特表 2024-543318 ニラパリブ粒子およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-21

(54)【発明の名称】ニラパリブ粒子およびその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/454 20060101AFI20241114BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241114BHJP

【ＦＩ】

A61K31/454

A61K9/10

A61K47/26

A61K47/38

A61K47/32

A61K9/12

A61K9/14

A61K45/00

A61P35/00

A61P43/00 121

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024524405

(86)(22)【出願日】2022-11-08

(85)【翻訳文提出日】2024-05-17

(86)【国際出願番号】 US2022079440

(87)【国際公開番号】W WO2023086779

(87)【国際公開日】2023-05-19

(31)【優先権主張番号】63/277,780

(32)【優先日】2021-11-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】519401413

【氏名又は名称】クリチテック，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】シッテナウアー，ジェイコブ

(72)【発明者】

【氏名】アバルカ，アランザ，バレーダ

(72)【発明者】

【氏名】クラーク，シェルビー

(72)【発明者】

【氏名】ファージング，ジョセフ

(72)【発明者】

【氏名】ウィリアムズ，マーク

(72)【発明者】

【氏名】ディゼレガ，ギア，エス

(72)【発明者】

【氏名】バルテザー，マイケル

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076AA24

4C076AA29

4C076BB11

4C076BB27

4C076CC27

4C076FF16

4C076FF43

4C076FF68

4C076GG02

4C084AA19

4C084MA02

4C084MA13

4C084MA23

4C084MA43

4C084MA56

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC37

4C086GA07

4C086MA05

4C086MA13

4C086MA23

4C086MA43

4C086MA56

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA11

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

少なくとも９５重量％のニラパリブを有し、比表面積（ＳＳＡ）が少なくとも５ｍ２／ｇの粒子の組成物、それらの使用のための方法、およびそれらの生成のための方法が提供される。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも９５重量％のニラパリブ、またはその薬学的に許容される塩を含む粒子を含む組成物であって、前記粒子が、少なくとも５ｍ^２／ｇ、６ｍ^２／ｇ、７ｍ^２／ｇ、８ｍ^２／ｇ、９ｍ^２／ｇ、１０ｍ^２／ｇ、１１ｍ^２／ｇ、１２ｍ^２／ｇ、１３ｍ^２／ｇ、１４ｍ^２／ｇ、１５ｍ^２／ｇ、１６ｍ^２／ｇ、１７ｍ^２／ｇ、１８ｍ^２／ｇ、１９ｍ^２／ｇ、２０ｍ^２／ｇ、２１ｍ^２／ｇ、２２ｍ^２／ｇ、２３ｍ^２／ｇ、または２４ｍ^２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、組成物。

【請求項2】

前記粒子が、少なくとも１０ｍ^２／ｇのＳＳＡを有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記粒子が、少なくとも１５ｍ^２／ｇのＳＳＡを有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記粒子が、５ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約６ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約７ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約８ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約９ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１０ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１１ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１２ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１３ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１４ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１５ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１６ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１７ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１８ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１９ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約２０ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約２１ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約２２ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約２３ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約２４ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、５ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約６ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約７ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約８ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約９ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１０ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１１ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１２ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１３ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１４ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１５ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１６ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１７ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１８ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１９ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約２０ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約２１ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約２２ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約２３ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約２４ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、５ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約６ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約７ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約８ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約９ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１０ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１１ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１２ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１３ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１４ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１５ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１６ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１７ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１８ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１９ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約２０ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約２１ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約２２ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約２３ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約２４ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、５ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約６ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約７ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約８ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約９ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１０ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１１ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１２ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１３ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１４ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１５ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１６ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１７ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１８ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１９ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約２０ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約２１ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約２２ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約２３ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約２４ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、５ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約６ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約７ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約８ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約９ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１０ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１１ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１２ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１３ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１４ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１５ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１６ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１７ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１８ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１９ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約２０ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約２１ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約２２ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約２３ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、または約２４ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇのＳＳＡを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記粒子が、直径で約１．０ミクロン～約１０．０ミクロン、または直径で約１ミクロン～約６ミクロン、または直径で約２ミクロン～約６ミクロンの体積分布（Ｄｖ５０）による平均粒度を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記粒子が、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．５００ｇ／ｃｍ^３の平均かさ密度（タップ密度ではない）を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記粒子が、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．１００ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．１００ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３、または約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．１００ｇ／ｃｍ^３の平均かさ密度（タップ密度ではない）を有する、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記粒子が、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．６００ｇ／ｃｍ^３の平均タップ密度を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記粒子が、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．５７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．５５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．５２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．５００ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．５７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．５５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．５２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．５００ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．５７５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．５５０ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．５２５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．５００ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３および約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、または約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３の平均タップ密度を有する、請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

前記粒子が、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％のニラパリブ、またはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

前記粒子が、コーティングされておらず、ポリマーと、タンパク質と、ポリエトキシル化ひまし油と、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドならびにポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルで構成されるポリエチレングリコールグリセリド類とを含まない、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記組成物が、薬学的に許容される液体担体をさらに含む懸濁液を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

ポリソルベート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される１つまたは複数の成分をさらに含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項14】

前記懸濁液が、エアロゾル化され、前記懸濁液のエアロゾル液滴の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が、直径約０．５μｍ～約６μｍなどの使用のための任意の適切な直径であり得る、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項15】

（ａ）前記組成物が、乾燥粉末組成物であり、前記乾燥粉末組成物が、担体もしくは任意の賦形剤を含まず、前記乾燥粉末組成物が、エアロゾル化され、前記エアロゾル化乾燥粉末組成物の前記ＭＭＡＤが、直径で約０．５μｍ～約６μｍなどの使用のための任意の適切な直径であり得る、または
（ｂ）前記組成物が、乾燥粉末組成物であり、前記乾燥粉末組成物が、１つまたは複数の乾燥粉末賦形剤を含む薬学的に許容される乾燥粉末担体を含み、前記乾燥粉末組成物が、エアロゾル化され、前記エアロゾル化乾燥粉末組成物の前記ＭＭＡＤが、直径で約０．５μｍ～約６μｍなどの使用のための任意の適切な直径であり得る、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項16】

ニラパリブの前記薬学的に許容される塩が、トシル酸ニラパリブ一水和物を含む、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

腫瘍を処置するための方法であって、腫瘍を有する対象に、前記腫瘍を処置するのに有効量の請求項１から１６のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。

【請求項18】

前記腫瘍が、癌腫、乳房の腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、卵管腫瘍、腹膜腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、消化管腫瘍、精巣腫瘍、子宮頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、食道腫瘍、中皮腫、脳腫瘍、神経芽腫、もしくは腎細胞腫瘍を含む；場合によっては、前記対象が、（ｉ）初回のプラチナを用いた化学療法に対して完全奏功または部分奏功にある進行性の上皮性卵巣癌、卵管癌、もしくは原発性の腹膜癌、（ｉｉ）プラチナを用いた化学療法に対して完全奏功または部分奏功にある再発性の上皮性卵巣癌、卵管癌、もしくは原発性の腹膜癌、または（ｉｉｉ）３回もしくはそれ以上の以前の化学療法レジメンで処置されており、その癌が：
・有害もしくは有害性が疑われるＢＲＣＡ突然変異、または
・ゲノム不安定性
のいずれかにより定義されている相同組換え修復欠損（ＨＲＤ）陽性状態と関連し、最後のプラチナを用いた化学療法に対する応答後、６ヶ月以上経過している進行性の卵巣癌、卵管癌、もしくは原発性の腹膜癌を有する、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記対象への、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、アルキル化剤（シスプラチンを含むがこれに限定されない）、アルカロイド、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない）、および／またはトポイソメラーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない追加の治療をさらに含む、請求項１７または１８に記載の方法。

【請求項20】

前記対象が、ヒト対象である、請求項１７から１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記組成物が、腫瘍内注入、腫瘍周囲注入、腹腔内注入、肺投与により投与されるか、乳腺脂肪体に投与される、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

ニラパリブ粒子を製造するための方法であって：
（ａ）（ｉ）エタノール、メタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、もしくはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない少なくとも１つの溶媒、およびニラパリブまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの溶質を含む溶液をノズル入口に導入するステップ、ならびに（ｉｉ）圧縮流体を、加圧可能なチャンバを定義する容器の入口に導入するステップ；
（ｂ）前記溶液をノズルオリフィスから前記加圧可能なチャンバに通過させて、微粒化液滴の排出流を生成するステップであって、前記ノズルオリフィスが、前記排出流内に位置する音波エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに位置し、前記音波エネルギー源が、前記通過の間に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、前記ノズルオリフィスが、２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、ステップ；
（ｃ）前記微粒化液滴を前記圧縮流体と接触させて、前記微粒化液滴からの前記溶媒の除去を引き起こして、少なくとも９５％のニラパリブもしくはその薬学的に許容される塩を含むニラパリブ粒子を生成するステップであって、前記ニラパリブ粒子が、少なくとも５ｍ^２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、場合によっては直径で約１．０ミクロン～約１０．０ミクロンの体積分布（Ｄｖ５０）による平均粒度を有する、ステップを含み、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）が、前記圧縮流体の超臨界の温度および圧力の下で実行される、方法。

【請求項23】

（ｄ）ステップ（ｃ）で生成された前記化合物粒子を逆溶媒と接触させて、前記化合物粒子からの前記溶媒のさらなる除去を引き起こすステップをさらに含み、ステップ（ｄ）が、前記逆溶媒の超臨界の温度および圧力の下で実行される、
請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記ノズルを通る前記溶液の流量が、約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲である、請求項２２から２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記音波エネルギー源が、ソニックホーン、ソニックプローブ、またはソニックプレートの１つを含む、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記音波エネルギー源が、約１８ｋＨｚ～約２２ｋＨｚ、または約２０ｋＨｚの周波数を有する、請求項２２から２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

（ｅ）前記加圧可能なチャンバの前記出口を通る前記複数の粒子を受け取るステップ；ならびに
（ｆ）前記複数の粒子を収集装置に回収するステップ
をさらに含む、請求項２２から２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記圧縮流体が、超臨界二酸化炭素である、請求項２２から２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記逆溶媒が、超臨界二酸化炭素である、請求項２２から２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

３１．１℃～約６０℃、および約１０７１ｐｓｉ～約１８００ｐｓｉで実行される、請求項２２から２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記粒子が、少なくとも１０ｍ^２／ｇのＳＳＡを有する、請求項２２から３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

請求項２２から３１のいずれか一項に記載の方法により調製される、ニラパリブ粒子。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２１年１１月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／２７７，７８０号に基づき優先権を主張し、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

溶出速度は、薬物吸収の速度および程度ならびに生物学的利用能の決定における主要パラメータである。難水溶性およびインビボ難溶出性は、多くの薬物のインビボ生物学的利用能にとって制限因子である。したがって、インビトロ溶出速度は、薬物開発において重要な要素として認識され、難溶性薬物の溶出速度を高めるための方法および組成物が必要である。

【発明の概要】

【0003】

一態様において、本開示は、少なくとも９５重量％のニラパリブ、またはその薬学的に許容される塩を含む粒子を含む組成物であって、粒子が、少なくとも５ｍ^２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、組成物を提供する。別の実施形態において、粒子は、５ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇのＳＳＡを有する。さらなる実施形態において、粒子は、直径で約１．０ミクロン～約１０．０ミクロンの体積分布（Ｄｖ５０）による平均粒度を有する。一実施形態において、粒子は、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．５００ｇ／ｃｍ^３の平均かさ密度（タップ密度ではない）を有する。別の実施形態において、粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．６００ｇ／ｃｍ^３の平均タップ密度を有する。

【0004】

一実施形態において、粒子はコーティングされておらず、ポリマーと、タンパク質と、ポリエトキシル化ひまし油と、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドならびにポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルで構成されるポリエチレングリコールグリセリド類とを含まない。別の実施形態において、組成物は、薬学的に許容される液体担体をさらに含む懸濁液を含む。一実施形態において、懸濁液はエアロゾル化され、懸濁液のエアロゾル液滴の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は、直径約０．５μｍ～約６μｍなどの使用のための任意の適切な直径であり得る。別の実施形態において、組成物は乾燥粉末組成物であり、乾燥粉末組成物はエアロゾル化され、エアロゾル化乾燥粉末組成物のＭＭＡＤは、直径で約０．５μｍ～約６μｍなどの使用のための任意の適切な直径であり得る。一実施形態において、ニラパリブの薬学的に許容される塩は、トシル酸ニラパリブ一水和物を含む。

【0005】

別の態様において、本開示は、腫瘍を処置するための方法であって、腫瘍を有する対象に、腫瘍を処置するのに有効な量の本開示の任意の実施形態または実施形態の組み合わせの組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。別の態様において、本開示は、ニラパリブ粒子を製造するための方法であって：
（ａ）（ｉ）エタノール、メタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、もしくはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない少なくとも１つの溶媒、およびニラパリブまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの溶質を含む溶液をノズル入口に導入するステップ、ならびに（ｉｉ）圧縮流体を、加圧可能なチャンバを定義する容器の入口に導入するステップ；
（ｂ）溶液をノズルオリフィスから加圧可能なチャンバに通過させて、微粒化液滴の排出流を生成するステップであって、ノズルオリフィスが、排出流内に位置する音波エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに位置し、音波エネルギー源が、通過の間に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、ノズルオリフィスが、２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、ステップ；
（ｃ）微粒化液滴を圧縮流体と接触させて、微粒化液滴からの溶媒の除去を引き起こして、少なくとも９５％のニラパリブもしくはその薬学的に許容される塩を含むニラパリブ粒子を生成するステップであって、ニラパリブ粒子が、少なくとも５ｍ^２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、場合によっては直径で約１．０ミクロン～約１０．０ミクロンの体積分布（Ｄｖ５０）による平均粒度を有する、ステップを含み、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）が、圧縮流体の超臨界の温度および圧力の下で実行される、方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1】（Ａ）未加工品ニラパリブ５００倍、（Ｂ）未加工品ニラパリブ２０００倍の走査型電子顕微鏡検査の顕微鏡写真。

【図2】（Ａ）ニラパリブＳＣ１ １０００倍、（Ｂ）ニラパリブＳＣ１ ５０００倍の走査型電子顕微鏡検査の顕微鏡写真。

【図3】（Ａ）ニラパリブＳＣ２ １０００倍、（Ｂ）ニラパリブＳＣ２ ５０００倍の走査型電子顕微鏡検査の顕微鏡写真。

【図4】（Ａ）ニラパリブＳＣ３ １０００倍、（Ｂ）ニラパリブＳＣ３ ５０００倍の走査型電子顕微鏡検査の顕微鏡写真。

【図5】（Ａ）ニラパリブＳＣ４ １０００倍、（Ｂ）ニラパリブＳＣ４ ５０００倍の走査型電子顕微鏡検査の顕微鏡写真。

【図6】ニラパリブ未加工品と比較したニラパリブ実験ＳＣ１～ＳＣ４についての粉末Ｘ線回折パターン

【図7】１０％ＭｅＯＨ－水９００ｍＬ中、５０ｒｐｍでの、未処理ニラパリブ（未加工）または処理済みニラパリブ粒子の溶出を示すグラフ

【発明を実施するための形態】

【0007】

引用されたすべての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上特に明確に指示されていない限り、複数の参照を含む。本開示の任意の態様のすべての実施形態は、文脈上特に明確に指示されていない限り、組み合わせて使用することができる。

【0008】

本明細書で使用されるように、「約」は、明示された数値の＋／－５％を意味する。

【0009】

一態様において、本開示は、少なくとも９５重量％のニラパリブ、またはその薬学的に許容される塩を含む粒子を含む組成物であって、粒子が、少なくとも５ｍ^２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、組成物を提供する。そのような粒子は、本明細書では、「ニラパリブ粒子」と呼ばれる。

【0010】

本明細書で使用されるように、「ニラパリブ」は、塩基、酸、および中性の状態を含むニラパリブの任意のイオン化状態を含む。

【0011】

【化1】

ニラパリブの化学名：（Ｓ）－２－（４－（ピペリジン－３－イル）フェニル）－２Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド

【0012】

「ニラパリブ粒子」は、ニラパリブ、またはその薬学的に許容される塩の粒子を指し、さらなる賦形剤を含まない。ニラパリブ粒子は、ニラパリブと少なくとも１つのさらなる賦形剤とを含む粒子である「ニラパリブを含有する粒子」とは異なる。本開示のニラパリブ粒子は、ポリマー、ワックスまたはタンパク質の賦形剤を含まず、固形賦形剤に埋め込まれていない、包含されていない、封入されていない、またはカプセル化されていない。しかし、本開示のニラパリブ粒子は、通常ニラパリブの調製中に認められる不純物および副産物を含む場合がある。それでも、ニラパリブ粒子は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％のニラパリブ、またはその薬学的に許容される塩を含み、そのニラパリブ粒子が、実質的に純粋なニラパリブまたはニラパリブの薬学的に許容される塩からなるか、本質的にそれらからなることを意味する。

【0013】

本明細書で使用されるように、「比表面積」は、ブルナウアー－エメット－テラー（「ＢＥＴ」）等温線（すなわち：ＢＥＴ ＳＳＡ）により測定されたニラパリブ質量単位あたりのニラパリブ粒子の全表面積である。当業者によって理解されるように、ＳＳＡは、グラムあたりの基準で決定され、組成物中の凝集および非凝集のニラパリブ粒子の両方を考慮している。ＢＥＴ比表面積試験手順は、米国薬局方およびヨーロッパ薬局方の両方に含まれる公定法である。ニラパリブ粒子は、少なくとも５ｍ^２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する。種々のさらなる実施形態において、ニラパリブ粒子は、少なくとも６ｍ^２／ｇ、７ｍ^２／ｇ、８ｍ^２／ｇ、９ｍ^２／ｇ、１０ｍ^２／ｇ、１１ｍ^２／ｇ、１２ｍ^２／ｇ、１３ｍ^２／ｇ、１４ｍ^２／ｇ、１５ｍ^２／ｇ、１６ｍ^２／ｇ、１７ｍ^２／ｇ、１８ｍ^２／ｇ、１９ｍ^２／ｇ、２０ｍ^２／ｇ、２１ｍ^２／ｇ、２２ｍ^２／ｇ、２３ｍ^２／ｇ、または２４ｍ^２／ｇのＳＳＡを有する。

【0014】

さらなる実施形態において、ニラパリブ粒子は、５ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約６ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約７ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約８ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約９ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１０ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１１ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１２ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１３ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１４ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１５ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１６ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１７ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１８ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約１９ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約２０ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約２１ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約２２ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約２３ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、約２４ｍ^２／ｇ～約５０ｍ^２／ｇ、５ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約６ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約７ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約８ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約９ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１０ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１１ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１２ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１３ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１４ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１５ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１６ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１７ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１８ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約１９ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約２０ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約２１ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約２２ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約２３ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、約２４ｍ^２／ｇ～約４５ｍ^２／ｇ、５ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約６ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約７ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約８ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約９ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１０ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１１ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１２ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１３ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１４ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１５ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１６ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１７ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１８ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約１９ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約２０ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約２１ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約２２ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約２３ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、約２４ｍ^２／ｇ～約４０ｍ^２／ｇ、５ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約６ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約７ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約８ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約９ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１０ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１１ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１２ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１３ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１４ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１５ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１６ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１７ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１８ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約１９ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約２０ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約２１ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約２２ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約２３ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、約２４ｍ^２／ｇ～約３５ｍ^２／ｇ、５ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約６ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約７ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約８ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約９ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１０ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１１ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１２ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１３ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１４ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１５ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１６ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１７ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１８ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約１９ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約２０ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約２１ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約２２ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、約２３ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇ、または約２４ｍ^２／ｇ～約３０ｍ^２／ｇのＳＳＡを有する。

【0015】

一実施形態において、ニラパリブ粒子は、直径で約１．０ミクロン～約１０．０ミクロンの体積分布（Ｄｖ５０）による平均粒度を有する。いくらかの実施形態において、ニラパリブ粒子は、直径で約１ミクロン～約６ミクロン、または直径で約２ミクロン～約６ミクロンの体積分布による平均粒度を有する。ニラパリブ粒子は、全身循環により腫瘍から運び出される可能性が低い粒度範囲内にあり、さらに、高い比表面積の恩恵を受けて、薬物の可溶化および放出を促進する。

【0016】

一実施形態において、ニラパリブ粒子は、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．５００ｇ／ｃｍ^３の平均かさ密度（タップ密度ではない）を有する。種々のさらなる実施形態において、ニラパリブ粒子は、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０２０ｇ／ｃｍ^３～約０．１００ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０４０ｇ／ｃｍ^３～約０．１００ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３、または約０．０６０ｇ／ｃｍ^３～約０．１００ｇ／ｃｍ^３の平均かさ密度（タップ密度ではない）を有する。

【0017】

別の実施形態において、ニラパリブ粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．６００ｇ／ｃｍ^３の平均タップ密度を有する。種々のさらなる実施形態において、ニラパリブ粒子は、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．５７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．５５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．５２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．５００ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０５０ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．５７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．５５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．５２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．５００ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、約０．０７５ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．５７５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．５５０ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．５２５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．５００ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．４７５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．４５０ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．４２５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．４００ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．３７５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．３５０ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．３２５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．３００ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．２７５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．２５０ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．２２５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．２００ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．１７５ｇ／ｃｍ^３、約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．１５０ｇ／ｃｍ^３、または約０．１００ｇ／ｃｍ^３～約０．１２５ｇ／ｃｍ^３の平均タップ密度を有する。

【0018】

本明細書で使用されるように、粒子のかさ密度（タップ密度ではない）は、タップしていない粉末試料の質量対体積の比（粒子間排除体積を含む）である。

【0019】

本明細書で使用されるように、粒子のタップ密度は、試料を含有するメスシリンダーを、さらなる体積の変化がほとんど観察されなくなるまで機械的にタップすることにより得られる。

【0020】

ニラパリブ粒子の比表面積が大きくなり、かさ密度が低下すると、結果的に、例えば、未加工または粉砕されたニラパリブ製品と比較して溶出速度の有意な上昇につながる。溶出は、固／液境界面でのみ生じる。そのため、比表面積が大きいと、溶出溶媒と接触している粒子の表面上の多数の分子のために溶出速度が上昇する。かさ密度は、粉末のマクロ構造および粒子間空間を考慮する。かさ密度に寄与するパラメータには、粒度分布、粒子形状、および粒子同士の親和性（すなわち、凝集）が含まれる。粉末のかさ密度が低いほど、溶出速度が速くなる。これは、隙間または粒子間空間により容易に浸透し、粒子の表面とより大きく接触する溶出溶媒の能力によるものである。これにより、例えば、腫瘍の処置において、本明細書で開示されるニラパリブ粒子の使用にとって、有意な改善が与えられる。

【0021】

これらの種々の実施形態のいずれかにおいて、ニラパリブ粒子は、例えば、ニラパリブ粒子１つあたり少なくとも５×１０^－１５グラムのニラパリブもしくはその薬学的に許容される塩、またはニラパリブ粒子１つあたり約１×１０^－８～約５×１０^－１５グラムのニラパリブ、もしくはその薬学的に許容される塩を含む場合がある。

【0022】

一実施形態において、粒子はコーティングされておらず、ポリマーと、タンパク質と、ポリエトキシル化ひまし油と、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドならびにポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルで構成されるポリエチレングリコールグリセリド類とを含まない。

【0023】

さらなる実施形態において、組成物は、薬学的に許容される液体担体をさらに含む液体懸濁液を含む。本開示の懸濁液は、ニラパリブ粒子および液体担体を含む。液体担体は、水性であってもよく、非水性であってもよい。たとえ、ニラパリブ粒子が、さらなる賦形剤を含まなくても、懸濁液の液体担体は、水または非水性液体と、場合によっては緩衝液、等張化剤、防腐剤、粘滑薬、粘度調整剤、浸透剤、界面活性剤、抗酸化剤、アルカリ化剤（alkalinizing agent）、酸性化剤、消泡剤、および着色剤からなる群より選択される１つまたは複数の賦形剤とを含むことができる。例えば、懸濁液は、ニラパリブ粒子、水、緩衝液および塩を含むことができる。場合によっては、それはさらに、界面活性剤を含む。いくらかの実施形態において、懸濁液は、水、水に懸濁されたニラパリブ粒子および緩衝液から本質的になるか、それらからなる。懸濁液はさらに、浸透塩を含むことができる。別の例において、懸濁液は、ニラパリブ粒子および液化ガスプロペラントなどの非水性液体を含むことができる。液化ガスプロペラントの例には、ハイドロフルオロアルカン類（ＨＦＡ）が含まれるがこれらに限定されない。他の非水性液体の例には、鉱物油、植物油、グリセリン、ポリエチレングリコール、室温で液体であるポロキサマー（例えば、ポロキサマー１２４）、および室温で液体であるポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ６００）が含まれるがこれらに限定されない。

【0024】

一実施形態において、懸濁液はさらに、ポリソルベート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マンニトール、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される１つまたは複数の成分を含む。

【0025】

懸濁液は、１つまたは複数の界面活性剤を含むことができる。適切な界面活性剤には、例として、また限定されないが、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩、アセチル化モノグリセリド、ジアセチル化モノグリセリド、およびポロキサマーが含まれる。

【0026】

懸濁液は、１つまたは複数の等張化剤を含むことができる。適切な等張化剤には、例として、また限定されないが、１つまたは複数の無機塩、電解質、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ナトリウム、カリウムの硫酸塩、ナトリウムおよびカリウムの重炭酸塩ならびにアルカリ土類金属の無機塩、例えば、カルシウム塩、およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、マンニトール、デキストロース、グリセリン、プロピレングリコール、ならびにそれらの混合物が含まれる。

【0027】

特に腹腔内（ＩＰ）投与に適した一実施形態において、懸濁液は、ＩＰ腔の流体に対して高浸透圧（高張性）、低浸透圧（低張性）または等浸透圧（等張性）になるように配合される場合がある。いくらかの実施形態において、懸濁液は、ＩＰ腔内の流体に対して等張性である場合がある。そのような実施形態において、懸濁液の重量モル浸透圧濃度は、約２００～約３８０、約２４０～約３４０、約２８０～約３００または約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇで変動することができる。

【0028】

懸濁液は、１つまたは複数の緩衝剤を含むことができる。適切な緩衝剤には、例として、また限定されないが、二塩基性のリン酸ナトリウム、一塩基性のリン酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ビス（２－ヒドロキシエチル）イミノトリス－（ヒドロキシメチル）メタン、および炭酸水素ナトリウムならびに当業者に既知の他のものが含まれる。緩衝液は、一般的に、ｐＨを腹腔内での使用に望ましい範囲に調節するために使用される。通常、約５～９、５～８、６～７．４、６．５～７．５、または６．９～７．４のｐＨが望ましい。

【0029】

懸濁液は、１つまたは複数の粘滑薬を含むことができる。粘滑薬は、そこで腹膜および臓器を覆う膜などの粘膜の上に緩和フィルムを形成する薬剤である。粘滑薬は、軽い疼痛および炎症を緩和することが可能であり、粘膜保護剤と呼ばれることもある。適切な粘滑薬は、本明細書に記載の別のポリマー性粘滑薬と使用される場合、約０．２～約２．５％の範囲のセルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびメチルセルロース；約０．０１％のゼラチン；約０．０５～約１％も含む約０．０５～約１％のポリオール、例えばグリセリン、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリソルベート８０、およびプロピレングリコール；約０．１～約４％のポリビニルアルコール；約０．１～約２％のポビドン；ならびに約０．１％からのデキストラン７０を含む。

【0030】

懸濁液は、ｐＨを調節するために１つまたは複数のアルカリ化剤（alkalinizing agent）を含むことができる。本明細書で使用されるように、用語「アルカリ化剤（alkalizing agent）」は、アルカリ媒体を提供するために使用される化合物を意味することが意図される。そのような化合物には、例として、また限定されないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、および水酸化ナトリウムならびに当業者に既知の他のものが含まれる。

【0031】

懸濁液は、ｐＨを調節するために１つまたは複数の酸性化剤を含むことができる。本明細書で使用されるように、用語「酸性化剤」は、酸性媒体を提供するために使用される化合物を意味することが意図される。そのような化合物には、例として、また限定されないが、酢酸、アミノ酸、クエン酸、硝酸、フマル酸および他のアルファヒドロキシ酸、塩酸、アスコルビン酸、および硝酸ならびに当業者に既知の他のものが含まれる。

【0032】

懸濁液は、１つまたは複数の消泡剤を含むことができる。本明細書で使用されるように、用語「消泡剤」は、充填組成物の表面上で形成する泡を防止するかその量を低減する１つの化合物または複数の化合物を意味することが意図される。適切な消泡剤には、例として、また限定されないが、ジメチコン、シメチコン（登録商標）、オクトキシノールおよび当業者に既知の他のものが含まれる。

【0033】

懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇または低下させる１つまたは複数の粘度調整剤を含むことができる。適切な粘度調整剤には、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（methycellulose）、マンニトールおよびポリビニルピロリドンが含まれる。

【0034】

懸濁液は、腹膜透析に使用されるものなど、１つまたは複数の浸透剤を含むことができる。適切な浸透剤には、イコデキストリン（グルコースポリマー）、塩化ナトリウム、塩化カリウム、および緩衝剤としても使用される塩が含まれる。

【0035】

一実施形態において、ニラパリブ粒子の液体懸濁液は、吸入による肺投与のためにエアロゾル化される場合があり、液体懸濁液のエアロゾル液滴の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は、使用に適した任意の直径であり得る。一実施形態において、エアロゾル液滴は、直径約０．５μｍ～約６μｍのＭＭＡＤを有する。種々のさらなる実施形態において、エアロゾル液滴は、直径約０．５μｍ～約５．５μｍ、直径約０．５μｍ～約５μｍ、直径約０．５μｍ～約４．５μｍ、直径約０．５μｍ～約４μｍ、直径約０．５μｍ～約３．５μｍ、直径約０．５μｍ～約３μｍ、直径約０．５μｍ～約２．５μｍ、直径約０．５μｍ～約２μｍ、直径約１μｍ～約５．５μｍ、直径約１μｍ～約５μｍ、直径約１μｍ～約４．５μｍ、直径約１μｍ～約４μｍ、直径約１μｍ～約３．５μｍ、直径約１μｍ～約３μｍ、直径約１μｍ～約２．５μｍ、直径約１μｍ～約２μｍ、直径約１．５μｍ～約５．５μｍ、直径約１．５μｍ～約５μｍ、直径約１．５μｍ～約４．５μｍ、直径約１．５μｍ～約４μｍ、直径約１．５μｍ～約３．５μｍ、直径約１．５μｍ～約３μｍ、直径約１．５μｍ～約２．５μｍ、直径約１．５μｍ～約２μｍ、直径約２μｍ～約５．５μｍ、直径約２μｍ～約５μｍ、直径約２μｍ～約４．５μｍ、直径約２μｍ～約４μｍ、直径約２μｍ～約３．５μｍ、直径約２μｍ～約３μｍ、および直径約２μｍ～約２．５μｍのＭＭＡＤを有する。エアロゾル液滴の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）および幾何標準偏差（ＧＳＤ）を測定するための適切な機器は、マーサースタイルのカスケードインパクターなどの７段階エアロゾルサンプラーであｓにより送達されるニラパリブ粒子の液体懸濁液は、重力沈降、慣性衝突、および／または拡散により気道内に沈着する場合がある。定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー、およびソフトミスト吸入器を含むがこれらに限定されないエアロゾルを生成するのに適した任意のデバイスが、使用される場合がある。

【0036】

一実施形態において、ニラパリブ粒子の乾燥粉末組成物は、吸入による肺投与のためにエアロゾル化される場合があり、エアロゾル化乾燥粉末組成物の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は、使用に適した任意の直径であり得る。乾燥粉末組成物は、乾燥粉末として配合される。乾燥粉末組成物は、担体なしでニラパリブ粒子を単独で含むことができるか、ニラパリブ粒子と１つまたは複数の乾燥粉末賦形剤を含む薬学的に許容される乾燥粉末担体とを含むことができる。一実施形態において、エアロゾル化乾燥粉末組成物は、直径約０．５μｍ～約６μｍのＭＭＡＤを有する。種々のさらなる実施形態において、エアロゾル化乾燥粉末組成物は、直径約０．５μｍ～約５．５μｍ、直径約０．５μｍ～約５μｍ、直径約０．５μｍ～約４．５μｍ、直径約０．５μｍ～約４μｍ、直径約０．５μｍ～約３．５μｍ、直径約０．５μｍ～約３μｍ、直径約０．５μｍ～約２．５μｍ、直径約０．５μｍ～約２μｍ、直径約１μｍ～約５．５μｍ、直径約１μｍ～約５μｍ、直径約１μｍ～約４．５μｍ、直径約１μｍ～約４μｍ、直径約１μｍ～約３．５μｍ、直径約１μｍ～約３μｍ、直径約１μｍ～約２．５μｍ、直径約１μｍ～約２μｍ、直径約１．５μｍ～約５．５μｍ、直径約１．５μｍ～約５μｍ、直径約１．５μｍ～約４．５μｍ、直径約１．５μｍ～約４μｍ、直径約１．５μｍ～約３．５μｍ、直径約１．５μｍ～約３μｍ、直径約１．５μｍ～約２．５μｍ、直径約１．５μｍ～約２μｍ、直径約２μｍ～約５．５μｍ、直径約２μｍ～約５μｍ、直径約２μｍ～約４．５μｍ、直径約２μｍ～約４μｍ、直径約２μｍ～約３．５μｍ、直径約２μｍ～約３μｍ、および直径約２μｍ～約２．５μｍのＭＭＡＤを有する。乾燥粉末組成物の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）および幾何標準偏差（ＧＳＤ）を測定するのに適した機器は、マーサースタイルのカスケードインパクターなどの７段階エアロゾルサンプラーまたはＴＳＩインコーポレイテッドから入手可能なＡＰＳ（商標）モデル３３２１分光分析装置などの空気力学的パーティクルサイザー分光分析装置である。エアロゾルにより送達される乾燥粉末組成物は、重力沈降、慣性衝突、および／または拡散により気道内に沈着する場合がある。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を含むがこれに限定されない乾燥粉末組成物のエアロゾルを生成するのに適した任意のデバイスが、使用される場合がある。乾燥粉末吸入可能組成物に適した賦形剤の例には、吸入に適した等級のラクトースが含まれるがこれに限定されない。一実施形態において、組成物は、エアロゾル化を介した吸入による肺送達に適した乾燥粉末組成物である。

【0037】

本明細書で使用されるように、ニラパリブの「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、患者の組織と接触して使用するのに適しており、合理的なベネフィット／リスク比に相応し、それらの意図する使用に有効であり、可能であれば、ニラパリブの双性イオンの形態も同様である。用語「塩」は、比較的無毒な、ニラパリブの無機酸および有機酸の付加塩を指す。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチリック酸塩（naphthylate）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリルスルホン酸塩などが含まれる。これらは、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオン、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが含まれるがこれらに限定されない無毒なアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンを含む場合がある。（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７；６６：１－１９を参照されたい。）一実施形態において、ニラパリブの薬学的に許容される塩は、２－｛４－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］フェニル｝－２Ｈ－インダゾール７－カルボキサミド４－メチルベンゼンスルホン酸エステル水和物（１：１：１）である、トシル酸ニラパリブ一水和物を含む。

【0038】

一実施形態において、組成物は、懸濁液中に（すなわち：薬学的に許容される担体および任意の他の成分とともに）、意図する使用のために担当医師によって適切とみなされる投与量でニラパリブの剤形を含む。任意の適切な剤形が使用される場合があり、種々の非限定実施形態において、剤形は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ体重を与えるのに十分である。種々のさらなる実施形態において、剤形は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ体重を与えるのに十分である。懸濁液は、投与の前に、希釈剤、例えば場合によっては緩衝剤および１つまたは複数の他の賦形剤を含む注射用の生理食塩水として投与され得るか、それで希釈され得る。例えば、懸濁液の希釈剤に対する容積比は、１：１～１：１００（ｖ／ｖ）の範囲内または他の適切な比率であり得る。

【0039】

別の態様において、本開示は、腫瘍を処置するための方法であって、腫瘍を有する対象に、腫瘍を処置するのに有効量の、本開示の任意の実施形態または実施形態の組み合わせの組成物または懸濁液を投与するステップを含む方法を提供する。本開示のニラパリブ粒子の比表面積が大きくなると、結果として、現在入手可能なニラパリブと比較して粒子の溶出速度の有意な上昇となる。これは、例えば、腫瘍の処置において、本開示の粒子の使用にとって有意な改善を提供する。さらに、いくらかの実施形態において、本開示の方法は、ニラパリブの投薬頻度および副作用を低減することができる。非限定例として、全身濃度が大きく低下するので、腫瘍への直接注射により投与されるニラパリブ用量は、実質的に少なくなり、投薬頻度は、経口の投薬と比較して少なくなり、副作用もより少なくなると予想される。

【0040】

本明細書で使用されるように、「腫瘍」は、良性腫瘍、前癌性腫瘍、転移していない悪性腫瘍、および転移している悪性腫瘍を含む。本開示の方法は、癌腫、乳房の腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、卵管腫瘍、腹膜腫瘍、膀胱腫瘍、肺腫瘍、卵巣腫瘍、消化管腫瘍、精巣腫瘍、子宮頸部腫瘍、頭頸部腫瘍、食道腫瘍、中皮腫、脳腫瘍、神経芽腫、または腎細胞腫瘍を含むがこれらに限定されない、ニラパリブ処置に影響を受けやすい腫瘍を処置するために使用することができる。特定の実施形態において、腫瘍は、卵管腫瘍、腹膜腫瘍、または卵巣腫瘍である；他の実施形態において、腫瘍は、進行性の上皮性卵巣癌、卵管癌、または原発性の腹膜腫瘍である。

【0041】

別の実施形態において、方法はさらに、対象に、アントラサイクリン、代謝拮抗剤、アルキル化剤（シスプラチンを含むがこれに限定されない）、アルカロイド、タキサン（パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、およびそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない）、および／またはトポイソメラーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない追加の治療剤を投与するステップを含む。

【0042】

対象は、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウマ、ウシなどを含むがこれらに限定されない、腫瘍を有する任意の適切な対象であり得る。一実施形態において、対象は、ヒト対象である。いくらかの実施形態において、ヒト対象などの対象は、（ｉ）初回のプラチナを用いた化学療法に対して完全奏功または部分奏功にある進行性の上皮性卵巣癌、卵管癌、もしくは原発性の腹膜癌、（ｉｉ）プラチナを用いた化学療法に対して完全奏功または部分奏功にある再発性の上皮性卵巣癌、卵管癌、もしくは原発性の腹膜癌、または（ｉｉｉ）３回もしくはそれ以上の以前の化学療法レジメンで処置されており、その癌が：
・有害もしくは有害性が疑われるＢＲＣＡ突然変異、または
・ゲノム不安定性
のいずれかにより定義されている相同組換え修復欠損（ＨＲＤ）陽性状態と関連し、最後のプラチナを用いた化学療法に対する応答後、６ヶ月以上経過している進行性の卵巣癌、卵管癌、もしくは原発性の腹膜癌を有する。

【0043】

本明細書で使用されるように、「処置する」または「処置している」は、以下：（ａ）障害の重症度を低減すること；（ｂ）処置されている障害の特徴的な症状の発症を制限または防止すること；（ｃ）処置されている障害の特徴的な症状を阻害し、悪化させること；（ｄ）以前より障害を有している患者におけるその障害の再発を制限または防止すること；ならびに（ｅ）以前より障害の症状が出ていた患者における症状の再発を制限または防止することの１つまたは複数を達成することを意味する。

【0044】

これらの使用に有効な量は、ニラパリブの性質（比活性など）、投与経路、障害のステージおよび重症度、対象の体重および一般的な健康状態、ならびに処方医の判断を含むがこれらに限定されない要因に応じて決定される。実際に投与された本開示の懸濁液の組成物の量が、上記の関連する状況に照らして医師によって決定されることが理解されるであろう。１つの非限定実施形態において、有効量は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ体重を与える量である。

【0045】

さらなる実施形態において、組成物は、薬学的に許容される液体担体をさらに含む液体懸濁液を含む。本開示の懸濁液は、ニラパリブ粒子および液体担体を含む。本明細書で開示される懸濁液および液体担体のすべての実施形態は、本開示の治療法において使用され得る。

【0046】

一実施形態において、治療的使用のためのニラパリブ粒子の液体懸濁液は、吸入による肺投与のためにエアロゾル化される場合があり、液体懸濁液のエアロゾル液滴の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は、任意の使用に適した直径であり得、本明細書で開示されるすべての実施形態は、本開示の治療法において使用され得る。エアロゾルにより送達されるニラパリブ粒子の液体懸濁液は、重力沈降、慣性衝突、および／または拡散により気道内に沈着する場合がある。定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー、およびソフトミスト吸入器を含むがこれらに限定されないエアロゾルを生成するのに適した任意のデバイスが、使用される場合がある。

【0047】

一実施形態において、治療的使用のためのニラパリブ粒子の乾燥粉末組成物は、吸入による肺投与のためにエアロゾル化される場合があり、エアロゾル化乾燥粉末組成物の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）は、任意の使用に適した直径であり得、本明細書で開示されるすべての実施形態は、本開示の治療法において使用され得る。エアロゾルにより送達される乾燥粉末組成物は、重力沈降、慣性衝突、および／または拡散により気道内に沈着する場合がある。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を含むがこれに限定されない、乾燥粉末組成物のエアロゾルを生成するのに適した任意のデバイスは、本開示の治療法において使用される場合がある。乾燥粉末吸入可能組成物に適した賦形剤の例には、吸入に適した等級のラクトースが含まれるがこれに限定されない。一実施形態において、組成物は、エアロゾル化を介した吸入により投与される乾燥粉末組成物である。

【0048】

一実施形態において、組成物は、懸濁液中に（すなわち：薬学的に許容される担体および任意の他の成分とともに）、意図する使用のために担当医師によって適切とみなされる投与量でニラパリブの剤形を含む。任意の適切な剤形が使用される場合があり、種々の非限定実施形態において、剤形は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ体重を与えるのに十分である。種々のさらなる実施形態において、剤形は、１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ体重を与えるのに十分である。希釈剤で希釈されるか、希釈され得る懸濁液が投与され得る。

【0049】

組成物は、特定の対象に関するすべての要因に照らして受け持ちの医療従事者によって最も適しているとみなされる、経口、肺、腹腔内、腫瘍内、腫瘍周囲、皮下注射、筋肉内注射、乳腺脂肪体への投与、または注射の任意の他の形態を含むがこれらに限定されない任意の適切な経路を介して投与される場合がある。

【0050】

一実施形態において、肺投与は、経鼻吸入、経口吸入、またはその両方によるなど、ニラパリブ粒子の１回量の吸入を含む。ニラパリブ粒子は、２回またはそれ以上の個別投与（用量）で投与され得る。この実施形態において、粒子は、エアロゾル（すなわち：気体媒体中の粒子の安定な分散体または懸濁液の液体の液滴）として配合され得る。エアロゾルにより送達されるニラパリブ粒子は、重力沈降、慣性衝突、および／または拡散により気道内に沈着する場合がある。定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）、ネブライザー、およびソフトミスト吸入器を含むがこれらに限定されないエアロゾルを生成するのに適した任意のデバイスが、使用される場合がある。

【0051】

特定の一実施形態において、方法は、噴霧化を介してエアロゾル化されたニラパリブ粒子の吸入を含む。ネブライザーは、一般的に圧縮空気または超音波出力を使用して、粒子またはその懸濁液の吸入可能なエアロゾル液滴を生成する。この実施形態において、噴霧化により、対象へのニラパリブ粒子またはその懸濁液のエアロゾル液滴の肺送達がもたらされる。

【0052】

別の実施形態において、方法は、ｐＭＤＩを介してエアロゾル化されたニラパリブ粒子の吸入を含み、その粒子またはその懸濁液は、絞り弁で密封された加圧容器内で適切な推進剤系（ハイドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）を含むがこれに限定されない）を含有する少なくとも１つの液化ガスに懸濁される。バルブの作動により、ニラパリブ粒子またはその懸濁液のエアゾールスプレーの計量された投与量の送達がもたらされる。

【0053】

別の実施形態において、方法は、ＤＰＩを介するニラパリブの乾燥粉末組成物の吸入を含み、乾燥粉末組成物は、担体なしでニラパリブ粒子を単独で含む。さらに別の実施形態において、方法は、ＤＰＩを介するニラパリブの乾燥粉末組成物の吸入を含み、乾燥粉末組成物は、ニラパリブ粒子を含み、１つまたは複数の乾燥粉末賦形剤を含む薬学的に許容される乾燥粉末担体を含む場合がある。乾燥粉末吸入可能組成物に適した乾燥粉末賦形剤の例には、吸入に適した等級のラクトースが含まれるがこれに限定されない。

【0054】

投薬期間とは、組成物または懸濁液内のニラパリブ粒子の投与量が投与される期間である。投薬期間は、全用量が投与される間の単一の期間であり得るか、用量の一部が投与されるそれぞれの間の２つまたはそれ以上の期間に分割され得る。

【0055】

投薬後期間とは、前の投薬期間の完了の後に始まり、後に続く投薬期間を開始した後に終了する期間である。投薬後期間の持続期間は、対象のニラパリブに対する臨床反応に応じて変更することができる。懸濁液は、投薬後期間中に投与されない。投薬後期間は、少なくとも７日間、少なくとも１４日間、少なくとも２１日間、少なくとも２８日間、少なくとも３５日間、少なくとも６０日間もしくは少なくとも９０日間またはそれ以上継続することができる。投薬後期間を、対象に対して一定に維持することができるか、２つまたはそれ以上の異なる投薬後期間を、対象に対して使用することができる。

【0056】

投薬サイクルは、投薬期間および投薬後期間を含む。したがって、投薬サイクルの持続期間は、投薬期間および投薬後期間の合計である。投薬サイクルを、対象に対して一定に維持することができるか、２つまたはそれ以上の異なる投薬サイクルを、対象に対して使用することができる。

【0057】

一実施形態において、投与は、１回よりも多く実行され、各投与は、少なくとも２１日間隔てられる。

【0058】

別の態様において、本開示は、ニラパリブ粒子を製造するための方法であって：
（ａ）（ｉ）エタノール、メタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、もしくはそれらの組み合わせを含むがこれらに限定されない少なくとも１つの溶媒、およびニラパリブまたはその薬学的に許容される塩を含む少なくとも１つの溶質を含む溶液をノズル入口に導入するステップ、ならびに（ｉｉ）圧縮流体を、加圧可能なチャンバを定義する容器の入口に導入するステップ；
（ｂ）溶液をノズルオリフィスから加圧可能なチャンバに通過させて、微粒化液滴の排出流を生成するステップであって、ノズルオリフィスが、排出流内に位置する音波エネルギー源から２ｍｍ～２０ｍｍに位置し、音波エネルギー源が、通過の間に１０％～１００％の振幅を有する音波エネルギーを生成し、ノズルオリフィスが、２０μｍ～１２５μｍの直径を有する、ステップ；
（ｃ）微粒化液滴を圧縮流体と接触させて、微粒化液滴からの溶媒の除去を引き起こして、少なくとも９５％のニラパリブもしくはその薬学的に許容される塩を含むニラパリブ粒子を生成するステップであって、ニラパリブ粒子が、少なくとも２．５ｍ^２／ｇの比表面積（ＳＳＡ）を有する、場合によっては直径で約１．０ミクロン～約１０．０ミクロンの体積分布（Ｄｖ５０）による平均粒度を有する、ステップを含み、
ステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）が、圧縮流体の超臨界の温度および圧力の下で実行される、方法を提供する。

【0059】

方法は、溶媒に溶解された溶質の排出流に直接位置する音波エネルギー源を利用する。ソニックホーン、ソニックプローブ、またはソニックプレートを含むがこれらに限定されない、本開示の方法に適合する任意の適切な音波エネルギーの源が、使用され得る。種々の実施形態において、ノズルオリフィスは、音波エネルギー源から約２ｍｍ～約２０ｍｍ、約２ｍｍ～約１８ｍｍ、約２ｍｍ～約１６ｍｍ、約２ｍｍ～約１４ｍｍ、約２ｍｍ～約１２ｍｍ、約２ｍｍ～約１０ｍｍ、約２ｍｍ～約８ｍｍ、約２ｍｍ～約６ｍｍ、約２ｍｍ～約４ｍｍ、約４ｍｍ～約２０ｍｍ、約４ｍｍ～約１８ｍｍ、約４ｍｍ～約１６ｍｍ、約４ｍｍ～約１４ｍｍ、約４ｍｍ～約１２ｍｍ、約４ｍｍ～約１０ｍｍ、約４ｍｍ～約８ｍｍ、約４ｍｍ～約６ｍｍ、約６ｍｍ～約２０ｍｍ、約６ｍｍ～約１８ｍｍ、約６ｍｍ～約１６ｍｍ、約６ｍｍ～約１４ｍｍ、約６ｍｍ～約１２ｍｍ、約６ｍｍ～約１０ｍｍ、約６ｍｍ～約８ｍｍ、約８ｍｍ～約２０ｍｍ、約８ｍｍ～約１８ｍｍ、約８ｍｍ～約１６ｍｍ、約８ｍｍ～約１４ｍｍ、約８ｍｍ～約１２ｍｍ、約８ｍｍ～約１０ｍｍ、約１０ｍｍ～約２０ｍｍ、約１０ｍｍ～約１８ｍｍ、約１０ｍｍ～約１６ｍｍ、約１０ｍｍ～約１４ｍｍ、約１０ｍｍ～約１２ｍｍ、約１２ｍｍ～約２０ｍｍ、約１２ｍｍ～約１８ｍｍ、約１２ｍｍ～約１６ｍｍ、約１２ｍｍ～約１４ｍｍ、約１４ｍｍ～約２０ｍｍ、約１４ｍｍ～約１８ｍｍ、約１４ｍｍ～約１６ｍｍ、約１６ｍｍ～約２０ｍｍ、約１６ｍｍ～約１８ｍｍ、および約１８ｍｍ～約２０ｍｍに位置する。さらなる実施形態において、国際公開第２０１６／１９７０９１号の任意の実施形態のノズルアセンブリを使用する場合がある。

【0060】

ソニックホーン、ソニックプローブ、またはソニックプレートを含むがこれらに限定されない、本開示の方法に適合する任意の適切な音波エネルギーの源が、使用され得る。種々のさらなる実施形態において、音波エネルギー源は、音波エネルギー源を使用して生成され得る全パワーの約１０％～約１００％の振幅を有する音波エネルギーを生じる。本明細書の教示に照らして、当業者は、使用される特定の総出力を有する適切な音波エネルギー源を決定することができる。一実施形態において、音波エネルギー源は、約５００～約９００ワット；種々のさらなる実施形態においては、約６００～約８００ワット、約６５０～７５０ワット、または約７００ワットの総出力を有する。

【0061】

種々のさらなる実施形態において、音波エネルギー源は、音波エネルギー源を使用して生成され得る全パワーの約２０％～約１００％、約３０％～約１００％、約４０％～約１００％、約５０％～約１００％、約６０％～約１００％、約７０％～約１００％、約８０％～約１００％、約９０％～約１００％、約１０％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約８０％～約９０％、約１０％～約８０％、約２０％～約８０％、約３０％～約８０％、約４０％～約８０％、約５０％～約８０％、約６０％～約８０％、約７０％～約８０％、約１０％～約７０％、約２０％～約７０％、約３０％～約７０％、約４０％～約７０％、約５０％～約７０％、約６０％～約７０％、約１０％～約６０％、約２０％～約６０％、約３０％～約６０％、約４０％～約６０％、約５０％～約６０％、約１０％～約５０％、約２０％～約５０％、約３０％～約５０％、約４０％～約５０％、約１０％～約４０％、約２０％～約４０％、約３０％～約４０％、約１０％～約３０％、約２０％～約３０％、約１０％～約２０％、または約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、もしくは約１００％の出力を有する音波エネルギーを生じる。本明細書の教示に照らして、当業者は、音波エネルギー源で利用される適切な周波数を決定することができる。一実施形態において、音波エネルギー源で約１８～約２２ｋＨｚの周波数が利用される。種々の他の実施形態において、音波エネルギー源で約１９～約２１ｋＨｚ、約１９．５～約２０．５の周波数、または約２０ｋＨｚの周波数が利用される。

【0062】

種々のさらなる実施形態において、ノズルオリフィスは、約２０μｍ～約１２５μｍ、約２０μｍ～約１１５μｍ、約２０μｍ～約１００μｍ、約２０μｍ～約９０μｍ、約２０μｍ～約８０μｍ、約２０μｍ～約７０μｍ、約２０μｍ～約６０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約３０μｍ～約１２５μｍ、約３０μｍ～約１１５μｍ、約３０μｍ～約１００μｍ、約３０μｍ～約９０μｍ、約３０μｍ～約８０μｍ、約３０μｍ～約７０μｍ、約３０μｍ～約６０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約４０μｍ～約１２５μｍ、約４０μｍ～約１１５μｍ、約４０μｍ～約１００μｍ、約４０μｍ～約９０μｍ、約４０μｍ～約８０μｍ、約４０μｍ～約７０μｍ、約４０μｍ～約６０μｍ、約４０μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約１２５μｍ、約５０μｍ～約１１５μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約５０μｍ～約９０μｍ、約５０μｍ～約８０μｍ、約５０μｍ～約７０μｍ、約５０μｍ～約６０μｍ、約６０μｍ～約１２５μｍ、約６０μｍ～約１１５μｍ、約６０μｍ～約１００μｍ、約６０μｍ～約９０μｍ、約６０μｍ～約８０μｍ、約６０μｍ～約７０μｍ、約７０μｍ～約１２５μｍ、約７０μｍ～約１１５μｍ、約７０μｍ～約１００μｍ、約７０μｍ～約９０μｍ、約７０μｍ～約８０μｍ、約８０μｍ～約１２５μｍ、約８０μｍ～約１１５μｍ、約８０μｍ～約１００μｍ、約８０μｍ～約９０μｍ、約９０μｍ～約１２５μｍ、約９０μｍ～約１１５μｍ、約９０μｍ～約１００μｍ、約１００μｍ～約１２５μｍ、約１００μｍ～約１１５μｍ、約１１５μｍ～約１２５μｍ、約２０μｍ、３０μｍ、４０μｍ、５０μｍ、６０μｍ、７０μｍ、８０μｍ、９０μｍ、１００μｍ、１１５μｍ、または約１２０μｍの直径を有する。ノズルは、この方法で使用される溶媒および圧縮流体の両方に対して不活性である。

【0063】

溶媒は、エタノール、メタノール、ヘキサフルオロイソプロパノール（ＨＦＩＰ）、またはそれらの組み合わせを含む。溶媒は、溶液全体の少なくとも約８０重量％、８５重量％、または９０重量％を含むはずである。

【0064】

圧縮流体は、使用される条件下で超臨界流体を形成することができ、粒子を形成する溶質は、圧縮流体中で難溶性または不溶性である。当業者に既知であるように、超臨界流体は、その臨界点を超える温度および圧力にある任意の物質であり、明確な液相および気相が存在しない。本開示の方法のステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は、圧縮流体が、これらの処理ステップ中に超臨界流体として存在するように、圧縮流体の超臨界の温度および圧力下で実行される。

【0065】

圧縮流体は、溶媒として機能することができ、粒子内の不要な成分を除去するために使用することができる。任意の適切な圧縮流体は、本開示の方法で使用される場合がある；そのような代表的な圧縮流体は、米国特許第５８３３８９１号明細書および第５８７４０２９号明細書で開示されている。１つの非限定実施形態において、適切な超臨界流体形成圧縮流体および／または逆溶媒は、二酸化炭素、エタン、プロパン、ブタン、イソブタン、亜酸化窒素、キセノン、六フッ化硫黄およびトリフルオロメタンを含むことができる。さらなる溶媒除去を引き起こすためにステップ（ｄ）で列挙された逆溶媒は、上で定義した圧縮流体であり、ステップ（ａ～ｃ）で使用されるものと同じ圧縮流体であってもよく、異なっていてもよい。一実施形態において、ステップ（ｄ）で使用される逆溶媒は、ステップ（ａ～ｃ）で使用されるものと同じ圧縮流体である。好ましい実施形態において、圧縮流体および逆溶媒は両方とも超臨界二酸化炭素である。

【0066】

すべての場合において、圧縮流体および逆溶媒は、実質的に溶媒と混和性であるはずであるが、ニラパリブは、圧縮流体に実質的に不溶性であるはずである、すなわち、ニラパリブは、選択された溶媒／圧縮流体が接触している条件で、圧縮流体または逆溶媒に約５重量％以下で可溶性であるはずであり、好ましくは、本質的に完全に不溶性である。

【0067】

本開示の方法で使用される超臨界状態は、典型的には超臨界流体の臨界温度の１倍～約１．４倍、または１倍～約１．２倍の範囲内であり、圧縮流体の超臨界圧力の１倍～約７倍、または１倍～約２倍の範囲内である。

【0068】

規定の圧縮流体または逆溶媒にとっての臨界温度および圧力を決定することは、十分に当業者のレベル内である。一実施形態において、圧縮流体および逆溶媒は両方とも超臨界二酸化炭素であり、臨界温度は、少なくとも３１．１℃で、約６０℃以下であり、臨界圧力は、少なくとも１０７１ｐｓｉで、約１８００ｐｓｉ以下である。別の実施形態において、圧縮流体および逆溶媒は両方とも超臨界二酸化炭素であり、臨界温度は、少なくとも３５℃で、約５５℃以下であり、臨界圧力は、少なくとも１０７０ｐｓｉで、約１５００ｐｓｉ以下である。特定の臨界温度および圧力が、処理中の様々なステップで異なっている場合があることは、当業者によって理解されるであろう。

【0069】

国際公開第２０１６／１９７０９１号または米国特許第５，８３３，８９１号明細書および第５，８７４，０２９号明細書で開示されているものを含むがこれらに限定されない、任意の適切な加圧可能なチャンバが使用され得る。同様に、液滴からの溶媒の除去を引き起こすために微粒化液滴を圧縮流体と接触させるステップ；および液滴からの溶媒のさらなる除去を引き起こして、化合物の粒子を生成するために液滴を逆溶媒と接触させるステップは、米国特許第５，８３３，８９１号明細書および第５，８７４，０２９号明細書に開示されているものを含むがこれらに限定されない、任意の適切な条件下で実行することができる。

【0070】

流量は、出力を最適化するために可能な限り高く調節され得るが、ノズルオリフィスを含む装置の圧力限界を下回る。一実施形態において、ノズルを通る溶液の流量は、約０．５ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分の範囲である。種々のさらなる実施形態において、流量は、約０．５ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分、０．５ｍＬ／分～約４ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、１ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、約１ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約３０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約２５ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分、約２ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分、または約２ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分である。流量の影響を受ける薬物の溶液は、約１ｍｇ／ｍｌ～約８０ｍｇ／ｍｌなどの任意の適切な濃度であり得る。

【0071】

一実施形態において、方法はさらに、加圧可能なチャンバの出口を通って複数の粒子を受け取るステップ；および国際公開第２０１６／１９７０９１号で開示されているような収集装置に複数の粒子を回収するステップを含む。

【0072】

別の態様において、本開示は、本開示の任意の実施形態または実施形態の組み合わせの方法により調製されるニラパリブ粒子を提供する。

【0073】

実施例

【0074】

【表1】

【0075】

材料試験
レーザー回折による粒度分布（ＰＳＤ）
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）によるイメージング
ＢＥＴ収量測定による比表面積（ＳＳＡ）測定
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）による結晶質相／非晶質相の測定
改変ＵＳＰ＜６１６＞粉末のかさ密度の方法Ｉによるかさ密度分析
ＵＳＰ装置２を使用する溶出

【0076】

研究
１．種々の溶媒におけるニラパリブの溶媒溶解性試験。
２．３つの溶媒系からニラパリブを沈殿させ、その後、ＰＳＤ、ＳＥＭ、ＰＸＲＤ、ＳＳＡ、かさ密度および溶出について／により対応する材料を分析することの実証。

【0077】

以下の溶媒混合物において、ニラパリブの溶解性をテストした：
エタノールのみ、
メタノールのみ、および
ＨＦＩＰのみ。

【0078】

ＲＣ６１２Ｂ沈殿ユニット上でニラパリブを用いて、４つの小規模沈殿実験を実行した。ＰＳＤを決定するためにレーザー回折で、ＰＳＤデータを支持し、形状／性質を決定するためにＳＥＭで、ＳＳＡを決定するためにＢＥＴ収量測定で、材料の結晶質相／非晶質相を決定するためにＰＸＲＤで、沈殿物の追加の物理的特徴を同定するためにかさ密度分析で、実験からの沈殿物を分析した。沈殿したニラパリブの溶出速度を未処理の薬物物質と比較する溶出試験を実行した。

【0079】

実験手順
材料の受領
ＢＯＣサイエンスからニラパリブを取得し、温度・湿度監視キャビネット内で保管した。

【0080】

溶媒選択
有機溶媒における溶解性が室温で約８ｍｇ／ｍＬを超えると、さらなる研究に十分であるとみなされ、それより高い溶媒溶解性では、生成時間の短縮となった。溶解性は、目視観察により決定され、標準操作手順にしたがってテストされた。

【0081】

沈殿
標準操作手順にしたがって、ニラパリブの４つの小規模の沈殿物が、ＲＣ６１２Ｂ ＳＣＰユニット上で生成された。

【0082】

１つの特定の代表的な方法において、２０ｍｇ／ｍＬのニラパリブの溶液をエタノール中で調製した。ノズルおよびソニックプローブを、加圧可能なチャンバ内におよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼製メンブレンフィルターを、加圧可能なチャンバに取り付けて、沈殿したニラパリブ粒子を回収した。超臨界二酸化炭素を製造設備の加圧可能なチャンバ内に置き、約３７．８℃、４～１２ｋｇ／時の流量でおよそ１２００ｐｓｉにした。ソニックプローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調節した。ニラパリブを含有するエタノール溶液を、２ｍＬ／分の流量でおよそ１２．５分間、ノズルから汲み出した。その後、混合物をステンレス鋼製メッシュフィルターに通して汲み出しながら、沈殿したニラパリブ粒子を超臨界二酸化炭素から回収した。ニラパリブの粒子を含有するフィルターを開き、得られる生成物をフィルターから回収した。

【0083】

１つの特定の代表的な方法において、６７ｍｇ／ｍＬのニラパリブの溶液を、メタノール中で調製した。ノズルおよびソニックプローブを、加圧可能なチャンバ内におよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼製メンブレンフィルターを、加圧可能なチャンバに取り付けて、沈殿したニラパリブ粒子を回収した。超臨界二酸化炭素を製造設備の加圧可能なチャンバ内に置き、約３７．５℃、４～１２ｋｇ／時の流量でおよそ１２００ｐｓｉにした。ソニックプローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調節した。ニラパリブを含有するメタノール溶液を、２ｍＬ／分の流量でおよそ４分間、ノズルから汲み出した。その後、混合物をステンレス鋼製メッシュフィルターに通して汲み出しながら、沈殿したニラパリブ粒子を超臨界二酸化炭素から回収した。ニラパリブの粒子を含有するフィルターを開き、得られる生成物をフィルターから回収した。

【0084】

１つの特定の代表的な方法において、１００ｍｇ／ｍＬのニラパリブの溶液を、ＨＦＩＰ中で調製した。ノズルおよびソニックプローブを、加圧可能なチャンバ内におよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼製メンブレンフィルターを、加圧可能なチャンバに取り付けて、沈殿したニラパリブ粒子を回収した。超臨界二酸化炭素を製造設備の加圧可能なチャンバ内に置き、約３７．５℃、４～１２ｋｇ／時の流量でおよそ１２００ｐｓｉにした。ソニックプローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調節した。ニラパリブを含有するＨＦＩＰ溶液を、２ｍＬ／分の流量でおよそ２．５分間、ノズルから汲み出した。その後、混合物をステンレス鋼製メッシュフィルターに通して汲み出しながら、沈殿したニラパリブ粒子を超臨界二酸化炭素から回収した。ニラパリブの粒子を含有するフィルターを開き、得られる生成物をフィルターから回収した。

【0085】

１つの特定の代表的な方法において、５０ｍｇ／ｍＬのニラパリブの溶液を、メタノール中で調製した。ノズルおよびソニックプローブを、加圧可能なチャンバ内におよそ９ｍｍ離して配置した。およそ２０ｎｍの公称定格を有するステンレス鋼製メンブレンフィルターを、加圧可能なチャンバに取り付けて、沈殿したニラパリブ粒子を回収した。超臨界二酸化炭素を製造設備の加圧可能なチャンバ内に置き、約３８．０℃、４～１２ｋｇ／時の流量でおよそ１２００ｐｓｉにした。ソニックプローブを２０ｋＨｚの周波数で最大出力の６０％の振幅に調節した。ニラパリブを含有するメタノール溶液を、２ｍＬ／分の流量でおよそ１００分間、ノズルから汲み出した。その後、混合物をステンレス鋼製メッシュフィルターに通して汲み出しながら、沈殿したニラパリブ粒子を超臨界二酸化炭素から回収した。ニラパリブの粒子を含有するフィルターを開き、得られる生成物をフィルターから回収した。

【0086】

分析テスト
ニラパリブの沈殿実験に続いて、該当する場合、ＰＳＤ、ＳＥＭ、ＰＸＲＤ、ＳＳＡ、かさ密度および溶出について／により材料を分析した。

【0087】

結果と考察
溶媒選択
すべての結果を表１に示す。

【0088】

沈殿
エタノール用いて初回の沈殿実験（ＳＣ１）を、メタノールを用いて２回目（ＳＣ２）をそれぞれ実行した。３回目の実験（ＳＣ３）は、ＨＦＩＰを用いた。沈殿実験グリッドを表１に示す。

【0089】

【表2】

【0090】

粒度分布
Ｈｙｄｒｏ ＭＶ（商標）分散ユニットを使用するマルバーンマスターサイザー（商標）３０００で、粒度分析を実行した。未検証の一般的なＰＳＤ法／分散剤法を使用して、ニラパリブ試料を分析した。実行された試料調製手順は、以下の通りであった：３０ｍＬ容バイアルにニラパリブ１０～２０ｍｇを計り入れ、酢酸エチル２０ｍＬを添加する。懸濁液を超音波浴で１分間ボルテックスしてから超音波処理することにより試料を分散させる。その後、試料懸濁液をマルバーンＨｙｄｒｏ ＭＶ（商標）分散ユニットに移して、５～１５％の減衰率を得る。

【0091】

０．６０１μのＤｖ１０から１２．９μのＤｖ９０のＰＳＤ結果を得た。４回の実験についてのＤｖ５０結果は２．３２μ～５．７４μの範囲であり、未加工品で確認されるよりも有意に小さかった。粒度分布は、表１に見ることができる。

【0092】

走査型電子顕微鏡検査
走査型電子顕微鏡検査をＪｏｅｌ ＮｅｏＳｃｏｐｅ（商標）ＳＥＭで実行した。全体では、イメージングは、変化する分布、および様々な粒子の形状／性質を有する粒度分布結果を支持する。代表的なＳＥＭ顕微鏡写真を、図１～図５に表す。

【0093】

粉末Ｘ線回折
粉末Ｘ線回折分析を、シーメンスＤ５０００ Ｘ線回折装置で実行した。ＰＸＲＤは、０．０２ ２θ度／秒の速度および１ステップあたり１秒で、５～３５ ２θ度でスキャンされた。回折パターンのオーバーレイは、図６に確認することができる。

【0094】

比表面積
表面積分析を、Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ ＮＯＶＡｔｏｕｃｈ（商標）ＬＸ２ ＢＥＴソープトメーターで実行した。表面積の結果は、表１に認めることができる。

【0095】

溶解度試験
振とうフラスコ法を使用することにより、溶解度を測定した。薬物を、調製された各溶液に二連で過剰添加した。バイアルを機械式シェーカー上に２０～２５℃で２４時間載せた。振とう後、溶液を除去し、０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターに通して濾過し、ＵＶ／可視分光測光法により分析した。結果を表２に示し、これは、ニラパリブが、濃度依存的溶解度を示したことを示唆する。

【0096】

【表3】

【0097】

溶出試験
溶出試験用に選択された媒体は、１０％メタノール－水９００ｍＬであり、パドル速度５０ｒｐｍであった。シンク条件を満たすため、薬物２０ｍｇを直接容器に添加した。２つの容器は、１１．９６ｍ^２／ｇの比表面積測定値を有する処理済みＳＣ４材料を含有しており、２つの容器は、０．７０ｍ^２／ｇの比表面積測定値を有する未処理の材料を含有していた。時点は、５分、１０分、１５分、および３０分で取られた。各時点で、５ｍＬのアリコートを取り出し、すぐに０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過して、濾液の最初の１ｍＬを廃棄した。その後、ＵＶ／可視分光測光法により、２４０ｎｍの波長で溶液を分析した。溶出プロファイルを図７に表し、様々な比表面積を有する試料間の良好な差別化を示す。

【0098】

結論
ニラパリブは、テストされたすべての溶媒系から沈殿することに成功し、エタノールおよびメタノールで最も有望な結果を示した。得られるニラパリブ粒子は、有意に増加した比表面積と、有意に改善した溶出特性とを示した。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【国際調査報告】