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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-19
(54)【発明の名称】阻害剤化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 209/44 20060101AFI20241112BHJP
A61K 31/4035 20060101ALI20241112BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20241112BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20241112BHJP
A61K 31/472 20060101ALI20241112BHJP
C07D 217/06 20060101ALI20241112BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241112BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241112BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241112BHJP
【ＦＩ】
C07D209/44 CSP
A61K31/4035
A61K31/5377
A61K31/496
A61K31/472
C07D217/06
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P43/00 121
A61K45/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024531696
(86)(22)【出願日】2022-11-28
(85)【翻訳文提出日】2024-07-26
(86)【国際出願番号】 GB2022053006
(87)【国際公開番号】W WO2023094834
(87)【国際公開日】2023-06-01
(31)【優先権主張番号】2117224.2
(32)【優先日】2021-11-29
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＲＩＴＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】522288821
【氏名又は名称】ネオフォア・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＯＰＨＯＲＥ ＬＩＭＩＴＥＤ
(74)【代理人】
【識別番号】100099623
【弁理士】
【氏名又は名称】奥山 尚一
(74)【代理人】
【識別番号】100125380
【弁理士】
【氏名又は名称】中村 綾子
(74)【代理人】
【識別番号】100142996
【弁理士】
【氏名又は名称】森本 聡二
(74)【代理人】
【識別番号】100166268
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 祐
(74)【代理人】
【識別番号】100180231
【弁理士】
【氏名又は名称】水島 亜希子
(72)【発明者】
【氏名】ブラッグ，ジュリアン
(72)【発明者】
【氏名】ドライスデール，マーティン
(72)【発明者】
【氏名】クラーク，デイヴィッド
(72)【発明者】
【氏名】ウィンシップ，ポール
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084AA19
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC202
4C084ZC751
4C084ZC752
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC10
4C086BC30
4C086BC73
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA12
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、ＤＮＡミスマッチ修復（ＭＭＲ）プロセスの構成成分であるＰＭＳ２タンパク質を標的にする式（ＩＩ）の化合物に関する。
【化１】
［式中、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、それぞれ、本明細書にて定義する通りである。］。本発明はまた、これらの化合物の調製のための方法、それらを含む医薬組成物、および増殖性障害、例えば、がん、ならびにＰＭＳ２活性に関連付けられる他の疾患または状態の治療におけるそれらの使用に関する。
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
以下の構造式（ＩＩ）：【化1】
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～６Ｃ）アルキル、（１～６Ｃ）ハロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～６Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ５ｂで場合により置換され；ここで、各Ｒ５ａは、ハロゲンまたは（１～４Ｃ）アルコキシから独立に選択され、各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、（１～６Ｃ）アルキル、（１～６Ｃ）ハロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環であるか、または、
以下の式（Ａ）による構造を有する基：
【化2】
Ｒ７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され；ここで、Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（１～３Ｃ）ハロアルキル、または（１～３Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。）であり；
Ｙ１は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＨＲｙ２ａ－であり、Ｒｙ２ａは、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され；
Ｙ２は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＲｙ２ａ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨＲｙ２ｂ－、または－ＣＨＲｙ２ａ－ＣＨ２－であり；Ｒｙ２ａは、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され、Ｒｙ２ｂは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され；
Ａ１は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ１０またはＣＲ１２から選択され；
Ａ２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ１０またはＣＲ１２から選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４から選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個が、ＣＲ１０であり；
Ｒ１０は、以下の式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の基：
【化3】
【化4】
Ｒ１１Ａは、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、以下の式（Ａ）または（Ｂ）の基：
【化5】
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換され；
Ｒ１１Ｄは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｈ基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシまたは（１～３Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換され；
Ｒ１１Ｅは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルまたは（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている。）である。）であり；
Ｒ１２は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択されるか、または、
Ｒ１２は、－（ＣＨＲｐ）ｆ－Ｚ１２
（式中、Ｒｐは、水素またはメチルであり；
ｆは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２０、－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２または－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり；
Ｒ２０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｑ）ｅ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－フェニル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｑ）ｅ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｑは、水素またはメチルであり、ｅは、０または１であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｒ）ｄ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－フェニル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｒ）ｄ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｒは、水素またはメチルであり、ｄは、０または１であるか；または、
Ｒ２１およびＲ２２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｓ）ｃ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－フェニル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｓ）ｃ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｓは、水素またはメチルであり、ｃは、０または１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３もしくはＲ２４またはＲ２１およびＲ２２が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；または
Ｒ１３は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択されるか、または、
Ｒ１３は、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
（式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１３は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７または－ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９であり；
Ｒ２５は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｎ）ｉ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－フェニル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｍ）ｊ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－フェニル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であるか；または、
Ｒ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２９は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｌ）ｋ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－フェニル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｌ）ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８もしくはＲ２９またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
Ｒ１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択されるか、または、
Ｒ１４は、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
（式中、Ｒｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１４は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であるか、または、
Ｒ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～４Ｃ）アルキル、または、
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立に選択され、
（式中、Ｌ１は、存在しないか、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しないか、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４ａ－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４ａ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、（２～４Ｃ）アルキニル、または（３～６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択される。）］
を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項2】
以下の構造式（Ｉ）：【化6】
【請求項3】
以下の、式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－Ｖ、Ｉ－ＶＩ、Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩ、Ｉ－ＸＩＩ、Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩおよびＩ－ＸＶＩＩＩ：【化7】
【請求項4】
（式ＩＩのサブ－定義である）式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶまたはＩＩ－ＶＩ：【化8】
【請求項5】
Ｒ６が、（１～６Ｃ）アルキル、（１～６Ｃ）ハロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から６－員のヘテロシクリル環であるか、または、以下の式（Ａ）による構造を有する基：
【化9】
Ｒ７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、フェニル、４－から６－員のヘテロシクリル、または５－もしくは６－員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され；
各Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（１～３Ｃ）ハロアルキル、または（１～３Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。］
である、請求項１～４のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項6】
Ｒ６が、以下の式（Ａ）による構造を有する基：【化10】
Ｒ７は、水素またはメチルであり；
ｎは１であり；
Ｒ８は、シクロヘキシル、フェニル、６－員のヘテロシクリル、またはピリジルであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され；各Ｒ９は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシからなる群から独立して選択される。］
である、請求項１～５のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項7】
Ｙ１が、－ＣＨ２－である、請求項１～６のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項8】
Ｙ２が、－ＣＨ２－、－ＣＨＲｙ２ａ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨＲｙ２ｂ－、または－ＣＨＲｙ２ａ－ＣＨ２－であり；Ｒｙ２ａが、ハロ、メチルまたはヒドロキシメチルから選択され、Ｒｙ２ｂが、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択される、請求項１～７のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項9】
Ｙ１が、－ＣＨ２－であり、Ｙ２が、－ＣＨ２－である、請求項１～８のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項10】
Ａ２、Ａ３またはＡ４が、次のオプション：（ｉ）Ａ１が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３が、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ４が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４から選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個が、ＣＲ１０である；
（ｉｉ）Ａ１が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４が、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個が、ＣＲ１０である；
（ｉｉｉ）Ａ１が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２が、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３が、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ４が、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個が、ＣＲ１０である；
（ｉｖ）Ａ１が、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２が、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３が、ＣＨであり；
Ａ４が、ＣＨであり；
ただし、
Ａ１およびＡ２のうちの１個のみが、ＣＲ１０であり得る；
（ｖ）Ａ１が、ＣＲ１０であり；
Ａ２が、ＣＨであり；
Ａ３が、ＣＨであり；
Ａ４が、ＣＨである；または
（ｖｉ）Ａ１が、ＣＨであり；
Ａ２が、ＣＲ１０であり；
Ａ３が、ＣＨであり；
Ａ４が、ＣＨである；
のうちの１つから選択される、請求項１または４～９のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項11】
Ａ２、Ａ３およびＡ４が、すべてＣＨである、またはＡ１、Ａ３およびＡ４が、すべてＣＨである、請求項１～１０のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項12】
Ｒ１０が、以下の式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の基：【化11】
【化12】
である、請求項１～１１のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項13】
Ｒ１０が、以下の基：【化13】
【化14】
のうちの１つである、請求項１～１２のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項14】
Ｒ１１Ａが、水素またはメチルである、請求項１～１２のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項15】
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃが、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇが、水素または（１～４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～４Ｃ）アルキル基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、または４、５もしくは６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され、前記４、５または６－員のＮ結合型複素環が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている、
請求項１～１４のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項16】
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方が、水素であり、他方が、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群から選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇが、水素または（１～２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～２Ｃ）アルキル基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシ、または４、５もしくは６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され、前記４、５または６－員のＮ結合型複素環が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～２Ｃ）アルキル、もしくは（１～２Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている、
請求項１～１５のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項17】
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方が、水素であり、他方が、水素、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群から選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇが、水素または（１～２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～２Ｃ）アルキル基が、クロロ、フルオロ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシ、または５もしくは６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され、前記５または６－員のＮ結合型複素環が、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～２Ｃ）アルキル、もしくは（１～２Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている、
請求項１～１６のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項18】
Ｒ１１Ｅが、（１～４Ｃ）アルキルであり、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、または４、５もしくは６－員のＮ結合型複素環で場合により置換され、前記４、５または６－員のＮ結合型複素環が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルもしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている、請求項１～１３のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項19】
Ｒ１１Ｅが、（１～４Ｃ）アルキルである、請求項１～１３のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項20】
Ｒ１１Ｄが：（ｉ）水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｈ基が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルキル、（４～６Ｃ）シクロアルコキシまたは（１～２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている；
（ｉｉ）Ｒ１１Ｄが、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｈ基が、ハロ、ヒドロキシ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（ｉｉｉ）Ｒ１１Ｄが、水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびエチルから選択され、任意のメチルまたはエチルが、クロロ、フルオロ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノまたは５－もしくは６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；または
（ｉｖ）Ｒ１１Ｄが、水素、フルオロまたはメチルから選択され、任意のメチルが、－ＮＭｅ２またはモルホリンから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている、
請求項１～１７のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項21】
Ｒ１２が：（ｉ）ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のフルオロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］；または
（ｉｉ）フルオロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ
から選択される、請求項１～２０のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項22】
Ｒ１３が、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択されるか、または、Ｒ１３が、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
［式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７であり；
Ｒ２５は、（１～４Ｃ）アルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［４から８－員のヘテロシクリル］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［４から８－員のヘテロシクリル］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であるか；または、Ｒ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換され；
Ｒａは、請求項１に記載の通りである。］
である、請求項１～２１のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項23】
（ｉ）Ｒ１４が、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択されるか、またはＲ１４が、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
［式中、Ｒｋは、水素であり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［４から８－員のヘテロシクリル］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［４から８－員のヘテロシクリル］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であるか、または、
Ｒ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素またはメチルであり；
Ｒ３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［４から８－員のヘテロシクリル］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換され；
Ｒａは、請求項１に記載の通りである。］である；または
（ｉｉ）Ｒ１４が、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］
から選択される、請求項１～２２のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項24】
（ｉ）各Ｒａが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～４Ｃ）アルキル、または－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１が、存在しないか、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１が、存在しないか、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４ａ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４ａが、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１が、水素、（１～４Ｃ）アルキル、または（３～６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択される；
（ｉｉ）各Ｒａが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１が、存在しないか、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１が、存在しないか、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４ａ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４ａが、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１が、水素、（１～２Ｃ）アルキル、または（３～６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択される；
（ｉｉｉ）各Ｒａが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１が、存在しないか、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１が、存在しないか、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４
ａ）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４ａ－からなる群から選択され、Ｒ１４ａが、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１が、水素または（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択される；
または
（ｉｖ）各Ｒａが、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１が、存在せず；
Ｘ１が、存在しないか、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、もしくは－ＮＲ１４ａ－からなる群から選択され、Ｒ１４ａが、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１が、水素または（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択される、
請求項１～２３のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項25】
化合物が、次の：Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－フルオロアクリルアミド；
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド；
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－フルオロアクリルアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド塩酸塩；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）ブタ－２－インアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロペンチルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］プロパ－２－エナミド；
Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－８－イル］プロパ－２－エナミド；
Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］プロパ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－８－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［２－（２－エトキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－（２－エトキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－Ｎ－メチルブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］オキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－（（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－（モルホリノメチル）アクリルアミド
のいずれか１つから選択される、請求項１～２４のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項26】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、請求項１～２５のうちいずれか１項に記載の、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項27】
（ｉ）療法における使用のための；（ｉｉ）がんの治療における使用のための；
（ｉｉｉ）化合物または医薬組成物が、別の抗がん剤（例えば、化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤、免疫刺激薬またはＤＮＡ損傷修復モジュレーター）と組み合わせて投与される、がんの治療における使用のための；
（ｉｖ）トリプレットリピート障害の治療における使用のための、
請求項１～２５のうちいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項２６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
［序文］
本発明は、ＰＭＳ２タンパク質活性の阻害剤として機能するいくつかの化合物に関する。特に、本発明に係る化合物は、ＰＭＳ２を阻害する共有結合剤として使用できる。したがって、本発明に係る化合物は、少なくとも部分的に、不適切なＰＭＳ２活性、例えば、がんにより媒介される疾患または状態を治療するために使用できる。本発明はさらに、化合物の使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明は、ＰＭＳ２タンパク質活性の阻害剤として機能するいくつかの化合物に関する。特に、本発明に係る化合物は、ＰＭＳ２を阻害する共有結合剤として使用できる。したがって、本発明に係る化合物は、少なくとも部分的に、不適切なＰＭＳ２活性、例えば、がんにより媒介される疾患または状態を治療するために使用できる。本発明はさらに、化合物の使用、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
がんは、細胞増殖の変化により引き起こされる。正確には、細胞を悪性にする、ならびに制御・調節されない方式で増殖させるものは、過去数十年にわたる集中的な研究の焦点である。こうした研究によって、かかる悪性病変を可能にする最重要な経路と関連する分子標的が同定されている。
【0003】
ミスマッチ修復（ＭＭＲ）は、ＤＮＡ複製、修復および組換え中、ならびに真核生物における減数分裂中および哺乳動物における免疫グロブリンの成熟／多様化中に大きな役割を果たす、高度に保存されたＤＮＡ修復経路である。ＭＭＲは、正常なＤＮＡ複製プロセス中に時折生じ得るＤＮＡ塩基ミスマッチおよび挿入／欠失（インデル）ループを補正することによって、すべての生物体におけるゲノム安定性を促進する。間違ったヌクレオチドが新たに合成されたＤＮＡ鎖に挿入されるおよびＤＮＡポリメラーゼのプルーフリーディング機能を回避する場合に、塩基対ミスマッチは起こる。原核生物および真核生物ゲノムを通して分布する高度に多型の短い反復ＤＮＡ配列であるマイクロサテライトと関連して、インデルループは、一般に生じる。通常、マイクロサテライトで、鋳型鎖およびプライマー鎖は、複製中、スリッページ（解離および再アニーリング）を起こしやすく、これは、ループ構造および鋳型鎖と新たに合成された鎖との間の反復単位の不調和な数を生成し得る。
【0004】
ＤＮＡミスマッチ修復は、ミスマッチに対する３’－または５’－の規定された鎖切断で開始する双方向の切り出しおよび再合成システムであり；その切り出しトラクト（excision tract）は、ミスマッチをちょうど超えたところまで伸長する。ＭＭＲは、４つのステップに分けることができる：１）ＭＳＨタンパク質によるミスマッチ認識；２）ミスマッチ認識シグナルを、ＤＮＡ鎖切断が始まるところと結びつけるＭＬＨ／ＰＭＳタンパク質の動員；３）誤ったＤＮＡ鎖の切り出し、および４）鋳型［１］として残りのＤＮＡ鎖を用いた切り出しギャップの再合成。ＭＭＲは、高度に保存された生物学的経路である。ヒトにおいて、ｈＭｕｔＳα（ＭＳＨ２－ＭＳＨ６）またはｈＭｕｔＳβ（ＭＳＨ２－ＭＳＨ３）によるミスマッチ認識によって、ＭＭＲ経路が開始される。ミスマッチ部位へのｈＭｕｔＳαまたはｈＭｕｔＳβの結合によって、ＭｕｔＬα（ＭＬＨ１－ＰＭＳ２）の動員がもたらされ、三元複合体が形成され、そのタンパク質－タンパク質、タンパク質－ＤＮＡ相互作用およびエンドヌクレアーゼ活性はＡＴＰ／ＡＤＰ補助因子によってモジュレートされる。増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）は、複製フォーク［１］の近傍へのＭＭＲタンパク質の動員においてある役割を果たし得る。ＰＣＮＡはまた、真核生物ＭｕｔＬαタンパク質における潜在型エンドヌクレアーゼ活性を活性化し得る。ＤＮＡの切断後、エキソヌクレアーゼ１（ＥＸＯ１）が、動員され、これによって、新たに合成されたＤＮＡ鎖が切り出され、ＤＮＡ切り出しギャップは、ＤＮＡポリメラーゼδ（Ｐｏｌδ）により再合成される。ＤＮＡ再合成が完全である場合、残りのニックは、ＤＮＡリガーゼにより連結されて、二本鎖［２］の完全性が回復される。この機能と整合して、ＭＭＲは、散発性がんを４０％まで減らす重要な腫瘍抑制因子経路である。さらに、ＭＭＲ遺伝子中の生殖細胞系列変異を有する個体は、がん素因状態を発現する。
【0005】
リンチ症候群（ＬＳ、遺伝性非ポリポーシス大腸がんと以前に命名された。）は、遺伝性結腸直腸がん（ＣＲＣ）の最も一般的な原因であり、全症例の２～５％を占めている。ＬＳはまた、いくつかの結腸外の部位、例えば、その中でもとりわけ、子宮内膜、卵巣、胃および小腸などでの悪性病変のリスクの増加を特徴とする［３］。ＬＳは、常染色体優性遺伝パターンを有し、ＭＭＲ遺伝子ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６またはＰＭＳ２における生殖細胞系列変異により引き起こされる。第２のヒットによって、野生型アレルが不活性化され、ＭＭＲ欠損がもたらされるまで、１種の野生型アレルから得られた遺伝子発現は、適切なＭＭＲ活性に十分である。
【0006】
先天性ミスマッチ修復遺伝子異常症（ＣＭＭＲＤ）症候群は、４つのＭＭＲ遺伝子、ＭＬＨ１、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６またはＰＭＳ２のうちの１つにおける両アレル性生殖細胞系列変異から生じる異なる小児がん素因症候群である。患者は、ＭＭＲ遺伝子のホモ接合の両アレルの変更またはヘテロ接合の変更を有し得る。
【0007】
ＭＭＲ－異常がんは、一般におよび通常、正常な細胞および他の腫瘍より速い速度でのＤＮＡ変異の蓄積を特徴とし；例えば、ＣＭＭＲＤ腫瘍は、一般に、超高度変異した表現型を有する（＞２５０置換変異／Ｍｂ）［４］。ＭＭＲ欠損はまた、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）と呼ばれる、マイクロサテライトの反復長の増加または減少をもたらす。４０％を超えるマイクロサテライト変異（ルーチン的に検査した５つのマイクロサテライトマーカーのうち２つ以上に陽性）を有するがんは、高頻度ＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｈ）として記載されている。ＭＳＩがない腫瘍は、マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）であり、４０％未満のマイクロサテライト変異（マイクロサテライト不安定性を示す５つのマーカーの１つ）を有するものは、低頻度ＭＳＩ（ＭＳＩ－Ｌ）である［５］。ＭＳＩ分析は、広く用いられるＭＭＲ－欠損腫瘍の診断バイオマーカーであり、ＭＳＩステータスは、コーディングマイクロサテライト内の挿入／欠失のために起こり得るフレームシフト（ＦＳ）突然変異の高い罹患率に関連している。タンパク質の下流機能を変更することに加え、ＦＳは、抗原プロセシングおよび提示のための基質として作用する新たなアミノ酸配列を創出し［６］、ＣＤ８＋Ｔ細胞の活性化（クラスＩ）およびＣＤ４＋Ｔ細胞の「ヘルパー」機能（クラスＩＩ）を刺激する。
【0008】
より多数のネオアンチゲンを有するがんは、より免疫監視の傾向があり、免疫療法への応答の可能性が高く［７］；より高いネオアンチゲン負荷は、全リンパ球の浸潤、ＴＩＬ、メモリーＴ細胞、および結腸直腸がんにおける生存と関連する［８、９］。この特徴は、免疫療法に基づいた治療戦略のための理論的根拠を裏付けている［６］。この概念と整合して、免疫チェックポイント阻害剤は現在、ＭＭＲ異常がんの治療における重要な治療の進歩を示している。ＰＤ－１の阻害剤；例えば、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）およびニボルマブ（オプジーボ）は、それらが示す有意な延命効果に基づいて、ＭＭＲ－ＤまたはＭＳＩ－Ｈ転移性ＣＲＣを伴う患者用に米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により承認されている。ＣＴＬＡ－４阻害剤イピリムマブ（ヤーボイ）は、化学療法で以前に治療したＭＭＲ－ＤまたはＭＳＩ－Ｈ ＣＲＣ患者の治療用のニボルマブと組み合わせて用いるために承認されている。重要なことに、ＦＤＡは、組織学的な腫瘍のタイプを問わず、ＭＭＲ－Ｄ／ＭＳＩ－Ｈがんにおけるペムブロリズマブの使用を承認した［１０］。
【0009】
免疫チェックポイント阻害剤への臨床応答は、腫瘍ネオアンチゲンの存在およびかかるネオアンチゲンを認識するＴ細胞の浸潤を要することが現在受け入れられている。より高いネオアンチゲン負荷は、黒色腫および非小細胞肺がんを伴う患者における、ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１遮断への応答と関連する［１１、１２、１３］。ネオアンチゲンの数はＴＭＢに関連付けられ、いくつかの大規模な研究によって、高ＴＭＢがいくつかの腫瘍のタイプ、例えば、尿路上皮癌［１４］、非小細胞肺がん［１５～１８］および小細胞肺がん［１９］などにおける、チェックポイント阻害剤応答の増強ならびに全生存期間の改善と相関することが確認されている。
【0010】
Ｇｅｒｍａｎｏらによって、最近、ＭＬＨ１のサイレンシングによるＭＭＲ不活性化がＴＭＢを増加させ、「動的変異プロファイル」をもたらし、インビトロおよびインビボでネオアンチゲンを持続的に再生させることが提案されている。これは、免疫監視機構を誘発し、特に、マウスモデルにおける免疫チェックポイント阻害と組み合わせて、腫瘍増殖の制御をもたらす［２０］。類似の結果が、ＭＳＨ２のサイレンシングにおいて観察されている［２１］。
【0011】
ＧｕａｎらおよびＬｕらは、ＭＬＨ１欠損が、サイトゾルＤＮＡの放出や、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路およびＩＦＮ－β産生の活性化をもたらすことを報告している。Ｇｕａｎらは、ＭＬＨ１の消失によって、ＤＮＡハイパー切り出し、ＲＰＡ消耗、染色体不安定性およびサイトゾルＤＮＡの蓄積をもたらすことを実証している［２２］。Ｌｕらは、ｃＧＡＳ ＳＴＩＮＧ経路によるサイトゾルＤＮＡのセンシングが、ＭＭＲ欠損腫瘍を有する患者における免疫療法の臨床的有用性に寄与することを報告している［２３］。これらの報告は、合わせると、ＭＭＲ活性を抑止することによって、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路の活性化によって有益な免疫活性化を誘発できるということが示唆されている。
【0012】
ＭＬＨ１およびＰＭＳ２は、一般にヘテロ二量体を形成し；ＭＬＨ１タンパク質の欠損は、典型的には、ＰＭＳ２タンパク質の同時欠損をもたらし、タンパク質の一方または両方がＭＭＲ機能およびｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路調節に必須であり得ることを示唆する。
【0013】
このように、抗－腫瘍免疫応答を復活させるＤＮＡ ＭＭＲの最重要な構成成分であるＰＭＳ２タンパク質を標的にする阻害剤の必要性を強調する、生物学的および臨床的な根拠がある。
【0014】
したがって、本発明は、単剤としてならびに免疫療法剤、他のＤＮＡ損傷応答経路モジュレーターおよび／または標準治療の化学療法剤と組み合わせて小分子を用いて、ＤＮＡ ＭＭＲ構成成分ＰＭＳ２に結合し、その機能をモジュレートすることによる、がんの治療のための方法を提供する。
【0015】
がん分野以外では、トリプレットリピート障害は、３０種を超えるヒト神経変性疾患および神経筋遺伝性疾患、例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）を含む。かかる障害は、ゲノムＤＮＡにおける単純な反復の伸長を特徴とする。これらの不安定な反復は、一般に、いくつかの遺伝子の異なる領域で見出されており、それらの伸長は、例えば、遺伝子産物の発現または特性を妨げることによって、またはスプライシングもしくはアンチセンス調節に影響することにより様々な機能欠失型および機能獲得型経路により疾患を引き起こすおそれがある。ＤＮＡ複製、減数分裂期組換え、転写、ＤＮＡ修復、およびクロマチンリモデリング中、エラーを含めた、いくつかの機構は、反復不安定性に寄与することが提案されており、これは、細胞周期の様々な段階で起こり得る。機能性ＭＭＲ経路が、マイクロサテライト配列の安定性を維持するために必要とされるという証拠があり：例えば、（ＣＡＧ反復を含有する）ヒトＨＤエクソン１のコピーを有するＭｓｈ２－／－トランスジェニックマウスでは、Ｍｓｈ２＋／＋ＨＤエクソン１マウスのカウンターパートと比較した場合、導入された（ＣＡＧ）ｎ反復の伸長の縮小が示される［２４］。
【0016】
このように、トリプレットリピート障害を治療するための、ＰＭＳ２を含む、ＤＮＡ ＭＭＲプロセスの構成成分を標的にする化合物がさらに必要とされている。本発明は、前述のものを念頭において見出されたものである。
［参照文献］
１．Martin-Lopez, J.V. and R. Fishel, The mechanism of mismatch repair and the functional analysis of mismatch repair defects in Lynch syndrome. Fam Cancer, 2013. 12(2): p. 159-68.
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４．Shlien, A., et al., Combined hereditary and somatic mutations of replication error repair genes result in rapid onset of ultra-hypermutated cancers. Nat Genet, 2015. 47(3): p. 257-62
５．Sehgal, R., et al., Lynch syndrome: an updated review. Genes (Basel), 2014. 5(3): p. 497-507
６．Willis, J.A., et al., Immune Activation in Mismatch Repair-Deficient Carcinogenesis: More Than Just Mutational Rate. Clin Cancer Res, 2019.
７．Gubin, M.M. and R.D. Schreiber, CANCER. The odds of immunotherapy success. Science, 2015. 350(6257): p. 158-9.
８．Kloor, M. and M. von Knebel Doeberitz, The Immune Biology of Microsatellite-Unstable Cancer. Trends Cancer, 2016. 2(3): p. 121-133.
９．Giannakis, M., et al., Genomic Correlates of Immune-Cell Infiltrates in Colorectal Carcinoma. Cell Rep, 2016. 17(4): p. 1206.
１０．Lemery, S., P. Keegan, and R. Pazdur, First FDA Approval Agnostic of Cancer Site - When a Biomarker Defines the Indication. N Engl J Med, 2017. 377(15): p. 1409-1412.
１１．Le, D.T., et al., PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med, 2015. 372(26): p. 2509-20.
１２．Rizvi, N.A., et al., Cancer immunology. Mutational landscape determines sensitivity to PD-1 blockade in non-small cell lung cancer. Science, 2015. 348(6230): p. 124-8.
１３．Van Allen, E.M., et al., Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma. Science, 2015. 350(6257): p. 207-211.
１４．Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2016. 387(10031): p. 1909-20.
１５．Hellmann, M.D., et al., Genomic Features of Response to Combination Immunotherapy in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancer Cell, 2018. 33(5): p. 843-852 e4.
１６．Rizvi, H., et al., Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing. J Clin Oncol, 2018. 36(7): p. 633-641.
１７．Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 376(25): p. 2415-2426.
１８．Hellmann, M.D., et al., Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med, 2018. 378(22): p. 2093-2104.
１９．Hellmann, M.D., et al., Tumor Mutational Burden and Efficacy of Nivolumab Monotherapy and in Combination with Ipilimumab in Small-Cell Lung Cancer. Cancer Cell, 2018. 33(5): p. 853-861 e4.
２０．Germano, G., et al., Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth. Nature, 2017. 552(7683): p. 116-120.
２１．Mandal, R., et al., Genetic diversity of tumors with mismatch repair deficiency influences anti-PD-1 immunotherapy response. Science, 2019. 364(6439): p. 485-491.
２２．Guan J., et al., MLH1 deficiency-triggered DNA hyperexcision by exonuclease 1 activates the cGAS-STING pathway. Cancer Cell. 2021, 39 (1), 109 - 121,
２３．Lu, C., et al. DNA sensing in mismatch repair-deficient tumor cells is essential for anti-tumor immunity. Cancer Cell. 2021, 39 (1), 96 - 108.
２４．Manley, K., et al., Msh2 deficiency prevents in vivo somatic instability of the CAG repeat in Huntington disease transgenic mice. Nat Genet, 1999. 23(4): p. 471-3.
［参照文献］
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３．Lynch, H.T., et al., Review of the Lynch syndrome: history, molecular genetics, screening, differential diagnosis, and medicolegal ramifications. Clin Genet, 2009. 76(1): p. 1-18.
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１３．Van Allen, E.M., et al., Genomic correlates of response to CTLA-4 blockade in metastatic melanoma. Science, 2015. 350(6257): p. 207-211.
１４．Rosenberg, J.E., et al., Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet, 2016. 387(10031): p. 1909-20.
１５．Hellmann, M.D., et al., Genomic Features of Response to Combination Immunotherapy in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancer Cell, 2018. 33(5): p. 843-852 e4.
１６．Rizvi, H., et al., Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death (PD)-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing. J Clin Oncol, 2018. 36(7): p. 633-641.
１７．Carbone, D.P., et al., First-Line Nivolumab in Stage IV or Recurrent Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2017. 376(25): p. 2415-2426.
１８．Hellmann, M.D., et al., Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. N Engl J Med, 2018. 378(22): p. 2093-2104.
１９．Hellmann, M.D., et al., Tumor Mutational Burden and Efficacy of Nivolumab Monotherapy and in Combination with Ipilimumab in Small-Cell Lung Cancer. Cancer Cell, 2018. 33(5): p. 853-861 e4.
２０．Germano, G., et al., Inactivation of DNA repair triggers neoantigen generation and impairs tumour growth. Nature, 2017. 552(7683): p. 116-120.
２１．Mandal, R., et al., Genetic diversity of tumors with mismatch repair deficiency influences anti-PD-1 immunotherapy response. Science, 2019. 364(6439): p. 485-491.
２２．Guan J., et al., MLH1 deficiency-triggered DNA hyperexcision by exonuclease 1 activates the cGAS-STING pathway. Cancer Cell. 2021, 39 (1), 109 - 121,
２３．Lu, C., et al. DNA sensing in mismatch repair-deficient tumor cells is essential for anti-tumor immunity. Cancer Cell. 2021, 39 (1), 96 - 108.
２４．Manley, K., et al., Msh2 deficiency prevents in vivo somatic instability of the CAG repeat in Huntington disease transgenic mice. Nat Genet, 1999. 23(4): p. 471-3.
【発明の概要】
【0017】
本発明の第１の態様によれば、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【0018】
本発明の更なる一態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と混合して、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【0019】
本発明の更なる一態様によれば、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＰＭＳ２活性を阻害する方法が提供され、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の有効量と、細胞を接触させるステップを含む。
【0020】
本発明の更なる一態様によれば、ＰＭＳ２活性が、かかる治療を必要とする患者に関連付けられる、疾患または障害を治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
【0021】
本発明の更なる一態様によれば、かかる治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
【0022】
本発明の更なる一態様によれば、かかる治療を必要とする患者においてがんを治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
【0023】
本発明の更なる一態様によれば、かかる治療を必要とする患者においてトリプレットリピート障害（例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ））を治療する方法が提供され、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
【0024】
本発明の更なる一態様によれば、療法における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。
【0025】
本発明の更なる一態様によれば、医薬品としての使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。
【0026】
本発明の更なる一態様によれば、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物が提供される。
【0027】
本発明の更なる一態様によれば、がんの治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。詳細な実施形態では、がんは、ヒトのがんである。
【0028】
本発明の更なる一態様によれば、トリプレットリピート障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。詳細な実施形態では、トリプレットリピート障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。
【0029】
本発明の更なる一態様によれば、ＰＭＳ２活性の阻害における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物が提供される。
【0030】
本発明の更なる一態様によれば、ＰＭＳ２活性に関連付けられる疾患または障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物が提供される。
【0031】
本発明の更なる一態様によれば、増殖性障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の使用が提供される。
【0032】
本発明の更なる一態様によれば、がんの治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の使用が提供される。
【0033】
本発明の更なる一態様によれば、トリプレットリピート障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の使用が提供される。詳細な実施形態では、トリプレットリピート障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。
【0034】
本発明の更なる一態様によれば、ＰＭＳ２活性の阻害のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の使用が提供される。
【0035】
本発明の更なる一態様によれば、ＰＭＳ２活性に関連付けられる疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の使用が提供される。
【0036】
本発明の更なる一態様によれば、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を調製するための方法が提供される。
【0037】
本発明の更なる一態様によれば、本明細書にて定義する化合物を調製する方法により得ることが可能な、またはそれにより得られる、またはそれにより直接得られる化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物が提供される。
【0038】
本発明の更なる一態様によれば、本明細書中に記載の合成方法のうちのいずれか１つにおける使用に適している、本明細書にて定義する、新規な中間体が提供される。
【0039】
本発明の上記で概略した態様において、増殖性障害は、適切には、がんであり、がんは、適切には、ヒトのがんである。詳細には、本発明に係る化合物は、任意のがんの治療に有用であり、ミスマッチ修復阻害および／またはｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路活性化は、有益である。任意の適当ながんが、標的とされ得る（例えば、腺様嚢胞癌、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調症、ベックウィズ・ウイーデマン症候群、胆管がん（胆管細胞癌）、バート－ホッグ－デュベ症候群、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、カーニー複合、中枢神経系腫瘍、子宮頚部がん、結腸直腸がん、カウデン病、頭蓋咽頭腫、線維形成性乳児神経節膠腫（desmoplastic infantile ganglioglioma）、脳室上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、眼がん、眼瞼がん、家族性腺腫性ポリポーシス、家族性ＧＩＳＴ、家族性悪性黒色腫、家族性非－ＶＨＬ淡明細胞型腎細胞癌、家族性膵がん、胆嚢がん、消化管間質腫瘍 － ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、頭頚部がん、遺伝性乳癌卵巣がん、遺伝性びまん性胃がん、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん、遺伝性混合ポリポーシス症候群、遺伝性膵炎、遺伝性乳頭状腎細胞癌、若年性ポリポーシス症候群、腎がん、涙腺腫瘍、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病、好酸球性白血病）、リー・フラウメニ症候群、肝がん、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、リンパ腫（ホジキン、非－ホジキン）、リンチ症候群、肥満細胞症、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性内分泌腺腫症１型および２型、多発性骨髄腫、ＭＵＴＹＨ（またはＭＹＨ）－関連ポリポーシス、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、神経内分泌腫瘍（例えば、胃腸管、肺または膵臓の）、神経線維腫症１型および２型、母斑性基底細胞癌症候群、口腔または中咽頭がん、骨肉腫、卵巣／ファロピウス管／腹膜がん、膵がん、副甲状腺がん、陰茎がん、ポイツ・ジェガース症候群、褐色細胞腫、傍神経節腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、カポジまたは軟部組織）、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、結節性硬化症、子宮がん、膣がん、フォンヒッペル・リンダウ症候群、外陰がん、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、ウェルナー症候群、ウィルムス腫瘍および色素性乾皮症）。目的とする特定のがんには、血液がん（Hematological cancer）、例えば、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を含む。）、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む。）、多発性骨髄腫、乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃－食道がん、神経内分泌がん、骨肉腫、前立腺がん、膵がん、小腸がん、膀胱がん、直腸がん、胆管細胞癌、ＣＮＳがん、甲状腺がん、頭頚部がん、食道がん、および卵巣がんが含まれる。
【0040】
本発明の一態様に関して、任意選択的な、適当な、および好ましい特徴を含む、特徴は、本発明の任意の他の一態様に関しての、任意選択的な、適当なおよび好ましい特徴を含む、特徴でもあり得る。
【発明を実施するための形態】
【0041】
［定義］
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される次の用語は、以下に記載されている次の意味を有する。
別段の記載がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される次の用語は、以下に記載されている次の意味を有する。
【0042】
「治療すること」または「治療」への言及には、予防ならびに状態の確立された症状の緩和が含まれることが理解されるものとする。したがって、状況、障害または状態を「治療すること」または状況、障害または状態の「治療」には、（１）状況、障害または状態に苦しみ得るまたはその素因になり得るが、状況、障害または状態の臨床または不顕性症状をいまだ経験していないまたは示していないヒトにおいて発現している、状況、障害または状態の臨床症状の出現を予防するまたは遅延させること、（２）状況、障害または状態を抑制すること、すなわち、（維持治療の場合には）疾患もしくはその再発の発現または少なくとも１つのその臨床または不顕性症状を停止する、減少させるまたは遅延させること、または（３）疾患を軽減するまたは減弱すること、すなわち、状況、障害もしくは状態またはその臨床もしくは不顕性症状のうちの少なくとも１つの後退をもたらすことが含まれる。
【0043】
「治療有効量」は、疾患を治療するために哺乳動物に投与する場合、疾患のためのかかる治療を行うのに十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療しようとする哺乳動物の疾患およびその重症度ならびに年齢、体重などに応じて変わる。例えば、ヒトまたは他の哺乳動物において、治療有効量が、実験室または臨床状況において実験的に決定できる、または治療有効量が、治療されようとする、ある特定の疾患および対象のための、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）または対応する外国の規制機関のガイドラインにより求められる量であり得るということが理解されるべきである。妥当な剤形、投与量、および投与経路の決定は、医薬および医学分野の当業者のレベルの範囲内であるということが理解されるべきである。
【0044】
「対象（複数可）」および「患者（複数可）」は、本初明細書にて単独でまたは１つもしくは複数の別の用語と併せて使用される場合、動物（例えば、哺乳動物）、特に、ヒトを指す。適切には、「対象（複数可）」および「患者（複数可）」は、非－ヒト動物（例えば、家畜もしくは家庭の愛玩動物）またはヒトであり得る。
【0045】
「薬学的に許容される」は、本初明細書にて単独でまたは１つもしくは複数の別の用語と併せて使用される場合、一般に、他の成分（例えば、配合物に関してなど）に化学的におよび／または物理的に適合する、および／または一般に、そのレシピエント（例えば、対象など）に生理的に適合する材料を指す。
【0046】
「アルキル」は、本明細書にて、直鎖および分枝鎖アルキル基が含まれる。個別のアルキル基への言及、例えば、「プロピル」は、直鎖バーションのみに特異的であり、個別の分枝鎖アルキル基への言及、例えば、「イソプロピル」は、分枝鎖バーションのみに特異的である。例えば、「（１～６Ｃ）アルキル」には、（１～４Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルキル、プロピル、イソプロピルおよびｔ－ブチルが含まれる。
【0047】
「（ｍ～ｎＣ）」または「（ｍ～ｎＣ）基」は、単独でまたは接頭辞として用いられ、ｍ～ｎ個の炭素原子を有する任意の基を指す。
【0048】
「アルキレン」基は、２つの他の化学基間に位置するおよびそれらを結合させるのに役立つアルキル基である。したがって、「（１～６Ｃ）アルキレン」は、１～６個の炭素原子の直鎖の飽和の二価の炭化水素基または３～６個の炭素原子の分枝状の飽和の二価の炭化水素基、例えば、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン異性体（－ＣＨ（ＣＨ３）－および－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン異性体（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、および－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ペンチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などを意味する。
【0049】
「アルケニル（alkyenyl）」は、２個以上の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキル基を指し、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が、その基内に存在する。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニルおよびブタ－２，３－エニルが含まれ、すべてのあり得る幾何（Ｅ／Ｚ）異性体が含まれる。
【0050】
「アルキニル」は、２個以上の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキル基を指し、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が、その基内に存在する。アルキニル基には、例えば、アセチレニルおよびプロピニルが含まれる。
【0051】
「（ｍ～ｎＣ）シクロアルキル」は、炭素原子数ｍ～ｎ個を含有する飽和炭化水素環系を意味する。模範的なシクロアルキル基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
【0052】
「アルコキシ」は、Ｏ結合型直鎖および分枝鎖アルキル基を指す。アルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシおよびｔ－ブトキシが含まれる。
【0053】
「ハロアルキル」は、本明細書にて、１個または複数の水素原子が、ハロゲン（例えば、フッ素）原子により置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキル基には、例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２および－ＣＦ３が含まれる。
【0054】
「ハロ」または「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、適当には、フルオロ、クロロおよびブロモ、より適当には、フルオロおよびクロロを指す。
【0055】
「カルボシクリル」、「炭素環式の」または「炭素環」は、非芳香族の飽和もしくは部分的に飽和の単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式炭素－含有環系（複数可）を意味する。単環式炭素環式環は、約３～１２個（適当には、３～７個）の環原子を含有する。二環式炭素環は、環中、６～１７員の原子、適当には、７～１２員の原子を含有する。二環式炭素環式（複数可）環は、縮合、スピロ、または架橋環系であり得る。炭素環式基には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびスピロ［３．３］ヘプタニルが含まれる。
【0056】
「ヘテロシクリル」、「複素環式の」または「複素環」は、非芳香族の飽和もしくは部分的に飽和の単環式、縮合、架橋、またはスピロ二環式複素環式の環系（複数可）を意味する。単環式複素環式環は、約３～１２個（適当には、３～７個）の環原子を含有し、１～５個（適当には、１、２または３個）のヘテロ原子は、環中、窒素、酸素または硫黄から選択される。二環式複素環は、環中、７～１７員の原子、適当には、７～１２員の原子を含有する。二環式複素環式（複数可）環は、縮合、スピロ、または架橋環系であり得る。複素環式基には、例えば、環式エーテル、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、および置換環式エーテルなどが含まれる。窒素を含有する複素環には、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロトリアジニル、テトラヒドロピラゾリルなどが含まれる。硫黄を含有する複素環には、典型的には、テトラヒドロチエニル、ジヒドロ－１，３－ジチオール、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン、およびヘキサヒドロチエピンが含まれる。他の複素環には、ジヒドロ－オキサチオリル、テトラヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－オキサジアゾリル、テトラヒドロジオキサゾリル、テトラヒドロ－オキサチアゾリル、ヘキサヒドロトリアジニル、テトラヒドロ－オキサジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル（dioxolinyl）、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、およびオクタヒドロベンゾチアゾリルが含まれる。硫黄を含有する複素環の場合、ＳＯまたはＳＯ２基を含有する酸化硫黄複素環はまた含まれる。例には、テトラヒドロチエニルおよびチオモルホリニルのスルホキシドおよびスルホンの形態、例えば、テトラヒドロチエン１，１－ジオキシドおよびチオモルホリニル１，１－ジオキシドなどが含まれる。複素環は、１もしくは２つのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を含むことができる。１または２つのオキソ（＝Ｏ）またはチオキソ（＝Ｓ）置換基を有するヘテロシクリル基について適した値は、例えば、２－オキソピロリジニル、２－チオキソピロリジニル、２－オキソイミダゾリジニル、２－チオキソイミダゾリジニル、２－オキソピペリジニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２，５－ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６－ジオキソピペリジニルである。特定のヘテロシクリル基は、窒素、酸素または硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、飽和の単環式３～７員のヘテロシクリル、例えば、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１－ジオキシド、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１－ジオキシド、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルまたはホモピペラジニルである。当業者が理解するはずである通り、任意の複素環は、任意の適当な原子によって、例えば、炭素または窒素原子によって、別の基に連結できる。一方、ピペリジノまたはモルホリノへの本明細書中の言及は、環窒素によって連結されているピペリジン－１－イルまたはモルホリン－４－イル環を指す。
【0057】
「架橋環系」は、２つの環が２個以上の原子を共有する環系を意味し、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ｐａｇｅｓ １３１－１３３， １９９２を参照されたい。架橋ヘテロシクリル環系には、例えば、アザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザ－ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびキヌクリジンが含まれる。
【0058】
「スピロ２－環式環系」は、本発明者らは、２つの環系が、１個の共通のスピロ炭素原子を共有する、すなわち、複素環式の環が、単一の共通のスピロ炭素原子によって更なる炭素環式のまたは複素環式の環に連結されていることを意味する。スピロ環系には、例えば、６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン、２－アザスピロ［３．３］ヘプタン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナンおよび２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナンが含まれる。
【0059】
「芳香族」は、本明細書にて単独でまたは別の１つもしくは複数の用語と併せて使用される場合、４ｎ＋２π電子（式中、ｎは、整数である。）を含有する単環式および多環式環系を指す。芳香族は、炭素原子のみを含有する環系（すなわち「アリール」）ならびにＮ、ＯまたはＳから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系（すなわち「芳香族複素環」または「ヘテロアリール」）を指すおよびそれらが含まれるものと理解されるべきである。芳香族環系は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。
【0060】
「非－芳香族」は、本明細書にて単独でまたは別の１つもしくは複数の用語と併せて使用される場合、幅のある共役π系の一部でない、少なくとも１つの二重結合を有する単環式または多環式環系を指す。本明細書にて、非芳香族とは、炭素原子のみを含有する環系ならびにＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する環系を指すおよびそれらが含まれる。非芳香族環系は、置換されていてもよく、または非置換であってもよい。
【0061】
「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または複数個（例えば、１～４個、特に、１、２または３個）のヘテロ原子を取り込む、芳香族の単環－、二環－、または多環式環を意味する。用語ヘテロアリールには、一価の種および二価の種が含まれる。ヘテロアリール基の例は、５～１２個の環員、より通常には、５～１０個の環員を含有する単環式および二環式基である。ヘテロアリール基は、例えば、５－もしくは６－員の単環式環または９－もしくは１０－員の二環式環、例えば、５および６員の縮合環または２つの６員の縮合環から形成される二環式構造であり得る。各環は、通常、窒素、硫黄および酸素から選択される約４個までのヘテロ原子を含有できる。通常、ヘテロアリール環は、３個までのヘテロ原子、より通常には、２個までの、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性でも、インドールもしくはピロール窒素の場合のように本質的に非－塩基性でもよい。一般に、その環の任意のアミノ基置換基を含めた、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、５個未満である。
【0062】
ヘテロアリールには、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５－トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、プリニル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ナフチリジニル、カルバゾリル、フェナジニル、ベンズイソキノリニル、ピリドピラジニル、チエノ［２，３－ｂ］フラニル、２Ｈ－フロ［３，２－ｂ］－ピラニル、５Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ｏ－オキサジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｄ］－オキサゾリル、４Ｈ－イミダゾ［４，５－ｄ］チアゾリル、ピラジノ［２，３－ｄ］ピリダジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアジニルが含まれる。「ヘテロアリール」はまた、部分的に芳香族二環式－または多環式環系を包含し、少なくとも１つの環は、芳香族環であり、他の環（複数可）のうちの１つまたは複数は、非－芳香族の、飽和または部分的に飽和の環であり、ただし、少なくとも１つの環は、窒素、酸素または硫黄から選択される、１個または複数個のヘテロ原子を含有する。部分的に芳香族のヘテロアリール基には、例えば、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンズチエニル、ジヒドロベンズフラニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキシニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，２－ジオキソ－１，３－ジヒドロ－２－ベンゾチエニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾフラニル、インドリニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロピリド［２，３－ｂ］ピラジニルおよび３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジニルが含まれる。
【0063】
５員のヘテロアリール基には、限定されないが、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリル基が含まれる。
【0064】
６員のヘテロアリール基には、限定されないが、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびトリアジニルが含まれる。
【0065】
二環式ヘテロアリール基は、例えば、
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ベンゼン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピリジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピリミジン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピロール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピラゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピラジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、イミダゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、オキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、イソオキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、チアゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、イソチアゾール環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、チオフェン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、フラン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員の芳香族複素環に縮合された、シクロヘキシル環；および
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員の芳香族複素環に縮合された、シクロペンチル環、
から選択される基であり得る。
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ベンゼン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピリジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピリミジン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピロール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピラゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、ピラジン環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、イミダゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、オキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、イソオキサゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、チアゾール環；
１または２個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、イソチアゾール環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、チオフェン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員環に縮合された、フラン環；
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員の芳香族複素環に縮合された、シクロヘキシル環；および
１、２または３個の環ヘテロ原子を含有する５－または６－員の芳香族複素環に縮合された、シクロペンチル環、
から選択される基であり得る。
【0066】
５員環に縮合された６員環を含有する二環式ヘテロアリール基には、具体的には、限定されないが、例えば、ベンズフラニル、ベンズチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、プリニル（例えば、アデニニル、グアニニル（ｇｕａｎｉｎｙｌ））、インダゾリル、ベンゾジオキソリルおよびピラゾロピリジニル基が含まれる。
【0067】
２つの６員の縮合環を含有する二環式ヘテロアリール基には、具体的には、限定されないが、例えば、キノリニル、イソキノリニル、クロマニル、チオクロマニル、クロメニル、イソクロメニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾジオキサニル、キノリジニル、ベンズオキサジニル、ベンゾジアジニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニルおよびプテリジニル基が含まれる。
【0068】
「アリール」は、５～１２個の炭素原子を有する、環式または多環式芳香族環を意味する。用語アリールには、一価の種および二価の種が含まれる。アリール基には、例えば、限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが含まれる。詳細な実施形態では、アリールは、フェニルである。
【0069】
本明細書はまた、いくつかの合成語を使用して、２つ以上の官能基を含む基を記載する。かかる用語は、当業者によって理解される。例えば、（３～６Ｃ）シクロアルキル（ｍ～ｎＣ）アルキルは、（３～６Ｃ）シクロアルキルにより置換されている（ｍ～ｎＣ）アルキルを含む。
【0070】
「場合により置換されている」は、置換されている基、構造、または分子および置換されない基、構造、または分子を指す。用語「式中、Ｒ１基内の１つ／任意のＣＨ、ＣＨ２、ＣＨ３基またはヘテロ原子（すなわち、ＮＨ）は、場合により置換されている」は、Ｒ１基の水素基のうちの（いずれか）１つが、関連する規定された基により置換されていることを適当には意味する。
【0071】
任意選択的な置換基が、「１つまたは複数の」基から選ばれる場合、この定義には、指定された基のうちの１つから選ばれているすべての置換基または指定された基のうちの２つ以上から選ばれている置換基が含まれるということが理解されるものとする。いくつかの実施形態では、１つまたは複数とは、１つ、２つまたは３つを指す。別の実施形態では、１つまたは複数とは、１つまたは２つを指す。詳細な実施形態では、１つまたは複数とは、１つを指す。
【0072】
「本発明に係る化合物」は、総称的および詳細には、本明細書にて開示する化合物を意味する。
【0073】
測定可能な値、例えば、量または期間などと併せて、本明細書にて、「約」は、例えば、前記値の測定中の実験誤差について許容される、値の妥当な変動を包含することを意味する。
【0074】
［化合物］
一態様では、本発明は、以下に示される構造式（Ｉ）：
［式中、
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～６Ｃ）アルキル、（１～６Ｃ）ハロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～６Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ５ｂで場合により置換され；各Ｒ５ａは、ハロゲンまたは（１～４Ｃ）アルコキシから独立に選択され、各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、
または、以下に示される式（Ａ）による構造を有する基：
（式中、
Ｒ７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され；各Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（１～３Ｃ）ハロアルキル、または（１～３Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される）であり；
Ｙ１は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＨＲｙ２ａ－であり、Ｒｙ２ａは、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され；
Ｙ２は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＲｙ２ａ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨＲｙ２ｂ－、または－ＣＨＲｙ２ａ－ＣＨ２－であり；Ｒｙ２ａは、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され、Ｒｙ２ｂは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ１１Ａは、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、以下に示される、式（Ａ）または（Ｂ）の基：
（式中、
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルまたは（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換され；
Ｒ１１Ｄは、水素、ハロまたは（１～３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１Ｅは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルまたは（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている。）であり；
Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１２から選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４から選択され；
ただし、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ｒ１２は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１２は、－（ＣＨＲｐ）ｆ－Ｚ１２
（式中、Ｒｐは、水素またはメチルであり；
ｆは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２０、－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２または－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり；
Ｒ２０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｑ）ｅ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－フェニル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｑ）ｅ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｑは、水素またはメチルであり、ｅは、０または１であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｒ）ｄ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－フェニル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｒ）ｄ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｒは、水素またはメチルであり、ｄは、０または１であり；
またはＲ２１およびＲ２２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｓ）ｃ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－フェニル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｓ）ｃ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｓは、水素またはメチルであり、ｃは、０または１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３もしくはＲ２４またはＲ２１およびＲ２２が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
Ｒ１３は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１３は、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
（式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１３は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７または－ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９であり；
Ｒ２５は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｎ）ｉ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－フェニル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｍ）ｊ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－フェニル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２９は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｌ）ｋ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－フェニル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｌ）ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８もしくはＲ２９またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
Ｒ１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１４は、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
（式中、Ｒｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１４は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～４Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立に選択され、
Ｌ１は、存在しないか、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しないか、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４ａ－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４ａ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、（２～４Ｃ）アルキニル、または（３～６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択される］を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
一態様では、本発明は、以下に示される構造式（Ｉ）：
【化1】
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～６Ｃ）アルキル、（１～６Ｃ）ハロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～６Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ５ｂで場合により置換され；各Ｒ５ａは、ハロゲンまたは（１～４Ｃ）アルコキシから独立に選択され、各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、
または、以下に示される式（Ａ）による構造を有する基：
【化2】
Ｒ７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され；各Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（１～３Ｃ）ハロアルキル、または（１～３Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される）であり；
Ｙ１は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＨＲｙ２ａ－であり、Ｒｙ２ａは、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され；
Ｙ２は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＲｙ２ａ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨＲｙ２ｂ－、または－ＣＨＲｙ２ａ－ＣＨ２－であり；Ｒｙ２ａは、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され、Ｒｙ２ｂは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され；
Ｒ１１Ａは、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、以下に示される、式（Ａ）または（Ｂ）の基：
【化3】
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルまたは（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換され；
Ｒ１１Ｄは、水素、ハロまたは（１～３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１Ｅは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルまたは（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている。）であり；
Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１２から選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４から選択され；
ただし、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ｒ１２は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１２は、－（ＣＨＲｐ）ｆ－Ｚ１２
（式中、Ｒｐは、水素またはメチルであり；
ｆは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２０、－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２または－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり；
Ｒ２０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｑ）ｅ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－フェニル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｑ）ｅ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｑは、水素またはメチルであり、ｅは、０または１であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｒ）ｄ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－フェニル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｒ）ｄ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｒは、水素またはメチルであり、ｄは、０または１であり；
またはＲ２１およびＲ２２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｓ）ｃ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－フェニル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｓ）ｃ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｓは、水素またはメチルであり、ｃは、０または１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３もしくはＲ２４またはＲ２１およびＲ２２が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
Ｒ１３は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１３は、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
（式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１３は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７または－ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９であり；
Ｒ２５は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｎ）ｉ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－フェニル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｍ）ｊ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－フェニル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２９は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｌ）ｋ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－フェニル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｌ）ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８もしくはＲ２９またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
Ｒ１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１４は、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
（式中、Ｒｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１４は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～４Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立に選択され、
Ｌ１は、存在しないか、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しないか、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４ａ－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４ａ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、（２～４Ｃ）アルキニル、または（３～６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択される］を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【0075】
一態様では、本発明はまた、以下に示される構造式（ＩＩ）：
［式中、
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～６Ｃ）アルキル、（１～６Ｃ）ハロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～６Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ５ｂで場合により置換され；各Ｒ５ａは、ハロゲンまたは（１～４Ｃ）アルコキシから独立に選択され、各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、（１～６Ｃ）アルキル、（１～６Ｃ）ハロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
（式中、
Ｒ７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され；各Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（１～３Ｃ）ハロアルキル、または（１～３Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される）であり；
Ｙ１は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＨＲｙ２ａ－であり、Ｒｙ２ａは、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され；
Ｙ２は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＲｙ２ａ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨＲｙ２ｂ－、または－ＣＨＲｙ２ａ－ＣＨ２－であり；Ｒｙ２ａは、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され、Ｒｙ２ｂは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され；
Ａ１は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ１０またはＣＲ１２から選択され；
Ａ２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ１０またはＣＲ１２から選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４から選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個が、ＣＲ１０であり；
Ｒ１０は、以下に示される、式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の基：
（式中、
は、Ａ１またはＡ２との付着点を表し、
Ｒ１１Ａは、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、以下に示される、式（Ａ）または（Ｂ）の基：
（式中、
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換され；
Ｒ１１Ｄは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｈ基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシまたは（１～３Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換され；
Ｒ１１Ｅは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルまたは（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている。）である。）であり；
Ｒ１２は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１２は、－（ＣＨＲｐ）ｆ－Ｚ１２
（式中、Ｒｐは、水素またはメチルであり；
ｆは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２０、－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２または－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり；
Ｒ２０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｑ）ｅ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－フェニル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｑ）ｅ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｑは、水素またはメチルであり、ｅは、０または１であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｒ）ｄ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－フェニル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｒ）ｄ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｒは、水素またはメチルであり、ｄは、０または１であり；
またはＲ２１およびＲ２２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｓ）ｃ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－フェニル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｓ）ｃ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｓは、水素またはメチルであり、ｃは、０または１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３もしくはＲ２４またはＲ２１およびＲ２２が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；または
Ｒ１３は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１３は、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
（式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１３は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７または－ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９であり；
Ｒ２５は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｎ）ｉ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－フェニル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｍ）ｊ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－フェニル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２９は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｌ）ｋ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－フェニル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｌ）ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８もしくはＲ２９またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
Ｒ１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１４は、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
（式中、Ｒｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１４は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～４Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立に選択され、
Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４ａ－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４ａ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、（２～４Ｃ）アルキニル、または（３～６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択される］を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【化4】
Ｒ２は、水素またはフルオロであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～６Ｃ）アルキル、（１～６Ｃ）ハロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～６Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ５ｂで場合により置換され；各Ｒ５ａは、ハロゲンまたは（１～４Ｃ）アルコキシから独立に選択され、各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルおよび（１～４Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択され；
Ｒ６は、（１～６Ｃ）アルキル、（１～６Ｃ）ハロアルキル、（３～８Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
【化5】
Ｒ７は、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
ｎは、１または２であり；
Ｒ８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され；各Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）アルコキシ、（１～３Ｃ）ハロアルキル、または（１～３Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される）であり；
Ｙ１は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＨＲｙ２ａ－であり、Ｒｙ２ａは、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され；
Ｙ２は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＲｙ２ａ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨＲｙ２ｂ－、または－ＣＨＲｙ２ａ－ＣＨ２－であり；Ｒｙ２ａは、ハロ、シアノ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され、Ｒｙ２ｂは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され；
Ａ１は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ１０またはＣＲ１２から選択され；
Ａ２は、Ｎ、ＣＨ、ＣＲ１０またはＣＲ１２から選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４から選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個が、ＣＲ１０であり；
Ｒ１０は、以下に示される、式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の基：
【化6】
【化7】
Ｒ１１Ａは、水素または（１～３Ｃ）アルキルであり；
Ｒ１１は、以下に示される、式（Ａ）または（Ｂ）の基：
【化8】
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換され；
Ｒ１１Ｄは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｈ基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシまたは（１～３Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換され；
Ｒ１１Ｅは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルまたは（３～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（３～６Ｃ）シクロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている。）である。）であり；
Ｒ１２は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１２は、－（ＣＨＲｐ）ｆ－Ｚ１２
（式中、Ｒｐは、水素またはメチルであり；
ｆは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２０、－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２または－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり；
Ｒ２０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｑ）ｅ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－フェニル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｑ）ｅ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｑは、水素またはメチルであり、ｅは、０または１であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｒ）ｄ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－フェニル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｒ）ｄ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｒは、水素またはメチルであり、ｄは、０または１であり；
またはＲ２１およびＲ２２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｓ）ｃ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－フェニル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｓ）ｃ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｓは、水素またはメチルであり、ｃは、０または１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３もしくはＲ２４またはＲ２１およびＲ２２が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；または
Ｒ１３は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１３は、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
（式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１３は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７または－ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９であり；
Ｒ２５は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｎ）ｉ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－フェニル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｍ）ｊ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－フェニル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２９は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｌ）ｋ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－フェニル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｌ）ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８もしくはＲ２９またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
Ｒ１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１４は、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
（式中、Ｒｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１４は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルキニル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。）であり；
各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～４Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立に選択され、
Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４ａ－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１４ａ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルケニル、（２～４Ｃ）アルキニル、または（３～６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択される］を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【0076】
本発明の係る特定の化合物には、例えば、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および／もしくは溶媒和物が含まれ、別段の記載がない限り、Ｒ２、Ｒ４（ならびにＲ５ａおよびＲ５ｂ）、Ｒ６（ならびにＲ７、ｎ、Ｒ８、ｍ、およびＲ９）、Ｒ１１（ならびにＲ１１Ｂ、Ｒ１１ＣおよびＲ１１ｄ）、Ｒ１１Ａ、Ｙ１、Ｙ２、Ａ２（およびＲ１２）、Ａ３（およびＲ１３）、Ａ４（およびＲ１４）およびＲａのそれぞれ、ならびに任意の関連する置換基は、上記したまたは以下のパラグラフ（１）～（１０２）のうちのいずれかで定義された意味のうちのいずれかを有する：
（１）Ｒ２は、フルオロである。
（２）Ｒ２は、水素である。
（３）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）ハロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ５ｂで場合により置換され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義された通りであり、またはＲ５ａは、以下のパラグラフ（１４）、（１５）または（１６）において定義される通りであり、および／またはＲ５ｂは、以下のパラグラフ（１７）、（１８）、（１９）または（２０）において定義される通りである。
（４）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）ハロアルキル、（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ５ａで場合により置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つ、２つまたは３つのＲ５ｂにより場合により置換され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義された通りであり、またはＲ５ａは、以下のパラグラフ（１４）、（１５）または（１６）において定義される通りであり、および／またはＲ５ｂは、以下のパラグラフ（１７）、（１８）、（１９）または（２０）において定義される通りである。
（５）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）ハロアルキル、（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ５ａで場合により置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１Ｃ）アルキル基は、１つ、２つまたは３つのＲ５ｂにより場合により置換され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義された通りであり、またはＲ５ａは、以下のパラグラフ（１４）、（１５）または（１６）において定義される通りであり、および／またはＲ５ｂは、以下のパラグラフ（１７）、（１８）、（１９）または（２０）において定義される通りである。
（６）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）ハロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つまたは２つのＲ５ａで場合により置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキル基は、１つまたは２つのＲ５ｂにより場合により置換され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義された通りであり、またはＲ５ａは、以下のパラグラフ（１４）、（１５）または（１６）において定義される通りであり、および／またはＲ５ｂは、以下のパラグラフ（１７）、（１８）、（１９）または（２０）において定義される通りである。
（７）Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、（１～４Ｃ）アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つのＲ５ａで場合により置換され、前記シクロプロピルおよびシクロブチル基は、１つのＲ５ｂにより場合により置換され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義された通りであり、またはＲ５ａは、以下のパラグラフ（１４）、（１５）または（１６）において定義される通りであり、および／またはＲ５ｂは、以下のパラグラフ（１７）、（１８）、（１９）または（２０）において定義される通りである。
（８）Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
（９）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、イソプロピル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
（１０）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびシクロプロピルからなる群から選択される。
（１１）Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選択される。
（１２）Ｒ４は、水素である。
（１３）Ｒ４は、メチルである。
（１４）各Ｒ５ａは、ハロゲンまたは（１～３Ｃ）アルコキシから独立に選択される。
（１５）各Ｒ５ａは、フルオロ、クロロまたは（１～２Ｃ）アルコキシから独立に選択される。
（１６）各Ｒ５ａは、フルオロ、クロロまたはメトキシから独立に選択される。
（１７）各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（１８）各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～２Ｃ）アルキルおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（１９）各Ｒ５ｂは、フルオロ、クロロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（２０）各Ｒ５ｂは、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される。
（２１）Ｒ６は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から６－員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、上記で定義された通りであり、またはｎは、以下のパラグラフ（３１）または（３２）において定義される通りであり、Ｒ７は、以下のパラグラフ（２７）、（２８）、（２９）または（３０）において定義される通りであり、Ｒ８は、以下のパラグラフ（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、または（１０７）において定義される通りである。］である。
（２２）Ｒ６は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から６－員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、本明細書にて定義する通りであり、またはｎは、以下のパラグラフ（３１）または（３２）において定義される通りであり、Ｒ７は、以下のパラグラフ（２７）、（２８）、（２９）または（３０）において定義される通りであり、Ｒ８は、以下のパラグラフ（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、または（１０７）において定義される通りである。］である。
（２３）Ｒ６は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、またはＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４－から６－員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、本明細書にて定義する通りであり、またはｎは、以下のパラグラフ（３１）または（３２）において定義される通りであり、Ｒ７は、以下のパラグラフ（２７）、（２８）、（２９）または（３０）において定義される通りであり、Ｒ８は、以下のパラグラフ（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、または（１０７）において定義される通りである。］である。
（２４）Ｒ６は、（１～４Ｃ）アルキルまたはＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、５－もしくは６－員のヘテロシクリル環；または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、本明細書にて定義する通りであり、またはｎは、以下のパラグラフ（３１）または（３２）において定義される通りであり、Ｒ７は、以下のパラグラフ（２７）、（２８）、（２９）または（３０）において定義される通りであり、Ｒ８は、以下のパラグラフ（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、または（１０７）において定義される通りである。］である。
（２５）Ｒ６は、（１～３Ｃ）アルキル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、本明細書にて定義する通りであり、またはｎは、以下のパラグラフ（３１）または（３２）において定義される通りであり、Ｒ７は、以下のパラグラフ（２７）、（２８）、（２９）または（３０）において定義される通りであり、Ｒ８は、以下のパラグラフ（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）または（１０７）において定義される通りである。］である。
（２６）Ｒ６は、以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、本明細書にて定義する通りであり、またはｎは、以下のパラグラフ（３１）または（３２）において定義される通りであり、Ｒ７は、以下のパラグラフ（２７）、（２８）、（２９）または（３０）において定義される通りであり、Ｒ８は、以下のパラグラフ（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）、（４４）、または（１０７）において定義される通りである。］である。
（２７）Ｒ７は、水素または（１～２Ｃ）アルキルである。
（２８）Ｒ７は、水素またはメチルである。
（２９）Ｒ７は、水素である。
（３０）Ｒ７は、メチルである。
（３１）ｎは１である。
（３２）ｎは２である。
（３３）Ｒ８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、４－から６－員のヘテロシクリル、または５－もしくは６－員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３４）Ｒ８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、フェニル、４－から６－員のヘテロシクリル、または５－もしくは６－員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３５）Ｒ８は、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、４－から６－員のヘテロシクリル、または５－もしくは６－員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３６）Ｒ８は、５－または６－員のシクロアルキル、フェニル、５－もしくは６－員のヘテロシクリル、または６－員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３７）Ｒ８は、シクロヘキシル、フェニル、５－もしくは６－員のヘテロシクリル、または６－員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３８）Ｒ８は、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、またはピリジルであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３９）Ｒ８は、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジルであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（４０）Ｒ８は、次の構造：
［式中、Ｒ９は、上記で定義された通り（または以下のパラグラフ（４８）、（４９）、（５０）もしくは（５１）のうちいずれか１項の場合のよう）であり、各ｍは、独立に、０、１、２または３（または以下のパラグラフ（４５）、（４６）もしくは（４７）において定義される通りである。］のうちのいずれか１つを有する。
（４１）Ｒ８は、次の構造：
［式中、Ｒ９は、上記で定義された通りまたは以下のパラグラフ（４８）、（４９）、（５０）もしくは（５１）のうちいずれか１項の場合のようである。］のうちのいずれか１つを有する。
（４２）Ｒ８は、次の構造：
のうちのいずれか１つを有する。
（４３）Ｒ８は、シクロヘキシルである。
（４４）Ｒ８は、フェニルである。
（４５）各ｍは、独立に、０、１または２である。
（４６）各ｍは、独立に、０または１である。
（４７）各ｍは、０である。
（４８）各Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ、（１～２Ｃ）ハロアルキル、または（１～２Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。
（４９）各Ｒ９は、ハロゲン、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ、（１～２Ｃ）ハロアルキル、または（１～２Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。
（５０）各Ｒ９は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される。
（５１）各Ｒ９は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される。
（５２）Ｙ１は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＨＲｙ２ａ－であり、Ｒｙ２ａは、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択される。
（５３）Ｙ１は、－ＣＨ２－である。
（５４）Ｙ２は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＲｙ２ａ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨＲｙ２ｂ－、または－ＣＨＲｙ２ａ－ＣＨ２－であり；Ｒｙ２ａは、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され、Ｒｙ２ｂは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択される。
（５５）Ｙ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨＲｙ２ａ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨＲｙ２ｂ－、または－ＣＨＲｙ２ａ－ＣＨ２－であり；Ｒｙ２ａは、ハロ、メチルまたはヒドロキシメチルから選択され、Ｒｙ２ｂは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択される。
（５６）Ｙ２は、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
（５７）Ｙ２は、－ＣＨ２－である。
（５８）Ｙ１は、－ＣＨ２－であり、Ｙ２は、－ＣＨ２－である。
（５９）Ｒ１１Ａは、水素、メチルまたはエチルである。
（６０）Ｒ１１Ａは、水素またはメチルである。
（６１）Ｒ１１Ａは、水素である。
（６２）Ｒ１１は、以下に示される、式（Ａ）または（Ｂ）の基：
［式中、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１ＤまたはＲ１１Ｅは、それぞれ、本明細書にて定義する通りであり、または：
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、以下のパラグラフ（６５）、（６６）、（６７）、（６８）、（６９）、（１１６）、（１１７）、（１１８）、（１１９）または（１２０）のうちいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ１１Ｄは、以下のパラグラフ（７０）、（７１）、（７２）、（７３）、（１２１）、（１２２）、（１２３）または（１２４）のうちいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ１１Ｅは、以下のパラグラフ（７４）、（７５）、（７６）、（７７）、（７８）、（７９）または（８０）のうちいずれか１項において定義される通りである。］である；
（６３）Ｒ１１は、以下に示される式（Ａ）の基：
［式中、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１ＣまたはＲ１１Ｄは、それぞれ、本明細書にて定義する通りであり、またはＲ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、以下のパラグラフ（６５）、（６６）、（６７）、（６８）、（６９）、（１１６）、（１１７）、（１１８）、（１１９）または（１２０）のうちいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ１１Ｄは、以下のパラグラフ（７０）、（７１）、（７２）、（７３）、（１２１）、（１２２）、（１２３）または（１２４）のうちいずれか１項において定義される通りである。］である；
（６４）Ｒ１１は、以下に示される式（Ｂ）の基：
［式中、Ｒ１１Ｅは、本明細書にて定義する通りであり、またはＲ１１Ｅは、以下のパラグラフ（７４）、（７５）、（７６）、（７７）、（７８）、（７９）または（８０）のうちいずれか１項において定義される通りである。］である；
（６５）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシまたはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（６６）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（６７）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシまたはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～２Ｃ）アルキル、もしくは（１～２Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（６８）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノまたはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（６９）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、クロロ、フルオロ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノまたはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、もしくは（１～２Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（７０）Ｒ１１Ｄは、水素、ハロまたは（１～２Ｃ）アルキルである。
（７１）Ｒ１１Ｄは、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはエチルである。
（７２）Ｒ１１Ｄは、水素、フルオロまたはメチルである。
（７３）Ｒ１１Ｄは、水素またはフルオロである。
（７４）Ｒ１１Ｅは、水素、クロロ、フルオロ、（１～４Ｃ）アルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキルまたは（４～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキル基は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルキルまたは（４～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている。
（７５）Ｒ１１Ｅは、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキルまたは（５～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキル基は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルキルまたは（４～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている。
（７６）Ｒ１１Ｅは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル基は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルキルまたは（４～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている。
（７７）Ｒ１１Ｅは、（１～４Ｃ）アルキルであり、かつハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシまたはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルもしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（７８）Ｒ１１Ｅは、（１～４Ｃ）アルキルである。
（７９）Ｒ１１Ｅは、メチルまたはエチルである。
（８０）Ｒ１１Ｅは、メチルである。
（８１）Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１２から選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４から選択され；
ただし、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１個のみが、Ｎであり得；
Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４は、上記で定義された通りであり、または
Ｒ１２は、パラグラフ（８９）、（９０）、（９１）または（９２）のうちいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ１３は、パラグラフ（９３）、（９４）または（９５）のうちいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ１４は、パラグラフ（９６）、（９７）または（９８）のうちいずれか１項において定義される通りである。
（８２）Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１２から選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１個のみが、Ｎであり得；
Ｒ１２およびＲ１３は、上記で定義された通りであり、または
Ｒ１２は、パラグラフ（８９）、（９０）、（９１）または（９２）のうちいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ１３は、パラグラフ（９３）、（９４）または（９５）のうちいずれか１項において定義される通りである。
（８３）Ａ２は、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１個のみが、Ｎであり得；
Ｒ１３は、上記で定義された通りであり、またはＲ１３は、パラグラフ（９３）、（９４）または（９５）のうちいずれか１項において定義される通りである。
（８４）Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、ＣＨまたはＣＲ１３であり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ｒ１３は、上記で定義された通りであり、またはＲ１３は、パラグラフ（９３）、（９４）または（９５）のうちいずれか１項において定義される通りである
（８５）Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨである；
（８６）Ａ２は、ＣＨまたはＣＲ１２であり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ｒ１２は、上記で定義された通りであり、またはＲ１２は、パラグラフ（８９）、（９０）、（９１）または（９２）のうちいずれか１項において定義される通りである；
（８７）Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨまたはＣＲ１４であり；
Ｒ１４は、上記で定義された通りであり、またはＲ１４は、パラグラフ（９６）、（９７）または（９８）のうちいずれか１項において定義される通りである。
（８８）Ａ２、Ａ３またはＡ４は、すべてＣＨである。
（８９）Ｒ１２は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１２は、－（ＣＨＲｐ）ｆ－Ｚ１２
［式中、Ｒｐは、水素またはメチルであり；
ｆは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２０、－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２または－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり；
Ｒ２０は、（１～３Ｃ）アルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｑ）ｅ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－フェニル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｑ）ｅ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｑは、水素またはメチルであり、ｅは、０または１であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルカノイル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｒ）ｄ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－フェニル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｒ）ｄ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｒは、水素またはメチルであり、ｄは、０または１であり；
またはＲ２１およびＲ２２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２４は、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルキニル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｓ）ｃ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－フェニル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｓ）ｃ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｓは、水素またはメチルであり、ｃは、０または１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３もしくはＲ２４またはＲ２１およびＲ２２が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９０）Ｒ１２は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１２は、－（ＣＨＲｐ）ｆ－Ｚ１２
［式中、Ｒｐは、水素またはメチルであり；
ｆは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２０、－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２または－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり；
Ｒ２０は、（１～２Ｃ）アルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｑ）ｅ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－フェニル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｑ）ｅ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｑは、水素またはメチルであり、ｅは、０または１であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルカノイル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｒ）ｄ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－フェニル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｒ）ｄ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｒは、水素またはメチルであり、ｄは、０または１であり；
またはＲ２１およびＲ２２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、５～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２４は、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルキニル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｓ）ｃ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－フェニル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｓ）ｃ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｓは、水素またはメチルであり、ｃは、０または１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３もしくはＲ２４またはＲ２１およびＲ２２が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９１）Ｒ１２は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のフルオロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択される。
（９２）Ｒ１２は、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシから選択される。
（９３）Ｒ１３は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１３は、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
［式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１３は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７または－ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９であり；
Ｒ２５は、（１～３Ｃ）アルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｎ）ｉ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－フェニル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルカノイル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｍ）ｊ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－フェニル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２９は、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルキニル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｌ）ｋ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－フェニル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｌ）ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８もしくはＲ２９またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９４）Ｒ１３は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１３は、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
［式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１３は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７または－ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９であり；
Ｒ２５は、（１～２Ｃ）アルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｎ）ｉ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－フェニル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルカノイル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｍ）ｊ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－フェニル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、５～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２９は、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルキニル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｌ）ｋ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－フェニル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｌ）ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８もしくはＲ２９またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９５）Ｒ１３は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１３は、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
［式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７であり；
Ｒ２５は、（１～４Ｃ）アルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［４から８－員のヘテロシクリル］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［４から８－員のヘテロシクリル］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
；
またはＲ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９６）Ｒ１４は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１４は、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
［式中、Ｒｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～３Ｃ）アルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルカノイル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３４は、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルキニル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９７）Ｒ１４は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１４は、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
［式中、Ｒｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～２Ｃ）アルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルカノイル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、５～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３４は、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルキニル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９８）Ｒ１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１４は、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
［式中、Ｒｋは、水素であり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［４から８－員のヘテロシクリル］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［４から８－員のヘテロシクリル］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素またはメチルであり；
Ｒ３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［４から８－員のヘテロシクリル］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９９）各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～４Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４ａ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、または（３～６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択される。
（１００）各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４ａ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素、（１～２Ｃ）アルキル、または（３～６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択される。
（１０１）各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）、もしくは－ＮＲ１４ａ－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素または（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択される。
（１０２）各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１は、存在せず；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）、もしくは－ＮＲ１４ａ－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素または（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択される。
（１）Ｒ２は、フルオロである。
（２）Ｒ２は、水素である。
（３）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）ハロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つまたは複数のＲ５ａにより場合により置換され、前記（３～６Ｃ）シクロアルキルおよび（３～６Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つまたは複数のＲ５ｂで場合により置換され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義された通りであり、またはＲ５ａは、以下のパラグラフ（１４）、（１５）または（１６）において定義される通りであり、および／またはＲ５ｂは、以下のパラグラフ（１７）、（１８）、（１９）または（２０）において定義される通りである。
（４）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）ハロアルキル、（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ５ａで場合により置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１～２Ｃ）アルキル基は、１つ、２つまたは３つのＲ５ｂにより場合により置換され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義された通りであり、またはＲ５ａは、以下のパラグラフ（１４）、（１５）または（１６）において定義される通りであり、および／またはＲ５ｂは、以下のパラグラフ（１７）、（１８）、（１９）または（２０）において定義される通りである。
（５）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）ハロアルキル、（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１Ｃ）アルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つ、２つまたは３つのＲ５ａで場合により置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキル（１Ｃ）アルキル基は、１つ、２つまたは３つのＲ５ｂにより場合により置換され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義された通りであり、またはＲ５ａは、以下のパラグラフ（１４）、（１５）または（１６）において定義される通りであり、および／またはＲ５ｂは、以下のパラグラフ（１７）、（１８）、（１９）または（２０）において定義される通りである。
（６）Ｒ４は、水素、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）ハロアルキルおよび（３～５Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つまたは２つのＲ５ａで場合により置換され、前記（３～５Ｃ）シクロアルキル基は、１つまたは２つのＲ５ｂにより場合により置換され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義された通りであり、またはＲ５ａは、以下のパラグラフ（１４）、（１５）または（１６）において定義される通りであり、および／またはＲ５ｂは、以下のパラグラフ（１７）、（１８）、（１９）または（２０）において定義される通りである。
（７）Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、（１～４Ｃ）アルキル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択され、前記（１～４Ｃ）アルキルは、１つのＲ５ａで場合により置換され、前記シクロプロピルおよびシクロブチル基は、１つのＲ５ｂにより場合により置換され、Ｒ５ａおよびＲ５ｂは、それぞれ、上記で定義された通りであり、またはＲ５ａは、以下のパラグラフ（１４）、（１５）または（１６）において定義される通りであり、および／またはＲ５ｂは、以下のパラグラフ（１７）、（１８）、（１９）または（２０）において定義される通りである。
（８）Ｒ４は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
（９）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３、イソプロピル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される。
（１０）Ｒ４は、水素、メチル、エチル、ＣＨＦ２、ＣＦ３およびシクロプロピルからなる群から選択される。
（１１）Ｒ４は、水素およびメチルからなる群から選択される。
（１２）Ｒ４は、水素である。
（１３）Ｒ４は、メチルである。
（１４）各Ｒ５ａは、ハロゲンまたは（１～３Ｃ）アルコキシから独立に選択される。
（１５）各Ｒ５ａは、フルオロ、クロロまたは（１～２Ｃ）アルコキシから独立に選択される。
（１６）各Ｒ５ａは、フルオロ、クロロまたはメトキシから独立に選択される。
（１７）各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～３Ｃ）アルキルおよび（１～３Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（１８）各Ｒ５ｂは、ハロゲン、（１～２Ｃ）アルキルおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（１９）各Ｒ５ｂは、フルオロ、クロロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび（１～２Ｃ）アルコキシからなる群から独立に選択される。
（２０）各Ｒ５ｂは、フルオロ、クロロ、メチルおよびメトキシからなる群から独立に選択される。
（２１）Ｒ６は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から６－員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
【化9】
（２２）Ｒ６は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から６－員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
【化10】
（２３）Ｒ６は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、またはＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４－から６－員のヘテロシクリル環、
または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
【化11】
（２４）Ｒ６は、（１～４Ｃ）アルキルまたはＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、５－もしくは６－員のヘテロシクリル環；または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
【化12】
（２５）Ｒ６は、（１～３Ｃ）アルキル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
【化13】
（２６）Ｒ６は、以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
【化14】
（２７）Ｒ７は、水素または（１～２Ｃ）アルキルである。
（２８）Ｒ７は、水素またはメチルである。
（２９）Ｒ７は、水素である。
（３０）Ｒ７は、メチルである。
（３１）ｎは１である。
（３２）ｎは２である。
（３３）Ｒ８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、アリール、４－から６－員のヘテロシクリル、または５－もしくは６－員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３４）Ｒ８は、（３～８Ｃ）シクロアルキル、フェニル、４－から６－員のヘテロシクリル、または５－もしくは６－員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３５）Ｒ８は、（３～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、４－から６－員のヘテロシクリル、または５－もしくは６－員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３６）Ｒ８は、５－または６－員のシクロアルキル、フェニル、５－もしくは６－員のヘテロシクリル、または６－員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３７）Ｒ８は、シクロヘキシル、フェニル、５－もしくは６－員のヘテロシクリル、または６－員のヘテロアリールであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３８）Ｒ８は、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、またはピリジルであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（３９）Ｒ８は、シクロヘキシル、フェニル、またはピリジルであり、これらは、それぞれ、１つまたは複数のＲ９で場合により置換され、Ｒ９は、本明細書にて定義する通りである。
（４０）Ｒ８は、次の構造：
【化15】
（４１）Ｒ８は、次の構造：
【化16】
（４２）Ｒ８は、次の構造：
【化17】
（４３）Ｒ８は、シクロヘキシルである。
（４４）Ｒ８は、フェニルである。
（４５）各ｍは、独立に、０、１または２である。
（４６）各ｍは、独立に、０または１である。
（４７）各ｍは、０である。
（４８）各Ｒ９は、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ、（１～２Ｃ）ハロアルキル、または（１～２Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。
（４９）各Ｒ９は、ハロゲン、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ、（１～２Ｃ）ハロアルキル、または（１～２Ｃ）ハロアルコキシからなる群から独立に選択される。
（５０）各Ｒ９は、ハロゲン、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される。
（５１）各Ｒ９は、フルオロ、クロロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、またはトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される。
（５２）Ｙ１は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、または－ＣＨＲｙ２ａ－であり、Ｒｙ２ａは、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択される。
（５３）Ｙ１は、－ＣＨ２－である。
（５４）Ｙ２は、－ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＣＨＲｙ２ａ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨＲｙ２ｂ－、または－ＣＨＲｙ２ａ－ＣＨ２－であり；Ｒｙ２ａは、ハロ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択され、Ｒｙ２ｂは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択される。
（５５）Ｙ２は、－ＣＨ２－、－ＣＨＲｙ２ａ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨＲｙ２ｂ－、または－ＣＨＲｙ２ａ－ＣＨ２－であり；Ｒｙ２ａは、ハロ、メチルまたはヒドロキシメチルから選択され、Ｒｙ２ｂは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ＣＦ３、－ＯＣＦ３またはヒドロキシメチルから選択される。
（５６）Ｙ２は、－ＣＨ２－または－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
（５７）Ｙ２は、－ＣＨ２－である。
（５８）Ｙ１は、－ＣＨ２－であり、Ｙ２は、－ＣＨ２－である。
（５９）Ｒ１１Ａは、水素、メチルまたはエチルである。
（６０）Ｒ１１Ａは、水素またはメチルである。
（６１）Ｒ１１Ａは、水素である。
（６２）Ｒ１１は、以下に示される、式（Ａ）または（Ｂ）の基：
【化18】
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、以下のパラグラフ（６５）、（６６）、（６７）、（６８）、（６９）、（１１６）、（１１７）、（１１８）、（１１９）または（１２０）のうちいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ１１Ｄは、以下のパラグラフ（７０）、（７１）、（７２）、（７３）、（１２１）、（１２２）、（１２３）または（１２４）のうちいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ１１Ｅは、以下のパラグラフ（７４）、（７５）、（７６）、（７７）、（７８）、（７９）または（８０）のうちいずれか１項において定義される通りである。］である；
（６３）Ｒ１１は、以下に示される式（Ａ）の基：
【化19】
Ｒ１１Ｄは、以下のパラグラフ（７０）、（７１）、（７２）、（７３）、（１２１）、（１２２）、（１２３）または（１２４）のうちいずれか１項において定義される通りである。］である；
（６４）Ｒ１１は、以下に示される式（Ｂ）の基：
【化20】
（６５）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシまたはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（６６）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（６７）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシまたはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～２Ｃ）アルキル、もしくは（１～２Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（６８）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノまたはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（６９）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、クロロ、フルオロ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノまたはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、もしくは（１～２Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（７０）Ｒ１１Ｄは、水素、ハロまたは（１～２Ｃ）アルキルである。
（７１）Ｒ１１Ｄは、水素、クロロ、フルオロ、メチルまたはエチルである。
（７２）Ｒ１１Ｄは、水素、フルオロまたはメチルである。
（７３）Ｒ１１Ｄは、水素またはフルオロである。
（７４）Ｒ１１Ｅは、水素、クロロ、フルオロ、（１～４Ｃ）アルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキルまたは（４～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキル基は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルキルまたは（４～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている。
（７５）Ｒ１１Ｅは、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキルまたは（５～６Ｃ）シクロアルキル－（１～２Ｃ）アルキル基は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルキルまたは（４～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている。
（７６）Ｒ１１Ｅは、ハロゲン、（１～４Ｃ）アルキルからなる群から選択され、任意の（１～４Ｃ）アルキル基は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルキルまたは（４～６Ｃ）シクロアルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている。
（７７）Ｒ１１Ｅは、（１～４Ｃ）アルキルであり、かつハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシまたはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキルもしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環で場合により置換されている。
（７８）Ｒ１１Ｅは、（１～４Ｃ）アルキルである。
（７９）Ｒ１１Ｅは、メチルまたはエチルである。
（８０）Ｒ１１Ｅは、メチルである。
（８１）Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１２から選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４から選択され；
ただし、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１個のみが、Ｎであり得；
Ｒ１２、Ｒ１３またはＲ１４は、上記で定義された通りであり、または
Ｒ１２は、パラグラフ（８９）、（９０）、（９１）または（９２）のうちいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ１３は、パラグラフ（９３）、（９４）または（９５）のうちいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ１４は、パラグラフ（９６）、（９７）または（９８）のうちいずれか１項において定義される通りである。
（８２）Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１２から選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１個のみが、Ｎであり得；
Ｒ１２およびＲ１３は、上記で定義された通りであり、または
Ｒ１２は、パラグラフ（８９）、（９０）、（９１）または（９２）のうちいずれか１項において定義される通りであり；
Ｒ１３は、パラグラフ（９３）、（９４）または（９５）のうちいずれか１項において定義される通りである。
（８３）Ａ２は、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１個のみが、Ｎであり得；
Ｒ１３は、上記で定義された通りであり、またはＲ１３は、パラグラフ（９３）、（９４）または（９５）のうちいずれか１項において定義される通りである。
（８４）Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、ＣＨまたはＣＲ１３であり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ｒ１３は、上記で定義された通りであり、またはＲ１３は、パラグラフ（９３）、（９４）または（９５）のうちいずれか１項において定義される通りである
（８５）Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨである；
（８６）Ａ２は、ＣＨまたはＣＲ１２であり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ｒ１２は、上記で定義された通りであり、またはＲ１２は、パラグラフ（８９）、（９０）、（９１）または（９２）のうちいずれか１項において定義される通りである；
（８７）Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨまたはＣＲ１４であり；
Ｒ１４は、上記で定義された通りであり、またはＲ１４は、パラグラフ（９６）、（９７）または（９８）のうちいずれか１項において定義される通りである。
（８８）Ａ２、Ａ３またはＡ４は、すべてＣＨである。
（８９）Ｒ１２は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１２は、－（ＣＨＲｐ）ｆ－Ｚ１２
［式中、Ｒｐは、水素またはメチルであり；
ｆは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２０、－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２または－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり；
Ｒ２０は、（１～３Ｃ）アルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｑ）ｅ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－フェニル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｑ）ｅ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｑは、水素またはメチルであり、ｅは、０または１であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルカノイル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｒ）ｄ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－フェニル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｒ）ｄ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｒは、水素またはメチルであり、ｄは、０または１であり；
またはＲ２１およびＲ２２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２４は、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルキニル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｓ）ｃ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－フェニル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｓ）ｃ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｓは、水素またはメチルであり、ｃは、０または１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３もしくはＲ２４またはＲ２１およびＲ２２が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９０）Ｒ１２は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１２は、－（ＣＨＲｐ）ｆ－Ｚ１２
［式中、Ｒｐは、水素またはメチルであり；
ｆは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２０、－ＮＲ２１Ｒ２２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２または－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４であり；
Ｒ２０は、（１～２Ｃ）アルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｑ）ｅ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－フェニル、－（ＣＨＲｑ）ｅ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｑ）ｅ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｑは、水素またはメチルであり、ｅは、０または１であり；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルカノイル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｒ）ｄ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－フェニル、－（ＣＨＲｒ）ｄ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｒ）ｄ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｒは、水素またはメチルであり、ｄは、０または１であり；
またはＲ２１およびＲ２２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、５～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２４は、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルキニル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｓ）ｃ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－フェニル、－（ＣＨＲｓ）ｃ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｓ）ｃ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｓは、水素またはメチルであり、ｃは、０または１であり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３もしくはＲ２４またはＲ２１およびＲ２２が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９１）Ｒ１２は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のフルオロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択される。
（９２）Ｒ１２は、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシから選択される。
（９３）Ｒ１３は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１３は、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
［式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１３は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７または－ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９であり；
Ｒ２５は、（１～３Ｃ）アルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｎ）ｉ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－フェニル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルカノイル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｍ）ｊ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－フェニル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２９は、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルキニル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｌ）ｋ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－フェニル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｌ）ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８もしくはＲ２９またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９４）Ｒ１３は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１３は、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
［式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１３は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７または－ＮＲ２８Ｃ（Ｏ）Ｒ２９であり；
Ｒ２５は、（１～２Ｃ）アルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｎ）ｉ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－フェニル、－（ＣＨＲｎ）ｉ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルカノイル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｍ）ｊ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－フェニル、－（ＣＨＲｍ）ｊ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
またはＲ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、５～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２８は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２９は、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルキニル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、フェニル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｌ）ｋ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－フェニル、－（ＣＨＲｌ）ｋ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｌ）ｋ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｌは、水素またはメチルであり、ｋは、０または１であり；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８もしくはＲ２９またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９５）Ｒ１３は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキル部分は、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１３は、－（ＣＨＲｏ）ｈ－Ｚ１３
［式中、Ｒｏは、水素またはメチルであり；
ｈは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ２５、－ＮＲ２６Ｒ２７、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６Ｒ２７であり；
Ｒ２５は、（１～４Ｃ）アルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲｎ）ｉ－［４から８－員のヘテロシクリル］であり、Ｒｎは、水素またはメチルであり、ｉは、０または１であり；
Ｒ２６およびＲ２７は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、または－（ＣＨＲｍ）ｊ－［４から８－員のヘテロシクリル］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｍは、水素またはメチルであり、ｊは、０または１であり；
；
またはＲ２６およびＲ２７は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７またはＲ２６およびＲ２７が連結された場合に形成される任意の環は、それぞれ、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９６）Ｒ１４は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１４は、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
［式中、Ｒｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～３Ｃ）アルキル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルカノイル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３４は、（１～４Ｃ）アルキル、（２～４Ｃ）アルキニル、（４～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（４～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－［４から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９７）Ｒ１４は、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ［式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。］から選択され、または
Ｒ１４は、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
［式中、Ｒｋは、水素またはメチルであり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～２Ｃ）アルキル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルカノイル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［５もしくは６員のヘテロアリール］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、５～６員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｒ３４は、（１～２Ｃ）アルキル、（２～３Ｃ）アルキニル、（５～６Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の５から６－員のヘテロシクリル、５もしくは６員のヘテロアリール、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（５～６Ｃ）シクロアルキル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－［５から６－員のヘテロシクリル］または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［５もしくは６員のヘテロアリール］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９８）Ｒ１４は、シアノ、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ（式中、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは（１～２Ｃ）アルコキシは、１つもしくは複数のハロまたは（１～２Ｃ）アルコキシにより場合により置換されている。）から選択され、または
Ｒ１４は、－（ＣＨＲｋ）ｍ－Ｚ１４
［式中、Ｒｋは、水素であり；
ｍは、０または１であり；
Ｚ１２は、－ＯＲ３０、－ＮＲ３１Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２または－ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３４であり；
Ｒ３０は、（１～４Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲｊ）ｏ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲｊ）ｏ－［４から８－員のヘテロシクリル］であり、Ｒｊは、水素またはメチルであり、ｏは、０または１であり；
Ｒ３１およびＲ３２は、水素、（１～６Ｃ）アルキル、（２～６Ｃ）アルカノイル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲｉ）ｐ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲｉ）ｐ－［４から８－員のヘテロシクリル］からそれぞれ独立に選択され、Ｒｉは、水素またはメチルであり、ｐは、０または１であり
またはＲ３１およびＲ３２は、これらに付着する窒素原子と一緒に、それらが、４～８員の複素環式の環を形成するように連結され；
Ｒ３３は、水素またはメチルであり；
Ｒ３４は、（１～６Ｃ）アルキル、（３～７Ｃ）シクロアルキル、炭素結合型の４から８－員のヘテロシクリル、－（ＣＨＲｈ）ｑ－（３～７Ｃ）シクロアルキル、または－（ＣＨＲｈ）ｑ－［４から８－員のヘテロシクリル］であり、Ｒｈは、水素またはメチルであり、ｑは、０または１であり；
Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２もしくはＲ３４、またはＲ３１およびＲ３２が連結された場合に形成される任意の環は、１つまたは複数のＲａで場合により置換されている。］である。
（９９）各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～４Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４ａ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素、（１～４Ｃ）アルキル、または（３～６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択される。
（１００）各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ１４ａ－、－ＳＯ２Ｎ（Ｒ１４ａ）－、もしくは－Ｎ（Ｒ１４ａ）ＳＯ２－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素、（１～２Ｃ）アルキル、または（３～６Ｃ）シクロアルキルからなる群から選択される。
（１０１）各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１は、存在しない、または（１～２Ｃ）アルキレンであり；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）、もしくは－ＮＲ１４ａ－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素または（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択される。
（１０２）各Ｒａは、オキソ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、（１～２Ｃ）アルキル、または
－Ｌ１－Ｘ１－Ｑ１基
からなる群から独立して選択され、
Ｌ１は、存在せず；
Ｘ１は、存在しない、または－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）０～２－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ１４ａ）－、－Ｎ（Ｒ１４ａ）－Ｃ（Ｏ）、もしくは－ＮＲ１４ａ－からなる群から選択され、Ｒ１４ａは、水素または（１～２Ｃ）アルキルであり；
Ｑ１は、水素または（１～２Ｃ）アルキルからなる群から選択される。
【0077】
本発明に係る特定の化合物にはまた、例えば、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩、水和物および／もしくは溶媒和物が含まれ、別段の記載がない限り、Ｒ２、Ｒ４（ならびにＲ５ａおよびＲ５ｂ）、Ｒ６（ならびにＲ７、ｎ、Ｒ８、ｍ、およびＲ９）、Ｒ１１（ならびにＲ１１Ｂ、Ｒ１１ＣおよびＲ１１ｄ）、Ｒ１１Ａ、Ｙ１、Ｙ２、Ａ２（およびＲ１２）、Ａ３（およびＲ１３）、Ａ４（およびＲ１４）およびＲａのそれぞれ、ならびに任意の関連する置換基は、上記した通り、特に上記パラグラフ（１）～（１０２）のうちのいずれかで定義された意味のうちのいずれかを有する。
【0078】
特に、式（ＩＩ）の化合物では：
Ｒ２は、上記パラグラフ（１）または（２）において定義した通りであり；
Ｒ４は、上記パラグラフ（３）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ５ａは、上記パラグラフ（１４）～（１６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒｓｂは、上記パラグラフ（１７）～（２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、上記パラグラフ（２１）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、上記パラグラフ（３１）～（３３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ８は、上記パラグラフ（３４）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｍは、上記パラグラフ（４５）～（４７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ９は、上記パラグラフ（４８）～（５１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、上記パラグラフ（５２）、（５３）または（５７）において定義した通りであり；
Ｙ２は、上記パラグラフ（５４）、（５５）、（５６）または（５７）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、上記パラグラフ（６２）～（６４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、上記パラグラフ（６５）～（６９）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、上記パラグラフ（７０）～（７３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、上記パラグラフ（７４）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（８１）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１２は、上記パラグラフ（８９）～（９２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１３は、上記パラグラフ（９３）～（９５）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１４は、上記パラグラフ（９６）～（９８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒａは、上記パラグラフ（９９）～（１０２）のうちいずれか１項において定義した通りである。
Ｒ２は、上記パラグラフ（１）または（２）において定義した通りであり；
Ｒ４は、上記パラグラフ（３）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ５ａは、上記パラグラフ（１４）～（１６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒｓｂは、上記パラグラフ（１７）～（２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、上記パラグラフ（２１）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、上記パラグラフ（３１）～（３３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ８は、上記パラグラフ（３４）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｍは、上記パラグラフ（４５）～（４７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ９は、上記パラグラフ（４８）～（５１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、上記パラグラフ（５２）、（５３）または（５７）において定義した通りであり；
Ｙ２は、上記パラグラフ（５４）、（５５）、（５６）または（５７）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、上記パラグラフ（６２）～（６４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、上記パラグラフ（６５）～（６９）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、上記パラグラフ（７０）～（７３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、上記パラグラフ（７４）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（８１）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１２は、上記パラグラフ（８９）～（９２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１３は、上記パラグラフ（９３）～（９５）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１４は、上記パラグラフ（９６）～（９８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒａは、上記パラグラフ（９９）～（１０２）のうちいずれか１項において定義した通りである。
【0079】
さらに、式（ＩＩ）の化合物では、Ｒ６、Ｒ８、Ａ１、Ａ２、Ａ３ Ａ４、Ｒ１０基、および任意の関連する置換基は、上記で定義された通りであり得、または以下のパラグラフ（１０３）～（１２４）のうちのいずれか１つにおいて定義される通りである：
（１０３）Ｒ６は、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）ハロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、上記で定義された通りであり、特に、ｎは、上記パラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）、（２８）、（２９）または（３０）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）もしくは（４４）、または以下の（１０７）において定義した通りである。］である。
（１０４）Ｒ６は、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）ハロアルキルまたはＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、５－もしくは６－員のヘテロシクリル環；または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、上記で定義された通りであり、特に、ｎは、上記パラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）、（２８）、（２９）または（３０）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）もしくは（４４）、または以下の（１０７）において定義した通りである。］である。
（１０５）Ｒ６は、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）ハロアルキル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランまたは以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、上記で定義された通りであり、特に、ｎは、上記パラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）、（２８）、（２９）または（３０）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）もしくは（４４）、または以下の（１０７）において定義した通りである。］である。
（１０６）Ｒ６は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたは以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
［式中、ｎ、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ、上記で定義された通りであり、特に、ｎは、上記パラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）、（２８）、（２９）または（３０）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（３３）、（３４）、（３５）、（３６）、（３７）、（３８）、（３９）、（４０）、（４１）、（４２）、（４３）もしくは（４４）、または以下の（１０７）において定義した通りである。］である。
（１０７）Ｒ８は、次の構造：
［式中、Ｒ９は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ９は、上記パラグラフ（４８）、（４９）、（５０）または（５１）において定義した通りである。］のうちのいずれか１つを有する。
（１０８）Ａ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３は、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４から選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個のみが、ＣＲ１０であり得；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りであり；
Ｒ１４は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１４は、上記パラグラフ（９６）、（９７）、または（９８）において定義した通りである；
（１０９）Ａ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個のみが、ＣＲ１０であり得；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りであり；
Ｒ１３は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１３は、上記パラグラフ（９３）、（９４）または（９５）において定義した通りであり；
（１１０）Ａ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３は、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ４は、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個のみが、ＣＲ１０であり得；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りである；
（１１１）Ａ１は、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２は、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
ただし、
Ａ１およびＡ２のうちの１個のみが、ＣＲ１０であり得；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りである；
（１１２）Ａ１は、ＣＲ１０であり；
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りである；
（１１３）Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、ＣＲ１０であり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りである；
（１１４）Ｒ１０は、以下に示される、式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の基：
［式中、
は、Ａ１またはＡ２との付着点を表し、Ｒ１１およびＲ１１Ａは、上記した通り（例えば、上記パラグラフ（５９）～（６４）において）定義された通りである。］である。
（１１５）Ｒ１０は、以下に示される基：
［式中、
は、Ａ１またはＡ２との付着点を表し、Ｒ１１は、上記で（例えば、上記パラグラフ（６２）～（６４）において）定義された通りである。］のうちの１つである。
（１１６）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～４Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１１７）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１１８）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群から選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～２Ｃ）アルキル、もしくは（１～２Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１１９）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群から選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシまたはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１２０）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群から選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、クロロ、フルオロ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシまたはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～２Ｃ）アルキル、もしくは（１～２Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている５または６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１２１）Ｒ１１Ｄは、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｈ基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルキル、（４～６Ｃ）シクロアルコキシまたは（１～２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている；
（１２２）Ｒ１１Ｄは、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｈ基は、ハロ、ヒドロキシ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１２３）Ｒ１１Ｄは、水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびエチルから選択され、任意のメチルまたはエチルは、クロロ、フルオロ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノまたは５－もしくは６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１２４）Ｒ１１Ｄは、水素、フルオロまたはメチルから選択され、任意のメチルは、－ＮＭｅ２またはモルホリンから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている。
（１０３）Ｒ６は、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）ハロアルキル、（３～６Ｃ）シクロアルキル、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、４－から７－員のヘテロシクリル環、または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
【化21】
（１０４）Ｒ６は、（１～４Ｃ）アルキル、（１～４Ｃ）ハロアルキルまたはＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子を含む、５－もしくは６－員のヘテロシクリル環；または以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
【化22】
（１０５）Ｒ６は、（１～３Ｃ）アルキル、（１～３Ｃ）ハロアルキル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランまたは以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
【化23】
（１０６）Ｒ６は、メチル、エチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルまたは以下に示される、式（Ａ）による構造を有する基：
【化24】
（１０７）Ｒ８は、次の構造：
【化25】
（１０８）Ａ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３は、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ４は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１４から選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個のみが、ＣＲ１０であり得；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りであり；
Ｒ１４は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１４は、上記パラグラフ（９６）、（９７）、または（９８）において定義した通りである；
（１０９）Ａ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１３から選択され；
Ａ４は、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個のみが、ＣＲ１０であり得；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りであり；
Ｒ１３は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１３は、上記パラグラフ（９３）、（９４）または（９５）において定義した通りであり；
（１１０）Ａ１は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２は、Ｎ、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３は、ＮまたはＣＨから選択され；
Ａ４は、ＮまたはＣＨから選択され；
ただし、
Ａ１、Ａ２、Ａ３またはＡ４のうちの１または２個のみが、Ｎであり得；
Ａ１およびＡ２のうちの１個のみが、ＣＲ１０であり得；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りである；
（１１１）Ａ１は、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ２は、ＣＨまたはＣＲ１０から選択され；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
ただし、
Ａ１およびＡ２のうちの１個のみが、ＣＲ１０であり得；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りである；
（１１２）Ａ１は、ＣＲ１０であり；
Ａ２は、ＣＨであり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りである；
（１１３）Ａ１は、ＣＨであり；
Ａ２は、ＣＲ１０であり；
Ａ３は、ＣＨであり；
Ａ４は、ＣＨであり；
Ｒ１０は、上記で定義された通りであり、特に、Ｒ１０は、以下のパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義される通りである；
（１１４）Ｒ１０は、以下に示される、式（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）の基：
【化26】
【化27】
（１１５）Ｒ１０は、以下に示される基：
【化28】
【化29】
（１１６）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～４Ｃ）アルキル、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～４Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～４Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～４Ｃ）アルキル］アミノ、（１～４Ｃ）アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１１７）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキル、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群からそれぞれ独立に選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１１８）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群から選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシ、またはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～２Ｃ）アルキル、もしくは（１～２Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１１９）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群から選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、ハロ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシまたはハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～４Ｃ）アルキル、もしくは（１～４Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている４、５または６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１２０）Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃの一方は、水素であり、他方は、水素、フルオロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１ＦＲ１１Ｇからなる群から選択され、Ｒ１１ＦおよびＲ１１Ｇは、水素または（１～２Ｃ）アルキルからそれぞれ独立に選択され；
Ｒ１１Ｂおよび／またはＲ１１Ｃ基中に存在する任意の（１～２Ｃ）アルキル基は、クロロ、フルオロ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシまたはクロロ、フルオロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～２Ｃ）アルキル、もしくは（１～２Ｃ）アルコキシから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている５または６－員のＮ結合型複素環から選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１２１）Ｒ１１Ｄは、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｈ基は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、（１～２Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルコキシ、フェニルまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換され；任意のフェニルまたは４－から６－員の複素環式の環は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、（１～２Ｃ）アルキル、（１～２Ｃ）アルコキシ、（４～６Ｃ）シクロアルキル、（４～６Ｃ）シクロアルコキシまたは（１～２Ｃ）アルキルから選択される１つまたは複数の置換基で場合によりさらに置換されている；
（１２２）Ｒ１１Ｄは、水素、ハロ、（１～２Ｃ）アルキルおよび－Ｃ（Ｏ）Ｈから選択され、任意の（１～２Ｃ）アルキルまたは－Ｃ（Ｏ）Ｈ基は、ハロ、ヒドロキシ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノまたは４－から６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１２３）Ｒ１１Ｄは、水素、クロロ、フルオロ、メチルおよびエチルから選択され、任意のメチルまたはエチルは、クロロ、フルオロ、［（１～２Ｃ）アルキル］アミノ、ジ－［（１～２Ｃ）アルキル］アミノまたは５－もしくは６－員のヘテロシクリルから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている；
（１２４）Ｒ１１Ｄは、水素、フルオロまたはメチルから選択され、任意のメチルは、－ＮＭｅ２またはモルホリンから選択される１つまたは複数の置換基で場合により置換されている。
【0080】
適当には、Ｒ２は、付番したパラグラフ（１）において定義した通りである。最も適当には、Ｒ２は、付番したパラグラフ（２）において定義した通りである。
【0081】
適当には、Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）、（１２）または（１３）のうちいずれか１項において定義した通りである。
【0082】
適当には、Ｒ５ａは、付番したパラグラフ（１５）または（１６）において定義した通りである。最も適当には、Ｒ５ａは、付番したパラグラフ（１６）において定義した通りである。
【0083】
適当には、Ｒ５ｂは、付番したパラグラフ（１９）または（２０）において定義した通りである。最も適当には、Ｒ５ｂは、付番したパラグラフ（２０）において定義した通りである。
【0084】
適当には、Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りである。さらにより適当には、Ｒ６は、付番したパラグラフ（２５）、（２６）、（１０５）または（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ６は、（２６）までの付番したパラグラフにおいて定義した通りである。
【0085】
適当には、Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りである。
【0086】
適当には、ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りである。最も適当には、ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りである。
【0087】
適当には、Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）、（４３）、（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りである。
【0088】
適当には、ｍは、付番したパラグラフ（４６）または（４７）において定義した通りである。最も適当には、ｍは、付番したパラグラフ（４７）において定義した通りである。
【0089】
適当には、Ｒ９は、付番したパラグラフ（５０）または（５１）において定義した通りである。最も適当には、Ｒ９は、付番したパラグラフ（５１）において定義した通りである。
【0090】
適当には、Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りである。最も適当には、Ｙ１は、付番したパラグラフ（５３）において定義した通りである。
【0091】
適当には、Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｙ２は、付番したパラグラフ（５６）または（５７）において定義した通りである。
【0092】
適当には、Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りである。
【0093】
適当には、Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６０）または（６１）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りである。
【0094】
適当には、Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）のうちいずれか１項において定義した通りである。
【0095】
適当には、Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）、（６８）もしくは（６９）、または（１１７）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りである。さらにより適当には、Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６８）、（６９）、（１１８）、（１１９）または（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）において定義した通りである。
【0096】
適当には、Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）、（７２）または（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７２）、（７３）、（１２２）、（１２３）または（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）において定義した通りである。
【0097】
適当には、Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りである。
【0098】
適当には、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りである。
【0099】
適当には、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１０８）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１０９）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りである。さらにより適当には、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１０９）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りである。なおさらにより適当には、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１０）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１１）、（１１２）または（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りである。
【0100】
適当には、Ｒ１２は、付番した上記パラグラフ（９０）、（９１）、（９２）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ１２は、付番した上記パラグラフ（９２）において定義した通りである。
【0101】
適当には、Ｒ１０は、付番した上記パラグラフ（１１４）または（１１５）のうちいずれか１項において定義した通りである。より適当には、Ｒ１０は、付番した上記パラグラフ（１１５）において定義した通りである。
【0102】
適当には、Ｒ１３は、付番した上記パラグラフ（９４）または（９５）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ１３は、付番した上記パラグラフ（９５）において定義した通りである。
【0103】
適当には、Ｒ１４は、付番した上記パラグラフ（９７）または（９８）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒ１４は、付番した上記パラグラフ（９８）において定義した通りである。
【0104】
適当には、Ｒａは、付番した上記パラグラフ（１００）、（１０１）または（１０２）のうちいずれか１項において定義した通りである。最も適当には、Ｒａは、付番した上記パラグラフ（１０２）において定義した通りである。
【0105】
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ－定義である）式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶまたはＩ－ＶＩ：
［式中、
Ｒ４、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１１、Ｒ１１Ａおよび任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。
【化30】
Ｒ４、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１１、Ｒ１１Ａおよび任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。
【0106】
式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶもしくはＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８１）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８１）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0107】
式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶもしくはＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0108】
式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶもしくはＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0109】
式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶもしくはＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0110】
式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶもしくはＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６０）または（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１７）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７２）、（７３）、（１２２）、（１２３）または（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６０）または（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１７）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７２）、（７３）、（１２２）、（１２３）または（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0111】
式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶもしくはＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）、（１１９）または（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）、（１１９）または（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0112】
式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶもしくはＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0113】
式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶもしくはＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１２は、付番したパラグラフ（９０）～（９２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（９４）または（９５）において定義した通りであり；
Ｒ１４は、付番したパラグラフ（９７）または（９８）において定義した通りであり；
Ｒａは、付番したパラグラフ（１００）～（１０２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１２は、付番したパラグラフ（９０）～（９２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（９４）または（９５）において定義した通りであり；
Ｒ１４は、付番したパラグラフ（９７）または（９８）において定義した通りであり；
Ｒａは、付番したパラグラフ（１００）～（１０２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0114】
式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶもしくはＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0115】
式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶもしくはＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１２）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４４）、または（１０７）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、パラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、パラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１２）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４４）、または（１０７）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、パラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、パラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0116】
式Ｉ－Ｉ、Ｉ－ＩＩ、Ｉ－ＩＩＩ、Ｉ－ＩＶ、Ｉ－ＶもしくはＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（１０７）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、パラグラフ（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、パラグラフ（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（１０７）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、パラグラフ（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、パラグラフ（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0117】
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ－定義である）式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩまたはＩ－ＸＩＩ：
［式中、
Ｒ４、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄおよび任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。
【化31】
Ｒ４、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１１Ｃ、Ｒ１１Ｄおよび任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。
【0118】
式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８１）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８１）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0119】
式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0120】
式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0121】
式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0122】
式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６０）または（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７２）、（７３）、（１２２）、（１２３）または（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６０）または（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７２）、（７３）、（１２２）、（１２３）または（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0123】
式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）、または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0124】
式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0125】
式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１２は、付番したパラグラフ（９０）～（９２）、（１１４）または（１１５）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（９４）または（９５）において定義した通りであり；
Ｒ１４は、付番したパラグラフ（９７）または（９８）において定義した通りであり；
Ｒａは、付番したパラグラフ（１００）～（１０２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）、または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）、または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１２は、付番したパラグラフ（９０）～（９２）、（１１４）または（１１５）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（９４）または（９５）において定義した通りであり；
Ｒ１４は、付番したパラグラフ（９７）または（９８）において定義した通りであり；
Ｒａは、付番したパラグラフ（１００）～（１０２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0126】
式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）、または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0127】
式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１２）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４４）、または（１０７）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１２）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４４）、または（１０７）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0128】
式Ｉ－ＶＩＩ、Ｉ－ＶＩＩＩ、Ｉ－ＩＸ、Ｉ－Ｘ、Ｉ－ＸＩもしくはＩ－ＸＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（１０７）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（１０７）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（１２４）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0129】
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式Ｉのサブ－定義である）式Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩまたはＩ－ＸＶＩＩＩ：
［式中、
Ｒ４、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｅおよび任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。
【化32】
Ｒ４、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｒ１１Ａ、Ｒ１１Ｅおよび任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。
【0130】
式Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩもしくはＩ－ＸＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８１）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８１）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0131】
式Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩもしくはＩ－ＸＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0132】
式Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩもしくはＩ－ＸＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0133】
式Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩもしくはＩ－ＸＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0134】
式Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩもしくはＩ－ＸＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６０）または（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６０）または（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0135】
式Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩもしくはＩ－ＸＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0136】
式Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩもしくはＩ－ＸＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0137】
式Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩもしくはＩ－ＸＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１２は、付番したパラグラフ（９０）～（９２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（９４）または（９５）において定義した通りであり；
Ｒ１４は、付番したパラグラフ（９７）または（９８）において定義した通りであり；
Ｒａは、付番したパラグラフ（１００）～（１０２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８４）～（８８）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１２は、付番したパラグラフ（９０）～（９２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１３は、付番したパラグラフ（９４）または（９５）において定義した通りであり；
Ｒ１４は、付番したパラグラフ（９７）または（９８）において定義した通りであり；
Ｒａは、付番したパラグラフ（１００）～（１０２）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0138】
式Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩもしくはＩ－ＸＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0139】
式Ｉ－ＸＩＩＩ、Ｉ－ＸＩＶ、Ｉ－ＸＶ、Ｉ－ＸＶＩ、Ｉ－ＸＶＩＩもしくはＩ－ＸＶＩＩＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４４）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４４）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（８０）において定義した通りであり；
Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（８８）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0140】
本発明に係る化合物のある特定の基では、化合物は、（式ＩＩのサブ－定義である）式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶまたはＩＩ－ＶＩ：
［式中、
Ｒ４、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４および任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。
【化33】
Ｒ４、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４および任意の関連するサブグループは、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。］による構造、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物を有する。
【0141】
式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶもしくはＩＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１０８）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１０８）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0142】
式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶもしくはＩＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１０９）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１は、付番したパラグラフ（５２）または（５３）において定義した通りであり；
Ｙ２は、付番したパラグラフ（５５）～（５７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１０９）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0143】
式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶもしくはＩＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１０）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１０）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（５９）～（６１）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）、または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0144】
式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶもしくはＩＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１１）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６０）または（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１１）～（１１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６０）または（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６６）～（６９）または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７１）～（７３）または（１２１）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７７）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0145】
式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶもしくはＩＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１２）または（１１３）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６０）または（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）または（１１７）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７２）、（７３）、（１２２）、（１２３）または（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１２）または（１１３）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６０）または（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）または（１１７）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７２）、（７３）、（１２２）、（１２３）または（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0146】
式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶもしくはＩＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１２）または（１１３）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）、（１１９）または（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（５）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２２）～（２６）または（１０３）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２８）～（３０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）または（３２）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（３７）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１２）または（１１３）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）、（１１９）または（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0147】
式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶもしくはＩＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１２）または（１１３）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（９）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２４）～（２６）または（１０４）～（１０６）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４０）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１２）または（１１３）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６７）～（６９）または（１１６）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７８）～（８０）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0148】
式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶもしくはＩＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１２）または（１１３）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１１）～（１３）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）または（１２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）または（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４２）～（４４）または（１０７）のうちいずれか１項において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１２）または（１１３）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）または（８０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0149】
式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶもしくはＩＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１２）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４４）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１２）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１２）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（２６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（２９）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（４４）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１２）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６３）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（６９）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（７３）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（７９）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0150】
式ＩＩ－Ｉ、ＩＩ－ＩＩ、ＩＩ－ＩＩＩ、ＩＩ－ＩＶ、ＩＩ－ＶもしくはＩＩ－ＶＩの化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、適切な場合には：
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（１０７）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１３）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（８０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
Ｒ４は、付番したパラグラフ（１３）において定義した通りであり；
Ｒ６は、付番したパラグラフ（１０６）において定義した通りであり；
Ｒ７は、付番したパラグラフ（３０）において定義した通りであり；
ｎは、付番したパラグラフ（３１）において定義した通りであり；
Ｒ８は、付番したパラグラフ（１０７）において定義した通りであり；
Ｙ１およびＹ２は、付番したパラグラフ（５８）において定義した通りであり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、付番したパラグラフ（１１３）において定義した通りであり；
Ｒ１０は、付番したパラグラフ（１１５）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ａは、付番したパラグラフ（６１）において定義した通りであり；
Ｒ１１は、付番したパラグラフ（６４）において定義した通りであり；
Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、付番したパラグラフ（１２０）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｄは、付番したパラグラフ（１２４）において定義した通りであり；
Ｒ１１Ｅは、付番したパラグラフ（８０）において定義した通りであり；
すべての他の基は、上記の付番したパラグラフのうちのいずれか１つにおいて定義した通りである。
【0151】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ２は、上記パラグラフ（２）において定義した通りである。
【0152】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ４は、上記パラグラフ（１０）において定義した通りである。
【0153】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ４は、上記パラグラフ（１１）において定義した通りである。
【0154】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ４は、上記パラグラフ（１２）において定義した通りである。
【0155】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ４は、上記パラグラフ（１３）において定義した通りである。
【0156】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記パラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（３９）または（１０７）において定義した通りである。
【0157】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２８）において定義した通りであり、ｎは、上記パラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（３９）または（１０７）において定義した通りである。
【0158】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２９）において定義した通りであり、ｎは、上記パラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（３９）または（１０７）において定義した通りである。
【0159】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記パラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（３９）または（１０７）において定義した通りである。
【0160】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記パラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（４０）または（１０７）において定義した通りである。
【0161】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記パラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（４１）または（１０７）において定義した通りである。
【0162】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記パラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（４２）または（１０７）において定義した通りである。
【0163】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記パラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（４３）または（１０７）において定義した通りである。
【0164】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ６は、上記パラグラフ（２６）または（１０６）において定義した通りであり、Ｒ７は、上記パラグラフ（２７）において定義した通りであり、ｎは、上記パラグラフ（３１）において定義した通りであり、Ｒ８は、上記パラグラフ（４４）または（１０７）において定義した通りである。
【0165】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｙ１は、上記パラグラフ（５２）において定義した通りである。
【0166】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｙ１は、上記パラグラフ（５３）において定義した通りである。
【0167】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｙ２は、上記パラグラフ（５５）において定義した通りである。
【0168】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｙ２は、上記パラグラフ（５６）において定義した通りである。
【0169】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｙ２は、上記パラグラフ（５７）において定義した通りである。
【0170】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｙ１およびＹ２は、上記パラグラフ（５８）において定義した通りである。
【0171】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１Ａは、上記パラグラフ（５９）において定義した通りである。
【0172】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１Ａは、上記パラグラフ（６０）において定義した通りである。
【0173】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１Ａは、上記パラグラフ（６１）において定義した通りである。
【0174】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）において定義した通りである。
【0175】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６４）において定義した通りである。
【0176】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）において定義した通りであり、Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、上記パラグラフ（６６）または（１１７）において定義した通りである。
【0177】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）において定義した通りであり、Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、上記パラグラフ（６７）または（１１８）において定義した通りである。
【0178】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）において定義した通りであり、Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、上記パラグラフ（６８）または（１１９）において定義した通りである。
【0179】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）において定義した通りであり、Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、上記パラグラフ（６９）または（１２０）において定義した通りである。
【0180】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）において定義した通りであり、Ｒ１１Ｄは、上記パラグラフ（７０）または（１２１）において定義した通りである。
【0181】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）において定義した通りであり、Ｒ１１Ｄは、上記パラグラフ（７１）または（１２２）において定義した通りである。
【0182】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）において定義した通りであり、Ｒ１１Ｄは、上記パラグラフ（７２）または（１２３）において定義した通りである。
【0183】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）において定義した通りであり、Ｒ１１Ｄは、上記パラグラフ（７３）または（１２４）において定義した通りである。
【0184】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６４）において定義した通りであり、Ｒ１１Ｅは、上記パラグラフ（７４）において定義した通りである。
【0185】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６４）において定義した通りであり、Ｒ１１Ｅは、上記パラグラフ（７５）において定義した通りである。
【0186】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６４）において定義した通りであり、Ｒ１１Ｅは、上記パラグラフ（７６）において定義した通りである。
【0187】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６４）において定義した通りであり、Ｒ１１Ｅは、上記パラグラフ（７７）において定義した通りである。
【0188】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６４）において定義した通りであり、Ｒ１１Ｅは、上記パラグラフ（７８）において定義した通りである。
【0189】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６４）において定義した通りであり、Ｒ１１Ｅは、上記パラグラフ（７９）において定義した通りである。
【0190】
式Ｉもしくは式ＩＩの化合物または式Ｉもしくは式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩまたは式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６４）において定義した通りであり、Ｒ１１Ｅは、上記パラグラフ（８０）において定義した通りである。
【0191】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（８１）において定義した通りであり、Ｒ１２は、上記パラグラフ（８９）において定義した通りであり、Ｒ１３は、上記パラグラフ（９３）において定義した通りであり、Ｒ１４は、上記パラグラフ（９６）において定義した通りである。
【0192】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（８２）において定義した通りであり、Ｒ１２は、上記パラグラフ（８９）において定義した通りであり、Ｒ１３は、上記パラグラフ（９３）において定義した通りである。
【0193】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（８３）において定義した通りであり、Ｒ１３は、上記パラグラフ（９３）において定義した通りである。
【0194】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（８４）において定義した通りであり、Ｒ１３は、上記パラグラフ（９３）において定義した通りである。
【0195】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（８５）において定義した通りである。
【0196】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（８６）において定義した通りであり、Ｒ１２は、上記パラグラフ（８９）において定義した通りである。
【0197】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（８７）において定義した通りであり、Ｒ１４は、上記パラグラフ（９６）において定義した通りである。
【0198】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（８８）において定義した通りである。
【0199】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒａは、上記パラグラフ（９９）において定義した通りである。
【0200】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒａは、上記パラグラフ（１００）において定義した通りである。
【0201】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒａは、上記パラグラフ（１０１）において定義した通りである。
【0202】
式Ｉの化合物または式Ｉの任意の適切なサブ－定義（式Ｉ－Ｉ～Ｉ－ＸＶＩＩＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ｒａは、上記パラグラフ（１０２）において定義した通りである。
【0203】
式ＩＩの化合物または式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（１０８）において定義した通りであり、Ｒ１０は、上記パラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり、Ｒ１３は、上記パラグラフ（９３）において定義した通りであり、Ｒ１４は、上記パラグラフ（９６）において定義した通りである。
【0204】
式ＩＩの化合物または式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（１０９）において定義した通りであり、Ｒ１０は、上記パラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり、Ｒ１３は、上記パラグラフ（９３）において定義した通りである。
【0205】
式ＩＩの化合物または式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（１１０）において定義した通りであり、Ｒ１０は、上記パラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りである。
【0206】
式ＩＩの化合物または式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（１１１）において定義した通りであり、Ｒ１０は、上記パラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りである。
【0207】
式ＩＩの化合物または式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（１１２）または（１１３）において定義した通りであり、Ｒ１０は、上記パラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり、Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、上記パラグラフ（６７）～（６９）または（１１８）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りである。
【0208】
式ＩＩの化合物または式ＩＩの任意の適切なサブ－定義（式ＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより定義される通り）、または薬学的に許容されるその塩、水和物および／もしくは溶媒和物の一実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、上記パラグラフ（１１２）または（１１３）において定義した通りであり、Ｒ１０は、上記パラグラフ（１１４）または（１１５）において定義した通りであり、Ｒ１１は、上記パラグラフ（６３）または（６４）において定義した通りであり、Ｒ１１ＢおよびＲ１１Ｃは、上記パラグラフ（６７）～（６９）または（１１８）～（１２０）のうちいずれか１項において定義した通りであり、Ｒ１１Ｄは、上記パラグラフ（７１）～（７３）または（１２２）～（１２４）のうちいずれか１項において定義した通りである。
【0209】
本発明に係る特定の化合物には、本出願中に例示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のうちのいずれか、特に、次のうちのいずれかが含まれる。
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－フルオロアクリルアミド；
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド；
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－フルオロアクリルアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド塩酸塩；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）ブタ－２－インアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロペンチルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］プロパ－２－エナミド；
Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－８－イル］プロパ－２－エナミド；
Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］プロパ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－８－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［２－（２－エトキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－（２－エトキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－Ｎ－メチルブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］オキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－（（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－（モルホリノメチル）アクリルアミド。
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－フルオロアクリルアミド；
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド；
Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－フルオロアクリルアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド塩酸塩；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）ブタ－２－インアミド；
（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロペンチルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］プロパ－２－エナミド；
Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－８－イル］プロパ－２－エナミド；
Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］プロパ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－５－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－８－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［２－（２－エトキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－７－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－Ｎ－［２－［２－（シクロプロピルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチル－ベンゾイル］イソインドリン－４－イル］－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－メチル－ブタ－２－エナミド；
Ｎ－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル］－Ｎ－メチル－プロパ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（２－（２－エトキシ－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－Ｎ－メチルブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］オキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ブタ－２－エナミド；
（Ｅ）－４－（（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド；
Ｎ－（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）アクリルアミド；
Ｎ－（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－（モルホリノメチル）アクリルアミド。
【0210】
本発明に係る特定の化合物には、本出願中に例示される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物のうちのいずれか、特に、次のうちのいずれかが含まれる。
【化34】
【0211】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）または部分式（sub-formulae）（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物を作製する様々な官能基および置換基は、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の分子量が、７００を超えないように、通常選ばれる。より通常には、化合物の分子量は、６５０未満である。より好ましくは、分子量は、６００未満である。
【0212】
本発明に係る化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である、例えば、本発明に係る化合物の酸－付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、クエン酸、メタンスルホン酸（methane sulfonate）またはマレイン酸との酸－付加塩である。さらに、十分に酸性である、本発明に係る化合物の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩、アルカリ土類金属、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または薬学的に許容されるカチオンを生成する有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス－（２－ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【0213】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは配列とまたは空間におけるそれらの原子の配置と異なる、化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間におけるそれらの原子の配置と異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わすことのできない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それは、４つの異なる基に結合され、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、カーンおよびプレローグのＲ－およびＳ－シークエンシング則により、または分子が、平面の偏光を回転する方式により記載され、右旋性または左旋性と（すなわち、それぞれ、（＋）または（－）－異性体と）命名できる。キラル化合物は、いずれか一方の鏡像異性体としてまたはその混合物として存在できる。等しい割合の鏡像異性体を含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【0214】
本発明に係る化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することができ；したがって、かかる化合物は、個別の（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－立体異性体としてまたはそれらの混合物として生成できる。別段示されない限り、本明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の説明または名称の付け方は、両方の個別の鏡像異性体およびそれらの混合物、ラセミまたは他の方法が含まれることが意図される。立体化学の決定および立体異性体の分離のための方法は、例えば、光学活性の出発材料からの合成によりまたはラセミ体の分割により、当技術分野で周知である（Ｃｈａｐｔｅｒ ４ ｏｆ “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ Ｊ．Ｍａｒｃｈ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１において論じられているものを参照されたい。）。本発明に係る化合物のいくつかは、幾何異性体の中心（Ｅ－およびＺ－異性体）を有し得る。
【0215】
本発明は、すべての光学、ジアステレオマーおよび幾何異性体ならびに活性を有するそれらの混合物を包含することが理解されるものとする。
【0216】
本発明はまた、１つまたは複数の同位体置換を含む、本明細書にて定義する本発明に係る化合物を包含する。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）、および３Ｈ（Ｔ）を含めた、任意の同位体の形態であり得；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、および１４Ｃを含めた、任意の同位体の形態であり得；Ｏは、１６Ｏおよび１８Ｏを含めた、任意の同位体の形態であり得るなど。
【0217】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩのいくつかの化合物が、溶媒和のならびに非溶媒和の形態、例えば、水和させた形態などにおいて存在し得るということがやはり理解されるものとする。本発明が、活性を有するすべてのかかる溶媒和の形態を包含するということが理解されるものとする。
【0218】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩのいくつかの化合物が、多型を示し得る、および本発明が、活性を有するすべてのかかる形態を包含するということがやはり理解されるものとする。
【0219】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物は、多くの異なる互変異性型において存在し得、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物への言及には、すべてのかかる形態が含まれる。誤解を避けるために、化合物が、いくつかの互変異性型のうちの１つにおいて存在することができ、１つのみが、詳細に記載されまたは示され、一方、他方はすべて、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩにより包含される。互変異性型には、例えば、次の互変異性対：ケト／エノール（下記に例証される）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシ－ニトロに関して、ケト形、エノール形、およびエノラート形が含まれる。
【0220】
【化35】
【0221】
アミン官能基を含有する、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物はまた、Ｎ－オキシドをも形成し得る。アミン官能基を含有する式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物への本明細書中の言及にはまた、Ｎ－オキシドがやはり含まれる。化合物が、いくつかのアミン官能基を含有する場合、１個または２個以上の窒素原子が、酸化して、Ｎ－オキシドを形成できる。Ｎ－オキシドの詳細な例は、三級アミンのＮ－オキシドまたは窒素－含有複素環の窒素原子である。Ｎ－オキシドは、酸化剤、例えば、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）による対応するアミンの処理により形成することができ、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ｂｙ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ， ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい。より詳細には、Ｎ－オキシドは、アミン化合物は、例えば、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）と反応させる、Ｌ．Ｗ．Ｄｅａｄｙ（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９７７， ７， ５０９－５１４）の手順により作製できる。
【0222】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて、本発明に係る化合物を放出するプロドラッグの形態で投与できる。プロドラッグは、本発明に係る化合物の物理的特性および／または薬物動態特性を変更するために使用できる。本発明に係る化合物が、特性－修正基が付着できる適当な基または置換基を含有する場合、プロドラッグは、形成できる。プロドラッグには、例えば、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物中のカルボキシ基またはヒドロキシ基で形成できる、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なエステル誘導体ならびに式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物中のカルボキシ基またはアミノ基で形成できるｉｎ－ｖｉｖｏにおける切断可能なアミド誘導体が含まれる。
【0223】
したがって、本発明には、有機合成により利用可能であった場合およびそのプロドラッグの切断としてヒトまたは動物の体内で利用可能であった場合、上記で定義された通り、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物が含まれる。したがって、本発明には、有機合成手段により生成される式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物が含まれ、また、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物である、前駆物質化合物の代謝として、ヒトまたは動物の体内で生成される、かかる化合物は、合成により生成された化合物または代謝により生成された化合物であり得る。
【0224】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、望ましくない薬理活性がなくおよび過度の毒性がなく、ヒトまたは動物の身体への投与に適するように、妥当な医学的判断に基づいたものである。
【0225】
プロドラッグの様々な形態は、例えば、次の文献に記載されている：－
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．４２， ｐ．３０９－３９６， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ
Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”， ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８， １－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７， ２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ３２， ６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １４；および
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ）， “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７．
ａ）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ．４２， ｐ．３０９－３９６， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ， ｅｔ ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９８５）；
ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， １９８５）；
ｃ）Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ
Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｃｈａｐｔｅｒ ５ “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ”， ｂｙ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｐ．１１３－１９１（１９９１）；
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ， ８， １－３８（１９９２）；
ｅ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ７７， ２８５（１９８８）；
ｆ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．， ３２， ６９２（１９８４）；
ｇ）Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ， “Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌｕｍｅ １４；および
ｈ）Ｅ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄｉｔｏｒ）， “Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ”， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７．
【0226】
カルボキシ基を有する、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのエステルである。カルボキシ基を含有する、式Ｉもしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親酸または親アルコールを生成する、薬学的に許容されるエステルである。カルボキシのための適当な薬学的に許容されるエステルには、（１～６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ－ブチルなど、（１～６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチルエステルなど、（１～６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチルエステル、３－フタリジルエステルなど、（３～８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ－（１～６Ｃ）アルキルエステル、例えば、シクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルなど、２－オキソ－１，３－ジオキソレニルメチルエステル、例えば、５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イルメチルエステルなどおよび（１～６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ－（１～６Ｃ）アルキルエステル、例えば、メトキシカルボニルオキシメチルおよび１－メトキシカルボニルオキシエチルエステルなどが含まれる。
【0227】
ヒドロキシ基を有する、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含有する、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物の、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で切断されて、親ヒドロキシ化合物を生成する薬学的に許容されるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基のための基を形成する適当な薬学的に許容されるエステルには、無機エステル、例えば、リン酸エステル（ホスホロアミド酸環式エステルを含む）などが含まれる。ヒドロキシ基のための基を形成する更なる適当な薬学的に許容されるエステルには、（１～１０Ｃ）アルカノイル基、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基など、（１～１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、例えば、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ－（１～６Ｃ）２カルバモイル、２－ジアルキルアミノアセチルおよび２－カルボキシアセチル基などが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基における環置換基には、例えば、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチルおよび４－（１～４Ｃ）アルキルピペラジン－１－イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基のための基を形成する適当な薬学的に許容されるエーテルには、α－アシルオキシアルキル基、例えば、アセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基が含まれる。
【0228】
カルボキシ基を有する、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのアミド、例えば、アミン、例えば、アンモニアなど、（１～４Ｃ）アルキルアミン、例えば、メチルアミンなど、［（１～４Ｃ）アルキル］２アミン、例えば、ジメチルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミンまたはジエチルアミンなど、（１～４Ｃ）アルコキシ－（２～４Ｃ）アルキルアミン、例えば、２－メトキシエチルアミンなど、フェニル－（１～４Ｃ）アルキルアミン、例えば、ベンジルアミンおよびアミノ酸、例えば、グリシンまたはそのエステルで形成されるアミドである。
【0229】
アミノ基を有する式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物の適当な薬学的に許容されるプロドラッグは、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏにおける切断可能なそのアミド誘導体である。アミノ基から得られた適当な薬学的に許容されるアミドには、例えば、（１～１０Ｃ）アルカノイル基、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基で形成されたアミドが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基における環置換基には、例えば、アミノメチル、Ｎ－アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン－１－イルメチルおよび４－（１～４Ｃ）アルキル）ピペラジン－１－イルメチルが含まれる。
【0230】
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける効果は、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物の投与後、ヒトまたは動物の体内で形成される１種または複数の代謝産物により、一部で発揮できる。以下に記載した通り、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）もしくはＩＩ－Ｉ～ＩＩ－ＶＩの化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける効果はまた、前駆物質化合物（プロドラッグ）の代謝として発揮することもできる。
【0231】
本発明が、任意選択的な、好ましいまたは適当な特徴として、そうでない場合は、ある特定の実施形態に関して、任意の化合物または本明細書にて定義する化合物の特定の基に関連し得るが、本発明は、任意の化合物または前記任意選択的な、好ましいもしくは適当な特徴またはある特定の実施形態を特に除外する、化合物の特定の基に関連し得る。
【0232】
本発明は、適当には、本明細書にて定義する生物活性を有さない任意の個別の化合物を除外する。
【0233】
［合成］
本発明に係る化合物は、当技術分野で公知の任意の適当な技法により調製できる。これらの化合物の調製のためのある特定の方法は、添付の例においてさらに記載する。
本発明に係る化合物は、当技術分野で公知の任意の適当な技法により調製できる。これらの化合物の調製のためのある特定の方法は、添付の例においてさらに記載する。
【0234】
本明細書に記載の合成方法の説明においておよび出発材料を調製するために用いられる、任意の参照される合成方法において、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の期間およびワークアップ手順を含めた、すべての提案された反応条件は、当業者によって選択できることが理解されるものとする。
【0235】
分子の様々な部分に存在する官能基が、利用される試薬および反応条件に適合しなければならないということが有機合成の当業者により理解される。
【0236】
本明細書にて定義する方法における本発明に係る化合物の合成中、またはいくつかの出発材料の合成中、それらの望まれない反応を防止するために、いくつかの置換基を保護することが望ましいこともあるということが理解される。熟練した化学者であれば、かかる保護が必要とされる場合、およびどのようにしてかかる保護基が導入され、その後、除去され得るかを理解している。
【0237】
保護基の例の場合、対象に関する、多くの一般テキストのうちの１つ、例えば、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’ ｂｙ Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｇｒｅｅｎ（出版社名：Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）を参照されたい。保護基は、問題の保護基の除去に適切なものとして、文献に記載されるまたは熟練した化学者に公知の任意の好都合な方法により除去することができ、かかる方法は、分子中の他の基の最小限の妨害により、保護基の除去を行うために選ばれる。
【0238】
したがって、反応物が、例えば、基、例えば、アミノ、カルボキシまたはヒドロキシを含む場合、これは、本明細書中で挙げられる反応のうちのいくつかにおいて基を保護することが望ましいこともある。
【0239】
アミノまたはアルキルアミノ基についての適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチルなど、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ－ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上記の保護基についての脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で変わる。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイルまたはアルコキシカルボニル基またはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムによる加水分解により除去できる。あるいは、アシル基、例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸として適当な酸による処理により除去することができ、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基は、例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムを介した水素化により、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素による処理により、除去できる。１級アミノ基についての適当な代替の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンによる、またはヒドラジンによる処理により除去できるフタロイル基である。
【0240】
ヒドロキシ基についての適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アルカノイル基、例えば、アセチルなど、アロイル基、例えば、ベンゾイル、またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上記の保護基についての脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で変わる。したがって、例えば、アシル基、例えば、アルカノイルなどまたはアロイル基は、例えば、適当な塩基、例えば、アルカリ金属水酸化物など、例えば、リチウム、水酸化ナトリウムまたはアンモニアによる加水分解により除去できる。あるいは、アリールメチル基、例えば、ベンジル基などは、例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムなどを介した水素化により除去できる。
【0241】
カルボキシ基についての適当な保護基は、例えば、エステル化基、塩基、例えば、水酸化ナトリウムなどによる、例えば、加水分解により除去できるメチルまたはエチル基、または例えば、酸、例えば、有機酸、例えば、トリフルオロ酢酸などによる処理により除去できる、例えば、ｔ－ブチル基、または例えば、触媒、例えば、炭素担持パラジウムなどを介した、例えば、水素化により除去できるベンジル基である。
【0242】
樹脂は、保護基として用いることもできる。
【0243】
式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）の化合物を合成するために使用される方法論は、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１１Ａ、Ｙ１、Ｙ２、Ａ２、Ａ３およびＡ４および任意の置換基またはその関連サブグループの性質に応じて変わる。それらの調製についての適当な方法は、添付の例においてさらに記載される。
【0244】
式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）の化合物が、本明細書にて定義する方法のうちのいずれか１つにより合成された後、次いで、それらの方法は、次の更なるステップ、すなわち、
（ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップ；
（ｉｉｉ）薬学的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物を形成するステップ；および／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含むこともできる。
（ｉ）存在する任意の保護基を除去するステップ；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換するステップ；
（ｉｉｉ）薬学的に許容されるその塩、水和物または溶媒和物を形成するステップ；および／または
（ｉｖ）そのプロドラッグを形成するステップ
をさらに含むこともできる。
【0245】
上記の（ｉｉ）の一例は、式（Ｉ）の化合物が合成され、次いで、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１１Ａ、Ｙ１、Ｙ２、Ａ２、Ａ３およびＡ４基のうちの１つまたは複数をさらに反応させて、その基の性質を変化させることができ、式（Ｉ）の代替の化合物を提供する場合である。
【0246】
得られた式（Ｉ）、または部分式（Ｉ－Ｉ）～（Ｉ－ＸＶＩＩＩ）の化合物は、当技術分野で周知の技法を用いて単離するおよび精製できる。
【0247】
式（Ｉ）の化合物は、下記の実施例セクションに示される合成経路により合成できる。
【0248】
［生物活性］
本明細書中の実施例セクションに記載される生物アッセイを用いて、本発明に係る化合物の薬理学的効果を測定できる。
本明細書中の実施例セクションに記載される生物アッセイを用いて、本発明に係る化合物の薬理学的効果を測定できる。
【0249】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の薬理学的特性が、構造上の変化で変わるが、予測通り、本発明に係る化合物は、実施例セクションに記載されるＰＭＳ２ ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて活性があることが判明した。
【0250】
［医薬組成物］
本発明の更なる一態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせた、上記で定義された本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
本発明の更なる一態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせた、上記で定義された本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【0251】
本発明に係る組成物は、経口使用（例えば、錠剤、口中錠、硬質もしくは軟質カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルション、分散性粉末または顆粒剤、シロップ剤もしくはエリキシル剤として）、局所的使用（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の溶液または懸濁液として）、吸入による投与（例えば、微粉砕した粉末または液体エアゾールとして）、ガス注入による投与（例えば、微粉砕した粉末として）または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内もしくは筋肉内投薬用の無菌の水溶液または油性溶液としてまたは直腸投薬用の坐剤として）に適した形態であり得る。
【0252】
本発明に係る組成物は、当技術分野で周知の従来の医薬賦形剤を用いた、従来の手順により得ることができる。したがって、経口使用を目的とした組成物は、例えば、１種または複数の着色剤、甘味剤、矯味剤および／または保存剤を含有できる。
【0253】
療法における使用のための本発明に係る化合物の有効量は、本明細書に記載の増殖性状態を治療するまたは予防する、その進行を遅くするおよび／または状態と関連する症状を軽減するのに十分な量である。
【0254】
１種または複数の賦形剤と合わせて、単一剤形を生成する有効成分の量は、処置される個別および投与のある特定の経路に応じて必然的に変わる。例えば、ヒトへの経口投与を目的とした配合物は、一般に、例えば、全組成物の約５～約９８重量パーセントまで変わり得る賦形剤の適切なおよび好都合な量で配合される、有効な薬剤０．５ｍｇ～０．５ｇ（より適当には、０．５～１００ｍｇ、例えば、１～３０ｍｇ）を含有する。
【0255】
式Ｉの化合物の治療または予防の目的のための投与量のサイズは、医学の周知の原理にしたがって、状態の性質および重症度、動物もしくは患者の年齢および性別ならびに投与の経路によって、当然変わる。
【0256】
治療または予防の目的のために本発明に係る化合物を用いることにおいて、これは、一般に、ある範囲、例えば、分割投与で必要とされる場合を考えて、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ／ｋｇ～７５ｍｇの日用量を投与されるように施行される。一般に、非経口経路が使用される場合、より低い投与量は、投与される。したがって、例えば、静脈内または腹腔内投与の場合、ある範囲、例えば、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ～３０ｍｇの投与量が、一般に用いられる。同様に、吸入による投与の場合、ある範囲、例えば、体重１ｋｇ当たり０．０５ｍｇ～２５ｍｇの投与量が用いられる。経口投与は、特に、錠剤の形態でやはり適当であり得る。通常、単位剤形は、本発明に係る化合物約０．５ｍｇ～０．５ｇを含有する。
【0257】
［治療的な使用および適用］
本発明は、ＰＭＳ２活性の阻害剤として機能する化合物を提供する。
本発明は、ＰＭＳ２活性の阻害剤として機能する化合物を提供する。
【0258】
式（Ｉ）または式（ＩＩ)の化合物、または薬学的に許容されるその塩は、ＰＭＳ２活性の阻害に有益である、様々な疾患状態における潜在的な治療的使用を有する。
【0259】
したがって、本発明は、ＰＭＳ２活性の阻害が、かかる治療を必要とする患者において有益である、疾患または障害を治療する方法を提供し、前記方法は、化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
【0260】
本発明は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでＰＭＳ２活性を阻害する方法を提供し、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の有効量と、細胞を接触させるステップを含む。
【0261】
本発明は、かかる治療を必要とする患者において増殖性障害を治療する方法を提供し、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
【0262】
本発明は、かかる治療を必要とする患者においてがんを治療する方法を提供し、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
【0263】
本発明は、療法における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
【0264】
本発明は、医薬品としての使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。
【0265】
本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物を提供する。
【0266】
本発明は、がんの治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物を提供する。詳細な実施形態では、がんは、ヒトのがんである。詳細な実施形態では、がんは、ヒトのがん、特に、エストロゲン陽性がん、例えば、乳がんなど、またはアンドロゲン受容体陽性がん、例えば、前立腺がんなどである。
【0267】
本発明は、ＰＭＳ２活性の阻害における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物を提供する。
【0268】
本発明は、ＰＭＳ２活性の阻害が、有益である疾患または障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物を提供する。
【0269】
本発明は、増殖性障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の使用を提供する。
【0270】
本発明は、がんの治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の使用を提供する。
【0271】
本発明は、ＰＭＳ２活性の阻害のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の使用を提供する。
【0272】
本発明は、ＰＭＳ２活性の阻害が、有益である、疾患または障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の使用を提供する。
【0273】
「増殖性障害」、「増殖性状態」および「増殖性疾患」は、本明細書にて同義的に用いられ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでもｉｎ ｖｉｖｏでも、望まれない、例えば、腫瘍性または過形成性の増殖である、過剰なもしくは異常な細胞の不必要なまたは制御されない細胞増殖に関係する。
【0274】
上記で概略した本発明の態様において、増殖性障害は、適当には、がんであり、がんは、適当には、ヒトのがんである。詳細には、本発明に係る化合物は、任意のがんの治療に有用であり、ミスマッチ修復阻害は、有益である。任意の適当ながんが、標的とされ得る（例えば、腺様嚢胞癌、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調症、ベックウィズ・ウイーデマン症候群、胆管がん（胆管細胞癌）、バート－ホッグ－デュベ症候群、膀胱がん、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん、カーニー複合、中枢神経系腫瘍、子宮頚部がん、結腸直腸がん、カウデン病、頭蓋咽頭腫、線維形成性乳児神経節膠腫、脳室上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、眼がん、眼瞼がん、家族性腺腫性ポリポーシス、家族性ＧＩＳＴ、家族性悪性黒色腫、家族性非－ＶＨＬ淡明細胞型腎細胞癌、家族性膵がん、胆嚢がん、消化管間質腫瘍－ＧＩＳＴ、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、頭頚部がん、遺伝性乳癌卵巣がん、遺伝性びまん性胃がん、遺伝性平滑筋腫症および腎細胞がん、遺伝性混合ポリポーシス症候群、遺伝性膵炎、遺伝性乳頭状腎細胞癌、若年性ポリポーシス症候群、腎がん、涙腺腫瘍、喉頭および下咽頭がん、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性Ｔ細胞リンパ球性白血病、好酸球性白血病）、リー・フラウメニ症候群、肝がん、肺がん（非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、リンパ腫（ホジキン、非－ホジキン）、リンチ症候群、肥満細胞症、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性内分泌腺腫症１型および２型、多発性骨髄腫、ＭＵＴＹＨ（またはＭＹＨ）－関連ポリポーシス、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、鼻腔および副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽腫、神経内分泌腫瘍（例えば、胃腸管、肺または膵臓の）、神経線維腫症１型および２型、母斑性基底細胞癌症候群、口腔または中咽頭がん、骨肉腫、卵巣／ファロピウス管／腹膜がん、膵がん、副甲状腺がん、陰茎がん、ポイツ・ジェガース症候群、褐色細胞腫、傍神経節腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、肉腫（例えば、カポジまたは軟部組織）、皮膚がん、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺がん、結節性硬化症、子宮がん、膣がん、フォンヒッペル・リンダウ症候群、外陰がん、ワルデンストレームのマクログロブリン血症、ウェルナー症候群、ウィルムス腫瘍および色素性乾皮症）。目的とする特定のがんには、血液がん、例えば、リンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、バーキットリンパ腫（ＢＬ）および血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を含む）、白血病（急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む）、多発性骨髄腫、乳がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃－食道がん、神経内分泌がん、骨肉腫、前立腺がん、膵がん、小腸がん、膀胱がん、直腸がん、胆管細胞癌、ＣＮＳがん、甲状腺がん、頭頚部がん、食道がん、および卵巣がんが含まれる。
【0275】
本発明に係る化合物は、トリプレットリピート障害を治療するために用いることもできる。
【0276】
したがって、本発明の更なる一態様は、かかる治療を必要とする患者においてトリプレットリピート障害（例えば、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ））を治療する方法を提供し、前記方法は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の治療有効量を、前記患者に投与するステップを含む。
【0277】
本発明の更なる一態様によれば、トリプレットリピート障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または医薬組成物が提供される。詳細な実施形態では、トリプレットリピート障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。
【0278】
本発明の更なる一態様によれば、トリプレットリピート障害の治療のための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物もしくは溶媒和物、または本明細書にて定義する医薬組成物の使用が提供される。詳細な実施形態では、トリプレットリピート障害は、ハンチントン病（ＨＤ）、筋緊張性ジストロフィー１型（ＤＭ１）、脆弱Ｘ症候群Ａ型（ＦＲＡＸＡ）、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、および脊髄小脳変性症（ＳＣＡｓ）からなる群から選択される。
【0279】
（投与経路）
本発明に係る化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身的でも、末梢的でもまたは局所的でも、任意の好都合な投与の経路によって（すなわち、所望の作用部位で）対象に投与できる。
本発明に係る化合物またはこれらの化合物を含む医薬組成物は、全身的でも、末梢的でもまたは局所的でも、任意の好都合な投与の経路によって（すなわち、所望の作用部位で）対象に投与できる。
【0280】
投与経路には、限定されないが、経口（例えば、経口摂取による）；口腔；舌下；経皮（例えば、パッチ、硬膏剤などを含む）；経粘膜的に（例えば、パッチ、硬膏剤などを含む）；鼻腔内（例えば、鼻内スプレーによる）；眼球（例えば、点眼剤による）；肺（例えば、次を用いて、例えば、エアゾールを介した、例えば、口または鼻を通して吸入またはガス注入療法による）；直腸（例えば、坐剤または浣腸による）；経膣（例えば、ペッサリーによる）；例えば、腫瘍内、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、関節内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨下（intrasternal）を含めた注射による；例えば、皮下にまたは筋肉内に、デポーまたはリザーバーの留置剤による、非経口が含まれる。
【0281】
（併用療法）
本発明に係る化合物は、単独療法として投与しても、また本発明に係る化合物の他に、従来の外科手術または放射線療法または化学療法または標的薬剤を使用してもよい。かかる化学療法または標的薬剤は、以下のカテゴリーのうちの１つまたは複数を含むことができる：
（ｉ）腫瘍内科学において用いられる通り、抗増殖薬／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組合せ、例えば、限定されないが、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（temozolamide）およびニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシルおよびテガフールのような、フルオロピリミジンなど、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンのようなアントラサイクリン系薬剤）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにイリノテカンを含むカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、限定されないが、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）および副腎皮質ステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン）を含めたステロイドホルモン、（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような）アロマターゼ阻害剤ならびに５α－還元酵素の阻害剤、例えば、フィナステリドなど；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（anti－invasion agent）、例えば、限定されないが、ｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願公開ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ－３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ２００４， ４７， ６６５８－６６６１）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、マリマスタットなど、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、限定されないが、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗－ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）］、抗－ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗－ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］およびＳｔｅｒｎら（Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ２００５， Ｖｏｌ．５４， ｐｐ１１－２９）により開示される、任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体であり；かかる阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）および６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）など、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブなど）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）など；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤など、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などが含まれ；
（ｖ）抗血管新生薬、例えば、限定されないが、血管内皮増殖因子の影響を抑制するもの、［例えば、抗－血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））および例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）およびパゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）など；
（ｖｉ）血管傷害剤、例えば、限定されないが、コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願公開ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、限定されないが、上記に示される標的を対象とするもの、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗－ｒａｓアンチセンスなど；
（ｉｘ）例えば、がんワクチン、抗体、ウイルス（腫瘍溶解性ウイルス）を含めた、免疫療法アプローチ、ならびに患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するおよび／または細胞媒介性抗－腫瘍応答を容易にするために小分子または細胞療法アプローチ。かかる療法は、限定されないが、ＯＸ４０アゴニスト、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＥＮＰＰ１阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＴＢＫ１阻害剤、Ａ２ａ受容体アンタゴニスト、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＴＬＲ７／８アゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤およびブロモドメイン阻害剤；がん抗原の微生物ベクターによる形質導入、がん抗原の抗原提示細胞への直接形質導入、がん抗原に特異的な免疫細胞による治療（例えば、ＣＡＲ－Ｔ）、抗体、抗体断片および免疫系が腫瘍細胞を認識することを可能にする抗体薬物複合体による治療を含み得る。
本発明に係る化合物は、単独療法として投与しても、また本発明に係る化合物の他に、従来の外科手術または放射線療法または化学療法または標的薬剤を使用してもよい。かかる化学療法または標的薬剤は、以下のカテゴリーのうちの１つまたは複数を含むことができる：
（ｉ）腫瘍内科学において用いられる通り、抗増殖薬／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組合せ、例えば、限定されないが、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド（temozolamide）およびニトロソウレア）；代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗薬、例えば、５－フルオロウラシルおよびテガフールのような、フルオロピリミジンなど、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン－Ｃ、ダクチノマイシンおよびミスラマイシンのようなアントラサイクリン系薬剤）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイドならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイドならびにポロキナーゼ阻害剤）；およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにイリノテカンを含むカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞分裂阻害剤、例えば、限定されないが、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxyfene））、抗アンドロゲン薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）および副腎皮質ステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン）を含めたステロイドホルモン、（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンのような）アロマターゼ阻害剤ならびに５α－還元酵素の阻害剤、例えば、フィナステリドなど；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤（anti－invasion agent）、例えば、限定されないが、ｃ－Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤４－（６－クロロ－２，３－メチレンジオキシアニリノ）－７－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ］－５－テトラヒドロピラン－４－イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願公開ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－｛６－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ｝チアゾール－５－カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ－３５４８２５；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， ２００４， ４７， ６６５８－６６６１）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、およびメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、マリマスタットなど、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはヘパラナーゼに対する抗体；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば、限定されないが、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗－ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）］、抗－ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗－ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［Ｅｒｂｉｔｕｘ、Ｃ２２５］およびＳｔｅｒｎら（Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ ｏｎｃｏｌｏｇｙ／ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ， ２００５， Ｖｏｌ．５４， ｐｐ１１－２９）により開示される、任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体であり；かかる阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－メトキシ－６－（３－モルホリノプロポキシ）キナゾリン－４－アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ－（３－エチニルフェニル）－６，７－ビス（２－メトキシエトキシ）キナゾリン－４－アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ－７７４）および６－アクリルアミド－Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－７－（３－モルホリノプロポキシ）－キナゾリン－４－アミン（ＣＩ１０３３）など、ｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ラパチニブなど）；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インスリン増殖因子ファミリーの阻害剤；血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、例えば、イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）など；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤など、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３－９００６）、ティピファニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ－ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤およびサイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などが含まれ；
（ｖ）抗血管新生薬、例えば、限定されないが、血管内皮増殖因子の影響を抑制するもの、［例えば、抗－血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））および例えば、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ－０１３７３６）およびパゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）など；
（ｖｉ）血管傷害剤、例えば、限定されないが、コンブレタスタチンＡ４および国際特許出願公開ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ジボテンタン（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法、例えば、限定されないが、上記に示される標的を対象とするもの、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗－ｒａｓアンチセンスなど；
（ｉｘ）例えば、がんワクチン、抗体、ウイルス（腫瘍溶解性ウイルス）を含めた、免疫療法アプローチ、ならびに患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加するおよび／または細胞媒介性抗－腫瘍応答を容易にするために小分子または細胞療法アプローチ。かかる療法は、限定されないが、ＯＸ４０アゴニスト、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧアゴニスト、ＥＮＰＰ１阻害剤、ＣＤ３８阻害剤、ＴＢＫ１阻害剤、Ａ２ａ受容体アンタゴニスト、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＴＬＲ７／８アゴニスト、ＩＤＯ阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤およびブロモドメイン阻害剤；がん抗原の微生物ベクターによる形質導入、がん抗原の抗原提示細胞への直接形質導入、がん抗原に特異的な免疫細胞による治療（例えば、ＣＡＲ－Ｔ）、抗体、抗体断片および免疫系が腫瘍細胞を認識することを可能にする抗体薬物複合体による治療を含み得る。
【0282】
かかる共同治療は、治療の個別の構成成分の同時の、逐次のまたは別々の投薬として達成できる。かかる組合せ生成物は、上文で記載された用量範囲内の本発明に係る化合物およびその承認された用量範囲内の他の薬学的に－有効な薬剤を使用する。
【0283】
本発明の一態様によれば、上記で定義された本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および抗腫瘍剤を含むがん（例えば、固形腫瘍を伴うがん）の治療における使用のための組合せが提供される。
【0284】
本発明の一態様によれば、上記で定義された本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、および上記の明細書中に示される抗－腫瘍剤のうちのいずれか１種を含む、増殖性状態、例えば、がん（例えば、固形腫瘍を伴うがん）などの治療における使用のための組合せが提供される。
【0285】
本発明の更なる一態様では、上記の明細書中に示されるものから場合によっては選択される、別の抗腫瘍剤と組み合わせた、がんの治療における使用のための本発明に係る化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【0286】
本発明の更なる一態様では、上記の明細書中に示されるものから場合によっては選択される、チロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせた、がんの治療における使用のための本発明に係る化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物が提供される。
【0287】
本明細書にて、用語「組合せ」が用いられる場合、これが、同時の、別々のまたは逐次的な投与を意味することが理解されるものである。本発明の一態様では、「組合せ」とは、同時投与を意味する。本発明の別の一態様では、「組合せ」は、別々の投与を意味する。本発明の更なる一態様では、「組合せ」は、逐次的な投与を意味する。投与が、逐次的または別々である場合、第２の構成成分を投与する上での遅延は、例えば、組合せの有益な効果を失うものであるべきではない。
【0288】
本発明の更なる一態様によれば、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせた、抗腫瘍剤（上記の明細書中に示されるものから場合によっては選択される）と組み合わせた本発明に係る化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物が提供される。
【0289】
［免疫モジュレーション治療との併用療法］
（免疫チェックポイント阻害剤）
免疫細胞および／またはがん細胞において存在する免疫チェックポイントタンパク質［例えば、（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４およびＣＤ１５２としても公知の）ＣＴＬＡ４、（リンパ球－活性化遺伝子３およびＣＤ２２３としても公知の）ＬＡＧ３、（プログラム細胞死タンパク質１およびＣＤ２７９としても公知の）ＰＤ１、（プログラム死－リガンド１およびＣＤ２７４としても公知の）ＰＤ－Ｌ１、（Ｔ－細胞免疫グロブリンムチン－３としても公知の）ＴＩＭ－３および（ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ－細胞免疫受容体としても公知の）ＴＩＧＩＴは、抗－腫瘍免疫応答を調節する上で重要な役割を果たすことが見出されている分子標的である。これらの免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３および／またはＴＩＧＩＴ阻害剤）は、がんのいくつかの形態を効率的に治療するために利用できる抗－腫瘍免疫応答を促進する。
（免疫チェックポイント阻害剤）
免疫細胞および／またはがん細胞において存在する免疫チェックポイントタンパク質［例えば、（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４およびＣＤ１５２としても公知の）ＣＴＬＡ４、（リンパ球－活性化遺伝子３およびＣＤ２２３としても公知の）ＬＡＧ３、（プログラム細胞死タンパク質１およびＣＤ２７９としても公知の）ＰＤ１、（プログラム死－リガンド１およびＣＤ２７４としても公知の）ＰＤ－Ｌ１、（Ｔ－細胞免疫グロブリンムチン－３としても公知の）ＴＩＭ－３および（ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ－細胞免疫受容体としても公知の）ＴＩＧＩＴは、抗－腫瘍免疫応答を調節する上で重要な役割を果たすことが見出されている分子標的である。これらの免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤（例えば、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＰＤ１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ－３および／またはＴＩＧＩＴ阻害剤）は、がんのいくつかの形態を効率的に治療するために利用できる抗－腫瘍免疫応答を促進する。
【0290】
（免疫刺激薬）
モノクローナル抗体、二重特異性抗体、組換えリガンドおよび免疫細胞において刺激受容体に結合する小分子治療薬は、有効な抗－腫瘍応答を容易にすることができる。かかる受容体は、細胞間の接触、例えば、腫瘍細胞と免疫細胞との間の接触または２つのタイプの免疫細胞（immunce cell）の間の接触に関与し得、他の受容体は、免疫応答を刺激する可溶性因子に結合し得る。かかる一実施形態では、抗体、二重特異性抗体、組換え（recombindant）タンパク質または小分子治療薬は、限定されないが、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ、ＣＤ２７、ＣＤ４０、および抗－腫瘍免疫を高めるＤＲ３を含めた、刺激受容体を活性化できる。
モノクローナル抗体、二重特異性抗体、組換えリガンドおよび免疫細胞において刺激受容体に結合する小分子治療薬は、有効な抗－腫瘍応答を容易にすることができる。かかる受容体は、細胞間の接触、例えば、腫瘍細胞と免疫細胞との間の接触または２つのタイプの免疫細胞（immunce cell）の間の接触に関与し得、他の受容体は、免疫応答を刺激する可溶性因子に結合し得る。かかる一実施形態では、抗体、二重特異性抗体、組換え（recombindant）タンパク質または小分子治療薬は、限定されないが、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ、ＣＤ２７、ＣＤ４０、および抗－腫瘍免疫を高めるＤＲ３を含めた、刺激受容体を活性化できる。
【0291】
抗原プロセシングのモジュレーターは、有効な抗－腫瘍応答を強化するために、細胞表面における新抗原性ペプチドの提示を容易にすることができる。かかる一実施形態では、小胞体アミノペプチダーゼＥＲＡＰ１およびＥＲＡＰ２の阻害剤は、抗－腫瘍免疫を刺激できる。
【0292】
一態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書にて定義する免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩を含む、組合せに関する。
【0293】
別の一態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書にて定義する免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩を含む、組合せの使用に関する。
【0294】
別の一態様では、本発明は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、および本明細書にて定義する免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩を含む組合せを、前記対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象において増殖性障害を治療する方法に関する。
【0295】
別の一態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩に関し、化合物、または薬学的に許容されるその塩は、免疫チェックポイント阻害剤、または免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩による同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
【0296】
別の一態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩に関し、免疫チェックポイント阻害剤は、本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩による、同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
【0297】
別の一態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩の使用に関し、医薬品は、免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩による同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
【0298】
別の一態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩の使用に関し、医薬品は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩による同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
【0299】
別の一態様では、本発明は、本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩、および本明細書にて定義する免疫チェックポイント阻害剤もしくは免疫刺激薬、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象に順次、別々にまたは同時に投与するステップを含む、増殖性障害を治療する方法に関する。
【0300】
任意の免疫チェックポイント阻害剤または免疫刺激薬は、本明細書にて定義する併用療法において使用できる。
【0301】
一態様では、免疫刺激薬は、４－１ＢＢ刺激薬、ＯＸ４０刺激薬、ＣＤ２７刺激薬、ＣＤ４０刺激薬、およびＤＲ３刺激薬から選択される。別の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ１－阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤および／またはＴＩＧＩＴ阻害剤から選択される。詳細な実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ１またはＰＤ－Ｌ１阻害剤である。
【0302】
ＰＤ－１は、免疫細胞、例えば、Ｔ細胞などにおいて存在する細胞表面受容体タンパク質である。ＰＤ－１は、免疫系を下方調節するおよびＴ細胞活性化を抑制することにより自己免疫寛容を促進することにおいて重要な役割を果たす。ＰＤ－１タンパク質は、リンパ節中の抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシス（プログラム細胞死）を促進し、同時に、調節性Ｔ細胞（抗炎症抑制性Ｔ細胞）におけるアポトーシスを減少させる二重の機構によって、自己免疫を監視する免疫チェックポイントである。
【0303】
したがって、ＰＤ－１は、免疫系を抑制する。これは、自己免疫疾患を予防するが、免疫系が、がん細胞を死滅させるのを防ぎ得る。
【0304】
ＰＤ１は、２つのリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２に結合する。ＰＤ－Ｌ１は、いくつかのがんにおいて高度に発現されるので特に興味の対象となり、そのため、がんの免疫回避におけるＰＤ１の役割は、十分に確立されている。免疫系をブーストするＰＤ－１を標的とするモノクローナル抗体は、がんの治療について承認されているまたはがんの治療のために開発されている。多くの腫瘍細胞は、ＰＤ－Ｌ１、免疫抑制ＰＤ－１リガンドを発現し；ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１間の相互作用を阻害すると、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＴ－細胞の応答を強化することができ、発症前抗腫瘍活性を媒介できる。これは、免疫チェックポイント遮断として公知である。
【0305】
ＰＤ－１を標的にする薬物には、例えば、ペムブロリズマブ（キイトルーダ）およびニボルマブ（オプジーボ）が含まれる。これらの薬物は、皮膚の黒色腫、非－小細胞肺がん、腎がん、膀胱がん、頭頚部がん、およびホジキンリンパ腫を含めた、がんのいくつかのタイプを治療するのに、有効であることが示されている。それらは、他の多くのタイプのがんに対する使用のためにやはり研究されている。開発における薬物には、例えば、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、ＭＧＡ０１２（ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ社）およびＭＥＤＩ－０６８０（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ社）が含まれる。
【0306】
ＰＤ－Ｌ１を阻害する薬物には、例えば、アテゾリズマブ（テセントリク）、アベルマブ（バベンチオ）およびデュルバルマブ（イミフィンジ）が含まれる。これらの薬物は、膀胱がん、非－小細胞肺がん、およびメルケル細胞皮膚がん（メルケル細胞癌）を含めた、異なるタイプのがんを治療するのに役立つこともやはり示されている。それらは、がんの他のタイプに対する使用についてもやはり研究されている。
【0307】
ＬＡＧ３阻害剤には、例えば、ＢＭＳ－９８６０１６／レラトリマブ（Ｒｅｌａｔｌｉｍａｂ）、ＴＳＲ－０３３、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＧＤ０１３（二重特異性ＤＡＲＴ結合ＰＤ－１およびＬＡＧ－３）、ＧＳＫ２８３１７８１およびＬＡＧ５２５が含まれる。
【0308】
ＣＴＬＡ－４阻害剤には、例えば、ＭＤＸ－０１０／イピリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＣＰ－６７５，２０６／トレメリムマブが含まれる。
【0309】
ＴＩＭ－３阻害剤には、例えば、ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ社）、ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ社）、およびＬＹ３３２１３６７（Ｌｉｌｌｙ社）が含まれる。
【0310】
ＴＩＧＩＴ阻害剤には、例えば、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ；ＲＧ６０５８；Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ社／Ｒｏｃｈｅ社）、ＡＢ１５４（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、ＭＫ－７６８４（Ｍｅｒｃｋ社）、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ社）、ＡＳＰ８３７４（Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ社；Ｐｏｔｅｎｚａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）が含まれる。
【0311】
一態様では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＢＭＳ－９８６０１６／レラトリマブ、ＴＳＲ－０３３、ＲＥＧＮ３７６７、ＭＧＤ０１３（二重特異性ＤＡＲＴ結合ＰＤ－１およびＬＡＧ－３）、ＧＳＫ２８３１７８１、ＬＡＧ５２５、ＭＤＸ－０１０／イピリムマブ、ＡＧＥＮ１８８４、およびＣＰ－６７５，２０６／トレメリムマブ、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、ＭＢＧ４５３、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７、チラゴルマブ（ＭＴＩＧ７１９２Ａ；ＲＧ６０５８）、ＡＢ１５４、ＭＫ－７６８４、ＢＭＳ－９８６２０７、および／またはＡＳＰ８３７４または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物から選択される。
【0312】
［ＤＮＡ損傷応答モジュレーターによる併用療法］
本発明に係る化合物は、ＤＮＡ損傷応答モジュレーター、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤およびＡＴＲ阻害剤として機能する薬剤と組み合わせて用いるのに特に適している。
本発明に係る化合物は、ＤＮＡ損傷応答モジュレーター、例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤およびＡＴＲ阻害剤として機能する薬剤と組み合わせて用いるのに特に適している。
【0313】
一態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩を含む組合せに関する。
【0314】
別の一態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩を含む組合せの使用に関する。
【0315】
別の一態様では、本発明は、本明細書にて定義する化合物、または薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩を含む組合せを前記対象に投与するステップを含む、それを必要とする対象において増殖性障害を治療する方法に関する。
【0316】
別の一態様では、本発明は、増殖性障害の治療における使用のための、本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩に関し、化合物、または薬学的に許容されるその塩が、ＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩による、同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
【0317】
別の一態様では、本発明は、増殖性障害を治療するための医薬品の製造における本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩の使用に関し、医薬品は、ＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩による、同時の、別々のまたは逐次の投与の場合である。
【0318】
別の一態様では、本発明は、本明細書にて定義する化合物、または本明細書にて定義する、薬学的に許容されるその塩、およびＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする対象に順次、別々にまたは同時に投与するステップを含む、増殖性障害を治療する方法に関する。
【0319】
任意のＤＮＡ損傷応答モジュレーター（例えば、ＰＡＲＰ阻害剤、ＡＴＭ阻害剤および／またはＡＴＲ阻害剤）は、本明細書にて定義する併用療法に使用できる。
【実施例】
【0320】
以上、本発明の特定の実施形態について、参照や例示を目的として説明してきたが、添付の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲から逸脱することなく、様々な修正が当業者には明らかであろう。
［略語］
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＡＳＴは、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＢＵは、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥは、１，１－ジクロロエタン
ＤＣＭは、ジクロロメタン
ＤＥＡは、ジエタノールアミン
ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰは、４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド。
ＥＤＣは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチル
ｈは、時間
ＨＡＴＵは、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド
ＨＢＴＵは、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴは、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィー。
ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウム
ＩＰＡは、イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡは、メタ－クロロ過安息香酸
ＭＩは、分子イオン
Ｍｉｎは、分
ＭｇＳＯ４ 無水硫酸マグネシウム
ＭＷは、マイクロ波
ＮＢＳは、Ｎ－ブロモスクシンアミド
ＮＣＳは、Ｎ－クロロスクシンアミド
ＮＦＯＢＳは、Ｎ－フルオロ－ｏ－ベンゼンジスルホンイミド
ＮＦＳＩは、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＨＳは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＮＩＳは、Ｎ－ヨードスクシンアミド
ＮＭＭは、Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰは、１－メチル－２－ピロリジノン
ＮＭＲは、核磁気共鳴。
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭは、ＤＣＭとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体
（Ｐｄ（ｄｂａ）２）は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｒｂｆは、丸底フラスコ
ＲＴは、保持時間。
ＳＣＸ－２は、化学的に結合されたプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースの収着剤
ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦは、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡＡは、トリフルオロ酢酸無水物
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸
ＴＨＦは、テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐは、プロピルホスホン酸無水物
Ｔｓは、ｐ－トルエンスルホニル
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２は、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
［略語］
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ＤＡＳＴは、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＢＵは、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥは、１，１－ジクロロエタン
ＤＣＭは、ジクロロメタン
ＤＥＡは、ジエタノールアミン
ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレート
ＤＩＡＤは、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＢＡＬは、ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＡは、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰは、４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド。
ＥＤＣは、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチル
ｈは、時間
ＨＡＴＵは、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド
ＨＢＴＵは、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴは、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣは、高圧液体クロマトグラフィー。
ＬＡＨは、水素化アルミニウムリチウム
ＩＰＡは、イソプロピルアルコール
ＬＣＭＳは、液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡは、メタ－クロロ過安息香酸
ＭＩは、分子イオン
Ｍｉｎは、分
ＭｇＳＯ４ 無水硫酸マグネシウム
ＭＷは、マイクロ波
ＮＢＳは、Ｎ－ブロモスクシンアミド
ＮＣＳは、Ｎ－クロロスクシンアミド
ＮＦＯＢＳは、Ｎ－フルオロ－ｏ－ベンゼンジスルホンイミド
ＮＦＳＩは、Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＨＳは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド
ＮＩＳは、Ｎ－ヨードスクシンアミド
ＮＭＭは、Ｎ－メチルモルホリン
ＮＭＰは、１－メチル－２－ピロリジノン
ＮＭＲは、核磁気共鳴。
ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＤＣＭは、ＤＣＭとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体
（Ｐｄ（ｄｂａ）２）は、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｒｂｆは、丸底フラスコ
ＲＴは、保持時間。
ＳＣＸ－２は、化学的に結合されたプロピルスルホン酸官能基を有するシリカベースの収着剤
ＳＦＣは、超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦは、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＭＳは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡＡは、トリフルオロ酢酸無水物
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸
ＴＨＦは、テトラヒドロフラン
Ｔ３Ｐは、プロピルホスホン酸無水物
Ｔｓは、ｐ－トルエンスルホニル
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ１は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２は、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
【0321】
［分析法］
市販の出発材料、試薬および乾燥溶媒を供給されたまま使用した。Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル２３０～４００メッシュサイズを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはガラスカラムクロマトグラフィーを実施した。フラッシュクロマトグラフィーをまた、ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ ＲＦ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ製装置で実施した。分取ＴＬＣをＭｅｒｃｋ製プレートで実施した。
市販の出発材料、試薬および乾燥溶媒を供給されたまま使用した。Ｍｅｒｃｋ製シリカゲル２３０～４００メッシュサイズを使用してフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはガラスカラムクロマトグラフィーを実施した。フラッシュクロマトグラフィーをまた、ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈ ＲＦ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ製装置で実施した。分取ＴＬＣをＭｅｒｃｋ製プレートで実施した。
【0322】
（液体クロマトグラフィー－質量分析法）
（方法－Ａ）
ｂｉｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤＡ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍａｓｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ｐＨ＝２．７０）、移動相Ｂ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：アセトニトリル（１０：９０）、移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．７５ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出器パラメータ：コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧０．８ｋＶを有する正モードおよび負モードでイオン化モードを繰り返し、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および６００℃であった。
（方法－Ａ）
ｂｉｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤＡ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍａｓｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ｐＨ＝２．７０）、移動相Ｂ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：アセトニトリル（１０：９０）、移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．７５ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出器パラメータ：コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧０．８ｋＶを有する正モードおよび負モードでイオン化モードを繰り返し、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および６００℃であった。
【0323】
（方法－Ｄ）
ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＳＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ｐＨ＝２．７０）、移動相Ｂ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸：アセトニトリル（１０：９０）、移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．７５ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出器パラメータ：ＥＳＩキャピラリープローブ、コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧０．８ｋＶを有する正モードおよび負モードで繰り返したイオン化モード、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および４００℃であった。
ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＳＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、カラム：Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ｐＨ＝２．７０）、移動相Ｂ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸：アセトニトリル（１０：９０）、移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．７５ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出器パラメータ：ＥＳＩキャピラリープローブ、コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧０．８ｋＶを有する正モードおよび負モードで繰り返したイオン化モード、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および４００℃であった。
【0324】
（方法－Ｅ）
ｂｉｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤＡ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍａｓｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．８ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ｐＨ＝２．７０）、移動相Ｂ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：アセトニトリル（１０：９０）、移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．７５ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出器パラメータ：コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧０．８ｋＶを有する正モードおよび負モードでイオン化モードを繰り返し、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および６００℃であった。
ｂｉｎａｒｙ ｓｏｌｖｅｎｔ ｍａｎａｇｅｒ、ＰＤＡ ｄｅｔｅｃｔｏｒおよびＡｃｑｕｉｔｙ ＱＤＡ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｍａｓｓ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ、カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、１．８ミクロン、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：５℃、移動相Ａ：水中の０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸（ｐＨ＝２．７０）、移動相Ｂ：水中の０．１％ギ酸（ｖ／ｖ）：アセトニトリル（１０：９０）、移動相勾配詳細：ｔ＝０ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝０．７５ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝２．７ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５ｍｉｎ（０％ Ａ、１００％ Ｂ）流量：１ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝３．５１ｍｉｎまでの勾配（９７％ Ａ、３％ Ｂ）流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；ｔ＝４ｍｉｎ（９７％ Ａ、３％ Ｂ）で運転終了、流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、分析時間４ｍｉｎ。質量検出器パラメータ：コーン電圧１０Ｖおよび３０Ｖならびにキャピラリー電圧０．８ｋＶを有する正モードおよび負モードでイオン化モードを繰り返し、源およびプローブの温度はそれぞれ１２０℃および６００℃であった。
【0325】
（方法－Ｈ）
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ ９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ Ｃ１８ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：１５℃、移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の５ｍＭ酢酸アンモニウムおよび０．１％ギ酸（ｐＨ＝３．５０）、移動相Ｂ：メタノール。移動相勾配詳細：Ｔ＝０ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝７．０ｍｉｎ（１０％ Ａ、９０％ Ｂ）；Ｔ＝９．０ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．００ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．０１ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝１７ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）で運転終了、流速：－ １．０ｍＬ／ｍｉｎ、運転時間：－ １７ｍｉｎ、ＵＶ検出法：－ ＰＤＡ。質量パラメータ：プローブ：ＥＳＩ、イオン化のモード：正および負、コーン電圧：－３０および１０Ｖ、キャピラリー電圧：－ ３．０ＫＶ、エクストラクター電圧：－２Ｖ、Ｒｆレンズ：－ ０．１Ｖ、源の温度：－１２０℃、プローブの温度：－ ４００℃、コーンガス流：－ １００Ｌ／Ｈｒ、脱溶媒和ガス流：－８００Ｌ／Ｈｒ。
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ ｄｅｔｅｃｔｏｒを備えたＷａｔｅｒｓ ９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ Ｃ１８ ５μｍ ４．６×１５０ｍｍ、カラム温度：３５℃、オートサンプラー温度：１５℃、移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の５ｍＭ酢酸アンモニウムおよび０．１％ギ酸（ｐＨ＝３．５０）、移動相Ｂ：メタノール。移動相勾配詳細：Ｔ＝０ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝７．０ｍｉｎ（１０％ Ａ、９０％ Ｂ）；Ｔ＝９．０ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．００ｍｉｎまでの勾配（０％ Ａ、１００％ Ｂ）；Ｔ＝１４．０１ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝１７ｍｉｎ（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）で運転終了、流速：－ １．０ｍＬ／ｍｉｎ、運転時間：－ １７ｍｉｎ、ＵＶ検出法：－ ＰＤＡ。質量パラメータ：プローブ：ＥＳＩ、イオン化のモード：正および負、コーン電圧：－３０および１０Ｖ、キャピラリー電圧：－ ３．０ＫＶ、エクストラクター電圧：－２Ｖ、Ｒｆレンズ：－ ０．１Ｖ、源の温度：－１２０℃、プローブの温度：－ ４００℃、コーンガス流：－ １００Ｌ／Ｈｒ、脱溶媒和ガス流：－８００Ｌ／Ｈｒ。
【0326】
（分析用ＨＰＬＣ法）
（方法Ａ）
ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムおよびＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ ｐｒｅｐ ２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム。化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｔ＝０ｍｉｎ（６３％ Ａ、３７％ Ｂ）；Ｔ＝２０ｍｉｎまでの勾配（４５％ Ａ、５５％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．０１ｍｉｎ（６３％ Ａ、３７％ Ｂ）～Ｔ＝２８ｍｉｎ（６３％ Ａ、３７％ Ｂ）；）；流速＝１６ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２８ｍｉｎで溶離した。
（方法Ａ）
ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムおよびＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ ｐｒｅｐ ２５０×２０ｍｍ、５μｍカラム。化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｔ＝０ｍｉｎ（６３％ Ａ、３７％ Ｂ）；Ｔ＝２０ｍｉｎまでの勾配（４５％ Ａ、５５％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２４．０１ｍｉｎ（６３％ Ａ、３７％ Ｂ）～Ｔ＝２８ｍｉｎ（６３％ Ａ、３７％ Ｂ）；）；流速＝１６ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２８ｍｉｎで溶離した。
【0327】
（方法Ｂ）
ＹＭＣ１２０ｇｍ Ｃ１８、５０μｍカラムを使用するＵＶ検出器システムを備えたＢｕｃｈｉ Ｐｒｅｐ Ｃｈｒｏｍ Ｃ７００。化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｔ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、０％ Ｂ）；Ｔ＝３０ｍｉｎまでの勾配（５０％ Ａ、５０％ Ｂ）；Ｔ＝３０．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝３５ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝３５．０１ｍｉｎ（１００％ Ａ、０％ Ｂ）～Ｔ＝４０ｍｉｎ（１００％ Ａ、０％ Ｂ）；）；流速＝８０ｍｌ／ｍｉｎ．分析時間４０ｍｉｎで溶離した。
ＹＭＣ１２０ｇｍ Ｃ１８、５０μｍカラムを使用するＵＶ検出器システムを備えたＢｕｃｈｉ Ｐｒｅｐ Ｃｈｒｏｍ Ｃ７００。化合物を移動相Ａ：Ｍｉｌｌｉ Ｑ水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｔ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、０％ Ｂ）；Ｔ＝３０ｍｉｎまでの勾配（５０％ Ａ、５０％ Ｂ）；Ｔ＝３０．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝３５ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝３５．０１ｍｉｎ（１００％ Ａ、０％ Ｂ）～Ｔ＝４０ｍｉｎ（１００％ Ａ、０％ Ｂ）；）；流速＝８０ｍｌ／ｍｉｎ．分析時間４０ｍｉｎで溶離した。
【0328】
（方法Ｃ）
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍカラムを使用するＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５システム。化合物を移動相Ａ：０．０５％アンモニア／水中の５ｍＭ重炭酸アンモニウム．、移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｔ＝０ｍｉｎ（５８％ Ａ、４２％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２２ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎ（５８％ Ａ、４２％ Ｂ）で溶離した。流速＝１６ｍｌ／ｍｉｎ。
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍカラムを使用するＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５システム。化合物を移動相Ａ：０．０５％アンモニア／水中の５ｍＭ重炭酸アンモニウム．、移動相Ｂ：アセトニトリル；Ｔ＝０ｍｉｎ（５８％ Ａ、４２％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２２ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎ（５８％ Ａ、４２％ Ｂ）で溶離した。流速＝１６ｍｌ／ｍｉｎ。
【0329】
（方法Ｄ）
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍカラムを使用するＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５システム。化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｔ＝０ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）；Ｔ＝１７ｍｉｎまでの勾配（６８％ Ａ、３２％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）で溶離した。流速＝２１ｍｌ／ｍｉｎ。
Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍカラムを使用するＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５システム。化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％アンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｔ＝０ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）；Ｔ＝１７ｍｉｎまでの勾配（６８％ Ａ、３２％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）で溶離した。流速＝２１ｍｌ／ｍｉｎ。
【0330】
（方法Ｅ）
ＹＭＣ－ＯＤＳ ＡＱ Ｃ１８（２５０×２０）ｍｍ、５μｍカラムを使用するＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５システム。化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中の２０％ Ａ；勾配Ｔ＝０ｍｉｎ（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；Ｔ＝１９ｍｉｎまでの勾配（６０％ Ａ、４０％ Ｂ）；Ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎ（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）で溶離した。流速＝１７ｍｌ／ｍｉｎ。
ＹＭＣ－ＯＤＳ ＡＱ Ｃ１８（２５０×２０）ｍｍ、５μｍカラムを使用するＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５システム。化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中の２０％ Ａ；勾配Ｔ＝０ｍｉｎ（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；Ｔ＝１９ｍｉｎまでの勾配（６０％ Ａ、４０％ Ｂ）；Ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎ（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）で溶離した。流速＝１７ｍｌ／ｍｉｎ。
【0331】
［化合物の調製］
［実施例１］：Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド
［実施例１］：Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド
【化36】
【0332】
０℃のＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）メタノン（中間体１）（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をアクリル酸無水物（ＣＡＳ ２０５１－７６－５、０．０６７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、氷冷水（５ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の１．７％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．０８５ｇ、収率：３７％）を得た。
【0333】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.50 (bs, 2H), 4.71 - 4.75 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.70 - 5.80 (m, 1H), 5.99 - 6.01 (m, 2H), 6.19 - 6.31 (m, 1H), 6.42 - 6.60 (m, 1H), 7.04 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.31 (m, 6H), 7.62 - 7.65 (m, 1H), 9.51 (bs, 1H), 9.65 (bs, 1H), 9.78 (bs, 1H). LCMS (方法A) 1.538分, MS ES+ 431.17 (M+1).
【0334】
［実施例２］：（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド
【化37】
【0335】
室温の１０ｍＬマイクロ波管内のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）メタノン（中間体１）（０．２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）および（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（ＣＡＳ ８４８１３３－３５－７；０．２９２ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＣＣ（０．３６４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理した。反応混合物をマイクロ波条件下で１５０℃まで１５分間加熱した。反応混合物を氷冷水（７０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ；生成物は水溶性である。）で洗浄した。水性層を真空下で濃縮して、粗材料（０．６０ｇ）を得た。粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．０９７ｇ、収率：２６％）を得た。
【0336】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.03 - 3.09 (dd, J= 4.8, 20 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.74 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.00 - 6.01 (m, 2H), 6.29 - 6.33 (m, 1H), 6.41 - 6.45 (m, 1H), 6.67 - 6.78 (m, 1H), 7.02 - 7.31 (m, 7H), 7.68 (d, J= 8 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.68 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.221分, MS: ES+ 488.1 (M+1).
【0337】
［実施例３］：Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－ベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－フルオロアクリルアミド
【化38】
【0338】
酢酸エチル（２ｍＬ）中の（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）メタノン（中間体１）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却し；モレキュラーシーブ（０．０５ｇ）、ＴＥＡ（０．２１４ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）、２－フルオロアクリル酸（ＣＡＳ：４３０－９－９０；０４７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＴ３Ｐ（酢酸エチル中の５０％）（０．２５ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を加えた。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の５％メタノールで溶離した。）により精製し、表題の化合物（０．０２２ｇ、収率：９．３％）を得た。
【0339】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.47 - 4.52 (m, 2H), 4.67 - 4.77 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.35 - 5.39 (m, 1H), 5.58 - 5.79 (m, 1H), 5.98 - 6.01 (m, 2H), 7.22 - 7.36 (m, 8H), 9.50 - 9.59 (m, 2H), 10.15 - 10.26 (m, 1H). LCMS (方法A): 1.579分, MS ES+ 449.20 (M+1).
【0340】
［実施例４］：Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド
【化39】
【0341】
０℃のＡｃＯＨ（０．７ｍＬ）中の（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（中間体２）（０．２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をアクリル酸無水物（０．０７１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ＝６～７）を使用して中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の２．４％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製して、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ．収率：３０．７％）を得た。
【0342】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.97 (s, 3H), 4.44 - 4.50 (m, 1H), 4.57 - 4.61 (m, 1H), 4.72 - 4.78 (m, 3H), 4.90 - 4.93 (m, 1H), 5.69 - 5.82 (m, 1H), 6.18 - 6.32 (m, 2H), 6.41 - 6.59 (m, 1H), 7.02 - 7.18 (m, 1H), 7.23 - 7.34 (m, 6H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 9.52 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.78 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.756分, MS: ES+ 445.2. 分析HPLC 方法A: 6.425分, 210 nm, 95.1%.
【0343】
［実施例５］：Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－フルオロアクリルアミド
【化40】
【0344】
酢酸エチル（２ｍＬ）中の（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（中間体２）（０．０８０ｇ、０． ０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却し、モレキュラーシーブ（０．５ｇ）、ＴＥＡ（０．１６６ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）、２－フルオロアクリル酸（０．０３６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）（ＣＡＳ：４３０－９－９）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％）（０．３９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％メタノール）により精製し、表題の化合物（０．０１０ｇ、収率：１０．６％）を得た。
【0345】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 化合物は回転異性体の混合物である: 1.97 (s, 3H), 4.45 - 4.54 (m, 2H), 4.59 - 4.79 (m, 3H), 4.90 - 4.93 (m, 1H), 5.36 - 5.40 (m, 2H), 5.49 - 5.70 (m, 1H), 6.31 (2つの一重線, 1H), 7.15 - 7.37 (m, 8H), 9.56 - 9.59 (m, 2H, D2O交換可能), 10.12 - 10.29 (bs, 1H, D2O交換可能). LCMS (方法A): 1.798分, MS: ES+ 463.17 (M+1).
【0346】
［実施例６］：（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド
【化41】
【0347】
室温のマイクロ波バイアル内の（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（ＣＡＳ ８４８１３３－３５－７；０．１４１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および４－（４－アミノイソインドリン－２－カルボニル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体２）（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＣＣ（０．２１２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）で処理した。生じた反応混合物を１５０℃まで加熱し、マイクロ波照射下１５分間撹拌した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。所望の生成物は水溶性であり、水性層を真空下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ａ）により精製した。純粋な分画を凍結乾燥し、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．０３０ｇ、収率：１６．７％）を得た。
【0348】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, D2O交換): δ 1.97 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.04 - 3.05 (m, 1H), 3.11 - 3.13 (m, 1H), 4.40 - 4.57 (m, 2H), 4.70 - 4.80 (m, 3H), 4.86 - 4.89 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.38 - 6.42 (m, 1H), 6.62 - 6.80 (m, 1H), 7.01 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 7.33 (m, 6H), 7.55 (d, J= 20 Hz, 1H); LCMS (方法A): 1.331分, 95.14 %, 254 nm MS: ES+ 502.4
【0349】
［実施例７］：Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）アクリルアミド
【化42】
【0350】
０℃のＡｃＯＨ（０．８ｍＬ）中の（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（中間体３）（０．０８ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をアクリル酸無水物（０．０２ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を分取ＴＬＣ（溶媒系としてＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．０３８ｇ、収率：３３．４％）を得た。
【0351】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.95 - 0.97 (m, 2H), 1.07 - 1.26 (m, 3H), 1.55 - 1.68 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 3.53 - 3..67 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.67 - 4.82 (m, 2H), 5.67 - 5.77 (m, 1H), 6.18 - 6.31 (m, 2H), 6.55 - 6.59 (m, 1H), 7.04, 7.20 (dd, J= 7.6 Hz, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.63 (d, J= 8 Hz, 1H), 9.06 - 9.15 (m, br, 2H), 9.45 - 9.57 (m, br, 1H). LCMS (方法A): 1.957分, MS: ES+ 451.4 (M+1). 分析HPLC 方法C [6.751分, 254 nm, 95.4%.
【0352】
［実施例８］：（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド
【化43】
【0353】
０．１５ｇスケールの２つの並行バッチで行った：室温の１０ｍＬマイクロ波管内のＤＭＦ（０．０５ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸塩酸塩（ＣＡＳ ８４８１３３－３５－７；０．１５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）および（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（中間体３）（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＣＣ（０．３７ｇ、１．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）で処理し；反応混合物を１５０℃まで加熱し、マイクロ波照射下１５分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）で洗浄した。水性層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）でさらに洗浄し、水性層を減圧下で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ｂ）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．０４５ｇ、収率：１３．０％）を得た。
【0354】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,): δ 1.04 - 1.16 (m, 3H), 1.58 - 1.68 (m, 8H), 1.90 - 1.92 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.01 - 3.08 (m, 2H), 3.15 - 3.19 (m, 2H), 3.50 - 3.51 (m,1H), 3.65 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.68 - 4.75 (m, 2H), 6.25 (s, 1H) 6.25 - 6.47 (m, 1H), 6.66 - 6.78 (m, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.51 - 9.53 (m, 1H). LCMS (方法A): 1.511分, MS: ES+ 508.13 (M+1). 分析HPLC 方法A: 4.933分 97.5%.
【0355】
［実施例９］：（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エナミド
【化44】
【0356】
室温のＤＭＦ（０．２６ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（ピロリジン－１－イル）ブタ－２－エン酸塩酸塩（ＣＡＳ ８４８１８５－０３－０５；０．２６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（中間体３）（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＣＣ（０．２６０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理した。反応混合物を１５０℃まで加熱し、１５分間撹拌し、冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。所望の生成物は水溶性であった。水性層を蒸発させて、粗材料（０．４８０ｇ）を得、それを分取ＨＰＬＣ（方法Ｃ）により精製し、その後に凍結乾燥が続き、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．０４５ｇ、収率：１４．６％）を得た。
【0357】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.70 - 0.99 (m, 2H), 1.05 - 1.16 (m, 3H), 1.58 - 1.65 (m, 5H), 1.69 - 1.73 (m, 5H), 1.92および1.93 (2つの一重線, 3H), 2.44 - 2.46 (m, 2H), 3.18 - 3.26 (m, 2H), 3.50 - 3.52 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 4.53 (bs, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.29 - 6.47 (m, 1H), 6.71 - 6.83 (m, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 1H), 7.69 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 9.45 - 9.66 (m, br, 2H). LCMS (方法A): 1.536分, MS: ES+ 534.2 (M+1). 分析HPLC (方法B): 5.540分. 98.9%, 254 nm.
【0358】
［実施例１０］：（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－モルホリノブタ－２－エナミド塩酸塩
【化45】
【0359】
室温のＤＭＦ（０．２６ｍＬ）中の（Ｅ）－４－モルホリノブタ－２－エン酸塩酸塩（ＣＡＳ １８０７９４０－６４－２；０．２６３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（中間体３）（０．１５０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＣＣ（０．２６０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理した。反応混合物を１５０℃まで加熱し、１５分間撹拌し、冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製し、その後に凍結乾燥が続き、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．０３７ｇ、収率：１０．２％）を得た。
【0360】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.80 - 0.99 (m, 2H), 1.07 - 1.16 (m, 3H), 1.58 - 1.68 (m, 6H), 1.92および1.923 (2つの一重線, 3H), 2.33 - 2.36 (m, 2H), 2.47 (m, br, 2H), 3.07 - 3.15 (m, 2H), 3.50 - 3.51 (m, 1H), 3.57 - 3.64 (m, 5H), 4.52 - 4.56 (m, 2H), 4.68 - 4.79 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.42 - 6.47 (m, 1H), 6.64 - 6.79 (m, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8 Hz, 1H), 9.40 - 9.47 (m, 2H), 9.55 - 9.68 (m, 1H). LCMS (方法H): 8.646分, MS: ES+ 550.7 (M+1). 分析HPLC (方法B): 5.407分. 95.04%, 254 nm.
【0361】
［実施例１１］：（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－２－エナミド
【化46】
【0362】
室温のＤＭＦ（０．２８ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタ－２－エン酸（ＣＡＳ １４７２８０２－５６－４：０．２５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（中間体３）（０．１３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＣＣ（０．２６１ｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）で処理した。反応混合物を１５０℃まで加熱し、１５分間撹拌し、冷却し、氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。生成物が有機層および水性層の両方において観察された。合わせた有機層および水性層を真空下で濃縮し、粗材料を分取ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製し、その後に凍結乾燥が続き、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．０２０ｇ、収率：７．１％）を得た。
【0363】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.7 - 1.0 (m, 2H), 1.15 - 1.23 (m, 4H), 1.58 - 1.61 (m, 7H), 1.92 (s, 3H), 2.19 - 2.20 (m, 3H), 2.33 - 2.41 (m, 3H), 3.07 - 3.08 (m, 1H), 3.12 - 3.13 (m, 1H), 3.63 - 3.64 (m, 2H), 4.52 (bs, 2H), 4.71 - 4.75 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.30 - 6.45 (m, 1H), 6.63 - 6.76 (m, 1H), 7.03 - 7.17 (m, 1H), 7.23 - 7.30 (m, 1H), 7.67 (d, J= 8 Hz, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.68 (m, 1H). LCMS (方法A): 1.509分, MS: ES+ 563.2 (M+1). 分析HPLC (方法B): 5.180分. 98%, 230 nm.
【0364】
［実施例１２］：Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）ブタ－２－インアミド
【化47】
【0365】
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のブタ－２－イン酸（ＣＡＳ ５９０－９３－２；０．２７０ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（中間体３）（０．１３０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）およびＤＣＣ（０．６６２ｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を１５０℃まで加熱し、１５分間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．０１５ｇ、収率：４．８％）を得た。
【0366】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 回転異性体の混合物: δ 0.93 - 0.99 (m, 3H), 1.09 - 1.15 (m, 2H), 1.56 - 1.67 (m, 6H), 1.92 (2つの一重線, 3H), 2.00および2.07 (2つの一重線, 3H), 3.47 - 3.51 (m, 1H), 3.63 - 3.65 (m, 1H), 4.50 - 4.52 (m, 2H), 4.68 - 4.73 (m, 2H), 6.24 - 6.26 (2つの一重線, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.40 - 7.44 (m, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.47 (m, 1H), 10.25 - 10.37 (2つの一重線, 1H). LCMS (方法A): 2.002分, 100 %, 254 nm MS: ES+ 463.1. 分析HPLC 方法B: 5.187分, 98.04 %, 254 nm
【0367】
［実施例１３］：（Ｅ）－Ｎ－（２－（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）ブタ－２－エナミド
【化48】
【0368】
０℃のＥｔＯＡｃ（１．１ｍＬ）中の（Ｅ）－ブタ－２－エン酸（ＣＡＳ：１０７－９３－７、０．１１０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をモレキュラーシーブ（触媒的）、Ｔ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中の５０％）（１．２１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）およびＴＥＡ（０．５１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）で処理し、５分間撹拌した。（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン（中間体３）（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）を使用して抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後に分取ＨＰＬＣ精製（方法Ｅ）が続き、白色固体として表題の化合物（０．０２０ｇ、収率：３．３％）を得た。
【0369】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 0.91 - 1.24 (m, 5H), 1.5 - 1.68 (m, 6H), 1.82 - 1.89 (m, 3H), 1.92 (s, 3H), 3.44 - 3.49 (m, 1H), 3.63 - 3.66 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.70 - 4.79 (m, 2H), 6.12 - 6.31 (m, 2H), 6.71 - 6.85 (m, 1H), 7.02 - 7.16 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 7.62 - 7.67 (m, 1H), 9.39 - 9.56 (m, 3H). LCMS (方法A): 1.971分, MS: ES+ 465.0 (M+1). 分析HPLC (方法B): 8.167分, 95%.
【0370】
【表1】
【0371】
［実施例３４］：（Ｅ）－４－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］オキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ブタ－２－エナミド
【化49】
【0372】
２－ヒドロキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンズアルデヒド
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（中間体６の調製を参照されたい。）（５ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（１９．１９ｇ、１４８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）で処理し、５分間撹拌した。ＭＯＭ－Ｃｌ（７．１８ｇ、８９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の酢酸エチル中１５％中に溶離した。）により精製し、黄色固体として表題の化合物（４．４ｇ、収率：定量的）を得た。
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（中間体６の調製を参照されたい。）（５ｇ、２９．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（１９．１９ｇ、１４８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）で処理し、５分間撹拌した。ＭＯＭ－Ｃｌ（７．１８ｇ、８９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の酢酸エチル中１５％中に溶離した。）により精製し、黄色固体として表題の化合物（４．４ｇ、収率：定量的）を得た。
【0373】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.95 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 5.32 (d, J= 7.2 Hz, 4H), 6.44 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 12.39 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.884分, 1.991分, MS: ES+ 256.88 (M+1)
【0374】
２－メトキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンズアルデヒド
室温のＤＭＦ（４４ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンズアルデヒド（４．４ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（１１．８５ｇ、８５．９３ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）およびＫＩ（０．８５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）で処理し、５分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（３．６３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、黄色粘着性固体として表題の化合物（４．７ｇ、収率：９８．７％）を得た；LCMS (方法A): 1.645分, 1.691分, 1.718分, MS: ES+ 270.79 (M+1).粗材料を精製せずに次のステップで使用した。
室温のＤＭＦ（４４ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンズアルデヒド（４．４ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（１１．８５ｇ、８５．９３ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）およびＫＩ（０．８５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ、０．３ｅｑ．）で処理し、５分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（３．６３ｇ、２５．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、黄色粘着性固体として表題の化合物（４．７ｇ、収率：９８．７％）を得た；LCMS (方法A): 1.645分, 1.691分, 1.718分, MS: ES+ 270.79 (M+1).粗材料を精製せずに次のステップで使用した。
【0375】
２－メトキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチル安息香酸
並行して２つのバッチで行った。室温のＴＨＦ：ｔ－ＢｕＯＨ（１：３）（６ｍＬ）中の２－メトキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンズアルデヒド（０．６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を飽和水性ＮａＣｌＯ２（０．６９９ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）およびＮａＨ２ＰＯ４（１．７０ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ、６．４ｅｑ．）で処理した。２－メチル－２－ブテン（２．１８ｇ、３１．１１ｍｍｏｌ、１４ｅｑ．）を室温で加え、反応混合物を３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、黄色液体として表題の化合物酸（１．２５ｇ、収率：９７％、４．３７ｍｍｏｌ）を得た。粗材料を精製せずに次のステップで使用した。
並行して２つのバッチで行った。室温のＴＨＦ：ｔ－ＢｕＯＨ（１：３）（６ｍＬ）中の２－メトキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンズアルデヒド（０．６ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を飽和水性ＮａＣｌＯ２（０．６９９ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）およびＮａＨ２ＰＯ４（１．７０ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ、６．４ｅｑ．）で処理した。２－メチル－２－ブテン（２．１８ｇ、３１．１１ｍｍｏｌ、１４ｅｑ．）を室温で加え、反応混合物を３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×８０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、黄色液体として表題の化合物酸（１．２５ｇ、収率：９７％、４．３７ｍｍｏｌ）を得た。粗材料を精製せずに次のステップで使用した。
【0376】
（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド
並行して４つのバッチで行った。０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモ－ブタ－２－エン酸（０．５ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）（ＣＡＳ １３９９１－３６－１）の撹拌溶液をＤＭＦ（０．４ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。塩化オキサリル（０．５７６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を０℃で反応混合物に加え、２時間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（０，３７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＮａ２ＣＯ３（０．９５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を０℃で加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、紫色液体として（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド（２．１ｇ、収率：９０．６％）を得た。
並行して４つのバッチで行った。０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモ－ブタ－２－エン酸（０．５ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）（ＣＡＳ １３９９１－３６－１）の撹拌溶液をＤＭＦ（０．４ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。塩化オキサリル（０．５７６ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を０℃で反応混合物に加え、２時間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（０，３７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＮａ２ＣＯ３（０．９５ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を０℃で加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、紫色液体として（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド（２．１ｇ、収率：９０．６％）を得た。
【0377】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 3.08 (s, 6H), 4.06 - 4.08 (m, 2H), 6.50 - 6.53 (m, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 1H). LCMS (方法A): 1.032分, MS: ES+ 193.73 (M+1).
【0378】
ｔ－ブチル（Ｅ）－５－（（４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル）オキシ）イソインドリン－２－カルボキシレート
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔ－ブチル－５－ヒドロキシイソインドリン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ ２２６０７０－４７－９）（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（３．５２ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）で処理し、１０分間撹拌した。（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド（２．４２ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を０℃で加え、生じた反応混合物を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の６％ ＭｅＯＨで溶離する）により精製し、褐色液体として表題の化合物（０．６ｇ、収率：２０．４％）を得た。LCMS (方法A): 1.890分, 1.943分, MS: ES+ 347 (M+1), 247 (M-100).
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔ－ブチル－５－ヒドロキシイソインドリン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ ２２６０７０－４７－９）（２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（３．５２ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）で処理し、１０分間撹拌した。（Ｅ）－４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド（２．４２ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を０℃で加え、生じた反応混合物を７０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の６％ ＭｅＯＨで溶離する）により精製し、褐色液体として表題の化合物（０．６ｇ、収率：２０．４％）を得た。LCMS (方法A): 1.890分, 1.943分, MS: ES+ 347 (M+1), 247 (M-100).
【0379】
（Ｅ）－４－（イソインドリン－４－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド．ＨＣｌ
０℃のＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔ－ブチル（Ｅ）－４－（（４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル）オキシ）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を滴加したジオキサン（７ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗材料を生成し、それをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）を用いてさらに粉砕し、その後に高真空が続き、表題の化合物（０．５ｇ、収率：定量的）を得た。LCMS (方法A): 0.796分, MS: ES+ 246.88 (M+1).
０℃のＤＣＭ（７ｍＬ）中のｔ－ブチル（Ｅ）－４－（（４－（ジメチルアミノ）－４－オキソブタ－２－エン－１－イル）オキシ）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を滴加したジオキサン（７ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、粗材料を生成し、それをジエチルエーテル（２×５ｍＬ）を用いてさらに粉砕し、その後に高真空が続き、表題の化合物（０．５ｇ、収率：定量的）を得た。LCMS (方法A): 0.796分, MS: ES+ 246.88 (M+1).
【0380】
（Ｅ）－４－（（２－（２－メトキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド
０℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－メトキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチル安息香酸（０．６０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、３０分間撹拌した。（Ｅ）－４－（イソインドリン－４－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミドＨＣｌ（０．６２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を０℃で反応混合物に加えた。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製し、橙色液体として表題の化合物（０．４７ｇ、収率：３６．８％）を得た。LCMS (方法A): 1.702分, 1.759分, 1.790分, MS: ES+ 515 (M+1).
０℃のＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－メトキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチル安息香酸（０．６０ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（０．７２ｍＬ、４．２３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）およびＨＡＴＵ（１．２０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、３０分間撹拌した。（Ｅ）－４－（イソインドリン－４－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミドＨＣｌ（０．６２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を０℃で反応混合物に加えた。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製し、橙色液体として表題の化合物（０．４７ｇ、収率：３６．８％）を得た。LCMS (方法A): 1.702分, 1.759分, 1.790分, MS: ES+ 515 (M+1).
【0381】
（Ｅ）－４－［２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチル－ベンゾイル）イソインドリン－５－イル］オキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－ブタ－２－エナミド
０℃のＥｔＯＨ（４．３ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（（２－（２－メトキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド（０．４３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を滴加したジオキサン（２．１５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。生じた反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の６％ ＭｅＯＨで溶離した。）およびＨＰＬＣ精製により精製し、白色固体として表題の化合物（０．０２ｇ、収率：９．１％）を得た。
０℃のＥｔＯＨ（４．３ｍＬ）中の（Ｅ）－４－（（２－（２－メトキシ－４，６－ビス（メトキシメトキシ）－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド（０．４３ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を滴加したジオキサン（２．１５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌで処理した。生じた反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の６％ ＭｅＯＨで溶離した。）およびＨＰＬＣ精製により精製し、白色固体として表題の化合物（０．０２ｇ、収率：９．１％）を得た。
【0382】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.92 (s, 3H), 2.87 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.02 (d, J= 8.4 Hz, 3H), 3.14 (bs, 2H), 3.60 (s, 3H), 4.43 (bs, 2H), 4.67 - 4.75 (m, 2H), 6.25 (s, 1H), 6.66 - 6.73 (m, 2H), 6.90 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 7.01 (m, 1H), 7.13 - 7.29 (m, 1H), 9.42 - 9.48 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.360分, MS: ES+426 (M+1).
【0383】
［実施例３５］：（Ｅ）－４－（（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタ－２－エナミド
ｔ－ブチル４－ヒドロキシイソインドリン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ ８７１０１３－９２－２）を使用して上記の実施例３４について記載された方法を使用して調製される。
ｔ－ブチル４－ヒドロキシイソインドリン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ ８７１０１３－９２－２）を使用して上記の実施例３４について記載された方法を使用して調製される。
【0384】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.92 (s, 3H), 2.85 - 3.05 (m, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.37 - 4.54 (m, 2H), 4.70 - 4.83 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 6.58 - 6.66 (m, 1H), 6.75 (s, br, 1H), 6.85 - 6.98 (m, 2H), 7.22 - 7.30 (m, 1H), 9.44 - 9.52 (m, 2H), 11.07 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.417分, MS: ES+ 426.9 (M+1), 97%.
【0385】
［実施例３６］：Ｎ－（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－（（ジメチルアミノ）メチル）アクリルアミド
【化50】
【0386】
室温の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のマロン酸（１．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）（ＣＡＳ：１４１－８２－２）の撹拌溶液をパラホルムアルデヒド（０．６３ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ．）で処理した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ）（５．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を加え、生じた反応混合物を７０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、２－（（ジメチルアミノ）メチル）アクリル酸（１．０５ｇ、収率：８４％）を得た。
【0387】
1H NMR (D2O, 400 MHz): 2.50 (s, 6H), 3.59 (bs, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.01 (s, 1H). LCMS (方法B): 0.59分, MS: ES+ 130.1 (M+1).
【0388】
０℃のＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－（（ジメチルアミノ）メチル）アクリル酸（０．２ｇ、１．５４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＤＩＰＥＡ（０．１９９ｇ、１．５４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、ＨＯＢｔ（０．２０ｇ、１．５４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）およびＥＤＣ．ＨＣｌ（０．５９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）で処理し；反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、（４－アミノイソインドリン－２－イル）（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）メタノン（中間体１０）（０．０７２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ．）で処理した。反応混合物をマイクロ波照射下１２０℃まで２時間加熱し、次いで、水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２×３０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を分取ＨＰＬＣ精製により精製し、その後に凍結乾燥が続き、表題の化合物（０．０１６ｇ、収率：８．１％）を得た。
【0389】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 348K): 1.96 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.84 (bs, 1H), 3.94 (bs, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.46 (bs, 1H), 4.63 (bs, 1H), 4.71 (bs, 1H), 5.06 - 5.13 (m, 1H), 5.24 - 5.36 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.44 - 6.60 (m, 2H), 7.03 - 7.07 (m, 1H). OHプロトンが観察されない. LCMS (方法A): 1.435分, MS: ES+ 426.17 (M+1), 99.7%.
【0390】
［実施例３７］：Ｎ－（２－（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルベンゾイル）イソインドリン－４－イル）－２－（モルホリノメチル）アクリルアミド
【化51】
【0391】
０℃の酢酸エチル（１ｍＬ）中の（４－アミノイソインドリン－２－イル）（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）メタノン（中間体１０）（０．１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をモレキュラーシーブ（触媒）、２－（モルホリノメチル）アクリル酸（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）（ＣＡＳ：４４３２－４４－４）、Ｔ３Ｐ（酢酸エチル中の５０％）（０．３０４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）およびＴＥＡ（０．２６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、８ｅｑ．）で処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の７％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製し、白色固体として表題の化合物（０．０２０ｇ、収率：１３％）を得た。
【0392】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 350K): δ ppm 1.96 (s, 3H), 2.30 - 2.42 (m, 2H), 2.54 - 2.55 (m, 2H), 2.68 - 2.91 (m, 1H), 3.23 (s, 1H), 3.29 (s, br, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.80 (s, br, 2H), 4.59 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.83 (bs, 2H), 5.57 - 5.64 (m, 1H), 6.12 - 6.18 (m, 1H), 6.25 - 6.27 (m, 1H), 7.02 - 7.17 (m, 1H), 7.27 - 7.33 (m, 1H), 7.91 - 7.97 (m, 1H), 9.16 (bs, 2H), 10.20 - 10.46 (m, 1H). LCMS (方法A): 1.054分, MS: ES+ 468.1 (M+1), 100%.
【0393】
［分取ＨＰＬＣ精製法］
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例１４）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ Ｃ１８、（２１．２×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（６４％ Ａ、３６％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１２．００ｍｉｎまでの勾配（６４％ Ａ、３６％ Ｂ）；Ｔ＝１２．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝１４．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１４．０１ｍｉｎ（６４％ Ａ、３６％ Ｂ）；Ｔ＝１６ｍｉｎまでの勾配（６４％ Ａ、３６％ Ｂ）；流速＝１６ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間１６ｍｉｎで溶離した。
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例１４）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ Ｃ１８、（２１．２×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（６４％ Ａ、３６％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１２．００ｍｉｎまでの勾配（６４％ Ａ、３６％ Ｂ）；Ｔ＝１２．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝１４．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１４．０１ｍｉｎ（６４％ Ａ、３６％ Ｂ）；Ｔ＝１６ｍｉｎまでの勾配（６４％ Ａ、３６％ Ｂ）；流速＝１６ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間１６ｍｉｎで溶離した。
【0394】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例１５）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、（１９×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（９１％ Ａ、０９％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１８．００ｍｉｎまでの勾配（８６％ Ａ、１４％ Ｂ）；Ｔ＝１８．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；流速＝２１ｍｌ／ｍｉｎ、Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（９１％ Ａ、０９％ Ｂ）；Ｔ＝２２ｍｉｎまでの勾配（９１％ Ａ、０９％ Ｂ）；流速＝１８ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２２ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、（１９×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（９１％ Ａ、０９％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１８．００ｍｉｎまでの勾配（８６％ Ａ、１４％ Ｂ）；Ｔ＝１８．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；流速＝２１ｍｌ／ｍｉｎ、Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（９１％ Ａ、０９％ Ｂ）；Ｔ＝２２ｍｉｎまでの勾配（９１％ Ａ、０９％ Ｂ）；流速＝１８ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２２ｍｉｎで溶離した。
【0395】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例１９）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＨＩＭ－ＰＡＣＫ ＧＩＳＴ Ｃ１８、（２０×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１６．００ｍｉｎまでの勾配（５０％ Ａ、５０％ Ｂ）；Ｔ＝１６．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝１８．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１８．０１ｍｉｎ（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）；Ｔ＝２１ｍｉｎまでの勾配（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２１ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＨＩＭ－ＰＡＣＫ ＧＩＳＴ Ｃ１８、（２０×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１６．００ｍｉｎまでの勾配（５０％ Ａ、５０％ Ｂ）；Ｔ＝１６．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝１８．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１８．０１ｍｉｎ（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）；Ｔ＝２１ｍｉｎまでの勾配（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２１ｍｉｎで溶離した。
【0396】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例２０）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（１９×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎまでの勾配（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）；流速＝１８ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（１９×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎまでの勾配（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）；流速＝１８ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。
【0397】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例２１）
精製を、ＵＶ検出器を備えたフラッシュクロマトグラフィー－ＳＥＬＥＫＴシステムを用いて実施した。カラム：ＹＭＣ １２０ｇ Ｃ１８、５０μｍ：化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（９５％ Ａ、０５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝３５．００ｍｉｎまでの勾配（６０％ Ａ、４０％ Ｂ）；Ｔ＝３５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝３８．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝３８．０１ｍｉｎ（９５％ Ａ、０５％ Ｂ）；Ｔ＝４２ｍｉｎまでの勾配（９５％ Ａ、０５％ Ｂ）；流速＝８０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間４２ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたフラッシュクロマトグラフィー－ＳＥＬＥＫＴシステムを用いて実施した。カラム：ＹＭＣ １２０ｇ Ｃ１８、５０μｍ：化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（９５％ Ａ、０５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝３５．００ｍｉｎまでの勾配（６０％ Ａ、４０％ Ｂ）；Ｔ＝３５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝３８．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝３８．０１ｍｉｎ（９５％ Ａ、０５％ Ｂ）；Ｔ＝４２ｍｉｎまでの勾配（９５％ Ａ、０５％ Ｂ）；流速＝８０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間４２ｍｉｎで溶離した。
【0398】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例２２）
精製を、ＵＶ検出器を備えたフラッシュクロマトグラフィー－ＳＥＬＥＫＴシステムを用いて実施した。カラム２＊ＹＭＣ Ｃ１８、１２０ｇｍ、５０μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝０５．００ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝０５．００ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ） Ｔ＝３５．００ｍｉｎまでの勾配（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）；Ｔ＝３７．００ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝３７．０１ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝３７．０１ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ） Ｔ＝４０．００ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；流速＝７５ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間４０ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたフラッシュクロマトグラフィー－ＳＥＬＥＫＴシステムを用いて実施した。カラム２＊ＹＭＣ Ｃ１８、１２０ｇｍ、５０μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝０５．００ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝０５．００ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ） Ｔ＝３５．００ｍｉｎまでの勾配（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）；Ｔ＝３７．００ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝３７．０１ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝３７．０１ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ） Ｔ＝４０．００ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；流速＝７５ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間４０ｍｉｎで溶離した。
【0399】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例２３）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ（１９×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎまでの勾配（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ（１９×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎまでの勾配（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。
【0400】
（分取ＨＰＬＣ精製法 実施例２４）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２ｍｉｎまでの勾配（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）；Ｔ＝０２．００ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）；Ｔ＝１５．００ｍｉｎ（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝１７．００ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝２０ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２０ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２ｍｉｎまでの勾配（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）；Ｔ＝０２．００ｍｉｎ（８０％ Ａ、２０％ Ｂ）；Ｔ＝１５．００ｍｉｎ（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝１７．００ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝２０ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２０ｍｉｎで溶離した。
【0401】
（分取ＨＰＬＣ精製法 実施例２５）
精製を、ＵＶ検出器を備えたフラッシュクロマトグラフィー－ＳＥＬＥＫＴ精製システムを用いて実施した。カラム：ＹＭＣ Ｃ１８、１２０ｇｍ、５０μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２５．００ｍｉｎまでの勾配（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝３０．００ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝３５．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝３５．０１ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝４０ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；流速＝８０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間４０ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたフラッシュクロマトグラフィー－ＳＥＬＥＫＴ精製システムを用いて実施した。カラム：ＹＭＣ Ｃ１８、１２０ｇｍ、５０μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２５．００ｍｉｎまでの勾配（９０％ Ａ、１０％ Ｂ）；Ｔ＝３０．００ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝３５．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝３５．０１ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝４０ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；流速＝８０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間４０ｍｉｎで溶離した。
【0402】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例２６）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（９３％ Ａ、０７％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（７７％ Ａ、２３％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（９３％ Ａ、０７％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎまでの勾配（９３％ Ａ、０７％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２０ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ １９×２５０ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（９３％ Ａ、０７％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（７７％ Ａ、２３％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（９３％ Ａ、０７％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎまでの勾配（９３％ Ａ、０７％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２０ｍｉｎで溶離した。
【0403】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例２７）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル：テトラヒドロフラン（９０：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝０２．００ｍｉｎまでの勾配（９１％ Ａ、０９％ Ｂ）；Ｔ＝０２．００ｍｉｎ（９１％ Ａ、０９％ Ｂ） Ｔ＝１８．００ｍｉｎまでの勾配（８９％ Ａ、１１％ Ｂ）；Ｔ＝１８．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２０ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；流速＝２１ｍｌ／ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｎｅｘｅｒａ精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８ ＯＢＤ １９×１５０ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル：テトラヒドロフラン（９０：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝０２．００ｍｉｎまでの勾配（９１％ Ａ、０９％ Ｂ）；Ｔ＝０２．００ｍｉｎ（９１％ Ａ、０９％ Ｂ） Ｔ＝１８．００ｍｉｎまでの勾配（８９％ Ａ、１１％ Ｂ）；Ｔ＝１８．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２０ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；流速＝２１ｍｌ／ｍｉｎで溶離した。
【0404】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例２８）
精製を、ＵＶ検出器を備えたフラッシュクロマトグラフィー－ＳＥＬＥＫＴ精製システムを用いて実施した。カラム：ＹＭＣ Ｃ１８、１２０ｇｍ、５０μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝０５ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝０５．００ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝３０．００ｍｉｎまでの勾配（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；Ｔ＝３５．００ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝４０ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；流速＝８０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間４０ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたフラッシュクロマトグラフィー－ＳＥＬＥＫＴ精製システムを用いて実施した。カラム：ＹＭＣ Ｃ１８、１２０ｇｍ、５０μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝０５ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝０５．００ｍｉｎ（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；Ｔ＝３０．００ｍｉｎまでの勾配（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；Ｔ＝３５．００ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝４０ｍｉｎまでの勾配（１００％ Ａ、００％ Ｂ）；流速＝８０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間４０ｍｉｎで溶離した。
【0405】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例２９）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９×１５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％塩酸、移動相Ｂ：アセトニトリル：移動相－Ａ（８０：２０）でＴ＝０ｍｉｎ（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１７ｍｉｎまでの勾配（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（７９％ Ａ、２１％ Ｂ） Ｔ＝２２ｍｉｎまでの勾配（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）；流速＝１０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２２ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＵＮＦＩＲＥ Ｃ１８ ＯＢＤ（１９×１５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％塩酸、移動相Ｂ：アセトニトリル：移動相－Ａ（８０：２０）でＴ＝０ｍｉｎ（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１７ｍｉｎまでの勾配（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（７９％ Ａ、２１％ Ｂ） Ｔ＝２２ｍｉｎまでの勾配（７９％ Ａ、２１％ Ｂ）；流速＝１０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２２ｍｉｎで溶離した。
【0406】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例３０）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１５ｍｉｎまでの勾配（５０％ Ａ、５０％ Ｂ）；Ｔ＝１５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（７５％ Ａ、２５％ Ｂ） Ｔ＝２０ｍｉｎまでの勾配（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；流速＝１９ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２０ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１５ｍｉｎまでの勾配（５０％ Ａ、５０％ Ｂ）；Ｔ＝１５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（７５％ Ａ、２５％ Ｂ） Ｔ＝２０ｍｉｎまでの勾配（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；流速＝１９ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２０ｍｉｎで溶離した。
【0407】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例３１）
精製を、ＵＶ ＱＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５８９精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１５ｍｉｎまでの勾配（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）；Ｔ＝１５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝１７．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）；Ｔ＝２０ｍｉｎまでの勾配（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）；流速＝２２ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２０ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ ＱＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５８９精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１５ｍｉｎまでの勾配（７０％ Ａ、３０％ Ｂ）；Ｔ＝１５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝１７．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）；Ｔ＝２０ｍｉｎまでの勾配（８５％ Ａ、１５％ Ｂ）；流速＝２２ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２０ｍｉｎで溶離した。
【0408】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例３２）
精製を、ＵＶ ＱＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル：メタノール（５０：５０）でＴ＝０ｍｉｎ（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１５ｍｉｎまでの勾配（６１％ Ａ、３９％ Ｂ）；Ｔ＝１５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝１７．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）；Ｔ＝２２ｍｉｎまでの勾配（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２２ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ ＱＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＸＴＩＭＡＴＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ、化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル：メタノール（５０：５０）でＴ＝０ｍｉｎ（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１５ｍｉｎまでの勾配（６１％ Ａ、３９％ Ｂ）；Ｔ＝１５．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝１７．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）；Ｔ＝２２ｍｉｎまでの勾配（６２％ Ａ、３８％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２２ｍｉｎで溶離した。
【0409】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例３３）
精製を、ＵＶ ＱＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（８６％ Ａ、１４％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１５．００ｍｉｎまでの勾配（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；Ｔ＝１５．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．００ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（８６％ Ａ、１４％ Ｂ）～Ｔ＝２５．００ｍｉｎ（８６％ Ａ、１４％ Ｂ）；）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ ＱＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ×５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（８６％ Ａ、１４％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１５．００ｍｉｎまでの勾配（７５％ Ａ、２５％ Ｂ）；Ｔ＝１５．０１ｍｉｎ（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．００ｍｉｎまでの勾配（２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（８６％ Ａ、１４％ Ｂ）～Ｔ＝２５．００ｍｉｎ（８６％ Ａ、１４％ Ｂ）；）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２５ｍｉｎで溶離した。
【0410】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例３４）
精製を、ＵＶ ＱＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＨＩＭＰＡＣＫ ＧＩＳＴ Ｃ１８、（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；流速＝１５ｍｌ／ｍｉｎ；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；流速＝１９ｍｌ／ｍｉｎ；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％）で溶離した。
精製を、ＵＶ ＱＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＨＩＭＰＡＣＫ ＧＩＳＴ Ｃ１８、（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２０．００ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；流速＝１５ｍｌ／ｍｉｎ；Ｔ＝２０．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２２．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；流速＝１９ｍｌ／ｍｉｎ；Ｔ＝２２．０１ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；Ｔ＝２５ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％）で溶離した。
【0411】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例３５）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＨＩＭＰＡＣＫ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアルコール（６５：２５：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２４．００ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；Ｔ＝２４．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２６．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２６．０１ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；Ｔ＝２８ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２８ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２５４５精製システムを用いて実施した。カラム：ＳＨＩＭＰＡＣＫ、Ｃ１８、ＯＢＤ（２５０×１９）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアルコール（６５：２５：１０）でＴ＝０ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝２４．００ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；Ｔ＝２４．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ） Ｔ＝２６．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝２６．０１ｍｉｎ（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；Ｔ＝２８ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２８ｍｉｎで溶離した。
【0412】
（分取ＨＰＬＣ精製法－実施例３６）
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム ＸＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ（１９×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％塩酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（７８％ Ａ、２２％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１７ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（７８％ Ａ、２２％ Ｂ）～Ｔ＝２２ｍｉｎ（７８％ Ａ、２２％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２２ｍｉｎで溶離した。
精製を、ＵＶ検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ２０ＡＰ精製システムを用いて実施した。カラム ＸＢＲＩＤＧＥ、Ｃ１８、ＯＢＤ（１９×２５０）ｍｍ、５μｍ；化合物を移動相Ａ：水中の０．０５％塩酸、移動相Ｂ：アセトニトリルでＴ＝０ｍｉｎ（７８％ Ａ、２２％ Ｂ）の勾配；Ｔ＝１７ｍｉｎまでの勾配（６５％ Ａ、３５％ Ｂ）；Ｔ＝１７．０１ｍｉｎ（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．００ｍｉｎまでの勾配（０２％ Ａ、９８％ Ｂ）；Ｔ＝１９．０１ｍｉｎ（７８％ Ａ、２２％ Ｂ）～Ｔ＝２２ｍｉｎ（７８％ Ａ、２２％ Ｂ）；流速＝２０ｍｌ／ｍｉｎ；分析時間２２ｍｉｎで溶離した。
【0413】
［中間体の調製］
［中間体１］：（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）メタノン
［中間体１］：（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）メタノン
【化52】
【0414】
５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（４－ニトロイソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体４）（２．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ、４．６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。４－ニトロイソインドリン（ＣＡＳ：７４８７３５－４５－７）（０．６３５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２２０ｍＬ）を使用して抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の２３．６％酢酸エチルで溶離した。）により精製して、黄色固体として表題の化合物（１．２ｇ、収率：４７．７％）を得た。
０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体４）（２．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（０．６ｍｌ、４．６３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）で処理した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。４－ニトロイソインドリン（ＣＡＳ：７４８７３５－４５－７）（０．６３５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２２０ｍＬ）を使用して抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の２３．６％酢酸エチルで溶離した。）により精製して、黄色固体として表題の化合物（１．２ｇ、収率：４７．７％）を得た。
【0415】
LCMS (方法A): 2.565分, MS: ES+ 715.23 (M+1).
【0416】
４－（４－アミノイソインドリン－２－カルボニル）－５－（ベンジルオキシ）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（４－ニトロイソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１．２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＦｅ（０．５６ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）およびＮＨ４Ｃｌ（１．３５ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）で処理した。反応混合物を７０℃で加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を使用してセライトビーズに通し、氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、褐色粘着性固体として表題の化合物（０．７５ｇ、収率：６５．２％）を得た。
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（４－ニトロイソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１．２ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＦｅ（０．５６ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）およびＮＨ４Ｃｌ（１．３５ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）で処理した。反応混合物を７０℃で加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）を使用してセライトビーズに通し、氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、褐色粘着性固体として表題の化合物（０．７５ｇ、収率：６５．２％）を得た。
【0417】
LCMS (方法A): 2.431分, 2.487分, MS: ES+ 685.2 (M+1).
【0418】
［中間体１］：（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシフェニル）メタノン
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１）中の４－（４－アミノイソインドリン－２－カルボニル）－５－（ベンジルオキシ）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＯＨ（２．２９ｇ、４０．８９ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃で加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＫＨＳＯ４溶液（ｐＨ約７）を使用して酸性化し、酢酸エチル（３×４５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を順相カラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製し、橙色固体として表題の化合物（０．０９８ｇ、収率：２５．５％）を得た。
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（４：１）中の４－（４－アミノイソインドリン－２－カルボニル）－５－（ベンジルオキシ）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＯＨ（２．２９ｇ、４０．８９ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃で加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＫＨＳＯ４溶液（ｐＨ約７）を使用して酸性化し、酢酸エチル（３×４５ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料を順相カラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製し、橙色固体として表題の化合物（０．０９８ｇ、収率：２５．５％）を得た。
【0419】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 化合物は回転異性体の混合物である: δ 4.33 - 4.39 (m, 2H), 4.52 - 4.63 (m, 2H), 5.03 - 5.08 (m, 3H), 5.17 (s, 1H), 5.99 - 6.01 (2つの一重線, 2H), 6.37 - 6.52 (m, 2H), 6.91 - 6.98 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 5H), 9.45 - 9.54 (m, 2H).LCMS (方法A): 1.491分, MS ES+ 377.22 (M+1).
【0420】
［中間体２］：（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン
【化53】
【0421】
４－ニトロ－イソインドリン
それぞれ６．５ｇスケールの２つの並行バッチで実施した。０℃のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の４－ニトロ－イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＡＳ：６０３－６２－３）（６．５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を１Ｍボラン．ＴＨＦ（１３６．５ｍＬ、４ｅｑ．）で液滴処理した。反応混合物を８０℃まで加熱し、撹拌した（１６時間）。生じた反応物を室温まで徐冷し、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（３２．５ｍＬ）を滴加した。生じた反応混合物を６５℃までさらに加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中和した。所望の生成物は水溶性であったので、水性層を凍結乾燥した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィー（生成物を水中の６３％ ＭｅＣＮで溶離した。）により精製し、褐色固体として表題の化合物（１．０ｇ、収率：７．９％、）を得た。
それぞれ６．５ｇスケールの２つの並行バッチで実施した。０℃のＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の４－ニトロ－イソインドリン－１，３－ジオン（ＣＡＳ：６０３－６２－３）（６．５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を１Ｍボラン．ＴＨＦ（１３６．５ｍＬ、４ｅｑ．）で液滴処理した。反応混合物を８０℃まで加熱し、撹拌した（１６時間）。生じた反応物を室温まで徐冷し、ＭｅＯＨ（１３ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（３２．５ｍＬ）を滴加した。生じた反応混合物を６５℃までさらに加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗材料を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用して中和した。所望の生成物は水溶性であったので、水性層を凍結乾燥した。粗材料を逆相カラムクロマトグラフィー（生成物を水中の６３％ ＭｅＣＮで溶離した。）により精製し、褐色固体として表題の化合物（１．０ｇ、収率：７．９％、）を得た。
【0422】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 4.63 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.70 (t, J= 8 Hz, 16 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8 Hz, 1H), 10.24 (bs, 2H). LCMS (方法A): 0.389分, MS: ES+ 165.2 (M+1).
【0423】
５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（４－ニトロイソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
それぞれ０．５ｇスケールの３つの並行バッチで実施した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体６）（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（０．６５３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＴＥＡ（０．０９５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０℃でマイクロ波バイアルに加えた。４－ニトロイソインドリン（０．１６９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下７０℃で１時間加熱した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（生成物をヘキサン中の３２％酢酸エチル中に溶離し、淡黄色固体として表題の化合物（１．０ｇ、収率：３４．６％、）を得た。
それぞれ０．５ｇスケールの３つの並行バッチで実施した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体６）（０．５ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、ＨＡＴＵ（０．６５３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびＴＥＡ（０．０９５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０℃でマイクロ波バイアルに加えた。４－ニトロイソインドリン（０．１６９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を加え、反応混合物をマイクロ波照射下７０℃で１時間加熱した。反応混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（生成物をヘキサン中の３２％酢酸エチル中に溶離し、淡黄色固体として表題の化合物（１．０ｇ、収率：３４．６％、）を得た。
【0424】
LCMS (方法A): 2.802分, MS: ES+ 729.1 (M+1) 751.0 (M+23).
【0425】
（４－（４－アミノイソインドリン－２－カルボニル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート））メタノン
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ；５：１比）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（４－ニトロイソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＦｅ粉末（０．２３０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）およびＮＨ４Ｃｌ（０．５５１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１５ｅｑ．）で処理した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐冷し、セライト床に通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をｎ－ペンタン（３×３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）を使用して粉砕し、続いて乾燥し、淡黄色固体として表題の化合物（０．９ｇ、収率：８２．８％、）を得た。
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（６ｍＬ；５：１比）中の５－（ベンジルオキシ）－４－メチル－６－（４－ニトロイソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＦｅ粉末（０．２３０ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）およびＮＨ４Ｃｌ（０．５５１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、１５ｅｑ．）で処理した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐冷し、セライト床に通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をｎ－ペンタン（３×３０ｍＬ）およびジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）を使用して粉砕し、続いて乾燥し、淡黄色固体として表題の化合物（０．９ｇ、収率：８２．８％、）を得た。
【0426】
LCMS (方法A): 2.665分, 36.18 %, 254 nm MS: ES+ 699.2 (M+1); 2.768分, 57.34 %, 254 nm MS: ES+ 699.2 (M+1).
【0427】
［中間体２］：（４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（ベンジルオキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）中の（４－（４－アミノイソインドリン－２－カルボニル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート））メタノン（０．５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＯＨ（１．１４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐冷し、ＫＨＳＯ４の飽和溶液（ｐＨ約６～７）を使用して酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の２．１％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．２ｇ、収率：７１．６％）を得た。
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）中の（４－（４－アミノイソインドリン－２－カルボニル）－５－（ベンジルオキシ）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート））メタノン（０．５ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＯＨ（１．１４ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温まで徐冷し、ＫＨＳＯ４の飽和溶液（ｐＨ約６～７）を使用して酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の２．１％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．２ｇ、収率：７１．６％）を得た。
【0428】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.97 - 1.98 (d, J= 2.0 Hz, 3H), 4.31 - 4.40 (m, 2H), 4.47 - 4.56 (m, 1H), 4.66 - 4.67 (m, 1H), 4.72 - 4.74 (m, 1H), 4.90 - 4.93 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 6.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.36 - 6.53 (m, 2H), 6.91 - 6.98 (m, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 5H), 9.47 - 9.54 (m, 2H). LCMS (方法A): 1.681分, MS: ES+ 391.3.
【0429】
［中間体３］：４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン
【化54】
【0430】
５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－メチル－６－（４－ニトロイソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
【化55】
【0431】
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸（中間体５）（２ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＨＡＴＵ（１．９３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（０．８７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）で処理し、１５分間撹拌した。４－ニトロイソインドリン塩酸塩（０．８８ｇ、４．４ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ．）を加え、生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を氷冷水（３×１２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（生成物をＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ中に溶離し、黄色固体として表題の化合物（２．０ｇ、収率：８０．１％）を得た。）。
【0432】
LCMS (方法D): 3.165分, 3.182分, MS: ES+ 735.3 (M+1).
【0433】
４－（４－アミノイソインドリン－２－カルボニル）－５－（シクロヘキシルメトキシ）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
【化56】
【0434】
１．１ｇスケールの２つの並行バッチで実施した：室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）（１０ｍＬ）中の５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－メチル－６－（４－ニトロイソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１．１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＦｅ粉末（０．５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）およびＮＨ４Ｃｌ（１．２ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、１５ｅｑ．）で処理した。反応混合物を７０℃まで加熱し、３時間撹拌し、冷却し、セライト床に通して濾過し、それを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を氷冷水（８０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、黄色固体として表題の化合物（１．６ｇ、収率：７５．８％）を得た。粗材料を精製せずに次のステップで使用した。
【0435】
LCMS (方法D): 3.154分, 3.035分, MS: ES+ 705.3 (M+1).
【0436】
［中間体３］：４－アミノイソインドリン－２－イル）（２－（シクロヘキシルメトキシ）－４，６－ジヒドロキシ－３－メチルフェニル）メタノン
【化57】
【0437】
０．４ｇスケールの２つの並行バッチで実施した：室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２：１）（６ｍＬ）中の４－（４－アミノイソインドリン－２－カルボニル）－５－（シクロヘキシルメトキシ）－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＯＨ（１．２７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌し、冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、飽和ＫＨＳＯ４溶液を使用して酸性化した。生成物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）に抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の７％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．２ｇ、収率：４４．４％）を得た。
【0438】
高温 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 349.5K): δ 1.0 - 1.08 (m, 2H), 1.11 - 1.29 (m, 3H), 1.57 - 1.69 (m, 6H), 1.95 (s, 3H), 3.41 - 3.66 (m, 2H), 4.30 - 4.44 (m, 2H), 4.56 - 4.67 (m, 2H), 4.86 - 4.96 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 6.40 - 6.55 (m, 2H), 6.92 - 6.97 (m, 1H), 9.02 (s, br, 1H), 9.11 (s, br, 1H). LCMS (方法A): 1.917分, 98.84%, 254 nm, MS: ES+ 397.5 (M+1). 分析HPLC 方法C: 6.457分, 97.8%, 254 nm.
【0439】
［中間体４］：２－（ベンジルオキシ）－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸
【化58】
【0440】
５－（ベンジルオキシ）－４－ホルミル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
ｒｔのアセトン（２００ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ ４８７－７０－７）（５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液をＫ２ＣＯ３（２２．２７ｇ、１６１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１２．９０、６７．７ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）で処理した。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで徐冷し、減圧下で濃縮した。粗材料を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、それをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８．７％酢酸エチルを使用して生成物を溶離する）により精製し、黄色固体として４－ホルミル－５－ヒドロキシ－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体７）（５．９ｇ、収率：３９．３％）を得た。
ｒｔのアセトン（２００ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ ４８７－７０－７）（５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液をＫ２ＣＯ３（２２．２７ｇ、１６１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）およびｐ－トルエンスルホニルクロリド（１２．９０、６７．７ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）で処理した。反応混合物を６０℃で４時間加熱し、次いで、室温まで徐冷し、減圧下で濃縮した。粗材料を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗材料を得、それをシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の８．７％酢酸エチルを使用して生成物を溶離する）により精製し、黄色固体として４－ホルミル－５－ヒドロキシ－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体７）（５．９ｇ、収率：３９．３％）を得た。
【0441】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 2.44 (d, J = 2.4Hz, 6H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 9.89 (s, 1H), 11.52 (s, 1H). LCMS(方法A): 2.441分, MS: ES+ 461.30 (M-1)
【0442】
温度０℃のＤＭＦ（２００ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体７）（２０ｇ １．０ｅｑ）の溶液をＫ２ＣＯ３（３．０ｅｑ）およびベンジルブロミド（６．７２ｇ、１．３ｅｑ）で処理した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。生じた反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、冷ブライン溶液（３×５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料（２１．５ｇ）をシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１６％酢酸エチルを用いて生成物を溶離する）により精製して、オフホワイト色固体として表題の化合物５－（ベンジルオキシ）－４－ホルミル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（２０ｇ、収率：８３％）を得た。
【0443】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 2.44 (d, J = 2.4 Hz, 6H), 5.15 (s, 2H), 6.46 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.39 - 7.41 (m, 5H), 7.46 - 7.51 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 10.00 (s, 1H). LCMS (方法A): 2.651分, MS: ES+ 574.9 (M+23).
【0444】
［中間体４］：２－（ベンジルオキシ）－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸
室温のＭｅＣＮ：水（２００ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－ホルミル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（２０ｇ、１．０ｅｑ．）の溶液をＮａＣｌＯ２（１２．７３ｇ、３．７ｅｑ．）およびＮａＨ２ＰＯ４（９．１２ｇ、２．０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＣＮを真空下で除去し、生じた水性溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（ｐＨ約７）で中和し、次いで、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）およびｎ－ペンタン（１００ｍＬ）を使用して粉砕して、オフホワイト色固体として表題の化合物（２０．０ｇ、収率：９７％）を得た。
室温のＭｅＣＮ：水（２００ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－ホルミル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（２０ｇ、１．０ｅｑ．）の溶液をＮａＣｌＯ２（１２．７３ｇ、３．７ｅｑ．）およびＮａＨ２ＰＯ４（９．１２ｇ、２．０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＭｅＣＮを真空下で除去し、生じた水性溶液を水（３００ｍＬ）で希釈し、希ＨＣｌ（ｐＨ約７）で中和し、次いで、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（２×２００ｍＬ）およびｎ－ペンタン（１００ｍＬ）を使用して粉砕して、オフホワイト色固体として表題の化合物（２０．０ｇ、収率：９７％）を得た。
【0445】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 2.43 (s, 6H), 5.03 (s, 2H), 6.52 (d, J = 2 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 5H), 7.47 - 7.49 (q, J = 6.4, 8 Hz, 4H), 7.70 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 13.48 (bs, 1H). LCMS (方法A): 2.344分, MS: ES+ 568.91 (M+1).
【0446】
［中間体５］：２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸
【化59】
【0447】
５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレン－ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体８）（２．０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）およびブロモメチルシクロヘキサン（１．１１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、１０分間撹拌した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１２％酢酸エチルで溶離した。）により精製し、表題の化合物（１．４ｇ、収率：５８．３％）を得た。
０℃のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレン－ビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（中間体８）（２．０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）およびブロモメチルシクロヘキサン（１．１１ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理し、１０分間撹拌した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）に抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１２％酢酸エチルで溶離した。）により精製し、表題の化合物（１．４ｇ、収率：５８．３％）を得た。
【0448】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 化合物は回転異性体の混合物である: δ 0.97 - 1.00 (m, 2H), 1.11 - 1.26 (m, 3H), 1.67 - 1.73 (m, 5H), 1.77および1.83 (一重線, 3H), 2.33 - 2.45 (一重線, 6H), 3.49および3.70 (m, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.44および6.70 (一重線, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 4H), 7.71 - 7.81 (m, 4H), 9.86および9.90 (一重線, 1H). LCMS (方法D): 3.250分, MS: ES+ 573.13 (M+1).
【0449】
［中間体５］：
２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸
室温のＭｅＣＮ：水（１：１）（１５ｍＬ）中の５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１．４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液をＮａＨ２ＰＯ４（１．０２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）およびＮａＣｌＯ２（１．１０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗材料を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用して生成物を溶離する）により精製し、表題の化合物（０．９５０ｇ、収率：６６．４％）を得た。
２－（シクロヘキシルメトキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸
室温のＭｅＣＮ：水（１：１）（１５ｍＬ）中の５－（シクロヘキシルメトキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１．４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液をＮａＨ２ＰＯ４（１．０２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）およびＮａＣｌＯ２（１．１０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）で処理し、１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、粗材料を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％酢酸エチルを使用して生成物を溶離する）により精製し、表題の化合物（０．９５０ｇ、収率：６６．４％）を得た。
【0450】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ0.95 - 1.10 (m, 2H), 1.11- 1.22 (m, 3H), 1.61 - 1.69 (m, 6H), 1.82 (s, br, 3H), 2.44 (s, br, 6H), 3.54 (m, br, 2H), 4.03 (q, J= 6.8 Hz, 14.0 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 7.49 - 7.52 (m, 4H), 7.70 - 7.73 (m, 4H), 13.59 (s, 1H). LCMS (方法E): 2.657分, MS: ES+ 589.2 (M+1)
【0451】
［中間体６］：２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸
【化60】
【0452】
２－メチルベンゼン－１，３，５－トリオール
並行して６つのバッチで行った。室温のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ：４８７－７０－７；４０ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＮａＢＨ３ＣＮ（８１．６１ｇ、１２９８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を０℃まで徐冷し、２Ｎ ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）を０℃で反応混合物に滴加した。生じた反応混合物を室温で３時間撹拌させ、次いで、真空下で濃縮し；粗材料を水（５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４Ｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料（２１６ｇ）をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ中に溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（１１２ｇ、収率：５１％）を得た。
並行して６つのバッチで行った。室温のＴＨＦ（８００ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシベンズアルデヒド（ＣＡＳ：４８７－７０－７；４０ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＮａＢＨ３ＣＮ（８１．６１ｇ、１２９８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を０℃まで徐冷し、２Ｎ ＨＣｌ溶液（４００ｍＬ）を０℃で反応混合物に滴加した。生じた反応混合物を室温で３時間撹拌させ、次いで、真空下で濃縮し；粗材料を水（５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×４Ｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料（２１６ｇ）をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨ中に溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（１１２ｇ、収率：５１％）を得た。
【0453】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.81 (s, 3H), 5.77 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.81 (s, 2H). LCMS (方法A): 0.636分, MS: ES+ 140.8 (M+1).
【0454】
２，４，６－トリヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド
並行して２つのバッチで行った。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２－メチルベンゼン－１，３，５－トリオール（２５ｇ、１７８．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却した。ＰＯＣｌ３（３０．１１ｇ、１９６．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０℃で滴加し、生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（４×２．２Ｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し；粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨ中に溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（４０ｇ、収率：７０％）を得た。
並行して２つのバッチで行った。ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の２－メチルベンゼン－１，３，５－トリオール（２５ｇ、１７８．６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却した。ＰＯＣｌ３（３０．１１ｇ、１９６．３７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を０℃で滴加し、生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（４×２．２Ｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し；粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨ中に溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（４０ｇ、収率：７０％）を得た。
【0455】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.88 (s, 3H), 6.00 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 12.33 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.285分, MS: ES+ 168.8 (M+1).
【0456】
［中間体８］：４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
４つの並行バッチで行った。室温のアセトン（２００ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（１０ｇ、５９．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（２４．７９ｇ、１７９．３７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で１５～２０分間撹拌させた。次いで、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７．１０ｇ、８９．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を室温で加えた。反応混合物を６０℃まで加熱し、５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２．２Ｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した。）により精製し、淡黄色固体として表題の化合物（１６ｇ、収率：１４％）を得た。
４つの並行バッチで行った。室温のアセトン（２００ｍＬ）中の２，４，６－トリヒドロキシ－３－メチルベンズアルデヒド（１０ｇ、５９．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（２４．７９ｇ、１７９．３７ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で１５～２０分間撹拌させた。次いで、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（１７．１０ｇ、８９．７８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を室温で加えた。反応混合物を６０℃まで加熱し、５時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮し、水（２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３×２．２Ｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した。）により精製し、淡黄色固体として表題の化合物（１６ｇ、収率：１４％）を得た。
【0457】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.76 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 6.44 (s, 1H), 7.50 - 7.52 (m, 4H), 7.75 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J= 8 Hz, 2H), 9.85 (s, 1H), 11.8 (bs, 1H). LCMS (方法A): 2.591分, MS: ES+ 476.5 (M+1).
【0458】
５－（ベンジルオキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）
０℃のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１６ｇ、３３．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（１３．９３ｇ、１００．７９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、続いてベンジルブロミド（６．３３ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水（８００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１６％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（１６ｇ、収率：８４％）を得た。
０℃のＤＭＦ（１６０ｍＬ）中の４－ホルミル－５－ヒドロキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１６ｇ、３３．６１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＫ２ＣＯ３（１３．９３ｇ、１００．７９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）、続いてベンジルブロミド（６．３３ｇ、３７．０３ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、水（８００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１６％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（１６ｇ、収率：８４％）を得た。
【0459】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.82 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.81 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.31 - 7.38 (m, 5H), 7.52 (t, J= 8.8 Hz, 4H), 7.71 - 7.77 (m, 4H), 9.87 (m, 1H). LCMS (方法A): 2.699分, MS: ES+ 588.9 (M+23).
【0460】
［中間体６］：２－（ベンジルオキシ）－３－メチル－４，６－ビス（トシルオキシ）安息香酸
室温のＭｅＣＮ：水（１：１）（１６０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１６ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＮａＣｌＯ２（９．４５ｇ、１０４．４７ｍｍｏｌ、３．７ｅｑ）およびＮａＨ２ＰＯ４（６．７８ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌させ、次いで、真空下で濃縮し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌ（ｐＨ約６．０）を使用して酸性化し、酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し；粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（１７ｇ、収率：９７％）を得た。
室温のＭｅＣＮ：水（１：１）（１６０ｍＬ）中の５－（ベンジルオキシ）－４－ホルミル－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（１６ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の撹拌溶液をＮａＣｌＯ２（９．４５ｇ、１０４．４７ｍｍｏｌ、３．７ｅｑ）およびＮａＨ２ＰＯ４（６．７８ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌させ、次いで、真空下で濃縮し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、希ＨＣｌ（ｐＨ約６．０）を使用して酸性化し、酢酸エチル（３×３５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮し；粗材料をカラムクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の３０％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（１７ｇ、収率：９７％）を得た。
【0461】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.85 (s, 3H), 2.45 (s, br, 6H), 4.81 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.33 - 7.40 (m, 5H), 7.50 - 7.53 (m, 4H), 7.72 - 7.75 (m, 4H), 13.75 (bs, 1H). LCMS (方法A): 2.43分, MS: ES+ 582.6 (M+1).
【0462】
[アミン中間体]
【0463】
【表2】
【0464】
［酸中間体］
【0465】
【表3】
【0466】
［中間体１７］：４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）（４－（メチルアミノ）イソインドリン－２－イル）メタノン
【化61】
【0467】
ギ酸エチル（８ｍＬ）中の４－（４－アミノイソインドリン－２－カルボニル）－５－メトキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチル－ベンゼンスルホネート）［中間体１について記載された方法を使用して中間体２６および４－ニトロイソインドリン（ＣＡＳ：１２７１６８－８６－９）から調製された。］（０．８ｇ、１．２８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を９０℃まで加熱し、３時間撹拌し、冷却し、真空下で濃縮した。粗材料をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、０℃で滴加したＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（１．９２ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物をセライト床に通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製し、表題の化合物（０．４５ｇ、収率：５５％）を得た。LCMS (方法A): 2.537分, 2.628分, MS ES+: 636.95 (M+1).
【0468】
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（７：３）（１８ｍＬ）中の５－メトキシ－４－メチル－６－（４－（メチルアミノ）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．４５ｇ、０．７０６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液をＫＯＨ（１．５８ｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌し、冷却し、真空下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を粗材料に加え、０℃の飽和水性ＫＨＳＯ４を使用して酸性化した。水性層を、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）を使用して抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨで溶離した。）により精製し、オフホワイト色固体として表題の化合物（０．１３０ｇ、収率：５６％、）を得た。
【0469】
高温 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 349K): δ ppm 1.96 (s, 3H), 2.67および2.77 (2つの一重線, 3H), 3.64 (s, 3H), 4.35 - 4.70 (m, 4H), 5.11 - 5.23 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.40 - 6.57 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 9.08 (s, 1H) 9.15 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.436分, MS ES+: 328.95 (M+1).
【0470】
［中間体１９］：（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）（５－（メチルアミノ）イソインドリン－２－イル）メタノン
【化62】
【0471】
ギ酸エチル（８ｍＬ）中の４－（５－アミノイソインドリン－２－カルボニル）－５－メトキシ－６－メチル－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）［中間体１について記載された方法を使用して中間体２６および５－ニトロイソインドリン（ＣＡＳ：４６０５３－７２－９）から調製された。］（０．８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を９０℃まで加熱し、２時間撹拌し、冷却し、真空下で濃縮した。粗材料をＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、０℃で滴加したＬＡｌＨ４（ＴＨＦ中の１．０Ｍ）（６．４３ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ．）で処理した。生じた反応混合物を室温で４時間撹拌し、氷冷ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、５－メトキシ－４－メチル－６－（５－（メチルアミノ）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．９ｇ、収率：５５％、１．４１ｍｍｏｌ）を得た。粗材料を精製せずに次のステップで使用した。
【0472】
室温のＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１）（１３．５ｍＬ）中の５－メトキシ－４－メチル－６－（５－（メチルアミノ）イソインドリン－２－カルボニル）－１，３－フェニレンビス（４－メチルベンゼンスルホネート）（０．９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を水性ＫＯＨ（４．１ｇ、７４．７ｍｍｏｌ、４０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮した。得られた材料をＫＨＳＯ４を使用して酸性化し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。水性層をＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨ（５×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をジクロロメタン中の２．５％メタノールで溶離した。）により精製し、（４，６－ジヒドロキシ－２－メトキシ－３－メチルフェニル）（５－（メチルアミノ）イソインドリン－２－イル）メタノン（中間体１９）（０．１４７ｇ、収率：３２％）を得た。
【0473】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.92 (s, 3H), 2.61 - 2.90 (m, 3H), 3.63 (s, 3H), 4.35 - 4.43 (m, 2H), 4.59 - 4.67 (m, 2H), 6.24 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.55 (m, 2H), 6.93 - 7.07 (m, 1H), 9.38 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 9.44 - 9.54 (m, 1H). LCMS (方法A): 0.985分, MS: ES+ 328.8 (M+1).
【0474】
［中間体３０］：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）カルバメート塩酸塩
【化63】
【0475】
室温のＴＨＦ中のｔ－ブチル８－アミノ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（ＣＡＳ ９１０４４２－８７－４）（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）の溶液をＦｍｏｃ－Ｃｌ（１．０４ｇ、４．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびＤＩＰＥＡ（１．５６ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）で処理し、１時間撹拌し；反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の９％ ＥｔＯＡｃ中に溶離した。）により精製し、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル８－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２ｇ、収率：定量的、４．２５ｍｍｏｌ）を得た。
【0476】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 1.44 (s, 9H), 2.78 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.29 - 4.31 (m, 1H), 4.42 - 4.44 (m, 4H), 7.01 - 7.17 (m, 3H), 7.34 - 7.36 (m, 2H), 7.41 - 7.45 (m, 2H), 7.71 (bs, 2H), 7.92 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 9.12 (bs, 1H). LCMS (方法A): 2.597分, MS: ES+ 370.95 (M-100).
【0477】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル８－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を０℃まで冷却した。ジオキサン（１０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で反応混合物に滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。粗材料をジエチルエーテル（３×２５ｍＬ）、続いてｎ－ペンタン（３×２５ｍＬ）を使用して粉砕した。固体材料を高真空下でさらに乾燥し、オフホワイト色固体として（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－８－イル）カルバメート塩酸塩（１．５ｇ、収率：８７．２３％、４．０ｍｍｏｌ）を得た。
【0478】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ ppm 3.01 (t, J= 6 Hz, 2H), 3.30 - 3.31 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 4.10 - 4.11 (m, 2H), 4.31 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.06 - 7.26 (m, 3H), 7.35 - 7.46 (m, 4H), 7.73 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 9.25 (bs, 1H), 9.44 (s, 1H). LCMS (方法A): 1.519分, MS: ES+ 371.15 (M+1).
【0479】
［中間体３１］：Ｎ－メチルイソインドリン－４－アミン塩酸塩
【化64】
【0480】
窒素雰囲気下室温の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔ－ブチル４－ブロモイソインドリン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ １０３５２３５－２７－８）（１．０ｇ、１．０ｅｑ．）およびメチルアミンＨＣｌ塩（０．３３ｇ、１．５ｅｑ．）の撹拌溶液をＮａＯｔＢｕ（０．６３ｇ、２．０ｅｑ．）で処理した。反応混合物をＮ２（ｇ）を使用して１０分間脱気した。Ｂｒｅｔｔｐｈｏｓ（０．１０ｇ、０．０６ｅｑ．）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０９０ｇ、０．０３ｅｑ．）を反応混合物に室温で加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１１０℃まで１時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（生成物をヘキサン中の１０％ ＥｔＯＡｃで溶離した。）により精製し、ｔ－ブチル４－（メチルアミノ）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．１５ｇ、収率：１８％）を得た。
【0481】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.45 (s, 9H), 2.68 (s, 3H), 4.36 (d, J= 10 Hz, 2H), 4.49 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 5.39 - 5.40 (m, 1H), 6.36 (d, J= 8 Hz, 1H), 6.49 - 6.54 (m, 1H), 7.08 (t, J= 8 Hz, 1H). LCMS (方法A): 2.055分, MS: ES+ 193.18 (M-56).
【0482】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔ－ブチル４－（メチルアミノ）イソインドリン－２－カルボキシレート（０．１５ｇ、１．０ｅｑ．）の撹拌溶液を０℃まで冷却した。１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを０℃で反応混合物に加えた。生じた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた粗製物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）を使用して粉砕し、続いて高真空下で乾燥し、Ｎ－メチルイソインドリン－４－アミン塩酸塩（０．１２ｇ、収率：定量的）を得た。
【0483】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 2.74 (s, 3H), 4.35 - 4.43 (m, 4H), 6.62 - 6.73 (m, 2H), 7.22 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 9.94 (bs, 2H), HCl塩. LCMS (方法A): 0.674分, MS: ES+ 149.11 (M+1).
【0484】
［生物学的アッセイ］
（ＰＭＳ２の蛍光偏光アッセイ）
試験化合物（１０ｍＭ ＤＭＳＯストックとして）を、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏアコースティックリキッドハンドラーを使用してＢｌａｃｋ Ｆｌｕｏｔｒａｃ ２００ ３８４ウェル中程度結合プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、品番７８１０７６）に分注した。１点スクリーニングのために、試験化合物を１～２２列目のウェルに加え、一方で、プレートを規格化するためにＤＭＳＯを２３および２４列目のウェルに加えた。効力決定のために、試験化合物の段階希釈物を３～２２列目のウェルに加え、ＤＭＳＯ体積をプレートにわたって規格化した。
（ＰＭＳ２の蛍光偏光アッセイ）
試験化合物（１０ｍＭ ＤＭＳＯストックとして）を、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏアコースティックリキッドハンドラーを使用してＢｌａｃｋ Ｆｌｕｏｔｒａｃ ２００ ３８４ウェル中程度結合プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、品番７８１０７６）に分注した。１点スクリーニングのために、試験化合物を１～２２列目のウェルに加え、一方で、プレートを規格化するためにＤＭＳＯを２３および２４列目のウェルに加えた。効力決定のために、試験化合物の段階希釈物を３～２２列目のウェルに加え、ＤＭＳＯ体積をプレートにわたって規格化した。
【0485】
アッセイ緩衝液（２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、５ｍＭジチオトレイトール）中の組換えＮ末端ＰＭＳ２（残基１～３６５）の２×溶液（２０ｎＭ）２０μＬを効力決定のために２～２３列目または１点スクリーニングのために１～２３列目のすべてのウェルに加えた。アッセイ緩衝液２０μＬをＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を使用して１および２４列目（１点スクリーニングのために２４列目のみ）のすべてのウェルに加えた。アッセイ緩衝液（１００μＭ ＤＭＳＯストックから調製された。）中の５－（（５－（４－（（２－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルベンゾイル）イソインドリン－５－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ペンチル）カルバモイル）－２－（６－（ジメチルアミノ）－３－（ジメチルイミニオ）－３Ｈ－キサンテン－９－イル）ベンゾエート（以下、「プローブ化合物」とも呼ぶ）の２×（２０ｎＭ）２０μＬをＭｕｌｔｉＤｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて加える前にプレートを２５０×ｇで１分間遠心分離し、室温で３０分間インキュベートした。Ｎ末端ＰＭＳ２の最終濃度は１０ｎＭであり、プローブ化合物の最終濃度は５ｎＭであった。
【0486】
ＰｈｅｒａＳｔａｒ ＦＳＸ（３８４ウェルアパーチャスプーンおよび５４０ ５９０ ５９０ ＦＰ光学モジュールを備えた。）で読み取る前に化合物プレートを２５０×ｇで１分間遠心分離し、室温で１時間インキュベートした。無酵素対照（２４列目）の偏光が３５ｍＰに等しくなるように各プレートを読み取る前に利得および焦点を調整した。データを無阻害剤対照（２３列目）および無酵素対照（２４列目）に対して規格化した。
【0487】
下記表Ａ１に、このアッセイにおいて得られたデータを示す。
【0488】
【表4】
【国際調査報告】