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特表2024-543018免疫疾患治療のためのＴＬＲ４モジュレーターとしての５－アミノヘキサヒドロ－６，７，８－トリヒドロキシ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－Ａ］ピリジン－３－オン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-19
(54)【発明の名称】免疫疾患治療のためのＴＬＲ４モジュレーターとしての５－アミノヘキサヒドロ－６，７，８－トリヒドロキシ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－Ａ］ピリジン－３－オン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 498/04 20060101AFI20241112BHJP
A61K 31/675 20060101ALI20241112BHJP
A61K 31/436 20060101ALI20241112BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241112BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20241112BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20241112BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20241112BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20241112BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20241112BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20241112BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241112BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20241112BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241112BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241112BHJP
A61K 39/00 20060101ALI20241112BHJP
A61P 37/04 20060101ALI20241112BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20241112BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20241112BHJP
C07F 9/24 20060101ALI20241112BHJP
【ＦＩ】
C07D498/04 101
A61K31/675
A61K31/436
A61P29/00
A61P37/08
A61P37/02
A61P3/06
A61P1/16
A61P37/06
A61P9/10
A61P11/00
A61P1/00
A61K45/00
A61P43/00 121
A61K39/00 H
A61P37/04
A61P11/06
A61P11/02
C07F9/24 H
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024525642
(86)(22)【出願日】2022-10-26
(85)【翻訳文提出日】2024-06-26
(86)【国際出願番号】 EP2022079912
(87)【国際公開番号】W WO2023073005
(87)【国際公開日】2023-05-04
(31)【優先権主張番号】21382981.5
(32)【優先日】2021-10-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】511000083
【氏名又は名称】コンセホ スペリオール デ インベスティガシオネス シエンティフィカス（セエセイセ）
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＮＳＥＪＯ ＳＵＰＥＲＩＯＲ ＤＥ ＩＮＶＥＳＴＩＧＡＣＩＯＮＥＳ ＣＩＥＮＴＩＦＩＣＡＳ（ＣＳＩＣ）
【住所又は居所原語表記】Ｃ／Ｓｅｒｒａｎｏ，１１７，Ｅ－２８００６ Ｍａｄｒｉｄ，Ｓｐａｉｎ
(71)【出願人】
【識別番号】515028377
【氏名又は名称】ウニヴェルシダッド デ セビーリャ
(71)【出願人】
【識別番号】596118493
【氏名又は名称】アカデミア シニカ
【氏名又は名称原語表記】ＡＣＡＤＥＭＩＡ ＳＩＮＩＣＡ
【住所又は居所原語表記】１２８ Ｓｅｃ ２，Ａｃａｄｅｍｉａ Ｒｏａｄ，Ｎａｎｋａｎｇ，Ｔａｉｐｅｉ １１５２９ ＴＷ
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】ガルシア フェルナンデス，ホセ マニュエル
(72)【発明者】
【氏名】オルティス メレット，カルメン
(72)【発明者】
【氏名】ゴンザレス クエスタ，マニュエル
(72)【発明者】
【氏名】サンチェス フェルナンデス，エレナ マティルデ
(72)【発明者】
【氏名】チャン，ヤ－ジェン
(72)【発明者】
【氏名】ライ，アラン チュアン－イン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4H050
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084NA14
4C084ZA34
4C084ZA45
4C084ZA61
4C084ZA66
4C084ZA75
4C084ZB07
4C084ZB08
4C084ZB09
4C084ZB11
4C084ZB13
4C084ZC21
4C084ZC35
4C084ZC75
4C085AA03
4C085BB11
4C085EE01
4C085EE03
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB22
4C086DA38
4C086MA01
4C086MA02
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA34
4C086ZA45
4C086ZA61
4C086ZA66
4C086ZA75
4C086ZB07
4C086ZB08
4C086ZB09
4C086ZB11
4C086ZB13
4C086ZC21
4C086ZC35
4C086ZC75
4H050AA01
4H050AA03
4H050AB20
(57)【要約】
本発明は、式Ｉの糖脂質模倣誘導体（式中、ＸおよびＲ１は本明細書において定義される）、またはその医薬組成物、ならびにＴＬＲ４のアンタゴニストまたはアゴニストとして作用する免疫疾患の治療および／または予防のためのその使用に関する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉの化合物：【化1】
ここで
Ｒ１はそれぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ（Ｂｚ）、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１２アルキルであり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ２によって置換されており；
Ｒ２は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、－Ｃ（＝Ｓ）－ＯＹ、－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＯＹ、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）２であり；
Ｙは、１つまたは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｙ’は、Ｈ、または、１つもしくは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｒ４は、－ＯＨ、ＯＢｎ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、またはＣｙ１であり；および
Ｃｙ１は、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員～１４員環であり、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される合計で１～４個の同一または異なるヘテロ原子を任意に含み、Ｃｙ１は、任意に、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員または６員の炭素環またはヘテロ環に縮合することができ、Ｃｙ１は、任意に、フェニル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＮ３－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されている。
【請求項2】
Ｒ１はそれぞれ、独立して、－Ｈ、－Ｂｎ、－Ｂｚ、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、および－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１はそれぞれ独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ２によって置換されている、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項3】
Ｘは、－Ｃ（＝Ｓ）－ＯＹ、－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＯＹ、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）２から選択される、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物。
【請求項4】
Ｙは、任意に１つまたは複数の基Ｒ４で置換された、－Ｃ２－Ｃ１８アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項5】
Ｙ’は、Ｈ、または、１つもしくは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ２－Ｃ１８アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項6】
以下から選択される、請求項１に記載の式Ｉの化合物：【化2】
【請求項7】
少なくとも１つの式Ｉの化合物またはそれらの混合物もしくは組合せを含む、医薬組成物。
【請求項8】
医薬として使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬組成物。
【請求項9】
免疫疾患の治療および／または予防に使用するための、請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬組成物。
【請求項10】
前記免疫疾患が、急性炎症、慢性疾患アレルギー、癌化学療法、感染性疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、免疫介在性肝炎、自己免疫疾患、移植片拒絶病理、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症および気道過敏症から選択される、請求項９に記載の使用のための式Ｉの化合物またはその医薬組成物。
【請求項11】
免疫疾患の治療および／または予防に使用するための、式Ｉ’の化合物またはその医薬組成物であって：【化3】
ここで
Ｒ１はそれぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ（Ｂｚ）、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１２アルキルであり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ２によって置換されており；
Ｒ２は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、－Ｃ（＝Ｓ）－ＯＹ、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＹＹ’、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹＹ’、Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ、－Ｃ（＝ＮＹ）－ＮＨＹ’、－ＳＯ２－Ｙ、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＯＹ、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）２であり；
Ｙは、１つまたは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｙ’は、Ｈ、または、１つもしくは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｒ４は、－ＯＨ、ＯＢｎ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、またはＣｙ１であり；および
Ｃｙ１は、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員～１４員環であり、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される合計で１～４個の同一または異なるヘテロ原子を任意に含み、Ｃｙ１は、任意に、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員または６員の炭素環またはヘテロ環に縮合することができ、Ｃｙ１は、任意に、フェニル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＮ３－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されており、
ここで、免疫疾患は、急性炎症、慢性疾患アレルギー、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、免疫介在性肝炎、自己免疫疾患、移植片拒絶病理、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症および気道過敏症から選択される。
【請求項12】
以下から選択される、請求項１１に記載の使用のための、式Ｉ’の化合物またはその医薬組成物：【化4】
【請求項13】
前記気道過敏症は、喘息およびアレルギー性鼻炎から選択される、請求項１１または１２に記載の使用のための、式Ｉ’の化合物またはその医薬組成物。
【請求項14】
請求項１１から１３のいずれか一項に記載の式Ｉ’の化合物またはその医薬塩の有効量とワクチン剤とを含むワクチン。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、式Ｉ（式中、ＸおよびＲ１は本明細書において定義される）の糖脂質模倣誘導体、またはその医薬組成物、ならびにＴＬＲ４のアンタゴニストまたはアゴニストとして作用する、免疫疾患の治療および／または予防のためのその使用に関する。
【0002】
〔背景技術〕
炎症は、傷害や感染に対する免疫系の生理的反応である。このプロセスは、損傷した組織の治癒と修復を目的とするシグナル伝達経路を活性化し、ウイルスや細菌などの感染因子から身を守る。しかし、解消されなかったり、不適切に活性化されたりすると、炎症は病因となる可能性がある。慢性炎症は、とりわけ、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病や潰瘍性大腸炎などの消化器疾患を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、乾癬、および特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む幅広い疾患の根本原因となっている。一方、ウイルス感染および細菌感染、あるいは毒素や化学物質などの敵対的な物質によって、ＣＯＰＤや喘息などの基礎疾患を持つ患者にしばしば見られる、制御不能な急性炎症反応や傷害が引き起こされることがある。急性肺傷害や急性呼吸窮迫症候群につながるウイルス性炎症の最近の例としては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染があり、これは高レベルのＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－１β、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ならびにＩ型インターフェロン活性の欠損を特徴とするサイトカインストームと関連している。一連の生物学的製剤および化学療法は様々な炎症性疾患の治療に有効であるが、患者の大部分は現在の治療法に反応しないため、新しい治療法の必要性が強調されている。標的特異性の欠如および副作用が、低分子抗炎症薬の臨床応用を妨げている現在の問題である。これらの疾患の治療のための新規の標的特異的化合物の発見は、科学的、商業的、および社会的に重大な影響を及ぼす可能性のある大きな挑戦である。炎症のメカニズム、炎症関連病態、現在の抗炎症療法、残された課題など、炎症に関する一般的な見解については、以下を参照のこと：Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０２１，２７，２７５－２８４；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０２１，１３，６４；Ｎａｔｕｒｅ ２００８， ４５４，２４。
炎症は、傷害や感染に対する免疫系の生理的反応である。このプロセスは、損傷した組織の治癒と修復を目的とするシグナル伝達経路を活性化し、ウイルスや細菌などの感染因子から身を守る。しかし、解消されなかったり、不適切に活性化されたりすると、炎症は病因となる可能性がある。慢性炎症は、とりわけ、関節リウマチ（ＲＡ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ；クローン病や潰瘍性大腸炎などの消化器疾患を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、乾癬、および特発性肺線維症（ＩＰＦ）を含む幅広い疾患の根本原因となっている。一方、ウイルス感染および細菌感染、あるいは毒素や化学物質などの敵対的な物質によって、ＣＯＰＤや喘息などの基礎疾患を持つ患者にしばしば見られる、制御不能な急性炎症反応や傷害が引き起こされることがある。急性肺傷害や急性呼吸窮迫症候群につながるウイルス性炎症の最近の例としては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染があり、これは高レベルのＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－１β、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、ならびにＩ型インターフェロン活性の欠損を特徴とするサイトカインストームと関連している。一連の生物学的製剤および化学療法は様々な炎症性疾患の治療に有効であるが、患者の大部分は現在の治療法に反応しないため、新しい治療法の必要性が強調されている。標的特異性の欠如および副作用が、低分子抗炎症薬の臨床応用を妨げている現在の問題である。これらの疾患の治療のための新規の標的特異的化合物の発見は、科学的、商業的、および社会的に重大な影響を及ぼす可能性のある大きな挑戦である。炎症のメカニズム、炎症関連病態、現在の抗炎症療法、残された課題など、炎症に関する一般的な見解については、以下を参照のこと：Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０２１，２７，２７５－２８４；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０２１，１３，６４；Ｎａｔｕｒｅ ２００８， ４５４，２４。
【0003】
炭水化物は、免疫系の機能および免疫反応の調節において重要な役割を果たしており、さまざまな天然炭水化物をベースとする免疫調節物質が、抗炎症薬としての応用について臨床的に評価されている。しかしながら、天然物から得られる免疫活性を有する炭水化物は、十分な量、純度および均質性で得ることが通常困難である。全合成方法および半合成方法を含む有機合成化学は、炭水化物を含む抗炎症薬の分子的に定義された改良型への、より魅力的なアプローチを提供し、対応する天然物の構造の変更を高レベルの化学的な制御によって可能にする。その意味で、Ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ４）の拮抗薬として作用する糖脂質誘導体は、魅力的な選択肢の一つである。免疫調節物質としての炭水化物誘導体、特に糖脂質に関して選ばれた総説については、以下を参照のこと：Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０１１，９，３０８０－３１０４；Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０１３，１８，１５６６２－１５６８８；Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１６，５，ｅ６９；Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１７，２３，１７２８－１７４２；Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃｈｅｍ．２０２１，５，１９７－２１６。
【0004】
ＴＬＲ４はパターン認識受容体ファミリーに属し、ヒトの防御機構において重要な役割を果たし、侵入してくる病原体に高い選択性と感度で応答する。ＴＬＲ４は、リポ多糖類（ＬＰＳ）およびリポオリゴ糖類（ＬＯＳ）などの病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰｓ）に感受性がある。さらに、ＴＬＲ４は、真菌、ウイルス、およびマイコプラズマからのＰＡＭＰｓも認識する。ＰＡＭＰｓに加えて、ＴＬＲ４は、組織傷害および／または炎症により産生される特定の内因性リガンドによっても活性化される。この受容体とリガンドの相互作用は、その後の炎症誘発性反応を引き起こす細胞内シグナル伝達カスケードを開始する。炎症を伴う様々な病態にＴＬＲ４が関与していることから、ＴＬＲ４依存性のシグナル伝達カスケードに作用してＴＬＲ４に拮抗する化合物は、抗炎症剤の候補となり得る。ＴＬＲ４および抗炎症薬としてのＴＬＲ４拮抗薬に関して選ばれた総説については、以下を参照のこと：Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ２０２０，２５，６２７；Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２０，１１，１２１０；Ｎａｔ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０２１，２０，３９．
興味深いことに、抗炎症性ＴＬＲ４アンタゴニストは、ワクチンアジュバントの製剤化にも使用することができる。一例として、広く臨床および市場で受け入れられている、サルモネラ エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）内毒素から製造されたワクチンアジュバントであるモノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ（登録商標））は、ヒトＴＬＲ４の競合的アンタゴニストとして機能する２つの構造変異体を含むことが示されている（参照：Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２０，１１，５７７８２３）。アジュバント作用に必要な部分的アゴニストプロファイルは、合成アゴニストを合成アンタゴニストでスパイクすることで再現・操作でき、ＴＬＲ４刺激を所望の閾値以下に抑制できる広い用量範囲を達成できる。さらに、ＴＬＲ４シグナル伝達経路に作用する化合物は、最終的に文脈に依存した形で拮抗活性またはアゴニスト活性を発現し、例えば炎症性病態の治療、および与えられた抗原に対する免疫反応の促進を可能にし、その結果アジュバントとして作用することを考慮すべきである。
興味深いことに、抗炎症性ＴＬＲ４アンタゴニストは、ワクチンアジュバントの製剤化にも使用することができる。一例として、広く臨床および市場で受け入れられている、サルモネラ エンテリカ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ）内毒素から製造されたワクチンアジュバントであるモノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ（登録商標））は、ヒトＴＬＲ４の競合的アンタゴニストとして機能する２つの構造変異体を含むことが示されている（参照：Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２０，１１，５７７８２３）。アジュバント作用に必要な部分的アゴニストプロファイルは、合成アゴニストを合成アンタゴニストでスパイクすることで再現・操作でき、ＴＬＲ４刺激を所望の閾値以下に抑制できる広い用量範囲を達成できる。さらに、ＴＬＲ４シグナル伝達経路に作用する化合物は、最終的に文脈に依存した形で拮抗活性またはアゴニスト活性を発現し、例えば炎症性病態の治療、および与えられた抗原に対する免疫反応の促進を可能にし、その結果アジュバントとして作用することを考慮すべきである。
【0005】
ＴＬＲ４経路を標的とする糖脂質は、すでに数種類が臨床試験に到達している。抗炎症性を有するＴＬＲ４拮抗薬の代表的な例は、低アシル化脂質Ａアナログであるエリトラン（Ｅ５５６４）である。エリトランは敗血症の治療薬として評価されていた。しかし、残念ながらエリトランは第３相試験で目標の評価項目を達成することができなかった。さらに、化学構造の複雑さ、特にエリトランおよび他のリピドＡアナログのアミノ二糖のコアにある２つの不安定なアニオン性リン酸基の存在が、合成をかなり面倒なものにしており、最適化戦略にとって重大なハードルとなっている。この点に関する関連文献については、以下を参照のこと：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１９，１４１，９４７－９４７８；Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．２０１９，３９，１０５３－１０９０；Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，１０，４６１－４７６。
【0006】
長いアシル脂質鎖を有する中性３価α－Ｄ－マンノピラノシド誘導体も、ＡＣＳ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１５，１０，２６９７－２７０５で報告されているように、ＴＬＲ４拮抗薬として作用することが見出されている。Ｏ－グリコシド結合の酵素的不安定性により、これらの化合物は生物学的媒体中で不安定であり、臨床試験まで進められていない。
【0007】
さらに最近、脂質アグリコンに硫黄（Ｓ）原子を介して結合した単糖類似の多置換２－オキサ－３－オキソインドリジジン－５－イルラジカルグリコン部分を伴う代謝的に安定な糖脂質模倣物が、ＬＰＳに暴露された、ミクログリアおよび樹状細胞などの免疫系細胞、ならびに急性炎症モデルマウスにおいて抗炎症反応を惹起することが報告された。これらの化合物に含まれるグリコン部分は、いわゆるｓｐ２－イミノ糖糖模倣ファミリーに属し、対応する脂質アグリコンとの結合体はｓｐ２－イミノ糖糖脂質と呼ばれる。メカニズム研究では、この種の化合物はＴＬＲ４炎症カスケードに作用し、ＪＮＫおよびｐ３８αなどのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫｓ）のリン酸化状態を調節し、炎症性サイトカインおよび活性酸素種（ＲＯＳ）のレベルを低下させることが確認された。同時に、この種の化合物は抗炎症マーカーの発現を高める。所望の活性を示す硫黄官能基、すなわちスルホンとスルホキシドの範囲が狭く、後者は（ＳＳ）と（ＳＲ）のジアステレオマーの混合物として得られ、これらを分離する必要があるという事実が、主な制限となっている。抗炎症剤としてのこの種のＳ結合糖脂質模倣物に関する関連文献については、以下を参照のこと：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９，１６９，１１１－１２０；Ｆｏｏｄ Ｃｈｅｍ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０１８，１１１，４５４－４６６；Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ ２０１６，１８６２，１６６３－１６７４。
【0008】
ｓｐ２－イミノ糖糖脂質模倣物における疑似アノマー硫黄のアミン（ＮＨ）基への置換が検討されているが、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１９，１８２，１１１６０にて報告されているように、ポリフルオロアルキルセグメントを有するＮ－糖脂質模倣物のみが抗炎症活性を示すことが見出された。さらに、アミン基の塩基性特性により、これらの化合物はｐＨに敏感である。最も懸念されることには、アミン結合ｓｐ２－イミノ糖結合体は、様々なグリコシダーゼの阻害剤として挙動することが報告されており、このことは望ましくない副作用をもたらす可能性がある。この点に関する関連文献については、以下を参照のこと：Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１０，４６，５３２８－５３３０；Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．２０１６，４２９，１１３－１２２。このように、効率的な合成手法によって利用可能な、特異的なＴＬＲ４拮抗活性を有する代謝的に安定な糖脂質模倣物を抗炎症薬として使用するための探索は、現在も進行中である。
【0009】
疑似アミド誘導体、すなわち、Ｎ－Ｘ（＝Ｙ）－セグメントを含むアキラル官能基を組み込んだ誘導体（ここで、Ｘは、少なくとも１つの二重結合を有する炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、またはリン原子（Ｐ）であり、Ｙは、酸素（Ｏ）、硫黄、セレン（Ｓｅ）、または窒素（Ｎ）である）は、高い化学安定性および酵素安定性を特徴とし、効率的な合成が可能である。以前の特許文献、すなわち特許ＥＳ ２ ３７０ ８５２ Ｂ１には、ｓｐ２－イミノ糖グリコン部分が、疑似アミド基、特に尿素基、チオ尿素基、またはグアニジン基を介してアグリコン部分に連結された誘導体の限定された数の例が報告されている。前記化合物は、α－グルコシダーゼの阻害剤として作用し、α－グルコシダーゼによって媒介される疾患の治療に有用であるとされている。選択された例として、癌、ウイルス感染、結核、糖尿病、およびスフィンゴ糖脂質貯蔵障害が挙げられている。しかしながら、当該特許文献は、化合物の抗炎症剤としての使用を主張しておらず、化合物の抗炎症活性の証拠も示していない。また、引用された特許文献に記載された情報から、化合物が抗炎症性を示し、炎症関連疾患の治療のための抗炎症剤として使用され得ることを推察させることもない。
【0010】
さらなる特許文献（例えば、ＷＯ２０１３／０５４０７０Ａｌ）および非特許文献（例えば、ＡＣＳ Ｏｍｅｇａ ２０２０，５，１６２６３－１６２７１）は、特定の文脈において抗炎症活性を有するイミノ糖タイプの糖模倣物を報告している。このような糖模倣物はいずれも２－オキサ－３－オキソインドリジジンコアを含んでいないし、脂質部分を組み込んでもいない。上述の技術と同様に、それらの生物学的活性は特定のグリコシダーゼを阻害する能力に関連している。ＴＬＲ４アンタゴニズムまたはアゴニズムを示唆する作用機序の証拠は示されていない。
【0011】
上記の観点から、ＴＬＲ４受容体に拮抗または作動することにより、抗炎症反応を特異的に誘導する、または免疫反応を調節することができるさらなる糖脂質様作用物質を特定することは有用であろう。特に興味深いのは、このような化合物を高い効率で利用できるようにする新たな戦略を開発することであり、そのためには、（ａ）グリコシド結合を生成する際の完全な立体選択性、（ｂ）代謝安定性、（ｃ）分子多様性志向の戦略との適合性を保証し、抗炎症反応に向けた免疫調節プロファイルを最適化するための構造の系統的改変を可能にすることである。
【0012】
〔発明の概要〕
本発明は、代謝的に安定であり、抗炎症応答またはアジュバント応答を促進する観点から免疫調節プロファイルを最適化するように選択的に改変することができる新規な糖脂質模倣物を開示する。本発明はまた、文脈依存的に抗炎症活性およびアジュバント活性を発現することができる新規な糖脂質模倣物を開示する。本発明はまた、前記糖脂質模倣物を完全な立体選択性で得るためのプロセスも提供する。さらに、本発明は、糖脂質模倣物を含有する抗炎症剤またはワクチンなどの医薬品を提供する。
本発明は、代謝的に安定であり、抗炎症応答またはアジュバント応答を促進する観点から免疫調節プロファイルを最適化するように選択的に改変することができる新規な糖脂質模倣物を開示する。本発明はまた、文脈依存的に抗炎症活性およびアジュバント活性を発現することができる新規な糖脂質模倣物を開示する。本発明はまた、前記糖脂質模倣物を完全な立体選択性で得るためのプロセスも提供する。さらに、本発明は、糖脂質模倣物を含有する抗炎症剤またはワクチンなどの医薬品を提供する。
【0013】
本発明によれば、（ｉ）糖脂質模倣物の一部である糖様グリコン部分が、多置換２－オキサ－３－オキソインドリジジン－５－イルラジカルであり、（ｉｉ）このラジカルがアキラルな疑似アミド官能基を介して脂質アグリコン部分に結合しており、（ｉｉｉ）前記グリコンラジカルが疑似アミド基の窒素原子に直接結合している化合物が、抗炎症反応に関連するサイトカインの産生を選択的に誘導する。本発明は、完全なα－アノマー立体選択性を有し、天然または合成α－糖脂質中のグリコシド結合を加水分解するα－グリコシダーゼによって分解されず、より高い代謝安定性を保証する、本発明による化合物を調製するためのプロセスを開示する。さらに、本発明は、抗炎症性サイトカイン産生細胞への免疫系の調節に有用な本発明による化合物を開示する。従って、本発明による化合物は、炎症関連状態の治療および／または予防に使用することができる。
【0014】
本発明の第一の態様は、式Ｉの化合物に関する：
【0015】
【化1】
【0016】
ここで、Ｒ１はそれぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ（Ｂｚ）、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１２アルキルであり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ２によって置換されており；
Ｒ２は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、－Ｃ（＝Ｓ）－ＯＹ、－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＯＹ、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）２であり；
Ｙは、１つまたは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｙ’は、Ｈ、または、１つもしくは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｒ４は、－ＯＨ、ＯＢｎ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、またはＣｙ１であり；および
Ｃｙ１は、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員～１４員の環であり、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される合計で１～４個の同一または異なるヘテロ原子を任意に含み、Ｃｙ１は、任意に、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員または６員の炭素環またはヘテロ環に縮合することができ、Ｃｙ１は、任意に、フェニル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＮ３－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されている。
Ｒ２は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、－Ｃ（＝Ｓ）－ＯＹ、－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＯＹ、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）２であり；
Ｙは、１つまたは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｙ’は、Ｈ、または、１つもしくは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｒ４は、－ＯＨ、ＯＢｎ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、またはＣｙ１であり；および
Ｃｙ１は、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員～１４員の環であり、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される合計で１～４個の同一または異なるヘテロ原子を任意に含み、Ｃｙ１は、任意に、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員または６員の炭素環またはヘテロ環に縮合することができ、Ｃｙ１は、任意に、フェニル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＮ３－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されている。
【0017】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１それぞれ、独立して、－Ｈ、－Ｂｎ、－Ｂｚ、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、および－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１はそれぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ２によって置換されている、上記で定義される式Ｉの化合物に関し、好ましくは、Ｒ１がそれぞれ、独立して、－Ｈ、－Ｂｎ、－Ｂｚ、－ＣＯ－ＣＨ３（Ａｃ）、および－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１はそれぞれ、独立して、任意に、１つ以上の基Ｒ２によって置換されており；より好ましくは、各Ｒ１が独立して、－Ｈ、Ｂｎ、Ｂｚ、Ａｃ、および－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され；さらに好ましくは、Ｒ１はそれぞれ独立して、－ＨおよびＡｃから選択される。
【0018】
別の実施形態において、本発明は、Ｘが、－Ｃ（＝Ｓ）－ＯＹ、－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＯＹ、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）２から選択される、上記で定義される式Ｉの化合物に関し；好ましくは、Ｘが－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＯＹ、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）２から選択され；より好ましくは、Ｘが－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ’、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、または－ＳＯ２－ＯＹから選択され、さらに好ましくは、Ｘが－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ’、または－ＳＯ２－ＮＹＹ’である。
【0019】
別の実施形態では、本発明は、Ｙが、任意に、１つまたは複数の基Ｒ４で置換された－Ｃ２－Ｃ１８アルキルである、上記で定義される式Ｉの化合物に関し；好ましくは、Ｙが－Ｃ２－Ｃ１８アルキルである。
【0020】
別の実施形態では、本発明は、Ｙ’が、Ｈ、または任意に、１つまたは複数の基Ｒ４で置換された、－Ｃ２－Ｃ１８アルキルである、上記で定義した式Ｉの化合物に関し、好ましくは、Ｙ’はＨである。
【0021】
別の実施形態において、本発明は、Ｘが、－Ｃ（＝Ｓ）－ＯＹ、－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＯＹ、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）２から選択される、上記で定義される式Ｉの化合物に関し；好ましくは、Ｘが－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＯＹ、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）２から選択され；より好ましくは、Ｘが－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ’、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、または－ＳＯ２－ＯＹから選択され、さらに好ましくは、Ｘが－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ’、または－ＳＯ２－ＮＹＹ’であり；
Ｙは、任意に１つ以上の基Ｒ４によって置換された、－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり、好ましくは、Ｙは、－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり；および
Ｙ’は、任意に、Ｈ、または１つ以上の基Ｒ４によって置換された、－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり、好ましくはＹ’はＨである。
Ｙは、任意に１つ以上の基Ｒ４によって置換された、－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり、好ましくは、Ｙは、－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり；および
Ｙ’は、任意に、Ｈ、または１つ以上の基Ｒ４によって置換された、－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり、好ましくはＹ’はＨである。
【0022】
別の実施形態では、上記で定義した式Ｉの化合物は、以下から選択される：
【0023】
【化2】
【0024】
いくつかの実施形態において、多置換２－オキサ－３－オキソインドリジジン－５－イル部分（Ａ）の任意の立体配置のパターンと、任意の式Ｉの置換基Ｒ１およびＸとは、独立して組み合わせてもよい。すなわち、個々の置換基は、各特定の組み合わせが明示的に列挙されているかのように、複数の化合物から選択されてもよい。
【0025】
本明細書で使用される単数形「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかにそうでないことが指示されない限り、複数の参照語を含む。例えば、「化合物」は、当業者に公知のそのような化合物の１つ以上を指す。
【0026】
本出願を通じて、用語「化合物」または「化合物」は、本明細書で議論される化合物を指し、アシル保護誘導体を含む化合物の前駆体および誘導体、ならびに化合物、前駆体および誘導体の薬学的に許容される塩を含むことが意図される。
【0027】
本発明の式Ｉの化合物は、免疫系細胞におけるＴＬＲ４受容体のアンタゴニストまたは拮抗薬として作用することができる。さらに別の態様において、本発明の化合物は、抗炎症応答を惹起することが可能である。別の実施態様において、本発明の式Ｉの化合物は、第三の薬剤によって惹起される炎症反応を相殺することが可能である。例示的な実施態様において、本発明の式Ｉの化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて免疫系細胞におけるＴＬＲ４受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして作用することが可能である。別の実施態様において、本発明の式Ｉの化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏで免疫系細胞におけるＴＬＲ４受容体のアンタゴニストまたはアゴニストとして作用することが可能である。
【0028】
本発明には、前記化合物のプロドラッグ、前記化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物、および前記化合物のプロドラッグと薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含まれる。
【0029】
本発明の式Ｉの化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の様々な置換基の性質に応じて、さらなる不斉中心が存在し得る。このような不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生成し、混合物および純粋または部分的に精製された化合物中の可能な光学異性体およびジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれることが意図される。本明細書に記載された化合物の式、構造または名称のうち、特定の立体化学を特定しないものは、上記のようなあらゆる既存の異性体、および任意の割合のそれらの混合物を包含することを意図している。立体化学が特定される場合、本発明は、純粋な形態で、または任意の割合で他の異性体との混合物の一部として、その特定の異性体を包含することを意味する。
【0030】
したがって、本発明の式Ｉの化合物は、キラル中心または二重結合を含有していてもよい。キラル中心を含有する場合、それらは（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有していてもよい。二重結合を含む場合、それらは（Ｚ）配置または（Ｅ）配置を有することができる。
【0031】
本発明に沿って、用語「疑似アミド基」は、Ｎ－Ｘ（＝Ｙ）－セグメントを包含する窒素含有官能基を指し、ここで、Ｘは、少なくとも１つの二重結合を有する炭素（Ｃ）、硫黄（Ｓ）、またはリン原子（Ｐ）であり、Ｙは、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、セレン（Ｓｅ）、または窒素（Ｎ）である。
【0032】
用語「Ｃ１－Ｃ４、Ｃ１－Ｃ１２、Ｃ１－Ｃ２５、およびＣ２－Ｃ１８アルキル」は、基または基の一部として、それぞれ１～４個、１～１２個、１～２５個、または２～１８個の炭素原子を含み、直鎖または分岐アルキル鎖を意味し、不飽和を含んでもよい。「不飽和」とは、二重結合または三重結合であってもよい。
【0033】
「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【0034】
用語Ｃｙ１は、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員～１４員環を指し、任意に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される合計で１～４個の同一または異なるヘテロ原子を含み、Ｃｙ１は、任意に、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員または６員の炭素環または複素環に縮合することができ、Ｃｙ１は、任意に、フェニル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＮ３－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されている。例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、アゾリジン、オキソラン、チオラン、ホホラン、ピペリジン、ピペラジンテトラヒドロピラン、オキサン、１，４－ジオキサン、モルホリン、ホスフィナン、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４－ベンゾジオキサニル、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、１，３，４－チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，３，５－トリアジン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、インドリジン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、１Ｈ－インダゾール、プリン、４Ｈ－キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、およびプテリジンが含まれる。
【0035】
本明細書を通じて使用される環式基Ｃｙ１の定義において、当該環式基が一般用語で環のラジカル、例えばピリジル、チエニル、またはインドリルなどを指す場合、利用可能な結合位置はすべて含まれる。したがって、例えば、結合位置に関する限定を含まないＣｙ１の定義において、ピリジルという用語は、２－ピリジル、３－ピリジル、および４－ピリジルを含み、チエニルという用語は、２－チエニル、および３－チエニルを含み、インドリルという用語は、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル、４－インドリル、５－インドリル、６－インドリル、および７－インドリルを含む。
【0036】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が発生しても発生しなくてもよく、その記載には、前記事象または状況が１回以上発生する場合と、前記事象または状況が発生しない場合が含まれることを意味する。例えば、「任意に置換される」とは、言及された基が置換されていても置換されていなくてもよく、置換された基と置換されていない基の両方が記述に含まれ、置換が１回または複数回起こる可能性があることを意味する。
【0037】
本発明の化合物は、Ｃ－５位に反応性基を有する適切な多置換２－オキサ－３－オキソインドリジジン誘導体と脂質部分の適当な前駆体とを反応させて疑似アミド型連結を生成させる反応を含む様々な方法によって調製することができる。この反応を結合ステップと称する。
【0038】
本発明の別の態様は、Ｘが－Ｃ（＝Ｓ）－ＯＹである式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、式ＩＩの化合物と式Ｙ－ＯＨの化合物との反応を含むプロセスに関する：
【0039】
【化3】
【0040】
ここで、Ｒ１およびＹは、Ｘが－Ｃ（＝Ｓ）－ＯＹである式Ｉの化合物の意味を有する。
【0041】
本発明の別の態様は、Ｘが－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹである式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、式ＩＩＩの化合物とＬｉＡｌＨＳｅＨとの反応を含むプロセスに関する：
【0042】
【化4】
【0043】
ここで、Ｒ１およびＹは、Ｘが－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹである式Ｉの化合物の意味を有する。
【0044】
本発明の別の態様は、Ｘが－ＳＯ２－ＮＹＹ’、または－ＳＯ２－ＯＹから選択される式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、式ＩＶの化合物と、式Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ２、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＹＹ’、またはＨ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＯＲ２とを、グリコシド化促進剤の存在下、好ましくは三フッ化ホウ素エーテレート（ＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ）の存在下で反応させるプロセスに関する：
【0045】
【化5】
【0046】
ここで、Ｒ１、ＹおよびＹ’は、Ｘが－ＳＯ２－ＮＹＹ’または－ＳＯ２－ＯＹである式Ｉの化合物の意味を有する。
【0047】
本発明の別の態様は、ＸがＰ（＝Ｏ）（ＯＹ）２である式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、式Ｖの化合物と、式Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）３の化合物との反応を含むプロセスに関する：
【0048】
【化6】
【0049】
ここで、Ｒ１およびＹは、ＸがＰ（＝Ｏ）（ＯＹ）２である式Ｉの化合物の意味を有する。
【0050】
本発明の別の態様は、少なくとも１つの式Ｉの化合物またはそれらの混合物もしくは組合せを含む、医薬組成物に関する。
【0051】
本発明の組成物は、任意に、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤および／または添加剤の少なくとも１つを含む。
【0052】
本発明の別の態様は、医薬として使用するための、上記で定義した式Ｉの化合物またはその医薬組成物に関する。
【0053】
本発明の別の態様は、医薬の製造のための、上記で定義した式Ｉの化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【0054】
本発明の別の態様は、必要とする対象、特にヒトにおける疾患の治療または予防の方法に関する。この方法は、必要とする対象に、上記で定義した式Ｉの化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【0055】
本発明の別の態様は、免疫疾患の治療および／または予防に使用するための、式Ｉ’の化合物、または、その医薬組成物に関する：
【0056】
【化7】
【0057】
ここで、Ｒ１はそれぞれ、独立して、－Ｈ、－ＣＨ２Ｐｈ（Ｂｎ）、－ＣＯＰｈ（Ｂｚ）、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１２アルキルであり、ここで、Ｒ１はそれぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ２によって置換されており；
Ｒ２は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、－Ｃ（＝Ｓ）－ＯＹ、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＹＹ’、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹＹ’、Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ、－Ｃ（＝ＮＹ）－ＮＨＹ’、－ＳＯ２－Ｙ、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＯＹ、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）２であり；
Ｙは、１つまたは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｙ’は、Ｈ、または、１つもしくは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｒ４は、－ＯＨ、ＯＢｎ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、またはＣｙ１であり；および
Ｃｙ１は、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員～１４員の環であり、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される合計で１～４個の同一または異なるヘテロ原子を任意に含み、Ｃｙ１は、任意に、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員または６員の炭素環またはヘテロ環に縮合することができ、Ｃｙ１は、任意に、フェニル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＮ３－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されている。
Ｒ２は、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはハロゲンであり；
Ｒ３はそれぞれ、独立して、Ｈ、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり；
Ｘは、－Ｃ（＝Ｓ）－ＯＹ、－Ｃ（＝Ｓ）－ＮＹＹ’、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＹＹ’、Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ、－Ｃ（＝ＮＹ）－ＮＨＹ’、－ＳＯ２－Ｙ、－ＳＯ２－ＮＹＹ’、－ＳＯ２－ＯＹ、または－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＹ）２であり；
Ｙは、１つまたは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｙ’は、Ｈ、または、１つもしくは複数の基Ｒ４で任意に置換された－Ｃ１－Ｃ２５アルキルであり；
Ｒ４は、－ＯＨ、ＯＢｎ、Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、－Ｎ（Ｒ３）２、－Ｎ３、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２アルキル、またはＣｙ１であり；および
Ｃｙ１は、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員～１４員の環であり、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰから選択される合計で１～４個の同一または異なるヘテロ原子を任意に含み、Ｃｙ１は、任意に、飽和、部分不飽和、または芳香族であり得る５員または６員の炭素環またはヘテロ環に縮合することができ、Ｃｙ１は、任意に、フェニル、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、ハロ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＯＣＯＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｓ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＮ３－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択される１つ以上の基によって置換されている。
【0058】
本発明の別の態様は、免疫疾患の治療および／または予防のための、上記で定義した式Ｉ’の化合物またはその医薬組成物の使用に関する。
【0059】
本発明の別の態様は、必要とする対象、特にヒトにおける免疫疾患の治療および／または予防方法に関する。この方法は、必要とする対象に、上記で定義した式Ｉ’の化合物またはその医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【0060】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ’の化合物、または上記で定義した使用のためのその医薬組成物の使用に関し、Ｒ１がそれぞれ独立して、－Ｈ、－Ｂｎ、－Ｂｚ、－ＣＯ－Ｃ１－Ｃ４アルキル、および－Ｃ１－Ｃ４アルキルから独立して選択され、Ｒ１がそれぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ２によって置換されており、好ましくは、Ｒ１がそれぞれ独立して、－Ｈ、－Ｂｎ、－Ｂｚ、－ＣＯ－ＣＨ３（Ａｃ）、および－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され、Ｒ１がそれぞれ、独立して、任意に、１つまたは複数の基Ｒ２によって置換されており；より好ましくは、Ｒ１がそれぞれ独立して、－Ｈ、Ｂｎ、Ｂｚ、Ａｃ、および－Ｃ１－Ｃ４アルキルから選択され；さらに好ましくは、Ｒ１がそれぞれ独立して、－ＨおよびＡｃから選択される。
【0061】
別の実施形態において、本発明は、Ｘが－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ’、－ＳＯ２－ＮＹＹ’または－ＳＯ２－ＯＹから選択され、さらに好ましくは、Ｘが－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ’または－ＳＯ２－ＮＹＹ’である、式Ｉ’の化合物または上記で定義した使用のためのその医薬組成物に関する。
【0062】
別の実施形態において、本発明は、Ｙが、任意に、１つまたは複数の基Ｒ４によって置換された－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり、好ましくは、Ｙが－Ｃ２－Ｃ１８アルキルである、式Ｉ’の化合物または上記で定義した使用のためのその医薬組成物に関する。
【0063】
別の実施形態では、本発明は、式Ｉ’の化合物または上記で定義した使用のためのその医薬組成物に関し、ここで、Ｙ’は、Ｈまたは任意に、１つまたは複数の基Ｒ４によって置換された－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり、好ましくは、Ｙ’はＨである。
【0064】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ’の化合物または上記で定義した使用のためのその医薬組成物に関し、ここで、Ｘは－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ’、－ＳＯ２－ＮＹＹ’または－ＳＯ２－ＯＹから選択され、さらに好ましくは、Ｘは－Ｃ（＝Ｓｅ）－ＮＨＹ’または－ＳＯ２－ＮＹＹ’であり；
Ｙは、任意に１つまたは複数の基Ｒ４によって置換された－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり、好ましくは、Ｙは、－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり；および
Ｙ’は、Ｈ、または任意に、１つまたは複数の基Ｒ４によって置換された－Ｃ２－Ｃ１８であり、好ましくはＹ’はＨである。
Ｙは、任意に１つまたは複数の基Ｒ４によって置換された－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり、好ましくは、Ｙは、－Ｃ２－Ｃ１８アルキルであり；および
Ｙ’は、Ｈ、または任意に、１つまたは複数の基Ｒ４によって置換された－Ｃ２－Ｃ１８であり、好ましくはＹ’はＨである。
【0065】
別の実施態様において、本発明は、式Ｉ’の化合物または上記で定義した使用のためのその医薬組成物に関し、以下のものから選択される：
【0066】
【化8】
【0067】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ’の化合物または上記で定義した使用のためのその医薬組成物に関し、ここで、免疫疾患は、急性炎症、慢性疾患アレルギー、癌化学療法、感染性疾患、メタボリックシンドローム、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、免疫介在性肝炎、自己免疫疾患、移植片拒絶病理、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症および気道過敏症から選択され、好ましくは、免疫疾患は、急性炎症、慢性疾患アレルギー、感染性疾患、免疫介在性肝炎、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アテローム性動脈硬化症および気道過敏症から選択され、より好ましくは、免疫疾患は、慢性疾患アレルギー、自己免疫疾患および気道過敏症から選択される。
【0068】
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ’の化合物または上記で定義した使用のためのその医薬組成物に関し、ここで、気道過敏症は、喘息およびアレルギー性鼻炎から選択される。
【0069】
本発明の医薬組成物は、有効成分として、（ａ）式Ｉ’の化合物の１つ；または（ｂ）式ｌ’の化合物の少なくとも２つの混合物のいずれか１つを含んでもよい。本発明の治療組成物は、任意に、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または添加剤の少なくとも１つをさらに含んでもよいことに留意すべきである。
【0070】
本明細書を通じて、「治療」という用語は、疾患の原因または影響を除去、軽減または改善することを意味する。本発明の目的上、治療には、これに限定されるものではないが、疾患の１つ以上の症状の緩和、改善または除去；疾患の程度の減少；疾患の状態の安定化（すなわち、悪化していない）；疾患の進行の遅延または緩徐化；疾患の状態の改善または緩和；および疾患の寛解（部分的であるか全体的であるかを問わない）が含まれる。
【0071】
本明細書において、「予防」とは、疾患の素因を有するか、または危険因子を有するが、まだ疾患の症状を示さない対象における疾患の発生を予防することを指す。また、予防には、以前に当該疾患に罹患した対象における疾患の再発を予防することも含まれる。
【0072】
「免疫疾患」という用語は、免疫系が損なわれ、変化し、または破壊され、したがって免疫療法アプローチ、すなわち自然免疫センサーを標的とする治療戦略で治療できるあらゆる疾患を指す。本発明の化合物および組成物の場合、標的となる自然免疫センサーはＴＬＲ４である。本発明によるＴＬＲ４を標的とする免疫療法アプローチで治療できる免疫疾患の例としては、特に、急性炎症（例えば、Ｓｗａｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．ＵＳＡ ２０２０，１１７，２６８９５－２６９０６；Ｋｕｚｍｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｖａｃｃｉｎｅｓ ２０１７，５，３４参照）、慢性疾患アレルギー（例えば、Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．Ｍｅｄ．２０１９，１８，７６１－７６８参照）、がん化学療法（例えば、Ａｗａｓｔｈｉ，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，５，３２８；Ｚａｎｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０２０，１２１，１６２３－１６３４参照）、感染性疾患（例えば、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００５，３６－４６参照）、メタボリックシンドローム疾患（例えば、Ｊｉａｌａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．，２０１４，９９，３９－４８）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）（例えば、Ｉｎｔ．ｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０２０，８８，１０７００３、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９，７５，１０５７９７参照）、免疫介在性肝炎（例えば、Ｈｅｒｃｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２２，１３，９０７５９１参照）、自己免疫疾患（例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃ．Ｒｅｖ．Ａｌｌｅｒｇ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１４，４７，１３６－１４７参照）、移植片拒絶病理（例えば、Ａｍ．Ｊ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００５；５，９６９－９７５、炎症性腸疾患（例えば、Ｄｅｊｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈｙｔｏｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．２０２１，３５，８３５－８４５、アテローム性動脈硬化症（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２００７，１１，８８－９５参照）および気道過敏性（例えば、Ｋｉｒｔｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２０，１１，５９９０８３参照）、特に、気道過敏性には、中でも、喘息およびアレルギー性鼻炎が含まれる。
【0073】
本発明の別の態様は、有効量の、式Ｉ’の化合物またはその医薬塩およびワクチン剤を含むワクチンに関する。
【0074】
本発明の治療用組成物は、免疫学的アジュバントとして、または共投与アジュバントのモジュレーターとして作用し、免疫系を刺激することによってワクチン剤によって誘発される免疫応答を増強することができる。免疫応答が増強されることにより、良好な安全性プロフィールを維持しながら、対象が本化合物を投与しない場合よりもワクチンに対してより旺盛に応答するようになる。他の実施態様では、治療組成物は免疫除去剤として作用し、処置された対象におけるワクチンに対する望ましくない免疫学的反応を予防または減少させることができる。
【0075】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物が、リン酸アルミニウムゲルおよび水酸化アルミニウムゲルを含むアルミニウム（Ａｌｕｍ）ベースのアジュバント、またはモノホスホリルリピドＡ（ＭＰＬ（登録商標））から選択されるアジュバントと共投与される、上記で定義されるワクチンに関する。
【0076】
別の実施形態では、本発明は、上記で定義したワクチンに関し、ここでワクチン剤は、死滅微生物、生きた弱毒微生物、トキソイドおよび不活化微生物または弱毒化微生物のフラグメント、合成ペプチド構築物または糖ペプチド構築物、リボ核酸（ＲＮＡ）ベースのワクチンまたはデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ベースのワクチンから選択される。
【0077】
別の実施形態では、本発明は上記で定義したワクチンに関し、ここでワクチン剤の微生物はウイルス、細菌または真菌である。
【0078】
別の実施態様では、本発明は上記で定義したワクチンに関し、ここでトキソイドは破傷風またはジフテリアトキソイドである。
【0079】
別の実施形態では、本発明は上記で定義したワクチンに関し、ここでＲＮＡはメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である。
【0080】
別の実施態様では、本発明は上記で定義したワクチンに関し、ここでＤＮＡはプラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）である。
【0081】
別の実施形態では、ＲＮＡベースのワクチンまたはＤＮＡベースのワクチンは、薬学的に許容される送達システムを含む。
【0082】
別の実施形態では、前記送達システムは非ウイルス性ベースまたはウイルス性ベースである。
【0083】
別の実施形態では、非ウイルスベースの送達システムは、カチオン性脂質、カチオン性ポリマー、分子ベースのシステム、およびナノ粒子ベースのシステムから選択される。
【0084】
別の実施形態では、ウイルスベースの送達システムは、改変アデノウイルス系および改変レンチウイルス系から選択される。
【0085】
さらに、本発明の別の態様は、それを必要とする対象における病理学的障害または状態の処置のための医薬の調製のための方法であって、以下の工程を含む方法に関する：（Ａ）（ａ）式Ｉ’の化合物の少なくとも１つ；（ｂ）式Ｉ’の化合物の少なくとも２つの混合物のいずれか１つを含む免疫調節剤を提供する工程；および（Ｂ）工程（Ａ）で提供される免疫調節化合物を、薬学的に許容される担体と混和する工程。
【0086】
以上を考慮すると、本発明は、代謝的に安定であり、ＴＬＲ４アンタゴニストまたはアゴニストの挙動を最適化するために選択的に修飾することができる、式Ｉの新規な糖脂質模倣物を提供する。本発明はまた、完全なα－アノマー立体選択性を有する前記糖脂質模倣物を調製する方法を提供することを目的とする。さらに、本発明は、式Ｉ’の糖脂質模倣物を含有する抗炎症剤またはワクチン製剤などの医薬品を提供する。
【0087】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料が、本発明の実施において使用され得る。本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む」という語およびその変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分、またはステップを除外することを意図するものではない。本発明の追加の目的、利点および特徴は、本明細書を検討することにより当業者に明らかになるか、または本発明の実施により知ることができる。以下の実施例および図面は、例示のために提供されるものであり、本発明を限定することを意図するものではない。
【0088】
〔図面の簡単な説明〕
図１．ＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物とＬＰＳで同時に処理し、ＬＰＳ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価したところ、いくつかの化合物が顕著な抑制機能を示した。
図１．ＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物とＬＰＳで同時に処理し、ＬＰＳ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価したところ、いくつかの化合物が顕著な抑制機能を示した。
【0089】
図２．骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ ｉｎ ｖｉｔｒｏ）におけるＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す。化合物４および１４は、骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）におけるＬＰＳ誘発炎症を抑制する能力について評価され、両者とも５０μＭでＩＬ－６の有意な抑制を示し、１０μＭおよび５０μＭでＴＮＦαの有意な抑制を示した。
【0090】
図３．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す。化合物２９の、Ｂ６マウスにおけるＬＰＳ誘発炎症をｉｎ ｖｉｖｏにおいて抑制する能力を、スキームに示されるように評価した。化合物２９は、ＬＰＳ処置後３０分の時間内に２回注射した場合、ＬＰＳ誘導血清ＴＮＦαを有意に抑制することが示された。
【0091】
図４．ＭＡＰＫファミリーのＥＲＫおよびｐ３８、ならびにＳＴＡＴ３が新規化合物によって抑制されることを示す。本発明の代表的化合物である化合物４および１４について、マルチプレックスビーズアレイを用いて、前記新規化合物がどのように抑制効果を発揮するかをシグナル伝達の観点から検討した。ＬＰＳ単独処理と比較して、化合物４および１４は、処理後３０分で、ＪＮＫではなく、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）であるＥＲＫおよびｐ３８のリン酸化を有意に減少させた。化合物１４によるＳＴＡＴ３のリン酸化の有意な低下も、処理後３０分で観察された。
【0092】
図５．αＧａｌＣｅｒ誘発炎症の抑制を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物とαＧａｌＣｅｒで同時に処理し、αＧａｌＣｅｒ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価したところ、いくつかの化合物が顕著な抑制機能を示した。
【0093】
図６．化合物の免疫刺激機能を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏでの脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物単独で処理し、化合物の免疫刺激機能を評価した。化合物２９のみが有意なＩＦＮγ分泌を誘導し、どの化合物も有意なＩＬ－４分泌を誘導できなかった。
【0094】
図７．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるオボアルブミン（ＯＶＡ）誘発気道過敏性（ＡＨＲ）の抑制を示す。選択した化合物１４および２９のｉｎ ｖｉｖｏでのＴｈ２炎症抑制能を、ＯＶＡ誘発ＡＨＲマウスモデルを用いて評価した。化合物２９はＡＨＲを有意に抑制することが確認された。
【0095】
図８．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道炎症（ＢＡＬＦ）に対する抑制を示す。ＯＶＡ誘発ＡＨＲ実験のマウスからの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を、それらのＩＬ－１３およびＩＬ－４レベルについて調べた。化合物２９は、ＩＬ－１３とＩＬ－４の両方のレベルを有意に抑制することが示された。
【0096】
図９．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道炎症に対する抑制を示す（肺タンパク質）。ＯＶＡ誘発ＡＨＲ実験のマウスの肺を、ＩＬ－１３およびＩＬ－４タンパク質レベルについて調べた。化合物２９のみがＩＬ－１３の有意な抑制を示し、ＩＬ－４の有意な抑制は、検討した化合物において観察されなかった。
【0097】
図１０．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道炎症に対する抑制を示す（肺ｍＲＮＡ）。ＯＶＡ誘導ＡＨＲ実験のマウスからの肺を、それらのＩＬ－１３およびＩＬ－４ ｍＲＮＡレベルについて調べた。化合物１４および２９はいずれも、ＩＬ－１３およびＩＬ－４のｍＲＮＡレベルを有意に抑制した。
【0098】
図１１．ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物のアジュバント機能を示す。選択した化合物２９のｉｎ ｖｉｖｏでのアジュバント機能を、Ｂ６マウスに注射した後に誘導されるＩＦＮγおよびＩＬ－４の血清レベルを測定することにより評価した。化合物２９は、注射の２時間後にＩＦＮγおよびＩＬ－４の両方を誘導する有意な能力を示し、注射の１８時間後にも有意に検出可能なレベルのＩＦＮγを示した。
【0099】
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明の実施形態を説明するためのものであり、限定的に解釈されることを意図していない。
以下の実施例は、本発明の実施形態を説明するためのものであり、限定的に解釈されることを意図していない。
【0100】
（方法）
以下の実施例で開示した調製で使用したすべての試薬および溶媒は、市販のものを購入し、特に指定がない限り、さらに精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋでコーティングしたアルミニウムシート上で、ＵＶ光（λ２５４ｎｍ）による可視化、および１０％エタノール性Ｈ２ＳＯ４、０．１％エタノール性ニンヒドリンで炭化し、１００℃で加熱することにより実施した。分取の目的で、カラムクロマトグラフィーはＳｉｌｉｃｅ６０Ａ．Ｃ．Ｃ．Ｃｈｒｏｍａｇｅｌ（ＳＤＳ７０－２００、３５－７０μｍ）で行った。光回転は、Ｊａｓｃｏ Ｐ－２０００偏光計を用い、２０±２℃、１ｃｍチューブ内で、ナトリウムランプ（λ５８９ｎｍ）を用いて測定した。元素分析はＩｎｓｔｉｔｕｔｏ ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｅｓ Ｑｕｉｍｉｃａｓ（セビリア、スペイン）で元素分析装置Ｌｅｃｏ ＣＨＮＳ－９３２ ｏ Ｌｅｃｏ ＴｒｕＳｐｅｃ ＣＨＮを用いて行った。ＮＭＲ実験はＢｒｕｋｅｒ ３００ ＡＤＶＡＮＣＥおよび５００ ＤＲＸを用い、３００（７５．５）、５００（１２５．７、２０２）ＭＨｚで行った。１次元ＴＯＣＳＹ、２次元ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣおよびＨＳＱＣ実験がＮＭＲ割り当ての補助に使用された。化学シフトの値は、内部標準として溶媒テトラメチルシラン（ＣＤＣｌ３）を使用し、ｐｐｍ（ｐａｒｔ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で示した。カップリング定数（Ｊ）の値はＨｚで測定されている。シグナルの多重度を示す略号は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロードシングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、およびｍ（マルチプレット）である。マススペクトル（高分解能マススペクトル）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ Ｅｓｑｕｉｒｅ６０００ＴＭ（ＬＴＱ－Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬ ＥＴＤ）で実施した。サンプルは、３０～２８０℃に加熱した固体プローブを介して導入した。イオン化源としてＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）を用い、溶媒としてメタノールを使用した。サンプルはコールパーマーシリンジを用い、２μｌ／ｍｉｎの流速で直接注入した。イオンは、ラジオ周波数（Ω＝７８１．２５ｋＨｚ）の３分の１の多極共鳴での共鳴放出を使って、単位分解能で１３０００Ｄａ／ｓのスキャン速度で、３００Ｄａと３０００Ｄａの間でスキャンされた。
以下の実施例で開示した調製で使用したすべての試薬および溶媒は、市販のものを購入し、特に指定がない限り、さらに精製することなく使用した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０Ｆ２５４Ｍｅｒｃｋでコーティングしたアルミニウムシート上で、ＵＶ光（λ２５４ｎｍ）による可視化、および１０％エタノール性Ｈ２ＳＯ４、０．１％エタノール性ニンヒドリンで炭化し、１００℃で加熱することにより実施した。分取の目的で、カラムクロマトグラフィーはＳｉｌｉｃｅ６０Ａ．Ｃ．Ｃ．Ｃｈｒｏｍａｇｅｌ（ＳＤＳ７０－２００、３５－７０μｍ）で行った。光回転は、Ｊａｓｃｏ Ｐ－２０００偏光計を用い、２０±２℃、１ｃｍチューブ内で、ナトリウムランプ（λ５８９ｎｍ）を用いて測定した。元素分析はＩｎｓｔｉｔｕｔｏ ｄｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｃｉｏｎｅｓ Ｑｕｉｍｉｃａｓ（セビリア、スペイン）で元素分析装置Ｌｅｃｏ ＣＨＮＳ－９３２ ｏ Ｌｅｃｏ ＴｒｕＳｐｅｃ ＣＨＮを用いて行った。ＮＭＲ実験はＢｒｕｋｅｒ ３００ ＡＤＶＡＮＣＥおよび５００ ＤＲＸを用い、３００（７５．５）、５００（１２５．７、２０２）ＭＨｚで行った。１次元ＴＯＣＳＹ、２次元ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣおよびＨＳＱＣ実験がＮＭＲ割り当ての補助に使用された。化学シフトの値は、内部標準として溶媒テトラメチルシラン（ＣＤＣｌ３）を使用し、ｐｐｍ（ｐａｒｔ ｐｅｒ ｍｉｌｌｉｏｎ）で示した。カップリング定数（Ｊ）の値はＨｚで測定されている。シグナルの多重度を示す略号は、ｓ（シングレット）、ｂｓ（ブロードシングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、およびｍ（マルチプレット）である。マススペクトル（高分解能マススペクトル）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ Ｅｓｑｕｉｒｅ６０００ＴＭ（ＬＴＱ－Ｏｒｂｉｔｒａｐ ＸＬ ＥＴＤ）で実施した。サンプルは、３０～２８０℃に加熱した固体プローブを介して導入した。イオン化源としてＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）を用い、溶媒としてメタノールを使用した。サンプルはコールパーマーシリンジを用い、２μｌ／ｍｉｎの流速で直接注入した。イオンは、ラジオ周波数（Ω＝７８１．２５ｋＨｚ）の３分の１の多極共鳴での共鳴放出を使って、単位分解能で１３０００Ｄａ／ｓのスキャン速度で、３００Ｄａと３０００Ｄａの間でスキャンされた。
【0101】
（材料）
例示的な開示では、本発明の特定の化合物の合成に使用される以下の前駆体は、公知の方法で入手した：
（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－５Ｎ，６Ｏ－オキソメチリデンノジリマイシン３５は、Ｖ．Ｍ．Ｄｉａｚ Ｐｅｒｅｚ，Ｍ．Ｉ．Ｇａｒｃｉａ Ｍｏｒｅｎｏ，Ｃ．Ｏｒｔｉｚ Ｍｅｌｌｅｔ，Ｊ．Ｆｕｅｎｔｅｓ，Ｊ．Ｃ．Ｄｉａｚ Ａｒｒｉｂａｓ，Ｆ．Ｊ．Ｃａｎａｄａ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｇａｒｃｉａ Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１３６－１４３に記載されている方法で調製した。
例示的な開示では、本発明の特定の化合物の合成に使用される以下の前駆体は、公知の方法で入手した：
（１Ｒ）－１，２，３，４－テトラ－Ｏ－アセチル－５Ｎ，６Ｏ－オキソメチリデンノジリマイシン３５は、Ｖ．Ｍ．Ｄｉａｚ Ｐｅｒｅｚ，Ｍ．Ｉ．Ｇａｒｃｉａ Ｍｏｒｅｎｏ，Ｃ．Ｏｒｔｉｚ Ｍｅｌｌｅｔ，Ｊ．Ｆｕｅｎｔｅｓ，Ｊ．Ｃ．Ｄｉａｚ Ａｒｒｉｂａｓ，Ｆ．Ｊ．Ｃａｎａｄａ ａｎｄ Ｊ．Ｍ．Ｇａｒｃｉａ Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５，１３６－１４３に記載されている方法で調製した。
【0102】
【化9】
【0103】
Ｎ－（オクチル）スルファミドは、Ｋ．Ｓｕｔｈａｇａｒ，Ａ．Ｊ．Ａ．Ｗａｔｓｏｎ，Ｂ．Ｌ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｆａｉｒｎｂａｎｋｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，１０２，１５３－１６６に記載されている方法で調製した。
【0104】
【化10】
【0105】
Ｎ－（ドデシル）スルファミドは、Ｋ．Ｓｕｔｈａｇａｒ，Ａ．Ｊ．Ａ．Ｗａｔｓｏｎ，Ｂ．Ｌ．Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ａ．Ｊ．Ｆａｉｒｎｂａｎｋｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０１５，１０２，１５３－１６６に記載されている方法で調製した。
【0106】
【化11】
【0107】
Ｏ－オクチルスルファメートは、Ｓ．Ａｈｍｅｄ，Ｋ．Ｊａｍｅｓ，Ｃ．Ｐ．Ｏｗｅｎ，Ｃ．Ｋ．Ｐａｔｅｌａ ａｎｄ Ｌ．Ｓａｍｐｓｏｎｃ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００２，１２，１２７９－１２８２に記載されている方法で調製した。
【0108】
【化12】
【0109】
Ｏ－ドデシルスルファメートはＪ．－Ｙ．Ｗｉｎｕｍ，Ｄ．Ｖｕｌｌｏ，Ａ．Ｃａｓｉｎｉ，Ｊ．－Ｌ．Ｍｏｎｔｅｒｏ，Ａ．Ｓｃｏｚｚａｆａｖａ， ａｎｄ Ｃ．Ｔ．Ｓｕｐｕｒａｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５４７１－５４７７に記載されている方法で調製した。
【0110】
【化13】
【0111】
Ｏ－ヘキサデシルスルファメートはＪ．－Ｙ．Ｗｉｎｕｍ，Ｄ．Ｖｕｌｌｏ，Ａ．Ｃａｓｉｎｉ，Ｊ．－Ｌ．Ｍｏｎｔｅｒｏ，Ａ．Ｓｃｏｚｚａｆａｖａ， ａｎｄ Ｃ．Ｔ．Ｓｕｐｕｒａｎ，Ｊ． Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，５４７１－５４７７に記載されている方法で調製した。
【0112】
【化14】
【0113】
オクチルスルホンアミドは、Ｄ．Ｚｈｏｎｇ，Ｄ．Ｗｕ，Ｙ．Ｚｈａｎｇ，Ｚ．Ｌｕ，Ｍ．Ｕｓｍａｎ，Ｗ．Ｌｉｕ，Ｘ．Ｌｕ ａｎｄ Ｗ．－Ｂ．Ｌｉｕ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１９，２１，５８０８－５８１２に記載されている方法で調製した。
【0114】
【化15】
【0115】
α－ＧａｌＣｅｒ（αＧＣ、ＫＲＮ７０００）はフナコシ（東京、日本）から購入した。ＲＰＭＩ１６４０、ＤＭＥＭ、新生仔牛血清（ＮＢＣＳ）および赤血球（ＲＢＣ）溶解バッファーはＧｉｂｃｏ（ウォルサム、マサチューセッツ州、米国）から購入した。ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はＨｙＣｌｏｎｅ（ローガン、ユタ州、米国）から購入した。組換えマウスＩＬ－２およびＧＭ－ＣＳＦは、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ（サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）およびＰｅｐｒｏＴｅｃｈ（ロッキーヒル、ニュージャージー州、米国）から購入した。組換えヒトＩＬ－２は、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社（サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）から購入した。オボアルブミン（ＯＶＡ）はＷｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ（フリーホールド、ニュージャージー州、米国）から購入した。
【0116】
（マウス）
８～１０週齢のＣ５７ＢＬ／６およびＢＡＬＢ／ｃ雌マウスはＮａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（台北、台湾）から購入した。すべての動物は病原体のない特定の条件下で飼育された。
８～１０週齢のＣ５７ＢＬ／６およびＢＡＬＢ／ｃ雌マウスはＮａｔｉｏｎａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｅｒ（台北、台湾）から購入した。すべての動物は病原体のない特定の条件下で飼育された。
【0117】
（マウス脾臓細胞およびヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）のｉｎ ｖｉｔｒｏ培養）
脾臓全体をマウスから外科的に摘出し、機械的に解離させて脾臓細胞の単細胞懸濁液とし、これを完全ＲＰＭＩ１６４０培地（ｃＲＰＭＩ）で培養した。健康なボランティアのヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ－１０７７（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いた勾配遠心分離により全血から採取した。
脾臓全体をマウスから外科的に摘出し、機械的に解離させて脾臓細胞の単細胞懸濁液とし、これを完全ＲＰＭＩ１６４０培地（ｃＲＰＭＩ）で培養した。健康なボランティアのヒト末梢血単核球（ＰＢＭＣ）は、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ－１０７７（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いた勾配遠心分離により全血から採取した。
【0118】
（Ｉｎ ｖｉｖｏ治療）
オボアルブミン（ＯＶＡ）チャレンジのために、マウスは２％アルヒドロゲルアジュバント（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社製）を用いて５０μｇのＯＶＡで腹腔内（ｉ．ｐ．）感作された。感作後７日目に５０μｇのＯＶＡで３回、毎日または１日おきにマウスを感作した。最後のＯＶＡチャレンジの翌日にマウスを犠牲にした。
オボアルブミン（ＯＶＡ）チャレンジのために、マウスは２％アルヒドロゲルアジュバント（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ社製）を用いて５０μｇのＯＶＡで腹腔内（ｉ．ｐ．）感作された。感作後７日目に５０μｇのＯＶＡで３回、毎日または１日おきにマウスを感作した。最後のＯＶＡチャレンジの翌日にマウスを犠牲にした。
【0119】
（気道過敏症（ＡＨＲ）の測定）
マウスは体重１ｋｇあたり１００ｍｇのペントバルビタール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で麻酔され、気管切開され、ＦｉｎｅＰｏｉｎｔｅ ＲＣシステム（Ｂｕｘｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ウィルミントン、ノースカロライナ州）を介して機械的に換気された。肺機能は、エアロゾル化メタコリン（１．２５～４０ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の増量に反応する肺抵抗と動的コンプライアンスを測定することで評価した。
マウスは体重１ｋｇあたり１００ｍｇのペントバルビタール（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）で麻酔され、気管切開され、ＦｉｎｅＰｏｉｎｔｅ ＲＣシステム（Ｂｕｘｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｓｙｓｔｅｍｓ、ウィルミントン、ノースカロライナ州）を介して機械的に換気された。肺機能は、エアロゾル化メタコリン（１．２５～４０ｍｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）の増量に反応する肺抵抗と動的コンプライアンスを測定することで評価した。
【0120】
（気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）の採取と分析）
気管を露出させた後、２％子牛胎児血清（ＦＣＳ）を添加した１ｍＬのＰＢＳで肺を２回洗浄した。ＢＡＬＦをプールし、ＢＡＬ細胞を遠心分離でペレット化し、サイトスピンスライドに固定した。スライドをＤｉｆｆ－Ｑｕｉｋ溶液（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）で染色し、ＢＡＬ鑑別細胞数を算出した。
気管を露出させた後、２％子牛胎児血清（ＦＣＳ）を添加した１ｍＬのＰＢＳで肺を２回洗浄した。ＢＡＬＦをプールし、ＢＡＬ細胞を遠心分離でペレット化し、サイトスピンスライドに固定した。スライドをＤｉｆｆ－Ｑｕｉｋ溶液（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ）で染色し、ＢＡＬ鑑別細胞数を算出した。
【0121】
（フローサイトメトリー）
単一細胞懸濁液を、固定可能な生存率色素ｅＦｌｕｏｒ（登録商標）７８０（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）で４℃で３０分間染色し、モノクローナル抗体で表面染色する前に、抗ＣＤ１６／３２（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社製）ブロッキング抗体でＦｃレセプターをブロックした。
単一細胞懸濁液を、固定可能な生存率色素ｅＦｌｕｏｒ（登録商標）７８０（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）で４℃で３０分間染色し、モノクローナル抗体で表面染色する前に、抗ＣＤ１６／３２（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ社製）ブロッキング抗体でＦｃレセプターをブロックした。
【0122】
（統計）
データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を用いて解析した。統計解析は、スチューデントのｔ検定および二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行った。
データはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、サンディエゴ、カリフォルニア州、米国）を用いて解析した。統計解析は、スチューデントのｔ検定および二元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて行った。
【0123】
［例１．化合物１の合成］
化合物１は、トリエチルホスファイト（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）３）とグリコシルアジド誘導体３６との反応により調製した。化合物３６は、以下に記載する手順に従って、スキーム１に描かれているように、化合物３５から順番に調製した。
化合物１は、トリエチルホスファイト（Ｐ（＝Ｏ）（ＯＥｔ）３）とグリコシルアジド誘導体３６との反応により調製した。化合物３６は、以下に記載する手順に従って、スキーム１に描かれているように、化合物３５から順番に調製した。
【0124】
【化16】
【0125】
０°Ｃに冷却した、乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に３５（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、３３％のＨＢｒのＡｃＯＨ溶液（０．１８ｍＬ）をゆっくりと加え、混合物を５分間撹拌した。その後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。こうして生成したブロモ誘導体は、さらに精製することなく次の反応に直接使用した。乾燥ＤＭＦ（６．６ｍＬ）中の前記粗臭化物の溶液に、ＮａＮ３（２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＡｒ雰囲気下で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、カラムクロマトグラフィー（１：４→１：３ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製して３６を得た。収量：８２ｍｇ（２工程にわたって収率８６％）。Ｒｆ０．５６（２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ －１２．４（ｃ１．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．１Ｈｚ Ｈ－１），５．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝１０．４Ｈｚ，Ｊ４，５＝６．６Ｈｚ，Ｈ－４），５．０９－５．０３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），４．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝８．９Ｈｚ，Ｊ，５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２１（ｔ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．９７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．１３，２．０９，２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１６９．８－１６８．５（ＣＯエステル），１５６．５（ＣＯカルバメート），７２．７－７２．６（Ｃ－３，Ｃ－４），７１．８（Ｃ－２），６８．４（Ｃ－５），６７．６（Ｃ－６），５２．６（Ｃ－１），２０．６（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４Ｏ８：Ｃ４３．８２，Ｈ４．５３，Ｎ１５．７３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４３．８９，Ｈ４．６０，Ｎ１５．５７。
【0126】
続く工程で、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３６（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルホスファイト（０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡｒ雰囲気下で加えた。この混合物を１８時間撹拌した。ホスホルアミデート（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液をさらに５時間撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 ４：１アセトン－トルエン→ＭｅＯＨ）で精製し、１を得た。収量：８６ｍｇ（８４％）。Ｒｆ０．５１（１：１アセトン－トルエン）。［α］Ｄ －３．７３（ｃ１．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．３Ｈｚ，Ｈ－３），５．１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－２），４．７９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝９．６Ｈｚ，Ｊ１，Ｐ＝１１．２Ｈｚ，Ｈ－１），４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝９．５Ｈｚ，Ｊ５，６ａ＝６．９Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝２．７Ｈｚ Ｈ－６ｂ），４．０９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．０８（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），２．０６（ｓ，６Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．３（ｍ，６Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．３，１６９．９，１６９．８（ＣＯエステル），１５６．７（ＣＯカルバメート），７２．７（Ｃ－３），７１．０（Ｃ－２），６９．８（Ｃ－４），６４．７（Ｃ－１，Ｃ－６），６３．０（ＣＨ２Ｏ），５５．９（Ｃ－５），１９．３（ＣＨ３ＣＯ），１９．１（ＣＨ３ＣＯ），１９．０（ＣＨ３ＣＯ），１５．１－１４．９（ＣＨ３）。３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．４９。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ２Ｏ１１Ｐ：Ｃ４３．７８，Ｈ５．８４，Ｎ６．０１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４３．８７，Ｈ５．８９，Ｎ５．６７。
【0127】
［例２．化合物２の合成］
化合物２は、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の１（６５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（５６μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、およびカラムクロマトグラフィー（４：１ アセトン－トルエン→ＭｅＯＨ）による精製を行って得た。収量：４５ｍｇ（９５％）。Ｒｆ０．５０（３０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ －１．０９（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．３６（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ－１），４．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－４），４．１３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６ａ，Ｈ－６ｂ），３．２４（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－３），１．３１（ｂｔ，６Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５７．４（ＣＯカルバメート），７６．８（Ｃ－３），７３．１（Ｃ－４），７１．６（Ｃ－２），６７．１（Ｃ－６），６４．９（Ｃ－１），６２．７（ＣＨ２Ｏ），５８．３（Ｃ－５），１５．０（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２１Ｎ２Ｏ８Ｐ：Ｃ３８．８３，Ｈ６．２２，Ｎ８．２３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ３８．７３，Ｈ６．０２，Ｎ８．０１。
化合物２は、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の１（６５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（５６μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、およびカラムクロマトグラフィー（４：１ アセトン－トルエン→ＭｅＯＨ）による精製を行って得た。収量：４５ｍｇ（９５％）。Ｒｆ０．５０（３０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ －１．０９（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ４．３６（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ－１），４．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－４），４．１３（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．５８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６ａ，Ｈ－６ｂ），３．２４（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－３），１．３１（ｂｔ，６Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５７．４（ＣＯカルバメート），７６．８（Ｃ－３），７３．１（Ｃ－４），７１．６（Ｃ－２），６７．１（Ｃ－６），６４．９（Ｃ－１），６２．７（ＣＨ２Ｏ），５８．３（Ｃ－５），１５．０（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２１Ｎ２Ｏ８Ｐ：Ｃ３８．８３，Ｈ６．２２，Ｎ８．２３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ３８．７３，Ｈ６．０２，Ｎ８．０１。
【0128】
［例３．化合物３の合成］
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３６（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリオクチルホスファイト（０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡｒ雰囲気下で加えた。この混合物を１８時間撹拌した。ホスホルアミデート（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液をさらに５時間撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：３→１：１→４：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製した。収量：１００ｍｇ（７０％）。Ｒｆ０．２５（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ －２．１２（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５，Ｈ－４），５．０６（ｔ，１Ｈ，Ｈ－２），４．７３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，ＮＨ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ１，２＝１０．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．５４（ｂｄｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，Ｐ＝９．９Ｈｚ，ＮＨ），４．２８（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－６ａ），４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．０７，２．０１（２ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．７６－０．７０（ｍ，３０Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．８，１６９．６，１６９．５（ＣＯエステル），１５６．４（ＣＯカルバメート），７２．４（Ｃ－３），７０．４（Ｃ－２），６９．７（Ｃ－４），６７．４（ＣＨ２Ｏ），６５．６（Ｃ－１），６４．５（Ｃ－６），５６．４（Ｃ－５），４６．６－１０．５（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５１Ｎ２Ｏ１１Ｐ：Ｃ５４．８８，Ｈ８．１０，Ｎ４．４１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５５．１２，Ｈ７．９６，Ｎ４．４１。
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３６（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリオクチルホスファイト（０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡｒ雰囲気下で加えた。この混合物を１８時間撹拌した。ホスホルアミデート（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を反応混合物に添加し、溶液をさらに５時間撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：３→１：１→４：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製した。収量：１００ｍｇ（７０％）。Ｒｆ０．２５（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ －２．１２（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５，Ｈ－４），５．０６（ｔ，１Ｈ，Ｈ－２），４．７３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，ＮＨ＝１１．５Ｈｚ，Ｊ１，２＝１０．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．５４（ｂｄｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，Ｐ＝９．９Ｈｚ，ＮＨ），４．２８（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－６ａ），４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．０７，２．０１（２ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．７６－０．７０（ｍ，３０Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．８，１６９．６，１６９．５（ＣＯエステル），１５６．４（ＣＯカルバメート），７２．４（Ｃ－３），７０．４（Ｃ－２），６９．７（Ｃ－４），６７．４（ＣＨ２Ｏ），６５．６（Ｃ－１），６４．５（Ｃ－６），５６．４（Ｃ－５），４６．６－１０．５（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５１Ｎ２Ｏ１１Ｐ：Ｃ５４．８８，Ｈ８．１０，Ｎ４．４１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５５．１２，Ｈ７．９６，Ｎ４．４１。
【0129】
［例４．化合物４の合成］
化合物４は、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３（１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（６３μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、およびカラムクロマトグラフィー（５０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）による精製を行って得た。収量：６８ｍｇ（８５％）。Ｒｆ０．７０（５０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ －６．５５（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２６（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ－１），４．２１（ｂｔ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－４），３．９７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．４３（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝Ｊ５，６ａ＝８．４９Ｈｚ，Ｈ－５），３．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６ａ，Ｈ－６ｂ），３．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９Ｈｚ，Ｈ－３），１．６－０．７（ｍ，３０Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５７．５（ＣＯカルバメート），７３．２（Ｃ－３），７１．２（Ｃ－６），６７．４（Ｃ－２），６７．１（Ｃ－４），６５．６（ＣＨ２Ｏ），６５．０（Ｃ－１），５８．４（Ｃ－５），４５．７－１０．５（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．８３。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ４５Ｎ２Ｏ８Ｐ：Ｃ５４．３２，Ｈ８．９２，Ｎ５．５１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５４．０７，Ｈ８．７１，Ｎ５．２２。
化合物４は、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３（１００ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（６３μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、およびカラムクロマトグラフィー（５０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）による精製を行って得た。収量：６８ｍｇ（８５％）。Ｒｆ０．７０（５０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ －６．５５（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２６（ｂｄ，１Ｈ，Ｈ－１），４．２１（ｂｔ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－４），３．９７（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．４３（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝Ｊ５，６ａ＝８．４９Ｈｚ，Ｈ－５），３．３１（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６ａ，Ｈ－６ｂ），３．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９Ｈｚ，Ｈ－３），１．６－０．７（ｍ，３０Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５７．５（ＣＯカルバメート），７３．２（Ｃ－３），７１．２（Ｃ－６），６７．４（Ｃ－２），６７．１（Ｃ－４），６５．６（ＣＨ２Ｏ），６５．０（Ｃ－１），５８．４（Ｃ－５），４５．７－１０．５（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝６．８３。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ４５Ｎ２Ｏ８Ｐ：Ｃ５４．３２，Ｈ８．９２，Ｎ５．５１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５４．０７，Ｈ８．７１，Ｎ５．２２。
【0130】
［例５．化合物５の合成］
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３６（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリドデシルホスファイト（０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡｒ雰囲気下で加えた。この混合物を１８時間撹拌した。ホスホルアミデート（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を反応混合物に加え、溶液をさらに５時間撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：３→４：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製した。収量：８２ｍｇ（７９％）。Ｒｆ０．４５（２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋８．０１（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．６，Ｈ－４），５．０６（ｔ，１Ｈ，Ｈ－２），４．７４（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，ＮＨ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ１，２＝１０．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．５３（ｂｄｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，Ｐ＝９．４Ｈｚ，ＮＨ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝９．０Ｈｚ，Ｊ５，６ａ＝６．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１６（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．９６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．０７，２．０２（２ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．６５－０．７（ｍ，５０Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．８，１６９．７，１６９．５（ＣＯエステル），１５６．４（ＣＯカルバメート），７２．４（Ｃ－３），７０．４（Ｃ－２），６９．７（Ｃ－４），６７．０（ＣＨ２Ｏ），６５．６（Ｃ－１），６４．５（Ｃ－６），５６．５（Ｃ－５），３１．９－３４．０（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．９９。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝７６９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ６７Ｎ２Ｏ１１Ｐ：Ｃ５９．５０，Ｈ９．０４，Ｎ３．７５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５９．３９，Ｈ９．１１，Ｎ３．６２。
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３６（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリドデシルホスファイト（０．２３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡｒ雰囲気下で加えた。この混合物を１８時間撹拌した。ホスホルアミデート（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を反応混合物に加え、溶液をさらに５時間撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで２回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：３→４：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製した。収量：８２ｍｇ（７９％）。Ｒｆ０．４５（２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋８．０１（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．６，Ｈ－４），５．０６（ｔ，１Ｈ，Ｈ－２），４．７４（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，ＮＨ＝１１．７Ｈｚ，Ｊ１，２＝１０．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．５３（ｂｄｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，Ｐ＝９．４Ｈｚ，ＮＨ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝９．０Ｈｚ，Ｊ５，６ａ＝６．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１６（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．９６（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．０７，２．０２（２ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．６５－０．７（ｍ，５０Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．８，１６９．７，１６９．５（ＣＯエステル），１５６．４（ＣＯカルバメート），７２．４（Ｃ－３），７０．４（Ｃ－２），６９．７（Ｃ－４），６７．０（ＣＨ２Ｏ），６５．６（Ｃ－１），６４．５（Ｃ－６），５６．５（Ｃ－５），３１．９－３４．０（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝５．９９。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝７６９．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ３７Ｈ６７Ｎ２Ｏ１１Ｐ：Ｃ５９．５０，Ｈ９．０４，Ｎ３．７５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５９．３９，Ｈ９．１１，Ｎ３．６２。
【0131】
［例６．化合物６の合成］
化合物６は、ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中の５（８０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（４３μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、およびカラムクロマトグラフィー（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）による精製を行って得た。収量：６５ｍｇ（９７％）。Ｒｆ０．７０（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋１０．７０（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２９（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－１），４．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－４），３．９８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．４３（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ－５），３．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６ａ，Ｈ－６ｂ），３．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．２Ｈｚ，Ｈ－３），１．６２－０．８４（ｍ，５０Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５７．６（ＣＯカルバメート），７３．０（Ｃ－３），７１．１（Ｃ－６），６７．３（Ｃ－２），６７．２（Ｃ－４），６７．１（ＣＨ２Ｏ），６５．１（Ｃ－１），５８．３（Ｃ－５），３１．８－１３．９（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０７。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ６１Ｎ２Ｏ８Ｐ：Ｃ５９．９８，Ｈ９．９０，Ｎ４．５１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５９．７１，Ｈ９．８０，Ｎ４．１９。
化合物６は、ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）中の５（８０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ（４３μＬ）中の１Ｍ ＮａＯＭｅで処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、およびカラムクロマトグラフィー（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）による精製を行って得た。収量：６５ｍｇ（９７％）。Ｒｆ０．７０（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋１０．７０（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ４．２９（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－１），４．２３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－４），３．９８（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．４３（ｂｔ，１Ｈ，Ｈ－５），３．３３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－６ａ，Ｈ－６ｂ），３．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．２Ｈｚ，Ｈ－３），１．６２－０．８４（ｍ，５０Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５７．６（ＣＯカルバメート），７３．０（Ｃ－３），７１．１（Ｃ－６），６７．３（Ｃ－２），６７．２（Ｃ－４），６７．１（ＣＨ２Ｏ），６５．１（Ｃ－１），５８．３（Ｃ－５），３１．８－１３．９（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。３１Ｐ ＮＭＲ（１２１．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．０７。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６４３．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ３１Ｈ６１Ｎ２Ｏ８Ｐ：Ｃ５９．９８，Ｈ９．９０，Ｎ４．５１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５９．７１，Ｈ９．８０，Ｎ４．１９。
【0132】
［例７．化合物７の合成］
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３５（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、市販のＮ－（ブチル）スルファミド（０．１５９ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（３３μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー、（溶離液１：２→１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、７を得た。収量：４８ｍｇ（７７％）。Ｒｆ０．６０（２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋４６．１０（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．４５（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｊ１，ＮＨ＝３．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．３９（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），５．１６（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝５．８Ｈｚ，ＮＨ－ＣＨ２），５．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．４Ｈｚ，Ｈ－４），４．４６（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．８Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２７（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．０９，２．０４，２．０２（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．８９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．１，１６８．８，１６８．１（ＣＯエステル），１５５．１（ＣＯカルバメート），７１．４（Ｃ－４），６８．１（Ｃ－２），６８．１（Ｃ－３），６６．１（Ｃ－６），５８．７（Ｃ－１），５０．５（Ｃ－５），４２．０（ＣＨ２Ｎ），１９．５（ＣＨ２，ＣＨ３ＣＯ），１８．７（ＣＨ２），１２．５（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ１０Ｓ：Ｃ４３．８７，Ｈ５．８５，Ｎ９．０３，Ｓ６．８９。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４３．８１，Ｈ５．７７，Ｎ８．８９，Ｓ６．６１。
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３５（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、市販のＮ－（ブチル）スルファミド（０．１５９ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（３３μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー、（溶離液１：２→１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、７を得た。収量：４８ｍｇ（７７％）。Ｒｆ０．６０（２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋４６．１０（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．４５（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｊ１，ＮＨ＝３．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．３９（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），５．１６（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝５．８Ｈｚ，ＮＨ－ＣＨ２），５．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．４Ｈｚ，Ｈ－４），４．４６（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．８Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２７（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），４．１５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．９６（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．０９，２．０４，２．０２（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．５２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．８９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１６９．１，１６８．８，１６８．１（ＣＯエステル），１５５．１（ＣＯカルバメート），７１．４（Ｃ－４），６８．１（Ｃ－２），６８．１（Ｃ－３），６６．１（Ｃ－６），５８．７（Ｃ－１），５０．５（Ｃ－５），４２．０（ＣＨ２Ｎ），１９．５（ＣＨ２，ＣＨ３ＣＯ），１８．７（ＣＨ２），１２．５（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ１０Ｓ：Ｃ４３．８７，Ｈ５．８５，Ｎ９．０３，Ｓ６．８９。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４３．８１，Ｈ５．７７，Ｎ８．８９，Ｓ６．６１。
【0133】
［例８．化合物８の合成］
化合物８は、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の７（６６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（５６μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：４８ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．３０（８０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋３２．５３（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ａ＝５．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），３．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．９（ＣＯカルバメート），７３．８（Ｃ－４），７３．０９（Ｃ－２），７０．０（Ｃ－３），６６．５（Ｃ－６），６２．９（Ｃ－１），５３．２（Ｃ－５），４２．２（ＣＨ２Ｎ），３１．３（ＣＨ２），１９．５（ＣＨ２），１２．６（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３Ｏ７Ｓ：Ｃ３８．９３，Ｈ６．２４，Ｎ１２．３８，Ｓ９．４５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ３８．７６，Ｈ６．０４，Ｎ１２．１１，Ｓ９．１８。
化合物８は、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の７（６６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（５６μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：４８ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．３０（８０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋３２．５３（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ａ＝５．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５６（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），３．０２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．５５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．４０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），０．９６（ｔ，３Ｈ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．９（ＣＯカルバメート），７３．８（Ｃ－４），７３．０９（Ｃ－２），７０．０（Ｃ－３），６６．５（Ｃ－６），６２．９（Ｃ－１），５３．２（Ｃ－５），４２．２（ＣＨ２Ｎ），３１．３（ＣＨ２），１９．５（ＣＨ２），１２．６（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．１３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ２１Ｎ３Ｏ７Ｓ：Ｃ３８．９３，Ｈ６．２４，Ｎ１２．３８，Ｓ９．４５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ３８．７６，Ｈ６．０４，Ｎ１２．１１，Ｓ９．１８。
【0134】
［例９．化合物９の合成］
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３５（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（オクチル）スルファミド（０．１５９ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（３３μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で添加した。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：３→１：２→１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製した。収量：４８ｍｇ（７０％）。Ｒｆ０．７０（２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋５４．９２（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．４９（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｊ１， ＮＨ＝２．７Ｈｚ，Ｈ－１），５．４１（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），５．１９（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝５．８Ｈｚ，ＮＨ－ＣＨ２），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｔ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１３，２．０８，２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．７３－０．８（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．１，１６９．７，１６９．０（ＣＯエステル），１５６．２（ＣＯカルバメート），７２．５（Ｃ－４），６９．２（Ｃ－２），６９．１（Ｃ－３），６７．２（Ｃ－６），５９．７（Ｃ－１），５１．５（Ｃ－５），４３．３（ＣＨ２Ｎ），３１．７－１４．０（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３５Ｎ３Ｏ１０Ｓ：Ｃ４８．３６，Ｈ６．７６，Ｎ８．０６，Ｓ６．１５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４８．４８，Ｈ６．８５，Ｎ７．８５，Ｓ５．９２。
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３５（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（オクチル）スルファミド（０．１５９ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（３３μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で添加した。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：３→１：２→１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製した。収量：４８ｍｇ（７０％）。Ｒｆ０．７０（２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋５４．９２（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４９（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．４９（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｊ１， ＮＨ＝２．７Ｈｚ，Ｈ－１），５．４１（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），５．１９（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝５．８Ｈｚ，ＮＨ－ＣＨ２），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９８（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｔ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１３，２．０８，２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．７３－０．８（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．１，１６９．７，１６９．０（ＣＯエステル），１５６．２（ＣＯカルバメート），７２．５（Ｃ－４），６９．２（Ｃ－２），６９．１（Ｃ－３），６７．２（Ｃ－６），５９．７（Ｃ－１），５１．５（Ｃ－５），４３．３（ＣＨ２Ｎ），３１．７－１４．０（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５４４．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３５Ｎ３Ｏ１０Ｓ：Ｃ４８．３６，Ｈ６．７６，Ｎ８．０６，Ｓ６．１５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４８．４８，Ｈ６．８５，Ｎ７．８５，Ｓ５．９２。
【0135】
［例１０．化合物１０の合成］
化合物１０は、ＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）中の９（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（３０μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：３０ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．４０（８０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋３３．９７（ｃ １．０ アセトン中）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝５．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．３３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），３．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．５７－０．９１（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５６．９（ＣＯカルバメート），７３．８（Ｃ－４），７３．０（Ｃ－２），７０．０（Ｃ－３），６６．５（Ｃ－６），６２．９（Ｃ－１），５３．２（Ｃ－５），４２．２（ＣＨ２Ｎ），３１．５－１３．０（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｓ：Ｃ４５．５６，Ｈ７．３９，Ｎ１０．６３，Ｓ８．１１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４５．３９，Ｈ７．２２，Ｎ１０．３６，Ｓ７．８４。
化合物１０は、ＭｅＯＨ（１．９ｍＬ）中の９（４０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（３０μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：３０ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．４０（８０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋３３．９７（ｃ １．０ アセトン中）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝５．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．３３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），３．０１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．５７－０．９１（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５６．９（ＣＯカルバメート），７３．８（Ｃ－４），７３．０（Ｃ－２），７０．０（Ｃ－３），６６．５（Ｃ－６），６２．９（Ｃ－１），５３．２（Ｃ－５），４２．２（ＣＨ２Ｎ），３１．５－１３．０（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１８．２１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２９Ｎ３Ｏ７Ｓ：Ｃ４５．５６，Ｈ７．３９，Ｎ１０．６３，Ｓ８．１１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４５．３９，Ｈ７．２２，Ｎ１０．３６，Ｓ７．８４。
【0136】
［例１１．化合物１１の合成］
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３５（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（ドデシル）スルファミド（０．１５９ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（３３μＬ，０．２６６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製した。収量：６０ｍｇ（７８％）。Ｒｆ０．４３（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋３０．８３（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．４９（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｊ１，ＮＨ＝２．９Ｈｚ，Ｈ－１），５．２８（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），５．１６（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝５．８Ｈｚ，ＮＨ－ＣＨ２），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．４Ｈｚ，Ｈ－４），４．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｔ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１３，２．０８，２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．６６－０．８９（ｍ，２５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０，１６９．７，１６９．０（ＣＯエステル），１５６．２（ＣＯカルバメート），７２．５（Ｃ－４），６９．２（Ｃ－２），６９．１（Ｃ－３），６７．３（Ｃ－６），５９．７（Ｃ－１），５１．５（Ｃ－５），４３．４（ＣＨ２Ｎ），３１．９－１４．１（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６００．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ４３Ｎ３Ｏ１０Ｓ：Ｃ５１．９８，Ｈ７．５０，Ｎ７．２７，Ｓ５．５５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５２．２０，Ｈ７．６３，Ｎ７．３３，Ｓ５．３２。
乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３５（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（ドデシル）スルファミド（０．１５９ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（３３μＬ，０．２６６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製した。収量：６０ｍｇ（７８％）。Ｒｆ０．４３（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋３０．８３（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．４９（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｊ１，ＮＨ＝２．９Ｈｚ，Ｈ－１），５．２８（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），５．１６（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝５．８Ｈｚ，ＮＨ－ＣＨ２），５．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９７（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．４Ｈｚ，Ｈ－４），４．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｔ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），４．１８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．９８（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．１３，２．０８，２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．６６－０．８９（ｍ，２５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０，１６９．７，１６９．０（ＣＯエステル），１５６．２（ＣＯカルバメート），７２．５（Ｃ－４），６９．２（Ｃ－２），６９．１（Ｃ－３），６７．３（Ｃ－６），５９．７（Ｃ－１），５１．５（Ｃ－５），４３．４（ＣＨ２Ｎ），３１．９－１４．１（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６００．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ４３Ｎ３Ｏ１０Ｓ：Ｃ５１．９８，Ｈ７．５０，Ｎ７．２７，Ｓ５．５５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５２．２０，Ｈ７．６３，Ｎ７．３３，Ｓ５．３２。
【0137】
［例１２．化合物１２の合成］
化合物１２は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の１１（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（４２μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：４７ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．５０（８０：１０：１ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋２０．８３（ｃ １．０ アセトン中）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，１：５ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝５．４Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），２．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．５４－０．８６（ｍ，２５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，１：５ ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．７（ＣＯカルバメート），７３．６（Ｃ－４），７２．８（Ｃ－２），６９．６（Ｃ－３），６６．３（Ｃ－６），６２．２（Ｃ－１），５２．８（Ｃ－５），４２．３（ＣＨ２Ｎ），３１．４－１２．９（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ３７Ｎ３Ｏ７Ｓ：Ｃ５０．５４，Ｈ８．２６，Ｎ９．３１，Ｓ７．１０。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５０．２６，Ｈ７．９７，Ｎ９．００，Ｓ６．８４。
化合物１２は、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）中の１１（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（４２μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：４７ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．５０（８０：１０：１ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋２０．８３（ｃ １．０ アセトン中）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，１：５ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ５．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝５．４Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５３（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．２９（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），２．９０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），１．５４－０．８６（ｍ，２５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，１：５ ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．７（ＣＯカルバメート），７３．６（Ｃ－４），７２．８（Ｃ－２），６９．６（Ｃ－３），６６．３（Ｃ－６），６２．２（Ｃ－１），５２．８（Ｃ－５），４２．３（ＣＨ２Ｎ），３１．４－１２．９（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．２４［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ３７Ｎ３Ｏ７Ｓ：Ｃ５０．５４，Ｈ８．２６，Ｎ９．３１，Ｓ７．１０。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５０．２６，Ｈ７．９７，Ｎ９．００，Ｓ６．８４。
【0138】
［例１３．化合物１３の合成］
化合物１３は、３５とＮ－ヘキサデシルスルファミド３８との結合により得られた。前駆体３７は、スキーム２に従って、クロロスルホニルイソシアネートとヘキサデシルアミンとから、以下に記載する手順で調製した。
化合物１３は、３５とＮ－ヘキサデシルスルファミド３８との結合により得られた。前駆体３７は、スキーム２に従って、クロロスルホニルイソシアネートとヘキサデシルアミンとから、以下に記載する手順で調製した。
【0139】
【化17】
【0140】
乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の市販のクロロスルホニルイソシアネート（４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＯＨ（６ｍｍｏｌ、５６８μＬ）を、Ａｒ雰囲気下、０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヘキサデシルアミン（４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および乾燥Ｅｔ３Ｎ（１．５ｅｑ）を乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解し、前述の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。生成物が完全に形成された後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭで溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。得られた残渣を、ＤＣＭを用いたカラムクロマトグラフィーで精製し、Ｂｏｃ保護スルファミド誘導体３７を得た。収量：１１７ｍｇ（１５％）。Ｒｆ０．２（ＤＣＭ）。［α］Ｄ －２．０７（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＨ２），３．０７（ｔ，２Ｈ，ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ２Ｎ），１．７２－１．２７（ｍ，２８Ｈ，ＣＨ２），０．８９（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１５０．２（ＣＯ），８３．７（ＣＭｅ３），４３．９－１４．１（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３，ＣＭｅ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ４４Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ５９．９６，Ｈ１０．５４，Ｎ６．６６，Ｓ７．６２。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ６０．１９，Ｈ１０．７１，Ｎ６．４８，Ｓ７．４５。
【0141】
化合物３８は、３７（６０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ－ＴＦＡ（１：８、２ｍＬ）で５時間処理した後、カラムクロマトグラフィー（６０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）で精製して得た。収量：４５ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．６０（５０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ －９．２０（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ５．４１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ２），３．３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＨ２），２．８２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）１．４４－０．８５（ｍ，３３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４３．０（ＣＨ２Ｎ），３１．７－１４．４（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．１［Ｍ－Ｈ］－。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ５９．９５，Ｈ１１．３２，Ｎ８．７４，Ｓ１０．００。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５９．８２，Ｈ１１．２６，Ｎ８．５７，Ｓ９．７７。
【0142】
続く工程で、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３５（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－（ヘキサデシル）スルファミド３８（０．１５９ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（３３μＬ、０．２６６ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、１３を得た。収量：６２ｍｇ（７５％）。Ｒｆ０．７８（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋３６．５５（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．４３（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｊ１，ＮＨ＝２．９Ｈｚ，Ｈ－１），５．２５（ｄ，１Ｈ，ＮＨ），５．１２（ｔ，１Ｈ，ＪＮＨ，ＣＨ２＝５．９Ｈｚ，ＮＨ－ＣＨ２），５．０６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．４Ｈｚ，Ｈ－４），４．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．６Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２６（ｔ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），４．１４（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．９４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ），２．０９，２．０４，２．０２（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．５３－０．８５（ｍ，３３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．１，１６９．７，１６９．０（ＣＯエステル），１５６．２（ＣＯカルバメート），７２．５（Ｃ－４），６９．２（Ｃ－２），６９．１（Ｃ－３），６７．２（Ｃ－６），５９．７（Ｃ－１），５１．５（Ｃ－５），４３．４（ＣＨ２Ｎ），３１．９－１４．１（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６５６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５１Ｎ３Ｏ１０Ｓ：Ｃ５４．９６，Ｈ８．１１，Ｎ６．６３，Ｓ５．０６。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５５．１９，Ｈ８．３５，Ｎ６．５４，Ｓ４．８０。
【0143】
［例１４．化合物１４の合成］
化合物１４は、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１３（７７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（４２μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：６２ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．６（８０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋２４．１５（ｃ １．０ アセトン中）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，１：１ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ５．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５６ｂ＝５．８Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．０５（ｔ，１Ｈ，Ｈ－４），２．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）１．２８－０．５９（ｍ，３３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，１：１ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．３（ＣＯカルバメート），７３．２（Ｃ－４），７２．５（Ｃ－２），６９．１（Ｃ－３），６６．１（Ｃ－６），６１．８（Ｃ－１），５２．３（Ｃ－５），４２．０（ＣＨ２Ｎ），３１．０－１２．８（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．３２［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ４５Ｎ３Ｏ７Ｓ：Ｃ５４．４１，Ｈ８．９３，Ｎ８．２８，Ｓ６．３１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５４．５３，Ｈ８．９９，Ｎ８．０２，Ｓ５．９８。
化合物１４は、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１３（７７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（４２μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：６２ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．６（８０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋２４．１５（ｃ １．０ アセトン中）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，１：１ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ５．０７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ），４．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．８Ｈｚ，Ｈ－１），４．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５６ｂ＝５．８Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．３２（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．０５（ｔ，１Ｈ，Ｈ－４），２．７１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ）１．２８－０．５９（ｍ，３３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，１：１ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．３（ＣＯカルバメート），７３．２（Ｃ－４），７２．５（Ｃ－２），６９．１（Ｃ－３），６６．１（Ｃ－６），６１．８（Ｃ－１），５２．３（Ｃ－５），４２．０（ＣＨ２Ｎ），３１．０－１２．８（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５３０．３２［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ４５Ｎ３Ｏ７Ｓ：Ｃ５４．４１，Ｈ８．９３，Ｎ８．２８，Ｓ６．３１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５４．５３，Ｈ８．９９，Ｎ８．０２，Ｓ５．９８。
【0144】
［例１５．化合物１５の合成］
乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３５（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ－オクチルスルファメート（０．３２０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（６６μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で添加した。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：２→１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、１５を得た。収量：８０ｍｇ（５７％）。Ｒｆ０．４０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋３３．７６（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．９Ｈｚ，Ｈ－３），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），５．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．１３，２．０８，２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．７５－０．８９（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７０．０，１６８．８（ＣＯエステル），１５４．７（ＣＯカルバメート），７２．５（ＣＨ２Ｏ），７２．１（Ｃ－４），６９．１（Ｃ－３），６８．７（Ｃ－２），６６．２（Ｃ－６），６０．５（Ｃ－１），５１．３（Ｃ－５），３１．７－１４．０（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ１１Ｓ：Ｃ４８．２７，Ｈ６．５６，Ｎ５．３６，Ｓ６．１４。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４８．０９，Ｈ６．４３，Ｎ５．１８。
乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３５（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ－オクチルスルファメート（０．３２０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（６６μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で添加した。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：２→１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、１５を得た。収量：８０ｍｇ（５７％）。Ｒｆ０．４０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋３３．７６（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７５（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．９Ｈｚ，Ｈ－３），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），５．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．１３，２．０８，２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．７５－０．８９（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１７０．０，１６８．８（ＣＯエステル），１５４．７（ＣＯカルバメート），７２．５（ＣＨ２Ｏ），７２．１（Ｃ－４），６９．１（Ｃ－３），６８．７（Ｃ－２），６６．２（Ｃ－６），６０．５（Ｃ－１），５１．３（Ｃ－５），３１．７－１４．０（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５．１８［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ１１Ｓ：Ｃ４８．２７，Ｈ６．５６，Ｎ５．３６，Ｓ６．１４。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４８．０９，Ｈ６．４３，Ｎ５．１８。
【0145】
［例１６．化合物１６の合成］
化合物１６は、ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中の１５（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（７３μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：７３ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．３０（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋２０．４０（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝４．８Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），１．７３－０．９２（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．４（ＣＯ），７３．７（Ｃ－４），７２．８（Ｃ－２），７０．６（ＣＨ２Ｏ）６９．９（Ｃ－３），６６．３（Ｃ－６），６３．２（Ｃ－１），５３．１（Ｃ－５），３１．５－１３．０（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１４［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ８Ｓ：Ｃ４５．４４，Ｈ７．１２，Ｎ７．０７，Ｓ８．０９。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４５．１６，Ｈ６．９９，Ｎ６．８１。
化合物１６は、ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中の１５（６０ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（７３μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：７３ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．３０（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋２０．４０（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝４．８Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），１．７３－０．９２（ｍ，１５Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．４（ＣＯ），７３．７（Ｃ－４），７２．８（Ｃ－２），７０．６（ＣＨ２Ｏ）６９．９（Ｃ－３），６６．３（Ｃ－６），６３．２（Ｃ－１），５３．１（Ｃ－５），３１．５－１３．０（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．１４［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ８Ｓ：Ｃ４５．４４，Ｈ７．１２，Ｎ７．０７，Ｓ８．０９。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４５．１６，Ｈ６．９９，Ｎ６．８１。
【0146】
［例１７．化合物１７の合成］
乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３５（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ－ドデシルスルファメート（０．３２０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（６６μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：３→１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、１７を得た。収量：７５ｍｇ（５０％）。Ｒｆ０．４３（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋２８．５８（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，ＮＨ＝３．７Ｈｚ，ＮＨ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．８Ｈｚ，Ｈ－３），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），５．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．１３，２．０９，２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．７５－０．８９（ｍ，２３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０，１６８．７（ＣＯエステル），１５４．７（ＣＯカルバメート），７２．７（ＣＨ２Ｏ），７２．１（Ｃ－４），６９．１（Ｃ－３），６８．７（Ｃ－２），６６．２（Ｃ－６），６０．６（Ｃ－１），５１．３（Ｃ－５），３１．８－１４．１（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ４２Ｎ２Ｏ１１Ｓ：Ｃ５１．８９，Ｈ７．３２，Ｎ４．４８，Ｓ５．５４。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５２．１０，Ｈ７．４６，Ｎ４．７４。
乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３５（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ－ドデシルスルファメート（０．３２０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（６６μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：３→１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、１７を得た。収量：７５ｍｇ（５０％）。Ｒｆ０．４３（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋２８．５８（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，ＮＨ＝３．７Ｈｚ，ＮＨ），５．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．８Ｈｚ，Ｈ－３），５．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），５．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）４．１３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．１３，２．０９，２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．７５－０．８９（ｍ，２３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０，１６８．７（ＣＯエステル），１５４．７（ＣＯカルバメート），７２．７（ＣＨ２Ｏ），７２．１（Ｃ－４），６９．１（Ｃ－３），６８．７（Ｃ－２），６６．２（Ｃ－６），６０．６（Ｃ－１），５１．３（Ｃ－５），３１．８－１４．１（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６０１．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ４２Ｎ２Ｏ１１Ｓ：Ｃ５１．８９，Ｈ７．３２，Ｎ４．４８，Ｓ５．５４。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５２．１０，Ｈ７．４６，Ｎ４．７４。
【0147】
［例１８．化合物１８の合成］
化合物１８は、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１７（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（３１μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：４４ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．５（８０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋３０．７（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝４．８Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），１．７３－０．９１（ｍ，２３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．３（ＣＯ），７３．７（Ｃ－４），７２．８（Ｃ－２），７０．６（ＣＨ２Ｏ）６９．９（Ｃ－３），６６．３（Ｃ－６），６３．２（Ｃ－１），５３．１（Ｃ－５），３１．６－１３．０（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．２１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ３６Ｎ２Ｏ８Ｓ：Ｃ５０．４３，Ｈ８．０２，Ｎ６．１９，Ｓ７．０８。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５０．４１，Ｈ７．９３，Ｎ６．０６。
化合物１８は、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１７（６０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（３１μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：４４ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．５（８０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋３０．７（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ５．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．７Ｈｚ，Ｈ－１），４．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝４．８Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．３２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），１．７３－０．９１（ｍ，２３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．３（ＣＯ），７３．７（Ｃ－４），７２．８（Ｃ－２），７０．６（ＣＨ２Ｏ）６９．９（Ｃ－３），６６．３（Ｃ－６），６３．２（Ｃ－１），５３．１（Ｃ－５），３１．６－１３．０（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．２１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ３６Ｎ２Ｏ８Ｓ：Ｃ５０．４３，Ｈ８．０２，Ｎ６．１９，Ｓ７．０８。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５０．４１，Ｈ７．９３，Ｎ６．０６。
【0148】
［例１９．化合物１９の合成］
乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３５（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ－ヘキサデシルスルファメート（０．３２０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（６６μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、１９を得た。収量：１１１ｍｇ（６５％）．Ｒｆ０．７０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋２７．１３（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．９Ｈｚ，Ｈ－３），５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２２（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．０４，２．００，１．９７（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．６７－０．８０（ｍ，３３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０，１６８．８（ＣＯエステル），１５４．７（ＣＯカルバメート），７２．５（ＣＨ２Ｏ），７２．１（Ｃ－４），６９．１（Ｃ－３），６８．７（Ｃ－２），６６．２（Ｃ－６），６０．５（Ｃ－１），５１．３（Ｃ－５），３１．９－１４．１（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６５７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５０Ｎ２Ｏ１１Ｓ：Ｃ５４．８７，Ｈ７．９４，Ｎ４．４１，Ｓ５．０５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５５．１１，Ｈ８．１７，Ｎ４．２６。
乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３５（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ－ヘキサデシルスルファメート（０．３２０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（６６μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で加えた。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離液 １：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、１９を得た。収量：１１１ｍｇ（６５％）．Ｒｆ０．７０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋２７．１３（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８４（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．９Ｈｚ，Ｈ－３），５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２２（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ）４．０５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．０４，２．００，１．９７（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．６７－０．８０（ｍ，３３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０，１６８．８（ＣＯエステル），１５４．７（ＣＯカルバメート），７２．５（ＣＨ２Ｏ），７２．１（Ｃ－４），６９．１（Ｃ－３），６８．７（Ｃ－２），６６．２（Ｃ－６），６０．５（Ｃ－１），５１．３（Ｃ－５），３１．９－１４．１（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝６５７．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ５０Ｎ２Ｏ１１Ｓ：Ｃ５４．８７，Ｈ７．９４，Ｎ４．４１，Ｓ５．０５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５５．１１，Ｈ８．１７，Ｎ４．２６。
【0149】
［例２０．化合物２０の合成］
化合物２０は、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１９（１１１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（３１μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：８８ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．６０（８０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋２４．７（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，１：１ ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ＝５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．９Ｈｚ，Ｈ－１），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．８Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝４．８Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．４７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），１．６４－０．７９（ｍ，３３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，１：１ ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．３（ＣＯ），７３．７（Ｃ－４），７３．０（Ｃ－２），７１．１（ＣＨ２Ｏ），６９．８（Ｃ－３），６６．４（Ｃ－６），６３．１（Ｃ－１），５３．０（Ｃ－５），３１．７－１３．６（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．２７［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ４４Ｎ２Ｏ８Ｓ：Ｃ５４．３１，Ｈ８．７２，Ｎ５．５１，Ｓ６．３０。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５４．０８，Ｈ８．４３，Ｎ５．１９。
化合物２０は、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１９（１１１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（３１μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：８８ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．６０（８０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋２４．７（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，１：１ ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ＝５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．９Ｈｚ，Ｈ－１），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．８Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝４．８Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），３．７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．４７（ｍ，２Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３），３．２２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－４），１．６４－０．７９（ｍ，３３Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，１：１ ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．３（ＣＯ），７３．７（Ｃ－４），７３．０（Ｃ－２），７１．１（ＣＨ２Ｏ），６９．８（Ｃ－３），６６．４（Ｃ－６），６３．１（Ｃ－１），５３．０（Ｃ－５），３１．７－１３．６（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５３１．２７［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ４４Ｎ２Ｏ８Ｓ：Ｃ５４．３１，Ｈ８．７２，Ｎ５．５１，Ｓ６．３０。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５４．０８，Ｈ８．４３，Ｎ５．１９。
【0150】
［例２１．化合物２１の合成］
乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３５（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、オクチルスルホンアミド（０．３２０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（６６μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で添加した。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、スルホンアミド誘導体２１を得た。収量：１２３ｍｇ（９１％）。Ｒｆ０．４０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋４１．９（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９６（ｂｓ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝６．１Ｈｚ，ＮＨ），５．５２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．４Ｈｚ，Ｈ－１），５．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．９Ｈｚ，Ｈ－３），５．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２２（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｓ），２．０４，２．００，１．９９（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．６８－０．８０（ｍ，１７Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０，１６９．３（ＣＯエステル），１５４．４（ＣＯカルバメート），７２．３（Ｃ－４），６８．８（Ｃ－３），６８．７（Ｃ－２），６６．９（Ｃ－６），５９．５（Ｃ－１），５２．７（ＣＨ２Ｓ），５２．０（Ｃ－５），３１．６－１４．０（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ１０Ｓ：Ｃ４９．７９，Ｈ６．７７，Ｎ５．５３，Ｓ６．３３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５０．０３，Ｈ６．８７，Ｎ５．３７，Ｓ６．２１。
乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の３５（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液に、オクチルスルホンアミド（０．３２０ｍｍｏｌ）およびＢＦ３・ＯＥｔ２（６６μＬ、０．５３４ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下、０℃で添加した。混合物を１６時間撹拌した。生成物（ＴＬＣ）が完全に形成された後、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍＬ）を加え、混合物を１０分間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、スルホンアミド誘導体２１を得た。収量：１２３ｍｇ（９１％）。Ｒｆ０．４０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋４１．９（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．９６（ｂｓ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝６．１Ｈｚ，ＮＨ），５．５２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．４Ｈｚ，Ｈ－１），５．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．９Ｈｚ，Ｈ－３），５．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２２（ｂｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝６．２Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｓ），２．０４，２．００，１．９９（３ｓ，９Ｈ，ＣＨ３ＣＯ），１．６８－０．８０（ｍ，１７Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７０．０，１６９．３（ＣＯエステル），１５４．４（ＣＯカルバメート），７２．３（Ｃ－４），６８．８（Ｃ－３），６８．７（Ｃ－２），６６．９（Ｃ－６），５９．５（Ｃ－１），５２．７（ＣＨ２Ｓ），５２．０（Ｃ－５），３１．６－１４．０（ＣＨ３ＣＯ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ３４Ｎ２Ｏ１０Ｓ：Ｃ４９．７９，Ｈ６．７７，Ｎ５．５３，Ｓ６．３３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５０．０３，Ｈ６．８７，Ｎ５．３７，Ｓ６．２１。
【0151】
［例２２．化合物２２の合成］
化合物２２は、ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中の２１（１２３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（１００μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：９２ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．４（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋３３．０４（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．９Ｈｚ，Ｈ－１），４．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝８．８Ｈｚ，Ｈ－３），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），３．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ，Ｈ－４），３．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｓ），１．７１－０．７９（ｍ，１７Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．６（ＣＯ），７３．７（Ｃ－４），７３．０（Ｃ－２），６９．９（Ｃ－３），６６．７（Ｃ－６），６２．５（Ｃ－１），５３．１（Ｃ－５），５２．１（ＣＨ２Ｓ），３１．５－１３．５（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ：Ｃ４７．３６，Ｈ７．４２，Ｎ７．３６，Ｓ８．４３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４７．１７，Ｈ７．２８，Ｎ７．１５，Ｓ８．２０。
化合物２２は、ＭｅＯＨ（２．４ｍＬ）中の２１（１２３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（１００μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。収量：９２ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．４（７０：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋３３．０４（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝５．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．９Ｈｚ，Ｈ－１），４．４２（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝８．８Ｈｚ，Ｈ－３），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），３．７３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ，Ｈ－４），３．２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ－６ｂ），３．０７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｓ），１．７１－０．７９（ｍ，１７Ｈ，ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１５６．６（ＣＯ），７３．７（Ｃ－４），７３．０（Ｃ－２），６９．９（Ｃ－３），６６．７（Ｃ－６），６２．５（Ｃ－１），５３．１（Ｃ－５），５２．１（ＣＨ２Ｓ），３１．５－１３．５（ＣＨ２，ＣＨ２ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１５［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ：Ｃ４７．３６，Ｈ７．４２，Ｎ７．３６，Ｓ８．４３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４７．１７，Ｈ７．２８，Ｎ７．１５，Ｓ８．２０。
【0152】
［例２３．化合物２３の合成］
化合物２３は、イソチオシアネート誘導体３９とオクチルアミンとの結合により得られた。前駆体３９は、スキーム３に従って、以下に記載する手順により３５から調製した。
化合物２３は、イソチオシアネート誘導体３９とオクチルアミンとの結合により得られた。前駆体３９は、スキーム３に従って、以下に記載する手順により３５から調製した。
【0153】
【化18】
【0154】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３５（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ４（１ｍ ｉｎ ＤＣＭ、２７０μＬ）の溶液を、５分間撹拌し、トリメチルシリルイソチオシアネート（４２μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２×４５ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭ（３×４５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、３９を得た。収量：８０ｍｇ（８０％）。Ｒｆ０．６７（１：１ ＥｔＯＡｃ－石油エーテル）。［α］Ｄ ＋７９．６（ｃ １．０ ｉｎ ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－１），５．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝１０．０Ｈｚ，Ｈ－３），５．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝１０．０Ｈｚ，Ｈ－４），４．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝９．５Ｈｚ，Ｊ５，６ａ＝８．０Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝８．０Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０３（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ－５），２．１７－２．０９（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．０－１６９．５（ＭｅＣＯ），１５４．４（ＣＯ），１４５．２（ＣＳ），７１．８（Ｃ－４），７０．２（Ｃ－２），６９．０（Ｃ－３），６６．８（Ｃ－６），６３．３（Ｃ－１），５２．３（Ｃ－５），２０．５－２０．３（ＭｅＣＯ）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ３９４．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ８Ｓ：Ｃ４５．１６，Ｈ４．３３，Ｎ７．５２，Ｓ８．６１。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４５．１５，Ｈ４．２２，Ｎ７．２６，Ｓ８．３３。
【0155】
続く工程で、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のイソチオシアネート誘導体３９（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ｎ－オクチルアミン（１３３μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２→２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製して２３を得た。収量：３７０ｍｇ（９２％）。Ｒｆ０．２７（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋６４．０（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．４３（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝５．０Ｈｚ，ＮＨ），５．６９（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝１０．０Ｈｚ，Ｊ３，４＝９．０Ｈｚ，Ｈ－３），５．０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．０Ｈｚ，Ｈ－４），４．５４（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝９．０Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝７．５Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０６（ｂｑ，１Ｈ，Ｈ－５），３．６１－３．５５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２），２．１６－２．０９（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．７５－１．６０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．４０－１．２２（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３ＣＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８１．９（ＣＳ），１７０．０－１６９．４（ＭｅＣＯ），１５７．１（ＣＯ），７２．４（Ｃ－４），６８．４（Ｃ－３），６８．２（Ｃ－２），６７．５（Ｃ－６），５８．４（Ｃ－１），５１．８（Ｃ－５），４６．９（ＮＨＣＨ２），３１．８－２２．６（ＣＨ２），２０．６－２０．４（ＭｅＣＯ），１４．１（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５２４．０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３５Ｎ３Ｏ８Ｓ：Ｃ５２．６８，Ｈ７．０３，Ｎ８．３８，Ｓ６．３９。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５２．４９，Ｈ６．８０，Ｎ８．１２，Ｓ６．０９。
【0156】
［例２４．化合物２４の合成］
化合物２４は、カルボジイミド誘導体４０とＬｉＡｌＨＳｅＨから得た。前駆体４０は、スキーム４に従って、化合物２３から以下に記載する手順で調製した。
化合物２４は、カルボジイミド誘導体４０とＬｉＡｌＨＳｅＨから得た。前駆体４０は、スキーム４に従って、化合物２３から以下に記載する手順で調製した。
【0157】
【化19】
【0158】
ＤＣＭ－Ｈ２Ｏ（１：１，８ｍＬ）中のα－グリコシルチオ尿素２３（１７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨｇＯ（２２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトのパッドで濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、４０を得た。収量：１１０ｍｇ（７０％）。Ｒｆ０．７３（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋４１．７（ｃ １．０，ＣＨＣｌ３）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．５Ｈｚ，Ｈ－１），５．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０７（ｂｑ，１Ｈ，Ｈ－５），３．３６－３．２５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．１２－２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），１．４１－１．２４（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２），０．９０（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．１－１６９．５（ＭｅＣＯ），１５５．１（ＣＯ），１３７．０（ＮＣＮ），７２．４（Ｃ－４），７０．９（Ｃ－２），６９．３（Ｃ－３），６６．７（Ｃ－６），６３．０（Ｃ－１），５２．０（Ｃ－５），４６．４（ＮＣＨ２），３１．８－２２．６（ＣＨ２），２０．６－２０．５（ＭｅＣＯ），１４．１（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４９０．０（［Ｍ＋Ｎａ］＋）。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３３Ｎ３Ｏ８：Ｃ５６．５２，Ｈ７．１１，Ｎ８．９９。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５６．５８，Ｈ７．０３，Ｎ８．７６。
【0159】
その後の工程で、Ａｒ雰囲気下、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のオクチルカルボジイミド４０（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎの乾燥塩化水素のジエチルエーテル溶液（０．２ｍＬ）を加え、その混合物を室温で４時間撹拌した。次に、その場で調製したＬｉＡｌＨＳｅＨ（０．９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（９ｍＬ）を０℃で先の混合物に加え、反応混合物を１５分間撹拌し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、２４を得た。収量：７９ｍｇ（７６％）。Ｒｆ０．３８（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋７２．２（ｃ １．２ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．８０（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），５．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝Ｊ１，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．４１（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．０２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９１（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．０Ｈｚ，Ｈ－４），４．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝９．０Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝７．５Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０３（ｂｑ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５６（ｄｔ，２Ｈ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝７．５Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），２．０９－２．０００（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．７０－１．５０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３５－１．１０（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２），０．８１（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８０．７（ＣＳｅ），１７０．０－１６９．３（ＭｅＣＯ），１５７．２（ＣＯ），７２．３（Ｃ－４），６８．３（Ｃ－３），６８．０（Ｃ－２），６７．７（Ｃ－６），５８．６（Ｃ－１），５１．９（Ｃ－５），５０．０（ＮＨＣＨ２），３１．７－２２．６（ＣＨ２），２０．６－２０．４（ＭｅＣＯ），１４．１（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５５０．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ３５Ｎ３Ｏ８Ｓｅ：Ｃ４８．１７，Ｈ６．４３，Ｎ７．６６。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４８．０４，Ｈ６．２９，Ｎ７．４５。
【0160】
［例２５．化合物２５の合成］
化合物２５は、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２４（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（５０μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（８：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）で精製して得た。収量：３１ｍｇ（８２％）。Ｒｆ０．５６（８：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．０２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＮＨ），７．９１（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝７．０Ｈｚ，ＮＨ），５．８９（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ－１），５．４８（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，４＝４．７Ｈｚ，ＯＨ），５．４０（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２＝３．１Ｈｚ，ＯＨ），５．０７（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３＝３．４Ｈｚ，ＯＨ），４．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．３Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝３．０Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．５０－３．２９（ｍ，５Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３，Ｈ－５，ＮＨＣＨ２），３．０５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝Ｊ４，５＝９．０Ｈｚ，Ｈ－４），１．５０－１．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３０－１．１０（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２），０．７９（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１８３．８（Ｃ＝Ｓｅ），１５５．６（ＣＯ），７３．４－７３．３（Ｃ－４，Ｃ－３），７０．３（Ｃ－２），６５．９（Ｃ－６），６４．９（Ｃ－１），５４．２（Ｃ－５），４７．０（ＮＨＣＨ２），３１．７－２２．５（ＣＨ２），１４．４（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４２４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物２５は、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の２４（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（５０μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（８：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）で精製して得た。収量：３１ｍｇ（８２％）。Ｒｆ０．５６（８：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．０２（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，ＮＨ），７．９１（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝７．０Ｈｚ，ＮＨ），５．８９（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ－１），５．４８（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，４＝４．７Ｈｚ，ＯＨ），５．４０（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２＝３．１Ｈｚ，ＯＨ），５．０７（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３＝３．４Ｈｚ，ＯＨ），４．２６（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．３Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝３．０Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．５０－３．２９（ｍ，５Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３，Ｈ－５，ＮＨＣＨ２），３．０５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝Ｊ４，５＝９．０Ｈｚ，Ｈ－４），１．５０－１．３５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３０－１．１０（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ２），０．７９（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１８３．８（Ｃ＝Ｓｅ），１５５．６（ＣＯ），７３．４－７３．３（Ｃ－４，Ｃ－３），７０．３（Ｃ－２），６５．９（Ｃ－６），６４．９（Ｃ－１），５４．２（Ｃ－５），４７．０（ＮＨＣＨ２），３１．７－２２．５（ＣＨ２），１４．４（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４２４．２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0161】
［例２６．化合物２６の合成］
ＤＣＭ（２８ｍＬ）中のイソチオシアネート誘導体３９（３７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ｎ－ドデシルアミン（１８５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製して２６を得た。収量：４９０ｍｇ（８８％）。Ｒｆ０．４６（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋６５．３（ｃ １．１ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．４０（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝６．０Ｈｚ，ＮＨ），５．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝６．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝９．０Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝７．６Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０３（ｂｑ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２），２．１３－２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．６８－１．５４（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３６－１．１８（ｍ，１８Ｈ，ＣＨ２），０．８７（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８１．９（ＣＳ），１７０．０－１６９．３（ＭｅＣＯ），１５７．１（ＣＯ），７２．４（Ｃ－４），６８．３（Ｃ－３），６８．２（Ｃ－２），６７．６（Ｃ－６），５８．４（Ｃ－１），５１．８（Ｃ－５），４７．０（ＮＨＣＨ２），３１．９－２２．７（ＣＨ２），２０．６－２０．４（ＭｅＣＯ），１４．１（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５８０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ４３Ｎ３Ｏ８Ｓ：Ｃ５５．９９，Ｈ７．７７，Ｎ７．５３，Ｓ５．７５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５５．６７，Ｈ７．５５，Ｎ７．２１，Ｓ５．４１。
ＤＣＭ（２８ｍＬ）中のイソチオシアネート誘導体３９（３７２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ｎ－ドデシルアミン（１８５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製して２６を得た。収量：４９０ｍｇ（８８％）。Ｒｆ０．４６（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋６５．３（ｃ １．１ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．４０（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝６．０Ｈｚ，ＮＨ），５．６７（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝６．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．５Ｈｚ，Ｈ－３），５．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．５２（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝９．０Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝７．６Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０３（ｂｑ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５９－３．５０（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２），２．１３－２．０６（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．６８－１．５４（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３６－１．１８（ｍ，１８Ｈ，ＣＨ２），０．８７（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８１．９（ＣＳ），１７０．０－１６９．３（ＭｅＣＯ），１５７．１（ＣＯ），７２．４（Ｃ－４），６８．３（Ｃ－３），６８．２（Ｃ－２），６７．６（Ｃ－６），５８．４（Ｃ－１），５１．８（Ｃ－５），４７．０（ＮＨＣＨ２），３１．９－２２．７（ＣＨ２），２０．６－２０．４（ＭｅＣＯ），１４．１（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５８０．３［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ４３Ｎ３Ｏ８Ｓ：Ｃ５５．９９，Ｈ７．７７，Ｎ７．５３，Ｓ５．７５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５５．６７，Ｈ７．５５，Ｎ７．２１，Ｓ５．４１。
【0162】
［例２７．化合物２７の合成］
化合物２７は、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中の２６（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２０μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。カラムクロマトグラフィー（６：１→４：１ ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ）。収量：１９．４ｍｇ（９４％）。Ｒｆ０．５６（４：１ ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ）。［α］Ｄ －２１．３（ｃ ０．９ ｉｎ ＤＭＳＯ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４－７．９９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ），５．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝Ｊ１，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．６０（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，４＝４．５Ｈｚ，ＯＨ），５．３４（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２＝４．５Ｈｚ，ＯＨ），５．１７（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３＝４．２Ｈｚ，ＯＨ），４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝２．７Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．５６－３．２８（ｍ，５Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３，Ｈ－５，ＮＨＣＨ２），３．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝Ｊ４，５＝９．０Ｈｚ，Ｈ－４），１．６０－１．２０（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ２），０．８６（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｖ１８４．１（Ｃ＝Ｓ），１５５．５（ＣＯ），７３．５（Ｃ－４），７３．２（Ｃ－３），７０．５（Ｃ－２），６５．６（Ｃ－６），６３．３（Ｃ－１），５４．１（Ｃ－５），４４．３（ＮＨＣＨ２），３１．８－２２．５（ＣＨ２），１４．４（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４５４．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓ：Ｃ５５．６６，Ｈ８．６４，Ｎ９．７４，Ｓ７．４３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５５．３１，Ｈ８．２９，Ｎ９．４０，Ｓ７．０６。
化合物２７は、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中の２６（２７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２０μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。カラムクロマトグラフィー（６：１→４：１ ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ）。収量：１９．４ｍｇ（９４％）。Ｒｆ０．５６（４：１ ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ）。［α］Ｄ －２１．３（ｃ ０．９ ｉｎ ＤＭＳＯ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４－７．９９（ｍ，２Ｈ，ＮＨ），５．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝Ｊ１，ＮＨ＝６．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．６０（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，４＝４．５Ｈｚ，ＯＨ），５．３４（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２＝４．５Ｈｚ，ＯＨ），５．１７（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３＝４．２Ｈｚ，ＯＨ），４．２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝２．７Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．５６－３．２８（ｍ，５Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３，Ｈ－５，ＮＨＣＨ２），３．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝Ｊ４，５＝９．０Ｈｚ，Ｈ－４），１．６０－１．２０（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ２），０．８６（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｖ１８４．１（Ｃ＝Ｓ），１５５．５（ＣＯ），７３．５（Ｃ－４），７３．２（Ｃ－３），７０．５（Ｃ－２），６５．６（Ｃ－６），６３．３（Ｃ－１），５４．１（Ｃ－５），４４．３（ＮＨＣＨ２），３１．８－２２．５（ＣＨ２），１４．４（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４５４．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓ：Ｃ５５．６６，Ｈ８．６４，Ｎ９．７４，Ｓ７．４３。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５５．３１，Ｈ８．２９，Ｎ９．４０，Ｓ７．０６。
【0163】
［例２８．化合物２８の合成］
化合物２８は、カルボジイミド誘導体４１とＬｉＡｌＨＳｅＨとから得た。前駆体４１は、スキーム５に従って、化合物２６から以下に記載する手順で調製した。
化合物２８は、カルボジイミド誘導体４１とＬｉＡｌＨＳｅＨとから得た。前駆体４１は、スキーム５に従って、化合物２６から以下に記載する手順で調製した。
【0164】
【化20】
【0165】
ＤＣＭ－Ｈ２Ｏ（１：１、２１ｍＬ）中のα－グリコシルチオ尿素２６（４９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨｇＯ（５７２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトのパッドで濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、４１を得た。収量：４２３ｍｇ（９２％）。Ｒｆ０．３３（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋５２．０（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．２Ｈｚ，Ｈ－１），５．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝１０．０Ｈｚ，Ｈ－３），４．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝１０．０Ｈｚ，Ｈ－４），４．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝９．０Ｈｚ，Ｊ５，６ａ＝８．１Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝９．０Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０９－３．９２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．３０－３．１３（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）２．０３－１．９７（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．５９－１．４６（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），１．３０－１．１５（ｍ，１８Ｈ，ＣＨ２），０．８１（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１６９．９－１６９．３（ＭｅＣＯ），１５４．９（ＣＯ），１３６．８（ＮＣＮ），７２．１（Ｃ－４），７０．６（Ｃ－２），６９．１（Ｃ－３），６６．５（Ｃ－６），６２．８（Ｃ－１），５１．８（Ｃ－５），４６．２（ＮＣＨ２），３１．７－２２．５（ＣＨ２），２０．３（ＭｅＣＯ），１３．９（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５４６．４［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＨＲＦＡＢＭＳ Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ４１Ｎ３Ｏ８ＳＮａ［Ｍ＋Ｎａ］＋５４６．２７８６，ｆｏｕｎｄ５４６．２７６５。
【0166】
その後の工程で、Ａｒ雰囲気下、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中のα－ドデシルカルボジイミド４１（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、１ＮのＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．１８ｍＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。続いて、その場で調製したＬｉＡｌＨＳｅＨ（０．９６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（９ｍＬ）を０℃で前述の混合物に加え、得られた反応物を９０分間撹拌し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、２８を得た。収量：５１ｍｇ（４７％）。Ｒｆ０．４７（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋５５．０（ｃ １．３ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８１（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．７４（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝６．０Ｈｚ，ＮＨ），５．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝６．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝１０．０Ｈｚ，Ｊ３，４＝９．０Ｈｚ，Ｈ－３），５．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．０Ｈｚ，Ｈ－４），４．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝９．３Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝７．５Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．０３（ｂｑ，１Ｈ，Ｈ－５），３．６３（ｄｔ，２Ｈ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝７．５Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），２．１６－２．０７（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．７０－１．５５（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３５－１．２０（ｍ，１８Ｈ，ＣＨ２），０．８８（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８０．７（ＣＳｅ），１６９．９－１６９．２（ＭｅＣＯ），１５７．２（ＣＯ），７２．４（Ｃ－４），６８．２（Ｃ－３），６８．０（Ｃ－２），６７．７（Ｃ－６），５８．５（Ｃ－１），５１．９（Ｃ－５），５０．１（ＮＨＣＨ２），３１．９－２２．７（ＣＨ２），２０．６－２０．５（ＭｅＣＯ），１４．１（ＣＨ３）。７７Ｓｅ ＮＭＲ（９５．４ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３２３Ｋ）δ２４０．４。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６２８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２６Ｈ４３Ｎ３Ｏ８Ｓｅ：Ｃ５１．６５，Ｈ７．１７，Ｎ６．９５。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５１．４０，Ｈ６．８９，Ｎ６．６３。
【0167】
［例２９．化合物２９の合成］
化合物２９は、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中の２８（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２０μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。カラムクロマトグラフィー（６：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）。収量：１３ｍｇ（８２％）。Ｒｆ０．６７（９：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）。［α］Ｄ －１１．２（ｃ １．０ ｉｎ ＤＭＳＯ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＮＨ），７．９４（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝７．２Ｈｚ，ＮＨ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ－１），５．５７（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，４＝５．０Ｈｚ，ＯＨ），５．５０（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２＝３．３Ｈｚ，ＯＨ），５．１６（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３＝３．９Ｈｚ，ＯＨ），４．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．１Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝３．０Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．５５－３．３１（ｍ，５Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３，Ｈ－５，ＮＨＣＨ２），３．１２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝Ｊ４，５＝９．０Ｈｚ，Ｈ－４），１．５５－１．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３５－１．１５（ｍ，１８Ｈ，ＣＨ２），０．８５（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１８３．３（Ｃ＝Ｓｅ），１５５．１（ＣＯ），７２．９－７２．８（Ｃ－４，Ｃ－３），６９．８（Ｃ－２），６５．４（Ｃ－６），６４．４（Ｃ－１），５３．７（Ｃ－５），４６．５（ＮＨＣＨ２），３１．３－２２．１（ＣＨ２），１３．９（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４７８．１［Ｍ－Ｈ］－。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓｅ：Ｃ５０．２０，Ｈ７．７９，Ｎ８．７８。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４９．９１，Ｈ７．５５，Ｎ８．６６。
化合物２９は、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中の２８（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２０μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。カラムクロマトグラフィー（６：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）。収量：１３ｍｇ（８２％）。Ｒｆ０．６７（９：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）。［α］Ｄ －１１．２（ｃ １．０ ｉｎ ＤＭＳＯ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，ＮＨ），７．９４（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝７．２Ｈｚ，ＮＨ），５．９５（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ－１），５．５７（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，４＝５．０Ｈｚ，ＯＨ），５．５０（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２＝３．３Ｈｚ，ＯＨ），５．１６（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３＝３．９Ｈｚ，ＯＨ），４．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．１Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝３．０Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．５５－３．３１（ｍ，５Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３，Ｈ－５，ＮＨＣＨ２），３．１２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝Ｊ４，５＝９．０Ｈｚ，Ｈ－４），１．５５－１．４１（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），１．３５－１．１５（ｍ，１８Ｈ，ＣＨ２），０．８５（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１８３．３（Ｃ＝Ｓｅ），１５５．１（ＣＯ），７２．９－７２．８（Ｃ－４，Ｃ－３），６９．８（Ｃ－２），６５．４（Ｃ－６），６４．４（Ｃ－１），５３．７（Ｃ－５），４６．５（ＮＨＣＨ２），３１．３－２２．１（ＣＨ２），１３．９（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ４７８．１［Ｍ－Ｈ］－。Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ３７Ｎ３Ｏ５Ｓｅ：Ｃ５０．２０，Ｈ７．７９，Ｎ８．７８。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ４９．９１，Ｈ７．５５，Ｎ８．６６。
【0168】
［例３０．化合物３０の合成］
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中のイソチオシアネート誘導体３９（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ヘキサデシルアミン（１３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２→２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製して３０を得た。収量：２６５ｍｇ（７７％）。Ｒｆ０．４７（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋４１．４（ｃ １．２，ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．３５（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝６．２Ｈｚ，ＮＨ），５．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．９Ｈｚ，Ｈ－１），５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝１０．０Ｈｚ，Ｊ３，４＝９．２Ｈｚ，Ｈ－３），５．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．２Ｈｚ，Ｈ－４），４．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝９．０Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝７．６Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．９８（ｂｑ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５５－３．４３（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２），２．０７－２．００（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．６２－１．４８（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３２－１．０９（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２），０．８１（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８１．９（ＣＳ），１７０．０－１６９．３（ＭｅＣＯ），１５７．１（ＣＯ），７２．４（Ｃ－４），６８．３（Ｃ－３），６８．２（Ｃ－２），６７．６（Ｃ－６），５８．４（Ｃ－１），５１．８（Ｃ－５），４６．９（ＮＨＣＨ２），３１．９－２２．７（ＣＨ２），２０．５－２０．４（ＭｅＣＯ），１４．１（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６１４．５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ５１Ｎ３Ｏ８Ｓ：Ｃ５８．７０，Ｈ８．３８，Ｎ６．８５，Ｓ５．２２。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５８．８１，Ｈ８．４７，Ｎ６．７５，Ｓ５．０３。
ＤＣＭ（１４ｍＬ）中のイソチオシアネート誘導体３９（２１０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ヘキサデシルアミン（１３６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２→２：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製して３０を得た。収量：２６５ｍｇ（７７％）。Ｒｆ０．４７（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋４１．４（ｃ １．２，ＣＨ２Ｃｌ２）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３６（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．３５（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝６．２Ｈｚ，ＮＨ），５．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝５．９Ｈｚ，Ｈ－１），５．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ２，３＝１０．０Ｈｚ，Ｊ３，４＝９．２Ｈｚ，Ｈ－３），５．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．２Ｈｚ，Ｈ－４），４．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝９．０Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝７．６Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．９８（ｂｑ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５５－３．４３（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２），２．０７－２．００（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．６２－１．４８（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３２－１．０９（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２），０．８１（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．５Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８１．９（ＣＳ），１７０．０－１６９．３（ＭｅＣＯ），１５７．１（ＣＯ），７２．４（Ｃ－４），６８．３（Ｃ－３），６８．２（Ｃ－２），６７．６（Ｃ－６），５８．４（Ｃ－１），５１．８（Ｃ－５），４６．９（ＮＨＣＨ２），３１．９－２２．７（ＣＨ２），２０．５－２０．４（ＭｅＣＯ），１４．１（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６１４．５４（［Ｍ＋Ｈ］＋）．Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ３０Ｈ５１Ｎ３Ｏ８Ｓ：Ｃ５８．７０，Ｈ８．３８，Ｎ６．８５，Ｓ５．２２。Ｆｏｕｎｄ：Ｃ５８．８１，Ｈ８．４７，Ｎ６．７５，Ｓ５．０３。
【0169】
［例３１．化合物３１の合成］
化合物３１は、カルボジイミド誘導体４２とＬｉＡｌＨＳｅＨとから得た。前駆体４２は、スキーム６に従って化合物３０から以下に記載する手順で調製した。
化合物３１は、カルボジイミド誘導体４２とＬｉＡｌＨＳｅＨとから得た。前駆体４２は、スキーム６に従って化合物３０から以下に記載する手順で調製した。
【0170】
【化21】
【0171】
ＤＣＭ－Ｈ２Ｏ（１：１、１４ｍＬ）中の３０（３３０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、ＨｇＯ（３５０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、セライトのパッドで濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：３ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、４２を得た。収量：２６０ｍｇ（８３％）。Ｒｆ０．７３（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋３７．０（ｃ １．２，ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ１，２＝４．４Ｈｚ，Ｈ－１），５．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝９．８Ｈｚ，Ｈ－３），４．８８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．５Ｈｚ，Ｈ－４），４．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．７Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝８．５Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），４．００（ｂｑ，１Ｈ，Ｈ－５），３．３０－３．１４（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），２．０３－１．９７（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．５７－１．４５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），１．３４－１．１０（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２），０．８１（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１７０．１－１６９．５（ＭｅＣＯ），１５５．１（ＣＯ），１３７．０（ＮＣＮ），７２．４（Ｃ－４），７０．９（Ｃ－２），６９．３（Ｃ－３），６６．７（Ｃ－６），６３．０（Ｃ－１），５２．０（Ｃ－５），４６．４（ＮＣＨ２），３１．９－２２．７（ＣＨ２），２０．５（ＭｅＣＯ），１４．１（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６０２．４８（［Ｍ＋Ｎａ］＋）．
その後の工程で、Ａｒ雰囲気下、無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中のα－ヘキサデシルカルボジイミド４２（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎの乾燥塩化水素のジエチルエーテル溶液（３１９μＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次に、その場で調製したＬｉＡｌＨＳｅＨ（１．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を０℃で前述の混合物に加え、得られた反応混合物を１５分間撹拌し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２→１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、３１を得た。収量：１００ｍｇ（４９％）。Ｒｆ０．４７（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋５４．４（ｃ １．２ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．７４（ｄ，Ｊ１，ＮＨ＝６．１Ｈｚ １Ｈ，ＮＨ），５．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝６．１Ｈｚ，Ｈ－１），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝１０．０Ｈｚ，Ｈ－３），５．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．０Ｈｚ，Ｈ－４），４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝９．０Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝７．６Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．９７（ｂｑ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５６（ｄｔ，２Ｈ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝７．４Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），２．０９－２．００（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３３－１．１１（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２），０．８１（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８０．８（Ｃ＝Ｓｅ），１７０．０－１６９．２（ＭｅＣＯ），１５７．２（ＣＯ），７２．４（Ｃ－４），６８．３（Ｃ－３），６８．０（Ｃ－２），６７．７（Ｃ－６），５８．６（Ｃ－１），５１．９（Ｃ－５），５０．１（ＮＨＣＨ２），３１．９－２２．７（ＣＨ２），２０．６－２０．４（ＭｅＣＯ），１４．１（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６６２．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
その後の工程で、Ａｒ雰囲気下、無水ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中のα－ヘキサデシルカルボジイミド４２（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎの乾燥塩化水素のジエチルエーテル溶液（３１９μＬ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次に、その場で調製したＬｉＡｌＨＳｅＨ（１．５５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）を０℃で前述の混合物に加え、得られた反応混合物を１５分間撹拌し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２→１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製し、３１を得た。収量：１００ｍｇ（４９％）。Ｒｆ０．４７（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋５４．４（ｃ １．２ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｂｓ，１Ｈ，ＮＨ），６．７４（ｄ，Ｊ１，ＮＨ＝６．１Ｈｚ １Ｈ，ＮＨ），５．５６（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝６．１Ｈｚ，Ｈ－１），５．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ２，３＝Ｊ３，４＝１０．０Ｈｚ，Ｈ－３），５．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ－２），４．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．０Ｈｚ，Ｈ－４），４．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝９．０Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝７．６Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．９７（ｂｑ，１Ｈ，Ｈ－５），３．５６（ｄｔ，２Ｈ，２ＪＨ，Ｈ＝１２．３Ｈｚ，３ＪＨ，Ｈ＝７．４Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），２．０９－２．００（３ｓ，９Ｈ，ＭｅＣＯ），１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３３－１．１１（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２），０．８１（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１８０．８（Ｃ＝Ｓｅ），１７０．０－１６９．２（ＭｅＣＯ），１５７．２（ＣＯ），７２．４（Ｃ－４），６８．３（Ｃ－３），６８．０（Ｃ－２），６７．７（Ｃ－６），５８．６（Ｃ－１），５１．９（Ｃ－５），５０．１（ＮＨＣＨ２），３１．９－２２．７（ＣＨ２），２０．６－２０．４（ＭｅＣＯ），１４．１（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ６６２．４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0172】
［例３２．化合物３２の合成］
化合物３２は、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中の３１（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２０μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。カラムクロマトグラフィー（８：１→７：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）。収量：４８ｍｇ（８１％）。Ｒｆ０．４７（８：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）。［α］Ｄ －１１．２（ｃ １．０ ｉｎ ＤＭＳＯ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．１４（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨ），８．０３（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝７．１Ｈｚ，ＮＨ），５．９７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ－１），５．５６（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，４＝４．７Ｈｚ，ＯＨ），５．４６（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２＝３．８Ｈｚ，ＯＨ），５．１５（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３＝３．９Ｈｚ，ＯＨ），４．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．３Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝３．０Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．５５－３．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３，Ｈ－５，ＮＨＣＨ２），３．１２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝Ｊ４，５＝８．６Ｈｚ，Ｈ－４），１．５５－１．４１（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３３－１．１８（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２），０．８６（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１８３．８（Ｃ＝Ｓｅ），１５５．６（ＣＯ），７３．４－７３．３（Ｃ－４，Ｃ－３），７０．３（Ｃ－２），６５．９（Ｃ－６），６４．９（Ｃ－１），５４．２（Ｃ－５），４７．０（ＮＨＣＨ２），３１．７－２２．５（ＣＨ２），１４．４（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５３６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３２は、ＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）中の３１（７３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２０μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発、凍結乾燥して得た。カラムクロマトグラフィー（８：１→７：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）。収量：４８ｍｇ（８１％）。Ｒｆ０．４７（８：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ）。［α］Ｄ －１１．２（ｃ １．０ ｉｎ ＤＭＳＯ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ８．１４（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，ＮＨ），８．０３（ｄ，１Ｈ，ＪＮＨ，１＝７．１Ｈｚ，ＮＨ），５．９７（ｂｓ，１Ｈ，Ｈ－１），５．５６（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，４＝４．７Ｈｚ，ＯＨ），５．４６（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，２＝３．８Ｈｚ，ＯＨ），５．１５（ｄ，１Ｈ，ＪＯＨ，３＝３．９Ｈｚ，ＯＨ），４．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝Ｊ５，６ａ＝８．３Ｈｚ，Ｈ－６ａ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ５，６ｂ＝３．０Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．５５－３．３３（ｍ，５Ｈ，Ｈ－２，Ｈ－３，Ｈ－５，ＮＨＣＨ２），３．１２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ３，４＝Ｊ４，５＝８．６Ｈｚ，Ｈ－４），１．５５－１．４１（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２ＣＨ２），１．３３－１．１８（ｍ，２６Ｈ，ＣＨ２），０．８６（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝６．９Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ１８３．８（Ｃ＝Ｓｅ），１５５．６（ＣＯ），７３．４－７３．３（Ｃ－４，Ｃ－３），７０．３（Ｃ－２），６５．９（Ｃ－６），６４．９（Ｃ－１），５４．２（Ｃ－５），４７．０（ＮＨＣＨ２），３１．７－２２．５（ＣＨ２），１４．４（ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ５３６．３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0173】
［例３３．化合物３３の合成］
トルエン（３ｍＬ）中のイソチオシアネート３９（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ドデカノール（９０μＬ）を加え、反応混合物を還流下１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製して３３を得た。収量：９０ｍｇ（６０％）。Ｒｆ０．４０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋１８．０９（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝６．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３），４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．８Ｈｚ，Ｈ－４），４．３４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝９．２Ｈｚ Ｊ５，６ｂ＝４．４Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．０９，２．００，１．９８（３ｓ，９Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．６７－１．１９（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ２），０．８１（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９１．４（ＣＳ），１６９．９，１６８．９，１６８．８（ＣＯエステル），１５４．３（ＣＯカルバメート），７３．３（Ｃ－３），７１．７（Ｃ－４），６９．５（Ｃ－１），６８．０（Ｃ－２），６５．４（Ｃ－６），５１．５（Ｃ－５），４７．０（ＣＨ２Ｏ），３１．９－１４．１（ＣＨ２，ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２６Ｈ４２Ｏ９Ｎ２ＳＮａ］＋ ５８１．２５０３；ｆｏｕｎｄ ５８１．２４９６。
トルエン（３ｍＬ）中のイソチオシアネート３９（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ドデカノール（９０μＬ）を加え、反応混合物を還流下１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（１：２ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）で精製して３３を得た。収量：９０ｍｇ（６０％）。Ｒｆ０．４０（１：１ ＥｔＯＡｃ－シクロヘキサン）。［α］Ｄ ＋１８．０９（ｃ １．０ ｉｎ ＤＣＭ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：５．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ１，２＝６．０Ｈｚ，Ｈ－１），５．０３（ｍ，１Ｈ，Ｈ－３），４．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ４，５＝９．８Ｈｚ，Ｈ－４），４．３４（ｍ，３Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝９．２Ｈｚ Ｊ５，６ｂ＝４．４Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．８７（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），２．０９，２．００，１．９８（３ｓ，９Ｈ，ＣＯＣＨ３），１．６７－１．１９（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ２），０．８１（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１９１．４（ＣＳ），１６９．９，１６８．９，１６８．８（ＣＯエステル），１５４．３（ＣＯカルバメート），７３．３（Ｃ－３），７１．７（Ｃ－４），６９．５（Ｃ－１），６８．０（Ｃ－２），６５．４（Ｃ－６），５１．５（Ｃ－５），４７．０（ＣＨ２Ｏ），３１．９－１４．１（ＣＨ２，ＣＨ３）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ） ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ［Ｃ２６Ｈ４２Ｏ９Ｎ２ＳＮａ］＋ ５８１．２５０３；ｆｏｕｎｄ ５８１．２４９６。
【0174】
［例３４．化合物３４の合成］
化合物３４は、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３３（９０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（４８μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）で精製して得た。収量：６９ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．７０（１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋１０．２１（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３２３Ｋ ＣＤＣｌ３）：４．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１），４．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝９．１Ｈｚ，Ｊ５，６ｂ＝３．６Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－２），３．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ３，４＝９．３Ｈｚ，Ｈ－３），１．７９－１．３３（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，３２３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ１９２．２（ＣＳ），１５６．４（ＣＯカルバメート），７３．３（Ｃ－３），７３．０（Ｃ－４），６９．８（Ｃ－１），６８．０（Ｃ－２），６５．８（Ｃ－６），５３．７（Ｃ－５），４７．０（ＣＨ２Ｏ），３１．５－１２．９（ＣＨ２，ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物３４は、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３３（９０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の溶液を、１ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（４８μＬ）で処理した後、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０ 水素型で中和し、濾過、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）で精製して得た。収量：６９ｍｇ（定量的）。Ｒｆ０．７０（１００：１０：１ ＤＣＭ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ）。［α］Ｄ ＋１０．２１（ｃ １．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３２３Ｋ ＣＤＣｌ３）：４．５１（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１），４．４５（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２Ｏ），４．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ６ａ，６ｂ＝９．１Ｈｚ，Ｊ５，６ｂ＝３．６Ｈｚ，Ｈ－６ｂ），３．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５），３．６５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－２），３．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ３，４＝９．３Ｈｚ，Ｈ－３），１．７９－１．３３（ｍ，２０Ｈ，ＣＨ２），０．９３（ｔ，３Ｈ，３ＪＨ，Ｈ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ３）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２５．７ＭＨｚ，３２３Ｋ，ＣＤＣｌ３）：δ１９２．２（ＣＳ），１５６．４（ＣＯカルバメート），７３．３（Ｃ－３），７３．０（Ｃ－４），６９．８（Ｃ－１），６８．０（Ｃ－２），６５．８（Ｃ－６），５３．７（Ｃ－５），４７．０（ＣＨ２Ｏ），３１．５－１２．９（ＣＨ２，ＣＨ３）。ＥＳＩＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0175】
［例３５．グルコシダーゼの作用に対する本発明の糖脂質模倣物の安定性］
代表例として選んだ化合物２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２５、２７、２９、３２および３４について、ヒト線維芽細胞溶解液と４時間インキュベートしたときのグリコシド結合の安定性を調べた。そのために、細胞を氷冷水に掻き入れ（１０６ ｃｅｌｌｓ ｍＬ－１）、超音波処理で溶解した。１５，０００ｒｐｍ、５分間の遠心分離で不溶物を除去し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒａｐｉｄ Ｋｉｔ（ＷＡＫＯ、東京、日本）を用いてタンパク質濃度を測定した。Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００の０．１％蒸留水溶液に溶解した溶解液１０μＬを、０．１Ｍクエン酸緩衝液に溶解した化合物溶液２０μＬ（２００μＭ）、ｐＨ４．５と共に、３７℃でインキュベートした。対照実験では、蛍光基質を用いて様々なリソソーマグリコシダーゼの活性を確認した。基質は４－メチルウンベリフェロン（４－ＭＵ）－結合β－Ｄ－グルコピラノシド（ＧＣａｓｅ用）、α－Ｄ－グルコピラノシド（α－グルコシダーゼ用）、α－Ｄ－ガラクトピラノシド（α－ガラーゼ用）、およびβ－Ｄ－ガラクトピラノシド（β－ガラクトシダーゼ用）であった。遊離した４－メチルウンベリフェロンは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（励起波長：３４０ ｎｍ、発光波長：４６０ ｎｍ）を用いてブラックウェルプレート中で測定した。糖脂質模倣物の加水分解により生じる、遊離の多置換２－オキサ－３－オキソインドリジジンの痕跡は、トリメチルシリル化後ガスクロマトグラフィーで検出されず、グリコシダーゼの作用に対する化合物の安定性が確認された。
代表例として選んだ化合物２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２５、２７、２９、３２および３４について、ヒト線維芽細胞溶解液と４時間インキュベートしたときのグリコシド結合の安定性を調べた。そのために、細胞を氷冷水に掻き入れ（１０６ ｃｅｌｌｓ ｍＬ－１）、超音波処理で溶解した。１５，０００ｒｐｍ、５分間の遠心分離で不溶物を除去し、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｓｓａｙ Ｒａｐｉｄ Ｋｉｔ（ＷＡＫＯ、東京、日本）を用いてタンパク質濃度を測定した。Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００の０．１％蒸留水溶液に溶解した溶解液１０μＬを、０．１Ｍクエン酸緩衝液に溶解した化合物溶液２０μＬ（２００μＭ）、ｐＨ４．５と共に、３７℃でインキュベートした。対照実験では、蛍光基質を用いて様々なリソソーマグリコシダーゼの活性を確認した。基質は４－メチルウンベリフェロン（４－ＭＵ）－結合β－Ｄ－グルコピラノシド（ＧＣａｓｅ用）、α－Ｄ－グルコピラノシド（α－グルコシダーゼ用）、α－Ｄ－ガラクトピラノシド（α－ガラーゼ用）、およびβ－Ｄ－ガラクトピラノシド（β－ガラクトシダーゼ用）であった。遊離した４－メチルウンベリフェロンは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（励起波長：３４０ ｎｍ、発光波長：４６０ ｎｍ）を用いてブラックウェルプレート中で測定した。糖脂質模倣物の加水分解により生じる、遊離の多置換２－オキサ－３－オキソインドリジジンの痕跡は、トリメチルシリル化後ガスクロマトグラフィーで検出されず、グリコシダーゼの作用に対する化合物の安定性が確認された。
【0176】
［例３６．ＬＰＳ誘発炎症の抑制（ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける脾臓細胞）］
脾臓細胞を本発明の化合物とＬＰＳで同時に処理し、ＬＰＳ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価した。選択した結果を図１に示す。いくつもの化合物、特に化合物４、６、１４、２７、２９は顕著な炎症抑制機能を示した。
脾臓細胞を本発明の化合物とＬＰＳで同時に処理し、ＬＰＳ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価した。選択した結果を図１に示す。いくつもの化合物、特に化合物４、６、１４、２７、２９は顕著な炎症抑制機能を示した。
【0177】
［例３７．ＬＰＳ誘発炎症に対する抑制（ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＢＭＤＭ）］
マクロファージはＬＰＳ誘発炎症に対する主要な応答体であるため、選択した化合物の、骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）におけるＬＰＳ誘発炎症抑制能力を評価した。図２に示すデータは、化合物４および１４がＬＰＳ誘発炎症を効率的に抑制することを示している。
マクロファージはＬＰＳ誘発炎症に対する主要な応答体であるため、選択した化合物の、骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）におけるＬＰＳ誘発炎症抑制能力を評価した。図２に示すデータは、化合物４および１４がＬＰＳ誘発炎症を効率的に抑制することを示している。
【0178】
［例３８．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＬＰＳ誘発炎症の抑制］
ｉｎ ｖｉｖｏでの抗炎症機能を調べるため、化合物２９の、Ｂ６マウスでＬＰＳ誘発炎症を抑制する能力を評価した。図３において、血清中のＴＮＦαのレベルは、ＬＰＳ処理後の３０分間に２回注射した場合に有意に抑制されることが示され、化合物２９がＬＰＳ誘発炎症を効率的に抑制することが確認された。
ｉｎ ｖｉｖｏでの抗炎症機能を調べるため、化合物２９の、Ｂ６マウスでＬＰＳ誘発炎症を抑制する能力を評価した。図３において、血清中のＴＮＦαのレベルは、ＬＰＳ処理後の３０分間に２回注射した場合に有意に抑制されることが示され、化合物２９がＬＰＳ誘発炎症を効率的に抑制することが確認された。
【0179】
［例３９．ＭＡＰＫファミリーのＥＲＫおよびｐ３８、ならびにＳＴＡＴ３は、前記新規化合物によって抑制される］
マルチプレックスビーズアレイを用いて、前記新規化合物が、シグナル伝達の面でどのようにして抑制効果を発揮するかを調べた。図４では、代表的な例として、ＪＮＫではなく、ＭＡＰＫファミリーのＥＲＫおよびｐ３８のリン酸化が、化合物４および１４によって、ＬＰＳ単独処理と比較して有意に減少することを見出した。したがって、前記新規化合物はＥＲＫおよびｐ３８のリン酸化を抑制することにより、抗炎症機能を発揮している可能性がある。また、化合物１４によってＳＴＡＴ３のリン酸化が有意に低下することも確認された。
マルチプレックスビーズアレイを用いて、前記新規化合物が、シグナル伝達の面でどのようにして抑制効果を発揮するかを調べた。図４では、代表的な例として、ＪＮＫではなく、ＭＡＰＫファミリーのＥＲＫおよびｐ３８のリン酸化が、化合物４および１４によって、ＬＰＳ単独処理と比較して有意に減少することを見出した。したがって、前記新規化合物はＥＲＫおよびｐ３８のリン酸化を抑制することにより、抗炎症機能を発揮している可能性がある。また、化合物１４によってＳＴＡＴ３のリン酸化が有意に低下することも確認された。
【0180】
［例４０．αＧａｌＣｅｒ誘発炎症の抑制（ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける脾臓細胞）］
脾臓細胞を本発明の化合物とαＧａｌＣｅｒとで同時に処理し、そのαＧａｌＣｅｒ誘発炎症を抑制する能力を評価した。選択した結果を図５に示す。図５に示す化合物はすべて、αＧａｌＣｅｒ誘発炎症に対して顕著な抗炎症機能を示した。
脾臓細胞を本発明の化合物とαＧａｌＣｅｒとで同時に処理し、そのαＧａｌＣｅｒ誘発炎症を抑制する能力を評価した。選択した結果を図５に示す。図５に示す化合物はすべて、αＧａｌＣｅｒ誘発炎症に対して顕著な抗炎症機能を示した。
【0181】
［例４１．化合物の免疫刺激機能（ｉｎ ｖｉｔｒｏにおける脾臓細胞）］
脾臓細胞を本発明の化合物のみで処理し、ＩＦＮ－γおよびＩＬ－４の分泌を促進する能力を測定することにより、化合物の免疫刺激機能を評価した。図６において、代表的な例として、化合物２９はＩＦＮγの産生促進には有効であったが、ＩＬ－４の産生促進には有効でなかったことから、化合物２９がＴｈ１バイアスを有することが裏付けられた。
脾臓細胞を本発明の化合物のみで処理し、ＩＦＮ－γおよびＩＬ－４の分泌を促進する能力を測定することにより、化合物の免疫刺激機能を評価した。図６において、代表的な例として、化合物２９はＩＦＮγの産生促進には有効であったが、ＩＬ－４の産生促進には有効でなかったことから、化合物２９がＴｈ１バイアスを有することが裏付けられた。
【0182】
［実施例４２．ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道過敏性（ＡＨＲ）および炎症の抑制］
Ｔｈ２ ＯＶＡ誘発ＡＨＲマウスモデルを用いて、選択した化合物１４および２９のＴｈ２炎症抑制能を評価した。その結果、化合物１４はＡＨＲの発症を抑制できることがわかった（図７）。さらに、化合物２９は、ＢＡＬＦ（図８）および肺のＩＬ－１３（図９のタンパク質および図１０のｍＲＮＡ）において、ＡＨＲの主要な誘発因子であるＩＬ－１３およびＩＬ－４の増加を有意に抑制できることが観察された。
Ｔｈ２ ＯＶＡ誘発ＡＨＲマウスモデルを用いて、選択した化合物１４および２９のＴｈ２炎症抑制能を評価した。その結果、化合物１４はＡＨＲの発症を抑制できることがわかった（図７）。さらに、化合物２９は、ＢＡＬＦ（図８）および肺のＩＬ－１３（図９のタンパク質および図１０のｍＲＮＡ）において、ＡＨＲの主要な誘発因子であるＩＬ－１３およびＩＬ－４の増加を有意に抑制できることが観察された。
【0183】
［例４３．ｉｎ ｖｉｖｏにおける前記化合物のアジュバント機能の評価］
前記新規化合物の炎症を抑制する能力を評価するほかに、アジュバントとして作用する機能、すなわちワクチン開発において望ましい免疫学的傾向を促進する能力についても調べた。選択した化合物２９について、Ｂ６マウスでＩＦＮγおよびＩＬ－４を誘導するｉｎ ｖｉｖｏアジュバント能力を測定した（図１１）。化合物２９は、注射２時間後にＩＦＮγおよびＩＬ－４の両方を誘導する有意な能力を示し、注射１８時間後でもＩＦＮγの有意な検出可能レベルを有していた。この結果は、ワクチン製剤におけるアジュバントとしての本発明の化合物の使用を強く支持するものである。
前記新規化合物の炎症を抑制する能力を評価するほかに、アジュバントとして作用する機能、すなわちワクチン開発において望ましい免疫学的傾向を促進する能力についても調べた。選択した化合物２９について、Ｂ６マウスでＩＦＮγおよびＩＬ－４を誘導するｉｎ ｖｉｖｏアジュバント能力を測定した（図１１）。化合物２９は、注射２時間後にＩＦＮγおよびＩＬ－４の両方を誘導する有意な能力を示し、注射１８時間後でもＩＦＮγの有意な検出可能レベルを有していた。この結果は、ワクチン製剤におけるアジュバントとしての本発明の化合物の使用を強く支持するものである。
【図面の簡単な説明】
【0184】
【図1】ＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物とＬＰＳで同時に処理し、ＬＰＳ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価したところ、いくつかの化合物が顕著な抑制機能を示した。
【図2】骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ ｉｎ ｖｉｔｒｏ）におけるＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す。化合物４および１４は、骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）におけるＬＰＳ誘発炎症を抑制する能力について評価され、両者とも５０μＭでＩＬ－６の有意な抑制を示し、１０μＭおよび５０μＭでＴＮＦαの有意な抑制を示した。
【図3】ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＬＰＳ誘発炎症の抑制を示す。化合物２９の、Ｂ６マウスにおけるＬＰＳ誘発炎症をｉｎ ｖｉｖｏにおいて抑制する能力を、スキームに示されるように評価した。化合物２９は、ＬＰＳ処置後３０分の時間内に２回注射した場合、ＬＰＳ誘導血清ＴＮＦαを有意に抑制することが示された。
【図4】ＭＡＰＫファミリーのＥＲＫおよびｐ３８、ならびにＳＴＡＴ３が新規化合物によって抑制されることを示す。本発明の代表的化合物である化合物４および１４について、マルチプレックスビーズアレイを用いて、前記新規化合物がどのように抑制効果を発揮するかをシグナル伝達の観点から検討した。ＬＰＳ単独処理と比較して、化合物４および１４は、処理後３０分で、ＪＮＫではなく、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）であるＥＲＫおよびｐ３８のリン酸化を有意に減少させた。化合物１４によるＳＴＡＴ３のリン酸化の有意な低下も、処理後３０分で観察された。
【図5】αＧａｌＣｅｒ誘発炎症の抑制を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏ脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物とαＧａｌＣｅｒで同時に処理し、αＧａｌＣｅｒ誘発炎症に対する化合物の抑制機能を評価したところ、いくつかの化合物が顕著な抑制機能を示した。
【図6】化合物の免疫刺激機能を示す（ｉｎ ｖｉｔｒｏでの脾臓細胞）。脾臓細胞を本発明の化合物単独で処理し、化合物の免疫刺激機能を評価した。化合物２９のみが有意なＩＦＮγ分泌を誘導し、どの化合物も有意なＩＬ－４分泌を誘導できなかった。
【図7】ｉｎ ｖｉｖｏにおけるオボアルブミン（ＯＶＡ）誘発気道過敏性（ＡＨＲ）の抑制を示す。選択した化合物１４および２９のｉｎ ｖｉｖｏでのＴｈ２炎症抑制能を、ＯＶＡ誘発ＡＨＲマウスモデルを用いて評価した。化合物２９はＡＨＲを有意に抑制することが確認された。
【図8】ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道炎症（ＢＡＬＦ）に対する抑制を示す。ＯＶＡ誘発ＡＨＲ実験のマウスからの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を、それらのＩＬ－１３およびＩＬ－４レベルについて調べた。化合物２９は、ＩＬ－１３とＩＬ－４の両方のレベルを有意に抑制することが示された。
【図9】ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道炎症に対する抑制を示す（肺タンパク質）。ＯＶＡ誘発ＡＨＲ実験のマウスの肺を、ＩＬ－１３およびＩＬ－４タンパク質レベルについて調べた。化合物２９のみがＩＬ－１３の有意な抑制を示し、ＩＬ－４の有意な抑制は、検討した化合物において観察されなかった。
【図10】ｉｎ ｖｉｖｏにおけるＯＶＡ誘発気道炎症に対する抑制を示す（肺ｍＲＮＡ）。ＯＶＡ誘導ＡＨＲ実験のマウスからの肺を、それらのＩＬ－１３およびＩＬ－４ ｍＲＮＡレベルについて調べた。化合物１４および２９はいずれも、ＩＬ－１３およびＩＬ－４のｍＲＮＡレベルを有意に抑制した。
【図11】ｉｎ ｖｉｖｏにおける化合物のアジュバント機能を示す。選択した化合物２９のｉｎ ｖｉｖｏでのアジュバント機能を、Ｂ６マウスに注射した後に誘導されるＩＦＮγおよびＩＬ－４の血清レベルを測定することにより評価した。化合物２９は、注射の２時間後にＩＦＮγおよびＩＬ－４の両方を誘導する有意な能力を示し、注射の１８時間後にも有意に検出可能なレベルのＩＦＮγを示した。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【国際調査報告】