特表 2024-543050 脳及び中枢神経系の疾患を治療するための送達方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-19

(54)【発明の名称】脳及び中枢神経系の疾患を治療するための送達方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/202 20060101AFI20241112BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241112BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20241112BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20241112BHJP

   A61K 31/355 20060101ALI20241112BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20241112BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20241112BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20241112BHJP

【ＦＩ】

A61K31/202

A61P25/00

A61K47/44

A61K47/22

A61K31/355

A61K9/107

A61K9/06

A61K9/08

A61P25/08

A61P25/28

A61P25/16

A61P25/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527116

(86)(22)【出願日】2022-11-23

(85)【翻訳文提出日】2024-05-02

(86)【国際出願番号】 US2022080453

(87)【国際公開番号】W WO2023097296

(87)【国際公開日】2023-06-01

(31)【優先権主張番号】63/283,121

(32)【優先日】2021-11-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/401,918

(32)【優先日】2022-08-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】524169674

【氏名又は名称】ジェニビジョン インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ワン、ウェイジェン

(72)【発明者】

【氏名】スナイダー、ノンナ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA06

4C076AA14

4C076AA17

4C076BB24

4C076BB31

4C076CC01

4C076DD59

4C076EE55

4C076FF17

4C076FF39

4C076FF51

4C076FF52

4C076FF57

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA09

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA17

4C086MA22

4C086MA28

4C086MA58

4C086MA63

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA16

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA05

4C206MA01

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA04

4C206MA05

4C206MA37

4C206MA42

4C206MA48

4C206MA78

4C206MA83

4C206NA14

4C206ZA02

4C206ZA06

4C206ZA16

(57)【要約】

眼の眼窩周囲及び眼瞼領域への様々な化合物の局所投与のための組成物及び方法が本明細書に記載される。このような組成物及び方法は、様々な脳及び中枢神経系の疾患及び障害を処置するのに、並びに一般的な脳及び中枢神経系の健康を促進する際に有用である。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象の脳における健康を促進し、疾患を予防又は処置する方法であって、オメガ－３脂肪酸を含む局所医薬組成物を前記対象の眼の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記オメガ－３脂肪酸が魚組織から単離される、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記オメガ－３脂肪酸が植物源から単離される、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記オメガ－３脂肪酸が、アルファ－リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記オメガ－３脂肪酸がＤＨＡを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記局所医薬組成物が、５０％を超えるＤＨＡを含む、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記局所医薬組成物が、７５％を超えるＤＨＡを含む、請求項５に記載の方法。

【請求項8】

前記局所医薬組成物が、９０％を超えるＤＨＡを含む、請求項５に記載の方法。

【請求項9】

前記局所医薬組成物が、９５％を超えるＤＨＡを含む、請求項５に記載の方法。

【請求項10】

前記局所医薬組成物が、９９％を超えるＤＨＡを含む、請求項５に記載の方法。

【請求項11】

前記局所医薬組成物がワセリンを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項12】

前記局所医薬組成物がシアバターを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項13】

前記局所医薬組成物がラノリンを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項14】

前記局所医薬組成物がビタミンＥを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項15】

前記局所医薬組成物が、０．２％未満のビタミンＥを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項16】

前記オメガ－３脂肪酸が、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２００ｍｇ、又は約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項17】

前記オメガ－３脂肪酸が、１つの眼当たり５～１０ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項18】

前記局所医薬組成物が、クリーム剤、エマルジョン剤、軟膏剤、又は油溶液剤として製剤化される、請求項１に記載の方法。

【請求項19】

前記局所医薬組成物が、皮膚軟化剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、浸透促進剤、酸化防止剤、臭気マスキング剤、又はこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項20】

前記局所医薬組成物が防腐剤をさらに含む、請求項１に記載の方法。

【請求項21】

前記局所医薬組成物が防腐剤を含まない、請求項１に記載の方法。

【請求項22】

前記局所医薬組成物が、ローラーボール付きボトル、クリックペンブラシ、ポンプボトル、又は点眼ボトル及びＱチップ、アイパッド、又は指先で投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項23】

対象の脳における健康を促進すること、疾患を予防又は処置することが、嗜癖、くも膜嚢胞、注意欠陥多動性障害、自閉症、脳損傷、脳腫瘍、カタレプシー、脳炎、てんかん、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症、脊髄症、トゥレット症候群、アルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病を処置又は予防することを含む、請求項１に記載の方法。

【請求項24】

前記局所医薬組成物が、前記対象に、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、４日に１回又は７日に１回投与される、請求項１に記載の方法。

【請求項25】

物品の安全性プロファイルを評価するための方法であって、前記物品を含む局所組成物を対象の眼の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与することと、前記対象の未投与の眼、脳又は中枢神経系の組織中の前記物品の濃度を測定することとを含み、前記物品の前記濃度が閾値を超える場合、前記物品が脳又は中枢神経系への投与に許容可能であると判定される、方法。

【請求項26】

前記未投与の眼の前記組織が網膜組織を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

オメガ－３脂肪酸を対象の脳に送達する方法であって、前記オメガ－３脂肪酸を含む局所医薬組成物を前記対象の眼の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与することを含み、前記対象の前記眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与された前記オメガ－３脂肪酸の０．０５％超が前記対象の前記脳に送達される、方法。

【請求項28】

前記対象の前記眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与された前記オメガ－３脂肪酸の０．１％超が前記対象の前記脳に送達される、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記対象の前記眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与された前記オメガ－３脂肪酸の０．５％超が前記対象の前記脳に送達される、請求項２７に記載の方法。

【請求項30】

前記対象の前記眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与された前記オメガ－３脂肪酸の１．０％超が前記対象の前記脳に送達される、請求項２７に記載の方法。

【請求項31】

前記対象の前記眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与された前記オメガ－３脂肪酸の４．０％超が前記対象の前記脳に送達される、請求項２７に記載の方法。

【請求項32】

前記オメガ－３脂肪酸が魚組織から単離される、請求項２７に記載の方法。

【請求項33】

前記オメガ－３脂肪酸が植物源から単離される、請求項２７に記載の方法。

【請求項34】

前記オメガ－３脂肪酸が、アルファ－リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項35】

前記オメガ－３脂肪酸がＤＨＡを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項36】

前記局所医薬組成物が、５０％を超えるＤＨＡを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記局所医薬組成物が、７５％を超えるＤＨＡを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項38】

前記局所医薬組成物が、９０％を超えるＤＨＡを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項39】

前記局所医薬組成物が、９５％を超えるＤＨＡを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項40】

前記局所医薬組成物が、９９％を超えるＤＨＡを含む、請求項３５に記載の方法。

【請求項41】

前記局所医薬組成物がワセリンを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項42】

前記局所医薬組成物がシアバターを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項43】

前記局所医薬組成物がラノリンを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項44】

前記局所医薬組成物がビタミンＥを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項45】

前記局所医薬組成物が、０．２％未満のビタミンＥを含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項46】

前記オメガ－３脂肪酸が、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの量で投与される、請求項２７に記載の方法。

【請求項47】

前記オメガ－３脂肪酸が、１つの眼当たり５～１０ｍｇの量で投与される、請求項２７に記載の方法。

【請求項48】

前記局所医薬組成物が、クリーム剤、エマルジョン剤、軟膏剤、又は油溶液剤として製剤化される、請求項２７に記載の方法。

【請求項49】

前記局所医薬組成物が、皮膚軟化剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、浸透促進剤、酸化防止剤、臭気マスキング剤、又はこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項50】

前記局所医薬組成物が防腐剤をさらに含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項51】

前記局所医薬組成物が防腐剤を含まない、請求項２７に記載の方法。

【請求項52】

前記局所医薬組成物が、ローラーボール付きボトル、クリックペンブラシ、ポンプボトル、又は点眼ボトル及びＱチップ、アイパッド、又は指先で投与される、請求項２７に記載の方法。

【請求項53】

前記対象の前記脳への前記局所医薬組成物の送達が、前記対象の脳疾患を予防又は処置する、請求項２７に記載の方法。

【請求項54】

前記脳疾患が、嗜癖、くも膜嚢胞、注意欠陥多動性障害、自閉症、脳損傷、脳腫瘍、カタレプシー、脳炎、てんかん、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症、脊髄症、トゥレット症候群、アルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病を含む、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記局所医薬組成物が、前記対象に、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、４日に１回又は７日に１回投与される、請求項２７に記載の方法。

【請求項56】

前記医薬組成物が、前記組成物の９５％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項57】

前記医薬組成物が、前記組成物の５０％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項58】

前記医薬組成物が、前記組成物の少なくとも５％（ｗ／ｗ）の量の前記オメガ－３脂肪酸を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項59】

前記医薬組成物が、前記組成物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の量の前記オメガ－３脂肪酸を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項60】

前記医薬組成物が、前記組成物の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の量の前記オメガ－３脂肪酸を含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項61】

前記医薬組成物がビタミンＥをさらに含む、請求項２７に記載の方法。

【請求項62】

前記医薬組成物が、前記組成物の０．３％（ｗ／ｗ）未満の量の前記ビタミンＥを含む、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

眼窩周囲又は眼瞼への局所投与用に製剤化された医薬組成物であって、オメガ－３脂肪酸及び１種以上の皮膚軟化剤を含む、医薬組成物。

【請求項64】

前記オメガ－３脂肪酸が魚組織から単離される、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項65】

前記オメガ－３脂肪酸が植物源から単離される、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項66】

前記オメガ－３脂肪酸が、アルファ－リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項67】

前記オメガ－３脂肪酸がドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項68】

５０％を超えるＤＨＡを含む、請求項６７に記載の医薬組成物。

【請求項69】

７５％を超えるＤＨＡを含む、請求項６７に記載の医薬組成物。

【請求項70】

９０％を超えるＤＨＡを含む、請求項６７に記載の医薬組成物。

【請求項71】

９５％を超えるＤＨＡを含む、請求項６７に記載の医薬組成物。

【請求項72】

９９％を超えるＤＨＡを含む、請求項６７に記載の医薬組成物。

【請求項73】

前記１種以上の皮膚軟化剤がワセリンを含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項74】

前記１種以上の皮膚軟化剤がシアバターを含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項75】

前記１種以上の皮膚軟化剤がラノリンを含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項76】

ビタミンＥを含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項77】

０．２％未満のビタミンＥを含む、請求項７６に記載の医薬組成物。

【請求項78】

クリーム剤、エマルジョン剤、軟膏剤、又は油溶液剤として製剤化される、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項79】

保湿剤、増粘剤、保存剤、浸透促進剤、酸化防止剤、臭気マスキング剤、又はこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項80】

防腐剤をさらに含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項81】

防腐剤を含まない、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項82】

ローラーボール付きボトル、クリックペンブラシ、ポンプボトル、又は点眼ボトル及びＱチップ、アイパッド、又は指先で投与される、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項83】

前記局所医薬組成物が、対象の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、４日に１回又は７日に１回投与される、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項84】

前記組成物の９５％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項85】

前記組成物の５０％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項86】

前記組成物の５％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項87】

前記オメガ－３脂肪酸を前記医薬組成物の少なくとも５％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項88】

前記オメガ－３脂肪酸を前記医薬組成物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項89】

前記オメガ－３脂肪酸を前記医薬組成物の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項90】

ビタミンＥをさらに含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項91】

前記医薬組成物の０．３％（ｗ／ｗ）未満の量の前記ビタミンＥを含む、請求項９０に記載の医薬組成物。

【請求項92】

３０００μｇを超える前記オメガ－３脂肪酸をさらに含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項93】

５０００μｇを超える前記オメガ－３脂肪酸をさらに含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項94】

６０００μｇを超える前記オメガ－３脂肪酸をさらに含む、請求項６３に記載の医薬組成物。

【請求項95】

オメガ－３脂肪酸を対象の脳に送達する方法であって、前記オメガ－３脂肪酸を含む局所医薬組成物を前記対象の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与することを含み、投与後に、前記対象の前記脳中の前記オメガ－３脂肪酸の濃度が組織１ｇ当たり１００ｎｍｏｌを超える、方法。

【請求項96】

投与後に、前記対象の前記脳中の前記オメガ－３脂肪酸の前記濃度が、組織１ｇ当たり１１０ｎｍｏｌを超える、請求項９５に記載の方法。

【請求項97】

前記オメガ－３脂肪酸がＤＨＡを含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項98】

前記局所医薬組成物が、５０％を超えるＤＨＡを含む、請求項９７に記載の方法。

【請求項99】

前記局所医薬組成物が、７５％を超えるＤＨＡを含む、請求項９７に記載の方法。

【請求項100】

前記局所医薬組成物が、９０％を超えるＤＨＡを含む、請求項９７に記載の方法。

【請求項101】

前記局所医薬組成物が、９５％を超えるＤＨＡを含む、請求項９７に記載の方法。

【請求項102】

前記局所医薬組成物が、９９％を超えるＤＨＡを含む、請求項９７に記載の方法。

【請求項103】

前記局所医薬組成物がワセリンを含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項104】

前記局所医薬組成物がシアバターを含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項105】

前記局所医薬組成物がラノリンを含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項106】

前記局所医薬組成物がビタミンＥを含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項107】

前記局所医薬組成物が０．２％未満のビタミンＥを含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項108】

前記オメガ３脂肪酸が、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの量で投与される、請求項９５に記載の方法。

【請求項109】

前記オメガ－３脂肪酸が、１つの眼当たり５～１０ｍｇの量で投与される、請求項９５に記載の方法。

【請求項110】

前記局所医薬組成物が、クリーム剤、エマルジョン剤、軟膏剤、又は油溶液剤として製剤化される、請求項９５に記載の方法。

【請求項111】

前記局所医薬組成物が、皮膚軟化剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、浸透促進剤、酸化防止剤、臭気マスキング剤、又はこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項112】

前記局所医薬組成物が防腐剤をさらに含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項113】

前記局所医薬組成物が防腐剤を含まない、請求項９５に記載の方法。

【請求項114】

前記局所医薬組成物が、ローラーボール付きボトル、クリックペンブラシ、ポンプボトル、又は点眼ボトル及びＱチップ、アイパッド、又は指先で投与される、請求項９５に記載の方法。

【請求項115】

前記対象の前記脳への前記局所医薬組成物の送達が、前記対象の脳疾患を予防又は処置する、請求項９５に記載の方法。

【請求項116】

前記脳疾患が、嗜癖、くも膜嚢胞、注意欠陥多動性障害、自閉症、脳損傷、脳腫瘍、カタレプシー、脳炎、てんかん、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症、脊髄症、トゥレット症候群、アルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病を含む、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

前記局所医薬組成物が、前記対象に、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、４日に１回又は７日に１回投与される、請求項９５に記載の方法。

【請求項118】

前記医薬組成物が、前記組成物の９５％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項119】

前記医薬組成物が、前記組成物の５０％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項120】

前記医薬組成物が、前記組成物の５％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項121】

前記医薬組成物が、前記組成物の少なくとも５％（ｗ／ｗ）の量の前記オメガ－３脂肪酸を含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項122】

前記医薬組成物が、前記組成物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の量の前記オメガ－３脂肪酸を含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項123】

前記医薬組成物が、前記組成物の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の量の前記オメガ－３脂肪酸を含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項124】

前記医薬組成物がビタミンＥをさらに含む、請求項９５に記載の方法。

【請求項125】

前記医薬組成物が、前記組成物の０．３％（ｗ／ｗ）未満の量の前記ビタミンＥを含む、請求項１２４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２１年１１月２４日に出願された米国仮出願第６３／２８３，１２１号明細書及び２０２２年８月２９日に出願された米国仮出願第６３／４０１，９１８号明細書の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本明細書の実施形態は、健康を改良し、疾患を処置するために患者の眼窩周囲皮膚又は眼瞼の皮膚を通して適用される非侵襲的眼送達プラットフォーム（ＮＩＯＤＰ）を介した脳、中枢神経系（ＣＮＳ）及び身体の他の部分への化合物の送達を対象とする。

【発明の概要】

【0003】

脳／ＣＮＳへの眼窩周囲又は眼瞼投与を介したオメガ－３脂肪酸を含む化合物の送達のための方法及び組成物が本明細書で提供される。驚くべきことに、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含むオメガ－３脂肪酸は、眼窩周囲又は眼瞼投与を介して脳／ＣＮＳに効果的に送達され得ることが本明細書で見出された。

【0004】

一態様では、対象の脳における健康を促進し、疾患を予防又は処置する方法であって、オメガ－３脂肪酸を含む局所医薬組成物を対象の眼の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

【0005】

一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は魚組織から単離される。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は植物源から単離される。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は、アルファ－リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、又はこれらの任意の組合せを含む。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸はＤＨＡを含む。

【0006】

一部の場合には、局所医薬組成物は、５０％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、７５％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、９０％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、９５％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、９９％を超えるＤＨＡを含む。

【0007】

一部の場合には、局所医薬組成物は、ワセリンを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、シアバターを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、ラノリンを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、ビタミンＥを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、０．２％未満のビタミンＥを含む。

【0008】

一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２００ｍｇ、又は約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの量で投与される。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は、１つの眼に対して５～１０ｍｇの量で投与される。

【0009】

一部の場合には、局所医薬組成物は、クリーム剤、エマルジョン剤、軟膏剤、又は油溶液剤として製剤化される。一部の場合には、局所医薬組成物は、皮膚軟化剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、浸透促進剤、酸化防止剤、臭気マスキング剤、又はこれらの任意の組合せをさらに含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、防腐剤をさらに含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、防腐剤を含まない。

【0010】

一部の場合には、局所医薬組成物は、ローラーボール付きボトル、クリックペンブラシ、ポンプボトル、又は点眼ボトル及びＱチップ、アイパッド、又は指先で投与される。

【0011】

一部の場合には、対象の脳における健康を促進すること、疾患を予防又は処置することは、嗜癖、くも膜嚢胞、注意欠陥多動性障害、自閉症、脳損傷、脳腫瘍、カタレプシー、脳炎、てんかん、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症、脊髄症、トゥレット症候群、アルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病を処置又は予防することを含む。

【0012】

一部の場合には、局所医薬組成物は、対象に、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、４日に１回又は７日に１回投与される。

【0013】

一部の場合には、物品の安全性プロファイルを評価するための方法であって、物品を含む局所組成物を対象の眼の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与することと、対象の未投与の眼、脳又は中枢神経系の組織中の物品の濃度を測定することとを含み、物品の濃度が閾値を超える場合、投与済みの物品は脳又は中枢神経系への投与に許容可能であると判定される、方法が本明細書で提供される。一部の場合には、未投与の眼は網膜組織を含む。

【0014】

別の態様では、オメガ－３脂肪酸を対象の脳に送達する方法であって、オメガ－３脂肪酸を含む局所医薬組成物を対象の眼の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与することを含み、対象の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与されたオメガ－３脂肪酸の０．０５％超が対象の脳に送達される方法が本明細書で提供される。

【0015】

一部の場合には、対象の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与されたオメガ－３脂肪酸の０．１％超が対象の脳に送達される。一部の場合には、対象の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与されたオメガ－３脂肪酸の０．５％超が対象の脳に送達される。一部の場合には、対象の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与されたオメガ－３脂肪酸の１．０％超が対象の脳に送達される。一部の場合には、対象の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与されたオメガ－３脂肪酸の４．０％超が対象の脳に送達される。

【0016】

一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は魚組織から単離される。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は植物源から単離される。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は、アルファ－リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、又はこれらの任意の組合せを含む。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸はＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、５０％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、７５％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、９０％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、９５％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、９９％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、ワセリンを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、シアバターを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、ラノリンを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、ビタミンＥを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、０．２％未満のビタミンＥを含む。

【0017】

一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの量で投与される。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は、１つの眼に対して５～１０ｍｇの量で投与される。

【0018】

一部の場合には、局所医薬組成物は、クリーム剤、エマルジョン剤、軟膏剤、又は油溶液剤として製剤化される。一部の場合には、局所医薬組成物は、皮膚軟化剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、浸透促進剤、酸化防止剤、臭気マスキング剤、又はこれらの任意の組合せをさらに含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、防腐剤をさらに含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、防腐剤を含まない。

【0019】

一部の場合には、局所医薬組成物は、ローラーボール付きボトル、クリックペンブラシ、ポンプボトル、又は点眼ボトル及びＱチップ、アイパッド、又は指先で投与される。

【0020】

一部の場合には、対象の脳への局所医薬組成物の送達は、対象の脳疾患を予防又は処置する。一部の場合には、脳疾患は、嗜癖、くも膜嚢胞、注意欠陥多動性障害、自閉症、脳損傷、脳腫瘍、カタレプシー、脳炎、てんかん、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症、脊髄症、トゥレット症候群、アルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病を含む。

【0021】

一部の場合には、局所医薬組成物は、対象に、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、４日に１回又は７日に１回投与される。

【0022】

一部の場合には、医薬組成物は、組成物の９５％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の５０％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の少なくとも５％（ｗ／ｗ）の量のオメガ－３－脂肪酸を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の量のオメガ－３－脂肪酸を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の量のオメガ－３－脂肪酸を含む。

【0023】

一部の場合には、医薬組成物は、ビタミンＥをさらに含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の０．３％（ｗ／ｗ）未満の量でビタミンＥを含む。

【0024】

別の態様では、眼窩周囲又は眼瞼への局所投与用に製剤化された医薬組成物であって、オメガ－３脂肪酸及び１種以上の皮膚軟化剤を含む、医薬組成物が本明細書で提供される。

【0025】

一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は魚組織から単離される。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は植物源から単離される。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は、アルファ－リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、又はこれらの任意の組合せを含む。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む。一部の場合には、医薬組成物は、５０％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、医薬組成物は、７５％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、医薬組成物は、９０％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、医薬組成物は、９５％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、医薬組成物は、９９％を超えるＤＨＡを含む。

【0026】

一部の場合には、１種以上の皮膚軟化剤はワセリンを含む。一部の場合には、１種以上の皮膚軟化剤はシアバターを含む。一部の場合には、１種以上の皮膚軟化剤はラノリンを含む。一部の場合には、医薬組成物は、ビタミンＥを含む。一部の場合には、医薬組成物は、０．２％未満のビタミンＥを含む。

【0027】

一部の場合には、医薬組成物は、クリーム剤、エマルジョン剤、軟膏剤、又は油溶液剤として製剤化される。一部の場合には、医薬組成物は、保湿剤、増粘剤、防腐剤、浸透促進剤、酸化防止剤、臭気マスキング剤、又はこれらの任意の組合せをさらに含む。一部の場合には、医薬組成物は、防腐剤をさらに含む。一部の場合には、医薬組成物は、防腐剤を含まない。

【0028】

一部の場合には、医薬組成物は、ローラーボール付きボトル、クリックペンブラシ、ポンプボトル、又は点眼ボトル及びＱチップ、アイパッド、又は指先で投与される。

【0029】

一部の場合には、医薬組成物は、対象に、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、４日に１回又は７日に１回投与される。

【0030】

一部の場合には、医薬組成物は、組成物の９５％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の５０％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の５％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の少なくとも５％（ｗ／ｗ）の量のオメガ－３－脂肪酸を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の量のオメガ－３－脂肪酸を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の量のオメガ－３－脂肪酸を含む。

【0031】

一部の場合には、医薬組成物は、ビタミンＥをさらに含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の０．３％（ｗ／ｗ）未満の量でビタミンＥを含む。

【0032】

一部の場合には、医薬組成物は、３０００μｇを超えるオメガ－３脂肪酸をさらに含む。一部の場合には、医薬組成物は、５０００μｇを超えるオメガ－３脂肪酸をさらに含む。一部の場合には、医薬組成物は、６０００μｇを超えるオメガ－３脂肪酸をさらに含む。

【0033】

別の態様では、オメガ－３脂肪酸を対象の脳に送達する方法であって、オメガ－３脂肪酸を含む局所医薬組成物を対象の眼の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与することを含み、投与後に、対象の脳中のオメガ－３脂肪酸の濃度が組織１ｇ当たり１００ｎｍｏｌを超える、方法が本明細書で提供される。

【0034】

一部の場合には、投与後に、対象の脳中のオメガ－３脂肪酸の濃度は、組織１ｇ当たり１１０ｎｍｏｌを超える。

【0035】

一部の場合には、オメガ－３脂肪酸はＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、５０％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、７５％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、９０％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、９５％を超えるＤＨＡを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、９９％を超えるＤＨＡを含む。

【0036】

一部の場合には、局所医薬組成物は、ワセリンを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、シアバターを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、ラノリンを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、ビタミンＥを含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、０．２％未満のビタミンＥを含む。

【0037】

一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約０．１ｍｇ～約３０ｍｇの量で投与される。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は、１つの眼に対して５～１０ｍｇの量で投与される。

【0038】

一部の場合には、局所医薬組成物は、クリーム剤、エマルジョン剤、軟膏剤、又は油溶液剤として製剤化される。一部の場合には、局所医薬組成物は、皮膚軟化剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、浸透促進剤、酸化防止剤、臭気マスキング剤、又はこれらの任意の組合せをさらに含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、防腐剤をさらに含む。一部の場合には、局所医薬組成物は、防腐剤を含まない。一部の場合には、局所医薬組成物は、ローラーボール付きボトル、クリックペンブラシ、ポンプボトル、又は点眼ボトル及びＱチップ、アイパッド、又は指先で投与される。

【0039】

一部の場合には、対象の脳への局所医薬組成物の送達は、対象の脳疾患を予防又は処置する。一部の場合には、脳疾患は、嗜癖、くも膜嚢胞、注意欠陥多動性障害、自閉症、脳損傷、脳腫瘍、カタレプシー、脳炎、てんかん、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症、脊髄症、トゥレット症候群、アルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病を含む。

【0040】

一部の場合には、局所医薬組成物は、対象に、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、４日に１回又は７日に１回投与される。

【0041】

一部の場合には、医薬組成物は、組成物の９５％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の５０％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の５％（ｗ／ｗ）未満の量の１種以上の皮膚軟化剤を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の少なくとも５％（ｗ／ｗ）の量のオメガ－３－脂肪酸を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の少なくとも５０％（ｗ／ｗ）の量のオメガ－３－脂肪酸を含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の少なくとも９５％（ｗ／ｗ）の量のオメガ－３－脂肪酸を含む。

【0042】

一部の場合には、医薬組成物は、ビタミンＥをさらに含む。一部の場合には、医薬組成物は、組成物の０．３％（ｗ／ｗ）未満の量でビタミンＥを含む。

【0043】

参照による組み込み
本明細書において言及されるすべての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0044】

【図1】脳内の視神経の概略図を例示する。

【0045】

【図2】ＣＮＳにおける順方向及び逆方向の経眼／網膜輸送（ＴＯＲＴ）経路のモデルを例示する。

【0046】

【図3】眼の眼窩周囲領域の解剖学的構造を示す。

【発明を実施するための形態】

【0047】

眼窩周囲又は眼瞼への投与を介したオメガ－３脂肪酸を含む化合物の送達のための方法及び組成物が本明細書で提供される。驚くべきことに、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含むオメガ－３脂肪酸は、眼窩周囲又は眼瞼投与を介して脳／ＣＮＳ及び全身に効果的に送達され得ることが本明細書で見出された。

【0048】

血液脳関門（ＢＢＢ）を通じた薬物送達は依然として大きな課題である。薬物及び診断剤を脳に送達するために、多大な努力及び様々な戦略が活用されてきた。ＢＢＢ横断効率の低さ、脳内注射又は静脈内（ＩＶ）投与の侵襲性、げっ歯類からヒトへの変換の失敗、並びに脳毒性及び長期安全性の懸念を含む様々な制限を克服することは困難である。最近調査されているのは鼻から脳への経路であり、そのメカニズムは未だ明確には理解されておらず、神経線維を横切る移動と血管周囲経路を介した移動の両方が仮定されている。本明細書に記載のシステム及び方法における発見に基づいて、鼻から脳への経路の機構は、嗅覚神経系を介して神経線維を横切って脳に移動し、次いで脳脊髄液（ＣＳＦ）を通り、最後に血液循環を通ることを含む。視神経系について図２で提案されたｒｅｖ－ＴＯＲＴ経路とは異なり、左右の嗅覚路が交差しないため、嗅覚系における直接的な物質再循環は存在しない可能性がある。さらに、溶液及び粒子製剤を用いたヒト研究では鼻から脳への経路が実証されているので、ＮＩＯＤＰ経路はまた、溶液及び十分に製剤化された粒子を脳に送達することができる可能性がある。鼻から脳への用量は、呼吸領域ではなく嗅覚神経領域に沈着されなければならず、したがって特別な送達装置が必要であるため、ＮＩＯＤＰ送達は実行がはるかに容易であると思われる。

【0049】

手短に言えば、ＣＮＳ薬物送達、有効性及び安全性は大きな課題であり、多大な努力にもかかわらず、著しく長い開発時間、より長い開発後の規制審査、及びしばしば完全な失敗の原因となる。ＣＮＳ薬物消耗率は極めて高い。数百万人に影響を及ぼすアルツハイマー病（ＡＤ）及びパーキンソン病（ＰＤ）などの主要な神経変性疾患では、疾患修飾処置の臨床的失敗率は１００％であった。したがって、ＣＮＳ薬物の開発及び送達における新しいアプローチが緊急に必要とされている。

【0050】

非侵襲性眼送達プラットフォーム（ＮＩＯＤＰ）は、脳及び全身性疾患を処置するための新しい経路を開くことができる。眼窩周囲又は眼瞼の皮膚を介した送達は、脳／ＣＮＳ疾患の症状を処置することに加えて、原因を処置するための脳／ＣＮＳ薬物送達経路を提示し得る。ＮＩＯＤＰ又は他の経路を介して網膜に到達する薬物又は任意の有効成分は、視神経の再循環又はクリアランス（図２）のために経眼／網膜輸送（ＴＯＲＴ）経路を介して視神経を通過し得る。ＮＩＯＤＰは、ＴＯＲＴを介して薬物及び有効成分を脳／ＣＮＳに送達し得る。

【0051】

図１は、脳内の視神経の概略図を示す。視神経は網膜を脳に接続する。視神経は、後部網膜、脈絡膜及び強膜の併合点であり、眼球の脳脊髄液（ＣＳＦ）空間の開始点である視神経乳頭（ＯＮＨ）から始まる。視神経はまた、交差した軸索及び交差していない軸索又は視神経線維（ＯＢＦ）によって形成されるＸ字形の構造である視交差を含む。視神経はまた、視床における中継中枢であるニューロンシナプスの大部分が交差した軸索及び交差していない軸索を介して両眼から入力を受け取り、大脳皮質視覚野（ＶＣ）に伝達する、外側膝神経核（ＬＧＮ）を含む。

【0052】

ＮＩＯＤＰ又は網膜への他の経路を介した投与後、特定の物質は容易に受容され、ＴＯＲＴ経路を介したＣＮＳ（網膜及び脳）での分布及び吸収のために視神経に沿った移動を続けることができる。分子及び粒子がＣＮＳに留まるためには、それらは、複雑な選別システムを通過するために、例えば、適切な結合タンパク質を有することなどのある特定の要件を満たす必要がある。これらの要件が満たされない場合、この物質は「廃棄物」として特定され、ＡＴＰ結合カセット排出輸送体によって迅速に除去され得、脳毛細血管において強く発現される。排出輸送体は、ある特定の分子のＣＮＳでの取り込みを制限し、ＣＮＳを循環化学物質への曝露から保護する。順方向ＴＯＲＴ経路（黒実線矢印、図２）は、任意の「廃棄物」分子が、ＣＮＳを透過してＣＮＳから近くの様々な出口、例えば順方向ＴＯＲＴ経路に沿った非ＣＮＳ組織（未投与の眼の眼組織／筋肉、ＣＳＦ、及び／又は末端クリアランスのための血液を含む）へと迅速に取り除かれるように管理される迅速な一方向経路を提供する。一方、図２に示されているように、ＮＩＯＤＰ又は網膜への他の経路を介した投与後に、「許容可能な」分子及び粒子は、以下のようにＣＮＳにおいて視神経に沿って移動及び循環することができる：網膜の未投与又は高用量側からＯＮＨへ、鼻網膜視神経線維（交差軸索、１ａ）を介した軸索輸送によりＬＧＮの反対側へ、次いで非交差軸索（２ａ）を介したシナプス伝達により反対側のＯＮＨ及び網膜へ。
・同時に、側頭網膜視神経線維（非交差軸索、１ｂ）を介した軸索輸送により同じ側のＬＧＮへ、交差軸索（２ｂ）を介したシナプス伝達により反対側のＯＮＨ及び網膜へ。
・両方のＬＧＮから、黒矢印（３ａ及び３ｂ）に従って、両方のＬＧＮにおけるシナプス伝達により両方の視覚皮質（ＶＣ）へ。

【0053】

図２に記載されているように、提案されている逆方向ＴＯＲＴ経路（ｒｅｖ－ＴＯＲＴ）は、網膜と視神経系との間の必須栄養素などの「許容可能」として特定される分子／粒子の濃度の迅速な均衡及び一定の平衡のための一定の恒常性システムを維持し得る。ｒｅｖ－ＴＯＲＴは、ｒｅｖ－１ａを通って赤色矢印ｒｅｖ－２ａ又はｒｅｖ－３ａ、ｒｅｖ－１ｂを通ってｒｅｖ－２ｂ又はｒｅｖ－３ｂを辿ることによって、反対側の眼の網膜及びＯＮＨから元のＯＮＨ及び網膜までを含み得る。順方向及び逆方向ＴＯＲＴ経路は、脳治療薬、特に必須栄養素の送達に使用され得る。

【0054】

網膜組織及び残りの視神経系を飽和させた後、ＣＮＳによって完全に吸収され得ない余分な「許容可能な」材料がある場合、それは使用又はクリアランスのためにＴＯＲＴ経路に沿って周囲の組織／筋肉にこぼれ落ちることがある。

【0055】

薬物又は製剤が高用量でＴＯＲＴ経路に留まり、再循環することが容易に許容されることは、その薬物又は製剤が脳及び／又は中枢神経系に対して安全であることを示し得る。したがって、ＴＯＲＴ経路は、送達方法（例えば、経口、静脈内注射、鼻から脳への注射、及び／又は脳内注射）にかかわらず、脳又は中枢神経系にとって安全な薬物又は製剤をスクリーニングするために使用することができる。一部の場合には、薬物又は製剤をＮＩＯＤＰを介して（眼瞼又は眼窩周囲の皮膚のいずれかに）送達して、その長期安全性プロファイルを評価することができる。一部の場合には、製剤の薬物を眼内注射（結膜下、上脈絡膜、網膜下、及び経強膜への注射を含む）によって送達して、その長期安全性プロファイルを評価することができる。対象の一方の眼の網膜に薬物又は製剤を送達させる任意の送達方法を使用することができる。一部の場合には、薬物又は製剤を眼瞼又は眼窩周囲の皮膚に送達して、脳及び／又はＣＮＳにおけるその長期安全性プロファイルを評価することができる。ＴＯＲＴ経路に留まり再循環するために容易に受け入れられる薬物又は製剤は、脳及び／又はＣＮＳにとって安全であり得る。ＴＯＲＴ経路に留まり再循環することが容易に受け入れられず、代わりに投与済みの網膜から迅速に除去される薬物又は製剤は、脳及び／又はＣＮＳにとって安全でない可能性がある。一部の場合には、物品の安全性プロファイルを評価するための方法は、物品を含む局所組成物を対象の眼の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与することと、対象の未投与の網膜、脳、又は中枢神経系の組織中の物品の濃度を測定することとを含む。一部の場合には、物品の安全性プロファイルを評価するための方法は、物品を含む製剤の対象の眼への眼内注射（結膜下、上脈絡膜、網膜下、及び経強膜への注射を含む）と、対象の未投与の網膜、脳又は中枢神経系の組織中の物品の濃度を測定することとを含む。物品の濃度が閾値を上回る場合、投与済みの物品は、脳又は中枢神経系への投与に許容可能であると決定され得る。網膜の投与済みの眼と未投与の眼との間で物品の濃度の迅速な均衡及び一定の平衡が実証される場合、投与された物品は、脳又は中枢神経系への投与に許容可能であると決定され得る。

【0056】

脳及び中枢神経系の疾患
脳薬物のための現在の侵襲的脳内注射又は静脈内（ＩＶ）投与と比較して、非侵襲的ＮＩＯＤＰ送達は、患者への治療負荷を軽減することができ、中枢神経系と全身の両方に治療上適切な量を送達するのにより低用量の有効成分しか必要とされない場合がある。開示された実施形態は、中枢神経系の疾患の処置を対象とする。

【0057】

一部の実施形態では、中枢神経系の疾患又は障害は脳炎症を含む。一部の実施形態では、脳炎症は、異物又はウイルス感染によって引き起こされる。一部の実施形態では、中枢神経系の疾患又は障害は感染症を含む。一部の実施形態では、感染症は、ウイルス、細菌、原虫、真菌、プリオン、又はこれらの組合せによって引き起こされる。一部の実施形態では、疾患又は障害は神経変性疾患又は障害を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患又は障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、若しくはパーキンソン病、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、疾患又は障害は、嗜癖、くも膜嚢胞、注意欠陥多動性障害、自閉症、カタレプシー、脳炎、てんかん、閉じ込め消光分、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症、脊髄症、若しくはトゥレット症候群、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、疾患又は障害は、脳損傷又は脳腫瘍によって引き起こされる。

【0058】

脳及びＣＮＳの疾患を処置するためにＮＩＯＤＰに適用される製剤は、クロルプロマジン、ハロペリドール、アミスルピリド、レボメプロマジン、ノルクロザピン、オランザピン、パリペリドン、クエチアピン、リスペリドン、スルピリド、トリアプリド、ジプラシドン、チオリダジン、アリピプラゾール、クロザピン、フルペンチキソール、メルペロン、ペルフェナジン、ピモジド、ラクロプリド、チオキサンテン、トリフルペラジン塩酸塩、若しくはジプラシドン、Ｃ－ドネペジル、ドンペジル、メマンチン、リバスチグミン、若しくはガランタミン、エファビレンツ、アタザナビル、エムトリシタビン、ラミブジン、ロピノビル、若しくはテノビル、又はこれらの組合せを含み得る。

【0059】

嗜癖は、転写及びエピジェネティック機構によって生じ、慢性的に高レベルの嗜癖刺激（例えば、モルヒネ、コカイン、性交、賭け事など）への曝露から経時的に生じる脳の報酬系の障害である。一部の実施形態では、誤作動した転写及びエピジェネティック機構を矯正し、したがって嗜癖の重症度を処置又は最小化するＮＩＯＤＰによって製剤を送達することができる。

【0060】

一部の実施形態では、製剤は、くも膜嚢胞を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。くも膜嚢胞は、脳又は脊髄に発生し得るくも膜細胞によって覆われた脳脊髄液である。これらは先天性障害であり、一部の場合には、症状を示さないことがある。しかしながら、大きな嚢胞がある場合、症状には、頭痛、発作、運動失調（筋制御の欠如）、片麻痺、及び他のいくつかが含まれ得る。大頭症及びＡＤＨＤは小児に一般的であるが、老人性認知症、水頭症（脳脊髄液の動態の異常）、及び尿失禁は高齢患者（６５歳以上）の症状である。

【0061】

一部の場合には、製剤は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。ＡＤＨＤは、神経系の有機障害である。重度の場合に衰弱性であり得るＡＤＨＤは、脳内の構造的及び生化学的不均衡によって引き起こされると考えられる症状を有し、特に、注意及び運動の制御及び維持に関与する神経伝達物質ドーパミン及びノルエピネフリンが低レベルである。ＡＤＨＤを有する多くの人々は、成人期まで十分に症状を有し続ける。レビー小体型認知症、すなわち、（ＤＬＢ）の発症リスクの増加、及びＡＤＨＤとパーキンソン病との直接的な遺伝的関連が、症状がしばしば６５歳を超える人々に起こる２つの進行性かつ重篤な神経疾患であることも注目に値する。

【0062】

一部の実施形態では、製剤は、自閉症を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。自閉症は、行動の制限された反復的パターン並びに社会的交流及びコミュニケーションにおける持続的な欠損によって特徴付けられる神経発達障害である。

【0063】

一部の実施形態では、製剤は、脳損傷又は脳腫瘍を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。中枢神経系の腫瘍は、米国における全がんのおよそ２％を構成する。

【0064】

一部の実施形態では、製剤は、カタレプシーを処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。カタレプシーは、疼痛に対する感受性の低下と共に、不動及び筋硬直を特徴とする神経障害である。カタレプシーは、それ自体の疾患ではなく、神経系（例えば、パーキンソン病、てんかんなど）の重篤な疾患の症状と考えられている。カタレプシー発作の持続時間は、数分～数週間の範囲であり得る。カタレプシーは、錠剤及びＩ．Ｖ．形態のベンゾジアゼピン（例えば、ロラゼパム）にしばしば応答する。

【0065】

一部の実施形態では、製剤は、脳炎を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。脳炎は、脳の炎症である。これは、通常、異物又はウイルス感染によって引き起こされる。この疾患の症状には、頭痛、頸部痛、眠気、悪心及び発熱が含まれる。ウエストナイルウイルスによって引き起こされる場合、これはヒト、並びに鳥類及びウマにとって致死的であり得る。

【0066】

一部の実施形態では、製剤は、てんかんを処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。てんかんは、脳内の不完全な電気的活動の結果であると考えられている、神経系の予測不可能で重篤な潜在的に致死的な障害である。てんかん発作は、脳内の異常な、過剰な、又は過同期性のニューロン活動に起因する。世界中で約５０００万人がてんかんを有しており、てんかんの８０％近くが発展途上国で発生している。てんかんは、年齢と共により一般的になる。新規症例の発生は、乳児及び高齢者で最も頻繁に起こる。てんかん発作は、脳外科手術の結果として回復中の患者に起こり得る。

【0067】

一部の実施形態では、製剤は、ＣＮＳの感染症を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。いくつかの異なる病原体（すなわち、ある特定のウイルス、細菌、原虫、真菌、及びプリオン）は、脳又は脊髄に悪影響を及ぼす感染症を引き起こす可能性がある。

【0068】

一部の実施形態では、製剤は、閉じ込め症候群を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。閉じ込め症候群は、通常、脳幹の一部を損傷する脳卒中に起因し、体及び顔面筋の大部分が麻痺するが、意識は残り、ある特定の眼球運動を行う能力は維持される。

【0069】

一部の実施形態では、製剤は、髄膜炎を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。髄膜炎は、脳及び脊髄の髄膜（膜）の炎症である。これは、ほとんどの場合、細菌感染又はウイルス感染によって引き起こされる。発熱、嘔吐、及び項部硬直はすべて髄膜炎の症状である。

【0070】

一部の実施形態では、製剤は、片頭痛を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。片頭痛は、多くの場合いくつかの自律神経系症状に関連して、反復性の中等度から重度の頭痛を特徴とする慢性の、多くの場合消耗性の神経障害である。

【0071】

一部の実施形態では、製剤は、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。ＭＳは、慢性の、炎症性脱髄疾患であり、ニューロンのミエリン鞘が損傷していることを意味する。ＭＳの症状には、視覚及び感覚の問題、筋力低下、全身のしびれ及び刺痛、筋攣縮、協調不全、並びに鬱病が含まれる。また、ＭＳを有する患者は、極端な疲労及び眩暈、振戦、及び膀胱漏出を報告している。

【0072】

一部の実施形態では、製剤は、脊髄症を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。脊髄症は、外傷、先天性狭窄、変性疾患又は椎間板ヘルニアに起因し得る重度の圧迫による脊髄の損傷である。脊髄は、そのほぼ全長にわたって延びる脊椎の内部に収容された神経の群である。

【0073】

一部の実施形態では、製剤は、トゥレット症候群を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。トゥレット症候群は遺伝性神経障害である。早期発症は小児期である可能性があり、身体的及び言語的チックを特徴とする。トゥレット症候群は、多くの場合、３つの障害間の関連を示すＯＣＤ及びＡＤＨＤの両方の症状も含む。トゥレットの正確な原因は、遺伝的要因以外は不明である。

【0074】

一部の実施形態では、製剤は、脳がんに関連する症状を処置又は軽減するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。ＤＨＡは、抗炎症、抗血管新生、及び鎮痛特性を有し、これらは脳がんに関連する症状を処置又は低減するのに有益であり得る。一部の場合には、ＤＨＡは、脳がんに関連する症状を処置又は軽減するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。ＤＨＡは、原発性脳腫瘍又は脳腫瘍転移のいずれかのがん処置を受けている患者の緩和／支持療法としてＮＩＯＤＰによって投与され得る。ＮＩＯＤＰを介して投与されるＤＨＡは、脳組織に直接栄養補助を提供し、したがって健康な組織の回復を促進し、がん処置の毒性に対抗することができる。したがって、ＮＩＯＤＰを介したＤＨＡのがん患者への投与は、生活の質を改良し、回復時間を短縮する可能性がある。化学療法を受けている患者にとって、ＤＨＡは、処置及び維持段階中に投与される場合に有益であり得る。

【0075】

一部の場合には、ＤＨＡを小分子薬物と架橋させてＤＨＡ架橋小分子薬物（ＤＣＳＭＤ）を形成し、ＮＩＯＤＰを介して送達して脳がんに関連する症状を処置又は軽減することができる。ＤＣＳＭＤは、脳への眼窩周囲送達を介した薬物浸透を助けることができる。ＤＣＳＭＤは脳内の薬物保持を増加させ、その結果、投与頻度を低減させることができる。ＤＨＡ又はＤＣＳＭＤの薬物は、活性薬物になるために酵素的切断によって放出されるのを必要としてもしなくてもよい。

【0076】

神経保護及び神経変性障害
治療上適切な量の化合物を中枢神経系及び血液に送達することが可能な製剤が含まれ、眼窩周囲又は眼瞼の皮膚への適用によって達成される。開示された実施形態は、神経変性障害の処置を対象とする。

【0077】

一部の実施形態では、ＤＨＡ又は任意の他のオメガ－３化合物は、神経保護のため及び神経変性疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して適用され得る。その忍容性の高い安全性プロファイル並びに抗炎症及び神経保護の作用機序のために、ＤＨＡは、加齢性神経変性疾患の潜在的な治療剤であり得る。動物モデルにおける研究は、上記のＤＨＡの通常の栄養要求摂取が脳のいくつかの疾患のリスク／経過を改変し得ることを示唆する。疫学的研究は、ＤＨＡ／オメガ－３脂肪酸栄養補助食品がアルツハイマー病（ＡＤ）及びパーキンソン病（ＰＤ）のリスクを低下させ得ることを示唆する。

【0078】

一部の実施形態では、製剤は、アルツハイマー病を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。アルツハイマー病は、典型的には６５歳を超える人々に見られる神経変性疾患である。世界中で、およそ２４００万人の人々が認知症を有し、これらの症例の６０％はアルツハイマー病によるものである。最終的な原因は不明である。アルツハイマーの臨床兆候は、進行性の認知低下である。Ｃ－ドネペジル、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン又はガランタミンを含む製剤は、アルツハイマー病を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達することができる。

【0079】

一部の実施形態では、製剤は、ハンチントン病を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。ハンチントン病は、遺伝性の変性神経障害である。ニューロン細胞の変性は、脳全体、特に線条体で起こる。異常運動をもたらす漸進的な低下がある。統計は、ハンチントン病が西ヨーロッパ系の１０万人当たり１０人に影響を及ぼし得ることを示す。

【0080】

一部の実施形態では、製剤は、パーキンソン病を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。パーキンソン病又はＰＤは、神経系の進行性疾病である。運動技能及び発話に影響を及ぼすドーパミン産生脳細胞の死によって引き起こされる。症状としては、運動緩徐（ゆっくりとした身体運動）、筋硬直及び振戦を挙げることができる。挙動、思考、感覚障害、及び時として併存する皮膚症状である脂漏性皮膚炎は、ＰＤの多数の非運動症状のほんの一部である。パーキンソン病、注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）及び双極性障害はすべて、互いに何らかの関連があるようであり、これは、３つの神経系障害がすべて、脳の異なる領域において、脳化学物質ドーパミンの正常レベルよりも低いこと（ＡＤＨＤ、パーキンソン病、及び双極性障害のうつ病期では）又はドーパミンが多すぎることに関与するためである。
毛髪成長障害
眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に適用される製剤は（ＮＩＯＤＰ）、治療上適切な量の化合物を全身循環に送達して、発毛障害を処置することが可能である。開示された実施形態は、発毛障害を対象とする。ＤＨＡ又は任意の他のオメガ－３化合物をＮＩＯＤＰを介して適用して、発毛障害を処置することができる。発毛障害には、男性型脱毛症（男性又は女性のパターン脱毛症）、円形脱毛症、瘢痕化（瘢痕性）脱毛症、休止期脱毛、成長期脱毛、先天性低毛症、又は頭部白癬及び毛包炎などの感染関連脱毛が含まれ得る。眼窩周囲皮膚又は眼瞼への送達を介するω－３補充は、毛髪密度を改良し、休止期のパーセンテージ及び小型化した成長期の毛髪の割合を低減させ得る。

【0081】

自己免疫障害
眼窩周囲又は眼瞼の皮膚（ＮＩＯＤＰ）に適用される製剤は、アジソン病、セリアック病、皮膚筋炎、グレーブス病、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、悪性貧血、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、ギラン・バレー症候群及び強皮症を含む自己免疫障害を治療するために、治療上適切な量の化合物を全身循環に送達することができる。自己免疫障害を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、抗炎症薬、コルチコステロイド、免疫抑制薬、若しくはオメガ－３誘導体、又はこれらの組合せを含み得る。

【0082】

全身状態
眼窩周囲又は眼瞼の皮膚（ＮＩＯＤＰ）に適用される製剤は、治療上適切な量の化合物を全身循環に送達して、身体に影響を及ぼすあらゆる種類の状態を処置することが可能であり得る。一部の実施形態では、製剤は、炎症性軟部組織リウマチ、乾癬性関節炎、関節リウマチ及び／又は多関節炎を処置するためにＮＩＯＤＰによって送達され得る。関節炎を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、若しくは疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）、又はこれらの組合せを含み得る。

【0083】

一部の実施形態では、製剤は、強直性脊椎炎を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達され得る。強直性脊椎炎を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、トファシチニブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、セルトリズマブ、若しくはセクキヌマブ、又はこれらの組合せを含み得る。

【0084】

一部の実施形態では、製剤は、痛風を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達され得る。痛風を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、アロプリノール、フェブキソスタット、プロベネシド若しくはペグロチカーゼ、又はこれらの組合せを含み得る。

【0085】

一部の実施形態では、製剤は、血栓静脈炎を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達され得る。血栓静脈炎を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗凝固薬、若しくは血栓溶解薬（アルテプラーゼ）、又はこれらの組合せを含み得る。

【0086】

一部の実施形態では、製剤は、血管炎を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達され得る。血管炎を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、コルチコステロイド、メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸、シクロホスファミド、トシリズマブ若しくはリツキシマブ、又はこれらの組合せを含み得る。

【0087】

一部の実施形態では、製剤は、腎線維症、慢性腎不全、及び／又は慢性肝疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達され得る。肝疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、ビタミンＥ、ピオグリタゾン若しくはウルソジオール、又はこれらの組合せを含み得る。

【0088】

一部の実施形態では、製剤は、胸膜炎を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達され得る。胸膜炎を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤はＮＳＡＩＤを含み得る。

【0089】

一部の実施形態では、製剤は、腸炎、過敏性腸症候群、クローン病、又は憩室炎などの胃腸疾患を処置するために、ＮＩＯＤＰを介して送達され得る。胃腸疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、アロセトロン、エルキサドリン、リファキシミン、ルビプロストン、リナクロチド、シプロフロキサシン、メトロニダゾール、トリメトプリム－スルファメトキサゾール若しくはモキシフロキサシン、又はこれらの組合せを含み得る。

【0090】

一部の実施形態では、製剤は、子宮内膜症を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達され得る。子宮内膜症を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、エラゴリクス若しくはアロマターゼ阻害剤、又はこれらの組合せを含み得る。

【0091】

一部の実施形態では、製剤は、寄生虫疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達され得る。寄生虫疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、レバミゾール、ニクロサミド、プラジカンテル、アルベンダゾール、ジエチルカルバマジン、イベルメクチン若しくはチアベンダゾール、又はこれらの組合せを含み得る。

【0092】

一部の実施形態では、製剤は、がんを処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達され得る。がんを処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、化学療法薬、免疫療法薬、若しくはホルモン療法、又はこれらの組合せを含み得る。
心血管疾患
一部の実施形態では、製剤は、深部静脈血栓症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、高血圧症、高トリグリセリド血症、２型糖尿病、肥満、及びアテローム血栓症を含む心血管関連疾患を処置するために、ＮＩＯＤＰを介して送達され得る。心血管疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、アピキサバン、ダビガトラン、エドキサバン、ヘパリン、リバロキサバン、若しくはワルファリン、又はこれらの組合せを含む抗凝固剤を含み得る。心血管疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、アスピリン、クロピドグレル、ジピリダモール、プラスグレル若しくはチカグレロル、又はこれらの組合せを含む抗血小板剤及び二重抗血小板療法（ＤＡＰＴＳ）を含み得る。心血管疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル若しくはトランドラプリル又はこれらの組合せを含むアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤を含み得る。心血管疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン若しくはバルサルタン又はこれらの組合せを含むアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬を含み得る。心血管疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール若しくはソタロール、又はこれらの組合せを含むベータ遮断薬を含み得る。心血管疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン若しくはシンバスタチンを含むスタチン、又はこれらの組合せを含み得る。心血管疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤には、利尿薬又は血管拡張薬が含まれ得る。

【0093】

呼吸器疾患
一部の実施形態では、製剤は、アレルギー、喘息、肺炎症、肺白血球浸潤、気管支過敏症、及びアレルギー性鼻炎を含む呼吸器疾患を処置するために、ＮＩＯＤＰを介して送達され得る。呼吸器疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、気管支拡張薬、一酸化窒素、粘液溶解薬、コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、抗ヒスタミン薬、呼吸刺激薬、肺胞界面活性物質若しくは抗ウイルス薬、又はこれらの組合せを含み得る。

【0094】

整形外科疾患
一部の実施形態では、製剤は、骨及び軟骨の破壊、骨粗鬆症、及び変形性関節症を含む整形外科疾患を処置するために、ＮＩＯＤＰを介して送達され得る。整形外科疾患を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、アレンドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、ゾレドロン酸、ロモソズマブ、又はこれらの組合せを含み得る。

【0095】

皮膚状態
一部の実施形態では、製剤は、アトピー性皮膚炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性紅斑、結節性座瘡、結節性掻痒症、掌蹠膿疱症、湿疹及び乾癬を含む皮膚状態を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達され得る。皮膚状態を処置するためにＮＩＯＤＰを介して送達される製剤は、ステロイド、レチノイド、生物製剤、メトトレキサート若しくはシクロスポリン、又はこれらの組合せを含み得る。

【0096】

オメガ－３脂肪酸
世界保健機関は、一般的な健康上の利益のために、成人が１日当たりドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）及びエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を含む２００～５００ミリグラムのオメガ－３脂肪酸を得ることを示唆する。オメガ－３脂肪酸の３つの主要な形態がある：冷水魚油が豊富なＤＨＡ及びＥＰＡ、並びに一般に植物源に由来するアルファ－リノレン酸（ＡＬＡ）。

【0097】

オメガ－３脂肪酸であるドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）が、脳及び他の全身性疾患において抗炎症、抗血管新生、抗アポトーシス、及び神経保護などの重要な機能的役割を果たすことは周知である。動物モデルにおける研究は、上記のＤＨＡの通常の栄養要求摂取が脳のいくつかの疾患のリスク／経過を改変し得ることを示唆する。他の器官と比較して、ＤＨＡは、毎日の食事栄養の摂取によって脳及び神経組織の膜リン脂質が高度に濃縮される。

【0098】

１日当たりおよそ４ｍｇのＤＨＡがヒトの脳で代謝され、それは光受容体細胞の再生中に毎日補充及び再循環プロセスを受ける。網膜は脳の拡張部であるため、脳と網膜をまとめて「脳」と呼ぶことがある。過去には、食事栄養吸収から全身血液循環に、次いで血液脳関門（ＢＢＢ）を通過して脳に至るＤＨＡ取り込みの経路が広く議論されてきた。ＤＨＡ、他のオメガ－３多価不飽和脂肪酸（ｎ－３ＰＵＦＡ）、ビタミンＡなどの必須脂肪酸は、受動拡散、特殊な輸送タンパク質及びトランスサイトーシスの３つの潜在的な機構を介してＢＢＢを通過することが提案されている。

【0099】

さらに、ＤＨＡを含むオメガ－３脂肪酸は、局所麻酔効果をもたらし得る。ＤＨＡは、ラットの侵害性開口反射を減弱させることが示されており、急性三叉神経侵害受容又は三叉神経痛を予防するための治療剤及び補完的代替薬であり得る。ＤＨＡは、マウスにおける骨折後の術後疼痛において鎮痛効果を実証することが示されている。ＤＨＡは、急性炎症の消散を促進し、炎症性及び神経障害性の疼痛を阻害し得る。ＤＨＡ又はその誘導体は、炎症性及び神経障害性の疼痛を阻害するためにＮＩＯＤＰを介して投与され得る。ＤＨＡ又はその誘導体は、片頭痛の重症度を処置するか、予防するか、又は低下させるためにＮＩＯＤＰを介して投与され得る。オメガ－３脂肪酸は、中程度又は重度の高トリグリセリド血症を有する成人患者のトリグリセリドレベルを低下させるために、眼窩周囲皮膚又は眼瞼の皮膚に投与され得る。オメガ－３脂肪酸は、未熟児の網膜症を予防及び処置するために、眼窩周囲皮膚又は眼瞼の皮膚に投与され得る。

【0100】

しかしながら、ＤＨＡは、わずかな食物源にしか含有されていないため、眼の利益のために十分な量で経口摂取することが最も困難である。したがって、脳、中枢神経系、及び身体の残りの部分の疾患を処置するためのＤＨＡ送達方法の改良が必要されている。

【0101】

一態様では、眼窩周囲又は眼瞼の皮膚への投与を介して、脳、中枢神経系に、及び／又は全身循環によって身体のすべての部分に１つ以上のオメガ－３脂肪酸を送達する方法が本明細書で提供される。オメガ－３脂肪酸は、任意の好適な供給源から導出され得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は魚組織から単離される。魚油中のオメガ－３の濃度は、エチル化によって増加させることができる。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は植物源から単離される。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸の植物源は、藻類、海藻、ノリ、スピルリナ又はクロレラである。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸の植物源は亜麻仁油である。

【0102】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、Ｃ１６～Ｃ２４オメガ－３脂肪酸、又はＣ１６～Ｃ２４オメガ－３脂肪酸の組合せである。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、Ｃ１８～Ｃ２２オメガ－３脂肪酸、又はＣ１８～Ｃ２２オメガ－３脂肪酸の組合せである。

【0103】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、ヘキサデカトリエン酸（ＨＴＡ）、α－リノレン酸（ＡＬＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥ）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ヘネイコサペンタエン酸（ＨＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、又はこれらの任意の組合せである。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、テトラコサン酸（ｔｅｔｒａｃｏｎｓｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、ヘキサコセン酸、オクタコセン酸、又はこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、ＡＬＡ、ＥＰＡ、ＤＨＡ、又はこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はＤＨＡを含む。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はＥＰＡを含む。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はＡＬＡを含む。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はＤＨＡとＥＰＡの両方を含む。

【0104】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、オメガ－３エチルエステルの形態である。皮膚に入ると、オメガ－３エチルエステルはエステラーゼによってオメガ－３遊離酸に変換することができ、角質層及び毛穴の細胞間脂質を容易に通過することができる。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はＤＨＡエステルを含む。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はＥＰＡエステルを含む。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はＤＨＡエチルエステルを含む。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はＥＰＡエチルエステルを含む。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はＤＨＡとＥＰＡの両方のエステルを含む。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸はＤＨＡとＥＰＡの両方のエチルエステルを含む。いくつかの実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、オメガ－３－カルボン酸（主にＥＰＡ及びＤＨＡから構成される遊離脂肪酸）を含む。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、イコサペンタエチル（ＥＰＡのエチルエステル）を含む。

【0105】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、オメガ－３トリグリセリドの形態である。天然魚油は、主にオメガ－３トリグリセリドの形態のオメガ－３脂肪酸ＥＰＡ及びＤＨＡを含有する。オメガ－３トリグリセリドは、およそ９００Ｄａの分子量を有する。皮膚に入ったら、オメガ－３トリグリセリドをリパーゼによってオメガ－３遊離酸に変換することができる。オメガ－３トリグリセリドはまた、角質層の細胞間脂質及び毛細孔を通過し得る。

【0106】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸の代謝産物を眼の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に投与して、眼、脳、及び全身の組織に実質的に体内分布させることができる。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸代謝産物は、ロイコトリエン又はその誘導体を含み得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、リポキシン又はその誘導体を含み得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸代謝産物は、５－シリーズロイコトリエン（ＬＴＢ５、ＬＴＣ５、ＬＴＤ５、ＬＴＥ５）を含み得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸代謝産物は、プロスタノイド、例えばプロスタサイクリン、トロンボキサン若しくはプロスタグランジン又はその誘導体を含み得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸代謝産物は、３－シリーズのプロスタノイド又はプロスタグランジンを含み得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸代謝産物は、プロスタグランジンＥ３を含み得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸代謝産物は、プロスタグランジンＩ３を含み得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸代謝産物は、プロスタグランジンＦ３αを含み得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸代謝産物は、トロンボキサンＡ３を含み得る。ＥＰＡは体内のどこでも（例えば、心血管の健康又は疾患のために）慢性疼痛及び炎症を軽減するのに役立つが、ＤＨＡは脳に最適である。脳の健康を支援するために、必須脂肪酸サプリメントは、少なくとも４：１のＤＨＡ対ＥＰＡの比を有し得る。一部の実施形態では、必須脂肪酸サプリメントは、３：１のＤＨＡ対ＥＰＡの比を有し得る。一部の実施形態では、必須脂肪酸サプリメントは、２：１のＤＨＡ対ＥＰＡの比を有し得る。一部の実施形態では、必須脂肪酸サプリメントは、１：１のＤＨＡ対ＥＰＡの比を有し得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸代謝産物は、マレジン又はその誘導体を含み得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸代謝産物は、レゾルビン又はその誘導体を含み得る。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸代謝産物は、プロテクチン又はその誘導体を含み得る。

【0107】

オメガ－３脂肪酸との組合せ
様々な疾患又は障害を処置する際に、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩（ＤＨＡ、ＥＰＡなど）を１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせることができる。オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩は、１つ以上のさらなる治療薬と組み合わせることができ、この組合せは、対象の眼瞼の周囲又は局所に投与され得る。オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩は、本明細書に記載の治療薬又は有効成分のいずれかと組み合わせることができる。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸は、本明細書に記載の治療薬又は有効成分のいずれかと架橋される。

【0108】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、ＶＥＧＦ抗体又はその機能的断片がさらに投与される。

【0109】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、チロシンキナーゼ阻害剤がさらに投与される。

【0110】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、ステロイド系抗炎症剤がさらに投与される。一部の実施形態では、ステロイド性抗炎症剤は、やはりコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、レイムシノロン（ｒａｉｍｃｉｎｏｌｏｎｅ）、フルロメタロン、メドリゾン、デキサメタゾン、ロテプレドノール（ｌｏｔｐｒｅｄｎｏｌ）、ヘキサトニド、ベタメタゾン、パラメタゾン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、フルチカゾン及びトリアムシノロンからなる群から選択される。

【0111】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、非ステロイド系抗炎症剤がさらに投与される。一部の実施形態では、非ステロイド系抗炎症剤は、ケトロラック、ネパフェナク、アンフェナク、アスピリン、インドメタシン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ロフェコキシブ及びセレコキシブからなる群から選択される。

【0112】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、免疫抑制剤がさらに投与される。一部の実施形態では、免疫抑制剤は、シクロスポリン、リフテグラスト、メトトレキサート、アザチオプリン、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲシグナル伝達経路の阻害剤（例えば、シロリムス、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、ウムブラリシブ、リンペルリシブ、ブパルリシブ、又はＢＧＢ－１０１８８）、及び補体経路の活性化及び機能を妨害する薬剤（例えば、ＰＯＴ－４、ＡＲＣ１９０５）からなる群から選択される。

【0113】

一部の実施形態では、患者に、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩及びシクロスポリンが同時投与される。

【0114】

一部の実施形態では、患者に、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩及びリフテグラストが同時投与される。

【0115】

一部の実施形態では、患者に、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩及びメトトレキサートが同時投与される。

【0116】

一部の実施形態では、患者に、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩及びアザチオプリンが同時投与される。一部の実施形態では、患者に、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩及びＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲシグナル伝達経路の阻害剤（例えば、シロリムス、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、ウムブラリシブ、リンペルリシブ、ブパルリシブ、又はＢＧＢ－１０１８８）が同時投与される。

【0117】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者に、ニコチン性抗コリン剤がさらに投与される。一部の実施形態では、ニコチン性抗コリン剤は、ヘキサメトニウム、デカメトニウム及びメカミリンからなる群から選択される。

【0118】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、サリドマイドがさらに投与される。

【0119】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、プロスタグランジン受容体アンタゴニストがさらに投与される。一部の実施形態では、アンタゴニストは、複数のプロスタグランジン受容体を遮断する。一部の実施形態では、アンタゴニストは、ＡＧＮ ２１１３７７及びＡＧＮ ２２５６６０である。

【0120】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、神経保護剤がさらに投与される。一部の実施形態では、神経保護剤は、α_２－アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ブリモニジン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＡＭＰＡアンタゴニスト、Ｃａ^２＋遮断薬、σ－Ｉｒｓ受容体アゴニスト、ペンタゾシン、エンドセリン受容体アンタゴニスト、キニンアンタゴニスト及び抗ＴＮＦα抗体からなる群から選択される。

【0121】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、神経栄養／神経再生剤（例えば、毛様体神経栄養因子、神経成長因子、脳由来神経栄養因子、グリア由来神経栄養因子Ｉ、神経栄養因子３）、熱ショックタンパク質、ＪＮＫ阻害剤、合成胆汁酸（例えば、ＵＤＣＡ、ＴＵＤＣＡ）、プロゲステロン、ドーパミン作動薬、神経栄養因子、カスパーゼ阻害剤、アセチル－Ｌ－カルニチン、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、シチコリン、アセチルシステイン、レチノイド（例えばフェンレチニド）、エミクススタット、抗タンパク質凝集剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ニコチンアミド、カンナビノイド、シチコリン、クルクミン、ミノサイクリン、エダラボン、エリスロポエチン、エストロゲン、Ｌ－テアニン、メラトニン、ミノサイクリン、ヌーペプト、ピロロキノリンキノン、セレギリン、シンバスタチン、エスケタミン、メチルフェニデート、ポネシモド、酢酸グラチラマー、パリペリドン、補体経路の活性化及び機能を妨害するビンポセチン剤、並びにビンポセチンがさらに投与される。

【0122】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、ＲＮＡ干渉分子がさらに投与される。一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子は、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、又はｓｈＲＮＡであり得る。一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子は、タンパク質をコードする遺伝子配列に相補的である。一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子は、タンパク質をコードする遺伝子配列に少なくとも部分的に相補的な配列を有する。一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子の存在は、タンパク質をコードする遺伝子のサイレンシングをもたらす。一部の実施形態では、タンパク質は受容体である。一部の実施形態では、少なくとも２つのＲＮＡ干渉分子の組合せが患者にさらに投与される。一部の実施形態では、少なくとも２つのＲＮＡ干渉分子の組合せで、少なくとも２つのタンパク質をコードする遺伝子をサイレンシングする。一部の実施形態では、タンパク質は酵素である。一部の実施形態では、タンパク質は、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ｂＦＧＦ、ＳＤＦ－１、ＨＩＦ－１、ＰＩＧＦ、ＧＬＵＴ－１、クローディン細胞接着分子、ＨＭＢＧ－１、ＨｕＲ、Ｅｔｓ１、ＧＳＫ３β、ＲＴＰ８０１、カスパーゼ２－、３－、７－、ＰＧＣ－１、ＩＣＡＭ１、ｔ－ＰＡ、ＳＮＡＩ１、ＴＢＫ１、ＡＲＭＳ２、ＴＥＲＴ、ＡＳＫ－１、及びＮｒｆ－２の群から選択される。

【0123】

一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子は一本鎖ＲＮＡである。一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子は二本鎖ＲＮＡである。一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子の鎖長は約１０ヌクレオチド～約２００ヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子の鎖長は、約１０ヌクレオチド～約２０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド～約３０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド～約４０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド～約５０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド～約６０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド～約７０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド～約８０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド～約９０ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、約１０ヌクレオチド～約２００ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド～約３０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド～約４０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド～約５０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド～約６０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド～約７０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド～約８０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド～約９０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド～約２００ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド～約４０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド～約５０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド～約６０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド～約７０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド～約８０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド～約９０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド～約２００ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド～約５０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド～約６０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド～約７０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド～約８０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド～約９０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド～約２００ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド～約６０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド～約７０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド～約８０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド～約９０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド～約２００ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド～約７０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド～約８０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド～約９０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド～約２００ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド～約８０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド～約９０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド～約２００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド～約９０ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド～約２００ヌクレオチド、約９０ヌクレオチド～約１００ヌクレオチド、約９０ヌクレオチド～約２００ヌクレオチド、又は約１００ヌクレオチド～約２００ヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子の鎖長は、約１０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約９０ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、又は約２００ヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子の鎖長は、少なくとも約１０ヌクレオチド、約２０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約９０ヌクレオチド、又は約１００ヌクレオチドである。一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子の鎖長は、最大約２０ヌクレオチド、約３０ヌクレオチド、約４０ヌクレオチド、約５０ヌクレオチド、約６０ヌクレオチド、約７０ヌクレオチド、約８０ヌクレオチド、約９０ヌクレオチド、約１００ヌクレオチド、又は約２００ヌクレオチドである。

【0124】

一部の実施形態では、ＲＮＡ干渉分子は、ＶＥＧＦ受容体の発現を予防するか、又はＶＥＧＦ及びその様々なアイソフォームの生合成を減弱させ得る。

【0125】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、受容体発現を低減若しくは消失させるか、又はＰＤＧＦ、ｂＦＧＦ、ＳＤＦ－１、ＨＩＦ－１、ＰＩＧＦ、ＧＬＵＴ－１、クローディン細胞接着分子、ＨＭＢＧ－１、ＨｕＲ、Ｅｔｓ１、ＧＳＫ３β、ＲＴＰ８０１、カスパーゼ２－、３－、７－、ＰＧＣ－１、ＩＣＡＭ１、ｔ－ＰＡ、ＳＮＡＩ１、ＴＢＫ１、ＳＲＰＫ１、Ｃ１Ｑ、ＨｔｒＡ１、ＡＲＭＳ２、ＴＥＲＴ、ＡＳＫ－１及びＮｒｆ－２の生合成を低減させる群から選択されるＲＮＡ干渉分子がさらに投与される。

【0126】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、抗酸化剤がさらに投与される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、β－カロテン、ルテイン、ゼアキサンチン、リボフラビン、ナイアシン、及びドコソヘキサン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタン酸（ＥＰＡ）などの多価不飽和脂肪酸、ビタミンＢ_３、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_９、ビタミンＢ_１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ＣｏＱ１０、グレリン、α－リポ酸、レスベラトロール、フラボノイド（ｆｌａｖｉｎｏｉｄ）、ギンコビルバオ抽出物、ＩＣＡＰＳ Ｒ（登録商標）、ＯＦＴＡＮ ＭＡＣＵＬＡ（登録商標）、及びエピガロカテキン－３－ガレートからなる群から選択される。

【0127】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、治療用抗体がさらに投与される。一部の実施形態では、治療用抗体は、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、ＰＩＧＦ、ＳＤＦ－１、又はＨＩＦ－１抗体である。一部の実施形態では、治療用抗体は、補体経路の活性化及び機能を妨害する抗体である。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩の投与は、そうでなければ意図された治療効果をもたらすために投与される必要がある治療用抗体の量を低減させる。一部の実施形態では、治療用抗体の量の低減は、治療用抗体のより低い用量、又は好ましくは治療用抗体のより少ないか若しくはより頻度の少ない注射として現れる。

【0128】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、ヒストンタンパク質のアシル化、脱アシル化、メチル化又は脱メチル化の治療的エピジェネティックモジュレーターがさらに投与される。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩及びさらなる治療剤は、一緒に製剤化される（例えば、患者の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に適用される単一の組成物として）。

【0129】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、クロルプロマジン、ハロペリドール、アミスルピリド、レボメプロマジン、ノルクロザピン、オランザピン、パリペリドン、ケチアピン、リスペリドン、スルピリド、トリアプリド、ジプラシドン、チオリダジン、アリピプラゾール、クロルプロマジン、クロザピン、フルペンチキソール、メルペロン、ペルフェナジン、ピモジド、ラクロプリド、チオリダジン、チオキサンテン、トリフルペラジン、塩酸塩若しくはジプラシドン又はそれらの組合せがさらに投与される。

【0130】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者には、Ｃ－ドネペジル、ドネペジル、メマンチン、リバスチグミン、若しくはガランタミン、又はこれらの組合せがさらに投与される。

【0131】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩で処置されている患者に、エファビレンツ、アタザナビル、エムトリシタビン、ラミブジン、ロピナビル、若しくはテノホビル、又はこれらの組合せがさらに投与される。

【0132】

他の有効成分及び賦形剤
一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼への局所投与に好適な化合物又は混合物は、以下のファミリーの化合物からなる群から選択される：Ｃ－Ｃモチーフ受容体３（ＣＣＲ３）阻害剤、ビタミンＡ及びビタミンＡの改変形態（ＮＣＴ０３８４５５８２など）、補体因子１ｑ阻害剤、アプリン／アピリミジン系エンドヌクレアーゼ１／酸化還元エフェクター因子１（ＡＰＥ１／Ｒｅｆ－１）阻害剤、ステロイド、内皮細胞（ＥＣ）特異的受容体チロシンキナーゼＴｉｅ２アゴニスト（活性化剤）、アンジオポエチン－２アンタゴニスト、レチノール結合タンパク質４（ＲＢＰ４）アンタゴニスト、補体成分３（Ｃ３）阻害剤、汎アルギニルグリシルアスパラギン酸（ＲＧＤ）インテグリンアンタゴニスト、コネキシン４３ヘミチャンネルブロッカー、補体成分５阻害剤、汎ＲＧＤインテグリンアンタゴニスト、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、Ｒｅｆ－１阻害剤、ＡＰエンドヌクレアーゼ１阻害剤、セリン／トレオニン－プロテインキナーゼ（ＳＲＰＫ１）阻害剤、ＣＣ３（ＴＩＰ３０＝３０ｋＤａのｔａｔ－相互作用タンパク質）阻害剤、補体Ｃ１Ｑ阻害剤、補体因子（Ｂ及びＤ）阻害剤、Ｃ３コンバターゼ阻害剤、Ｃ５コンバターゼ阻害剤、インフラマソーム阻害剤、ＨｔｒＡ１阻害剤、マトリックスモジュレーター（ドキシサイクリンなど）、ＭＡＳＰ２（ＭＢＬ関連セリンプロテアーゼ２）遮断薬、ＭＡＳＰ３（ＭＢＬ関連セリンプロテアーゼ３）遮断薬、抗ウイルス薬（ガンシクロビルなど）、ＶＥＧＦ受容体（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３）阻害剤、ＰＤＧＦ受容体阻害剤（イマチニブ、ソラフェニブ、及びスニチニブを含む）、プロスタノイドＩＰ受容体アンタゴニスト（例えば、ＲＯ３２４４７９４）、チロシンキナーゼ阻害剤、ＰＡＦ（血小板活性化因子）受容体阻害剤、及びこれらの２つ以上の組合せ。

【0133】

一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼への局所投与に好適な医薬組成物は、以下のファミリーのビタミン及び抗酸化剤のいずれかを含み得る：ビタミンＡ（レチノール）及びビタミンＡの改変形態（例えばレチノイン酸、レチノイド、例えば酢酸レチニル、リノール酸レチニル、パルミチン酸レチニル及びプロピオン酸レチニル、カロテノイド、β－カロテン及びＮＣＴ０３８４５５８２）；ニコチンアミド（ナイアシンアミドとしても知られる）、ニコチン酸（ナイアシンとしても知られる）及びニコチンアミドリボシドを包含するビタミンＢ３；ビタミンＢ３の誘導体、例えばニコチン、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、ＮＡＤＡＨ、ＮＡＤＰ＋及びＮＡＤＰＨ；ビタミンＣ（Ｌ－アスコルビン酸）及びその誘導体、例えばリン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウム、アスコルビルグルコシド、アスコルビン酸テトラヘキシルデシル及びエチル化Ｌ－アスコルビン酸。

【0134】

一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼への局所投与に好適な医薬組成物は、抗酸化剤を含み得る。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ルテイン、ゼアキサンチン、リボフラビン、及びドコソヘキサン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタン酸（ＥＰＡ）などの多価不飽和脂肪酸、ビタミンＢ_３、ビタミンＢ_６、ビタミンＢ_９、ビタミンＢ_１２、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ＣｏＱ１０、グレリン、α－リポ酸、レスベラトロール、フラボノイド（ｆｌａｖｉｎｏｉｄ）、ギンコビルバオ抽出物、ＩＣＡＰＳ Ｒ（登録商標）、ＯＦＴＡＮ ＭＡＣＵＬＡ（登録商標）、及びエピガロカテキン－３－ガレートからなる群から選択される。

【0135】

一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼への局所投与に好適な医薬組成物は、さらなる治療剤を含み得る。一部の実施形態では、さらなる治療剤は、ＶＥＧＦ抗体、ＰＤＧＦ抗体、ｂＦＧＦ抗体、ＳＤＦ－１抗体、ＨＩＦ－１抗体、ＰＩＧＦ抗体、ＶＥＧＦアンタゴニスト、チロシンキナーゼ阻害剤、ステロイド系抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤、免疫抑制剤、抗コリン剤、サリドマイド、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、神経保護剤、神経再生剤、神経保護をもたらすＲＮＡ干渉分子、神経再生を促進するＲＮＡ干渉分子、神経保護を直接もたらし、眼内圧を低下させる小分子、神経再生を促進し、眼内圧を低下させるＲＮＡ干渉分子、神経保護をもたらし、眼内圧を低下させるＲＮＡ干渉、浮腫、出血及び血管新生を低下させる抗体、浮腫、出血及び血管新生を低下させるＲＮＡ干渉である。

【0136】

一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼への局所投与に好適な医薬組成物は、エンドカンナビノイド系のリガンド（内因性及び外因性アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤を含む）を含み得る。エンドカンナビノイド系のいくつかのリガンド（内因性及び外因性アゴニスト、アンタゴニスト、阻害剤を含む）は親油性であり、脳に送達するのが困難であるため、眼窩周囲又は眼瞼の皮膚への送達は、有害作用を低減し、標的組織、特に脳／ＣＮＳにおけるカンナビノイド処置の有効性を高めるための最も適切な送達経路であり得る。一部の場合には、エンドカンナビノイド系のリガンドは塩であり得る。一部の場合には、エンドカンナビノイド系のリガンドは極性であり得る。内在性カンナビノイド（エンドカンナビノイド）には、アナンダミド（ＡＥＡ）、２－アラキドノイルグリセロール（２－ＡＧ）、アラキドン酸（ＡＡ）、２－アラキドニル－グリセロ－エーテル（ノラジン、２－ＡＧＥ）、Ｏ－アラキドニル－エタノールアミン（ビロ－ダミン）、及びＮ－アラキドノイル－ドーパミン（ＮＡＤＡ）が含まれ得る。エンドカンナビノイド分子は、オメガ－３及びオメガ－６多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）から内因的に合成され得る。エンドカンナビノイド系のリガンドには、デルタ（９）－テトラヒドロカンナビノール（デルタ（９）－ＴＨＣ、精神賦活性）、カンナビジオール、及び／又はドロナビノールを含むマリファナ中の天然大麻が含まれ得る。エンドカンナビノイド系のリガンドには、オージュレミック酸、ドロナビノール、マリノール、ナビロン、ＣＰ５５９４０、ＧＷ－１００、ＨＵ－２１０、ＷＩＮ ５５２１２－２、ＪＷＨ－０１５、アラキドニル－２’－クロロエチルアミド（ＡＣＥＡ、ＣＢ１アゴニスト）、デキサナビノール（ＨＵ－２１１、ＣＢ１アゴニスト）及び／又はＨＵ－３０８（ＣＢ２アゴニスト）を含む合成カンナビノイド受容体アゴニストが含まれ得る。エンドカンナビノイド系のリガンドには、ＣＢ受容体アンタゴニストが含まれ得る。エンドカンナビノイド系のリガンドには、ＬＨ－２１、ＬＹ３２０１３５、ＳＲ１４１７１６（リモナバン）を含むＣＢ１受容体アンタゴニストが含まれ得る。エンドカンナビノイド系のリガンドには、ＡＭ ６３０（及び部分ＣＢ１アゴニスト）及び／又はＳＲ１４５５２８を含むＣＢ２受容体アンタゴニストが含まれ得る。エンドカンナビノイド受容体経路を介して作用する他の化合物には、ＡＭ ４０４及びＶＣＭ ７０７などのカンナビノイド輸送阻害剤が含まれる。エンドカンナビノイド受容体経路を介して作用する他の化合物には、ＡＭ １１７２などのＦＡＡＨ耐性輸送阻害剤が含まれる。

【0137】

本明細書で提供される一態様では、眼窩周囲又は眼瞼への局所投与に好適な医薬組成物は、任意の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、１つ以上の酸、塩基、電解質、緩衝剤、溶質、酸化防止剤、安定剤、及び必要に応じて防腐剤を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、半フッ化アルカンを含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、パーフルオロヘキシルオクタンを含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、パーフルオロブチルペンタンを含む。一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼への局所投与に好適な医薬組成物は、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩及び半フッ素化アルカンを含む。一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼への局所投与に好適な医薬組成物は、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩及びパーフルオロヘキシルオクタンを含む。一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼への局所投与に好適な医薬組成物は、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容されるエステル若しくは塩及びパーフルオロブチルペンタンを含む。

【0138】

一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼送達のための組成物は、抗体を含む。一部の実施形態では、組成物は、およそ１０００ｋＤａの分子量を有する。一部の実施形態では、組成物は、およそ１５０ｋＤａの分子量を有する。一部の実施形態では、組成物は、およそ７ｋＤａの分子量を有する。一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼送達のための組成物は、二本鎖ｓｉＲＮＡを含む。一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼送達のための組成物は、一本鎖ｓｉＲＮＡを含む。一部の実施形態では、組成物は、短いオリゴペプチドを含む。一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼送達のための組成物は、短いＤＮＡオリゴヌクレオチドを含む。

【0139】

一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼送達のための組成物は、ウイルスベクターを含む。一部の実施形態では、組成物は、およそ１０００ｋＤａの分子量を有する。一部の実施形態では、組成物はＲＮＡウイルスベクターを含む。一部の実施形態では、組成物はＤＮＡウイルスベクターを含む。

【0140】

一部の実施形態では、短いオリゴペプチドは、約１アミノ酸～約６アミノ酸の配列である。一部の実施形態では、短いオリゴペプチドは、約１アミノ酸～約２アミノ酸、約１アミノ酸～約３アミノ酸、約１アミノ酸～約４アミノ酸、約１アミノ酸～約５アミノ酸、約１アミノ酸～約６アミノ酸、約２アミノ酸～約３アミノ酸、約２アミノ酸～約４アミノ酸、約２アミノ酸～約５アミノ酸、約２アミノ酸～約６アミノ酸、約３アミノ酸～約４アミノ酸、約３アミノ酸～約５アミノ酸、約３アミノ酸～約６アミノ酸、約４アミノ酸～約５アミノ酸、約４アミノ酸～約６アミノ酸、又は約５アミノ酸～約６アミノ酸の配列である。一部の実施形態では、短いオリゴペプチドは、約１アミノ酸、約２アミノ酸、約３アミノ酸、約４アミノ酸、約５アミノ酸又は約６アミノ酸の配列である。一部の実施形態では、短いオリゴペプチドは、少なくとも約１アミノ酸、約２アミノ酸、約３アミノ酸、約４アミノ酸又は約５アミノ酸の配列である。一部の実施形態では、短いオリゴペプチドは、最大約２アミノ酸、約３アミノ酸、約４アミノ酸、約５アミノ酸又は約６アミノ酸の配列である。

【0141】

一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼送達のための組成物は、リポソームを含む。一部の実施形態では、組成物はナノ粒子を含む。一部の実施態様では、リポソーム又はナノ粒子の平均直径は約０．１μｍ～約１μｍである。一部の実施態様では、リポソーム又はナノ粒子の平均直径は、約０．１μｍ～約０．２μｍ、約０．１μｍ～約０．３μｍ、約０．１μｍ～約０．４μｍ、約０．１μｍ～約０．５μｍ、約０．１μｍ～約０．６μｍ、約０．１μｍ～約０．７μｍ、約０．１μｍ～約０．８μｍ、約０．１μｍ～約０．９μｍ、約０．１μｍ～約１μｍ、約０．２μｍ～約０．３μｍ、約０．２μｍ～約０．４μｍ、約０．２μｍ～約０．５μｍ、約０．２μｍ～約０．６μｍ、約０．２μｍ～約０．７μｍ、約０．２μｍ～約０．８μｍ、約０．２μｍ～約０．９μｍ、約０．２μｍ～約１μｍ、約０．３μｍ～約０．４μｍ、約０．３μｍ～約０．５μｍ、約０．３μｍ～約０．６μｍ、約０．３μｍ～約０．７μｍ、約０．３μｍ～約０．８μｍ、約０．３μｍ～約０．９μｍ、約０．３μｍ～約１μｍ、約０．４μｍ～約０．５μｍ、約０．４μｍ～約０．６μｍ、約０．４μｍ～約０．７μｍ、約０．４μｍ～約０．８μｍ、約０．４μｍ～約０．９μｍ、約０．４μｍ～約１μｍ、約０．５μｍ～約０．６μｍ、約０．５μｍ～約０．７μｍ、約０．５μｍ～約０．８μｍ、約０．５μｍ～約０．９μｍ、約０．５μｍ～約１μｍ、約０．６μｍ～約０．７μｍ、約０．６μｍ～約０．８μｍ、約０．６μｍ～約０．９μｍ、約０．６μｍ～約１μｍ、約０．７μｍ～約０．８μｍ、約０．７μｍ～約０．９μｍ、約０．７μｍ～約１μｍ、約０．８μｍ～約０．９μｍ、約０．８μｍ～約１μｍ、又は約０．９μｍ～約１μｍである。一部の実施態様では、リポソーム又はナノ粒子の平均直径は、約０．１μｍ、約０．２μｍ、約０．３μｍ、約０．４μｍ、約０．５μｍ、約０．６μｍ、約０．７μｍ、約０．８μｍ、約０．９μｍ、又は約１μｍである。一部の実施態様では、リポソーム又はナノ粒子の平均直径は、少なくとも約０．１μｍ、約０．２μｍ、約０．３μｍ、約０．４μｍ、約０．５μｍ、約０．６μｍ、約０．７μｍ、約０．８μｍ、又は約０．９μｍである。一部の実施態様では、リポソーム又はナノ粒子の平均直径は、最大約０．２μｍ、約０．３μｍ、約０．４μｍ、約０．５μｍ、約０．６μｍ、約０．７μｍ、約０．８μｍ、約０．９μｍ、又は約１μｍである。

【0142】

一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼送達のための組成物は、親油性化合物を含む。一部の実施形態では、組成物は非極性化合物を含む。一部の実施形態では、組成物はバイポーラ化合物を含む。一部の実施形態では、組成物は双性イオンを含む。

【0143】

粒子送達のためのＮＩＯＤＰ
巨大分子及び薬物を含む粒子は、眼窩周囲又は眼瞼投与を介して脳及び全身に効果的に送達され得るので、ＮＩＯＤＰは粒子送達系として使用され得る。一部の実施形態では、薬物送達はナノ粒子を含み得る。これらは、ポリマー、脂質ベース、リポソーム、アルブミン結合、無機、有機結晶、及びウイルスベースのナノ粒子を含む群から選択され得る。

【0144】

一態様では、眼窩周囲又は眼瞼の皮膚への投与を介して、脳、中枢神経系に、及び／又は全身循環によって身体のすべての部分に１つ以上の粒子を送達する方法が本明細書で提供される。粒子は、遺伝子治療のためのペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド（ＲＮＡ又はＤＮＡ）、核酸（ＲＮＡ及びＤＮＡ）、及びウイルスベクターなどの高分子を含み得る。粒子はまた、低分子量薬物を含み得る。ナノ担体に高分子を充填して、リポソーム、ポリマーミセル、リポプレックス及びポリプレックスなどのナノ粒子を形成することができる。低分子量の薬物分子からタンパク質及び核酸などの高分子まで様々な多種多様な活性薬剤をナノ粒子に組み込むことができる。リポソームは、サイズ、表面電荷及び脂質組成物に関して多様な特性を有する。リポソームは、水への溶解度とは無関係に、ほぼすべての薬物を組み込む能力を有する。脂質は、ＮＩＯＤＰを介して薬物又は粒子を送達するために使用され得る。リポソームを調製するための担体として、多種多様な脂質を用いることができる。一部の場合には、ステアリン酸とＴｗｅｅｎ ８０の混合物を使用することができる。一部の場合には、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、及びコレステロール、及び／又はジプラスメニルコリンの混合物が使用される。一部の場合には、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルグリセロール及びコレステロールの混合物が使用される。一部の場合には、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミンにカップリングされたヒマシ油、ホスファチジルコリン及びポリエチレングリコールの混合物が使用される。

【0145】

一部の場合には、眼窩周囲又は眼瞼の皮膚貫通を増加させることによって送達を促進又は増強することができる。皮膚浸透は、容易に受け入れられ、皮膚に吸収される材料中に粒子を包含することによって強化され得る。一部の場合には、送達は、粒子を担体に包含することによって促進され得る。担体は、消化管、心血管系、生殖系、呼吸器系、又は内分泌系などの身体のある特定の領域であり得る能力を有し得る。オメガ－３脂肪酸（ＤＨＡ単独又は異なる組成の他のオメガ－３脂肪酸との）とそれらの誘導体との混合物を粒子の安全な担体として使用することができる。粒子は、低分子量の薬物分子から巨大分子まで様々な活性剤に組み込まれるか、又はそれと複合体化され得る。

【0146】

粒子送達系に加えて、ＮＩＯＤＰを使用して異物を身体に送達することができる。異物は、例えば、ナノチップ又はバイオセンサーを含むことができる。一部の場合には、眼窩周囲又は眼瞼の皮膚貫通を増加させることによって送達を促進又は増強することができる。皮膚浸透は、容易に受け入れられ、皮膚に吸収される材料に異物を包含させることによって強化され得る。一部の場合には、異物を担体に包含させることによって送達を容易にすることができる。一部の場合には、担体は、意図された標的に到達する機会を得るまで異物を放出し得ない。担体は、高い安定性及び投与後の長い滞留時間又は循環時間を有し得る。一部の場合には、これにより、異物が先を見越して分解又は非活性化しないことが保証される。担体は、異物を標的領域に能動的又は受動的に送達する能力を有し得る。一部の場合には、標的領域は脳又は中枢神経系である。標的領域は、消化管、心血管系、生殖系、呼吸系、又は内分泌系などの身体のある特定の領域であり得る。一部の場合には、異物は、意図された標的領域の化学を模倣するように特に選択されたコーティングで覆われる。これは、異物を身体の意図された領域に促進及び統合するのに役立ち得る。

【0147】

オメガ－３脂肪酸（ＤＨＡ単独又は異なる組成の他のオメガ－３脂肪酸との）とそれらの誘導体との混合物を異物の担体として使用することができる。オメガ－３脂肪酸（ＤＨＡ単独又は異なる組成の他のオメガ－３脂肪酸との）とそれらの誘導体との混合物をＣＮＳ送達のためにＮＩＯＤＰを介して送達されるか、又は全身循環の有無にかかわらず体内の任意の他の領域に送達するために、異物の安全な担体として使用することができる。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸（ＤＨＡ単独又は異なる組成の他のオメガ－３脂肪酸との）の混合物は、個々のニューロンの表面化学を模倣することがあり、これは異物を神経系に促進及び統合するのを助けることができる。

【0148】

製剤
眼窩周囲又は眼瞼の皮膚への投与のための組成物
一部の実施形態では、対象の眼の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚領域への適用に好適な組成物が本明細書で提供される。一部の実施形態では、これらの組成物は、非侵襲的眼送達プラットフォーム（ＮＩＯＤＰ）によって投与され得る。

【0149】

一部の実施形態では、組成物は、水溶液剤、非水溶液剤、油溶液剤、油剤、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、軟膏剤、分散剤、エマルジョン剤、クリーム剤、及び懸濁剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、軟膏剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、水溶液剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、非水溶液剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、油溶液剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、油剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、ゲル剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、ヒドロゲル剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、ローション剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、軟膏剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、分散剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、エマルジョン剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、クリーム剤の形態である。一部の実施形態では、組成物は、懸濁剤の形態である。

【0150】

一部の実施形態では、組成物は、半固体油性基材を含む。一部の実施形態では、組成物は、石油系、鉱油、ポリオール、トリグリセリド、又はこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、組成物は石油系を含む。一部の実施形態では、組成物はワセリンを含む。一部の実施形態では、組成物は、ワセリン、トリグリセリド、又はこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、組成物は、ワセリン及びトリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、ワセリン、蜜蝋、又はココアバターを含む。一部の実施形態では、組成物は蜜蝋を含む。一部の実施形態では、組成物はココアバターを含む。

【0151】

一部の実施形態では、組成物は油を含む。一部の実施形態では、組成物は油又は油の混合物を含む。一部の実施形態では、組成物は、１種以上の油に混合された本明細書で提供される化合物（例えば、オメガ－３脂肪酸）を含む。一部の実施形態では、組成物は、植物、植物種子又はナッツに由来する１種以上の油を含む。一部の実施形態では、植物、植物種子又はナッツは、ダイズ、ゴマ、オリーブ、野菜、ヒマワリ若しくは他の植物源、又はこれらの任意の組合せである。

【0152】

一部の実施形態では、組成物は主に油である。一部の実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、少なくとも約９９．９％、少なくとも約９９．９５％、少なくとも約９９．９６％、少なくとも約９９．９７％、少なくとも約９９．９８％、又は少なくとも約９９．９９％（ｗ／ｗ）量の油を含む。一部の実施形態では、組成物は、油及び有効成分から本質的になる。一部の実施形態では、油の組成物は有効成分から本質的になる。

【0153】

一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約１００％（ｗ／ｗ）の量で油を含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約２０％、約１％～約４０％、約１％～約６０％、約１％～約８０％、約１％～約１００％、約２０％～約４０％、約２０％～約６０％、約２０％～約８０％、約２０％～約１００％、約４０％～約６０％、約４０％～約８０％、約４０％～約１００％、約６０％～約８０％、約６０％～約１００％、又は約８０％～約１００％（ｗ／ｗ）の量の油を含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％、約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量の油を含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも約１％、約２０％、約４０％、約６０％、又は約８０％（ｗ／ｗ）の量の油を含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の最大約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量で油を含む。

【0154】

一部の実施形態では、組成物はトリグリセリドを含む。一部の実施形態では、トリグリセリドは中鎖又は長鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、トリグリセリドは天然源に由来する。一部の実施形態では、トリグリセリドは、植物、植物種子又はナッツに由来する。一部の実施形態では、植物、植物種子又はナッツは、ダイズ、ゴマ種子若しくは植物、オリーブ、ヒマワリ種子若しくは植物、又は他の植物若しくは植物源の一部、あるいはこれらの任意の組合せを含む。

【0155】

一部の実施形態では、組成物は主にトリグリセリドである。一部の実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、少なくとも約９９．９％、少なくとも約９９．９５％、少なくとも約９９．９６％、少なくとも約９９．９７％、少なくとも約９９．９８％、又は少なくとも約９９．９９％（ｗ／ｗ）の量のトリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、トリグリセリド及び有効成分から本質的になる。

【0156】

一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約１００％（ｗ／ｗ）の量のトリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約２０％、約１％～約４０％、約１％～約６０％、約１％～約８０％、約１％～約１００％、約２０％～約４０％、約２０％～約６０％、約２０％～約８０％、約２０％～約１００％、約４０％～約６０％、約４０％～約８０％、約４０％～約１００％、約６０％～約８０％、約６０％～約１００％、又は約８０％～約１００％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％、約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量のトリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも約１％、約２０％、約４０％、約６０％、又は約８０％（ｗ／ｗ）の量のトリグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の最大約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、約９０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量のトリグリセリドを含む。

【0157】

一部の実施形態では、トリグリセリドは中鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、２又は３種の中鎖脂肪酸を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６以上の脂肪酸を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸の混合物を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、及びＣ１２脂肪酸から選択される脂肪酸、又はこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、又はこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、カプリル酸、カプリン酸、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、カプリル酸及びカプリン酸を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、カプリル酸とカプリン酸とを約４：１（ｗ／ｗ）、約４：３（ｗ／ｗ）、約３：１（ｗ／ｗ）、約３：２（ｗ／ｗ）、約１：１（ｗ／ｗ）、約２：３（ｗ／ｗ）、約１：３（ｗ／ｗ）、約３：４（ｗ／ｗ）、又は約１：４（ｗ／ｗ）の比で含む。一部の実施形態では、比は、約１：１（ｗ／ｗ）～約４：１（ｗ／ｗ）である。一部の実施形態では、比は、約３：２（ｗ／ｗ）である。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、他の脂肪酸（ｗ／ｗ）と比較して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、又は少なくとも９５％のＣ６～Ｃ１２脂肪酸を含む。

【0158】

一部の実施形態では、組成物は主に中鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、少なくとも約９９．９％、少なくとも約９９．９５％、少なくとも約９９．９６％、少なくとも約９９．９７％、少なくとも約９９．９８％、又は少なくとも約９９．９９％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、中鎖トリグリセリド及び有効成分から本質的になる。

【0159】

一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約１００％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約２０％、約１％～約４０％、約１％～約６０％、約１％～約８０％、約１％～約１００％、約２０％～約４０％、約２０％～約６０％、約２０％～約８０％、約２０％～約１００％、約４０％～約６０％、約４０％～約８０％、約４０％～約１００％、約６０％～約８０％、約６０％～約１００％、又は約８０％～約１００％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％、約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも約１％、約２０％、約４０％、約６０％、又は約８０％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の最大約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。

【0160】

一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは天然源に由来する。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ココナッツ、パーム若しくはパーム核、又はこれらの組合せに由来する。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ココナッツ又はパームに由来する。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ココナッツ又はパームの胚乳から抽出された油である。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄ（ＮＦ）グレード（ＮＦ）又はＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）グレードである。

【0161】

一部の実施形態では、組成物は、ワセリンと中鎖トリグリセリドとの混合物を含む。一部の実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は、約１０：１（ｖ／ｖ）～約１：２（ｖ／ｖ）である。一部の実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は、約６：１（ｖ／ｖ）～約１：１（ｖ／ｖ）である。一部の実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は、約６：１（ｖ／ｖ）～約１：１（ｖ／ｖ）、約５：１（ｖ／ｖ）～約１：１（ｖ／ｖ）、約４：１（ｖ／ｖ）～約１：１（ｖ／ｖ）、約３：１（ｖ／ｖ）～約２：１（ｖ／ｖ）、又は約３：２（ｖ／ｖ）～約１：１（ｖ／ｖ）である。一部の実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は、約１：１（ｖ／ｖ）、約２：１（ｖ／ｖ）、約３：１（ｖ／ｖ）、約４：１（ｖ／ｖ）、約５：１（ｖ／ｖ）、又は約６：１（ｖ／ｖ）である。一部の実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は約１：１（ｖ／ｖ）である。一部の実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は約２：１（ｖ／ｖ）である。一部の実施形態では、ワセリン対中鎖トリグリセリドの比は約４：１（ｖ／ｖ）である。

【0162】

一部の実施形態では、組成物は、皮膚軟化剤をさらに含む。一部の実施形態では、皮膚軟化剤は、植物油、鉱油、精油、必須脂肪酸、脂肪酸、脂肪酸エステル及び脂肪酸アルコールからなる群から選択される。

【0163】

一部の実施形態では、組成物は湿潤剤をさらに含む。一部の実施形態では、保湿剤は、プロピレングリコール、アロエベラ、乳酸、グリセリルトリアセテート、塩化リチウム、ポリデキストロース、キラヤ、ヘキサメタリン酸ナトリウム、グリセロール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、及びヒマシ油からなる群から選択される。

【0164】

一部の実施形態では、組成物は増粘剤をさらに含む。一部の実施形態では、増粘剤は、脂肪酸、脂肪酸エステル及び脂肪酸アルコールからなる群から選択される。

【0165】

一部の実施形態では、組成物は、防腐剤をさらに含む。一部の実施形態では、防腐剤は、ホウ酸ナトリウム／ホウ酸、ポリヘキサメチレンビグアニド（ｐｈｍｂ）、パラベン（パラヒドロキシ安息香酸誘導体；硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザルトニウム、クロルヘキシジン、クロルブタノール、メチルパラベン、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、プロピルパラベン、及びチメロサールからなる群から選択される。

【0166】

一部の実施形態では、組成物は防腐剤を含まない。一部の実施形態では、組成物は塩化ベンザルコニウムを含まない

【0167】

一部の実施形態では、組成物は抗微生物剤をさらに含む。一部の実施形態では、抗微生物剤は、バジル、オレガノ、タイム、柑橘類油及びモノテルペン、セスキテルペン、及びフェニルプロパノイドからなる群から選択される。

【0168】

一部の実施形態では、組成物は浸透促進剤をさらに含む。一部の実施形態では、浸透促進剤は、エタノール、イソプロピルアルコール、ｄ－ヘキサノール、オクタノール、ドクタノール、ミリスチルアルコール、酢酸エチル、酢酸オレオイル、ミリスチン酸イソプロピル、アゾン、カルバミド、グリセリルモノオレエート、サリチル酸オクチル、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，２－ブチレングリコール、オレイン酸、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、２－ピロリドン、２－ピロリドン－５－カルボン酸、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎ ８０、Ｔｗｅｅｎ ８０、シネオール、オイゲノール、Ｄ－リモネン、メントール、メンタン、シクロデキストリン、ヒアルロン酸、及びビタミンＥからなる群から選択される。

【0169】

一部の実施形態では、組成物は臭気マスキング剤をさらに含む。臭気マスキング剤は、残留臭気を有し得る動物（例えば、魚由来のオメガ－３脂肪酸）の組織に由来する成分を含む組成物に特に好適である。一部の実施形態では、臭気マスキング剤は精油（例えば、フローラル、果実、木材、ミント、ハーブ、又は他の精油）である。

【0170】

外眼瞼又は眼窩周囲皮膚への投与用のω－３脂肪酸の組成
一部の実施形態では、本明細書で提供される局所眼窩周囲又は眼瞼の皮膚への投与に好適な組成物は、オメガ－３脂肪酸、オメガ－３酸エチルエステル、オメガ－３－カルボン酸、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の実施形態では、これらの組成物は、非侵襲的眼送達プラットフォーム（ＮＩＯＤＰ）によって投与され得る。

【0171】

一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼への局所投与に好適な組成物は、エステル、カルボン酸を含む。一部の実施形態では、本明細書で提供される眼窩周囲又は眼瞼への局所投与に好適な組成物は、オメガ－３脂肪酸又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。

【0172】

一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、組成物の約０．０１％～約１００％（ｗ／ｗ）の組成物中に存在する。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、組成物の約０．０１％～約５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、組成物の約１％～約５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。一部の実施形態では、オメガ３脂肪酸は、組成物の約１％～約５％、約１％～約１０％、約１％～約２０％、約１％～約３０％、約１％～約４０％、約１％～約５０％、約５％～約１０％、約５％～約２０％、約５％～約３０％、約５％～約４０％、約５％～約５０％、約５％～約７５％、約５％～約１００％、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約７５％、約１０％～約１００％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約７５％、約２０％～約１００％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約７５％、約３０％～約１００％、約４０％～約５０％、約４０％～約７５％、約４０％～約１００％、約５０％～約７５％、約５０％～約１００％、又は約７５％～約１００％（ｗ／ｗ）の量で存在する。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、組成物の最大約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は約１００％（ｗ／ｗ）の量で存在する。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、組成物の約１０％～約１５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約３０％、約１５％～約２０％、約１５％～約２５％、約１５％～約３０％、約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、又は約２５％～約３０％（ｗ／ｗ）の量で存在する。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、組成物の約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、又は１００％（ｗ／ｗ）の量で存在する。一部の実施形態では、オメガ－３脂肪酸は、単独で投与される（例えば、いずれのビヒクルも用いない）。

【0173】

一部の実施形態では、組成物は、約０．０１ｍｇ～約３０００ｍｇ、０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約２ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約０．５ｍｇ、又は約０．０１ｍｇ～約０．１ｍｇの量のオメガ－３脂肪酸を送達するように構成される。一部の実施形態では、組成物は、オメガ－３脂肪酸を約０．１ｍｇ～約１００ｍｇの量で送達するように構成される。一部の実施形態では、組成物は、オメガ－３脂肪酸を、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約１００ｍｇの量で送達するように構成される。一部の実施形態では、組成物は、オメガ－３脂肪酸を約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約１００ｍｇの量で送達するように構成される。一部の実施形態では、組成物は、オメガ－３脂肪酸を少なくとも約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約５０ｍｇの量で送達するように構成される。一部の実施形態では、組成物は、オメガ－３脂肪酸を最大約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、又は約１００ｍｇの量で送達するように構成される。

【0174】

一部の実施形態では、組成物は、オメガ－３脂肪酸を送達するためのビヒクルを含む。一部の実施形態では、ビヒクルは油を含む。一部の実施形態では、ビヒクルは油又は油の混合物を含む。一部の実施形態では、ビヒクルは、１つ以上の油に溶解したオメガ－３脂肪酸を含む。一部の実施形態では、油は天然源に由来する。一部の実施形態では、ビヒクルは、植物、植物種子又はナッツに由来する１種以上の油を含む。一部の実施形態では、植物、植物種子又はナッツは、ダイズ、ゴマ、オリーブ、野菜、ヒマワリ若しくは他の植物源、又はこれらの任意の組合せである。

【0175】

一部の実施形態では、ビヒクルは油である。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約１００％（ｗ／ｗ）の量で油を含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約２０％、約１％～約４０％、約１％～約６０％、約１％～約８０％、約１％～約１００％、約２０％～約４０％、約２０％～約６０％、約２０％～約８０％、約２０％～約１００％、約４０％～約６０％、約４０％～約８０％、約４０％～約１００％、約６０％～約８０％、約６０％～約１００％、又は約８０％～約１００％（ｗ／ｗ）の量の油を含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％、約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量の油を含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも約１％、約２０％、約４０％、約６０％、又は約８０％（ｗ／ｗ）の量の油を含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の最大約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量で油を含む。一部の実施形態では、油は、組成物の約５０％～約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、油は、組成物の約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約５０％～約９９％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約６０％～約９９％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、約７０％～約９９％、約８０％～約９０％、約８０％～約９９％、又は約９０％～約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、油は、組成物の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0176】

一部の実施形態では、ビヒクルはトリグリセリドを含む。一部の実施形態では、トリグリセリドは中鎖又は長鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、トリグリセリドは天然源に由来する。一部の実施形態では、トリグリセリドは、植物、植物種子又はナッツに由来する。一部の実施形態では、植物、植物種子又はナッツは、ダイズ、ゴマ種子若しくは植物、オリーブ、ヒマワリ種子若しくは植物、又は他の植物若しくは植物源の一部、あるいはこれらの任意の組合せを含む。

【0177】

一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約１００％（ｗ／ｗ）の量のトリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約２０％、約１％～約４０％、約１％～約６０％、約１％～約８０％、約１％～約１００％、約２０％～約４０％、約２０％～約６０％、約２０％～約８０％、約２０％～約１００％、約４０％～約６０％、約４０％～約８０％、約４０％～約１００％、約６０％～約８０％、約６０％～約１００％、又は約８０％～約１００％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％、約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量のトリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも約１％、約２０％、約４０％、約６０％、又は約８０％（ｗ／ｗ）の量のトリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の最大約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量のトリグリセリドを含む。一部の実施形態では、トリグリセリドは、組成物の約５０％～約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、トリグリセリドは、組成物の約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約５０％～約９９％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約６０％～約９９％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、約７０％～約９９％、約８０％～約９０％、約８０％～約９９％、又は約９０％～約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、トリグリセリドは、組成物の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0178】

一部の実施形態では、トリグリセリドは中鎖トリグリセリドである。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、２又は３種の中鎖脂肪酸を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６以上の脂肪酸を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６～Ｃ１２脂肪酸の混合物を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６、Ｃ８、Ｃ１０、及びＣ１２脂肪酸から選択される脂肪酸、又はこれらの混合物を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、又はこれらの任意の組合せを含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、カプリル酸、カプリン酸、又はこれらの組合せを含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、カプリル酸及びカプリン酸を含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、カプリル酸とカプリン酸とを約４：１（ｗ／ｗ）、約４：３（ｗ／ｗ）、約３：１（ｗ／ｗ）、約３：２（ｗ／ｗ）、約１：１（ｗ／ｗ）、約２：３（ｗ／ｗ）、約１：３（ｗ／ｗ）、約３：４（ｗ／ｗ）、又は約１：４（ｗ／ｗ）の比で含む。一部の実施形態では、比は、約１：１（ｗ／ｗ）～約４：１（ｗ／ｗ）である。一部の実施形態では、比は、約３：２（ｗ／ｗ）である。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、他の脂肪酸（ｗ／ｗ）と比較して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、又は少なくとも９５％のＣ６～Ｃ１２脂肪酸を含む。

【0179】

一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約１００％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％～約２０％、約１％～約４０％、約１％～約６０％、約１％～約８０％、約１％～約１００％、約２０％～約４０％、約２０％～約６０％、約２０％～約８０％、約２０％～約１００％、約４０％～約６０％、約４０％～約８０％、約４０％～約１００％、約６０％～約８０％、約６０％～約１００％、又は約８０％～約１００％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の約１％、約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、組成物は、組成物の少なくとも約１％、約２０％、約４０％、約６０％、又は約８０％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、組成物は、組成物の最大約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）の量の中鎖トリグリセリドを含む。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、組成物の約５０％～約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、組成物の約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約５０％～約９９％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約６０％～約９９％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、約７０％～約９９％、約８０％～約９０％、約８０％～約９９％、又は約９０％～約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、組成物の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又は約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0180】

一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは天然源に由来する。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ココナッツ、パーム若しくはパーム核、又はこれらの組合せに由来する。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ココナッツ又はパームに由来する。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、ココナッツ又はパームの胚乳から抽出された油である。一部の実施形態では、中鎖トリグリセリドは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｏｄ（ＮＦ）グレード（ＮＦ）又はＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（ＵＳＰ）グレードである。

【0181】

一部の実施形態では、ビヒクルは脂肪酸ビヒクルである。一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルは不飽和脂肪酸である。一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルは、Ｃ１４～Ｃ２２脂肪酸である。一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルは、Ｃ１４～Ｃ２２不飽和脂肪酸である。一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルはリノール酸を含む。

【0182】

一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルは、組成物の約１％～約１００％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルは、組成物の約１％～約２０％、約１％～約４０％、約１％～約６０％、約１％～約８０％、約１％～約１００％、約２０％～約４０％、約２０％～約６０％、約２０％～約８０％、約２０％～約１００％、約４０％～約６０％、約４０％～約８０％、約４０％～約１００％、約６０％～約８０％、約６０％～約１００％、又は約８０％～約１００％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルは、組成物の約１％、約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルは、組成物の少なくとも約１％、約２０％、約４０％、約６０％、又は約８０％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルは、組成物の最大約２０％、約４０％、約６０％、約８０％、又は約１００％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルは、組成物の約５０％～約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルは、組成物の約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約５０％～約９９％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約６０％～約９９％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、約７０％～約９９％、約８０％～約９０％、約８０％～約９９％又は約９０％～約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。一部の実施形態では、脂肪酸ビヒクルは、組成物の約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％又は約９９％（ｗ／ｗ）を構成する。

【0183】

一部の実施形態では、ＮＩＯＤＰを介した患者への組成物の投与は、脳の少なくとも一部に生理学的に適切な量のオメガ－３脂肪酸をもたらす。一部の実施形態では、ＮＩＯＤＰを介した患者への組成物の投与は、中枢神経系の少なくとも一部に生理学的に適切な量のオメガ－３脂肪酸をもたらす。一部の実施形態では、ＮＩＯＤＰを介した患者への組成物の投与は、対象の全身に循環される生理学的に適切な量のオメガ－３脂肪酸をもたらす。

【0184】

一部の実施形態では、ＮＩＯＤＰを介した患者への組成物の投与は、脳内の疾患進行を予防するか、処置するか、又は遅延させる／停止するのに十分な量の脳内のオメガ－３脂肪酸をもたらす。一部の場合には、ＮＩＯＤＰを介した患者への組成物の投与は、脳の少なくとも一部に治療上又は生理学的に適切な量のオメガ－３脂肪酸をもたらす。一部の場合には、約１００マイクログラム～約５００，０００マイクログラムのオメガ－３脂肪酸を含む局所組成物の眼窩周囲又は眼瞼投与後に、脳の状態が予防又は治療されるか、それに関連する症状が軽減されるか、又は脳の悪化が停止される。一部の場合には、約１００マイクログラム～約５００マイクログラム、約１００マイクログラム～約１，０００マイクログラム、約１００マイクログラム～約１０，０００マイクログラム、約１００マイクログラム～約１００，０００マイクログラム、約１００マイクログラム～約５００，０００マイクログラム、約５００マイクログラム～約１，０００マイクログラム、約５００マイクログラム～約１０，０００マイクログラム、約５００マイクログラム～約１００，０００マイクログラム、約５００マイクログラム～約５００，０００マイクログラム、約１，０００マイクログラム～約１０，０００マイクログラム、約１，０００マイクログラム～約１００，０００マイクログラム、約１，０００マイクログラム～約５００，０００マイクログラム、約１０，０００マイクログラム～約１００，０００マイクログラム、約１０，０００マイクログラム～約５００，０００マイクログラム、又は約１００，０００マイクログラム～約５００，０００マイクログラムのオメガ－３脂肪酸を含む局所組成物の眼窩周囲又は眼瞼投与後に、脳の状態が予防若しくは処置されるか、それに関連する症状が低減されるか、又は脳の悪化が停止される。一部の場合には、約１００マイクログラム、約５００マイクログラム、約１，０００マイクログラム、約１０，０００マイクログラム、約１００，０００マイクログラム、又は約５００，０００マイクログラムのオメガ－３脂肪酸を含む局所組成物の眼窩周囲又は眼瞼投与後に、脳の状態が予防又は処置されるか、それに関連する症状が低減されるか、又は脳の悪化が停止される。一部の場合には、少なくとも約１００マイクログラム、約５００マイクログラム、約１，０００マイクログラム、約１０，０００マイクログラム、又は約１００，０００マイクログラムのオメガ－３脂肪酸を含む局所組成物の眼窩周囲又は眼瞼投与後に、脳の状態が予防又は処置されるか、それに関連する症状が低減されるか、又は脳の悪化が停止される。一部の場合には、最大で約５００マイクログラム、約１，０００マイクログラム、約１０，０００マイクログラム、約１００，０００マイクログラム、又は約５００，０００マイクログラムのオメガ－３脂肪酸を含む局所組成物の眼窩周囲又は眼瞼投与後に、脳の状態が予防又は処置されるか、それに関連する症状が低減されるか、又は脳の悪化が停止される。

【0185】

一部の実施形態では、非侵襲的眼送達プラットフォームを介した患者への組成物の投与は、治療上又は他の有益に関連する量のオメガ－３脂肪酸を中枢神経系の少なくとも一部にもたらす。一部の実施形態では、非侵襲的眼送達プラットフォームを介した患者への組成物の投与は、治療上又は他の有益に関連する量のオメガ－３脂肪酸を対象の全身に循環させる。

【0186】

処置方法
本明細書で提供される化合物を用いて本明細書で提供される任意の疾患及び障害を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、化合物はオメガ－３脂肪酸である。

【0187】

一部の実施形態では、化合物は、患者の各眼の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に、１日４回、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、４日に１回、若しくは７日に１回、又はこれらの任意の組合せ（例えば、可変投与プロトコル）で投与される。一部の実施形態では、化合物は、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、２週間に１回、又は３週間に１回、患者の各眼の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に投与される。一部の実施形態では、化合物は、患者の各眼の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に１日１回投与される。

【0188】

一部の実施形態では、化合物は、１日２回、１日１回、１日おきに１回、３日に１回、４日に１回、若しくは７日に１回、又はこれらの任意の組合せ（例えば、可変投与プロトコル）で患者の一方の眼の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に投与される。一部の実施形態では、化合物は、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に１回、２週間に１回、又は３週間に１回、患者の一方の眼の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に投与される。一部の実施形態では、化合物は、患者の一方の眼の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に１日１回投与される。

【0189】

一部の実施形態では、化合物は、片眼又は両眼の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に対して自由に投与される。

【0190】

一部の実施形態では、化合物は、デバイスを使用して眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に適用される。一部の実施形態では、デバイスは、滴下器、ポンプ、スプレー、クリックペン又はチューブリザーバデバイスである。一部の実施形態では、化合物は、ブラシ、Ｑチップ、スパチュラ、又は指先によって局所投与される。

【0191】

一部の実施形態では、デバイスは、患者の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚上に均一に予め選択された投与量を放出する。一部の実施形態では、化合物は、ローラーデバイスによって眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に適用される。一部の実施形態では、化合物は、Ｑチップによって眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に適用される。一部の実施形態では、化合物は、スパチュラによって眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に適用される。一部の実施形態では、化合物は、指先によって眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に適用される。一部の実施形態では、適用プロセスの前に、目盛り付き滴下器、シリンジ、クリックペン又はピペットを使用してもよい。

【0192】

一部の実施形態では、化合物は、アイパッドを使用して眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に適用される。アイパッドは、アイパッチとしても知られており、眼の眼窩周囲又は眼瞼の領域を覆うのに十分な大きさの小さい（滅菌されていてもよい）パッドであり、眼窩周囲又は眼瞼への投与用製剤の吸収のために特に設計されている。一部の実施形態では、アイパッドは、予め選択された投薬量の有効成分を含む。対象は、一定期間、眼窩周囲又は眼瞼の皮膚にアイパッドを適用することができる。時間は、所望の有効成分の所望の用量に依存し得る。一部の実施形態では、アイパッドは、１分、５分、１０分、２０分、３０分、４５分の間、又は１時間、患者の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚に適用され得る。

【0193】

防腐剤を含まない製剤を使用することが有益であり得る。一部の実施形態では、化合物は、使い捨て容器に包装される。一部の実施形態では、使い捨て容器はブローフィルシールカプセルである。一部の実施形態では、使い捨て容器は軟質ゲルカプセルである。一部の実施形態では、化合物は、多用途容器に包装される。一部の実施形態では、多用途容器は、エアレスポンプ又は液滴ボトルである。一部の実施形態では、包装は、オメガ－３脂肪酸の酸化によって引き起こされ得る魚臭を最小限に抑えるように設計される。

【0194】

一部の実施形態では、化合物は、上眼瞼の上、下眼瞼の下、又は上眼瞼の上と下眼瞼の下の両方の眼窩周囲皮膚に投与される。一部の実施形態では、化合物は、上眼瞼の上に投与される。一部の実施形態では、化合物は、下眼瞼の下に投与される。一部の実施形態では、化合物は、上眼瞼の上と下眼瞼の下の両方に投与される。

【0195】

一部の実施形態では、化合物は、上眼瞼、下眼瞼、又は上眼瞼と下眼瞼の両方に投与される。一部の実施形態では、化合物は、上眼瞼に投与される。一部の実施形態では、化合物は、下眼瞼に投与される。一部の実施形態では、化合物は、上眼瞼と下眼瞼の両方に投与される。

【0196】

一部の実施形態では、眼窩周囲又は眼瞼の皮膚を通る浸透は、浸透促進剤、テープストリッピング、微小皮膚擦過、溶媒、パルスレーザー、及びイオン導入によって増加し、これは、リポソーム又はナノ粒子中で巨大分子、例えば抗体、ｓｉＲＮＡを送達するのに有用であることが分かっている。

【0197】

一部の実施形態では、化合物は、デバイスを使用して眼瞼皮膚に適用される。一部の実施形態では、デバイスは、滴下器、ポンプ、スプレー、クリックペン又はチューブリザーバデバイスである。一部の実施形態では、化合物は、ブラシ、Ｑチップ、スパチュラ、又は指先によって局所投与される。

【0198】

一部の実施形態では、デバイスは、患者の眼瞼皮膚上に均一に予め選択された投与量を放出する。一部の実施形態では、化合物は、ローラーデバイスによって眼瞼皮膚に適用される。一部の実施形態では、化合物は、Ｑチップによって眼瞼皮膚に適用される。一部の実施形態では、化合物は、スパチュラによって眼瞼皮膚に適用される。一部の実施形態では、化合物は、指先によって眼瞼皮膚に適用される。一部の実施形態では、適用プロセスの前に、目盛り付き滴下器、シリンジ、クリックペン又はピペットを使用してもよい。

【0199】

一部の実施形態では、眼瞼皮膚を通る浸透は、浸透促進剤、テープストリッピング、微小皮膚擦過、溶媒、パルスレーザー、及びイオン導入によって増加し、これは、リポソーム又はナノ粒子内の巨大分子、例えば抗体、ｓｉＲＮＡを送達するのに有用であることが分かっている（Ｆｕｋｕｔａ ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ １０：３２３－３３２）。

【0200】

一部の実施形態では、化合物は、予防的に、緊急介入として、又は所望の治療効果を達成するために必要に応じて投与される。

【0201】

一部の場合には、投与後に脳に送達されたオメガ－３脂肪酸のパーセンテージは、投与された用量の約０．０４％～約５０％である。一部の場合には、投与後に脳に送達されたオメガ－３脂肪酸のパーセンテージは、約０．０４％～約０．０５％、０．０５％～約０．１％、約０．０５％～約０．５％、約０．０５％～約１％、約０．０５％～約３％、約０．０５％～約５％、約０．０５％～約１０％、約０．０５％～約５０％、約０．１％～約０．５％、約０．１％～約１％、約０．１％～約３％、約０．１％～約５％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５０％、約０．５％～約１％、約０．５％～約３％、約０．５％～約５％、約０．５％～約１０％、約０．５％～約５０％、約１％～約３％、約１％～約５％、約１％～約１０％、約１％～約５０％、約３％～約５％、約３％～約１０％、約３％～約５０％、約５％～約１０％、約５％～約５０％、又は約１０％～約５０％である。一部の場合には、投与後に脳に送達されたオメガ－３脂肪酸のパーセンテージは、約０．０４％、０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１％、約３％、約５％、約１０％、又は約５０％である。一部の場合には、投与後に脳に送達されたオメガ－３脂肪酸のパーセンテージは、少なくとも約０．０４％、０．０５％、約０．１％、約０．５％、約１％、約３％、約５％、又は約１０％である。一部の場合には、投与後に脳に送達されたオメガ－３脂肪酸のパーセンテージは、投与された用量の最大約０．１％、約０．５％、約１％、約３％、約５％、約１０％、又は約５０％である。

【0202】

一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のオメガ－３脂肪酸のレベルは、約０．５％～約３００％上昇する。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のオメガ－３脂肪酸のレベルは、約０．５％～約１％、約０．５％～約５％、約０．５％～約２５％、約０．５％～約５０％、約０．５％～約１００％、約０．５％～約３００％、約１％～約５％、約１％～約２５％、約１％～約５０％、約１％～約１００％、約１％～約３００％、約５％～約２５％、約５％～約５０％、約５％～約１００％、約５％～約３００％、約２５％～約５０％、約２５％～約１００％、約２５％～約３００％、約５０％～約１００％、約５０％～約３００％、又は約１００％～約３００％上昇する。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のオメガ－３脂肪酸のレベルは、約０．５％、約１％、約５％、約２５％、約５０％、約１００％、又は約３００％上昇する。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のオメガ－３脂肪酸のレベルは、少なくとも約０．５％、約１％、約５％、約２５％、約５０％、又は約１００％上昇する。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のオメガ－３脂肪酸のレベルは、最大約１％、約５％、約２５％、約５０％、約１００％、又は約３００％上昇する。

【0203】

一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のオメガ－３脂肪酸のレベルは、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌである。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のオメガ－３脂肪酸のレベルは、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、又は組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌである。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のオメガ－３脂肪酸のレベルは、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、又は組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌである。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のオメガ－３脂肪酸のレベルは、組織１ｇ当たり少なくとも約６０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、又は組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌである。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のオメガ－３脂肪酸のレベルは、組織１ｇ当たり最大約７５ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、又は組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌである。

【0204】

一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のＤＨＡのレベルは、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌである。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のＤＨＡのレベルは、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌ、又は組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ～組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌである。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のＤＨＡのレベルは、組織１ｇ当たり約６０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、又は組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌである。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のＤＨＡのレベルは、組織１ｇ当たり少なくとも約６０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約７５ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、又は組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌである。一部の場合には、対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のＤＨＡのレベルは、組織１ｇ当たり最大約７５ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約９０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１００ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１１０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１２０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約１５０ｎｍｏｌ、組織１ｇ当たり約２００ｎｍｏｌ、又は組織１ｇ当たり約３００ｎｍｏｌである。

【0205】

対象の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚へのオメガ－３脂肪酸の投与後に、対象の脳内のオメガ－３脂肪酸の標的濃度は、所与の期間、投与後に維持され得る。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸の標的濃度は、投与後１時間、投与後３時間、投与後５時間、投与後１０時間、投与後１２時間又は投与後２４時間維持される。一部の場合には、オメガ－３脂肪酸の標的濃度は、投与後１時間、投与後３時間、投与後５時間、投与後１０時間、投与後１２時間又は投与後２４時間を超えて維持される。

【0206】

一定の定義

【0207】

本明細書で、及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「及び（ａｎｄ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明確に別段の指示をしない限り、複数の指示対象を含む。よって、例えば、「薬剤（ａｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「細胞（ｔｈｅ ｃｅｌｌ）」への言及は、１つ以上の細胞（又は複数の細胞）及び当業者に公知のその均等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、又は化学式などの化学的特性について、範囲が本明細書で使用される場合、その中の範囲及び特定の実施形態のすべての組合せ及び下位の組合せが含まれることが意図される。数又は数値範囲に言及する場合の「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、言及される数又は数値範囲が実験変動内（又は統計的実験誤差内）の近似であることを意味し、よって、数又は数値範囲は、記載された数又は数値範囲の１％～１５％の間で変化し得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」又は「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」又は「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連する用語）は、他のある特定の実施形態、例えば、本明細書に記載の問題の組成物、組成物、方法又はプロセスなどの実施形態において、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」か又は「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」可能性があることを排除することを意図しない。

【0208】

「予防」は、何かが起こること又は生じることを止める行為である。

【0209】

「進行」は、より進行した状態に徐々に発展又は移動するプロセスである。

【0210】

「処置する」又は「処置」は、本明細書で使用される場合、臨床結果を含む、対象の状態において有益な又は所望の結果を得るための任意のアプローチを含む。有益又は望ましい臨床結果には、以下に限定されないが、１つ以上の症状又は状態の緩和又は改善、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延又は緩徐、疾患の再発の改善、縮小が含まれ得る。処置は、疾患の発生を予防することができ、疾患の症状を軽減するか、疾患の根本原因を完全に若しくは部分的に除去するか、疾患の持続期間を短縮するか、又は上記の組合せを行う。

【0211】

「処置する」及び「処置」は、本明細書で使用される場合、予防的処置も含み得る。処置方法は、治療有効量の活性薬剤を対象に投与することを含む。投与工程は、単回投与からなってもよく、又は一連の投与を含んでもよい。処置期間の長さは、状態の重症度、患者の年齢、活性剤の濃度、処置に使用される組成物の活性、又はこれらの組合せなどの種々の要因に依存する。処置又は予防に使用される薬剤の有効投薬量が、特定の処置又は予防レジメンの経過にわたって増加又は減少し得ることも認識されよう。投薬量の変化は、当技術分野で公知の標準的な診断アッセイによって生じ、明らかになり得る。一部の場合には、慢性投与が必要とされ得る。例えば、組成物は、患者を処置するのに十分な量及び期間で対象に投与される。

【0212】

「有効量」、「治療有効量」又は「薬学的有効量」という用語は、検出可能な量の改良から症状の実質的な軽減／改良又は疾患若しくは状態の治癒までの範囲の効果を含む、脳若しくはＣＮＳの疾患、全身性疾患又は他の疾患などの疾患を処置するのに有効な活性薬剤の量を指す。結果は、疾患の兆候、症状、若しくは原因の低減及び／若しくは緩和、又は生物系の任意の他の所望の変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、眼疾患の臨床的に有意な低下をもたらすために必要とされる、本明細書に記載の薬剤を含む組成物の量である。例えば、所与の態様（例えば、入射の長さ）について、治療有効量は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％、９０％、又は１００％の増加又は低下を示す。治療有効性は、「～倍」の増加又は低下として表すこともできる。例えば、治療有効量は、対照に対して少なくとも１．２倍、１．５倍、２倍、５倍又はそれより多くの効果を有し得る。個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技法を使用して決定することができる。

【0213】

「眼窩周囲」という用語は、眼の窩を取り囲む領域を指す。

【0214】

「眼窩前」という用語は、眼窩又は眼の窩の前の領域を指す。

【0215】

「眼瞼」という用語は、眼の上の皮膚の可動性折り畳みを指す。

【0216】

「ＯＤ」は右眼を指す。

【0217】

「ＯＳ」は左眼を指す。

【0218】

「ＯＵ」は両眼を指す。

【0219】

「眼窩周囲投与」は、眼窩周囲皮膚（図３に示されている）への投与を含み、具体的には、上眼瞼、下眼瞼、及び眼瞼縁への投与を除外する。

【0220】

「ローション剤」という用語は、エマルジョン液体剤形を表す。この剤形は、一般に皮膚への外用である（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、番号Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。

【0221】

「クリーム剤」という用語は、通常、ビヒクルとして＞２０％の水及び揮発性物質並びに／又は＜５０％の炭化水素、ワックス若しくはポリオールを含有するエマルジョン半固体剤形を記載する。クリーム剤はローション剤よりも粘性が高い。この剤形は、一般に皮膚への外用である（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、番号Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。

【0222】

「軟膏剤」という用語は、通常、ビヒクルとして＜２０％の水及び揮発性物質並びに／又は＞５０％の炭化水素、ワックス若しくはポリオールを含有する半固体剤形を記載する。この剤形は、一般に、皮膚又は粘膜への外用である（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、番号Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。

【0223】

「溶液剤」という用語は、溶媒又は相互に混和性の溶媒の混合物に溶解した１つ以上の化学物質を含有する透明で均質な液体剤形を表す（ＵＳ ＦＤＡ Ｄｒｕｇ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ、番号Ｃ－ＤＲＧ－００２０１）。

【0224】

「懸濁剤」という用語は、沈降に十分に大きい固体粒子を含有する不均一混合物を指す。

【0225】

「エマルジョン剤」は、以下に限定されないが、水中油型エマルジョン剤、油中水型エマルジョン剤、１０^－９の粒径を指すマイクロエマルジョンを意味する。

【0226】

「製剤」及び「組成物」は、同等であることが意図され、医薬用途（すなわち、治療効果をもたらすだけでなく、許容され得る薬物動態特性及び毒性学的特性を有する）に好適な物質の組成物を指す。

【0227】

「皮膚軟化剤」は、皮膚を軟化及び鎮静させる薬剤である。

【0228】

「湿潤剤」は、皮膚を湿らせる吸湿剤である。

【0229】

「浸透促進剤」は、経皮薬物送達を改良する薬剤である。

【0230】

「増粘剤」は、最適な適用特性を達成するために製剤の粘度を増加させる。

【0231】

「薬学的に許容される」は、生理学的に許容される、と同等に使用される。ある特定の実施形態では、薬学的に許容され得る組成物又は調製物は、貯蔵における緩衝及び保存のための薬剤を含み、投与経路に応じて、適切な送達のための緩衝液及び担体を含み得る。

【0232】

「対象」、「患者」、「個体」という用語は、限定することを意図するものではなく、一般に交換可能であり得る。すなわち、「患者」として記載されている個体は、必ずしも所与の疾患を有するわけではなく、単に医学的助言を求めているだけであり得る。「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、示された障害に罹患する傾向がある動物界のすべてのメンバーを含む。一部の態様では、対象は哺乳動物であり、一部の態様では、対象はヒトである。

【0233】

「組合せ」という用語は、改良されたか、又は最適な治療上の利益及び安全性を達成するために一緒に使用される別個の実体を指す。最も単純な場合には、組合せは、同時に投与される固定用量の２つの治療剤の組合せであり得る。この場合には、成分は別々に配合されてもよく、又は単一製剤に一緒に混合されてもよい。しかしながら、満足のいく疾患制御を達成するために、治療剤の用量及びそれらの投与の相対的なタイミングは、ある程度の柔軟性を必要とし得る。例えば、２つの療法の組合せでは、２つのうちの１つの療法を最初に投与して、他の（第２の）薬物が添加される前にその治療のベースラインレベルを確立することができる。薬物の組合せは、異なる製剤、投与方法、及び異なる投与経路による薬物の投与を含み得る。
ＩＰ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞表面タンパク質である。ＩＰ受容体の主要な内因性リガンドは、プロスタサイクリン（ＰＧＩ２）、プロスタグランジンＥ_１（ＰＧＥ_１）及び１９（Ｓ）－ＨＥＴＥである（Ｗｏｏｄｗａｒｄ Ｄ，ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ６３：４７１－５３８；Ｔｕｎａｒａ Ｓ ｅｔ ａｌ．（２０１６）ＰＬＯＳ ｏｎｅ １１：０１６３６３３）。

【0234】

血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体はまた、Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーに属する細胞表面タンパク質である（Ｉｓｈｉｉ Ｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）ＰＧｓ＆Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄ ６８－６９：５９９－６０９）。

【0235】

ＳｉＲＮＡは、低分子干渉ＲＮＡ、低分子阻害ＲＮＡ、及び短鎖干渉ＲＮＡとして様々に記載されているのと同じ実体を表す。

【0236】

「高分子」という用語は、本明細書で使用される場合、約１００～１０，０００オングストロームのサイズを有する分子、又は約１，５００ダルトンを超える分子量を有する分子を指す。高分子という用語は、例えば、遺伝子治療に使用されるペプチド、タンパク質、核酸（ＲＮＡ及びＤＮＡ）、オリゴヌクレオチド、炭水化物、脂質／脂肪、オリゴヌクレオチド、及びウイルスベクターを含む。

【0237】

例
例１：一方の眼の眼窩周囲皮膚に投与したＪＶ－ＤＥ１についてのカニクイザル研究
眼球の前部を取り囲む眼窩周囲皮膚への局所適用後に４，５－ジヒドロ－Ｎ－［４－［［４－（１－メチルエトキシ）フェニル］メチル］フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（ＪＶ－ＤＥ１）の生体内配置を決定するための実験を行った。結果を表１にまとめる。

【表1】

【0238】

合成した化合物であるＪＶ－ＤＥ１ １６５．４μｇを、ＮＩＯＤＰを介してカニクイザルの右眼（ＯＤ）に適用した。サルは、投与後２時間、目をこするのを抑制され、未処置の目の相互汚染を防ぐために実験者によって綿密に監視されたが、ＪＶ－ＤＥ１は、投与後０．５時間という早い時点で、未投与の上眼瞼（７３３．４ｎｇ／ｇ）、網膜（５．２ｎｇ／ｇ）及び硝子体液（１．０３ｎｇ／ｍＬ）中に迅速に見られた。投与後３、６及び２４時間の時点を通して、低レベルのＪＶ－ＤＥ１が、網膜において検出され、投与済みの眼１ｇ当たり５．５～４５．５ｎｇ及び未投与の眼１ｇ当たり１．４～６．３ｎｇであった。投与済みの網膜に対する未投与の網膜におけるＪＶ－ＤＥ１の比は、試験された投与後のすべての点で２５．５％未満であった。投与済みの眼窩周囲皮膚（ＪＶ－ＤＥ１ Ｃｍａｘ ３２４５４．７ｎｇ／ｇ）と比較して、未投与の眼窩周囲皮膚ではより低いが実質的なＪＶ－ＤＥ１レベルが検出された（Ｃｍａｘ １６３７．０ｎｇ／ｇ）。これらの観察結果は、ＣＮＳ中の排出輸送体がＪＶ－ＤＥ１の取り込みを制限し、順方向ＴＯＲＴ経路（黒実線矢印、図２）が、ＪＶ－ＤＥ１が、ＣＮＳから近くの様々な出口、例えば順方向ＴＯＲＴ経路に沿った非ＣＮＳ組織（未投与の眼の眼組織／筋肉、ＣＳＦ、及び／又は末端クリアランスのための血液を含む）へと迅速に取り除かれるように迅速な一方向経路を提供するようであることを示唆する。

【0239】

例２：周眼窩に投与されたドコサヘキサエン酸についてのカニクイザル研究
眼球の前部を取り囲む眼窩周囲皮膚への局所適用後にＤＨＡの生体内配置を決定するための実験を行った。結果を表２にまとめる。

【表2】

【0240】

ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、オメガ－３脂肪酸であり、ニューロンの形成、機能及び保護に不可欠な成分である。６７７５．１±９２．５（平均±ＳＥＭ）μｇ／眼のＤＨＡを、ＮＩＯＤＰを介してカニクイザルの左眼（ＯＳ）に適用した。ＤＨＡは、投与後０．５時間程度で、未投与のＯＤの上眼瞼（４１．１μｇ／ｇ）及び網膜（７０．８μｇ／ｇ）で検出されたが、これは、サルが投与後２時間、目をこするのを抑制され、実験者によって綿密に監視されたため、目をこすることによる相互汚染によって引き起こされた可能性は低い。投与後３、６、及び２４時間の時点を通して、ＤＨＡは、未投与の眼において、上眼瞼において高濃度（５．３から４１．１μｇ／ｇ）で検出されたが、投与済みの眼よりも遅かった。高濃度のＤＨＡ（３５．６μｇ／ｇ～９７．３μｇ／ｇ）が、未投与の網膜において検出されたが、これは投与済みの網膜と同様である。未投与の右角膜及び硝子体液中において、ＤＨＡは検出できなかった。

【0241】

未投与のＤＨＡの分布パターンは、３つの態様において投与済みの眼の分布パターンとは異なる：（１）有意に高い網膜／上眼瞼比のＤＨＡ濃度：未投与の眼では１７２％～１６７８％、投与済みの眼では２９％～７３５％；（２）投与済みの網膜と未投与の網膜との間で観察された一定の濃度平衡であり、薬物レベルは未投与の網膜で高いことがある：投与済みの１の６４％～１４６％；（３）投与済みの眼における網膜対上眼瞼の濃度勾配の逆転及び角膜経路の明らかな非存在：未投与のＯＤの生体内分布勾配は、網膜＞＞眼瞼＞＞角膜＝硝子体液＝０であった。さらに、７倍のベースライン網膜／血漿比と比較して、血漿に有意な変化はなく、未投与の眼におけるＤＨＡの網膜／血漿比は、各投与後時点で少なくとも３０倍であり、ＤＨＡの未投与の網膜での取り込みが血液循環由来ではなかったことを示した。

【0242】

高速、高用量、及び絶えず平衡化した経網膜生体内分布、並びに未投与の眼のＤＨＡ濃度の有意に高い網膜／上眼瞼比は、未投与と未投与の網膜との間のＪＶ－ＤＥ１のパターンとは対照的である。ＤＨＡは、視神経を通って左右の網膜組織間を再循環するためにＴＯＲＴ及びｒｅｖ－ＴＯＲＴ経路を使用し、脳内でその生理学的機能を発揮し得る。約３０ｍｇ／眼のＤＨＡを両眼に送達するために高純度（＞９０％）ＤＨＡを使用することによって、より高い脳内濃度が達成されるはずである。通常の健常者では、脳の灰白質及び網膜の光受容細胞は、リン脂質として３０～４０％のＤＨＡを含有する。ニューロン膜の主要な構造エレメントであることに加えて、高濃度のＤＨＡはまた、シナプス膜、ミトコンドリア及びミクロソームにおいて細胞内レベルで見られる。ＤＨＡは、シナプス膜の流動性、透過性及び粘度を調節し、神経伝達及び遺伝子発現をモジュレートし、酵素、受容体及びイオンチャネルを活性化する。脂肪酸輸送体タンパク質（ＦＡＴＰ）、脂肪酸結合タンパク質（ＦＡＢＰ）、及びＤＨＡの受容体の存在、並びにシナプスでのその放出は、ＤＨＡがシナプス形成及び神経伝達のための必須栄養素であるだけでなく、シナプス伝達における重要なカーゴでもあり、脳内のニューロンシグナル伝達に関与することを示唆する。

【0243】

例３：眼組織中の内因性ＤＨＡレベル
表３は、サルの眼組織におけるＤＨＡの内因性レベルが、主に定量下限値（ＬＬＯＱ＝０．５μｇ／ｍＬ）未満であるか、又は無視できることを示す。内因性レベルＤＨＡは、通常の食事に由来し、ＮＩＯＤＰ投与に起因しない。これは、表２に示されている眼窩周囲皮膚への投与後のサル眼組織（未投与の眼組織を含む）におけるＤＨＡの有意に増加した体内分布が、ＤＨＡの内因性レベルによるものではないことを確認するためである。

【表3】

【0244】

例４：ＢａｍａミニブタにおけるＤＨＡ、ＤＨＡ－ＥＥ及びＪＶ－ＤＥ１のベースライン内因性レベル
表４は、ＢａｍａミニブタにおけるＤＨＡ、ＤＨＡ、ＥＥ、及びＪＶ－ＤＥ１の内因性レベルを示す。血漿、脳脊髄液、眼組織（網膜、視神経、眼筋）及び脳において内因性レベルを測定した。内因性レベルのＤＨＡは、ＤＨＡ、ＤＨＡ－ＥＥ又はＪＶ－ＤＥ１のＮＩＯＤＰ投与に起因しない。表４に収集したベースラインデータは、表５～７に収集した情報と同じ販売業者からの同じロットのブタから採取した。

【表4】

【0245】

例５：眼窩周囲皮膚への単回投与後のＢａｍａミニブタにおけるドコサヘキサエン酸（ｄｏｃａｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）（ＤＨＡ）
この例では、６０９２μｇ／眼のＤＨＡを、Ｂａｍａミニブタの左眼の眼窩周囲皮膚に適用した。表５に示されているように、投与３時間後に、ブタの脳の左半分と右半分の両方でＤＨＡが検出された。組織１ｇ当たり２７１３３．８ｎｇ及び組織１ｇ当たり２４７９５．８ｎｇのＤＨＡをそれぞれ脳の左半分及び右半分で測定した。これらの２つの数字の平均をとると、投与３時間後の脳内に存在するＤＨＡの量は２５９６４．９ｎｇ／ｇであった。表４に示されているように、この種のブタにおけるＤＨＡの内因性レベルは、脳１ｇ当たり２０７５８ｎｇであると測定された。したがって、この実験は、脳内のＤＨＡレベルが、ＤＨＡの眼窩周囲投与の３時間後に５２０６．８ｎｇ／ｇ又は２５％増加したことを示した。

【0246】

平均的なＢａｍａブタの脳の重量がおよそ６０ｇであることを考慮すると、脳に送達されるＤＨＡの量は、３１２，４０８ｎｇ又は３１２μｇであると推定することができる。したがって、投与された用量のパーセンテージ＝脳に送達された３１２μｇ／投与された６０９２μｇ＝眼窩周囲投与を介してブタに局所投与されたＤＨＡの５．１％が脳に送達された。比較として、経口投与されたＤＨＡの約０．０２５％のみが脳又はＣＮＳに送達される。これらの結果は、局所ＤＨＡ製剤の眼窩周囲又は眼瞼の皮膚への投与が、ＤＨＡを脳に送達するための効率的なプラットフォームを提供することを示す。

【0247】

さらに、表５に示されているように、投与済みの眼の眼筋では、未投与の眼よりも高いＤＨＡ濃度も測定された。これは、中間部ブドウ膜炎などの関連疾患を処置するために、ＮＩＯＤＰを介した中間部眼セグメントへのＤＨＡ送達に有益であり得る。

【表5】

【0248】

例６：眼窩周囲皮膚への単回投与後のＢａｍａミニブタにおけるドコサヘキサエン酸（ｄｏｃａｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）エチルエステル（ＤＨＡ－ＥＥ）
この例では、６１７４μｇ／眼のドコサヘキサエン酸（ｄｏｃｏｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ）エチルエステル（ＤＨＡ－ＥＥ）をＢａｍａミニブタの左眼の眼窩周囲皮膚に適用した。表６に示されているように、投与３時間後に、ブタの脳の左半分と右半分の両方でＤＨＡが検出された。組織１ｇ当たり２１０９９．７ｎｇ及び組織１ｇ当たり２１３３６．３ｎｇのＤＨＡをそれぞれ脳の左半分及び右半分で測定した。この同じ時点で、ＤＨＡ－ＥＥは脳では測定されなかったが、投与された眼の眼筋で検出可能であり、投与後に、ＤＨＡ－ＥＥが脳内でＤＨＡに迅速に変換されることを示している。投与３時間後の脳内に存在するＤＨＡの平均量は２１２１８ｎｇ／ｇであった。表４に示されているように、この種のブタにおけるＤＨＡの内因性レベルは、組織１ｇ当たり２０７５８ｎｇであると測定された。したがって、この実験は、脳内のＤＨＡレベルが、ＤＨＡ－ＥＥの眼窩周囲投与の３時間後にベースラインから４６０ｎｇ／ｇ又は２．２％増加したことを示した。

【0249】

平均的なＢａｍａブタの脳の重量がおよそ６０ｇであることを考慮すると、脳に送達されるＤＨＡの量は、２７，６００ｎｇ又は２７．６μｇであると推定することができる。したがって、投与された用量のパーセンテージ＝脳に送達された２７．６μｇ／投与された６１７４μｇ＝眼窩周囲投与を介してブタに局所投与されたＤＨＡの０．４５％が脳に送達された。比較として、経口投与されたＤＨＡの約０．０２５％のみが脳又はＣＮＳに送達される。これらの結果は、ＤＨＡ－ＥＥの眼窩周囲又は眼瞼の皮膚への投与も、ＤＨＡを脳に送達するための効率的なプラットフォームを提供することを示す。

【表6】

【0250】

例７：眼窩周囲皮膚への単回投与後のＢａｍａミニブタにおける４，５－ジヒドロ－Ｎ－［４－［［４－（１－メチルエトキシ）フェニル］メチル］フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（ＪＶ－ＤＥ１）送達
この例では、１５８．４５μｇの４，５－ジヒドロ－Ｎ－［４－［［４－（１－メチルエトキシ）フェニル］メチル］フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－アミン（ＪＶ－ＤＥ１）をＢａｍａミニブタの右眼の眼窩周囲皮膚に適用した。表７に示されているように、投与３時間後に、ブタの脳の左半分と右半分の両方で最小用量のＪＶ－ＤＥ１が検出された。組織１ｇ当たり１．３７ｎｇ及び組織１ｇ当たり１．３５ｎｇのＪＶ－ＤＥ１をそれぞれ脳の左半分及び右半分で測定した。投与３時間後の脳内に存在するＪＶ－ＤＥ１の平均量は１．３６ｎｇ／ｇであった。表４に示されているように、この種のブタにおけるＪＶ－ＤＥ１の内因性レベルは定量下限未満であった。

【0251】

平均的なＢａｍａブタの脳の重量がおよそ６０ｇであることを考慮すると、脳に送達されるＪＶ－ＤＥ１の量は、８０．６ｎｇであると推定することができる。したがって、眼窩周囲皮膚に投与した１５８．４５μｇのＪＶ－ＤＥ１の０．０５１％が脳に送達され、ＮＩＯＤＰを介したＤＨＡの送達可能性よりもはるかに低かった。比較として、経口投与されたＤＨＡの約０．０２５％のみが脳又はＣＮＳに送達される。これらの結果は、眼窩周囲又は眼瞼の皮膚への投与が、一般に、ＪＶ－ＤＥ１のような「好ましくない」化合物でさえ、脳送達に関して経口投与よりも良好な投与用量のパーセンテージを達成し得ることを示す。

【表7-1】

【表7-2】

【0252】

例８：眼窩周囲皮膚への単回投与後のＮｅｗ ＥｎｇｌａｎｄウサギにおけるＪＶ－ＤＥ１分布
ＮＩＯＤＰは、乾燥疾患などの角膜障害を処置するための角膜送達用局所点眼剤よりも効率的であり得る。表１に示されているように、ＪＶ－ＤＥ１のＣｍａｘは、ＮＩＯＤＰを介した１６５．４μｇ／眼の送達によりサル角膜において２３９２９．５ｎｇ／ｇであり、一方、Ｃｍａｘは、１２０μｇ／眼のＪＶ－ＤＥ１を点眼剤として送達した場合（表８に示されているように）、ウサギ角膜において１２１２４．８５ｎｇ／ｇに過ぎない。したがって、ＮＩＯＤＰは、ドライアイなどの角膜疾患を処置するために、他の化合物（ＤＨＡなど）を角膜に送達するために使用され得る。

【表8】

【0253】

本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し説明してきたが、このような実施形態が例としてのみ提供されることは当業者には明らかであろう。本発明は、本明細書内で提供される特定の例によって限定されることを意図しない。本発明を前述の明細書を参照して説明してきたが、本明細書の実施形態の説明及び例示は、限定的な意味で解釈されることを意味しない。本発明から逸脱することなく、当業者には多数の変形、変更、及び置換が想起されるであろう。さらに、本発明のすべての態様は、種々の条件及び変数に依存する本明細書に記載の特定の描写、構成又は相対的な割合に限定されないことを理解されたい。本開示を実践する際に、本明細書に記載の実施形態に対する様々な代替形態を用いることができることを理解されたい。したがって、本発明は、任意のこのような代替形態、修正形態、変形形態又は均等物も網羅することが企図される。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義し、これらの請求項の範囲内の方法及び構造並びにそれらの均等物がそれによって網羅されることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【手続補正書】

【提出日】2024-07-24

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象の中枢神経系（ＣＮＳ）における健康を促進し、疾患を予防又は処置するための、活性成分を含む局所医薬組成物であって、前記活性成分は、前記対象の眼の眼窩周囲皮膚又は眼瞼に投与することを含む、局所医薬組成物。

【請求項2】

前記活性成分が、オメガ－３脂肪酸（オメガ－３ＦＡ）、オメガ－３トリグリセリド（オメガ－３ＴＧ）、オメガ－３エチルエステル（オメガ－３ＥＥ）、またはこの薬学的に許容されるエステルもしくは塩である請求項１に記載の局所医薬組成物。

【請求項3】

前記オメガ－３脂肪酸（オメガ－３ＦＡ）、オメガ－３トリグリセリド（オメガ－３ＴＧ）、オメガ－３エチルエステル（オメガ－３ＥＥ）、またはこの薬学的に許容されるエステルもしくは塩が、植物源または魚組織から単離される、請求項１に記載の局所医薬組成物。

【請求項4】

前記オメガ－３脂肪酸が、アルファ－リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項１に記載の局所医薬組成物。

【請求項5】

前記局所医薬組成物が、５０％を超えるＤＨＡを含む、請求項４に記載の局所医薬組成物。

【請求項6】

前記局所医薬組成物が、ワセリン、シアバター、ラノリン、およびビタミンＥの少なくとも１種を含む、請求項１に記載の局所医薬組成物。

【請求項7】

前記オメガ－３脂肪酸が、約０．１ｍｇ～約３０００ｍｇの量で投与される、請求項２に記載の局所医薬組成物。

【請求項8】

前記オメガ－３脂肪酸が、１つの眼当たり５～２００ｍｇの量で投与される、請求項１に記載の局所医薬組成物。

【請求項9】

前記局所医薬組成物が、クリーム剤、エマルジョン剤、泡剤、ゲル剤、軟膏剤、又は油溶液剤として製剤化され、場合により、皮膚軟化剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、浸透促進剤、酸化防止剤、臭気マスキング剤、又はこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項１に記載の局所医薬組成物。

【請求項10】

前記局所医薬組成物が防腐剤をさらに含む、請求項１に記載の局所医薬組成物。

【請求項11】

前記局所医薬組成物が防腐剤を含まない、請求項１に記載の局所医薬組成物。

【請求項12】

前記局所医薬組成物が、ローラーボール付きボトル、クリックペンブラシ、ポンプボトル、又は点眼ボトル及びＱチップ、アイパッド、又は指先で投与される、請求項１に記載の局所医薬組成物。

【請求項13】

前記対象の脳における健康を促進すること、疾患を予防又は処置することが、嗜癖、筋萎縮性側索硬化症、くも膜嚢胞、注意欠陥多動性障害、自閉症、ＣＮＳ損傷、ＣＮＳ腫瘍、カタレプシー、脳炎、てんかん、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症、脊髄症、トゥレット症候群、アルツハイマー病、ハンチントン病、又はパーキンソン病を処置又は予防することを含む、請求項１に記載の局所医薬組成物。

【請求項14】

前記局所医薬組成物が、前記対象に、少なくとも１日１回から７日に１回で、１日４回までで投与される、請求項１に記載の局所医薬組成物。

【請求項15】

前記対象の前記眼窩周囲皮膚または眼瞼に投与された前記オメガ－３脂肪酸が、血漿に対する脳の比が１：１より大きな割合で、前記対象の脳に送達され、ここで、血漿に対する脳の比が１より大きいことは、一般に高効率の脳送達とみなされる、請求項２に記載の局所医薬組成物。

【請求項16】

眼窩周囲又は眼瞼への局所投与用に製剤化された医薬組成物であって、オメガ－３脂肪酸及び１種以上の皮膚軟化剤を含む、医薬組成物。

【請求項17】

前記オメガ－３脂肪酸が、合成、または魚組織もしくは植物源から単離される、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記オメガ－３脂肪酸が、アルファ－リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、又はこれらの任意の組合せを含む、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項19】

ワセリン、シアバター、ラノリン、およびビタミンＥから選択される、１種以上の皮膚軟化剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項20】

クリーム剤、エマルジョン剤、泡剤、ゲル剤、軟膏剤、又は油溶液剤として製剤化され、場合により、保湿剤、増粘剤、保存剤、浸透促進剤、酸化防止剤、臭気マスキング剤、又はこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項21】

防腐剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項22】

防腐剤を含まない、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項23】

３０００ｍｇを超える前記オメガ－３脂肪酸をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。

【国際調査報告】