▶ ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
特表2024-543161進行性線維化を伴う間質性肺疾患を治療するための、新たな経口医薬組成物及び投与レジメン
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-19
(54)【発明の名称】進行性線維化を伴う間質性肺疾患を治療するための、新たな経口医薬組成物及び投与レジメン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/519 20060101AFI20241112BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241112BHJP
A61K 9/28 20060101ALI20241112BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20241112BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20241112BHJP
【ＦＩ】
A61K31/519
A61P11/00
A61K9/28
A61P37/06
A61P29/00 101
A61P29/00
【審査請求】有
【予備審査請求】有
(21)【出願番号】P 2024531320
(86)(22)【出願日】2022-12-08
(85)【翻訳文提出日】2024-05-24
(86)【国際出願番号】 EP2022084968
(87)【国際公開番号】W WO2023104958
(87)【国際公開日】2023-06-15
(31)【優先権主張番号】63/287,642
(32)【優先日】2021-12-09
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】21218202.6
(32)【優先日】2021-12-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】22177750.1
(32)【優先日】2022-06-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100103610
【弁理士】
【氏名又は名称】▲吉▼田 和彦
(74)【代理人】
【識別番号】100109070
【弁理士】
【氏名又は名称】須田 洋之
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100111796
【弁理士】
【氏名又は名称】服部 博信
(74)【代理人】
【識別番号】100123766
【弁理士】
【氏名又は名称】松田 七重
(74)【代理人】
【識別番号】100183379
【弁理士】
【氏名又は名称】藤代 昌彦
(72)【発明者】
【氏名】ヘスリンガー クリスティアン
(72)【発明者】
【氏名】バウアー ベレーナ
(72)【発明者】
【氏名】ボッセルト セバスティアン マルティン
(72)【発明者】
【氏名】ニコラウス ペーター
(72)【発明者】
【氏名】コーバー スーザン
(72)【発明者】
【氏名】リウ イー
(72)【発明者】
【氏名】サルノ マリア
(72)【発明者】
【氏名】ヴォス フロリアン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA36
4C076AA44
4C076BB01
4C076CC15
4C076DD38
4C076DD41
4C076EE32
4C076FF02
4C076FF04
4C076FF21
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB26
4C086MA01
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZB08
4C086ZB11
4C086ZB15
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、本質的に、
●１８ｍｇ又は９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者の処置に使用するための経口医薬組成物に関わり、この経口医薬組成物は、患者に１日２回投与されるべきである。本発明は、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を１８ｍｇ又は９ｍｇの用量で含み、及び、ニンテダニブ又はピルフェニドンから選択される治療有効用量の第２の活性成分を含む、経口医薬組成物にさらに関わり、これらの経口医薬組成物は、患者に１日２回投与される。
【化１】
●１８ｍｇ又は９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者の処置に使用するための経口医薬組成物に関わり、この経口医薬組成物は、患者に１日２回投与されるべきである。本発明は、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を１８ｍｇ又は９ｍｇの用量で含み、及び、ニンテダニブ又はピルフェニドンから選択される治療有効用量の第２の活性成分を含む、経口医薬組成物にさらに関わり、これらの経口医薬組成物は、患者に１日２回投与される。
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本質的に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤と、【化1】
【請求項2】
１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項3】
フィルム－コーティング錠である、請求項１又は２の少なくとも１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項4】
本質的に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤と、任意に、１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤とからなる、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用であって、【化2】
【請求項5】
進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項４に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
【請求項6】
経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、請求項４又は５の少なくとも１項に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
【請求項7】
式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を１８ｍｇの用量で唯一の活性剤として含み、【化3】
【請求項8】
進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項9】
フィルム－コーティング錠である、請求項７又は８の少なくとも１項に記載の経口医薬組成物。
【請求項10】
式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を１８ｍｇの用量で唯一の活性剤として含み、１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでもよい、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用であって、【化4】
【請求項11】
進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１０に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
【請求項12】
経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、請求項１０又は１１の少なくとも１項に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
【請求項13】
進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置する方法であって、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を唯一の活性剤として１８ｍｇの用量で含み、【化5】
【請求項14】
進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項15】
経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、請求項１３又は１４の少なくとも１項に記載の方法。
【請求項16】
進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置する方法であって、本質的に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤と、【化6】
【請求項17】
進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、請求項１６又は１７の少なくとも１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
１．１ ホスホジエステラーゼ及び線維症におけるその役割
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、セカンドメッセンジャー、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）又は環状グアノシン一リン酸の加水分解を媒介する。ＰＤＥは、複数の遺伝子を含有し、およそ１００種のＰＤＥアイソフォームが引き起こされる選択的ｍＲＮＡ－スプライシングバリアントも生じる１１種の遺伝子スーパーファミリーによりコード化（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃなどをコード化）される。ＰＤＥ４は以前から、炎症の制御及び免疫担当細胞の調節に関係づけられており、現在利用できる３種の選択的ＰＤＥ４阻害剤により、炎症性及び／又は自己免疫性疾患におけるＰＤＥ４阻害剤の有益な役割が裏付けられる（Sakkas et al., 2017, Curr. Med. Chem. 24, 3054-3067; Li et al., 2018, Front. Pharmacol. 9, 1048）。ファーストインクラスのＰＤＥ４阻害剤である経口ロフルミラスト（Ｄａｌｉｒｅｓｐ（登録商標）、Ｄａｘａｓ（登録商標））は、慢性気管支炎に関連する重度ＣＯＰＤ及び増悪の病歴が認められる患者におけるＣＯＰＤ増悪の危険性を低下させると、２０１１年に米国食品医薬品局により承認された（U.S. Food & Drug Administration, 2013, DALIRESP(R) (roflumilast)）。別の化合物である経口アプレミラスト（Ｏｔｅｚｌａ（登録商標））は、乾癬性関節炎及びプラーク乾癬の処置について２０１４年に承認された（U.S. Food & Drug Administration, 2017, OTEZLA(R) (apremilast)）。第３のＰＤＥ４阻害剤であるクリサボロール（Ｅｕｃｒｉｓａ（登録商標））は、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎の局所処置について２０１６年に承認された（U.S. Food & Drug Administration, 2016, EUCRISATM (crisaborole)）。これらの中で、ＰＤＥ４サブタイプＡ～Ｄの４種のうち何らかの優先的な酵素阻害を示すものはない。
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、セカンドメッセンジャー、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）又は環状グアノシン一リン酸の加水分解を媒介する。ＰＤＥは、複数の遺伝子を含有し、およそ１００種のＰＤＥアイソフォームが引き起こされる選択的ｍＲＮＡ－スプライシングバリアントも生じる１１種の遺伝子スーパーファミリーによりコード化（サブタイプＡ、Ｂ、Ｃなどをコード化）される。ＰＤＥ４は以前から、炎症の制御及び免疫担当細胞の調節に関係づけられており、現在利用できる３種の選択的ＰＤＥ４阻害剤により、炎症性及び／又は自己免疫性疾患におけるＰＤＥ４阻害剤の有益な役割が裏付けられる（Sakkas et al., 2017, Curr. Med. Chem. 24, 3054-3067; Li et al., 2018, Front. Pharmacol. 9, 1048）。ファーストインクラスのＰＤＥ４阻害剤である経口ロフルミラスト（Ｄａｌｉｒｅｓｐ（登録商標）、Ｄａｘａｓ（登録商標））は、慢性気管支炎に関連する重度ＣＯＰＤ及び増悪の病歴が認められる患者におけるＣＯＰＤ増悪の危険性を低下させると、２０１１年に米国食品医薬品局により承認された（U.S. Food & Drug Administration, 2013, DALIRESP(R) (roflumilast)）。別の化合物である経口アプレミラスト（Ｏｔｅｚｌａ（登録商標））は、乾癬性関節炎及びプラーク乾癬の処置について２０１４年に承認された（U.S. Food & Drug Administration, 2017, OTEZLA(R) (apremilast)）。第３のＰＤＥ４阻害剤であるクリサボロール（Ｅｕｃｒｉｓａ（登録商標））は、軽度から中等度のアトピー性皮膚炎の局所処置について２０１６年に承認された（U.S. Food & Drug Administration, 2016, EUCRISATM (crisaborole)）。これらの中で、ＰＤＥ４サブタイプＡ～Ｄの４種のうち何らかの優先的な酵素阻害を示すものはない。
【0002】
ＰＤＥ４阻害の一般的な抗炎症能力は、ロフルミラストが例示となるように、十分に確立されており（Hatzelmann et al., 2010, Pulm. Pharmacol. Ther. 23, 235-256）、様々な炎症性及び免疫介在性疾患におけるＰＤＥ４阻害剤の使用は、広く調査されている（Sakkas et al., 2017, Curr. Med. Chem. 24, 3054-3067; Li et al., 2018, Front. Pharmacol. 9, 1048）。しかし、この１０年間で、ＰＤＥ４は、線維芽細胞におけるＰＤＥ４阻害剤の機能的役割を評価する動物研究に、またｉｎ ｖｉｔｒｏ実験に基づき、線維症においても重要な役割を果たし得ることがますます明らかになってきている。ＰＤＥ４阻害剤による肺線維症の減衰は、げっ歯類でのブレオマイシンに誘導された線維症において最も幅広く、様々な実験条件下で実証された。ラットモデルでは、ロリプラムは、線維化スコア、ヒドロキシプロリン含有量、及び血清腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）を阻害することを示した（Pan et al., 2009, Respirology 14, 975-982）。この初期研究では、ＰＤＥ４阻害剤は、ブレオマイシン負荷の開始から投与されたので、初期の炎症の阻害又は続発する線維症の阻害により、ロリプラムが主に活性であるかどうかが明らかにならなかった。しかし、マウス及びラットでの第２の早期研究では、経口ロフルミラストが、用量依存的手法にて、予防及び治療プロトコールの両方で活性であることが示された（Cortijo et al., 2009, Br. J. Pharmacol. 156, 534-544）。肺抽出物では、ロフルミラストは、組織学的に評価した線維症、ヒドロキシプロリン含有量、並びにＴＮＦ－α、トランスフォーミング成長因子－β（ＴＧＦ－β）、結合組織成長因子（ＣＴＧＦ）、α１コラーゲン、エンドセリン－１及びムチン５ａｃのｍＲＮＡ発現を阻害した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）では、ＴＮＦ－α、インターロイキン（ＩＬ）－１３、ＴＧＦ－β及びムチン５ａｃのレベル、脂質ヒドロペルオキシドの形成、並びに炎症細胞（例えば好中球及びマクロファージ）の流入が阻害された。線維症以外に、右心室肥大及び血管リモデリング（肺動脈）が、ロフルミラストにより好影響を受けた。同一のグループは、後に、ブレオマイシンマウスにおける肺線維症に関連するメタボロームが、ロフルミラストにより調節されたことも実証した。コラーゲン形成／構造に関与するアミノ酸（ＡＡ）グリシン及びプロリンのレベルは、ロフルミラストにより低下した一方、肺グルタチオン及び血漿テトラヒドロビオプテリンは増加し、これにより、ロフルミラストによる酸化的平衡における変化が示唆された（Milara et al., 2015, PLoS One 10, e0133453）。別のＰＤＥ４阻害剤であるシロミラストは、後期段階の肺線維症を阻害し、ブレオマイシンマウス中のコラーゲン含有量を減少させるが、ＴＧＦ－β１及びコラーゲンタイプ（Ｃｏｌ）１Ａ１発現に対する効果は見出されない傾向があると示されている（Udalov et al., 2010, BMC Pulm. Med. 10, 26）。
【0003】
ＰＤＥ４阻害による肺線維症の改善は、ブレオマイシンモデルに限定されなかった。マウスのサーファクタントタンパク質Ｃプロモーターの制御下で、ジフテリア毒素受容体を発現するトランスジェニックマウスにおけるＩＩ型肺胞上皮細胞を標的化した肺線維症のマウスモデルでは、ロフルミラストが、肺ヒドロキシプロリン含有量、並びにＴＮＦ－α、フィブロネクチン（ＦＮ）及びＣＴＧＦのｍＲＮＡ発現を減少させた（Sisson et al., 2018, Physiol. Rep. 6, e13753）。興味深いことに、ロフルミラストは、予防レジメンにおいて、及び治療レジメンにおいての両方で活性であり、後者の条件下で、ピルフェニドン及びニンテダニブと治療的に等効力と思われた。さらに、慢性移植片対宿主病のマウスモデルでは、肺線維症は、経口ロフルミラストにより減弱された（Kim et al., 2016, Exp. Hematol. 44, 332-341.e334）。ロフルミラストは、線維症、コラーゲン沈着、ヒドロキシプロリン及びＴＧＦ－β１含有量、細胞浸潤並びにＩＬ－６及びＩＬ－１βのｍＲＮＡの発現を阻害した。さらに、ＢＡＬＦ炎症細胞（マクロファージ、リンパ球、好中球及び好酸球）では、ＩＬ－６、ＩＬ－１β及び単球走化性タンパク質－１のｍＲＮＡの発現は、ロフルミラストにより阻害された。ウサギ結核モデルでは、肺の損傷及び線維症は、Ｃｅｌｇｅｎｅからの２種のＰＤＥ４阻害剤、ＣＣ－３０５２（Subbian et al., 2011, Am. J. Pathol. 179, 289-301）及びＣＣ－１１０５０（Subbian et al., 2016, EBioMedicine 4, 104-114）により阻害されたことが示された。ＰＤＥ４阻害は、コラーゲン沈着、及びメタロプロテアーゼ１２を含む様々なマトリックスメタロプロテアーゼのｍＲＮＡ発現に好影響を与えることにより抗生物質療法及び肺線維症を改善した。
【0004】
肺以外に、ＰＤＥ４阻害の線維症に対する有益な効果は、皮膚、肝臓、腎臓及び結腸を含むいくつかの他の器官で実証されている。例えば、ＳＳｃの様々な前臨床マウスモデルでは、皮膚線維症がブレオマイシン又はトポイソメラーゼＩにより誘導され、慢性移植片対宿主病は、ロリプラム及びアプレミラストにより阻害された（Maier et al., 2017, Ann. Rheum. Dis. 76, 1133-1141）。このグループは、ＳＳｃが認められる患者の線維芽細胞及びその患者の末梢血液から精製したＭ２マクロファージにおいて、線維化を促進するサイトカイン（ＩＬ－６、ＩＬ－１３、ＴＧＦ－β１／β２）の放出に対する、ＰＤＥ４阻害の直接的な阻害効果を見出していなかったが、これは、使用される実験条件下での外因性ｃＡＭＰトリガー（ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ｃＡＭＰ ｔｒｉｇｇｅｒ）の欠乏による可能性がある。マウスにおける片側尿管閉塞に誘導された閉塞性腎症のモデルでは、ロリプラムは、間質性腎線維症を阻害することが示された（Ding et al., 2017, Antioxid. Redox Signal. 29, 637-652）。ｉｎ ｖｉｔｒｏのマウス初代尿細管上皮細胞では、ＴＧＦ－βは、ＰＤＥ４Ａ／Ｂを上方調節し、ロリプラムは、ＴＧＦ－βに誘導された損傷、ＦＮ発現、及びミトコンドリア新生不全を阻害した。ロフルミラストは、ラットにおいて、ジエチルニトロソアミンに誘導された肝線維症、ヒドロキシプロリン沈着及びＴＧＦ－β１発現を阻害した（Essam et al., 2019, Life Sci. 222, 245-254）。同様に、ロリプラムは、ラットにおいて胆管結紮に誘導された肝線維症モデルでは、ＰＤＥ４Ａ、Ｂ及びＤを上方調節して、コラーゲン沈着、α－平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）の染色とｍＲＮＡ発現、並びにＴＧＦ－β１ ｍＲＮＡ及びＴＮＦ－αタンパク質の発現を阻害した（Gobejishvili 2019）。ｉｎ ｖｉｔｒｏの肝臓星細胞では、ロリプラムは、α－ＳＭＡ及びＣｏｌ１Ａ２のｍＲＮＡ発現を阻害した（Gobejishvili et al., 2013, J. Pharmacol. Exp. Ther. 347, 80-90）。結腸組織に関しては、ロリプラムは、ラットにおいてトリニトロベンゼンスルホン酸に誘導された結腸炎のモデルでは、コラーゲン及びＴＧＦ－β１を阻害し（Videla et al., 2006, J. Pharmacol. Exp. Ther. 316, 940-945）、アプレミラストは、マウスにおいてデキストラン硫酸ナトリウムに誘導された潰瘍性大腸炎のモデルでは、結腸における線維症、コラーゲン沈着、及び線維症に関連した遺伝子の発現を阻害した（Li et al., 2019, Br. J. Pharmacol. 176, 2209-2226）。マウスの盲腸擦過モデルでは、ロリプラムは、線維形成反応を阻害し、これにより、ＰＤＥ４阻害は、術後腹腔内癒着を予防する能力を有することが指し示された（Eser et al., 2012, Dis. Colon Rectum 55, 345-350）。癒着は、異常治癒による開腹手術に起因すると想定される。この想定の裏付けとして、ロリプラムは、マウスにおける皮下又は腹腔内ポリエーテル－ポリウレタンスポンジインプラントモデルでは、インプラント内のコラーゲン及びＴＧＦ－β１沈着を阻害することにより活性であると示された（Mendes et al., 2009, Microvasc. Res. 78, 265-271）。したがって、様々な動物モデルで、肺においてだけではなくいくつかの他の器官においてきわめて広範囲にわたって、選択的ＰＤＥ４阻害の線維症に対する有益な影響が証明された。線維性疾患におけるＰＤＥ４阻害剤の特異的標的は大部分が知られていないが、ＰＤＥ４阻害剤は、炎症誘発性細胞及び伝達物質の阻害を経由して間接的に、並びに／又は線維症を媒介する典型的なエフェクター細胞（線維芽細胞、筋線維芽細胞）の阻害により直接的に作用すると推測したくなる。
【0005】
ＰＤＥ４阻害剤による様々な線維芽細胞機能の直接的調節は、ヒト起源の線維芽細胞の細胞株で実証された。Ｋｏｈｙａｍａらは、ＰＤＥ４阻害剤のｉｎ ｖｉｔｒｏでの線維芽細胞に対する直接的影響を実証した（Kohyama et al., 2004, Clin. Immunol. 111, 297-302）。ヒト胎児肺線維芽細胞（ＨＦＬ－１）では、ロリプラム及びシロミラストは、ＦＮに誘導された走化性及びコラーゲンゲルの収縮を阻害した。プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）による線維芽細胞機能の阻害は、ＰＤＥ４阻害剤の存在下で左にシフトし、インドメタシンによる内因性ＰＧＥ２の阻害は、効果が低下した（Kohyama et al., 2002, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26, 694-701）。シロミラストによる線維芽細胞の細胞株ＨＦＬ－１機能の阻害は、ＩＬ－１β（ＰＧＥ２を上方調節し、シロミラスト曲線を左にシフトした）、又はＩＬ－４（ＰＧＥ２を下方調節し、シロミラスト曲線を右にシフトした）のようなサイトカインにより調節できた。ロリプラム及びロフルミラストによるＨＦＬ－１機能（ＦＮに刺激された走化性及びコラーゲンゲル収縮）の阻害は、シクロオキシゲナーゼ－２発現、及び後続のＰＧＥ２合成に依存していた（Kohyama et al., 2002, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 26, 694-701）。さらに、ＴＧＦ－β１に刺激されたＦＮの放出は、正のフィードバック機構としてのＰＧＥ２放出の刺激と並行して、ＰＤＥ４阻害剤により阻害された（Togo et al., 2009, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 296, L959-L969.）。別のヒト胎児肺線維芽細胞株（ＧＭ０６１１４）では、ロフルミラストの活性代謝物であるロフルミラストＮ－オキシドは、ＰＧＥ２の存在下で、ＴＮＦ－αにより刺激される細胞間接着分子－１及びエオタキシン放出、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）とＩＬ－１βにより刺激される増殖、並びに、ＩＬ－１βの存在下で、ＴＧＦ－β１に誘導されたα－ＳＭＡ、ＣＴＧＦ及びＦＮのｍＲＮＡ発現を阻害することを示した（Sabatini et al., 2010, Pulm. Pharmacol. Ther. 23, 283-291）。重要なことには、ＩＬ－１βは、ＰＤＥ４の活性を上方調節した。
【0006】
通常のヒト肺線維芽細胞（ＮＨＬＦ）では、ＰＤＥ４阻害剤の影響は、いくつかの公報に記載されている。α－ＳＭＡ発現により評価された、ＴＧＦ－βに誘導された線維芽細胞から筋線維芽細胞への変換は、ＰＧＥ２の存在下で、ピクラミラストにより阻害されることが示されている（Dunkern et al., 2007, Eur. J. Pharmacol. 572, 12-22）。同一のグループは、後続の論文で、ＩＬ－１βとｂＦＧＦにより刺激された線維芽細胞増殖のピクラミラストによる阻害、並びにシクロオキシゲナーゼ－２及びＰＧＥ２の重要性を示した（Selige et al., 2010, J. Cell. Physiol. 223, 317-326）。ＰＤＥ４サブタイプに特異的なｓｉＲＮＡを使用することにより、この応答におけるＰＤＥ４Ｂ及びＰＤＥ４Ａの関与、並びにＴＧＦ－βに誘導されたα－ＳＭＡ発現におけるＰＤＥ４Ｂ及びＰＤＥ４Ｄの関与が示された（Selige et al., 2011, J. Cell. Physiol. 226, 1970-1980）。ＰＤＥ４阻害により線維芽細胞機能を調節するためのｃＡＭＰトリガーの重要性は、ＴＧＦ－β１に誘導されたＣＴＧＦ ｍＲＮＡ及びα－ＳＭＡタンパク質発現の、並びに長時間作用性β２－アドレナリン作動薬インダカテロールの存在下でのＦＮの、ロフルミラストによる阻害で裏付けられた（Tannheimer et al., 2012, Respir. Res. 13, 28）。さらに、ブレオマイシン又は８－ｅｐｉ－ＰＧＦ２αにより刺激された様々な他のＮＨＬＦ応答（コラーゲン合成、増殖、活性酸素種及びＦ２－イソプロスタン形成、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４発現）は、ロフルミラストＮ－オキシドにより阻害された（Vecchio et al., 2013, Mediators Inflamm. 2013, 745984）。さらに別のヒト肺線維芽細胞モデル（ＷＩ－３８）では、アデニルシクラーゼ活性化物質フォルスコリンの存在下で、ＴＧＦ－βに誘導されたコラーゲンα１、ＣＴＧＦ及びＦＮのｍＲＮＡ発現は、ロフルミラスト及び別のＰＤＥ４阻害剤（化合物１）（Sisson et al., 2018, Physiol. Rep. 6, e13753）、並びに、２種選択性（ｄｕａｌ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）ＰＤＥ４／５阻害剤（化合物Ａ）（Muraki et al., 2019, Biosci. Biotechnol. Biochem. 83, 1000-1010）により阻害された。
【0007】
したがって、多数のｉｎ ｖｉｔｒｏ研究で、ＰＤＥ４阻害剤は、内因性又は外因性ｃＡＭＰトリガーのどちらが試験系に利用できるかどうかを問わず、様々な線維芽細胞機能を直接的に阻害することが可能であると指し示されている。ｃＡＭＰアゴニストの可用性は、人工的ｉｎ ｖｉｔｒｏ条件下では限定され得るが、病的状態（炎症、線維化）組織では、ＰＧＥ２、アデノシン、ヒスタミン又はアドレナリンのようなｃＡＭＰアゴニストが形成され得ると予想され得る。そのような条件下でのＰＤＥ４の重要性は、サイトカイン、例えばＩＬ－１βによるＰＤＥ４活性の上方調節によりさらに向上させることができる。
【0008】
線維症の別の興味深い態様の調節である上皮間葉転換は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴＧＦ－β１に刺激されたＡ５４９ヒト肺胞上皮細胞株で取り組まれた。ＴＧＦ－β１は、ＰＤＥ４サブタイプ（ＰＤＥ４Ａ及び４Ｄ）の上方調節を刺激し、ロリプラム及びｓｉＲＮＡは、ＦＮ及びコラーゲンｍＲＮＡ発現のような上皮間葉転換変化を阻害したが、α－ＳＭＡ ｍＲＮＡを阻害しなかった（Kolosionek et al., 2009, Mol. Biol. Cell 20, 4751-4765）。
【背景技術】
【0009】
１．２ 進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）
間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、閉塞性気道疾患、例えば喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と識別される、間質に影響を与える肺疾患の異質群を含む。長期化したＩＬＤは、肺線維症を引き起こし得るが、常にそうとは限らない。最も広範に研究されているＩＬＤは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）であり、これは進行性肺線維症により特徴付けられる。非ＩＰＦ ＩＬＤは、結合組織疾患関連ＩＬＤ、例えば関節リウマチ及び他の自己免疫性疾患に関連するもの、全身性強皮症関連ＩＬＤ（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、及び多発性筋炎／皮膚筋炎、並びに慢性サルコイドーシスに関連するＩＬＤ、慢性過敏性肺臓炎、特発性非特異的間質性肺炎、並びに曝露関連疾患、例えば石綿肺症及び珪肺症を含み得る（Cottin et al, . Eur. Respir. Rev. 28, 180100; Kolb, M., and Vasakova, M. (2019), Respir. Res. 20, 57）。これらのＩＬＤが認められる患者の４０％までが、進行性線維化の表現型を発症し得る。
間質性肺疾患（ＩＬＤ）は、閉塞性気道疾患、例えば喘息又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）と識別される、間質に影響を与える肺疾患の異質群を含む。長期化したＩＬＤは、肺線維症を引き起こし得るが、常にそうとは限らない。最も広範に研究されているＩＬＤは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）であり、これは進行性肺線維症により特徴付けられる。非ＩＰＦ ＩＬＤは、結合組織疾患関連ＩＬＤ、例えば関節リウマチ及び他の自己免疫性疾患に関連するもの、全身性強皮症関連ＩＬＤ（ＳＳｃ－ＩＬＤ）、及び多発性筋炎／皮膚筋炎、並びに慢性サルコイドーシスに関連するＩＬＤ、慢性過敏性肺臓炎、特発性非特異的間質性肺炎、並びに曝露関連疾患、例えば石綿肺症及び珪肺症を含み得る（Cottin et al, . Eur. Respir. Rev. 28, 180100; Kolb, M., and Vasakova, M. (2019), Respir. Res. 20, 57）。これらのＩＬＤが認められる患者の４０％までが、進行性線維化の表現型を発症し得る。
【0010】
進行性線維化ＩＬＤは、高い死亡率に関連し、ＩＰＦが認められる患者における診断後生存率の中央値は、２～５年と推定されている（Raghu, G., Chen, S.Y., Yeh, W.S., Maroni, B., Li, Q., Lee, Y.C., and Collard, H.R. (2014). Idiopathic pulmonary fibrosis in US Medicare beneficiaries aged 65 years and older: incidence, prevalence, and survival, 2001-11. Lancet Respir. Med. 2, 566-572）。線維化ＩＬＤの進行は、肺機能の減退、運動能力の低下、クオリティオブライフの劣化、咳及び呼吸困難の悪化、急性増悪、並びに形態学的異常の亢進を含む様々なパラメーターで反映される（Cottin et al. Eur. Respir. Rev. 28, 180100, 2019; Kolb and Vasakova, 2019, Respir. Res. 20, 57）。ＩＰＦが認められる患者では、努力肺活量（ＦＶＣ）は、十分に確立された死亡の予測因子であり、急性増悪は、きわめて高い死亡率に関連する。副腎皮質ステロイド及び／又は免疫抑制薬は、進行性線維化ＩＬＤを処置するために適応外使用されることがあるが、ＩＰＦにおいて疾患進行を遅くする現在唯一の承認された処置は、ニンテダニブ及びピルフェニドンである（Richeldi et al., 2018, Eur. Respir. Rev. 27, 180074）。ニンテダニブは、米国で２０１４年から（U.S. Food & Drug Administration, 2020, OFEV(R) (nintedanib)）、また欧州及び日本で２０１５年から承認されている（European Medicines Agency, 2021b, OFEV(R) (nintedanib)）が、ピルフェニドンは、日本で２００８年、欧州で２０１１年（European Medicines Agency, 2021a, Esbriet (pirfenidone)）、また米国で２０１４年（U.S. Food & Drug Administration, 2019, ESBRIET(R) (pirfenidone)）に承認されている。肺移植は、ＩＰＦに対して唯一の治療的に可能性のある処置であり、ＩＰＦ及び他の進行性線維化ＩＬＤにおける医学的需要は高いままである。
【0011】
しかし、ＦＶＣの軽度又は中等度の障害（≧５０％と予測される）を有するＩＰＦが認められる患者では、現在承認されている薬物ピルフェニドン及びニンテダニブの両方が、ＦＶＣの減退を低下させることしかできず、疾患進行を遅くするのと同じであったが、両方とも、ＩＰＦの症状を止める、又はさらに好転させる、若しくは癒やすことは不可能であった（Tzouvelekis et al Ther. Clin. Risk Management 2015, 11, 359-370）。
それにも関わらず、ピルフェニドンを用いた、又はニンテダニブを用いた処置選択肢のどちらも、ＩＰＦ疾患進行を遅くするのに著しい有益な効果を示す。
ニンテダニブ及びピルフェニドンの両方に関連する最も顕著な副作用は、胃腸事象、特に下痢、悪心、嘔吐、腹痛、食欲減退及び体重減少である。胃腸の副作用が生じるケースでは、これらは通常、処置の中断、用量減少、又は胃腸の副作用の対症療法により管理される（Mazzei et al, Ther. Adv. Respir. Dis. 2015, Vol. 9 [3], pp. 121-129を参照されたい）。
それにも関わらず、ピルフェニドンを用いた、又はニンテダニブを用いた処置選択肢のどちらも、ＩＰＦ疾患進行を遅くするのに著しい有益な効果を示す。
ニンテダニブ及びピルフェニドンの両方に関連する最も顕著な副作用は、胃腸事象、特に下痢、悪心、嘔吐、腹痛、食欲減退及び体重減少である。胃腸の副作用が生じるケースでは、これらは通常、処置の中断、用量減少、又は胃腸の副作用の対症療法により管理される（Mazzei et al, Ther. Adv. Respir. Dis. 2015, Vol. 9 [3], pp. 121-129を参照されたい）。
【0012】
一方ではピルフェニドンの、また一方ではニンテダニブのこうした「累積的な胃腸の副作用」のため、ピルフェニドン及びニンテダニブの組合せによるＩＰＦの組合せ処置は、頻繁には使用されない。調査は、ピルフェニドン及びニンテダニブを用いた組合せ処置は、胃腸の副作用、詳細には下痢、悪心、嘔吐及び上腹部痛の亢進につながることを示した（Vancheri et al., nintedanib with Add-on pirfenidone in Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Results of the INJOURNEY Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2017, Epub ahead of print）。
結果として、これまでにＩＰＦを処置するために承認された活性剤ピルフェニドン及びニンテダニブの両方が、単体で投与された場合、ＩＰＦを止める、又は癒やすことが不可能であるが、その代わり、ＩＰＦ疾患進行をあるパーセンテージに遅くすることだけはできることで（Tzouvelekis et al Ther. Clin. Risk Management 2015, 11, 359-370）、また、さらにニンテダニブ及びピルフェニドンの両方が、著しい胃腸の副作用を示し、副作用は両方の化合物が組み合わせられた場合に累積することで、ＩＰＦ／ＰＦ－ＩＬＤを処置する改善した方法、詳細には改善した治療薬の効能（ケア処置の標準と比較して）を、詳細には胃腸の副作用に関して、許容できる耐容性／安全性と組み合わせた、ＩＰＦ／ＰＦ－ＩＬＤを処置する改善した方法の著しい医学的需要が依然としてある。
結果として、これまでにＩＰＦを処置するために承認された活性剤ピルフェニドン及びニンテダニブの両方が、単体で投与された場合、ＩＰＦを止める、又は癒やすことが不可能であるが、その代わり、ＩＰＦ疾患進行をあるパーセンテージに遅くすることだけはできることで（Tzouvelekis et al Ther. Clin. Risk Management 2015, 11, 359-370）、また、さらにニンテダニブ及びピルフェニドンの両方が、著しい胃腸の副作用を示し、副作用は両方の化合物が組み合わせられた場合に累積することで、ＩＰＦ／ＰＦ－ＩＬＤを処置する改善した方法、詳細には改善した治療薬の効能（ケア処置の標準と比較して）を、詳細には胃腸の副作用に関して、許容できる耐容性／安全性と組み合わせた、ＩＰＦ／ＰＦ－ＩＬＤを処置する改善した方法の著しい医学的需要が依然としてある。
【0013】
１．３ 特許文献
承認されたＰＤＥ４阻害剤ロフルミラスト及びアプレミラストに加えて、改善した性質を有する他のＰＤＥ４阻害剤を記載する多くのさらなる特許出願が公開されている：
●ＷＯ２００６／０５６６０７、ＷＯ２００６／０５８８６９、ＷＯ２００６／０５８８６８及びＷＯ２００６／０５８８６７ではＰＤＥ４－阻害剤としてのプテリジン。
●ＷＯ２００６／１１１５４９、ＷＯ２００７／１１８７９３及びＷＯ２００９／０５０２４２ではＰＤＥ４－阻害剤としてのピペリジノ－ジヒドロチエノピリミジン。
●ＷＯ２００９／０５０２４８及びＷＯ２０１３／０２６７９７ではＰＤＥ４－阻害剤としてのピペリジノ－ジヒドロチエノピリミジン。
承認されたＰＤＥ４阻害剤ロフルミラスト及びアプレミラストに加えて、改善した性質を有する他のＰＤＥ４阻害剤を記載する多くのさらなる特許出願が公開されている：
●ＷＯ２００６／０５６６０７、ＷＯ２００６／０５８８６９、ＷＯ２００６／０５８８６８及びＷＯ２００６／０５８８６７ではＰＤＥ４－阻害剤としてのプテリジン。
●ＷＯ２００６／１１１５４９、ＷＯ２００７／１１８７９３及びＷＯ２００９／０５０２４２ではＰＤＥ４－阻害剤としてのピペリジノ－ジヒドロチエノピリミジン。
●ＷＯ２００９／０５０２４８及びＷＯ２０１３／０２６７９７ではＰＤＥ４－阻害剤としてのピペリジノ－ジヒドロチエノピリミジン。
【発明の概要】
【0014】
式ＩのＰＤＥ４－阻害剤
及び式ＩＩのＰＤＥ４－阻害剤
【化1】
【0015】
【化2】
【0016】
【化3】
ＷＯ２０１９／０８１２３５は、ヒト肺線維芽細胞を使用したｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイで、線維芽細胞増殖に関する過剰付加的な相乗的効果を示すニンテダニブ及び式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤の組合せについて開示している。
【0017】
したがって、ＷＯ２０１３／０２６７９７とＷＯ２０１９／０８１２３５のどちらも、ヒトＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ－患者、詳細には許容できる胃腸の有害事象／副作用において、優れた治療効能（単体で、並びにニンテダニブ処置又はピルフェニドン処置であるケア処置の標準と組み合わせて）、及び許容できる耐容性／安全性プロファイルの両方を組み合わせた、式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤の経口組成物及び／又は投与レジメンについて開示していない。
しかし、一方ではＰＦ－ＩＬＤ、好ましくはＩＰＦの処置について満足できる治療効能、また一方では許容できる耐容性／安全性を両方とも組み合わせた、投与を伴う経口組成物及び投与レジメンのみで、十分な服薬遵守につながり、それにより患者に対する適正なＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ－治療につながる。
結果として、本発明の課題は、ＰＦ－ＩＬＤ患者、好ましくはＩＰＦ患者の処置について満足できる治療効能、及び許容できる耐容性／安全性プロファイルの両方を組み合わせた、好適な用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４阻害剤を含む経口組成物及びその投与レジメンを提供することであり、これにより、十分な服薬遵守につながる。
しかし、一方ではＰＦ－ＩＬＤ、好ましくはＩＰＦの処置について満足できる治療効能、また一方では許容できる耐容性／安全性を両方とも組み合わせた、投与を伴う経口組成物及び投与レジメンのみで、十分な服薬遵守につながり、それにより患者に対する適正なＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ－治療につながる。
結果として、本発明の課題は、ＰＦ－ＩＬＤ患者、好ましくはＩＰＦ患者の処置について満足できる治療効能、及び許容できる耐容性／安全性プロファイルの両方を組み合わせた、好適な用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４阻害剤を含む経口組成物及びその投与レジメンを提供することであり、これにより、十分な服薬遵守につながる。
【0018】
本発明のこの課題は、ＩＰＦ患者（フェーズＩＩ）での、単体で、又は、ケアＩＰＦ－処置の標準（ニンテダニブ又はピルフェニドンを用いる）と組み合わせた、式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤の効能、安全性及び耐容性を評価する１２週間にわたる臨床トライアルの結果により解決され、これにより、式ＩＩＩのＰＤＥ４阻害剤を含む新たな経口医薬組成物が得られた。
ＰＦ－ＩＬＤ患者の処置に使用するための、好ましくはＩＰＦ患者の処置に使用するための１８ｍｇ又は９ｍｇの用量で、この経口医薬組成物は、前記ＰＦ－ＩＬＤ患者、又は好ましくはＩＰＦ患者に１日２回投与される（ｂ．ｉ．ｄ．）。
好ましい実施形態では、式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、ＰＦ－ＩＬＤ患者、好ましくはＩＰＦ患者に、１８ｍｇの用量で１日２回投与される。
２． 本発明の記載
【化4】
好ましい実施形態では、式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、ＰＦ－ＩＬＤ患者、好ましくはＩＰＦ患者に、１８ｍｇの用量で１日２回投与される。
２． 本発明の記載
【発明を実施するための形態】
【0019】
第１の態様では、本発明は、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を、１８ｍｇ又は９ｍｇの用量で含む、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）の処置に使用するための、経口医薬組成物に関わり、
【化5】
【0020】
この経口医薬組成物は、患者に１日２回投与される。
好ましい実施形態では、式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、ＰＦ－ＩＬＤ患者、好ましくはＩＰＦ患者に、１８ｍｇの用量で１日２回投与される。
上で言及されている経口医薬組成物の好ましい実施形態では、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
上で言及されている経口医薬組成物のさらなる好ましい実施形態では、この経口医薬組成物は、フィルム－コーティング錠である。
好ましい実施形態では、式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、ＰＦ－ＩＬＤ患者、好ましくはＩＰＦ患者に、１８ｍｇの用量で１日２回投与される。
上で言及されている経口医薬組成物の好ましい実施形態では、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
上で言及されている経口医薬組成物のさらなる好ましい実施形態では、この経口医薬組成物は、フィルム－コーティング錠である。
【0021】
さらなる態様では、本発明は、本質的に、
●９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者、より好ましくはディオパシック（ｄｉｏｐａｔｈｉｃ）肺線維症（ＩＰＦ）に罹患した患者の処置に使用するための、経口医薬組成物に関わり、この経口医薬組成物は、患者に１日２回投与される。
●９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
【化6】
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者、より好ましくはディオパシック（ｄｉｏｐａｔｈｉｃ）肺線維症（ＩＰＦ）に罹患した患者の処置に使用するための、経口医薬組成物に関わり、この経口医薬組成物は、患者に１日２回投与される。
【0022】
より好ましい実施形態では、本発明は、本質的に、
●１８ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）の処置に使用するための、より好ましくは特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に使用するための、経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、患者に１日２回投与される。
本明細書では、これらの経口医薬組成物は、本質的に、１８ｍｇ又は９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤、及び、任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなり、これは、１日２回投与されるべきであり、好ましくはフィルム－コーティング錠である。
●１８ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
【化7】
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）の処置に使用するための、より好ましくは特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に使用するための、経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、患者に１日２回投与される。
本明細書では、これらの経口医薬組成物は、本質的に、１８ｍｇ又は９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤、及び、任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなり、これは、１日２回投与されるべきであり、好ましくはフィルム－コーティング錠である。
【0023】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
●式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を、唯一の活性剤として、
９ｍｇの用量及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者、より好ましくは特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患した患者の処置に使用するための、経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、患者に１日２回投与される。
●式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を、唯一の活性剤として、
【化8】
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者、より好ましくは特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患した患者の処置に使用するための、経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、患者に１日２回投与される。
【0024】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
●式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を、唯一の活性剤として、
１８ｍｇの用量及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者、より好ましくは特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患した患者の処置に使用するための、経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、患者に１日２回投与される。
●式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を、唯一の活性剤として、
【化9】
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者、より好ましくは特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患した患者の処置に使用するための、経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、患者に１日２回投与される。
【0025】
本明細書では、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を、上で言及されている用量の９ｍｇ又は１８ｍｇで唯一の活性剤として含み、また、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含んでもよい、これらの経口医薬組成物は、好ましくはフィルム－コーティング錠である。
第２の態様では、本発明は、本質的に、１８ｍｇ又は９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤、及び、任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用に関わり、
第２の態様では、本発明は、本質的に、１８ｍｇ又は９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤、及び、任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用に関わり、
【0026】
【化10】
【0027】
上で言及されている使用の好ましい実施形態では、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤は、ＰＦ－ＩＬＤ患者、好ましくはＩＰＦ患者に、１８ｍｇの用量で１日２回投与される。
本質的に、１８ｍｇ又は９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤、及び、任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、ＰＦ－ＩＬＤに罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の上で言及されている使用の好ましい実施形態では、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
本質的に、１８ｍｇ又は９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤、及び、任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、ＰＦ－ＩＬＤに罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の上で言及されている使用のさらに好ましい実施形態では、経口医薬組成物は、フィルム－コーティング錠である。
本質的に、１８ｍｇ又は９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤、及び、任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、ＰＦ－ＩＬＤに罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の上で言及されている使用の好ましい実施形態では、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
本質的に、１８ｍｇ又は９ｍｇの用量の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤、及び、任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤からなる、ＰＦ－ＩＬＤに罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の上で言及されている使用のさらに好ましい実施形態では、経口医薬組成物は、フィルム－コーティング錠である。
【0028】
第３の態様では、本発明は、
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
●治療有効用量のニンテダニブ及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、前記患者に１日２回投与される。
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
【化11】
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、前記患者に１日２回投与される。
【0029】
好ましい実施形態では、本発明は、
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
及び
●１５０ｍｇのニンテダニブ及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、前記患者に１日２回投与される。
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
【化12】
●１５０ｍｇのニンテダニブ及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、前記患者に１日２回投与される。
【0030】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
及び
●１００ｍｇのニンテダニブ及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、前記患者に１日２回投与される。
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
【化13】
●１００ｍｇのニンテダニブ及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物に関わり、
この経口医薬組成物は、前記患者に１日２回投与される。
【0031】
上で言及されている経口医薬組成物のさらなる好ましい実施形態では、処置される進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
第４の態様では、本発明は、１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬を製造するための、治療有効用量のニンテダニブを含む別の経口医薬と組み合わせた（バックグラウンド処置として）式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用に関わり、
第４の態様では、本発明は、１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬を製造するための、治療有効用量のニンテダニブを含む別の経口医薬と組み合わせた（バックグラウンド処置として）式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用に関わり、
【0032】
【化14】
【0033】
好ましい実施形態では、本発明は、１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬を製造するための、１５０ｍｇのニンテダニブを含む別の経口医薬と組み合わせた（バックグラウンド処置として）式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用に関わり、
それによって、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含む前記経口医薬が、患者に１日２回投与される。
【化15】
【0034】
別の好ましい実施形態では、本発明は、１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬を製造するための、１００ｍｇのニンテダニブを含む別の経口医薬と組み合わせた（バックグラウンド処置として）式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用に関わり、
それによって、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含む前記経口医薬が、患者に１日２回投与される。
好ましい実施形態では、上で言及されている経口医薬は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に使用される。
【化16】
好ましい実施形態では、上で言及されている経口医薬は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に使用される。
【0035】
第５の態様では、本発明は、
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
●治療有効量のピルフェニドン及び、
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための、経口医薬組成物に関わり、この経口医薬組成物は、前記患者に１日２回投与される。
好ましい実施形態では、上で言及されている経口医薬組成物は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に使用される。
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤
【化17】
●任意に、１種又は複数の、医薬として許容できる担体又は賦形剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための、経口医薬組成物に関わり、この経口医薬組成物は、前記患者に１日２回投与される。
好ましい実施形態では、上で言及されている経口医薬組成物は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に使用される。
【0036】
第６の態様では、本発明は、１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含む、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬を製造するための、治療有効用量のピルフェニドンを含む別の経口医薬と組み合わせた（バックグラウンド処置として）式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用に関わり、
それによって、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含むこの経口医薬は、患者に１日２回投与される。
【化18】
【0037】
本明細書では、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）は、好ましくは特発性肺線維症（ＩＰＦ）である。
本明細書では、別の経口医薬におけるピルフェニドンの治療有効用量（バックグラウンド処置として）は、好ましくは８０１ｍｇ～２４０３ｍｇの一日用量である。
第７の態様では、本発明は、
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含む第１の医薬組成物又は剤形を含み、
また、１種又は複数の、医薬として許容できる担体及び／又は賦形剤を含んでもよく、
且つ
●１００ｍｇ又は１５０ｍｇの用量のニンテダニブを含む第２の医薬組成物又は剤形を含み、
また、
●１種又は複数の、医薬として許容できる担体及び／又は賦形剤を含んでもよい、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するためのキットに関わり、第１及び第２の医薬組成物の両方が、１日２回投与されるべきである。
本明細書では、別の経口医薬におけるピルフェニドンの治療有効用量（バックグラウンド処置として）は、好ましくは８０１ｍｇ～２４０３ｍｇの一日用量である。
第７の態様では、本発明は、
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含む第１の医薬組成物又は剤形を含み、
【化19】
且つ
●１００ｍｇ又は１５０ｍｇの用量のニンテダニブを含む第２の医薬組成物又は剤形を含み、
また、
●１種又は複数の、医薬として許容できる担体及び／又は賦形剤を含んでもよい、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するためのキットに関わり、第１及び第２の医薬組成物の両方が、１日２回投与されるべきである。
【0038】
好ましい実施形態では、上で言及されているキットは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の処置に使用される。
上で言及されているキットのさらなる好ましい実施形態では、第１の医薬組成物又は剤形は、第２の医薬組成物又は剤形と一斉に、同時に、順次に、連続して、交互に又は別々に投与されるべきである。
第８の態様では、本発明は、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するためのキットであって、
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含む、第１の医薬組成物又は剤形を含み、
上で言及されているキットのさらなる好ましい実施形態では、第１の医薬組成物又は剤形は、第２の医薬組成物又は剤形と一斉に、同時に、順次に、連続して、交互に又は別々に投与されるべきである。
第８の態様では、本発明は、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するためのキットであって、
●１８ｍｇ又は９ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を含む、第１の医薬組成物又は剤形を含み、
【0039】
【化20】
且つ
●治療有効用量のピルフェニドンを含む第２の医薬組成物又は剤形を含み、
また、
●１種又は複数の、医薬として許容できる担体及び／又は賦形剤を含んでもよい、キットに関わり、
第１の治療用組成物又は剤形は、１日２回投与されるべきである。
【0040】
上で言及されているキットの好ましい実施形態では、キットは、特発性肺線維症（ＩＰＦ）に罹患した患者の処置に使用される。
上で言及されているキットのさらなる好ましい実施形態では、第１の医薬組成物又は剤形は、第２の医薬組成物又は剤形と一斉に、同時に、順次に、連続して、交互に又は別々に投与されるべきである。
上で言及されているキットのさらなる好ましい実施形態では、第２の医薬組成物又は剤形は、ピルフェニドンを２６７ｍｇの用量で含み、１日３回又は５３４ｍｇの用量で投与され、１日３回又は８０１ｍｇの用量で投与され、１日３回投与される。
上で言及されているキットの別の好ましい実施形態では、第２の医薬組成物又は剤形は、ピルフェニドンを８０１ｍｇ～２４０３ｍｇの一日用量で含む。
上で言及されているキットのさらなる好ましい実施形態では、第１の医薬組成物又は剤形は、第２の医薬組成物又は剤形と一斉に、同時に、順次に、連続して、交互に又は別々に投与されるべきである。
上で言及されているキットのさらなる好ましい実施形態では、第２の医薬組成物又は剤形は、ピルフェニドンを２６７ｍｇの用量で含み、１日３回又は５３４ｍｇの用量で投与され、１日３回又は８０１ｍｇの用量で投与され、１日３回投与される。
上で言及されているキットの別の好ましい実施形態では、第２の医薬組成物又は剤形は、ピルフェニドンを８０１ｍｇ～２４０３ｍｇの一日用量で含む。
【図面の簡単な説明】
【0041】
【図1】「非ＡＦ群」での努力肺活量（ＦＶＣ）におけるベースライン［ｍｌ］からの変化に対する調整平均（ＳＥ）を記載する図である。「非ＡＦ群」では、処置の１２週間後、ＦＶＣにおける、「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．群」（＝「活性剤群」）と「プラセボ群」との間における、ベースラインからの変化の差は、１０１．７ｍｌ（ＭＭＲＭ）であった。塗り潰された三角形として描写されているデータポイントを伴う曲線は、「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．」（「活性剤群」を意味する）を受けた群を表し、白抜きの三角形として描写されているデータポイントを伴う破線の曲線は、「プラセボ」を受けた群を表す。
【図2】完全「ＡＦ群」（「抗線維化バックグラウンド薬物療法群としてのニンテダニブ」＋「抗線維化バックグラウンド薬物療法群としてのピルフェニドン」）での、努力肺活量（ＦＶＣ）におけるベースライン［ｍｌ］からの変化に対する調整平均（ＳＥ）を記載する図である。完全「ＡＦ群」では、処置の１２週間後、「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩ群のＣｏｍｐ．」（＝「活性剤群」）と「プラセボ群」との間でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化の差は、８０．４ｍｌ（ＭＭＲＭ）であった。塗り潰された三角形として描写されているデータポイントを伴う曲線は、「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．」（「活性剤群」を意味する）を受けた群を表し、白抜きの三角形として描写されているデータポイントを伴う破線の曲線は、「プラセボ」を受けた群を表す。
【図3】ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド薬物療法として得た（「ニンテダニブ抗線維化バックグラウンド薬物療法群としての」）「ＡＦ群」の一部での、努力肺活量（ＦＶＣ）におけるベースライン［ｍｌ］からの変化に対する調整平均（ＳＥ）を記載する図である。ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド薬物療法として得た「ＡＦ群」の一部では、処置の１２週間後、「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩ群のＣｏｍｐ．」（＝「活性剤群」）と「プラセボ群」との間でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化の差は、１０５．４３ｍｌ（ＭＭＲＭ）であった。塗り潰された三角形として描写されているデータポイントを伴う曲線は、「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．」（「活性剤群」を意味する）を受けた群を表し、白抜きの三角形として描写されているデータポイントを伴う破線の曲線は、「プラセボ」を受けた群を表す。
【図4】ピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド薬物療法として得た（「ピルフェニドン抗線維化バックグラウンド薬物療法群としての」）「ＡＦ群」の一部での、努力肺活量（ＦＶＣ）におけるベースライン［ｍｌ］からの変化に対する調整平均（ＳＥ）を記載する図である。ピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド薬物療法として得た「ＡＦ群」の一部では、処置の１２週間後、「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩ群のＣｏｍｐ．」（＝「活性剤群」）と「プラセボ群」との間でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化の差は、６１．３０ｍｌ（ＭＭＲＭ）であった。塗り潰された三角形として描写されているデータポイントを伴う曲線は、「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．」（「活性剤群」を意味する）を受けた群を表し、白抜きの三角形として描写されているデータポイントを伴う破線の曲線は、「プラセボ」を受けた群を表す。
【図5】「プールしたＡＦバックグラウンド」（＝「非ＡＦ群」＋完全「ＡＦ群」）での、努力肺活量（ＦＶＣ）におけるベースライン［ｍｌ］からの変化に対する調整平均（ＳＥ）を記載する図である。「プールしたＡＦバックグラウンド」では、処置の１２週間後、「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩ群のＣｏｍｐ．」（＝「活性剤群」）と「プラセボ群」との間でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化の差は、８８．３８ｍｌ（ＭＭＲＭ）であった。黒丸として描写されているデータポイントを伴う曲線は、「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．」（「活性剤群」を意味する）を受けた群を表し、白丸として描写されているデータポイントを伴う破線の曲線は、「プラセボ」を受けた群を表す。
【図6】１２週目での（ＭＭＲＭ）、完全「ＡＦ群」（＝「抗線維化」）、「非ＡＦ群」（＝「抗線維化なし」）及び「プールしたＡＦバックグラウンド」（＝「全患者」）での、努力肺活量（ＦＶＣ）におけるベースライン［ｍｌ］からの調整平均（ＳＥ）の変化を記載する図である。
【0042】
３． 臨床トライアル
３．１ 臨床トライアルの詳細な説明
研究は、募集時に少なくとも年齢４０歳の、特発性肺線維症（ＩＰＦ）が認められる成人にオープンとした。抗線維化薬を含むＩＰＦに標準的な薬を摂取する人々に、研究の間それらを摂取させ続けた。
３．１ 臨床トライアルの詳細な説明
研究は、募集時に少なくとも年齢４０歳の、特発性肺線維症（ＩＰＦ）が認められる成人にオープンとした。抗線維化薬を含むＩＰＦに標準的な薬を摂取する人々に、研究の間それらを摂取させ続けた。
【0043】
研究の目的は、式ＩＩＩのＰＤＥ４阻害剤が、肺機能の悪化を遅くすることができるかどうかを見出すことであった。
【0044】
【化21】
【0045】
参加者を機会により（ｂｙ ｃｈａｎｃｅ）２群（「活性剤群」及び「プラセボ群」）に分けた。１２ｍｇの式ＩＩＩの化合物を含む錠剤１錠、及び６ｍｇの式ＩＩＩの化合物を含む錠剤１錠（「活性錠剤」は１８ｍｇ単回投与となる、表１を参照されたい）を第１群の患者に１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）経口的に投与した。１２ｍｇプラセボ錠１錠及び６ｍｇプラセボ錠１錠（両方とも活性成分を含有しない、表１を参照されたい）を第２群の患者に１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）経口的に投与した。プラセボ錠は、活性成分（＝式ＩＩＩの化合物）の錠剤のように見える。
【0046】
【表1】
【0047】
参加者は、研究訪問の際に肺機能テスト（「努力肺活量（ＦＶＣ）」）を行った。肺機能テストにおける変化の結果を、「活性剤群」と「プラセボ群」（「ＡＦ群内及び「非ＡＦ群」内の両方）との間で比較した。医師は、参加者の全般的健康も定期的に確認した。
【0048】
研究のために、以下の組み入れ基準が認められる１４７名のＩＰＦ患者を補充した：
●インフォームドコンセントに署名する時点で年齢≧４０歳の患者。
●診断：訪問１回目の１２カ月以内に撮られた胸部高解像度コンピューター断層撮影スキャン（ＨＲＣＴ）スキャン、及び利用できる場合は外科的肺生検に基づいて治験責任医師が確認して、２０１８ ＡＴＳ／ＥＲＳ／ＪＲＳ／ＡＬＡＴ指針に基づくＩＰＦ。
並びに
ＩＰＦが見出される不明確なＨＲＣＴが、（過去の）生検により局所的に確認され得る場合、訪問２回目*の前に中央判定により確認して、ＩＰＦの臨床診断と一致する通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）又は高確率でＵＩＰのＨＲＣＴパターン
●訪問１回目の前に少なくとも８週間安定。
●患者は：
－ 訪問１回目の前に少なくとも８週間、ニンテダニブ又はピルフェニドンを用いた治療に参加していてはならない（ニンテダニブとピルフェニドンの組合せは許可されていない）
又は
－ 訪問１回目の前に少なくとも８週間、ニンテダニブ又はピルフェニドンを用いた安定な*治療、及び無作為化後にこのバックグラウンド治療に安定なままである計画に参加していなければならない
［*安定な治療は、個々に及び一般的な耐容性を示したピルフェニドン又はニンテダニブのレジメンと定義される（ニンテダニブとピルフェニドンの組合せは許可されていない）］
●努力肺活量（ＦＶＣ）訪問１回目で予測される正常の≧４５％
●一酸化炭素（ＤＬＣＯ）の肺の拡散容量（ヘモグロビン［Ｈｂ］に対して補正した［訪問１回目］）訪問１回目で予測される正常の≧２５％～＜８０％。
●トライアルへの承認前に、ＩＣＨ－ＧＣＰ及び現地の法規に従って、文書によるインフォームドコンセントに署名及び日付記入した。
●インフォームドコンセントに署名する時点で年齢≧４０歳の患者。
●診断：訪問１回目の１２カ月以内に撮られた胸部高解像度コンピューター断層撮影スキャン（ＨＲＣＴ）スキャン、及び利用できる場合は外科的肺生検に基づいて治験責任医師が確認して、２０１８ ＡＴＳ／ＥＲＳ／ＪＲＳ／ＡＬＡＴ指針に基づくＩＰＦ。
並びに
ＩＰＦが見出される不明確なＨＲＣＴが、（過去の）生検により局所的に確認され得る場合、訪問２回目*の前に中央判定により確認して、ＩＰＦの臨床診断と一致する通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）又は高確率でＵＩＰのＨＲＣＴパターン
●訪問１回目の前に少なくとも８週間安定。
●患者は：
－ 訪問１回目の前に少なくとも８週間、ニンテダニブ又はピルフェニドンを用いた治療に参加していてはならない（ニンテダニブとピルフェニドンの組合せは許可されていない）
又は
－ 訪問１回目の前に少なくとも８週間、ニンテダニブ又はピルフェニドンを用いた安定な*治療、及び無作為化後にこのバックグラウンド治療に安定なままである計画に参加していなければならない
［*安定な治療は、個々に及び一般的な耐容性を示したピルフェニドン又はニンテダニブのレジメンと定義される（ニンテダニブとピルフェニドンの組合せは許可されていない）］
●努力肺活量（ＦＶＣ）訪問１回目で予測される正常の≧４５％
●一酸化炭素（ＤＬＣＯ）の肺の拡散容量（ヘモグロビン［Ｈｂ］に対して補正した［訪問１回目］）訪問１回目で予測される正常の≧２５％～＜８０％。
●トライアルへの承認前に、ＩＣＨ－ＧＣＰ及び現地の法規に従って、文書によるインフォームドコンセントに署名及び日付記入した。
【0049】
参加したＩＰＦ患者に対して、以下の除外基準を適用した：
●訪問１回目で、関連する気道閉塞（気管支拡張剤以前の（ｐｒｅ－ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ）努力呼気一秒量（ＦＥＶ１）／努力肺活量（ＦＶＣ）＜０．７）。
●治験責任医師の意見において、他の臨床的に重大な肺の異常。
●スクリーニング前の４カ月以内、及び／又はスクリーニング期間中において、急性ＩＰＦの増悪（治験責任医師に判定される）。
●訪問１回目の前の４週間以内に、及び／又はスクリーニング期間中において、抗生物質を必要とする下気道の感染症。
●訪問１回目の前の３カ月以内に行った、又はトライアルの経過中計画される大手術（治験責任医師の評価に従っての大規模）（移植リストに載ることは許可される）。
●適切に処置した皮膚の基底細胞癌、「監視下の」前立腺癌又は子宮頸部上皮内癌を除く、訪問１回目の前の５年以内に記録された活動性の若しくは疑われるあらゆる悪性疾患、又は悪性疾患の病歴。
●訪問１回目又は訪問２回目での臨床検査又は実験所見に基づく、活動性感染症（慢性又は急性）の証拠。
●過去２年におけるあらゆる自殺行為（すなわち実際の試み、中断された試み、失敗した試み又は準備行動若しくは挙動）。
●患者に、訪問１回目の前の４週間以内、及び／又はスクリーニング期間中に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が確認された。
●さらなる除外基準が当てはまる。
●訪問１回目で、関連する気道閉塞（気管支拡張剤以前の（ｐｒｅ－ｂｒｏｎｃｈｏｄｉｌａｔｏｒ）努力呼気一秒量（ＦＥＶ１）／努力肺活量（ＦＶＣ）＜０．７）。
●治験責任医師の意見において、他の臨床的に重大な肺の異常。
●スクリーニング前の４カ月以内、及び／又はスクリーニング期間中において、急性ＩＰＦの増悪（治験責任医師に判定される）。
●訪問１回目の前の４週間以内に、及び／又はスクリーニング期間中において、抗生物質を必要とする下気道の感染症。
●訪問１回目の前の３カ月以内に行った、又はトライアルの経過中計画される大手術（治験責任医師の評価に従っての大規模）（移植リストに載ることは許可される）。
●適切に処置した皮膚の基底細胞癌、「監視下の」前立腺癌又は子宮頸部上皮内癌を除く、訪問１回目の前の５年以内に記録された活動性の若しくは疑われるあらゆる悪性疾患、又は悪性疾患の病歴。
●訪問１回目又は訪問２回目での臨床検査又は実験所見に基づく、活動性感染症（慢性又は急性）の証拠。
●過去２年におけるあらゆる自殺行為（すなわち実際の試み、中断された試み、失敗した試み又は準備行動若しくは挙動）。
●患者に、訪問１回目の前の４週間以内、及び／又はスクリーニング期間中に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症が確認された。
●さらなる除外基準が当てはまる。
【0050】
トライアルは、無作為化二重盲検プラセボ対照並行群研究であった。研究の１２週間の間、参加した全ＩＰＦ患者の肺機能は、努力肺活量（ＦＶＣ）におけるベースラインからの変化（「主要評価基準」）を測定することによりモニターした。処置期間の１２週間、及び処置期間後１週間（時間フレーム：１３週間まで）の間、処置で発生した有害事象（ＴＥＡＥ）を、参加した全ＩＰＦ患者でモニターした（「第２の評価基準」）。
【0051】
３．２ フェーズＩＩ臨床トライアルの結果：
３．２．１ 全母集団
１４７名の患者のうち、トライアル薬物を早期に中断した者は、「ＡＦ群」１０／４９（２０．４％）及び「非ＡＦ群」５／４９（１０．４％）の両方で、全員「活性剤群」からの者であった。
早期中断の最も頻繁な理由は、有害事象であり、これは「ＡＦ群」における中断１０／１０の１００％、また、「非ＡＦ群」における中断３／５の６０％を占めた（表２を参照されたい）。
３．２．１ 全母集団
１４７名の患者のうち、トライアル薬物を早期に中断した者は、「ＡＦ群」１０／４９（２０．４％）及び「非ＡＦ群」５／４９（１０．４％）の両方で、全員「活性剤群」からの者であった。
早期中断の最も頻繁な理由は、有害事象であり、これは「ＡＦ群」における中断１０／１０の１００％、また、「非ＡＦ群」における中断３／５の６０％を占めた（表２を参照されたい）。
【0052】
【表2】
【0053】
表３は、ＩＰＦの診断からの時間が、「非ＡＦ群」（２．５４年）に対して「ＡＦ群」（４．３３年）で長く、プラセボ対照と活性剤アームとの間で釣り合っていたことを示す。
【表3】
【0054】
表４は、「ＡＦ群」におけるＩＰＦ患者が、バックグラウンド薬物療法としてニンテダニブをピルフェニドンより多く使用した（「活性剤群」でニンテダニブ５３．１％及びピルフェニドン４６．９％、「プラセボ群」でニンテダニブ６８％及びピルフェニドン３２％）ことを示す。さらに、表４は、「ＡＦ群」からのＩＰＦ－患者では、ＩＰＦの診断から経過した時間は、「非ＡＦ群」の患者（「活性剤群」で２．７年及び「プラセボ群」で２．２年）よりも長かった（「活性剤群」で４．６年、及び「プラセボ群」で３．９年）ことを示す。
【0055】
【表4】
【0056】
３．２．２ 式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤の効能に関する結果
３．２．２．１ 「非ＡＦ群」での結果
調整平均の推定（混合モデル反復測定、ＭＭＲＭ）：
「非ＡＦ群」のＩＰＦ患者は、１８ｍｇの式ＩＩＩの化合物を含有する錠剤を１日２回受けた（＝「活性剤群」）、又は活性成分がないプラセボ錠剤を１日２回受けた（ここでは「プラセボ錠剤」は、１８ｍｇの式ＩＩＩの化合物を含有する「活性錠剤」と、外見、匂い、味などに関して、見分けのつがない）。「非ＡＦ群」の患者は、１２週間の研究期間中に、ＩＰＦを処置するためのケアバックグラウンド薬物療法の標準を受けなかった（ニンテダニブバックグラウンド薬物療法なし、及びピルフェニドンバックグラウンド薬物療法なしを意味する）。テストした各患者は、各研究訪問の際に一定の間隔で肺機能テストを行った。これらの肺機能テストの結果から、研究において異なる時点でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化（ｍｌ）を判定した（図１を参照されたい）。１２週間の研究期間内における異なる時点での肺機能テストからの患者のデータは、混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）により分析した。ＭＭＲＭは、推定プロセスにおいて患者の反復測定セットの使用を可能にして、経時的データを分析する確立された方法である（Fitzmaurice et al., “Longitudinal Data Analysis, Chapman & Hall/CRC, New York (2009)）。
３．２．２．１ 「非ＡＦ群」での結果
調整平均の推定（混合モデル反復測定、ＭＭＲＭ）：
「非ＡＦ群」のＩＰＦ患者は、１８ｍｇの式ＩＩＩの化合物を含有する錠剤を１日２回受けた（＝「活性剤群」）、又は活性成分がないプラセボ錠剤を１日２回受けた（ここでは「プラセボ錠剤」は、１８ｍｇの式ＩＩＩの化合物を含有する「活性錠剤」と、外見、匂い、味などに関して、見分けのつがない）。「非ＡＦ群」の患者は、１２週間の研究期間中に、ＩＰＦを処置するためのケアバックグラウンド薬物療法の標準を受けなかった（ニンテダニブバックグラウンド薬物療法なし、及びピルフェニドンバックグラウンド薬物療法なしを意味する）。テストした各患者は、各研究訪問の際に一定の間隔で肺機能テストを行った。これらの肺機能テストの結果から、研究において異なる時点でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化（ｍｌ）を判定した（図１を参照されたい）。１２週間の研究期間内における異なる時点での肺機能テストからの患者のデータは、混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）により分析した。ＭＭＲＭは、推定プロセスにおいて患者の反復測定セットの使用を可能にして、経時的データを分析する確立された方法である（Fitzmaurice et al., “Longitudinal Data Analysis, Chapman & Hall/CRC, New York (2009)）。
【0057】
研究の開始から１２週目までのＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、「プラセボ群」で－９５．６２ｍｌ及び「活性剤群」で＋６．１０ｍｌであり、研究の開始から１２週目までのＦＶＣにおけるベースラインからの変化において、「活性剤群」と「プラセボ群」との間で１０１．７２ｍｌの差が生じた（表５、図１及び図６を参照されたい）。一方、「プラセボ群」でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、１２週間の長い研究期間中に実質的に減少し（これらの未処置患者において、ＩＰＦ疾患が実質的に進行したことを意味する）、「活性剤群」でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化（式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤を１８ｍｇ用量で１日２回受けた）は、同じ１２週間の長い研究期間中に安定したままであった、又はわずかに増加さえした（図１及び図６を参照されたい）。結果として、１８ｍｇ用量で１日２回の式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、ニンテダニブ又はピルフェニドンのケアバックグラウンド薬物療法の標準なしで、１２週間の処置期間にわたり、ＩＰＦ－患者において素晴らしい治療効能を示す。
【0058】
【表5】
【0059】
３．２．２．２ 「ＡＦ群」での結果
調整平均の推定（ＭＭＲＭ）：
「ＡＦ群」のＩＰＦ患者は、１８ｍｇの式ＩＩＩの化合物を含有する錠剤を１日２回（＝「活性剤群」）、又は、同様に見え、活性成分がないプラセボ錠剤を１日２回（＝「プラセボ群」）受けた。さらに、「ＡＦ群」の患者は、１２週間の研究期間中に、ＩＰＦを処置するためのケアバックグラウンド薬物療法の標準を受けた（認可されている投与／投与レジメンでのニンテダニブバックグラウンド薬物療法、又は、認可されている投与／投与レジメンでのピルフェニドンバックグラウンド薬物療法を意味し、バックグラウンド薬物療法としてのニンテダニブ及びピルフェニドンの両方の組合せは許可されていなかった）。テストした各患者は、肺機能テストを各研究訪問の際に一定の間隔で行った。これらの肺機能テストの結果から、研究において異なる時点でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化（ｍｌ）を判定した（図２を参照されたい）。１２週間の研究期間内において、異なる時点での肺機能テストからの患者データを、混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）により分析した。
調整平均の推定（ＭＭＲＭ）：
「ＡＦ群」のＩＰＦ患者は、１８ｍｇの式ＩＩＩの化合物を含有する錠剤を１日２回（＝「活性剤群」）、又は、同様に見え、活性成分がないプラセボ錠剤を１日２回（＝「プラセボ群」）受けた。さらに、「ＡＦ群」の患者は、１２週間の研究期間中に、ＩＰＦを処置するためのケアバックグラウンド薬物療法の標準を受けた（認可されている投与／投与レジメンでのニンテダニブバックグラウンド薬物療法、又は、認可されている投与／投与レジメンでのピルフェニドンバックグラウンド薬物療法を意味し、バックグラウンド薬物療法としてのニンテダニブ及びピルフェニドンの両方の組合せは許可されていなかった）。テストした各患者は、肺機能テストを各研究訪問の際に一定の間隔で行った。これらの肺機能テストの結果から、研究において異なる時点でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化（ｍｌ）を判定した（図２を参照されたい）。１２週間の研究期間内において、異なる時点での肺機能テストからの患者データを、混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）により分析した。
【0060】
研究の開始から１２週目までのＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、「プラセボ群」で－７７．７ｍｌ及び「活性剤群」で＋２．７２ｍｌであり（表６、図２及び図６を参照されたい）、研究の開始から１２週目までのＦＶＣにおけるベースラインからの変化において、「活性剤群」と「プラセボ群」との間に８０．４２ｍｌの差が生じた。一方、「プラセボ群」（「ＡＦ群」の「プラセボ群」は、抗線維化バックグラウンド薬物療法のみを受け、これは、ニンテダニブのみ又はピルフェニドンのみを意味する）でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、１２週間の長い研究期間中に減少し（これらの患者において、抗線維化バックグラウンド薬物療法単体で、ＩＰＦ疾患が進行したことを意味する）、「活性剤群」（ニンテダニブ又はピルフェニドンの抗線維化バックグラウンド薬物療法と組み合わせて、式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤を１８ｍｇ用量で１日２回受けた）でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、同じ１２週間の長い研究期間中に安定したままであった、又はわずかに増加さえした（図２及び図６を参照されたい）。結果として、抗線維化バックグラウンド薬物療法（ニンテダニブ又はピルフェニドン）と組み合わせた、１８ｍｇ用量で１日２回の式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、同じ抗線維化バックグラウンド薬物療法単体により処置したＩＰＦ－患者における治療効果と比較して１２週間の処置期間にわたり、ＩＰＦ－患者において素晴らしく改善した治療効能を示す。
【0061】
「活性剤群」と「プラセボ群」との間で比較した、ＦＶＣにおけるベースラインから１２週目までの、「ＡＦ群」で８０．４２ｍｌのこの変化は、「非ＡＦ群」での１０１．７２ｍｌより小さい。しかし、「ＡＦ群」でも、ニンテダニブ又はピルフェニドンを用いた抗線維化バックグラウンド薬物療法は、ある治療の基本的作用を担うはずなので、これは理解できる。
【0062】
【表6】
【0063】
しかし、「ＡＦ群」からの結果を、患者に実施された抗線維化バックグラウンド薬物療法のタイプにより別々に分析した（「ＡＦ群」内の「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法群」から「ニンテダニブバックグラウンド薬物療法群」を分離することを意味する）場合、１日２回投与される１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤と組み合わせた、より高い治療効能への傾向は、ピルフェニドンをバックグラウンド薬物療法として受けた群と比較して、ニンテダニブをバックグラウンド薬物療法として受けた群で観察された。
【0064】
この傾向は、表７で要約されているデータから結論付けることができる：ここでのニンテダニブをバックグラウンド薬物療法として得た群では、「活性剤群」と「プラセボ群」との間で、ベースラインから１２週目までの変化の間における１０５．４３ｍｌの調整平均の差は、トライアルデータから計算し、一方、ピルフェニドンをバックグラウンド薬物療法として得た群では、「活性剤群」と「プラセボ群」との間で、ベースラインから１２週目までの変化の間におけるわずか６１．３０ｍｌの調整平均の差は、トライアルデータから計算した（表７を参照されたい）。
バックグラウンド薬物療法としてのニンテダニブ又はピルフェニドンの間で区別しないケースでは、「活性剤群」と「プラセボ群」との間における、ベースラインから１２週目までの変化の間における８０．４２ｍｌの調整平均の差、ほぼその間に収まる値を判定した（比較として表６を参照されたい）。
バックグラウンド薬物療法としてのニンテダニブ又はピルフェニドンの間で区別しないケースでは、「活性剤群」と「プラセボ群」との間における、ベースラインから１２週目までの変化の間における８０．４２ｍｌの調整平均の差、ほぼその間に収まる値を判定した（比較として表６を参照されたい）。
【0065】
処置の１２週間にわたり、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化に対する進展の経過は、「バックグラウンド薬物療法群としてのニンテダニブ」では図３に由来し得、「バックグラウンド薬物療法群としてのピルフェニドン」では図４に由来し得る。
結果として、臨床トライアルからのデータは、１日２回投与される１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤及びニンテダニブの組合せ（認可されている用量及び投与レジメンで）は、１日２回投与される１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤及びピルフェニドン（認可されている用量及び投与レジメンで）の組合せよりも一層良好な治療効能を有し得ることを指し示す。
【表7】
【0066】
３．２．２．３ 「プールしたバックグラウンド療法」（「非ＡＦ群」＋「ＡＦ群」）での結果
調整平均の推定（ＭＭＲＭ）：
「非ＡＦ群」及び「ＡＦ群」について合わせた結果から、図５若しくは図６に示されている、又は表８で要約されている結果が導き出された。
「プラセボ群」（患者が「非ＡＦ群」又は「ＡＦ群」のどちらにいるかに応じて、抗線維化バックグラウンド薬物療法を受けた、又は受けていない）でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、１２週間の長い研究期間中に着実に減少した一方、「活性剤群」（患者が「非ＡＦ群」又は「ＡＦ群」のどちらにいるかに応じて、式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤を１８ｍｇ用量で、単体で、又は、ニンテダニブ若しくはピルフェニドンの抗線維化バックグラウンド薬物療法と組み合わせて１日２回受けた）でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、同じ１２週間の長い研究期間中に安定したままであった、又はわずかに増加さえした（図５及び図６を参照されたい）。
調整平均の推定（ＭＭＲＭ）：
「非ＡＦ群」及び「ＡＦ群」について合わせた結果から、図５若しくは図６に示されている、又は表８で要約されている結果が導き出された。
「プラセボ群」（患者が「非ＡＦ群」又は「ＡＦ群」のどちらにいるかに応じて、抗線維化バックグラウンド薬物療法を受けた、又は受けていない）でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、１２週間の長い研究期間中に着実に減少した一方、「活性剤群」（患者が「非ＡＦ群」又は「ＡＦ群」のどちらにいるかに応じて、式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤を１８ｍｇ用量で、単体で、又は、ニンテダニブ若しくはピルフェニドンの抗線維化バックグラウンド薬物療法と組み合わせて１日２回受けた）でのＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、同じ１２週間の長い研究期間中に安定したままであった、又はわずかに増加さえした（図５及び図６を参照されたい）。
【0067】
ＦＶＣにおけるベースラインから１２週目までの変化は、すべての結果（「非ＡＦ群」＋「ＡＦ群」での結果を意味する）を考慮すると、「活性剤群」で－４．５９ｍｌであり、「プラセボ群」で－８３．７９ｍｌであった。「活性剤群」と「プラセボ群」との間で比較した、ＦＶＣにおけるベースラインから１２週目までの変化は、すべての結果（「非ＡＦ群」＋「ＡＦ群」での結果を意味する）を考慮すると、８８．３８ｍｌになると計算された。
【0068】
【表8】
【0069】
３．２．３ 式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤の安全性／耐容性に関する結果
「活性剤群」では、患者の６７％：「非ＡＦ群」では６４．６％、及び「ＡＦ群」では７３．５％が有害事象（ＡＥ）を経験した。「プラセボ群」では、患者の６０％：「非ＡＦ群」では５２％及び「ＡＦ群」では６８％がＡＥを経験した（表９を参照されたい）。テストした群すべてのうち、ＡＥを経験した患者の８．８％のみがトライアル薬物の中断に至り、患者の７．５％が、重篤な有害事象を経験し（表１０を参照されたい）、また、ＡＥを経験した患者のうち２名の患者（１．４％を意味する）が死亡に至った（両名とも「活性剤群」、１名はＣｏｖｉｄ－１９肺臓炎のため、もう１名は血管炎の未確認症例のため）。
「活性剤群」では、患者の６７％：「非ＡＦ群」では６４．６％、及び「ＡＦ群」では７３．５％が有害事象（ＡＥ）を経験した。「プラセボ群」では、患者の６０％：「非ＡＦ群」では５２％及び「ＡＦ群」では６８％がＡＥを経験した（表９を参照されたい）。テストした群すべてのうち、ＡＥを経験した患者の８．８％のみがトライアル薬物の中断に至り、患者の７．５％が、重篤な有害事象を経験し（表１０を参照されたい）、また、ＡＥを経験した患者のうち２名の患者（１．４％を意味する）が死亡に至った（両名とも「活性剤群」、１名はＣｏｖｉｄ－１９肺臓炎のため、もう１名は血管炎の未確認症例のため）。
【0070】
【表9】
【0071】
【表10-1】
【表10-2】
【0072】
「ＡＦ群」及び「非ＡＦ群」両方の群のうち、対応する「活性剤群」（式ＩＩＩの化合物は、抗線維化バックグラウンド薬物療法と組み合わせて、又は単体で投与された）で、それぞれの「プラセボ群」と比較して、有害事象である下痢の頻度の増加が観察された。「活性剤群」からの患者３名は、ＡＥである下痢のため処置を中断し、全員がニンテダニブバックグラウンド処置下における「ＡＦ群」からの年齢≧６５歳の男性であった。
「非ＡＦ群」のうち、下痢は、「活性剤群」では、対応する「プラセボ群」（８％）でのおよそ２倍の頻度（１６．７％）で報告された（表１１を参照されたい）。「ＡＦ群」のうち、やはり下痢は、「活性剤群」では、対応する「プラセボ群」（１６．０％）でのおよそ２倍の頻度（３０．６％）で報告された（表１１を参照されたい）。
しかし、「ＡＦ群」内において報告されている下痢の全体的レベルは、「非ＡＦ群」と比較してやはり上昇した（表１１を参照されたい、「プラセボ群」内で、「非ＡＦ群」における８％の下痢と比較して「ＡＦ群」における１６％が下痢；「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩ群のＣｏｍｐ．」内で、「非ＡＦ群」における１６．７％の下痢と比較して、「ＡＦ群」における３０．６％が下痢）。
「非ＡＦ群」のうち、下痢は、「活性剤群」では、対応する「プラセボ群」（８％）でのおよそ２倍の頻度（１６．７％）で報告された（表１１を参照されたい）。「ＡＦ群」のうち、やはり下痢は、「活性剤群」では、対応する「プラセボ群」（１６．０％）でのおよそ２倍の頻度（３０．６％）で報告された（表１１を参照されたい）。
しかし、「ＡＦ群」内において報告されている下痢の全体的レベルは、「非ＡＦ群」と比較してやはり上昇した（表１１を参照されたい、「プラセボ群」内で、「非ＡＦ群」における８％の下痢と比較して「ＡＦ群」における１６％が下痢；「Ｆｏｒｍ． ＩＩＩ群のＣｏｍｐ．」内で、「非ＡＦ群」における１６．７％の下痢と比較して、「ＡＦ群」における３０．６％が下痢）。
【0073】
結果として、１８ｍｇの用量で１日２回投与される式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、ＡＥである下痢の頻度増加を引き起こすとみられるが、抗線維化バックグラウンド薬物療法、詳細にはニンテダニブを用いたバックグラウンド薬物療法も、「ＡＦ群」における下痢の報告されているケースの頻度増加に著しく寄与するとみられる（「非ＡＦ群」と比較して）。
それにも関わらず、「ＡＦ群」内及び「非ＡＦ群」内で報告されている下痢のすべてのケースは、重篤な有害事象ではなかった（表１０を参照されたい）。
それにも関わらず、「ＡＦ群」内及び「非ＡＦ群」内で報告されている下痢のすべてのケースは、重篤な有害事象ではなかった（表１０を参照されたい）。
【0074】
報告されている下痢事象の大多数は、２件の中等度の下痢のケース（２．１％）及び１件の重度の下痢のケース（１．０％）を除いて軽度であり、それらの下痢のケースはいずれも男性で、且つニンテダニブバックグラウンド療法下における「ＡＦ群」の「活性剤群」で発生した。さらに１件の重度の下痢のケースは、ニンテダニブバックグラウンド療法下における「ＡＦ群」の「プラセボ群」で年齢６４歳の女性に発生した。
全体として、最も頻繁に報告されている中断に至るＡＥは下痢であり（ｎ＝４）、これらのケースはすべて、「ＡＦ群」の一部であり、ニンテダニブバックグラウンド薬物療法中であった。
すべての処置アーム内で報告されている下痢のケースで、下痢に関連する脱水のケースは観察されなかった。
すべての処置アームで、低カリウム血症のケースは報告されなかった。
全体として、最も頻繁に報告されている中断に至るＡＥは下痢であり（ｎ＝４）、これらのケースはすべて、「ＡＦ群」の一部であり、ニンテダニブバックグラウンド薬物療法中であった。
すべての処置アーム内で報告されている下痢のケースで、下痢に関連する脱水のケースは観察されなかった。
すべての処置アームで、低カリウム血症のケースは報告されなかった。
【0075】
胃腸障害（詳細には下痢）とは別に、すべての処置アームにわたって単独の有害事象のみが、一切特定のパターンなしで報告された（「ＡＦ群」及び「非ＡＦ群」において、「活性剤群」及び「プラセボ群」において）（表１１を参照されたい）。
【表11-1】
【表11-2】
【0076】
３．２．３．２ 「ＡＦ群」内における式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤の安全性／耐容性に関する結果（抗線維化バックグラウンド処置のタイプにより分離される）
一方では完全な「ＡＦ群」（表１１に示されている）での、また一方では、抗線維化バックグラウンド薬物療法としてニンテダニブを受けた「ＡＦ群」の一部（「ニンテダニブバックグラウンド薬物療法群」）での、及びピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けた「ＡＦ群」の一部（「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法群」）（表１４に示されているように）での「胃腸障害」ＡＥの頻度に関して、詳細にはＡＥ「下痢」の頻度に関しての結果を比較すると、「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法群」は、明らかにより少ない頻度のＡＥ「胃腸障害」を示すことが明白になった：
●「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」での完全「ＡＦ群」において、患者の３６．７％が、胃腸障害を経験した（表１１を参照されたい）
●「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」での「ニンテダニブバックグラウンド薬物療法部分群」において、患者の４６．２％が、胃腸障害を経験した（表１４を参照されたい）
また、
「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」での「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法部分群」において、患者の２６．１％のみが、胃腸障害を経験した（表１４を参照されたい）
比較できる結果は、「ＡＦ群」のそれぞれの「プラセボ群」から見出され得る：
●「プラセボアーム」において、完全「ＡＦ群」では、患者の３２．０％が、胃腸障害を経験した（表１１を参照されたい）
●「プラセボアーム」において、「ニンテダニブバックグラウンド薬物療法部分群」では、患者の４１．２％が、胃腸障害を経験した（表１４を参照されたい）
また、
「プラセボアーム」において、「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法部分群」では、患者の１２．５％のみが、胃腸障害を経験した（表１４を参照されたい）。
一方では完全な「ＡＦ群」（表１１に示されている）での、また一方では、抗線維化バックグラウンド薬物療法としてニンテダニブを受けた「ＡＦ群」の一部（「ニンテダニブバックグラウンド薬物療法群」）での、及びピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けた「ＡＦ群」の一部（「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法群」）（表１４に示されているように）での「胃腸障害」ＡＥの頻度に関して、詳細にはＡＥ「下痢」の頻度に関しての結果を比較すると、「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法群」は、明らかにより少ない頻度のＡＥ「胃腸障害」を示すことが明白になった：
●「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」での完全「ＡＦ群」において、患者の３６．７％が、胃腸障害を経験した（表１１を参照されたい）
●「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」での「ニンテダニブバックグラウンド薬物療法部分群」において、患者の４６．２％が、胃腸障害を経験した（表１４を参照されたい）
また、
「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」での「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法部分群」において、患者の２６．１％のみが、胃腸障害を経験した（表１４を参照されたい）
比較できる結果は、「ＡＦ群」のそれぞれの「プラセボ群」から見出され得る：
●「プラセボアーム」において、完全「ＡＦ群」では、患者の３２．０％が、胃腸障害を経験した（表１１を参照されたい）
●「プラセボアーム」において、「ニンテダニブバックグラウンド薬物療法部分群」では、患者の４１．２％が、胃腸障害を経験した（表１４を参照されたい）
また、
「プラセボアーム」において、「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法部分群」では、患者の１２．５％のみが、胃腸障害を経験した（表１４を参照されたい）。
【0077】
「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」でのＡＥ「下痢」の状況を分析すると、まったく同じ傾向が観察できる：
●「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」において、完全「ＡＦ群」では、患者の３０．６％が、下痢を経験した（表１１を参照されたい）
●「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」において、「ニンテダニブバックグラウンド薬物療法部分群」では、患者の４６．２％が、下痢を経験した（表１４を参照されたい）
また、
「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」において、「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法部分群」では、患者の１３．０％のみが、下痢を経験した（表１４を参照されたい）
また、それぞれの「プラセボアーム」については：
●「プラセボアーム」において、完全「ＡＦ群」では、患者の１６．０％が、下痢を経験した（表１１を参照されたい）
●「プラセボアーム」において、「ニンテダニブバックグラウンド薬物療法部分群」では、患者の２３．５％が、下痢を経験した（表１４を参照されたい）
また、
「プラセボアーム」での「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法部分群」では、下痢を経験した患者は実に０％であった（表１４を参照されたい）。
●「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」において、完全「ＡＦ群」では、患者の３０．６％が、下痢を経験した（表１１を参照されたい）
●「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」において、「ニンテダニブバックグラウンド薬物療法部分群」では、患者の４６．２％が、下痢を経験した（表１４を参照されたい）
また、
「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．アーム」において、「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法部分群」では、患者の１３．０％のみが、下痢を経験した（表１４を参照されたい）
また、それぞれの「プラセボアーム」については：
●「プラセボアーム」において、完全「ＡＦ群」では、患者の１６．０％が、下痢を経験した（表１１を参照されたい）
●「プラセボアーム」において、「ニンテダニブバックグラウンド薬物療法部分群」では、患者の２３．５％が、下痢を経験した（表１４を参照されたい）
また、
「プラセボアーム」での「ピルフェニドンバックグラウンド薬物療法部分群」では、下痢を経験した患者は実に０％であった（表１４を参照されたい）。
【0078】
ピルフェニドンが、抗線維化バックグラウンド薬物療法として使用されるケースにおける、ＡＥである胃腸障害、詳細にはＡＥである下痢に対する減少傾向のこの傾向（抗線維化バックグラウンド薬物療法としてのニンテダニブと比較して）は、トライアル薬物の中断に至る有害事象の頻度／パーセンテージが示されている表１５からも裏付けられる。表１５から、「活性剤アーム」（「式ＩＩＩの化合物」）における「ＡＦ群」内では、１８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の式ＩＩＩの化合物と、バックグラウンド薬物療法としてのニンテダニブの組合せにより、以下に至ることは明白である
●ＡＥである胃腸障害によるトライアル処置の中断４（１５．４％）件
及び
●下痢のＡＥによるトライアル処置の中断３（１１．５％）件
●ＡＥである胃腸障害によるトライアル処置の中断４（１５．４％）件
及び
●下痢のＡＥによるトライアル処置の中断３（１１．５％）件
【0079】
一方、１８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の式ＩＩＩの化合物と、バックグラウンド薬物療法としてのピルフェニドンの組合せにより、トライアル処置はまったく中断に至らなかった（表１５を参照されたい）。ピルフェニドンをバックグラウンド薬物療法として使用したすべての処置アームにおいて（それぞれの「活性剤群」及び「プラセボ群」において、を意味する）、何らかの胃腸のＡＥによりトライアル処置を中断する単独のケースは、記録されなかった（表１５を参照されたい）。したがって、１８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の式ＩＩＩの化合物、及びバックグラウンド処置としてのピルフェニドンを用いた組合せ処置（認可されている用量で）は、１８ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．の式ＩＩＩの化合物、及びバックグラウンド処置としてのニンテダニブ（認可されている用量で）を用いた組合せ処置と比較して、ＡＥである胃腸障害の頻度減少及び重症度の低下、詳細には、ＡＥである下痢の頻度減少及び重症度の低下を伴い得る。
【0080】
【表12】
【0081】
【表13】
【0082】
【表14-1】
【表14-2】
【0083】
【表15】
【0084】
４．結論
臨床トライアルの「非ＡＦ群」の結果から、抗線維化バックグラウンド薬物療法なしで、１８ｍｇの用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与された式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、１２週間の処置期間、ＩＰＦ－患者においてＦＶＣの減退を実質的に遅くするという仮説が裏付けられる（「非ＡＦ群」：「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．（＝活性剤）群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は＋６．１ｍｌであり；それぞれの「プラセボ群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、－９５．６ｍｌである（表５、図１を参照されたい））。
「非ＡＦ群」では、これにより、「活性剤群」と「プラセボ群」との間での、ＦＶＣにおけるベースラインから１２週目までの変化の間に調整平均の差１０１．７２ｍｌが生じ、このため、アンチフィボティック（ａｎｔｉｆｉｂｏｔｉｃ）バックグラウンド処置なしで、ＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ患者に１８ｍｇの用量で１日２回投与された式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、ＰＦ－ＩＬＤ患者、好ましくはＩＰＦ患者の処置に高い治療効能を示すという仮説が裏付けられる（表５、図１を参照されたい）。
臨床トライアルの「非ＡＦ群」の結果から、抗線維化バックグラウンド薬物療法なしで、１８ｍｇの用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与された式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、１２週間の処置期間、ＩＰＦ－患者においてＦＶＣの減退を実質的に遅くするという仮説が裏付けられる（「非ＡＦ群」：「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．（＝活性剤）群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は＋６．１ｍｌであり；それぞれの「プラセボ群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、－９５．６ｍｌである（表５、図１を参照されたい））。
「非ＡＦ群」では、これにより、「活性剤群」と「プラセボ群」との間での、ＦＶＣにおけるベースラインから１２週目までの変化の間に調整平均の差１０１．７２ｍｌが生じ、このため、アンチフィボティック（ａｎｔｉｆｉｂｏｔｉｃ）バックグラウンド処置なしで、ＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ患者に１８ｍｇの用量で１日２回投与された式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、ＰＦ－ＩＬＤ患者、好ましくはＩＰＦ患者の処置に高い治療効能を示すという仮説が裏付けられる（表５、図１を参照されたい）。
【0085】
一方、「活性剤群」の患者１名のみ（２．１％）は、「非ＡＦアーム」の「プラセボ群」の患者なし（０％）と比較して、トライアルの中断に至る胃腸障害を経験した（表１５を参照されたい）。
「ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けたＡＦ群」の一部の結果により、抗線維化バックグラウンド薬物療法としてのニンテダニブと組み合わせて、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１８ｍｇの用量で投与される式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、ニンテダニブ単体を用いた処置と比較して、１２週間の処置期間、ＩＰＦ－患者においてＦＶＣの減退を実質的に遅くする（「バックグラウンド薬物療法としてのニンテダニブを用いたＡＦ群」：「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．（＝活性剤）群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、＋２３．４１ｍｌであり；それぞれの「プラセボ群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は－８２．０１ｍｌである（表７、図３を参照されたい））という仮説が裏付けられる。
「ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けたＡＦ群」の一部の結果により、抗線維化バックグラウンド薬物療法としてのニンテダニブと組み合わせて、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、１８ｍｇの用量で投与される式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、ニンテダニブ単体を用いた処置と比較して、１２週間の処置期間、ＩＰＦ－患者においてＦＶＣの減退を実質的に遅くする（「バックグラウンド薬物療法としてのニンテダニブを用いたＡＦ群」：「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．（＝活性剤）群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、＋２３．４１ｍｌであり；それぞれの「プラセボ群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は－８２．０１ｍｌである（表７、図３を参照されたい））という仮説が裏付けられる。
【0086】
これにより、「ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けたＡＦ群」では、「活性剤群」と「プラセボ群」との間での、ＦＶＣにおけるベースラインから１２週目までの変化の間に調整平均の差１０５．４３ｍｌが生じる（表７、図３を参照されたい）。
これにより、１日２回投与される１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤及びニンテダニブの組合せ（認可されている用量及び投与レジメンで投与される）が、並外れて高い治療効能を引き起こし得るという仮説が裏付けられる。
一方、「ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド薬物療法として用いたＡＦアーム」の「プラセボ群」の患者なし（０％）と比較して、「活性剤群」の患者４名（１５．４％）は、トライアル処置の中断に至るＡＥとして胃腸障害を経験し、これらの患者４名のうち３名は、トライアル処置の中断に至るＡＥである下痢を経験した（表１５を参照されたい）。
これにより、１日２回投与される１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤及びニンテダニブの組合せ（認可されている用量及び投与レジメンで投与される）が、並外れて高い治療効能を引き起こし得るという仮説が裏付けられる。
一方、「ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド薬物療法として用いたＡＦアーム」の「プラセボ群」の患者なし（０％）と比較して、「活性剤群」の患者４名（１５．４％）は、トライアル処置の中断に至るＡＥとして胃腸障害を経験し、これらの患者４名のうち３名は、トライアル処置の中断に至るＡＥである下痢を経験した（表１５を参照されたい）。
【0087】
「ピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けたＡＦ群」の結果により、抗線維化バックグラウンド薬物療法としてのピルフェニドンと組み合わせて、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与される１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、ピルフェニドン単体を用いた処置と比較して、１２週間の処置期間、ＩＰＦ－患者においてＦＶＣ減退を実質的に遅くする（「ピルフェニドンをバックグラウンド薬物療法として用いたＡＦ群」：
「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．（＝活性剤）群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、－１８．６７ｍｌであり；それぞれの「プラセボ群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、－８０．０６ｍｌである（表７、図４を参照されたい））という仮説が裏付けられる。
これにより、「ピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けたＡＦ群」で、「活性剤群」と「プラセボ群」の間での、ＦＶＣにおけるベースラインから１２週目までの変化の間に調整平均の差６１．３０ｍｌが生じる（表７、図４を参照されたい）。
「ｆｏｒｍ． ＩＩＩのＣｏｍｐ．（＝活性剤）群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、－１８．６７ｍｌであり；それぞれの「プラセボ群」では、１２週間後、ＦＶＣにおけるベースラインからの変化は、－８０．０６ｍｌである（表７、図４を参照されたい））という仮説が裏付けられる。
これにより、「ピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けたＡＦ群」で、「活性剤群」と「プラセボ群」の間での、ＦＶＣにおけるベースラインから１２週目までの変化の間に調整平均の差６１．３０ｍｌが生じる（表７、図４を参照されたい）。
【0088】
一方、「活性剤群」も「プラセボ群」も、「ピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド薬物療法として用いたＡＦアーム」の単独の患者は、トライアルの中断に至る胃腸障害を経験しなかった（表１５を参照されたい）。
同時に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤を１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与すると、すべての処置アームで（「非ＡＦ群」及び「ＡＦ群」で）有害事象「胃腸障害」の頻度、詳細にはＡＥ「下痢」の頻度が増加した。
しかし、「ＡＦ群」のうち、報告されている有害事象である胃腸障害の頻度及び重症度、詳細には報告されている有害事象である下痢の頻度及び重症度は、使用される抗線維化バックグラウンド薬物療法の種類に強く依存していた。ピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けたＩＰＦ－患者では、ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド処置として受けたＩＰＦ－患者と比較して、有害事象である胃腸障害、詳細には有害事象である下痢が少ない頻度で記録され、少ない頻度でトライアル処置の中断に至った（表１４及び１５を参照されたい）。
同時に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤を１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与すると、すべての処置アームで（「非ＡＦ群」及び「ＡＦ群」で）有害事象「胃腸障害」の頻度、詳細にはＡＥ「下痢」の頻度が増加した。
しかし、「ＡＦ群」のうち、報告されている有害事象である胃腸障害の頻度及び重症度、詳細には報告されている有害事象である下痢の頻度及び重症度は、使用される抗線維化バックグラウンド薬物療法の種類に強く依存していた。ピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けたＩＰＦ－患者では、ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド処置として受けたＩＰＦ－患者と比較して、有害事象である胃腸障害、詳細には有害事象である下痢が少ない頻度で記録され、少ない頻度でトライアル処置の中断に至った（表１４及び１５を参照されたい）。
【0089】
ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けたＩＰＦ－患者では、有害事象である胃腸障害、詳細には有害事象である下痢を頻繁に記録し、いくつかのケースでは、トライアル処置の中断にも至った（表１４及び１５を参照されたい）。しかし、ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド薬物療法として受けたＩＰＦ－患者は、ピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド処置として受けたＩＰＦ－患者より良好な治療効能を示した。
結果として、提示されたフェーズＩＩトライアルの「ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド処置として用いたＡＦ群」での結果により、ニンテダニブバックグラウンド処置（ニンテダニブについて認可されている用量及び投与レジメン（好ましくは１５０ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．又は１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．で））と組み合わせた、１８ｍｇの用量で１日２回の式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤により、許容できる耐容性及び安全性プロファイルと組み合わせた（許容できる服薬遵守につながる）、優れた治療効能が生じ得る仮説が裏付けられる。ニンテダニブ、及び１８ｍｇの用量で１日２回投与される式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤の組合せは、したがって詳細には、胃腸障害、詳細には下痢に対する傾向若しくは素因を有さない、又は、ＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ処置歴において、これまでに胃腸障害による、詳細には下痢による問題を経験していないＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ－患者に好適になり得る。
結果として、提示されたフェーズＩＩトライアルの「ニンテダニブを抗線維化バックグラウンド処置として用いたＡＦ群」での結果により、ニンテダニブバックグラウンド処置（ニンテダニブについて認可されている用量及び投与レジメン（好ましくは１５０ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．又は１００ｍｇ ｂ．ｉ．ｄ．で））と組み合わせた、１８ｍｇの用量で１日２回の式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤により、許容できる耐容性及び安全性プロファイルと組み合わせた（許容できる服薬遵守につながる）、優れた治療効能が生じ得る仮説が裏付けられる。ニンテダニブ、及び１８ｍｇの用量で１日２回投与される式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤の組合せは、したがって詳細には、胃腸障害、詳細には下痢に対する傾向若しくは素因を有さない、又は、ＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ処置歴において、これまでに胃腸障害による、詳細には下痢による問題を経験していないＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ－患者に好適になり得る。
【0090】
結果として、提示されたフェーズＩＩトライアルの「ピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド処置として用いたＡＦ群」での結果により、ピルフェニドンバックグラウンド処置（ピルフェニドンについて認可されている用量及び投与レジメンで、好ましくは一日用量８０１ｍｇ～２４０３ｍｇになる用量及び投与レジメンで）と組み合わせた、１８ｍｇの用量で１日２回の式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、優れた耐容性及び安全性プロファイルと組み合わせた（患者の優れた遵守につながる）満足できる治療効能を引き起こし得る仮説が裏付けられる。ピルフェニドン、及び１８ｍｇの用量で１日２回投与される式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤の組合せは、したがって詳細には、胃腸障害、詳細には下痢に対する素因若しくは傾向を有する、又は、ＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ処置歴において、これまでに胃腸障害による、詳細には下痢による問題を経験したＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ－患者に好適になり得る。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【手続補正書】
【提出日】2024-05-24
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
本質的に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤と、【化1】
【請求項2】
１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項3】
フィルム－コーティング錠である、請求項１又は２に記載の経口医薬組成物。
【請求項4】
本質的に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤と、任意に、１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤とからなる、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用であって、【化2】
【請求項5】
進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項４に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
【請求項6】
経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、請求項４又は５に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
【請求項7】
式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を１８ｍｇの用量で唯一の活性剤として含み、【化3】
【請求項8】
進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項７に記載の経口医薬組成物。
【請求項9】
フィルム－コーティング錠である、請求項７又は８に記載の経口医薬組成物。
【請求項10】
式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を１８ｍｇの用量で唯一の活性剤として含み、１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでもよい、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用であって、【化4】
【請求項11】
進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１０に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
【請求項12】
経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、請求項１０又は１１に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
【手続補正2】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【0090】
結果として、提示されたフェーズＩＩトライアルの「ピルフェニドンを抗線維化バックグラウンド処置として用いたＡＦ群」での結果により、ピルフェニドンバックグラウンド処置（ピルフェニドンについて認可されている用量及び投与レジメンで、好ましくは一日用量８０１ｍｇ～２４０３ｍｇになる用量及び投与レジメンで）と組み合わせた、１８ｍｇの用量で１日２回の式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤は、優れた耐容性及び安全性プロファイルと組み合わせた（患者の優れた遵守につながる）満足できる治療効能を引き起こし得る仮説が裏付けられる。ピルフェニドン、及び１８ｍｇの用量で１日２回投与される式ＩＩＩのＰＤＥ４－阻害剤の組合せは、したがって詳細には、胃腸障害、詳細には下痢に対する素因若しくは傾向を有する、又は、ＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ処置歴において、これまでに胃腸障害による、詳細には下痢による問題を経験したＰＦ－ＩＬＤ／ＩＰＦ－患者に好適になり得る。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕本質的に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤と、
任意に、１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤とからなる、１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者の処置に使用するための経口医薬組成物であって、患者に１日２回投与される、経口医薬組成物。
〔２〕１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔１〕に記載の経口医薬組成物。
〔３〕フィルム－コーティング錠である、前記〔１〕又は〔２〕の少なくとも１項に記載の経口医薬組成物。
〔４〕本質的に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤と、任意に、１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤とからなる、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用であって、
経口医薬組成物が、患者に１日２回投与される、使用。
〔５〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔４〕に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
〔６〕経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、前記〔４〕又は〔５〕の少なくとも１項に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
〔７〕式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を１８ｍｇの用量で唯一の活性剤として含み、
１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでもよい、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物であって、患者に１日２回投与される、経口医薬組成物。
〔８〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔７〕に記載の経口医薬組成物。
〔９〕フィルム－コーティング錠である、前記〔７〕又は〔８〕の少なくとも１項に記載の経口医薬組成物。
〔１０〕式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を１８ｍｇの用量で唯一の活性剤として含み、１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでもよい、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用であって、
経口医薬組成物が、患者に１日２回投与される、使用。
〔１１〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔１０〕に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
〔１２〕経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、前記〔１０〕又は〔１１〕の少なくとも１項に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
〔１３〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置する方法であって、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を唯一の活性剤として１８ｍｇの用量で含み、
１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでもよい経口医薬組成物を患者に１日２回投与するステップを含む、方法。
〔１４〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、前記〔１３〕又は〔１４〕の少なくとも１項に記載の方法。
〔１６〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置する方法であって、本質的に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤と、
任意に、１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤とからなる経口医薬組成物を患者に１日２回投与するステップを含む、方法。
〔１７〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、前記〔１６〕又は〔１７〕の少なくとも１項に記載の方法。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕本質的に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤と、
〔２〕１種又は複数の進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔１〕に記載の経口医薬組成物。
〔３〕フィルム－コーティング錠である、前記〔１〕又は〔２〕の少なくとも１項に記載の経口医薬組成物。
〔４〕本質的に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤と、任意に、１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤とからなる、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用であって、
〔５〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔４〕に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
〔６〕経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、前記〔４〕又は〔５〕の少なくとも１項に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
〔７〕式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を１８ｍｇの用量で唯一の活性剤として含み、
〔８〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔７〕に記載の経口医薬組成物。
〔９〕フィルム－コーティング錠である、前記〔７〕又は〔８〕の少なくとも１項に記載の経口医薬組成物。
〔１０〕式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を１８ｍｇの用量で唯一の活性剤として含み、１種又は複数の医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでもよい、進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置するための経口医薬組成物を製造するための、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用であって、
〔１１〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔１０〕に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
〔１２〕経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、前記〔１０〕又は〔１１〕の少なくとも１項に記載の式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤の使用。
〔１３〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置する方法であって、式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤を唯一の活性剤として１８ｍｇの用量で含み、
〔１４〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、前記〔１３〕又は〔１４〕の少なくとも１項に記載の方法。
〔１６〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）に罹患した患者を処置する方法であって、本質的に、１８ｍｇの式ＩＩＩのＰＤＥ４Ｂ－阻害剤と、
〔１７〕進行性線維化を伴う間質性肺疾患（ＰＦ－ＩＬＤ）が、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、前記〔１６〕に記載の方法。
〔１８〕経口医薬組成物が、フィルム－コーティング錠である、前記〔１６〕又は〔１７〕の少なくとも１項に記載の方法。
【国際調査報告】