特表 2024-543136 （１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ１－（５－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミンの多形性形態および塩形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-19

(54)【発明の名称】（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ１－（５－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミンの多形性形態および塩形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20241112BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241112BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241112BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 142

C07D487/04 CSP

A61K31/519

A61P35/00

A61P43/00 111

A61P37/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024531065

(86)(22)【出願日】2022-11-22

(85)【翻訳文提出日】2024-07-19

(86)【国際出願番号】 US2022050763

(87)【国際公開番号】W WO2023096922

(87)【国際公開日】2023-06-01

(31)【優先権主張番号】63/283,073

(32)【優先日】2021-11-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521157029

【氏名又は名称】クロノス バイオ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】フィアシヴォンサ， パシット

(72)【発明者】

【氏名】ジャン， シンナン

(72)【発明者】

【氏名】イェー， ジェフリー

(72)【発明者】

【氏名】ステーンダム， レネ

(72)【発明者】

【氏名】フリーマン， デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】プロニウク， ステファン

(72)【発明者】

【氏名】ポール， バーンハート

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB06

4C086GA14

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB07

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ^１－（５－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミンの多形性形態および塩形態が提供される。化合物の遊離塩基の多形性形態が、トシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、およびナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む、化合物の塩の多形性形態とともに提供される。そのような形態は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重量－質量分析（ＴＧＡ－ＭＳ）によって特徴付けられた。そのような多形性形態および塩形態は、望ましい溶解度、溶解性、および薬物動態特性を有することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化11】

の遊離塩基の多形。

【請求項2】

前記多形が形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを有する、請求項１に記載の多形。

【請求項3】

式（Ｉ）：

【化12】

のトシル酸塩の多形。

【請求項4】

前記多形が形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、または形態ＩＶを有する、請求項３に記載の多形。

【請求項5】

式（Ｉ）：

【化13】

のシュウ酸塩の多形。

【請求項6】

前記多形が形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを有する、請求項５に記載の多形。

【請求項7】

式（Ｉ）：

【化14】

のフマル酸塩の多形。

【請求項8】

前記多形が形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、形態ＩＶ、または形態Ｖを有する、請求項７に記載の多形。

【請求項9】

式（Ｉ）：

【化15】

のカンシル酸塩の多形。

【請求項10】

前記多形が形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを有する、請求項９に記載の多形。

【請求項11】

式（Ｉ）：

【化16】

のクエン酸塩の多形。

【請求項12】

前記多形が形態Ｉを有する、請求項１１に記載の多形。

【請求項13】

式（Ｉ）：

【化17】

の塩酸塩の多形。

【請求項14】

前記多形が形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを有する、請求項１３に記載の多形。

【請求項15】

式（Ｉ）：

【化18】

のナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩の多形。

【請求項16】

請求項１から１５のいずれか一項に記載の多形と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。

【請求項17】

請求項１から１５のいずれか一項に記載の多形または請求項１６に記載の医薬組成物と、
請求項１から１５のいずれか一項に記載の多形または請求項１６に記載の医薬組成物を使用するための使用説明書と
を含むキット。

【請求項18】

被験体における状態を処置する方法であって、
請求項１から１５のいずれか一項に記載の多形または請求項１６に記載の医薬組成物を前記被験体に投与すること
を含む、方法。

【請求項19】

前記被験体が、ヒトである、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記状態が、がんまたは自己免疫疾患である、請求項１８から１９のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

序論
（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ^１－（５－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミンは、様々な使用のため、例えばがんの処置のために研究されている医薬活性化合物である。本明細書で使用される場合、「化合物Ａ」という用語は、（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ^１－（５－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミンの遊離塩基および塩形態の両方を指すために使用される。化合物Ａの遊離塩基は、ＣＡＳ番号２４１６８７３－８３－９および式（Ｉ）：

【化1】

の構造を有する。

【背景技術】

【0002】

例えば、化合物Ａは、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏがんモデルで抗腫瘍活性を示したサイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）の選択的阻害剤であると報告されている（Richters et al, Cell Chemical Biology, 2021, 28, 2, 134, doi: 10.1016/j.chembiol.2020.10.001）。実際、ＣＤＫ９を、例えば化合物Ａで阻害することは、がんにおける複数の生存経路に影響を与える可能性があり、多くの既存の処置に耐性を示すがんの亜型である神経膠芽腫に対する治療手法となり得ることが報告されている（Ranjan et al, Cancers, 2021, 13, 12, 3039, doi:10.3390/cancers13123039）。

【0003】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）ファミリーのタンパク質は、細胞周期および遺伝子転写の主要な調節因子である。細胞周期は、細胞の成長および分裂の時間調整のための調節細胞機構である。細胞周期は、ＤＮＡ損傷、遺伝的異常、および他のエラーを修正する一連のチェックポイントにより細胞増殖を導く多面的プロセスである（Nonhuman Primates in Biomedical Research 20, Second Edition, 2012）。各段階は、サイクリンおよびＣＤＫの組合せによって制御され、ここで、ＣＤＫは、特定の組のサイクリンをリン酸化して、細胞周期の次の段階への移行を誘起する（Merri Lynn Casem, "Case Studies in Cell Biology", Chapter 13 - Cell Cycle, 2016, doi:10.1016/B978-0-12-801394-6.00013-0）。サイクリンｍＲＮＡ転写の調節によるサイクリンタンパク質の蓄積は、ＣＤＫのオンとオフを切り替え、細胞をある段階から次の段階に移動させる「生体スイッチ」として機能する（同文献）。

【0004】

ＣＤＫ１、２、３、４および６は、細胞分裂周期の時間を調節する一方、ＣＤＫ７およびＣＤＫ９は、カルボキシ末端ドメインのリン酸化を介したＲＮＡポリメラーゼＩＩの調節により転写の活性を調節する（Lucking et al, ChemMedChem, 2017, 12, 1776, doi: 10.1002/cmdc.201700447）。
ＣＤＫ９は、ＡＲ、ＭＹＣ、ＭＣＬ－１およびＢＣＬ－２などの主要な発がん性タンパク質の転写活性を制御し、ＮＦｋＢおよびＳＴＡＴ３などの炎症促進性転写因子を刺激する（Gregory et al, Leukemia, 2015, 29, 1437, doi:10.1038/leu.2015.10；Krystof et al, Current Pharmaceutical Design, 18, 20, 2883, doi:10.2174/138161212800672750）。ＣＤＫ９は、正の転写伸長因子（ＰＴＥＦｂ）と呼ばれる４つのサイクリンパートナー（サイクリンＴ１、サイクリンＫ、サイクリンＴ２ａ、またはサイクリンＴ２ｂ）の１つとヘテロ二量体を形成する。ＲＮＡポリメラーゼＩＩは、急速に誘導された遺伝子の転写の主たる調節制御機構として働く負の伸長因子の相互作用により、ＤＮＡ鋳型に沿って２０～４０ヌクレオチド後でｍＲＮＡ転写を休止する。ＰＴＥＦｂは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのカルボキシ末端ドメインのリン酸化によるＲＮＡポリメラーゼＩＩの休止、および負の伸長因子の不活性化を克服する。ＣＤＫ９およびＰＴＥＦｂを標的とする化合物は、現在臨床研究が行われている。ＣＤＫ９の酵素活性は、ほとんどのタンパク質コード遺伝子の転写伸長を刺激するために重要である（Krystof et al, Current Pharmaceutical Design, 18, 20, 2883, doi:10.2174/138161212800672750）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Richters et al, Cell Chemical Biology, 2021, 28, 2, 134, doi: 10.1016/j.chembiol.2020.10.001

【非特許文献2】Ranjan et al, Cancers, 2021, 13, 12, 3039, doi:10.3390/cancers13123039

【非特許文献3】Nonhuman Primates in Biomedical Research 20, Second Edition, 2012

【非特許文献4】Merri Lynn Casem, "Case Studies in Cell Biology", Chapter 13 - Cell Cycle, 2016, doi:10.1016/B978-0-12-801394-6.00013-0

【非特許文献5】Lucking et al, ChemMedChem, 2017, 12, 1776, doi: 10.1002/cmdc.201700447

【非特許文献6】Gregory et al, Leukemia, 2015, 29, 1437, doi:10.1038/leu.2015.10

【非特許文献7】Krystof et al, Current Pharmaceutical Design, 18, 20, 2883, doi:10.2174/138161212800672750

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

概要
（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ^１－（５－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミンとしても公知である、化合物Ａの多形性形態および塩形態が提供される。化合物Ａの遊離塩基の多形性形態が、トシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、およびナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む化合物Ａの塩の多形性形態とともに提供される。そのような形態は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重量－質量分析（thermogravimetric analysis coupled to mass spectrometry）（ＴＧＡ－ＭＳ）によって特徴付けられた。そのような多形性形態および塩形態は、望ましい溶解度、溶解性、および薬物動態特性を有することができる。

【0007】

一部の実施形態では、化合物Ａの遊離塩基の多形性形態が本開示によって提供される。一態様では、化合物Ａの遊離塩基の多形性形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩが提供される。一部の場合には、形態ＩＩＩは、非晶質である。一部の場合には、そのような形態は、実質的に図１～６、７Ａ～７Ｃ、８Ａ～８Ｃ、および９Ａ～９Ｃに示されているＸ線回折（ＸＲＤ）パターン、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラム、および熱重量－質量分析（ＴＧＡ－ＭＳ）スペクトルによって特徴付けられる。

【0008】

一部の実施形態では、化合物Ａのトシル酸塩の多形性形態が提供される。一態様では、化合物Ａのトシル酸塩の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶが提供される。一部の場合には、そのような形態は、実質的に図１０～１７に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる。

【0009】

一部の実施形態では、化合物Ａのシュウ酸塩の多形性形態が提供される。一態様では、化合物Ａのシュウ酸塩の形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩが提供される。一部の場合には、そのような形態は、実質的に図１９～２７に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる。

【0010】

一部の実施形態では、化合物Ａのフマル酸塩の多形性形態が提供される。一態様では、化合物Ａのシュウ酸塩の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶが提供される。一部の場合には、そのような形態は、実質的に図２９～３５に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる。

【0011】

一部の実施形態では、化合物Ａのカンシル酸塩の多形性形態が提供される。一態様では、化合物Ａのカンシル酸塩の形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩが提供される。一部の場合には、そのような形態は、実質的に図３７～４２に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる。

【0012】

一部の実施形態では、化合物Ａのクエン酸塩の多形性形態が提供される。一態様では、化合物Ａのクエン酸塩の形態Ｉが提供される。一部の場合には、そのような形態は、実質的に図４４～４６に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる。

【0013】

一部の実施形態では、化合物Ａの塩酸塩の多形性形態が提供される。一態様では、化合物Ａのシュウ酸塩の形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩが提供される。一部の場合には、そのような形態は、実質的に図４７～５３に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる。

【0014】

一部の実施形態では、化合物Ａのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩の多形性形態が提供される。一態様では、化合物Ａのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩の形態Ｉが提供される。一部の場合には、そのような形態は、実質的に図５４に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる。

【0015】

本明細書に記載されている式（Ｉ）の多形を合成する方法が提供される。一部の場合には、前記方法は、式（Ｉ）のトシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、またはナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩の多形を合成する方法である。そのような方法は、（ｉ）化合物Ａの遊離塩基を、溶媒、およびトシレート部分、オキサレート部分、フマレート部分、カンシレート部分、シトレート部分、クロリド部分、またはナフタレン－１，５－ジスルホン酸部分を含む化合物と接触させ、それにより、溶媒および式（Ｉ）の塩を含む組成物を生成することと、（ｉｉ）溶媒を蒸発させて、固体生成物を生成することとを含むことができる。

【0016】

本明細書に記載されている式（Ｉ）の多形性形態と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。

【0017】

（ｉ）本明細書に記載されている式（Ｉ）の多形性形態またはそのような多形性形態を含む医薬組成物と、（ｉｉ）多形性形態または医薬組成物を使用するための使用説明書とを含むキットが提供される。

【0018】

被験体における状態を処置する方法であって、本明細書に記載されている式（Ｉ）の多形性形態またはそのような多形性形態を含む医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法が提供される。一部の場合には、前記被験体は、ヒトである。一部の場合には、前記状態は、がんまたは自己免疫疾患である。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1-1】図１は、遊離塩基、形態ＩのＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。

【図1-2】図１は、遊離塩基、形態ＩのＸ線回折（ＸＲＤ）パターンを示す。

【0020】

【図2】図２は、遊離塩基、形態Ｉの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。

【0021】

【図3】図３は、遊離塩基、形態Ｉの熱重量－質量分析（ＴＧＡ－ＭＳ）による特徴を示す。

【0022】

【図4-1】図４は、遊離塩基、形態ＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【図4-2】図４は、遊離塩基、形態ＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【0023】

【図5】図５は、遊離塩基、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0024】

【図6-1】図６は、遊離塩基、形態ＩＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【図6-2】図６は、遊離塩基、形態ＩＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0025】

【図7A】図７Ａは、遊離塩基、形態ＩＩＩ、実験１のＸＲＤパターンを示す。

【0026】

【図7B】図７Ｂは、遊離塩基、形態ＩＩＩ、実験１のＤＳＣサーモグラムを示す。

【0027】

【図7C-1】図７Ｃは、遊離塩基、形態ＩＩＩ、実験１のＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【図7C-2】図７Ｃは、遊離塩基、形態ＩＩＩ、実験１のＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0028】

【図7D】図７Ｄは、エタノール溶液をゆっくり蒸発させた直後（下）および４５分後（上）の遊離塩基のＸＲＤパターンを示す。

【0029】

【図8A】図８Ａは、遊離塩基、形態ＩＩＩ、実験２のＸＲＤパターンを示す。

【0030】

【図8B】図８Ｂは、遊離塩基、形態ＩＩＩ、実験２のＤＳＣサーモグラムを示す。

【0031】

【図8C】図８Ｃは、遊離塩基、形態ＩＩＩ、実験３のＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0032】

【図9A】図９Ａは、遊離塩基、形態ＩＩＩ、実験３のＸＲＤパターンを示す。

【0033】

【図9B】図９Ｂは、遊離塩基、形態ＩＩＩ、実験３のＤＳＣサーモグラムを示す。

【0034】

【図9C】図９Ｃは、遊離塩基、形態ＩＩＩ、実験３のＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0035】

【図10-1】図１０は、トシル酸塩、形態ＩのＸＲＤパターンを示す。

【図10-2】図１０は、トシル酸塩、形態ＩのＸＲＤパターンを示す。

【0036】

【図11】図１１は、トシル酸塩、形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0037】

【図12】図１２は、トシル酸塩、形態ＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0038】

【図13-1】図１３は、トシル酸塩、形態ＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【図13-2】図１３は、トシル酸塩、形態ＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【0039】

【図14-1】図１４は、トシル酸塩、形態ＩＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【図14-2】図１４は、トシル酸塩、形態ＩＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【0040】

【図15】図１５は、トシル酸塩、形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0041】

【図16】図１６は、トシル酸塩、形態ＩＩＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0042】

【図17-1】図１７は、トシル酸塩、形態ＩＶのＸＲＤパターンを示す。

【図17-2】図１７は、トシル酸塩、形態ＩＶのＸＲＤパターンを示す。

【0043】

【図18】図１８は、トシル酸塩、形態ＩからＩＶまでのＸＲＤパターンの重ね合わせを示す。

【0044】

【図19】図１９は、シュウ酸塩、形態ＩのＸＲＤパターンを示す。

【0045】

【図20】図２０は、シュウ酸塩、形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0046】

【図21】図２１は、シュウ酸塩、形態ＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0047】

【図22】図２２は、シュウ酸塩、形態ＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【0048】

【図23】図２３は、シュウ酸塩、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0049】

【図24】図２４は、シュウ酸塩、形態ＩＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0050】

【図25-1】図２５は、シュウ酸塩、形態ＩＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【図25-2】図２５は、シュウ酸塩、形態ＩＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【0051】

【図26】図２６は、シュウ酸塩、形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0052】

【図27-1】図２７は、シュウ酸塩、形態ＩＩＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【図27-2】図２７は、シュウ酸塩、形態ＩＩＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0053】

【図28】図２８は、シュウ酸塩の重ね合わせたＸＲＤパターンを示す。

【0054】

【図29】図２９は、フマル酸塩、形態ＩのＸＲＤパターンを示す。

【0055】

【図30-1】図３０は、フマル酸塩、形態ＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【図30-2】図３０は、フマル酸塩、形態ＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【0056】

【図31-1】図３１は、フマル酸塩、形態ＩＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【図31-2】図３１は、フマル酸塩、形態ＩＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【0057】

【図32】図３２は、フマル酸塩、形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0058】

【図33】図３３は、フマル酸塩、形態ＩＩＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0059】

【図34】図３４は、フマル酸塩、形態ＩＶのＸＲＤパターンを示す。

【0060】

【図35】図３５は、フマル酸塩、形態ＶのＸＲＤパターンを示す。

【0061】

【図36】図３６は、フマル酸塩のＸＲＤパターンの重ね合わせを示す。

【0062】

【図37-1】図３７は、カンシル酸塩、形態ＩのＸＲＤパターンを示す。

【図37-2】図３７は、カンシル酸塩、形態ＩのＸＲＤパターンを示す。

【0063】

【図38-1】図３８は、カンシル酸塩、形態ＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【図38-2】図３８は、カンシル酸塩、形態ＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【0064】

【図39】図３９は、カンシル酸塩、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0065】

【図40】図４０は、カンシル酸塩、形態ＩＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0066】

【図41-1】図４１は、カンシル酸塩、形態ＩＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【図41-2】図４１は、カンシル酸塩、形態ＩＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【0067】

【図42】図４２は、カンシル酸塩、形態ＩＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0068】

【図43】図４３は、カンシル酸塩のＸＲＤパターンの重ね合わせを示す。

【0069】

【図44-1】図４４は、クエン酸塩、形態ＩのＸＲＤパターンを示す。

【図44-2】図４４は、クエン酸塩、形態ＩのＸＲＤパターンを示す。

【0070】

【図45】図４５は、クエン酸塩、形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0071】

【図46】図４６は、クエン酸塩、形態ＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0072】

【図47】図４７は、塩酸塩、形態ＩのＸＲＤパターンを示す。

【0073】

【図48】図４８は、塩酸塩、形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0074】

【図49】図４９は、塩酸塩、形態ＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0075】

【図50-1】図５０は、塩酸塩、形態ＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【図50-2】図５０は、塩酸塩、形態ＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【0076】

【図51】図５１は、塩酸塩、形態ＩＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0077】

【図52】図５２は、塩酸塩、形態ＩＩのＴＧＡ－ＭＳによる特徴を示す。

【0078】

【図53-1】図５３は、塩酸塩、形態ＩＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【図53-2】図５３は、塩酸塩、形態ＩＩＩのＸＲＤパターンを示す。

【0079】

【図54-1】図５４は、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、形態ＩのＸＲＤパターンを示し、図中、下のパターンは、単結晶データに基づいてシミュレーションされており、上の線は、Ｘ線回折粉末回折パターンである。

【図54-2】図５４は、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、形態ＩのＸＲＤパターンを示し、図中、下のパターンは、単結晶データに基づいてシミュレーションされており、上の線は、Ｘ線回折粉末回折パターンである。

【0080】

【図55】図５５は、遊離塩基および塩形態についての溶解度データを示す。

【発明を実施するための形態】

【0081】

詳細な説明
（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ^１－（５－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミンとしても公知である化合物Ａの多形性形態および塩形態が提供される。化合物Ａの遊離塩基の多形性形態が、トシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、およびナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を含む化合物Ａの塩の多形性形態とともに提供される。そのような形態は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、および熱重量－質量分析（ＴＧＡ－ＭＳ）によって特徴付けられた。そのような多形性形態および塩形態は、望ましい溶解度、溶解性、および薬物動態特性を有することができる。

【0082】

本発明をより詳細に説明する前に、本発明は、記載された特定の実施形態に限定されず、したがって、変わり得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることから、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的とし、限定することを意図していないことも理解されるべきである。

【0083】

値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値もまた、文脈上明らかに別段の指示がない限り、下限の単位の１０分の１まで、明確に開示されることが理解される。任意の記述された値または記述された範囲内の介在値と他の任意の記述された値またはその記述された範囲内の介在値との間のより小さい各範囲は、本発明内に包含される。これらのより小さい範囲の上限および下限は、独立して、その範囲に含まれても除外されてもよく、限界値の一方もしくは両方がより小さい範囲に含まれるかまたは限界値がいずれもより小さい範囲に含まれない各範囲もまた、記述された範囲内の任意の明確に除外された限界に従うことを条件として、本発明内に包含される。記述された範囲が限界値の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界値のいずれかまたは両方を除外した範囲もまた、本発明に含まれる。

【0084】

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての科学技術用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または均等な任意の方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、一部の可能性のある例示的な方法および材料が以下に記載され得る。本明細書で言及されるあらゆる刊行物は、引用される刊行物に関連する方法および／または材料を開示し説明するために参照により本明細書に組み込まれる。本開示は、組み込まれた刊行物のいかなる開示にも、矛盾がある範囲内で優先することが理解される。

【0085】

「１つの（a）」、「１つの（an）」、および「その（the）」という単数形は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「１つの液滴」への言及は、複数の当該液滴を含み、「その個別の実体」への言及は、１つまたは複数の個別の実体への言及を含む、などである。特許請求の範囲は、任意の要素、例えば任意の必要に応じた要素を除外するように起草され得ることにさらに留意されたい。したがって、この記述は、請求項の要素の列挙に関連する「もっぱら」、「のみ」などのような排他的用語の使用または「消極的」限定の使用のための先行詞として働くことを意図している。

【0086】

本明細書で論じられる刊行物は、もっぱら本出願の出願日前のその開示のために提供される。さらに、提供される刊行物の日付は、実際の刊行日と異なる場合があり、これは、独立して確認する必要があり得る。本明細書におけるいずれかの用語の定義または用法が参照により本明細書に組み込まれる出願または参考文献における用語の定義または用法と相反する範囲内で、本出願が優先するものとする。

【0087】

本開示を読むと当業者には明らかとなるように、本明細書に記載され、例示されている個々の実施形態の各々は、本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離されまたはそれらと組み合わされ得る個別の構成要素および特徴を有する。任意の列挙された方法は、列挙された事象の順序でまたは論理的に可能である他の任意の順序で行うことができる。
定義

【0088】

「多形性形態」、「多形形態」、および「多形」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

【0089】

「ＡＡＣ」という用語は、「加速熟成条件」を指す。

【0090】

活性薬剤、活性医薬品成分、薬理活性剤、および薬物という用語は、本明細書では、生物（ヒトまたは動物）に投与された際に、局所的および／または全身的作用によって所望の薬理学的および／または生理学的効果を誘導する化学物質または化合物を指すために互換的に使用される。

【0091】

「個体」、「宿主」、「被験体」、および「患者」という用語は、本明細書では互換的に使用され、サルおよびヒトを含むヒトおよび非ヒト霊長類；ラットおよびマウスを含む齧歯類；ウシ；ウマ；ヒツジ；ネコ；イヌなどを含むがこれらに限定されない動物を指す。「哺乳動物」とは、任意の哺乳動物種のメンバー（単数または複数）を意味し、例として、イヌ；ネコ；ウマ；ウシ；ヒツジ；齧歯目等、ならびに霊長類、例えば非ヒト霊長類およびヒトが挙げられる。非ヒト動物モデル、例えば、非ヒト霊長類、マウス、ウサギ等の哺乳動物が実験的調査に使用され得る。

【0092】

本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」などという用語は、所望の薬理学的および／または生理学的効果、例えばウイルス力価の低減を得ることを指す。効果は、疾患もしくはその症状を完全にもしくは部分的に防止するという点で予防的であってもよく、ならびに／または疾患および／もしくは疾患に起因する有害効果を部分的にもしくは完全に治癒させるという点で治療的であってもよい。「処置」は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患のあらゆる処置を網羅し、（ａ）疾患に罹患しやすい可能性があるが、それを有するとまだ診断されていない被験体において疾患または疾患の症状が発生するのを防止すること（例えば、原発性疾患に関連し得るかまたはそれによって引き起こされ得る疾患（慢性ＨＣＶ感染症の状況において生じ得る肝線維症の場合など））を含む；（ｂ）疾患を阻害する、すなわち、その発症を阻止すること；および（ｃ）疾患を軽減する、すなわち、疾患の退縮を引き起こすこと（例えば、ウイルス力価の低減）を含む。

【0093】

「治療有効量」、「治療有効用量」または「治療用量」は、所望の臨床結果をもたらす（すなわち、治療有効性を達成する、所望の治療応答を達成する等）のに十分な量である。治療有効用量は、１回または複数回の投与で投与することができる。本開示の目的上、組成物の治療有効用量は、個体に投与された際に、被験体に存在する疾患状態（例えば、がん等）を緩和する、改善する、安定化する、逆転させる、防止する、その進行を緩慢にするまたは遅延させるのに十分である量である。

【0094】

本明細書で使用される場合、「決定する」、「測定する」、「評価する」、および「アッセイする」という用語は、互換的に使用され、定量的および定性的決定の両方を含む。

【0095】

「単位剤形」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトおよび動物被験体に対する単位投薬量として好適な物理的に個別の単位を指し、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと関連して所望の効果を生じるのに十分な量で計算された所定の分量の化合物（例えば、本明細書に記載されているアミノピリミジン化合物）を含有する。単位剤形の仕様は、用いられる特定の化合物および達成されるべき効果、ならびに宿主における各化合物に関連する薬力学に依存する。

【0096】

「薬学的に許容される添加剤」、「薬学的に許容される希釈剤」、「薬学的に許容される担体」、および「薬学的に許容されるアジュバント」とは、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでない、医薬組成物を調製するのに有用である添加剤、希釈剤、担体、およびアジュバントを意味し、獣医学的使用およびヒトへの薬学的使用に対して許容される添加剤、希釈剤、担体、およびアジュバントを含む。「薬学的に許容される添加剤、希釈剤、担体およびアジュバント」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、１種および１種超の両方のそのような添加剤、希釈剤、担体、およびアジュバントを含む。担体は、本明細書およびさらに"Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martinに全般的に記載されている。

【0097】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、被験体、例えば哺乳動物、とりわけヒトへの投与に好適な組成物を包含することを意図している。一般に、「医薬組成物」は、無菌であり、好ましくは、被験体の内部で望ましくない応答を誘発する可能性がある夾雑物を含まない（例えば、医薬組成物中の化合物は、医薬品グレードである）。医薬組成物は、経口、頬側、直腸、非経口、腹腔内、皮内、くも膜下腔内、筋肉内、皮下などを含むいくつかの異なる投与ルートを介してそれを必要とする被験体または患者に投与するために設計され得る。

【0098】

「共投与」および「と組み合わせて」という用語は、２種またはそれより多種の治療剤を、同時に、並行してまたは特定の期限なく逐次的に投与することを含む。一実施形態では、前記剤は、細胞内もしくは被験体の体内に同時に存在するか、またはその生物学的もしくは治療効果を同時に発揮する。一実施形態では、前記治療剤は、同じ組成物または単位剤形中にある。他の実施形態では、前記治療剤は、別個の組成物または単位剤形中にある。ある特定の実施形態では、第１の剤は、第２の治療剤の投与の前（例えば、数分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間前）に、第２の治療剤の投与と併せて、または第２の治療剤の投与の後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、もしくは１２週間後）に投与され得る。
塩および多形性形態

【0099】

化合物Ａの遊離塩基の多形性形態が、化合物Ａの塩の多形性形態とともに提供される。化合物Ａの遊離塩基は、（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ^１－（５－（ペンタン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミンという体系的ＩＵＰＡＣ化学名および式（Ｉ）：

【化2】

の化学構造を有する。

【0100】

一部の場合には、化合物は、化合物Ａの遊離塩基である。他の場合には、化合物は、化合物Ａの塩、例えば、トシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、およびナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩からなる群から選択される塩である。

【0101】

化合物Ａの遊離塩基または塩は、特定の多形性形態を有することができる。一部の場合には、そのような形態は、Ｘ線回折（ＸＲＤ）、例えば粉末ＸＲＤまたは単結晶ＸＲＤによって特徴付けることができる。ＸＲＤを使用して、多形性形態の結晶構造を決定し、またはその形態が非晶質であることを決定することができる。そのような形態はまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量－質量分析（ＴＧＡ－ＭＳ）によって特徴付けることができる。ＤＳＣの結果は、サーモグラムと称されることもあり、基準物質と比較して試料（例えば、多形性形態）の温度を上昇させるのにどれだけの熱が必要とされるかを示すことができる。ＴＧＡ－ＭＳでは、試料を加熱し、質量の変化を時間および温度の関数として測定する（すなわち、熱重量分析）。さらに、加熱中に遊離した化合物を質量分析に供する。

【0102】

一部の場合には、化合物Ａの遊離塩基または塩の多形性形態は、実質的に図に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、またはＴＧＡ－ＭＳスペクトルを有する。本明細書で使用される場合、ＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳに言及する際の「実質的に～に示されている」という用語は、本明細書に示されたものと必ずしも同一でないが、当業者によって検討された場合に、実験誤差または偏差の限度内に収まるパターンまたはプロファイルが包含されることを意味する。

【0103】

ＸＲＤに関して、実験誤差および偏差は、ＸＲＤスペクトルにおけるピークの２θ値を含む。例として、試験試料の所与のピークは、試験試料におけるピークの±０．２°２θ、例えば±０．１°２θに位置することができる。一部の場合には、試験試料のＸＲＤパターンは、基準スペクトルにおける最も強いピークに対応するピークを有する。例えば、試験試料のＸＲＤパターンは、基準ＸＲＤパターンの４つの最も強いピークの±０．２°２θに位置する４つのピーク、または６つの最も強いピークの±０．２°２θに位置する６つのピークを有することができる。

【0104】

ＤＳＣに関して、実験誤差および偏差は、ＤＳＣサーモグラムにおけるピークの温度を含む。例として、試験試料の所与のピークは、基準ピークから２０℃以内、例えば１０℃以内または５℃以内に位置することができる。一部の場合には、試験試料のＤＳＣサーモグラムは、基準サーモグラムにおける１つまたは複数の最大強度のピークに対応する１つまたは複数のピークを有する。一部の場合には、ＤＳＣサーモグラムは、単一のピークを有する。ＤＳＣサーモグラムにおける「ピーク」は、通常、負のピークであり、例えば、強度が増加する代わりに減少することが理解される。

【0105】

ＴＧＡ－ＭＳに関して、実験誤差および偏差は、熱重量測定スペクトルにおけるピークの温度を含む。一部の場合には、試験試料の熱重量測定スペクトルは、基準サーモグラムにおける１つまたは複数の最大強度のピークに対応する１つまたは複数のピーク、例えば基準スペクトルにおける２つもしくはそれよりも多くの最も強いピークに対応する２つもしくはそれよりも多くのピーク、または基準スペクトルにおける３つもしくはそれよりも多くの最も強いピークに対応する３つもしくはそれよりも多くのピークを有する。実験誤差および偏差はまた、ＴＧＡ－ＭＳ分析の質量スペクトルにおいて、そのｍ／ｚ比によって測定される特定の化合物の検出を含む。

【0106】

化合物Ａの遊離塩基の多形性形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩが提供される。本明細書で使用される場合、「形態Ｉ（form I）」は、「形態Ｉ（Form I）」と互換的に使用され、「形態ＩＩ（form II）」は、「形態ＩＩ（Form II）」と互換的に使用される。これらの形態は、実質的に図１～６、７Ａ～７Ｃ、８Ａ～８Ｃ、および９Ａ～９Ｃに示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳによる特徴を有することができる。遊離塩基の形態は、２θ値が下記の値±０．２°２θにあるＸＲＤピークによって特徴付けることができる。

【0107】

形態Ｉ：１０．０、１１．０、１３．３、１８．２、および２２．０

【0108】

形態ＩＩ：７．２、１４．４、２１．７、および２２．５

【0109】

形態ＩＩＩ：非晶質

【0110】

化合物Ａのトシル酸塩の多形性形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶが提供される。そのような形態は、図１０～１７に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けることができる。一部の場合には、トシル酸塩の多形性形態は、下記の値±０．２°２θのＸＲＤピークを有する。

【0111】

形態Ｉ：５．１、７．０、および１８．１

【0112】

形態ＩＩ：５．２、７．５、１８．１、１９．１、２０．６

【0113】

形態ＩＩＩ：６．５、１５．４、１８．４、２１．８

【0114】

形態ＩＶ：５．４、６．２、１５．７、１８．２

【0115】

化合物Ａのシュウ酸塩の多形性形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩが提供される。そのような形態は、図１９～２７に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けることができる。一部の場合には、シュウ酸塩の多形性形態は、下記の値±０．２°２θのＸＲＤピークを有する。

【0116】

形態Ｉ：４．１、８．１、１２．２、および１９．６

【0117】

形態ＩＩ：６．１、８．２、１２．３、１９．６、２２．８

【0118】

形態ＩＩＩ：１０．８、１８．３、１９．９

【0119】

化合物Ａのフマル酸塩の多形性形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、およびＶが提供される。そのような形態は、図２９～３５に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けることができる。一部の場合には、フマル酸塩の多形性形態は、下記の値±０．２°２θのＸＲＤピークを有する。

【0120】

形態Ｉ：４．２、１２．７、１８．７、２４．７

【0121】

形態ＩＩ：４．３、８．０、１１．５、１１．９、２４．５

【0122】

形態ＩＩＩ：１０．６、１１．５、２１．０ ２２．２、２４．６

【0123】

形態ＩＶ：３．９、１３．３、２３．３、２４．３

【0124】

形態Ｖ：４．１、１２．４、２０．５、２１．０

【0125】

化合物Ａのカンシル酸塩の多形性形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩが提供される。「ｃａｓ」という用語は、カンシル酸塩の略語である。そのような形態は、図３７～４２に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けることができる。一部の場合には、カンシル酸塩の多形性形態は、下記の値±０．２°２θのＸＲＤピークを有する。

【0126】

形態Ｉ：４．８、１４．５、１６．８、１７．５、２０．２

【0127】

形態ＩＩ：５．３、１２．６、１５．２、１７．２

【0128】

形態ＩＩＩ：５．０、１２．２、１４．７、２３．０

【0129】

化合物Ａのクエン酸塩の多形性形態Ｉが提供される。そのような形態は、図４４～４６に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けることができる。一部の場合には、クエン酸塩の多形性形態は、下記の値±０．２°２θのＸＲＤピークを有する。

【0130】

形態Ｉ：４．３、８．０、１３．３、２０．８

【0131】

化合物Ａの塩酸塩の多形性形態Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩが提供される。そのような形態は、図４７～５３に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けることができる。一部の場合には、塩酸塩の多形性形態は、下記の値±０．２°２θのＸＲＤピークを有する。

【0132】

形態Ｉ：非晶質のＸ線回折パターン

【0133】

形態ＩＩ：９．９、１７．７、２１．３、２４．８

【0134】

形態ＩＩＩ：９．４、２０．８、２２．７、２５．６

【0135】

化合物Ａのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩の多形性形態Ｉが提供される。そのような形態は、図５４に示されているＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けることができる。一部の場合には、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩の多形性形態は、下記の値±０．２°２θのＸＲＤピークを有する。

【0136】

形態Ｉ：８．３、１２．７、１３．１、２２．４、２４．１

【0137】

一部の場合には、化合物は、一塩であり、例えば、化合物は、式（Ｉ）の構造および１当量のＨＣｌを含む。他の場合には、化合物は、二塩であり、例えば、化合物は、式（Ｉ）の構造および２当量のＨＣｌを含む。化合物はまた、トシル酸、シュウ酸、フマル酸、カンシル酸、クエン酸、またはナフタレン－１，５－ジスルホン酸の一塩または二塩であってもよい。化合物はまた、非整数の当量、例えば、式（Ｉ）の分子１つ当たり１．５当量のＨＣｌまたは式（Ｉ）の分子１つ当たり２．５当量のＨＣｌを有することができる。
多形形態を調製する方法

【0138】

式（Ｉ）のトシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、塩酸塩、またはナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩の多形を合成する方法もまた提供される。

【0139】

一部の場合には、前記方法は、（ｉ）式（Ｉ）の遊離塩基を、溶媒、およびトシレート部分、オキサレート部分、フマレート部分、カンシレート部分、シトレート部分、クロリド部分、またはナフタレン－１，５－ジスルホン酸部分を含む化合物と接触させ、それにより、溶媒および式（Ｉ）の塩を含む組成物を生成することと、（ｉｉ）溶媒を蒸発させて、固体生成物を生成することとを含む。

【0140】

一部の場合には、塩部分を含む化合物は、対応する酸である。例として、一部の場合には、化合物は、シュウ酸であり、この場合、シュウ酸を２回脱プロトン化することにより、シュウ酸アニオンが得られる。したがって、化合物Ａの遊離塩基をシュウ酸と接触させることにより、式（Ｉ）のプロトン化およびカチオン性アナログを、アニオン性シュウ酸イオンとともに得ることができる。別の例として、化合物は、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸（アームストロング酸としても公知である）であってもよく、これにより、式（Ｉ）の構造をプロトン化し、アニオン性ナフタレン－１，５－ジスルホン酸アニオンを形成することができる。同様に、化合物は、カンシル酸塩を形成するためのカンファースルホン酸、フマル酸塩のためのフマル酸、またはクエン酸塩のためのクエン酸であり得る。

【0141】

式（Ｉ）の遊離塩基の多形、例えば、形態Ｉ、形態ＩＩ、または形態ＩＩＩを合成する方法が提供される。一部の場合には、方法は、形態ＩＩＩを合成する方法であって、例えば、遊離塩基の別の形態、例えば形態Ｉの溶液を噴霧乾燥することによる、方法である。例として、前記方法は、形態Ｉのメタノール溶液を、例えば、ＰＶＰ Ｋ３０などの粒子の存在下で噴霧乾燥することを含むことができる。
医薬組成物

【0142】

本明細書に記載されている多形と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。一部の場合には、医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤、薬学的に許容される希釈剤、薬学的に許容されるアジュバント、薬学的に許容される崩壊剤、薬学的に許容される滑沢剤、またはそれらの組合せをさらに含む。一部の場合には、医薬組成物は、水溶液である。他の実施形態では、医薬組成物は、錠剤または丸剤である。

【0143】

医薬組成物は、好適な薬学的に許容される担体を含有するように製剤化され得、必要に応じて、添加剤および本明細書に記載されている多形性形態の薬学的に使用することができる調製物への加工を容易にする助剤を含むことができる。投与方式は、一般に、担体の性質を決定する。例えば、非経口投与のための製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含むことができる。非経口投与に好適な担体は、生理食塩水、緩衝食塩水、デキストロース、水、および他の生理的に適合する溶液の中から選択することができる。非経口投与のための例示的な担体は、生理的に適合する緩衝剤、例えばハンクス溶液、リンゲル溶液、または生理的緩衝食塩水である。組織または細胞投与のためには、透過すべき特定の障壁に適切な浸透剤が製剤において使用される。そのような浸透剤は、当技術分野で一般に公知である。タンパク質を含む調製物については、製剤は、安定化材料、例えばポリオール（例えば、スクロース）および／または界面活性剤（例えば、非イオン性界面活性剤）などを含むことができる。

【0144】

あるいは、非経口使用のための製剤は、適切な油性注射懸濁液として調製された本明細書に記載されている多形性形態の分散液または懸濁液を含むことができる。好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油、例えばゴマ油、および合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソームを含む。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、デキストラン、およびそれらの混合物を含有することができる。必要に応じて、懸濁液はまた、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させて、高濃縮溶液の調製を可能にする剤を含有することができる。活性薬剤のｐＨ感受性の可溶化および／または徐放をもたらす水性ポリマー、例えば、メタクリルポリマー、例えばＲｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ Ｉｎｃ．（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）から入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ^ＴＭシリーズもまた、コーティングまたはマトリックス構造として使用することができる。エマルション、例えば、水中油型分散液および油中水型分散液もまた使用され得、それらは、必要に応じて乳化剤または分散剤（表面活性材料；界面活性剤）によって安定化され得る。懸濁液は、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントガム、ならびにそれらの混合物を含有することができる。

【0145】

本明細書に記載されている多形性形態を含有するリポソームはまた、非経口投与に用いることができる。リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソーム形態の組成物はまた、他の成分、例えば安定剤、保存料、添加剤などを含有することができる。例示的な脂質としては、天然および合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。リポソームを形成する方法は、当技術分野で公知である。例えば、Prescott (Ed.), Methods in Cell Biology, Vol. XIV, p. 33, Academic Press, New York (1976)を参照されたい。

【0146】

一部の実施形態では、本明細書に開示された多形またはその組成物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して、経口投与のために製剤化される。経口投与のために製剤化される調製物は、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ、糖衣錠、ロゼンジ、液体、ゲル、シロップ、スラリー、エリキシル、懸濁液、または粉末の形態であってもよい。例示すると、経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体添加剤と合わせ、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、所望の場合、好適な助剤を添加した後に、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠のコアを得ることによって得ることができる。経口製剤は、非経口使用について記載されたものとタイプが同様の液体担体、例えば、緩衝水溶液、懸濁液などを用いることができる。

【0147】

例示的な経口製剤としては、錠剤、糖衣錠、およびゼラチンカプセル剤が挙げられる。これらの調製物は、以下に限定するものではないが、ａ）希釈剤、例えば微結晶性セルロースおよびラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖；ｂ）結合剤、例えばデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トウモロコシ、コムギ、コメ、ジャガイモ等由来のデンプン；ｃ）セルロース材料、例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ガム、例えばアラビアガムおよびトラガカントガム、およびタンパク質、例えばゼラチンおよびコラーゲン；ｄ）崩壊剤または可溶化剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、または発泡性組成物；ｅ）滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、およびポリエチレングリコール；ｆ）香味剤（flavorant）および甘味料；ｇ）着色料または顔料、例えば、生成物を同定するためまたは活性化合物の分量（投薬量）を特徴付けるためのもの；ならびにｈ）他の成分、例えば保存料、安定剤、膨潤剤、乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および緩衝剤を含む、１種または複数種の添加剤を含有することができる。

【0148】

担体の例としては、モノステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン、イソステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシステアリン酸ヒドロキシオクタコサニル、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ラクトース一水和物、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８１、ポロキサマー１８２、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー４０７、ポビドン、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、シリコーン、シリコーン接着剤４１０２、およびシリコーンエマルションが挙げられるがこれらに限定されない。しかしながら、本開示で提供される医薬組成物のために選択される担体、および組成物中のそのような担体の量は、製剤化方法（例えば、乾式造粒製剤化、固体分散体製剤化）に応じて変わり得ることが理解されるべきである。

【0149】

ある特定の変形形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されている多形と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マンニトール、クロスポビドン、ポロキサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む。別の変形形態では、医薬組成物は、本明細書に記載されている多形と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、マンニトール、クロスポビドン、ポロキサマー、コロイド状二酸化ケイ素、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの任意の混合物からなる群から選択される少なくとも１種の追加的な薬学的に許容される担体とを含む。

【0150】

選択された投与ルートにかかわらず、本開示の剤／化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して、当業者に公知の従来の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化され（例えば、Remington, The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Pa.)およびThe National Formulary (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C.)を参照されたい）、糖（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトール）、デンプン、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、第二リン酸カルシウム、リン酸三カルシウムおよびリン酸水素カルシウム）、クエン酸ナトリウム、水、水溶液（例えば、生理食塩水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液）、アルコール（例えば、エチルアルコール、プロピルアルコール、およびベンジルアルコール）、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）、有機エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびトリグリセリド）、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、およびポリ（無水物））、エラストマーマトリックス、リポソーム、マイクロスフェア、油（例えば、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油、綿実油、およびラッカセイ油）、カカオ脂、ワックス（例えば、坐剤用ワックス）、パラフィン、シリコーン、タルク、シリチレート（silicylate）等を含む。本開示の医薬組成物において使用される薬学的に許容される担体の各々は、製剤の他の成分と適合し、被験体に害を及ぼさないという意味で「許容される」ものである。選択された剤形および意図された投与ルートに好適な担体は、当技術分野で周知であり、選択された剤形および投与方法のための許容される担体は、当技術分野における通常の技能を使用して決定され得る。

【0151】

本開示の医薬組成物は、必要に応じて、そのような医薬組成物において通常使用される追加の成分および／または材料を含有し得る。これらの成分および材料は、当技術分野で周知であり、（１）フィラーまたは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースおよびアカシア；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび炭酸ナトリウム；（５）溶解抑制剤（solution retarding agent）、例えばパラフィン；（６）吸収加速剤、例えば第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、およびラウリル硫酸ナトリウム；（１０）懸濁化剤、例えばエトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント；（１１）緩衝剤；（１２）添加剤、例えばラクトース、乳糖、ポリエチレングリコール、動物性脂肪および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、カカオ脂、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、サリチレート、酸化亜鉛、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末；（１３）不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒；（１４）保存料；（１５）表面活性剤；（１６）分散剤；（１７）制御放出または吸収遅延剤、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、生分解性ポリマー、リポソーム、マイクロスフェア、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン、およびワックス；（１８）不透明化剤；（１９）アジュバント；（２０）湿潤剤；（２１）乳化および懸濁化剤；（２２）可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル；（２３）推進剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパン；（２４）抗酸化剤；（２５）製剤を、意図されたレシピエントの血液と等張にする剤、例えば糖および塩化ナトリウム；（２６）増粘剤；（２７）コーティング材料、例えばレシチン；ならびに（２８）甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、芳香剤および保存剤を含む。そのような成分または材料の各々は、製剤の他の成分と適合し、被験体に害を及ぼさないという意味で「許容される」ものでなければならない。選択された剤形および意図された投与ルートに好適な成分および材料は、当技術分野で周知であり、選択された剤形および投与方法のための許容される成分および材料は、当技術分野における通常の技能を使用して決定され得る。

【0152】

経口投与に好適な医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、粉末、顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、水中油型もしくは油中水型液体エマルション、エリキシルもしくはシロップ、トローチ、巨丸剤、舐剤またはペーストの形態であってもよい。これらの製剤は、当技術分野で公知の方法によって、例えば、従来のパンコーティング、混合、造粒または凍結乾燥プロセスを用いて調製され得る。

【0153】

経口投与のための固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など）は、例えば、活性成分を、１種または複数種の薬学的に許容される担体ならびに必要に応じて、１種または複数種のフィラー、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、溶解抑制剤、吸収加速剤、湿潤剤、吸収剤、滑沢剤、および／または着色剤と混合することによって調製され得る。同様のタイプの固体組成物は、好適な添加剤を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中のフィラーとして用いられ得る。錠剤は、必要に応じて１種または複数種の副成分とともに、圧縮または成形することによって作製され得る。圧縮錠は、好適な結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、崩壊剤、表面活性または分散剤を使用して調製され得る。湿製錠（molded tablet）は、好適な機械において成形することによって作製され得る。錠剤、ならびに他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、必要に応じて、割線を付され、またはコーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬品製剤化の技術分野で周知の他のコーティングを用いて調製され得る。それらはまた、その中の活性成分のゆっくりとしたまたは制御された放出をもたらすように製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって滅菌され得る。これらの組成物はまた、必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、活性成分を、胃腸管のある特定の部分のみにおいてまたは胃腸管のある特定の部分において優先的に、必要に応じて遅延様式で放出するような組成のものであってもよい。活性成分はまた、マイクロカプセル化形態であってもよい。

【0154】

経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。液体剤形は、当技術分野で通常使用される好適な不活性希釈剤を含有し得る。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤、芳香剤および保存剤を含み得る。懸濁液は、懸濁化剤を含有し得る。

【0155】

直腸または膣内投与のための医薬組成物は、坐剤として提供されてもよく、これは、１種または複数種の活性成分を、室温で固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する１種または複数種の好適な非刺激性担体と混合することによって調製され得る。膣内投与に好適である医薬組成物はまた、適切であると当技術分野で公知であるような薬学的に許容される担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤を含む。

【0156】

局所または経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、貼付剤、滴剤および吸入剤を含む。活性薬剤／化合物は、好適な薬学的に許容される担体と無菌条件下で混合され得る。軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、添加剤を含有し得る。粉末およびスプレーは、添加剤および推進剤を含有し得る。

【0157】

非経口投与に好適な医薬組成物は、１種または複数種の薬学的に許容される無菌等張水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または使用の直前に無菌注射用溶液もしくは分散液に再構成され得る無菌粉末と組み合わせた１種または複数種の剤／化合物を含み、これは、好適な抗酸化剤、緩衝剤、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤を含有し得る。例えば、コーティング材料の使用によって、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって、適正な流動性を維持することができる。これらの組成物はまた、好適なアジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有し得る。また、等張剤を含むことが望ましい場合もある。加えて、注射用医薬品形態の持続的吸収は、吸収を遅延させる剤を含めることによってもたらされ得る。

【0158】

一部の場合には、薬物（例えば、医薬製剤）の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からのその吸収を緩慢にすることが望ましい。これは、水溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。

【0159】

その結果、活性薬剤／薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次に、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される剤／薬物の遅延吸収は、活性薬剤／薬物を油ビヒクル中に溶解または懸濁させることによって実現され得る。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー中の活性成分のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製され得る。活性成分のポリマーに対する比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、活性成分放出の速度を制御することができる。デポー注射用製剤はまた、薬物を身体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に捕捉することによって調製される。注射用材料は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって滅菌することができる。

【0160】

製剤は、単位用量または複数用量の密封容器、例えば、アンプルおよびバイアルにて提供され得、使用の直前に無菌液体担体、例えば、注射用の水を添加することのみを必要とする凍結乾燥状態で保存され得る。即席注射溶液および懸濁液は、上記されたタイプの無菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。
使用方法

【0161】

被験体における状態を処置する方法であって、本明細書に記載されている多形またはそのような多形を含む本明細書に記載されている医薬組成物を被験体に投与することによる、方法が提供される。一部の場合には、前記状態は、がんまたは自己免疫疾患である。一部の実施形態では、前記被験体は、ヒト、例えば、がんまたは自己免疫疾患を有するヒトである。一部の場合には、前記方法は、本明細書に記載されているキットを用いて実施される。

【0162】

本開示の医薬組成物は、経口摂取のための、または眼への局所的投与のための軟膏もしくは滴剤としての、または腹腔内、皮下、局所、皮内、吸入、肺内、直腸、膣内、舌下、筋肉内、静脈内、動脈内、くも膜下腔内、もしくはリンパ管内などの任意の適切な手法での非経口もしくは他の投与のための、任意の所望かつ有効な手法で投与され得る。さらに、本開示の医薬組成物は、他の処置と併用して投与され得る。本開示の医薬組成物は、所望の場合、カプセル化され、またはその他の方法で胃もしくは他の分泌物から保護され得る。

【0163】

本開示による化合物の投薬量の好適な非限定的な例は、約１ｎｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば約１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇであり、約５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇを含む。ＰＩ３Ｋ阻害剤の他の代表的な投薬量は、約１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、６０ｍｇ／ｋｇ、７０ｍｇ／ｋｇ、８０ｍｇ／ｋｇ、９０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、１７５ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、３００ｍｇ／ｋｇ、４００ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ、６００ｍｇ／ｋｇ、７００ｍｇ／ｋｇ、８００ｍｇ／ｋｇ、９００ｍｇ／ｋｇ、または１０００ｍｇ／ｋｇを含む。
キット

【0164】

本明細書に記載されている多形、またはそのような多形を含む医薬組成物と、多形または医薬組成物を使用するための使用説明書とを含むキットが提供される。一部の場合には、前記使用説明書は、多形または医薬組成物を、状態、例えば、がんまたは自己免疫障害を有する被験体に投与するよう使用者に指示する。一部の場合には、前記使用説明書は、経口投与、注射、または他の任意の好適な投与ルートによる投与を指示する。一部の場合には、前記被験体は、ヒトである。前記使用説明書は、上記の使用方法の節に記載された任意の特徴に基づく投与を指示することができる。前記使用説明書は、任意の好適な形式を有し、例えば、ラベルに印刷するかまたはユニバーサルシリアル（ＵＳＢ）記憶デバイスなどの電子記憶媒体に電子形式で格納することができる。

【実施例】

【0165】

以下の実施例は、本発明をなし、使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供するように提示され、本発明者らが自らの発明と考えるものの範囲を限定することを意図しておらず、下記の実験が実施されたすべてまたは唯一の実験であることを表すことも意図していない。使用される数（例えば、量、温度等）に関して正確性を確保するための努力がなされたが、いくらかの実験誤差および偏差が考慮されるべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度はセルシウス度により、圧力は大気圧またはその付近である。標準的な略語、例えば、ｓまたはｓｅｃ、秒；ｍｉｎ、分；ｈまたはｈｒ、時間などが使用され得る。
実験方法

【0166】

図中のＤＳＣ（示差走査熱量測定）サーモグラムの横軸は、別段の指定がない限り、２５から３００℃である。図中のＴＧＡ－ＭＳ（熱重量測定質量分析）について、より高く始まるグラフは、試料重量であり、より低く始まるグラフは、熱流である。

【0167】

ＴＧＡ／ＳＤＴＡおよびＴＧＡ－ＭＳ分析：

【0168】

結晶からの溶媒または水の損失による質量損失をＴＧＡ／ＤＳＣによって決定した。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ、スイス）における加熱中に、試料重量をモニタリングすることにより、重量対温度曲線および熱流シグナルが得られた。ＴＧＡ／ＤＳＣ ３＋は、温度についてインジウムおよびアルミニウムの試料で較正した。試料（およそ１ｍｇ）を１００μＬアルミニウムるつぼに秤量し、密封した。蓋にピンホールを開け、るつぼを１０℃／分の加熱速度で２５℃から３００℃までＴＧＡにおいて加熱した。乾燥Ｎ２ガスをパージに使用した。

【0169】

ＴＧＡ試料由来のガスを質量分析計Ｏｍｎｉｓｔａｒ ＧＳＤ ３０１ Ｔ２（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｖａｃｕｕｍ ＧｍｂＨ、ドイツ）によって分析した。これは、０～２００ａｍｕのｍ／ｚ範囲内の質量を分析する四重極質量分析計である。

【0170】

ＤＳＣ分析：

【0171】

熱流束ＤＳＣ３＋ ＳＴＡＲｅシステム（Ｍｅｔｔｌｅｒ－Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ、スイス）で記録したＤＳＣサーモグラムから熱事象を取得した。ＤＳＣ３＋は、温度およびエンタルピーについてインジウム（融点＝１５６．６℃；δＨｆ＝２８．４５Ｊ／ｇ）および亜鉛（融点＝４１９．６℃；δＨｆ＝１０７．５Ｊ／ｇ）で較正した。試料（およそ１ｍｇ）を標準的な４０μＬアルミニウムパンに密封し、ピンホールを開け、異なる指定がない場合、１０℃／分の加熱速度で、２５℃から３００℃までＤＳＣにおいて加熱した。乾燥Ｎ２ガスを５０ｍＬ／分の流速で使用して、測定中にＤＳＣ機器をパージした。

【0172】

ＨＰＬＣ分析：

【0173】

アッセイおよび純度決定のためのＨＰＬＣ分析に関する詳細は、別個の文献で提供される。ＨＰＬＣ方法の概要を下記の表に提示する。

【表1】

【表2】

【0174】

ｐＨ決定：

【0175】

ｐＨは、ＷＴＷ ＳｅｎＴｉｘ（登録商標）ＭＩＣ－Ｂ電極を備えたＭｅｔｒｏｈｍ ９１３ ｐＨメーターで記録した。

【0176】

動的蒸気収着：

【0177】

水分収着等温線を、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ロンドン、英国）製のＤＶＳ－１システムにおいて収集した。約８ｍｇの試料サイズの固体材料を使用した。材料を、ステップごとにＲＨレベルを１０％上昇させる４０～９５～０～４０％ＲＨの相対湿度プロファイルに供した。重量平衡時間は、相対湿度ステップごとに最小６０分および最大６時間の保持時間に設定し、ｄｍ／ｄｔは０．００２％／分であった。
実施例１
化合物Ａの遊離塩基の合成

【0178】

参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０２０／０１３１１８９号の手順に従って、化合物Ａの前駆体を調製した。

【0179】

形態Ｉの生成：ＨＣｌおよび前駆体を反応器に添加し、反応がＨＰＬＣによってモニタリングして０．５％未満の前駆体の残存を示すまで２０℃から２５℃で撹拌した。反応混合物のｐＨを４８％ＮａＯＨ水溶液で６から７に調整し、メチルｔｅｒｔブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を添加する。次いで、ｐＨを４８％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝１４にさらに調整し、層を分離する。水性層からＭＴＢＥで抽出して戻し、合わせた有機層を水で洗浄する。次いで、ＭＴＢＥ溶液を大気圧下で部分的に濃縮して、残留水を除去し、次いで、２０℃から２５℃に冷却する。溶液を研磨濾過し（polish filtered）、濾液を濃縮し、ｎ－ヘプタンと共蒸発させる。次いで、残渣をｎ－ヘプタンに９５℃から１００℃で溶解させ、次いで、２０℃から２５℃にゆっくり冷却して、生成物を結晶化させる。材料を濾過によって収集し、ｎ－ヘプタンで洗浄し、次いで、乾燥させて、化合物Ｉの遊離塩基形態１を得る。この形態は、図１～３に示されているとおりＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳによって特徴付けられた。

【0180】

形態ＩＩの生成：遊離塩基の形態Ｉを溶媒に溶解させ、液体窒素中で凍結させ、次いで、真空で１８時間凍結乾燥した（Ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤ、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ）。あるいは、形態Ｉを溶媒に溶解させ、溶媒をゆっくり蒸発させた。下記の表に示すとおり、そのような方法により、形態Ｉの再生成、形態ＩＩの生成、形態ＩおよびＩＩの混合物の生成、または非晶質生成物がもたらされた。形態ＩＩは、図４～６に示されているとおりＸＲＤ、ＤＳＣ、およびＴＧＡ－ＭＳによって特徴付けられた。ＸＲＰＤとは、粉末Ｘ線回折を指す。

【表3】

【0181】

形態ＩＩＩの生成：

【0182】

遊離塩基の非晶質形態を生成しようとする最初の試みは、形態Ｉ溶液をゆっくり蒸発させることによって実行した。特に、形態Ｉを下記のチャートに従ってエタノールに溶解させ、次いで、ゆっくり蒸発させた。

【表4】

【0183】

得られた生成物は、油であることが物理的に観察され、ＸＲＤにより、生成物が非晶質であることが示された。しかしながら、約４５分後に追加のＸＲＤによる特徴付けを実行すると、非晶質生成物が結晶化し始めたことが観察された。図７Ｄは、初期ＸＲＤ（下）および約４５分後のＸＲＤ（上）を示す。

【0184】

遊離塩基の非晶質形態を作り出そうとするその後の試みには、噴霧乾燥を使用した。ＰＶＰ Ｋ３０（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ３０）をＭｅＯＨ中で溶液が得られるまで室温で撹拌した。次いで、化合物Ａの遊離塩基形態Ｉを溶液中に添加し、撹拌して溶解させた。ＭｅＯＨ中の遊離塩基形態ＩとＰＶＰ Ｋ３０との比を下記の表に示す。噴霧乾燥パラメーターを下記の別の表に示す。噴霧乾燥により、形態ＩＩＩとして割り当てられた結晶化形態が得られたことが分かった。

【表5】

【表6】

実施例２
化合物Ａのトシル酸塩

【0185】

トシル酸塩の合成は、遊離塩基の形態Ｉおよび水／ｔ－ブタノール（１：９、ｖ／ｖ）中の対イオン（トシレート）の１Ｍ水溶液を混合することから始めた。次いで、この混合物を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥機（Ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤ、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ）で１８時間凍結乾燥した。

【0186】

次に、得られた固体を別の溶媒（アセトニトリル（ＡｃＮ）またはエタノール）と合わせ、得られた混合物を室温（ＲＴ）で撹拌した。撹拌の後、固体を遠心分離によって単離し、固体の一部を９６ウェルプレートに採取し、周囲条件下で乾燥させた。固体の残りの部分を真空下で乾燥させた（５ｍｂａｒ［すなわち、５００Ｐａ］、室温、１８時間）。すべての固体をＸＲＰＤによって分析し、加速熟成条件（ＡＡＣ；４０℃／７５％ＲＨ）に供し、ＸＲＰＤによって再分析した。手順および得られたトシル酸塩形態を下記の表に示し、表中、形態は、ＸＲＤによって同定された。これらの形態の特徴を図１０～１８に示す。

【表7】

実施例３
化合物Ａのシュウ酸塩

【0187】

トシル酸塩と同様の手法で、シュウ酸塩を生成した。

【0188】

シュウ酸塩の合成は、遊離塩基の形態Ｉおよび水／ｔ－ブタノール（１：９、ｖ／ｖ）中の対イオン（オキサレート）の１Ｍ水溶液を混合することから始めた。次いで、この混合物を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥機（Ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤ、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ）で１８時間凍結乾燥した。

【0189】

次に、得られた固体を別の溶媒（アセトニトリル（ＡｃＮ）またはクロロホルム）と合わせ、得られた混合物を室温（ＲＴ）で撹拌した。撹拌の後、固体を遠心分離によって単離し、固体の一部を９６ウェルプレートに採取し、周囲条件下で乾燥させた。固体の残りの部分を真空下で乾燥させた（５ｍｂａｒ、室温、１８時間）。すべての固体をＸＲＰＤによって分析し、ＡＡＣ（加速熟成条件；４０℃／７５％ＲＨ）に供し、ＸＲＰＤによって再分析した。方法および結果を下記の表にまとめ、特徴を図１９～２８に示す。

【表8】

実施例４
化合物Ａのフマル酸塩

【0190】

トシル酸塩と同様の手法で、フマル酸塩を生成した。

【0191】

フマル酸塩の合成は、遊離塩基の形態Ｉおよび水／ｔ－ブタノール（１：９、ｖ／ｖ）中の対イオン（フマレート）の１Ｍ水溶液を混合することから始めた。次いで、この混合物を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥機（Ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤ、Ｍａｒｔｉｎ Ｃｈｒｉｓｔ）で１８時間凍結乾燥した。

【0192】

次に、得られた固体を別の溶媒（ＡｃＮ、ジエチルエーテル、またはトルエン）と合わせ、得られた混合物を室温（ＲＴ）で撹拌した。撹拌の後、固体を遠心分離によって単離し、固体の一部を９６ウェルプレートに採取し、周囲条件下で乾燥させた。固体の残りの部分を真空下で乾燥させた（５ｍｂａｒ、室温、１８時間）。すべての固体をＸＲＰＤによって分析し、ＡＡＣ（４０℃／７５％ＲＨ）に供し、ＸＲＰＤによって再分析した。方法および結果を下記の表にまとめ、特徴を図２９～３６に示す。

【表9】

実施例５
化合物Ａのカンシル酸塩

【0193】

トシル酸塩と同様の手法で、カンシル酸塩を生成した。

【0194】

カンシル酸塩の合成は、遊離塩基の形態Ｉおよび水／ｔ－ブタノール（１：９、ｖ／ｖ）中の対イオン（カンシレート）の１Ｍ水溶液を混合することから始めた。次いで、この混合物を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥機（Ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤ、Ｃｈｒｉｓｔ）で１８時間凍結乾燥した。

【0195】

次に、得られた固体を別の溶媒（１，４－ジオキサン、アセトニトリル、酢酸エチル）と合わせ、得られた混合物を室温（ＲＴ）で撹拌した。撹拌の後、固体を遠心分離によって単離し、固体の一部を９６ウェルプレートに採取し、周囲条件下で乾燥させた。固体の残りの部分を真空下で乾燥させた（５ｍｂａｒ、室温、１８時間）。すべての固体をＸＲＰＤによって分析し、ＡＡＣ（４０℃／７５％ＲＨ）に供し、ＸＲＰＤによって再分析した。方法および結果を下記の表にまとめ、特徴を図３７～４３に示す。

【表10】

【0196】

２０～３０ｍｇの化合物Ａを１００μｌのジオキサン中に溶解させ、続いて、カンシレート対イオンを３００μｌのジオキサン中に添加することによって、形態Ｉ（単結晶）を調製した。溶液が得られた後、混合物を開放したままにしてゆっくり蒸発させた。
実施例６
化合物Ａのクエン酸塩

【0197】

トシル酸塩と同様の手法で、クエン酸塩を生成した。

【0198】

クエン酸塩の合成は、遊離塩基の形態Ｉおよび水／ｔ－ブタノール（１：９、ｖ／ｖ）中の対イオン（シトレート）の１Ｍ水溶液を混合することから始めた。次いで、この混合物を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥機（Ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤ、Ｃｈｒｉｓｔ）で１８時間凍結乾燥した。

【0199】

次に、得られた固体を別の溶媒（アセトニトリルまたは酢酸エチル）と合わせ、得られた混合物を室温（ＲＴ）で撹拌した。撹拌の後、固体を遠心分離によって単離し、固体の一部を９６ウェルプレートに採取し、周囲条件下で乾燥させた。固体の残りの部分を真空下で乾燥させた（５ｍｂａｒ、室温、１８時間）。すべての固体をＸＲＰＤによって分析し、ＡＡＣ（４０℃／７５％ＲＨ）に供し、ＸＲＰＤによって再分析した。方法および結果を下記の表にまとめ、特徴を図４４～４６に示す。

【表11】

実施例７
化合物Ａの塩酸塩

【0200】

トシル酸塩と同様の手法で、塩酸塩を生成した。

【0201】

塩酸塩の合成は、遊離塩基の形態Ｉおよび水／ｔ－ブタノール（１：９、ｖ／ｖ）中の対イオン（クロリド）の１Ｍ水溶液を混合することから始めた。次いで、この混合物を液体窒素中で凍結させ、凍結乾燥機（Ａｌｐｈａ ２－４ ＬＤ、Ｃｈｒｉｓｔ）で１８時間凍結乾燥した。

【0202】

次に、得られた固体を別の溶媒（アセトニトリルまたはジエチルエーテル）と合わせ、得られた混合物を室温（ＲＴ）で撹拌した。撹拌の後、固体を遠心分離によって単離し、固体の一部を９６ウェルプレートに採取し、周囲条件下で乾燥させた。固体の残りの部分を真空下で乾燥させた（５ｍｂａｒ、室温、１８時間）。すべての固体をＸＲＰＤによって分析し、ＡＡＣ（４０℃／７５％ＲＨ）に供し、ＸＲＰＤによって再分析した。方法および結果を下記の表にまとめ、特徴を図４７～５３に示す。

【表12】

実施例８
化合物Ａのナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩

【0203】

８ｍｌバイアル中で２０～３０ｍｇの化合物Ｉを１００μＬの水に溶解させることによって、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩を調製した。１当量の対イオン（Ｎｄｓ）を３００μＬの水溶液中に室温で添加した。バイアルを密封し、３０秒間振盪した後、これを数日間開放したままにして蒸発させた。固体は、図５４に示されているとおり、ＸＲＤによって特徴付けられた。
実施例９
化合物Ａの遊離塩基および塩形態の溶解度

【0204】

下記の表に示すとおり、化合物Ａの塩は、生理的条件において様々な程度の向上した溶解度を示し、それにより、異なる即放および修飾放出経口投薬製剤の製剤開発に好適となる。ＦａＳＳＧＦは、絶食状態模擬胃液である。溶解度は、ｍｇ／ｍＬで報告する。

【表13】

【0205】

上記に示すとおり、遊離塩基の水への溶解度は、５．９ｍｇ／ｍｌであったのに対し、研究されたトシル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、カンシル酸塩、およびクエン酸塩形態については溶解度が増加したことが観察された。

【0206】

条項
添付の特許請求の範囲にかかわらず、本開示はまた、以下の条項によって定義される。
１． 式（Ｉ）：

【化3】

の遊離塩基の多形。
２． 前記多形が形態Ｉを有する、条項１に記載の多形。
３． １０．０、１１．０、１３．３、１８．２、および２２．０±０．２°２θに２θピークを含むＸ線回折（ＸＲＤ）パターンによって特徴付けられる、条項２に記載の多形。
４． 実質的に図１に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項２から３のいずれか一項に記載の多形。
５． 実質的に図２に示されている示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムによって特徴付けられる、条項２から４のいずれか一項に記載の多形。
６． 実質的に図３に示されている熱重量－質量分析（ＴＧＡ－ＭＳ）スペクトルによって特徴付けられる、条項２から５のいずれか一項に記載の多形。
７． 前記多形が形態ＩＩを有する、条項１に記載の多形。
８． ７．２、１４．４、２１．７、および２２．５±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項７に記載の多形。
９． 実質的に図４に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項７から８のいずれか一項に記載の多形。
１０． 実質的に図５に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項７から９のいずれか一項に記載の多形。
１１． 実質的に図６に示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項７から１０のいずれか一項に記載の多形。
１２． 前記多形が形態ＩＩＩを有する、条項１に記載の多形。
１３． 非晶質のＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項１２に記載の多形。
１４． 実質的に図７Ａ、８Ａ、または９Ａに示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項１２から１３のいずれか一項に記載の多形。
１５． 実質的に図７Ｂ、８Ｂ、または９Ｂに示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項１２から１４のいずれか一項に記載の多形。
１６． 実質的に図７Ｃ、８Ｃ、または９Ｃに示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項７から１０のいずれか一項に記載の多形。
１７． 式（Ｉ）：

【化4】

のトシル酸塩の多形。
１８． 前記多形が形態Ｉを有する、条項１７に記載の多形。
１９． ５．１、７．０、および１８．１±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項１８に記載の多形。
２０． 実質的に図１０に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項１８から１９のいずれか一項に記載の多形。
２１． 実質的に図１１に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項１８から２０のいずれか一項に記載の多形。
２２． 実質的に図１２に示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項１８から２１のいずれか一項に記載の多形。
２３． 前記多形が形態ＩＩを有する、条項１７に記載の多形。
２４． ５．２、７．５、１８．１、１９．１、および２０．６±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項２３に記載の多形。
２５． 実質的に図１３に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項２３から２４のいずれか一項に記載の多形。
２６． 前記多形が形態ＩＩＩを有する、条項１７に記載の多形。
２７． ６．５、１５．４、１８．４、および２１．８±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項２６に記載の多形。
２８． 実質的に図１４に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項２６から２７のいずれか一項に記載の多形。
２９． 実質的に図１５に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項２６から２８のいずれか一項に記載の多形。
３０． 実質的に図１６に示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項２６から２９のいずれか一項に記載の多形。
３１． 前記多形が形態ＩＶを有する、条項１７に記載の多形。
３２． ５．４、６．２、１５．７、および１８．２±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項３１に記載の多形。
３３． 実質的に図１７に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項３１から３２のいずれか一項に記載の多形。
３４． 式（Ｉ）：

【化5】

のシュウ酸塩の多形。
３５． 前記多形が形態Ｉを有する、条項３４に記載の多形。
３６． ４．１、８．１、１２．２、および１９．６±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項３５に記載の多形。
３７． 実質的に図１９に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項３５から３６のいずれか一項に記載の多形。
３８． 実質的に図２０に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項３５から３７のいずれか一項に記載の多形。
３９． 実質的に図２１に示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項３５から３８のいずれか一項に記載の多形。
４０． 前記多形が形態ＩＩを有する、条項３４に記載の多形。
４１． ６．１、８．２、１２．３、１９．６、および２２．８±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項４０に記載の多形。
４２． 実質的に図２２に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項４０から４１のいずれか一項に記載の多形。
４３． 実質的に図２３に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項４０から４２のいずれか一項に記載の多形。
４４． 実質的に図２４に示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項４０から４３のいずれか一項に記載の多形。
４５． 前記多形が形態ＩＩＩを有する、条項３４に記載の多形。
４６． １０．８、１８．３、および１９．９±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項４５に記載の多形。
４７． 実質的に図２５に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項４５から４６のいずれか一項に記載の多形。
４８． 実質的に図２６に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項４５から４７のいずれか一項に記載の多形。
４９． 実質的に図２７に示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項４５から４８のいずれか一項に記載の多形。
５０． 式（Ｉ）：

【化6】

のフマル酸塩の多形。
５１． 前記多形が形態Ｉを有する、条項５０に記載の多形。
５２． ４．２、１２．７、１８．７、および２４．７±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項５１に記載の多形。
５３． 実質的に図２９に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項５１から５２のいずれか一項に記載の多形。
５４． 前記多形が形態ＩＩを有する、条項５０に記載の多形。
５５． ４．３、８．０、１１．５、１１．９、および２４．５±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項５４に記載の多形。
５６． 実質的に図３０に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項５４から５５のいずれか一項に記載の多形。
５７． 前記多形が形態ＩＩＩを有する、条項５０に記載の多形。
５８． １０．６、１１．５、２１．０ ２２．２、および２４．６±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項５７に記載の多形。
５９． 実質的に図３１に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項５７から５８のいずれか一項に記載の多形。
６０． 実質的に図３２に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項５７から５９のいずれか一項に記載の多形。
６１． 実質的に図３３に示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項５７から６０のいずれか一項に記載の多形。
６２． 前記多形が形態ＩＶを有する、条項５０に記載の多形。
６３． ３．９、１３．３、２３．３、および２４．３±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項６２に記載の多形。
６４． 実質的に図３４に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項６２から６３のいずれか一項に記載の多形。
６５． 前記多形が形態Ｖを有する、条項５０に記載の多形。
６６． ４．１、１２．４、２０．５、および２１．０±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項６５に記載の多形。
６７． 実質的に図３５に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項６５から６６のいずれか一項に記載の多形。
６８． 式（Ｉ）：

【化7】

のカンシル酸塩の多形。
６９． 前記多形が形態Ｉを有する、条項６８に記載の多形。
７０． ４．８、１４．５、１６．８、１７．５、および２０．２±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項６９に記載の多形。
７１． 実質的に図３７に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項６９から７０のいずれか一項に記載の多形。
７２． 前記多形が形態ＩＩを有する、条項６８に記載の多形。
７３． ５．３、１２．６、１５．２、１７．２、および１９．７±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項７２に記載の多形。
７４． 実質的に図３８に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項７２から７３のいずれか一項に記載の多形。
７５． 実質的に図３９に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項７２から７４のいずれか一項に記載の多形。
７６． 実質的に図４０に示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項７２から７５のいずれか一項に記載の多形。
７７． 前記多形が形態ＩＩＩを有する、条項６８に記載の多形。
７８． ５．０、１２．２、１４．７、および２３．０±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項７７に記載の多形。
７９． 実質的に図４１に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項７７から７８のいずれか一項に記載の多形。
８０． 実質的に図４２に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項７７から７９のいずれか一項に記載の多形。
８１． 式（Ｉ）：

【化8】

のクエン酸塩の多形。
８２． 前記多形が形態Ｉを有する、条項８１に記載の多形。
８３． ４．３、８．０、１３．３、および２０．８±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項８２に記載の多形。
８４． 実質的に図４４に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項８２から８３のいずれか一項に記載の多形。
８５． 実質的に図４５に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項８２から８４のいずれか一項に記載の多形。
８６． 実質的に図４６に示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項８２から８５のいずれか一項に記載の多形。
８７． 式（Ｉ）：

【化9】

の塩酸塩の多形。
８８． 前記多形が形態Ｉを有する、条項８７に記載の多形。
８９． 非晶質のＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項８８に記載の多形。
９０． 実質的に図４７に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項８７から８８のいずれか一項に記載の多形。
９１． 実質的に図４８に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項８７から８９のいずれか一項に記載の多形。
９２． 実質的に図４９に示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項８７から９０のいずれか一項に記載の多形。
９３． 前記多形が形態ＩＩを有する、条項８７に記載の多形。
９４． ９．９、１７．７、２１．３、および２４．８±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項９３に記載の多形。
９５． 実質的に図５０に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項９４から９５のいずれか一項に記載の多形。
９６． 実質的に図５１に示されているＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、条項９４から９６のいずれか一項に記載の多形。
９７． 実質的に図５２に示されているＴＧＡ－ＭＳスペクトルによって特徴付けられる、条項９４から９７のいずれか一項に記載の多形。
９８． 前記多形が形態ＩＩＩを有する、条項８７に記載の多形。
９９． ９．４、２０．８、２２．７、および２５．６±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項９８に記載の多形。
１００． 実質的に図５３に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項９８から９９のいずれか一項に記載の多形。
１０１． 式（Ｉ）：

【化10】

のナフタレン－１，５－ジスルホン酸塩の多形。
１０２． 前記多形が形態Ｉを有する、条項１０１に記載の多形。
１０３． ８．３、１２．７、１３．１、２２．４、および２４．１±０．２°２θに２θピークを含むＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項１０２に記載の多形。
１０４． 実質的に図５４に示されているＸＲＤパターンによって特徴付けられる、条項１０２から１０３のいずれか一項に記載の多形。
１０５． 条項１から１０４のいずれか一項に記載の多形と、
薬学的に許容される担体と
を含む医薬組成物。
１０６． 条項１から１０４のいずれか一項に記載の多形または条項１１７に記載の医薬組成物と、
条項１から１０４のいずれか一項に記載の多形または条項１１７に記載の医薬組成物を使用するための使用説明書と
を含むキット。
１０７． 被験体における状態を処置する方法であって、
条項１から１０４のいずれか一項に記載の多形または条項１０５に記載の医薬組成物を被験体に投与すること
を含む、方法。
１０８． 被験体が、ヒトである、条項１０７に記載の方法。
１０９． 状態が、がんまたは自己免疫疾患である、条項１０７から１０８のいずれか一項に記載の方法。

【0207】

前述の発明は、理解の明確さを目的として例示および例によって幾分詳細に説明されているが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなくそれにある特定の変更および改変を加えることができることが当業者には容易に明らかである。

【0208】

したがって、上記は、本発明の原理を例示しているにすぎない。当業者は、本明細書に明示的に記載または示されていないが、本発明の原理を具体化し、その趣旨および範囲内に含まれる様々な構成を考案することができることが認識されよう。さらに、本明細書に列挙されたすべての例および条件的文言は、原則として、本発明の原理および本発明者らが技術の前進に寄与した概念を読み手が理解するのを助けることを意図しており、そのような明確に列挙された例および条件に限定するものではないと解釈されるべきである。また、本発明の原理、態様、および実施形態ならびにその具体例を列挙する本明細書におけるすべての記述は、その構造的および機能的均等物の両方を包含することを意図している。加えて、そのような均等物は、現在公知の均等物および将来開発される均等物の両方、すなわち、構造にかかわらず、同じ機能を果たす開発されるあらゆる要素を含むことが意図されている。また、本明細書に開示されたいかなる事項も、そのような開示が特許請求の範囲に明示的に列挙されているか否かにかかわらず、公衆に供されることを意図していない。

【0209】

したがって、本発明の範囲は、本明細書に示され、記載された例示的な実施形態に限定されることを意図していない。むしろ、本発明の範囲および趣旨は、添付の特許請求の範囲によって具体化される。

【図1-1】

【図1-2】

【図2】

【図3】

【図4-1】

【図4-2】

【図5】

【図6-1】

【図6-2】

【図7A】

【図7B】

【図7C-1】

【図7C-2】

【図7D】

【図8A】

【図8B】

【図8C】

【図9A】

【図9B】

【図9C】

【図10-1】

【図10-2】

【図11】

【図12】

【図13-1】

【図13-2】

【図14-1】

【図14-2】

【図15】

【図16】

【図17-1】

【図17-2】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25-1】

【図25-2】

【図26】

【図27-1】

【図27-2】

【図28】

【図29】

【図30-1】

【図30-2】

【図31-1】

【図31-2】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37-1】

【図37-2】

【図38-1】

【図38-2】

【図39】

【図40】

【図41-1】

【図41-2】

【図42】

【図43】

【図44-1】

【図44-2】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49】

【図50-1】

【図50-2】

【図51】

【図52】

【図53-1】

【図53-2】

【図54-1】

【図54-2】

【図55】

【国際調査報告】