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特表2024-543357がん治療のためのＶＣＰ／ｐ９７阻害剤

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-21

(54)【発明の名称】がん治療のためのＶＣＰ／ｐ９７阻害剤

(51)【国際特許分類】

A61K 31/519 20060101AFI20241114BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20241114BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20241114BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20241114BHJP

A61K 45/00 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/706 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/7068 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/704 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/136 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/69 20060101ALI20241114BHJP

A61K 38/07 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/454 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/573 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/497 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/553 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/5025 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20241114BHJP

A61K 39/395 20060101ALI20241114BHJP

A61K 31/506 20060101ALI20241114BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 121

A61K45/00 101

A61K31/706

A61K31/7068

A61K31/704

A61K31/136

A61K31/69

A61K38/07

A61K31/454

A61K31/573

A61K31/497

A61K31/553

A61K31/5025

A61K31/496

A61K39/395 N

A61K31/506

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527127

(86)(22)【出願日】2022-11-09

(85)【翻訳文提出日】2024-07-05

(86)【国際出願番号】 US2022049456

(87)【国際公開番号】W WO2023086419

(87)【国際公開日】2023-05-19

(31)【優先権主張番号】63/277,725

(32)【優先日】2021-11-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524170153

【氏名又は名称】シーエーエスアイファーマシューティカルズ，インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】スチュアート，モニックジェイン

(72)【発明者】

【氏名】ルモワーニュ，ロナン

(72)【発明者】

【氏名】アンダーソン，ダニエルジェームス

(72)【発明者】

【氏名】ロルフ，マーク

(72)【発明者】

【氏名】ラジャンガム，カンヤラクシュミ

(72)【発明者】

【氏名】ジャコビッチ，ステヴァンニコラス

(72)【発明者】

【氏名】バルガス，ジェシーダニエル

(72)【発明者】

【氏名】グテイル，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ハリス，スコット

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA16

4C084BA23

4C084DC32

4C084NA05

4C084ZB072

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZC202

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB11

4C085CC23

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC21

4C086BC37

4C086BC50

4C086BC60

4C086CB02

4C086CB05

4C086CB09

4C086CB22

4C086CB27

4C086DA10

4C086DA43

4C086EA10

4C086EA16

4C086EA17

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA12

4C086GA14

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA31

4C206KA05

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZB26

4C206ZB27

4C206ZC75

(57)【要約】

本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験する、方法が記載されている。
【選択図】図１０

【特許請求の範囲】

【請求項1】

がんの治療を必要とする対象において前記がんを治療する方法であって、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたる投与量で前記対象に投与することを含み、これにより、前記対象は治療反応を経験する、方法。

【請求項2】

前記医薬組成物は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドのトシル酸塩を含む、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

２４時間期間にわたる前記投与量は、４５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ～約１５００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

２４時間期間にわたって投与される前記投与量は、約４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、または１５００ｍｇである、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記がんは、血液がんである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄異形成／骨髄増殖性重複腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）、多発性骨髄腫、骨髄腫、アミロイドーシス、ワルデンストレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られる）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂリンパ芽球性白血病、Ｔリンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、バーキット白血病／リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ダブル／トリプルヒットＢ細胞リンパ腫、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、ＰＶ後骨髄線維症、ＥＴ後骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）、Ｍ３ＡＭＬ、およびＡＰＬ（急性前骨髄球性白血病）からなる群から選択される、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記ＡＭＬは、再発性ＡＭＬ、反復性ＡＭＬ、難治性ＡＭＬ、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ＡＭＬは、初発ＡＭＬ、治療関連ＡＭＬおよび骨髄異形成関連変化を伴うＡＭＬ（ＭＲＣを伴うＡＭＬ）を含む二次性ＡＭＬ、二表現型急性白血病（系統不明の急性白血病とも呼ばれる）、または反復性異常を伴うＡＭＬである、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

前記ＡＭＬは、アクショナブル変異を有するＡＭＬである、請求項７に記載の方法。

【請求項11】

前記ＡＭＬは、アクショナブル変異を有さないＡＭＬである、請求項７に記載の方法。

【請求項12】

前記ＭＤＳは、再発性または難治性ＭＤＳである、請求項７に記載の方法。

【請求項13】

前記ＭＤＳは、改訂国際予後判定システム（ＩＰＳＳ－Ｒ）によって、低リスクＭＤＳ、中リスクＭＤＳ、高リスクＭＤＳ、または超高リスクＭＤＳとして分類される、請求項７に記載の方法。

【請求項14】

前記ＭＤＳは、１系統異形成を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＳＬＤ）、多系統異形成を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＭＬＤ）、環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ）、１系統異形成を伴う環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＳＬＤ）、環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ）、多系統異形成を伴う環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＭＬＤ）、過剰芽球１および／または過剰芽球２を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＥＢ－１、ＭＤＳ－ＥＢ－２）、分類不能型ＭＤＳ（ＭＤＳ－Ｕ）、ならびに孤立したｄｅｌ（５ｑ）を伴うＭＤＳからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項15】

前記対象は、前記対象の変異または細胞遺伝学的状態に関係なく治療される、請求項７～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

治療反応は、完全寛解、最小残存病変のない完全寛解、不完全な血液学的回復を伴う完全寛解、形態学的白血病のない状態もしくは部分寛解、血液学的改善、完全な細胞遺伝学的反応、輸血非依存性、赤血球輸血非依存性もしくは血小板輸血非依存性、または幹細胞移植の適格性を含む、請求項５～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

治療反応は、全生存期間の増加、無再発生存期間の増加、無イベント生存期間の増加、反応持続期間の増加、または再発の累積発生率の減少を含む、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記医薬組成物は、（ａ）対象に薬剤を４日間連続して投与した後、３日間連続して投与しない、（ｂ）対象に薬剤を５日間連続して投与した後、２日間連続して投与しない、（ｃ）週１回投与、または（ｄ）週２回投与を含むレジメンで投与される、請求項１～１７のいずれかに記載の方法。

【請求項19】

前記投与レジメンは、反復される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記医薬組成物は、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目、２２～２５日目に投与することを含む２８日サイクルで投与される、請求項１８に記載の方法。

【請求項21】

前記２８日サイクルは、少なくとも１回反復される、請求項２０に記載の方法。

【請求項22】

前記医薬組成物は、投与日に１日１回投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記医薬組成物は、投与日に１日２回投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

２４時間期間にわたる前記投与量は、投与日に１日２回の投与量として投与され、総投与量は、より少ない２つの投与量に分割される、請求項１～２１のいずれかに記載の方法。

【請求項25】

前記より少ない２つの投与量は、それぞれ同じ投与量を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

前記より少ない２つの投与量は、それぞれ異なる投与量を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項27】

２４時間期間にわたる前記投与量は、投与日に１日２回投与量として投与され、第１の１日投与量の投与と第２の１日投与量の投与との間の時間間隔は、８～１２時間である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記医薬組成物は、経口投与される、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記医薬組成物は、錠剤またはカプセルとして投与される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記がんは、ＡＭＬであり、前記対象は、ＡＢＬ１、ＡＳＸＬ１、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＣＲ、ＢＲＡＦ、ＣＡＬＲ、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＢＰＡ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＵＸ１、ＤＥＫ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＴＶ６、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡＳ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ａ、ＭＥＣＯＭ（ＥＶＩ１）、ＭＬＬ、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＹＤ８８、ＭＹＨ１１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＵＰ２１４、ＮＲＡＳ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＦ６、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＵＮＸ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＲＳＦ２、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＴＡＧ２、ＴＥＴ２、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＷＴ１、およびＺＲＳＲ２からなる群から選択される遺伝子座に１つ以上の変異を保有する、請求項７～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

前記治療は、第２の治療剤の投与をさらに含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

前記第２の治療剤は、ＤＮＡ損傷剤、メチル化阻害剤、ＤＮＡ合成を妨害する薬剤、またはＤＮＡ複製を妨害する薬剤である、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記第２の治療剤は、デシタビン、アザシチジン、またはシタラビンである、請求項３２に記載の方法。

【請求項34】

前記第２の治療剤は、アントラサイクリン系抗生物質とともに７＋３レジメンで投与されるシタラビンである、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

７＋３は、シタラビン７日間と、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、およびミトキサントロンから選択されるアントラサイクリン系抗生物質３日間と、を含む、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

前記第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である、請求項３１に記載の方法。

【請求項37】

前記第２の治療剤は、ＤＮＡ損傷修復阻害剤である、請求項３１に記載の方法。

【請求項38】

前記第２の治療剤は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＲＰ、またはＣｈｋ１の阻害剤である、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記第２の治療剤は、プロテアソーム阻害剤である、請求項３１に記載の方法。

【請求項40】

前記第２の治療剤は、ベルケイド（ボルテゾミブ）、ニンラーロ（イキサゾミブ）、またはカイプロリス（カルフィルゾミブ）である、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記第２の治療剤は、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、またはそれらの組み合わせである、請求項３９に記載の方法。

【請求項42】

前記第２の治療剤は、ＦＬＴ３、ＩＤＨ１、またはＩＤＨ２の阻害剤である、請求項３１に記載の方法。

【請求項43】

前記第２の治療剤は、免疫腫瘍剤または免疫調節剤である、請求項３１に記載の方法。

【請求項44】

前記がんは、固形腫瘍、固形腫瘍の転移性形態、進行性転移性固形腫瘍、リンパ腫および進行性リンパ腫からなる群から選択される、請求項１～４、１７～２９、３１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記対象は、少なくとも１つの前治療を受けている、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記第２の治療剤は、ギルテリチニブまたはその類似体を含む、請求項４２に記載の方法。

【請求項47】

前記第２の治療剤は、ミドスタウリンまたはその類似体を含む、請求項４２に記載の方法。

【請求項48】

前記がんは、ＦＬＴ３変異を含む、請求項４６または請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記第２の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する、請求項３１に記載の方法。

【請求項50】

前記第２の治療剤は、タラゾパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、またはそれらの類似体を含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記がんは、ＢＲＣＡ－２変異を含む、請求項４９または請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

前記がんは、相同組換えを阻害する変異を含む、請求項４９または請求項５０に記載の方法。

【請求項53】

前記第２の治療剤は、Ｂｃｌ－２を阻害する、請求項３１に記載の方法。

【請求項54】

前記第２の治療剤は、ＢＨ３模倣物を含む、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記ＢＨ３模倣物は、ベネトクラクスまたはその類似体を含む、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記方法は、第３の治療剤の投与をさらに含む、請求項５５に記載の方法。

【請求項57】

前記第３の治療剤は、アザシチジンを含む、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記第２の治療剤は、抗ＣＤ３８抗体を含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項59】

前記抗ＣＤ３８抗体は、サークリサ（イサツキシマブ）である、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

前記抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである、請求項５８に記載の方法。

【請求項61】

前記第２の治療剤は、メニン阻害剤を含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項62】

前記第２の治療剤は、ＳＮＤＸ－５６１３を含む、請求項６１に記載の方法。

【請求項63】

前記第２の治療剤は、ＫＯ－５３９を含む、請求項６１に記載の方法。

【請求項64】

前記第２の治療剤は、核外輸送の選択的阻害剤を含む、請求項３１に記載の方法。

【請求項65】

前記第２の治療剤は、セリネクソルを含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

前記がんは、ｂｃｒ－ａｂｌ陰性骨髄性腫瘍である、請求項５に記載の方法。

【請求項67】

前記投与は、前記対象の視覚障害をもたらさない、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記第２の治療剤は、前記医薬組成物の投与の前に投与される、請求項２７～６５および６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記第２の治療剤は、前記医薬組成物の投与の約２４時間前または１日前に投与される、請求項６８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出額の相互参照
本出願は、２０２１年１１月１０日に提出された米国特許仮出願第６３／２７７，７２５号の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

バロシン含有タンパク質ＶＣＰ／ｐ９７およびその機能は、細胞の生存継続に必須である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドは、ＶＣＰ／ｐ９７阻害剤である。一態様では、本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験する、方法が記載されている。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドのトシル酸塩を含む。いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたって投与される投与量は、約４５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたって投与される投与量は、約４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇまたは１２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたって投与される投与量は、約４５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたって投与される投与量は、約４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、または１５００ｍｇである。

【0004】

いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたる投与量は、投与日に１日１回投与量として投与される。

【0005】

いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたる投与量は、投与日に１日２回投与量として投与され、その結果、総投与量は、より少ない２つの投与量に分割される。いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたる投与量は、投与日に１日２回投与量として投与され、総投与量は、より少ない２つの投与量に分割され、より少ない２つの投与量は、それぞれ同じ投与量を含む。いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたる投与量は、投与日に１日２回投与量として投与され、総投与量は、より少ない２つの投与量に分割され、より少ない２つの投与量は、それぞれ異なる投与量を含む。いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたる投与量は、投与日に１日２回投与量として投与され、総投与量は、より少ない２つの投与量に分割され、第１の１日投与量の投与と第２の１日投与量の投与との間の時間間隔は、８～１２時間である。

【0006】

いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍、固形腫瘍の転移形態、進行性転移性固形腫瘍、リンパ腫、および進行性リンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、血液がんである。いくつかの実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄異形成／骨髄増殖性重複腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）、非定型ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）、多発性骨髄腫、骨髄腫、アミロイドーシス、ワルデンストレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られる）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂリンパ芽球性白血病、Ｔリンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、バーキット白血病／リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ダブル／トリプルヒットＢ細胞リンパ腫、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、ＰＶ後骨髄線維症、ＥＴ後骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）、Ｍ３ＡＭＬ、およびＡＰＬ（急性前骨髄球性白血病）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、再発性ＡＭＬ、反復性ＡＭＬ、難治性ＡＭＬ、またはそれらの任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、初発ＡＭＬ、治療関連ＡＭＬおよび骨髄異形成関連変化を伴うＡＭＬ（ＭＲＣを伴うＡＭＬ）を含む二次性ＡＭＬ、二表現型急性白血病（系統不明の急性白血病とも呼ばれる）、または反復性異常を伴うＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、アクショナブル変異を有するＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＡＭＬは、アクショナブル変異を有さないＡＭＬである。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、再発性または難治性ＭＤＳである。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、改訂国際予後判定システム（ＩＰＳＳ－Ｒ）によって、低リスクＭＤＳ、中リスクＭＤＳ、高リスクＭＤＳ、または超高リスクＭＤＳとして分類される。いくつかの実施形態では、ＭＤＳは、１系統異形成を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＳＬＤ）、多系統異形成を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＭＬＤ）、環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ）、１系統異形成を伴う環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＳＬＤ）、環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ）、多系統異形成を伴う環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＭＬＤ）、過剰芽球１および／または過剰芽球２を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＥＢ－１、ＭＤＳ－ＥＢ－２）、分類不能型ＭＤＳ（ＭＤＳ－Ｕ）、ならびに孤立したｄｅｌ（５ｑ）を伴うＭＤＳからなる群から選択される。

【0007】

いくつかの実施形態では、対象は、対象の変異または細胞遺伝学的状態に関係なく治療される。

【0008】

いくつかの実施形態では、治療反応は、完全寛解、最小残存病変のない完全寛解、不完全な血液学的回復を伴う完全寛解、形態学的白血病のない状態もしくは部分寛解、血液学的改善、完全な細胞遺伝学的反応、輸血非依存性、赤血球輸血非依存性もしくは血小板輸血非依存性、または幹細胞移植の適格性を含む。

【0009】

いくつかの実施形態では、治療反応は、全生存期間の増加、無再発生存期間の増加、無イベント生存期間の増加、反応持続期間の増加、または再発の累積発生率の減少を含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、（ａ）対象に薬剤を４日間連続して投与した後、３日間連続して投与しない、（ｂ）対象に薬剤を５日間連続して投与した後、２日間連続して投与しない、（ｃ）週１回投与、または（ｄ）週２回投与を含むレジメンで投与される。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、反復される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目、および２２～２５日目に投与することを含む２８日サイクルで投与される。いくつかの実施形態では、２８日サイクルは、少なくとも１回反復される。いくつかの実施形態では、２８日サイクルは、再発するまで反復される。

【0011】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、経口投与される。

【0012】

いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤またはカプセルとして投与される。

【0013】

いくつかの実施形態では、がんは、ＡＭＬであり、対象は、ＡＢＬ１、ＡＳＸＬ１、ＢＣＯＲ、ＢＣＯＲＬ１、ＢＣＲ、ＢＲＡＦ、ＣＡＬＲ、ＣＢＦＢ、ＣＢＬ、ＣＢＬＢ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＥＢＰＡ、ＣＳＦ３Ｒ、ＣＵＸ１、ＤＥＫ、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＴＶ６、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＬＴ３、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡＳ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ａ、ＭＥＣＯＭ（ＥＶＩ１）、ＭＬＬ、ＭＬＬＴ３、ＭＰＬ、ＭＹＤ８８、ＭＹＨ１１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＵＰ２１４、ＮＲＡＳ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＦ６、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ２１、ＲＵＮＸ１、ＳＦ３Ｂ１、ＳＲＳＦ２、ＳＭＣ１Ａ、ＳＭＣ３、ＳＴＡＧ２、ＴＥＴ２、ＴＰ５３、Ｕ２ＡＦ１、ＷＴ１、およびＺＲＳＲ２からなる群から選択される遺伝子座に１つ以上の変異を保有する。

【0014】

いくつかの実施形態では、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ＤＮＡ損傷剤、メチル化阻害剤、ＤＮＡ合成を妨害する薬剤、またはＤＮＡ複製を妨害する薬剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、デシタビン、アザシチジン、またはシタラビンである。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、アントラサイクリン系抗生物質とともに７＋３レジメンで投与されるシタラビンである。いくつかの実施形態では、７＋３は、シタラビン７日間と、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、およびミトキサントロンから選択されるアントラサイクリン系抗生物質３日間と、を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ＤＮＡ損傷修復阻害剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＰＡＲＰ、またはＣｈｋ１の阻害剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、プロテアソーム阻害剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ベルケイド（ボルテゾミブ）、カイプロリス（カルフィルゾミブ）、またはニンラーロ（イキサゾミブ）である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、レナリドミド、ポマリドミド、デキサメタゾン、またはそれらのうちの２つの組み合わせであり、そのうちの１つの薬剤は、デキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ＦＬＴ３、ＩＤＨ１、またはＩＤＨ２の阻害剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、免疫腫瘍剤または免疫調節剤である。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、サークリサ（イサツキシマブ）または他のＣＤ３８標的モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、サークリサ（イサツキシマブ）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、メニン阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ＳＮＤＸ－５６１３を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ＫＯ－５３９を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、核外輸送の選択的阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、セリネクソルを含む。いくつかの実施形態では、がんは、固形腫瘍、固形腫瘍の転移形態、進行転移性固形腫瘍、リンパ腫および進行リンパ腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、対象は、少なくとも１つの前治療を受けている。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ギルテリチニブ、ミドスタウリン、キザルチニブ、またはそれらの類似体を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ギルテリチニブまたはその類似体を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ミドスタウリンまたはその類似体を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、キザルチニブまたはその類似体を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＦＬＴ３変異を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害する。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、タラゾパリブ、オラパリブ、ニラパリブ、またはそれらの類似体を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＢＲＣＡ－２変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＭＳＩｈｉｇｈである。いくつかの実施形態では、がんは、相同組換えを阻害する変異を含む。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、Ｂｃｌ－２を阻害する。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、ＢＨ３模倣物を含む。いくつかの実施形態では、ＢＨ３模倣物は、ベネトクラクスまたはその類似体を含む。いくつかの実施形態では、がんは、ｂｃｒ－ａｂｌ陰性骨髄性腫瘍である。いくつかの実施形態では、投与は、対象の視覚障害をもたらさない。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、医薬組成物の投与の前に投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療剤は、医薬組成物の投与の約２４時間前または１日前に投与される。
参照による組み込み

【0015】

本明細書で言及されているすべての刊行物、特許、および特許出願は、適用可能かつ関連する範囲で、また、個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ範囲で、参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0016】

【図1】コホート１～７における化合物１の１日目の２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１７５ｍｇ、２７５ｍｇ、３５０ｍｇ、および４５０ｍｇの投与量についての血漿濃度－時間プロットである。

【図2】コホート１～７における化合物１の４日目の２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１７５ｍｇ、２７５ｍｇ、３５０ｍｇ、および４５０ｍｇの投与量についての血漿濃度－時間プロットである。

【図3A】１日目および４日目のＡＵＣ_０－ｔ対投与量（図３Ａおよび図３Ｃ）、ならびに１日目および４日目のＣ_ｍａｘ対投与量（図３Ｂおよび図３Ｄ）のグラフである。

【図3B】１日目および４日目のＡＵＣ_０－ｔ対投与量（図３Ａおよび図３Ｃ）、ならびに１日目および４日目のＣ_ｍａｘ対投与量（図３Ｂおよび図３Ｄ）のグラフである。

【図3C】１日目および４日目のＡＵＣ_０－ｔ対投与量（図３Ａおよび図３Ｃ）、ならびに１日目および４日目のＣ_ｍａｘ対投与量（図３Ｂおよび図３Ｄ）のグラフである。

【図3D】１日目および４日目のＡＵＣ_０－ｔ対投与量（図３Ａおよび図３Ｃ）、ならびに１日目および４日目のＣ_ｍａｘ対投与量（図３Ｂおよび図３Ｄ）のグラフである。

【図4】化合物１およびＣＢ－５０８３についての血漿濃度－時間プロットの比較である。

【図5】１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（ＣＢ－５３３９、本明細書では化合物１とも呼ばれる）の構造である。

【図6】１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドの投与に関する臨床目的とエンドポイントを示す。図６で使用されている略語：ＡＭＬ＝急性骨髄性白血病、ＡＵＣ∞＝時間０から２４時間までの血漿濃度時間曲線下面積、ＡＵＣ０－ｔ＝時間０から最後の定量可能な時点までの濃度時間曲線下面積、Ｃｍａｘ＝最大観察血漿濃度、ＣＲ＝完全寛解、ＣＲｉ＝完全な血液学的回復以内の完全寛解、ＤｏＣＲ＝完全寛解の期間／不完全な血液学的回復を伴う完全寛解、ＤｏＲ＝寛解の期間、ＥＬＮ＝ＥｕｒｏｐｅａｎＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔ、ＩＷＧ＝国際ワーキンググループ、ＭＴＤ＝最大耐量、ＭＤＳ＝骨髄異形成症候群、ＭＰＮ＝骨髄増殖性腫瘍、ＰＤ＝薬力学、ＰＫ＝薬物動態、ＰＲ＝部分寛解、ＲＰ２Ｄ＝推奨される第２相投与量、ＲＲ＝再発性／難治性、ｔｏ＝半減期、ｔｍａｘ＝最大濃度に達する時間。

【図7A】１日目のＡＵＣ_０－ｔ対投与量のグラフである。

【図7B】４日目のＡＵＣ_０－ｔ対投与量のグラフである。

【図8A】１日目のＣ_ｍａｘ対投与量のグラフである。

【図8B】４日目のＣ_ｍａｘ対投与量のグラフである。

【図9】１日目に化合物１をＱＤ投与およびＢＩＤ投与したときの血漿濃度－時間プロットの比較である。

【図10】４日目に化合物１をＱＤ投与およびＢＩＤ投与したときの血漿濃度－時間プロットの比較である。

【発明を実施するための形態】

【0017】

腫瘍のかなりの異質性にもかかわらず、悪性形質転換は、複製不死性、負の増殖シグナルおよびアポトーシスに対する抵抗性、ならびに血管新生を誘導する能力を含む、いわゆる「がんの特徴」と呼ばれる共通の特徴をがん細胞に付与する。これらの特性は、がん細胞に生存上の利点をもたらす一方で、正常細胞が通常は経験しないストレス条件にさらし、本質的には非発がん性であるが、それでも生存に不可欠な細胞内経路に頼ることを余儀なくさせる（すなわち、「非発がん性依存」）。この観察に基づいて、合成致死的様式でがん細胞と相互作用するストレス過負荷のメカニズムは、治療介入の実行可能な選択肢であると考えられる。

【0018】

がん細胞が直面する２つの主要なストレスは、タンパク質毒性ストレスおよびゲノムストレスである。タンパク質毒性ストレス、すなわち、正常タンパク質、変異したがん関連タンパク質、および新規がん関連融合タンパク質を含む、細胞内タンパク質および細胞外タンパク質の不適切な過剰生産は、タンパク質恒常性経路および折り畳み不全タンパク質応答への依存を引き起こす。がん細胞におけるタンパク質毒性ストレスのレベルが高いことから、タンパク質恒常性を標的とする治療戦略は、タンパク質恒常性機構に過度に依存しているがん細胞にアポトーシスを誘導することで、顕著な抗がん作用を示すはずであることが示唆される。タンパク質恒常性および分解経路は、がん細胞に特有ではないが、がん細胞がこれらのシステムに過度に依存すると、タンパク質恒常性の特定の阻害剤に対して感受性が高まり、正常細胞への毒性が低い抗がん作用が生じる可能性がある。がん細胞におけるゲノムストレスは、腫瘍性転換を可能にするゲノムの完全性に関与する遺伝子の初期変異、急速な増殖能、およびその増殖に伴うＤＮＡ複製エラーによって生じ、複製の忠実性およびこれらの過程で生じるＤＮＡ損傷の適切な修復を担う機構にがん細胞が抱える変異の数によって増幅される可能性がある。

【0019】

タンパク質恒常性を制御する２つの主要な細胞内分解経路、ユビキチンプロテアソームシステム（ＵＰＳ）およびオートファジーリソソームシステム（ＡＬＳ）がある。バロシン含有タンパク質ＶＣＰ／ｐ９７は、ＵＰＳにおける役割がよく説明されており、ＵＰＳでは、誤って折り畳まれたタンパク質を小胞体関連分解（ＥＲＡＤ）と呼ばれるプロセスで小胞体から抽出し、タンパク質のサブセットを分解のためにプロテアソームへと導く。ＶＣＰ／ｐ９７はまた、ＤＮＡ損傷応答および修復などのクロマチン関連イベントの調節にも重要な役割を果たす。ＶＣＰ／ｐ９７は、複数のがんで過剰産生されることが知られている。したがって、ＶＣＰ／ｐ９７機能に対する薬理学的干渉は、解決不可能な小胞体（ＥＲ）ストレスおよび／または解決不可能な遺伝毒性ストレスを生成することにより、有意な抗腫瘍効果を有すると期待される。したがって、ＶＣＰ／ｐ９７機能の阻害剤は、がん細胞のタンパク質恒常性およびＤＮＡ損傷修復経路への依存を利用する機構を提供することができるであろう。

【0020】

有用ながん治療剤であるＶＣＰ／ｐ９７の阻害剤が求められている。そのような阻害剤の１つは、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（化合物１）である。本明細書では、化合物１の投与量と、治療が困難ながんの種類およびサブタイプなどで治療反応を達成するための投与レジメンと、を含む、化合物１を用いるがんの治療方法が提供される。本明細書における方法は、有効性を高めるための方法および／または潜在的な副作用を軽減もしくは緩和するための方法を含む。また、化合物１と追加の治療剤との組み合わせにより、有効性もしくは治療反応を高めるための方法および／または治療対象となるがんの範囲を拡大するための方法も提供される。

【0021】

定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において、特に断りのない限り、以下の用語は以下に示す意味を有する。

【0022】

単数形の「ａ」、「ａｎｄ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別の意味に解釈されない限り、複数の指示対象も含む。したがって、例えば、「薬剤（ａｎａｇｅｎｔ）」への言及には、複数のそのような薬剤が含まれ、「細胞（ｔｈｅｃｅｌｌ）」への言及には、１つ以上の細胞（または複数の細胞）およびそれらの同等物への言及が含まれる。本明細書において、分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性について範囲が使用される場合、範囲およびその中の特定の実施形態のすべての組み合わせおよび下位の組み合わせが含まれることが意図される。数値または数値範囲を指す場合の「約」という用語は、参照される数値または数値範囲が実験変動範囲内（または統計的実験誤差範囲内）での近似値であり、したがって数値または数値範囲は記載された数値または数値範囲の１％～１５％で変動することを意味する。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する（ｈａｖｉｎｇ）」または「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他の特定の実施形態、例えば、本明細書に記載される物質の任意の組成物、組成物、方法、使用、またはプロセスなどの実施形態が、記載される特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｏｆ）」または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙｏｆ）」可能性があるものを排除することを意図するものではない。

【0023】

「任意選択で」または「任意選択的に」とは、その後に説明される事象または状況が発生する場合も発生しない場合もあり、その説明には、事象または状況が発生する場合および発生しない場合の両方が含まれることを意味する。

【0024】

本明細書において使用されるとき、「治療」または「治療すること」または「緩和すること」または「改善すること」は、本明細書では互換的に使用される。これらの用語は、治療上の利益および／または予防上の利益を含むがこれらに限定されない、有益な結果または望ましい結果を得るためのアプローチを指す。「治療上の利益」とは、治療される根本的な疾患の根絶または改善を意味する。また、基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶または改善によって治療効果が達成されるため、患者が依然として基礎疾患に苦しんでいるにもかかわらず、患者の症状の改善が観察される。予防効果のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある患者、または、この疾患の診断が下されていないにもかかわらず、疾患の生理学的症状の１つ以上を報告している患者に投与される。

【0025】

本明細書に記載の化合物１の投与量および投与範囲は、化合物１の遊離塩基の投与量または化合物１の薬学的に許容される塩形態の投与量を指す。

【0026】

いくつかの実施形態では、「参加者」、「対象」、および「患者」は、互換的に使用される。いくつかの実施形態では、「対象」は、健康な個人を指す。他の実施形態では、「対象」は、治療を必要とする患者を指す。いくつかの実施形態では、「対象」は、ヒトまたは動物、特に哺乳動物を指す。いくつかの実施形態では、「対象」は。、ヒトを指す。いくつかの実施形態では、「対象」は、非ヒト哺乳動物を指す。

【0027】

１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（化合物１）は、ＶＣＰ／ｐ９７阻害剤である。１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（化合物１）は、ＣＢ－５３３９である。「化合物１」、「ＣＢ－５３３９」、または「１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド」は、次の構造を持つ化合物を指す。

【0028】

【化1】

【0029】

いくつかの実施形態では、化合物１は、薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、ゲンチシン酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、およびコハク酸塩から選択される薬学的に許容される塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は、トルエンスルホン酸塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は、硫酸塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は、塩酸塩の形態である。いくつかの実施形態では、化合物１は、遊離塩基である。さらに、化合物１は、薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態だけでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。いくつかの実施形態では、化合物１は、溶媒和されている。いくつかの実施形態では、化合物１は、溶媒和されていない。

【0030】

本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容される」とは、化合物の生物学的活性または特性を阻害せず、比較的無毒である、すなわち、その物質が望ましくない生物学的影響を引き起こすことなく、またはそれが含まれる組成物のいずれの成分とも有害な様式で相互作用することなく個体に投与される、担体または希釈剤などの物質を指す。

【0031】

「薬学的に許容される塩」という用語は、好適なアニオンと組み合わせた治療活性剤のカチオン形態、または代替実施形態では、好適なカチオンと組み合わせた治療活性剤のアニオン形態からなる、治療活性剤の形態を指す。ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＵｎｉｏｎｏｆＰｕｒｅａｎｄＡｐｐｌｉｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ２００２。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，Ｌ．Ｄ．Ｂｉｇｈｌｅｙ，Ｄ．Ｃ．Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７，６６，１－１９。Ｐ．Ｈ．ＳｔａｈｌａｎｄＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２。医薬塩は、通常、非イオン性種よりも胃液および腸液への溶解性が高く、より迅速に溶解するため、固形剤形に有用である。さらに、医薬塩の溶解度は、ｐＨの関数であることが多いため、消化管の特定の部分での選択的な溶解が可能であり、この機能は、遅延放出および持続放出挙動の一態様として操作することができる。また、塩形成分子は、中性形態と平衡状態を保つことができるため、生体膜の通過を調整することができる。

【0032】

溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含有し、水、エタノール、メタノール、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテル（ＤＩＰＥ）、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、アセトン、ニトロメタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジオキサン、ヘプタン、トルエン、アニソール、アセトニトリルなどの薬学的に許容される溶媒を用いる生成物形成または単離のプロセス中に形成される。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、クラス３溶媒（複数可）を使用して形成されるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、クラス２溶媒（複数可）を使用して形成されるが、これに限定されない。溶媒のカテゴリーは、例えば、ｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＨａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎｏｆＴｅｃｈｎｉｃａｌＲｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒＲｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｆｏｒＨｕｍａｎＵｓｅ（ＩＣＨ），“Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＲｅｓｉｄｕａｌＳｏｌｖｅｎｔｓＱ３Ｃ（Ｒ６），”（Ｏｃｔｏｂｅｒ２０１６）で定義されている。溶媒が水の場合には水和物が形成され、溶媒がアルコールの場合にはアルコール和物が形成される。

【0033】

いくつかの実施形態では、化合物１は、非晶質相、結晶形態、粉砕形態、およびナノ粒子形態を含むがこれらに限定されない様々な形態で調製される。

【0034】

方法
本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法であって、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験する、方法が開示されている。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドのトルエンスルホン酸塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドの硫酸塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドの塩酸塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド遊離塩基を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は、治療反応を経験する。

【0036】

いくつかの実施形態では、治療反応は、国内または国際的に認められた医療コンソーシアムなどによって確立または提案された医療基準によって測定される１つ以上の奏功基準の達成を含む。例示的な基準としては、ＡＭＬに対する２０１７年のＥｕｒｏｐｅａｎＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔ（ＥＬＮ）奏功基準（Ｄｏｈｎｅｒｅｔａｌ．（２０１７），ＢｌｏｏｄＶｏｌ．１２９（４）４２４－４２７）、ＭＤＳに対する２００６年改訂国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）奏功基準（Ｃｈｅｓｏｎｅｔａｌ．（２００６），ＢｌｏｏｄＶｏｌ．１０８（２），４１９－２５）、国際コンソーシアムによる成人の骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）に対する統一奏功基準の提案（Ｓａｖｏｎａｅｔａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２０１５），Ｖｏｌ．１２５（１２），１８５７－６５）が挙げられ、Ｔｅｆｆｅｒｉｅｔａｌ．Ｂｌｏｏｄ（２０１３），Ｖｏｌ．１２２（８），１３９５－９８もまた参照されたい。

【0037】

いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、対象に投与することを含み、２４時間期間にわたって投与される投与量は、約４５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇであり、これにより、対象は、治療反応を経験する。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、対象に投与することを含み、２４時間期間にわたって投与される投与量は、約４５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１２５０ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約８５０ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約８００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約６００ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約６００ｍｇ～約１２５０ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約６００ｍｇ～約９００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約６００ｍｇ～約８００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約６００ｍｇ～約７００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約６００ｍｇ～約６５０ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象にお
いてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約１２５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたって投与される投与量は、ＢＩＤ（１日２回）投与され、その結果、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、２４時間にわたる総投与量が、約４５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇである。いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたって投与される投与量は、ＢＩＤ（１日２回）投与され、その結果、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、２４時間にわたる総投与量が、約４５０ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６５０ｍｇ、約４５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約９００ｍｇ～約９５０ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２５０ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１２５０ｍｇ～約１５００ｍｇである。いくつかの実施形態では、ＢＩＤ投与する、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、各投与量で約２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、または６００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、ＢＩＤ投与スケジュールの各投与量は、少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６時間離れた時点で投与される。いくつかの実施形態では、ＢＩＤ投与スケジュールの各投与量は、少なくとも４、５、６、７、または８時間離れた時点で投与される。いくつかの実施形態では、ＢＩＤ投与スケジュールの各投与量は、少なくとも９、１０、１１、１２、１３または１４時間離れた時点で投与される。いくつかの実施形態では、ＢＩＤ投与スケジュールの各投与量は、少なくとも４、６、８、１０、１２、１４、または１６時間離れた時点で投与される。いくつかの実施形態では、ＢＩＤ投与スケジュールの各投与量は、４～１６、４～１２、６～１６、６～１４、６～１２、６～１０、８～１４、８～１２、８～１０、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１４、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１４、１１～１２、１１～１３、１１～１４、１２～１３、１２～１４、１３～１４、または１４～１６時間離れた時点で投与される。いくつかの実施形態では、ＢＩＤ投与スケジュールの各投与量は、９～１０、９～１１、９～１２、９～１３、９～１４、１０～１１、１０～１２、１０～１３、１０～１４、１１～１２、１１～１３、１１～１４、１２～１３、１２～１４、または１３～１４時間離れた時点で投与される。いくつかの実施形態では、ＢＩＤ投与スケジュールの各投与量は、４～１６、４～１２、６～１６、６～１４、６～１２、６～１０、８～１４、８～１２、８～１０、または１４～１６時間離れた時点で投与される。

【0038】

いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は、治療反応を経験する。いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたって投与される投与量は、ＢＩＤ（１日２回）投与され、その結果、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、２４時間にわたる総投与量が、約４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１２５０ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、２４時間期間にわたって投与される投与量は、ＢＩＤ（１日２回）投与され、その結果、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、２４時間にわたる総投与量が、約４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、または１５００ｍｇで投与される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、４５０ｍｇの投与量は、それぞれ２２５ｍｇの２つの投与量などの、２４時間期間にわたって投与される２つの投与量で構成される。いくつかの実施形態では、４５０ｍｇの投与量は、２４時間期間にわたって投与される単回投与量で構成される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、５００ｍｇの投与量は、それぞれ２５０ｍｇの２つの投与量などの、２４時間期間にわたって投与される２つの投与量で構成される。いくつかの実施形態では、５００ｍｇの投与量は、２４時間期間にわたって投与される単回投与量で構成される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約６００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、６００ｍｇの投与量は、それぞれ３００ｍｇの２つの投与量などの、２４時間期間にわたって投与される２つの投与量で構成される。いくつかの実施形態では、６００ｍｇの投与量は、２４時間期間にわたって投与される単回投与量で構成される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約７００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、７００ｍｇの投与量は、それぞれ３５０ｍｇの２つの投与量などの、２４時間期間にわたって投与される２つの投与量で構成される。いくつかの実施形態では、７００ｍｇの投与量は、２４時間期間にわたって投与される単回投与量で構成される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約８００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、８００ｍｇの投与量は、それぞれ４００ｍｇの２つの投与量などの、２４時間期間にわたって投与される２つの投与量で構成される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約９００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、９００ｍｇの投与量は、それぞれ４５０ｍｇの２つの投与量などの、２４時間期間にわたって投与される２つの投与量で構成される。いくつかの実施形態では、９００ｍｇの投与量は、２４時間期間にわたって投与される単回投与量で構成される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約１０００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、１０００ｍｇの投与量は、それぞれ５００ｍｇの２つの投与量などの、２４時間期間にわたって投与される２つの投与量で構成される。いくつかの実施形態では、１０００ｍｇの投与量は、２４時間期間にわたって投与される単回投与量で構成される。

【0039】

いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、がんは、固形腫瘍、固形腫瘍の転移性形態、進行性転移性固形腫瘍、リンパ腫、および進行性リンパ腫からなる群から選択され、これにより、対象は、治療反応を経験する。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、がんは、固形腫瘍である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、がんは、固形腫瘍の転移性形態である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、がんは、進行性転移性固形腫瘍である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、がんは、リンパ腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、がんは、進行性リンパ腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。

【0040】

いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は、治療反応を経験する。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、ｂｃｒ－ａｂｌ陰性骨髄性腫瘍である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔ、分類不能型ＭＤＳ／ＭＰＮなどの骨髄異形成／骨髄増殖性重複腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）、ＣＭＭＬ－１およびＣＭＭＬ－２などのＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）、ａＣＭＬ（非定型慢性骨髄性白血病）、多発性骨髄腫、骨髄腫、アミロイドーシス、ワルデンストレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られる）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｂリンパ芽球性白血病、Ｔリンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫、バーキット白血病／リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、Ｂ細胞ＮＨＬ、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ダブル／トリプルヒットＢ細胞リンパ腫、ＣＥＳ－ＮＯＳおよび分類不能型ＭＰＮを含む骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、真性多血症（ＰＶ）、骨髄線維症、原発性骨髄線維症、ＰＶ後骨髄線維症、ＥＴ後骨髄線維症、ＰＶ／ＥＴ後骨髄線維症、ＰＶおよびＥＴ予後モデルに続発する骨髄線維症［ＭＹＳＥＣ－ＰＭ］、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）、Ｍ３ＡＭＬ、およびＡＰＬ（急性前骨髄球性白血病）からなる群から選択される。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、骨髄異形成／骨髄増殖性重複腫瘍（ＭＤＳ／ＭＰＮ）である。いくつかの態様では、ＭＤＳ／ＭＰＮは、ＭＤＳ／ＭＰＮ－ＲＳ－Ｔまたは分類不能型ＭＤＳ／ＭＰＮである。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、ＣＭＭＬ（慢性骨髄単球性白血病）である。いくつかの態様では、ＣＭＭＬは、ＣＭＭＬ－１またはＣＭＭＬ－２である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、非定型慢性骨髄性白血病（ａＣＭＬ）である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、多発性骨髄腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、骨髄腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、アミロイドーシスである。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、ワルデンストレームマクログロブリン血症（リンパ形質細胞性リンパ腫としても知られる）である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、Ｂリンパ芽球性白血病である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、Ｔリンパ芽球性白血病である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、リンパ腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－
５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、Ｂ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、バーキット白血病／リンパ腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、Ｂ細胞ＮＨＬである。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、濾胞性リンパ腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、辺縁帯リンパ腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、マントル細胞リンパ腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、ダブルヒット／トリプルヒットＢ細胞リンパ腫である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）である。いくつかの態様では、ＭＰＮは、ＣＥＳ－ＮＯＳまたは分類不能型ＭＰＮである。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、本態性血小板血症（ＥＴ）である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、真性多血症（ＰＶ）である。いくつかのそのような実施形態では、投与量は、単回投与量として投与されるか、または２分割投与量でＢＩＤ投与される。

【0041】

本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、単回投与量として投与される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与される。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、２分割投与量は、それぞれ同じ投与量を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、２分割投与量は、それぞれ異なる投与量を含む。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、４～１６時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、６～１６時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、４～１４時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、６～１４時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、４～１２時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、６～１２時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、８～１２時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、６～８時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、８～１０時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、１０～１２時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、４時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、５時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、６時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、７時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、８時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、９時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、１０時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、１１時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、１２時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、１３時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、１４時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、１５時間である。本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、投与量は、２分割投与量でＢＩＤ投与され、第１の投与量の投与と第２の投与量の投与との間の時間間隔は、１６時間である。

【0042】

いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、原発性骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、原発性骨髄線維症である。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、ＰＶ後骨髄線維症またはＥＴ後骨髄線維症である。いくつかの態様では、骨髄線維症は、ＰＶ／ＥＴ後骨髄線維症またはＰＶおよびＥＴ予後モデルに続発する骨髄線維症［ＭＹＳＥＣ－ＰＭ］である。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）である。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍（ＢＰＤＣＮ）である。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、Ｍ３ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、血液がんの治療を必要とする対象において血液がんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、血液がんは、ＡＰＬ（急性前骨髄球性白血病）である。

【0043】

【0044】

いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は、治療反応を経験する。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＡＭＬは、初発ＡＭＬ、治療関連ＡＭＬおよび骨髄異形成関連変化を伴うＡＭＬ（ＭＲＣを伴うＡＭＬ）を含む二次性ＡＭＬ、二表現型急性白血病（系統不明の急性白血病とも呼ばれる）、または反復性異常を伴うＡＭＬである。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＡＭＬは、初発ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＡＭＬは、治療関連ＡＭＬおよび骨髄異形成関連変化を伴うＡＭＬ（ＭＲＣを伴うＡＭＬ）を含む二次性ＡＭＬである。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＡＭＬは、骨髄異形成関連変化を伴うＡＭＬ（ＭＲＣを伴うＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＡＭＬは、二表現型急性白血病（系統不明の急性白血病とも呼ばれる）である。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＡＭＬは、反復性異常を伴うＡＭＬである。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＡＭＬは、アクショナブル変異を有するＡＭＬである。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＡＭＬは、アクショナブル変異を有さないＡＭＬである。

【0045】

いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は、治療反応を経験する。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、再発性または難治性ＭＤＳである。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、改訂国際予後判定システム（ＩＰＳＳ－Ｒ）によって低リスクＭＤＳとして分類される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、改訂国際予後判定システム（ＩＰＳＳ－Ｒ）によって中リスクＭＤＳとして分類される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、改訂国際予後判定システム（ＩＰＳＳ－Ｒ）によって高リスクＭＤＳと分類される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、改訂国際予後判定システム（ＩＰＳＳ－Ｒ）によって超高リスクＭＤＳとして分類される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、１系統異形成を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＳＬＤ）、多系統異形成を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＭＬＤ）、環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ）、１系統異形成を伴う環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＳＬＤ）、環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ）、多系統異形成を伴う環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＭＬＤ）、過剰芽球１および／または過剰芽球２を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＥＢ－１、ＭＤＳ－ＥＢ－２）、分類不能型ＭＤＳ（ＭＤＳ－Ｕ）、ならびに孤立したｄｅｌ（５ｑ）を伴うＭＤＳからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、１系統異形成を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＳＬＤ）である。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、多系統異形成を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＭＬＤ）である。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ）である。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、１系統異形成を伴う環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＳＬＤ）である。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ）である。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、多系統異形成を伴う環状鉄芽球を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＲＳ－ＭＬＤ）である。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、過剰芽球１および／または過剰芽球２を伴うＭＤＳ（ＭＤＳ－ＥＢ－１、ＭＤＳ－ＥＢ－２）である。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、分類不能型ＭＤＳ（ＭＤＳ－Ｕ）である。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、ＭＤＳは、孤立したｄｅｌ（５ｑ）を伴うＭＤＳである。

【0046】

【0047】

【0048】

【0049】

いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、（ａ）対象に薬剤を４日間連続して投与した後、３日間連続して投与しない、（ｂ）対象に薬剤を５日間連続して投与した後、２日間連続して投与しない、（ｃ）週１回投与、または（ｄ）週２回投与を含むレジメンで投与され、（ａ）～（ｄ）のそれぞれについて、投与量は、投与日（複数可）に単回投与量で投与されるか、または投与日（複数可）に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、対象に薬剤を４日間連続して投与した後、３日間連続して投与しないことを含むレジメンで投与され、投与量は、投与日（複数可）に単回投与量で投与されるか、または投与日（複数可）に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、対象に薬剤を５日間連続して投与した後、２日間連続して投与しないことを含むレジメンで投与され、投与量は、投与日に単回投与量で投与されるか、または投与日に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、週１回投与を含むレジメンで投与され、投与量は、投与日に単回投与量で投与されるか、または投与日に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、週２回投与を含むレジメンで投与され、投与量は、投与日に単回投与量で投与されるか、または投与日に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、投与レジメンは、反復される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目、および２２～２５日目に投与することを含む２８日サイクルで投与され、投与量は、投与日に単回投与量で投与されるか、または投与日に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目、および２２～２５日目に投与することを含む２８日サイクルで投与され、２８日サイクルは、少なくとも１回反復され、投与量は、投与日に単回投与量で投与されるか、または投与日に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）の治療を必要とする対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目、および２２～２５日目に投与することを含む２８日サイクルで投与され、２８日サイクルは、再発するまで反復され、投与量は、投与日に単回投与量で投与されるか、または投与日に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。

【0050】

【0051】

【0052】

【0053】

【0054】

いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、（ａ）対象に薬剤を４日間連続して投与した後、３日間連続して投与しない、（ｂ）対象に薬剤を５日間連続して投与した後、２日間連続して投与しない、（ｃ）週１回投与、または（ｄ）週２回投与を含むレジメンで投与され、（ａ）～（ｄ）のそれぞれについて、投与量は、投与日（複数可）に単回投与量で投与されるか、または投与日（複数可）に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、対象に薬剤を４日間連続して投与した後、３日間連続して投与しないことを含むレジメンで投与され、投与量は、投与日（複数可）に単回投与量で投与されるか、または投与日（複数可）に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、対象に薬剤を５日間連続して投与した後、２日間連続して投与しないことを含むレジメンで投与され、投与量は、投与日（複数可）に単回投与量で投与されるか、または投与日（複数可）に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、週１回投与を含むレジメンで投与され、投与量は、投与日に単回投与量で投与されるか、または投与日に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、週２回投与を含むレジメンで投与され、投与量は、投与日に単回投与量で投与されるか、または投与日に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、投与レジメンは、反復される。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目、および２２～２５日目に投与することを含む２８日サイクルで投与され、投与量は、投与日に単回投与量で投与されるか、または投与日に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目、および２２～２５日目に投与することを含む２８日サイクルで投与され、２８日サイクルは、少なくとも１回反復され、投与量は、投与日に単回投与量で投与されるか、または投与日に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。いくつかの実施形態では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療を必要とする対象において急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、医薬組成物は、各サイクルの１～４日目、８～１１日目、１５～１８日目、および２２～２５日目に投与することを含む２８日サイクルで投与され、２８日サイクルは、再発するまで反復され、投与量は、投与日に単回投与量で投与されるか、または投与日に投与の間を１０～１２時間空けるなどして２つの投与量として投与される。

【0055】

【0056】

【0057】

【0058】

【0059】

治療反応
本明細書に記載の方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与して、治療対象に治療反応をもたらすことを含む。治療反応は、治療されるがんの種類に加えて、治療対象、がんのステージ、対象の以前の治療、およびその他の健康要因に依存してもよい。本明細書のいくつかの実施形態では、治療されるがんは、ＡＭＬまたはＭＤＳなどの血液がんを含み、治療反応は、完全寛解、最小残存病変のない完全寛解、不完全な血液学的回復を伴う完全寛解、血小板未回復の完全寛解、複合的完全寛解、形態学的白血病のない状態もしくは部分寛解、血液学的改善、完全な細胞遺伝学的反応、輸血非依存性、赤血球輸血非依存性、血小板輸血非依存性、または幹細胞移植の適格性のうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、治療反応はまた、全生存期間の増加、無再発生存期間の増加、無イベント生存期間の増加、反応持続期間の増加、または再発の累積発生率の減少のうちの１つ以上を含むか、またはこれらのうちの１つ以上である。いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫の治療を受けた対象の治療反応は、ＮＣＣＮガイドラインバージョン３．２０２１多発性骨髄腫に記載されている基準、または国際骨髄腫ワーキンググループの奏功基準（https://radiopaedia.org/articles/international-myeloma-working-group-response-criteria?lang=us）に記載されている基準などによる持続性ＭＲＤ陰性、フローＭＲＤ陰性、シーケンシングＭＲＤ陰性、画像診断＋ＭＲＤ陰性、厳密な完全反応、完全反応、非常に良好な部分反応、部分反応、最小限の反応または病状の安定のうちの１つ以上を含むか、またはこれらのうちの１つ以上である。

【0060】

いくつかの実施形態では、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物による治療に対する対象の治療反応は、身体検査に基づいて行われる。いくつかの実施形態では、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物による治療に対する対象の治療反応は、ＡＭＬについてはＥＬＮ（ＤｏｈｎｅｒＨ，ＥｓｔｅｙＥ，ＧｒｉｍｗａｄｅＤ，ｅｔａｌ．ＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＡＭＬｉｎａｄｕｌｔｓ：２０１７ＥＬＮｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｒｏｍａｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅｘｐｅｒｔｐａｎｅｌ．Ｂｌｏｏｄ．２０１７；１２９（４）：４２４－４７）、ＭＤＳについてはＩＷＧ基準（ＣｈｅｓｏｎＢＤ，ＧｒｅｅｎｂｅｒｇＰＬ，ＢｅｎｎｅｔｔＪＭ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｐｒｏｐｏｓａｌｆｏｒｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ（ＩＷＧ）ｒｅｓｐｏｎｓｅｃｒｉｔｅｒｉａｉｎｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａ．Ｂｌｏｏｄ．２００６；１０８（２）：４１９－２５）、ＰＶおよびＥＴに対するＩＷＧ－ＭＲＴおよびＥＬＮ奏功基準（ＢａｒｏｓｉＧ，ＭｅｓａＲ，ｅｔａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｅｒａａｎｄｅｓｓｅｎｔｉａｌｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ：ａｎｄＥＬＮａｎｄＩＷＧ－ＭＲＴｃｏｎｓｅｎｓｕｓｐｒｏｊｅｃｔ．Ｂｌｏｏｄ．２０１３；１２１（２３）：４７７８－４７８１）、ＭＦに対するＩＷＧ－ＭＲＴおよびＥＬＮ奏功基準（ＴｅｆｆｅｒｉＡ，ＣｅｒｖａｎｔｅｓＦ，ＭｅｓａＲ，ｅｔａｌ．Ｒｅｖｉｓｅｄｒｅｓｐｏｎｓｅｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ：ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＷｏｒｋｉｎｇＧｒｏｕｐ－ＭｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅＮｅｏｐｌａｓｍＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔ（ＩＷＧ－ＭＲＴ）ａｎｄＥｕｒｏｐｅａｎＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔ（ＥＬＮ）ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｒｅｐｏｒｔ．Ｂｌｏｏｄ．２０１３；１２２（８）：１３９５－１３９８．）、またはＡＭＬ、ＭＤＳ、ｂｃｒ－ａｂｌ陰性ＭＰＮ、もしくはＭＤＳ／ＭＰＮについてはＭＤＳ／ＭＰＮ奏功基準（ＳａｖｏｎａＭＲ，ＭａｌｃｏｖａｔｉＬ，ＫｏｍｒｏｋｊｉＲ，ｅｔａｌ．Ａｎｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍｐｒｏｐｏｓａｌｏｆｕｎｉｆｏｒｍｒｅｓｐｏｎｓｅｃｒｉｔｅｒｉａｆｏｒｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ／ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｎｅｏｐｌａｓｍｓ（ＭＤＳ／ＭＰＮ）ｉｎａｄｕｌｔｓ．Ｂｌｏｏｄ．２０１５；１２５（１２）：１８５７－１８６５）をそれぞれ使用する末梢血および骨髄穿刺／生検に基づいて行われる。いくつかの実施形態では、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド（化合物１）、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物による治療に対する対象の治療反応は、図６に記載された１つ以上の基準に基づいて評価される。

【0061】

併用療法
本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、対象に投与することを含み、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、これにより、対象は、いずれかの薬剤単独による反応よりも大きい、併用による治療反応を経験する。

【0062】

本明細書では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、これにより、対象は、いずれかの薬剤単独による反応よりも大きい、併用による治療反応を経験する。いくつかの実施形態では、併用による治療反応は、いずれかの薬剤単独による反応に加算される。いくつかの実施形態では、併用による治療反応は、いずれかの薬剤単独による反応の加算よりも大きい。いくつかの実施形態では、併用による治療反応は、いずれかの薬剤単独による反応と比較して相乗的である。相乗作用および相加作用は、当該技術分野で利用可能なモデルによって評価してもよい。相乗作用と相加作用を評価するための代表的なモデルとしては、Ｂｌｉｓｓ独立性モデルとＬｏｅｗｅ相加性モデルがある（Ｇｒｅｃｏ，Ｗ．，Ｕｎｋｅｌｂａｃｈ，Ｈ．Ｄ．，Ｐｏｃｈ，Ｇ．，Ｓｕｈｎｅｌ，Ｊ．，Ｋｕｎｄｉ，Ｍ．，＆Ｂｏｄｅｋｅｒ，Ｗ．（１９９２）．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｃｏｎｃｅｐｔｓａｎｄｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｆｏｒｃｏｍｂｉｎｅｄ－ａｃｔｉｏｎａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ｔｈｅＳａａｒｉｓｅｌｋａａｇｒｅｅｍｅｎｔ．ＡｒｃｈＣｏｍｐｌｅｘＥｎｖｉｒｏｎＳｔｕｄ，４（３），６５－９）を参照されたい）。

【0063】

１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドと併用して使用される例示的な第２の治療剤としては、核酸類似体および核酸合成阻害剤などの化学療法剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＤＮＡ損傷修復阻害剤、ＡＴＭの阻害剤、ＡＴＲの阻害剤、ＰＡＲＰの阻害剤、Ｃｈｋ１の阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ＦＬＴ３の阻害剤、ＩＤＨ１の阻害剤、ＩＤＨ２の阻害剤、免疫腫瘍剤または免疫調節剤、ｐ５３標的剤、ＢＣｌ－２阻害剤、ＢＨ３模倣物、ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤、およびＮＥＤＤ－８、阻害剤のうちの１つ以上が挙げられる。

【0064】

【0065】

いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、デシタビン、アザシチジン、またはシタラビンである。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、デシタビンである。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、アザシチジンである。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、シタラビンである。

【0066】

【0067】

【0068】

【0069】

【0070】

【0071】

【0072】

【0073】

【0074】

いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、ＦＬＴ３阻害剤、ＩＤＨ１阻害剤、ＩＤＨ２阻害剤、ヘッジホッグ経路阻害剤、抗ＣＤ３３抗体、プリン類似体、およびＢｃｌ－２阻害剤から選択される。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、ＦＬＴ３の阻害剤である。本方法のいくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、ギルテリチニブ、ミドスタウリン、またはそれらの類似体を含む。本方法のいくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、ギルテリチニブまたはその類似体を含む。本方法のいくつかの実施形態では、ＦＬＴ３阻害剤は、ミドスタウリンまたはその類似体を含む。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、ＩＤＨ１の阻害剤である。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、ＩＤＨ２の阻害剤である。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、ヘッジホッグ経路阻害剤の阻害剤である。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、ヘッジホッグ経路阻害剤の阻害剤であり、ヘッジホッグ経路阻害剤は、グラスデギブである。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、抗ＣＤ３３抗体である。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、抗ＣＤ３３抗体であり、抗ＣＤ３３抗体は、ゲムツズマブオゾガマイシンである。いくつかの実施形態では、がんの治療を必要とする対象においてがんを治療する方法は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を、約２５ｍｇ～約２０００ｍｇまたは約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇの２４時間期間にわたって投与される投与量で対象に投与することを含み、これにより、対象は治療反応を経験し、治療は、第２の治療剤の投与をさらに含み、第２の治療剤は、サークリサ（イサツキシマブ）またはＣＤ３８標的モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、サークリサ（イサツキシマブ）である。いくつかの実施形態では、抗ＣＤ３８抗体は、ダラツムマブである。

【0075】

【0076】

【0077】

【0078】

【0079】

投与量
本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１（１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、約４５０ｍｇ、約４５５ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４６５ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４８５ｍｇ、約４９０ｍｇ、約４９５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１２５ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１１７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、または約１５００ｍｇであり、その中の増分を含む。

【0080】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１（１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、錠剤またはカプセルなどの単位投与量で投与され、各錠剤またはカプセル中の１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミドの単位投与量は、約２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇまたは１０００ｍｇである。

【0081】

本明細書に開示された方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１（１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約４５０ｍｇ～約１５００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約４５０ｍｇ～約９００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約４５０ｍｇ～約７５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約４５０ｍｇ～約６００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約４５０ｍｇ～約５２５ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約６００ｍｇ～約１０００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約６００ｍｇ～約９００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約６００ｍｇ～約７５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約６００ｍｇ～約７００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約９００ｍｇ～約１５００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約９００ｍｇ～約１２５０ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約９００ｍｇ～約１０００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇである。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に２４時間期間にわたって投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、１回投与または２回投与で投与される約１０００ｍｇ～約１２５０ｍｇである。

【0082】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１（１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、経口投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、食物とともに投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、食物なしで投与される。

【0083】

【0084】

いくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１（１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、連続投与の間に数日の期間の治療「休薬日」を設けて投与される。例えば、化合物１の投与量は、１～７日間投与され（「オン」日）、その後１～７日の期間は、化合物１の投与量が対象に投与されない「休薬日」（「オフ」日）である。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、４日間オン／３日間オフ、５日間オン／３日間オフ、５日間オン／２日間オフ、または４日間オン／２日間オフとして投与される。いくつかの実施形態では、オン／オフ投与のサイクルは、反復され、その結果、化合物１の投与量は、２、３、４、５サイクル、または６サイクル以上のオン／オフスケジュールで投与される。

【0085】

本明細書に開示された方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１（１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、２日ごとに１回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、３日ごとに１回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、４日ごとに１回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、５日ごとに１回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、６日ごとに１回投与される。本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、それを必要とする対象に投与されることにより対象が治療反応を経験する、化合物１、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、週１回投与される。

【0086】

【0087】

本明細書に開示された方法のいくつかの実施形態では、化合物１（１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド）、またはその薬学的に許容される塩の投与量は、それを必要とする対象に投与され、対象は、少なくとも１つの前治療を受けている。

【0088】

医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド医薬組成物は、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、固形剤形中に、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、固形剤形中に、結晶性の１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、固形剤形中に、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含み、固形剤形は、粉末、錠剤、噛み砕き錠、咀嚼錠、カプレット、カプセル、ジェルキャップ、発泡散剤、速崩壊錠、乱用防止錠、放出調節錠、放出調節カプレット、放出調節カプセル、および粉末から製造された水性懸濁液から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、固形剤形中に、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含み、固形剤形は、カプセルである。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、固形剤形中に、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含み、固形剤形は、錠剤である。

【0089】

賦形剤
本明細書に記載の１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド医薬組成物に使用するための好適な任意の賦形剤としては、製薬学で一般的に使用される任意の賦形剤が挙げられ、活性医薬品との適合性および所望の剤形の放出プロファイル特性に基づいて選択される。賦形剤には、結合剤、充填剤、流動助剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、高分子担体、可塑剤、安定剤、界面活性剤などが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載の賦形剤の概要は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＮｉｎｅｔｅｅｎｔｈＥｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，ＪｏｈｎＥ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，ＭａｒｃｅｌＤｅｃｋｅｒ，ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓａｎｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，ＳｅｖｅｎｔｈＥｄ．（ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９９）に見出すことができ、それら全体が本明細書に参照により組み込まれる。

【0090】

充填剤または希釈剤は、医薬組成物における嵩を増加させる。このような化合物としては、例えば、ラクトース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、デキストロース、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）などの微結晶セルロース、ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＨＤ９０などのケイ酸処理微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、無水ラクトース、噴霧乾燥ラクトース、プレゼラチン化デンプン、Ｄｉ－Ｐａｃ（登録商標）（Ａｍｓｔａｒ）などの圧縮性糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロースベースの希釈剤、粉砂糖、一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、乳酸カルシウム三水和物、デキストレート、加水分解シリアル固形物、アミロース、粉末セルロース、炭酸カルシウム、グリシン、カオリン、塩化ナトリウム、イノシトール、ベントナイトなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、２つの充填剤を含む。本明細書に記載の医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、ラクトース、マンニトール、リン酸二カルシウム、微結晶セルロース、ケイ酸処理微結晶セルロース、デンプン、およびアルファ化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ１５００）から選択される。本明細書に記載の医薬組成物のいくつかの実施形態では、第１の充填剤および第２の充填剤は、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、およびケイ酸処理微結晶セルロースから独立して選択される。

【0091】

結合剤は、固形経口剤形組成物に凝集性を付与する。粉末充填カプセル製剤の場合、結合剤は、ソフトシェルカプセルまたはハードシェルカプセルに充填することができるプラグ形成を助け、錠剤製剤の場合、結合剤は、圧縮後に錠剤が無傷のままであることを保証し、圧縮または充填工程の前にブレンドの均一性を保証するのに役立つ。本明細書に記載の固形剤形における結合剤としての使用に好適な材料としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロースＵＰＳＰｈａｒｍａｃｏａｔ－６０３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＡｑｏａｔｅＨＳ－ＬＦおよびＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、ＰｒｏＳｏｌｖ（登録商標）ＨＤ９０などのケイ酸処理微結晶セルロース、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、多糖酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトースなどの糖類、アカシア、トラガカント、ガティガムなどの天然ガムまたは合成ガム、イサポール殻の粘質物、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ－１０、およびＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ－１２）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、結合剤は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはエチルセルロースである。

【0092】

流動促進剤は、粉末混合物の流動特性を改善する。このような化合物としては、例えば、Ｃａｂ－ｏ－ｓｉｌ（登録商標）などのコロイド状二酸化ケイ素、三塩基性リン酸カルシウム、タルク、コーンスターチ、ＤＬ－ロイシン、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム、カオリン、および微粒子化非晶質二酸化ケイ素（Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標））などが挙げられる。本明細書に記載の医薬組成物のいくつかの実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素またはタルクである。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、タルクである。いくつかの実施形態では、流動促進剤は、コロイド状二酸化ケイ素である。

【0093】

潤滑剤は、材料の付着または摩擦を防止、低減、または抑制する化合物である。例示的な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、パラフィン、鉱物油などの炭化水素、または水素化大豆油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標））、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）などの水素化植物油、高級脂肪酸およびそのアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛などのアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、グリセロール、タルク、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、酢酸ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはＣａｒｂｏｗａｘ（商標）などのメトキシポリエチレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｉｔｒｏｌ８８８（登録商標））、パルミトステアリン酸グリセリル（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標））、Ｓｙｌｏｉｄ（商標）、Ｃａｒｂ－Ｏ－Ｓｉｌ（登録商標）などのコロイド状シリカ、コーンスターチなどのデンプン、シリコーン油、界面活性剤などが挙げられる。親水性潤滑剤には、例えば、フマル酸ナトリウムステアリル（現在、ＰＲＵＶ（登録商標）という商品名で販売されている）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。本明細書に記載の医薬組成物のいくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはフマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸である。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。いくつかの実施形態では、潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

【0094】

崩壊剤は、投与後の医薬製剤の分解または崩壊を促進する。崩壊剤の例には、デンプン、例えば、コーンスターチもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ１５５１またはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）またはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのデンプングリコール酸ナトリウム、木製品、微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、ＭｉｎｇＴｉａ（登録商標）、およびＳｏｌｋａ－Ｆｌｏｃ（登録商標）、メチルセルロース、クロスカルメロースなどのセルロース、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、または架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸の塩などのアルギネート、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）などの粘土、寒天、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、トラガカントなどのガム、デンプングリコール酸ナトリウム、ベントナイト、天然海綿、陽イオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類の果肉、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム配合デンプンなどが挙げられる。本明細書に記載の医薬組成物のいくつかの実施形態では、崩壊剤は、ポビドン、クロスポビドン、ヒプロメロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルアルコールから選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、ポリビニルアルコールである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、ヒプロメロースである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、ポビドンである。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスポビドンである。

【0095】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１つ以上のｐＨ調整剤または緩衝剤を含む。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、酢酸塩、炭酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、およびグルタミン酸塩から選択される緩衝液を含む。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、リン酸二水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二カリウム、およびリン酸一水素二ナトリウムから選択される。いくつかの実施形態では、緩衝剤は、医薬製剤のｐＨを許容範囲内に維持するために必要な量で含まれる。

【0096】

いくつかの実施形態では、医薬組成物の周囲にフィルムコーティングが施される。いくつかの実施形態では、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩のコーティングは、即時放出コーティングである。いくつかの実施形態では、即時放出コーティングは、可塑剤の有無にかかわらず、かつ界面活性剤および消泡剤（透明または着色または染色）の有無にかかわらず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む。いくつかの実施形態では、１－（４－（ベンジルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イル）－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩のコーティングは、防湿層を備えた即時放出コーティングである。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、ＯｐａｄｒｙＡＭＢＩＩＢｅｉｇｅである。いくつかの実施形態では、防湿バリアを備えた即時放出コーティングは、可塑剤の有無にかかわらず、界面活性剤および消泡剤（透明または着色または染色）の有無にかかわらず、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、粒子（例えば、カプセルによる投与用）に配合され、粒子の一部または全部がコーティングされる。いくつかの実施形態では、組成物は、粒子（例えば、カプセルによる投与用）に配合され、粒子の一部または全部がマイクロカプセル化される。いくつかの実施形態では、組成物は、粒子（例えば、カプセルによる投与用）に配合され、粒子の一部または全部は、マイクロカプセル化されておらず、かつコーティングされていない。

【0097】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、パルス型剤形を使用して送達される。パルス型剤形は、制御された遅延時間後の所定の時点、または特定の部位に１つ以上の即時放出パルスを提供することができる。他の多くのタイプの制御放出システムは、当業者に知られており、本明細書に記載の組成物とともに使用するのに好適である。このような送達システムの例としては、例えば、ポリ乳酸およびポリグリコール酸、ポリ無水物およびポリカプロラクトンなどのポリマーベースのシステム、多孔質マトリックス、コレステロール、コレステロールエステルおよび脂肪酸などのステロールを含む脂質、またはモノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリドなどの中性脂肪である非ポリマーベースのシステム、ハイドロゲル放出システム、シラスティック製システム、ペプチドベースのシステム、ワックスコーティング、生体内分解性剤形、従来の結合剤を使用した圧縮錠剤などが挙げられる。例えば、ＬＩＢＥＲＭＡＮｅｔａｌ．，ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅＦｏｒｍｓ，２Ｅｄ．，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．２０９－２１４（１９９０）、Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．，ＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２^ｎｄＥｄ．，ｐｐ．７５１－７５３（２００２）、米国特許第４，３２７，７２５、４号、同第６２４，８４８号。同第４，９６８，５０９号、同第５，４６１，１４０号、同第５，４５６，９２３号、同第５，５１６，５２７号、同第５，６２２，７２１号。同第５，６８６，１０５号、同第５，７００，４１０号、同第５，９７７，１７５号、同第６，４６５，０１４号、および同第６，９３２，９８３号を参照されたく、それぞれ参照により具体的に組み込まれる。

【0098】

安定剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、およびトコフェロールなどの任意の抗酸化剤、緩衝剤、酸などの化合物が挙げられる。

【0099】

界面活性剤としては、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマー、およびｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（ビタミンＥＴＰＧＳ）などの化合物が挙げられる。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、Ｓｏｌｕｐｌｕｓ、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ６０００、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ６２００、およびＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７ｍｉｃｒｏから選択される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポロキサマーである。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＰ４０７ｍｉｃｒｏである。

【0100】

前述の賦形剤は、例示のみを目的としており、すべての可能な選択肢を網羅するものではない。他の好適な賦形剤クラスとしては、着色剤、造粒剤、防腐剤、消泡剤、可塑剤などが挙げられる。さらに、多くの賦形剤は、２つ以上の役割もしくは機能を持つことができるか、２つ以上のグループに分類される可能性もあり、その分類は、説明のみを目的としており、特定の賦形剤の使用を制限するものではない。
キット／製造物品

【0101】

本明細書に記載された方法において使用するためのキットおよび製造物品もまた本明細書に記載される。このようなキットには、バイアル、チューブなどの１つ以上の容器を収容するために区画化されたキャリア、パッケージ、または容器が含まれ、容器（複数可）のそれぞれは、本明細書で説明する方法で使用される個別の要素のうちの１つを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、試験管が挙げられる。一実施形態では、容器は、ガラスまたはプラスチックなどのさまざまな材料から形成される。

【0102】

本明細書で提供される製造物品は、包装材料を含む。医薬品の包装に使用するための包装材料としては、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号が挙げられる。医薬品包装材料の例には、ブリスターパック、ボトル、チューブ、バッグ、容器、ボトル、および選択された処方ならびに意図された投与および治療に好適な任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。

【0103】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物１の医薬組成物は、活性成分を含む１つ以上の単位剤形を含有してもよいパッケージまたはディスペンサデバイスで提供される。本明細書に記載の化合物１の医薬組成物は、単独で包装されるか、または別の化合物もしくは別の成分もしくは添加剤と共に包装される。いくつかの実施形態では、パッケージには、医薬組成物の１つ以上の成分が充填された１つ以上の容器が含まれる。いくつかの実施形態では、パッケージは、ブリスターパックなどの金属箔またはプラスチック箔を含む。いくつかの実施形態では、パッケージまたはディスペンサには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関によって規定された形式で容器に添付された通知が添付されており、この通知は、ヒトまたは獣医での投与のための薬剤の形態が政府機関によって承認されたことを反映する。いくつかの実施形態では、このような通知は、例えば、処方薬に関して米国食品医薬品局によって承認されたラベル、または承認された製品添付文書である。

【0104】

キットには通常、内容物および／または使用するための説明を記載したラベルと、使用するための説明を含むパッケージ添付文書が含まれる。通常は、説明書のセットもまた同梱されることとなる。

【0105】

一実施形態では、ラベルは、容器上にあるか、または容器に添付される。一実施形態では、ラベルを構成する文字、数字、またはその他の記号が容器自体に貼り付けられる、成形される、またはエッチングされる場合、ラベルは、容器上にあり、ラベルは、容器を保持するレセプタクルまたはキャリア内に存在する場合、例えば、パッケージ挿入物として、容器に添付される。一実施形態では、ラベルは、内容物が特定の治療用途に使用されることを示すために使用される。ラベルには、本明細書で説明する方法におけるなど、内容物を使用するための指示もまた示されている。

【実施例】

【0106】

略語一覧
本発明の説明全体を通して使用される以下の略語は、特に断りのない限り、以下の意味を有するものと理解されるものとする：ＡＭＬ＝急性骨髄性白血病、ＡＵＣ_∞＝時間ゼロから２４時間までの血漿濃度時間曲線下面積、ＡＵＣ_０－ｔ＝時間ゼロから最後の定量可能な時点までの濃度時間曲線下面積、Ｃ_ｍａｘ＝最大観察血漿濃度、ＣＲ＝完全寛解、ＣＲｉ＝不完全な血液学的回復を伴う完全寛解、ＤｏＣＲ＝完全寛解の期間／不完全な血液学的回復を伴う完全寛解、ＤｏＲ＝寛解の期間、ＥＬＮ＝欧州白血病ネット、ＩＷＧ＝国際ワーキンググループ、ＭＴＤ＝最大耐量、ＭＤＳ＝骨髄異形成症候群、ＰＤ＝薬力学、ＰＫ＝薬物動態、ＰＲ＝部分寛解、ＲＰ２Ｄ＝推奨される第２相投与量、ＲＲ＝再発性／難治性、ｔ^１ _／２＝半減期、ｔ_ｍａｘ＝最大濃度に達する時間。
実施例１：化合物１の調製

【0107】

化合物１の調製は、米国特許第９，８２８，３６３号に開示されており、その内容は全体が参照により組み込まれる。
実施例２：再発性／難治性急性骨髄性白血病または再発性／難治性中リスクもしくは高リスク骨髄異形成症候群の患者における化合物１の安全性および薬物動態プロファイルを評価する第Ｉ相試験

【0108】

Ｒ／ＲＡＭＬまたはＲ／Ｒ中～高リスクＭＤＳの成人参加者における化合物１の単剤療法の漸増投与量の安全性、薬物動態（ＰＫ）、予備的有効性および薬力学（ＰＤ）プロファイルを評価し、推奨される第２相投与量（ＲＰ２Ｄ）および投与スケジュールを特定するために、ファーストインヒューマン（ＦＩＨ）試験がデザインされて実施された。
試験デザイン

【0109】

試験は、Ｒ／ＲＡＭＬ患者またはＲ／Ｒ中～高リスクＭＤＳ患者を対象に化合物１を経口投与する多施設共同非盲検第１相試験としてデザインされた。試験は、１）Ｒ／ＲＡＭＬまたはＲ／Ｒ中～高リスクＭＤＳの参加者に対する投与量漸増フェーズと、２）疾患の寛解につながる可能性のある標準治療が利用できないＲ／ＲＡＭＬの参加者に対する投与量拡大フェーズと、の２つの部分を含む。メチル化阻害剤投与後のＲ／Ｒ中～高リスクＭＤＳ患者向けの追加コホート、またはその他のＡＭＬコホートは、後日追加されてもよい。

【0110】

第１の部分では、化合物１を、進行性疾患または耐えられない毒性が生じるまで、４／３スケジュールで連続する２８日サイクルで経口ＱＤ投与した。研究の投与量拡大部分でも同様の投与量が使用されてもよい。初期のＰＫ評価に応じて、ＢＩＤ投与もまた試験されてもよい。参加者は、身体検査および臨床検査を含む安全性評価のために定期的に評価された。骨髄穿刺および／または生検は、ＡＭＬに対する２０１７ＥｕｒｏｐｅａｎＬｅｕｋｅｍｉａＮｅｔ（ＥＬＮ）奏功基準またはＭＤＳに対する２００６年改訂国際ワーキンググループ（ＩＷＧ）奏功基準に従った腫瘍反応の評価を含め、定期的に実施される。集中的なＰＫ試験およびＰＤバイオマーカー評価のために、サイクル１で末梢血サンプルが収集される。追加の集中的なＰＫ試験は、患者内投与量漸増を受けている任意の参加者については収集される。
投与量漸増フェーズ

【0111】

試験は、Ｒ／ＲＡＭＬまたはＲ／Ｒ中～高リスクＭＤＳの参加者における化合物１単独療法の最大耐量（ＭＴＤ）および／またはＲＰ２Ｄを定義するために加速滴定デザインを用いた投与量漸増フェーズから開始された。試験のこの部分の間、同意を得た適格な参加者は、化合物１の投与量を増加させる連続コホートに登録された。化合物１の開始投与量は、毎週４／３投与スケジュールを使用するＱＤで経口投与された２５ｍｇであった。１サイクルは、２８日からなり、第１のサイクルは、ＤＬＴ観察期間を含む。表１に投与量コホートを示す。

【0112】

【表1】

【0113】

単一参加者コホートは、加速フェーズ中に初期投与量漸増のために使用された。グレード２を超える非血液学的有害事象がどの投与量レベルでも初めて観察された場合（第１のサイクル中）、加速フェーズは、終了することとなり、投与量漸増は、３＋３デザインに変更されることとなる。上記のすべての状況において、非血液学的ＡＥへの言及には、試験介入に関連している可能性があると考えられるすべてのＡＥが含まれる。

【0114】

３＋３デザインが利用される場合、最低３人の参加者が投与量コホートに登録されることとなる（最初の２人の参加者内で２つのＤＬＴが発生しない限り）。コホートの最後の参加者が２８日間のＤＬＴ観察期間（すなわち、サイクル１）を完了した後もＤＬＴが観察されない場合、安全性レビューに続いて投与量漸増を伴って次のコホートに進むこととなる。第１のサイクル中に３人の参加者のうちの１人がＤＬＴを経験した場合、そのコホートにはさらに３人の参加者が登録されることとなる。追加の３人の参加者のいずれもＤＬＴを経験しなかった場合、投与量漸増は、安全性レビューに続いて次のコホートに継続してもよい。コホートの２人以上の参加者が第１のサイクル中にＤＬＴを経験した場合、投与量漸増は、停止されることとなり、次のより低い投与量レベルがＭＴＤと宣言されることとなる。あるいは、ＭＴＤを超える投与量レベルと以前の投与量レベルとの間の中間の投与量レベルを検討し、その投与量で６人の参加者のうち２人未満がＤＬＴを経験する場合にＭＴＤと宣言してもよい。ＭＴＤコホートに３人の参加者のみが含まれている場合、その投与量レベルで追加の３人の参加者が登録され、６人の参加者のうち２人未満がその投与量でＤＬＴを経験したことを確認することとなる。

【0115】

投与量コホートの最後の参加者が治療を開始する時点でスクリーニングプロセスに追加の参加者がいる場合、最後の登録参加者から１週間以内に治療を開始することができ、治験モニターから承認を受けている限り、追加の参加者をコホートに登録してもよい。

【0116】

各コホートがＤＬＴウィンドウを完了した後、安全性データおよび任意の利用可能なＰＫデータが評価されることとなり、投与量漸増が可能かどうか、追加の参加者を投与量コホートに登録する必要があるかどうか、中間投与量を評価する必要があるかどうか、またはＢＩＤ投与をテストする必要があるかどうかが判定される（表２）。

【0117】

９００ｍｇＱＤコホートの終了時に、対象は、３００ｍｇＢＩＤ投与から始まるＢＩＤ投与のコホートに登録された。

【0118】

【表2】

【0119】

潜在的に臨床的に関連する投与量で治療される参加者の数を最適化するために、参加者が現在の投与量に耐えられ、治験モニターの承認を得た場合であれば、サイクル１後に参加者内投与量漸増が許可されることとなる。投与量漸増は、以前に承認されたいずれかの投与量レベルまで許可されることとなる。参加者に対して行うことができる投与量漸増の回数に制限はない。

【0120】

４／３投与スケジュールのＭＴＤおよび／またはＲＰ２Ｄが特定された後、代替投与スケジュール（例えば、週１回投与または週２回投与）もまた評価され得る。代替スケジュールの評価は、薬物動態プロファイルによって示されている場合、または４／３投与スケジュールで臨床的に重大な毒性（例えば、多数のグレード２のＡＥまたは不耐性による試験治療の保留／中止）が発生した場合、４／３投与スケジュールでＭＴＤまたはＲＰ２Ｄを特定する前に、より早く開始されてもよい。代替投与スケジュールは、入手可能な累積的な安全性およびＰＫデータに基づいて特定されることとなり、プロトコルの正式な修正で明確にされることとなる。

【0121】

これらの追加の参加者（複数可）／コホート（複数可）の試験手順は、他の試験参加者／コホートについて説明したものと同一となる。
ＲＰ２Ｄの選択

【0122】

試験の投与量漸増段階が完了すると、試験の拡大フェーズのＲＰ２Ｄを判定する際に以下のデータが利用可能となる。
●ＭＴＤは、第１のサイクル中に少なくとも６人の参加者でＤＬＴ率が１７％以下となる投与量として定義される
●遅延ＤＬＴ（第１のサイクル以降に発生するＤＬＴ）
●投与量制限毒性が優勢
●全体的な安全性プロファイル
●各コホートの薬物動態
●治験薬の投与中止または投与量減量を必要とした参加者の数
拡大フェーズ

【0123】

ＲＰ２Ｄが特定されると、Ｒ／ＲＡＭＬを有する約３８人の追加の参加者のコホートがＲＰ２Ｄ（およびスケジュール）で治療されて、安全性がさらに確認され、参加者における予備的な活性が評価されることとなる。この試験の範囲内から得られる新たなデータ、またはその他の非臨床データまたは外部データに応じて、治験依頼者は、Ｒ／Ｒ中～高リスクＭＤＳまたはＡＭＬの特定のサブタイプの参加者に対して別のコホートを追加することを選択してもよく、これにより拡大フェーズのサンプルサイズが増大してもよい。

【0124】

合計２０人のＲ／ＲＡＭＬ患者がＲＰ２Ｄおよびスケジュールでコホートに登録され、少なくとも２サイクル治療を受けた後、治験依頼者は、予備的な有効性および安全性データおよびベネフィット／リスクプロファイルを評価し、ＡＭＬの単剤療法としての化合物１の開発のための試験を中止するかどうかを判定することとなる。化合物１の単独療法の無益性閾値を満たしているにもかかわらず、活性を示唆するＯＲＲまたはその他のパラメータが観察される場合、承認された治療法と組み合わせた投与量漸増および投与量拡大コホートが正式なプロトコル修正によって含められてもよい。
試験介入期間

【0125】

化合物１は、２８日間の１サイクルの間、毎週４／３スケジュールで経口ＱＤ投与されることとなる。参加者は、安全性および忍容性について評価されることとなり、腫瘍の状態は、第１のサイクルの完了後に評価されることとなる。試験治療から許容できない毒性を被っていない参加者は、２回目の試験治療サイクルを受けることが許可されることとなり、その後、安全性、忍容性、および有効性について再評価されることとなる。サイクル２の終了時に許容できない毒性がなく、治験責任医師によって試験治療から利益を得ていると判断される参加者（例えば、ＭＤＳ参加者の場合は病気の進行の証拠がなく、ＡＭＬ参加者の場合は少なくともＰＲがある）は、病気の進行、許容できない毒性、治療の完了、またはその他の中止基準のいずれかが最初に見られるまで、試験治療を継続することが許可されることとなる。参加者は、最後の２８日間の治療サイクルから３０日（±５日）後に、治療の終了（ＥｏＴ）訪問のために治験施設に戻ることとなる。

【0126】

治療終了後、参加者は、さらなる追跡調査への同意を撤回しない限り、３か月（±２週間）ごとに長期生存追跡調査を継続することとなる。

【0127】

参加者
投与量漸増フェーズおよび投与量拡大フェーズには合計約５０～６０人の参加者が登録されて治療を受けることとなり、投与量拡大フェーズに登録されて治療を受けることが計画された約３８人のＲ／ＲＡＭＬ参加者が含まれる。

【0128】

投与
化合物１は、進行性疾患または容認できない毒性が生じるまで、４／３投与スケジュール（４日間投与、３日間休薬）で２８日サイクルで１日１回経口投与される。初期のＰＫ評価に応じて、ＢＩＤ投与もまた試験されてもよい。
基準：

【0129】

選択基準：
●男性か女性か？同意書に署名した時点で１８歳であること。
●以下の進行性血液悪性腫瘍のうちの１つ：
○投与量漸増および拡大：
●２０１６年ＷＨＯ基準（Ａｒｂｅｒｅｔａｌ．２０１６）によって定義された再発性または難治性ＡＭＬであり、同種造血細胞移植などの治癒的療法の対象ではないか、または治験責任医師の判断により疾患の寛解につながる可能性のある標準治療が利用できない患者。
○投与量漸増のみ：
●骨髄異形成症候群の予後を評価するための改訂国際判定システムによるＭＤＳ高～超高リスクであり、反復性または難治性であるか、参加者が自身の病状に臨床的利益をもたらすことが知られている確立された治療法に耐えられない場合（例えば、メチル化阻害剤による治療後に再発した、または４サイクルを超えても反応がない）と担当医が判断した場合。中リスクの基準を満たす潜在的な参加者は、参加者が重度の血球減少症（複数可）および／または骨髄芽球数の上昇を示す場合、治験モニターの承認を得て検討されてもよい。
●適切な臓器機能とは以下のように定義される：
○血清クレアチニン≦１．５ｍｇ／ｄＬまたはコッククロフト－ゴルトの糸球体濾過率式で算出した推定糸球体濾過率？６０ｍＬ／分
○ギルバート病または白血病によると考えられない限り、総ビリルビン≦１．５×正常上限値（ＵＬＮ）。
○アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）≦３×ＵＬＮ、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦３×ＵＬＮ。肝臓に白血病が関与していることが既知の参加者の場合、試験の試験モニターと協議した後、ＡＳＴおよび／またはＡＬＴのレベルがＵＬＮの５倍以下であれば許容されてもよい。
●米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス≦２。
●男性または女性による避妊法の使用は、臨床試験に参加する人々の避妊方法に関する現地の規制に準拠する必要がある。妊娠の可能性がある場合には、試験期間中および化合物１の最終投与後９０日間は妊娠を避けるために、効果的な避妊法（ラテックス製コンドーム、ペッサリー、子宮頸管キャップなど）を使用することに同意する。妊娠の可能性がある女性参加者は、研究登録後７日以内に血清または尿の妊娠検査で陰性の結果を得る必要がある。非妊娠性とは、閉経後１年以上または外科的に不妊手術を受けたことと定義される。
●付録１に記載されているように、署名済みのインフォームドコンセントを提供できること。インフォームドコンセントは、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）およびこのプロトコルに記載されている要件および制限の遵守を含まむ。

【0130】

除外基準：
●ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）を伴う急性前骨髄球性白血病、または異常な前骨髄球性白血病／レチノイン酸受容体アルファ（ＰＭＬ－ＲＡＲＡ）。
●活動性中枢神経系（ＣＮＳ）白血病または既知のＣＮＳ白血病を示唆する臨床症状のある参加者。脳脊髄液の評価は、スクリーニング中に白血病による中枢神経系への影響が臨床的に疑われる場合にのみ必要である。
●制御不能な出血、低酸素症またはショックを伴う肺炎、および／または播種性血管内凝固症候群など、直ちに生命を脅かす白血病の重篤な合併症のある参加者。
●皮膚の基底細胞癌もしくは扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、または局所性前立腺癌を除き、積極的な治療を必要とする同時悪性腫瘍。
○乳癌または前立腺癌の補助療法は許可されている。
●スクリーニング中またはサイクル１の１日目（Ｃ１Ｄ１、治験責任医師によって腫瘍に起因すると判断された場合を除く）の前の、活動性で制御不能な全身感染症または重度の局所感染症。
○予防的抗感染薬を投与されている参加者は、試験に参加できる。
●ＣＤ４＋Ｔ細胞数が３５０細胞／μＬ未満の既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、Ｃ１Ｄ１前４週間以内に抗レトロウイルス療法を開始、またはＣ１Ｄ１前１２か月以内に後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）関連感染。
●ウイルス量が定量限界を超えるＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染。
●以下に定義される主要な心臓異常（ただし、これらに限定されない）。制御不能な狭心症もしくは生命を脅かす不安定な不整脈、ベースライン前１２週間以内の心筋梗塞の履歴、クラス３以上のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）うっ血性心不全、またはＣ１Ｄ１の２８日以内に心エコー図（ＥＣＨＯ）で測定された左室駆出率（ＬＶＥＦ）が４５％未満。
●フレデリシア法による補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）の４８０ミリ秒を超える持続的な（５分以上の間隔で実施した３回連続の心電図）延長。
●経口投与される薬剤の吸収を妨げるおそれのある胃腸の状態であり、短腸症候群、胃不全麻痺、炎症性腸疾患、急性膵炎などが挙げられるが、これらに限定されない。
実施例３：化合物１のヒト投与量および薬物動態データ

【0131】

対象は、実施例２に記載の通り化合物１のＱＤで治療された。化合物１の血漿濃度は、投与前１日目および投与後０．５、１、２、４、６、８、１２、２４時間、ならびに投与前４日目および投与後０．５、１、２、４、６、８、１２、２４、４８時間で測定した。血漿濃度－時間プロットの直線および片対数プロットを図１および図２に示し、１日目（図１）と４日目（図２）に２５ｍｇ～４５０ｍｇＱＤを投与した場合の血漿濃度についてｎｇ／ｍＬ濃度単位およびμＭ濃度単位で表される。いずれのコホートでも有害事象は観察されなかった。視覚障害の症状は、低投与量コホートでは見られなかった。コホートＸの２人の患者は、投与日に軽度の視覚症状を経験したが、その症状は持続しなかった。表３は、コホート１で投与された２人の患者についてのＣｍａｘ、Ｃｍａｘ／投与量、ＡＵＣ（曲線下面積）、ｔｍａｘ、および半減期（ｔ１／２）を含む例示的な薬物動態測定分析を示す。

【0132】

【表3】

【0133】

結果は、化合物１の半減期が約３～４時間であることを示す。化合物１の蓄積は、１日目から４日目の間に認められなかった。驚くべきことに、化合物１は、対象で以前に試験された化合物であるＣＢ－５０８３（１－［７，８－ジヒドロ－４－［（フェニルメチル）アミノ］－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｄ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキサミド）よりも有意に高い血漿曝露を示した。比較すると、２５ｍｇＱＤの化合物１は、４０ｍｇＱＤのＣＢ－５０８３よりも血漿曝露が有意に高くなった。化合物１の曝露量は、２００ｍｇを超えるＣＢ－５０８３の投与量よりも多かった。図４を参照。また、ＣＢ－５０８３と異なり、同等の血漿曝露において、化合物１は、より低投与量のＣＢ－５０８３で見られるような視覚障害またはその他の視覚有害事象の症状を示さず、最高投与量でも持続的な症状を示さなかった。図１および図２に示されているように、実施例２の試験デザインに従って２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１７５ｍｇ、２７５ｍｇ、３５０ｍｇ、および４５０ｍｇを投与された患者の治療からの曝露データは、投与量間の曝露レベルの増加は、概ね比例し、線形であった。１日目および４日目のＡＵＣ_０－ｔ対投与量を図３Ａおよび図３Ｃに示す。Ｃ_ｍａｘ対投与量は、１日目および４日目についてそれぞれ、図３Ｂおよび図３Ｄに示されている。

【0134】

コホート４および５の患者において２つのバイオマーカーが評価された。Ｋ４８－Ｕｂ（ユビキチン）および活性化カスパーゼ３バイオマーカーが５人の患者の血液サンプルから分析された。その患者のうち２人は、治療後にＫ４８－Ｕｂ（ユビキチン）バイオマーカーに変化が見られた（最大変化率は、約３．５倍）。これらの患者のうちの１人は、活性化カスパーゼ３もまた９倍増加した。
実施例４：化合物１と追加の治療剤との組み合わせ

【0135】

実施例３と同様のプロトコルに従って、化合物１を追加の治療剤とともに試験した。各組み合わせは、３つの細胞株、ＭＯＭＬ－１３（ヒト急性骨髄性白血病細胞株、ＡｄｄｅｘＢｉｏ）、ＭＶ－４－１１（ヒトＢ骨髄単球性白血病細胞株、ＡＴＣＣ）、およびＯＣＩ－ＡＭＬ－３（ヒト急性骨髄性白血病細胞株）において試験された。これらの細胞株のｐ５３、ＦＬＴ３－ＩＤＴ、ＢＲＣＡ１およびＢＲＣＡ２に関する遺伝子型を表４に示す。

【0136】

【表4】

【0137】

化合物１と他の治療剤との組み合わせを試験するために、投与量反応の濃度範囲はすべて、各薬剤を単独で使用した場合に得られたその薬剤のＩＣ５０より１対数高い領域から１対数低い領域まで均等に及ぶように設定された。この範囲内で、それぞれの組み合わせに対して２０の投与量レベルが試験され、各反応が２回判定された。評価された各薬剤－細胞株の組み合わせについて、各個別の薬剤の投与量反応を、投与量反応全体にわたって３つの固定比率（１：１、１：２、または２：１）で混合した２つの薬剤の３つの組み合わせの投与量反応と比較し、化合物１は、常に比率の最初の薬剤として定義された。比率内の実際の薬物濃度は、各個別の薬物について得られたＩＣ５０値から決定された。例えば、化合物１のＩＣ５０が１ｕＭで、追加薬剤のＩＣ５０が１０ｕＭの場合、１：１ＩＣ５０比の薬剤の実際の比率は、１：１０になる。

【0138】

生データは、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ、４パラメータロジスティックフィット、およびＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ薬物併用分析を使用して分析された。Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ分析は、データを正規化し、分数効果として定義する必要があり、分数効果は、０～１であることが必要とされる数であり、０は、効果がないこと（薬剤がない場合のＣＴＧ信号）、１は、最大の効果（細胞がない場合のＣＴＧ信号）を表す。実際には、多くのデータポイントは、投与量範囲の下限または上限でこれらの限度をわずかに超えていた。分数効果が１を超えるデータポイントの場合、Ｆｅは、０．９９９に設定された。Ｆｅ＜０のデータポイントの場合、分数効果は、０．００１に設定された。Ｃｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ分析では、効果の範囲全体に等しい重みを適用してデータを分数効果の対数に適合させるため、Ｆｅ＞０．９９または＜０．０１のデータポイントはＣｈｏｕ－Ｔａｌａｌａｙ分析から除外された。その結果、投与量反応の上限および下限、実験誤差の範囲内での非常に小さな効果の変化が、モデル適合の結果を誤って歪めてしまう。

【0139】

分数効果値に対してプロットされた実際の併用指数を示す併用指数（ＣＩ）対分数効果プロットを、各併用投与量についてプロットした。この分析では、ＣＩ＝１は、相加的活性を表し、ＣＩ＞１は、相加的活性より低い活性（拮抗作用と呼ばれることが多い）を表し、ＣＩ＜１は、相乗的活性（相加的活性よりも良好）を表す。３つの比率すべてにわたるＣＩスコアを平均して、化合物１単独と比較した。結果を表５に示す。

【0140】

【表5】

【0141】

０．２００～０．８００のスコアは、併用間の相乗作用を示し、０．８００～１．２００を超えるスコアは、併用の相加作用を示し、１．２００を超えるスコアは、併用の拮抗作用を示す。多くの併用で相乗作用が実証された。ＰＡＲＰ阻害剤のタラゾパリブは、特にＢＲＣＡ２変異細胞株ＭＯＭＬ－１３において、化合物１との併用で強力な相乗作用を示した。ＦＬＴ－３薬剤のギルテリチニブは、ホモ接合変異株のＭＶ－４－１１では相乗作用を示し、ＦＬＴ３野生型およびヘテロ接合ＡＭＬ株では相加作用を示した。化合物１とベネトクラクスとの併用は、ＭＯＭＬ－１３株で相乗作用を示し、他の２つのＡＭＬ株では強力な相加作用（相乗作用に近い作用）を示した。

【0142】

化学療法剤のシタラビンなどのいくつかの薬剤は、細胞株全体にわたって相加作用を生じた。プロテアソーム阻害剤イキサゾミブなどの他の薬剤は、化合物１と併用した場合、驚くほど拮抗作用を示した。シタラビン、ギルテリチニブ、タラゾパリブおよびベネトクラクスのＥＤ５０、ＥＤ７５およびＥＤ９０にわたる併用指数データを以下の表６～表９に示す。

【0143】

【表6】

【0144】

【表7】

【0145】

【表8】

【0146】

【表9】

【0147】

実施例５：化合物１と治療剤との追加の組み合わせ
化合物１は、追加の治療剤と併用して細胞株ＭＯＭＬ－１３、およびＭＶ－４－１１（実施例４を参照）、ならびにＨＬ－６０（ヒト急性前骨髄球性白血病、ＡＴＣＣ）において試験された。この実施例用の追加治療剤は、アザシチジン（ＣａｙｍａｎＣｈｅｍｉｃａｌＣａｔＮｏ．１１１６４）、デシタビン（ＳｉｇｍａＣａｔＮｏ．Ａ３６５６）、およびベネトクラクス（ＩｎｖｉｖｏＣｈｅｍＣａｔ．Ｎｏ．Ｖ０００１）であった。

【0148】

細胞培養：本試験では、３つのヒト急性骨髄性白血病腫瘍細胞株、ＨＬ６０、ＭＶ４；１１、およびＭＯＬＭ－１３を使用した。ＨＬ６０およびＭＶ４；１１は、それぞれ２０％ＦＢＳおよび１０％ＦＢＳを含むＩＭＤＭ基礎培地で培養された。ＭＯＬＭ－１３は、２０％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０基礎培地で培養された。すべての培養培地は、２ｍＭのグルタミン、１００単位／ｍＬのペニシリンＧナトリウム塩、２５ｊｔｇ／ｍＬのゲンタマイシン、および１００ｊｔｇ／ｍＬのストレプトマイシン硫酸塩を含有した。腫瘍細胞は、５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気下、３７℃の加湿インキュベータ内の組織培養フラスコで培養された。
アッセイ：腫瘍細胞は、指定されたインキュベーション期間中に複数回の集団倍加（通常３～５回）を可能にするのに十分低い初期密度で、１００ｊｔＬ／ウェルの培地量で９６ウェルマイクロ培養プレートに播種して２つ作製した。２４時間のインキュベーション後、試験薬剤を各ウェルに加えた。試験物を７２時間培養した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＰｒｏｍｅｇａＧ７５７１）アッセイを使用して細胞生存率を決定した。簡単に説明すると、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＰｒｏｍｅｇａＧ７５７１）試薬を室温で３０分間平衡化し、エンドポイント（７２時間）でウェルあたり１００ｊｔＬを追加した。プレートを２分間穏やかに振盪し、その後室温で１０分間インキュベートした後、ＢＭＧＣｌａｒｉｏｓｔａｒＰｌｕｓマイクロプレートリーダーで発光を読み取った。

【0149】

各薬剤単独について、各細胞株のＩＣ_５０値を決定し、その後、５ｊｔＭから開始し、ビヒクル対照（「固定した薬剤なし」と表記）を含む２０ポイントの１：１．５投与量反応曲線で化合物１の濃度を変化させながら、ＩＣ_２０およびＩＣ_９０付近の固定した薬剤濃度を選択するために使用した。組み合わせの第２のセットは、それぞれ各細胞株またはビヒクル対照におけるＩＣ_２０付近の化合物１の固定した濃度と、化合物１については５０ｊｔＭ、アザシチジンおよびデシタビンについては４０ｊｔＭ、１０ｊｔＭのベネトクラクスから始まる２倍連続希釈の２０ポイントの投与量反応を使用する、第２の薬剤のさまざまな濃度との組み合わせからなっていた。

【0150】

結果を表１０～表１２に示す。各組み合わせに対するＩＣ_５０比は、適用可能な固定した薬剤なし（ビヒクル）対照と比較した組み合わせのＩＣ５０の比から計算された。併用により活性が強化された薬剤は、１未満の比を有する。例えば、ＭＯＭＬ－１３細胞では、アザシチジンと化合物１との併用は、化合物１（可変投与量剤として使用）と組み合わせたアザシチジンの低投与量および高投与量の両方で０．３９の比を示し、化合物１が固定投与量として提供され、アザシチジンがさまざまな投与量で提供された場合は０．２８の比を示した。化合物１とデシタビンとの併用、およびベネトクラクス＋アザシチジンとの併用もまた、単独療法と比較して活性が向上した。これらの併用による同様の活性の増強は、ＭＶ４；１１細胞でも確認された。これらの効果は、ＨＬ６０細胞ではあまり顕著ではなかった。

【0151】

【表10】

【0152】

【表11】

【0153】

【表12】

【0154】

化合物１は、様々ながん細胞株において３つのＰＡＲＰ阻害剤と併用して試験された。この試験用に使用されたＰＡＲＰ阻害剤は、タラゾパリブ、オラパリブ、ニラパリブであった。シスプラチニンを参照対照として使用した。

【0155】

試験に使用した細胞株を表１３に示す。

【0156】

【表13】

【0157】

細胞株は、１０～１５％ＦＢＳを補充した培地中で、温度３７℃、５％ＣＯ２および湿度９５％の条件下で培養された。実施例１０のプロトコルに従って、化合物および組み合わせを、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（ＰｒｏｍｅｇａＧ７５７１）アッセイを使用して細胞株についてアッセイした。

【0158】

各薬剤単独について、各細胞株におけるＩＣ_５０値を決定した。ＩＣ５０値を表１４に示す。

【0159】

【表14】

【0160】

化合物１と各ＰＡＲＰ阻害剤との併用の相互作用は、以下のように評価された：各細胞株は、化合物１単独、および３つのＰＡＲＰ阻害剤のうちの１つとのマトリックス投与量の組み合わせで、７２時間の細胞力価グロー生存率アッセイで分析された。シスプラチンおよび培養培地は、それぞれ陽性対照および陰性対照として使用された。併用の活性は、ＣｒｏｗｎＳｙｎソフトウェアを使用して評価され、Ｂｌｉｓｓ独立性法とＬｏｅｗｅ相加法によって相乗作用スコアが決定された。個々の投与量の組み合わせの相乗作用スコアが５を超える場合、これらの方法では相乗作用があり、平均相乗作用値は、試験されたすべての投与量にわたる相乗作用の概要を示す。

【0161】

Ｂｌｉｓｓ独立性モデルおよびＬｏｅｗｅ相加モデルの両方によって計算された相乗作用スコア（Ｇｒｅｃｏ，Ｗ．，Ｕｎｋｅｌｂａｃｈ，Ｈ．Ｄ．，Ｐｏｃｈ，Ｇ．，Ｓｕｈｎｅｌ，Ｊ．，Ｋｕｎｄｉ，Ｍ．，＆Ｂｏｄｅｋｅｒ，Ｗ．（１９９２）．Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓｏｎｃｏｎｃｅｐｔｓａｎｄｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｆｏｒｃｏｍｂｉｎｅｄ－ａｃｔｉｏｎａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ：ｔｈｅＳａａｒｉｓｅｌｋａａｇｒｅｅｍｅｎｔ．ＡｒｃｈＣｏｍｐｌｅｘＥｎｖｉｒｏｎＳｔｕｄ，４（３），６５－９）を参照されたい）。理論に縛られることなく、Ｂｌｉｓｓ独立性モデルは、例えば、別々の経路を標的とすることにより、独立して反応を引き起こす非相互作用薬剤の相乗作用を評価するためによく適用されるが、Ｌｏｅｗｅ加法モデルは、両方の薬剤が同じ標的または経路に対して同様の作用モードを持つ場合に、より適合性であり得る。これらのモデルでは、スコアが５より高い場合は、相乗作用を示し、－５より低い場合は、拮抗効果を示す。

【0162】

表１５は、細胞株全体で試験された各ＰＡＲＰ阻害剤－化合物１併用の６×６マトリックスの平均Ｂｌｉｓｓスコア、および個々のマトリックス内でＢｌｉｓｓスコアが５を超える薬剤濃度の組み合わせの数を示す。結果は、ＰＡＲＰ阻害剤－化合物１併用が、特定の投与量濃度で、２つのＰＡＲＰ阻害剤については試験したすべての細胞株で、残りのＰＡＲＰ阻害剤については２つを除くすべての細胞株で相乗作用を有することを示した。

【0163】

【表15】

【0164】

実施例６：薬物動態解析
対象は、実施例２に記載の通り化合物１をＱＤ投与またはＢＩＤ投与して治療され、対象から血液サンプルが採取され、実施例３に記載の通り分析された。表１６および表１７は、１００ｍｇ、１７５ｍｇ、２７５ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、および９００ｍｇコホートのＱＤ投与、ならびに３００ｍｇおよび３５０ｍｇコホートのＢＩＤ投与に対する薬物動態解析を示す。表１６および表１７の略語：ＡＲ＝４日目のＡＵＣ_０－２４／１日目のＡＵＣ_０－２４、ＮＲ＝報告なし、ＮＡ＝該当なし。ＱＤ投与およびＢＩＤ投与における１日総投与量対ＡＵＣのプロットは、１日目および４日目についてそれぞれ図７Ａおよび図７Ｂに示され、ＱＤ投与およびＢＩＤ投与における１日総投与量対Ｃｍａｘのプロットは、１日目および４日目についてそれぞれ図８Ａおよび図８Ｂに示される。図９および図１０は、３５０ｍｇＢＩＤと比較した、３５０～９００ｍｇＱＤの１日目および４日目についてのＡＵＣを示す。驚くべきことに、３５０ｍｇ投与量のＢＩＤ投与では１日目に、６００、７５０、および９００ｍｇのＱＤ投与で得られた曝露よりも高い曝露レベルが得られた。ＢＩＤ投与による曝露量が大幅に増加すると、Ｃｍａｘを過度に高いレベルにすることなく、高い血漿レベルを長期間維持できるという利点が得られる（したがって、Ｃｍａｘに起因する毒性を回避できる可能性がある）。

【0165】

【表16】