＲ３（配列番号７）
ＡＫＲＧＹＬＷＨＡＦＤＨ

【0246】

抗体１及び抗体２のＬＣＤＲ１（配列番号８）
ＲＡＳＱＳＶＳＳＬＹＬＡ

【0247】

抗体１及び抗体２のＬＣＤＲ２（配列番号９）
ＹＧＡＳＳＲＡＴ

【0248】

抗体１及び抗体２のＬＣＤＲ３（配列番号１０）
ＱＶＶＧＳＳＰＰＦＴ

【0249】

抗体１の重鎖をコードするＤＮＡ（配列番号１１）
ｇａａｇｔｔｃａａｃｔｇｃｔｔｇａｇａｇｃｇｇａｇｇｃｇｇｔｃｔｔｇｔａｃａｇｃｃａｇｇｃｇｇｇａｇｔｔｔｇａｇａｃｔｃａｇｔｔｇｔｇｃａｇｃｃｔｃｔｇｇｃｔｔｔａｃｃｔｔｔｔｃｃｔｃｔｔａｔｇｃｔａｔｇｔｃｃｔｇｇｇｔａｃｇａｃａｇｇｃｃｃｃｃｇｇａａａａｇｇｃｃｔｇｇａａｔｇｇｇｔｔｔｃｃｇｃｔａｔｔａｇｃｇｇｃａｇｔｇｇｇｇｇｔａａａａｃａｔａｃｔａｔｇｃｃｇａｃｔｃａｇｔｔａａａｇｇｃａｇａｔｔｔａｃａａｔａａｇｃｃｇｇｇａｃａａｔｔｃｔａａｇａａｃａｃａｃｔｇｔａｔｃｔｔｃａｇａｔｇａａｔａｇｔｔｔｇｃｇａｇｃａｇａｇｇａｃａｃｃｇｃｔｇｔｔｔａｔｔａｃｔｇｃｇｃｔａａａａｇｇｇｇｔｔａｃｃｔｔｔｇｇｃａｃｇｃａｔｔｔｇａｃｃａｃｔｇｇｇｇｃｃａｇｇｇａａｃａｃｔｃｇｔａａｃｔｇｔｃｔｃａｔｃａｇｃｃｔｃｃａｃｃａａｇｇｇｃｃｃａｔｃｇｇｔｃｔｔｃｃｃｇｃｔａｇｃｇｃｃｃｔｇｃｔｃｃａｇｇａｇｃａｃｃｔｃｃｇａｇａｇｃａｃａｇｃｃｇｃｃｃｔｇｇｇｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａｇｇａｃｔａｃｔｔｃｃｃｃｇａａｃｃｇｇｔｇａｃｇｇｔｇｔｃｇｔｇｇａａｃｔｃａｇｇｃｇｃｃｃｔｇａｃｃａｇｃｇｇｃｇｔｇｃａｃａｃｃｔｔｃｃｃｇｇｃｔｇｔｃｃｔａｃａｇｔｃｃｔｃａｇｇａｃｔｃｔａｃｔｃｃｃｔｃａｇｃａｇｃｇｔｇｇｔｇａｃｃｇｔｇｃｃｃｔｃｃａｇｃａｇｃｔｔｇｇｇｃａｃｇａａｇａｃｃｔａｃａｃｃｔｇｃａａｃｇｔａｇａｔｃａｃａａｇｃｃｃａｇｃａａｃａｃｃａａｇｇｔｇｇａｃａａｇａｇａｇｔｔｇａｇｔｃｃａａａｔａｔｇｇｔｃｃｃｃｃａｔｇｃｃｃａｃｃｃｔｇｃｃｃａｇｃａｃｃｔｇａｇｇｃｃｇｃｃｇｇｇｇｇａｃｃａｔｃａｇｔｃｔｔｃｃｔｇｔｔｃｃｃｃｃｃａａａａｃｃｃａａｇｇａｃａｃｔｃｔｃａｔｇａｔｃｔｃｃｃｇｇａｃｃｃｃｔｇａｇｇｔｃａｃｇｔｇｃｇｔｇｇｔｇｇｔｇｇａｃｇｔｇａｇｃｃａｇｇａａｇａｃｃｃｃｇａｇｇｔｃｃａｇｔｔｃａａｃｔｇｇｔａｃｇｔｇｇａｔｇｇｃｇｔｇｇａｇｇｔｇｃａｔａａｔｇｃｃａａｇａｃａａａｇｃｃｇｃｇｇｇａｇｇａｇｃａｇｔｔｃａａｃａｇｃａｃｇｔａｃｃｇｔｇｔｇｇｔｃａｇｃｇｔｃｃｔｃａｃｃｇｔｃｃｔｇｃａｃｃａｇｇａｃｔｇｇｃｔｇａａｃｇｇｃａａｇｇａｇｔａｃａａｇｔｇｃａａｇｇｔｃｔｃｃａａｃａａａｇｇｃｃｔｃｃｃｇｔｃｃｔｃｃａｔｃｇａｇａａａａｃｃａｔｃｔｃｃａａａｇｃｃａａａｇｇｇｃａｇｃｃｃｃｇａｇａｇｃｃａｃａｇｇｔｇｔａｃａｃｃｃｔｇｃｃｃｃｃａｔｃｃｃａｇｇａｇｇａｇａｔｇａｃｃａａｇａａｃｃａｇｇｔｃａｇｃｃｔｇａｃｃｔｇｃｃｔｇｇｔｃａａａｇｇｃｔｔｃｔａｃｃｃｃａｇｃｇａｃａｔｃｇｃｃｇｔｇｇａｇｔｇｇｇａａａｇｃａａｔｇｇｇｃａｇｃｃｇｇａｇａａｃａａｃｔａｃａａｇａｃｃａｃｇｃｃｔｃｃｃｇｔｇｃｔｇｇａｃｔｃｃｇａｃｇｇｃｔｃｃｔｔｃｔｔｃｃｔｃｔａｃａｇｃａｇｇｃｔａａｃｃｇｔｇｇａｃａａｇａｇｃａｇｇｔｇｇｃａｇｇａｇｇｇｇａａｔｇｔｃｔｔｃｔｃａｔｇｃｔｃｃｇｔｇａｔｇｃａｔｇａｇｇｃｔｃｔｇｃａｃａａｃｃａｃｔａｃａｃａｃａｇａａｇａｇｃｃｔｃｔｃｃｃｔｇｔｃｔｃｔｇｇｇｔ

【0250】

抗体１の軽鎖をコードするＤＮＡ（配列番号１２）
ｇａａａｔａｇｔｔｃｔｃａｃｔｃａｇｔｃｃｃｃｔｇｇｇａｃａｃｔｃｔｃｃｃｔｇａｇｔｃｃａｇｇａｇａａｃｇｔｇｃａａｃａｃｔｃａｇｔｔｇｃｃｇｔｇｃａａｇｃｃａｇｔｃｃｇｔｃｔｃａｔｃｃｔｔｇｔａｔｃｔｔｇｃｔｔｇｇｔａｃｃａａｃａａａａａｃｃｔｇｇａｃａｇｇｃｃｃｃｃｃｇｔｃｔｔｃｔｔａｔｃｔａｔｇｇｔｇｃｃｔｃｃａｇｔｃｇｃｇｃａａｃｔｇｇｔａｔｔｃｃｃｇａｃｃｇｇｔｔｃａｇｃｇｇｃａｇｔｇｇｇｔｃｃｇｇｃａｃｔｇａｃｔｔｃａｃｃｃｔｇａｃｔａｔａａｇｔｃｇｇｔｔｇｇａｇｃｃａｇａｇｇａｃｔｔｔｇｃｃｇｔｇｔａｃｔａｔｔｇｃｃａａｇｔｇｇｔｇｇｇａａｇｃｔｃｃｃｃｔｃｃｃｔｔｃａｃｔｔｔｃｇｇｃｇｇａｇｇｇａｃｃａａｇｇｔａｇａａａｔｃａａａａｇａａｃｔｇｔｇｇｃｇｇｃｇｃｃａｔｃｔｇｔｃｔｔｃａｔｃｔｔｃｃｃｇｃｃａｔｃｔｇａｔｇａｇｃａｇｔｔｇａａａｔｃｃｇｇａａｃｔｇｃｃｔｃｔｇｔｔｇｔｇｔｇｃｃｔｇｃｔｇａａｔａａｃｔｔｃｔａｔｃｃｃａｇａｇａｇｇｃｃａａａｇｔａｃａｇｔｇｇａａｇｇｔｇｇａｔａａｃｇｃｃｃｔｃｃａａｔｃｇｇｇｔａａｃｔｃｃｃａｇｇａｇａｇｔｇｔｃａｃａｇａｇｃａｇｇａｃａｇｃａａｇｇａｃａｇｃａｃｃｔａｃａｇｃｃｔｃａｇｃａｇｃａｃｃｃｔｇａｃｇｃｔｇａｇｃａａａｇｃａｇａｃｔａｃｇａｇａａａｃａｃａａａｇｔｃｔａｃｇｃｃｔｇｃｇａａｇｔｃａｃｃｃａｔｃａｇｇｇｃｃｔｇａｇｃｔｃｇｃｃｃｇｔｃａｃａａａｇａｇｃｔｔｃａａｃａｇｇｇｇａｇａｇｔｇｃ

【0251】

抗体１のＨＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）（配列番号１３）
ＳＹＡＭＳ

【0252】

抗体１のＨＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）（配列番号１４）
ＡＩＳＧＳＧＧＫＴＹＹＡＤＳＶＫＧ

【0253】

抗体１のＨＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）（配列番号１５）
ＲＧＹＬＷＨＡＦＤＨ

【0254】

抗体１のＬＣＤＲ１（Ｋａｂａｔ）（配列番号１６）
ＲＡＳＱＳＶＳＳＬＹＬＡ

【0255】

抗体１のＬＣＤＲ２（Ｋａｂａｔ）（配列番号１７）
ＧＡＳＳＲＡＴ

【0256】

抗体１のＬＣＤＲ３（Ｋａｂａｔ）（配列番号１８）
ＱＶＶＧＳＳＰＰＦＴ

【0257】

抗体１のＨＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）（配列番号１９）
ＧＦＴＦＳＳＹ

【0258】

抗体１のＨＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）（配列番号２０）
ＳＧＳＧＧＫ

【0259】

抗体１のＨＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）（配列番号２１）
ＲＧＹＬＷＨＡＦＤＨ

【0260】

抗体１のＬＣＤＲ１（Ｃｈｏｔｈｉａ）（配列番号２２）
ＲＡＳＱＳＶＳＳＬＹＬＡ

【0261】

抗体１のＬＣＤＲ２（Ｃｈｏｔｈｉａ）（配列番号２３）
ＧＡＳＳＲＡＴ

【0262】

抗体１のＬＣＤＲ３（Ｃｈｏｔｈｉａ）（配列番号２４）
ＱＶＶＧＳＳＰＰＦＴ

【0263】

抗体１のＨＣＤＲ１（ＩＭＧＴ）（配列番号２５）
ＧＦＴＦＳＳＹＡ

【0264】

抗体１のＨＣＤＲ２（ＩＭＧＴ）（配列番号２６）
ＩＳＧＳＧＧＫＴ

【0265】

抗体１のＨＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）（配列番号２７）
ＡＫＲＧＹＬＷＨＡＦＤＨ

【0266】

抗体１のＬＣＤＲ１（ＩＭＧＴ）（配列番号２８）
ＱＳＶＳＳＬＹ

【0267】

抗体１のＬＣＤＲ２（ＩＭＧＴ）（配列番号２９）
ＧＡＳ

【0268】

抗体１のＬＣＤＲ３（ＩＭＧＴ）（配列番号３０）
ＱＶＶＧＳＳＰＰＦＴ

【0269】

ヒトＩＬ－３４（配列番号３１）
ＮＥＰＬＥＭＷＰＬＴＱＮＥＥＣＴＶＴＧＦＬＲＤＫＬＱＹＲＳＲＬＱＹＭＫＨＹＦＰＩＮＹＫＩＳＶＰＹＥＧＶＦＲＩＡＮＶＴＲＬＱＲＡＱＶＳＥＲＥＬＲＹＬＷＶＬＶＳＬＳＡＴＥＳＶＱＤＶＬＬＥＧＨＰＳＷＫＹＬＱＥＶＥＴＬＬＬＮＶＱＱＧＬＴＤＶＥＶＳＰＫＶＥＳＶＬＳＬＬＮＡＰＧＰＮＬＫＬＶＲＰＫＡＬＬＤＮＣＦＲＶＭＥＬＬＹＣＳＣＣＫＱＳＳＶＬＮＷＱＤＣＥＶＰＳＰＱＳＣＳＰＥＰＳＬＱＹＡＡＴＱＬＹＰＰＰＰＷＳＰＳＳＰＰＨＳＴＧＳＶＲＰＶＲＡＱＧＥＧＬＬＰ

【0270】

ＩｇＧ４ＰＡＡヒンジ領域（配列番号３２）
ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ

【0271】

ＩｇＧ４ＰＡＡ Ｆｃ領域（配列番号３３）
ＡＰＥＡＡＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ

【0272】

カニクイザルＣＳＦ１Ｒ ＥＣＤ－Ｆｃの配列（配列番号３４）
ＩＰＶＩＥＰＳＧＰＥＬＶＶＫＰＧＥＴＶＴＬＲＣＶＧＮＧＳＶＥＷＤＧＰＩＳＰＨＷＴＬＹＳＤＧＰＳＳＶＬＴＴＮＮＡＴＦＱＮＴＲＴＹＲＣＴＥＰＧＤＰＬＧＧＳＡＡＩＨＬＹＶＫＤＰＡＲＰＷＮＶＬＡＫＥＶＶＶＦＥＤＱＤＡＬＬＰＣＬＬＴＤＰＶＬＥＡＧＶＳＬＶＲＬＲＧＲＰＬＬＲＨＴＮＹＳＦＳＰＷＨＧＦＩＩＨＲＡＫＦＩＱＧＱＤＹＱＣＳＡＬＭＧＧＲＫＶＭＳＩＳＩＲＬＫＶＱＫＶＩＰＧＰＰＡＬＴＬＶＰＡＥＬＶＲＩＲＧＥＡＡＱＩＶＣＳＡＳＮＩＤＶＤＦＤＶＦＬＱＨＮＴＴＫＬＡＩＰＱＲＳＤＦＨＤＮＲＹＱＫＶＬＴＬＳＬＧＱＶＤＦＱＨＡＧＮＹＳＣＶＡＳＮＶＱＧＫＨＳＴＳＭＦＦＲＶＶＥＳＡＹＬＤＬＳＳＥＱＮＬＩＱＥＶＴＶＧＥＧＬＮＬＫＶＭＶＥＡＹＰＧＬＱＧＦＮＷＴＹＬＧＰＦＳＤＨＱＰＥＰＫＬＡＮＡＴＴＫＤＴＹＲＨＴＦＴＬＳＬＰＲＬＫＰＳＥＡＧＲＹＳＦＬＡＲＮＰＧＧＷＲＡＬＴＦＥＬＴＬＲＹＰＰＥＶＳＶＩＷＴＳＩＮＧＳＧＴＬＬＣＡＡＳＧＹＰＱＰＮＶＴＷＬＱＣＡＧＨＴＤＲＣＤＥＡＱＶＬＱＶＷＶＤＰＨＰＥＶＬＳＱＥＰＦＱＫＶＴＶＱＳＬＬＴＡＥＴＬＥＨＮＱＴＹＥＣＲＡＨＮＳＶＧＳＧＳＷＡＦＩＰＩＳＡＧＡＲＴＨＰＰＤＥＡＡＡＥＰＫＳＳＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰ

【0273】

抗体２の重鎖（配列番号３５）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＫＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＲＧＹＬＷＨＡＦＤＨＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＡＥＧＡＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ

【0274】

抗体３の重鎖（配列番号３６）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＫＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＲＧＹＬＷＨＡＦＤＨＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ

【0275】

抗体４の重鎖（配列番号３７）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＫＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＲＧＹＬＷＨＡＦＤＨＷＧＲＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰＡＰＰＶＡＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＦＲＶＶＳＶＬＴＶＶＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＴＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＭＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ

【0276】

ドナネマブの重鎖（配列番号３８）
ＱＶＱＬＶＱＳＧＡＥＶＫＫＰＧＳＳＶＫＶＳＣＫＡＳＧＹＤＦＴＲＹＹＩＮＷＶＲＱＡＰＧＱＧＬＥＷＭＧＷＩＮＰＧＳＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧＲＶＴＩＴＡＤＥＳＴＳＴＡＹＭＥＬＳＳＬＲＳＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＩＴＶＹＷＧＱＧＴＴＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ

【0277】

ドナネマブの軽鎖（配列番号３９）
ＤＩＶＭＴＱＴＰＬＳＬＳＶＴＰＧＱＰＡＳＩＳＣＫＳＳＱＳＬＬＹＳＲＧＫＴＹＬＮＷＬＬＱＫＰＧＱＳＰＱＬＬＩＹＡＶＳＫＬＤＳＧＶＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＫＩＳＲＶＥＡＥＤＶＧＶＹＹＣＶＱＧＴＨＹＰＦＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

【0278】

抗Ｎ３ｐＧ抗体の重鎖（配列番号４０）
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＰＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＡＩＳＧＳＧＧＳＴＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＳＧＳＹＹＮＧＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ

【0279】

抗Ｎ３ｐＧ抗体の軽鎖（配列番号４１）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＬＧＮＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＱＡＳＴＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＨＹＫＧＳＦＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ

【図1】

【配列表】

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【手続補正書】

【提出日】2024-05-20

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒトＩＬ－３４に結合する抗体であって、前記抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）と、軽鎖可変領域（ＶＬ）と、を含み、前記ＶＨが、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含み、前記ＶＬが、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、
前記ＨＣＤＲ１が、配列番号５を含み、
前記ＨＣＤＲ２が、配列番号６を含み、
前記ＨＣＤＲ３が、配列番号７を含み、
前記ＬＣＤＲ１が、配列番号８を含み、
前記ＬＣＤＲ２が、配列番号９を含み、
前記ＬＣＤＲ３が、配列番号１０を含む、抗体。

【請求項2】

前記ＶＨが、配列番号３を含み、前記ＶＬが、配列番号４を含む、請求項１に記載の抗体。

【請求項3】

前記抗体が、配列番号１を含む重鎖（ＨＣ）及び配列番号２を含む軽鎖（ＬＣ）を含む、請求項２に記載の抗体。

【請求項4】

配列番号１１又は１２から選択される配列番号をコードする配列を含む、核酸。

【請求項5】

請求項４に記載の核酸を含む、ベクター。

【請求項6】

前記ベクターが、配列番号１１をコードする第１の核酸配列と、配列番号１２をコードする第２の核酸配列と、を含む、請求項５に記載のベクター。

【請求項7】

配列番号１１をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１２をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む、組成物。

【請求項8】

請求項５に記載のベクターを含む、細胞。

【請求項9】

配列番号１１をコードする核酸配列を含む第１のベクターと、配列番号１２をコードする核酸配列を含む第２のベクターと、を含む、細胞。

【請求項10】

前記細胞が、哺乳動物細胞である、請求項８又は９に記載の細胞。

【請求項11】

抗体を産生するプロセスであって、前記抗体が発現するような条件下で、請求項１０に記載の細胞を培養することと、発現した前記抗体を培養培地から回収することと、を含む、プロセス。

【請求項12】

請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、又は担体と、を含む、医薬組成物。

【請求項13】

請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体を含む、免疫介在性疾患の治療薬。

【請求項14】

前記免疫介在性疾患が、アルツハイマー病；タウオパチー疾患；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される、請求項１３に記載の治療薬。

【請求項15】

前記免疫介在性疾患が、アルツハイマー病である、請求項１４に記載の治療薬。

【請求項16】

免疫介在性疾患の治療のための医薬品の製造における、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体の使用。

【請求項17】

前記免疫介在性疾患が、アルツハイマー病；タウオパチー疾患；シェーグレン症候群（ＳＳ）；関節リウマチ（ＲＡ）；炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、アトピー性皮膚炎、腎疾患、敗血症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、及び／又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される、請求項１６に記載の使用。

【請求項18】

前記免疫介在性疾患が、アルツハイマー病である、請求項１６に記載の使用。

【請求項19】

体液中のヒトＩＬ－３４レベルを決定する方法に使用するための薬剤であって、前記方法が、
（ａ）前記体液を、配列番号３１のアミノ酸配列からなるヒトＩＬ－３４に特異的に結合する抗ヒトＩＬ－３４診断用モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントと接触させることであって、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、それぞれ、アミノ酸配列（配列番号８）、（配列番号９）、及び（配列番号１０）を含む軽鎖相補性決定領域ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３と、それぞれ、アミノ酸配列（配列番号５）、（配列番号６）、及び（配列番号７）を含む重鎖相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３と、を含む、接触させることと、
（ｂ）任意選択で、任意の非特異的に結合したモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントを除去することと、
（ｃ）ヒトＩＬ－３４に特異的に結合しているモノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントの量を検出及び／又は定量化することと、を含み、
前記薬剤が、前記抗ヒトＩＬ－３４診断用モノクローナル抗体又はその抗原結合フラグメントを含む、薬剤。

【請求項20】

前記体液が、血液、血清若しくは血漿、又は脳脊髄液であり、前記接触することが、エクスビボで起こる、請求項１９に記載の薬剤。

【請求項21】

ヒト対象の脳内のアミロイドベータ（Ａβ）沈着物を特徴とする疾患を治療又は予防する方法に使用するための医薬であって、前記医薬が、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体を含み、前記方法が、前記ヒト対象に、抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体を、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体と同時に、別々に、又は順次組み合わせて投与することを含む、医薬。

【請求項22】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体が、ドナネマブであり、請求項１～３のいずれか一項に記載の抗体が、抗体１である、請求項２１に記載の医薬。

【請求項23】

前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項２１に記載の医薬。

【請求項24】

前記抗Ｎ３ｐＧ Ａβ抗体が、ドナネマブであり、前記疾患が、アルツハイマー病である、請求項２１に記載の医薬。

【請求項25】

抗体１が、ドナネマブによる一連の治療の後に順次投与される、請求項２４に記載の医薬。

【国際調査報告】