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特表2024-543452プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤及びその使用方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-21
(54)【発明の名称】プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤及びその使用方法
(51)【国際特許分類】
C07D 417/04 20060101AFI20241114BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241114BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241114BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241114BHJP
A61K 31/433 20060101ALI20241114BHJP
C07D 417/14 20060101ALI20241114BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20241114BHJP
【ＦＩ】
C07D417/04 CSP
A61P43/00 111
A61P35/00
A61P11/00
A61K31/433
C07D417/14
A61K31/454
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024527750
(86)(22)【出願日】2022-11-10
(85)【翻訳文提出日】2024-07-04
(86)【国際出願番号】 US2022049584
(87)【国際公開番号】W WO2023086498
(87)【国際公開日】2023-05-19
(31)【優先権主張番号】63/278,339
(32)【優先日】2021-11-11
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518390343
【氏名又は名称】カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー
(71)【出願人】
【識別番号】512212195
【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100102978
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 初志
(74)【代理人】
【識別番号】100205707
【弁理士】
【氏名又は名称】小寺 秀紀
(74)【代理人】
【識別番号】100160923
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 裕孝
(74)【代理人】
【識別番号】100119507
【弁理士】
【氏名又は名称】刑部 俊
(74)【代理人】
【識別番号】100142929
【弁理士】
【氏名又は名称】井上 隆一
(74)【代理人】
【識別番号】100148699
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 利光
(74)【代理人】
【識別番号】100188433
【弁理士】
【氏名又は名称】梅村 幸輔
(74)【代理人】
【識別番号】100128048
【弁理士】
【氏名又は名称】新見 浩一
(74)【代理人】
【識別番号】100129506
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 智彦
(74)【代理人】
【識別番号】100114340
【弁理士】
【氏名又は名称】大関 雅人
(74)【代理人】
【識別番号】100214396
【弁理士】
【氏名又は名称】塩田 真紀
(74)【代理人】
【識別番号】100121072
【弁理士】
【氏名又は名称】川本 和弥
(74)【代理人】
【識別番号】100221741
【弁理士】
【氏名又は名称】酒井 直子
(74)【代理人】
【識別番号】100114926
【弁理士】
【氏名又は名称】枝松 義恵
(72)【発明者】
【氏名】ボグダン アンドリュー
(72)【発明者】
【氏名】ファーニー エリオット ピー．
(72)【発明者】
【氏名】フロスト ジェニファー エム．
(72)【発明者】
【氏名】キム フィリップ アール．
(72)【発明者】
【氏名】ション チャオミン
(72)【発明者】
【氏名】バートン ナオミ アン
(72)【発明者】
【氏名】キャリオー－マムフォード クレール アン マリー
(72)【発明者】
【氏名】マクマホン クリストファー パトリック
(72)【発明者】
【氏名】ナノ ジュゼッペ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC85
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA10
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA59
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、非小細胞肺癌の処置における薬剤として有用な、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｘ、及びＺは、本明細書で定義される値のいずれかを有する）、及びその薬学的に許容される塩を提供するものである。
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：式中、
Ｘは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｚは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ１）－であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群より選択され、
ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
ここで、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈにより置換されていてもよく、
Ｒｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及びＣ１－６アルコキシからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及びＣ１－６アルコキシは、任意選択で、それぞれＲＰから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈは、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり、
ＲＰは、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、
Ｒａは、水素及びＣ１－６アルキルからなる群より選択され、Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項2】
式（Ｉａ）もしくは式（Ｉｂ）：【請求項3】
式（Ｉａ－１）もしくは式（Ｉａ－２）：【請求項4】
Ｒ１が水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項5】
式（Ｉｂ－１）もしくは式（Ｉｂ－２）：【請求項6】
Ｒ２が、Ｒｇの１つ、２つ、または３つの実例で置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキルある、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒｇが、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシが、それぞれＲＰから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ＲＰが、ハロゲンから、出現ごとに独立して選択される、
請求項６に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ２が、【請求項9】
Ｒ２が、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルであり、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルが、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒｇが、フッ素、Ｃ１－６アルキル、及びフェニルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ１－６アルキル及びフェニルが、任意選択で、それぞれＲＰから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、ＲＰが、ヒドロキシルまたはフッ素から、出現ごとに独立して選択される、
請求項９に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ２が、【請求項12】
Ｒ２が、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、前記－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子が、任意選択で、Ｒｈにより置換されていてもよい、
請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項13】
Ｒｈが、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項14】
Ｒ２が、【請求項15】
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（プロピルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（ジプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（ブチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（エチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロピル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
４－［（｛［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（｛［（１ＲＳ，５ＳＲ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝アミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－フェニルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（３－フェニルシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－２－［（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）メチル］－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（プロピルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（ブチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［メチル（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－メチル－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、及び
５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項16】
請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１１月１１日に出願された米国仮出願第６３／２７８，３３９号の利益及び優先権を主張するものであり、その開示全体は、あらゆる目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年１１月１１日に出願された米国仮出願第６３／２７８，３３９号の利益及び優先権を主張するものであり、その開示全体は、あらゆる目的のために、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
背景
非受容体２型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）は、Ｔ細胞プロテインチロシンホスファターゼ（ＴＣ－ＰＴＰ）としても知られており、チロシン基質からリン酸基を除去することにより、複数の細胞調節プロセスを制御している。ＰＴＰＮ２はユビキタスに発現しているが、造血細胞及び胎盤細胞で発現量が最も多い（Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２（非特許文献１））。ヒトにおいて、ＰＴＰＮ２発現は、２種のスプライスバリアント：スプライス部位上流からのＣ末端に核局在化シグナルを含有する４５ｋＤａ型、及びＣ末端ＥＲ保留モチーフを有する４８ｋＤａのカノニカル型の存在によって転写後に制御されている（Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４（非特許文献２））。４５ｋＤａのアイソフォームは、特定の細胞ストレス条件下において、受動的に細胞質に移行し得る。ＰＴＰＮ２は、非受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３）、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ）、転写因子（例えば、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５ａ／ｂ）、及びＳｒｃファミリーキナーゼ（例えば、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ）のシグナル伝達を負に制御する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の決定的な負の制御因子として、ＰＴＰＮ２は、ＩＦＮγを含むサイトカイン受容体を介したシグナル伝達を直接制御するように機能する。
非受容体２型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）は、Ｔ細胞プロテインチロシンホスファターゼ（ＴＣ－ＰＴＰ）としても知られており、チロシン基質からリン酸基を除去することにより、複数の細胞調節プロセスを制御している。ＰＴＰＮ２はユビキタスに発現しているが、造血細胞及び胎盤細胞で発現量が最も多い（Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２（非特許文献１））。ヒトにおいて、ＰＴＰＮ２発現は、２種のスプライスバリアント：スプライス部位上流からのＣ末端に核局在化シグナルを含有する４５ｋＤａ型、及びＣ末端ＥＲ保留モチーフを有する４８ｋＤａのカノニカル型の存在によって転写後に制御されている（Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４（非特許文献２））。４５ｋＤａのアイソフォームは、特定の細胞ストレス条件下において、受動的に細胞質に移行し得る。ＰＴＰＮ２は、非受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ３）、受容体型チロシンキナーゼ（例えば、ＩＮＳＲ、ＥＧＦＲ、ＣＳＦ１Ｒ、ＰＤＧＦＲ）、転写因子（例えば、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＳＴＡＴ５ａ／ｂ）、及びＳｒｃファミリーキナーゼ（例えば、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ）のシグナル伝達を負に制御する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の決定的な負の制御因子として、ＰＴＰＮ２は、ＩＦＮγを含むサイトカイン受容体を介したシグナル伝達を直接制御するように機能する。
【0003】
マウスＢ１６Ｆ１０移植可能腫瘍モデルにおけるＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９ゲノム編集を用いた機能喪失ｉｎ ｖｉｖｏ遺伝子スクリーニングによるデータから、腫瘍細胞におけるＰｔｐｎ２遺伝子の欠失により、ＧＭ－ＣＳＦ分泌ワクチン（ＧＶＡＸ）＋ＰＤ－１チェックポイント遮断薬の免疫療法レジメンに対する応答が改善したことが示されている（Ｍａｎｇｕｓｏ Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４１３－４１８；２０１７（非特許文献３））。Ｐｔｐｎ２の欠損は、抗原提示及び増殖抑制に対するＩＦＮγ介在性の効果を増強することにより、腫瘍を免疫療法に対して感作させた。また、同一のスクリーニングによって、ＰＤ－Ｌ１及びＣＤ４７を含む、免疫回避に関与することが知られている遺伝子も免疫療法選択圧下で枯渇したが、一方でＩＦＮγシグナル伝達経路に関与する遺伝子（ＩＦＮＧＲ、ＪＡＫ１、及びＳＴＡＴ１を含む）は濃縮されたことが明らかになった。こうした知見は、がん免疫療法レジメンの有効性を高める上で、ＩＦＮγの感知及びシグナル伝達を増強する治療方針の役割が推定されることを指し示している。
【0004】
プロテインチロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる非受容体１型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１）は、インスリン及びレプチンシグナル伝達において重要な役割を果たすことが示されており、インスリン及びレプチン受容体シグナル伝達経路の両方を下方制御する機序の主たるものである（Ｋｅｎｎｅｒ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１９８１０－１９８１６，１９９６（非特許文献４））。ＰＴＰＮ１欠損動物では、グルコース調節及び脂質プロファイルが改善され、高脂肪食を与えた場合でも体重が増加しにくい（Ｅｌｃｈｅｂｌｙ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５４４－１５４８，１９９９（非特許文献５））。したがって、ＰＴＰＮ１阻害剤が医療に必要とされている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】Ｍｏｓｉｎｇｅｒ，Ｂ．Ｊｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ８９：４９９－５０３；１９９２
【非特許文献2】Ｔｉｌｌｍａｎｎ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １４：３０３０－３０４０；１９９４
【非特許文献3】Ｍａｎｇｕｓｏ Ｒ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５４７：４１３－４１８；２０１７
【非特許文献4】Ｋｅｎｎｅｒ Ｋ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２７１：１９８１０－１９８１６，１９９６
【非特許文献5】Ｅｌｃｈｅｂｌｙ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５４４－１５４８，１９９９
【発明の概要】
【0006】
本開示は、少なくとも部分的には、プロテインチロシンホスファターゼ（例えば、非受容体２型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ２）及び／またはプロテインチロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる非受容体１型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１））を阻害するための化合物を目的とする。
【0007】
例えば、本明細書では、式（Ｉ）：
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｘは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｚは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ１）－であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群より選択され、
ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
ここで、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈにより置換されていてもよく、
Ｒｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及びＣ１－６アルコキシからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及びＣ１－６アルコキシは、任意選択で、それぞれＲＰから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈは、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり、
ＲＰは、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、
Ｒａは、水素及びＣ１－６アルキルからなる群より選択され、Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
式中、
Ｘは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｚは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ１）－であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群より選択され、
ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
ここで、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈにより置換されていてもよく、
Ｒｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及びＣ１－６アルコキシからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及びＣ１－６アルコキシは、任意選択で、それぞれＲＰから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈは、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり、
ＲＰは、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、
Ｒａは、水素及びＣ１－６アルキルからなる群より選択され、Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【0008】
配列表の簡単な説明
本明細書に開示されるアミノ酸配列を含む配列番号１～配列番号３を含む、「ＣＬＳ－０２９ＰＲ＿ＡＢＶ２１３７３ＵＳＬ１ ＳＥＱ ＩＤ Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と題された配列表は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本配列表は、本明細書と共に、ＥＦＳを介してＡＳＣＩＩテキスト形式で提出されている。本配列表は、２０２１年６月２２日に最初に作成したものであり、サイズは７，２８２バイトである。
本明細書に開示されるアミノ酸配列を含む配列番号１～配列番号３を含む、「ＣＬＳ－０２９ＰＲ＿ＡＢＶ２１３７３ＵＳＬ１ ＳＥＱ ＩＤ Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と題された配列表は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本配列表は、本明細書と共に、ＥＦＳを介してＡＳＣＩＩテキスト形式で提出されている。本配列表は、２０２１年６月２２日に最初に作成したものであり、サイズは７，２８２バイトである。
【発明を実施するための形態】
【0009】
詳細な説明
例えば、本明細書では、式（Ｉ）：
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、
Ｘは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｚは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ１）－であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群より選択され、
ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
ここで、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈにより置換されていてもよく、
Ｒｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及びＣ１－６アルコキシからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及びＣ１－６アルコキシは、任意選択で、それぞれＲＰから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈは、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり、
ＲＰは、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、
Ｒａは、水素及びＣ１－６アルキルからなる群より選択され、Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
例えば、本明細書では、式（Ｉ）：
式中、
Ｘは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒａ）－であり、
Ｚは、－Ｏ－または－Ｎ（Ｒ１）－であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群より選択され、
ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
ここで、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈにより置換されていてもよく、
Ｒｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及びＣ１－６アルコキシからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及びＣ１－６アルコキシは、任意選択で、それぞれＲＰから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒｈは、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－であり、
ＲＰは、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、
Ｒａは、水素及びＣ１－６アルキルからなる群より選択され、Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、それぞれハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、及びＣ３－６シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。
【0010】
本開示は、式（Ｉ－ａ）もしくは式（Ｉｂ）：
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されるものである。
【0011】
本開示は、式（Ｉａ－１）もしくは式（Ｉａ－２）：
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書で定義されるものである。
【0012】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【0013】
本開示は、式（Ｉｂ－１）もしくは式（Ｉｂ－２）：
で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、式中、Ｒ２は、本明細書で定義されるものである。
【0014】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルからなる群より選択され、
ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
ここで、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈにより置換されていてもよい。
ここで、－Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリル、及び－Ｃ１－６アルキレン－フェニルは、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により、１つ以上の利用可能な炭素上で置換されていてもよく、
ここで、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈにより置換されていてもよい。
【0015】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒｇの１つ、２つ、または３つの実例で置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキルある。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒｇの１つ、２つ、または３つの実例で置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシから選択され、Ｒｇは、１つ、２つ、３つまたはそれ以上のハロゲンにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｒｇの１つ、２つ、または３つの実例で置換され得る－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒｇは、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルコキシから選択され、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシは、それぞれＲＰから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、ＲＰは、ハロゲンから、出現ごとに独立して選択される。
【0016】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
からなる群より選択される。
【0017】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２は、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２は、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２は、任意選択で、それぞれフッ素、ヒドロキシル、Ｃ１－６アルキル、及びフェニルからなる群より独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｃ１－６アルキルは、任意選択で、１つ、２つまたは３つのヒドロキシルまたはフッ素により置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキルであり、Ｒ２は、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、Ｒｇは、フッ素、Ｃ１－６アルキル、及びフェニルからなる群より、出現ごとに独立して選択され、Ｃ１－６アルキル及びフェニルは、任意選択で、それぞれＲＰから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されていてもよく、ＲＰは、ヒドロキシルまたはフッ素から、出現ごとに独立して選択される。
【0018】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
からなる群より選択される。
【0019】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ２は、任意選択で、それぞれＲｇから独立して選択される１つ、２つ、３つまたはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、４～７員ヘテロシクリルが置換可能な環窒素原子を含有する場合、その環窒素原子は、任意選択で、Ｒｈにより置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、任意選択で、Ｒｈにより置換されていてもよく、Ｒｈは、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、
からなる群より選択される。
【0020】
いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素である。
【0021】
本開示は、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（プロピルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（ジプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（ブチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（エチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロピル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
４－［（｛［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（｛［（１ＲＳ，５ＳＲ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝アミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－フェニルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（３－フェニルシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－２－［（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）メチル］－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（プロピルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（ブチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［メチル（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－メチル－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、及び
５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（プロピルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（ジプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（ブチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（エチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロピル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
４－［（｛［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（｛［（１ＲＳ，５ＳＲ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝アミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－フェニルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（３－フェニルシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－２－［（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）メチル］－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（プロピルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－（２－｛［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－２－［（ブチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［メチル（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、
５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－メチル－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン、及び
５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
【0022】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、本明細書では、非小細胞肺癌の処置を必要とする患者におけるその処置方法であって、有効量の本明細書に開示される化合物を当該患者に投与することを含む、前記処置方法が開示される。
【0023】
例示的化合物の表
【0024】
例示的化合物の製造方法
本開示の化合物は、化合物を調製することができる手段を例示する、以下の合成スキーム及び方法に関連して、よりよく理解され得る。本開示の化合物は、種々の合成手順によって調製することができる。限定するものではないが、代表的な合成手順をスキーム１～２に示す。
本開示の化合物は、化合物を調製することができる手段を例示する、以下の合成スキーム及び方法に関連して、よりよく理解され得る。本開示の化合物は、種々の合成手順によって調製することができる。限定するものではないが、代表的な合成手順をスキーム１～２に示す。
【0025】
スキーム１：本開示の例示的化合物を合成するための代表的スキーム
スキーム１に示すように、式（１－２）の化合物は、式（１－１）の化合物から調製することができる。式（１－１）の化合物を、アルデヒド、Ｒ１－１－ＣＨＯ（式中、Ｒ１－１は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、または置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルである）で還元的にアミノ化して、式（１－２）の化合物を得ることができる。最初に、式（１－２）の化合物を、エタノールまたはエタノールとジクロロメタンとの混合物のような溶媒中で、トリエチルアミンの存在下、アルデヒド、Ｒ１－１－ＣＨＯと反応させることができる。その後、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理することにより、還元的アミノ化を完了させることができる。式（１－２）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【0026】
スキーム２：本開示の例示的化合物を合成するための代表的スキーム
スキーム２に示すように、式（２－８）の化合物は、式（２－１）の化合物から調製することができる。式（２－１）の化合物（式中、Ｒ２－１は、メチルまたはｔ－ブチルである）を、アミン、Ｒ２－２－ＮＨ２（式中、Ｒ２－２は、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－６シクロアルキル、置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキレン－フェニル、または置換されていてもよい－Ｃ１－６アルキレン－４～６員ヘテロシクリルである）で還元的にアミノ化して、式（２－２）の化合物を得ることができる。最初に、式（２－１）の化合物を、１，２－ジクロロエタン等の溶媒中で、酢酸の存在下、及び任意選択でトリエチルアミンの存在下、アミン、Ｒ２－２－ＮＨ２と組み合わせ、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤で処理して、還元的アミノ化を行う。式（２－２）のアミンは、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはそれらの混合物等の溶媒中で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルで処理するとすぐに保護され、したがって式（２－３）の化合物を得ることができる。式（２－３）の化合物のトリフルオロアセチル部分を、温めたメタノール中のナトリウムメトキシド、または任意選択で温めたメタノール中もしくはメタノールとテトラヒドロフランとの混合物中の水酸化リチウム水溶液のいずれかで加水分解することにより除去して、式（２－４）の化合物を得ることができる。式（２－４）の化合物を、およそ０℃で、ジクロロメタン中、トリエチルアミン等の塩基の存在下、Ｃｌ－ＳＯ２－ＮＣ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２で処理して、式（２－５）の化合物を得ることができる。式（２－５）の化合物を、加熱したメタノール中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等の触媒、及び炭酸カリウムまたはナトリウムメトキシド等の塩基で処理することにより、式（２－６）の化合物に変換することができる。式（２－６）の化合物のベンジル部分を、水とエタノールとの混合物等の溶媒中、１０％パラジウム炭素等の触媒の存在下、水素化により除去して、式（２－７）の化合物を得ることができる。式（２－７）の化合物を、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはそれらの混合物等の溶媒中、任意選択でプロパン－１－アミンの存在下、トリフルオロ酢酸または塩酸等による酸性条件下で処理して、式（２－８）の化合物を得ることができる。式（２－８）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
【0027】
医薬組成物
本開示は、本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供するものである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中、有効量で提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防上の有効量である。
本開示は、本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を提供するものである。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中、有効量で提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防上の有効量である。
【0028】
本開示によって提供される医薬組成物には、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む、本明細書に記載される化合物）を治療有効量、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含有する組成物が含まれる。特定の用途に有効な実際の量は、とりわけ、処置される状態に依存することになる。疾患を処置するための方法において投与される場合、かかる組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、ＰＴＰＮ２及び／またはＰＴＰＮ１）の活性の阻害、及び／または疾患症状の軽減、除去、または進行の遅延を実現するのに有効な量の活性成分を含有することになる。本明細書に開示される化合物の治療有効量を決定することは、特に本明細書における詳細な開示を考慮して、十分に当業者の能力の範囲内にある。
【0029】
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を、より詳しく以下に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．（中表紙）に従って同定され、特定の官能基は一般に、それに記載されている通りに定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を、より詳しく以下に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．（中表紙）に従って同定され、特定の官能基は一般に、それに記載されている通りに定義される。加えて、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１、Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９、及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
【0030】
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学技術分野の範囲内におけるその通常の意味を有する。本明細書において記載される化学構造及び式は、化学技術分野において公知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
【0031】
本明細書において冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、当該冠詞の文法的対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すように使用され得る。例として、「類似体（ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、１つの類似体または２つ以上の類似体を意味する。
【0032】
値の範囲が記載されている場合、その範囲内の各値及び下位範囲が包含されるように意図される。例えば、「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５、及びＣ５～Ｃ６アルキルが包含されるように意図される。
【0033】
以下の用語は、それと共に下に提示される意味を有するように意図されるものであり、本開示の記載及び意図する範囲の理解に有用である。
【0034】
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、ｉｓｏ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。さらなるアルキル基の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）及び同様のものが挙げられる。アルキル基の各例は、任意選択で、独立して置換されていてもよく、すなわち、置換されていないか（「非置換アルキル」）または１つ以上の置換基（例えば、１～５つの置換基、１～３つの置換基、もしくは１つの置換基）で置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１－１０アルキルである（例えば、－ＣＨ３）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１－６アルキルである。一般的なアルキルの略語としては、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が挙げられる。
【0035】
「アルキレン」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、別段記載のない限り、限定されないが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－によって例示されるように、アルキルから誘導される二価のラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有することになり、本開示においては、１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。
【0036】
「アリール」は、６～１４個の環炭素原子を有し、芳香環系に備わるヘテロ原子がゼロである、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル等のナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６～Ｃ１０員アリールとして記載されることがあり、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。アリール基としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。アリール基の各例は、任意選択で、独立して置換されていてもよく、例えば、置換されていないか（「非置換アリール」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。
【0037】
「ハロ」または「ハロゲン」は、独立して、または別の置換基の一部として、別段記載のない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。「ハロゲン化物」という用語は、それ自体で、または別の置換基の一部として、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物原子を指す。ある特定の実施形態において、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。
【0038】
加えて、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、「ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」という用語には、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピル、及び同様のものが含まれる。
【0039】
「ヘテロアリール」は、環炭素原子及び芳香環系に備わる１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員の単環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、環式配列で共有される６個または１０個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、原子価に余地がある限り、結合点は炭素原子または窒素原子であり得る。
【0040】
「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有し（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）、非芳香環系においてヘテロ原子がゼロである、非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４～Ｃ７員シクロアルキルとして記載されることがあり、「員」という用語は、部分内の非水素環原子を指す。例示的Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、及び同様のものが挙げられる。例示的Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基としては、限定されないが、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、キュバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）、及び同様のものが挙げられる。前述の例が例示しているように、ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または二環式系（「二環式シクロアルキル」）等の縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系を含有し、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキル基の各例は、任意選択で、独立して置換されていてもよく、例えば、置換されていないか（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
【0041】
いくつかの実施形態において、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の定めがない限り、シクロアルキル基の各例は、独立して置換されていないか（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
【0042】
「ヘテロシクリル」または「複素環」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、３～１０員非芳香環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、原子価に余地がある限り、結合点は炭素原子または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）等の縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系のいずれかであり得、飽和であり得るか、または部分的に不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式系は、一方または両方の環に１つ以上のヘテロ原子を含み得る。「ヘテロシクリル」には、上で定義したヘテロシクリル環が１つ以上のシクロアルキル基と縮合し、結合点はシクロアルキル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかである環系、または上で定義したヘテロシクリル環が１つ以上のアリール基またはヘテロアリール基と縮合し、結合点はヘテロシクリル環上である環系も含まれ、このような例において、以降、環員の数はヘテロシクリル環系における環員の数を示していく。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員ヘテロシクリルとして記載されることがあり、ここで、「員」という用語は、部分内の非水素環原子（すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素）を指す。ヘテロシクリルの各例は、任意選択で、独立して置換されていてもよく、例えば、置換されていないか（「非置換ヘテロシクリル」）または１つ以上の置換基で置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。
【0043】
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員非芳香環系であり、各ヘテロ原子は独立して、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される、１個の環ヘテロ原子を有する。
【0044】
１個のヘテロ原子を含有する例示的４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（ｏｘａｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、ジスルフラニル（ｄｉｓｕｌｆｕｒａｎｙｌ）、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル（ｔｒｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、オキサジアゾリニル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）、及びチアジアゾリニル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｎｙｌ）が挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、及びジオキサニルが挙げられる。Ｃ６アリール環に縮合した例示的５員ヘテロシクリル基（本明細書において、５，６－二環式複素環とも称される）としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｏｎｙｌ）、及び同様のものが挙げられる。アリール環に縮合した例示的６員ヘテロシクリル基（本明細書において、６，６－二環式複素環とも称される）としては、限定されないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及び同様のものが挙げられる。
【0045】
「窒素含有ヘテロシクリル」基とは、少なくとも１個の窒素原子を含有する４～７員の非芳香環式基を意味し、例えば、限定されないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ－アルキルピペラジン（Ｎ－メチルピペラジン等）である。特定の例としては、アゼチジン、ピペリドン及びピペラゾン（ｐｉｐｅｒａｚｏｎｅ）が挙げられる。
【0046】
「アミノ」は、ラジカル－ＮＲ７０Ｒ７１を指し、Ｒ７０及びＲ７１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、アミノは、ＮＨ２を指す。
【0047】
「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。
【0048】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル－ＯＨを指す。
【0049】
いくつかの実施形態において、開示される化合物に窒素原子が１つ以上存在する場合、その窒素原子は対応するＮ－オキシドに酸化される。
【0050】
本明細書で定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基は、置換されていてもよい（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル基、「置換」もしくは「非置換」アルケニル基、「置換」もしくは「非置換」アルキニル基、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル基、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル基、「置換」もしくは「非置換」アリール基、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、「置換されている」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するか否かに関わらず、基（例えば、炭素原子または窒素原子）上に存在する少なくとも１つの水素が、許容可能な置換基、例えば、置換と同時に安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応等による変換が自発的に起こらない化合物）を生じさせる置換基で置換されていることを意味する。別段の指示がない限り、「置換されている」基は、その基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造において２つ以上の位置が置換されている場合、置換基は各位置において同一であるかまたは異なる。「置換されている」という用語は、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれか等、有機化合物の全ての許容可能な置換基での置換を含むように企図される。本開示は、安定な化合物に到達するために、ありとあらゆるこのような組み合わせを企図している。本開示の目的に関して、窒素等のヘテロ原子は、水素置換基及び／またはヘテロ原子の原子価を満足し、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載される任意の適切な置換基を有し得る。
【0051】
任意選択で、２つ以上の置換基を連結させて、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。このようないわゆる環形成置換基は、必ずしも環状基本構造に結合している必要はないが、典型的には環状基本構造に結合して見出される。一実施形態では、環形成置換基は、当該基本構造の隣接する員に結合している。例えば、環状基本構造の隣接する員に結合した２つの環形成置換基は、縮合環構造を創出する。別の実施形態では、環形成置換基は、当該基本構造の単一の員に結合している。例えば、環状基本構造の単一の員に結合した２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を創出する。さらなる別の実施形態では、環形成置換基は、当該基本構造の隣接していない員に結合している。
【0052】
他の定義
「処置すること」または「処置」は、疾患及び／またはそれに伴う症状を緩和または消失させる方法を指す。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、非小細胞肺癌の処置に有用である。ある特定の実施形態では、非小細胞肺癌を有するヒト対象を処置する方法であって、その処置を必要とする当該ヒト対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法が提供される。
「処置すること」または「処置」は、疾患及び／またはそれに伴う症状を緩和または消失させる方法を指す。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、非小細胞肺癌の処置に有用である。ある特定の実施形態では、非小細胞肺癌を有するヒト対象を処置する方法であって、その処置を必要とする当該ヒト対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、前記方法が提供される。
【0053】
「治療有効量」という語句は、特定の対象または対象集団における処置のために投与された場合に、処置される病状または障害の１つ以上の症状に関して、発症を予防するかまたはある程度緩和するのに十分な、化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、ヒトを指す。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書で互換的に使用される。
【0054】
本明細書で定義されるように、タンパク質－阻害剤（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関する用語「阻害」、「阻害する」、「阻害性」及び同様のものは、阻害剤の非存在下におけるタンパク質の活性または機能を基準として、相対的にタンパク質の活性または機能に負の影響を及ぼす（例えば、低下させる）ことを意味する。
【0055】
処置を必要とする「患者」または「対象」は、本明細書で提供される化合物もしくは医薬組成物の投与によって処置され得る疾患もしくは病状に罹患しているか、または罹患しやすい生体を指す。いくつかの実施形態において、患者はヒトである。
【0056】
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、患者に重大な毒性学的副作用を引き起こすことなく、対象への有効成分の投与及び対象による吸収を補助し、本開示の組成物中に含められ得る物質を指す。
【0057】
本明細書で使用される場合、「ＰＴＰＮ２」という用語は、非受容体２型プロテインチロシンホスファターゼを指す。「ＰＴＰＮ１」という用語は、プロテインチロシンホスファターゼ－１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ）としても知られる非受容体１型プロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰＮ１）を指す。
【0058】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、開示される化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物として製剤化される。
【実施例】
【0059】
本明細書に記載される本開示をより完全に理解することができるように、以下の実施例を示す。本出願に記載される合成例及び生物学上の例は、本明細書に示される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供されるものであり、いかなる形であれ、本出願の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0060】
合成プロトコル
本明細書に示される化合物は、以下に記載する、当業者に公知であるはずの特定の合成プロトコルに変更を加えて、入手容易な出発物質から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段記載のない限り、他のプロセス条件も使用することができると理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、当業者により、慣例の最適化手順によって決定され得る。本発明の例示的化合物の製造方法に関する一般的なスキームは、例示的化合物の製造方法と題されたセクションにおいて、追加的に記載している。
本明細書に示される化合物は、以下に記載する、当業者に公知であるはずの特定の合成プロトコルに変更を加えて、入手容易な出発物質から調製することができる。典型的または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、別段記載のない限り、他のプロセス条件も使用することができると理解されよう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、このような条件は、当業者により、慣例の最適化手順によって決定され得る。本発明の例示的化合物の製造方法に関する一般的なスキームは、例示的化合物の製造方法と題されたセクションにおいて、追加的に記載している。
【0061】
加えて、当業者には明らかであろうように、ある種の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要な場合がある。特定の官能基に対する適切な保護基の選択、ならびに保護及び脱保護のための適切な条件の選択は、当該技術分野において公知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去については、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそれにおいて引用されている参考文献に記載されている。
【0062】
略語
ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化法、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓは２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ｅｅは鏡像体過剰率、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化法、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ｉ．ｄ．は内径、ＭＳは質量スペクトル、ＮＭＲは核磁気共鳴、Ｐｈはフェニル、ｐｐｍは百万分率、ｐｓｉはポンド毎平方インチ、ＰＴＦＥはポリテトラフルオロエチレン、ＲｏｃｋＰｈｏｓは２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート、ＳＦＣは超臨界クロマトグラフィー、及びｖ／ｖは体積／体積である。
ＡＰＣＩは大気圧化学イオン化法、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓは２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ｅｅは鏡像体過剰率、ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化法、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー、ｉ．ｄ．は内径、ＭＳは質量スペクトル、ＮＭＲは核磁気共鳴、Ｐｈはフェニル、ｐｐｍは百万分率、ｐｓｉはポンド毎平方インチ、ＰＴＦＥはポリテトラフルオロエチレン、ＲｏｃｋＰｈｏｓは２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２′，４′，６′－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル、ＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３－メトキシ－６－メチル－２′，４′，６′－トリイソプロピル－１，１′－ビフェニル）－２－（２－アミノビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３は（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジイソプロポキシ－１，１′－ビフェニル）［２－（２′－アミノ－１，１′－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート、ＳＦＣは超臨界クロマトグラフィー、及びｖ／ｖは体積／体積である。
【0063】
実施例Ｉ－１：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１００）
実施例Ｉ－１Ａ－１及び実施例Ｉ－１Ａ－２：｛［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１Ａ－１）及び｛［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１Ａ－２）
トリエチルアミン（４２．５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中の実施例Ｉ－３の生成物（４３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に２３℃で添加し、透明溶液を得た。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２．９０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．２Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を０．２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濃縮し、残渣をＳＦＣにより精製して、２つのピークを得た。第１のピーク（実施例Ｉ－１Ａ－１）は、任意に（Ｓ）－エナンチオマー（１５．９ｍｇ、＞９９％ ｅｅ、２９％収率）として割り当てた、ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７２．６ ［Ｍ－Ｈ］－。第２のピーク（実施例Ｉ－１Ａ－２）は、任意に（Ｒ）－エナンチオマー（２４．５ｍｇ、８７％ ｅｅ、４５％収率）として割り当てた、ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７２．８ ［Ｍ－Ｈ］－。
実施例Ｉ－１Ａ－１及び実施例Ｉ－１Ａ－２：｛［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１Ａ－１）及び｛［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｉ－１Ａ－２）
トリエチルアミン（４２．５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）中の実施例Ｉ－３の生成物（４３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に２３℃で添加し、透明溶液を得た。次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２．９０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、０．２Ｍ ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濾過し、濃縮した。粗残渣をメタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度で１４時間撹拌した。反応混合物を０．２Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル画分をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。混合物を濃縮し、残渣をＳＦＣにより精製して、２つのピークを得た。第１のピーク（実施例Ｉ－１Ａ－１）は、任意に（Ｓ）－エナンチオマー（１５．９ｍｇ、＞９９％ ｅｅ、２９％収率）として割り当てた、ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７２．６ ［Ｍ－Ｈ］－。第２のピーク（実施例Ｉ－１Ａ－２）は、任意に（Ｒ）－エナンチオマー（２４．５ｍｇ、８７％ ｅｅ、４５％収率）として割り当てた、ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ４７２．８ ［Ｍ－Ｈ］－。
【0064】
分取ＳＦＣは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ８０Ｑ ＳＦＣをＣｈｒｏｍＳｃｏｐｅソフトウェア制御下で実行させて行った。分取ＳＦＣシステムは、ＣＯ２ポンプ、４ポート溶媒選択バルブ付きモディファイアーポンプ、自動背圧調整器（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えるものであった。移動相は、３５０ｐｓｉに加圧された完全乾燥非認証ＣＯ２デュワーにより供給される超臨界ＣＯ２で構成され、メタノール（０．１％ジエチルアミン）のモディファイアーを含み、流量は８０ｇ／分であった。カラムは周囲温度に保持し、背圧調整器は１５０バールを維持するように設定した。サンプルは、８ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノール中に溶解させた。サンプルは、０．２ｍＬ（２ｍｇ）インジェクションでモディファイアーストリーム中にロードした。移動相は、２０％モディファイアーでアイソクラティックに保持した。フラクション回収は時間でトリガーした。装置には、３１ｍｍ ｉ．ｄ．×長さ２５０ｍｍ、粒子径５μｍのＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）ＩＣカラムを取り付けた。
【0065】
ｅｅ ％は、Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＣ２ ＳＦＣシステムをＥｍｐｏｗｅｒソフトウェア制御下で実行させて行う分析用超高速ＳＦＣによって決定した。ＳＦＣシステムは、６方カラムスイッチャー、シリンジ計量法（ｐａｒｔｉａｌ ｌｏｏｐ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）で動作するサンプルマネージャーオートサンプラー、ＣＯ２ポンプ、バイナリーモディファイアーポンプ、カラムオーブン、及びコンバージェンスマネージャー（ＡＢＰＲ）を含むものであった。移動相は、メタノール（０．１％ジエチルアミン）－ＣＯ２のモディファイアー混合物を含む、バルク送達された完全乾燥ＣＯ２で構成され、流量は１ｍＬ／分であった。オーブン温度は３５℃、アウトレット圧は１５０バールであった。移動相は、２０分にわたる２０％アイソクラティックモディファイアーであった。エナンチオマーの保持時間については、実施例Ｉ－１Ａ－１では保持時間＝１１．１１４分、及び実施例Ｉ－１Ａ－２では保持時間＝１２．５８１分であった。
【0066】
実施例Ｉ－１Ｂ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン－トリフルオロ酢酸
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例Ｉ－１Ａ－２の生成物（２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）（８７％ ｅｅ）及びトリフルオロ酢酸（１４８ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルでトリチュレートして、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、６０．７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １９．９， １２．１， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７２．４ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例Ｉ－１Ａ－２の生成物（２４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）（８７％ ｅｅ）及びトリフルオロ酢酸（１４８ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をアセトニトリルでトリチュレートして、表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た（１５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、６０．７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄｑ， Ｊ ＝ １２．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １９．９， １２．１， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３７２．４ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0067】
実施例Ｉ－２：５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０１）
表題化合物は、実施例Ｉ－１Ｂで記載した手順と同じ手順を用いて、実施例Ｉ－１Ａ－１からトリフルオロ酢酸塩として３９％収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
表題化合物は、実施例Ｉ－１Ｂで記載した手順と同じ手順を用いて、実施例Ｉ－１Ａ－１からトリフルオロ酢酸塩として３９％収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７４．６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0068】
実施例Ｉ－３：５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０２）
実施例Ｉ－３Ａ：１－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン
ベンジルアルコール（２．２ｍＬ、２１．１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（５ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－３０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（５．７ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ、８１％収率、９３％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）．
実施例Ｉ－３Ａ：１－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－３－フルオロ－２－ニトロベンゼン
ベンジルアルコール（２．２ｍＬ、２１．１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－ニトロベンゼン（５ｇ、１９．９６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－３０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（５．７ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ、８１％収率、９３％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１－７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８－７．３１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３７ （ｓ， ２Ｈ）．
【0069】
実施例Ｉ－３Ｂ：２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロアニリン
メタノール／テトラヒドロフラン（１：１、７５ｍＬ）中の亜鉛（５．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び実施例Ｉ－３Ａの生成物（５．７ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５℃で、塩化アンモニウム飽和水溶液（２８ｍＬ）を１５分かけて添加した。反応混合物を２時間かけて室温まで温め、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却し、亜鉛（３．２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物を５℃で５分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１７ｍＬ）を１０分かけて添加した。反応混合物を１時間かけて室温まで温め、室温で１００時間撹拌した。珪藻土（５ｇ）を反応混合物に添加し、懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．８７ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９８， ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール／テトラヒドロフラン（１：１、７５ｍＬ）中の亜鉛（５．２ｇ、８０ｍｍｏｌ）及び実施例Ｉ－３Ａの生成物（５．７ｇ、１６．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５℃で、塩化アンモニウム飽和水溶液（２８ｍＬ）を１５分かけて添加した。反応混合物を２時間かけて室温まで温め、室温で２０時間撹拌した。反応混合物を５℃まで冷却し、亜鉛（３．２ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）をさらに添加し、反応混合物を５℃で５分間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（１７ｍＬ）を１０分かけて添加した。反応混合物を１時間かけて室温まで温め、室温で１００時間撹拌した。珪藻土（５ｇ）を反応混合物に添加し、懸濁液を珪藻土パッドに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４．８７ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９８， ２９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0070】
実施例Ｉ－３Ｃ：Ｎ－［２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－６－フルオロフェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
トリフルオロ酢酸無水物（２ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｂの生成物（４．２ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６ｍＬ、１９．７８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土でのドライロード、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（５．０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９０， ３９２ ［Ｍ－Ｈ］－．
トリフルオロ酢酸無水物（２ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｂの生成物（４．２ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．６ｍＬ、１９．７８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土でのドライロード、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（５．０ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．２０ （ｍ， ７Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３９０， ３９２ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0071】
実施例Ｉ－３Ｄ：Ｎ－［６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－（プロプ－２－エン－１－イル）フェニル］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（８．８ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．２ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ）溶液に－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｃの生成物（４．１２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）溶液を１０分かけて滴加し、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。臭化アリル（０．９ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土でのドライロード、イソヘキサン中０－１０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（２．３８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、４４％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．２０ － （ｍ， ６Ｈ）， ５．９７ － ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３０， ４３２ ［Ｍ－Ｈ］－．
ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（８．８ｍＬ、２２．００ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．２ｍＬ、２２．８３ｍｍｏｌ）溶液に－７８℃で滴加した。反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｃの生成物（４．１２ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）溶液を１０分かけて滴加し、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。臭化アリル（０．９ｍＬ、１０．４０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加し、混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、珪藻土でのドライロード、イソヘキサン中０－１０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（２．３８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、４４％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．２０ － （ｍ， ６Ｈ）， ５．９７ － ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４３０， ４３２ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0072】
実施例Ｉ－３Ｅ：Ｎ－｛６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－２－フルオロ－３－［（オキシラン－２－イル）メチル］フェニル｝－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
３－クロロ過安息香酸（４ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｄの生成物（２．３８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで温め、１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を４８時間急速に撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中０－５５％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１．９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．２４ － （ｍ， ６Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ － ２．８７ － （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４６， ４４８．１ ［Ｍ－Ｈ］－．
３－クロロ過安息香酸（４ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｄの生成物（２．３８ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで温め、１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加し、混合物を４８時間急速に撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水層を分離した。水層をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中０－５５％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１．９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．２４ － （ｍ， ６Ｈ）， ５．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ － ２．８７ － （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４４６， ４４８．１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0073】
実施例Ｉ－３Ｆ：１－［３－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロフェニル］－３－［（２－メチルプロピル）アミノ］プロパン－２－オール
２－メチルプロパン－１－アミン（６．００ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｅの生成物（１．９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、４５℃で３０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０－１５％メタノール）に供して、表題化合物（１．３３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．２８ － （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ － ４．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （七重線， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５， ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－メチルプロパン－１－アミン（６．００ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１５ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｅの生成物（１．９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで、４５℃で３０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン中０－１５％メタノール）に供して、表題化合物（１．３３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．２８ － （ｍ， ３Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ － ４．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６２ （七重線， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５， ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0074】
実施例Ｉ－３Ｇ：｛３－［３－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロフェニル］－２－ヒドロキシプロピル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｆの生成物（１．３３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ２．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５７．５ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．０， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５， ４２７ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｆの生成物（１．３３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．５７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ － ２．５６ （ｍ， ５Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５７．５ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．０， ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２５， ４２７ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0075】
実施例Ｉ－３Ｈ：｛［５－アミノ－６－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
炭酸セシウム（８５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｇの生成物（５００ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を１５分間窒素でパージし、１００℃で２５分間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－２０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（３０７ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋ ．
炭酸セシウム（８５０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）及びＲｏｃｋＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（７０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｇの生成物（５００ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を１５分間窒素でパージし、１００℃で２５分間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、酢酸エチル（２５ｍＬ）、水（２０ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－２０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（３０７ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ、７３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．３７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ － ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３４５ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋ ．
【0076】
実施例Ｉ－３Ｉ：｛［６－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トリフルオロ酢酸無水物（８５μＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のピリジン（７０μＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）及び実施例Ｉ－３Ｈの生成物（２８７ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で滴加した。反応混合物を室温で３０分間を撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４１０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、９１％収率、７０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９－ ５．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
トリフルオロ酢酸無水物（８５μＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のピリジン（７０μＬ、０．８６５ｍｍｏｌ）及び実施例Ｉ－３Ｈの生成物（２８７ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で滴加した。反応混合物を室温で３０分間を撹拌し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（４１０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、９１％収率、７０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９－ ５．００ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９６ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４４１ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0077】
実施例Ｉ－３Ｊ：｛［６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝酢酸メチル
２－ブロモ酢酸メチル（９５μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０．９７３ｍｍｏｌ）及び実施例Ｉ－３Ｉの生成物（３７７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。追加の２－ブロモ酢酸メチル（９５μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却した。追加のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０．９７３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（９５μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中０－２０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（３０５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、８２％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９０ － ０．７１ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
２－ブロモ酢酸メチル（９５μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０．９７３ｍｍｏｌ）及び実施例Ｉ－３Ｉの生成物（３７７ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。追加の２－ブロモ酢酸メチル（９５μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却した。追加のＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ、０．９７３ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ酢酸メチル（９５μＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中０－２０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（３０５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、８２％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９０ － ０．７１ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0078】
実施例Ｉ－３Ｋ：｛［６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］アミノ｝酢酸メチル
ナトリウムメトキシド（メタノール中５．４Ｍ）（８０μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を、メタノール中の実施例Ｉ－３Ｊの生成物（３００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、６０℃で１時間撹拌した。追加のナトリウムメトキシド（メタノール中５．４Ｍ）（８０μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１８時間撹拌した。追加のナトリウムメトキシド（メタノール中５．４Ｍ）（８０μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。追加のナトリウムメトキシド（メタノール中５．４Ｍ）（１４５μＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。水性懸濁液を、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ナトリウムメトキシド（メタノール中５．４Ｍ）（８０μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を、メタノール中の実施例Ｉ－３Ｊの生成物（３００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、６０℃で１時間撹拌した。追加のナトリウムメトキシド（メタノール中５．４Ｍ）（８０μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、１８時間撹拌した。追加のナトリウムメトキシド（メタノール中５．４Ｍ）（８０μＬ、０．４３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。追加のナトリウムメトキシド（メタノール中５．４Ｍ）（１４５μＬ、０．７８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。水性懸濁液を、酢酸エチル（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0079】
実施例Ｉ－３Ｌ：｛［６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝酢酸メチル
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．０９ｍＬ、１．０３７ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．０７ｍＬ、１．０２９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｋの生成物（０．２４０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌させた。反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１７０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、５５％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６９ － ６．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０１ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ － ４．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７４ － ０．９２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６７８ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．０９ｍＬ、１．０３７ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．０７ｍＬ、１．０２９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｋの生成物（０．２４０ｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌させた。反応混合物を水（３ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１７０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、５５％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６９ － ６．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０１ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ － ４．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７４ － ０．９２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６７８ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0080】
実施例Ｉ－３Ｍ：｛［６－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、９．５２μｍｏｌ）及び実施例Ｉ－３Ｌの生成物（９５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を６０℃で４０分間撹拌した。室温まで冷却した後、塩化アンモニウム（９５ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、揮発性物質を真空中で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（４１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、５７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ４．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８７ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５６２ ［Ｍ－Ｈ］－．
炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、９．５２μｍｏｌ）及び実施例Ｉ－３Ｌの生成物（９５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。混合物を６０℃で４０分間撹拌した。室温まで冷却した後、塩化アンモニウム（９５ｍｇ、１．７８２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、揮発性物質を真空中で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（４１ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、５７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ （ｓ， ３Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ４．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ １８．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８７ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５６２ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0081】
実施例Ｉ－３Ｎ：｛［４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｍの生成物（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（２バール）下で１時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、次いで、パッドをエタノール（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、９２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ－Ｈ］－．
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（０．５ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｍの生成物（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（２バール）下で１時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、次いで、パッドをエタノール（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（３２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、９２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ３６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0082】
実施例Ｉ－３Ｏ：５－（４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリフルオロ酢酸（２５μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｎの生成物（２８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物が塩基性になるまで、水中メタノール（９５：５）中の０．７Ｍ ＮＨ３を添加した。溶媒を室温にて、減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－１５％メタノール）に供して、表題化合物（５．４６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ５．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
トリフルオロ酢酸（２５μＬ、０．３２４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｎの生成物（２８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物が塩基性になるまで、水中メタノール（９５：５）中の０．７Ｍ ＮＨ３を添加した。溶媒を室温にて、減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－１５％メタノール）に供して、表題化合物（５．４６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、２６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ５．３ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0083】
実施例Ｉ－４：５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０３）
実施例Ｉ－４Ａ：１－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロベンゼン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロフェノール（２４．１ｇ、１８５ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（３８．３ｇ、２７７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２２．０ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１７時間後、水（８００ｍＬ）を添加し、混合物をヘプタン（４００ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた４３．８ｇの残渣をヘプタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［２２０ｇ ＳｉＯ２、２カラム容量のアイソクラティックヘプタンから１１％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタンへ勾配をかけて生成物を溶出、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（３２．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、しかし、イオン化は観察されなかった。
実施例Ｉ－４Ａ：１－（ベンジルオキシ）－３，５－ジフルオロベンゼン
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３７０ｍＬ）中の３，５－ジフルオロフェノール（２４．１ｇ、１８５ｍｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（３８．３ｇ、２７７ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２２．０ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１７時間後、水（８００ｍＬ）を添加し、混合物をヘプタン（４００ｍＬ）に抽出した。有機抽出物を塩化アンモニウム飽和水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、得られた４３．８ｇの残渣をヘプタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［２２０ｇ ＳｉＯ２、２カラム容量のアイソクラティックヘプタンから１１％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタンへ勾配をかけて生成物を溶出、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（３２．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ２２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋、しかし、イオン化は観察されなかった。
【0084】
実施例Ｉ－４Ｂ：（２Ｒ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジフルオロフェニル］－３－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］プロパン－２－オール
３つの反応を生じさせ、これらは以下のように同一の様式で実施した。テトラヒドロフラン（２５９ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ａの生成物（１２．８ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）溶液を、内温－７５℃まで冷却し、ジブチルエーテル中の１．９Ｍフェニルリチウム溶液（３３．７ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）を、内温が－７２℃を超えないような速度で滴加した。－７５℃で２時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－｛［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］メチル｝オキシラン（９．４５ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）溶液を、内温が－６６℃を超えないような速度で添加した。その後、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１１．１ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）溶液を、内温が－６６℃を超えないような速度で添加した。その後、反応混合物をさらに１０分撹拌し、冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで温めた。室温で１時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。３つの反応の濾液を合わせ、濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［２２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→１５分かけて２５．６％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン、１５分保持してから、１５分かけて５０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタンへ勾配をかける、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（１８．９ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、２８％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３つの反応を生じさせ、これらは以下のように同一の様式で実施した。テトラヒドロフラン（２５９ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ａの生成物（１２．８ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）溶液を、内温－７５℃まで冷却し、ジブチルエーテル中の１．９Ｍフェニルリチウム溶液（３３．７ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）を、内温が－７２℃を超えないような速度で滴加した。－７５℃で２時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－｛［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］メチル｝オキシラン（９．４５ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）溶液を、内温が－６６℃を超えないような速度で添加した。その後、テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中の三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１１．１ｍＬ、８７．０ｍｍｏｌ）溶液を、内温が－６６℃を超えないような速度で添加した。その後、反応混合物をさらに１０分撹拌し、冷却浴を除去し、反応混合物を室温まで温めた。室温で１時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３０ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１×１００ｍＬ）及びブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。３つの反応の濾液を合わせ、濃縮した。粗残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［２２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→１５分かけて２５．６％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン、１５分保持してから、１５分かけて５０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタンへ勾配をかける、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（１８．９ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、２８％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0085】
実施例Ｉ－４Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２－｛［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン
テトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｂの生成物（１８．９３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（４９．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を内温６０℃まで加熱した。７５分後、混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、５分撹拌し、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た１７．９ｇの粗製物質をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー［２２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→１８．４％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（１４．９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
テトラヒドロフラン（３３０ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｂの生成物（１８．９３ｇ、４９．５ｍｍｏｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（４９．５ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を内温６０℃まで加熱した。７５分後、混合物を室温まで冷却し、塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、５分撹拌し、次いで、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）に抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た１７．９ｇの粗製物質をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解させ、フラッシュクロマトグラフィー［２２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→１８．４％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（１４．９ｇ、４０．１ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0086】
実施例Ｉ－４Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２－｛［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン
アセトニトリル（２５５ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｃの生成物（１３．８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）溶液に、新たに再結晶させたＮ－ブロモスクシンイミド（６．８０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。４９分後、混合物を直接濃縮し、トルエン（２５ｍＬ）中に溶解させ、濾過してフタルイミドを除去し、直ちにシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［２２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→３１％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（１５．６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
アセトニトリル（２５５ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｃの生成物（１３．８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）溶液に、新たに再結晶させたＮ－ブロモスクシンイミド（６．８０ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。４９分後、混合物を直接濃縮し、トルエン（２５ｍＬ）中に溶解させ、濾過してフタルイミドを除去し、直ちにシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［２２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→３１％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（１５．６ｇ、３５．４ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0087】
実施例Ｉ－４Ｅ：［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メタノール
実施例Ｉ－４Ｄの生成物（９．６１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（１０９ｍＬ ４３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。５１分後、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ塩化亜鉛溶液（１７．８ｇ塩化亜鉛、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。３８分後、濃塩酸（１８．２ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。９７分後、定量的変換を認めた。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５７０ｍＬ、６５３ｍｍｏｌ）中に非常にゆっくり注ぎ、発泡が止まった後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→４５％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製した。得られた物質８．５９ｇにはメトキシメチル関連の不純物が混入していたため、トルエン／ジクロロメタン（２：１、１５ｍＬ）中に溶解させ、再びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→８．７％ アセトン／ヘプタン、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（４．９５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例Ｉ－４Ｄの生成物（９．６１ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（１０９ｍＬ ４３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。５１分後、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ塩化亜鉛溶液（１７．８ｇ塩化亜鉛、１３１ｍｍｏｌ）を添加した。３８分後、濃塩酸（１８．２ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を添加した。９７分後、定量的変換を認めた。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５７０ｍＬ、６５３ｍｍｏｌ）中に非常にゆっくり注ぎ、発泡が止まった後、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→４５％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル／ヘプタン、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製した。得られた物質８．５９ｇにはメトキシメチル関連の不純物が混入していたため、トルエン／ジクロロメタン（２：１、１５ｍＬ）中に溶解させ、再びシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→８．７％ アセトン／ヘプタン、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（４．９５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0088】
実施例Ｉ－４Ｆ：｛［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝カルバミン酸ベンジル
無水ジクロロメタン（９３ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｅの生成物（４．９５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９１ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）溶液を、内温－５℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．３１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。１０分後、反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メタンスルホン酸メチル（６．０１ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、９９％収率）を得、これをさらに精製することなくその後のステップで使用した。無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の粗中間体溶液に、アジ化ナトリウム（２．７２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を内温８０℃まで加熱した。１４４分後、反応混合物を室温まで冷却し、水（２×３００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分画した。有機画分をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－６－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン（５．２４ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ、９９％収率）を得、これをさらに精製することなくその後のステップで使用した。テトラヒドロフラン（５６ｍＬ）及び水（２８ｍＬ）中の粗生成物溶液に、トリフェニルホスフィン（４．４１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。６５分後、内温を５７℃まで上昇させた。５８分後、内温を６１℃まで上昇させた。２２分後、定量的変換が達成された。内温を１７℃に調整し、水（２８ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸ベンジル（２．０６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１０分後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に抽出した。有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た１２．７ｇの残渣をトルエン（１５ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→２５分かけて１８．５％ アセトン／ヘプタン、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（５．８２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４ステップで８５％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水ジクロロメタン（９３ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｅの生成物（４．９５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９１ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）溶液を、内温－５℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．３１ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴加した。１０分後、反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メタンスルホン酸メチル（６．０１ｇ、１３．９４ｍｍｏｌ、９９％収率）を得、これをさらに精製することなくその後のステップで使用した。無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の粗中間体溶液に、アジ化ナトリウム（２．７２ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を内温８０℃まで加熱した。１４４分後、反応混合物を室温まで冷却し、水（２×３００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）との間で分画した。有機画分をブライン（１×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）－２－（アジドメチル）－６－（ベンジルオキシ）－５－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン（５．２４ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ、９９％収率）を得、これをさらに精製することなくその後のステップで使用した。テトラヒドロフラン（５６ｍＬ）及び水（２８ｍＬ）中の粗生成物溶液に、トリフェニルホスフィン（４．４１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。６５分後、内温を５７℃まで上昇させた。５８分後、内温を６１℃まで上昇させた。２２分後、定量的変換が達成された。内温を１７℃に調整し、水（２８ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１４．０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてクロロギ酸ベンジル（２．０６ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１０分後、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）に抽出した。有機層をブライン（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して得た１２．７ｇの残渣をトルエン（１５ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→２５分かけて１８．５％ アセトン／ヘプタン、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（５．８２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、４ステップで８５％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0089】
実施例Ｉ－４Ｇ：｛［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
触媒の原液は以下のように調製した：１００ｍＬの丸底フラスコに２－メチル－２－ブタノール（３６ｍＬ）を充填し、水面下窒素スパージングにより溶媒を１０分間脱酸素した。その後、固体ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７．５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、及びＲｏｃｋＰｈｏｓ（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を内温８０℃まで加熱した。３０分後、均一溶液を室温まで冷却した。別の容器において、２－メチル－２－ブタノール（４１ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｆの生成物（５．３４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ナトリウム（１．７９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－２－アミノアセテート（１．７３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及び１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ、１．８３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、水面下窒素スパージングにより２０分間脱酸素した。その後に、上で調製した触媒原液１３．７ｍＬをカニューレを介して添加し、溶液をさらに１５分間脱酸素し、反応混合物を内温７０℃まで加熱した。３時間後に、追加して充填した触媒原液（１３．７ｍＬ）を添加した。総反応時間である１２時間後、プロトンＮＭＲにより定量的変換が示された。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と０．５Ｍ塩酸水溶液（２００ｍＬ）との間で分画した。有機抽出物をブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液にトルエン（７０ｍＬ）を添加した。濃縮形態において生成物は空気酸化に対して鋭敏であることに起因して、希釈した生成物を含有するフラスコをロータリーエバポレーターに取り付け、装置を窒素で３回排気及び充填し直してから、窒素存在下で濃縮した。濃縮したら直ちにロータリーエバポレーターを窒素で充填し直し、生成物含有フラスコを素早く取り外し、窒素下でシュレンクラインに配置して、１０．４３ｇの｛［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これを部分的にトルエン中に溶解させた。粗製物質は、精製することなくその後のステップで使用した。
触媒の原液は以下のように調製した：１００ｍＬの丸底フラスコに２－メチル－２－ブタノール（３６ｍＬ）を充填し、水面下窒素スパージングにより溶媒を１０分間脱酸素した。その後、固体ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７．５ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、及びＲｏｃｋＰｈｏｓ（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を内温８０℃まで加熱した。３０分後、均一溶液を室温まで冷却した。別の容器において、２－メチル－２－ブタノール（４１ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｆの生成物（５．３４ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸ナトリウム（１．７９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－２－アミノアセテート（１．７３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及び１，５，７－トリアザビシクロ［４．４．０］デカ－５－エン（ＴＢＤ、１．８３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、水面下窒素スパージングにより２０分間脱酸素した。その後に、上で調製した触媒原液１３．７ｍＬをカニューレを介して添加し、溶液をさらに１５分間脱酸素し、反応混合物を内温７０℃まで加熱した。３時間後に、追加して充填した触媒原液（１３．７ｍＬ）を添加した。総反応時間である１２時間後、プロトンＮＭＲにより定量的変換が示された。その後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）と０．５Ｍ塩酸水溶液（２００ｍＬ）との間で分画した。有機抽出物をブライン（１×８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液にトルエン（７０ｍＬ）を添加した。濃縮形態において生成物は空気酸化に対して鋭敏であることに起因して、希釈した生成物を含有するフラスコをロータリーエバポレーターに取り付け、装置を窒素で３回排気及び充填し直してから、窒素存在下で濃縮した。濃縮したら直ちにロータリーエバポレーターを窒素で充填し直し、生成物含有フラスコを素早く取り外し、窒素下でシュレンクラインに配置して、１０．４３ｇの｛［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これを部分的にトルエン中に溶解させた。粗製物質は、精製することなくその後のステップで使用した。
【0090】
内温－１０℃のジクロロメタン（３３６ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（１．３９ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）溶液に、アリルアルコール（１．０９ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を、内温が０℃を超えないような速度で添加した。３０分後、前もって形成したジクロロメタン（１７．７ｍＬ）中の粗｛［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］アミノ｝酢酸ｔｅｒｔ－ブチル及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７２ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）溶液を、内温が０℃を超えないような速度で添加した。１５分後、反応を水（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を５分間撹拌した。次いで、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン／トルエン（１：１、１０ｍＬ）中に溶解させ、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー［１２０ｇ ＳｉＯ２、ヘプタン→３０％アセトン／ヘプタン、２１０ｎｍでモニター／回収］により精製して、表題化合物（５．１３ｇ、７．３３ｍｍｏｌ、２ステップで６９％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ７００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0091】
実施例Ｉ－４Ｈ：｛［（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝カルバミン酸ベンジル
無水メタノール（２１．２ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｇの生成物（２．６７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（５．７２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加し、溶液を水面下窒素スパージングにより１５分間脱酸素した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．０ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を内温５０℃まで加熱した。３時間後、混合物を内温－９℃まで冷却し、塩酸溶液（４．０７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）中３Ｍ）を添加することによりクエンチし、５分間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分画した。有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（４．１９ｇ）を、メタノール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１：１：１、１５ｍＬ）混合物中に溶解させ、ガラスマイクロファイバーフリットに通して濾過し、ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）中アセトニトリル５－１００％グラジエント（１０分かけて５→３５％）］により精製した。画分を濃縮して、表題化合物のアンモニウム塩２．２２ｇを得た。その物質を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に懸濁させ、６Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．９８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、４８．２％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
無水メタノール（２１．２ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｇの生成物（２．６７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（５．７２ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を添加し、溶液を水面下窒素スパージングにより１５分間脱酸素した。その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２．０ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を内温５０℃まで加熱した。３時間後、混合物を内温－９℃まで冷却し、塩酸溶液（４．０７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）中３Ｍ）を添加することによりクエンチし、５分間撹拌した後、水（３０ｍＬ）を添加した。５分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分画した。有機抽出物をブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（４．１９ｇ）を、メタノール／Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／水（１：１：１、１５ｍＬ）混合物中に溶解させ、ガラスマイクロファイバーフリットに通して濾過し、ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）ＢＥＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｐｒｅｐ Ｃｏｌｕｍｎ、１３０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１００ｍｍ、流量４０ｍＬ／分、バッファー（水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調整した０．０２５Ｍ重炭酸アンモニウム水溶液）中アセトニトリル５－１００％グラジエント（１０分かけて５→３５％）］により精製した。画分を濃縮して、表題化合物のアンモニウム塩２．２２ｇを得た。その物質を酢酸エチル（７０ｍＬ）中に懸濁させ、６Ｍ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．９８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、４８．２％収率）を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0092】
実施例Ｉ－４Ｉ：５－［（２Ｒ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン－塩化水素（１／１）
テトラヒドロフラン（４６ｍＬ）及び水（１５．３ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｈの生成物（１．６６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び５％アルミナ担持パラジウム（０．３７１ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ［Ｐｄ］）の懸濁液を、水素ガスで５０ｐｓｉに加圧し、室温で撹拌した。１６時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム（３．０７ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌し、追加の水／テトラヒドロフラン（１：３、２０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した後、０．４５μＭ Ｗｈａｔｍａｎ ＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、触媒床を追加の水／テトラヒドロフラン（１：３、２０ｍＬ）でリンスした。混合物を濃縮して得た１．３１ｇの残渣を、塩酸溶液（シクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ、２０．４ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、室温で１０分間撹拌した。得られた沈殿物をフリット漏斗で単離し、シクロペンチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、一定質量まで乾燥させて表題化合物（１．０５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３５３ ［Ｍ］－．
テトラヒドロフラン（４６ｍＬ）及び水（１５．３ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｈの生成物（１．６６ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び５％アルミナ担持パラジウム（０．３７１ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ［Ｐｄ］）の懸濁液を、水素ガスで５０ｐｓｉに加圧し、室温で撹拌した。１６時間後、１Ｍ水酸化ナトリウム（３．０７ｍＬ、３．０７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌し、追加の水／テトラヒドロフラン（１：３、２０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌した後、０．４５μＭ Ｗｈａｔｍａｎ ＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、触媒床を追加の水／テトラヒドロフラン（１：３、２０ｍＬ）でリンスした。混合物を濃縮して得た１．３１ｇの残渣を、塩酸溶液（シクロペンチルメチルエーテル中３Ｍ、２０．４ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、室温で１０分間撹拌した。得られた沈殿物をフリット漏斗で単離し、シクロペンチルメチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄し、一定質量まで乾燥させて表題化合物（１．０５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １０．４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ－） ｍ／ｚ ３５３ ［Ｍ］－．
【0093】
実施例Ｉ－４Ｊ：５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－シクロペンチルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－シクロペンチルアセトアルデヒド（１６．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１１．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、０．７４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１１．９ｍｇ、３９．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．７５ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（２５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３１μＬ、０．２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－シクロペンチルアセトアルデヒド（１６．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１１．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、０．７４ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１１．９ｍｇ、３９．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８４ － １．６９ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0094】
実施例Ｉ－５：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０４）
実施例Ｉ－５Ａ：２，２－ジメチル－４－ペンテン酸メチル
実施例Ｉ－２３Ａに記載した手順を用いて、イソ酪酸メチルから表題化合物を７１．８％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．５７－５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１－５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例Ｉ－５Ａ：２，２－ジメチル－４－ペンテン酸メチル
実施例Ｉ－２３Ａに記載した手順を用いて、イソ酪酸メチルから表題化合物を７１．８％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．５７－５．８９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１－５．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ６Ｈ）．
【0095】
実施例Ｉ－５Ｂ：２，２－ジメチル－４－ペンテン－１－オール
実施例Ｉ－２３Ｂに記載した方法と同様にして、実施例Ｉ－５Ａから表題化合物を９５％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．６５－５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９－５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例Ｉ－２３Ｂに記載した方法と同様にして、実施例Ｉ－５Ａから表題化合物を９５％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．６５－５．９３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８９－５．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ２Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ６Ｈ）．
【0096】
実施例Ｉ－５Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル［（２，２－ジメチル－４－ペンテン－１－イル）オキシ］ジメチルシラン
実施例Ｉ－２３Ｃに記載した方法と同様にして、実施例Ｉ－５Ｂから表題化合物を７４％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．６３－６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６－５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例Ｉ－２３Ｃに記載した方法と同様にして、実施例Ｉ－５Ｂから表題化合物を７４％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．６３－６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６－５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ６Ｈ）．
【0097】
実施例Ｉ－５Ｄ：４－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３，３－ジメチルブタナール
実施例Ｉ－２３Ｄに記載した方法と同様にして、実施例Ｉ－５Ｃから表題化合物を６６％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．ｑ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３５ （ｓ， ２ Ｈ） ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．０２ （ｓ， ６ Ｈ） ０．８９ （ｓ， ９ Ｈ） ０．０４ （ｓ， ６ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例Ｉ－２３Ｄに記載した方法と同様にして、実施例Ｉ－５Ｃから表題化合物を６６％の収率で合成した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ３．ｑ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３５ （ｓ， ２ Ｈ） ２．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．０２ （ｓ， ６ Ｈ） ０．８９ （ｓ， ９ Ｈ） ０．０４ （ｓ， ６ Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２３１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0098】
実施例Ｉ－５Ｅ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。実施例Ｉ－５Ｄの生成物（６５．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２１．７ｍｇ、３６．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ － ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．８， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。実施例Ｉ－５Ｄの生成物（６５．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２１．７ｍｇ、３６．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ － ２．８１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．８， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0099】
実施例Ｉ－６：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－ヒドロキシ－３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０５）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３－ヒドロキシ－３－メチルブタナール（４３．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（７．９ｍｇ、１３．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３－ヒドロキシ－３－メチルブタナール（４３．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（７．９ｍｇ、１３．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．５， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， １．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0100】
実施例Ｉ－７：５－［（２Ｒ）－２－（｛［２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０６）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アセトアルデヒド（５６．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（７．２ｍｇ、１１．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）アセトアルデヒド（５６．９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（７．２ｍｇ、１１．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．０５ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0101】
実施例Ｉ－８：５－［（２Ｒ）－２－｛［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０７）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。４，４－ジフルオロブタナール（４５．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１０．８ｍｇ、１８．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６ － ５．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．３， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。４，４－ジフルオロブタナール（４５．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１０．８ｍｇ、１８．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６ － ５．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．３， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３３ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0102】
実施例Ｉ－９：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキソラン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０８）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアルデヒド（４８．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（８．８ｍｇ、１５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｈ， Ｊ ＝ ７．０， ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアルデヒド（４８．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（８．８ｍｇ、１５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ － ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ９．４， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８２ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｈ， Ｊ ＝ ７．０， ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｈ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ － １．３９ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0103】
実施例Ｉ－１０：５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（プロピルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１０９）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。プロピオンアルデヒド（２４．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２．４ｍｇ、４．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ （ｑｔ， Ｊ ＝ ８．１， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。プロピオンアルデヒド（２４．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２．４ｍｇ、４．８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ （ｑｔ， Ｊ ＝ ８．１， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３６０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0104】
実施例Ｉ－１１：５－｛（２Ｒ）－２－［（ジプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１０）
実施例Ｉ－１１は、実施例Ｉ－１０の合成における副生成物として単離した（５．９ｍｇ、１０．４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３８ － ９．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例Ｉ－１１は、実施例Ｉ－１０の合成における副生成物として単離した（５．９ｍｇ、１０．４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３８ － ９．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0105】
実施例Ｉ－１２：５－｛（２Ｒ）－２－［（ブチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１１）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。ブチルアルデヒド（３０．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（３．８ｍｇ、７．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。ブチルアルデヒド（３０．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（３．８ｍｇ、７．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．７， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0106】
実施例Ｉ－１３：５－｛（２Ｒ）－２－［（エチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１２）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。アセトアルデヒド（１０．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１０．３ｍｇ、２１．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。アセトアルデヒド（１０．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１０．３ｍｇ、２１．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３４６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0107】
実施例Ｉ－１４：５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１３）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。シクロペンタンカルボアルデヒド（４１．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１７．０ｍｇ、３０．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （七重線， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。シクロペンタンカルボアルデヒド（４１．６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１７．０ｍｇ、３０．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１７ （七重線， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．４５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ － １．１４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４００．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0108】
実施例Ｉ－１５：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１４）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒド（４８．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１７．６ｍｇ、３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ － ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボアルデヒド（４８．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１７．６ｍｇ、３０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ － ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９２ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２６ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0109】
実施例Ｉ－１６：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１５）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。イソバレルアルデヒド（３６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（７．２ｍｇ、１３．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄｈ， Ｊ ＝ １２．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．７， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。イソバレルアルデヒド（３６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（７．２ｍｇ、１３．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ （ｄｈ， Ｊ ＝ １２．９， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．７， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0110】
実施例Ｉ－１７：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１６）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－メチルブタナール（３６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１０．８ｍｇ、１９．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－メチルブタナール（３６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１０．８ｍｇ、１９．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２３ － １．１２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0111】
実施例Ｉ－１８：５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１７）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。シクロプロパンカルボアルデヒド（２９．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１１．１ｍｇ、２１．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ － ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２ － ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ － ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。シクロプロパンカルボアルデヒド（２９．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１１．１ｍｇ、２１．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．００ － ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， ０．６２ － ０．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３９ － ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0112】
実施例Ｉ－１９：５－［（２Ｒ）－２－｛［ビス（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１８）
実施例Ｉ－１９は、実施例Ｉ－１８の合成における副生成物として単離した（１１．５ｍｇ、１９．１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ － ０．１２ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例Ｉ－１９は、実施例Ｉ－１８の合成における副生成物として単離した（１１．５ｍｇ、１９．１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．１８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ － ０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ － ０．１２ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0113】
実施例Ｉ－２０：５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１１９）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。シクロブタンカルボアルデヒド（３５．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１０．１ｍｇ、１８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．７１ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。シクロブタンカルボアルデヒド（３５．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１０．１ｍｇ、１８．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ － ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．７１ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８６．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0114】
実施例Ｉ－２１：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキセタン－３－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２０）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。オキセタン－３－カルボアルデヒド（３６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１３．１ｍｇ、２４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。オキセタン－３－カルボアルデヒド（３６．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１３．１ｍｇ、２４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0115】
実施例Ｉ－２２：５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２１）
実施例Ｉ－２２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）｛［１－（プロプ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メトキシ｝シラン
無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（１－アリルシクロブチル）メタノール（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０（４），１０９３－１１０６に従って調製）（２．５ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、８０％純度）溶液に、イミダゾール（２．１５８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３．５８ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。５００ｍｇスケールの反応を１回分追加して準備し、上記のように行った。これら２つの反応混合物を合わせ、水（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を石油エーテルで溶解し、シリカゲルに通して濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（１５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４ｇ、９０％純度、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．０７， １０．０７， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３－１．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０５ （ｓ， ６Ｈ）．
実施例Ｉ－２２Ａ：ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）｛［１－（プロプ－２－エン－１－イル）シクロブチル］メトキシ｝シラン
無水テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の（１－アリルシクロブチル）メタノール（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１０（４），１０９３－１１０６に従って調製）（２．５ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ、８０％純度）溶液に、イミダゾール（２．１５８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（３．５８ｇ、２３．７７ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。５００ｍｇスケールの反応を１回分追加して準備し、上記のように行った。これら２つの反応混合物を合わせ、水（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、残渣を石油エーテルで溶解し、シリカゲルに通して濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（１５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（４ｇ、９０％純度、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７９ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．０７， １０．０７， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９６－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６３－１．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０５ （ｓ， ６Ｈ）．
【0116】
実施例Ｉ－２２Ｂ：［１－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロブチル］アセトアルデヒド
ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の実施例Ｉ－２２Ａの生成物（３ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、純度９０％）溶液に、ｔ－ブタノール（２２０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）中の０．２Ｍ四酸化オスミウム溶液を２０℃で滴加した。１５分後、反応混合物を０℃まで冷却してから、過ヨウ素酸ナトリウム（９．６１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。添加後、混合物を２０℃まで温め、その温度で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）に添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、有機相を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３ｇ、純度７０％、収率７７％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ６Ｈ）．
ジオキサン（１２０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中の実施例Ｉ－２２Ａの生成物（３ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ、純度９０％）溶液に、ｔ－ブタノール（２２０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）中の０．２Ｍ四酸化オスミウム溶液を２０℃で滴加した。１５分後、反応混合物を０℃まで冷却してから、過ヨウ素酸ナトリウム（９．６１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。添加後、混合物を２０℃まで温め、その温度で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（３００ｍＬ）に添加し、得られた混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、有機相を分離し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（３ｇ、純度７０％、収率７７％）を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－１．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｓ， ６Ｈ）．
【0117】
実施例Ｉ－２２Ｃ：５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロブチル］エチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。実施例Ｉ－２２Ｂの生成物（６８．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、反応物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１７．２ｍｇ、２８．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， ６Ｈ）， １．７２ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。実施例Ｉ－２２Ｂの生成物（６８．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加し、反応物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－４０％Ａ、８．０－８．１分４０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１７．２ｍｇ、２８．３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ － ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９７ － ２．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， ６Ｈ）， １．７２ － １．６４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0118】
実施例Ｉ－２３：５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２２）
実施例Ｉ－２３Ａ：１－アリルシクロペンタンカルボン酸メチル
無水テトラヒドロフラン（７２０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（１２２ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）溶液に、シクロペンタンカルボン酸メチル（２４ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を、窒素下－６５℃で滴加した。反応混合物を窒素下－６５℃で４０分間撹拌してから、３－ブロモプロプ－１－エン（２９．４ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を２０℃まで温め、２０℃で１６時間撹拌した後、５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を０℃で滴加することによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフで処理し、石油エーテルで溶出して、表題化合物（３１．２ｇ、１６７ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７６ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例Ｉ－２３Ａ：１－アリルシクロペンタンカルボン酸メチル
無水テトラヒドロフラン（７２０ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（１２２ｍＬ、２４３ｍｍｏｌ）溶液に、シクロペンタンカルボン酸メチル（２４ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を、窒素下－６５℃で滴加した。反応混合物を窒素下－６５℃で４０分間撹拌してから、３－ブロモプロプ－１－エン（２９．４ｇ、２４３ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、混合物を２０℃まで温め、２０℃で１６時間撹拌した後、５００ｍＬのＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を０℃で滴加することによりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフで処理し、石油エーテルで溶出して、表題化合物（３１．２ｇ、１６７ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．７６ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５８ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）．
【0119】
実施例Ｉ－２３Ｂ：（１－アリルシクロペンチル）メタノール
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の実施例Ｉ－２３Ａの生成物（１５．５ｇ、７７ｍｍｏｌ、純度９０％）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．６５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で数回に分けて添加した。次いで、混合物を窒素下０℃で２時間撹拌した。０℃で４．６５ｍＬの水を滴加することにより、反応混合物をクエンチし、続いて４．６５ｍＬの１５％ ＮａＯＨ水溶液及び１３．９５ｍＬの水を滴加した。同種の反応を、１５．５ｇスケールで１回分追加して、上記のように行った。これら２つの反応混合物を合わせ、珪藻土パッドに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２２．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率９４％、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．５０ － １．３８ （ｍ， ４Ｈ）．
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の実施例Ｉ－２３Ａの生成物（１５．５ｇ、７７ｍｍｏｌ、純度９０％）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４．６５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃で数回に分けて添加した。次いで、混合物を窒素下０℃で２時間撹拌した。０℃で４．６５ｍＬの水を滴加することにより、反応混合物をクエンチし、続いて４．６５ｍＬの１５％ ＮａＯＨ水溶液及び１３．９５ｍＬの水を滴加した。同種の反応を、１５．５ｇスケールで１回分追加して、上記のように行った。これら２つの反応混合物を合わせ、珪藻土パッドに通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（１０００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（２２．５ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率９４％、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．５０ － １．３８ （ｍ， ４Ｈ）．
【0120】
実施例Ｉ－２３Ｃ：ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）｛［１－（プロプ－２－エン－１－イル）シクロペンチル］メトキシ｝シラン
無水ジクロロメタン（２０８ｍＬ）中の実施例Ｉ－２３Ｂの生成物（１０．４ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、純度９０％）及びイミダゾール（１２．１２ｇ、１７８ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１２．３０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。同種の反応を、２．５ｇ及び１０．４ｇスケールで２回分追加して、上記のように行った。これら３つの反応混合物を合わせ、水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３９．３５ｇ、１５５ｍｍｏｌ、収率９３％、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８７ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ６Ｈ）．
無水ジクロロメタン（２０８ｍＬ）中の実施例Ｉ－２３Ｂの生成物（１０．４ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、純度９０％）及びイミダゾール（１２．１２ｇ、１７８ｍｍｏｌ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（１２．３０ｇ、８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２０℃で１２時間撹拌した。同種の反応を、２．５ｇ及び１０．４ｇスケールで２回分追加して、上記のように行った。これら３つの反応混合物を合わせ、水（３００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３９．３５ｇ、１５５ｍｍｏｌ、収率９３％、純度９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．８７ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．３２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０４ （ｓ， ６Ｈ）．
【0121】
実施例Ｉ－２３Ｄ：［１－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）シクロペンチル］アセトアルデヒド
水（６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の実施例Ｉ－２３Ｃの生成物（１４．５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、純度９０％）溶液に、２－メチルプロパン－２－オール（２ｍＬ）中の四酸化オスミウム（１０７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）溶液を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（４３．９ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。同種の反応を、１４．５ｇ及び５ｇスケールで２回分追加して、上記のように行った。これら２つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を濾過した。濾液をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１９ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、収率５７．２％、純度９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ６Ｈ）．
水（６０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の実施例Ｉ－２３Ｃの生成物（１４．５ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、純度９０％）溶液に、２－メチルプロパン－２－オール（２ｍＬ）中の四酸化オスミウム（１０７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）溶液を２０℃で添加した。混合物を２０℃で１５分間撹拌した。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（４３．９ｇ、２０５ｍｍｏｌ）を数回に分けて０℃で添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。同種の反応を、１４．５ｇ及び５ｇスケールで２回分追加して、上記のように行った。これら２つの反応混合物を合わせ、酢酸エチル（４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を濾過した。濾液をＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液（６００ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテルで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（１９ｇ、７０．４ｍｍｏｌ、収率５７．２％、純度９５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０１ （ｓ， ６Ｈ）．
【0122】
実施例Ｉ－２３Ｅ：５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛２－［１－（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。実施例Ｉ－２３Ｄの生成物（７２．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加した。混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１４．８ｍｇ、２３．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ － １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（１．４ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５９μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。実施例Ｉ－２３Ｄの生成物（７２．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（２１．４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、塩酸水溶液（２．０Ｍ、１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ、２０当量）をゆっくりと添加した。混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（１４．８ｍｇ、２３．６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５８ － １．３８ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ － １．２１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0123】
実施例Ｉ－２４：５－［（２Ｒ）－２－（｛［３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロピル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２３）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパナール（３５．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（０．８ｍｇ、２．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２９ － ５．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパナール（３５．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（０．８ｍｇ、２．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２９ － ５．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４２ － ３．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４４０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0124】
実施例Ｉ－２５：４－［（｛［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－２－イル］メチル｝アミノ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（化合物１２４）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（０．１ｍｇ、０．２３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（０．１ｍｇ、０．２３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）， １．１７ － １．０１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ５１５．５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0125】
実施例Ｉ－２６：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキサン－４－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２５）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアルデヒド（３２．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（４ｍｇ、１１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２５ － ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ － １．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアルデヒド（３２．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（４ｍｇ、１１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２５ － ６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ － １．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．２４ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３０．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0126】
実施例Ｉ－２７：５－｛（２Ｒ）－２－［（｛［（１ＲＳ，５ＳＲ）－ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メチル｝アミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２６）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボアルデヒド（２８．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（４．２ｍｇ、１２．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ － ０．８１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボアルデヒド（２８．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（４．２ｍｇ、１２．１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８ － １．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１３ － １．０１ （ｍ， １Ｈ）， ０．８９ － ０．８１ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４１２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0127】
実施例Ｉ－２８：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－フェニルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２７）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３－フェニルプロパナール（３４．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（４．６ｍｇ、１２．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ７．３６ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３－フェニルプロパナール（３４．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（４．６ｍｇ、１２．５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ７．３６ － ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３６．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0128】
実施例Ｉ－２９：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２８）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）アセトアルデヒド（４２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（５．４ｍｇ、１３．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。２－（２，６，６－トリメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル）アセトアルデヒド（４２．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（５．４ｍｇ、１３．７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９８ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６８．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0129】
実施例Ｉ－３０：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（３－フェニルシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１２９）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３－フェニルシクロブタン－１－カルボアルデヒド（４０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（６．４ｍｇ、１６．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ７．３５ － ７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３－フェニルシクロブタン－１－カルボアルデヒド（４０．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（６．４ｍｇ、１６．４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ７．３５ － ７．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６２．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0130】
実施例Ｉ－３１：５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛［４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３０）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒド（４５．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（７．４ｍｇ、１８．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボアルデヒド（４５．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－８０％Ａ、８．０－８．１分８０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（７．４ｍｇ、１８．２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．４１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３２ － １．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４８２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0131】
実施例Ｉ－３２：５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－２－［（｛［１－（フルオロメチル）シクロプロピル］メチル｝アミノ）メチル］－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３１）
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボアルデヒド（２６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２．０ｍｇ、５．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７ － ０．５２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４ｍＬバイアルに、３：２ ｖ／ｖエタノール／ジクロロメタン（０．８ｍＬ）中の実施例Ｉ－４Ｉの生成物（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－カルボアルデヒド（２６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を一度に添加し、混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、飽和塩化アンモニウム（１．０ｍＬ）をゆっくりと添加した。次いで、混合物を窒素気流下で部分的に濃縮した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、混合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）上の逆相分取ＨＰＬＣにより精製した。流量４０ｍＬ／分でメタノール（Ａ）及び水中２５ｍＭ重炭酸アンモニウムバッファー（ｐＨ７）（Ｂ）グラジエント（０－０．５分５％Ａ、０．５－８．０分リニアグラジエント５－６０％Ａ、８．０－８．１分６０－１００％Ａ、８．１－９．０分１００％Ａ、９．０－９．１分リニアグラジエント１００－５％Ａ、９．１－１０．０分５％Ａ）を用いて、表題化合物（２．０ｍｇ、５．９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６：Ｄ２Ｏ ＝ ９：１ （ｖ／ｖ）） δ ｐｐｍ ６．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６５ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５７ － ０．５２ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４０４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0132】
実施例ＩＩ－１：５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３２）
実施例ＩＩ－１Ａ：（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパン酸メチル（３３．６ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２５．４ｇ、１６９ｍｍｏｌ）溶液に、イミダゾール（２５ｇ、３６７ｍｍｏｌ）を０℃で１５分かけて少しずつ添加した。得られた混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。メタノール（１５ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチした。得られた混合物を５分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）で順次希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５９．８ｇ、１５２ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例ＩＩ－１Ａ：（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパン酸メチル（３３．６ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（２５．４ｇ、１６９ｍｍｏｌ）溶液に、イミダゾール（２５ｇ、３６７ｍｍｏｌ）を０℃で１５分かけて少しずつ添加した。得られた混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。メタノール（１５ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチした。得られた混合物を５分間撹拌した後、水（５０ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）で順次希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５９．８ｇ、１５２ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【0133】
実施例ＩＩ－１Ｂ：［（２Ｓ）－１－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－３－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ａの生成物（２９．８５ｇ、７６ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、５７ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて滴加した。得られた無色溶液を室温までゆっくりと温め、８０時間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）で注意深く希釈した。得られた二相の混合物を２０分間勢いよく撹拌し、次いで分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を、急速に撹拌して合わせた有機層に０℃でゆっくりと添加した。添加し終えた後すぐに、混合物をさらに１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中の２０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）に取り込み、シリカと珪藻土との混合物（１：１、５×５ｃｍ）パッドに通して濾過し、イソヘキサン中の２０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２２．７３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．８９ － ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ａの生成物（２９．８５ｇ、７６ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、５７ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を０℃で２０分かけて滴加した。得られた無色溶液を室温までゆっくりと温め、８０時間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）、水（７５ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）で注意深く希釈した。得られた二相の混合物を２０分間勢いよく撹拌し、次いで分離した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を、急速に撹拌して合わせた有機層に０℃でゆっくりと添加した。添加し終えた後すぐに、混合物をさらに１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中の２０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｍＬ）に取り込み、シリカと珪藻土との混合物（１：１、５×５ｃｍ）パッドに通して濾過し、イソヘキサン中の２０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２２．７３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．８９ － ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７２ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【0134】
実施例ＩＩ－１Ｃ：（４Ｒ）－４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２－オキソ－１，２λ４，３－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のイミダゾール（１７．２ｇ、２５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６．５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）溶液に、－４０℃で、ジクロロメタン中の塩化チオニル１Ｍ（７６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）溶液を、５分かけて滴加した。３０分後、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｂの生成物（２２．７３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプで３０分かけて滴加した。混合物を室温までゆっくりと温め、２０時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１２５ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中０－３０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１６．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．０７ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９６ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．１６ － ０．００ （ｍ， ６Ｈ）．
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のイミダゾール（１７．２ｇ、２５３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６．５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）溶液に、－４０℃で、ジクロロメタン中の塩化チオニル１Ｍ（７６ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）溶液を、５分かけて滴加した。３０分後、ジクロロメタン（４５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｂの生成物（２２．７３ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプで３０分かけて滴加した。混合物を室温までゆっくりと温め、２０時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１２５ｍＬ）でクエンチした。水層をジクロロメタン（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中０－３０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１６．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．０７ － ４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ － ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９６ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．１６ － ０．００ （ｍ， ６Ｈ）．
【0135】
実施例ＩＩ－１Ｄ：（４Ｒ）－４－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－２，２－ジオキソ－１，２λ６，３－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｃの生成物（１６．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）、Ｈ２Ｏ（０．０５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（１３．３０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、混合物を珪藻土プラグ（３×３ｃｍ）に通して濾過し、固体を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１２．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．６７ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
アセトニトリル（８０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｃの生成物（１６．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）、Ｈ２Ｏ（０．０５ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（１３．３０ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、混合物を珪藻土プラグ（３×３ｃｍ）に通して濾過し、固体を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１２．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、７８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．６７ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
【0136】
実施例ＩＩ－１Ｅ：［（２Ｓ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．３０ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）溶液に、－７８℃で、ヘキサン中ｎ－ブチルリチウム２．５Ｍ（１２．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。１５分後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｃの生成物（５．２５ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを用いて、－７４℃を下回る温度に保ちながら４５分かけて滴加した。３０分後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｄの生成物（５．３３ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを用いて４５分かけて滴加し、得られた溶液を、－７４℃を下回る温度に保ちながら、さらに９０分間撹拌した。反応を１Ｍ塩酸水溶液（３５ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、混合物を２０分かけて室温まで温めた。１Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－１０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（８．０６ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ、８１％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １０．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ － １．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７９ （７９Ｂｒ）， ５８１ （８１Ｂｒ） ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
テトラヒドロフラン（６５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．３０ｍＬ、３０．２ｍｍｏｌ）溶液に、－７８℃で、ヘキサン中ｎ－ブチルリチウム２．５Ｍ（１２．０ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴加した。１５分後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｃの生成物（５．２５ｇ、１３．１２ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを用いて、－７４℃を下回る温度に保ちながら４５分かけて滴加した。３０分後、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｄの生成物（５．３３ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを用いて４５分かけて滴加し、得られた溶液を、－７４℃を下回る温度に保ちながら、さらに９０分間撹拌した。反応を１Ｍ塩酸水溶液（３５ｍＬ）でゆっくりとクエンチし、混合物を２０分かけて室温まで温めた。１Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ）を添加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－１０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（８．０６ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ、８１％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， １Ｈ）， ３．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， １０．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３８ － １．１３ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７９ （７９Ｂｒ）， ５８１ （８１Ｂｒ） ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0137】
実施例ＩＩ－１Ｆ：［｛６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロピル］－２－フルオロフェニル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸メチル
ブロモ酢酸メチル（１．１ｍＬ、１１．９４ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｅの生成物（８．０６ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１．７８ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。次いで、混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）との間で分画した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（８．４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．１， １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１０ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．００ － ０．８５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．１５ － －０．０５ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７３ （７９Ｂｒ）， ７７５ （８１Ｂｒ） ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ブロモ酢酸メチル（１．１ｍＬ、１１．９４ｍｍｏｌ）を、アセトン（１５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｅの生成物（８．０６ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９５ｇ、２１．３５ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（１．７８ｇ、１０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。次いで、混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）との間で分画した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（８．４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４５ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．１， １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．５８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１０ － ２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．００ － ０．８５ （ｍ， ９Ｈ）， ０．１５ － －０．０５ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７３ （７９Ｂｒ）， ７７５ （８１Ｂｒ） ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0138】
実施例ＩＩ－１Ｇ：（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）－４－フルオロ－５－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸塩ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｆの生成物（４．２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．６ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）混合物中に、窒素を１０分間通気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．４ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物中に窒素をさらに５分間通気した後、８０℃で８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、珪藻土パッド（３×３ｃｍ）に通して濾過し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－２５％酢酸エチル）に供して、表題化合物（３．２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１５ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０４ － －０．１０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｆの生成物（４．２ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．６ｇ、１４．１２ｍｍｏｌ）混合物中に、窒素を１０分間通気した。ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．４ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物中に窒素をさらに５分間通気した後、８０℃で８時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、珪藻土パッド（３×３ｃｍ）に通して濾過し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－２５％酢酸エチル）に供して、表題化合物（３．２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１５ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．０４ － －０．１０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0139】
実施例ＩＩ－１Ｈ：（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－５－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｇの生成物（３．５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（５．８ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－６０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（２．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１４ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．９， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．４５ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５５５ ［Ｍ－Ｈ］－．
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｇの生成物（３．５ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（５．８ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－６０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（２．４１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１４ － ４．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．９， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．４５ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５５５ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0140】
実施例ＩＩ－１Ｉ：（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２－ホルミル－５－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
デス－マーチンペルヨージナン（１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン）（３００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｈの生成物（４００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、二相の混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３９８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、８９％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１７ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．５， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
デス－マーチンペルヨージナン（１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン）（３００ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｈの生成物（４００ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、二相の混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３９８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、８９％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ９．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１７ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９４ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．５， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５５ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0141】
実施例ＩＩ－１Ｊ：（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
脱気した１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｉの生成物（３９８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）溶液に、２－メチルプロパン－１－アミン（１１０μＬ、１．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（６０μＬ、１．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。追加の２－メチルプロパン－１－アミン（４０μＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（２０μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１９０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．０１ － ０．８３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
脱気した１，２－ジクロロエタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｉの生成物（３９８ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）溶液に、２－メチルプロパン－１－アミン（１１０μＬ、１．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（６０μＬ、１．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌した。追加の２－メチルプロパン－１－アミン（４０μＬ、０．４０３ｍｍｏｌ）、次いで、酢酸（２０μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２５分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１２ｇ ＳｉＯ２カートリッジ、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１９０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、４３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３６ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６８ － ２．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．０１ － ０．８３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0142】
実施例ＩＩ－１Ｋ：（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｊの生成物（２２０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、１２ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（２１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１９ － ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５１ （ｍ， ９Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９６ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
アセトニトリル（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｊの生成物（２２０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９１６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、１２ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（２１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１９ － ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｔ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８ － ３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ２．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１３ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５１ （ｍ， ９Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９６ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６１３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0143】
実施例ＩＩ－１Ｌ：（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｋの生成物（５２０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド（０．３９ｍＬ、２．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を５０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈した。混濁した二相の混合物に、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６３ － ７．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ － ２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
メタノール（２．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｋの生成物（５２０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、ナトリウムメトキシド（０．３９ｍＬ、２．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を５０℃で１時間撹拌し、室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）で希釈した。混濁した二相の混合物に、塩化アンモニウム飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。水層をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４６０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．６３ － ７．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２０ － ２．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0144】
実施例ＩＩ－１Ｍ：（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－［（２－メトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１１ｍＬ、１．２６７ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（９０μＬ、１．３２３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｌの生成物（４６０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－３５％酢酸エチル）に供して、表題化合物（２７７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８５ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ － ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５ － ４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ － ２．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１１ｍＬ、１．２６７ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（９０μＬ、１．３２３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｌの生成物（４６０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９４ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－３５％酢酸エチル）に供して、表題化合物（２７７ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８５ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５１ － ５．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５ － ４．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７３ － ３．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５８ － ２．９０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１０ － １．８３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0145】
実施例ＩＩ－１Ｎ：（２Ｓ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（１．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｍの生成物（２３０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈した。珪藻土を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１３３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、７１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
メタノール（１．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｍの生成物（２３０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈した。珪藻土を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１３３ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、７１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７１ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４２ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４ － ２．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５６３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0146】
実施例ＩＩ－１Ｏ：（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｎの生成物（１３０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１．５時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素（５バール）下で４時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－５５％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（５１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、５７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２２ － ６．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ － ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５７１ ［Ｍ－Ｈ］－．
脱気した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｎの生成物（１３０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１．５時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ）を添加し、反応混合物を水素（５バール）下で４時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－５５％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（５１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、５７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．２２ － ６．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ － ２．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １７．７ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５７１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0147】
実施例ＩＩ－１Ｐ：５－［（２Ｓ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｏの生成物（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ、１．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール：水（９５：５）中の０．７Ｍ ＮＨ３（５ｍＬ）で中和し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－２０％メタノール）に供して、表題化合物（７．４８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１Ｏの生成物（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．０９ｍＬ、１．１６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をメタノール：水（９５：５）中の０．７Ｍ ＮＨ３（５ｍＬ）で中和し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－２０％メタノール）に供して、表題化合物（７．４８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ － ２．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．９７ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0148】
実施例ＩＩ－２：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３３）
実施例ＩＩ－２Ａ：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝プロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパン酸メチル（５０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルクロロシラン（５３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）溶液に、イミダゾール（３４．２ｇ、５０２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチした。得られた混合物を５分間撹拌した後、１：１水：ブライン（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で順次希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をプラグクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５００ｇ、イソヘキサン中１０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（８１．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ、８５％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ － ０．９３ （ｍ， ２１Ｈ）．
実施例ＩＩ－２Ａ：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝プロパン酸メチル
テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヒドロキシプロパン酸メチル（５０ｇ、２２８ｍｍｏｌ）及びトリイソプロピルクロロシラン（５３ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）溶液に、イミダゾール（３４．２ｇ、５０２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。メタノール（２０ｍＬ）を添加することにより、反応をクエンチした。得られた混合物を５分間撹拌した後、１：１水：ブライン（５００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で順次希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をプラグクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５００ｇ、イソヘキサン中１０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（８１．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ、８５％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．２， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ － ０．９３ （ｍ， ２１Ｈ）．
【0149】
実施例ＩＩ－２Ｂ：［（２Ｒ）－１－ヒドロキシ－３－｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ａの生成物（８１．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１３６ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を０℃で１時間２０分かけて滴加した。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、８０時間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で注意深く希釈した。得られた二相の混合物を２０分間勢いよく撹拌した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を、急速に撹拌して合わせた有機層に０℃でゆっくりと添加した。添加し終えた後すぐに、混合物をさらに１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７５．８ｇ、１９５ｍｍｏｌ、１００％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ － ０．９４ （ｍ， ２１Ｈ）．
テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ａの生成物（８１．３ｇ、１９５ｍｍｏｌ）溶液に、水素化ホウ素リチウム（テトラヒドロフラン中２Ｍ、１３６ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を０℃で１時間２０分かけて滴加した。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、８０時間撹拌した。混合物を、塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）、水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で注意深く希釈した。得られた二相の混合物を２０分間勢いよく撹拌した。層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。１Ｍ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を、急速に撹拌して合わせた有機層に０℃でゆっくりと添加した。添加し終えた後すぐに、混合物をさらに１０分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７５．８ｇ、１９５ｍｍｏｌ、１００％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ － ０．９４ （ｍ， ２１Ｈ）．
【0150】
実施例ＩＩ－２Ｃ：（４Ｓ）－２－オキソ－４－（｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝メチル）－１，２λ４，３－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のイミダゾール（２１．５ｇ、３１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７ｍＬ、６２２ｍｍｏｌ）溶液に、－６０℃で、塩化チオニル（１８．４ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。３０分後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｂの生成物（７５．８ｇ、１９６ｍｍｏｌ）溶液を、４５分かけて滴加した。混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をプラグクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中１０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（７６．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．１３ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ － ０．９３ （ｍ， ２１Ｈ）．
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中のイミダゾール（２１．５ｇ、３１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８７ｍＬ、６２２ｍｍｏｌ）溶液に、－６０℃で、塩化チオニル（１８．４ｍＬ、２５２ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴加した。３０分後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｂの生成物（７５．８ｇ、１９６ｍｍｏｌ）溶液を、４５分かけて滴加した。混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌した。反応を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（４００ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をプラグクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、イソヘキサン中１０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（７６．８ｇ、１７６ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ５．１３ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．８８ － ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．１８ － ０．９３ （ｍ， ２１Ｈ）．
【0151】
実施例ＩＩ－２Ｄ：（４Ｓ）－２，２－ジオキソ－４－（｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝メチル）－１，２λ６，３－オキサチアゾリジン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｃの生成物（１０ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）、Ｈ２Ｏ（０．０２７ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（７．７４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、混合物を珪藻土プラグに通して濾過し、固体を酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で１０分間撹拌した。次いで、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、イソヘキサン中０－１００％ジクロロメタン）に供して、表題化合物（９．５１８ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．１， ４．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ４．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ － １．０１ （ｍ， ２１Ｈ）．
アセトニトリル（１００ｍＬ）及び水（２４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｃの生成物（１０ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃で、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）、Ｈ２Ｏ（０．０２７ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（７．７４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、混合物を珪藻土プラグに通して濾過し、固体を酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１５０ｍＬ）で１０分間撹拌した。次いで、層を分離し、水層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇ、イソヘキサン中０－１００％ジクロロメタン）に供して、表題化合物（９．５１８ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ４．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ５．９， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ６．１， ４．１， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ４．１， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ － １．０１ （ｍ， ２１Ｈ）．
【0152】
実施例ＩＩ－２Ｅ：［（２Ｒ）－１－［４－（ベンジルオキシ）－６－ブロモ－２－フルオロ－３－（２，２，２－トリフルオロアセトアミド）フェニル］－３－｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝プロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．５ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．７３Ｍ）（３０ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を、－７８℃で１５分かけて、－６３℃を下回る温度に保ちながら滴加した。溶液を－７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｃの生成物（１０ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを用いて、－６７℃を下回る温度に保ちながら４５分かけて滴加した。得られた溶液を－７８℃で２時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｄの生成物（１０．６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを用いて、－６７℃を下回る温度に保ちながら３０分かけて滴加した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌させておき、次いで、１Ｍ塩酸水溶液（１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）でゆっくりとクエンチし、室温で５分間勢いよく撹拌した。二相の混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）３３０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５０－１００％アセトニトリル）に供して、表題化合物（９．７５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５５ － ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１０ － ０．９５ （ｍ， ２１Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２１／６２３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（７．５ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．７３Ｍ）（３０ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を、－７８℃で１５分かけて、－６３℃を下回る温度に保ちながら滴加した。溶液を－７８℃で３０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の実施例Ｉ－３Ｃの生成物（１０ｇ、２４．２３ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを用いて、－６７℃を下回る温度に保ちながら４５分かけて滴加した。得られた溶液を－７８℃で２時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｄの生成物（１０．６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）溶液を、シリンジポンプを用いて、－６７℃を下回る温度に保ちながら３０分かけて滴加した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌させておき、次いで、１Ｍ塩酸水溶液（１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）でゆっくりとクエンチし、室温で５分間勢いよく撹拌した。二相の混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）３３０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、０．１％トリフルオロ酢酸を含む水中５０－１００％アセトニトリル）に供して、表題化合物（９．７５ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５５ － ６．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１０ － ０．９５ （ｍ， ２１Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２１／６２３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0153】
実施例ＩＩ－２Ｆ：［｛６－（ベンジルオキシ）－４－ブロモ－３－［（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝プロピル］－２－フルオロフェニル｝（トリフルオロアセチル）アミノ］酢酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトン（１５０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｅの生成物（１５．１４ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）溶液に、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｍＬ、２３．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３．８６ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を５５℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を除去し、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分画した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２２０ｇ、イソヘキサン中０－３０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１２．８２ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ５．２９ － ５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ５Ｈ）， １．３０ （ｓ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ， ５Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， ２１Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８５８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトン（１５０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｅの生成物（１５．１４ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）溶液に、２－ブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｍＬ、２３．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６．０ｇ、４３．４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（３．８６ｇ、２３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を５５℃で２時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。溶媒を除去し、残渣を塩化アンモニウム飽和水溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）との間で分画した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２２０ｇ、イソヘキサン中０－３０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（１２．８２ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ、７７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ６．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ０．６Ｈ）， ５．２９ － ５．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４２ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ５Ｈ）， １．３０ （ｓ， ４Ｈ）， １．２６ （ｓ， ５Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， ２１Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８５８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0154】
実施例ＩＩ－２Ｇ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－（｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（４０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｆの生成物（１３．９ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）溶液に、水（４ｍＬ）中の炭酸セシウム（９．９７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）溶液及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１．２３２ｇ、２．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．３８７ｇ、１．５３０ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。次いで、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）でリンスした短い珪藻土パッドに通して濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２２０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－５０％（５％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含むトルエン））に供した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２２０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１０％テトラヒドロフラン）に再度供して、表題化合物（１０．１０ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。
ジオキサン（４０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｆの生成物（１３．９ｇ、１５．３０ｍｍｏｌ）溶液に、水（４ｍＬ）中の炭酸セシウム（９．９７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）溶液及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１．２３２ｇ、２．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１．３８７ｇ、１．５３０ｍｍｏｌ）を、混合物に添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。次いで、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）でリンスした短い珪藻土パッドに通して濾過した。濾液を水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２２０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－５０％（５％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを含むトルエン））に供した。得られた粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２２０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１０％テトラヒドロフラン）に再度供して、表題化合物（１０．１０ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。
【0155】
実施例ＩＩ－２Ｈ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｇの生成物（４．６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（６．２ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－６０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（３．４２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、９１％収率、８９％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２１ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｇの生成物（４．６ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラ－Ｎ－ブチルアンモニウム（６．２ｍＬ、６．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇ、シリカでのドライロード、イソヘキサン中０－６０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（３．４２ｇ、５．０９ｍｍｏｌ、９１％収率、８９％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２１ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．３， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ － ３．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0156】
実施例ＩＩ－２Ｉ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－ホルミル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
デス－マーチンペルヨージナン（１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン）（２．３７９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｈの生成物（３．４３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温までゆっくりと温め、３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、二相の混合物を１５分間撹拌した。次いで、それをジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（３×１５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×１５ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．４４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、９０％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ９．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３０ － ５．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， １０．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ９Ｈ）．
デス－マーチンペルヨージナン（１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン）（２．３７９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｈの生成物（３．４３ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。次いで、反応混合物を室温までゆっくりと温め、３時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１５ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）を添加し、二相の混合物を１５分間撹拌した。次いで、それをジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（３×１５ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×１５ｍＬ）、及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．４４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ、９０％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ９．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．３０ － ５．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， １０．４， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ９Ｈ）．
【0157】
実施例ＩＩ－２Ｊ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１，２－ジクロロエタン（２４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（３．９２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）溶液に、２－メチルプロパン－１－アミン（１．５６７ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（９０３μＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６７１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．０１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１００％収率、８６％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ － ０．７４ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１，２－ジクロロエタン（２４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（３．９２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）溶液に、２－メチルプロパン－１－アミン（１．５６７ｍＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（９０３μＬ、１５．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．６７１ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。次いで、混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．０１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ、１００％収率、８６％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ － ０．７４ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0158】
実施例ＩＩ－２Ｋ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｊの生成物（４．０１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７６ｍＬ、１５．８３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０３ｍｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－２０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（３．５９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２４ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４６ － １．２９ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９４ － ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｊの生成物（４．０１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７６ｍＬ、１５．８３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０３ｍｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を水（３０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－２０％酢酸エチル）に供して、表題化合物（３．５９ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、８６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２４ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．８４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４６ － １．２９ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９４ － ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0159】
実施例ＩＩ－２Ｌ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
水酸化リチウム（２Ｍ水性）（５．７１ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｋの生成物（３．０１９ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸でｐＨ７に中和した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．７７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、９７％収率、８８％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．５， ５．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６ － １．２２ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９４ － ０．７４ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
水酸化リチウム（２Ｍ水性）（５．７１ｍＬ、１１．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（１０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｋの生成物（３．０１９ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃塩酸でｐＨ７に中和した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．７７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、９７％収率、８８％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．５， ５．６， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６ － １．２２ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９４ － ０．７４ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0160】
実施例ＩＩ－２Ｍ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．６ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．５ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｌの生成物（２．７７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）に供して、表題化合物（２．７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ － ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ － ４．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４４ （ｍ， １０Ｈ）， １．４４ － １．２５ （ｍ， １８Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．７７ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８４４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ジクロロメタン（１８ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．６ｍＬ、６．９１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．５ｍＬ、７．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（１８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｌの生成物（２．７７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル）に供して、表題化合物（２．７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ － ５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ － ４．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２０ － ２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４４ （ｍ， １０Ｈ）， １．４４ － １．２５ （ｍ， １８Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ － ０．７７ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８４４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0161】
実施例ＩＩ－２Ｎ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｍの生成物（２．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５４５ｍｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。珪藻土を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）８０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１．５０ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ、６３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．７２ － ７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１６ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （七重線， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｍの生成物（２．７ｇ、２．８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５４５ｍｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２３ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。珪藻土を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）８０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１．５０ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ、６３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．７２ － ７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１６ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．９４ （七重線， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0162】
実施例ＩＩ－２Ｏ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｎの生成物（５００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２４時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－５５％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１８８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、５２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．７７ － ７．０２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．４， ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １．９４ （七重線， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
脱気した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｎの生成物（５００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２４時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－５５％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１８８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ、５２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．７７ － ７．０２ （ｂｒ ｓ， ４Ｈ） ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ７．４， ５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｑｄ， Ｊ ＝ １４．１， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｓ， １Ｈ）， １．９４ （七重線， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0163】
実施例ＩＩ－２Ｐ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｏの生成物（８０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸の第２のアリコート（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸の第３のアリコート（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で珪藻土（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ、逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－２０％メタノール）に供して、表題化合物（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （七重線， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｏの生成物（８０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸の第２のアリコート（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに２時間撹拌した。トリフルオロ酢酸の第３のアリコート（０．１ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をさらに３０分間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で珪藻土（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ、逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－２０％メタノール）に供して、表題化合物（３４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２６ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （七重線， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0164】
実施例ＩＩ－３：５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３４）
実施例ＩＩ－３Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の２－エチルブタン－１－アミン（０．５９ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１．０６ｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９５ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ、８７％収率、９２％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４４ （ｍ， ９Ｈ）， １．４２ － １．３３ （ｍ， ９Ｈ）， １．２６ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ － ０．６８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－３Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の２－エチルブタン－１－アミン（０．５９ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１．０６ｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４７ｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９５ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ、８７％収率、９２％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４４ （ｍ， ９Ｈ）， １．４２ － １．３３ （ｍ， ９Ｈ）， １．２６ － １．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ － ０．６８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0165】
実施例ＩＩ－３Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ａの生成物（０．９５ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６７２ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（９２７ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ２．７１ （ｍ， ７Ｈ）， １．５４ － １．４４ （ｍ， ９Ｈ）， １．４２ － １．３６ （ｍ， ９Ｈ）， １．３６ － １．１１ （ｍ， １３Ｈ）， ０．８９ － ０．７０ （ｍ， ６Ｈ）．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ａの生成物（０．９５ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６７２ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（９２７ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ２．７１ （ｍ， ７Ｈ）， １．５４ － １．４４ （ｍ， ９Ｈ）， １．４２ － １．３６ （ｍ， ９Ｈ）， １．３６ － １．１１ （ｍ， １３Ｈ）， ０．８９ － ０．７０ （ｍ， ６Ｈ）．
【0166】
実施例ＩＩ－３Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．８０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ｂの生成物（９２７ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．６８９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７４７ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、８７％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６ － １．３２ （ｍ， １８Ｈ）， １．３２ － １．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８７ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］＋
メタノール（２．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．８０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ｂの生成物（９２７ｍｇ、１．１２６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．６８９ｍＬ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７４７ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ、８７％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６ － １．３２ （ｍ， １８Ｈ）， １．３２ － １．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８７ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］＋
【0167】
実施例ＩＩ－３Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（４．９０１ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１６ｍＬ、１．８４３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１３ｍＬ、１．９１２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（４．９０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ｃの生成物（７４７ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４３９ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６６７ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、７２％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６７ － １１．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８０ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ４．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７７ － ４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ － ２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．０５ （ｍ， ２３Ｈ）， ０．８９ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８４８ ［Ｍ－Ｈ］－ ．
ジクロロメタン（４．９０１ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１６ｍＬ、１．８４３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１３ｍＬ、１．９１２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（４．９０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ｃの生成物（７４７ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．４３９ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６６７ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、７２％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６７ － １１．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８０ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ４．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７７ － ４．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ － ２．８７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８７ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．０５ （ｍ， ２３Ｈ）， ０．８９ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８４８ ［Ｍ－Ｈ］－ ．
【0168】
実施例ＩＩ－３Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ｄの生成物（０．６６７ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８２ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（４４４ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、８１％収率、８９％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５７ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ － １．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ － ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ｄの生成物（０．６６７ｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８２ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（４４４ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、８１％収率、８９％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５７ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ － １．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９３ － ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0169】
実施例ＩＩ－３Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱酸素した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ｅの生成物（４４４ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（１．５ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－５５％メタノール、４５ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（２７０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、７６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ － ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
脱酸素した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ｅの生成物（４４４ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（１．５ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－５５％メタノール、４５ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（２７０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、７６％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．００ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ － ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0170】
実施例ＩＩ－３Ｇ：５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－エチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ｆの生成物（１０６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１８８ｍＬ、２．４４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸の第２のアリコート（０．１８８ｍＬ、２．４４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ － １．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－３Ｆの生成物（１０６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１８８ｍＬ、２．４４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。トリフルオロ酢酸の第２のアリコート（０．１８８ｍＬ、２．４４５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８２ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．４５ － １．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0171】
実施例ＩＩ－４：５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（プロピルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３５）
実施例ＩＩ－４Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－［（プロピルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．９２ｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）及びプロパン－１－アミン（０．３６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６６ｇ、２．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９８３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２２ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， １１Ｈ）， ０．８７ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－４Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－［（プロピルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．９２ｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）及びプロパン－１－アミン（０．３６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６６ｇ、２．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９８３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２２ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， １１Ｈ）， ０．８７ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６４０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0172】
実施例ＩＩ－４Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（プロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ａの生成物（９８３ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７６５ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６３７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８３１ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２１ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， １１Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ － １．２４ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ａの生成物（９８３ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７６５ｍＬ、４．３８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６３７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８３１ｍｇ、１．０９０ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２１ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， １１Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ － １．２４ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0173】
実施例ＩＩ－４Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（プロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ｂの生成物（８９４ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２４６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（５．８６ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７７８ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ、９３％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２２ － ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， １４Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， １７Ｈ）， ０．８６ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）．
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ｂの生成物（８９４ｍｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２４６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（５．８６ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７７８ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ、９３％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２２ － ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６３ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０ － ３．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．４２ （ｍ， １４Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， １７Ｈ）， ０．８６ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）．
【0174】
実施例ＩＩ－４Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（プロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１８９ｍＬ、２．１７５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１４８ｍＬ、２．１７５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ｃの生成物（７７８ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３７９ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３９４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、３６％収率、８０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８０５ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１８９ｍＬ、２．１７５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１４８ｍＬ、２．１７５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ｃの生成物（７７８ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３７９ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３９４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、３６％収率、８０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８０５ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0175】
実施例ＩＩ－４Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（プロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ｄの生成物（３９４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－７０％メタノール、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１２５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、４３％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ － ７．００ （ｍ， １０Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３０ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ｄの生成物（３９４ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２２０ｍｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－７０％メタノール、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１２５ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、４３％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７５ － ７．００ （ｍ， １０Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３０ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0176】
実施例ＩＩ－４Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（プロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア（部分）
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ｅの生成物（１２５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。懸濁液を、減圧下でＣ１８シリカゲル（２ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－６０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題生成物を部分的なアンモニウム塩として得た（４４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、３６％収率、８０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ４Ｈ）， １．３２ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ｅの生成物（１２５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。懸濁液を、減圧下でＣ１８シリカゲル（２ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－６０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題生成物を部分的なアンモニウム塩として得た（４４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、３６％収率、８０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ４Ｈ）， １．３２ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0177】
実施例ＩＩ－４Ｇ：５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（プロピルアミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ｆの生成物（４４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．０７３ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍアンモニア（４ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲル上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－５０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、３９％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－４Ｆの生成物（４４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．０７３ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍアンモニア（４ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲル上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－５０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、３９％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ６．０４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ － １．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３５９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0178】
実施例ＩＩ－５：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３６）
実施例ＩＩ－５Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．９２ｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエタンアミン（０．３８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６６ｇ、２．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９９２ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２１ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （２ ｓ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－５Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．９２ｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエタンアミン（０．３８ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６６ｇ、２．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９９２ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２１ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２２ （２ ｓ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０３ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５３ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0179】
実施例ＩＩ－５Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ａの生成物（９９２ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５３ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６２７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８９４ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２４ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１９ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ － １．２３ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ａの生成物（９９２ｍｇ、１．４３７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７５３ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６２７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８９４ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２４ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．２０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１９ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ － １．２３ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0180】
実施例ＩＩ－５Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ｂの生成物（８３１ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４．００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２２１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（５．２８ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８１１ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、９９％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１３ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ － ３．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１２ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２０ （ｍ， １８Ｈ）．
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ｂの生成物（８３１ｍｇ、１．０５６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４．００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（２２１ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（５．２８ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８１１ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、９９％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１３ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３５ － ３．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１２ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２０ （ｍ， １８Ｈ）．
【0181】
実施例ＩＩ－５Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１８１ｍＬ、２．０９０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１４２ｍＬ、２．０９０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ｃの生成物（８１１ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３６４ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６１８ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、６５％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６４ － １１．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７８ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７２ － ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１５ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２１ （ｍ， １８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８２１ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１８１ｍＬ、２．０９０ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１４２ｍＬ、２．０９０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（３．００ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ｃの生成物（８１１ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３６４ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６１８ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、６５％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６４ － １１．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７８ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７２ － ４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ － ３．１９ （ｍ， ７Ｈ）， ３．１５ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２１ （ｍ， １８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８２１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0182】
実施例ＩＩ－５Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ｄの生成物（６００ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－７０％メタノール、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（２１４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、３５％収率、７４％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１７ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３０ （ｓ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（１５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ｄの生成物（６００ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－７０％メタノール、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（２１４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、３５％収率、７４％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１７ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．３６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３０ （ｓ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0183】
実施例ＩＩ－５Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ｅの生成物（２１４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。懸濁液を、減圧下でＣ１８シリカゲル（３ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－６０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題生成物をアンモニウム塩として得た（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、６４％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６７ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３２ （ｓ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ｅの生成物（２１４ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。懸濁液を、減圧下でＣ１８シリカゲル（３ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－６０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題生成物をアンモニウム塩として得た（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、６４％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ － ６．７６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６７ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０ － ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３２ （ｓ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0184】
実施例ＩＩ－５Ｇ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ｆの生成物（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１８１ｍＬ、２．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（６ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカ上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－５０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｒ ｓ， １．５Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－５Ｆの生成物（１００ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１８１ｍＬ、２．３４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（６ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカ上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－５０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｒ ｓ， １．５Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１３ － ２．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0185】
実施例ＩＩ－６：５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３７）
実施例ＩＩ－６Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中のシクロブチルメタンアミン、塩酸（０．５４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１．０６ｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．８９ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ７．４９ － ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ７．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－６Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中のシクロブチルメタンアミン、塩酸（０．５４ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１．０６ｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．８９ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ７．４９ － ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ７．３， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．２３ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0186】
実施例ＩＩ－６Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ａの生成物（１．０５ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７０２ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５８５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（９５７ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ － ２．７３ （ｍ， ７Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４１ － １．３７ （ｍ， ９Ｈ）， １．３７ － １．２２ （ｍ， ９Ｈ）．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ａの生成物（１．０５ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７０２ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５８５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（９５７ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ、８９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．５４ － ２．７３ （ｍ， ７Ｈ）， １．９８ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４１ － １．３７ （ｍ， ９Ｈ）， １．３７ － １．２２ （ｍ， ９Ｈ）．
【0187】
実施例ＩＩ－６Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ｂの生成物（９５７ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．７８１ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７３５ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、８３％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ － １．２５ （ｍ， １８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７０ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］＋．
メタノール（２．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ｂの生成物（９５７ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．７８１ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７３５ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ、８３％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４６ － １．２５ （ｍ， １８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７０ ［Ｍ＋Ｈ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３］＋．
【0188】
実施例ＩＩ－６Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（４．９４ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１６ｍＬ、１．８４３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１３ｍＬ、１．９１２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ｃの生成物（０．７３５ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６６５ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６９ － １１．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７５ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ４．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２１ （ｍ， １９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８３１ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（４．９４ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１６ｍＬ、１．８４３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１３ｍＬ、１．９１２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ｃの生成物（０．７３５ｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６６５ｍｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６９ － １１．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．０６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７５ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ － ４．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ － ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８７ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２１ （ｍ， １９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８３１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0189】
実施例ＩＩ－６Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ｄの生成物（０．７８２ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、一晩放置した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈した。珪藻土（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（６０８ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、８５％収率、８０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．６９ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．５， ５．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．４， １２．３， ８．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ｄの生成物（０．７８２ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４４ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、一晩放置した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈した。珪藻土（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（６０８ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、８５％収率、８０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．６９ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ７．５， ５．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ － ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２４．４， １２．３， ８．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．８４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．５， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0190】
実施例ＩＩ－６Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
脱気した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ｅの生成物（１００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－５５％メタノール、５０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
脱気した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ｅの生成物（１００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－５５％メタノール、５０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、６３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１１ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．６３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0191】
実施例ＩＩ－６Ｇ：５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロブチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ｆの生成物（９６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１７１ｍＬ、２．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．６６ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－６Ｆの生成物（９６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１７１ｍＬ、２．２２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ － ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．６６ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0192】
実施例ＩＩ－７：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３８）
実施例ＩＩ－７Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－（｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミン（０．４９６ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．９２ｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６６ｇ、２．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０３４５ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２２ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ － ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－７Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－（｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタンアミン（０．４９６ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．９２ｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４６６ｇ、２．１９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０３４５ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２２ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０７ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１４ － ０．９８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0193】
実施例ＩＩ－７Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ａの生成物（１．０３４５ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７７１ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６４３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．０５ｇ、１．２５３ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２２ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ － ２．６４ （ｍ， ９Ｈ）， １．５５ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４７ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３７ （ｍ， ９Ｈ）， １．３７ － １．２０ （ｍ， ９Ｈ）， １．２０ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ａの生成物（１．０３４５ｇ、１．４７２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７７１ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６４３ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．０５ｇ、１．２５３ｍｍｏｌ、８５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２２ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７６ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３３ － ２．６４ （ｍ， ９Ｈ）， １．５５ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４７ － １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３７ （ｍ， ９Ｈ）， １．３７ － １．２０ （ｍ， ９Ｈ）， １．２０ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）．
【0194】
実施例ＩＩ－７Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ｂの生成物（１．０５ｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．８８０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をイソヘキサン中でトリチュレートした。固体をデカンテーションにより分離して、表題化合物（０．４７２ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ － ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ － ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．２２ （ｍ， ２０Ｈ）， １．２０ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ｂの生成物（１．０５ｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．８８０ｍＬ、３．７６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をイソヘキサン中でトリチュレートした。固体をデカンテーションにより分離して、表題化合物（０．４７２ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、５４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ － ３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１４ － ２．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．２２ （ｍ， ２０Ｈ）， １．２０ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0195】
実施例ＩＩ－７Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１５５ｍＬ、１．７８５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１２５ｍＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ｃの生成物（０．５３０ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１０ｍＬ、２．２２４ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で５０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．６２８ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ６．８１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．０７ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５ － ５．００ （ｍ， ６Ｈ）， ４．８２ － ４．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３１ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．４２ － ０．９９ （ｍ， ２２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８６１ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（７ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１５５ｍＬ、１．７８５ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１２５ｍＬ、１．８３８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ｃの生成物（０．５３０ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１０ｍＬ、２．２２４ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で５０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．６２８ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ６．８１ （ｍ， ７Ｈ）， ６．０７ － ５．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５５ － ５．００ （ｍ， ６Ｈ）， ４．８２ － ４．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３１ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．４２ － ０．９９ （ｍ， ２２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８６１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0196】
実施例ＩＩ－７Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア（部分）
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ｄの生成物（０．６２８ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４０２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。珪藻土（２ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ水酸化アンモニウム中５－７０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物を部分的なアンモニウム塩として得た（０．２４６ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、４８％収率、９２％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ － ２．９６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９１ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．２０ （ｍ， ２０Ｈ）， １．１９ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７０３ ［Ｍ－Ｈ］－．
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ｄの生成物（０．６２８ｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４０２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８４ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。珪藻土（２ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ水酸化アンモニウム中５－７０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物を部分的なアンモニウム塩として得た（０．２４６ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、４８％収率、９２％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２８ － ２．９６ （ｍ， ７Ｈ）， ２．９１ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．２０ （ｍ， ２０Ｈ）， １．１９ － １．０３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７０３ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0197】
実施例ＩＩ－７Ｆ：（２Ｒ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
水（２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ｅの生成物（２４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４９ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で珪藻土（４ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ水酸化アンモニウム中５－５５％メタノール、２５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（０．１２３ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ９．２０ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６１３ ［Ｍ－Ｈ］－．
水（２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ｅの生成物（２４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４９ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、混合物を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で珪藻土（４ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ水酸化アンモニウム中５－５５％メタノール、２５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（０．１２３ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ９．２０ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１２ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５５ － １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．２５ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６１３ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0198】
実施例ＩＩ－７Ｇ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［（オキサン－４－イル）メチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ｆの生成物（１１６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．１００ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、シリカゲルＣ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－２０％メタノール、２５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６８．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．６， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－７Ｆの生成物（１１６ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．２５０ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．１００ｍＬ、１．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、シリカゲルＣ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－２０％メタノール、２５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６８．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ （ｄｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ４．６， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３０ － １．０９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0199】
実施例ＩＩ－８：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１３９）
実施例ＩＩ－８Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の３－メチルブタン－１－アミン（０．５１ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１．０６ｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９７ｇ、１．４１５ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ － １．４５ （ｍ， １０Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．７５ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－８Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２５ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の３－メチルブタン－１－アミン（０．５１ｍＬ、４．３９ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１．０６ｇ、１．４７５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４７０ｍｇ、２．２１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９７ｇ、１．４１５ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ － ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６３ － １．４５ （ｍ， １０Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．７５ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0200】
実施例ＩＩ－８Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ａの生成物（１．０５ｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７４２ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６１８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（０．９９５ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ２．７４ （ｍ， ７Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， １１Ｈ）， １．３７ － １．２１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９３ － ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ａの生成物（１．０５ｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７４２ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６１８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（０．９９５ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５６ － ２．７４ （ｍ， ７Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， １１Ｈ）， １．３７ － １．２１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９３ － ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）．
【0201】
実施例ＩＩ－８Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ｂの生成物（１．０７ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．９８ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．８９６ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ、８７％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２１ － ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ － ２．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９４ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．０５ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．９２ － ０．８０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ｂの生成物（１．０７ｇ、１．２９６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．９８ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．８９６ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ、８７％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２１ － ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， １Ｈ）， ３．３０ － ２．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９４ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．０５ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．９２ － ０．８０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0202】
実施例ＩＩ－８Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２ｍＬ、２．３０３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１５５ｍＬ、２．２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ｃの生成物（０．８９６ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－５０％酢酸エチル、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（０．３３１ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６７ － １１．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７７ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ４．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７０ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， １．５７ － １．２１ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．９４ － ０．７９ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８５７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２ｍＬ、２．３０３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１５５ｍＬ、２．２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ｃの生成物（０．８９６ｇ、１．１３４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－５０％酢酸エチル、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（０．３３１ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、３３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６７ － １１．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７７ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ４．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７０ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， １．５７ － １．２１ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．９４ － ０．７９ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８５７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0203】
実施例ＩＩ－８Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア（部分）
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ｄの生成物（０．３８９ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１９６ｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。珪藻土（１ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－７０％メタノール、１７ｍＬ／分）に供して、表題化合物を部分的なアンモニウム塩として得た（７０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２５％収率、８７％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９ （ａｐｐ ｓ， １０Ｈ）， １．４０ － １．２７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ｄの生成物（０．３８９ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１９６ｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４１ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。珪藻土（１ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－７０％メタノール、１７ｍＬ／分）に供して、表題化合物を部分的なアンモニウム塩として得た（７０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、２５％収率、８７％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ５１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９ （ａｐｐ ｓ， １０Ｈ）， １．４０ － １．２７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0204】
実施例ＩＩ－８Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
水（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ｅの生成物（７０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で３時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、メタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で逆層Ｃ１８シリカ（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、逆相Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ水酸化アンモニウム中５－５５％メタノール、１８ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（３３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、６２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ － ６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０ （ａｐｐ ｓ， １０Ｈ）， １．４０ － １．２９ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５８５ ［Ｍ－Ｈ］－．
水（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ｅの生成物（７０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で３時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加し、混合物を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、メタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下で逆層Ｃ１８シリカ（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、逆相Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ水酸化アンモニウム中５－５５％メタノール、１８ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（３３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、６２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ － ６．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ － ２．６１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０ （ａｐｐ ｓ， １０Ｈ）， １．４０ － １．２９ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５８５ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0205】
実施例ＩＩ－８Ｇ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ｆの生成物（５６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（１５０μｌ、１．９４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。６Ｍ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、１，４－ジオキサン（１．ｍＬ）及び３Ｍ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）の混合物中に再度溶解させ、３時間撹拌した。反応混合物を０．７Ｍメタノール中アンモニア（２．５ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、逆相１８シリカ上ドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－２０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１４．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－８Ｆの生成物（５６ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（１５０μｌ、１．９４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。６Ｍ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を、１，４－ジオキサン（１．ｍＬ）及び３Ｍ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）の混合物中に再度溶解させ、３時間撹拌した。反応混合物を０．７Ｍメタノール中アンモニア（２．５ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、逆相１８シリカ上ドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－２０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１４．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、４０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0206】
実施例ＩＩ－９：５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４０）
実施例ＩＩ－９Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２３０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の３，３－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（０．５２９ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２６ｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０９５ｇ、１．２９７ｍｍｏｌ、９７％収率、８０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－９Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２３０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の３，３－ジフルオロプロパン－１－アミン塩酸塩（０．５２９ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２６ｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０９５ｇ、１．２９７ｍｍｏｌ、９７％収率、８０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0207】
実施例ＩＩ－９Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ａの生成物（１．０９ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６７６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中２０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（９６５ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０５ （ｔｑ， Ｊ ＝ ５６．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．６， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７９８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ａの生成物（１．０９ｇ、１．２９１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６７６ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６３ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中２０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（９６５ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０５ （ｔｑ， Ｊ ＝ ５６．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．６， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７９８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0208】
実施例ＩＩ－９Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ｂの生成物（９６５ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１４９ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（３．５５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８０３ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ、９０％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｓ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（２．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ｂの生成物（９６５ｍｇ、１．１８２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１４９ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（３．５５ｍＬ、３．５５ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８０３ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ、９０％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１５ － ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｓ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0209】
実施例ＩＩ－９Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２ｍＬ、２．３０３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１６ｍＬ、２．３５３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ｃの生成物（８０３ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７３７ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、６１％収率、７４％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．０３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８５ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２１ （ｍ， １８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８４１ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２ｍＬ、２．３０３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１６ｍＬ、２．３５３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ｃの生成物（８０３ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７３７ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、６１％収率、７４％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ － ４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ － ３．０３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．８５ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２１ （ｍ， １８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８４１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0210】
実施例ＩＩ－９Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ｄの生成物（７３７ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－７０％メタノール、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（３４７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、６６％収率、８６％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１１ － ６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ５Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６８３ ［Ｍ－Ｈ］－．
メタノール（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ｄの生成物（７３７ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５８ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－７０％メタノール、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（３４７ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、６６％収率、８６％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．１１ － ６．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ５Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６８３ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0211】
実施例ＩＩ－９Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ｅの生成物（３４７ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。懸濁液を、減圧下でＣ１８シリカゲル（３ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－６０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題生成物をアンモニウム塩として得た（２０８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、７４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ４Ｈ）， ６．０９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３２ （ｓ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５９３ ［Ｍ－Ｈ］－．
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ｅの生成物（３４７ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。懸濁液を、減圧下でＣ１８シリカゲル（３ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－６０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題生成物をアンモニウム塩として得た（２０８ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、７４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ４Ｈ）， ６．０９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．３， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ － １．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３２ （ｓ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５９３ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0212】
実施例ＩＩ－９Ｇ：５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ｆの生成物（９９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で７時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（８ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカ上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－５０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ － ２．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－９Ｆの生成物（９９ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１８ｍＬ、２．３３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で７時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（８ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカ上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－５０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４３ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ６．２２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１７ － ２．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ － ２．１４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0213】
実施例ＩＩ－１０：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４１）
実施例ＩＩ－１０Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－｛［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２１ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８５ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン（０．４１ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０８ｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０５７７ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ、８８％収率、７４％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２４ － ５．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５３ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ７Ｈ）， １．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－１０Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－｛［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２１ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８５ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）及び３，３，３－トリフルオロプロパン－１－アミン（０．４１ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０８ｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０５７７ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ、８８％収率、７４％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２４ － ５．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５３ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ － ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ７Ｈ）， １．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0214】
実施例ＩＩ－１０Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ａの生成物（１．０５ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６３５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５２９ｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中２０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６８８ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．７４ － ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．６， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８１６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ａの生成物（１．０５ｇ、１．２１１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６３５ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５２９ｇ、２．４２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中２０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６８８ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ、６８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．７４ － ７．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３８ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．６， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６ － ３．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．６， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．５７ － ２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８１６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0215】
実施例ＩＩ－１０Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ｂの生成物（６８８ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１０４ｍｇ、２．４７０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（２．４７０ｍＬ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６３２ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、６６％収率、６０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９９ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
メタノール（２．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ｂの生成物（６８８ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１０４ｍｇ、２．４７０ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液（２．４７０ｍＬ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６３２ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、６６％収率、６０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９９ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0216】
実施例ＩＩ－１０Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１５ｍＬ、１．７２８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１２ｍＬ、１．７６４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ｃの生成物（６３２ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２４２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、２６％収率、５１％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７６５ ［Ｍ － ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ － Ｃ（ＣＨ３）３ ＋ Ｈ］＋．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１５ｍＬ、１．７２８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１２ｍＬ、１．７６４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ｃの生成物（６３２ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２４２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、２６％収率、５１％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７６５ ［Ｍ － ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ － Ｃ（ＣＨ３）３ ＋ Ｈ］＋．
【0217】
実施例ＩＩ－１０Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ｄの生成物（２４２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．５７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－７０％メタノール、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３７．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２０％収率、５４％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７０１ ［Ｍ－Ｈ］－．
メタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ｄの生成物（２４２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６．５７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）で希釈した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－７０％メタノール、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３７．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、２０％収率、５４％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７０１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0218】
実施例ＩＩ－１０Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ｅの生成物（３７．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。懸濁液を、減圧下でＣ１８シリカゲル（２ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－６０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１４．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５８％収率、７１％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６１１ ［Ｍ－Ｈ］－．
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ｅの生成物（３７．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。懸濁液を、減圧下でＣ１８シリカゲル（２ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－６０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１４．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、５８％収率、７１％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６１１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0219】
実施例ＩＩ－１０Ｇ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ｆの生成物（１４．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で７時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（６ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカ上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－６０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、定量収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ － ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１０Ｆの生成物（１４．５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．０２ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で７時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（６ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカ上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－６０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８．５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、定量収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１４ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ － ２．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６１ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0220】
実施例ＩＩ－１１：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４２）
実施例ＩＩ－１１Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－｛［（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２３ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２－メチルブタン－１－アミン（３５０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８８５ｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加の２－メチルブタン－１－アミン（１７５ｍｇ、２．００８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２０ｍｇ、２．００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９３４ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、８９％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．２１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ － ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．７１ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－１１Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－｛［（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２３ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２－メチルブタン－１－アミン（３５０ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８８５ｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加の２－メチルブタン－１－アミン（１７５ｍｇ、２．００８ｍｍｏｌ）及び酢酸（１２０ｍｇ、２．００３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２０ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９３４ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ、８９％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６４ － ２．２１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１２ － ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．７１ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0221】
実施例ＩＩ－１１Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ａの生成物（９３５ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－３０％酢酸エチル、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７７０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ２．７３ （ｍ， ７Ｈ）， １．７８ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１９ （ｍ， １８Ｈ）， １．１３ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ａの生成物（９３５ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６３ｍＬ、３．６１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５２０ｍｇ、２．３８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－３０％酢酸エチル、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７７０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ － ２．７３ （ｍ， ７Ｈ）， １．７８ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１９ （ｍ， １８Ｈ）， １．１３ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．９２ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）．
【0222】
実施例ＩＩ－１１Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ｂの生成物（７７０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４．００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１１５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５８６ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ２．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， １８Ｈ）， １．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ － ０．６９ （ｍ， ６Ｈ）．
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ｂの生成物（７７０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４．００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１１５ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５８６ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ２．８９ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， １８Ｈ）， １．０４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．７， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９０ － ０．６９ （ｍ， ６Ｈ）．
【0223】
実施例ＩＩ－１１Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１４ｍＬ、１．６１２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１１ｍＬ、１．６１７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ｃの生成物（５８６ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９３７ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５３０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６８ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０９ － ５．８０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．７９ － ５．６２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．５７ － ５．３９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．３５ － ４．９５ （ｍ， ４．５Ｈ）， ４．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．３， １．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， １．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３３ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ２．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．１７ （ｍ， １８Ｈ）， １．１２ － ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．６８ （ｍ， ６Ｈ）．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１４ｍＬ、１．６１２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１１ｍＬ、１．６１７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ｃの生成物（５８６ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９３７ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５３０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６８ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０９ － ５．８０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．７９ － ５．６２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．５７ － ５．３９ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．３５ － ４．９５ （ｍ， ４．５Ｈ）， ４．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．３， １．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．６， １０．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， １．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３３ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ２．７１ （ｍ， ６Ｈ）， １．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．１７ （ｍ， １８Ｈ）， １．１２ － ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．６８ （ｍ， ６Ｈ）．
【0224】
実施例ＩＩ－１１Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア（部分）
メタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ｄの生成物（６２３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３０ｍｇ、２．３８８ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－８０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物を部分的なアンモニウム塩として得た（２７９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、６１％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．３７ － ２．７０ （ｍ， ７．５Ｈ）， １．７９ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１２ － ０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６７５ ［Ｍ－Ｈ］－．
メタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ｄの生成物（６２３ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３３０ｍｇ、２．３８８ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－８０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物を部分的なアンモニウム塩として得た（２７９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、６１％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ３．３７ － ２．７０ （ｍ， ７．５Ｈ）， １．７９ － １．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１２ － ０．９７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６７５ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0225】
実施例ＩＩ－１１Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ｅの生成物（２７０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－６５％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１８５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、８２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ６．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８４－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．１２ － ０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．６９ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ｅの生成物（２７０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－６５％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１８５ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、８２％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ６．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６１ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ９．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８４－２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．１２ － ０．９５ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ － ０．６９ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0226】
実施例ＩＩ－１１Ｇ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルブチル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ｆの生成物（１６５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．２８４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．０９５ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．０９５ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１５ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカ上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－３５％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７２．７４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．８０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１１Ｆの生成物（１６５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．２８４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．０９５ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．０９５ｍＬ、１．２３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１５ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカ上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－３５％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７２．７４ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．０， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７５ （ｈ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ － １．３５ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９９ － ０．８０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0227】
実施例ＩＩ－１２：５－［（２Ｒ）－２－（｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４３）
実施例ＩＩ－１２Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－（｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２１７ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタンアミン、塩酸（０．５９６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８８５ｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。トリエチルアミン（０．５２７ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０１ｇ、１．８９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．７３４ｇ、１．００８ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．４３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２５ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－１２Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－（｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２１７ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（３，３－ジフルオロシクロブチル）メタンアミン、塩酸（０．５９６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８８５ｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。トリエチルアミン（０．５２７ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０１ｇ、１．８９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．７３４ｇ、１．００８ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２３ － ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．４３ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２５ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0228】
実施例ＩＩ－１２Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ａの生成物（８８４ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４７０ｍｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６３０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， １８Ｈ）．
アセトニトリル（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ａの生成物（８８４ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４７０ｍｇ、２．１５４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６３０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．１６ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， １８Ｈ）．
【0229】
実施例ＩＩ－１２Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ｂの生成物（７００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４．００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（９３ｍｇ、２．２２６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（２．２５ｍＬ、２．２５０ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５３５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， １８Ｈ）．
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ｂの生成物（７００ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４．００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（９３ｍｇ、２．２２６ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（２．２５ｍＬ、２．２５０ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５３５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、９７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， １８Ｈ）．
【0230】
実施例ＩＩ－１２Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１２５ｍＬ、１．４３８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１ｍＬ、１．４７０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ｃの生成物（５３４ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．７９７ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５７４ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６８ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０７ － ５．９４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．９３ － ５．８０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．７９ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ － ５．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．１５ （ｍ， ２７Ｈ）．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１２５ｍＬ、１．４３８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１ｍＬ、１．４７０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ｃの生成物（５３４ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５０ｍＬ、１．７９７ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５７４ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、９２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６８ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０７ － ５．９４ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．９３ － ５．８０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．７９ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５ － ５．０１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．２， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．５， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．５６ － １．１５ （ｍ， ２７Ｈ）．
【0231】
実施例ＩＩ－１２Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ｄの生成物（７１８ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物質をメタノール（８ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７５％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１９５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、３５％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５９ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ － ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．１ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７０９ ［Ｍ－Ｈ］－．
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ｄの生成物（７１８ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製物質をメタノール（８ｍＬ）で希釈し、Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７５％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１９５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、３５％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５９ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ （ｑ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１９ － ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ － ２．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ３９．１ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７０９ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0232】
実施例ＩＩ－１２Ｆ：（２Ｒ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ｅの生成物（１９０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３．６ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－６５％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１１５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ６．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．７ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６２０ ［Ｍ－Ｈ］－．
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ｅの生成物（１９０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２３．６ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－６５％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１１５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ － ６．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．１３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８２ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４４ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２７．７ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６２０ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0233】
実施例ＩＩ－１２Ｇ：５－［（２Ｒ）－２－（｛［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ｆの生成物（１１５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１９８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（５ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカ上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－３５％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３９．３１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ － ２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８１ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ － ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１２Ｆの生成物（１１５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１９８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（５ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカ上ドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－３５％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３９．３１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、５２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ － ２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８１ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５７ － ２．３６ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0234】
実施例ＩＩ－１３：５－［４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４４）
実施例ＩＩ－１３Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－（｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２２ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２－（オキセタン－３－イル）エタンアミン（０．３８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８８５ｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加の２－（オキセタン－３－イル）エタンアミン（０．１９ｇ、１．８７８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１１ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９３ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ、９２％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．３１ （ｍ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．２９ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－１３Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－（｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２２ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中の２－（オキセタン－３－イル）エタンアミン（０．３８ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８８５ｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。追加の２－（オキセタン－３－イル）エタンアミン（０．１９ｇ、１．８７８ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１１ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９３ｇ、１．２２８ｍｍｏｌ、９２％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０６ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．３１ （ｍ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ７Ｈ）， ２．２９ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0235】
実施例ＩＩ－１３Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ａの生成物（８４６ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５０ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１５２ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５４２ｍｇ、２．４８２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。分けた追加の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２７１ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１５２ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中２０％アイソクラティック酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４４２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４３ － ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３７ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７ － １．３４ （ｍ， １９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ａの生成物（８４６ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６５０ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１５２ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５４２ｍｇ、２．４８２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。分けた追加の二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２７１ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（１５２ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中２０％アイソクラティック酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４４２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４３ － ７．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３７ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２６ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４ － ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４７ － １．３４ （ｍ， １９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７８２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0236】
実施例ＩＩ－１３Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（１．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ｂの生成物（４９０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（７１．０ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３７１ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ － １．４１ （ｍ， １０Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（１．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ｂの生成物（４９０ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（１．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（７１．０ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で４５分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３７１ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．９， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ － ２．２７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９４ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４５ － １．４１ （ｍ， １０Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0237】
実施例ＩＩ－１３Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．０９４ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、アリルアルコール（０．０７４ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ｃの生成物（４６４ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８９ｍＬ、１．３５３ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％（３：１酢酸エチル：エタノール）、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３７０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， １０．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９５ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．５０ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．０９４ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、アリルアルコール（０．０７４ｍＬ、１．０８２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ｃの生成物（４６４ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１８９ｍＬ、１．３５３ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、水でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％（３：１酢酸エチル：エタノール）、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３７０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９３ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １７．３， １０．０， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ － ５．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．４， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５９ － ３．０８ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９５ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．６４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．５０ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．３８ （ｍ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８４９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0238】
実施例ＩＩ－１３Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ｄの生成物（４３５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中１０－１００％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１０４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、２８％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．６９ － ７．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６ － １．４１ （ｍ， １０Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ｄの生成物（４３５ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中１０－１００％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１０４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、２８％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．６９ － ７．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６ － １．４１ （ｍ， １０Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0239】
実施例ＩＩ－１３Ｆ：（２Ｒ）－２－（｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
エタノール（１．３ｍＬ）及び水（０．１３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ｅの生成物（１０４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２８．５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１６時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－５０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
エタノール（１．３ｍＬ）及び水（０．１３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ｅの生成物（１０４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）溶液に、１０％パラジウム炭素（２８．５ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１６時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－５０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、３５％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0240】
実施例ＩＩ－１３Ｇ：５－［４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（｛［２－（オキセタン－３－イル）エチル］アミノ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（０．７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ｆの生成物（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．０４５ｍＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、メタノール中の０．７Ｍアンモニア（１．５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５％アイソクラティックメタノール、３０ｍＬ／分）、次いで、第２のカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０％アイソクラティックメタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（０．７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１３Ｆの生成物（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．０４５ｍＬ、０．５８７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、メタノール中の０．７Ｍアンモニア（１．５ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５％アイソクラティックメタノール、３０ｍＬ／分）、次いで、第２のカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０％アイソクラティックメタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0241】
実施例ＩＩ－１４：５－（２－｛［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４５）
実施例ＩＩ－１４Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２２０ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の４，４－ジフルオロブタン－１－アミン、塩酸（０．５６０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８５ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０８ｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０１４４ｇ、１．３０９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．２１ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ － １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－１４Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２２０ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の４，４－ジフルオロブタン－１－アミン、塩酸（０．５６０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８５ｇ、１．２８２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４０８ｇ、１．９２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０１４４ｇ、１．３０９ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４６ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．２１ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ － １．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0242】
実施例ＩＩ－１４Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ａの生成物（１．０１ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６１４ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５１１ｇ、２．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中２０％アイソクラティック酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７９０ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０３ （ｔｑ， Ｊ ＝ ５６．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．１， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４７ （ｍ， １０Ｈ）， １．４２ － １．３８ （ｍ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８１２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ａの生成物（１．０１ｇ、１．１７２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６１４ｍＬ、３．５１ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５１１ｇ、２．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中２０％アイソクラティック酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７９０ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０３ （ｔｑ， Ｊ ＝ ５６．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．１， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４７ （ｍ， １０Ｈ）， １．４２ － １．３８ （ｍ， ９Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８１２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0243】
実施例ＩＩ－１４Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ｂの生成物（９３０ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（３．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ、１００％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， １８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（２．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ｂの生成物（９３０ｍｇ、１．００１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（２．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１２６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素（３．００ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、０．９９７ｍｍｏｌ、１００％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．０２ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６６ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ － ３．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， １８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0244】
実施例ＩＩ－１４Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１５３ｍＬ、１．７５９ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、アリルアルコール（０．１２０ｍＬ、１．７５９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ｃの生成物（８０３ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０７ｍＬ、２．１９９ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５４９ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ － ５．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ － ５．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４４ － １．２９ （ｍ， １８Ｈ）．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１５３ｍＬ、１．７５９ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、アリルアルコール（０．１２０ｍＬ、１．７５９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ｃの生成物（８０３ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３０７ｍＬ、２．１９９ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－１００％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５４９ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｓ， １Ｈ）， ６．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ６．２１ － ５．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２６ － ５．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １０．５， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ － ４．６５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９０ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４４ － １．２９ （ｍ， １８Ｈ）．
【0245】
実施例ＩＩ－１４Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ｄの生成物（６８６ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）溶液を、２０分間脱酸素した（窒素ガス放出）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－１００％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３１５ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．６９ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．０５ － （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６９７ ［Ｍ－Ｈ］－．
メタノール（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ｄの生成物（６８６ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）溶液を、２０分間脱酸素した（窒素ガス放出）。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３５４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－１００％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３１５ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．６９ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．０５ － （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６９７ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0246】
実施例ＩＩ－１４Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
エタノール（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ｅの生成物（３１５ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（９９ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１６時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－１００％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１７７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
エタノール（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ｅの生成物（３１５ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（９９ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１６時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－１００％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１７７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ６．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．０３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．９， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７７ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６３１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0247】
実施例ＩＩ－１４Ｇ：５－（２－｛［（４，４－ジフルオロブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル）－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ｆの生成物（１７０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。分けた追加のトリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、０℃まで冷却した。次いで、反応をメタノール中の０．７Ｍアンモニア（８．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１４Ｆの生成物（１７０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ、４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。分けた追加のトリフルオロ酢酸（０．１１ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、０℃まで冷却した。次いで、反応をメタノール中の０．７Ｍアンモニア（８．５ｍＬ）でクエンチした。混合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８１ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ６．１４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５６．５， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２０ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ － ２．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．６７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0248】
実施例ＩＩ－１５：５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４６）
実施例ＩＩ－１５Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２３０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中のシクロペンチルメタンアミン塩酸塩（０．５４６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２６ｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０６ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ、９９％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２８ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４３ （ｍ， １３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－１５Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２３０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中のシクロペンチルメタンアミン塩酸塩（０．５４６ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２６ｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．０６ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ、９９％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２８ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．８， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５９ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４３ （ｍ， １３Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0249】
実施例ＩＩ－１５Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ａの生成物（１．０６ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６９５ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５７９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中２０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（０．８０ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ － １．４７ （ｍ， １０Ｈ）， １．４５ － １．３１ （ｍ， ２０Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ａの生成物（１．０６ｇ、１．３２６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６９５ｍＬ、３．９８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５７９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇカートリッジ、イソヘキサン中２０％酢酸エチル、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（０．８０ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４４ － ７．２９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ － １．４７ （ｍ， １０Ｈ）， １．４５ － １．３１ （ｍ， ２０Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0250】
実施例ＩＩ－１５Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ｂの生成物（１ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８１９ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、９３％収率、８０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（２．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ｂの生成物（１ｇ、１．０２６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８１９ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、９３％収率、８０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0251】
実施例ＩＩ－１５Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１６ｍＬ、１．８４３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１３ｍＬ、１．９１２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ｃの生成物（０．８１９ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（０．６０５ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７５ － １１．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８３ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ － ４．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ （ｓ， １２Ｈ）， １．４１ － １．２３ （ｍ， ２０Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７４７ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１６ｍＬ、１．８４３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１３ｍＬ、１．９１２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ｃの生成物（０．８１９ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（０．６０５ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ、７５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７５ － １１．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．１４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８３ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ － ４．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．７， １１．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４７ （ｓ， １２Ｈ）， １．４１ － １．２３ （ｍ， ２０Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７４７ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0252】
実施例ＩＩ－１５Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ｄの生成物（０．７５６ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８３ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６１５ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、１００％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．６９ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （七重線， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， １１Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ｄの生成物（０．７５６ｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８３ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６１５ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、１００％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．６９ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７６ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ （七重線， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， １１Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0253】
実施例ＩＩ－１５Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
脱気した水（０．４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ｅの生成物（３００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２４時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（２ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－５０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （七重線， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ － １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ （ｓ， １０Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
脱気した水（０．４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ｅの生成物（３００ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（７２ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２４時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（２ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－５０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ６．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１８ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．１， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （七重線， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ － １．５４ （ｍ， ５Ｈ）， １．５１ （ｓ， １０Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２７ － １．１２ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0254】
実施例ＩＩ－１５Ｇ：５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロペンチルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ｆの生成物（６０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１１０ｍＬ、１．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）、続いて第２のカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （七重線， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， ９．７， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１５Ｆの生成物（６０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１１０ｍＬ、１．４３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）、続いて第２のカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、８０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （七重線， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．２２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， ９．７， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0255】
実施例ＩＩ－１６：５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４７）
実施例ＩＩ－１６Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２３０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中のシクロプロピルメタンアミン（０．３４９ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２６ｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９８７ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ、９６％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５７ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ － ０．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２１ － ０．０５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－１６Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２３０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中のシクロプロピルメタンアミン（０．３４９ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４２６ｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（９８７ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ、９６％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５７ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６１ － ４．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ － ０．７９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ － ０．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２１ － ０．０５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0256】
実施例ＩＩ－１６Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ａの生成物（０．９８７ｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６７５ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（９２０ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２７ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．３， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．４５ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ － １．３０ （ｍ， １８Ｈ）， １．０８ － ０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ － ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ － ０．１５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ａの生成物（０．９８７ｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６７５ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．５６２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を半飽和ブライン（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（９２０ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ、９３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２７ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．３， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２ － １．４５ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ － １．３０ （ｍ， １８Ｈ）， １．０８ － ０．８９ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ － ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２８ － ０．１５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0257】
実施例ＩＩ－１６Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ｂの生成物（９２０ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．７８１ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７６２ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， １８Ｈ）， １．０９ － ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ － ０．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
メタノール（２．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ｂの生成物（９２０ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．７８１ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７６２ｍｇ、１．１６２ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５５ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， １８Ｈ）， １．０９ － ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５ － ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ － ０．０８ （ｍ， ２Ｈ）．
【0258】
実施例ＩＩ－１６Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１９２ｍＬ、２．２０９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１５８ｍＬ、２．３２５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ｃの生成物（０．８４７ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４０５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７３ － １１．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．０， １０．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ － ４．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， ２０Ｈ）， １．０１ （ｓ， １Ｈ）， ０．５４ － ０．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２９ － ０．１１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１９２ｍＬ、２．２０９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１５８ｍＬ、２．３２５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ｃの生成物（０．８４７ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４０５ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７３ － １１．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７１ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．０， １０．７， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ － ４．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ２．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， ２０Ｈ）， １．０１ （ｓ， １Ｈ）， ０．５４ － ０．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２９ － ０．１１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６３ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３－Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0259】
実施例ＩＩ－１６Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ｄの生成物（０．６ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４９２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、９４％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ － ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２５ － ０．１７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ｄの生成物（０．６ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４９２ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ、９４％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５２ － ３．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０９ － ０．９１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２５ － ０．１７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0260】
実施例ＩＩ－１６Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
脱酸素した水（０．３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ｅの生成物（２５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（６４ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（２ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－５０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１６８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．５， ５．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８ － ０．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２ － ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２７ － ０．１５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
脱酸素した水（０．３ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ｅの生成物（２５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（６４ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（２ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－５０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１６８ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、８２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ７．５， ５．８， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．０， ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．０８ － ０．９０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５２ － ０．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．２７ － ０．１５ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0261】
実施例ＩＩ－１６Ｇ：５－［（２Ｒ）－２－｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ｆの生成物（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１９３ｍＬ、２．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）、続いて第２のカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２８ｍｇ、０．０７５６ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ － ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６７ － ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４６ － ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１６Ｆの生成物（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１９３ｍＬ、２．５０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）、続いて第２のカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２８ｍｇ、０．０７５６ｍｍｏｌ、４５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２３ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ － ２．９４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．６７ － ０．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４６ － ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0262】
実施例ＩＩ－１７：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４８）
実施例ＩＩ－１７Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－｛［（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２７３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）中のペンタン－２－アミン（０．５６６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１．０ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０６ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間及び３５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４５ － ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ － １．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－１７Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－｛［（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２７３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）中のペンタン－２－アミン（０．５６６ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１．０ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０６ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３時間及び３５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４５ － ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ － １．０９ （ｍ， ４Ｈ）， １．０２ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0263】
実施例ＩＩ－１７Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ａの生成物（１．２ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８４６μＬ、４．８４μｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６９０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．４４ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ － ７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２７ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ － １．０３ （ｍ， ３４Ｈ）， ０．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６８ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ａの生成物（１．２ｇ、１．５８１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８４６μＬ、４．８４μｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６９０ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．４４ｇ、１．５７５ｍｍｏｌ、１００％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ － ７．００ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２７ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７４ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６６ － １．０３ （ｍ， ３４Ｈ）， ０．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６８ ［Ｍ－Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３＋Ｈ］＋．
【0264】
実施例ＩＩ－１７Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ｂの生成物（１．４４ｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で５０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、０－４０％酢酸エチル／イソヘキサン）に供して、表題化合物（０．７４１ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５７ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．０１ （ｍ， ２５Ｈ）， ０．９３ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ｂの生成物（１．４４ｇ、１．５９４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．２ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で５０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、０－４０％酢酸エチル／イソヘキサン）に供して、表題化合物（０．７４１ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５７ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７７ － ４．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．０１ （ｍ， ２５Ｈ）， ０．９３ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0265】
実施例ＩＩ－１７Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１８２ｍＬ、２．０９６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１４３ｍＬ、２．０９６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ｃの生成物（０．７４１ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３６５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－５０％酢酸エチル、３７ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６７４ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８０ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ － １．００ （ｍ， ２５Ｈ）， ０．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８５７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１８２ｍＬ、２．０９６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１４３ｍＬ、２．０９６ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ｃの生成物（０．７４１ｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３６５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－５０％酢酸エチル、３７ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６７４ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８０ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７４ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ２．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ － １．００ （ｍ， ２５Ｈ）， ０．８７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８５７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0266】
実施例ＩＩ－１７Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ｄの生成物（０．６７４ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。Ｃ１８シリカ（２ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－７０％メタノール、１７ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、４６％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．４９ （ｍ， １０Ｈ）， １．４９ － １．３４ （ｍ， １０Ｈ）， １．３４ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６７５ ［Ｍ－Ｈ］－．
メタノール（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ｄの生成物（０．６７４ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４２４ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９０ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。Ｃ１８シリカ（２ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中５－７０％メタノール、１７ｍＬ／分）に供して、表題化合物（３００ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、４６％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８－３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７８ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．４９ （ｍ， １０Ｈ）， １．４９ － １．３４ （ｍ， １０Ｈ）， １．３４ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６７５ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0267】
実施例ＩＩ－１７Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱酸素した水（０．４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ｅの生成物の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（７３ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２４時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、Ｃ１８シリカ（２ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－５０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として、１：１ジアステレオ異性体混合物として得た（１７５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、８３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （幅広線 ｓ， １Ｈ） ７．０６ （幅広線 ｓ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
脱酸素した水（０．４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ｅの生成物の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（７３ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２４時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、Ｃ１８シリカ（２ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－５０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として、１：１ジアステレオ異性体混合物として得た（１７５ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、８３％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５３ （幅広線 ｓ， １Ｈ） ７．０６ （幅広線 ｓ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．９， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６７ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５１ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ － １．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６０９ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0268】
実施例ＩＩ－１７Ｇ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（ペンタン－２－イル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ｆの生成物（１６９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．３１７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物を１：１ジアステレオ異性体混合物として得た（５１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、４８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０７ － ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１７Ｆの生成物（１６９ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．３１７ｍＬ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物を１：１ジアステレオ異性体混合物として得た（５１ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、４８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０７ － ５．９５ （ｍ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ － ２．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ － １．３４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0269】
実施例ＩＩ－１８：５－［（２Ｒ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１４９）
実施例ＩＩ－１８Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２７３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）中の（Ｒ）－ブタン－２－アミン（０．４８２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０６ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、３５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１９６ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ、１００％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４５ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２２ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１２ （ｍ， １１Ｈ）， １．０４ － ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．７１ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－１８Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２７３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）中の（Ｒ）－ブタン－２－アミン（０．４８２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０６ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。追加のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、３５℃で２０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１２ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１９６ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ、１００％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４５ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２２ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２２ － ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ － ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ － ２．３９ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１２ （ｍ， １１Ｈ）， １．０４ － ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．７１ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0270】
実施例ＩＩ－１８Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ａの生成物（１．１９６ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８３４ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６９５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。アセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、最大４０℃で２０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）と共に１０分間撹拌した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．０５ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７６ － ６．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ － １．４２ （ｍ， １１Ｈ）， １．４２ － １．０６ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．８８ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ａの生成物（１．１９６ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８３４ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６９５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。アセトニトリル（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、最大４０℃で２０分間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）と共に１０分間撹拌した。水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．０５ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．７６ － ６．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ － ２．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１ － １．４２ （ｍ， １１Ｈ）， １．４２ － １．０６ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．８８ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0271】
実施例ＩＩ－１８Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ｂの生成物（１．０５ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で５０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、０－４０％酢酸エチル／イソヘキサン）に供して、表題化合物（０．６７７ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、６６％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ － ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．４３ （ｍ， １１Ｈ）， １．４３ － １．０３ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．８８ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ｂの生成物（１．０５ｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で５０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、０－４０％酢酸エチル／イソヘキサン）に供して、表題化合物（０．６７７ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、６６％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０３ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７９ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３０ － ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， １．６８ － １．４３ （ｍ， １１Ｈ）， １．４３ － １．０３ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．８８ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５８ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0272】
実施例ＩＩ－１８Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ｝メチル）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１５７ｍＬ、１．８１１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１２３ｍＬ、１．８１１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ｃの生成物（０．６７７ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１６ｍＬ、２．２６４ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（８６７ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、９７％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７７ － １１．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０７ － ５．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１ － ４．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８２ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ － ３．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２２ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － ０．９７ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８１９ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１５７ｍＬ、１．８１１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１２３ｍＬ、１．８１１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ｃの生成物（０．６７７ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３１６ｍＬ、２．２６４ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で６０分間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（８６７ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、９７％収率、８５％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７７ － １１．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．２３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０７ － ５．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１ － ４．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．８２ － ４．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４５ － ３．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２２ － ２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － ０．９７ （ｍ， ３０Ｈ）， ０．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８１９ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0273】
実施例ＩＩ－１８Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ｝メチル）－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（９ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ｄの生成物（０．８６７ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（５９０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、４０％収率、４０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．９３ － ７．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２１ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．４４ （ｍ， １０Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（９ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ｄの生成物（０．８６７ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１０１ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（５９０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、４０％収率、４０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．９３ － ７．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２１ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ２．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．４４ （ｍ， １０Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ － １．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0274】
実施例ＩＩ－１８Ｆ：（２Ｒ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ｅの生成物の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０９ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２４時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（３ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中２０－８０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１３４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、７５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， ４Ｈ）， ４．７０ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
脱気した水（０．４ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ｅの生成物の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（１０９ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２４時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（３ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中２０－８０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１３４ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、７５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｓ， ４Ｈ）， ４．７０ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０９ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ９Ｈ）， １．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， １．２１ － １．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５９５ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0275】
実施例ＩＩ－１８Ｇ：５－［（２Ｒ）－２－（｛［（２Ｒ）－ブタン－２－イル］アミノ｝メチル）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ｆの生成物（７０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１１７ｍＬ、１．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ － ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１８Ｆの生成物（７０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１１７ｍＬ、１．５１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（７ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２７ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、７２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ － ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0276】
実施例ＩＩ－１９：５－｛（２Ｒ）－２－［（ブチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５０）
実施例ＩＩ－１９Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－［（ブチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２７３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中のブタン－１－アミン（０．４７２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０６ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１６８ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ、１００％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ － １．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－１９Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－［（ブチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２７３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中のブタン－１－アミン（０．４７２ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０６ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１６８ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ、１００％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３７ － １．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ３．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６５４ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0277】
実施例ＩＩ－１９Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ａの生成物（１．１６８ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．７００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．０８ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．３， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．５１ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３１ （ｍ， １８Ｈ）， １．３１ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ａの生成物（１．１６８ｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．７００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．０８ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ、８７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．３， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．５１ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３１ （ｍ， １８Ｈ）， １．３１ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７７６ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0278】
実施例ＩＩ－１９Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ｂの生成物（１．０８ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４．００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１７７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．９３ｇ、１．２７２ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６０ － ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ － ２．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （幅広線 ｓ， １１Ｈ）， １．４１ － １．０９ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ｂの生成物（１．０８ｇ、１．４０４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４．００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１７７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩化水素溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．９３ｇ、１．２７２ｍｍｏｌ、９１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６０ － ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ － ２．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．７８ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （幅広線 ｓ， １１Ｈ）， １．４１ － １．０９ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）．
【0279】
実施例ＩＩ－１９Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２２１ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１７３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ｃの生成物（９３０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４３ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８３６ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６６ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ６．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ － ４．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ － ３．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， １０Ｈ）， １．４３ － １．１２ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８１９ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２２１ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１７３ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ｃの生成物（９３０ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４３ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８３６ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６６ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ － ６．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７５ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ － ４．９７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ － ４．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４９ － ３．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， １０Ｈ）， １．４３ － １．１２ （ｍ， ２１Ｈ）， ０．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８１９ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0280】
実施例ＩＩ－１９Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ｄの生成物（９５０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（５６０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、７１％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ２．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．１２ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６６１ ［Ｍ－Ｈ］－．
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ｄの生成物（９５０ｍｇ、０．９８４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５４４ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（５６０ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、７１％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６８ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ６．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．００ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ２．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ － １．１２ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６６１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0281】
実施例ＩＩ－１９Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（ブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ｅの生成物（２５０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で４時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。その物質をエタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で８０時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１３５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、６８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ６．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ２．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．４１ （ｍ， １１Ｈ）， １．４１ － １．２８ （ｍ， ９Ｈ）， １．２７ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５７１ ［Ｍ－Ｈ］－．
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ｅの生成物（２５０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で２時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で４時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。その物質をエタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で８０時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１３５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、６８％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ － ６．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３ － ２．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７ － １．４１ （ｍ， １１Ｈ）， １．４１ － １．２８ （ｍ， ９Ｈ）， １．２７ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５７１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0282】
実施例ＩＩ－１９Ｇ：５－｛（２Ｒ）－２－［（ブチルアミノ）メチル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ｆの生成物（１３３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中０－２０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３７１ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－１９Ｆの生成物（１３３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中０－２０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、２８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．５， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ７．９， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３３ （ｈ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３７１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0283】
実施例ＩＩ－２０：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５１）
実施例ＩＩ－２０Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２－（｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
水（８ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．７８７ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｇの生成物（３．０８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間急速に撹拌し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液を、混合物が中和されるまで添加した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．３３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５７ － ７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０７ － ０．７６ （ｍ， ２１Ｈ）．
実施例ＩＩ－２０Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２－（｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
水（８ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．７８７ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｇの生成物（３．０８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間急速に撹拌し、次いで、１Ｍ塩酸水溶液を、混合物が中和されるまで添加した。酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．３３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、４８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５７ － ７．１５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９Ｈ）， １．０７ － ０．７６ （ｍ， ２１Ｈ）．
【0284】
実施例ＩＩ－２０Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２－（｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．８ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．６２ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２０Ａの生成物（２．６６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、２２０ｇカートリッジ、０－３０％酢酸エチル／イソヘキサン）に供して、表題化合物（１．４６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３３ － ４．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．１７ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４９．８， ６．３ Ｈｚ， ２１Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８２０ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．８ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．６２ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２０Ａの生成物（２．６６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、２２０ｇカートリッジ、０－３０％酢酸エチル／イソヘキサン）に供して、表題化合物（１．４６ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ５．３３ － ４．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｔ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．１７ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４９．８， ６．３ Ｈｚ， ２１Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８２０ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0285】
実施例ＩＩ－２０Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２－（｛［トリ（プロパン－２－イル）シリル］オキシ｝メチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２０Ｂの生成物（５．１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）溶液を窒素で３０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（５．４ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、１２０ｇカートリッジ、ジクロロメタン中０－１５％メタノール）に供して、表題化合物（１．８１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１１ － ０．７７ （ｍ， ２１Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６６２ ［Ｍ－Ｈ］－．
メタノール（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２０Ｂの生成物（５．１ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）溶液を窒素で３０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（５．４ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液（３０ｍＬ）を添加した。混合物を水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シリカでのドライロード、１２０ｇカートリッジ、ジクロロメタン中０－１５％メタノール）に供して、表題化合物（１．８１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、２５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ５．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ － ３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．１１ － ０．７７ （ｍ， ２１Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６６２ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0286】
実施例ＩＩ－２０Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－４－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア－トリエチルアミン
室温で、トリエチルアミン三フッ化水素塩（０．３３ｍＬ、２．０２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２０Ｃの生成物（１ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。追加のトリエチルアミン三フッ化水素塩（０．３５ｍＬ、２．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物が中和されるまで炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を固体に添加し、懸濁液を超音波処理した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－６０％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム、トリエチルアミン塩として得た（５８０ｍｇ、１．０５０ｍｍｏｌ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５０６ ［Ｍ－Ｈ］－．
室温で、トリエチルアミン三フッ化水素塩（０．３３ｍＬ、２．０２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２０Ｃの生成物（１ｇ、１．３５６ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。追加のトリエチルアミン三フッ化水素塩（０．３５ｍＬ、２．１４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物が中和されるまで炭酸水素ナトリウムを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を固体に添加し、懸濁液を超音波処理した。混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－６０％メタノール）に供して、表題化合物をアンモニウム、トリエチルアミン塩として得た（５８０ｍｇ、１．０５０ｍｍｏｌ、７７％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ － ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．４９ （ｓ， ９Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５０６ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0287】
実施例ＩＩ－２０Ｅ：（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２０Ｄの生成物（３１５ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で３時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、それをエタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－４０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１８０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、６９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１６ ［Ｍ－Ｈ］－．
脱気した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２０Ｄの生成物（３１５ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で３時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、それをエタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中１０－４０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１８０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、６９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ － ６．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．１４ － ３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４１６ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0288】
実施例ＩＩ－２０Ｆ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２０Ｅの生成物（１６０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１５ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３１６ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２０Ｅの生成物（１６０ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１５ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、４９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８６ － ３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３１６ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0289】
実施例ＩＩ－２１：５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５２）
実施例ＩＩ－２１Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２７３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の２－シクロプロピルエタンアミン（０．４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１９ｇ、１．４３０ｍｍｏｌ、９０％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ － １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ － ０．６１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０８ － －０．０９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－２１Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２７３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の２－シクロプロピルエタンアミン（０．４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、２．３５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１９ｇ、１．４３０ｍｍｏｌ、９０％収率、８０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５０ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．７， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３４ － １．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６ － ０．６１ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０８ － －０．０９ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６６６ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0290】
実施例ＩＩ－２１Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ａの生成物（１．１９ｇ、１．４３０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０７５ｍＬ、４２９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、５０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．１１ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．４， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．０， １５．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４７ － １．２６ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．７０ － ０．５３ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０６ － －０．０１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７８８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ａの生成物（１．１９ｇ、１．４３０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０７５ｍＬ、４２９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．６２ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、５０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．１１ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ、９６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．４， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １９．０， １５．３， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， １．４７ － １．２６ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．７０ － ０．５３ （ｍ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０６ － －０．０１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７８８ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0291】
実施例ＩＩ－２１Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ｂの生成物（１．１１ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４．００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１７３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．９６ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５７ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．００ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２０Ｈ）， ０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ０．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ｂの生成物（１．１１ｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４．００ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１７３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．９６ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ、９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５７ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．００ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １７．５ Ｈｚ， ２０Ｈ）， ０．５６ （ｓ， １Ｈ）， ０．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）．
【0292】
実施例ＩＩ－２１Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２２４ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１７５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ｃの生成物（９６０ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４９ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８５０ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６６ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ６．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０８ － ５．８０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．７９ － ５．６３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．５７ － ５．４２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．３６ － ４．９８ （ｍ， ３．５Ｈ）， ４．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．３， １．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．２， １．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３２ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ － ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２０Ｈ）， ０．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０８ － －０．０７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８３１ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．２２４ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１７５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ｃの生成物（９６０ｍｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．４４９ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８５０ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６６ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ － ６．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．０８ － ５．８０ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．７９ － ５．６３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．５７ － ５．４２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ５．３６ － ４．９８ （ｍ， ３．５Ｈ）， ４．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．３， １．２ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．２， １．６ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ４．３２ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５０ － ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８９ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２０Ｈ）， ０．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４６ － ０．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０８ － －０．０７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８３１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0293】
実施例ＩＩ－２１Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ｄの生成物（９２４ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（４４５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、５５％収率、８５％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．１８ （ｍ， １１Ｈ）， ０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ０．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０６ － －０．０４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ｄの生成物（９２４ｍｇ、０．９９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（４４５ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、５５％収率、８５％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６７ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ － ７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ６．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ － ２．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．１８ （ｍ， １１Ｈ）， ０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ０．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０６ － －０．０４ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６９７ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0294】
実施例ＩＩ－２１Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ｅの生成物（２００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で４時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をエタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解させた。１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－６５％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１５５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、９４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ６．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ２．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１８ （ｍ， １１Ｈ）， ０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ０．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０９ － －０．０７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５８３ ［Ｍ－Ｈ］－．
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ｅの生成物（２００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で４時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をエタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中に溶解させた。１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１時間撹拌させた。追加の１０％ Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ）を添加し、得られた懸濁液を水素（５バール）下で１時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－６５％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１５５ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、９４％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ － ６．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．０３ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ２．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８５ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１８ （ｍ， １１Ｈ）， ０．５７ （ｓ， １Ｈ）， ０．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．０９ － －０．０７ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ５８３ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0295】
実施例ＩＩ－２１Ｇ：５－［（２Ｒ）－２－｛［（２－シクロプロピルエチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ｆの生成物（１３９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中０－２０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ － ２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７８ － ０．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１ － ０．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１９ － ０．０３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２１Ｆの生成物（１３９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中０－２０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、５９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１９ － ２．９２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １０．０， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７８ － ０．６２ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１ － ０．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．１９ － ０．０３ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0296】
実施例ＩＩ－２２：５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５３）
実施例ＩＩ－２２Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２７３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の３，３－ジメチルブタン－１－アミン（０．６４５ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０６ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２１ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ、９９％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－２２Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－｛［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．２７３ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（６ｍＬ）中の３，３－ジメチルブタン－１－アミン（０．６４５ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（１ｇ、１．５９２ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０６ｇ、２．３８９ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．２１ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ、９９％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２６ － ４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．４， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３３ － １．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９６ － ０．８２ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６８３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0297】
実施例ＩＩ－２２Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ａの生成物（１．２１ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．１ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２７ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．２， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ７．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４７ － １．２７ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．９６ － ０．７９ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（７ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ａの生成物（１．２１ｇ、１．５８０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８５ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．７ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、３５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．１ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４９ － ７．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２７ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ － ４．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．２， １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３ － ３．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ７．２， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６３ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４７ － １．２７ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．９６ － ０．７９ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８０４ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0298】
実施例ＩＩ－２２Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ｂの生成物（１．１ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１６６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８６６ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、８６％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ － ６．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ － ２．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１１ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．９５ － ０．７２ （ｍ， ９Ｈ）．
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ｂの生成物（１．１ｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（０．１６６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８６６ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、８６％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６５ － ６．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ － ２．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１１ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．９５ － ０．７２ （ｍ， ９Ｈ）．
【0299】
実施例ＩＩ－２２Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１９７ｍＬ、２．２７３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１５５ｍＬ、２．２７３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ｃの生成物（８６６ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９６ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８７０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、８１％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６５ － １１．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８１ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ － ４．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１８ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．９５ － ０．７２ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８４８ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１９７ｍＬ、２．２７３ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１５５ｍＬ、２．２７３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ｃの生成物（８６６ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３９６ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（８７０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ、８１％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６５ － １１．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ５．８１ － ５．５９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ － ４．９６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７３ － ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ － ４．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ２．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．１８ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．９５ － ０．７２ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８４８ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0300】
実施例ＩＩ－２２Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ｄの生成物（８７０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（４７４ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、６９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ － ６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．２２ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ｄの生成物（８７０ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５１０ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（４７４ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、６９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５４ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２４ － ６．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８８ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．２２ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７１３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0301】
実施例ＩＩ－２２Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ｅの生成物（２５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３１．９ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で４時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（２０７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１００％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ２．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８４ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２５ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ｅの生成物（２５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３１．９ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で４時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（２０７ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１００％収率、９０％純度）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．５９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ２．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８４ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２５ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ６２３ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0302】
実施例ＩＩ－２２Ｇ：５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジメチルブチル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ｆの生成物（１８５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．３１１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中０－３０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２２Ｆの生成物（１８５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．３１１ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中０－３０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、６２％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ － ２．８６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４０１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0303】
実施例ＩＩ－２３：５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５４）
実施例ＩＩ－２３Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－［（｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．１６８ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（３－イソプロピルシクロブチル）メタンアミン、塩酸（０．４８２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．９００ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。トリエチルアミン（０．４１０ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１２ｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１４ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、９９％収率、６０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２２ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２９ （ｍ， ９Ｈ）， １．２８ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．６７ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例ＩＩ－２３Ａ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２－［（｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．１６８ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（３ｍＬ）中の（３－イソプロピルシクロブチル）メタンアミン、塩酸（０．４８２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．９００ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。トリエチルアミン（０．４１０ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１２ｇ、１．４７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（６ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．１４ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、９９％収率、６０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５３ － ７．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２２ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ － ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ － ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ － １．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５５ － １．４３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４２ － １．２９ （ｍ， ９Ｈ）， １．２８ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１ － ０．６７ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0304】
実施例ＩＩ－２３Ｂ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ａの生成物（１．１４ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０６ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４２２ｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－３０％酢酸エチル、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７７９ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５９ － ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．２２ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．８３ － ０．７０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８３１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ａの生成物（１．１４ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０６ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４２２ｇ、１．９３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水性混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－３０％酢酸エチル、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７７９ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ、９５％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５９ － ７．２５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２５ － ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６６ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０７ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ９Ｈ）， １．４４ － １．２２ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．８３ － ０．７０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ８３１ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0305】
実施例ＩＩ－２３Ｃ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ｂの生成物（７７９ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１１５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６７４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６３ － ７．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ － １．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２１ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．８２ － ０．６７ （ｍ， ６Ｈ）．
メタノール（４ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ｂの生成物（７７９ｍｇ、０．９１６ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、水（４ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（１１５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６７４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、８８％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６３ － ７．１７ （ｍ， ６Ｈ）， ５．０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２７ － ２．９４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ － １．６２ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ － １．４２ （ｍ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２１ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．８２ － ０．６７ （ｍ， ６Ｈ）．
【0306】
実施例ＩＩ－２３Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ］メチル｝－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１４０ｍＬ、１．６０９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１０９ｍＬ、１．６０９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ｃの生成物（６７４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８０ｍＬ、２．０１２ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６０９ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６９ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ６．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．１１ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７４ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２２ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．８２ － ０．７０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８７３ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．１４０ｍＬ、１．６０９ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．１０９ｍＬ、１．６０９ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ｃの生成物（６７４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８０ｍＬ、２．０１２ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（６０９ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、８４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．６９ － １１．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ － ６．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ６．１１ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．７４ － ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ － ３．００ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６１ （ｍ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ － １．２２ （ｍ， ２０Ｈ）， ０．８２ － ０．７０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ８７３ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0307】
実施例ＩＩ－２３Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ］メチル｝－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ｄの生成物（７００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で７時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１８５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、３５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９０ （ｍ， １．５Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， ２．５Ｈ）， １．５９ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ － １．２４ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８８ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７１５ ［Ｍ－Ｈ］－．
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ｄの生成物（７００ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で７時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲルでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１８５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、３５％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７１ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４２ － ３．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１９ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９０ （ｍ， １．５Ｈ）， １．８２ － １．６８ （ｍ， ２．５Ｈ）， １．５９ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４５ － １．２４ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８８ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７１５ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0308】
実施例ＩＩ－２３Ｆ：（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－アンモニア
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ｅの生成物（１８０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で４時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１１５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、６９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ － ６．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７０ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．３５ － ２．２１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．１０ － １．８９ （ｍ， １．５Ｈ）， １．８３ － １．６８ （ｍ， ２．５Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， １０Ｈ）， １．４６ － １．２５ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８４ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６２５ ［Ｍ－Ｈ］－．
脱気した水（０．５ｍＬ）及びエタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ｅの生成物（１８０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２４．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で４時間撹拌させた。反応混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、エタノール（３×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－７０％メタノール、３２ｍＬ／分）に供して、表題化合物をアンモニウム塩として得た（１１５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、６９％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ － ６．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７０ － ４．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３９ － ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２１－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．３５ － ２．２１ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．１０ － １．８９ （ｍ， １．５Ｈ）， １．８３ － １．６８ （ｍ， ２．５Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， １０Ｈ）， １．４６ － １．２５ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８４ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６２５ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0309】
実施例ＩＩ－２３Ｇ：５－｛（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－［（｛［３－（プロパン－２－イル）シクロブチル］メチル｝アミノ）メチル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル｝－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ｆの生成物（１０５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１７０ｍＬ、２．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中０－３０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．８９ － １．７１ （ｍ， ２．５Ｈ）， １．５８ － １．４６ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．４５ － １．３１ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８４ － ０．７０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２３Ｆの生成物（１０５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、トリフルオロ酢酸（０．１７０ｍＬ、２．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、メタノール：水（９５：５）中０．７Ｍ ＮＨ３（１０ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカでのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中０－３０％メタノール、３０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（５１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、７７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５ － ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ － ２．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．８９ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．８９ － １．７１ （ｍ， ２．５Ｈ）， １．５８ － １．４６ （ｍ， ０．５Ｈ）， １．４５ － １．３１ （ｍ， １．５Ｈ）， ０．８４ － ０．７０ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0310】
実施例ＩＩ－２４：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［メチル（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５５）
実施例ＩＩ－２４Ａ－１：（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
及び
実施例ＩＩ－２４Ａ－２：｛［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トリフルオロ酢酸（１．２５２ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｏの生成物（６５３ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を、メタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（１５ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ－Ｃ１８分取カラム上、１１０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、流量４０ｍＬ／分で水－メタノール中０．３％アンモニアにより１５分かけて溶出、２２０ｎｍでのＵＶ検出を使用）により精製した。最初の１分間にわたり、Ａｔ－ｃｏｌｕｍｎ ｄｉｌｕｔｉｏｎポンプからメタノールを２ｍＬ／分で供給する。グラジエント情報：０．０－０．５分５％メタノール、０．５－１．０分５％メタノール～３０％メタノール勾配、１．０－１６．０分３０％アイソクラティックメタノール、３０％メタノール～１００％アセトニトリル勾配、１６．０－１６．５分１００％アセトニトリルで保持。これにより、２種の位置異性体の表題化合物、実施例ＩＩ－２４Ａ－１（最初に溶出）及び実施例ＩＩ－２４Ａ－２（２番目に溶出）を得た：
実施例ＩＩ－２４Ａ－１（２１６ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、４０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
及び
実施例ＩＩ－２４Ａ－２（５７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ４Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例ＩＩ－２４Ａ－１：（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
及び
実施例ＩＩ－２４Ａ－２：｛［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トリフルオロ酢酸（１．２５２ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２Ｏの生成物（６５３ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応物を、メタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（１５ｍＬ）で中和し、減圧下で濃縮した。粗残渣をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）中に溶解させ、濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）ＮＸ－Ｃ１８分取カラム上、１１０Å、５μｍ、３０ｍｍ×１５０ｍｍ、流量４０ｍＬ／分で水－メタノール中０．３％アンモニアにより１５分かけて溶出、２２０ｎｍでのＵＶ検出を使用）により精製した。最初の１分間にわたり、Ａｔ－ｃｏｌｕｍｎ ｄｉｌｕｔｉｏｎポンプからメタノールを２ｍＬ／分で供給する。グラジエント情報：０．０－０．５分５％メタノール、０．５－１．０分５％メタノール～３０％メタノール勾配、１．０－１６．０分３０％アイソクラティックメタノール、３０％メタノール～１００％アセトニトリル勾配、１６．０－１６．５分１００％アセトニトリルで保持。これにより、２種の位置異性体の表題化合物、実施例ＩＩ－２４Ａ－１（最初に溶出）及び実施例ＩＩ－２４Ａ－２（２番目に溶出）を得た：
実施例ＩＩ－２４Ａ－１（２１６ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、４０％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２ （七重線， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
及び
実施例ＩＩ－２４Ａ－２（５７ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１１％収率）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ４Ｈ）， ５．９７ （ｓ， １Ｈ）， ５．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １Ｈ）， ２．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．７， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４７１ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0311】
実施例ＩＩ－２４Ｂ：（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［メチル（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．０３５ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）中のホルムアルデヒド（水中５０％）（０．０３３ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２４Ａ－１の生成物（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）溶液に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（２ｍＬ）で中和し、Ｃ１８シリカゲル（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－３０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．６２ － １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９８ － ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
酢酸（０．０３５ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（１ｍＬ）中のホルムアルデヒド（水中５０％）（０．０３３ｍＬ、０．６０３ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２４Ａ－１の生成物（１００ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）溶液に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６３．９ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（２ｍＬ）で中和し、Ｃ１８シリカゲル（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－３０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（７７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ － ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ － ２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．４１ （ｍ， ４Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．６２ － １．４８ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９８ － ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0312】
実施例ＩＩ－２４Ｃ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２－｛［メチル（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリフルオロ酢酸（０．１５２ｍＬ、１．９７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２４Ｂの生成物（７７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（２ｍＬ）で中和し、Ｃ１８シリカゲル（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－３０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．０１ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
トリフルオロ酢酸（０．１５２ｍＬ、１．９７２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２４Ｂの生成物（７７ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（２ｍＬ）で中和し、Ｃ１８シリカゲル（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－３０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４８ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、７９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．０１ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0313】
実施例ＩＩ－２５：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－メチル－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５６）
実施例ＩＩ－２５Ａ：｛［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－メチル－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（２０μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１ｍＬ）中のホルムアルデヒド（水中５０％）（２０μＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２４Ａ－２の生成物（５７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）溶液に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（２ｍＬ）で中和し、Ｃ１８シリカゲル（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－３０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１０％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例ＩＩ－２５Ａ：｛［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－メチル－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－イル］メチル｝（２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（２０μＬ、０．３４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロエタン（１ｍＬ）中のホルムアルデヒド（水中５０％）（２０μＬ、０．７２６ｍｍｏｌ）及び実施例ＩＩ－２４Ａ－２の生成物（５７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）溶液に添加し、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（２ｍＬ）で中和し、Ｃ１８シリカゲル（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－３０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１０％収率）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ４８６ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0314】
実施例ＩＩ－２５Ｂ：５－［（２Ｒ）－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－１－メチル－２－｛［（２－メチルプロピル）アミノ］メチル｝－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリフルオロ酢酸（２０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２５Ａの生成物（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）溶液に添加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（１ｍＬ）で中和し、濃縮し、－１８℃で一晩保存した。粗残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）中に再度溶解させ、トリフルオロ酢酸（３００μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（２ｍＬ）で中和し、Ｃ１８シリカゲル（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－３０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２ｍｇ、５．２μｍｏｌ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
トリフルオロ酢酸（２０μＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２５Ａの生成物（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）溶液に添加し、反応混合物を室温で８時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（１ｍＬ）で中和し、濃縮し、－１８℃で一晩保存した。粗残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）中に再度溶解させ、トリフルオロ酢酸（３００μＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール中０．７Ｍ ＮＨ３（２ｍＬ）で中和し、Ｃ１８シリカゲル（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－３０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２ｍｇ、５．２μｍｏｌ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， ４Ｈ）， ５．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１９ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３８７ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0315】
実施例ＩＩ－２６：５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン（化合物１５７）
実施例ＩＩ－２６Ａ：Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
メタノール（５ｍＬ）中の３－アミノ－１，１－ジフルオロプロパン－２－オール（０．４９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、０℃で、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（０．５４０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を慎重に減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９６９９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， １０．６， ７．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２０６ ［Ｍ－Ｈ］－．
実施例ＩＩ－２６Ａ：Ｎ－（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
メタノール（５ｍＬ）中の３－アミノ－１，１－ジフルオロプロパン－２－オール（０．４９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、０℃で、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（０．５４０ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を慎重に減圧下で濃縮して、表題化合物（０．９６９９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、９９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．３， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．００ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， １０．６， ７．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．５， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．４ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２０６ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0316】
実施例ＩＩ－２６Ｂ：Ｎ－｛３，３－ジフルオロ－２－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］プロピル｝－２，２，２－トリフルオロアセトアミド
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ａの生成物（０．９７９９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８２９ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．８８５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４６３ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエトキシメチルクロリド（０．８８５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７３２ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエトキシメチルクロリド（０．５９０ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。さらに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０９７ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエトキシメチルクロリド（０．５９０ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。さらに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０９７ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエトキシメチルクロリド（０．５９０ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇカートリッジ、０－１００％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：イソヘキサン、６０ｍＬ／分）に供して、未反応の出発物質と共に表題化合物を得た。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の本残渣溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０７ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．６８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．６８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０７ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．６８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０７ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．６８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０７ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．６８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０７ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、０－１００％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：イソヘキサン、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２．５ｇ、１．６９４ｍｍｏｌ、５３％収率、２０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２９４ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ａの生成物（０．９７９９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．８２９ｍＬ、１０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．８８５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４６３ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエトキシメチルクロリド（０．８８５ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７３２ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエトキシメチルクロリド（０．５９０ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌した。さらに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０９７ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエトキシメチルクロリド（０．５９０ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。さらに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０９７ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエトキシメチルクロリド（０．５９０ｍＬ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇカートリッジ、０－１００％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：イソヘキサン、６０ｍＬ／分）に供して、未反応の出発物質と共に表題化合物を得た。ジクロロメタン（４ｍＬ）中の本残渣溶液に、０℃で、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０７ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．６８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を滴加した。添加完了後、冷却槽を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．６８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０７ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．６８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０７ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。さらに、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．６８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０７ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。さらに、２－メトキシエトキシメチルクロリド（テクニカルグレード純度）（０．６８１ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０７ｍＬ、８．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。塩化アンモニウム飽和水溶液（２０ｍＬ）を添加した。有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカートリッジ、０－１００％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル：イソヘキサン、６０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２．５ｇ、１．６９４ｍｍｏｌ、５３％収率、２０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ５．９７ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８５ － ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ２９４ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0317】
実施例ＩＩ－２６Ｃ：３，３－ジフルオロ－２－［（２－メトキシエトキシ）メトキシ］プロパン－１－アミン
メタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｂの生成物（２．５ｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ水性）（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。追加の水酸化ナトリウムのアリコート（２Ｍ水性）（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。追加の水酸化ナトリウムのアリコート（２Ｍ水性）（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を圧縮空気気流で濃縮し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で慎重に濃縮して、表題化合物（２．３８ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、７１％収率、１０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｂの生成物（２．５ｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２Ｍ水性）（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。追加の水酸化ナトリウムのアリコート（２Ｍ水性）（２．５ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。追加の水酸化ナトリウムのアリコート（２Ｍ水性）（２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を圧縮空気気流で濃縮し、次いで、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で慎重に濃縮して、表題化合物（２．３８ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、７１％収率、１０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２００ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0318】
実施例ＩＩ－２６Ｄ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－２－［８－（ジフルオロメチル）－２，５，７－トリオキサ－１０－アザウンデカン－１１－イル］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
酢酸（０．０７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｃの生成物（２．３８ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、１０％純度）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８５２ｇ、１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１８ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４５ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、９３％収率、５０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
酢酸（０．０７ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を、１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｃの生成物（２．３８ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、１０％純度）及び実施例ＩＩ－２Ｉの生成物（０．８５２ｇ、１ｍｍｏｌ）溶液に添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３１８ｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２０時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．４５ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、９３％収率、５０％純度）を得た。ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７８０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0319】
実施例ＩＩ－２６Ｅ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－［１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－（ジフルオロメチル）－２，５，７－トリオキサ－１０－アザウンデカン－１１－イル］－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｄの生成物（１．４５ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４８７ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０６ｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、５０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．１３ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、６９％収率、５０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．２３ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ － ４．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ － ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４６ － １．３０ （ｍ， １８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９０２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
アセトニトリル（６ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｄの生成物（１．４５ｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４８７ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（０．４０６ｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－４０％酢酸エチル、５０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１．１３ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、６９％収率、５０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．４８ － ７．２８ （ｍ， ６Ｈ）， ６．２３ － ５．８７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２９ － ５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ － ４．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５７ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ － ３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５６ － ３．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４８ （ｍ， ７Ｈ）， １．４６ － １．３０ （ｍ， １８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ９０２ ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【0320】
実施例ＩＩ－２６Ｆ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－［１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－（ジフルオロメチル）－２，５，７－トリオキサ－１０－アザウンデカン－１１－イル］－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（２．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｅの生成物（１．１３ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．９６ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．７９４ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、７９％収率、５０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．１７ （ｍ， ２７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
メタノール（２．８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｅの生成物（１．１３ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、２Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．９６ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ７に中和し、水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．７９４ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、７９％収率、５０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５６ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．１２ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８２ － ４．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４４ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．１７ （ｍ， ２７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ７８５ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0321】
実施例ＩＩ－２６Ｇ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－［１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－（ジフルオロメチル）－２，５，７－トリオキサ－１０－アザウンデカン－１１－イル］－５－［（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）（｛［（プロプ－２－エン－１－イル）オキシ］カルボニル｝スルファモイル）アミノ］－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．０８４ｍＬ、０．９６２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．０６９ｍＬ、１．０１３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｆの生成物（０．７９４ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６６ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－８０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４９０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、５１％収率、５０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７４ － １１．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ － ４．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９０ － ４．５９ （ｍ， ７Ｈ）， ４．３６ － ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ － １．０８ （ｍ， ２７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ９４６ ［Ｍ－Ｈ］－．
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のクロロスルホニルイソシアネート（０．０８４ｍＬ、０．９６２ｍｍｏｌ）溶液に、０℃でアリルアルコール（０．０６９ｍＬ、１．０１３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｆの生成物（０．７９４ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１７６ｍＬ、１．２６６ｍｍｏｌ）調製溶液を滴加した。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ、イソヘキサン中０－８０％ ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、９０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（４９０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、５１％収率、５０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．７４ － １１．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ６．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．５， １０．７， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３１ － ４．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．９０ － ４．５９ （ｍ， ７Ｈ）， ４．３６ － ３．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６８ － ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ － ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１９ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｔ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ － １．０８ （ｍ， ２７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ９４６ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0322】
実施例ＩＩ－２６Ｈ：（２Ｒ）－６－（ベンジルオキシ）－２－［１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－（ジフルオロメチル）－２，５，７－トリオキサ－１０－アザウンデカン－１１－イル］－４－フルオロ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｇの生成物（０．４９ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４３ｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲル３ｇでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、９７％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５４．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６ － １．２９ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７８７ ［Ｍ－Ｈ］－．
メタノール（３ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｇの生成物（０．４９ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４３ｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）溶液を、真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空下で脱気し、窒素で３回充填し直した。反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、Ｃ１８シリカゲル（３ｇ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）４０ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、Ｃ１８シリカゲル３ｇでのドライロード、０．１％水酸化アンモニウム中１０－７０％メタノール、４０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（２２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、９７％収率、９０％純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ － ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５４．６， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６ － １．２９ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ７８７ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0323】
実施例ＩＩ－２６Ｉ：（２Ｒ）－２－［１０－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－（ジフルオロメチル）－２，５，７－トリオキサ－１０－アザウンデカン－１１－イル］－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－５－（１，１，４－トリオキソ－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
脱気した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｈの生成物（２２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５３ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－５５％メタノール、５０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１４６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５４．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ９．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４７ － １．３４ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６９７ ［Ｍ－Ｈ］－．
脱気した水（０．１ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｈの生成物（２２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５３ｍｇ）を添加した。得られた懸濁液を、水素（５バール）下で１８時間撹拌させた。反応混合物をＷｈａｔｍａｎガラス繊維濾紙に通して濾過し、エタノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でＣ１８シリカ（１ｇ）上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（登録商標）２４ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、珪藻土でのドライロード、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム中５－５５％メタノール、５０ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１４６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、８３％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ ９０ ℃） δ ｐｐｍ ６．８２ （ｓ， １Ｈ）， ６．０４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５４．７， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４１ － ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２ － ３．１７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １５．７， ９．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７８ － ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４７ （ｍ， ９Ｈ）， １．４７ － １．３４ （ｍ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ６９７ ［Ｍ－Ｈ］－．
【0324】
実施例ＩＩ－２６Ｊ：５－［（２Ｒ）－２－｛［（３，３－ジフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝－４－フルオロ－６－ヒドロキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル］－１λ６，２，５－チアジアゾリジン－１，１，３－トリオン
トリフルオロ酢酸（０．８８５ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｉの生成物（１４６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びプロパン－１－アミン（０．２５９ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この時間に、反応物は懸濁液の形態となった。トリフルオロ酢酸の第２のアリコート（０．８８５ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を添加して、溶解性を向上させた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール中０．７Ｍアンモニア（２０ｍＬ）で中和し、Ｃ１８シリカゲル上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－３０％メタノール、１５ｍＬ／分）、続いて別のカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１ｍｇ、２．４μｍｏｌ、１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
トリフルオロ酢酸（０．８８５ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の実施例ＩＩ－２６Ｉの生成物（１４６ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）及びプロパン－１－アミン（０．２５９ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。この時間に、反応物は懸濁液の形態となった。トリフルオロ酢酸の第２のアリコート（０．８８５ｍＬ、１１．４９ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を添加して、溶解性を向上させた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。次いで、反応物をメタノール中０．７Ｍアンモニア（２０ｍＬ）で中和し、Ｃ１８シリカゲル上に濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－３０％メタノール、１５ｍＬ／分）、続いて別のカラムクロマトグラフィー（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）１２ｇ逆相（Ｃ１８）フラッシュカートリッジ、０．１％水酸化アンモニウム中０－２０％メタノール、１５ｍＬ／分）に供して、表題化合物（１ｍｇ、２．４μｍｏｌ、１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ６．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５５．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0325】
生物学的アッセイ
略語
ＤＭＥＭはダルベッコ変法イーグル培地、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＴＴはジチオスレイトール、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸、ＥＧＴＡはエチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四酢酸、ＨＥＰＥＳは４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸、ＩＦＮγはインターフェロンガンマ、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）２０はポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートである。
略語
ＤＭＥＭはダルベッコ変法イーグル培地、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＴＴはジチオスレイトール、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸、ＥＧＴＡはエチレングリコール－ビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－四酢酸、ＨＥＰＥＳは４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－エタンスルホン酸、ＩＦＮγはインターフェロンガンマ、及びＴｗｅｅｎ（登録商標）２０はポリエチレングリコールソルビタンモノラウレートである。
【0326】
実施例ＩＩＩ－１：ＰＴＰＮ２阻害剤の効力を測定するために用いる移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）
化合物活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素反応において、社内のＨｉｓタグＰＴＰＮ２（ＴＣ４５）タンパク質（配列番号１）を用いて測定した。活性を測定するために使用した酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを用いた移動度シフトアッセイであった。酵素反応はアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）中で行った。化合物を、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）白色３８４ウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６００８２８９）プレートに、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを用いて、様々な濃度で（１２ポイント、１：３希釈）分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に室温で１０分間インキュベートした。その後、基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ２）（配列番号２）を、２μＭでプレートに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートした。最後に、クエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）をプレートに添加し、次いで、ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）を作動させて変換％（リン酸化基質がＰＴＰＮ２により脱リン酸化された量）を測定した。各プレートには、１００％コントロール（阻害剤：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％コントロール（ＤＭＳＯ）を含め、これらを用いて阻害％を算出した。次いで、阻害％を用いてＩＣ５０値を算出した。
化合物活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素反応において、社内のＨｉｓタグＰＴＰＮ２（ＴＣ４５）タンパク質（配列番号１）を用いて測定した。活性を測定するために使用した酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを用いた移動度シフトアッセイであった。酵素反応はアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）中で行った。化合物を、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）白色３８４ウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６００８２８９）プレートに、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏを用いて、様々な濃度で（１２ポイント、１：３希釈）分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に室温で１０分間インキュベートした。その後、基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ２）（配列番号２）を、２μＭでプレートに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートした。最後に、クエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）をプレートに添加し、次いで、ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）を作動させて変換％（リン酸化基質がＰＴＰＮ２により脱リン酸化された量）を測定した。各プレートには、１００％コントロール（阻害剤：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％コントロール（ＤＭＳＯ）を含め、これらを用いて阻害％を算出した。次いで、阻害％を用いてＩＣ５０値を算出した。
【0327】
実施例ＩＩＩ－２：ＰＴＰＮ１阻害剤の効力を測定するために用いる移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）
化合物活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素反応において、社内のＨｉｓタグ完全長ＰＴＰＮ１タンパク質（配列番号３）を用いて測定した。活性を測定するために使用した酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを用いた移動度シフトアッセイである。酵素反応はアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）中で行った。化合物を、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）白色３８４ウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６００８２８９）プレートに、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ（登録商標）リキッドハンドラーを用いて、様々な濃度で（１２ポイント、１：３希釈）分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に室温で１０分間インキュベートした。その後、基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ２）（配列番号２）を、２μＭでプレートに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートした。最後に、クエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）をプレートに添加し、次いで、ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）を作動させて変換％（リン酸化基質がＰＴＰＮ１により脱リン酸化された量）を測定した。各プレートには、１００％コントロール（阻害剤：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％コントロール（ＤＭＳＯ）を含め、これらを用いて阻害％を算出した。次いで、阻害％を用いてＩＣ５０値を算出した。
化合物活性を、ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素反応において、社内のＨｉｓタグ完全長ＰＴＰＮ１タンパク質（配列番号３）を用いて測定した。活性を測定するために使用した酵素アッセイは、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅ ＳｃｉｅｎｃｅｓによるＬａｂＣｈｉｐ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒを用いた移動度シフトアッセイである。酵素反応はアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０、及び２ｍＭ ＤＴＴ）中で行った。化合物を、ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（商標）白色３８４ウェル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒカタログ＃６００８２８９）プレートに、Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ（登録商標）リキッドハンドラーを用いて、様々な濃度で（１２ポイント、１：３希釈）分注した。酵素（０．５ｎＭ）を化合物と共に室温で１０分間インキュベートした。その後、基質（リン酸化インスリン受容体プローブ配列：（（ＯＧ４８８）－（ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２－ＣＯ）－Ｔ－Ｒ－Ｄ－Ｉ－（ＰＹ）－Ｅ－Ｔ－Ｄ－Ｙ－Ｙ－Ｒ－Ｋ－Ｋ－ＮＨ２）（配列番号２）を、２μＭでプレートに添加し、室温でさらに１０分間インキュベートした。最後に、クエンチ溶液（水及び４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）をプレートに添加し、次いで、ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ（励起４８８ｎｍ、発光５３０ｎｍ）を作動させて変換％（リン酸化基質がＰＴＰＮ１により脱リン酸化された量）を測定した。各プレートには、１００％コントロール（阻害剤：４－ブロモ－３－（２－オキソ－２－プロポキシエトキシ）－５－（３－｛［１－（フェニルメタンスルホニル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝フェニル）チオフェン－２－カルボン酸）及び０％コントロール（ＤＭＳＯ）を含め、これらを用いて阻害％を算出した。次いで、阻害％を用いてＩＣ５０値を算出した。
【0328】
以下の表１は、本開示の例示的化合物に関する、ＰＴＰＮ２ ＭＳＡアッセイ及びＰＴＰＮ１ ＭＳＡアッセイを用いて得られたＩＣ５０データをまとめたものである。この表において、「Ａ」は、１０ｎＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｂ」は、１０ｎＭ～１００ｎＭのＩＣ５０を表し、「Ｃ」は、１０ｎＭ～１００ｎＭ超、１００ｎＭ超のＩＣ５０を表している。
【0329】
（表１）ＰＴＰＮ２及びＰＴＰＮ１移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）における本開示の例示的化合物のＩＣ５０値
【0330】
実施例ＩＩＩ－３：Ｂ１６Ｆ１０（マウスメラノーマ細胞）Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１ ＨＴＲＦ直接関連性薬力学（ＰＤ）アッセイ
Ｂ１６Ｆ１０細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１００８２－１３９，Ｄｕｎ Ｌａｏｇｈａｉｒｅ Ｃｏ Ｄｕｂｌｉｎ）を補充した高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１９６５－０９２，Ｄｕｎ Ｌａｏｇｈａｉｒｅ Ｃｏ Ｄｕｂｌｉｎ）中で増殖させ維持した。細胞をペレット化し、１０％ウシ胎児血清を補充したフェノールレッド不含高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１０５４－０２０，Ｄｕｎ Ｌａｏｇｈａｉｒｅ Ｃｏ Ｄｕｂｌｉｎ）中に再懸濁させ、３８４ウェルＣｏｒｎｉｎｇプレート（製品＃３７６５，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に、２０μＬの量で、ウェルあたり１１，０００細胞にて蒔いた。１０ポイント用量反応のため、Ｅｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ）を用いて、目的化合物を５０μＭの最高用量から３倍希釈で０．００２６７９μＭまで希釈して細胞に投与した。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、その後に組換えマウスＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ＃４８５－ＭＩ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ、最終濃度１００ｎＭ）を用いて３７℃で１０分間処理してＳＴＡＴ１リン酸化を誘導し、続いて３７℃で１時間、３．３μＭのスタウロスポリンで処理してリン酸化を終結させた。次いで、培地を吸引し、２０μＬの１×溶解バッファー／ブロッキング試薬（Ｃｉｓｂｉｏ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１キット，パーツ＃６３ＡＤＫ０２６ＰＥＨ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を添加した。プレートを室温で３０分間プレートシェーカーに置き、密封し、必要になるまで－８０℃で保管した。プレートを解凍するため、抗体マスターミックス（１：４０ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１ Ｅｕ Ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体、１：４０ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１ ｄ２抗体、検出バッファー含有、Ｃｉｓｂｉｏ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１キット，パーツ＃６３ＡＤＫ０２６ＰＥＨ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を作製する間、完全に解凍するまでプレートを室温でシェーカーに置いた。次いで、３８４ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，パーツ＃６００８２８９，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）に、抗体マスターミックスをウェルあたり４μＬで分注し、ＶＩＡＦＬＯ ３８４（ＩＮＴＥＧＲＡ）を用いて、１６μＬの溶解物をＣｏｒｎｉｎｇプレートからＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに移した。プレートを室温で３時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで、レーザー励起３３５ｎｍ及び発光６６５ｎｍにより読み取った。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ Ｓｔｕｄｉｅｓ（Ｂｉｓｈｏｐ′ｓ Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ）を利用して全ての用量反応曲線を作成し、ＥＣ５０を算出した。表２にＥＣ５０を示す。
Ｂ１６Ｆ１０細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１００８２－１３９，Ｄｕｎ Ｌａｏｇｈａｉｒｅ Ｃｏ Ｄｕｂｌｉｎ）を補充した高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１９６５－０９２，Ｄｕｎ Ｌａｏｇｈａｉｒｅ Ｃｏ Ｄｕｂｌｉｎ）中で増殖させ維持した。細胞をペレット化し、１０％ウシ胎児血清を補充したフェノールレッド不含高グルコースＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，カタログ＃１１０５４－０２０，Ｄｕｎ Ｌａｏｇｈａｉｒｅ Ｃｏ Ｄｕｂｌｉｎ）中に再懸濁させ、３８４ウェルＣｏｒｎｉｎｇプレート（製品＃３７６５，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）に、２０μＬの量で、ウェルあたり１１，０００細胞にて蒔いた。１０ポイント用量反応のため、Ｅｃｈｏ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ）を用いて、目的化合物を５０μＭの最高用量から３倍希釈で０．００２６７９μＭまで希釈して細胞に投与した。プレートを３７℃で３時間インキュベートし、その後に組換えマウスＩＦＮγ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，カタログ＃４８５－ＭＩ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ、最終濃度１００ｎＭ）を用いて３７℃で１０分間処理してＳＴＡＴ１リン酸化を誘導し、続いて３７℃で１時間、３．３μＭのスタウロスポリンで処理してリン酸化を終結させた。次いで、培地を吸引し、２０μＬの１×溶解バッファー／ブロッキング試薬（Ｃｉｓｂｉｏ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１キット，パーツ＃６３ＡＤＫ０２６ＰＥＨ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を添加した。プレートを室温で３０分間プレートシェーカーに置き、密封し、必要になるまで－８０℃で保管した。プレートを解凍するため、抗体マスターミックス（１：４０ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１ Ｅｕ Ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体、１：４０ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１ ｄ２抗体、検出バッファー含有、Ｃｉｓｂｉｏ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＳＴＡＴ１キット，パーツ＃６３ＡＤＫ０２６ＰＥＨ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を作製する間、完全に解凍するまでプレートを室温でシェーカーに置いた。次いで、３８４ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，パーツ＃６００８２８９，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）に、抗体マスターミックスをウェルあたり４μＬで分注し、ＶＩＡＦＬＯ ３８４（ＩＮＴＥＧＲＡ）を用いて、１６μＬの溶解物をＣｏｒｎｉｎｇプレートからＰｒｏｘｉｐｌａｔｅに移した。プレートを室温で３時間インキュベートし、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）プレートリーダーで、レーザー励起３３５ｎｍ及び発光６６５ｎｍにより読み取った。Ｄｏｔｍａｔｉｃｓ Ｓｔｕｄｉｅｓ（Ｂｉｓｈｏｐ′ｓ Ｓｔｏｒｔｆｏｒｄ，ＵＫ）を利用して全ての用量反応曲線を作成し、ＥＣ５０を算出した。表２にＥＣ５０を示す。
【0331】
（表２）Ｂ１６Ｆ１０ ＩＦＮγ誘導ＳＴＡＴ１リン酸化（ｐＳＴＡＴ１）細胞アッセイにおけるＥＣ５０値
【0332】
実施例ＩＩＩ－４：実施例ＩＩＩ－４：移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）及びＢ１６Ｆ１０ ｐＳＴＡＴ１直接関連性薬力学（ＰＤ）アッセイにおける本開示のジヒドロベンゾフラン化合物及びインドリン化合物と対応するクロマン類似体との比較
実施例ＩＩＩ－１に記載したプロトコルのＰＴＰＮ２移動度シフトアッセイデータ（生化学的効力）、及び実施例ＩＩＩ－３に記載したプロトコルのＢ１６Ｆ１０ ｐＳＴＡＴ１直接関連性薬力学（ＰＤ）アッセイデータ（細胞効力）を用いて、アッセイデータを得た。データは、本開示のジヒドロベンゾフラン類似体及びインドリン類似体を、対応するクロマン類似体と比較したものである。ＰＴＰＮ２ ＭＳＡで示されるように、１２種のジヒドロベンゾフラン化合物のうち１０種が、生化学的効力において、対応するクロマン類似体を上回っている。ＰＴＰＮ２ ＭＳＡで示されるように、３種のインドリン化合物はいずれも、生化学的効力において、対応するクロマン類似体を上回ることがない。ｐＳＴＡＴ１直接関連性薬力学アッセイにおいて、１０種のジヒドロベンゾフラン化合物のうち８種が、細胞効力において、対応するクロマン類似体を上回っている。ｐＳＴＡＴ１直接関連性薬力学アッセイにおいて、インドリン化合物の全てが、細胞効力において、対応するクロマン類似体を上回っている。１０個の比較のうち６個に関し、ジヒドロベンゾフラン類似体は、細胞アッセイにおいて、対応する生化学的比較で認められた効力増強よりも大きい効力増強を示した。全ての比較に関し、インドリン類似体は、細胞アッセイにおいて、対応する生化学的比較で認められた効力増強よりも大きい効力増強を示した。
実施例ＩＩＩ－１に記載したプロトコルのＰＴＰＮ２移動度シフトアッセイデータ（生化学的効力）、及び実施例ＩＩＩ－３に記載したプロトコルのＢ１６Ｆ１０ ｐＳＴＡＴ１直接関連性薬力学（ＰＤ）アッセイデータ（細胞効力）を用いて、アッセイデータを得た。データは、本開示のジヒドロベンゾフラン類似体及びインドリン類似体を、対応するクロマン類似体と比較したものである。ＰＴＰＮ２ ＭＳＡで示されるように、１２種のジヒドロベンゾフラン化合物のうち１０種が、生化学的効力において、対応するクロマン類似体を上回っている。ＰＴＰＮ２ ＭＳＡで示されるように、３種のインドリン化合物はいずれも、生化学的効力において、対応するクロマン類似体を上回ることがない。ｐＳＴＡＴ１直接関連性薬力学アッセイにおいて、１０種のジヒドロベンゾフラン化合物のうち８種が、細胞効力において、対応するクロマン類似体を上回っている。ｐＳＴＡＴ１直接関連性薬力学アッセイにおいて、インドリン化合物の全てが、細胞効力において、対応するクロマン類似体を上回っている。１０個の比較のうち６個に関し、ジヒドロベンゾフラン類似体は、細胞アッセイにおいて、対応する生化学的比較で認められた効力増強よりも大きい効力増強を示した。全ての比較に関し、インドリン類似体は、細胞アッセイにおいて、対応する生化学的比較で認められた効力増強よりも大きい効力増強を示した。
【0333】
（表３）本開示の例示的なジヒドロキシベンゾフラン化合物及びインドリン化合物のＰＴＰＮ２移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）におけるＩＣ５０値、及びＢ１６Ｆ１０ ＩＦＮγ誘導ＳＴＡＴ１リン酸化（ｐＳＴＡＴ１）細胞アッセイにおけるＥＣ５０値と、対応するクロマン類似体との比較
【0334】
均等物及び範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」等の冠詞は、相反する指示がない限り、またはそれ以外に文脈から明らかでない限り、１つ以上を意味し得る。群の１つ以上の要素間に「または」を含む請求項または記載は、相反する指示がない限り、またはそれ以外に文脈から明らかでない限り、群の要素のうちの１つ、２つ以上、または全てが所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他の点で関連する場合、満たしているとみなされる。本開示は、群のうちのまさしく１つの要素が、所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他の点で関連する実施形態を含む。本開示は、群の要素のうちの２つ以上、または全てが、所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他の点で関連する実施形態を含む。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」等の冠詞は、相反する指示がない限り、またはそれ以外に文脈から明らかでない限り、１つ以上を意味し得る。群の１つ以上の要素間に「または」を含む請求項または記載は、相反する指示がない限り、またはそれ以外に文脈から明らかでない限り、群の要素のうちの１つ、２つ以上、または全てが所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他の点で関連する場合、満たしているとみなされる。本開示は、群のうちのまさしく１つの要素が、所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他の点で関連する実施形態を含む。本開示は、群の要素のうちの２つ以上、または全てが、所与の生成物もしくはプロセスに存在するか、使用されるか、またはその他の点で関連する実施形態を含む。
【0335】
さらに、本開示は、列挙された請求項のうちの１つ以上に由来する限定、要素、節、及び記述用語の１つ以上が別の請求項に導入されるという、全ての変形、組み合わせ、及び入れ替えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の限定を含むように変更され得る。要素がリストとして（例えばＭａｒｋｕｓｈ群形式で）示される場合、当該要素の各亜群も開示され、任意の要素（複数可）が群から取り除かれ得る。一般に、本開示、または本開示の態様が、特定の要素及び／または特徴を含むと言及される場合、本開示のある特定の実施形態、または本開示のある特定の態様は、そのような要素及び／または特徴からなるか、またはそれらから本質的になることが理解されるべきである。簡略化のために本明細書においてそれらの実施形態は、この通りの言葉で具体的に示されてはいない。また、「含む」及び「含有する」という用語は、オープンであることを意図しており、追加の要素またはステップの包含を許容していることに留意されたい。範囲が与えられている場合、その範囲には端点が含まれる。さらに、別段の指示がない限り、またはそれ以外に文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈により別途明確に要求されない限り、本開示の異なる実施形態において、記載された範囲内の任意の特定の値または下位範囲を、範囲の下限の位の１０分の１まで想定し得る。
【0336】
本出願では、種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、及び他の刊行物を参照しており、これら全てが参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれる参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合は、本明細書が優先するものとする。加えて、先行技術に該当する本開示の任意の特定の実施形態は、請求項のいずれか１つ以上から明確に除外され得る。かかる実施形態は当業者に公知であるとみなされるため、本明細書において除外されると明確に示されていなくとも、かかる実施形態は除外され得る。本開示の任意の特定の実施形態を、先行技術の存在に関連しているか否かに関わらず、任意の理由で、任意の請求項から除外することができる。
【0337】
当業者は、本明細書に記載される具体的な実施形態に対する多くの均等物を、通常の実験を行うだけで認識するかまたは確認できるであろう。本明細書に記載される本実施形態の範囲は、上の記載に限定されることが意図されず、正確には添付の特許請求の範囲に示される通りである。当業者は、特許請求の範囲で定義される本開示の精神または範囲から逸脱することなく、本記載に対する様々な変更及び修正がなされ得ることを認めるであろう。
【手続補正書】
【提出日】2024-11-08
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】追加
【補正の内容】
【配列表】
【国際調査報告】