特表 2024-543371 オラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶及びその医薬的使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-21

(54)【発明の名称】オラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶及びその医薬的使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 237/32 20060101AFI20241114BHJP

   A61K 31/502 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241114BHJP

【ＦＩ】

C07D237/32 CSP

A61K31/502

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P43/00 105

A61P29/00

A61P25/00

A61P9/00

A61P27/02

A61P31/04

A61P11/00

A61P1/16

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527319

(86)(22)【出願日】2022-11-10

(85)【翻訳文提出日】2024-07-03

(86)【国際出願番号】 IB2022000711

(87)【国際公開番号】W WO2023084311

(87)【国際公開日】2023-05-19

(31)【優先権主張番号】63/277,773

(32)【優先日】2021-11-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523098245

【氏名又は名称】ナフォーミックス テクノロジーズ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ホランド、ジョアン

(72)【発明者】

【氏名】エバーリン、アレックス

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA03

4C086BC50

4C086GA07

4C086GA12

4C086GA13

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA33

4C086ZA36

4C086ZA59

4C086ZA75

4C086ZB11

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB35

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、新規の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶に関する。また本発明は、水を含まなくても（無水）または任意選択で水和されてもよい新規の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶にも関する。また本発明は、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害から利益を得られる疾患の治療に有用であり得る。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶であって、前記ヒドロキシ安息香酸が式（Ｉ）の化合物であり、

【化1】

式中、ｎ＝０または１であり、
ただし、ｎ＝１の場合、ヒドロキシル基がベンゼン環の３位及び５位にはないことを条件とする、前記１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項2】

２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶であって、前記ヒドロキシ安息香酸が式（ＩＩ）の化合物であり、

【化2】

式中、ｎ＝０または１である、前記２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項3】

前記共結晶が水和されている、請求項２に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項4】

前記共結晶が最大約１つの水和水を含む、請求項３に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項5】

前記共結晶が最大約２つの水和水を含む、請求項３に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項6】

前記共結晶が最大約３つの水和水を含む、請求項３に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項7】

前記共結晶が、１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、１：１オラパリブサリチル酸共結晶、及び１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶からなる群より選択される、請求項１に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項8】

前記共結晶が、２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、及び２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶からなる群より選択される、請求項２～６のいずれかに記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項9】

前記共結晶が、６．２、１０．３、１１．６、１３．５、及び１７．８°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てのピークを有する粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる、請求項２～６のいずれか１項に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項10】

前記共結晶が、１０１４、１２２２、１２４３、１４３５、及び１５９０ｃｍ^－１±１ｃｍ^－１のピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てのピークを有する赤外スペクトルによって特徴付けられる、請求項２～６のいずれか１項に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項11】

前記共結晶が、以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶である、請求項７に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶：
１１．７、１３．２、１５．０、２３．５、及び２５．２°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくは全てのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン、または
図１と実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターン。

【請求項12】

前記粉末Ｘ線回折パターンが、１１．７、１３．２、１５．０、２３．５、及び２５．２°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも３つのピークを有する、請求項１１に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項13】

前記共結晶が、以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶である、請求項８に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶：
６．１、１０．３、１１．６、１２．２、及び２０．８°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくは全てのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン、または
図５と実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターン。

【請求項14】

前記共結晶が、以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶である、請求項７に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶：
３．５、８．５、９．４、１１．９、及び１６．５°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくは全てのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン、または
図１０と実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターン。

【請求項15】

前記粉末Ｘ線回折パターンが、３．５、８．５、９．４、１１．９、及び１６．５°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも３つのピークを有する、請求項１４に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項16】

前記共結晶が、以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶である、請求項８に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶：
６．１、１１．６、１３．５、１５．７、及び１９．９°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくは全てのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン、または
図１４と実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターン。

【請求項17】

前記共結晶が、以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶である、請求項８に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶：
６．３、１３．６、１５．９、１９．８、及び２１．６°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくは全てのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン、または
図１９と実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターン。

【請求項18】

前記共結晶が、以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる１：１オラパリブサリチル酸共結晶である、請求項７に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶：
８．４、９．３、１２．５、１３．３、及び１６．７°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくは全てのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン、または
図２４と実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターン。

【請求項19】

前記粉末Ｘ線回折パターンが、８．４、９．３、１２．５、１３．３、及び１６．７°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも３つのピークを有する、請求項１８に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項20】

前記共結晶が、以下のうちの少なくとも１つによって特徴付けられる１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶である、請求項７に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶：
９．４、１１．７、１６．０、１７．４、及び１９．９°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、もしくは全てのピークを有する粉末Ｘ線回折パターン、または
図２７と実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターン。

【請求項21】

前記粉末Ｘ線回折パターンが、９．４、１１．７、１６．０、１７．４、及び１９．９°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも３つのピークを有する、請求項２０に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶。

【請求項22】

請求項１、７、１１、１２、１４、１５、もしくは１８～２１のいずれか１項に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶、または請求項２～６、８～１０、１３、１６、もしくは１７のいずれか１項に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。

【請求項23】

ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により疾患、障害、または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１、７、１１、１２、１４、１５、もしくは１８～２１のいずれか１項に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶、請求項２～６、８～１０、１３、１６、もしくは１７のいずれか１項に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶、または請求項２２に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、前記方法。

【請求項24】

がん、線維症、炎症性状態、神経疾患、心血管状態、眼変性疾患、血管疾患、または敗血症性ショック、急性肺損傷（ＡＬＩ）、及び急性肝不全の群から選択される重大な疾病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１、７、１１、１２、１４、１５、もしくは１８～２１のいずれか１項に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶、請求項２～６、８～１０、１３、１６、もしくは１７のいずれか１項に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶、または請求項２２に記載の医薬組成物の治療有効量を投与するステップを含む、前記方法。

【請求項25】

ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により疾患、障害、または状態を治療するための、請求項１、７、１１、１２、１４、１５、もしくは１８～２１のいずれか１項に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶、請求項２～６、８～１０、１３、１６、もしくは１７のいずれか１項に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶、または請求項２２に記載の医薬組成物の使用。

【請求項26】

がん、線維症、炎症性状態、神経疾患、心血管状態、眼変性疾患、血管疾患、または敗血症性ショック、急性肺損傷（ＡＬＩ）、及び急性肝不全の群から選択される重大な疾病を治療するための、請求項１、７、１１、１２、１４、１５、もしくは１８～２１のいずれか１項に記載の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶、請求項２～６、８～１０、１３、１６、もしくは１７のいずれか１項に記載の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶、または請求項２２に記載の医薬組成物の使用。

【請求項27】

１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶または２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶の調製方法であって、オラパリブと請求項１または２に記載のヒドロキシ安息香酸との混合物を溶媒中でスラリー化するステップを含む、前記調製方法。

【請求項28】

１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶または２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶の調製方法であって、オラパリブと請求項１または２に記載のヒドロキシ安息香酸との混合物を粉砕するステップを含む、前記調製方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮出願第６３／２７７，７７３号（２０２１年１１月１０日出願）の優先権を主張し、その開示内容が参照により援用される。

【0002】

本開示は、オラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶、当該共結晶の治療的使用、及びこれらを含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

オラパリブ（４－［（３－｛［４（シクロプロピルカルボニル）ピペラジン－１－イル］カルボニル｝－４－フルオロフェニル）メチル］フタラジン－１（２Ｈ）－オン（下記））は、酵素ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤である。
ＷＯ２００４０８０９７６で最初にその合成が説明されている。

【化1】

【0004】

オラパリブは、有害な生殖系列もしくは体細胞ＢＲＣＡ遺伝子変異型の卵巣癌、乳癌、もしくは膵臓癌の疑いがある、または有害な生殖系列もしくは体細胞相同組換え修復（ＨＲＲ）遺伝子変異型の前立腺癌の疑いがある成人の治療用として、現在ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａがＬｙｎｐａｒｚａ（登録商標）のブランド名で販売している。

【0005】

欧州医薬品庁（ＥＭＡ）のＣＨＭＰ評価報告書（ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／７８９１３９／２０１４）に記載のように、オラパリブは、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）によりクラス４薬物に分類されており、これは溶解度及び透過性がいずれも低いことを意味する。そのため、有効性を十分にするには、溶解度及びバイオアベイラビリティが可能な限り高いオラパリブの形態を見出すことが不可欠である。オラパリブは、複数の多形形態、ならびに溶媒和形態及び水和形態で存在し、これらについては例えば、ＷＯ２００８／０４７０８（形態Ａ）、ＷＯ２００９／０５０４６９（形態Ｌ）、ＷＯ２０１０／０４１０５１、ＷＯ２０１７／１２３１５６、及びＷＯ２０１７／４０２８３で開示されている。最初に販売された製剤には形態Ａが含まれており、その水溶解度は約０．１ｍｇ／ｍｌでｐＨ非依存性である。オラパリブの多形結晶形態の溶解度がこのように低いことから、十分なバイオアベイラビリティを達成するには溶解度を増強する製剤が求められた。最初に販売された製剤はカプセル剤であり、オラパリブ形態Ａは、半固体ラウロイルマクロゴールグリセリド（ＬＭＧ）マトリックス中の結晶分散物として微粒子化及び製剤化された。この製剤は、純粋な結晶オラパリブのバイオアベイラビリティを改善したものの、製剤に必要なＬＭＧの量の関係で５０ｍｇのカプセル剤しか実現しなかった。臨床試験により、オラパリブの有効用量は１日に２回の４００ｍｇと示され、その結果、患者には１日に１６個のカプセル剤が必要となった。さらに、必要な賦形剤の量の関係でカプセルのサイズは大型（０号）となった。また、同じ溶媒または溶媒混合物を使用した場合であっても、オラパリブに種々の多形形態が生じ得ることも分かった。例えば、ＷＯ２００９／０５０４６９及びＷＯ２００８／０４７０８では、エタノール／水及びメタノール／水の両方からは形態Ａ及び形態Ｌ（いずれも無水形態）の両方が生じ得るのに対し、水単独からはオラパリブ水和物（形態Ｈ）が得られることが示されている。さらに、異なる溶媒からは異なる溶媒和物が生じ得、混合溶媒からは異なる比率の混合溶媒和物が生じ得る（ＷＯ２０１７／４０２８３）。そのため、特定の方法を用いて生成されるオラパリブの正確な形態を制御することは困難である。２０１８年に、あるロットのオラパリブカプセル剤に指定限界を上回るレベルの形態Ｌが含まれていることが判明したため、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａはこのロットを回収しなければならなかった。また、カプセルの貯蔵寿命中に形態Ｌの量が増加する恐れがあるため、他のいくつかのロットも回収された。そのため、複数の多形形態で存在せず、保存中に形態を変換させたり溶媒和形態または水和形態を生成したりしない、オラパリブの新規の結晶形態が必要とされている。

【0006】

より最近では、これらの制限の一部を克服するための新規の錠剤製剤が開発された。この錠剤製剤は、コポビドンポリマーのマトリックス中にオラパリブの非晶質固体分散物を含み、溶融押出法を用いて形成されている。この新規の錠剤はカプセル製剤よりも迅速な溶出を示し、続いてより高いバイオアベイラビリティも示したため、結果としてオラパリブの１日用量は８００ｍｇから６００ｍｇに減った。オラパリブの非晶質形態を使用することで、多形変換の問題も克服されたものの、このアプローチは次のような複数の欠点ももたらす。１）準安定性の非晶質形態は、概して結晶形態よりも保存の点において安定性が低く、そのため非晶質形態を維持するには大量の安定剤が必要となる。２）非晶質形態は、保存中に再結晶するリスクを常に有する。３）錠剤マトリックスに使用されるポリマー（コポビドン）が吸湿性であるため、錠剤製剤には水分取込みを防ぐための保護パッケージングが必要となる。そのため、非晶質形態のように高い溶解性を提供することができ、ただし非晶質形態に固有の低い安定性を伴わず、安定剤の必要がないオラパリブの代替的な結晶形態を見出すことが好ましいと考えられる。

【0007】

この数年の間に、酵素ＰＡＲＰが複数の非オンコロジー疾患で重要な役割を果たしていることが分かった（Ｃ．Ｓｚａｂｏ ｅｔ ａｌ．，（２０１８）１７５：１９３２－２２２）。ＰＡＲＰは、肺炎症性疾患（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、及び急性肺傷害（ＡＬＩ））ならびに他の炎症性状態（例えば、関節炎及び大腸炎）に関連することが示されている。また、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病及びアルツハイマー病）、心血管状態（例えば、心筋虚血／再灌流傷害、様々な形態の心不全、心筋症、循環性ショック、心血管老化、糖尿病性心血管合併症、心筋肥大、アテローム動脈硬化症、傷害後の血管リモデリング、及びアテローム動脈硬化症）における主要な寄与因子であることも分かっている。ＰＡＲＰはいくつかの眼科疾患（例えば、網膜変性、網膜もしくは視神経の疾患、及び緑内障）に関与している（ＵＳ６４４４６７６）。ＰＡＲＰは、肺、心臓、肝臓、及び腎臓の線維症を含む複数のタイプの線維症の進行において重要な媒介因子であることが示されている。このことは、オラパリブが多くの非オンコロジー状態の治療に使用され得ることを示唆すると考えられる。

【0008】

しかし、経口送達されたオラパリブは、しばしば重篤になり得る複数の忍容性副作用（悪心、嘔吐、疲労、及び貧血を含む）を有する。オラパリブの局所投与を可能にする代替的な送達方法を開発し、全身への曝露が最小限の治療が可能になることで、オラパリブを副作用リスクの低い新たな疾患に再利用することができ、患者のコンプライアンスが高まる可能性がある。また、オラパリブに治療上の利益が備わり得る疾患が広範囲であり、患者のタイプ及び治療が必要な具体的な身体部位が異なることを考慮すると、患者は、オラパリブ投与において患者のニーズに最も合うような複数の送達方法を有することにより利益を得られるものと予想される。医薬組成物としては、例えば、経口吸入用組成物、眼科用組成物、局所用組成物、または経皮用組成物を挙げることができる。例えば、吸入製剤にすることで、経口投与の副作用を伴わずに肺疾患（例えば、肺線維症、喘息、ＣＯＰＤ、及びＡＬＩ）の治療が可能になる。しかし、大量の安定化ポリマーを要し吸湿性がある非晶質の薬物形態、または多形不安定性に供されている結晶形態は、吸入送達に適していない。一方、既知のオラパリブの結晶形態の溶解度は低く、眼科用製剤または経皮用製剤は不可能と考えられる。そのため、オラパリブの代替的製剤で新規のＰＡＲＰ媒介性疾患を治療できるようにするには、良好な安定性及び高められた溶解性を共に備えるオラパリブの新規の結晶形態が必要とされている。

【0009】

低溶解性薬物の溶解度を改善するために使用される最も一般的な代替的結晶形態は、医薬的に許容される塩である。結晶塩は、薬物及び第２の成分が一緒に結晶化して、イオン結合により一緒に保持された２成分結晶複合体を形成し、２つの成分間でプロトン移動が生じる際に形成される。薬物塩は、純粋な結晶薬物よりも優れた物理的特性を有することが多い。しかし、オラパリブは非イオン化性であるため、塩を形成することができない。非イオン性薬物の場合、共結晶の形成は、薬物及び第２の成分が非イオン性結合（例えば、水素結合またはファンデルワールス結合）により保持され、２つの成分間でプロトン交換が生じない、代替的な２成分結晶複合体である。共結晶の第２の成分は「コフォーマー」と称される。薬物の共結晶は、薬物及びコフォーマーが個別である場合と比較して、特徴的な結晶学的及び分光学的特性を有するユニークな結晶構造を有する。このような多成分集合体は、励起を継続し、特に医薬分野内では有用である。というのも薬物の共結晶は、純粋な薬物よりも好ましい医薬的特性を有することが多く、そのため純粋な結晶性薬物でもその非晶質形態でも不可能な新規の薬物送達選択肢に適することが多いためである。この理由は、共結晶形態は改善された特性（例えば、改善された溶解もしくは溶解度特性、または有利な保存安定性、融点、吸湿性、もしくは他の物理化学的特性）を有し得るためである。オラパリブの医薬用共結晶がオラパリブの代替的な市販形態として許容されるためには、使用されるコフォーマーが「不活性」であることと、医薬製剤での使用が規制上の観点から容認されることとが重要である。１：１オラパリブ尿素共結晶は、過去にＣＮ１０５７５３７８９で開示されている。しかし、この特許は１つのみのオラパリブの共結晶を開示するにとどまるため、溶解速度がさらに大きく改善され吸湿性が低い医学的に許容される他のオラパリブ共結晶が依然として必要とされている。１：１オラパリブフマル酸共結晶及び１：１オラパリブ３，５－ジヒドロキシ安息香酸共結晶は、過去にＷＯ２０２１／０４４４３７で開示され、１：１オラパリブマレイン酸共結晶は、過去にＣＮ１１１６８９９０５で開示され、１：１オラパリブマロン酸共結晶は、過去にＣＮ１１１８２５６２１で開示されている。しかし、これらの共結晶は、上記文献で開示された方法を用いては再現することができなかった。

【発明の概要】

【0010】

本発明は、新規の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶に関し、この１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶のヒドロキシ安息香酸は式（Ｉ）の化合物であり、

【化2】

式中、ｎ＝０または１であり、
ただし、ｎ＝１の場合、ヒドロキシル基がベンゼン環の３位及び５位にはないことを条件とする。

【0011】

また本発明は、新規の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶にも関し、この２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶のヒドロキシ安息香酸は式（ＩＩ）の化合物であり、

【化3】

式中、ｎ＝０または１である。

【0012】

２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶は、水を含まなくても（無水）任意選択で水和されてもよい。２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶は、湿度などの条件に応じて様々な量の水を含むことがあり、典型的には平均で最大約３つの水和水を含む。

【0013】

例えば、本発明の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶の場合、共結晶は、最大約１つの水和水、最大約２つの水和水、最大約３つの水和水、または平均数の水和水を含むことができる。

【0014】

例示的なヒドロキシ安息香酸コフォーマーとしては、ゲンチジン酸、２，４－ジヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸を挙げることができる。

【0015】

詳細には、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶は、１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶、１：１オラパリブサリチル酸共結晶、及び１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶に関する。

【0016】

また本発明は、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶は、オラパリブと同じように使用することができる。オラパリブは、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害から利益が得られる疾患の治療に有用である。このような疾患としては、がん、線維症、炎症性状態（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、大腸炎、関節炎）、神経疾患（例えば、神経変性、神経外傷、脳卒中）、心血管状態、眼変性疾患、血管疾患（例えば、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症）、及び様々な形態の重大な疾病（例えば、敗血症性ショック、ＡＬＩ、急性肝不全）が挙げられる。そのため、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶は、このような疾患、障害、及び状態の治療に有用であり得る。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＸＲＰＤパターンを示している。

【図2】１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＤＳＣトレースを示している。

【図3】１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＴＧＡトレースを示している。

【図4】１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶の赤外スペクトルを示している。

【図5】２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＸＲＰＤパターンを示している。

【図6】２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＤＳＣトレースを示している。

【図7】２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＴＧＡトレースを示している。

【図8】２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶の赤外スペクトルを示している。

【図9】２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＧＶＳ等温線グラフを示している。

【図10】１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤパターンを示している。

【図11】１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣトレースを示している。

【図12】１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡトレースを示している。

【図13】１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の赤外スペクトルを示している。

【図14】２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤパターンを示している。

【図15】２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣトレースを示している。

【図16】２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡトレースを示している。

【図17】２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の赤外スペクトルを示している。

【図18】２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＧＶＳ等温線グラフを示している。

【図19】２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤパターンを示している。

【図20】２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣトレースを示している。

【図21】２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡトレースを示している。

【図22】２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶の赤外スペクトルを示している。

【図23】２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＧＶＳ等温線グラフを示している。

【図24】１：１オラパリブサリチル酸共結晶のＸＲＰＤパターンを示している。

【図25】１：１オラパリブサリチル酸共結晶のＤＳＣトレースを示している。

【図26】１：１オラパリブサリチル酸共結晶のＴＧＡトレースを示している。

【図27】１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤパターンを示している。

【図28】１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣトレースを示している。

【図29】１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡトレースを示している。

【図30】１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを示している。

【図31】１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、２：１ ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶、結晶オラパリブ形態Ａ（供給されたまま）、及び微粒子化された結晶オラパリブ形態Ａにおける３７℃のＦａＳＳＩＦ（Ｖ２）中の溶解プロファイルを示している。

【図32】２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、２：１ ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、及び２：１オラパリブ・４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示している。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本発明は、新規の１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶に関し、この１：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶のヒドロキシ安息香酸は式（Ｉ）の化合物であり、

【化4】

式中、ｎ＝０または１であり、
ただし、ｎ＝１の場合、ヒドロキシル基がベンゼン環の３位及び５位にはないことを条件とする。

【0019】

また本発明は、新規の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶にも関し、この２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶のヒドロキシ安息香酸は式（ＩＩ）の化合物であり、

【化5】

式中、ｎ＝０または１である。

【0020】

２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶は、水を含まなくても（無水）任意選択で水和されてもよい。２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶は、湿度などの条件に応じて様々な量の水を含むことがあり、典型的には平均で最大約３つの水和水を含む。

【0021】

例えば、本発明の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶の場合、共結晶は、最大約１つの水和水、最大約２つの水和水、最大約３つの水和水、または平均数の水和水を含むことができる。

【0022】

例示的なヒドロキシ安息香酸コフォーマーとしては、ゲンチジン酸、２，４－ジヒドロキシ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、または３，４－ジヒドロキシ安息香酸を挙げることができる。

【0023】

詳細には、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶は、１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶、１：１オラパリブサリチル酸共結晶、及び１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶に関する。

【0024】

本発明の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶は、一意に同型構造である。本発明の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶は、粉末Ｘ線回折パターンの共通のピークによって特徴付けられ、これらのピークのうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てが、６．２、１０．３、１１．６、１３．５、及び１７．８°２θ±０．２°２θのピークから選択される。本発明の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶は、図５、図１４、または図１９と実質的に同様の粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けられる。本発明の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶の共通のピークは、粉末Ｘ線回折パターンのオーバーレイを示す図３２に図示されている。

【0025】

本発明の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶は、赤外スペクトルの共通のピークによって特徴付けられ、これらのピークのうちの少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てが、１０１４、１２２２、１２４３、１４３５、及び１５９０ｃｍ^－１±１ｃｍ^－１のピークから選択される。本発明の２：１オラパリブ：ヒドロキシ安息香酸共結晶は、図８、１７、または２２と実質的に同様の赤外スペクトルによって特徴付けられる。

【0026】

本発明のこれらのオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶、これらの調製、及びこれらの特性評価については、以下の実施例で説明し、図面に示す。本発明は、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の治療有効量と、１つ以上の医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。また本発明は、本明細書に記載の疾患、障害、及び状態の治療方法、ならびにその治療のための本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の有効量またはそれを含む医薬組成物の使用にも関する。本発明はさらに、本明細書に記載の疾患、障害、及び状態の治療に使用する医薬の製造における、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の使用を提供する。

【0027】

オラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の治療的使用

【0028】

上記で論じたように、オラパリブは様々な疾患、障害、及び状態の治療に有用であることが当技術分野で知られている。そのため、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶、１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶、１：１オラパリブサリチル酸共結晶、１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、及びこれらを含む医薬組成物も、このような疾患、障害、及び状態の治療に使用することができる。本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶で治療することができる疾患、障害、または状態としては、限定されるものではないが、がん、線維症、炎症性状態（例えば、喘息、ＣＯＰＤ、大腸炎、関節炎）、神経疾患（例えば、神経変性、神経外傷、脳卒中）、心血管状態、眼変性疾患、血管疾患（例えば、糖尿病合併症、アテローム動脈硬化症）、及び様々な形態の重大な疾病（例えば、敗血症性ショック、ＡＬＩ、急性肝不全）が挙げられる。

【0029】

したがって、本発明は、このような疾患、障害、または状態を治療する方法であって、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップ、または本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶を含む治療組成物を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。

【0030】

「治療」または「治療すること」という用語は、哺乳類における疾患、障害、または状態の任意の治療を意味し、これには疾患、障害、もしくは状態を防止もしくはそれから保護すること、すなわち臨床症状を発症させないこと、疾患、障害、もしくは状態を阻害すること、すなわち臨床症状の発症を抑止もしくは抑制すること、及び／または疾患、障害、もしくは状態を緩和すること（状態もしくは障害に伴う不快感の緩和を含む）、すなわち臨床症状を軽減させることが含まれる。当業者であれば、ヒトの医学において、「防止」及び「抑制」を区別することが常に可能とは限らないことが理解されよう。というのは、最終的な誘導事象（単数または複数）が未知の場合も潜在的な場合もあるからであり、あるいは当該事象（単数または複数）の発生からしばらく後になるまで患者が確認されないからである。そのため、本明細書で使用する場合、「予防」という用語は、疾患、障害、または状態の「防止」及び「抑制」の両方を包含する「治療」の要素として意図されている。「保護」という用語は「予防」を含むことが意図されている。

【0031】

本発明の別の態様は、上述の疾患、障害、及び状態の治療における本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の使用に関する。したがって、本発明はさらに、このような疾患、障害、及び状態の治療に使用する医薬の製造に関する。

【0032】

オラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶を含む医薬組成物

【0033】

本発明は、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の治療有効量と、医薬的に許容される担体（医薬的に許容される賦形剤とも称される）とかを含む、これらから本質的になる、またはこれらからなる医薬組成物に関する。上述のように、これらの医薬組成物は、上記で論じたような障害を治療または防止する上で治療的に有用である。本発明の医薬組成物は、固形投与形態であってもよく、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶で作製した液体製剤であってもよい。

【0034】

本発明の医薬組成物は、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶を含む任意の医薬形態をとることができる。医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、経口用溶液、注射用組成物、局所用組成物、吸入用組成物、または経皮用組成物とすることができる。液体医薬組成物は、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶を用いて調製することができ、本発明の特定の実施形態に相当するものである。液体医薬組成物の場合、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶は、溶媒（例えば、水）に溶解し、溶液として患者に提供してもよく、治療の時点で調製して溶液にするための乾燥形態として提供してもよい。

【0035】

概して医薬組成物は、例えば、約０．１重量％～約９９．９重量％の本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶、例えば、約０．５重量％～約９９．５重量％の本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶、及び例えば、９９．５重量％～０．５重量％の少なくとも１つの好適な医薬賦形剤または溶媒を含む。１つの実施形態において、組成物は、約５重量％～約７５重量％の本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶とすることができ、残りは、下記で論じるような少なくとも１つの好適な医薬賦形剤、溶媒、または少なくとも１つの他のアジュバントである。

【0036】

本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の「治療有効量」とは治療効果に相関する量であり、例えば、約５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７５０ｍｇ、または約５００ｍｇであり得る。任意の特定の患者に対する任意の特定の疾患、障害、または状態の治療に必要とされる実際の量は、様々な因子（例えば、治療対象となる特定の疾患、障害、または状態、治療対象となる疾患状態及びその重症度、用いられる特定の医薬組成物、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事、投与様式、投与時間、投与経路、排泄速度、治療の期間、用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用する任意の薬物、ならびに医学分野で周知されている他のこのような因子を含む）に依存し得る。これらの因子については、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎの“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ，１５５－１７３，２００１（参照により本明細書に援用される）で論じられている。

【0037】

医薬組成物のタイプに応じて、医薬的に許容される担体は、当技術分野で知られている担体の任意の１つまたは組合せから選択することができる。医薬的に許容される担体の選択は、使用される医薬形態及び所望の投与方法に依存する。本発明の医薬組成物、すなわち本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶を含む医薬組成物の場合、結晶形態を維持する担体を選択すべきである。言い換えれば、担体は、オラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶を実質的に改変すべきではないし、担体は、例えば、望ましくない生物学的効果を生じたり、医薬組成物の任意の他の成分（複数可）と他の形で有害に相互作用をしたりすることにより、使用される本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶と他の形で不適合性であるべきでもない。

【0038】

本発明の医薬組成物は、医薬製剤分野で知られている方法によって調製することができる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄ．，（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９９０）（参照により本明細書に援用される）を参照。固形投与形態において、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶は、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）、または（ａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、セルロース誘導体、デンプン、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴム）、（ｃ）保水剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ、もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液リターダー（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、及びモノステアリン酸グリセロール、ステアリン酸マグネシウムなど）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）、ならびに（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物）と混合してもよい。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、投与形態は緩衝剤も含むことができる。また、医薬製剤分野で知られている医薬的に許容されるアジュバントも本発明の医薬組成物に使用することができる。このようなアジュバントとしては、限定されるものではないが、保存剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、乳化剤、及び分注剤が挙げられる。微生物の作用は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることにより、その防止を確実にすることができる。また、等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）を含めることが望ましい場合もある。所望される場合、本発明の医薬組成物は、少量の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤など、例えば、クエン酸、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエンなどを含むこともできる。

【0039】

上記のような固体投与形態は、医薬分野で知られているように、コーティング剤及びシェル（例えば、腸溶コーティング）を用いて調製することができる。これらは鎮静剤（ｐａｃｉｆｙｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含んでもよく、また活性化合物（単数または複数）を腸管のある特定の部位で遅延して放出するような組成であってもよい。使用され得る埋込み組成物の非限定的な例としては、ポリマー物質及びワックスがある。また活性化合物は、適切な場合、上記の賦形剤のうちの１つ以上を有するマイクロカプセル化形態（例えば、ペレット）をとってもよい。

【0040】

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。液体投与形態は水性であってもよく、医薬的に許容される溶媒、ならびに当技術分野で知られている従来の液体投与形態の賦形剤（限定されるものではないが、緩衝剤、香味剤、甘味剤、保存料、及び安定剤を含む）を含んでもよい。

【0041】

経直腸投与用の組成物は、例えば坐剤であり、これは本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶と、好適な非刺激性賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス）とを混合することにより調製することができ、坐剤は常温では固体、体温では液体であり得るため、好適な体腔内で融解し、そこで活性成分を放出する。

【0042】

局所投与に適した組成物としては、当技術分野で知られているように、液体または半液体の調製物、例えば、リニメント、ローション、ゲル、塗布剤、水中油型もしくは油中水型エマルション（例えば、クリーム、軟膏、ペースト、もしくは泡沫）、あるいは溶液または懸濁液（例えば、滴剤）が挙げられる。本発明の組成物は、局所投与を対象とすることができ、この場合担体は、好適には溶液、エマルション、軟膏、またはゲル基剤を含むことができる。担体または基剤は、例えば、以下のうち１つ以上を含むことができる：ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、希釈剤（例えば、水及びアルコール）、ならびに乳化剤及び安定剤。粘凋剤が、局所投与用の医薬組成物中に存在してもよい。経皮投与を対象とする場合、組成物は経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを含むことができる。局所用製剤は、濃度約０．１～約１０％ｗ／ｖ（単位体積当たりの重量）の本発明の化合物を含むことができる。

【0043】

上述の局所投与方法に加えて、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶を肺に局所投与する方法には様々なものが存在する。このような手段の１つには、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶から構成された吸入に適したサイズ、典型的には＜１０μｍ（すなわち、呼吸可能な範囲）の粒子の乾燥粉末吸入製剤が含まれ、治療を受ける患者はこれを吸入する。乾燥粉末吸入器の表現物は、単位用量のカプセルまたはブリスター、複数単位用量の表現物、またはリザーバーの表現物とすることができる。表現物は、薬物単独を含むこともあれば、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の粒子が付着できる医薬的に許容される担体材料を増量剤として含むこともある。担体粒子は、任意の許容される薬理学的に不活性な材料または材料の組合せとすることができる。例えば、担体粒子は、糖アルコール、ポリオール（例えば、ソルビトール、マンニトール、またはキシリトール）、ならびに結晶糖（単糖及び二糖を含む）、無機塩（例えば、塩化ナトリウム及び炭酸カルシウム）、有機塩（例えば、乳酸ナトリウム）、ならびに他の有機化合物（例えば、尿素、多糖（例えば、シクロデキストリン及びデキストリン））から選択される１つ以上の材料から構成され得る。担体粒子は、結晶糖（例えば、グルコースもしくはアラビノースなどの単糖、またはマルトース、サッカロース、デキストロース、もしくはラクトースなどの二糖）であってもよい。本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶を肺に局所投与する別の手段としては、本発明の共結晶から作製された溶液、または吸入に許容される好適な水性ベースのビヒクル中で製剤化された薬物粒子の懸濁液を介し、ネブライザーまたはスプレー（例えば、ジェットネブライザー、振動メッシュネブライザー、または超音波ネブライザーから生成される）によって送達する手段がある。ビヒクルは、吸入に許容される賦形剤（例えば、マンニトール、グリセロール、緩衝剤（例えば、リン酸バッファーまたはクエン酸バッファー）、塩化ナトリウム、界面活性剤、及び安定剤）を含むことができる。溶液または懸濁液から生成される粒子は液体であっても固体であってもよく、粒子サイズは、吸入時に口腔及び喉頭を通過して肺に入るだけの十分に小さなサイズである。本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶を肺に局所投与するさらなる手段としては、定量吸入器を介し送達される非水性の加圧溶液または懸濁液がある。本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶は、これらの投与形態の製剤化に関して当技術分野で知られている噴霧剤、共溶媒、安定剤、及び他の賦形剤を含み得る製剤中に溶解または懸濁していてもよい。

【0044】

上述の局所投与方法に加えて、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶をこのような方法により全身投与する方法には様々なものが存在する。１つのこのような手段としては、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶から構成された呼吸可能な粒子のエアロゾル懸濁液を、治療を受けている患者が吸入するという手段が挙げられる。本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶は、医薬的に有効な量で肺を介し血流内に吸収されると考えられる。吸入可能な粒子は液体であっても固体であってもよく、粒子サイズは吸入時に口腔及び喉頭を通過するだけの十分に小さなサイズである。

【0045】

本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の結晶形態は調製中も維持することができるため、固体投与形態は本発明の医薬組成物の１つの実施形態である。経口投与用の投与形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、及び懸濁液を含む）を使用することができる。肺投与用の投与形態（定量吸入器、乾燥粉末吸入器、またはネブライザー製剤を含む）を使用することができる。このような固形投与形態の場合、活性化合物は、少なくとも１つの不活性の医薬的に許容される賦形剤（医薬的に許容される担体としても知られている）と混合することができる。

【0046】

本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶は、液体または注射用医薬組成物の製剤化にも使用することができる。純粋形態のまたは適切な医薬組成物中の本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶は、許容される投与様式または類似の有用性を果たすための薬剤を介し、投与を行うことができる。したがって、投与は、例えば以下の経路：経口、頬側、経鼻、経肺、非経口（静脈内、筋肉内、または皮下）、局所、経皮、膣内、膀胱内、全身、経眼、または経直腸を介し、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態（本発明の共結晶から作製された溶液、エマルション、または懸濁液）の形態（例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟質弾性及び硬質ゼラチンカプセル、粉剤、溶液、懸濁液、スプレー、またはエアロゾルなど）で、例えば、正確な投与量の単純な投与に適した単位投与形態または複数単位投与形態で行うことができる。１つの投与経路は経口投与であり得、治療すべき状態の重症度に応じて調節することができる好都合な１日投与レジメンを使用する。

【0047】

また本発明は、液体医薬組成物を調製する方法であって、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶を医薬的に許容される溶媒に溶解するステップを含む方法、及びその方法に従って調製される液体医薬組成物にも関する。上記で論じたように、本発明の液体医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入により、及び静脈内に投与することができる。

【実施例】

【0048】

以下の分析方法を使用して、本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の特性評価を行った。

【0049】

Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）特性評価：Ｃｕ Ｋａ放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）及びＧｅモノクロメーターを取り付けたθ－２θ角度計を用いたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計により、試料の粉末Ｘ線回折パターンを取得した。入射ビームは、２．０ｍｍ発散スリットを通過し、次に０．２ｍｍ散乱防止スリット及びナイフエッジを通過する。回折ビームは、８．０ｍｍの受光スリット及び２．５°ソーラースリットを通過し、次にＬｙｎｘｅｙｅ検出器を通過する。データ収集に使用したソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ、データ分析に使用したソフトウェアはＤｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡであった。試料は、受け取ったままの粉末を用いた平板試料として、２°～４２°２θの角度範囲（ステップサイズ０．０５°２θ及びステップ時間０．５秒を使用）にわたり周囲条件下で実行した。試料は、研磨されたゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウエハー上で平らな面に穏やかに押し付けるか、または切断された空洞に詰めることによって調製した。試料をそれ自身の平面において回転させた。小型のＤ８ ｄｉｓｃ ｒｅｃｅｓｓホルダーを試料の調製に使用した。

【0050】

Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２粉末Ｘ線回折特性評価：ＣｕＫα放射線（３０Ｖ、１０ｍＡ）、θ－２θ角度計、Ｖ４受光スリット、Ｇｅモノクロメーター、及びＬｙｎｘｅｙｅ検出器を用いたＢｒｕｋｅｒ ２ｎｄ Ｇｅｎ Ｄ２－Ｐｈａｓｅｒ回折計により、試料の粉末Ｘ線回折パターンを取得した。この装置は、認定されたコランダム標準物質（ＮＩＳＴ １９７６）を用いて性能チェックが行われる。データを、周囲温度で２°～３５°２θ（ステップサイズ０．０５°２θ及びステップ時間２．０秒を使用）の角度範囲または２°～４２°２θ（ステップサイズ０．０２５°２θ及びステップ時間５．０秒を使用）の角度範囲にわたり収集した。周囲条件下で実行した試料を、粉砕せずに受け取ったままの粉末を用いて平板試料として調製した。およそ２０ｍｇの試料を試料ホルダーに穏やかに充填し、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ４．２．０．１４を用いて全ての試料を分析した。

【0051】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（ＴＡ Ｑ２０００）：ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００（５０ポジションオートサンプラー搭載）でＳＣデータを収集した。Ｄ 典型的には、０．５～３ｍｇの各試料をピンホール付きアルミニウムパンに入れ、１０℃／ｍｉｎで２５℃から３００℃に加熱した。試料に対し乾燥窒素のパージを５０ｍｌ／ｍｉｎで維持した。装置制御ソフトウェアはＱシリーズ用Ａｄｖａｎｔａｇｅ及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡｎａｌｙｓｉｓまたはＴＲＩＯＳを用いてデータを分析した。

【0052】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）（Ｐｙｒｉｓ ４０００）：４５ポジション試料ホルダーを搭載したＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｐｙｒｉｓ ４０００ ＤＳＣによりＤＳＣデータを収集した。認定されたインジウムを用いて、この装置のエネルギー及び温度の較正を検証した。事前に定義した量（０．５～３．０ｍｇ）の試料をピンホール付きアルミニウムパンに入れ、２０℃ ｍｉｎ^－１で３０℃から３５０℃に加熱した。試料に対し乾燥窒素のパージを６０ｍｌ／ｍｉｎ^－１で維持した。装置の制御、データ取得、及び分析をＰｙｒｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ９．０．１．０２０３により実施した。

【0053】

熱重量分析（ＴＧＡ）（ＴＡ Ｑ５００）：１６ポジションオートサンプラーを搭載したＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡにより、ＴＧＡデータを収集した。典型的には、事前に風袋操作したアルミニウムのＤＳＣパンに５～１０ｍｇの各試料を装入し、１０℃／ｍｉｎで周囲温度から３５０℃に加熱した。試料に対し窒素パージを６０ｍｌ／ｍｉｎで維持した。装置制御ソフトウェアはＱシリーズ用Ａｄｖａｎｔａｇｅ及びＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅであり、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ＡｎａｌｙｓｉｓまたはＴＲＩＯＳを用いてデータを分析した。

【0054】

熱重量分析（ＴＧＡ）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ４０００）：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＧＡ ４０００システムによりＴＧＡデータを収集した。認定されたインジウムを用いてエネルギー及び温度の較正を行った。典型的には、２０ｍｌ／ｍｉｎで維持した窒素雰囲気中、２０℃／ｍｉｎで２～５ｍｇの各試料を加熱した。装置制御ソフトウェアは、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｙｉｓ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ１１．１．１．０４９２であった。Ｐｙｒｉｓ熱分析ソフトウェアｖ１３．３．１．００１４を用いて全てのデータ分析を実施した。

【0055】

溶液プロトン核磁気共鳴（^１Ｈ－ＮＭＲ）：オートサンプラーを搭載したＪＥＯＬ ＥＸ ２７０ＭＨｚ分光計を用いて^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルを収集した。試料をｄ６－ＤＭＳＯに溶解し解析した。Ｄｅｌｔａ ＮＭＲ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．３を用いてデータを取得した。

【0056】

走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）：Ｐｈｅｎｏｍ Ｐｒｏ走査型電子顕微鏡によりデータを収集した。導電性両面粘着テープを用いて少量の試料をアルミニウムスタブにマウントした。スパッターコーター（２０ｍＡ、１２０ｓ）を用いて金の薄層を適用した。

【0057】

重量蒸気収着（ＧＶＳ）：ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ水分収着分析器（ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ制御ソフトウェアにより制御）を用いて吸着等温線を得た。試料温度を装置制御により２５℃で維持した。湿度は、乾燥及び湿潤窒素流を混合することにより、合計流量２００ｍｌ／ｍｉｎで制御した。試料の付近に設置した較正済みＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０～１００％ＲＨのダイナミックレンジ）により相対湿度を測定した。％ＲＨの関数としての試料における重量変化（質量緩和）を微量天秤（精度±０．００５ｍｇ）により常時モニターした。

【0058】

典型的には、５～３０ｍｇの試料を周囲条件下で、風袋操作したメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。試料を４０％ＲＨ及び２５℃（典型的な室内条件）で装入し取り出した。水分吸着等温線を表１で概説しているように実施した（完全サイクル当たり２スキャン）。標準等温線を２５℃、１０％ＲＨ間隔で０～９０％ＲＨの範囲にわたり実施した。典型的には、ダブルサイクル（４スキャン）を行った。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ内でＤＶＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅを用いてデータ分析を行った。等温線の完了後に試料を回収し、ＸＲＰＤにより再分析した。

【表1】

【0059】

カールフィッシャー滴定：１５０℃のＭｅｔｒｏｈｍ ８７４オーブン試料プロセッサー及び８５１ Ｔｉｔｒａｎｏ電量計（Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧオーブン試薬及び窒素パージを使用）により、各試料の水分含量を測定した。秤量した固体試料を密封した試料バイアルに導入した。滴定当たりおよそ１０ｍｇの試料を使用し、二重反復の定量を行った。別段の明記がない限り、これらの結果の平均値を示す。Ｔｉａｍｏソフトウェアを用いてデータの収集及び分析を実施した。

【0060】

ＨＰＬＣによる化学純度定量：ダイオードアレイ検出器を搭載しＯｐｅｎＬＡＢソフトウェアを使用したＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００／Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ １２６０シリーズシステムにより、純度分析を実施した。完全な方法の詳細を表２に示す。

【表2】

【0061】

フーリエ変換赤外分光法：Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｏｎｅ（汎用減衰全反射（ＡＴＲ）サンプリングアクセサリーを装着）により、４０００～６５０ｃｍ^－１で１６スキャンにわたってデータを収集した。Ｓｐｅｃｔｒｕｍソフトウェアを用いてデータを収集し、ＡＣＤ Ｓｐｅｃｔｒｕｓ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒを用いて処理した。

【0062】

実施例１：１：１オラパリブ・ゲンチジン酸共結晶

【0063】

１．１ １：１オラパリブゲンチジン酸共結晶の調製

【0064】

特性評価に使用する１：１オラパリブ・ゲンチジン酸共結晶のバッチを以下のように調製した。

【0065】

オラパリブ（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びゲンチジン酸（１７８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００μＬ）とともにＲｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ボールミル内で３０Ｈｚで６×２０分間粉砕した。生成物を４０℃で２時間真空中で乾燥した。

【0066】

１．２ １：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＸＲＰＤ特性評価

【0067】

１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＤ８ ＸＲＰＤパターンを図１に示す。表３に図１のＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を示す。ピークもしくは対応するｄ値の全体のリスト、またはそのサブセットは、また図１と実質的に同様のＸＲＰＤパターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、共結晶は、１１．７、１３．２、１５．０、２３．５、及び２５．２°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てのピークによって特徴付けることができる。

【表3-1】

【表3-2】

【0068】

１．３ １：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＤＳＣ

【0069】

ＴＡ Ｑ２０００装置で得られた１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＤＳＣトレース（図２）は、オンセット温度１５５．２℃、ピーク最大値１５８．０℃の単一の吸熱を示している。

【0070】

１．４ １：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＴＧＡ

【0071】

ＴＡ Ｑ５００装置で得られた１：１オラパリブ・ゲンチジン酸共結晶のＴＧＡトレース（図３）では、２００℃まで顕著な重量損失は見られず、そのポイントで２６％の重量損失が観察される（１モルのゲンチジン酸の損失に対応）。これは、共結晶が１：１のオラパリブ：ゲンチジン酸の化学量論を有することと、共結晶が無水であることとを示している。

【0072】

１．５ １：１オラパリブゲンチジン酸共結晶の赤外スペクトル

【0073】

１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶の赤外スペクトルを図４に示す。図４の赤外スペクトルで特定された顕著なピークは、３０１０、１９０３、１６６５、１６４３、１５９８、１５５７、１５０１、１４６４、１４３８、１３５４、１３４１、１２５９、１２４４、１２３０、１２００、１１６５、１１２６、１０２１、１００９、９２８、８７８、８２２、７９７、７６７、７４９、７０５、及び６７１ｃｍ^－１±１ｃｍ^－１である。ピークの全体のリスト、またはそのサブセットは、また図４と実質的に同様の赤外パターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。

【0074】

実施例２：２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶

【0075】

２．１ ２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶の調製

【0076】

特性評価に使用する２：１オラパリブ・ゲンチジン酸共結晶のバッチを以下のように調製した。

【0077】

オラパリブ（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びゲンチジン酸（８８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を水（２００μＬ）とともにＲｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ボールミル内で３０Ｈｚで３×２０分間粉砕した。生成物を４０℃で２時間真空中で乾燥した。

【0078】

２．２ ２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＸＲＰＤ特性評価

【0079】

２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＤ８ ＸＲＰＤパターンを図５に示す。表４に図５のＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を示す。ピークもしくは対応するｄ値の全体のリスト、またはそのサブセットは、また図５と実質的に同様のＸＲＰＤパターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、共結晶は、６．１、１０．３、１１．６、１２．２、及び２０．８°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てのピークによって特徴付けることができる。

【表4-1】

【表4-2】

【0080】

２．３ ２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＤＳＣ

【0081】

ＴＡ Ｑ２０００装置で得られた２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＤＳＣトレース（図６）は、オンセット温度１０４．４℃及びピーク最大値１１４．８℃を伴う吸熱に続いて、オンセット温度１６５．５℃及びピーク最大値１８２．２℃を伴う第２のブロードな吸熱を示している。

【0082】

２．４ ２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＴＧＡ

【0083】

ＴＡ Ｑ５００装置で得られた２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のＴＧＡトレース（図７）では、室温から１２０℃までの間に４．６％の重量損失が見られる。

【0084】

２．５ ２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶の赤外スペクトル

【0085】

２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶の赤外スペクトルを図８に示す。図８の赤外スペクトルで特定された顕著なピークは、３３８０、３２３９、３０１１、１７１８、１６６２、１６１１、１５９１、１２６６、１４４９、１４３６、１３７３、１２９１、１２８１、１２４４、１２２２、１２１４、１１９８、１１７１、１０８８、１０３１、１０１５、９３６、８７０、８３７、８０６、７９９、７６６、７４９、７３０、及び６８１ｃｍ^－１±１ｃｍ^－１である。ピークの全体のリスト、またはそのサブセットは、また図８と実質的に同様の赤外パターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、共結晶は、１０１４、１２２２、１２４３、１４３５、及び１５９０ｃｍ^－１±１ｃｍ^－１のピークから選択される少なくとも２つのピーク、少なくとも３つのピーク、少なくとも４つのピーク、または全てのピークによって特徴付けることができる。

【0086】

２．６ ２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶の重量蒸気収着（ＧＶＳ）分析

【0087】

２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶について得られた水分吸着等温線グラフを図９に示す。この共結晶は、窒素雰囲気下、２５℃において０～９０％の相対湿度範囲で３．４％ｗ／ｗを可逆的に吸収することが分かった（０～５％ＲＨで１．６％ｗ／ｗを可逆的に吸収）。ＧＶＳ後の試料のＸＲＰＤ分析により、共結晶構造が変化していないことが確認された。

【0088】

２．７ ２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のカールフィッシャー滴定

【0089】

２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶のカールフィッシャー分析により、試料には５．１％の水が含まれることが示された。これは３モルの水に相当する。

【0090】

実施例３：１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶

【0091】

３．１ １：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の調製

【0092】

特性評価に使用する１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のバッチを以下のように調製した。

【0093】

オラパリブ（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び２，４－ジヒドロキシ安息香酸（１４４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００μＬ）とともにＲｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ボールミル内で３０Ｈｚで６×２０分間粉砕した。生成物を４０℃で２時間真空中で乾燥した。

【0094】

３．２ １：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤ特性評価

【0095】

１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤ８ ＸＲＰＤパターンを図１０に示す。表５に図１０のＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を示す。ピークもしくは対応するｄ値の全体のリスト、またはそのサブセットは、また図１０と実質的に同様のＸＲＰＤパターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、共結晶は、３．５、８．５、９．４、１１．９、及び１６．５°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てのピークによって特徴付けることができる。

【表5-1】

【表5-2】

【0096】

３．３ １：１ オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣ

【0097】

ＴＡ Ｑ２０００装置で得られた１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣトレース（図１１）は、オンセット温度１３２．１℃及びピーク最大値１４３．６℃を伴う吸熱に続いて、オンセット温度１８０．１℃及びピーク最大値２０３．１℃を伴う第２のブロードな吸熱を示している。

【0098】

３．４ １：１ オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡ

【0099】

ＴＡ Ｑ５００装置で得られた１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡトレース（図１２）では、１５０℃まで顕著な重量損失は見られない。

【0100】

３．５ １：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の赤外スペクトル

【0101】

１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の赤外スペクトルを図１３に示す。図１３の赤外スペクトルで特定された顕著なピークは、３１７２、３０１２、２９０７、１６７７、１６４５、１６２０、１５９４、１５９９、１４９６、１４７１、１４３６、１３４７、１２６０、１３２１、１２１２、１２００、１１４１、１０８８、１０２８、１００８、９７５、９６４、９３５、８３４、８０６、７９７、７６８、７２９、及び６８０ｃｍ^－１±１ｃｍ^－１である。ピークの全体のリスト、またはそのサブセットは、また図１３と実質的に同様の赤外パターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。

【0102】

実施例４：２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶

【0103】

４．１ ２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の調製

【0104】

特性評価に使用する２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のバッチを以下のように調製した。

【0105】

オラパリブ（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び２，４－ジヒドロキシ安息香酸（９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を水（１００μＬ）及びエタノール（１００μＬ）とともにＲｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ボールミル内で３０Ｈｚで３×２０分間粉砕した。生成物を４０℃で２時間真空中で乾燥した。

【0106】

４．２ ２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤ特性評価

【0107】

２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤ８ ＸＲＰＤパターンを図１４に示す。表６に図１４のＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を示す。ピークもしくは対応するｄ値の全体のリスト、またはそのサブセットは、また図１４と実質的に同様のＸＲＰＤパターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、共結晶は、６．１、１１．６、１３．５、１５．７、及び１９．９°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てのピークによって特徴付けることができる。

【表6-1】

【表6-2】

【0108】

４．３ ２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣ

【0109】

ＴＡ Ｑ２０００装置で得られた２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣトレース（図１５）は、オンセット温度１１１．８℃及びピーク最大値１１７．５℃を伴う主要な吸熱を示している。これに続いて、オンセット温度１７５．３℃及びピーク最大値１８３．０℃を伴う第２の吸熱、ならびにオンセット温度１９３．５℃及びピーク最大値２０８．４℃を伴う第３の吸熱が生じる。

【0110】

４．４ ２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡ

【0111】

ＴＡ Ｑ５００装置で得られた２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡトレース（図１６）では、４０℃から１２５℃までの間に４．６％の重量損失が見られる。

【0112】

４．５ ２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の赤外スペクトル

【0113】

２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の赤外スペクトルを図１７に示す。図１７の赤外スペクトルで特定された顕著なピークは、３２６８、３０１１、１６５６、１６０８、１５９０、１４６４、１４３５、１３４９、１３３７、１２４３、１２２１、１１８１、１１７３、１１１４、１０９６、１０２７、１０１４、９７６、９３６、８３８、８０５、７９７、７５０、７２９、７０６、６９３、及び６５７ｃｍ^－１±１ｃｍ^－１である。ピークの全体のリスト、またはそのサブセットは、また図１７と実質的に同様の赤外パターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、共結晶は、１０１４、１２２２、１２４３、１４３５、及び１５９０ｃｍ^－１±１ｃｍ^－１のピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てのピークによって特徴付けることができる。

【0114】

４．６ ２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の重量蒸気収着（ＧＶＳ）分析

【0115】

２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶について得られた水分吸着等温線グラフを図１８に示す。この共結晶は、窒素雰囲気下、２５℃において０～９０％の相対湿度範囲で４．５％ｗ／ｗを可逆的に吸収することが分かった（０～５％ＲＨで２．５％ｗ／ｗを可逆的に吸収）。ＧＶＳ後の試料のＸＲＰＤ分析により、共結晶構造が変化していないことが確認された。

【0116】

４．７ ２：１ オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のカールフィッシャー滴定

【0117】

２：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のカールフィッシャー分析により、試料には５．５％の水が含まれることが示された。これは３．２モルの水に相当する。

【0118】

実施例５：２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶

【0119】

５．１ ２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶の調製

【0120】

特性評価に使用する２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のバッチを以下のように調製した。

【0121】

オラパリブ（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシ安息香酸（７９ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を水（２００μＬ）とともにＲｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ボールミル内で３０Ｈｚで３×２０分間粉砕した。生成物を４０℃で２時間真空中で乾燥した。

【0122】

５．２ ２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤ特性評価

【0123】

２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＤ８ ＸＲＰＤパターンを図１９に示す。表７に図１９のＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を示す。ピークもしくは対応するｄ値の全体のリスト、またはそのサブセットは、また図１９と実質的に同様のＸＲＰＤパターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、共結晶は、６．３、１３．６、１５．９、１９．８、及び２１．６°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てのピークによって特徴付けることができる。

【表7】

【0124】

５．３ ２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣ

【0125】

ＴＡ Ｑ２０００装置で得られた２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣトレース（図２０）は、オンセット温度９７．７℃及びピーク最大値１０６．３℃を伴う主要な吸熱に続いて、オンセット温度１５４．４℃及びピーク最大値１８２．８℃を伴う第２のブロードな吸熱を示している。

【0126】

５．４ ２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡ

【0127】

ＴＡ Ｑ５００装置で得られた２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡトレース（図２１）では、室温から１２０℃までの間に４．４％の重量損失が見られる。

【0128】

５．５ ２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶の赤外スペクトル

【0129】

２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶の赤外スペクトルを図２２に示す。図２２の赤外スペクトルで特定された顕著なピークは、３２６６、１６８４、１６５５、１６１９、１６０８、１５８９、１４６４、１４４７、１４３５、１３７３、１３４９、１３１０、１２７７、１２５６、１２４３、１２２２、１６２、１０９９、１０５９、９３６、８６８、８０６、７８４、７５１、７２９、７０５、６９３、及び６６４ｃｍ^－１±１ｃｍ^－１である。ピークの全体のリスト、またはそのサブセットは、また図２２と実質的に同様の赤外パターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、共結晶は、１０１４、１２２２、１２４３、１４３５、及び１５９０ｃｍ^－１±１ｃｍ^－１のピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てのピークによって特徴付けることができる。

【0130】

５．６ ２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶の重量蒸気収着（ＧＶＳ）分析

【0131】

２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶について得られた水分吸着等温線グラフを図２３に示す。この共結晶は、窒素雰囲気下、２５℃において０～９０％の相対湿度範囲で３．４％ｗ／ｗを可逆的に吸収することが分かった（０～５％ＲＨで１．５％ｗ／ｗを可逆的に吸収）。ＧＶＳ後の試料のＸＲＰＤ分析により、共結晶構造が変化していないことが確認された。

【0132】

５．７ ２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のカールフィッシャー滴定

【0133】

２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のカールフィッシャー分析により、試料には４．８％の水が含まれることが示された。これは２．９モルの水に相当する。

【0134】

実施例６：１：１オラパリブサリチル酸共結晶

【0135】

６．１ １：１オラパリブサリチル酸共結晶の調製

【0136】

特性評価に使用する結晶性１：１オラパリブ・サリチル酸共結晶のバッチを以下のように調製した。

【0137】

オラパリブ（２０８ｍｇ、０４８ｍｍｏｌ）及びサリチル酸（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をニトロメタン（３滴）とともにＲｅｔｓｃｈ ＭＭ４００ボールミル内で３０Ｈｚで５×１５分間粉砕した。生成物を４０℃で１時間真空中で乾燥した。

【0138】

６．２ １：１ オラパリブサリチル酸共結晶のＸＲＰＤ特性評価

【0139】

１：１オラパリブサリチル酸共結晶のＤ２ ＸＲＰＤパターンを図２４に示す。表８に図２４のＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を示す。ピークもしくは対応するｄ値の全体のリスト、またはそのサブセットは、また図２４と実質的に同様のＸＲＰＤパターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、共結晶は、８．４、９．３、１２．５、１３．３、及び１６．７°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てのピークによって特徴付けることができる。

【表8】

【0140】

６．３ １：１オラパリブサリチル酸共結晶のＤＳＣ

【0141】

Ｐｙｒｉｓ ４０００装置で得られた１：１オラパリブ・サリチル酸共結晶のＤＳＣトレース（図２５）は、ピーク最大値１４６．４℃を伴う主要な吸熱を示している。

【0142】

６．４ １：１オラパリブサリチル酸共結晶のＴＧＡ

【0143】

Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ４０００装置で得られた１：１オラパリブサリチル酸共結晶のＴＧＡトレース（図２６）では、１５０℃まで顕著な重量損失は見られず、そのポイントで２４％の重量損失が観察される（１モルのサリチル酸の損失に対応）。これは、共結晶が１：１のオラパリブ：サリチル酸の化学量論を有することと、共結晶が無水であることとを示している。

【0144】

実施例７：１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶

【0145】

７．１ １：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の調製

【0146】

特性評価に使用する結晶性１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のバッチを以下のように調製した。

【0147】

オラパリブ（７４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロキシ安息香酸（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに入れ、３，４－ジヒドロキシ安息香酸で飽和した水（３ｍｌ）を加えた。得られたスラリーをシェーカーに入れ、２日間熟成させた（室温から５０℃まで８時間サイクル、５０℃に４時間加熱、次いで室温までさらに４時間冷却）。次いで生成物を真空下で濾過し、４０℃で８時間真空中で乾燥した。

【0148】

７．２ １：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤ特性評価

【0149】

Ｂｒｕｋｅｒ ２ｎｄ Ｇｅｎ Ｄ２－Ｐｈａｓｅｒ回折計により取得した１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤ２ ＸＲＰＤパターンを図２７に示す。表９に図２７のＸＲＰＤパターンで特定されたピークの角度、°２θ±０．２°２θ、及びｄ値を示す。ピークもしくは対応するｄ値の全体のリスト、またはそのサブセットは、また図２７と実質的に同様のＸＲＰＤパターンによっても、共結晶を特徴付けるのに十分であり得る。例えば、共結晶は、９．４、１１．７、１６．０、１７．４、及び１９．９°２θ±０．２°２θのピークから選択される少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または全てのピークによって特徴付けることができる。

【表9】

【0150】

７．３ １：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣ

【0151】

Ｐｙｒｉｓ ４０００装置で得られた１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＤＳＣトレース（図２８）は、ピーク最大値９３．２℃を伴うブロードな吸熱を示している。ブロードな吸熱は、ピーク最大値の温度の上下に２つの小さなショルダーピークを示している。

【0152】

７．４ １：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡ

【0153】

Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ４０００装置で得られた１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶のＴＧＡトレース（図２９）では、４５℃から９５℃までの間におよそ２．３％の重量損失が見られ、これは０．８モルの水に対応する。このことから、１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の結晶構造内に捕捉された水の存在が示唆される。

【0154】

７．５ １：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の^１Ｈ ＮＭＲスペクトル

【0155】

図３０に示す１：１オラパリブ３，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のピークを示している：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ０．６５－０．８０ （４Ｈ）， １．８０－２．０５ （１Ｈ）， ３．０５－３．２５ （２Ｈ）， ３．４０－３．８０ （６Ｈ）， ４．３３ （２Ｈ）， ６．７５－６．８０ （１Ｈ）， ７．２０－７．３０ （２Ｈ）， ７．３０－７．３５ （１Ｈ）， ７．３５－７．４５ （１Ｈ）， ７．４０－７．５０ （１Ｈ）， ７．８０－７．８５ （１Ｈ）， ７．８５－７．９５ （１Ｈ）， ７．９５－８．００ （１Ｈ）， ８．２０－８．３０ （１Ｈ）， 及び１２．６０ （１Ｈ）．^１Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける６．７５－６．８０ｐｐｍのピークは、３，４－ジヒドロキシ安息香酸の１プロトンに対応する。このピークの積分とオラパリブの１プロトンに対応する１．８０－２．０５ｐｐｍのピークの積分との比較により、共結晶が１：１のＡＰＩ：コフォーマーの化学量論を有することが示される。

【0156】

実施例８：オラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の固体状態安定性試験

【0157】

オラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶の物理的安定性を、加速保存条件下での経時的な固体形態変換または分解の徴候に関して調べるための試験を行った。１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、２：１ ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、及び２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶を別々に、４０℃／７５％相対湿度及び２５℃／９７％相対湿度で７日間保存した。この時間後、全ての試料は白色の固体のままであり、潮解の徴候は見られなかった。各試料をＸＲＰＤにより分析して任意の潜在的な形態変化を観察し、ＨＰＬＣにより分析して任意の分解の徴候を定量するように純度を定量した。試験の結果を表１０に示す。

【表10】

【0158】

表１０は、加速条件下で７日間保存した後、全ての共結晶が元の結晶形態を保持し、これらの条件下では本発明のオラパリブヒドロキシ安息香酸共結晶のいずれも固体形態の変換または解離を受けないことを示している。全ての共結晶は、これらの加速保存条件に曝露した際に、ＨＰＬＣ純度分析による定量においてほとんど分解の徴候を示さなかった。

【0159】

実施例９：溶解試験

【0160】

ＵＳ２０１８／０１１３２１６で説明されているように、オラパリブの経口バイオアベイラビリティは、胃腸（ＧＩ）管内の薬物の溶解速度及び全体の溶解度の両方に依存する。ＵＳ２０１８／０１１３２１６には、オラパリブが、その透過性を制限しＧＩ管からのその吸収を制限する濃度でどのようにＰ－ｇｐによる流出の傾向を有するかについて記載されている。この流出比率は、溶液中の薬物の濃度が増加するにつれて低下する。したがって、この流出の問題を最小限に抑え、最適な吸収及びバイオアベイラビリティを達成するには、ＧＩ管内での溶解速度が可能な限り高く、また薬物が血流内に吸収されるようにするだけの十分な時間にわたり高いレベルの溶解度を維持するオラパリブの形態を見出すことが不可欠である。そのため、１：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、１：１オラパリブ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、２：１ ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、及び２：１オラパリブ４－ヒドロキシ安息香酸共結晶の溶解速度を、純粋な結晶オラパリブ形態Ａ（供給されたまま）２～２０μｍ及び粉砕された結晶オラパリブ形態Ａ ０．５～５μｍと比較して調べる試験を行った。２５ｍｇのオラパリブに相当する分量の各オラパリブを使用し、ｐＨ６．５（３７℃）の５０ｍＬの模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ Ｖ２）を用いて溶解試験を行った。この溶解試験はＰｉｏｎ ｉｎＦｏｒｍ（登録商標）装置を用いて行った。光ファイバープローブを用いたｉｎ－ｓｉｔｕ ＵＶ分光法によりオラパリブの検出及び定量化を実施し、これにより試料導入時点から瞬時にデータを収集することができた。予め決定したｐＨ依存モル吸光係数を用いて、ＵＶ吸収データをｍｇ／ｍＬ（±０．２ｍｇ／ｍＬ）に変換して、溶解した薬物の量を定量化した。

【0161】

本試験の結果を図３１に示す。本試験の全てのヒドロキシ安息香酸共結晶の溶解速度は、結晶オラパリブ形態Ａ（供給されたまま）または粉砕されたオラパリブ形態Ａのいずれよりも高く、全てのヒドロキシ安息香酸共結晶が、模擬腸培地中でオラパリブ形態Ａよりも高いレベルの溶解を達成し、６０分間にわたり溶解の損失は最小限であった。粉砕による粒子サイズの低減は、難溶性の薬物の溶解速度を増加させるための認識された方法であるが、図３１からは、オラパリブ形態Ａの粒子サイズを低減した結果、溶解速度が低下するとともに、３０分の時間期間にわたる任意の時点でオラパリブの溶解量が全体的に減少することが分かる。

【0162】

図３２は、２：１オラパリブゲンチジン酸共結晶、２：１ ２，４－ジヒドロキシ安息香酸共結晶、及び２：１オラパリブ・４－ヒドロキシ安息香酸共結晶のＸＲＰＤオーバーレイを示している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【国際調査報告】