特表 2024-543451 プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-21

(54)【発明の名称】プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/04 20060101AFI20241114BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 31/433 20060101ALI20241114BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20241114BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20241114BHJP

【ＦＩ】

C07D417/04 CSP

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P11/00

A61K31/433

C07D417/14

A61K31/454

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527749

(86)(22)【出願日】2022-11-10

(85)【翻訳文提出日】2024-07-05

(86)【国際出願番号】 US2022049581

(87)【国際公開番号】W WO2023086495

(87)【国際公開日】2023-05-19

(31)【優先権主張番号】63/278,336

(32)【優先日】2021-11-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518390343

【氏名又は名称】カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー

(71)【出願人】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100188433

【弁理士】

【氏名又は名称】梅村 幸輔

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100214396

【弁理士】

【氏名又は名称】塩田 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(74)【代理人】

【識別番号】100221741

【弁理士】

【氏名又は名称】酒井 直子

(74)【代理人】

【識別番号】100114926

【弁理士】

【氏名又は名称】枝松 義恵

(72)【発明者】

【氏名】ボグダン アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】エコノム クリストス

(72)【発明者】

【氏名】フロスト ジェニファー エム．

(72)【発明者】

【氏名】キム フィリップ アール．

(72)【発明者】

【氏名】ショルツ スペンサー オー．

(72)【発明者】

【氏名】ション チャオミン

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC85

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA10

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZB26

4C086ZC20

(57)【要約】

本発明は、非小細胞肺癌の処置における薬剤として有用な、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^１は、本明細書で定義される値のいずれかを有する）、及びその薬学的に許容される塩を提供するものである。

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

で表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^１は、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_２－_６アルケニル －Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール及び－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルからなる群より選択され、
ここで、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_２－_６アルケニル －Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール及び－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルは、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
ここで、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルまたは－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒ^ｈにより置換されていてもよく、
Ｒ^ｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、またはＣ_１－６アルコキシは、任意選択で、それぞれＲ^Ｐから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^ｈは、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－からなる群より、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ^Ｐは、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ^ａは、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群より、出現ごとに独立して選択される、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１が－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－８アルキルであり、Ｃ_１－８アルキルが、Ｒ^ｇで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^ｇが、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６アルコキシから選択され、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシが、Ｒ^Ｐから選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^Ｐが、ハロゲンから、出現ごとに独立して、
請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、

からなる群より選択される、請求項２または３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１が、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルが、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^ｇが、フルオロ、Ｃ_１－６アルキル、及びフェニルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ_１－６アルキル及びフェニルが、Ｒ^Ｐから選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^Ｐが、フルオロまたはヒドロキシルから、出現ごとに独立して選択される、
請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１が、

からなる群より選択される、請求項５または６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１が、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルであり、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリルが、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、前記４～７員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子が、任意選択で、Ｒ^ｈにより置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^ｈが、Ｃ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－である、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１が、

からなる群より選択される、請求項８または９に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１が－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルであり、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルが、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^ｇが、出現ごとに独立してＣ_１－６アルキルである、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^１が、

からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１が－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールであり、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^ｇが、出現ごとに独立してＣ_１－６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^１が

である、請求項１４に記載の化合物。

【請求項17】

５－｛（３Ｓ）－３－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（プロピルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルペンチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－（ブチルアミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（２－メチルプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（２，３－ジメチルブチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（プロパン－２－イル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（２－シクロヘキシルエチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（３－エチルペンチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－（ベンジルアミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（２－フェニルエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（３，３－ジメチルペンチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－｛［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－｛［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（４，４－ジフルオロペンチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メトキシプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（１－メチルシクロプロピル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（２－シクロプロピルプロピル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－フェニルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（３－フェニルシクロブチル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－フェニルプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－｛［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロピル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－（｛［（１ＲＳ，５ＳＲ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝アミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、及び
４－（｛［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－３－イル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月１１日に出願された米国仮出願第６３／２７８，３３６号の利益及び優先権を主張するものであり、その開示全体は、あらゆる目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

背景
非受容体２型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）は、Ｔ細胞プロテインチロシンホスファターゼ（ＴＣ－ＰＴＰ）としても知られており、チロシン基質からリン酸基を除去することにより、複数の細胞調節プロセスを制御している。ＰＴＰＮ２はユビキタスに発現しているが、造血細胞及び胎盤細胞で発現量が最も多い（Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２（非特許文献１））。ヒトにおいて、ＰＴＰＮ２発現は、２種のスプライスバリアント：スプライス部位上流からのＣ末端に核局在化シグナルを含有する４５ｋＤａ型、及びＣ末端ＥＲ保留モチーフを有する４８ｋＤａのカノニカル型の存在によって転写後に制御されている（Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４（非特許文献２））。４５ｋＤａのアイソフォームは、特定の細胞ストレス条件下において、受動的に細胞質に移行し得る。ＰＴＰＮ２は、非受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３）、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ）、転写因子（例えば、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５ａ／ｂ）、及びＳｒｃファミリーキナーゼ（例えば、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ）のシグナル伝達を負に制御する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の決定的な負の制御因子として、ＰＴＰＮ２は、ＩＦＮγを含むサイトカイン受容体を介したシグナル伝達を直接制御するように機能する。

【0003】

マウスＢ１６Ｆ１０移植可能腫瘍モデルにおけるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ゲノム編集を用いた機能喪失ｉｎ ｖｉｖｏ遺伝子スクリーニングによるデータから、腫瘍細胞におけるＰｔｐｎ２遺伝子の欠失により、ＧＭ－ＣＳＦ分泌ワクチン（ＧＶＡＸ）＋ＰＤ－１チェックポイント遮断薬の免疫療法レジメンに対する応答が改善したことが示されている（Ｍａｎｇｕｓｏ Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４１３－４１８；２０１７（非特許文献３））。Ｐｔｐｎ２の欠損は、抗原提示及び増殖抑制に対するＩＦＮγ介在性の効果を増強することにより、腫瘍を免疫療法に対して感作させた。また、同一のスクリーニングによって、ＰＤ－Ｌ１及びＣＤ４７を含む、免疫回避に関与することが知られている遺伝子も免疫療法選択圧下で枯渇したが、一方でＩＦＮγシグナル伝達経路に関与する遺伝子（ＩＦＮＧＲ、ＪＡＫ１、及びＳＴＡＴ１を含む）は濃縮されたことが明らかになった。こうした知見は、がん免疫療法レジメンの有効性を高める上で、ＩＦＮγの感知及びシグナル伝達を増強する治療方針の役割が推定されることを指し示している。

【0004】

プロテインチロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる非受容体１型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１）は、インスリン及びレプチンシグナル伝達において重要な役割を果たすことが示されており、インスリン及びレプチン受容体シグナル伝達経路の両方を下方制御する機序の主たるものである（Ｋｅｎｎｅｒ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１９８１０－１９８１６，１９９６（非特許文献４））。ＰＴＰＮ１欠損動物では、グルコース調節及び脂質プロファイルが改善され、高脂肪食を与えた場合でも体重が増加しにくい（Ｅｌｃｈｅｂｌｙ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５４４－１５４８，１９９９（非特許文献５））。したがって、ＰＴＰＮ１阻害剤が医療に必要とされている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２

【非特許文献2】Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４

【非特許文献3】Ｍａｎｇｕｓｏ Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４１３－４１８；２０１７

【非特許文献4】Ｋｅｎｎｅｒ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１９８１０－１９８１６，１９９６

【非特許文献5】Ｅｌｃｈｅｂｌｙ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５４４－１５４８，１９９９

【発明の概要】

【0006】

本開示は、少なくとも部分的には、プロテインチロシンホスファターゼ（例えば、非受容体２型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）及び／またはプロテインチロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる非受容体１型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１））を阻害するための化合物を目的とする。

【0007】

例えば、本明細書では、式（Ｉ）：

で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ^１は、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_２－_６アルケニル －Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール及び－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルからなる群より選択され、
ここで、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_２－_６アルケニル －Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール及び－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルは、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
ここで、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルまたは－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒ^ｈにより置換されていてもよく、
Ｒ^ｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、またはＣ_１－６アルコキシは、任意選択で、それぞれＲ^Ｐから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^ｈは、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－からなる群より、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ^Ｐは、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ^ａは、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群より、出現ごとに独立して選択される。

【0008】

配列表の簡単な説明
本明細書に開示されるアミノ酸配列を含む配列番号１～配列番号３を含む、「ＣＬＳ－０２８ＰＲ＿ＡＢＶ２１３７２ＵＳＬ１ ＳＥＱ ＩＤ Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と題された配列表は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本配列表は、本明細書と共に、ＥＦＳを介してＡＳＣＩＩテキスト形式で提出されている。本配列表は、２０２１年６月２２日に最初に作成したものであり、サイズは７，２８２バイトである。

【発明を実施するための形態】

【0009】

詳細な説明
例えば、本明細書では、式（Ｉ）：

で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｒ^１は、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_２－_６アルケニル －Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール及び－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルからなる群より選択され、
ここで、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_２－_６アルケニル －Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール及び－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルは、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
ここで、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルまたは－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒ^ｈにより置換されていてもよく、
Ｒ^ｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、及びＣ_１－６アルコキシからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ_１－６アルキル、フェニル、またはＣ_１－６アルコキシは、任意選択で、それぞれＲ^Ｐから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ^ｈは、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－からなる群より、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ^Ｐは、Ｃ_１－６アルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、
Ｒ^ａは、水素及びＣ_１－６アルキルからなる群より、出現ごとに独立して選択される。

【0010】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－ＮＨ_２、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_２－_６アルケニル －Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール及び－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルからなる群より選択され、
ここで、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－８アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_２－_６アルケニル －Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～７員ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリール及び－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルは、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
ここで、－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルまたは－Ｎ（Ｒ^ａ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒ^ｈにより置換されていてもよい。

【0011】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－８アルキルであり、Ｃ_１－８アルキルは、Ｒ^ｇで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキルであり、Ｃ_１－６アルキルは、Ｒ^ｇで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－８アルキルであり、Ｃ_１－８アルキルは、Ｒ^ｇで置換されていてもよく、Ｒ^ｇは、フルオロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－６アルキル、及びＣ_１－６アルコキシから選択され、Ｃ_１－６アルキル及びＣ_１－６アルコキシは、Ｒ^Ｐから選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｒ^Ｐは、ハロゲンから、出現ごとに独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－８アルキルであり、Ｃ_１－８アルキルは、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、またはＣ_１－６アルコキシの１つまたは２つの実例で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

からなる群より選択される。

【0012】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、Ｒ^１は、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルであり、任意選択で、１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基（Ｒ^ｇ）により置換されていてもよく、Ｒ^ｇは、フルオロ、Ｃ_１－６アルキル、及びフェニルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ_１－６アルキル及びフェニルは、Ｒ^Ｐから選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｒ^Ｐは、フルオロまたはヒドロキシルから、出現ごとに独立して選択される。－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルである実施形態において、Ｒ^１は、任意選択で、それぞれフッ素、Ｃ_１－６アルキル、及びフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｃ_１－６アルキルは、任意選択で、１つ、２つまたは３つのフッ素により置換されていてもよい。－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキルである実施形態において、Ｒ^１は、それぞれフッ素、Ｃ_１－６アルキル、及びフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されており、Ｃ_１－６アルキルは、任意選択で、１つ、２つまたは３つのフッ素により置換されていてもよい。

【0013】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

からなる群より選択される。

【0014】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ^１は、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、４～７員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒ^ｈにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ^１は、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基で置換されており、４～７員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒ^ｈにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ^１は、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基で置換されており、４～７員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒ^ｈにより置換されていてもよく、Ｒ^ｈはＣ_１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ^１は、任意選択で、それぞれフッ素、Ｃ_１－６アルキル、及びフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｃ_１－６アルキルは、任意選択で、１つ、２つまたは３つのフッ素により置換されていてもよい。

【0015】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

からなる群より選択される。

【0016】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルであり、Ｒ^１は、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－フェニルであり、Ｒ^１は、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、Ｒ^ｇは、出現ごとに独立してＣ_１－６アルキルである。

【0017】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

からなる群より選択される。

【0018】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ^１は、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｈ）－Ｃ_１－６アルキレン－５～６員ヘテロアリールであり、Ｒ^１は、任意選択で、それぞれＲ^ｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、Ｒ^ｇは、出現ごとに独立してＣ_１－６アルキルである。

【0019】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は

である。

【0020】

本開示は、
５－｛（３Ｓ）－３－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（プロピルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルペンチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－（ブチルアミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（２－メチルプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（２，３－ジメチルブチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（プロパン－２－イル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（２－シクロヘキシルエチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（３－エチルペンチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－（ベンジルアミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（２－フェニルエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（３，３－ジメチルペンチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－｛［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－｛［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（４，４－ジフルオロペンチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メトキシプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（１－メチルシクロプロピル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－３－［（２－シクロプロピルプロピル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－フェニルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（３－フェニルシクロブチル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－フェニルプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－｛［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロピル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－３－（｛［（１ＲＳ，５ＳＲ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝アミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、及び
４－（｛［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－３－イル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
からなる群より選択される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。

【0021】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書では、非小細胞肺癌の処置を必要とする患者におけるその処置方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を当該患者に投与することを含む、前記処置方法が開示される。

【0022】

例示的化合物の表

【0023】

例示的化合物の製造方法
本開示の化合物は、化合物を調製することができる手段を例示する、以下の合成スキーム及び方法に関連して、よりよく理解され得る。本開示の化合物は、種々の合成手順によって調製することができる。限定するものではないが、代表的な合成手順をスキーム１に示す。

【0024】

スキーム１：本開示の例示的化合物を合成するための代表的スキーム

式（１－２）の化合物を、アルデヒド、Ｒ^１－１－ＣＨＯ（式中、Ｒ^１－１は、置換されていてもよいＣ_１－６アルキル、置換されていてもよいＣ_１－６アルケニル、置換されていてもよい３～７員ヘテロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ_１－５アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ_１－５アルキレン－Ｃ_３－６シクロアルケニル、置換されていてもよい－Ｃ_１－５アルキレン－Ｃ_６－１０アリール、置換されていてもよい－Ｃ_１－５アルキレン－４～６員ヘテロアリールまたは置換されていてもよい－Ｃ_１－５アルキレン－４～６員ヘテロシクリルである）で還元的にアミノ化して、式（１－２）の化合物を得ることができる。式（１－１）の化合物を、エタノールまたはエタノールとジクロロメタンとの混合物等の溶媒中で、トリエチルアミン等の三級アミンの存在下、アルデヒド、Ｒ^１－１－ＣＨＯと合わせることができる。その後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することにより、式（１－２）の化合物が得られる。式（１－２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。

【0025】

医薬組成物
本開示は、本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供するものである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中、有効量で提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防上の有効量である。

【0026】

本開示によって提供される医薬組成物には、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む、本明細書に記載される化合物）を治療有効量、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有する組成物が含まれる。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、処置される状態に依存することになる。疾患を処置するための方法において投与される場合、かかる組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、ＰＴＰＮ２及び／またはＰＴＰＮ１）の活性の阻害、及び／または疾患症状の軽減、除去、または進行の遅延を実現するのに有効な量の活性成分を含有することになる。本明細書に開示される化合物の治療有効量を決定することは、特に本明細書における詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内にある。

【0027】

定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を、より詳しく以下に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄ．（中表紙）に従って同定され、特定の官能基は一般に、それに記載されている通りに定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。

【0028】

本明細書で使用される略語は、化学及び生物学技術分野の範囲内におけるその通常の意味を有する。本明細書において記載される化学構造及び式は、化学技術分野において公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。

【0029】

本明細書において冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、当該冠詞の文法的対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すように使用され得る。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体または２つ以上の類似体を意味する。

【0030】

値の範囲が記載されている場合、その範囲内の各値及び下位範囲が包含されるように意図される。例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１～Ｃ_６、Ｃ_１～Ｃ_５、Ｃ_１～Ｃ_４、Ｃ_１～Ｃ_３、Ｃ_１～Ｃ_２、Ｃ_２～Ｃ_６、Ｃ_２～Ｃ_５、Ｃ_２～Ｃ_４、Ｃ_２～Ｃ_３、Ｃ_３～Ｃ_６、Ｃ_３～Ｃ_５、Ｃ_３～Ｃ_４、Ｃ_４～Ｃ_６、Ｃ_４～Ｃ_５、及びＣ_５～Ｃ_６アルキルが包含されるように意図される。

【0031】

以下の用語は、それと共に下に提示される意味を有するように意図されるものであり、本開示の記載及び意図する範囲の理解に有用である。

【0032】

「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ_１～Ｃ_２０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～Ｃ_１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～Ｃ_８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～Ｃ_５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～Ｃ_４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～Ｃ_３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～Ｃ_２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～Ｃ_６アルキル」）。Ｃ_１～Ｃ_６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ_４）、ｎ－ペンチル（Ｃ_５）、３－ペンタニル（Ｃ_５）、アミル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ_５）、第三級アミル（Ｃ_５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ_６）が挙げられる。さらなるアルキル基の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ_７）、ｎ－オクチル（Ｃ_８）及び同様のものが挙げられる。アルキル基の各例は、任意選択で、独立して置換されていてもよく、すなわち、置換されていないか（「非置換アルキル」）または１つ以上の置換基（例えば、１～５つの置換基、１～３つの置換基、もしくは１つの置換基）で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ_１－１０アルキルである（例えば、－ＣＨ_３）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ_１－６アルキルである。一般的なアルキルの略語としては、Ｍｅ（－ＣＨ_３）、Ｅｔ（－ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｎＰｒ（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）が挙げられる。

【0033】

「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段記載のない限り、限定されないが－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－によって例示されるように、アルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有することになり、本開示においては、１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「アルケニレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段記載のない限り、アルケンから誘導される二価のラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ_１～Ｃ_６員アルキレンとして記載されることがあり、「員」という用語は、部分内の非水素原子を指す。

【0034】

「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子を有し、１つ以上の炭素－炭素二重結合があり、三重結合はない、直鎖または分岐鎖炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ_２～Ｃ_２０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～Ｃ_１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～Ｃ_８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～Ｃ_５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～Ｃ_３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニル等）または末端（１－ブテニル等）にあり得る。Ｃ_２～Ｃ_４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ_２）、１－プロペニル（Ｃ_３）、２－プロペニル（Ｃ_３）、１－ブテニル（Ｃ_４）、２－ブテニル（Ｃ_４）、ブタジエニル（Ｃ_４）、及び同様のものが挙げられる。Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル基の例としては、前述のＣ_２－４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ_５）、ペンタジエニル（Ｃ_５）、ヘキセニル（Ｃ_６）、及び同様のものが挙げられる。さらなるアルケニルの例としては、ヘプテニル（Ｃ_７）、オクテニル（Ｃ_８）、オクタトリエニル（Ｃ_８）、及び同様のものが挙げられる。アルケニル基の各例は、任意選択で、独立して置換されていてもよく、例えば、置換されていないか（「非置換アルケニル」）または１つ以上の置換基（例えば、１～５つの置換基、１～３つの置換基、もしくは１つの置換基）で置換されている（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ_２－１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ_２－６アルケニルである。

【0035】

「アリール」は、６～１４個の環炭素原子を有し、芳香環系に備わるヘテロ原子がゼロである、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ_６～Ｃ_１４アリール」）。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル等のナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール」、例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ_６～Ｃ_１０員アリールとして記載されることがあり、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。アリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基の各例は、任意選択で、独立して置換されていてもよく、例えば、置換されていないか（「非置換アリール」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ_６～Ｃ_１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ_６～Ｃ_１４アリールである。

【0036】

「アルコキシ」という用語は－Ｏ－アルキルラジカルを指し、当該アルキル残基は、上で定義した通りであり、酸素原子を介して結合している。

【0037】

「ハロ」または「ハロゲン」は、独立して、または別の置換基の一部として、別段記載のない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。「ハロゲン化物」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物原子を指す。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。

【0038】

加えて、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」という用語には、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル、及び同様のものが含まれる。

【0039】

「ヘテロアリール」は、環炭素原子及び芳香環系に備わる１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員の単環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式配列で共有される６個または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、原子価に余地がある限り、結合点は炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロアリール基は、例えば、６～１０員ヘテロアリールとして記載されることがあり、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。

【0040】

いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５～１０員芳香環系であり、当該芳香環系に備わる環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する。ここで、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５～８員芳香環系であり、当該芳香環系に備わる環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する。ここで、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５～６員芳香環系であり、当該芳香環系に備わる環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する。ここで、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各例は、任意選択で、独立して置換されていてもよく、すなわち、置換されていないか（「非置換ヘテロアリール」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。

【0041】

１個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。

【0042】

「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有し（「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル」）、非芳香環系においてヘテロ原子がゼロである、非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５～Ｃ_１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ_４～Ｃ_７員シクロアルキルとして記載されることがあり、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。例示的Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）、及び同様のものが挙げられる。例示的Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ_５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ_６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ_７）、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル及び同様のものが挙げられる。前述の例が例示しているように、ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）等の縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系を含有し、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基の各例は、任意選択で、独立して置換されていてもよく、例えば、置換されていないか（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルである。

【0043】

いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である（「Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５～Ｃ_６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５～Ｃ_１０シクロアルキル」）。Ｃ_５～Ｃ_６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ_５）及びシクロヘキシル（Ｃ_５）が挙げられる。Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ_５～Ｃ_６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ_３）及びシクロブチル（Ｃ_４）が挙げられる。Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ_３～Ｃ_６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）及びシクロオクチル（Ｃ_８）が挙げられる。別段の定めがない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して置換されていないか（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ_３～Ｃ_１０シクロアルキルである。

【0044】

「ヘテロシクリル」または「複素環」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、３～１０員非芳香環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、原子価に余地がある限り、結合点は炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）等の縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」には、上で定義したヘテロシクリル環が１つ以上のシクロアルキル基と縮合し、結合点はシクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかである環系、または上で定義したヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、結合点はヘテロシクリル環上である環系も含まれ、このような例において、以降、環員の数はヘテロシクリル環系における環員の数を示していく。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルとして記載されることがあり、ここで、「員」という用語は、部分内の非水素環原子（すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素）を指す。ヘテロシクリルの各例は、任意選択で、独立して置換されていてもよく、例えば、置換されていないか（「非置換ヘテロシクリル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。

【0045】

いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１個の環ヘテロ原子を有する。

【0046】

１個のヘテロ原子を含有する例示的４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリニル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、及びチアジアゾリニル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、及びジオキサニルが挙げられる。Ｃ_６アリール環に縮合した例示的５員ヘテロシクリル基（本明細書において、５，６－二環式複素環とも称される）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｏｎｙｌ）、及び同様のものが挙げられる。アリール環に縮合した例示的６員ヘテロシクリル基（本明細書において、６，６－二環式複素環とも称される）としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン、及び同様のものが挙げられる。

【0047】

「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル－ＯＨを指す。

【0048】

いくつかの実施形態において、開示される化合物に窒素原子が１つ以上存在する場合、その窒素原子は対応するＮ－オキシドに酸化される。

【0049】

本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、任意選択で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換されている」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するか否かに関わらず、基（例えば、炭素原子または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容可能な置換基、例えば、置換と同時に安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応等による変換が自発的に起こらない化合物）を生じさせる置換基で置換されていることを意味する。別段の指示がない限り、「置換されている」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造において２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は各位置において同一であるかまたは異なる。「置換されている」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれか等、有機化合物の全ての許容可能な置換基での置換を含むように企図される。本開示は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるこのような組み合わせを企図している。本開示の目的に関して、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の原子価を満足し、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載される任意の適切な置換基を有し得る。

【0050】

任意選択で、２つ以上の置換基を連結させて、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。このようないわゆる環形成置換基は、必ずしも環状基本構造に結合している必要はないが、典型的には環状基本構造に結合して見い出される。一実施形態では、環形成置換基は、当該基本構造の隣接する員に結合している。例えば、環状基本構造の隣接する員に結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を創出する。別の実施形態では、環形成置換基は、当該基本構造の単一の員に結合している。例えば、環状基本構造の単一の員に結合した２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を創出する。さらなる別の実施形態では、環形成置換基は、当該基本構造の隣接していない員に結合している。

【0051】

他の定義
「処置すること」または「処置」は、疾患及び／またはそれに伴う症状を緩和または消失させる方法を指す。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、非小細胞肺癌の処置に有用である。ある特定の実施形態では、非小細胞肺癌を有するヒト対象を処置する方法であって、その処置を必要とする当該ヒト対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法が提供される。

【0052】

「治療有効量」という語句は、特定の対象または対象集団における処置のために投与された場合に、処置される病状または障害の１つ以上の症状に関して、発症を予防するかまたはある程度緩和するのに十分な、化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトを指す。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書で互換的に使用される。

【0053】

本明細書で定義されるように、タンパク質－阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関する用語「阻害」、「阻害する」、「阻害性」及び同様のものは、阻害剤の非存在下におけるタンパク質の活性または機能を基準として、相対的にタンパク質の活性または機能に負の影響を及ぼす（例えば、低下させる）ことを意味する。

【0054】

処置を必要とする「患者」または「対象」は、本明細書で提供される化合物もしくは医薬組成物の投与によって処置され得る疾患もしくは病状に罹患しているか、または罹患しやすい生体を指す。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。

【0055】

「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、患者に重大な毒性学的副作用を引き起こすことなく、対象への有効成分の投与及び対象による吸収を補助し、本開示の組成物中に含められ得る物質を指す。

【0056】

本明細書で使用される場合、「ＰＴＰＮ２」という用語は、非受容体２型プロテインチロシンホスファターゼを指す。「ＰＴＰＮ１」という用語は、プロテインチロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる非受容体１型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１）を指す。

【0057】

いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物として製剤化される。

【実施例】

【0058】

本明細書に記載される本開示をより完全に理解することができるように、以下の実施例を示す。本出願に記載される合成例及び生物学上の例は、本明細書に示される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供されるものであり、いかなる形であれ、本出願の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【0059】

合成プロトコル
本明細書に示される化合物は、以下に記載する、当業者に公知であるはずの特定の合成プロトコルに変更を加えて、入手容易な出発物質から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段記載のない限り、他のプロセス条件も使用することができると理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、当業者により、慣例の最適化手順によって決定され得る。本開示の例示的化合物の製造方法に関する一般的なスキームは、例示的化合物の製造方法と題されたセクションにおいて、追加的に記載している。

【0060】

加えて、当業者には明らかであろうように、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に対する適切な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護のための適切な条件の選択は、当該技術分野において公知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去については、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそれにおいて引用されている参考文献に記載されている。

【0061】

略語
ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化法、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化法、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ＭＳは質量スペクトル、ＮＭＲは核磁気共鳴、ｐｐｍは百万分率、及びｖ／ｖは体積／体積である。

【0062】

実施例１：５－｛（３Ｓ）－３－［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１００）
トリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）及びジクロロメタン中の４，４－ジフルオロブタナール（約２５％重量、１９３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３．０当量）溶液を、５０％エタノール－ジクロロメタン（０．８０ｍＬ、約０．２Ｍ）中の実施例３Ｐの生成物（名目０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、２３℃で順次添加した。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２２．５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４．０当量）を２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で２０分間撹拌した。混合物を塩酸水溶液（３Ｍ、０．２０ｍＬ、注意：ガスが発生！）、水（１．０ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を部分的に濃縮した。部分的に濃縮した混合物を、分取高速液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ８（２）Ｌｕｎａ（登録商標）５μｍ、ＡＸＩＡ（商標）３０×７５ｍｍ［３カラム連結］、０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル－水［ｖ／ｖ］５－１００％グラジエントでの溶出）により精製して、表題化合物（１９ｍｇ、３ステップで２４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．１５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．１７－３．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９－１．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．７１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^－） ｍ／ｚ ４２４ ［Ｍ－Ｈ］^－．

【0063】

実施例２：［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１０１）
実施例２Ａ：（｛（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝アミノ）酢酸メチル
実施例３Ｈに記載した手順を用いて、実施例３Ｄの生成物から表題化合物を９５％の収率で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ ｐｐｍ ７．２９－７．４８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０１－７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８７－４．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．００－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）．

【0064】

実施例２Ｂ：［｛（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］酢酸メチル
実施例３Ｉに記載した手順を用いて、実施例２Ａの生成物から表題化合物を９２％の収率で調製した。ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ５８４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0065】

実施例２Ｃ：［（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－５－フルオロ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（９０ｍＬ）中の実施例２Ｂの生成物（３ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５４２ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．９４４ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）を、窒素下２５℃で添加し、混合物を窒素下５０℃で６時間撹拌した。２００ｍｇスケール及び５００ｍｇスケールの反応をそれぞれ１回分追加して、上記のように行った。反応混合物を合わせ、塩酸水溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ＝５－６まで酸性化し、次いで濾過した。濾液を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、流量８０ｍＬ／分においてアセトニトリル（Ａ）－Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３（３０分間でのＡの２０－５５％グラジエント）で溶出する、Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ（登録商標）Ｃ１８カラム（２５０×５０ｍｍ×１０μｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１．７ｇ、純度９５％、収率５３．５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１－７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０５－３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６９， ８．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ^－） ｍ／ｚ ５２２ ［Ｍ－Ｈ］^－．

【0066】

実施例２Ｄ：［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
エタノール（２ｍＬ）中の実施例２Ｃの生成物（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２０％ジヒドロキシパラジウム炭素（１８．１８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びギ酸アンモニウム（１６．３３ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土プラグに通して濾過した。濾過ケーキをメタノール（３×１．０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、濃縮した。残渣を、流量５０ｍＬ／分においてアセトニトリル（Ａ）及び０．１％トリフルオロ酢酸を含む水（Ｂ）のグラジエント（０－１分１０％Ａ、１－３０分１０－９５％リニアグラジエント）で溶出する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）１０μｍ Ｃ１８カラム（３０ｍｍ×２５０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３ｍｇ、５４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ_４） δ ｐｐｍ ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^－） ｍ／ｚ ４３２．１ ［Ｍ－Ｈ］^－．

【0067】

実施例３：５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０２）
実施例３Ａ：１－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン
テトラヒドロフラン中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（１．０Ｍ、４４．０ｍＬ、４４．０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ、０．２１Ｍ）中のベンジルアルコール（４．６０ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ、１．１当量）及び５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（１０．０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、－６７℃で、内温が－５７℃を超えないような速度にて、反応容器の側面に沿ってゆっくりと添加した。反応混合物を、内温が－５７℃を超えないように５分間撹拌した。次いで生成混合物を－７８℃で、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）により順次希釈した。希釈した生成混合物を、３０分かけて２３℃まで温めた。次いで、得られた二相混合物を分液漏斗に移し、形成された層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をヘプタン（１２５ｍＬ）から沈殿させた。母液を濃縮し、得られた残渣をヘプタン（３×２５ｍＬ）でトリチュレートした。トリチュレートした物質を、先の沈殿させた物質と合わせた。合わせた物質を５０℃の真空オーブン中で乾燥させて、表題化合物（１１．３ｇ、８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ７．６３ （ｔ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）．

【0068】

実施例３Ｂ：２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロアニリン
氷浴中で、飽和塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ、５．３体積当量）を、５０％メタノール－テトラヒドロフラン混合物（ｖ／ｖ、２３０ｍＬ、０．１５Ｍ）中の亜鉛粉末（１１．３ｇ、１７３ｍｍｏｌ、５．０当量）及び実施例３Ａの生成物（１１．３ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、内温が３１℃を超えないような速度にて添加した。次いで、冷却浴から反応容器を取り出し、５時間かけて２３℃まで温めた。生成混合物に珪藻土（２１ｇ）を添加し、得られたスラリーを２３℃で１０分間撹拌した。次いで、混合物を珪藻土プラグ（２．０ｃｍ×８．０ｃｍ）に通して濾過した。濾過ケーキをメタノール（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合わせ、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解させ、混合物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で連続して洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなくその後のステップで使用した。ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0069】

実施例３Ｃ：Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
トリフルオロ酢酸無水物（５．９０ｍＬ、４１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ジクロロメタン（１７４ｍＬ、０．２Ｍ）中の実施例３Ｂの生成物（名目３４．７ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、０℃で、内温が７℃を超えないように１０分かけてシリンジポンプにより添加した。反応混合物を１８時間かけて２３℃まで温めた。生成混合物を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（５００ｍＬ）との間で分画した。有機層を塩酸溶液（１Ｍ、３×１００ｍＬ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過した。珪藻土（約５０ｇ）を濾液に添加し、混合物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、酢酸エチル─ヘプタン０─１００％グラジエントでの溶出）により精製して、表題化合物（９．１８ｇ、６７％、２ステップ）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ^－） ｍ／ｚ ３９０ ［Ｍ－Ｈ］^－．

【0070】

実施例３Ｄ：［（２Ｓ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム溶液（１．９１Ｍ、５．５０ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ、２．１当量）を、テトラヒドロフラン（２０．０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１．５７ｍＬ、１１．００ｍｍｏｌ、２．２当量）溶液に、－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）中の実施例３Ｃの生成物（２．０６ｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．０５当量）溶液を、シリンジポンプにより２０分かけて－７８℃で滴加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（６．５ｍＬ、全体として０．１５Ｍ）中の（４Ｒ）－４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２，２－ジオキソ－１，２λ^６，３－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８４ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１当量、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１１，５２，５２２９－５２３３）溶液を、－７８℃で２０分かけて滴加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。塩酸水溶液（３Ｍ、８．３３ｍＬ、２５．００ｍｍｏｌ、５．０当量）を－７８℃で添加した。得られた混合物を２０分かけて２３℃まで温めた。温めた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた二相混合物を分液漏斗に移し、形成された層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をエーテル（２０ｍＬ）中に溶解させた。珪藻土（約１０ｇ）を溶液に添加し、混合物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、酢酸エチル─ヘプタン０─８０％グラジエントでの溶出）により精製して、表題化合物（１．９７７ｇ、５８％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ５７９ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３］^＋．

【0071】

実施例３Ｅ：［｛６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］－２－フルオロフェニル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸メチル
ブロモ酢酸メチル（０．２２ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、アセトン（１１ｍＬ、０．２Ｍ）中の実施例３Ｄの生成物（１．５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（９１５ｍｇ、６．６２ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びヨウ化カリウム（１８３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、０．５当量）の懸濁液に、２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した。混合物を濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分画した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた表題化合物をさらに精製することなくその後のステップで使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ６５１ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３］^＋．

【0072】

実施例３Ｆ：｛［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロピル｝－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝酢酸メチル
テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．０Ｍ、１３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ、１．１当量）を、テトラヒドロフラン（６０．０ｍＬ、０．２Ｍ）中の実施例３Ｅの生成物（９．０７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で３日間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）と、水（１５ｍＬ）と、酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分画した。次いで、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、濾過した。珪藻土（約４０ｇ）を濾液に添加し、混合物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、酢酸エチル─ヘプタン０─１００％グラジエントでの溶出）により精製して、表題化合物（７．１５ｇ、９３％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ６３７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0073】

実施例３Ｇ：｛［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－｛（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（メタンスルホニル）オキシ］プロピル｝－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝酢酸メチル
メタンスルホニルクロリド（１．０５ｍＬ、１３．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ジクロロメタン（５６ｍＬ、０．２Ｍ）中の実施例３Ｆの生成物（７．１５ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．９２ｍＬ、２２．４３ｍｍｏｌ、２．０当量）溶液に、０℃で添加した。反応混合物を１２時間かけて２３℃まで温めた。珪藻土（約３０ｇ）を反応混合物に添加し、混合物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、酢酸エチル─ヘプタン０─１００％グラジエントでの溶出）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。得られた残渣（７．１３ｇ、＜８９％）をさらに精製することなくその後のステップで使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ６１５ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３］^＋．

【0074】

実施例３Ｈ：｛［３－｛（２Ｓ）－３－（アセチルスルファニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝－６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロフェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝酢酸メチル
チオ酢酸カリウム（１．５９ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ、１．４当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、０．２Ｍ）中の実施例３Ｇの生成物（７．１３ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物を部分的に濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と、水（１５ｍＬ）と、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）との間で分画した。水層を酢酸エチル（７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過した。珪藻土（約４０ｇ）を濾液に添加し、混合物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、酢酸エチル─ヘプタン０─１００％グラジエントでの溶出）により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮した。得られた残渣（５．３０ｇ、＜７６％）をさらに精製することなくその後のステップで使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ５９５ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３］^＋．

【0075】

実施例３Ｉ：［｛（３Ｓ）－７－（ベンジルオキシ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸メチル
１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ、約０．２Ｍ）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（キサントホス、８９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）、及び実施例３Ｈの生成物（６３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を、真空に供し（約５秒）、続いて窒素で充填し直すことを繰り返して（×３）、脱酸素した。反応容器を１００℃に予熱しておいたヒートブロックに入れた。反応混合物を１００℃で４５分間撹拌した。生成混合物を２３℃まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。珪藻土（約１ｇ）を溶液に添加し、混合物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、酢酸エチル─ヘプタン０─１００％グラジエントでの溶出）により精製して、表題化合物（１．４９ｇ、５１％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ５７３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0076】

実施例３Ｊ：｛［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝酢酸メチル
ジクロロメタン中の三塩化ホウ素溶液（４１．２ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を、ジクロロメタン（４１．２ｍＬ、０．２Ｍ）中の実施例３Ｉの生成物（４．７２ｇ、８．２４ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（１．３４ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）溶液に、－７８℃でゆっくりと添加した。直ちに冷却浴から反応容器を取り出し、１時間かけて２３℃まで温めた。次いで、生成混合物を－７８℃まで冷却した。冷却した生成混合物をメタノール（３５ｍＬ）で希釈した。希釈した混合物を２３℃まで温め、濃縮した。得られた残渣をさらに精製することなくその後のステップで使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0077】

実施例３Ｋ：［｛（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸メチル
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、１．３当量）を、２０％水－テトラヒドロフラン混合物（ｖ／ｖ、４０．０ｍＬ、約０．２Ｍ）中の実施例３Ｊの生成物（名目８．２４ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸水素ナトリウム（３．４６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）の二相混合物に、２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。生成混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分画した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濃縮した。得られた残渣を７５％アセトン－ペンタン（５０ｍＬ）中に溶解させた。珪藻土（約２０ｇ）を溶液に添加し、混合物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、酢酸エチル─ヘプタン０─１００％グラジエントでの溶出）により精製して、表題化合物（３．８１ｇ、９６％、２ステップ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７－４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２９．４， １２．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３］^＋．

【0078】

実施例３Ｌ：［｛（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－７－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸メチル
２－メトキシエトキシメチルクロリド（１．０７ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ジクロロメタン（４０．０ｍＬ、０．２Ｍ）中の実施例３Ｋの生成物（３．８１ｇ、７．９０ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１４ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ、３．０当量）溶液に、０℃で添加した。直ちに冷却浴から反応容器を取り出し、１時間かけて２３℃まで温めた。追加の２－メトキシエトキシメチルクロリド（０．２０ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ、０．２２当量）を２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で３０分間撹拌した。生成混合物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と、ヘプタン（２０ｍＬ）と、水（１０ｍＬ）と、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）との間で分画した。次いで、有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた表題化合物をさらに精製することなくその後のステップで使用した。ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３］^＋．

【0079】

実施例３Ｍ：（｛（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－７－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝アミノ）酢酸メチル
メタノール中のナトリウムメトキシド溶液（０．５Ｍ、８．００ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を、純粋な窒素下、実施例３Ｌの生成物（７５９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）に添加した。反応容器を６０℃に予熱しておいたヒートブロックに入れた。反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。次いで、生成混合物を２３℃まで冷却した。冷却した生成混合物を濃縮した。得られた残渣を塩酸水溶液（１Ｍ、３５ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分画した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過した。珪藻土（約２０ｇ）を溶液に添加し、混合物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、酢酸エチル─ヘプタン０─１００％グラジエントでの溶出）により精製して、表題化合物（３．３３ｇ、８９％、２ステップ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ６．６９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４０－４３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０－２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４７５ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0080】

実施例３Ｎ：［｛（３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－５－フルオロ－７－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］酢酸メチル
アリルアルコール（１．０５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、２．２当量）を、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（１．３４ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、２．２当量）溶液に、０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ジクロロメタン（１５．０ｍＬ、全体として約０．２Ｍ）中の実施例３Ｍの生成物（３．３３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（３．９１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ、４．０当量）溶液を、０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。生成混合物を部分的に濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチル（７５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分画した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過した。珪藻土（約１５ｇ）を溶液に添加し、混合物を濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）シリカカラム、酢酸エチル─ヘプタン０─１００％グラジエントでの溶出）により精製して、表題化合物（３．７４ｇ、８４％）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ６５５ ［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋．

【0081】

実施例３Ｏ：［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－３－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（１．５０ｍＬ、０．２Ｍ）中の実施例３Ｎの生成物（名目０．３０ｍｍｏｌ、１当量）、炭酸カリウム（１２２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）の懸濁液を、真空に供し（約５秒）、続いて窒素で充填し直すことを繰り返して（×３）、脱酸素した。反応容器を６０℃に予熱しておいたヒートブロックに入れた。反応混合物を６０℃で４５分間撹拌した。次いで、生成混合物を２３℃まで冷却した。冷却した混合物を珪藻土プラグ（０．５ｃｍ×１．０ｃｍ）に通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（３×２．０ｍＬ）でリンスした。濾液を合わせ、塩酸水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）で慎重に希釈した。次いで、得られた二相混合物を分液漏斗に移し、形成された層を分離した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。乾燥させた溶液を濾過し、濾液を濃縮した。得られた表題化合物を、さらに精製することなくその後のステップで使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１３－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１－３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ５３９ ［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋．

【0082】

実施例３Ｐ：５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩
ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、１５．３ｍＬ、６１．４ｍｍｏｌ、２０．０当量）を、テトラヒドロフラン（１０．２ｍＬ、０．３Ｍ）中の実施例３Ｏの生成物（名目３．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びペンタメチルベンゼン（１．３６ｇ、９．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）溶液に、２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で２．５時間撹拌した。生成混合物をエーテル（２５ｍＬ）で希釈し、懸濁液を得た。母液をデカンテーションした。得られた残渣をアセトニトリル（２×１０ｍＬ）、酢酸エチル（５×１５ｍＬ）、及びエーテル（１５ｍＬ）で連続してトリチュレートした。得られた表題化合物を、さらに精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｂｓ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．２６－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ３３４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0083】

実施例４：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０３）
イソバレルアルデヒド（０．０２ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、３．８当量）を、５０％エタノール－ジクロロメタン（０．２５ｍＬ、０．２Ｍ）中の実施例３Ｐの生成物（名目０．０５ｍｍｏｌ、１当量）及びトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ、５．７当量）溶液に、２３℃で添加した。反応混合物を２３℃で１．５時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（７．２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３．８当量）を、２３℃で一度に添加した。フラスコの側面をエタノール（０．２５ｍＬ）でリンスした。反応混合物を２３℃で１時間撹拌した。生成混合物を濃縮した。得られた残渣をメタノール（１．１ｍＬ）中に溶解させ、その溶液を高速液体クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＲＰ１８カラム、５μｍ、３０×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、０．１％トリフルオロ酢酸バッファー中のアセトニトリル５－１００％グラジエント）により精製して、表題化合物（８．０ｍｇ、３１％、３ステップ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．１９－３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４０４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0084】

実施例５：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０４）
実施例５Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）｛［１－（プロプ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メトキシ｝シラン
無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（１－アリルシクロブチル）メタノール（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０（４），１０９３－１１０６に従って調製）（２．５ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、８０％純度）溶液に、イミダゾール（２．１５８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３．５８ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。５００ｍｇスケールの反応を１回分追加して準備し、上記のように行った。これら２つの反応混合物を合わせ、水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を石油エーテルで溶解し、シリカゲルに通して濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（１５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４ｇ、９０％純度、８６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５．７９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．０７， １０．０７， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３－１．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０５ （ｓ， ６Ｈ）．

【0085】

実施例５Ｂ：［１－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロブチル］アセトアルデヒド
ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の実施例５Ａの生成物（３ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、純度９０％）溶液に、ｔ－ブタノール（２２０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）中の０．２Ｍ四酸化オスミウム溶液を２０℃で滴加した。１５分後、反応混合物を０℃まで冷却してから、過ヨウ素酸ナトリウム（９．６１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。添加後、混合物を２０℃まで温め、その温度で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）に添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、有機相を分離した。有機画分をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３ｇ、純度７０％、収率７７％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ６Ｈ）．

【0086】

実施例５Ｃ．５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（６０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中のトリエチルアミン（６７．８μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。実施例５Ｂ（７８．６ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２７．２ｍｇ、３７．７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ － １．５７ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0087】

実施例６：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０５）
実施例６Ａ：１－（プロプ－２－エン－１－イル）シクロペンタン－１－カルボン酸メチル
無水テトラヒドロフラン（７２０ｍＬ）中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミド（１２２ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン）溶液に、シクロペンタンカルボン酸メチル（２４ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を、窒素下－６５℃で滴加した。反応混合物を窒素下－６５℃で４０分間撹拌してから、３－ブロモプロプ－１－エン（２９．４ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を２０℃まで温め、２０℃で１６時間撹拌した後、ＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（５００ｍＬ）を０℃で滴加することによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフで処理し、石油エーテルで溶出して、表題化合物（３１．２ｇ、１６７ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５．７６ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0088】

実施例６Ｂ：［１－（プロプ－２－エン－１－イル）シクロペンチル］メタノール
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の実施例６Ａの生成物（１５．５ｇ、７７ｍｍｏｌ、純度９０％）溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（４．６５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で数回に分けて添加した。次いで、混合物を窒素下０℃で２時間撹拌した。０℃で水（４．６５ｍＬ）を滴加し、続いて１５％ ＮａＯＨ水溶液（４．６５ｍＬ）及び水（１３．９５ｍＬ）を滴加することにより、反応混合物をクエンチした。同一の反応を、１５．５ｇスケールで１回分追加して、上記のように行った。これら２つの反応混合物を合わせ、珪藻土パッドに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２２．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率９４％、純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ＝７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．５０ － １．３８ （ｍ， ４Ｈ）．

【0089】

実施例６Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）｛［１－（プロプ－２－エン－１－イル）シクロペンチル］メトキシ｝シラン
無水ジクロロメタン（２０８ｍＬ）中の実施例６Ｂの生成物（１０．４ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、純度９０％）及びイミダゾール（１２．１２ｇ、１７８ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１２．３０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。同種の反応を、２．５ｇ及び１０．４ｇスケールで２回分追加して、上記のように行った。これら３つの反応混合物を合わせ、水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３９．３５ｇ、１５５ｍｍｏｌ、収率９３％、純度９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５．８７ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ＝７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ６Ｈ）．

【0090】

実施例６Ｄ：［１－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アセトアルデヒド
水（６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の実施例６Ｃの生成物（１４．５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、純度９０％）溶液に、２－メチルプロパン－２－オール（２ｍＬ）中の四酸化オスミウム（１０７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）溶液を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（４３．９ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。同種の反応を、１４．５ｇ及び５ｇスケールで２回分追加して、上記のように行った。これら３つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出し、濾過した。濾液をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３飽和水溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１９ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、収率５７．２％、純度９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．７９ （ｔ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ＝２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ６Ｈ）．

【0091】

実施例６Ｅ：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに、実施例３Ｐの生成物（６０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中のトリエチルアミン（６７．８μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。実施例６Ｄの生成物（８３．２ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１２．８ｍｇ、１７．２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ － ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．５３ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４６０．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0092】

実施例７：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０６）
実施例７Ａ：２，２－ジメチル－４－ペンテン酸メチル
実施例６Ａに記載した方法論を用いて、イソ酪酸メチルから表題化合物を７１．８％の収率で合成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５．５７－５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１－５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．

【0093】

実施例７Ｂ：２，２－ジメチル－４－ペンテン－１－オール
実施例６Ｂに記載した方法論を用いて、実施例７Ａの生成物から表題化合物を９５％の収率で合成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５．６５－５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９－５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ＝７．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ６Ｈ）．

【0094】

実施例７Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２，２－ジメチル－４－ペンテン－１－イル）オキシ］ジメチルシラン
実施例６Ｃに記載した手順を用いて、実施例７Ｂの生成物から表題化合物を７４％の収率で合成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ５．６３－６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６－５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ＝７．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ６Ｈ）．

【0095】

実施例７Ｄ：４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３，３－ジメチルブタナール
実施例６Ｄに記載した手順を用いて、実施例７Ｃの生成物から表題化合物を６６％の収率で合成した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ９．８４ （ｔ， Ｊ＝３．ｑ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３５ （ｓ， ２ Ｈ） ２．２８ （ｄ， Ｊ＝３．１ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．０２ （ｓ， ６ Ｈ） ０．８９ （ｓ， ９ Ｈ） ０．０４ （ｓ， ６ Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ^＋） ｍ／ｚ ２３１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0096】

実施例７Ｅ：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（６０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中のトリエチルアミン（６７．８μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３，３－ジメチルブタナール（実施例７Ｄ、７４．８ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２４．５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．６ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１０．３ｍｇ、１４．４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４３４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0097】

実施例８：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（プロピルアミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０７）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。プロピオンアルデヒド（２３．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（３．３ｍｇ、６．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ － ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ３７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0098】

実施例９：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルペンチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０８）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。３－メチルペンタナール（４０．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（５．５ｍｇ、９．７％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ － ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ － １．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．２５ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0099】

実施例１０：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０９）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアルデヒド（５２．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（６．５ｍｇ、１０．８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ － ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４４ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４４６．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0100】

実施例１１：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１０）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒド（４６．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（８．５ｍｇ、１４．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｑｄ， Ｊ ＝ １２．４， ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0101】

実施例１２：５－｛（３Ｓ）－３－［（シクロプロピルメチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１１）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。シクロプロパンカルボアルデヒド（２８．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（９．８ｍｇ、１８．８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０５ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１２ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．６８ － ０．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４３ － ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ３８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0102】

実施例１３：５－［（３Ｓ）－３－（ブチルアミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１２）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。ブチルアルデヒド（２９．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１０．０ｍｇ、１９％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ３９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0103】

実施例１４：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（２－メチルプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１３）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。イソブチルアルデヒド（２９．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１４．１ｍｇ、２６．８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３６ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ３９０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0104】

実施例１５：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１４）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアルデヒド（４６．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１６．１ｍｇ、２７．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３６ － ３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ － ２．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0105】

実施例１６：５－｛（３Ｓ）－３－［（２，３－ジメチルブチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１５）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。２，３－ジメチルブタナール（４０．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１６．１ｍｇ、２８．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0106】

実施例１７：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（プロパン－２－イル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１６）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。アセトン（２３．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（３．２ｍｇ、６．３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ － １．２７ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ３７６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0107】

実施例１８：５－［（３Ｓ）－３－｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１７）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アセトアルデヒド（５４．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（６．４ｍｇ、１０．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｑ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．１４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４５２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0108】

実施例１９：５－｛（３Ｓ）－３－［（２－シクロヘキシルエチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１８）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。２－シクロヘキシルアセトアルデヒド（４８．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１１．２ｍｇ、１８．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．８８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １７．８， １５．０， ４．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．５０ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ － １．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ － ０．８２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４４４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0109】

実施例２０：５－｛（３Ｓ）－３－［（３－エチルペンチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１９）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。３－エチルペンタナール（４６．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－１００％Ａ、８．０－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１１．７ｍｇ、２０．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ － １．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４３２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0110】

実施例２１：５－｛（３Ｓ）－３－［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２０）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。２－シクロペンチルアセトアルデヒド（４５．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１８．６ｍｇ、３２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．７９ （ｍ， ３Ｈ）， １．７４ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．６３ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ － １．１３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４３０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0111】

実施例２２：５－［（３Ｓ）－３－（ベンジルアミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２１）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。ベンズアルデヒド（４３．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２１．２ｍｇ、３７．１％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0112】

実施例２３：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２２）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。３－メトキシ－３－メチルブタナール（４７．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１３．２ｍｇ、２４．３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．３， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．１， １．４ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0113】

実施例２４：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（２－フェニルエチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２３）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。フェニルアセトアルデヒド（４８．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（９．７ｍｇ、１６．４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ７．３６ － ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１３ － ３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４３８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0114】

実施例２５：５－｛（３Ｓ）－３－［（３，３－ジメチルペンチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２４）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。３，３－ジメチルペンタナール（４６．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２１．２ｍｇ、３６．４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８６ － ０．７２ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４３２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0115】

実施例２６：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－｛［（１－フルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２５）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。１－フルオロシクロプロパン－１－カルボアルデヒド（３５．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２０．１ｍｇ、３６．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．１０ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0116】

実施例２７：５－［（３Ｓ）－３－｛［（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２６）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボアルデヒド（４３．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１８．４ｍｇ、３２．２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．６１ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．９７ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ － １．２５ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４２４．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0117】

実施例２８：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２７）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。３－メチルオキセタン－３－カルボアルデヒド（４０．６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１８．１ｍｇ、３２．０％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．９， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２９ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ － ２．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0118】

実施例２９：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－３－（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２８）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボアルデヒド（４１．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１２．８ｍｇ、２２．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６３ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0119】

実施例３０：５－｛（３Ｓ）－３－［（４，４－ジフルオロペンチル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２９）
１ドラムバイアルに、５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩（３３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、実施例３Ｐ）、ジクロロメタン（５３５μＬ）、エタノール（３５７μＬ）、及びトリエチルアミン（３７．３μＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を充填した。その後、４，４－ジフルオロペンタナール（３２．７ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間撹拌してから、水素化ホウ素ナトリウム（１３．５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３０分後、反応を３Ｍ ＨＣｌ水溶液（５９５μＬ、１．７８５ｍｍｏｌ）でクエンチし、混合物を真空下で部分的に濃縮した。溶液を重炭酸アンモニウム水溶液（水中０．０２５Ｍ、ドライアイスの添加によりｐＨ７に酸性化）で希釈し、３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８カラム上にロードし、水中０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム（ドライアイスの添加によりｐＨ７に酸性化）中のメタノール１０－１００％グラジエントにより精製して、表題化合物（１７．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、４５．４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４９９．６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ６．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７－３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２－１．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．７０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４４０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0120】

実施例３１：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－メトキシプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３０）
１ドラムバイアルに、５－［（３Ｓ）－３－アミノ－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン塩酸塩（３３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、実施例３Ｐ）、ジクロロメタン（５３５μＬ）、エタノール（３５７μＬ）、及びトリエチルアミン（３７．３μＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を充填した。その後、３－メトキシプロパナール（２３．１２μＬ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を２時間撹拌してから、水素化ホウ素ナトリウム（１３．５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３０分後、反応を３Ｍ塩化アンモニウム水溶液（５４．２μＬ、１．７８５ｍｍｏｌ）でクエンチし、窒素気流下で部分的に濃縮した。溶液を重炭酸アンモニウム水溶液（水中０．０２５Ｍ、ドライアイスの添加によりｐＨ７に酸性化）で希釈し、３０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ Ｃ１８カラム上にロードし、水中０．０２５重炭酸アンモニウム（ドライアイスの添加によりｐＨ７に酸性化）中のメタノール１０－１００％グラジエントにより精製して、表題化合物（１０．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２８．２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００．４ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ ９．５２ （ｓ， １）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ＡＢｑ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， １Ｈ）， ３．１１－３．０５ （ｍ． ４Ｈ）， ２．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）；（ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４０６ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0121】

実施例３２：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３１）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパナール（３３．６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２９．１ｍｇ、４８．８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ７．７３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ － ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４４２．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0122】

実施例３３：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（１－メチルシクロプロピル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３２）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。２－（１－メチルシクロプロピル）アセトアルデヒド（３９．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１５．５ｍｇ、２７．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４３ － ０．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６ － ０．２８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0123】

実施例３４：５－｛（３Ｓ）－３－［（２－シクロプロピルプロピル）アミノ］－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３３）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。２－シクロプロピルプロパナール（３９．８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１２．０ｍｇ、２１．４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ２．８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０６ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５２ － ０．４６ （ｍ， １Ｈ）， ０．４０ － ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１７ － ０．１２ （ｍ， １Ｈ）， －０．０１ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １０．８， ６．２， ５．６， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0124】

実施例３５：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－フェニルブチル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３４）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。３－フェニルブタナール（６０．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－１００％Ａ、８．０－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２．７ｍｇ、４．２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0125】

実施例３６：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［（３－フェニルシクロブチル）メチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３５）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。３－フェニルシクロブタン－１－カルボアルデヒド（６５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（３．５ｍｇ、５．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ７．３８ － ７．１６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５３ － ２．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４７８．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0126】

実施例３７：５－｛（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－［（３－フェニルプロピル）アミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル｝－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３６）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。３－フェニルプロパナール（５４．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１３．４ｍｇ、２２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ７．３７ － ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２６．９， ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９８ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４５２．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0127】

実施例３８：５－［（３Ｓ）－３－｛［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロピル］アミノ｝－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３７）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパナール（５６．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１５．６ｍｇ、２５．４％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５４．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４５６．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0128】

実施例３９：５－［（３Ｓ）－３－（｛［（１ＲＳ，５ＳＲ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝アミノ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３８）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボアルデヒド（４４．７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１６．５ｍｇ、２８．５％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ － １．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３７ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．１６ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．９０ － ０．８０ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４２８．３ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0129】

実施例４０：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－（｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３９）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒド（７３．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１８．６ｍｇ、２７．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０３ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ － １．４２ （ｍ， ５Ｈ）， １．３３ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．０６ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４９８．１ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0130】

実施例４１：５－［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－３－｛［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］アミノ｝－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－６－イル］－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４０）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）アセトアルデヒド（６７．４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２１．３ｍｇ、３２．６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ４８４．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0131】

実施例４２：４－（｛［（３Ｓ）－５－フルオロ－７－ヒドロキシ－６－（１，１，４－トリオキソ－１λ^６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾチオピラン－３－イル］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１４１）
４ｍＬバイアル中で、実施例３Ｐの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、３：２ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中のトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）とを合わせて、懸濁液を得た。４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２３．５ｍｇ、３２．８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６：Ｄ_２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １８．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．８１ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３４ － ３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８１ － ２．５８ （ｍ， ３Ｈ）， １．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ^＋） ｍ／ｚ ５３１．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

【0132】

生物学的アッセイ
略語
ＤＭＥＭはダルベッコ変法イーグル培地、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＴＴはジチオスレイトール、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸、ＥＧＴＡはエチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四酢酸、ＨＥＰＥＳは４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸、ＩＦＮγはインターフェロンガンマ、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）２０はポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートである。

【0133】

実施例４３：ＰＴＰＮ２阻害剤の効力を測定するために用いる移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）
化合物活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素反応において、社内のＨｉｓタグＰＴＰＮ２（ＴＣ４５）タンパク質（配列番号１）を用いて測定した。活性を測定するために使用した酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを用いた移動度シフトアッセイであった。酵素反応はアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）中で行った。化合物を、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）白色３８４ウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６００８２８９）プレートに、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを用いて、様々な濃度で（１２ポイント、１：３希釈）分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に室温で１０分間インキュベートした。その後、基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ_２）（配列番号２）を、２μＭでプレートに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートした。最後に、クエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）をプレートに添加し、次いで、ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）を作動させて変換％（リン酸化基質がＰＴＰＮ２により脱リン酸化された量）を測定した。各プレートには、１００％コントロール（阻害剤：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％コントロール（ＤＭＳＯ）を含め、これらを用いて阻害％を算出した。次いで、阻害％を用いてＩＣ_５０値を算出した。

【0134】

実施例４４：ＰＴＰＮ１阻害剤の効力を測定するために用いる移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）
化合物活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素反応において、社内のＨｉｓタグ完全長ＰＴＰＮ１タンパク質（配列番号３）を用いて測定した。活性を測定するために使用した酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを用いた移動度シフトアッセイである。酵素反応はアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）中で行った。化合物を、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）白色３８４ウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６００８２８９）プレートに、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ（登録商標）リキッドハンドラーを用いて、様々な濃度で（１２ポイント、１：３希釈）分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に室温で１０分間インキュベートした。その後、基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ_２）（配列番号２）を、２μＭでプレートに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートした。最後に、クエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）をプレートに添加し、次いで、ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）を作動させて変換％（リン酸化基質がＰＴＰＮ１により脱リン酸化された量）を測定した。各プレートには、１００％コントロール（阻害剤：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％コントロール（ＤＭＳＯ）を含め、これらを用いて阻害％を算出した。次いで、阻害％を用いてＩＣ_５０値を算出した。

【0135】

以下の表１は、本開示の例示的化合物に関する、ＰＴＰＮ２ ＭＳＡアッセイ及びＰＴＰＮ１ ＭＳＡアッセイを用いて得られたＩＣ_５０データをまとめたものである。この表において、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ_５０を表し、「Ｂ」は、１０ｎＭ～１００ｎＭのＩＣ_５０を表し、「Ｃ」は、１００ｎＭ～１００ｎＭ超のＩＣ_５０を表している。

【0136】

（表１）ＰＴＰＮ２及びＰＴＰＮ１移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）における本開示の例示的化合物のＩＣ_５０値

【0137】

実施例４５：Ｂ１６Ｆ１０（マウスメラノーマ細胞）Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１ ＨＴＲＦ直接関連性薬力学（ＰＤ）アッセイ
Ｂ１６Ｆ１０細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１００８２－１３９，Ｄｕｎ Ｌａｏｇｈａｉｒｅ Ｃｏ Ｄｕｂｌｉｎ）を補充した高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１９６５－０９２，Ｄｕｎ Ｌａｏｇｈａｉｒｅ Ｃｏ Ｄｕｂｌｉｎ）中で増殖させ維持した。細胞をペレット化し、１０％ウシ胎児血清を補充したフェノールレッド不含高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１０５４－０２０，Ｄｕｎ Ｌａｏｇｈａｉｒｅ Ｃｏ Ｄｕｂｌｉｎ）中に再懸濁させ、３８４ウェルＣｏｒｎｉｎｇプレート（製品＃３７６５，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に、２０μＬの量で、ウェルあたり１１，０００細胞にて蒔いた。１０ポイント用量反応のため、Ｅｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ）を用いて、目的化合物を５０μＭの最高用量から３倍希釈で０．００２６７９μＭまで希釈して細胞に投与した。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、その後に組換えマウスＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ＃４８５－ＭＩ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ、最終濃度１００ｎＭ）を用いて３７℃で１０分間処理してＳＴＡＴ１リン酸化を誘導し、続いて３７℃で１時間、３．３μＭのスタウロスポリンで処理してリン酸化を終結させた。次いで、培地を吸引し、２０μＬの１×溶解バッファー／ブロッキング試薬（Ｃｉｓｂｉｏ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１キット，パーツ＃６３ＡＤＫ０２６ＰＥＨ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を添加した。プレートを室温で３０分間プレートシェーカーに置き、密封し、必要になるまで－８０℃で保管した。プレートを解凍するため、抗体マスターミックス（１：４０ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１ Ｅｕ Ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体、１：４０ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１ ｄ２抗体、検出バッファー含有、Ｃｉｓｂｉｏ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１キット，パーツ^＃６３ＡＤＫ０２６ＰＥＨ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を作製する間、完全に解凍するまでプレートを室温でシェーカーに置いた。次いで、３８４ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，パーツ＃６００８２８９，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）に、抗体マスターミックスをウェルあたり４μＬで分注し、ＶＩＡＦＬＯ ３８４（ＩＮＴＥＧＲＡ）を用いて、１６μＬの溶解物をＣｏｒｎｉｎｇプレートからＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに移した。プレートを室温で３時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで、レーザー励起３３５ｎｍ及び発光６６５ｎｍにより読み取った。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ Ｓｔｕｄｉｅｓ（Ｂｉｓｈｏｐ′ｓ Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ）を利用して全ての用量反応曲線を作成し、ＥＣ５０を算出した。表２にＥＣ５０を示す。

【0138】

（表２）Ｂ１６Ｆ１０ ＩＦＮγ誘導ＳＴＡＴ１リン酸化（ｐＳＴＡＴ１）細胞アッセイにおけるＥＣ_５０値

【0139】

実施例４６：移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）及びＢ１６Ｆ１０ ｐＳＴＡＴ１ ＨＴＲＦ直接関連性薬力学（ＰＤ）アッセイにおける本開示のチオクロマン化合物と対応するクロマン類似体との比較
実施例４４に記載したプロトコルのＰＴＰＮ２移動度シフトアッセイデータ（生化学的効力）、及び実施例４５に記載したプロトコルのＢ１６Ｆ１０ ｐＳＴＡＴ１直接関連性薬力学（ＰＤ）アッセイデータ（細胞効力）を用いて、アッセイデータを得た。データは、本開示のチオクロマン類似体を、対応するクロマン類似体と比較したものであり、表３に示している。ＰＴＰＮ２ ＭＳＡで示されるように、１３種のチオクロマンのうち１１種が、生化学的効力において、対応するクロマン類似体を上回っている。ｐＳＴＡＴ１直接関連性薬力学アッセイにおいて、１１種のチオクロマンのうち９種が、細胞効力において、対応するクロマン類似体を上回っている。１１の比較のうち９つに関し、チオクロマン類似体は、細胞アッセイにおいて、対応する生化学的比較で認められた効力増強よりも大きい効力増強を示した。

【0140】

（表３）本開示の例示的なチオクロマン化合物のＰＴＰＮ２移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）におけるＩＣ_５０値、及びＢ１６Ｆ１０ ＩＦＮγ誘導ＳＴＡＴ１リン酸化（ｐＳＴＡＴ１）細胞アッセイにおけるＥＣ_５０値と、対応するクロマン類似体との比較

【0141】

均等物及び範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」等の冠詞は、相反する指示がない限り、またはそれ以外に文脈から明らかでない限り、１つ以上を意味し得る。群の１つ以上の要素間に「または」を含む請求項または記載は、相反する指示がない限り、またはそれ以外に文脈から明らかでない限り、群の要素のうちの１つ、２つ以上、または全てが所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他の点で関連する場合、満たしているとみなされる。本開示は、群のうちのまさしく１つの要素が、所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他の点で関連する実施形態を含む。本開示は、群の要素のうちの２つ以上、または全てが、所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他の点で関連する実施形態を含む。

【0142】

さらに、本開示は、列挙された請求項のうちの１つ以上に由来する限定、要素、節、及び記述用語の１つ以上が別の請求項に導入されるという、全ての変形、組み合わせ、及び入れ替えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の限定を含むように変更され得る。要素がリストとして（例えばＭａｒｋｕｓｈ群形式で）示される場合、当該要素の各亜群も開示され、任意の要素（複数可）が群から取り除かれ得る。一般に、本開示、または本開示の態様が、特定の要素及び／または特徴を含むと言及される場合、本開示のある特定の実施形態、または本開示のある特定の態様は、そのような要素及び／または特徴からなるか、またはそれらから本質的になることが理解されるべきである。簡略化のために本明細書においてそれらの実施形態は、この通りの言葉で具体的に示されてはいない。また、「含む」及び「含有する」という用語は、オープンであることを意図しており、追加の要素またはステップの包含を許容していることに留意されたい。範囲が与えられている場合、その範囲には端点が含まれる。さらに、別段の指示がない限り、またはそれ以外に文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈により別途明確に要求されない限り、本開示の異なる実施形態において、記載された範囲内の任意の特定の値または下位範囲を、範囲の下限の位の１０分の１まで想定し得る。

【0143】

本出願では、種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、及び他の刊行物を参照しており、これら全てが参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれる参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書が優先するものとする。加えて、先行技術に該当する本開示の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つ以上から明確に除外され得る。かかる実施形態は当業者に公知であるとみなされるため、本明細書において除外されると明確に示されていなくとも、かかる実施形態は除外され得る。本開示の任意の特定の実施形態を、先行技術の存在に関連しているか否かに関わらず、任意の理由で、任意の請求項から除外することができる。

【0144】

当業者は、本明細書に記載される具体的な実施形態に対する多くの均等物を、通常の実験を行うだけで認識するかまたは確認できるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上の記載に限定されることが意図されず、正確には添付の特許請求の範囲に示される通りである。当業者は、特許請求の範囲で定義される本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本記載に対する様々な変更及び修正がなされ得ることを認めるであろう。

【手続補正書】

【提出日】2024-11-08

【手続補正1】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】配列表

【補正方法】追加

【補正の内容】

【配列表】

2024543451000001.xml

【国際調査報告】