特表 2024-543419 ＳＳＡＯ阻害剤による肝障害の治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-21

(54)【発明の名称】ＳＳＡＯ阻害剤による肝障害の治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20241114BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 31/192 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 38/05 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 31/715 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 31/575 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 31/395 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 31/355 20060101ALI20241114BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61P1/16

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/4439

A61K31/192

A61K31/40

A61K31/428

A61K38/05

A61K31/715

A61K31/575

A61K31/395

A61K31/355

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527619

(86)(22)【出願日】2022-11-11

(85)【翻訳文提出日】2024-06-04

(86)【国際出願番号】 US2022049692

(87)【国際公開番号】W WO2023086562

(87)【国際公開日】2023-05-19

(31)【優先権主張番号】63/263,934

(32)【優先日】2021-11-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/349,978

(32)【優先日】2022-06-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521083599

【氏名又は名称】ターンズ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＴＥＲＮＳ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100106518

【弁理士】

【氏名又は名称】松谷 道子

(74)【代理人】

【識別番号】100156144

【弁理士】

【氏名又は名称】落合 康

(74)【代理人】

【識別番号】100221534

【弁理士】

【氏名又は名称】藤本 志穂

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ，クリストファー ティー

(72)【発明者】

【氏名】フェノー，マルタイン

(72)【発明者】

【氏名】ワン，ユジン

(72)【発明者】

【氏名】ジン，フォン

(72)【発明者】

【氏名】クリッテンデン，ディー バリー

(72)【発明者】

【氏名】クワーク，エリン ケイ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA14

4C084BA23

4C084DC32

4C084NA05

4C084ZA751

4C084ZC202

4C084ZC411

4C084ZC422

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA09

4C086BC05

4C086BC33

4C086BC42

4C086BC57

4C086BC82

4C086BC84

4C086DA11

4C086EA20

4C086GA07

4C086GA09

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA75

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206DA29

4C206DA30

4C206KA01

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZA75

4C206ZC75

(57)【要約】

本明細書では、患者における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む肝障害、ならびにその症状及び徴候を治療する方法であって、ＳＳＡＯ阻害剤

またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、当該方法が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療を必要とする患者におけるＮＡＳＨを治療する方法であって、以下の式の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩を約０．５ｍｇ～約２５ｍｇの用量で１日１回経口投与することを含む、前記方法。

【請求項2】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約１５ｍｇの用量で１日１回投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約２ｍｇ～約１０ｍｇの用量で１日１回投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約４ｍｇ～約１０ｍｇの用量で１日１回投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項5】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇの用量で１日１回投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項6】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約４ｍｇの用量で１日１回投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項7】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約１０ｍｇの用量で１日１回投与する、請求項１に記載の方法。

【請求項8】

ＮＡＳＨの治療を必要とする患者におけるＮＡＳＨを治療する方法であって、以下の式の化合物

【化2】

またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に、前記化合物の血漿中濃度が定常状態に達したときに前記血漿中のメチルアミン濃度が少なくとも約２５ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与することを含む、前記方法。

【請求項9】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、前記化合物の血漿中濃度が定常状態に達したときに前記血漿中のメチルアミン濃度が少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与する、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、前記化合物の血漿中濃度が定常状態に達したときに前記血漿中のメチルアミン濃度が少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与する、請求項８に記載の方法。

【請求項11】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、前記化合物の血漿中濃度が定常状態に達したときに前記血漿中のメチルアミン濃度が少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与する、請求項８に記載の方法。

【請求項12】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、前記化合物の血漿中濃度が定常状態に達したときに前記血漿中のメチルアミン濃度が約２５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与する、請求項８に記載の方法。

【請求項13】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、前記化合物の血漿中濃度が定常状態に達したときに前記血漿中のメチルアミン濃度が約５０ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与する、請求項８に記載の方法。

【請求項14】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩は、前記化合物の血漿中濃度が定常状態に達したときに前記血漿中のメチルアミン濃度が約１００ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与する、請求項８に記載の方法。

【請求項15】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を経口投与する、請求項８～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項16】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を非経口投与する、請求項８～１４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

ＮＡＳＨの治療を必要とする患者におけるＮＡＳＨを治療する方法であって、以下の式の化合物

【化3】

またはその薬学的に許容される塩を、前記患者に、０時間から無限大時間までの定常状態曲線下面積（ＡＵＣ_０－∞）が約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で投与することを含む、前記方法。

【請求項18】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、定常状態ＡＵＣ_０－∞が約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で投与する、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、定常状態ＡＵＣ_０－∞が約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で投与する、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を、定常状態ＡＵＣ_０－∞が約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で投与する、請求項１７に記載の方法。

【請求項21】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を経口投与する、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を非経口投与する、請求項１７～２０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項23】

ＮＡＳＨの治療を必要とする患者におけるＮＡＳＨを治療する方法であって、以下の式の化合物

【化4】

またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を１日おきに１回投与する、前記方法。

【請求項24】

ＮＡＳＨの治療を必要とする患者におけるＮＡＳＨを治療する方法であって、以下の式の化合物

【化5】

またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を週２回投与する、前記方法。

【請求項25】

ＮＡＳＨの治療を必要とする患者におけるＮＡＳＨを治療する方法であって、以下の式の化合物

【化6】

またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含み、前記化合物またはその薬学的に許容される塩を週１回投与する、前記方法。

【請求項26】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約０．５ｍｇ～約２５ｍｇの用量で投与する、請求項２３～２５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項27】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇ～約１５ｍｇの用量で投与する、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約２ｍｇ～約１０ｍｇの用量で投与する、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約４ｍｇ～約１０ｍｇの用量で投与する、請求項２６に記載の方法。

【請求項30】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約１ｍｇの用量で投与する、請求項２６に記載の方法。

【請求項31】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約４ｍｇの用量で投与する、請求項２６に記載の方法。

【請求項32】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を約１０ｍｇの用量で１日１回投与する、請求項２６に記載の方法。

【請求項33】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を経口投与する、請求項２３～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項34】

前記化合物またはその薬学的に許容される塩を非経口投与する、請求項２３～３２のいずれか１項に記載の方法。

【請求項35】

前記化合物をファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと組み合わせて投与する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項36】

前記ＦＸＲアゴニストが、

【化7】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の方法。

【請求項37】

前記化合物をペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストと組み合わせて投与する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項38】

前記ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、エラフィブラノール、サログリタザール、ラニフィブラノール、またはセラデルパルである、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記化合物を汎カスパーゼ阻害剤と組み合わせて投与する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項40】

前記汎カスパーゼ阻害剤はエムリカサンである、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記化合物をガレクチン－３阻害剤と組み合わせて投与する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項42】

前記ガレクチン－３阻害剤はベラペクチンである、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記化合物をステアロイルＣｏ－Ａデサチュラーゼ１阻害剤と組み合わせて投与する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項44】

前記ステアロイルＣｏ－Ａデサチュラーゼ１阻害剤はアラムコールである、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記化合物をケモカイン受容体２及び５型（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカイン）アンタゴニストと組み合わせて投与する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項46】

前記ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアゴニストはセニクリビロックである、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記化合物を抗酸化物質と組み合わせて投与する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項48】

前記抗酸化物質はビタミンＥである、請求項４７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月１１日に出願された米国仮出願第６３／２６３，９３４号及び２０２２年６月７日に出願された同第６３／３４９，９７８号の利益及び優先権を主張する。前述の特許出願の内容は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、患者における非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む肝疾患を治療するための方法及び組成物に関する。

【背景技術】

【0003】

脂肪肝疾患（ＦＬＤ）は、炎症を伴うことが多い肝における脂肪の過剰蓄積を特徴とする一連の疾患状態を包含する。ＦＬＤは、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）を引き起こす可能性がある。未治療の場合、ＮＡＦＬＤは、持続的な炎症応答または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、進行性肝線維症に進行し、最終的には肝硬変に進行する可能性がある。欧米では、ＮＡＦＬＤは、肝移植の２番目に多い理由である。したがって、治療の必要性は緊急であるが、患者に明らかな症状がないため、患者は、治療レジメン、特に、注射薬、１日に何度も投与される薬、または危険なもしくは刺激性の副作用を生じさせるいずれかの負担のかかる治療レジメンを維持する動機を欠く可能性がある。現在、承認されたＮＡＳＨの治療法は存在しない。

【発明の概要】

【0004】

本明細書では、ＮＡＳＨなどの肝障害の治療を必要とする患者におけるＮＡＳＨなどの肝障害を治療するための方法及び組成物が提供される。この方法は、以下の構造を有するセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）／血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）阻害剤（本明細書では、「化合物１」と称する）またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。

【化1】

化合物１は、化学名（Ｅ）－３－フルオロ－２－（（（２－（４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－５－イル）オキシ）メチル）プロパ－２－エン－１－アミンを有し、米国特許出願公開第２０１８／０２９７９８７号に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。一形態において、化合物１は遊離塩基として提供される。別の形態において、化合物１は、酸付加塩、例えば一塩酸付加塩もしくは二塩酸付加塩（複数可）、またはスルホン酸塩、好ましくは４－メチルベンゼンスルホン酸塩（トシル酸塩）として提供される。

【0005】

本発明者らは、肝障害を患っている患者に、化合物１またはその薬学的に許容される塩を驚くほど低用量で投与しても、望ましいレベルの有効性を維持できることを発見した。この発見は、化合物１が血漿ＳＳＡＯについて非常に強い親和性を有することにより、標的を介した飽和性クリアランスを示すという観察に部分的に基づいている。化合物１またはその薬学的に許容される塩は、血漿ＳＳＡＯの完全飽和または血漿ＳＳＡＯの完全飽和に満たない用量で投与され得る。血漿ＳＳＡＯは、膜結合型血漿ＳＳＡＯによって血漿中に放出される活性型可溶性血漿ＳＳＡＯである。本明細書に記載されるように、化合物１またはその薬学的に許容される塩を、血漿ＳＳＡＯの飽和に満たない用量で投与しても、依然として有効である。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、血漿ＳＳＡＯ標的の少なくとも約２５％の飽和度を達成する用量で投与され得る。別の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、血漿ＳＳＡＯ標的の少なくとも約５０％の飽和度を達成する用量で投与され得る。別の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、血漿ＳＳＡＯ標的の少なくとも約７５％の飽和度を達成する用量で投与され得る。別の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、血漿ＳＳＡＯ標的の少なくとも約９５％の飽和度を達成する用量で投与され得る。別の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、血漿ＳＳＡＯ標的の少なくとも約１００％の飽和度を達成する用量で投与され得る。

【0006】

本開示のいくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、患者に、１ｍｇ以下の低用量で１日１回経口投与することができ、依然としてアミンオキシダーゼ活性を十分に低下させ、リンパ球の接着及び遊走を低下させることができる。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約１ｍｇ～約１５ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約２ｍｇ～約１０ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約１ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約４ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約５ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約１０ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約２０ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。

【0007】

さらに、本発明者らは、驚くべきことに、化合物１には、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）を患っている患者への１日１回未満の投与でさえも支持する長期にわたる薬力学的効果があることを発見した。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、１日おきに１回（例えば、週に３回または４回）投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、週に１回投与され得る。化合物１またはその薬学的に許容される塩が１日１回未満投与される実施形態において、投与は、経口または非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）で行われてもよい。

【0008】

本開示のいくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）を患っている患者に、化合物１の血漿中濃度が定常状態に達したときに血漿中のメチルアミンの濃度が少なくとも２５ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与される。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）を患っている患者に、化合物１の血漿中濃度が定常状態に達したときに血漿中のメチルアミンの濃度が少なくとも約５０ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与される。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）を患っている患者に、化合物１の血漿中濃度が定常状態に達したときに血漿中のメチルアミンの濃度が少なくとも１００ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与される。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）を患っている患者に、化合物１の血漿中濃度が定常状態に達したときに血漿中のメチルアミン濃度が少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与される。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）を患っている患者に、化合物１の血漿中濃度が定常状態に達したときに血漿中のメチルアミン濃度が少なくとも約２００ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与される。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）を患っている患者に、化合物１の血漿中濃度が定常状態に達したときに血漿中のメチルアミン濃度が少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与される。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）を患っている患者に、化合物１の血漿中濃度が定常状態に達したときに血漿中のメチルアミン濃度が少なくとも約３００ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与される。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）を患っている患者に、化合物１の血漿中濃度が定常状態に達したときに血漿中のメチルアミン濃度が約２５ｎｇ／ｍＬ～約４００ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与される。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）を患っている患者に、化合物１の血漿中濃度が定常状態に達したときに血漿中のメチルアミン濃度が約５０ｎｇ／ｍＬ～約３５０ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与される。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）を患っている患者に、化合物１の血漿中濃度が定常状態に達したときに血漿中のメチルアミン濃度が約１００ｎｇ／ｍＬ～約３００ｎｇ／ｍＬとなる用量で投与される。

【0009】

一態様において、本開示は、肝臓の炎症を軽減することを必要とする患者における肝臓の炎症を軽減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される用量で投与される、当該方法を提供する。

【0010】

別の態様において、本開示は、肝線維症を軽減することを必要とする患者における肝線維症を軽減する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される用量で投与される、当該方法を提供する。

【0011】

別の態様において、本開示は、肝臓の線維化を特徴とする疾患または病状を治療する方法であって、化合物１またはその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含み、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載される用量で投与される、当該方法を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1A】健康なボランティアのベースラインと、プラセボまたは１、３、６、もしくは１０ｍｇの化合物１を単回投与して投与から４時間及び１６８時間後の血漿ＳＳＡＯ特異的アミンオキシダーゼ活性を比較して示す。

【図1B】健康なボランティアのベースラインと、プラセボまたは１、３、６、もしくは１０ｍｇの化合物１を単回投与した場合の血漿総アミンオキシダーゼ活性を比較した経時変化を示す。

【図1C】プラセボまたは１、３、６、もしくは１０ｍｇの化合物１を健康なボランティアに単回投与した後の化合物１のレベルの経時変化を示す。

【図1D】プラセボまたは１、３、６、もしくは１０ｍｇの化合物１を健康なボランティアに単回投与した後の血漿メチルアミン濃度の経時変化を示す。

【0013】

【図2A】１、４、または１０ｍｇの化合物１を健康なボランティアに単回投与した後の化合物１の濃度の経時変化を示す。

【図2B】１日用量１ｍｇまたは４ｍｇの化合物１の７日間投与の最終日、及び１日用量１０ｍｇの化合物１の１４日間投与の最終日についての化合物１の濃度の経時変化を示す。

【0014】

【図3A】１日用量１、４、または１０ｍｇの化合物１の初回投与から２４時間後のＳＳＡＯ特異的アミンオキシダーゼ活性を示す。

【図3B】１日用量１、４、または１０ｍｇの化合物１の初回投与後の血漿メチルアミン濃度の経時変化を示す。

【図3C】１日用量１ｍｇまたは４ｍｇの化合物１の７日間投与の最終日、及び１日用量１０ｍｇの化合物１の１４日間投与の最終日後の血漿メチルアミン濃度の経時変化を示す。

【図3D】１、４、または１０ｍｇの化合物１を健康なボランティアに単回投与した後の総アミンオキシダーゼ活性の経時変化を示す。

【図3E】健康なボランティアへの、１日用量１ｍｇまたは４ｍｇの化合物１の７日間投与のうちの６回目、または１日用量１０ｍｇの化合物１の１４日間投与のうちの１３回目の後の総アミンオキシダーゼ活性の１４日間の経時変化を示す。

【0015】

【図4】化合物１の全体的な研究デザインを示す。

【0016】

【図5】患者の人口統計及びベースライン特徴を示す。

【0017】

【図6】研究デザインに応じた患者の配置を示す。

【0018】

【図7】有害事象の全体的な概要を示す。

【0019】

【図8A】ベースラインから６週目及び１２週目までのＴＩＭＰ－１変化を示す。

【0020】

【図8B】ベースラインから１２週目までのＮＡＳＨ及び炎症バイオマーカーの平均（ＳＥ）変化に関する結果を示す。

【0021】

【図9】１２週目のｃＴ１変化を示す。

【0022】

【図10】ベースラインと比較した１２週目のＶＡＰ－１／ＳＳＡＯ活性（％）を示す。

【0023】

【図11】ベースラインから１２週目までのＥＬＦ成分（ＴＩＭＰ－１、Ｐ３ＮＰ、ＨＡ）の変化を示す。

【0024】

【図12】ベースラインから１２週目までのＩＣＡＭ－１及びＶＣＡＭ－１の変化を示す。

【発明を実施するための形態】

【0025】

定義
本明細書で使用される場合、特に指示がない限り、以下の定義が適用される。さらに、本明細書で使用されるいかなる用語または記号が、以下に記載されるように定義されない場合、それが当該技術分野で通常有する意味を持つものとする。

【0026】

「含む」は、組成物及び方法が列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味することを意図している。組成物及び方法を定義するために使用される場合、「本質的に～からなる」は、組み合わせに任意の本質的な重要性を有する他の要素を除外することを意味するものとする。例えば、本質的に本明細書で定義される要素からなる組成物は、特許請求される発明の基本的及び新規特徴（複数可）に実質的に影響を与えない他の要素を除外しない。「～からなる」は、例えば、微量を超える記載される他の成分及び実質的な方法ステップを除外することを意味するものとする。これらの移行句のそれぞれによって定義される実施形態は、本発明の範囲内である。

【0027】

本明細書で使用される「添加剤」という用語は、本発明の化合物を有効成分として含有する錠剤などの薬物または医薬品の製造に使用され得る不活性または不活性な物質を意味する。様々な物質は、添加剤という用語に包含され得るが、これには結合剤、崩壊剤、コーティング、圧縮／カプセル化補助剤、クリームまたはローション、潤滑剤、非経口投与用溶液、チュアブル錠用材料、甘味料または香料、懸濁／ゲル化剤、または湿式造粒剤として用いられる任意の物質が含まれるが、これらに限定されない。結合剤は、例えば、カルボマー、ポビドン、キサンタンガムなどを含み；コーティングは、例えば、酢酸フタル酸セルロース、エチルセルロース、ジェランガム、マルトデキストリン、腸溶性コーティングなどを含み；圧縮／カプセル化補助剤は、例えば、炭酸カルシウム、デキストロース、果糖ｄｃ（ｄｃ＝「直接打錠可能」）、蜂蜜ｄｃ、乳糖（無水物または一水物；任意にアスパルテーム、セルロース、または微結晶セルロースと組み合わせて）、デンプンｄｃ、スクロースなどを含み；崩壊剤は、例えば、クロスカルメロースナトリウム、ジェランガム、デンプングリコール酸ナトリウムなどを含み；クリームまたはローションは、例えば、マルトデキストリン、カラギーナンなどを含み；潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウムなどを含み；チュアブル錠用材料は、例えば、デキストロース、フルクトースｄｃ、ラクトース（一水塩、任意にアスパルテームまたはセルロースと組み合わせて）などを含み；懸濁／ゲル化剤は、例えば、カラギーナン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガムなどを含み；甘味料は、例えば、アスパルテーム、デキストロース、フルクトースｄｃ、ソルビトール、スクロースｄｃなどを含み；湿式造粒剤は、例えば、炭酸カルシウム、マルトデキストリン、微結晶セルロースなどを含む。

【0028】

「患者」は、哺乳動物を指し、ヒト及び非ヒト哺乳動物を含む。患者の例には、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ブタ、ウサギ、ネコ、イヌ、ヤギ、ヒツジ、ウシ、及びヒトが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、患者は、ヒトを指す。

【0029】

「薬学的に許容される」とは、好ましくはインビボのため、より好ましくは、ヒトへの投与について、安全かつ非毒性であることを指す。

【0030】

「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される塩を指す。本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容される塩として投与され得る。

【0031】

「塩」は、酸と塩基との間に形成されるイオン性化合物を指す。本明細書で提供される化合物が酸性官能基を含む場合、かかる塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及びアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、アンモニウム塩は、プロトン化窒素塩基及びアルキル化窒素塩基を含有する塩を包含する。薬学的に許容される塩に有用な例示的かつ非限定的なカチオンとしては、Ｎａ、Ｋ、Ｒｂ、Ｃｓ、ＮＨ_４、Ｃａ、Ｂａ、イミダゾリウム、及び天然に存在するアミノ酸に基づくアンモニウムカチオンが挙げられる。本明細書で使用される化合物が塩基性官能基を含有する場合、かかる塩としては、カルボン酸及びスルホン酸などの有機酸、ならびにハロゲン化水素、硫酸、リン酸などの鉱物酸の塩が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩に有用な例示的かつ非限定的なアニオンとしては、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、塩化物、硫酸塩、重硫酸塩、一塩基性、二塩基性、及び三塩基性リン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩などが挙げられる。

【0032】

化合物または組成物の「治療有効量」または用量は、患者における症状の軽減もしくは阻害、または生存期間の延長をもたらす化合物または組成物の量を指す。結果は、化合物または組成物の複数回投与を必要とし得る。

【0033】

「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチを指す。本発明の目的のために、有益なまたは所望の結果には、疾患または障害に起因する１つ以上の症状を減少させること、疾患または障害の範囲を減少させること、疾患または障害を安定させること（例えば、疾患または障害の悪化を予防または遅延させること）、疾患または障害の発生または再発を遅延させること、疾患または障害の進行を遅延または遅延させること、疾患または障害の状態を改善すること、疾患または障害の寛解（部分的または完全な）を提供すること、疾患または障害を治療するのに必要な１つ以上の他の薬剤の用量を減少させること、疾患または障害を治療するのに使用される別の薬剤の効果を増強すること、疾患または障害の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、及び／または患者の生存期間を延長させること、のうちの１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。また、「治療」には、疾患または障害の病理学的結果の軽減も包含される。本発明の方法は、治療のこれらの態様のうちの任意の１つ以上を企図する。

【0034】

本明細書で使用される場合、疾患の発症を「遅延させる」とは、疾患の発症を引き延ばす、妨げる、遅らせる、遅延させる、安定化させる、及び／または延期する、及び／または疾患が発症したら進行を遅延させる、または基礎疾患プロセス及び／または経過を変化させることを意味する。この遅延は、治療される疾患及び／または個体の履歴に応じて、様々な長さの時間であり得る。当業者には明らかであるように、個体が疾患に関連する臨床症状を発症しないという点で、十分なまたは有意な遅延は、実際には、予防を包含することができる。疾患の発症を「遅らせる」方法は、その方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠における疾患発症の確率を低下させ、及び／または所与の時間枠における疾患の程度を低下させる方法であり、疾患に起因する１つ以上の症状を安定化させることを含む。

【0035】

疾患を発症する「リスクがある」個体は、検出可能な疾患を有していても有していなくてもよく、本明細書に記載される治療方法の前に検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。「リスクがある」とは、個体が、１つ以上のいわゆる危険因子を有することを示し、疾患の発症と相関する測定可能なパラメータである。これらの危険因子のうちの１つ以上を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を有しない個体よりも、疾患を発症する可能性が高い。これらの危険因子には、年齢、性別、人種、食事、以前の疾患の病歴、前駆疾患の存在、及び遺伝（すなわち、遺伝性）の考慮が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、化合物は、疾患または病状のリスクがあるまたは家族歴を有する対象（ヒトを含む）に投与され得る。

【0036】

本明細書に記載される化合物の投与量は、化合物の遊離塩基に基づいて決定される。

【0037】

薬学的に許容される組成物及び製剤
本明細書に詳述される化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される組成物または単に「医薬組成物」は、本発明によって包含される。したがって、本発明は、化合物１またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸で形成される塩などの酸付加塩である。本発明による医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経鼻、局所または直腸投与に好適な形態、または吸入による投与に好適な形態をとり得る。

【0038】

本明細書に詳述される化合物は、一態様において、精製形態であってもよく、精製形態の化合物を含む組成物は、本明細書に詳述される。本明細書に詳述される化合物またはその塩を含む組成物、例えば、実質的に純粋な化合物の組成物が、提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に詳述される化合物またはその塩を含有する組成物は、実質的に純粋な形態である。一変形例において、「実質的に純粋な」とは、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図しており、不純物は、組成物の大部分を構成する化合物以外の化合物またはその塩を示す。例えば、実質的に純粋な化合物の組成物は、３５％以下の不純物を含有する組成物を意図し、不純物は、化合物またはその塩以外の化合物を示す。一変形例において、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、２５％以下の不純物を含有する。別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、２０％以下の不純物を含有する。さらに別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、１０％以下の不純物を含有する。さらなる変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、５％以下の不純物を含有する。別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、３％以下の不純物を含有する。さらに別の変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、１％以下の不純物を含有する。さらなる変形例では、実質的に純粋な化合物またはその塩の組成物が提供され、この組成物は、０．５％以下の不純物を含有する。さらに他の変形例では、実質的に純粋な化合物の組成物は、この組成物が１５％以下、または好ましくは１０％以下、またはより好ましくは５％以下、またはさらにより好ましくは３％以下、及び最も好ましくは１％以下の不純物を含有することを意味し、この不純物は、異なる立体化学的形態の化合物であり得る。

【0039】

一変形例では、本明細書の化合物は、ヒトなどの個体への投与のために調製される合成化合物である。別の変形例では、実質的に純粋な形態の化合物を含有する組成物が、提供される。別の変形例では、本発明は、本明細書に詳述される化合物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む薬学的組成物を包含する。別の変形例では、化合物を投与する方法が、提供される。精製形態、薬学的組成物、及び化合物を投与する方法は、本明細書に詳述される任意の化合物またはその形態に適している。

【0040】

化合物は、経口、粘膜（例えば、鼻腔、舌下、膣、頬、または直腸）、非経口（例えば、筋肉内、皮下、または静脈内）、局所または経皮送達形態を含む任意の利用可能な送達経路のために製剤化され得る。化合物は、錠剤、カプレット、カプセル（硬質ゼラチンカプセルまたは軟質弾性ゼラチンカプセルなど）、カシェ、トローチ、ロゼンジ、ガム、分散液、座薬、軟膏、カタプラズム（湿布）、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、溶液、パッチ、エアゾール（例えば、鼻腔スプレーまたは吸入器）、ゲル、懸濁液（例えば、水性または非水性液体懸濁液、水中油エマルジョン、または油中水液体エマルジョン）、溶液及びエリキシル剤を含むが、これらに限定されない、送達形態を提供するために好適な担体とともに製剤化され得る。

【0041】

本明細書に記載される化合物は、有効成分としての化合物を、上述のものなどの薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、薬学的製剤などの製剤の調製に使用することができる。システムの治療形態（例えば、経皮パッチ対口腔錠剤）に応じて、担体は、様々な形態であり得る。さらに、薬学的製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含み得る。化合物を含む製剤は、貴重な治療特性を有する他の物質も含有し得る。薬学的製剤は、既知の医薬方法によって調製され得る。適切な製剤は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２１^ｓｔ ｅｄ．（２００５）に見出すことができ、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0042】

本明細書に記載される化合物は、個体（例えば、ヒト）に、錠剤、コーティングされた錠剤、及び硬質または軟質のシェルのゲルカプセル、エマルジョンまたは懸濁液などの一般的に許容される経口組成物の形態で投与され得る。かかる組成物の調製に使用され得る担体の例としては、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸塩またはその塩などが挙げられる。軟質シェルを有するゲルカプセルの許容される担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体、及び液体ポリオールなどである。さらに、薬学的製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、再湿潤剤、乳化剤、甘味料、色素、調整剤、及び浸透圧の調整のための塩、緩衝剤、コーティング剤または酸化防止剤を含み得る。

【0043】

本明細書に記載される化合物のうちのいずれも、本明細書に記載される任意の剤形の錠剤に製剤化することができる。

【0044】

本開示はさらに、キット（例えば、医薬品パッケージ）を包含する。提供されるキットは、本明細書に記載される薬学的組成物または化合物ならびに容器（例えば、薬剤ボトル、アンプル、ボトル、注射器、及び／またはサブパッケージ、または他の好適な容器）を含み得る。いくつかの実施形態において、キットは、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む容器を含む。

【0045】

いくつかの実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む投与形態が提供される。

【0046】

使用方法及び使用
いくつかの態様において、本明細書に記載される化合物及び組成物は、肝障害の治療または予防に使用され得る。いくつかの実施形態において、患者の肝障害を治療または予防する方法は、化合物１、その薬学的に許容される塩。

【0047】

肝障害は、肝臓の炎症、線維症、及び脂肪性肝炎を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、肝障害は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）から選択される。特定の実施形態において、肝障害は、肝線維症、アルコール誘発性線維症、ＮＡＦＬＤ、及びＮＡＳＨから選択される。一実施形態において、肝障害はＮＡＳＨである。別の実施形態において、肝障害は肝臓炎症である。別の実施形態において、肝障害は、肝線維症である。別の実施形態において、肝障害は、アルコール誘発性線維症である。別の実施形態において、肝障害は、ＮＡＦＬＤである。一実施形態において、本明細書で提供される治療方法は、ＮＡＦＬＤからＮＡＳＨへの進行を妨げるかまたは遅らせる。一実施形態において、本明細書で提供される治療方法は、ＮＡＳＨへの進行を妨げるかまたは遅らせる。ＮＡＳＨは、例えば、肝硬変、肝臓癌などのうちの１種以上に進行する可能性がある。いくつかの実施形態において、肝障害はＮＡＳＨである。いくつかの実施形態において、患者は、肝臓生検を受けたことがある。いくつかの実施形態において、当該方法は、肝臓生検の結果を得ることをさらに含む。

【0048】

いくつかの実施形態において、肝障害の治療を必要とする患者における肝障害を治療する方法であって、肝障害は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される。

【0049】

肝障害の治療または予防を必要とする患者（例えば、ヒト患者）における肝障害を、化合物１またはその薬学的に許容される塩を用いて治療または予防する方法であって、肝障害は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）からなる群から選択される、当該方法が提供される。

【0050】

また、本明細書では、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行を妨げるかまたは遅らせることを必要とする患者（例えば、ヒト患者）における、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）から非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）への進行を妨げるかまたは遅らせる方法であって、ＳＳＡＯ阻害剤（例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩）を投与することを含む、当該方法も提供される。いくつかの実施形態において、当該方法は、治療有効量の化合物１を投与することを含む。また、本明細書では、ＮＡＳＨへの進行を妨げるかまたは遅らせることを必要とする患者（例えば、ヒト患者）におけるＮＡＳＨへの進行を妨げるかまたは遅らせる方法であって、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、当該方法も提供される。

【0051】

いくつかの実施形態において、本明細書では、肝疾患の治療を必要とする患者における肝疾患を、化合物１またはその薬学的に許容される塩を用いて治療する方法であって、ＳＳＡＯ阻害剤がＳＳＡＯを選択的に阻害する、当該方法が提供される。したがって、いくつかの実施形態において、ＭＡＯ－Ａ（モノアミンオキシダーゼＡ）は阻害されない。いくつかの実施形態において、ＭＡＯ－Ｂ（モノアミンオキシダーゼＢ）は阻害されない。いくつかの実施形態において、ＭＡＯ－Ａ及びＭＡＯ－Ｂは阻害されない。

【0052】

いくつかの実施形態において、患者はヒトである。肥満は、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨと高度に相関しているが、痩せている人々もまた、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨの影響を受け得る。したがって、いくつかの実施形態において、患者は肥満である。いくつかの実施形態において、患者は、肥満ではない。肥満は、真性糖尿病または心臓血管障害などの他の疾患と相関するか、または他の疾患を引き起こすこともある。したがって、いくつかの実施形態において、患者はまた、真性糖尿病及び／または心臓血管障害も有する。理論に拘束されることなく、肥満、真性糖尿病、及び心臓血管障害などの併存疾患は、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨを治療することをより困難にする可能性があると考えられている。逆に、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨに対処するための現在認識されている唯一の方法は、体重減少であり、これは痩せている患者にほとんどまたは全く影響しない可能性がある。

【0053】

ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨのリスクは、年齢とともに増加するが、子供でもＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨに罹患する可能性があり、２歳くらいの子供にも発症する文献報告がある（Ｓｃｈｗｉｍｍｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２００６，１１８：１３８８－１３９３）。いくつかの実施形態において、患者は、２～１７歳、例えば、２～１０、２～６、２～４、４～１５、４～８、６～１５、６～１０、８～１７、８～１５、８～１２、１０～１７、または１３～１７歳である。いくつかの実施形態において、患者は、１８～６４歳、例えば、１８～５５、１８～４０、１８～３０、１８～２６、１８～２１、２１～６４、２１～５５、２１～４０、２１～３０、２１～２６、２６～６４、２６～５５、２６～４０、２６～３０、３０～６４、３０～５５、３０～４０、４０～６４、４０～５５、または５５～６４歳である。いくつかの実施形態において、患者は、６５歳以上、例えば、７０歳以上、８０歳以上、または９０歳以上である。

【0054】

ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨは、肝移植の一般的な原因となるが、既に一度肝移植を受けた患者は、ＮＡＦＬＤ及び／またはＮＡＳＨが再発症することが多い。したがって、いくつかの実施形態において、患者は、肝移植を受けたことがある。

【0055】

いくつかの実施形態において、患者は、本明細書に提供される方法に従って、投与前に副作用を発症するリスクがある。いくつかの実施形態において、副作用は、腎臓、肺、心臓、及び／または皮膚に影響を及ぼす副作用である。

【0056】

いくつかの実施形態において、患者は、以前に１つ以上の療法を受けたことがある。いくつかの実施形態において、肝障害は、治療中に進行した。

【0057】

いくつかの実施形態において、当該方法は、抗ヒスタミン剤、免疫抑制剤、ステロイド（コルチコステロイドなど）、リファンピシン、オピオイド拮抗剤、または選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）を投与することを含まない。

【0058】

また、本明細書では、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与するための投与レジメンも提供される。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、血漿ＳＳＡＯの飽和を達成するための用量である。血漿ＳＳＡＯの飽和を達成する用量は、ベースラインレベルと比較して、血漿ＳＳＡＯ活性を少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％減少させる用量である。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、肝臓ＳＳＡＯの飽和を達成する用量である。化合物１またはその薬学的に許容される塩を、血漿ＳＳＡＯの飽和に満たない用量で投与しても、依然として有効である。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、血漿ＳＳＡＯ標的の少なくとも約２５％の飽和度を達成する用量で投与され得る。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、血漿ＳＳＡＯ標的の少なくとも約５０％の飽和度を達成する用量で投与され得る。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、血漿ＳＳＡＯ標的の少なくとも約７５％の飽和度を達成する用量で投与され得る。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、血漿ＳＳＡＯ標的の少なくとも約９５％の飽和度を達成する用量で投与され得る。他の実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、血漿ＳＳＡＯ標的の約１００％の飽和度を達成する用量で投与され得る。

【0059】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、０時間から無限大時間までの定常状態血漿中濃度－曲線下面積（ＡＵＣ_０－∞）が約１０ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約２，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約１０ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約１，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約１，５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約１０ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約１，０００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約１０ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約５００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約７００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約１０ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約２００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約１０ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約１００ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約１０ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、定常状態血漿中濃度－曲線下面積ＡＵＣ_０－∞が約１０ｎｇ＊ｈ／ｍＬから約２０ｎｇ＊ｈ／ｍＬとなる用量で、個体に毎日投与される。

【0060】

本開示のいくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、患者に、１ｍｇ以下の低用量で１日１回経口投与することができ、依然としてアミンオキシダーゼ活性を十分に低下させ、リンパ球の接着及び遊走を低下させることができる。例えば、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約０．５ｍｇ～約２５ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約１ｍｇ～約１５ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約２ｍｇ～約１０ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約１ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約４ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約５ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、肝障害（例えば、ＮＡＳＨ）のある患者に、約１０ｍｇの用量で１日１回経口投与され得る。

【0061】

いくつかの実施形態において、約０．５ｍｇ～約５０ｍｇの化合物１またはその薬学的に許容される塩が個体に投与される。具体的な実施形態において、化合物は、患者に１日１回経口投与される。他の実施形態において、化合物は、患者に１日おきに１回投与される。他の実施形態において、化合物は、患者に週２回投与される。他の実施形態において、化合物は、患者に週１回投与される。いくつかの実施形態において、約１ｍｇ～約５ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１ｍｇ～約３ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約５ｍｇ～約１０ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇ～約１５ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１５ｍｇ～約２０ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇ～約２５ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２５ｍｇ～約３０ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇ～約３５ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約３５ｍｇ～約４０ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約４０ｍｇ～約４５ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約４５ｍｇ～約５０ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約０．５ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約３ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約４ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約５ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約６ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約７ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約８ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約９ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１０ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約１５ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２０ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約２５ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約３０ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約３５ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約４０ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約４５ｍｇの化合物が個体に投与される。いくつかの実施形態において、約５０ｍｇの化合物が個体に投与される。

【0062】

治療期間は、概して、１週間以上であり得る。いくつかの実施形態において、治療期間は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１年、２年、３年、４年、またはそれ以上である。いくつかの実施形態において、治療期間は、約１週間～約１カ月、約１カ月～約１年間、約１年間～約数年間である。いくつかの実施形態において、治療期間は、少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、７カ月、８カ月、９カ月、１０カ月、１１カ月、１２カ月、１年間、２年間、３年間、４年間、またはそれ以上のうちのいずれかである。いくつかの実施形態において、治療期間は、患者の残存寿命である。

【0063】

いくつかの実施形態において、治療期間の１日目に投与される化合物１またはその薬学的に許容される塩の量は、治療期間の全ての後続の日に投与される量以上である。いくつかの実施形態において、治療期間の１日目に投与される量は、治療期間の全ての後続の日に投与される量に等しい。

【0064】

本明細書に記載される方法に従って使用される化合物１またはその薬学的に許容される塩を、個体に、第１の期間の間に１日１回用量で投与した後、第２の期間には、化合物の投与を中止することができ、ＳＳＡＯ阻害活性が、第１の期間及び第２の期間の両方の間に維持される。いくつかの実施形態において、第１及び第２の期間はそれぞれ１週間の期間である。例えば、本明細書では、最初の７日間は化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回用量で個体に投与し、その後の７日間は化合物の投与を中止する、個体への１４日間の治療方法であって、個体におけるＳＳＡＯ阻害活性が１４日間の期間全体にわたって維持される、当該方法が提供される。別の例として、本明細書では、最初の２週間は化合物１またはその薬学的に許容される塩を１日１回用量で個体に投与し、その後の２週間は化合物の投与を中止する、個体への４週間の治療方法であって、個体におけるＳＳＡＯ阻害活性が４週間の期間全体にわたって維持される、当該方法が提供される。いくつかの実施形態において、１日用量は、約１ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、または約４０ｍｇである。

【0065】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与すると、個体における肝臓の炎症が軽減される。肝臓の炎症を評価する方法は、当業者に既知であり、組織学的分析及び小葉炎症の組織学的スコアの割り当てを含み得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に詳述される治療方法は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害の治療を必要とする個体における肝障害を治療することを含み、治療は、小葉炎症または小葉炎症に関連する組織学的マーカーを低減することを含むことが理解される。

【0066】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、個体における肝線維症を軽減させる。肝線維症を評価する方法は、当業者に既知であり、組織学的分析を含み得る。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に詳述される治療方法は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害の治療を必要とする個体における肝障害を治療することを含み、治療は、線維症または線維症に関連する組織学的マーカーを低減することを含むことが理解される。

【0067】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与すると、個体における肝臓の炎症及び線維症の少なくとも１つが軽減される。いくつかの実施形態において、投与により、個体における肝臓の炎症及び線維症が軽減される。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に詳述される治療方法は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害の治療を必要とする個体における肝障害を治療することを含み、治療は、小葉炎症、線維症、または前述のいずれかの組織学的マーカーのうちの少なくとも１つを低減することを含むことが理解される。

【0068】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩を投与すると、個体における血清アラニンアミノトランスフェラーゼが減少する。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に詳述される治療方法は、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害の治療を必要とする個体における肝障害を治療することを含み、治療は、血清アラニンアミノトランスフェラーゼを低下させることを含むことが理解される。

【0069】

本明細書ではまた、本明細書に記載される方法を使用して、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害の治療を必要とする個体における肝障害の治療に使用するための化合物１またはその薬学的に許容される塩が提供される。

【0070】

本明細書ではまた、本明細書に記載される方法を使用して、肝臓の炎症、肝線維症、アルコール誘発性線維症、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆道肝硬変（ＰＢＣ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）などの肝障害の治療を必要とする個体における肝障害を治療する医薬品の製造のための、化合物１またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

【0071】

組み合わせ
本開示ではさらに、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、肝疾患の治療に使用される他の治療剤との組み合わせが提供される。特に、本開示では、化合物１またはその薬学的に許容される塩と、ＮＡＳＨの治療に使用される他の治療剤との組み合わせが提供される。本明細書に開示されているように、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、臨床用量が低いため、ＮＡＳＨの治療のための多剤混合薬に使用される魅力的な候補である。

【0072】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、オベチコール酸である。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、シロフェキソールである。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、トロピフェキソールである。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、ＥＹＰ００１（Ｖｏｎａｆｅｘｏｒ、ＩＮＮ提案）である。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、ＭＥＴ４０９（メタクリン）である。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、ＥＤＰ－３０５（Ｅｎａｎｔａによる）である。いくつかの実施形態において、ＦＸＲアゴニストは、

【化2】

であるか、またはその薬学的に許容される塩である。

【0073】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストは、ピオグリタゾンである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストは、ロシグリタゾンである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストは、エラフィブラノールである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストは、サログリタザールである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストは、ラニフィブラノールである。いくつかの実施形態において、ＰＰＡＲアゴニストは、セラデルパルである。

【0074】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、汎カスパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、汎カスパーゼ阻害剤はエムリカサンである。

【0075】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、ガレクチン－３阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ガレクチン－３阻害剤はベラペクチンである。

【0076】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、ステアロイルＣｏ－Ａデサチュラーゼ１阻害剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ステアロイルＣｏ－Ａデサチュラーゼ１阻害剤はアラムコールである。

【0077】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、ケモカイン受容体２及び５型（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカイン）アンタゴニストと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、ＣＣＲ２／ＣＣＲ５ケモカインアゴニストはセニクリビロックである。

【0078】

いくつかの実施形態において、化合物１またはその薬学的に許容される塩は、抗酸化物質と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態において、抗酸化物質はビタミンＥである。

【0079】

製品及びキット
本開示ではさらに、本明細書に記載される化合物またはその塩、本明細書に記載される組成物、または本明細書に記載される１つ以上の単位用量を好適な包装で含む製品が提供される。特定の実施形態において、製品は、本明細書に記載される方法のうちのいずれかにおいて使用するためのものである。好適な包装（例えば、容器）は、当該技術分野で既知であり、例えば、バイアル、容器、アンプル、ボトル、瓶、フレキシブル包装などを含む。製品は、さらに滅菌及び／または密封されてもよい。

【0080】

本開示ではさらに、本明細書に記載される少なくとも２つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、または本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む組成物を含む、本開示の方法を実施するためのキットが提供される。キットは、本明細書に開示される化合物のうちのいずれかまたはその薬学的に許容される塩を使用し得る。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載される化合物１またはその薬学的に許容される塩を使用する。キットは、本明細書に記載される使用のうちのいずれか１つ以上のために使用され得、したがって、本明細書に記載される治療のための説明書を含有し得る。

【0081】

キットは、一般に、好適な包装を含む。キットは、本明細書に記載される任意の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む１つ以上の容器を含み得る。各構成要素は、別々の容器に包装されることができるか、またはいくつかの構成要素は、交差反応性及び貯蔵寿命が許容される１つの容器に組み合わせることができる。いくつかの実施形態において、キットは、化合物１またはその薬学的に許容される塩を含む容器を含む。

【0082】

キットは、単位剤形、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）またはサブユニット用量であり得る。例えば、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び／または本明細書に詳述される疾患に有用な追加の薬学的活性化合物の十分な用量を含有して、長期間、例えば、１週間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月、４カ月、５カ月、７カ月、８カ月、９カ月、またはそれよりも長い期間のうちのいずれかの期間の間に個体への有効な治療を提供するキットが、提供され得る。キットはまた、複数の単位用量の化合物及び使用説明書を含み得、薬局（例えば、病院薬局及び配合薬局）での保管及び使用に十分な量で包装され得る。

【0083】

キットは、本開示の方法の構成要素（複数可）の使用に関連して、説明書を含む電子記憶媒体（例えば、磁気ディスケットまたは光ディスク）も許容されるが、任意に、説明書のセット、概して書面での説明書を含み得る。キットに含まれる説明書は、概して、構成要素及び個体へのそれらの投与に関する情報を含む。

【実施例】

【0084】

本明細書で提供される治療は、既知のマウスモデルに薬剤もしくは複数の薬剤を投与し、結果を評価することによって試験することができる。そのような試験の方法は、既知のものから適合させることができる。例えば、米国特許公開第２０１５／０３４２９４３号（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。

【0085】

実施例１
背景技術
セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）は、一級アミン（例えば、メチルアミン、ＭＭＡ）のアルデヒド、アンモニウム、及びＨ_２Ｏ_２への脱アミノ化による酸化ストレスの増加、ならびに肝臓への炎症性細胞の動員により、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に寄与し、肝臓の炎症及び傷害を悪化させる。ＳＳＡＯレベルは、ＮＡＳＨにおいて上昇し、線維症病期と相関する。化合物１は、ＮＡＳＨのラットモデルにおける肝臓炎症及び線維症を低減させる選択的共有結合性ＳＳＡＯ阻害剤である。化合物１の単回投与用量漸増試験を行った。

【0086】

方法
８名の健康な参加者の４つの群を無作為化して、化合物１のカプセルまたはマッチするプラセボを３：１の比率で投与した。投与前及び投与後の様々な時点で、化合物１及びＰＤバイオマーカーの血漿レベルを決定した。ＳＳＡＯ阻害は、外因性基質（ベンジルアミン）の添加後の血漿Ｈ_２Ｏ_２生成における相対的な減少を測定することにより決定した。ＳＳＡＯ阻害時に増加すると予測される内因性メチルアミン（ＭＭＡ）レベルを、血漿中で測定した。安全性は、投与後７（±３）日間評価した。

【0087】

化合物１の濃度及びＳＳＡＯ活性測定のための血漿試料を、試験薬（プラセボまたは化合物）の単回投与後、０．２５、０．５、１、２、３、４、６、８、１０、１２、２４、４８（ＳＳＡＯ活性のみ）、及び１６８（ＳＳＡＯ活性のみ）時間で収集した。血漿ＰＫパラメータを非コンパートメント解析により決定した。ＳＳＡＯ活性は、プラセボ及び活性化合物１レシピエントからの血漿試料中の過酸化水素（Ｈ_２Ｏ_２）生成レベルを測定することにより評価した。総アミンオキシダーゼ活性のパーセント変化を、対応する投与前（ベースライン）試料と比較して決定した。

【0088】

血漿中のＳＳＡＯ特異的アミンオキシダーゼレベルを、本質的には以前記載されているように動的アッセイを用いて決定した（Ｓｃｈｉｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ）。プラセボ及び活性レシピエントにおけるＨ_２Ｏ_２生成レベルを測定する前に、血漿試料にパルギリンを添加することにより、内因性モノアミンオキシダーゼＡ及びＢを阻害した。高用量の化合物１で追加的に処理した投与前（ベースライン）試料を用いて最大阻害を定義し、ＳＳＡＯ特異的活性のパーセント変化をベースライン試料と比較して計算した。

【0089】

結果
３２名の健康なヒト参加者（１００％男性、６３％黒人、１９％アジア人、１３％白人）を登録し、化合物１（１、３、６、及び１０ｍｇ、各ｎ＝６）またはプラセボ（ｎ＝２）の単回経口用量が投与された。化合物１の血漿ＰＫ曝露は、３ｍｇ及び１０ｍｇの用量レベル間で、用量に比例した方法よりも大きく増加した。化合物１の平均半減期は、１～３時間の範囲であった。投与から４時間後、全ての用量コホートにおいて、血漿ＳＳＡＯ活性のほぼ完全な阻害が見られ、化合物１の単回投与後、最大１週間の継続的な抑制が検出された。化合物１により最大血漿ＭＭＡレベルが増加した。臨床的に関連する有害事象または検査所見の異常は報告されなかった。

【0090】

表１に示すように、化合物１の１、３、６、及び１０ｍｇの用量は全て、十分に忍容性があった。

【表1】

【0091】

化合物１のトシル酸塩の単回投与を血漿から迅速に除去し、３～１０ｍｇの用量に比例した血漿ＰＫよりも大きいことを示した。

【0092】

図１Ａ及び図１Ｂに示すように、化合物１の単回投与は、全ての対象における血漿アミンオキシダーゼ活性を急速かつ強力に低下させた。投与から４時間後にＳＳＡＯ特異的活性のほぼ完全な阻害が観察された（図１Ａ及び図１Ｂ）。血漿ＳＳＡＯアミンオキシダーゼ活性の阻害及び血漿ＭＭＡの用量依存性増加が、化合物１の単回投与から１週間後まで持続し、これは強力な共有結合性標的エンゲージメントを示唆し、血漿半減期が短いにもかかわらず、１日１回投与を支持する（図１Ａ及び図１Ｂ）。

【0093】

ＳＳＡＯに対する化合物１の濃度（Ｃ_ｍａｘ）は、全ての用量レベルで、ＭＡＯ－Ａ及びＭＡＯ－ＢのＩＣ_５０濃度よりも８００倍超低かった（図１Ｃ、表２）。

【表2】

【0094】

用量依存的なメチルアミンの増加が観察され、用量範囲全体にわたる強力な血漿ＳＳＡＯ標的エンゲージメントを示した。図１Ｄ。

【0095】

結論
化合物１は、１ｍｇ～１０ｍｇの範囲の単回経口用量が投与された健康な対象において安全であり、かつ十分に忍容性があった。化合物１は、単回投与後最大７日間、ＳＳＡＯ活性を阻害した。これは、化合物１が、ＳＳＡＯを選択的に阻害することにより、肝疾患または障害を治療するのに有効であり得ることを示唆する。また、単回投与後７日間のＳＳＡＯ活性を示す可能性があり、これは、１週間の毎日の投与が２週間の治療効果を発揮し得ることを示唆する。

【0096】

実施例２
化合物１の反復投与用量漸増試験を実施した。８名の健康な参加者の３つの群を無作為化して、７日間（１ｍｇ及び４ｍｇ）または１４日間（１０ｍｇ）、化合物１またはマッチするプラセボの１日１回（ＱＤ）用量を３：１の比率で複数回投与した。投与前及び投与後の様々な時点で、化合物１及びＰＤバイオマーカーの血漿レベル（血漿アミンオキシダーゼ活性及びメチルアミンレベル）を決定した。特に臨床検査値、バイタルサイン、心電図を含めた安全性について、最終投与の後、最大１４日間評価を実施したが、対象全体で注目すべき所見はなかった。プラセボ治療群における中等度（グレード２）の有害事象１件を除き、全ての有害事象は軽度（グレード１）と判断された。有害事象により試験を中止した対象はいなかった（表３を参照）。

【0097】

化合物１の血漿ＰＫ曝露量の増加は、１日目に用量群間の用量比例よりも大きく、複数回のＱＤ投与後には各用量レベルで有意な蓄積が観察された。投与初日と投与最終日の間の蓄積率は、用量が増加するにつれて減少した。最高用量コホート（１０ｍｇ）では７日後に定常状態を達成した。化合物１の半減期は用量とともに増加し、飽和性標的介在性クリアランスと一致した（図２Ａ及び図２Ｂ、表４を参照）。

【0098】

１日目に、全ての投与コホートにおいて血漿ＳＳＡＯ活性のほぼ完全な阻害が見られ（図３Ａ）、その結果、ＳＳＡＯの内因性基質であるメチルアミンが増加した（図３Ｂ）。血漿メチルアミン濃度は用量に比例して増加した（図３Ｂ）。複数回投与後、化合物１の投与最終日に血漿メチルアミンのさらなる増加が観察された（図３Ｃ）。化合物１によって阻害されない血漿アミンオキシダーゼ（例えば、ＭＡＯ－Ａ、ＭＡＯ－Ｂ）が存在したので、総アミンオキシダーゼの阻害は不完全であった（図３Ｄ、Ｅ）

【0099】

化合物１は、健康な対象に１４日間、最大ＱＤ１０ｍｇを投与した場合、安全であり、かつ十分に忍容性があった。化合物１の定常状態レベルは、７日間の投与後に達成され、ＱＤ投与レジメンを支持した。血漿ＳＳＡＯアミンオキシダーゼ活性のほぼ完全な阻害及び血漿メチルアミンの用量依存的な増加は、投与中止後、最大２週間持続し、化合物１を２週間毎日投与すると、投与中止後２週間にわたって治療効果を発揮し得ることを示唆した。

【表3】

【表4】

【0100】

実施例３
非肝硬変性の非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）と疑われる患者を対象に化合物１を経口投与した場合の安全性、薬物動態、薬力学、及び予備的有効性を評価するための多施設共同無作為化二重盲検用量範囲プラセボ対照臨床試験を実施する。研究参加の総期間は約２２週間であり、６週間のスクリーニング期間、１２週間の治療期間、及び４週間の追跡期間で構成される。

【0101】

研究の適格基準を満たす、臨床的または組織学的に診断された成人の非肝硬変推定ＮＡＳＨ患者約８０名が登録されて、研究の２つのパートにわたって、全体的に２：１の比率で３つの用量群とプラセボとに無作為に分けられる。適格基準には、太りすぎまたは肥満、臨床診断または生検によるＮＡＳＨの存在、ＡＬＴ≧４３Ｕ／Ｌ（男性）または≧２８Ｕ／Ｌ（女性）、ＭＲＩ－ｃＴ１肝炎＞８００ｍｓが含まれる。

【0102】

この研究の第１のパートでは、実施例２で研究された最高用量である１０ｍｇの化合物１を評価する。実施例２では、この用量により、健康な参加者の血漿ＶＡＰ－１／ＳＳＡＯ特異的アミンオキシダーゼ活性が＞９０％抑制された。ＮＡＳＨ患者は、ＶＡＰ－１のベースラインレベルが高いことが予想されるため、ＮＡＳＨ患者における化合物１のＰＤ効果は健康な参加者と異なる可能性がある。１０ｍｇ用量における安全性及びＰＫ評価に基づいて、最大２０ｍｇの高用量を登録し、１０ｍｇコホートにおいて血漿ＶＡＰ－１／ＳＳＡＯ活性に対する化合物１の強力なＰＤ効果が観察されたことに基づいて、４ｍｇの低用量を登録することが可能である。これにより、化合物１のＰＫ及びＰＤの効果が研究の第１のパートで確認されるまで、曝露される患者数を最小限に抑えることが可能である。

【0103】

第１のパートでは、約３０名の患者は、１日１回、１０ｍｇの化合物１（ｎ＝２０）または対応するプラセボ（ｎ＝１０）を１２週間経口投与されることになる。無作為化された約１２名の患者は、治験薬の初回投与後（０週目／１日目）６週目、及び最終投与後（１２週目）に集中的なＰＫ及びＰＤの収集に参加する。化合物１群の約８名の患者及びプラセボ群の約４名の患者が、無作為化により、ＰＫ／ＰＤサブスタディに割り当てられることになる。ＰＫ／ＰＤサブスタディに参加していない患者は、トラフＰＫ／ＰＤサンプリングのみを受けることになる。

【0104】

第１のパートの全ての患者が６週目の評価を完了すると、中間分析が実行される。中間ＰＫ及びＰＤデータが評価される。盲検化された安全性データも検討される。強力なＶＡＰ－１／ＳＳＡＯ活性抑制が観察され、第１のパートから得られたＰＫに基づき、より低用量でも強力なＶＡＰ－１／ＳＳＡＯ活性抑制が得られる可能性があることが示唆される場合、４ｍｇの化合物１を使用した第２のパートへの登録を開始し得る。安全性データから、１０ｍｇの化合物１が全般的に安全でありかつ十分に忍容性があることが示され、第１のパートから得られたＰＫに基づき、最大２０ｍｇまでの用量に対する標的曝露量がＡＵＣ_{０－２４ｈｒ}について５４００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬ及びＣ_ｍａｘについて７６８ｎｇ／ｍＬの上限を下回ることが予想される場合、最大２０ｍｇ用量の化合物１の投与を伴う第２のパートへの登録を開始し得る。

【0105】

第２のパートでは、約５０名の患者は、１日１回、４ｍｇの化合物１（ｎ＝２０）、及び／または最大２０ｍｇの化合物１（ｎ＝２０）、または対応するプラセボ（ｎ＝１０）を１２週間経口投与される。無作為化された約１５名の患者は、研究薬物の初回投与後（０週目／１日目）６週目、及び最終投与後（１２週目）に集中的なＰＫ及びＰＤの収集に参加する。化合物１の各々の用量レベルの約６名の患者及びプラセボ群の約３名の患者が、無作為化によりＰＫ／ＰＤサブスタディに割り当てられることになる。ＰＫ／ＰＤサブスタディに参加していない患者は、トラフＰＫ／ＰＤサンプリングのみを受けることになる。

【0106】

ＰＫ／ＰＤサブスタディ及びトラフＰＫ／ＰＤサンプリング
血漿中の研究薬物及び代謝物の濃度を測定するために血漿試料を採取する。尿中の研究薬物及び代謝物の濃度を測定するために尿試料を採取する。ＰＫ／ＰＤサブスタディに参加していない患者は、トラフＰＫサンプリングのみを実施する。ＮＡＳＨ／線維化マーカー（ＣＫ－１８（Ｍ３０及びＭ６５）、ＰＩＩＩＮＰ、ＴＩＭＰ－１、ＨＡ、ＰＲＯ－Ｃ３、及びＣ３Ｍ）及び炎症マーカー（ｈｓ－ＣＲＰ、ＩＬ－６、ＩＣＡＭ－１、及びＶＣＡＭ－１）のための採血も行う。ＦＩＢ－４、強化肝線維症（ＥＬＦ）、及びＮＡＦＬＤについての探索的線維化スコアも計算し得る。ＰＲＯ－Ｃ３／Ｃ３Ｍ比を計算し得る。患者は有害事象についてモニタリングされる。

【0107】

１、２、１５、２９、４３、５７、８５日目に、全ての患者から投与前に血漿及び尿試料を採取する。ＰＫ／ＰＤサブスタディの患者の場合、１日目（０週目）、４３日目（６週目）、及び８５日目（１２週目）に、投与から３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間後に血漿試料を採取し、投与から０～８時間後に総尿採取を実施する。２日目（０週目）、４４日目（６週目）、９６日目（１２週目）に試料を採取する（投与から２４時間後）。８７日目及び８８日目に試料を採取する（１２週目の投与から４８及び７２時間後）。ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、総ビリルビンを含むマーカーがモニタリングされる。

【0108】

実施例４
方法
２つのパートから構成されている治験の第１のパートは、非肝硬変性のＮＡＳＨ表現型の成人３０名を対象とした二重盲検プラセボ対照試験であり、１０ｍｇの化合物１を１日１回（ＱＤ）投与して１２週間評価し、続いて１６週目に治療終了後の評価を実施した（図４）。有害事象（ＡＥ）及び臨床検査によって評価された安全性を第１のパートの中間分析の主要評価項目とし、血漿ＶＡＰ－１活性のベースライン（ＢＬ）からのパーセント変化を副次評価項目とした。肝臓の炎症及び線維症の探索的画像診断と血液ベースのバイオマーカーも評価された。ベースラインからの変化（またはパーセント変化）の分析では、治療群と無作為化層を固定効果とし、ベースラインを共変量として含めた従属変数として、ベースラインからの変化（またはパーセント変化）を用いるＡＮＣＯＶＡモデルを使用した。

【0109】

結果
プラセボ群と治療群における患者の人口統計及びベースライン特性は、全体的に類似であった（図５）。ほぼ全ての患者（３０名のうちの２８名、９５％が化合物１であり、プラセボは９０％）が第１のパートを完了した（図６）。化合物１（１０ｍｇ）は、プラセボと同様のＡＥ発生率で十分な忍容性を示した（図７）。全てのＡＥは、軽度または中等度であり、重篤なＡＥもしくはＡＥの傾向、または検査所見の異常は報告されなかった。ベースラインから治療終了までｃＴ１に有意な変化は認められなかった（図９）。化合物１（１０ｍｇ）は、２週目までにほとんどの対象の血漿ＶＡＰ－１活性を＞９８％阻害し、１２週目まで抑制効果が持続された（図１０）。プラセボと１０ｍｇの化合物１との間のＢＬ ｃＴ１、肝脂肪含有量、肝酵素、またはサイトケラチン－１８からの変化に、統計的に有意な差はなかった。１２週目には、細胞接着マーカーであるＶＣＡＭ－１と、肝線維化マーカーである組織メタロプロテアーゼ阻害物質１（ＴＩＭＰ－１）において、プラセボから有意な差が観察された（図８Ａ、８Ｂ、１１、及び１２）。ＶＣＡＭ－１及びＩＣＡＭ－１を含めた細胞接着マーカーの場合、１２週目に、ＶＣＡＭ－１は、ＢＬ（ｐ＝０．０２４５）と比較して、化合物１群では平均（±ＳＥ）２４．３２７（２０．５８５０）μｇ／Ｌ減少し、プラセボ群では平均（±ＳＥ）６３．４５０（３１．６８６１）増加した。８週目に、ＩＣＡＭ－１は、ＢＬ（ｐ＝０．０３１３）と比較して、化合物１群では平均（±ＳＥ）３４．８５（５６．０３）μｇ／Ｌ減少し、プラセボ群では、平均（±ＳＥ）７．４６（４６．９７）増加した。１２週目に、組織ＴＩＭＰ－１は、ＢＬ（ｐ＜０．０５）と比較して、化合物１群では平均（±ＳＥ）２９．５８（９．２６）ｎｇ／ｍＬ減少し、プラセボ群では平均（±ＳＥ）１３．５６（１４．２２）ｎｇ／ｍＬ増加した。

【0110】

結論
化合物１は、ベースラインのマルチパラメータＭＲＩ及びＬＳ値が少なくともステージ２の線維症を伴うＮＡＳＨを示す患者において、プラセボと同様の安全性プロファイルで十分な忍容性を示した。化合物１（１０ｍｇ）は、プラセボと比較して、血漿ＶＡＰ－１活性のほぼ完全な阻害、肝線維化マーカーＴＩＭＰ－１のレベル減少、及び細胞接着バイオマーカーＩＣＡＭ－１（８週目）とＶＣＡＭ－１（１２週目）の統計的に有意な減少をもたらした。１２週間の治療後、肝臓の炎症及び損傷の他のマーカーに関して、化合物１とプラセボとの間に統計的に有意な差は観察されなかった。全体として、これらのデータは、ＮＡＳＨ患者を対象とした現在進行中の研究の第２のパートにおける２０ｍｇの化合物１の安全性及び活性のさらなる評価を支持するものである。

【0111】

本明細書で言及される特許、特許出願、及び科学論文を含む全ての刊行物は、特許、特許出願、または科学論文を含む個々の刊行物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同じ程度に、全ての目的のために参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0112】

前述の発明は、理解を明確にするために、例示及び実施例としてある程度詳細に説明されているが、特定の小さな変更及び修正が、上記の教示に照らして実施されることは、当業者には明白である。したがって、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図1D】

【図2A】

【図2B】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8A】

【図8B】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【国際調査報告】