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▶ ハンチョウ サイウィンド バイオサイエンスィズ カンパニー リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-19
(54)【発明の名称】チエノイミダゾール系化合物の結晶形及びその調製方法
(51)【国際特許分類】
C07D 495/04 20060101AFI20241112BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20241112BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20241112BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20241112BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20241112BHJP
【ＦＩ】
C07D495/04 103
C07D495/04 CSP
A61K31/444
A61P3/10
A61P3/04
A61P1/16
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024533128
(86)(22)【出願日】2022-12-02
(85)【翻訳文提出日】2024-08-02
(86)【国際出願番号】 CN2022136097
(87)【国際公開番号】W WO2023098852
(87)【国際公開日】2023-06-08
(31)【優先権主張番号】202111474324.5
(32)【優先日】2021-12-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522471906
【氏名又は名称】ハンチョウ サイウィンド バイオサイエンスィズ カンパニー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110000578
【氏名又は名称】名古屋国際弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】甘露
(72)【発明者】
【氏名】于涛
(72)【発明者】
【氏名】▲呉▼成▲徳▼
(72)【発明者】
【氏名】姚▲テイ▼
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB27
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA70
4C086ZA75
4C086ZC35
(57)【要約】
本出願は、チエノイミダゾール系化合物の結晶形及びその調製方法、ならびに関連疾患を治療するための薬剤の調製における前記結晶形の使用に関する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｏ）または式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩であって、【化1】
前記薬学的に許容される塩は、トロメタモール塩、リン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸Ｎ、ナトリウム塩、カリウム塩、Ｌ－アルギニン塩、ヒドロキシコリン塩、及びメグルミン塩からなる群から選択され、好ましくはトロメタモール塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、Ｎ，Ｌ－アルギニン塩、メグルミン塩であり、より好ましくはトロメタモール塩、メグルミン塩である、化合物及びそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記化合物と酸または塩基分子との化学モル比が１：２～２：１であり、好ましくは１：２～１：１または１：１～２：１、好ましくは１：２、１：１、または２：１である、請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項3】
前記式（Ｉ）の化合物が酸または塩基と塩を形成するステップを含む、請求項１または２に記載の薬学的に許容される塩を調整する方法。
【請求項4】
前記塩形成反応に用いる溶媒が、ブタノン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトニトリル、及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される少なくとも１つである、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
請求項１に記載の薬学的に許容される塩及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項6】
代謝性疾患を予防及び／または治療するための薬剤の調製における、請求項１に記載の薬学的に許容される塩の使用であって、好ましくは前記代謝性疾患が糖尿病、肥満、または非アルコール性脂肪肝疾患である、使用。
【請求項7】
式（ＩＩ）の化合物。【化2】
【請求項8】
ｎが０～８から選択され、好ましくは０～５から選択され、好ましくは０～３から選択され、好ましくはｎが０、１／２、２／３、１、２、２．７、及び３から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項9】
式（ＩＩ）の化合物が以下の構造を有する、請求項７または８に記載の化合物。【化3】
【請求項10】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．１４２６±０．２０００°、１４．４８０４±０．２０００°、及び２１．４９２１±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａ。
【請求項11】
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．１４２６±０．２０００°、１４．４８０４±０．２０００°、１７．７６４２±０．２０００°、１９．６２３５±０．２０００°、及び２１．４９２１±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する、請求項１０に記載の結晶形Ａ。
【請求項12】
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．１４２６±０．２０００°、１４．４８０４±０．２０００°、１７．０９２１±０．２０００°、１７．７６４２±０．２０００°、１９．６２３５±０．２０００°、２０．４３５９±０．２０００°、２１．４９２１±０．２０００°、及び２２．８８７４±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する、請求項１１に記載の結晶形Ａ。
【請求項13】
前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６７５９°、１０．２５７２°、１１．１４２６°、１４．４８０４°、１６．２７０１°、１７．０９２１°、１７．７６４２°、１９．６２３５°、２０．４３５９°、２０．９３１０°、２１．４９２１°、２２．８８７４°、２５．１９７１°、２６．５９９５°、２７．９９５５°、２８．６８３６°、２９．４２１２°、及び３０．９８９６°に特徴的回折ピークを有する、請求項１２に記載の結晶形Ａ。
【請求項14】
前記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンが図１に基本的に示される、請求項１３に記載の結晶形Ａ。
【請求項15】
前記結晶形Ａの示差走査熱量測定曲線が、それぞれ７６．０±３．０℃及び１３０．３±３．０℃に吸熱ピークのピーク値を有する、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項16】
前記結晶形ＡのＤＳＣサーモグラムが図２に基本的に示される、請求項１５に記載の結晶形Ａ。
【請求項17】
前記結晶形Ａの熱重量分析曲線が１５０．０±３．０℃で２．４３％の重量損失を有する、請求項１０～１４のいずれか一項に記載の結晶形Ａ。
【請求項18】
前記結晶形ＡのＴＧＡスペクトルが図３に基本的に示される、請求項１７に記載の結晶形Ａ。
【請求項19】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１８．８２１６±０．２０００°、２０．０５６８±０．２０００°、及び２５．１９３６±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅ。
【請求項20】
前記結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１０．８４１５±０．２０００°、１３．３９６３±０．２０００°、１８．８２１６±０．２０００°、２０．０５６８±０．２０００°、及び２５．１９３６±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する、請求項１９に記載の結晶形Ｅ。
【請求項21】
前記結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１０．３７４２±０．２０００°、１０．８４１５±０．２０００°、１３．３９６３±０．２０００°、１６．１２５９±０．２０００°、１８．８２１６±０．２０００°、２０．０５６８±０．２０００°、２０．７９５８±０．２０００°、及び２５．１９３６±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する、請求項２０に記載の結晶形Ｅ。
【請求項22】
前記結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．３７５９°、１０．３７４２°、１０．８４１５°、１１．５００８°、１３．３９６３°、１５．７４１８°、１６．１２５９°、１６．６３９２°、１７．２８８１°、１８．８２１６°、１９．２５７７°、２０．０５６８°、２０．７９５８°、２１．４８５０°、２２．１６３９°、２３．０７７７°、２４．１４６７°、２４．６８２８°、２５．１９３６°、２５．５９６０°、２６．２３９２°、２６．７３６５°、２７．１１４６°、２７．８１７６°、２８．５６７９°、２９．６４４３°、３０．８７５３°、３３．０１２３°、３３．８１７３°、及び３６．５７５４°に特徴的回折ピークを有する、請求項２１に記載の結晶形Ｅ。
【請求項23】
前記結晶形ＥのＸＲＰＤパターンが図７に実質的に示される、請求項２２に記載の結晶形Ｅ。
【請求項24】
前記結晶形Ｅの示差走査熱量測定曲線が、それぞれ９１．０±３．０℃及び１４９．９±３．０℃に吸熱ピークのピーク値を有する、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の結晶形Ｅ。
【請求項25】
前記結晶形ＥのＤＳＣサーモグラムが図８に基本的に示される、請求項２４に記載の結晶形Ｅ。
【請求項26】
前記結晶形Ｅの熱重量分析曲線が１５０．０±３．０℃で６．３７％の重量損失を有する、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の結晶形Ｅ。
【請求項27】
前記結晶形ＥのＴＧＡスペクトルが図９に基本的に示される、請求項２６に記載の結晶形Ｅ。
【請求項28】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．７６３±０．２００°、１３．６１９±０．２００°、及び１８．１２８±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｊ。【化4】
【請求項29】
前記結晶形ＪのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．７６３±０．２００°、１３．６１９±０．２００°、１５．８４８±０．２００°、１８．１２８±０．２００°、及び２４．６４３±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項２８に記載の結晶形Ｊ。
【請求項30】
前記結晶形ＪのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．７６３±０．２００°、１３．６１９±０．２００°、１５．８４８±０．２００°、１８．１２８±０．２００°、１９．４３８±０．２００°、２１．４２２±０．２００°、２２．６２１±０．２００°、及び２４．６４３±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項２９に記載の結晶形Ｊ。
【請求項31】
前記結晶形ＪのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．７６３°、９．０６５°、９．５３５°、１１．９０２°、１２．０６６°、１２．８７４°、１３．６１９°、１４．１６９°、１４．９１８°、１５．８４８°、１６．１０５°、１６．５７３°、１７．６２０°、１８．１２８°、１８．５１０°、１８．８２６°、１９．１０７°、１９．４３８°、２０．５３８°、２１．１９１°、２１．４２２°、２１．７９４°、２２．４１６°、２２．６２１°、２２．８０６°、２３．３７６°、２３．６０９°、２４．６４３°、２５．１４９°、２５．６５０°、２７．３２９°、２８．９９０°、２９．３６８°、２９．９１６°、３０．１６２°、３１．４１６°、３３．０４０°、３３．６８４°、３５．３２７°、及び３７．５７０°に特徴的回折ピークを有する、請求項３０に記載の結晶形Ｊ。
【請求項32】
前記結晶形ＪのＸＲＰＤパターンが図１４に基本的に示される、請求項３１に記載の結晶形Ｊ。
【請求項33】
式（ＩＶ）の化合物。【化5】
【請求項34】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１６．８６０±０．２００°、１８．１８９±０．２００°、及び２０．７０９±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ－Ｉ）の化合物の結晶形Ｋ。【化6】
【請求項35】
前記結晶形ＫのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．９７２±０．２００°、１６．８６０±０．２００°、１８．１８９±０．２００°、２０．７０９±０．２００°、及び２３．９５０±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項３４に記載の結晶形Ｋ。
【請求項36】
前記結晶形ＫのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．５８１±０．２００°、９．９７２±０．２００°、１０．３９２±０．２００°、１６．８６０±０．２００°、１８．１８９±０．２００°、２０．７０９±０．２００°、２３．９５０±０．２００°、及び２６．８４１±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項３５に記載の結晶形Ｋ。
【請求項37】
前記結晶形ＫのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．５８１°、６．４３９°、９．９７２°、１０．２３２°、１０．３９２°、１３．３２８°、１４．０５３°、１４．６９６°、１６．８６０°、１８．１８９°、２０．７０９°、２２．７６６°、２３．９５０°、２５．７８５°、及び２６．８４１°に特徴的回折ピークを有する、請求項３６に記載の結晶形Ｋ。
【請求項38】
前記結晶形ＫのＸＲＰＤパターンが図１５に基本的に示される、請求項３７に記載の結晶形Ｋ。
【請求項39】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１８．７２６±０．２００°、２１．０４４±０．２００°、及び２４．６４８±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ）の化合物の結晶形Ｌ。
【請求項40】
前記結晶形ＬのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．４９４±０．２００°、１８．７２６±０．２００°、１９．５４７±０．２００°、２１．０４４±０．２００°、及び２４．６４８±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項３９に記載の結晶形Ｌ。
【請求項41】
前記結晶形ＬのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．４９４±０．２００°、１５．３６６±０．２００°、１７．８８５±０．２００°、１８．７２６±０．２００°、１９．５４７±０．２００°、２１．０４４±０．２００°、２４．６４８±０．２００°、及び２７．４５３±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項４０に記載の結晶形Ｌ。
【請求項42】
前記結晶形ＬのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．７９７°、６．４９４°、７．６５５°、１０．４７４°、１３．０３６°、１３．３８８°、１５．３６６°、１６．２３５°、１７．８８５°、１８．７２６°、１９．５４７°、２１．０４４°、２４．３６８°、２４．６４８°、及び２７．４５３°に特徴的回折ピークを有する、請求項４０に記載の結晶形Ｌ。
【請求項43】
前記結晶形ＬのＸＲＰＤパターンが図１６に基本的に示される、請求項４２に記載の結晶形Ｌ。
【請求項44】
式（Ｖ）の化合物。【化7】
【請求項45】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６８２±０．２００°、１１．３８９±０．２００°、及び１７．２０２±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｖ）の化合物の結晶形Ｍ。
【請求項46】
前記結晶形ＭのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６８２±０．２００°、１１．３８９±０．２００°、１６．００９±０．２００°、１７．２０２±０．２００°、及び２９．４１８±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項４５に記載の結晶形Ｍ。
【請求項47】
前記結晶形ＭのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６８２±０．２００°、１１．３８９±０．２００°、１６．００９±０．２００°、１７．２０２±０．２００°、１７．８５４±０．２００°、２４．１４７±０．２００°、２５．３０２±０．２００°、及び２９．４１８±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項４６に記載の結晶形Ｍ。
【請求項48】
前記結晶形ＭのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６８２°、１０．６１９°、１１．３８９°、１２．２８０°、１２．６３７°、１４．４３４°、１５．７６４°、１６．００９°、１７．２０２°、１７．８５４°、１８．７８３°、１９．３５２°、２０．６７３°、２１．０４４°、２１．７２９°、２２．６３２°、２３．３４１°、２４．１４７°、２５．３０２°、２６．９８２°、２８．９５０°、２９．４１８°、３０．１２３°、及び３３．０８６°に特徴的回折ピークを有する、請求項４７に記載の結晶形Ｍ。
【請求項49】
前記結晶形ＭのＸＲＰＤパターンが図１７に基本的に示される、請求項４８に記載の結晶形Ｍ。
【請求項50】
式（ＶＩ）の化合物。【化8】
【請求項51】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．４３９±０．２００°、１８．３６３±０．２００°、及び２８．８５９±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＶＩ）の化合物の結晶形Ｎ。
【請求項52】
前記結晶形ＮのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．４３９±０．２００°、１８．３６３±０．２００°、２０．０６２±０．２００°、２２．６５７±０．２００°、及び２８．８５９±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項５１に記載の結晶形Ｎ。
【請求項53】
前記結晶形ＮのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：８．５８１±０．２００°、１１．４３９±０．２００°、１８．３６３±０．２００°、２０．０６２±０．２００°、２２．６５７±０．２００°、２３．６６４±０．２００°、２５．３５６±０．２００°、及び２８．８５９±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項５２に記載の結晶形Ｎ。
【請求項54】
前記結晶形ＮのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６９７°、８．５８１°、８．８０１°、１１．４３９°、１２．０５１°、１２．５６８°、１３．２２６°、１４．３５７°、１４．８４６°、１５．６５５°、１６．１２０°、１７．２２３°、１７．８８０°、１８．３６３°、１８．９１４°、１９．２３６°、２０．０６２°、２０．３９７°、２１．４５４°、２２．６５７°、２２．９９１°、２３．６６４°、２４．３９１°、２４．８４４°、２５．３５６°、２６．００３°、２６．５７３°、２６．９５６°、２７．３０９°、２８．２８３°、２８．８５９°、２９．０８９°、２９．９３５°、３１．５５３°、３１．８４７°、３２．１７４°、３２．７１５°、３４．７８２°、及び３８．５６９°に特徴的回折ピークを有する、請求項５３に記載の結晶形Ｎ。
【請求項55】
前記結晶形ＮのＸＲＰＤパターンが図１８に基本的に示される、請求項５４に記載の結晶形Ｎ。
【請求項56】
式（ＶＩＩ）の化合物。【化9】
【請求項57】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．４８５±０．２００°、１１．２７３±０．２００°、及び１７．５３６±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｏ。
【請求項58】
前記結晶形ＯのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．４８５±０．２００°、１１．２７３±０．２００°、１２．４９５±０．２００°、１７．５３６±０．２００°、及び１８．８７４±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項５７に記載の結晶形Ｏ。
【請求項59】
前記結晶形ＯのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．４８５±０．２００°、１１．２７３±０．２００°、１２．４９５±０．２００°、１５．００５±０．２００°、１７．５３６±０．２００°、１８．８７４±０．２００°、１９．５６８±０．２００°、及び２０．２９１±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項５８に記載の結晶形Ｏ。
【請求項60】
前記結晶形ＯのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．８５９°、７．４８７°、９．４８５°、１０．０００°、１１．２７３°、１２．４９５°、１２．８４２°、１４．６４９°、１５．００５°、１６．７６６°、１７．５３６°、１８．８７４°、１９．５６８°、２０．０８２°、２０．２９１°、２１．１８９°、２２．６７９°、２３．５０８°、２５．１４０°、２５．７８８°、２８．０８１°、２９．０６７°、２９．７３９°、３１．６３９°、及び３５．５８１°に特徴的回折ピークを有する、請求項５９に記載の結晶形Ｏ。
【請求項61】
前記結晶形ＯのＸＲＰＤパターンが図１９に基本的に示される、請求項６０に記載の結晶形Ｏ。
【請求項62】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１２．４８１±０．２００°、１４．９６５±０．２００°、及び１７．４８０±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｐ。
【請求項63】
前記結晶形ＰのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．９９８±０．２００°、１２．４８１±０．２００°、１４．９６５±０．２００°、１７．４８０±０．２００°、及び１９．９６９±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項６２に記載の結晶形Ｐ。
【請求項64】
前記結晶形ＰのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．００７°、７．５１２°、９．６０４°、９．９９８°、１２．４８１°、１４．９６５°、１７．４８０°、１８．９０８°、１９．９６９°、２０．９３３°、２５．６２９°、２７．５８７°、及び３５．３７５°に特徴的回折ピークを有する、請求項６３に記載の結晶形Ｐ。
【請求項65】
前記結晶形ＰのＸＲＰＤパターンが図２０に基本的に示される、請求項６４に記載の結晶形Ｐ。
【請求項66】
式（ＶＩＩＩ）の化合物。【化10】
【請求項67】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３±０．２００°、９．１３０±０．２００°、及び１２．１２３±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑ。
【請求項68】
前記結晶形ＱのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３±０．２００°、９．１３０±０．２００°、１２．１２３±０．２００°、２０．０９５±０．２００°、及び２２．９４２±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項６７に記載の結晶形Ｑ。
【請求項69】
前記結晶形ＱのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３±０．２００°、９．１３０±０．２００°、１２．１２３±０．２００°、１５．０７１±０．２００°、１８．１５１±０．２００°、２０．０９５±０．２００°、２２．０４５±０．２００°、及び２２．９４２±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、請求項６８に記載の結晶形Ｑ。
【請求項70】
前記結晶形ＱのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３°、７．６７７°、９．１３０°、１０．０１３°、１１．５９８°、１２．１２３°、１４．７７０°、１５．０７１°、１５．９８６°、１６．４９３°、１６．６９２°、１７．３６５°、１８．１５１°、１８．９１５°、２０．０９５°、２０．５６９°、２１．１４７°、２２．０４５°、２２．９４２°、２４．１０６°、２４．６１７°、２６．１０８°、２７．０１４°、２７．８２２°、２８．４３３°、２９．４６４°、３０．２５６°、３０．８６３°、３１．８２０°、３３．４４６°、３４．８２２°、３６．３８９°、３７．６４６°、及び３７．８０３°に特徴的回折ピークを有する、請求項６９に記載の結晶形Ｑ。
【請求項71】
前記結晶形ＱのＸＲＰＤパターンが図２１に基本的に示される、請求項７０に記載の結晶形Ｑ。
【請求項72】
代謝性疾患を治療する薬剤の調製における、請求項７～９、３３、４４、５０、５６もしくは６６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０～１８のいずれか一項に記載の結晶形Ａ、または請求項１９～２７のいずれか一項に記載の結晶形Ｅ、または請求項２８～３２のいずれか一項に記載の結晶形Ｊ、または請求項３４～３８のいずれか一項に記載の結晶形Ｋ、または請求項３９～４３のいずれか一項に記載の結晶形Ｌ、または請求項４５～４９のいずれか一項に記載の結晶形Ｍ、または請求項５１～５５のいずれか一項に記載の結晶形Ｎ、または請求項５７～６１のいずれか一項に記載の結晶形Ｏ、または請求項６２～６５のいずれか一項に記載の結晶形Ｐ、または請求項６７～７１のいずれか一項に記載の結晶形Ｑの使用。
【請求項73】
式（ＩＩＩ）の化合物。【化11】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、チエノイミダゾール系化合物の結晶形及びその調製方法、ならびに関連疾患を治療するための薬剤の調製における前記結晶形の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
糖尿病は、高血糖を共通の特徴とする一般的な代謝性疾患である。いくつかの主要なタイプの糖尿病は、遺伝的要因と環境的要因との間の複雑な相互作用によって引き起こされる。高血糖を引き起こす要因には、インスリン分泌能の低下、グルコース利用能の低下、及びグルコース産生の増加が含まれ、これらの要因の優位性は糖尿病の病因によって異なる。糖尿病に関連する代謝異常は、体全身の複数の系に二次的な病態生理学的変化を引き起こす。長期にわたる異常な血糖値は、心血管疾患、慢性腎不全、網膜損傷、神経損傷、微小血管損傷、肥満などを含む重篤な合併症を引き起こす可能性がある。糖尿病の分類は、高血糖を引き起こすさまざまな病理学的プロセスに基づいている。糖尿病は、１型糖尿病と２型糖尿病の２つの主なタイプに分類できる。１型及び２型糖尿病は、疾患の進行過程において、発症前に異常なグルコース恒常性の段階がある。１型糖尿病は、完全またはほぼ完全なインスリン欠乏によって引き起こされる。２型糖尿病は、さまざまな程度のインスリン抵抗性、インスリン分泌機能の低下、及びグルコース産生の増加を特徴とする不均一な疾患グループである。糖尿病の治療では、初期段階では血糖コントロールの第一選択は、食事管理と運動療法である。これらの方法でも血糖コントロールが難しい場合には、インスリンや経口血糖降下薬を使用する必要がある。現在、糖尿病の治療に使用されている薬剤には、インスリン、インスリン分泌促進薬、メトホルミン、インスリン抵抗性改善薬、α－グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ－ＩＶ阻害剤（グリプチン類）、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤、グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体アゴニストなどがある。これらの薬剤は優れた治療効果を持っているが、長期治療における安全性の問題がまだある。例えば、ビグアニドは乳酸アシドーシスを引き起こしやすく、スルホニル尿素は低血糖症状を引き起こす可能性があり、インスリン抵抗性改善薬は浮腫、心不全、体重増加を引き起こす可能性があり、α－グルコシダーゼ阻害剤は、腹痛、腹部膨満、下痢、その他の症状を引き起こす可能性があり、ナトリウム－グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤は、尿路及び生殖器系感染症のリスクを高める。したがって、糖尿病の治療ニーズを満たすために、より安全で効果的な新しい血糖降下薬の開発が急務となっている。
【0003】
グルカゴン様ペプチド－１受容体（ＧＬＰ－１Ｒ）は、２型糖尿病の最も重要な治療標的の１つである。ＧＬＰ－１Ｒは、Ｇタンパク質共役受容体Ｂクラスターサブファミリーのメンバーであり、生体内で胃、小腸、心臓、腎臓、肺、及び脳などの組織で広く発現している。膵島細胞では、ＧＬＰ－１Ｒは主にインスリンの放出を促進し、膵島Ｂ細胞の再生を増加させ、Ｂ細胞のアポトーシスを阻害し、グルカゴンの放出を減少させる。胃腸管などの組織では、ＧＬＰ－１Ｒはそのアゴニストと組み合わせることで胃腸の蠕動運動と胃液の分泌を阻害し、胃内容排出を遅らせ、満腹感を高めることができる。神経組織では、小分子のＧＬＰ－１Ｒアゴニストが脳に浸透して、ＧＬＰ－１Ｒを発現するニューロンのサブセットを活性化し、ニューロンをアポトーシスから保護し、学習及び記憶能力を強化する。さらに、ＧＬＰ－１Ｒは体重を減らすために食物摂取量をコントロールすることもできる。ＧＬＰ－１受容体アゴニストまたは内因性ＧＬＰ－１活性エンハンサーは、２型糖尿病の治療に承認されている。セクレチンによって刺激されるインスリン分泌はグルコースに依存しているため、これらの薬剤は低血糖を引き起こさない。エクセナチドは人工的に合成されたペプチドの一種であり、元々はヘロデルマの唾液中に発見され、ＧＬＰ－１類似体である。天然のＧＬＰ－１と比較して、エクセナチドはアミノ酸配列が異なるため、ＧＬＰ－１を分解する酵素［ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）］に対して耐性がある。したがって、エクセナチドは延長されたＧＬＰ－１様活性を有し、膵島、胃腸管及び脳のＧＬＰ－１受容体に結合することができる。別のＧＬＰ－１受容体アゴニストであるリラグルチドは、アミノ酸の１つを置換し、脂肪酸アシル基を１つ追加することを除いて、天然のＧＬＰ－１とほぼ同じである。この脂肪アシル基は、アルブミン及び血漿タンパク質との結合を促進し、半減期を延長できる。ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、グルコースによって刺激されるインスリン分泌を増加させ、グルカゴンを阻害し、胃内容排出を遅延させることができる。これらの薬剤は体重を増加させない。実際、ほとんどの患者は体重がある程度減少し、食欲がある程度低下する。
【0004】
ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤は天然のＧＬＰ－１の分解を阻害し、それによってセクレチンの効果を高める。ＤＰＰ－ＩＶは、内皮細胞及び一部のリンパ球の細胞表面で完全に発現され、（ＧＬＰ－１だけでなく）様々なポリペプチドを分解することができる。ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤は、血糖値を下げることなくインスリン分泌を促進し、体重増加を引き起こさず、食後血糖値を下げるという点でより多くの利点がある。ＧＬＰ－１受容体アゴニストを使用した患者は、ＤＰＰ－ＩＶ阻害剤を使用した患者よりも高いレベルのＧＬＰ－１活性を示した。
【0005】
経口活性を備えた小分子ＧＬＰ－１受容体アゴニストを開発すると、患者の長期にわたる自己注射を効果的に回避し、良好なコンプライアンスを得ることができる。小分子ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、グルコース代謝や排泄を含む複数の経路を通じて血糖を制御することができるため、糖尿病の治療ニーズを満たす、より安全で効果的な新しい血糖降下薬の開発が期待されている。
【発明の概要】
【0006】
本発明は、式（Ｏ）の化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【0007】
【化1】
【0008】
本発明のいくつかの形態では、前記化合物と酸または塩基分子との化学モル比が１：２～２：１であり、例えば、２：３、３：４、４：５、１：１、５：４、４：３、３：２であってもよい。いくつかの実施形態では、前記化学モル比が好ましくは１：２～１：１である。いくつかの実施形態では、前記化学モル比が好ましくは１：１～２：１である。いくつかの実施形態では、前記化学モル比が好ましくは１：２、１：１、または２：１である。
【0009】
本発明は、式（Ｉ）の化合物と酸または塩基との塩を形成するステップを含む、上記の薬学的に許容される塩を調製する方法を提供する。
本発明のいくつかの形態では、前記塩形成反応に用いる溶媒が、ブタノン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトニトリル、及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される少なくとも１つである。
本発明のいくつかの形態では、前記塩形成反応に用いる溶媒が、ブタノン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトニトリル、及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される少なくとも１つである。
【0010】
本発明は、上記の薬学的に許容される塩及び任意に薬学的に許容される担体、賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
本発明のいくつかの形態では、代謝性疾患を予防及び／または治療するための薬剤の調製における、上記の薬学的に許容される塩の使用が提供され、好ましくは前記代謝性疾患が糖尿病、肥満、または非アルコール性脂肪肝疾患である。
本発明のいくつかの形態では、代謝性疾患を予防及び／または治療するための薬剤の調製における、上記の薬学的に許容される塩の使用が提供され、好ましくは前記代謝性疾患が糖尿病、肥満、または非アルコール性脂肪肝疾患である。
【0011】
本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【0012】
【化2】
【0013】
本発明のいくつかの形態では、前記ｎは０、１／２、２／３、１、２、２．７、及び３から選択される。
本発明のいくつかの形態では、前記式（ＩＩ）の化合物は以下の構造を有する。
本発明のいくつかの形態では、前記式（ＩＩ）の化合物は以下の構造を有する。
【0014】
【化3】
【0015】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．１４２６±０．２０００°、１４．４８０４±０．２０００°、及び２１．４９２１±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを提供する。
【0016】
【化4】
【0017】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．１４２６±０．２０００°、１４．４８０４±０．２０００°、１７．７６４２±０．２０００°、１９．６２３５±０．２０００°、及び２１．４９２１±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0018】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．１４２６±０．２０００°、１４．４８０４±０．２０００°、１７．０９２１±０．２０００°、１７．７６４２±０．２０００°、１９．６２３５±０．２０００°、２０．４３５９±０．２０００°、２１．４９２１±０．２０００°、及び２２．８８７４±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0019】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６７５９°、１０．２５７２°、１１．１４２６°、１４．４８０４°、１６．２７０１°、１７．０９２１°、１７．７６４２°、１９．６２３５°、２０．４３５９°、２０．９３１０°、２１．４９２１°、２２．８８７４°、２５．１９７１°、２６．５９９５°、２７．９９５５°、２８．６８３６°、２９．４２１２°、及び３０．９８９６°に特徴的回折ピークを有する。
【0020】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンは図１に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンの解析データは表１に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＡのＸＲＰＤパターンの解析データは表１に示される。
【0021】
【表1】
【0022】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形Ａの示差走査熱量測定曲線が、それぞれ７６．０±３．０℃及び１３０．３±３．０℃に吸熱ピークのピーク値を有する。
【0023】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＡのＤＳＣサーモグラムが図２に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形Ａの熱重量分析曲線が１５０．０±３．０℃で２．４３％の重量損失を有する。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形Ａの熱重量分析曲線が１５０．０±３．０℃で２．４３％の重量損失を有する。
【0024】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＡのＴＧＡスペクトルが図３に基本的に示される。
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１３．３９４６±０．２０００°、１６．０８６７±０．２０００°、及び１８．７９２３±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｂを提供する。
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１３．３９４６±０．２０００°、１６．０８６７±０．２０００°、及び１８．７９２３±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｂを提供する。
【0025】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．３５７８±０．２０００°、１０．７０７６±０．２０００°、１３．３９４６±０．２０００°、１６．０８６７±０．２０００°、及び１８．７９２３±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0026】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．３５７８±０．２０００°、１０．７０７６±０．２０００°、１３．３９４６±０．２０００°、１６．０８６７±０．２０００°、１８．７９２３±０．２０００°、及び２６．９８８２±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0027】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＢのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．３５７８°、１０．７０７６°、１３．３９４６°、１６．０８６７°、１７．２１５８°、１８．７９２３°、２０．０２１８°、２０．７０７９°、２１．５０３０°、２３．０６０６°、２４．３０２９°、２５．５４６６°、２６．９８８２°、２８．４７６２°、２９．７４６５°、３０．８４６１°、３２．５００３°、３５．２９７７°、３７．０８２９°、及び３８．１６５４°に特徴的回折ピークを有する。
【0028】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＢのＸＲＰＤパターンは図４に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＢのＸＲＰＤパターンの解析データは表２に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＢのＸＲＰＤパターンの解析データは表２に示される。
【0029】
【表2】
【0030】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．２２３５±０．２０００°、１３．０６３３±０．２０００°、及び１８．３２０２±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｃを提供する。
【0031】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．２２３５±０．２０００°、１３．０６３３±０．２０００°、１８．３２０２±０．２０００°、１９．０６０３±０．２０００°、及び２０．９６８７±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0032】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．２２３５±０．２０００°、１０．６３３０±０．２０００°、１３．０６３３±０．２０００°、１８．３２０２±０．２０００°、１９．０６０３±０．２０００°、２０．９６８７±０．２０００°、２３．０４３８±０．２０００°、及び２３．６３３２±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0033】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＣのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．２２３５°、１０．２０６０°、１０．４３６６°、１０．６３３０°、１１．６３９４°、１３．０６３３°、１６．３１６１°、１６．８８４０°、１７．９４５３°、１８．３２０２°、１９．０６０３°、１９．６６３１°、２０．５２３１°、２０．９６８７°、２１．３４４５°、２１．９７５２°、２２．４０３７°、２３．０４３８°、２３．３９３１°、２３．６３３２°、２３．９７８１°、２４．７７７４°、２５．４６２６°、２６．２６８１°、２６．７５１４°、２８．０５３３°、２８．９２２１°、２９．４４３７°、３０．４３９７°、３０．９１７９°、３２．６０３８°、３４．３６５６°、３６．３３５７°、及び３７．４６９１°に特徴的回折ピークを有する。
【0034】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＣのＸＲＰＤパターンは図５に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＣのＸＲＰＤパターンの解析データは表３に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＣのＸＲＰＤパターンの解析データは表３に示される。
【0035】
【表3】
【0036】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．４１２０±０．２０００°、１３．５５０２±０．２０００°、及び２４．５１４０±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｄを提供する。
【0037】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．４１２０±０．２０００°、８．１２０９±０．２０００°、１３．５５０２±０．２０００°、１６．２７６７±０．２０００°、及び２４．５１４０±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0038】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．４１２０±０．２０００°、８．１２０９±０．２０００°、１３．５５０２±０．２０００°、１６．２７６７±０．２０００°、１８．９３６３±０．２０００°、２０．４８５７±０．２０００°、２１．７５７８±０．２０００°、及び２４．５１４０±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0039】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＤのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．４１２０°、８．１２０９°、１０．４８１１°、１０．８２５０°、１１．４０３５°、１２．８２６６°、１３．５５０２°、１４．６３９０°、１６．２７６７°、１７．３０９９°、１７．６８７９°、１８．９３６３°、２０．４８５７°、２０．９３１７°、２１．４１０４°、２１．７５７８°、２１．９８９５°、２２．３５９２°、２２．９１５５°、２３．６７８５°、２４．５１４０°、２５．０７９１°、２５．８０５５°、２６．２８１３°、２７．７２３７°、２９．５０７８°、３０．９７４７°、３６．０１４０°、及び３６．８７４８°に特徴的回折ピークを有する。
【0040】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＤのＸＲＰＤパターンは図６に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＤのＸＲＰＤパターンの解析データは表４に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＤのＸＲＰＤパターンの解析データは表４に示される。
【0041】
【表4】
【0042】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１８．８２１６±０．２０００°、２０．０５６８±０．２０００°、及び２５．１９３６±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅを提供する。
【0043】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１０．８４１５±０．２０００°、１３．３９６３±０．２０００°、１８．８２１６±０．２０００°、２０．０５６８±０．２０００°、及び２５．１９３６±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0044】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１０．３７４２±０．２０００°、１０．８４１５±０．２０００°、１３．３９６３±０．２０００°、１６．１２５９±０．２０００°、１８．８２１６±０．２０００°、２０．０５６８±０．２０００°、２０．７９５８±０．２０００°、及び２５．１９３６±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0045】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１８．８２１６±０．２０００°、２０．０５６８±０．２０００°、及び／または２５．１９３６±０．２０００°、及び／または１０．８４１５±０．２０００°、及び／または１３．３９６３±０．２０００°、及び／または１０．３７４２±０．２０００°、及び／または１６．１２５９±０．２０００°、及び／または２０．７９５８±０．２０００°、及び／または５．３７５９±０．２０００°、及び／または１１．５００８±０．２０００°、及び／または１５．７４１８±０．２０００°、及び／または１６．６３９２±０．２０００°、及び／または１７．２８８１±０．２０００°、及び／または１９．２５７７±０．２０００°、及び／または２１．４８５０±０．２０００°、及び／または２２．１６３９±０．２０００°、及び／または２３．０７７７±０．２０００°、及び／または２４．１４６７±０．２０００°、及び／または２４．６８２８±０．２０００°、及び／または２５．５９６０±０．２０００°、及び／または２６．２３９２±０．２０００°、及び／または２６．７３６５±０．２０００°、及び／または２７．１１４６±０．２０００°、及び／または２７．８１７６±０．２０００°、及び／または２８．５６７９±０．２０００°、及び／または２９．６４４３±０．２０００°、及び／または３０．８７５３±０．２０００°、及び／または３３．０１２３±０．２０００°、及び／または３３．８１７３±０．２０００°、及び／または３６．５７５４±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅを提供する。
【0046】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．３７５９°、１０．３７４２°、１０．８４１５°、１１．５００８°、１３．３９６３°、１５．７４１８°、１６．１２５９°、１６．６３９２°、１７．２８８１°、１８．８２１６°、１９．２５７７°、２０．０５６８°、２０．７９５８°、２１．４８５０°、２２．１６３９°、２３．０７７７°、２４．１４６７°、２４．６８２８°、２５．１９３６°、２５．５９６０°、２６．２３９２°、２６．７３６５°、２７．１１４６°、２７．８１７６°、２８．５６７９°、２９．６４４３°、３０．８７５３°、３３．０１２３°、３３．８１７３°、及び３６．５７５４°に特徴的回折ピークを有する。
【0047】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＥのＸＲＰＤパターンが図７に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＥのＸＲＰＤパターンの解析データは表５に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＥのＸＲＰＤパターンの解析データは表５に示される。
【0048】
【表5】
【0049】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形Ｅの示差走査熱量測定曲線が、それぞれ９１．０±３．０℃及び１４９．９±３．０℃に吸熱ピークのピーク値を有する。
【0050】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＥのＤＳＣサーモグラムが図８に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形Ｅの熱重量分析曲線が１５０．０±３．０℃で６．３７％の重量損失を有する。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形Ｅの熱重量分析曲線が１５０．０±３．０℃で６．３７％の重量損失を有する。
【0051】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＥのＴＧＡスペクトルが図９に基本的に示される。
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．４５１８±０．２０００°、１９．３３７２±０．２０００°、及び２０．６９８４±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｆを提供する。
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．４５１８±０．２０００°、１９．３３７２±０．２０００°、及び２０．６９８４±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｆを提供する。
【0052】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．４５１８±０．２０００°、１０．５７８９±０．２０００°、１６．４７８９±０．２０００°、１９．３３７２±０．２０００°、及び２０．６９８４±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0053】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．４５１８±０．２０００°、１０．５７８９±０．２０００°、１６．４７８９±０．２０００°、１７．７９３５±０．２０００°、１９．３３７２±０．２０００°、２０．６９８４±０．２０００°、２２．３２８２±０．２０００°、及び２６．３４７７±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0054】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＦのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．４５１８°、１０．５７８９°、１１．５８３７°、１３．０８２５°、１４．９４２３°、１６．４７８９°、１７．７９３５°、１９．３３７２°、２０．６９８４°、２１．２５３８°、２２．３２８２°、２４．７２４６°、２６．３４７７°、２７．４４７５°、及び２８．７１１０°に特徴的回折ピークを有する。
【0055】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＦのＸＲＰＤパターンが図１０に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＦのＸＲＰＤパターンの解析データは表６に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＦのＸＲＰＤパターンの解析データは表６に示される。
【0056】
【表6】
【0057】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１３．２４５３±０．２０００°、１８．１００１±０．２０００°、及び２０．５９１５±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｇを提供する。
【0058】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＧのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．３３５６±０．２０００°、１３．２４５３±０．２０００°、１８．１００１±０．２０００°、１９．３２９３±０．２０００°、及び２０．５９１５±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0059】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＧのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．３３５６±０．２０００°、１３．２４５３±０．２０００°、１８．１００１±０．２０００°、１８．５５２８±０．２０００°、１９．３２９３±０．２０００°、１９．７６２２±０．２０００°、２０．５９１５±０．２０００°、及び２３．５５４０±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0060】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＧのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．３３５６°、１０．７０７２°、１３．２４５３°、１４．９０３７°、１６．６８８３°、１８．１００１°、１８．５５２８°、１９．３２９３°、１９．７６２２°、２０．５９１５°、２１．３８６４°、２２．０２４９°、２２．５３２４°、２３．１８５６°、２３．５５４０°、２４．９８４１°、２５．５１０２°、２６．９５０２°、２８．１３８９°、２９．０６５１°、及び３０．３９２６°に特徴的回折ピークを有する。
【0061】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＧのＸＲＰＤパターンが図１１に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＧのＸＲＰＤパターンの解析データは表７に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＧのＸＲＰＤパターンの解析データは表７に示される。
【0062】
【表7】
【0063】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．２１４２±０．２０００°、９．２４７５±０．２０００°、及び１７．８９３３±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｈを提供する。
【0064】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＨのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．２１４２±０．２０００°、９．２４７５±０．２０００°、１７．８９３３±０．２０００°、２２．０５４４±０．２０００°、及び２３．０２２４±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0065】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＨのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．２１４２±０．２０００°、９．２４７５±０．２０００°、１７．８９３３±０．２０００°、１９．３６８６±０．２０００°、２０．２０３１±０．２０００°、２１．２３９１±０．２０００°、２２．０５４４±０．２０００°、及び２３．０２２４±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0066】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＨのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．２１４２°、９．２４７５°、１０．２７１２°、１３．６１３３°、１５．５８７２°、１６．１３０６°、１７．８９３３°、１８．７８４７°、１９．３６８６°、２０．２０３１°、２０．７０４９°、２１．２３９１°、２２．０５４４°、２３．０２２４°、２４．１９３０°、及び２６．９７４９°に特徴的回折ピークを有する。
【0067】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＨのＸＲＰＤパターンが図１２に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＨのＸＲＰＤパターンの解析データは表８に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＨのＸＲＰＤパターンの解析データは表８に示される。
【0068】
【表8】
【0069】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．１９０６±０．２０００°、１２．９０２２±０．２０００°、及び１５．４９４４±０．２０００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｉを提供する。
【0070】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．１９０６±０．２０００°、１０．３４４３±０．２０００°、１２．９０２２±０．２０００°、１５．４９４４±０．２０００°、及び１８．０８１６±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0071】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．１９０６±０．２０００°、１０．３４４３±０．２０００°、１２．９０２２±０．２０００°、１３．４０２７±０．２０００°、１５．４９４４±０．２０００°、１６．１０６８±０．２０００°、１８．０８１６±０．２０００°、及び１８．８１２１±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する。
【0072】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＩのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．１９０６°、７．７３３１°、１０．３４４３°、１０．７１４３°、１２．９０２２°、１３．４０２７°、１５．４９４４°、１６．１０６８°、１８．０８１６°、１８．８１２１°、２３．３２１９°、２６．９６５１°、及び２８．５７２５°に特徴的回折ピークを有する。
【0073】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＩのＸＲＰＤパターンが図１３に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＩのＸＲＰＤパターンの解析データは表９に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＩのＸＲＰＤパターンの解析データは表９に示される。
【0074】
【表9】
【0075】
本発明はまた、式（ＩＩＩ）の化合物
【0076】
【化5】
【0077】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．７６３±０．２００°、１３．６１９±０．２００°、及び１８．１２８±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｊを提供する。
【0078】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＪのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．７６３±０．２００°、１３．６１９±０．２００°、１５．８４８±０．２００°、１８．１２８±０．２００°、及び２４．６４３±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0079】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＪのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．７６３±０．２００°、１３．６１９±０．２００°、１５．８４８±０．２００°、１８．１２８±０．２００°、１９．４３８±０．２００°、２１．４２２±０．２００°、２２．６２１±０．２００°、及び２４．６４３±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0080】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＪのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．７６３°、９．０６５°、９．５３５°、１１．９０２°、１２．０６６°、１２．８７４°、１３．６１９°、１４．１６９°、１４．９１８°、１５．８４８°、１６．１０５°、１６．５７３°、１７．６２０°、１８．１２８°、１８．５１０°、１８．８２６°、１９．１０７°、１９．４３８°、２０．５３８°、２１．１９１°、２１．４２２°、２１．７９４°、２２．４１６°、２２．６２１°、２２．８０６°、２３．３７６°、２３．６０９°、２４．６４３°、２５．１４９°、２５．６５０°、２７．３２９°、２８．９９０°、２９．３６８°、２９．９１６°、３０．１６２°、３１．４１６°、３３．０４０°、３３．６８４°、３５．３２７°、及び３７．５７０°に特徴的回折ピークを有する。
【0081】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＪのＸＲＰＤパターンが図１４に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＪのＸＲＰＤパターンの解析データは表１０に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＪのＸＲＰＤパターンの解析データは表１０に示される。
【0082】
【表10】
【0083】
本発明はまた、式（ＩＶ）の化合物
【0084】
【化6】
【0085】
本発明のいくつかの形態では、式（ＩＶ）の化合物は、下記の構造を有する。
【0086】
【化7】
【0087】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１６．８６０±０．２００°、１８．１８９±０．２００°、及び２０．７０９±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ－Ｉ）の化合物の結晶形Ｋを提供する。
【0088】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＫのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．９７２±０．２００°、１６．８６０±０．２００°、１８．１８９±０．２００°、２０．７０９±０．２００°、及び２３．９５０±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0089】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＫのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．５８１±０．２００°、９．９７２±０．２００°、１０．３９２±０．２００°、１６．８６０±０．２００°、１８．１８９±０．２００°、２０．７０９±０．２００°、２３．９５０±０．２００°、及び２６．８４１±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0090】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＫのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．５８１°、６．４３９°、９．９７２°、１０．２３２°、１０．３９２°、１３．３２８°、１４．０５３°、１４．６９６°、１６．８６０°、１８．１８９°、２０．７０９°、２２．７６６°、２３．９５０°、２５．７８５°、及び２６．８４１°に特徴的回折ピークを有する。
【0091】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＫのＸＲＰＤパターンが図１５に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＫのＸＲＰＤパターンの解析データは表１１に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＫのＸＲＰＤパターンの解析データは表１１に示される。
【0092】
【表11】
【0093】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１８．７２６±０．２００°、２１．０４４±０．２００°、及び２４．６４８±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＶ）の化合物の結晶形Ｌを提供する。
【0094】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＬのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．４９４±０．２００°、１８．７２６±０．２００°、１９．５４７±０．２００°、２１．０４４±０．２００°、及び２４．６４８±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0095】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＬのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．４９４±０．２００°、１５．３６６±０．２００°、１７．８８５±０．２００°、１８．７２６±０．２００°、１９．５４７±０．２００°、２１．０４４±０．２００°、２４．６４８±０．２００°、及び２７．４５３±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0096】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＬのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．７９７°、６．４９４°、７．６５５°、１０．４７４°、１３．０３６°、１３．３８８°、１５．３６６°、１６．２３５°、１７．８８５°、１８．７２６°、１９．５４７°、２１．０４４°、２４．３６８°、２４．６４８°、及び２７．４５３°に特徴的回折ピークを有する。
【0097】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＬのＸＲＰＤパターンが図１６に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＬのＸＲＰＤパターンの解析データは表１２に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＬのＸＲＰＤパターンの解析データは表１２に示される。
【0098】
【表12】
【0099】
本発明はまた、式（Ｖ）の化合物
【0100】
【化8】
【0101】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６８２±０．２００°、１１．３８９±０．２００°、及び１７．２０２±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｖ）の化合物の結晶形Ｍを提供する。
【0102】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＭのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６８２±０．２００°、１１．３８９±０．２００°、１６．００９±０．２００°、１７．２０２±０．２００°、及び２９．４１８±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0103】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＭのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６８２±０．２００°、１１．３８９±０．２００°、１６．００９±０．２００°、１７．２０２±０．２００°、１７．８５４±０．２００°、２４．１４７±０．２００°、２５．３０２±０．２００°、及び２９．４１８±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0104】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＭのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６８２°、１０．６１９°、１１．３８９°、１２．２８０°、１２．６３７°、１４．４３４°、１５．７６４°、１６．００９°、１７．２０２°、１７．８５４°、１８．７８３°、１９．３５２°、２０．６７３°、２１．０４４°、２１．７２９°、２２．６３２°、２３．３４１°、２４．１４７°、２５．３０２°、２６．９８２°、２８．９５０°、２９．４１８°、３０．１２３°、及び３３．０８６°に特徴的回折ピークを有する。
【0105】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＭのＸＲＰＤパターンが図１７に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＭのＸＲＰＤパターンの解析データは表１３に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＭのＸＲＰＤパターンの解析データは表１３に示される。
【0106】
【表13】
【0107】
本発明はまた、式（ＶＩ）の化合物を提供する。
【0108】
【化9】
【0109】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．４３９±０．２００°、１８．３６３±０．２００°、及び２８．８５９±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＶＩ）の化合物の結晶形Ｎを提供する。
【0110】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＮのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．４３９±０．２００°、１８．３６３±０．２００°、２０．０６２±０．２００°、２２．６５７±０．２００°、及び２８．８５９±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0111】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＮのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：８．５８１±０．２００°、１１．４３９±０．２００°、１８．３６３±０．２００°、２０．０６２±０．２００°、２２．６５７±０．２００°、２３．６６４±０．２００°、２５．３５６±０．２００°、及び２８．８５９±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0112】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＮのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６９７°、８．５８１°、８．８０１°、１１．４３９°、１２．０５１°、１２．５６８°、１３．２２６°、１４．３５７°、１４．８４６°、１５．６５５°、１６．１２０°、１７．２２３°、１７．８８０°、１８．３６３°、１８．９１４°、１９．２３６°、２０．０６２°、２０．３９７°、２１．４５４°、２２．６５７°、２２．９９１°、２３．６６４°、２４．３９１°、２４．８４４°、２５．３５６°、２６．００３°、２６．５７３°、２６．９５６°、２７．３０９°、２８．２８３°、２８．８５９°、２９．０８９°、２９．９３５°、３１．５５３°、３１．８４７°、３２．１７４°、３２．７１５°、３４．７８２°、及び３８．５６９°に特徴的回折ピークを有する。
【0113】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＮのＸＲＰＤパターンが図１８に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＮのＸＲＰＤパターンの解析データは表１４に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＮのＸＲＰＤパターンの解析データは表１４に示される。
【0114】
【表14】
【0115】
本発明はまた、式（ＶＩＩ）の化合物
【0116】
【化10】
【0117】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．４８５±０．２００°、１１．２７３±０．２００°、及び１７．５３６±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｏを提供する。
【0118】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＯのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．４８５±０．２００°、１１．２７３±０．２００°、１２．４９５±０．２００°、１７．５３６±０．２００°、及び１８．８７４±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0119】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＯのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．４８５±０．２００°、１１．２７３±０．２００°、１２．４９５±０．２００°、１５．００５±０．２００°、１７．５３６±０．２００°、１８．８７４±０．２００°、１９．５６８±０．２００°、及び２０．２９１±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0120】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＯのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．８５９°、７．４８７°、９．４８５°、１０．０００°、１１．２７３°、１２．４９５°、１２．８４２°、１４．６４９°、１５．００５°、１６．７６６°、１７．５３６°、１８．８７４°、１９．５６８°、２０．０８２°、２０．２９１°、２１．１８９°、２２．６７９°、２３．５０８°、２５．１４０°、２５．７８８°、２８．０８１°、２９．０６７°、２９．７３９°、３１．６３９°、及び３５．５８１°に特徴的回折ピークを有する。
【0121】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＯのＸＲＰＤパターンが図１９に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＯのＸＲＰＤパターンの解析データは表１５に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＯのＸＲＰＤパターンの解析データは表１５に示される。
【0122】
【表15】
【0123】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１２．４８１±０．２００°、１４．９６５±０．２００°、及び１７．４８０±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｐを提供する。
【0124】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＰのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．９９８±０．２００°、１２．４８１±０．２００°、１４．９６５±０．２００°、１７．４８０±０．２００°、及び１９．９６９±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0125】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＰのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．００７°、７．５１２°、９．６０４°、９．９９８°、１２．４８１°、１４．９６５°、１７．４８０°、１８．９０８°、１９．９６９°、２０．９３３°、２５．６２９°、２７．５８７°、及び３５．３７５°に特徴的回折ピークを有する。
【0126】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＰのＸＲＰＤパターンが図２０に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＰのＸＲＰＤパターンの解析データは表１６に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＰのＸＲＰＤパターンの解析データは表１６に示される。
【0127】
【表16】
【0128】
本発明はまた、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する。
【0129】
【化11】
【0130】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３±０．２００°、９．１３０±０．２００°、及び１２．１２３±０．２００°に特徴的回折ピークを有する、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑを提供する。
【0131】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＱのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３±０．２００°、９．１３０±０．２００°、１２．１２３±０．２００°、２０．０９５±０．２００°、及び２２．９４２±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0132】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＱのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３±０．２００°、９．１３０±０．２００°、１２．１２３±０．２００°、１５．０７１±０．２００°、１８．１５１±０．２００°、２０．０９５±０．２００°、２２．０４５±０．２００°、及び２２．９４２±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0133】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＱのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３°、７．６７７°、９．１３０°、１０．０１３°、１１．５９８°、１２．１２３°、１４．７７０°、１５．０７１°、１５．９８６°、１６．４９３°、１６．６９２°、１７．３６５°、１８．１５１°、１８．９１５°、２０．０９５°、２０．５６９°、２１．１４７°、２２．０４５°、２２．９４２°、２４．１０６°、２４．６１７°、２６．１０８°、２７．０１４°、２７．８２２°、２８．４３３°、２９．４６４°、３０．２５６°、３０．８６３°、３１．８２０°、３３．４４６°、３４．８２２°、３６．３８９°、３７．６４６°、及び３７．８０３°に特徴的回折ピークを有する。
【0134】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＱのＸＲＰＤパターンが図２１に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＱのＸＲＰＤパターンの解析データは表１７に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＱのＸＲＰＤパターンの解析データは表１７に示される。
【0135】
【表17】
【0136】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物
【0137】
【化12】
【0138】
本発明のいくつかの形態では、ｓは０、１、２、及び３から選択される。
本発明のいくつかの形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する。
本発明のいくつかの形態では、式（Ｉ）の化合物は以下の構造を有する。
【0139】
【化13】
【0140】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：７．９３３±０．２００°、１５．９００±０．２００°、及び２３．９７０±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｒを提供する。
【0141】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＲのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：７．９３３±０．２００°、１１．９０６±０．２００°、１５．９００±０．２００°、１９．９２３±０．２００°、及び２３．９７０±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0142】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＲのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：３．９３５±０．２００°、７．９３３±０．２００°、１１．９０６±０．２００°、１５．９００±０．２００°、１９．９２３±０．２００°、及び２３．９７０±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0143】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＲのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：３．９３５°、７．９３３°、１１．９０６°、１５．９００°、１７．７３１°、１９．９２３°、２１．２９４°、２３．５０３°、２３．９７０°、２５．０４０°、２６．８１１°、２８．０４１°、２８．９１３°、３１．１８０°、３２．１７２°、３４．０９１°、及び３８．０７２°に特徴的回折ピークを有する。
【0144】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＲのＸＲＰＤパターンが図２２に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＲのＸＲＰＤパターンの解析データは表１８に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＲのＸＲＰＤパターンの解析データは表１８に示される。
【0145】
【表18】
【0146】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：２０．０３２±０．２００°、２１．２３９±０．２００°、及び２３．４７４±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｓを提供する。
【0147】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＳのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１５．５６９±０．２００°、１７．７８１±０．２００°、２０．０３２±０．２００°、２１．２３９±０．２００°、及び２３．４７４±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0148】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＳのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１４．５２７±０．２００°、１５．５６９±０．２００°、１７．７８１±０．２００°、２０．０３２±０．２００°、２１．２３９±０．２００°、２３．４７４±０．２００°、２４．２７５±０．２００°及び２６．８６３±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0149】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＳのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：３．８７１°、７．９０１°、９．３８７°、９．８５９°、１１．４６１°、１４．５２７°、１５．５６９°、１５．９０６°、１６．７４３°、１７．７８１°、１８．４６１°、２０．０３２°、２０．３７８°、２１．２３９°、２３．４７４°、２４．２７５°、２５．３６７°、２６．８６３°、２７．０６３°、２８．９５４°、３１．１３５°、及び３４．１８１°に特徴的回折ピークを有する。
【0150】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＳのＸＲＰＤパターンが図２３に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＳのＸＲＰＤパターンの解析データは表１９に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＳのＸＲＰＤパターンの解析データは表１９に示される。
【0151】
【表19】
【0152】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．３４７±０．２００°、１１．７３５±０．２００°、及び１８．２２１±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ－１）の化合物の結晶形Ｔを提供する。
【0153】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＴのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．３４７±０．２００°、１１．０１２±０．２００°、１１．７３５±０．２００°、１８．２２１±０．２００°、及び２０．５２５±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0154】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＴのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．３４７±０．２００°、１１．０１２±０．２００°、１１．７３５±０．２００°、１５．５２５±０．２００°、１７．０２８±０．２００°、１８．２２１±０．２００°、２０．５２５±０．２００°、及び２５．８７２±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0155】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＴのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．３４７°、９．３１５°、１０．３５１°、１１．０１２°、１１．７３５°、１２．７８０°、１４．０１７°、１５．５２５°、１６．４７５°、１７．０２８°、１８．２２１°、１９．２８５°、２０．２１３°、２０．５２５°、２２．７３８°、２３．３８３°、２３．９２４°、２５．０３９°、２５．８７２°、２６．８５５°、及び３１．４１９°に特徴的回折ピークを有する。
【0156】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＴのＸＲＰＤパターンが図２４に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＴのＸＲＰＤパターンの解析データは表２０に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＴのＸＲＰＤパターンの解析データは表２０に示される。
【0157】
【表20】
【0158】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．４８６±０．２００°、９．０２１±０．２００°、及び２７．２１５±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ－１）の化合物の結晶形Ｕを提供する。
【0159】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＵのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．４８６±０．２００°、９．０２１±０．２００°、１４．８９４±０．２００°、２３．８７６±０．２００°、及び２７．２１５±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0160】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＵのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．４８６±０．２００°、９．０２１±０．２００°、１４．８９４±０．２００°、１８．６２０±０．２００°、１９．１５０±０．２００°、２２．０４２±０．２００°、２３．８７６±０．２００°、及び２７．２１５±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0161】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＵのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．４８６°、９．０２１°、１０．９７０°、１３．６００°、１４．８９４°、１５．８５３°、１８．０７６°、１８．６２０°、１９．１５０°、２２．０４２°、２３．８７６°、２６．２９５°、２７．２１５°、２８．３０４°、３０．６７４°、及び３１．３０４°に特徴的回折ピークを有する。
【0162】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＵのＸＲＰＤパターンが図２５に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＵのＸＲＰＤパターンの解析データは表２１に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＵのＸＲＰＤパターンの解析データは表２１に示される。
【0163】
【表21】
【0164】
本発明は、Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：３．７２９±０．２００°、１１．２０８±０．２００°、及び２３．４８０±０．２００°に特徴的回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｖを提供する。
【0165】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：３．７２９±０．２００°、１１．２０８±０．２００°、１５．９４３±０．２００°、２１．２５９±０．２００°、及び２３．４８０±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0166】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：３．７２９±０．２００°、１１．２０８±０．２００°、１５．９４３±０．２００°、１８．８１４±０．２００°、１９．６１３±０．２００°、２０．０１３±０．２００°、２１．２５９±０．２００°、及び２３．４８０±０．２００°に特徴的回折ピークを有する。
【0167】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＶのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：３．７２９°、７．５５６°、７．９３０°、１１．２０８°、１４．１３２°、１４．５８７°、１５．９４３°、１７．８５５°、１８．８１４°、１９．６１３°、２０．０１３°、２２．２５９°、２１．４７６°、２１．９６６°、２３．２７１°、２３．４８０°、２４．３４０°、２５．１４２°、２５．４０９°、２６．２６７°、２６．８４９°、及び２７．４６９°に特徴的回折ピークを有する。
【0168】
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＶのＸＲＰＤパターンが図２６に基本的に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＶのＸＲＰＤパターンの解析データは表２２に示される。
本発明のいくつかの形態では、上記の結晶形ＶのＸＲＰＤパターンの解析データは表２２に示される。
【0169】
【表22】
【0170】
本発明はまた、糖尿病、痩身、及びＮＡＳＨを治療する薬剤の調製における、上記の化合物または結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ、結晶形Ｆ、結晶形Ｇ、結晶形Ｈ、結晶形Ｉ、結晶形Ｊ、結晶形Ｋ、結晶形Ｌ、結晶形Ｍ、結晶形Ｎ、結晶形Ｏ、結晶形Ｐ、結晶形Ｑ、結晶形Ｒ、結晶形Ｓ、結晶形Ｔ、結晶形Ｕ、結晶形Ｖの使用を提供する。
【0171】
定義及び説明
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するものとする。特定の語句や用語は、特別な定義がなければ不確実または不明瞭であると考えるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それは対応する商品またはその有効成分を指す。
特に明記しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するものとする。特定の語句や用語は、特別な定義がなければ不確実または不明瞭であると考えるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載されている場合、それは対応する商品またはその有効成分を指す。
【0172】
本出願の中間化合物は、以下に列挙する特定の実施形態、これらの特定の実施形態と他の化学合成方法との組み合わせによって形成される実施形態、及び当業者によく知られている同等の代替法を含む、当業者によく知られている様々な合成方法によって調製することができる。好ましい実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されるものではない。
【0173】
本発明の特定の実施形態における化学反応は、適切な溶剤中で完了し、前記溶剤は、本発明における化学変化、ならびにそれに必要な試薬及び材料に適していなければならない。本発明の化合物を得るために、当業者は、既存の実施形態に基づいて、合成ステップまたは反応プロセスを変更または選択することが必要な場合がある。
【0174】
本発明による化合物の構造は、当業者によく知られている従来の方法によって確認することができる。本発明が化合物の絶対配置に関するものである場合、その絶対配置は当該技術分野における従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計で培養された単結晶の回折強度データを収集するために使用され、光源はＣｕＫα線、走査モード：φ／ω走査である。関連データを収集した後、直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）で結晶構造をさらに分析することで絶対配置を確認できる。
【0175】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明で使用されるすべての溶剤は市販されており、さらに精製することなく使用できる。
本発明で使用されるすべての溶剤は市販されており、さらに精製することなく使用できる。
【0176】
本発明に使用する溶剤は市販されている。
本発明では次の略語が使用される。ａｑは水を表す。ｅｑは当量、等量を表す。ＤＣＭはジクロロメタンを表す。ＰＥは石油エーテルを表す。ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。ＭＥＫはブタノンを表す。ＥｔＯＨはエタノールを表す。ＭｅＯＨはメタノールを表す。ＩＰＡはイソプロパノールを表す。ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを表す。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2は、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドを表す。Ｐｄ（ＯＨ）2は水酸化パラジウムを表し、ＬｉＡｌＨ4は水素化アルミニウムリチウムを表す。Ｔｒｉｓはトロメタモールを表す。
本発明では次の略語が使用される。ａｑは水を表す。ｅｑは当量、等量を表す。ＤＣＭはジクロロメタンを表す。ＰＥは石油エーテルを表す。ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表す。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表す。ＭＥＫはブタノンを表す。ＥｔＯＨはエタノールを表す。ＭｅＯＨはメタノールを表す。ＩＰＡはイソプロパノールを表す。ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを表す。ＴＨＦはテトラヒドロフランを表す。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2は、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドを表す。Ｐｄ（ＯＨ）2は水酸化パラジウムを表し、ＬｉＡｌＨ4は水素化アルミニウムリチウムを表す。Ｔｒｉｓはトロメタモールを表す。
【0177】
化合物は、本分野の一般的な命名原則に従って、またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物は、供給者のカタログに従って命名される。
【0178】
技術的効果
本発明の化合物は結晶形が安定しており、熱や湿度の影響が少なく、インビボでの薬効が良好であり、製剤化の見込みが広い。式（Ｉ）の化合物は、ＧＬＰ－１受容体を作動するより優れた能力を示す。
本発明の化合物は結晶形が安定しており、熱や湿度の影響が少なく、インビボでの薬効が良好であり、製剤化の見込みが広い。式（Ｉ）の化合物は、ＧＬＰ－１受容体を作動するより優れた能力を示す。
【0179】
本発明におけるＸ線粉末回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，ＸＲＰＤ）アッセイ
１．機器モデル：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｘ線回折装置
テスト方法：ＸＲＰＤ検出には約２０ｍｇのサンプルを使用する。詳細なパラメータは次のとおりである。
１．機器モデル：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製Ｘ’Ｐｅｒｔ３ Ｘ線回折装置
テスト方法：ＸＲＰＤ検出には約２０ｍｇのサンプルを使用する。詳細なパラメータは次のとおりである。
【0180】
【表23】
【0181】
２．Ｘ線回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ社のＤ２ Ｐｈａｓｅｒによって取得される。機器のパラメータは以下の通りである。
【0182】
【表24】
【0183】
本願における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）アッセイ
【0184】
機器モデル：ＴＡ ２５００示差走査熱量計
パラメータとテスト方法は次の通りである。
パラメータとテスト方法は次の通りである。
【0185】
【表25】
【0186】
本発明における熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ，ＴＧＡ）アッセイ
【0187】
機器モデル：ＴＡ ５５００熱重量分析装置
パラメータとテスト方法は次の通りである。
パラメータとテスト方法は次の通りである。
【0188】
【表26】
【0189】
本発明で使用される動的蒸気吸着（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ，ＤＶＳ）アッセイ
【0190】
動的蒸気吸着（ＤＶＳ）曲線は、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ、表面測定システム）によってＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｐｌｕｓで収集される。２５℃での相対湿度は、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、硝酸マグネシウム［Ｍｇ（ＮＯ3）2］、及び塩化カリウム（ＫＣｌ）の潮解点によって校正される。
【0191】
テストパラメータは次の通りである。
【0192】
【表27】
【0193】
【表28】
【図面の簡単な説明】
【0194】
【図1】式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形ＡのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図2】式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形ＡのＤＳＣサーモグラムである。
【図3】式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形ＡのＴＧＡスペクトルである。
【図4】式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＢのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図5】式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＣのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図6】式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＤのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図7】式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＥのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図8】式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＥのＤＳＣサーモグラムである。
【図9】式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＥのＴＧＡスペクトルである。
【図10】式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＦのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図11】式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＧのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図12】式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＨのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図13】式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＩのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図14】式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形ＪのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図15】式（ＩＶ－Ｉ）の化合物の結晶形ＫのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図16】式（ＩＶ）の化合物の結晶形ＬのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図17】式（Ｖ）の化合物の結晶形ＭのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図18】式（ＶＩ）の化合物の結晶形ＮのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図19】式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形ＯのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図20】式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形ＰのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図21】式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形ＱのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図22】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＲのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図23】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＳのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図24】式（Ｉ－１）の化合物の結晶形ＴのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図25】式（Ｉ－１）の化合物の結晶形ＵのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図26】式（Ｉ）の化合物の結晶形ＵのＣｕ－Ｋα放射線のＸＲＰＤパターンである。
【図27】式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形ＡのＤＶＳスペクトルである。
【図28】式（ＩＩ）の化合物の結晶形ＥのＤＶＳスペクトルである。
【図29】式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形ＱのＤＶＳスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【0195】
本発明の内容をよりよく理解するために、以下、具体的な実施例と組み合わせてさらに説明するが、この具体的な実施例は本発明の内容を限定するものではない。
【0196】
実施例１：式（Ｉ）の化合物の合成
【0197】
【化14】
【0198】
ステップ１：化合物Ｂ－１－３の合成
Ｂ－１－１（１．００ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を含む反応フラスコに加え、窒素保護下、ＮａＨ（３７５ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ、含有量６０％、１．５１当量）を０℃で加え、２２℃まで加熱し、１時間撹拌した。Ｂ－１－２（１．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えて６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応液に水２０ｍＬを加えてクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０）で分離精製し、Ｂ－１－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝３１７．８ ［Ｍ＋Ｈ］+。
Ｂ－１－１（１．００ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ（４０ｍＬ）を含む反応フラスコに加え、窒素保護下、ＮａＨ（３７５ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ、含有量６０％、１．５１当量）を０℃で加え、２２℃まで加熱し、１時間撹拌した。Ｂ－１－２（１．５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、１．０２当量）を加えて６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。反応液に水２０ｍＬを加えてクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を収集して無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０）で分離精製し、Ｂ－１－３を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝３１７．８ ［Ｍ＋Ｈ］+。
【0199】
ステップ２：化合物Ｂ－１－５の合成
Ｂ－１－３（１．５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂ－１－４（１．５０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．０２当量）、炭酸ナトリウム（１．５０ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、２．９９当量）、ジオキサン（３０ｍＬ）、及び水（６ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１７ｇ、２３２．３３μｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応系を１００℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得た後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）で分離精製し、Ｂ－１－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
Ｂ－１－３（１．５０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂ－１－４（１．５０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ、１．０２当量）、炭酸ナトリウム（１．５０ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ、２．９９当量）、ジオキサン（３０ｍＬ）、及び水（６ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素雰囲気下でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（０．１７ｇ、２３２．３３μｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応系を１００℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得た後、水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）で分離精製し、Ｂ－１－５を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］+。
【0200】
ステップ３：化合物Ｂ－１の合成
Ｂ－１－５（１．８０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）及び無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、１５．７２当量）を加え、反応系を２０℃で１２時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を反応溶液に加え、固体炭酸ナトリウムを加えて溶液のｐＨを約９～１０に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）で分離精製し、Ｂ－１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
Ｂ－１－５（１．８０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１当量）及び無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）を反応フラスコに加え、トリフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５３ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、１５．７２当量）を加え、反応系を２０℃で１２時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）を反応溶液に加え、固体炭酸ナトリウムを加えて溶液のｐＨを約９～１０に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）で分離精製し、Ｂ－１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３１９．１ ［Ｍ＋Ｈ］+。
【0201】
【化15】
【0202】
ステップ４：化合物Ｂ－２－２の合成
化合物Ｂ－２－１（１２ｇ、６７．３３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンに置換し、Ｐｄ（ＯＨ）2（６．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、含有量１０％、６．３５ｅ～２当量）を添加し、５０ｐｓｉの圧力で水素を注入し、４５℃で２４時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、無水ＴＨＦで洗浄してＢ－２－２のＴＨＦ溶液を得、後処理をせずにそのまま次の反応に移った。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．１０ －７．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ， ７．０３ －７．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ， ４．７５ －４．８３ （ｍ， １ Ｈ） ， ４．５２ －４．６１ （ｍ， １ Ｈ） ， ４．３９ －４．４６ （ｍ， １ Ｈ）。
化合物Ｂ－２－１（１２ｇ、６７．３３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、アルゴンに置換し、Ｐｄ（ＯＨ）2（６．００ｇ、４．２７ｍｍｏｌ、含有量１０％、６．３５ｅ～２当量）を添加し、５０ｐｓｉの圧力で水素を注入し、４５℃で２４時間撹拌した。反応液を珪藻土でろ過し、無水ＴＨＦで洗浄してＢ－２－２のＴＨＦ溶液を得、後処理をせずにそのまま次の反応に移った。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．１０ －７．１６ （ｍ， ２ Ｈ） ， ７．０３ －７．０７ （ｍ， ２ Ｈ） ， ４．７５ －４．８３ （ｍ， １ Ｈ） ， ４．５２ －４．６１ （ｍ， １ Ｈ） ， ４．３９ －４．４６ （ｍ， １ Ｈ）。
【0203】
ステップ５：化合物Ｂ－２の合成
化合物Ｂ－２－２（２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１３．７８ｇ、１３６．２０ｍｍｏｌ、１８．９６ｍＬ、６当量）を反応フラスコに加え、ポンプで排気して窒素に置換した後、無水メタンスルホン酸（１１．８６ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ、３当量）を０℃で数回に分けて添加し、その後温度を２５℃に上げて２４時間反応させた。水（１２５ｍＬ）を反応液に注いでクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液をウォーターポンプを用いて４５℃、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、勾配溶出）で分離精製し、Ｂ－２を得た。1 Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣl3 ） δ ｐｐｍ ４．９９ －５．０５ （ｍ， １ Ｈ） ， ４．６４ －４．７１ （ｍ， １ Ｈ） ， ４．５７ （ｄｔ， Ｊ＝９．１０， ６．０８ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝３．８８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．１０ （ｓ， ３ Ｈ） ， ２．７０ －２．８１ （ｍ， １ Ｈ） ， ２．５８ －２．６８ （ｍ， １ Ｈ）。
化合物Ｂ－２－２（２ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（１３．７８ｇ、１３６．２０ｍｍｏｌ、１８．９６ｍＬ、６当量）を反応フラスコに加え、ポンプで排気して窒素に置換した後、無水メタンスルホン酸（１１．８６ｇ、６８．１０ｍｍｏｌ、２．６４ｍＬ、３当量）を０℃で数回に分けて添加し、その後温度を２５℃に上げて２４時間反応させた。水（１２５ｍＬ）を反応液に注いでクエンチし、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液をウォーターポンプを用いて４５℃、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、勾配溶出）で分離精製し、Ｂ－２を得た。1 Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣl3 ） δ ｐｐｍ ４．９９ －５．０５ （ｍ， １ Ｈ） ， ４．６４ －４．７１ （ｍ， １ Ｈ） ， ４．５７ （ｄｔ， Ｊ＝９．１０， ６．０８ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ４．３６ （ｄ， Ｊ＝３．８８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．１０ （ｓ， ３ Ｈ） ， ２．７０ －２．８１ （ｍ， １ Ｈ） ， ２．５８ －２．６８ （ｍ， １ Ｈ）。
【0204】
【化16】
【0205】
ステップ６：化合物１－２の合成
化合物１－１（２３ｇ、１６４．１２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＦ（１１５ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素置換し、０℃に冷却し、次いでＮａＨ（９．８５ｇ、２４６．１８ｍｍｏｌ、６０％含量、１．５当量）を加え、再度窒素置換し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４１．０４ｇ、２４６．１８ｍｍｏｌ、４３．５７ｍＬ、１．５当量）を滴下し、滴下し終わった後に温度を２５℃に上げて１２時間反応させた。反応液を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液をウォーターポンプを用いて４５℃、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、勾配溶出）により分離精製し、１－２を得た。1 Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．２４ （ｄ， Ｊ＝０．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．１７ （ｓ， １ Ｈ） ， ５．７６ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．４９ －３．５６ （ｍ， ２ Ｈ） ， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ， ０．８６ －０．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０７ －－０．０４ （ｍ， ９ Ｈ）。
化合物１－１（２３ｇ、１６４．１２ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＦ（１１５ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素置換し、０℃に冷却し、次いでＮａＨ（９．８５ｇ、２４６．１８ｍｍｏｌ、６０％含量、１．５当量）を加え、再度窒素置換し、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４１．０４ｇ、２４６．１８ｍｍｏｌ、４３．５７ｍＬ、１．５当量）を滴下し、滴下し終わった後に温度を２５℃に上げて１２時間反応させた。反応液を氷水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせて飽和食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液をウォーターポンプを用いて４５℃、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、勾配溶出）により分離精製し、１－２を得た。1 Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．２４ （ｄ， Ｊ＝０．６３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．１７ （ｓ， １ Ｈ） ， ５．７６ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．４９ －３．５６ （ｍ， ２ Ｈ） ， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ， ０．８６ －０．９３ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０７ －－０．０４ （ｍ， ９ Ｈ）。
【0206】
ステップ７：化合物１－３の合成
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を反応フラスコに加え、ＬｉＡｌＨ4（６．０４ｇ、１５９．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を数回分けて加え、窒素置換し、０℃に冷却し、１５分間撹拌し、次いで化合物１－２（２８．７ｇ、１０６．１４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた後、２５℃まで加熱して０．５時間反応させた。反応液を０℃に冷却し、水６ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム６ｍＬ、及び水１８ｍＬを順次加え、２５℃に昇温して１５分間撹拌した後、無水硫酸マグネシウムを加えて１５分間撹拌した。濾過して濾液を集め、濾液を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液をウォーターポンプを用いて４５℃、減圧下で濃縮して、化合物１－３を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ６．９８ （ｄ， Ｊ＝１．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝１．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ５．３７ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．７２ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．７６， ７．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ０．８９ －０．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０２ －－０．０１ （ｍ， ９ Ｈ）。
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）を反応フラスコに加え、ＬｉＡｌＨ4（６．０４ｇ、１５９．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を数回分けて加え、窒素置換し、０℃に冷却し、１５分間撹拌し、次いで化合物１－２（２８．７ｇ、１０６．１４ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で加えた後、２５℃まで加熱して０．５時間反応させた。反応液を０℃に冷却し、水６ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム６ｍＬ、及び水１８ｍＬを順次加え、２５℃に昇温して１５分間撹拌した後、無水硫酸マグネシウムを加えて１５分間撹拌した。濾過して濾液を集め、濾液を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液をウォーターポンプを用いて４５℃、減圧下で濃縮して、化合物１－３を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ６．９８ （ｄ， Ｊ＝１．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝１．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ５．３７ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．７２ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ＝８．７６， ７．７５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ０．８９ －０．９５ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０２ －－０．０１ （ｍ， ９ Ｈ）。
【0207】
ステップ８：化合物１－４の合成
化合物１－３（１８．８１ｇ、８２．３７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（２７．１７ｇ、９８．８４ｍｍｏｌ、２５．３９ｍＬ、１．２当量）、イミダゾール（１４．０２ｇ、２０５．９２ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＤＭＦ（１８８ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素置換し、２５℃で１６時間反応させた。反応液に水（１０００ｍＬ）を注いでクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液をウォーターポンプを用いて４５℃、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、勾配溶出）により分離精製し、１－４を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．６６ －７．７２ （ｍ， ４ Ｈ） ， ７．３７ －７．４６ （ｍ， ６ Ｈ） ， ６．９６ －７．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ， ５．４１ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．８４ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．４１ －３．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ， １．０６ （ｓ， ９ Ｈ） ， ０．８５ －０．９１ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０３ （ｓ， ９ Ｈ）。
化合物１－３（１８．８１ｇ、８２．３７ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（２７．１７ｇ、９８．８４ｍｍｏｌ、２５．３９ｍＬ、１．２当量）、イミダゾール（１４．０２ｇ、２０５．９２ｍｍｏｌ、２．５当量）、及びＤＭＦ（１８８ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素置換し、２５℃で１６時間反応させた。反応液に水（１０００ｍＬ）を注いでクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液をウォーターポンプを用いて４５℃、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１：１、勾配溶出）により分離精製し、１－４を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．６６ －７．７２ （ｍ， ４ Ｈ） ， ７．３７ －７．４６ （ｍ， ６ Ｈ） ， ６．９６ －７．０２ （ｍ， ２ Ｈ） ， ５．４１ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．８４ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．４１ －３．４８ （ｍ， ２ Ｈ） ， １．０６ （ｓ， ９ Ｈ） ， ０．８５ －０．９１ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０３ （ｓ， ９ Ｈ）。
【0208】
ステップ９：化合物１－５の合成
化合物１－４（２２ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ（４４０ｍＬ）を反応フラスコに加え、ポンプで排気して窒素置換した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２５．１７ｇ、１４１．４０ｍｍｏｌ、４４．１８μＬ、３当量）を０℃で数回分けて加え、その後温度を２５℃に上げて１２時間反応させた。反応液を水（４４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧下、３０℃でウォーターポンプを用いて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１から２：１、勾配溶出）により分離精製し、１－５を得た。1 Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．６４ －７．６７ （ｍ， ４ Ｈ） ， ７．３７ －７．４８ （ｍ， ６ Ｈ） ， ５．４４ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．８０ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．４５ －３．５１ （ｍ， ２ Ｈ） ， １．０７ （ｓ， ９ Ｈ） ， ０．８５ －０．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０２ （ｓ， ９ Ｈ）。
化合物１－４（２２ｇ、４７．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ（４４０ｍＬ）を反応フラスコに加え、ポンプで排気して窒素置換した後、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２５．１７ｇ、１４１．４０ｍｍｏｌ、４４．１８μＬ、３当量）を０℃で数回分けて加え、その後温度を２５℃に上げて１２時間反応させた。反応液を水（４４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２２００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ろ液を減圧下、３０℃でウォーターポンプを用いて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１から２：１、勾配溶出）により分離精製し、１－５を得た。1 Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．６４ －７．６７ （ｍ， ４ Ｈ） ， ７．３７ －７．４８ （ｍ， ６ Ｈ） ， ５．４４ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．８０ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．４５ －３．５１ （ｍ， ２ Ｈ） ， １．０７ （ｓ， ９ Ｈ） ， ０．８５ －０．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０２ （ｓ， ９ Ｈ）。
【0209】
ステップ１０：化合物１－６の合成
化合物１－５（６ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素置換し、－４０℃に冷却し、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、８．１３ｍＬ、１．１当量）を滴下して１．５時間撹拌し、次いでＤＭＦ（６１．６２ｇ、８４３．０９ｍｍｏｌ、６４．８６ｍＬ、８７．７６当量）を滴下し、２５℃まで加熱し、３０分間撹拌し続けた。反応液を水（１２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下、４５℃でウォーターポンプを用いて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１、勾配溶出）により分離精製し、１－６を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ９．７６ （ｓ， １ Ｈ） ， ７．６４ －７．６８ （ｍ， ５ Ｈ） ， ７．３８ －７．４２ （ｍ， ５ Ｈ） ， ５．８５ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．８６ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．４９ －３．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ， １．０７ （ｓ， ９ Ｈ） ， ０．８４ －０．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０３ （ｓ， ９ Ｈ）。
化合物１－５（６ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）を反応フラスコに加え、窒素置換し、－４０℃に冷却し、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ－ＬｉＣｌ（１．３Ｍ、８．１３ｍＬ、１．１当量）を滴下して１．５時間撹拌し、次いでＤＭＦ（６１．６２ｇ、８４３．０９ｍｍｏｌ、６４．８６ｍＬ、８７．７６当量）を滴下し、２５℃まで加熱し、３０分間撹拌し続けた。反応液を水（１２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下、４５℃でウォーターポンプを用いて濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１、勾配溶出）により分離精製し、１－６を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ９．７６ （ｓ， １ Ｈ） ， ７．６４ －７．６８ （ｍ， ５ Ｈ） ， ７．３８ －７．４２ （ｍ， ５ Ｈ） ， ５．８５ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．８６ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．４９ －３．５４ （ｍ， ２ Ｈ） ， １．０７ （ｓ， ９ Ｈ） ， ０．８４ －０．８８ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０３ （ｓ， ９ Ｈ）。
【0210】
ステップ１１：化合物１－８の合成
化合物１－６（１．２３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（６１．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（２．１９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、含有量２０％、３当量）及び化合物１－７（２７３．１０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、２３３．４２μＬ、１．２当量）を加え、２０℃で２時間撹拌し、その後８０℃まで加熱して１２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、次いで濾液をウォーターポンプを用いて４５℃、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１、勾配溶出）により分離精製し、化合物１－８を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｓ， １ Ｈ） ， ５．５４ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．９１ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．５５ －３．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ， ２．３０ －２．６４ （ｍ， １ Ｈ） ， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ， ０．９１ －０．９６ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０２ （ｓ， ９ Ｈ）。
化合物１－６（１．２３ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＨ（６１．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエトキシド（２．１９ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、含有量２０％、３当量）及び化合物１－７（２７３．１０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、２３３．４２μＬ、１．２当量）を加え、２０℃で２時間撹拌し、その後８０℃まで加熱して１２時間撹拌した。反応液を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、次いで濾液をウォーターポンプを用いて４５℃、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～１０：１、勾配溶出）により分離精製し、化合物１－８を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｓ， １ Ｈ） ， ５．５４ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．９１ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．５５ －３．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ， ２．３０ －２．６４ （ｍ， １ Ｈ） ， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ， ０．９１ －０．９６ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０２ （ｓ， ９ Ｈ）。
【0211】
ステップ１２：化合物１－９の合成
化合物１－８（１２０ｍｇ、３３６．５９μｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（１０２．１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１４０．５５μＬ、３当量）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を反応フラスコに加え、ポンプで排気して窒素置換した後、塩化メチルスルホニル（５７．８４ｍｇ、５０４．８９μｍｏｌ、３９．０８μＬ、１．５当量）を０℃で数回分けて加え、その後温度を２５℃に上げて１２時間反応させた。反応液をそのまま減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離精製し、化合物１－９を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｓ， １ Ｈ） ， ５．５７ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．８５ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．５６ －３．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ， ０．９２ －０．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０２ （ｓ， ９ Ｈ）。
化合物１－８（１２０ｍｇ、３３６．５９μｍｏｌ、１当量）、トリエチルアミン（１０２．１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１４０．５５μＬ、３当量）及びＤＣＭ（２ｍＬ）を反応フラスコに加え、ポンプで排気して窒素置換した後、塩化メチルスルホニル（５７．８４ｍｇ、５０４．８９μｍｏｌ、３９．０８μＬ、１．５当量）を０℃で数回分けて加え、その後温度を２５℃に上げて１２時間反応させた。反応液をそのまま減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離精製し、化合物１－９を得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｓ， １ Ｈ） ， ５．５７ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．８５ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．３９ （ｑ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．５６ －３．６１ （ｍ， ２ Ｈ） ， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ， ０．９２ －０．９７ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．０２ （ｓ， ９ Ｈ）。
【0212】
ステップ１３：化合物１－１０の合成
化合物１－９（０．１６ｇ、４２６．７２μｍｏｌ、１当量）、化合物Ｂ－１（０．３０ｇ、９４１．１１μｍｏｌ、２．２１当量）、炭酸カリウム（０．１０ｇ、７２３．５６μｍｏｌ、１．７０当量）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）をこの順に反応フラスコに加え、反応系を６０℃で１０時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製し、化合物１－１０を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；1 Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｓ， １ Ｈ） ， ７．５５ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．０８ －７．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ６．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ５．６６ （ｓ， ２ Ｈ） ， ５．４３ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．３８ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．９５ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．５２ －３．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ， ３．２９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ， ２．７９ －２．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ， ２．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ， ０．８９ －０．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．１０ －－０．０３ （ｍ， ９ Ｈ）。
化合物１－９（０．１６ｇ、４２６．７２μｍｏｌ、１当量）、化合物Ｂ－１（０．３０ｇ、９４１．１１μｍｏｌ、２．２１当量）、炭酸カリウム（０．１０ｇ、７２３．５６μｍｏｌ、１．７０当量）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）をこの順に反応フラスコに加え、反応系を６０℃で１０時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５：１）で分離精製し、化合物１－１０を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ６５７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；1 Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ ７．７４ （ｓ， １ Ｈ） ， ７．５５ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．０８ －７．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ， ６．９４ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ６．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ， ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ５．６６ （ｓ， ２ Ｈ） ， ５．４３ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．３８ （ｑ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．９５ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．５２ －３．５７ （ｍ， ２ Ｈ） ， ３．２９ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ， ２．７９ －２．８５ （ｍ， ２ Ｈ） ， ２．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ， １．４０ （ｔ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ， ０．８９ －０．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ， －０．１０ －－０．０３ （ｍ， ９ Ｈ）。
【0213】
ステップ１４：化合物１－１１の合成
化合物１－１０（０．３０ｇ、４５６．４３μｍｏｌ、１当量）及び無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）を反応フラスコに順に加え、次いでトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、２９．５９当量）を加えた。反応系を４０℃で５時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を反応溶液に加え、固体炭酸ナトリウムを加えて溶液のｐＨを約９～１０に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）で分離精製し、１－１１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；1 Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ １０．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ， ７．６８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ， ７．５７ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．０９ －７．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ６．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ５．４４ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．１１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．９６ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ２．８３ －２．９１ （ｍ， ２ Ｈ） ， ２．６８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
化合物１－１０（０．３０ｇ、４５６．４３μｍｏｌ、１当量）及び無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）を反応フラスコに順に加え、次いでトリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ、２９．５９当量）を加えた。反応系を４０℃で５時間撹拌した。炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を反応溶液に加え、固体炭酸ナトリウムを加えて溶液のｐＨを約９～１０に調整し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）で分離精製し、１－１１を得た。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５２７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；1 Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ3 ） δ ｐｐｍ １０．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ， ７．６８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ， ７．５７ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．０９ －７．１７ （ｍ， ２ Ｈ） ， ６．９６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ６．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ， ６．６９ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ５．４４ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．３７ （ｑ， Ｊ＝７．１１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ３．９６ （ｓ， ２ Ｈ） ， ３．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．０１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ２．８３ －２．９１ （ｍ， ２ Ｈ） ， ２．６８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ， １．３９ （ｔ， Ｊ＝７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ）。
【0214】
ステップ１５：化合物１－１２及び１－１３の合成
化合物１－１１（０．２０ｇ、３７９．５０μｍｏｌ、１当量）、Ｂ－２（０．３５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、５．５５当量）、炭酸カリウム（０．４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．２３当量）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を順に反応フラスコに加え、反応系を８０℃で１０時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）で分離精製し、化合物１－１２と１－１３の混合物を得た。ＬＣＭＳ （保持時間： ３．５０８） ： ｍ／ｚ ＝ ５９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］+； ＬＣＭＳ （保持時間： ３．５６６） ： ｍ／ｚ ＝ ５９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
化合物１－１１（０．２０ｇ、３７９．５０μｍｏｌ、１当量）、Ｂ－２（０．３５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、５．５５当量）、炭酸カリウム（０．４０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３．２３当量）及びアセトニトリル（５ｍＬ）を順に反応フラスコに加え、反応系を８０℃で１０時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）で分離精製し、化合物１－１２と１－１３の混合物を得た。ＬＣＭＳ （保持時間： ３．５０８） ： ｍ／ｚ ＝ ５９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］+； ＬＣＭＳ （保持時間： ３．５６６） ： ｍ／ｚ ＝ ５９７．３ ［Ｍ＋Ｈ］+。
【0215】
ステップ１６：式（Ｉ）の化合物の合成
化合物１－１２及び１－１３の混合物（９０ｍｇ、１５０．７３μｍｏｌ、１当量）、水（０．４ｍＬ）、及びアセトニトリル（２ｍＬ）を反応フラスコに順に加え、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（５０ｍｇ、３５９．２０μｍｏｌ、２．３８当量）を添加し、反応系を２０℃で１０時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離精製して混合物を得、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ ＭｅＯＨ］；ＣＯ2：５５％～５５％、分）により式（Ｉ）の化合物を得た（保持時間：６．８１５分）。
化合物１－１２及び１－１３の混合物（９０ｍｇ、１５０．７３μｍｏｌ、１当量）、水（０．４ｍＬ）、及びアセトニトリル（２ｍＬ）を反応フラスコに順に加え、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（５０ｍｇ、３５９．２０μｍｏｌ、２．３８当量）を添加し、反応系を２０℃で１０時間撹拌した。反応液を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離精製して混合物を得、超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ3Ｈ2Ｏ ＭｅＯＨ］；ＣＯ2：５５％～５５％、分）により式（Ｉ）の化合物を得た（保持時間：６．８１５分）。
【0216】
検出方法（クロマトグラフィーカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０iＡ内径４．６ｍｍ、３μｍ。移動相：Ａ：ＣＯ2 Ｂ：メタノール（０．０５％ジエチルアミン）、等勾配溶出：メタノール（０．０５％ジエチルアミン）４０％、流速：４ｍＬ／分、カラム温度：３５℃、背圧：１５００ｐｓｉ）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ５６９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ；1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ6） δ ｐｐｍ ７．６８ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．５５ （ｔ， Ｊ＝８．１６ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．４０ －７．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ， ７．３０ （ｄｄ， Ｊ＝８．２８， １．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ６．６８ －６．７７ （ｍ， ２ Ｈ） ， ５．３９ （ｓ， ２ Ｈ） ， ４．９７ －５．０８ （ｍ， １ Ｈ） ， ４．５２ －４．６０ （ｍ， １ Ｈ） ， ４．４０ －４．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ， ４．２８ －４．３８ （ｍ， １ Ｈ） ， ３．７４ －３．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ， ３．１８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ， ２．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ２．５８ －２．６６ （ｍ， １ Ｈ） ， ２．３２ －２．３８ （ｍ， １ Ｈ） ；1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｓ， １ Ｈ） ， ７．６２ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．４８ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ７．１６ －７．２４ （ｍ， ２ Ｈ） ， ７．０５ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ６．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ， ６．６８ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ， ５．４２ （ｓ， ２ Ｈ） ， ５．１９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ， ４．３６ －４．４５ （ｍ， １ Ｈ） ， ３．９３ －４．０５ （ｍ， ２ Ｈ） ， ２．８２ －２．９０ （ｍ， ２ Ｈ） ， ２．６８ －２．７６ （ｍ， １ Ｈ） ， ２．６３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ， ２．４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １ Ｈ）。
【0217】
二次元核磁気共鳴ＮＯＥにより、Ｃ8－ＨがＣ10－Ｈに関連しており、生成物の構造が正しいことが確認されている。
【0218】
【化17】
【0219】
実施例２：結晶形の調製
結晶形Ａの調製：
トロメタモール（１．３１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０２当量）及びメタノール（３０ｍＬ）を反応フラスコに順次加え、次いで系を５０℃で撹拌して透明になるまで溶解し、２５℃に冷却して式（Ｉ）の化合物（６ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、系を撹拌して透明になるまで溶解した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル９０ｍＬを加え、２５℃で１６時間撹拌した後、ろ過し、ろ過ケーキをメタノール：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝１：３の混合溶媒１２ｍＬで３回洗浄し、ろ過ケーキを移し、５０℃で１６時間真空乾燥して、式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．５７ －７．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５０ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１６ －７．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６３ －６．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ５ ． ４４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１５ －５．２８ （ｍ， １ Ｈ） ４．５５ －４．８０ （ｍ， ３ Ｈ） ４．４４ （ｄｔ， Ｊ＝９．２９， ６．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８９ －４．０４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６８ （ｓ， ６ Ｈ） ３．２６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．６８ －２．８６ （ｍ， ３ Ｈ） ２．６３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．４３ －２．５５ （ｍ， １ Ｈ）。
結晶形Ａの調製：
トロメタモール（１．３１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０２当量）及びメタノール（３０ｍＬ）を反応フラスコに順次加え、次いで系を５０℃で撹拌して透明になるまで溶解し、２５℃に冷却して式（Ｉ）の化合物（６ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ、１当量）を加え、系を撹拌して透明になるまで溶解した。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル９０ｍＬを加え、２５℃で１６時間撹拌した後、ろ過し、ろ過ケーキをメタノール：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル＝１：３の混合溶媒１２ｍＬで３回洗浄し、ろ過ケーキを移し、５０℃で１６時間真空乾燥して、式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ3ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．５７ －７．６８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５０ （ｔ， Ｊ＝７．９１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１６ －７．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０６ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．６３ －６．７９ （ｍ， ２ Ｈ） ５ ． ４４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１５ －５．２８ （ｍ， １ Ｈ） ４．５５ －４．８０ （ｍ， ３ Ｈ） ４．４４ （ｄｔ， Ｊ＝９．２９， ６．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８９ －４．０４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６８ （ｓ， ６ Ｈ） ３．２６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．６８ －２．８６ （ｍ， ３ Ｈ） ２．６３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．４３ －２．５５ （ｍ， １ Ｈ）。
【0220】
結晶形Ｂの調製：
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量してＨＰＬＣガラスバイアルに加え、次いで０．５ｍＬのＨ2Ｏを加えた。得られた濁った溶液を室温で約４日間磁気撹拌（１０００ｒｐｍ）し、次いで遠心分離して固体を収集し、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｂを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量してＨＰＬＣガラスバイアルに加え、次いで０．５ｍＬのＨ2Ｏを加えた。得られた濁った溶液を室温で約４日間磁気撹拌（１０００ｒｐｍ）し、次いで遠心分離して固体を収集し、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｂを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
【0221】
結晶形Ｃの調製：
約１５ｍｇの式（Ｉ）の化合物と等モル比のＴｒｉｓ（３ｍｇ）を秤量して、ＨＰＬＣガラスバイアルに加え、次いで０．５ｍＬのＥｔＯＨを加えた。得られた濁った溶液を室温で約４日間磁気撹拌（１０００ｒｐｍ）し、次いで遠心分離して固体を収集し、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｃを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
約１５ｍｇの式（Ｉ）の化合物と等モル比のＴｒｉｓ（３ｍｇ）を秤量して、ＨＰＬＣガラスバイアルに加え、次いで０．５ｍＬのＥｔＯＨを加えた。得られた濁った溶液を室温で約４日間磁気撹拌（１０００ｒｐｍ）し、次いで遠心分離して固体を収集し、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｃを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
【0222】
結晶形Ｄの調製：
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量して３ｍＬバイアルに加え、次いで１．０ｍＬのＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（１：１、ｖ／ｖ）を加え、平衡化するために５０℃で約１時間撹拌した。ろ過して上清を取得し、得られた上清を生化学インキュベーターに入れ、５０℃から５℃まで０．１℃／分で冷却し、５℃に保った。析出した固体を収集して、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｄを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量して３ｍＬバイアルに加え、次いで１．０ｍＬのＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ（１：１、ｖ／ｖ）を加え、平衡化するために５０℃で約１時間撹拌した。ろ過して上清を取得し、得られた上清を生化学インキュベーターに入れ、５０℃から５℃まで０．１℃／分で冷却し、５℃に保った。析出した固体を収集して、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｄを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
【0223】
結晶形Ｅの調製：
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量してＨＰＬＣガラスバイアルに加え、次いで０．５ｍＬのＩＰＡを加え、得られた懸濁液を温度サイクル条件（４０℃～５℃、０．１℃／分、２サイクル）下で磁気撹拌（１０００ｒｐｍ）した。次いで、遠心分離して固体を収集し、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅを得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．５９ －７．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５０ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２１ （ｔ， Ｊ＝１０．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０６ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７２ －６．７５ （ｍ， １ Ｈ） ６．６８ （ｄ， Ｊ＝８．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．４４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．２１ （ｑｄ， Ｊ＝７．０３， ３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５５ －４．７３ （ｍ， ３ Ｈ） ４．４ ４ （ｄｔ， Ｊ＝９．０３， ６．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９１ －４．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６８ （ｓ， ６ Ｈ） ３．２６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．７０ －２．８４ （ｍ， ３ Ｈ） ２．６３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．４０ －２．５４ （ｍ， １ Ｈ）。
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量してＨＰＬＣガラスバイアルに加え、次いで０．５ｍＬのＩＰＡを加え、得られた懸濁液を温度サイクル条件（４０℃～５℃、０．１℃／分、２サイクル）下で磁気撹拌（１０００ｒｐｍ）した。次いで、遠心分離して固体を収集し、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅを得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ3ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．５９ －７．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ７．５０ （ｔ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．２１ （ｔ， Ｊ＝１０．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０６ （ｄ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７２ －６．７５ （ｍ， １ Ｈ） ６．６８ （ｄ， Ｊ＝８．２９ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．４４ （ｓ， ２ Ｈ） ５．２１ （ｑｄ， Ｊ＝７．０３， ３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．５５ －４．７３ （ｍ， ３ Ｈ） ４．４ ４ （ｄｔ， Ｊ＝９．０３， ６．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．９１ －４．０１ （ｍ， ２ Ｈ） ３．６８ （ｓ， ６ Ｈ） ３．２６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．７０ －２．８４ （ｍ， ３ Ｈ） ２．６３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．４０ －２．５４ （ｍ， １ Ｈ）。
【0224】
結晶形Ｆの調製：
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬのバイアルに加え、次いで固体を０．２～１．０ｍＬのＭｅＯＨで完全に溶解した（透明になるまで溶解されていないサンプルを０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターで濾過して清澄溶液を得た）。得られた清澄溶液に、固形物が析出するまでＭＴＢＥを撹拌しながら（１０００ｒｐｍ）滴下して、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｆを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量して２０ｍＬのバイアルに加え、次いで固体を０．２～１．０ｍＬのＭｅＯＨで完全に溶解した（透明になるまで溶解されていないサンプルを０．４５μｍのＰＴＦＥフィルターで濾過して清澄溶液を得た）。得られた清澄溶液に、固形物が析出するまでＭＴＢＥを撹拌しながら（１０００ｒｐｍ）滴下して、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｆを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
【0225】
結晶形Ｇの調製：
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量して３ｍＬバイアルに加え、約３ｍＬのＥｔＯＨを別の２０ｍＬバイアルに加え、次いで３ｍＬバイアルを開いて２０ｍＬバイアルに入れた。次に２０ｍＬバイアルを密封し、室温で７日間放置した後、固体を収集して式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｇを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量して３ｍＬバイアルに加え、約３ｍＬのＥｔＯＨを別の２０ｍＬバイアルに加え、次いで３ｍＬバイアルを開いて２０ｍＬバイアルに入れた。次に２０ｍＬバイアルを密封し、室温で７日間放置した後、固体を収集して式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｇを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
【0226】
結晶形Ｈの調製：
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量して３ｍＬバイアルに加え、約３ｍＬのＴＨＦを別の２０ｍＬバイアルに加え、次いで３ｍＬバイアルを開いて２０ｍＬバイアルに入れた。次に２０ｍＬバイアルを密封し、室温で７日間放置した後、固体を収集して式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｈを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量して３ｍＬバイアルに加え、約３ｍＬのＴＨＦを別の２０ｍＬバイアルに加え、次いで３ｍＬバイアルを開いて２０ｍＬバイアルに入れた。次に２０ｍＬバイアルを密封し、室温で７日間放置した後、固体を収集して式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｈを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
【0227】
結晶形Ｉの調製：
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量してＨＰＬＣガラスバイアルに加え、次いで０．５ｍＬのＨ2Ｏを加え、得られた懸濁液を温度サイクル条件（４０℃～５℃、０．１℃／分、２サイクル）下で磁気撹拌（１０００ｒｐｍ）した。次いで、遠心分離して固体を収集し、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｉを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
約１５ｍｇの式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａを秤量してＨＰＬＣガラスバイアルに加え、次いで０．５ｍＬのＨ2Ｏを加え、得られた懸濁液を温度サイクル条件（４０℃～５℃、０．１℃／分、２サイクル）下で磁気撹拌（１０００ｒｐｍ）した。次いで、遠心分離して固体を収集し、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｉを得た。サンプルを開いて室温で一晩乾燥させた後、結晶形Ｅに変化させた。
【0228】
結晶形Ｊの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して０．８ｍＬのブタノンに溶解し、次いで０．９ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸－ＭＥＫ溶液を５０℃で加えた。固体をまず５０℃で透明になるまで溶解し、析出させ、次いで５０℃で１時間撹拌し、その後１８℃までゆっくり冷却した（約０．５Ｋ／分）。１８℃で約１８時間撹拌した後、濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｊを得た。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して０．８ｍＬのブタノンに溶解し、次いで０．９ｍＬの０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸－ＭＥＫ溶液を５０℃で加えた。固体をまず５０℃で透明になるまで溶解し、析出させ、次いで５０℃で１時間撹拌し、その後１８℃までゆっくり冷却した（約０．５Ｋ／分）。１８℃で約１８時間撹拌した後、濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｊを得た。
【0229】
結晶形Ｋの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量してブタノン０．４ｍＬに溶解し、５０℃で０．１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸のメタノール溶液０．９ｍＬを加え、５０℃で透明になるまで溶解し、析出することなく、１８℃まで冷却した。３．０ｍＬのｎ－ヘプタンを加えて相分離した。１８℃で約１８時間撹拌した後、固体を析出させ、濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＩＶ）の化合物の結晶形Ｋを得た。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量してブタノン０．４ｍＬに溶解し、５０℃で０．１ｍｏｌ／Ｌシュウ酸のメタノール溶液０．９ｍＬを加え、５０℃で透明になるまで溶解し、析出することなく、１８℃まで冷却した。３．０ｍＬのｎ－ヘプタンを加えて相分離した。１８℃で約１８時間撹拌した後、固体を析出させ、濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＩＶ）の化合物の結晶形Ｋを得た。
【0230】
結晶形Ｌの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、次いで８．４３ｍｇの固体シュウ酸を５０℃で加えた。白色固体が５０℃で析出し、その後５０℃で１時間撹拌して油状物を形成した。１８℃までゆっくり冷却し、１８℃で約１８時間撹拌して固体に変化させ、次いで濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＩＶ）の化合物の結晶形Ｌを得た。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、次いで８．４３ｍｇの固体シュウ酸を５０℃で加えた。白色固体が５０℃で析出し、その後５０℃で１時間撹拌して油状物を形成した。１８℃までゆっくり冷却し、１８℃で約１８時間撹拌して固体に変化させ、次いで濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＩＶ）の化合物の結晶形Ｌを得た。
【0231】
結晶形Ｍの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．２ｍＬのブタノンに溶解し、次いで１０．１８ｍｇのマレイン酸を１８℃で加えて白色固体を析出させ、約１８時間撹拌し続けた。濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（Ｖ）の化合物の結晶形Ｍを得た。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して１．２ｍＬのブタノンに溶解し、次いで１０．１８ｍｇのマレイン酸を１８℃で加えて白色固体を析出させ、約１８時間撹拌し続けた。濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（Ｖ）の化合物の結晶形Ｍを得た。
【0232】
結晶形Ｎの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、ブタノン０．４ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液）０．９ｍＬを１８℃で加え、約１８時間撹拌し続けた。析出することなく、１．０ｍＬのｎ－ヘプタンを加えた後、固体を析出させ、濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥させて、式（ＶＩ）の化合物の結晶形Ｎを得た。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、ブタノン０．４ｍＬに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液）０．９ｍＬを１８℃で加え、約１８時間撹拌し続けた。析出することなく、１．０ｍＬのｎ－ヘプタンを加えた後、固体を析出させ、濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥させて、式（ＶＩ）の化合物の結晶形Ｎを得た。
【0233】
結晶形Ｏの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、ブタノン０．８ｍＬに溶解し、１８℃でＬ－アルギニン溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液）０．９ｍＬを加え、まず透明になるまで溶解し、その後すぐに白色固体が析出し、約１８時間撹拌し続けた。濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｏを得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．６０ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５７ （ｓ， １ Ｈ） ７．４８ （ｔ， Ｊ＝８．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１５ －７．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０４ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．４２ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１３ －５．２４ （ｍ， １ Ｈ） ４．５１ －４．７１ （ｍ， ３ Ｈ） ４．４１ （ｄｔ， Ｊ＝９．１５， ５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８７ －４．０６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．８２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８２， １．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７３ －３．８０ （ｍ， １ Ｈ） ３．６０ －３．７１ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．１５ （ｄ， Ｊ＝６．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７６ －２．８４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６６ －２．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．４０ －２．５２ （ｍ， １ Ｈ）。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、ブタノン０．８ｍＬに溶解し、１８℃でＬ－アルギニン溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液）０．９ｍＬを加え、まず透明になるまで溶解し、その後すぐに白色固体が析出し、約１８時間撹拌し続けた。濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｏを得た。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．６０ （ｔ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５７ （ｓ， １ Ｈ） ７．４８ （ｔ， Ｊ＝８．１１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１５ －７．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０４ （ｄ， Ｊ＝７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ） ６．６６ （ｄ， Ｊ＝８．３３ Ｈｚ， １ Ｈ） ５．４２ （ｓ， ２ Ｈ） ５．１３ －５．２４ （ｍ， １ Ｈ） ４．５１ －４．７１ （ｍ， ３ Ｈ） ４．４１ （ｄｔ， Ｊ＝９．１５， ５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．８７ －４．０６ （ｍ， ３ Ｈ） ３．８２ （ｄｄ， Ｊ＝４．８２， １．７５ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．７３ －３．８０ （ｍ， １ Ｈ） ３．６０ －３．７１ （ｍ， ３ Ｈ） ３．２４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．１５ （ｄ， Ｊ＝６．１４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７６ －２．８４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６６ －２．７５ （ｍ， ４ Ｈ） ２．６１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ２．４０ －２．５２ （ｍ， １ Ｈ）。
【0234】
結晶形Ｐの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、アセトニトリル１．４ｍＬに溶解し、１８℃でＬ－アルギニン溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液）０．９ｍＬを加え、まず透明になるまで溶解し、その後すぐに白色固体が析出し、約１８時間撹拌し続けた。濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｐを得た。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、アセトニトリル１．４ｍＬに溶解し、１８℃でＬ－アルギニン溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液）０．９ｍＬを加え、まず透明になるまで溶解し、その後すぐに白色固体が析出し、約１８時間撹拌し続けた。濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｐを得た。
【0235】
結晶形Ｑの調製：
式（Ｉ）の化合物約５０ｍｇを秤量し、アセトニトリル１．０ｍＬに溶解し、１８℃でメグルミン溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液）０．９ｍＬを加え、まず透明になるまで溶解し、２．０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加した。約１０分間撹拌した後、固体が析出し、その後約１８時間撹拌を続けた。濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑを得た。
式（Ｉ）の化合物約５０ｍｇを秤量し、アセトニトリル１．０ｍＬに溶解し、１８℃でメグルミン溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌメタノール溶液）０．９ｍＬを加え、まず透明になるまで溶解し、２．０ｍＬのメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルを添加した。約１０分間撹拌した後、固体が析出し、その後約１８時間撹拌を続けた。濾過して固体を得、５０℃で３～４時間乾燥して、式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑを得た。
【0236】
結晶形Ｒの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、テトラヒドロフラン０．６ｍＬに溶解し、その溶液にアセトニトリル０．８ｍＬを１７℃でゆっくり加えた後、固体が析出し、濾過して式（Ｉ）の化合物のＲ形結晶を得た。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、テトラヒドロフラン０．６ｍＬに溶解し、その溶液にアセトニトリル０．８ｍＬを１７℃でゆっくり加えた後、固体が析出し、濾過して式（Ｉ）の化合物のＲ形結晶を得た。
【0237】
結晶形Ｓの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して、５０℃で０．２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、５０℃で一定時間撹拌した後、一定の冷却速度で２０℃まで冷却した。固体が析出し、濾過して式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｓを得た。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量して、５０℃で０．２ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、５０℃で一定時間撹拌した後、一定の冷却速度で２０℃まで冷却した。固体が析出し、濾過して式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｓを得た。
【0238】
結晶形Ｔの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、メタノール０．８ｍＬを加え、系を２０℃で懸濁撹拌状態に保つ、一定時間後に固体を濾過して式（Ｉ－１）の化合物の結晶形Ｔを得た。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、メタノール０．８ｍＬを加え、系を２０℃で懸濁撹拌状態に保つ、一定時間後に固体を濾過して式（Ｉ－１）の化合物の結晶形Ｔを得た。
【0239】
結晶形Ｕの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、酢酸エチル０．８ｍＬを加え、系を２０℃で懸濁撹拌状態に保つ、一定時間後に固体を濾過して式（Ｉ－１）の化合物の結晶形Ｕを得た。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、酢酸エチル０．８ｍＬを加え、系を２０℃で懸濁撹拌状態に保つ、一定時間後に固体を濾過して式（Ｉ－１）の化合物の結晶形Ｕを得た。
【0240】
結晶形Ｖの調製：
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、アセトニトリル０．６ｍＬを加え、系を５０℃で懸濁撹拌状態に保つ、一定時間後に固体を濾過して式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｖを得た。
約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を秤量し、アセトニトリル０．６ｍＬを加え、系を５０℃で懸濁撹拌状態に保つ、一定時間後に固体を濾過して式（Ｉ）の化合物の結晶形Ｖを得た。
【0241】
実施例３：結晶形の吸湿性に関する研究
ＳＭＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的蒸気吸着機器を使用して、式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａ、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅ、及び式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑをそれぞれ１０ｍｇ採取し、ＤＶＳサンプルディスクに入れてテストした。具体的な結果は、図２７～２９のＤＶＳスペクトルとして示されている。
ＳＭＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的蒸気吸着機器を使用して、式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａ、式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅ、及び式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑをそれぞれ１０ｍｇ採取し、ＤＶＳサンプルディスクに入れてテストした。具体的な結果は、図２７～２９のＤＶＳスペクトルとして示されている。
【0242】
上記から分かるように、２５℃、８０％ＲＨにおける式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａの吸湿による重量増加は２．２０％であり、結晶形Ａは吸湿性である。吸着及び脱着の前後で結晶形が変化する。２５℃、８０％ＲＨにおける式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅの吸湿による重量増加は２．２０％であり、結晶形Ｅは吸湿性である。吸着及び脱着の前後で結晶形が変化する。２５℃、８０％ＲＨにおける式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑの吸湿による重量増加は１．０８％であり、結晶形Ｑはわずかに吸湿性である。結晶形は吸着と脱着の前後で変化しない。
【0243】
実施例４：式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅの固体安定性に関する研究
５００ｍｇの式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅを秤量してガラス製サンプルフラスコの底に置き、次いで薄層に広げた。結晶形Ｅは加速条件（４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨ）下に置き、サンプルは完全に露出した。ＸＲＰＤ検出のために、５日目、１５日目、１ヶ月目及び２ヶ月目に結晶形Ｅからサンプルを採取し、検出結果を０日目の最初の試験結果と比較した。実験結果を以下の表２３に示す。
５００ｍｇの式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅを秤量してガラス製サンプルフラスコの底に置き、次いで薄層に広げた。結晶形Ｅは加速条件（４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨ）下に置き、サンプルは完全に露出した。ＸＲＰＤ検出のために、５日目、１５日目、１ヶ月目及び２ヶ月目に結晶形Ｅからサンプルを採取し、検出結果を０日目の最初の試験結果と比較した。実験結果を以下の表２３に示す。
【0244】
【表29】
【0245】
結論：式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅは良好な安定性を有する。
実施例５：式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑの固体安定性に関する研究
５００ｍｇの式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑを秤量してガラスサンプルフラスコの底に置き、次いで薄層に広げた。結晶形は加速条件（４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨ）下に置き、サンプルは完全に露出した。ＸＲＰＤ検出のために、５日目、１５日目、及び１ヶ月目に結晶形からサンプルを採取し、検出結果を０日目の最初の試験結果と比較した。実験結果を以下の表２４に示す。
実施例５：式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑの固体安定性に関する研究
５００ｍｇの式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑを秤量してガラスサンプルフラスコの底に置き、次いで薄層に広げた。結晶形は加速条件（４０℃／７５％ＲＨ及び６０℃／７５％ＲＨ）下に置き、サンプルは完全に露出した。ＸＲＰＤ検出のために、５日目、１５日目、及び１ヶ月目に結晶形からサンプルを採取し、検出結果を０日目の最初の試験結果と比較した。実験結果を以下の表２４に示す。
【0246】
【表30】
【0247】
結論：式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑは良好な安定性を有する。
実験例１：インビトロでの細胞生存率の検出
１．材料
１）細胞株
細胞は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ社によって構築された。詳細は次の表に示す。
実験例１：インビトロでの細胞生存率の検出
１．材料
１）細胞株
細胞は、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ社によって構築された。詳細は次の表に示す。
【0248】
【表31】
【0249】
【表32】
ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、ホワイト、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（カタログ番号６００７２９０）；Ｅｃｈｏ、Ｌａｂｃｙｔｅの３８４ウェルプレート（カタログ番号Ｐ－０５５２５）；ＥｎＶｉｓｉｏｎ，ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；Ｖｉ－セルカウンター、Ｂｅｃｋｍａｎ（カタログ番号Ｖｉ－ＣＥＬＬ（商標）ＸＲ細胞生存率アナライザー）
４）化合物情報
【0250】
化合物は、ＤＭＳＯを使用して３０μＭの使用濃度に調製された。この試験では、各サンプルの使用量は５μＬである。
２．方法
１）実験材料
実験用緩衝液
２．方法
１）実験材料
実験用緩衝液
【0251】
【表33】
【0252】
検出試薬の調製
ｃＡＭＰ検出試薬の調製：２５０μＬのｃＡＭＰ－Ｄ２及び２５０μＬの抗ｃＡＭＰクリプテート試薬を４ｍＬの溶解緩衝液に添加し、穏やかによく混合した。
２）実験方法
ａ）化合物プレートの調製：
試験対象の化合物を１０点で３倍希釈し、初期濃度は３０μＭであり、希釈はＢｒａｖｏによって完了した。
ｃＡＭＰ検出試薬の調製：２５０μＬのｃＡＭＰ－Ｄ２及び２５０μＬの抗ｃＡＭＰクリプテート試薬を４ｍＬの溶解緩衝液に添加し、穏やかによく混合した。
２）実験方法
ａ）化合物プレートの調製：
試験対象の化合物を１０点で３倍希釈し、初期濃度は３０μＭであり、希釈はＢｒａｖｏによって完了した。
【0253】
参照化合物エクセナチドを１０点で３倍希釈し、初期濃度は５００ｎＭであり、希釈はＢｒａｖｏによって完了した。
ｂ）化合物の移動：
１）１００ｎＬの化合物をＥｃｈｏによりＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートに移した。
２）ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートを１０００ｒｐｍで５秒間遠心分離した。
ｃ）細胞懸濁液の調製
１）ＧＬＰ－１細胞凍結保存チューブを３７℃の温水中で急速解凍した。
２）細胞懸濁液を１５ｍＬ移送遠心管に移し、１０ｍＬのＨＢＳＳで穏やかにすすいだ。
３）遠沈管を室温、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
４）上清を捨てた。
５）底部の細胞を穏やかに分散させ、１０ｍＬのＨＢＳＳで洗浄し、次いで遠心分離して細胞沈殿物を得、細胞を実験用緩衝液で再懸濁した。
６）細胞密度と生存率をＶｉ－ｃｅｌｌカウンターで測定した。
７）ＧＬＰ－１細胞を実験用緩衝液で２．０×１０5／ｍＬの濃度まで希釈した。
８）１００ｎＬの希釈細胞懸濁液をＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートに移した。
９）細胞を室温で３０分間インキュベートした。
ｄ）検出試薬の添加：
１）８００ｎＭ勾配希釈したｃＡＭＰ標準液１０μＬをＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートの空のウェルに添加した。
２）１０μＬのｃＡＭＰ検出試薬を添加した。
３）ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートをＴｏｐＳｅａｌ－Ａフィルムで覆い、室温で６０分間インキュベートした。
ｂ）化合物の移動：
１）１００ｎＬの化合物をＥｃｈｏによりＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートに移した。
２）ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートを１０００ｒｐｍで５秒間遠心分離した。
ｃ）細胞懸濁液の調製
１）ＧＬＰ－１細胞凍結保存チューブを３７℃の温水中で急速解凍した。
２）細胞懸濁液を１５ｍＬ移送遠心管に移し、１０ｍＬのＨＢＳＳで穏やかにすすいだ。
３）遠沈管を室温、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
４）上清を捨てた。
５）底部の細胞を穏やかに分散させ、１０ｍＬのＨＢＳＳで洗浄し、次いで遠心分離して細胞沈殿物を得、細胞を実験用緩衝液で再懸濁した。
６）細胞密度と生存率をＶｉ－ｃｅｌｌカウンターで測定した。
７）ＧＬＰ－１細胞を実験用緩衝液で２．０×１０5／ｍＬの濃度まで希釈した。
８）１００ｎＬの希釈細胞懸濁液をＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートに移した。
９）細胞を室温で３０分間インキュベートした。
ｄ）検出試薬の添加：
１）８００ｎＭ勾配希釈したｃＡＭＰ標準液１０μＬをＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートの空のウェルに添加した。
２）１０μＬのｃＡＭＰ検出試薬を添加した。
３）ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４プレートをＴｏｐＳｅａｌ－Ａフィルムで覆い、室温で６０分間インキュベートした。
【0254】
ＴｏｐＳｅａｌ－Ａを取り外して、ＥｎＶｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーでプレートを読み取った。
実験結果を以下の表２５に示す。
実験結果を以下の表２５に示す。
【0255】
【表34】
【0256】
結論：本発明の化合物はＧＬＰ－１受容体を作動するより優れた能力を示す。
【0257】
実験例２：ラットにおけるＤＭＰＫに関する研究
実験の目的：
オスＳＤラットを試験動物として使用した。単回投与後、化合物の血漿中濃度を測定し、薬物動態挙動を評価した。
実験の目的：
オスＳＤラットを試験動物として使用した。単回投与後、化合物の血漿中濃度を測定し、薬物動態挙動を評価した。
【0258】
実験操作：
２匹の健康な成年オスＳＤラットを経口投与群として選択した。経口投与群では、ビヒクルは２０％ＰＥＧ４００／１０％ソルトール／７０％水であった。試験する化合物をビヒクルと混合した後、ボルテックス及び超音波によって０．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。ラットに５ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、一定期間ラットの全血を採取して血漿を調製した。薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって分析し、薬物動態パラメータをＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ＵＳＡ）によって計算した。実験結果を以下の表２６に示す。
２匹の健康な成年オスＳＤラットを経口投与群として選択した。経口投与群では、ビヒクルは２０％ＰＥＧ４００／１０％ソルトール／７０％水であった。試験する化合物をビヒクルと混合した後、ボルテックス及び超音波によって０．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を調製した。ラットに５ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、一定期間ラットの全血を採取して血漿を調製した。薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって分析し、薬物動態パラメータをＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ＵＳＡ）によって計算した。実験結果を以下の表２６に示す。
【0259】
【表35】
【0260】
結論：本発明の化合物の結晶形は、経口暴露が高く、経口バイオアベイラビリティが優れており、経口薬として良好な薬物動態特性を示す。
【0261】
実験例３：カニクイザルにおけるＤＭＰＫに関する研究
実験の目的：
オスのカニクイザルを試験動物として使用した。単回投与後、化合物の血漿中濃度を測定し、薬物動態挙動を評価した。
実験の目的：
オスのカニクイザルを試験動物として使用した。単回投与後、化合物の血漿中濃度を測定し、薬物動態挙動を評価した。
【0262】
実験操作：
２匹健康なオスのカニクイザルを群として選択した。経口投与群では、ビヒクルは２０％ＨＰ－β－ＣＤ水溶液であった。試験する化合物をビヒクルと混合した後、ボルテックス及び超音波によって４ｍｇ／ｍＬのほぼ透明な溶液を調製した。２０ｍｇ／ｋｇを経口投与後、一定期間カニクイザルの全血を採取して血漿を調製した。薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって分析し、薬物動態パラメータをＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ＵＳＡ）によって計算した。実験結果を以下の表２７に示す。
２匹健康なオスのカニクイザルを群として選択した。経口投与群では、ビヒクルは２０％ＨＰ－β－ＣＤ水溶液であった。試験する化合物をビヒクルと混合した後、ボルテックス及び超音波によって４ｍｇ／ｍＬのほぼ透明な溶液を調製した。２０ｍｇ／ｋｇを経口投与後、一定期間カニクイザルの全血を採取して血漿を調製した。薬物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって分析し、薬物動態パラメータをＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，ＵＳＡ）によって計算した。実験結果を以下の表２７に示す。
【0263】
【表36】
【0264】
結論：本発明の化合物の結晶形は経口曝露が高く、経口バイオアベイラビリティが優れており、結晶形のインビボ曝露は遊離状態よりも大幅に高く、経口薬として良好な薬物動態特性を示す。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【手続補正書】
【提出日】2024-10-02
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｏ）または式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩であって、【化1】
前記薬学的に許容される塩は、トロメタモール塩、リン酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、Ｌ－酒石酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸Ｎ、ナトリウム塩、カリウム塩、Ｌ－アルギニン塩、ヒドロキシコリン塩、及びメグルミン塩からなる群から選択され、好ましくはトロメタモール塩、リン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、Ｎ，Ｌ－アルギニン塩、メグルミン塩であり、より好ましくはトロメタモール塩、メグルミン塩であり、
好ましくは、前記化合物と酸または塩基分子との化学モル比が１：２～２：１であり、好ましくは１：２～１：１または１：１～２：１、好ましくは１：２、１：１、または２：１である、化合物及びそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項2】
前記式（Ｉ）の化合物が酸または塩基と塩を形成するステップを含み、
好ましくは、前記塩形成反応に用いる溶媒が、ブタノン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、イソプロパノール、アセトニトリル、及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルから選択される少なくとも１つである、請求項１に記載の薬学的に許容される塩を調整する方法。
【請求項3】
請求項１に記載の薬学的に許容される塩及び任意に薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項4】
代謝性疾患の予防及び／または治療に使用するための請求項１に記載の薬学的に許容される塩であって、好ましくは前記代謝性疾患が糖尿病、肥満、または非アルコール性脂肪肝疾患である、塩。
【請求項5】
式（ＩＩ）の化合物であって、
【化2】
好ましくは、ｎが０～８から選択され、好ましくは０～５から選択され、好ましくは０～３から選択され、好ましくはｎが０、１／２、２／３、１、２、２．７、及び３から選択され、
更に好ましくは、前記式（ＩＩ）の化合物が以下の構造を有する、
【化3】
【請求項6】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．１４２６±０．２０００°、１４．４８０４±０．２０００°、及び２１．４９２１±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａであって、
好ましくは、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．１４２６±０．２０００°、１４．４８０４±０．２０００°、１７．７６４２±０．２０００°、１９．６２３５±０．２０００°、及び２１．４９２１±０．２０００°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１１．１４２６±０．２０００°、１４．４８０４±０．２０００°、１７．７６４２±０．２０００°、１９．６２３５±０．２０００°、及び２１．４９２１±０．２０００°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＡのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．６７５９°、１０．２５７２°、１１．１４２６°、１４．４８０４°、１６．２７０１°、１７．０９２１°、１７．７６４２°、１９．６２３５°、２０．４３５９°、２０．９３１０°、２１．４９２１°、２２．８８７４°、２５．１９７１°、２６．５９９５°、２７．９９５５°、２８．６８３６°、２９．４２１２°、及び３０．９８９６°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＡのＸＲＰＤパターンが図１に基本的に示され、
更に好ましくは、前記結晶形Ａの示差走査熱量測定曲線が、それぞれ７６．０±３．０℃及び１３０．３±３．０℃に吸熱ピークのピーク値を有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＡのＤＳＣサーモグラムが図２に基本的に示され、または、
前記結晶形Ａの熱重量分析曲線が１５０．０±３．０℃で２．４３％の重量損失を有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＡのＴＧＡスペクトルが図３に基本的に示されることを特徴とする、請求項５に記載の式（ＩＩ－１）の化合物の結晶形Ａ。
【請求項7】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１８．８２１６±０．２０００°、２０．０５６８±０．２０００°、及び２５．１９３６±０．２０００°に特徴的回折ピークを有する式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅであって、
好ましくは、前記結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１０．８４１５±０．２０００°、１３．３９６３±０．２０００°、１８．８２１６±０．２０００°、２０．０５６８±０．２０００°、及び２５．１９３６±０．２０００°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１０．３７４２±０．２０００°、１０．８４１５±０．２０００°、１３．３９６３±０．２０００°、１６．１２５９±０．２０００°、１８．８２１６±０．２０００°、２０．０５６８±０．２０００°、２０．７９５８±０．２０００°、及び２５．１９３６±０．２０００°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＥのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．３７５９°、１０．３７４２°、１０．８４１５°、１１．５００８°、１３．３９６３°、１５．７４１８°、１６．１２５９°、１６．６３９２°、１７．２８８１°、１８．８２１６°、１９．２５７７°、２０．０５６８°、２０．７９５８°、２１．４８５０°、２２．１６３９°、２３．０７７７°、２４．１４６７°、２４．６８２８°、２５．１９３６°、２５．５９６０°、２６．２３９２°、２６．７３６５°、２７．１１４６°、２７．８１７６°、２８．５６７９°、２９．６４４３°、３０．８７５３°、３３．０１２３°、３３．８１７３°、及び３６．５７５４°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＥのＸＲＰＤパターンが図７に実質的に示され、
更に好ましくは、前記結晶形Ｅの示差走査熱量測定曲線が、それぞれ９１．０±３．０℃及び１４９．９±３．０℃に吸熱ピークのピーク値を有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＥのＤＳＣサーモグラムが図８に基本的に示され、
更に好ましくは、前記結晶形Ｅの熱重量分析曲線が１５０．０±３．０℃で６．３７％の重量損失を有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＥのＴＧＡスペクトルが図９に基本的に示されることを特徴とする、請求項５に記載の式（ＩＩ）の化合物の結晶形Ｅ。
【請求項8】
式（ＩＶ）の化合物。【化4】
【請求項9】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１６．８６０±０．２００°、１８．１８９±０．２００°、及び２０．７０９±０．２００°に特徴的回折ピークを有する式（ＩＶ－Ｉ）の化合物の結晶形Ｋであって、
好ましくは、前記結晶形ＫのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．９７２±０．２００°、１６．８６０±０．２００°、１８．１８９±０．２００°、２０．７０９±０．２００°、及び２３．９５０±０．２００°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＫのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．５８１±０．２００°、９．９７２±０．２００°、１０．３９２±０．２００°、１６．８６０±０．２００°、１８．１８９±０．２００°、２０．７０９±０．２００°、２３．９５０±０．２００°、及び２６．８４１±０．２００°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＫのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．５８１°、６．４３９°、９．９７２°、１０．２３２°、１０．３９２°、１３．３２８°、１４．０５３°、１４．６９６°、１６．８６０°、１８．１８９°、２０．７０９°、２２．７６６°、２３．９５０°、２５．７８５°、及び２６．８４１°に特徴的回折ピークを有し、
前記結晶形ＫのＸＲＰＤパターンが図１５に基本的に示されることを特徴とする、式（ＩＶ－Ｉ）の化合物の結晶形Ｋ。
【化5】
【請求項10】
式（ＶＩＩ）の化合物。【化6】
【請求項11】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．４８５±０．２００°、１１．２７３±０．２００°、及び１７．５３６±０．２００°に特徴的回折ピークを有する式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｏであって、
好ましくは、前記結晶形ＯのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．４８５±０．２００°、１１．２７３±０．２００°、１２．４９５±０．２００°、１７．５３６±０．２００°、及び１８．８７４±０．２００°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＯのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．４８５±０．２００°、１１．２７３±０．２００°、１２．４９５±０．２００°、１７．５３６±０．２００°、及び１８．８７４±０．２００°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＯのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：４．８５９°、７．４８７°、９．４８５°、１０．０００°、１１．２７３°、１２．４９５°、１２．８４２°、１４．６４９°、１５．００５°、１６．７６６°、１７．５３６°、１８．８７４°、１９．５６８°、２０．０８２°、２０．２９１°、２１．１８９°、２２．６７９°、２３．５０８°、２５．１４０°、２５．７８８°、２８．０８１°、２９．０６７°、２９．７３９°、３１．６３９°、及び３５．５８１°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＯのＸＲＰＤパターンが図１９に基本的に示されることを特徴とする、請求項１０に記載の式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｏ。
【請求項12】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：１２．４８１±０．２００°、１４．９６５±０．２００°、及び１７．４８０±０．２００°に特徴的回折ピークを有する式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｐであって、
好ましくは、前記結晶形ＰのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：９．９９８±０．２００°、１２．４８１±０．２００°、１４．９６５±０．２００°、１７．４８０±０．２００°、及び１９．９６９±０．２００°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＰのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：５．００７°、７．５１２°、９．６０４°、９．９９８°、１２．４８１°、１４．９６５°、１７．４８０°、１８．９０８°、１９．９６９°、２０．９３３°、２５．６２９°、２７．５８７°、及び３５．３７５°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＰのＸＲＰＤパターンが図２０に基本的に示されることを特徴とする、請求項１０に記載の式（ＶＩＩ）の化合物の結晶形Ｐ。
【請求項13】
式（ＶＩＩＩ）の化合物。【化7】
【請求項14】
Ｘ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３±０．２００°、９．１３０±０．２００°、及び１２．１２３±０．２００°に特徴的回折ピークを有する式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑであって、
好ましくは、前記結晶形ＱのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３±０．２００°、９．１３０±０．２００°、１２．１２３±０．２００°、２０．０９５±０．２００°、及び２２．９４２±０．２００°に特徴的回折ピークを有し、
好ましくは、前記結晶形ＱのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３±０．２００°、９．１３０±０．２００°、１２．１２３±０．２００°、１５．０７１±０．２００°、１８．１５１±０．２００°、２０．０９５±０．２００°、２２．０４５±０．２００°、及び２２．９４２±０．２００°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＱのＸ線粉末回折パターンが、以下の２θ角：６．１２３°、７．６７７°、９．１３０°、１０．０１３°、１１．５９８°、１２．１２３°、１４．７７０°、１５．０７１°、１５．９８６°、１６．４９３°、１６．６９２°、１７．３６５°、１８．１５１°、１８．９１５°、２０．０９５°、２０．５６９°、２１．１４７°、２２．０４５°、２２．９４２°、２４．１０６°、２４．６１７°、２６．１０８°、２７．０１４°、２７．８２２°、２８．４３３°、２９．４６４°、３０．２５６°、３０．８６３°、３１．８２０°、３３．４４６°、３４．８２２°、３６．３８９°、３７．６４６°、及び３７．８０３°に特徴的回折ピークを有し、
更に好ましくは、前記結晶形ＱのＸＲＰＤパターンが図２１に基本的に示されることを特徴とする、請求項１３に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物の結晶形Ｑ。
【請求項15】
代謝性疾患を治療する薬剤に使用するための、請求項５、８、１０もしくは１３のいずれか一項に記載の化合物、または請求項６に記載の結晶形Ａ、または請求項７に記載の結晶形Ｅ、または請求項９に記載の結晶形Ｋ、または請求項１１に記載の結晶形Ｏ、または請求項１２に記載の結晶形Ｐ、または請求項１４に記載の結晶形Ｑ。
【国際調査報告】