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特表2024-543509モスネツズマブで全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための方法及び組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-21
(54)【発明の名称】モスネツズマブで全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）を治療するための方法及び組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241114BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20241114BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241114BHJP
A61K 31/56 20060101ALI20241114BHJP
A61K 31/64 20060101ALI20241114BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241114BHJP
A61K 31/573 20060101ALI20241114BHJP
A61K 38/13 20060101ALI20241114BHJP
A61K 31/706 20060101ALI20241114BHJP
C07K 16/46 20060101ALI20241114BHJP
C07K 16/28 20060101ALI20241114BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P37/02
A61P43/00 121
A61K31/56
A61K31/64
A61K45/00
A61K31/573
A61K38/13
A61K31/706
A61K39/395 U
C07K16/46 ZNA
C07K16/28
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024529139
(86)(22)【出願日】2022-11-14
(85)【翻訳文提出日】2024-07-05
(86)【国際出願番号】 US2022079787
(87)【国際公開番号】W WO2023091887
(87)【国際公開日】2023-05-25
(31)【優先権主張番号】63/264,139
(32)【優先日】2021-11-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/378,353
(32)【優先日】2022-10-19
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509012625
【氏名又は名称】ジェネンテック， インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】リム， スーザン リー
(72)【発明者】
【氏名】カシーノ， マシュー ドミニク
(72)【発明者】
【氏名】ニコル， モニーク
(72)【発明者】
【氏名】ガーグ， ジェイ プラカシュ
(72)【発明者】
【氏名】リャオ， マイケル ゼコン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C084AA19
4C084DA11
4C085AA14
4C085BB11
4C085CC23
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
4C085GG04
4C086AA01
4C086AA02
4C086DA08
4C086DA10
4C086DA21
4C086EA04
4H045AA10
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA75
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本明細書では、モスネツズマブなどの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を使用する全身性エリテマトーデスの治療のための組成物及び方法が開示される。
【選択図】図８
【選択図】図８
【特許請求の範囲】
【請求項1】
患者を治療する方法であって、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、患者が全身性エリテマトーデスを有する、方法。
【請求項2】
患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、経口コルチコステロイド、抗マラリア剤、又は免疫抑制剤を投与されている、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも７日間、少なくとも４０ｍｇ／日のプレドニゾン（又は同等物）の安定用量を投与されたことがある、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で抗マラリア剤を投与されたことがある、請求項２に記載の方法。
【請求項5】
患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で免疫抑制剤を投与されたことがある、請求項２に記載の方法。
【請求項6】
免疫抑制剤が、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はメトトレキサートである、請求項５に記載の方法。
【請求項7】
患者がループス関連神経精神疾患を有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
ループス関連神経精神疾患が、髄膜炎、網膜炎、脳血管炎、脊髄症、脱髄症候群、急性錯乱状態、精神病、急性脳卒中若しくは脳卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態若しくは発作、小脳失調症、又は多発性単神経炎である、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
患者が、有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に、混合性結合組織病又は全身性硬化症を伴う活動性重複症候群を有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
有効量のモスネツズマブを少なくとも３ヵ月間投与されている患者に抗凝固療法を施すことによって重症の抗リン脂質症候群が適切に制御された場合を除き、患者が有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に劇症型又は重症の抗リン脂質症候群を有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
患者が、（ａ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも１２ヵ月前に：
（ｉ）抗ＣＤ１９抗体療法、若しくは
（ｉｉ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法
又は
（ｂ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも３０日前に：
（ｉ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）キナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ、若しくはチロシンキナーゼ２のキナーゼ阻害剤、若しくは
（ｉｉ）タクロリムス、シクロスポリン、若しくはボクロスポリン；
又は
（ｃ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも２ヵ月に：
（ｉ）シクロホスファミド、若しくは
（ｉｉ）生物学的療法
を投与されていない、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
（ａ）抗ＣＤ１９療法がブリナツモマブであるか；（ｂ）抗ＣＤ２０療法が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、若しくはオファツムマブであるか；
（ｃ）キナーゼ阻害剤が、バリシチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、イブルチニブ、若しくはフェネブルチニブであるか；
又は
（ｄ）生物学的療法が、ベリムマブ、ウステキヌマブ、アニフロルマブ、セクキヌマブ、若しくはアタシセプトである、
請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
患者が重大なループス関連腎疾患又は重大な腎障害を有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
患者が、（ａ）総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、
（ｂ）ＡＮＣ＜１．５×１０９／Ｌ（＜１５００／ｍｍ３）、
（ｃ）血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／ｍｍ３）、
（ｄ）ヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ、
（ｅ）慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の式に従って計算された推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、及び
（ｆ）陽性血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン
からなる群より選択される１つの臨床検査のパラメータを有しない、請求項１に記載の方法。
【請求項15】
ＳＬＥの少なくとも１つの症状が減少される、請求項１に記載の方法。
【請求項16】
ＳＬＥの少なくとも１つの症状の減少が、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定される、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＩ－Ｓ上の少なくとも１つのステップの応答の、以前の応答からの変化であり、変化が、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」のうちの１つの変化である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＡを使用する医療提供者による評定の変化であり、変化が、ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減である、請求項１６に記載の方法。
【請求項19】
ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減が、ベースラインから≧０．３ポイントである、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
有効量のモスネツズマブを投与することが、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従ってモスネツズマブを投与することを含み、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１がＣ１Ｄ２未満であり、Ｃ１Ｄ１が、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２が、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項21】
Ｃ１Ｄ２が、１５ｍｇ、４５ｍｇ、又は６０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
第１の投与サイクルが約８日間である、請求項２０に記載の方法。
【請求項23】
モスネツズマブのＣ１Ｄ１用量が、サイクルの約１日目に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
モスネツズマブのＣ１Ｄ２用量が、サイクルの約８日目に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項25】
モスネツズマブが皮下投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項26】
患者がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験した場合に、患者がトシリズマブをさらに投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項27】
患者に、コルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項28】
コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンを含み；Ｂ細胞枯渇療法が、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、若しくはオビヌツズマブを投与することを含むか、又はカルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、若しくはボコロスポリンを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０以上の初期力価である、請求項１６に記載の方法。
【請求項30】
ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０未満の力価である、請求項１６に記載の方法。
【請求項31】
患者を治療する方法であって、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者が全身性エリテマトーデスを有し；
（ｂ）モスネツズマブが、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１が、サイクルの１日目に約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２が、サイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり；
（ｃ）モスネツズマブが皮下投与される、
方法。
【請求項32】
Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項33】
Ｃ１Ｄ１が５ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項34】
Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項35】
Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項36】
Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項37】
Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項38】
Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項39】
Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項40】
Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項41】
Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項42】
Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、請求項３１に記載の方法。
【請求項43】
ＳＬＥの少なくとも１つの症状が減少される、請求項３１に記載の方法。
【請求項44】
ＳＬＥの少なくとも１つの症状の減少が、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定される、請求項４３に記載の方法。
【請求項45】
少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＩ－Ｓ上の少なくとも１つのステップの応答の、以前の応答からの変化であり、変化が、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」のうちの１つの変化である、請求項４４に記載の方法。
【請求項46】
少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＡを使用する医療提供者による評定の変化であり、変化が、ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減である、請求項４４に記載の方法。
【請求項47】
ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減が、ベースラインから≧０．３ポイントである、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
モスネツズマブが皮下投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項49】
患者がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験した場合に、患者がトシリズマブをさらに投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項50】
患者に、コルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項51】
コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンを含み；Ｂ細胞枯渇療法が、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、若しくはオビヌツズマブを投与することを含むか、又はカルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、若しくはボコロスポリンを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項52】
ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０以上の初期力価である、請求項４４に記載の方法。
【請求項53】
ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０未満の力価である、請求項４４に記載の方法。
【請求項54】
患者集団の一部である患者を治療する方法であって、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、患者集団の各患者が全身性エリテマトーデスを有する、方法。
【請求項55】
患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、経口コルチコステロイド、抗マラリア剤、又は免疫抑制剤を投与されている、請求項５４に記載の方法。
【請求項56】
患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも７日間、少なくとも４０ｍｇ／日のプレドニゾン（又は同等物）の安定用量を投与されたことがある、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で抗マラリア剤を投与されたことがある、請求項５５に記載の方法。
【請求項58】
患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で免疫抑制剤を投与されたことがある、請求項５５に記載の方法。
【請求項59】
免疫抑制剤が、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はメトトレキサートである、請求項５８に記載の方法。
【請求項60】
患者がループス関連神経精神疾患を有しない、請求項５４に記載の方法。
【請求項61】
ループス関連神経精神疾患が、髄膜炎、網膜炎、脳血管炎、脊髄症、脱髄症候群、急性錯乱状態、精神病、急性脳卒中若しくは脳卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態若しくは発作、小脳失調症、又は多発性単神経炎である、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
患者が、有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に、混合性結合組織病又は全身性硬化症を伴う活動性重複症候群を有しない、請求項５４に記載の方法。
【請求項63】
有効量のモスネツズマブを少なくとも３ヵ月間投与されている患者に抗凝固療法を施すことによって重症の抗リン脂質症候群が適切に制御された場合を除き、患者が有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に劇症型又は重症の抗リン脂質症候群を有しない、請求項５４に記載の方法。
【請求項64】
患者が、（ａ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも１２ヵ月前に：
（ｉ）抗ＣＤ１９抗体療法、若しくは
（ｉｉ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法
又は
（ｂ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも３０日前に：
（ｉ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）キナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ、若しくはチロシンキナーゼ２のキナーゼ阻害剤、若しくは
（ｉｉ）タクロリムス、シクロスポリン、若しくはボクロスポリン；
又は
（ｃ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも２ヵ月に：
（ｉ）シクロホスファミド、若しくは
（ｉｉ）生物学的療法
を投与されていない、請求項５４に記載の方法。
【請求項65】
（ａ）抗ＣＤ１９療法がブリナツモマブであるか；（ｂ）抗ＣＤ２０療法が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、若しくはオファツムマブであるか；
（ｃ）キナーゼ阻害剤が、バリシチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、イブルチニブ、若しくはフェネブルチニブであるか；
又は
（ｄ）生物学的療法が、ベリムマブ、ウステキヌマブ、アニフロルマブ、セクキヌマブ、若しくはアタシセプトである、
請求項６４に記載の方法。
【請求項66】
患者が重大なループス関連腎疾患又は重大な腎障害を有しない、請求項５４に記載の方法。
【請求項67】
患者が、（ａ）総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、
（ｂ）ＡＮＣ＜１．５×１０９／Ｌ（＜１５００／ｍｍ３）、
（ｃ）血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／ｍｍ３）、
（ｄ）ヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ、
（ｅ）慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の式に従って計算された推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、及び
（ｆ）陽性血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン
からなる群より選択される１つの臨床検査のパラメータを有しない、請求項５４に記載の方法。
【請求項68】
患者集団中の少なくとも１人の患者においてＳＬＥの少なくとも１つの症状が減少される、請求項５４に記載の方法。
【請求項69】
ＳＬＥの少なくとも１つの症状の減少が、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定される、請求項６８に記載の方法。
【請求項70】
少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＩ－Ｓ上の少なくとも１つのステップの応答の、以前の応答からの変化であり、変化が、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」のうちの１つの変化である、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＡを使用する医療提供者による評定の変化であり、変化が、ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減である、請求項６９に記載の方法。
【請求項72】
ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減が、ベースラインから≧０．３ポイントである、請求項７１に記載の方法。
【請求項73】
有効量のモスネツズマブを投与することが、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従ってモスネツズマブを投与することを含み、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１がＣ１Ｄ２未満であり、Ｃ１Ｄ１が、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２が、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である、請求項５４に記載の方法。
【請求項74】
Ｃ１Ｄ２が、１５ｍｇ、４５ｍｇ、又は６０ｍｇである、請求項７３に記載の方法。
【請求項75】
第１の投与サイクルが約８日間である、請求項７３に記載の方法。
【請求項76】
モスネツズマブのＣ１Ｄ１用量が、サイクルの約１日目に投与される、請求項７５に記載の方法。
【請求項77】
モスネツズマブのＣ１Ｄ２用量が、サイクルの約８日目に投与される、請求項７５に記載の方法。
【請求項78】
モスネツズマブが皮下投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項79】
患者がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験した場合に、患者がトシリズマブをさらに投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項80】
患者に、コルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項81】
コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンを含み；Ｂ細胞枯渇療法が、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、若しくはオビヌツズマブを投与することを含むか、又はカルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、若しくはボコロスポリンを含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項82】
ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０以上の初期力価である、請求項６９に記載の方法。
【請求項83】
ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０未満の力価である、請求項６９に記載の方法。
【請求項84】
患者集団の患者を治療する方法であって、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者集団が全身性エリテマトーデスを有し；
（ｂ）モスネツズマブが、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１が、サイクルの１日目に約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２が、サイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり；
（ｃ）モスネツズマブが皮下投与される、
方法。
【請求項85】
Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項86】
Ｃ１Ｄ１が５ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項87】
Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項88】
Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項89】
Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項90】
Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項91】
Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項92】
Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項93】
Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項94】
Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項95】
Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、請求項８４に記載の方法。
【請求項96】
ＳＬＥの少なくとも１つの症状が減少される、請求項８４に記載の方法。
【請求項97】
ＳＬＥの少なくとも１つの症状の減少が、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定される、請求項９６に記載の方法。
【請求項98】
少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＩ－Ｓ上の少なくとも１つのステップの応答の、以前の応答からの変化であり、変化が、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」のうちの１つの変化である、請求項９７に記載の方法。
【請求項99】
少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＡを使用する医療提供者による評定の変化であり、変化が、ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減である、請求項９７に記載の方法。
【請求項100】
ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減が、ベースラインから≧０．３ポイントである、請求項９９に記載の方法。
【請求項101】
モスネツズマブが皮下投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項102】
患者がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験した場合に、患者がトシリズマブをさらに投与される、請求項８４に記載の方法。
【請求項103】
患者に、コルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項104】
コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンを含み；Ｂ細胞枯渇療法が、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、若しくはオビヌツズマブを投与することを含むか、又はカルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、若しくはボコロスポリンを含む、請求項１０３に記載の方法。
【請求項105】
ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０以上の初期力価である、請求項９７に記載の方法。
【請求項106】
ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０未満の力価である、請求項９７に記載の方法。
【請求項107】
キットであって、（ａ）モスネツズマブを含む第１の容器と；
（ｂ）全身性エリテマトーデスを有する患者に治療を提供するための指示書を含む添付文書であって、モスネツズマブが、皮下に、及び少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って、投与され、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１が、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２が、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり、サイクルの８日目に投与される、添付文書と
を含む、キット。
【請求項108】
Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、請求項１０７に記載のキット。
【請求項109】
Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、請求項１０７に記載のキット。
【請求項110】
Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、請求項１０７に記載のキット。
【請求項111】
Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、請求項１０７に記載のキット。
【請求項112】
Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、請求項１０７に記載のキット。
【請求項113】
Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、請求項１０７に記載のキット。
【請求項114】
モスネツズマブが、注射器具内に含まれている。請求項１０７に記載のキット。
【請求項115】
注射器具が、シリンジ又は自動注射器である、請求項１１４に記載のキット。
【請求項116】
第２の容器をさらに含む、請求項１０７に記載のキット。
【請求項117】
第１の容器が、第１の用量を送達するのに十分なモスネツズマブを含む注射器具を含み、第２の容器が、第２の用量を送達するのに十分なモスネツズマブを含む注射器具を含む、請求項１１６に記載のキット。
【請求項118】
少なくとも第３の容器をさらに含む、請求項１１６に記載のキット。
【請求項119】
第３の容器が医薬を含み、指示書が医薬を投与するための指示をさらに提供する、請求項１１８に記載のキット。
【請求項120】
医薬が、コルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を含む、請求項１１９に記載のキット。
【請求項121】
コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンを含み；Ｂ細胞枯渇療法が、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、又はオビヌツズマブを含み、カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、又はボコロスポリンを含む、請求項１２０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
［０００１］本出願は、２０２１年１１月１６日出願の米国仮出願第６３／２６４，１３９号及び２０２２年１０月１９日出願の米国仮出願第６３／３７８，３５３号の優先権を主張するものであり、これらの各々の内容全体が参照により本明細書に援用される。
［０００１］本出願は、２０２１年１１月１６日出願の米国仮出願第６３／２６４，１３９号及び２０２２年１０月１９日出願の米国仮出願第６３／３７８，３５３号の優先権を主張するものであり、これらの各々の内容全体が参照により本明細書に援用される。
【0002】
配列表
［０００２］本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。２０２２年１１月１日に作成された前記ＸＭＬコピーの名称はＰ３６９９４－ＷＯ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌであり、サイズは４６．２バイトである。
［０００２］本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、その全体が参照により本明細書に援用される。２０２２年１１月１日に作成された前記ＸＭＬコピーの名称はＰ３６９９４－ＷＯ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇ．ｘｍｌであり、サイズは４６．２バイトである。
【背景技術】
【0003】
全身性エリテマトーデス
［０００４］全身性エリテマトーデスは、主に妊娠可能年齢の女性に生じる自己免疫性リウマチ性疾患である。全身性エリテマトーデスは、多臓器の病変と、Ｂ細胞及びＴ細胞の機能不全を含む免疫学的異常とを特徴とする。組織損傷の多くは、自己抗体の形成と免疫複合体の沈着によって起こると考えられているが、根本的な原因は不明である。病状は軽症から重症まで幅広く、生命を脅かす可能性もあり、急性、亜急性、及び慢性の進行パターンを示すことがある。ＳＬＥの変幻自在で不均一な性質により、ＳＬＥの診断及び管理は特に困難になる。ＳＬＥに対する現在の標準治療には、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）、抗マラリア療法（ヒドロキシクロロキン、クロロキン、キナクリンなど）、及び従来の免疫抑制剤（ミコフェノール酸モフェチル［ＭＭＦ］、アザチオプリン、メトトレキサートなど）がある。より最近では、Ｂリンパ球刺激因子阻害剤であるベリムマブ（ベンリスタ）が、標準治療を受けている活動性の自己抗体陽性ＳＬＥ患者の治療薬として承認された（Ｂｕｒｎｅｓｓ ａｎｄ ＭｃＣｏｒｍａｃｋ ２０１１）。これらの薬剤は一般に、ＳＬＥの炎症兆候に対する効果は不完全で、毒性によって使用が制限されることが多い。例えば、コルチコステロイドはＳＬＥの多くの兆候に有効であるが、感染症、骨粗鬆症、高血糖、及び高脂血症を含む、短期的にも長期的にも重大な副作用がある。ＳＬＥにおけるアンメット・メディカル・ニーズは高い。利用可能な治療法にもかかわらず、ＳＬＥ患者は依然として損傷の蓄積、心血管疾患、治療の合併症、及び死亡のリスクが高いままである（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．２０００；Ｇｌａｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．２００２；Ｎｏｓｓｅｎｔ ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１２）。死亡リスクは、同じ地域の一般集団から年齢をマッチさせた対照群よりも１．３～５．３倍高いと推定されている（Ｓｉｎｇｈ ａｎｄ Ｙｅｎ，２０１８）。ＳＬＥは米国の若い女性（１５～２４歳）の主要な死因のうちの一つである（Ｙｅｎ ａｎｄ Ｓｉｎｇｈ ２０１８）。
［０００４］全身性エリテマトーデスは、主に妊娠可能年齢の女性に生じる自己免疫性リウマチ性疾患である。全身性エリテマトーデスは、多臓器の病変と、Ｂ細胞及びＴ細胞の機能不全を含む免疫学的異常とを特徴とする。組織損傷の多くは、自己抗体の形成と免疫複合体の沈着によって起こると考えられているが、根本的な原因は不明である。病状は軽症から重症まで幅広く、生命を脅かす可能性もあり、急性、亜急性、及び慢性の進行パターンを示すことがある。ＳＬＥの変幻自在で不均一な性質により、ＳＬＥの診断及び管理は特に困難になる。ＳＬＥに対する現在の標準治療には、経口コルチコステロイド（ＯＣＳ）、抗マラリア療法（ヒドロキシクロロキン、クロロキン、キナクリンなど）、及び従来の免疫抑制剤（ミコフェノール酸モフェチル［ＭＭＦ］、アザチオプリン、メトトレキサートなど）がある。より最近では、Ｂリンパ球刺激因子阻害剤であるベリムマブ（ベンリスタ）が、標準治療を受けている活動性の自己抗体陽性ＳＬＥ患者の治療薬として承認された（Ｂｕｒｎｅｓｓ ａｎｄ ＭｃＣｏｒｍａｃｋ ２０１１）。これらの薬剤は一般に、ＳＬＥの炎症兆候に対する効果は不完全で、毒性によって使用が制限されることが多い。例えば、コルチコステロイドはＳＬＥの多くの兆候に有効であるが、感染症、骨粗鬆症、高血糖、及び高脂血症を含む、短期的にも長期的にも重大な副作用がある。ＳＬＥにおけるアンメット・メディカル・ニーズは高い。利用可能な治療法にもかかわらず、ＳＬＥ患者は依然として損傷の蓄積、心血管疾患、治療の合併症、及び死亡のリスクが高いままである（Ｃｏｏｋ ｅｔ ａｌ．２０００；Ｇｌａｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．２００２；Ｎｏｓｓｅｎｔ ｅｔ ａｌ．２０１０，Ｌｏｐｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１２）。死亡リスクは、同じ地域の一般集団から年齢をマッチさせた対照群よりも１．３～５．３倍高いと推定されている（Ｓｉｎｇｈ ａｎｄ Ｙｅｎ，２０１８）。ＳＬＥは米国の若い女性（１５～２４歳）の主要な死因のうちの一つである（Ｙｅｎ ａｎｄ Ｓｉｎｇｈ ２０１８）。
【0004】
モスネツズマブ
［０００５］モスネツズマブは、ノブ・イントゥ・ホール技術を使用して製造される、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１アイソタイプの完全長ヒト化抗分化抗原群２０（ＣＤ２０）／ＣＤ３ 細胞依存性二重特異性抗体である（Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ １９９７；Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．２０１３）。抗体の１つの抗原結合断片（Ｆａｂ）領域は、Ｔ細胞受容体複合体のＣＤ３εサブユニットの細胞外ドメインを対象とし、もう１つのＦａｂ領域は、ＣＤ２０の細胞外ドメインを対象としている（Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ １９９７；Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．２０１３）。モスネツズマブは、Ｅｕ番号付けによるフラグメント結晶化可能（Ｆｃ）領域にＮ２９７Ｇアミノ酸置換を含有する（Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．１９６９；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．１９９１）。この置換は、Ｆｃγ受容体への結合が最小限であり、結果としてＦｃ依存性細胞エフェクター機能を弱める非グリコシル化重鎖をもたらす。モスネツズマブはチャイニーズハムスター卵巣細胞から生成される。Ｔ細胞動員二重特異性抗体として、モスネツズマブは条件付きアゴニストである。すなわち、Ｂ細胞上のＣＤ２０とＴ細胞上のＣＤ３に同時に結合した場合にのみ、標的Ｂ細胞の死滅が観察される。モスネツズマブの両アームの関与は、標的Ｂ細胞と細胞傷害性Ｔ細胞との間に免疫学的シナプスの形成をもたらし、標的及び用量依存的にＴ細胞が活性化される。Ｔ細胞の活性化は、活性化に関連した表面マーカー（例えばＣＤ６９やＣＤ２５）の発現、サイトカイン（例えばインターフェロン－γ［ＩＦＮ－γ］、腫瘍壊死因子－α［ＴＮＦ－α］、インターロイキン［ＩＬ］－２、６、及び１０）の一過性の放出、及びＴ細胞のロバストな増殖によって示される。その後、免疫学的シナプスを通じてＴ細胞からパーフォリンと顆粒酵素のカクテルとが放出され、Ｂ細胞の溶解が生じる。
［０００５］モスネツズマブは、ノブ・イントゥ・ホール技術を使用して製造される、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｇ１アイソタイプの完全長ヒト化抗分化抗原群２０（ＣＤ２０）／ＣＤ３ 細胞依存性二重特異性抗体である（Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ １９９７；Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．２０１３）。抗体の１つの抗原結合断片（Ｆａｂ）領域は、Ｔ細胞受容体複合体のＣＤ３εサブユニットの細胞外ドメインを対象とし、もう１つのＦａｂ領域は、ＣＤ２０の細胞外ドメインを対象としている（Ａｔｗｅｌｌ ｅｔ ａｌ １９９７；Ｓｐｉｅｓｓ ｅｔ ａｌ．２０１３）。モスネツズマブは、Ｅｕ番号付けによるフラグメント結晶化可能（Ｆｃ）領域にＮ２９７Ｇアミノ酸置換を含有する（Ｅｄｅｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．１９６９；Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．１９９１）。この置換は、Ｆｃγ受容体への結合が最小限であり、結果としてＦｃ依存性細胞エフェクター機能を弱める非グリコシル化重鎖をもたらす。モスネツズマブはチャイニーズハムスター卵巣細胞から生成される。Ｔ細胞動員二重特異性抗体として、モスネツズマブは条件付きアゴニストである。すなわち、Ｂ細胞上のＣＤ２０とＴ細胞上のＣＤ３に同時に結合した場合にのみ、標的Ｂ細胞の死滅が観察される。モスネツズマブの両アームの関与は、標的Ｂ細胞と細胞傷害性Ｔ細胞との間に免疫学的シナプスの形成をもたらし、標的及び用量依存的にＴ細胞が活性化される。Ｔ細胞の活性化は、活性化に関連した表面マーカー（例えばＣＤ６９やＣＤ２５）の発現、サイトカイン（例えばインターフェロン－γ［ＩＦＮ－γ］、腫瘍壊死因子－α［ＴＮＦ－α］、インターロイキン［ＩＬ］－２、６、及び１０）の一過性の放出、及びＴ細胞のロバストな増殖によって示される。その後、免疫学的シナプスを通じてＴ細胞からパーフォリンと顆粒酵素のカクテルとが放出され、Ｂ細胞の溶解が生じる。
【0005】
［０００６］他の技術的特徴は、以下の図面、明細書、及び特許請求の範囲から当業者には容易に明らかであろう。
【発明の概要】
【0006】
［０００３］本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に関する。より具体的には、本発明は、抗分化抗原群２０（ＣＤ２０）及び抗分化抗原群３（ＣＤ３）に結合する二重特異性抗体であるモスネツズマブの投与による、全身性エリテマトーデスを有する対象の治療に関する。
【0007】
［０００７］第１の態様では、患者を治療する方法であって、患者が全身性エリテマトーデスに罹患している場合に、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含む方法が、本明細書で提供される。本方法はまた、有効量のモスネツズマブを投与することが少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従ってモスネツズマブを投与することを含む場合を含み得、ここで、第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１はＣ１Ｄ２未満であり、Ｃ１Ｄ１は、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２は、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である。本方法はまた、モスネツズマブが皮下投与される場合を含み得る。この方法は、患者がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験した場合に、患者はトシリズマブをさらに投与されることも含み得る。この方法は、患者にコルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することを含み得る。
【0008】
［０００８］別の態様では、患者を治療する方法であって、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり、（ｃ）モスネツズマブは皮下投与される方法が、本明細書で提供される。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであることを含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇであることを含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇであることを含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇであることを含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、ＳＬＥの少なくとも１つの症状が低減されることを含み得る。本方法はまた、モスネツズマブが皮下投与される場合を含み得る。この方法はまた、患者にコルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含み得る。
【0009】
［０００９］さらに別の態様では、患者集団の一部である患者を治療する方法は、患者集団の各患者が全身性エリテマトーデスに罹患している場合に、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含む。この方法はまた、患者集団中の少なくとも１人の患者においてＳＬＥの少なくとも１つの症状が低減される場合を含み得る。本方法はまた、有効量のモスネツズマブを投与することが少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従ってモスネツズマブを投与することを含む場合を含み得、ここで、第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１はＣ１Ｄ２未満であり、Ｃ１Ｄ１は、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２は、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である。本方法はまた、モスネツズマブが皮下投与される場合を含み得る。本方法は、患者にコルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含み得る。
【0010】
［００１０］別の態様では、患者集団の患者を治療する方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者集団は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり、（ｃ）モスネツズマブは皮下投与される。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであることを含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇであることを含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇであることを含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇであることを含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである場合を含み得る。本方法はまた、ＳＬＥの少なくとも１つの症状が減少されることを含み得る。本方法はまた、モスネツズマブが皮下投与される場合を含み得る。
【0011】
［００１１］さらに別の態様では、（ａ）モスネツズマブを含む第１の容器と、（ｂ）モスネツズマブが、皮下に、及び少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って、投与される、全身性エリテマトーデスを有する患者に治療を提供するための指示書を含む添付文書とを含むキットが提供され、ここで、第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１は、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり、サイクルの８日目に投与される。キットはまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである場合を含み得る。キットはまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである場合を含み得る。キットはまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである場合を含み得る。キットはまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである場合を含み得る。キットはまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである場合を含み得る。キットはまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである場合を含み得る。キットはまた、モスネツズマブが注射器具内に含まれる場合を含み得る。キットはまた、第２の容器をさらに含み得る。キットはまた、注射器具がシリンジ又は自動注射器である場合も含み得る。キットはまた、第１の容器が、第１の用量を送達するのに十分なモスネツズマブを含む注射器具を含み、第２の容器が、第２の用量を送達するのに十分なモスネツズマブを含む注射器具を含む場合を含み得る。キットはまた、少なくとも第３の容器をさらに含み得る。キットはまた、第３の容器が医薬を含み、指示書が医薬を投与するための指示をさらに提供する場合を含み得る。
【0012】
［００１２］他の技術的特徴は、以下の図面、明細書、及び特許請求の範囲から当業者には容易に明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【0013】
【図1】［００１３］実施例を含む、本開示で議論される試験のスキーマを示す。
【図2】［００１４］実施例を含む、本開示で議論される試験タイムラインを示す。ＤＬＴ＝用量制限毒性、ＥＯＳ＝試験終了。ＤＬＴ評価期間内の受診及び１２ヵ月目より後の受診は示していない。
【図3】［００１５］実施例を含む、本開示で議論される患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）の一例を示す。
【図4】［００１６］実施例を含む、本開示で議論される医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）フォームの一例を示す。縮尺は正しくない。
【図5A】［００１７］実施例で開示されるような、非分画コホートの活動スケジュールを示す。
【図5B】［００１７］実施例で開示されるような、非分画コホートの活動スケジュールを示す。
【図5C】［００１７］実施例で開示されるような、非分画コホートの活動スケジュールを示す。図７の注記：治療日には、特に明記しない限り、全ての評定を投与前に行わなければならない。移動看護受診に参加するために書面によるインフォームドコンセントを提供した参加施設の参加者については、移動看護は、試験治療の投与又は計画された治療変更を必要としない評価に使用することができる。移動看護は、スクリーニング、注射の受診、予定外の受診、早期中止の受診、又はプロトコルで義務付けられている入院の代わりには許可されない。ＡＤＡ＝抗薬物抗体、ＢＣＲ＝Ｂ細胞受容体、ＣＤ＝分化抗原群、ＣＭＶ＝サイトメガロウイルス、ＣＲＰ＝Ｃ反応性蛋白質、ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群、ＣＴ＝コンピューター断層撮影、ＤＳＣ＝中止、ｄｓＤＮＡ＝二本鎖ＤＮＡ、ＥＢＶ＝エプスタイン・バーウイルス；ｅＣＲＦ＝電子症例報告書フォーム（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔ Ｆｏｒｍ）；ＨＢｓＡｇ＝Ｂ型肝炎表面抗原；ＨＢｓＡｂ＝Ｂ型肝炎表面抗体；ＨＢｃＡｂ＝全Ｂ型肝炎コア抗体；ＨＢＶ＝Ｂ型肝炎ウイルス；ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス；ＬＰＩ＝最終患者登録；ＮＡ＝該当なし；ＮＧＳ＝次世代シークエンシング；ＯＣＳ＝経口コルチコステロイド；ＰＧＡ＝医師によるグローバルアセスメント；ＰＧＩ－Ｓ＝患者の全体的な重症度の印象；ＰＫ＝薬物動態的；Ｐｔ＝参加者；ＱＴｃＦ＝Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの公式を用いて補正したＱＴ間隔；ＲＢＲ＝Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｓａｍｐｌｅ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ；ＲＮＰ＝リボ核タンパク質、ＳＦＵ＝安全性追跡調査、Ｓｍ＝スミス抗原、ＴＢＮＫ＝Ｔ、Ｂ、及びナチュラルキラー細胞、ＴＣＲ＝Ｔ細胞受容体、ＷＥＳ＝全エクソームシークエンシング、ＷＧＳ＝全ゲノムシークエンシング、（ｘ）＝臨床的に指示された場合、又はそれぞれの脚注にある特定の場合。 図５の注記： ａ インフォームドコンセントを得る前に実施された、１日目より前の２８日以内の標準治療評価の結果が使用され得る；このような評価はスクリーニングのために繰り返す必要はない。本試験への参加基準を満たさない患者は、３．１．１（実施例）に記載のように、３回の再スクリーニング機会（患者１人あたり合計４回のスクリーニング）に適格となり得る。 ｂ ＳＦＵは１２ヵ月目に実施し、その後６ヵ月ごとに、Ｂ細胞が回復するまで又は試験終了までのいずれか早い方まで実施する。 ｃ 試験を早期に中止／離脱した参加者は、最終的な参加者早期中止受診のためにクリニックに戻ることになる。参加者が試験を中止した理由は、４．６．２（実施例）に記載されている。 ｄ インフォームドコンセントは、試験特有のスクリーニング手順が実施される前に文書化されなければならず、試験治療開始の２８日より前に取得することができる。 ｅ すべての受診時の呼吸数、脈拍（心拍数）、座った状態での収縮期及び拡張期血圧、及び体温、並びにＤＬＴ評価期間中の受診時の酸素飽和度（パルスオキシメトリー）を含む。 ｆ 注射前（３０分以内）及びモスネツズマブＳＣ注射後１時間は１５（±１０）分ごとにバイタルサインを記録する。この１時間が経過した後、注射後４時間は３０（±１５）分ごとにバイタルサインを記録する。その後、退院まで４（±１）時間ごとにバイタルサインをモニターすべきである。 ｇ 頭部、眼、耳、鼻、咽喉、並びに心臓血管系、呼吸器系、神経系、消化器系、筋骨格系、及び皮膚科系の評価が含まれる；臨床的に指示がある場合、泌尿生殖器検査が実施され得る。 ｈ 指定された時点で又は臨床的に指示があった時点で、対象となる症状指向検査を実施する。最低限、対象となる検査には、一次関連系（心臓血管系、呼吸器系、神経系など）の評価が含まれる。 ｉ 特定の投与後時点において、平均ＱＴｃＦがベースライン値よりも＞５００ｍｓ及び／又は＞６０ｍｓ長い場合、理想的には次の５分以内に別のＥＣＧを記録しなければならず、ＥＣＧモニタリングは、ＱＴｃＦが２つの連続するＥＣＧで安定するまで継続する必要がある。ＰＫサンプルがその時点で予定されていない場合、予定されていないＰＫサンプルを得る必要がある。 ｊ 過去３ヵ月以内に胸部Ｘ線検査又は胸部ＣＴ検査を受け、臨床的に重要な異常が観察されず、新たな肺の徴候又は症状が認められない場合は、胸部Ｘ線検査は必要ない。 ｋ デキサメタゾン１０ｍｇを投与前に、モスネツズマブ注射の２４（±４）時間後及び４８（±４）時間後に、経口投与する。入院していない参加者については、モスネツズマブ投与の２４（±４）時間後及び４８（±４）時間後の診療所受診時、移動看護受診時、又は電話チェックイン時に、デキサメタゾン経口投与による予防の遵守状況をモニタリングすべきである。ＯＣＳの投与は、デキサメタゾンが前投薬として投与される日に行われるべきである。 ｌ 投薬（例えば、処方物、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）は、試験薬の開始の７日前から最終ＳＦＵ又は早期試験中止受診までのプロトコルで義務付け得られた治療に加えて患者によって使用される。 ｍ インフォームドコンセントが得られた後であるが試験薬の開始前には、プロトコルで義務付けられた介入によって引き起こされた深刻な有害事象のみが報告される。試験薬の開始後、ＳＦＵ最終受診まですべての有害事象が報告されることになる。この期間の後、治験責任医師が治験薬への過去の曝露に関連すると思われる任意の深刻な有害事象を認識した場合、治験依頼者に通知されるべきである（５．６（実施例）参照）。 ｎ ＰＧＩ－Ｓは、患者が疾患状態に関する情報を受ける前、非ＰＲＯ評価の実施前、及び試験治療の投与前に、自己管理される。 ｏ ＰＧＡは、健康診断の後であるが試験治療の投与前に、臨床医によって完了されることになる。受診が医師を伴わない移動看護スタッフによって行われる場合、その受診ではＰＧＡは評価されない。 ｐ 血液学には、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、白血球数、ＡＮＣ、絶対リンパ球数、及びその他の細胞を含む、全血球数が含まれる。 ｑ すべての深刻な感染性有害事象について、発症から１週間以内にＣＢＣ（分化あり）、定量的免疫グロブリン、及びフローサイトメトリーを測定すべきである。 ｒ 化学パネル（血清又は血漿）には、重炭酸塩又は総二酸化炭素（その領域について標準的なケアと考えられる場合）、ナトリウム、カリウム、塩化物、グルコース、ＢＵＮ又は尿素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、リン酸塩、カルシウム、マグネシウム、総ビリルビン及び直接ビリルビン、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、尿酸、並びにＬＤＨが含まれる。 ｓ Ｓｂ検査（皮膚又は血液検査）の選択は、地域の臨床慣行に従って決定される。 ｔ ルーチンの凝固パネル（ａＰＴＴ、ＰＴ、及びＩＮＲ）は、予定された時点で取られるべきである。フィブリノゲンは、ＨＬＨ及び／又は重症のＣＲＳ事象をモニタリングする場合に追加されるべきである。 ｕ 妊娠可能なすべての女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査を受けることになる。モスネツズマブ注射前に、尿妊娠検査を実施する必要がある。尿妊娠検査が陽性である場合、それを血清妊娠検査によって確認する必要がある。 ｖ ディップスティック（ｐＨ、比重、グルコース、タンパク質、ケトン、及び血液）及び顕微鏡検査（沈渣、赤血球、白血球、円柱、結晶、上皮細胞、及び細菌）を含む。 ｗ ＨＢＶ血清学：全参加者のＨＢｓＡｇ、ＨＢｓＡｂ、及びＨＢｃＡｂ。ＨＣＶ血清学：全参加者のＨＣＶ抗体。ＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｂ検査が陰性でＨＢｃＡｂ検査が陽性の参加者は、不適格である。 ｘ ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２抗体検査。 ｙ 末梢血サンプルを使用する定量的ＰＣＲによるＥＢＶ及びＣＭＶ。地域の臨床検査での評価が、活動性ＥＢＶ及びＣＭＶの定量的ＰＣＲ検出のために利用できない場合は、サンプルを中央臨床検査で分析することができる。 ｚ 適格性スクリーニングのみの場合、スクリーニング前の１２ヵ月以内に適格試験が文書化されていない場合は、ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ、及び抗Ｓｍのサンプルを採取して、地域の臨床検査で分析する必要がある。 ａａ 適格性スクリーニングの場合、Ｂ細胞数（ＣＤ１９＋）のサンプルを採取して地域の臨床検査で分析する必要がある。地域の臨床検査で検査ができない場合は、中央臨床検査で分析することができる。 ｂｂ 自己抗体には、ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ、抗Ｓｍ、抗ＳＳＡ（Ｒｏ）、抗ＳＳＢ（Ｌａ）、及び抗ＲＮＰが含まれる。 ｃｃ おたふくかぜ、風疹、水痘、破傷風、インフルエンザ、及び肺炎球菌。 ｄｄ ６ヵ月目のみサンプルを採取する。 ｅｅ 患者が６ヵ月目より前に試験を中止した場合。 ｆｆ ＣＲＳ関連バイオマーカー：ＩＬ－２、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、及びＴＮＦ－αを含み得るが、これらに限定されない。 ｇｇ １２ヵ月目のみサンプルを採取する。 ｈｈ モスネツズマブの検証済みアッセイを用いる。 ｉｉ 研究には、非遺伝性のＢＣＲ及びＴＣＲ配列の解析のためのＤＮＡ及びＲＮＡの抽出と、包括的な遺伝子パネルのＮＧＳを使用したゲノムプロファイリングとが含まれ得る。ＮＧＳ法にはＷＧＳやＷＥＳは含まれない。
【図6A】［００１８］活動のスケジュールを示す：分画されたコホート。
【図6B】［００１８］活動のスケジュールを示す：分画されたコホート。
【図6C】［００１８］活動のスケジュールを示す：分画されたコホート。注：治療日には、特に明記しない限り、全ての評定を投与前に行わなければならない。移動看護受診に参加するために書面によるインフォームドコンセントを提供した参加施設の参加者については、移動看護は、試験治療の投与又は計画された治療変更を必要としない評価に使用することができる。移動看護は、スクリーニング、注射の受診、予定外の受診、早期中止の受診、又はプロトコルで義務付けられている入院の代わりには許可されない。ＡＤＡ＝抗薬物抗体、ＢＣＲ＝Ｂ細胞受容体、ＣＤ＝分化抗原群、ＣＭＶ＝サイトメガロウイルス、ＣＲＰ＝Ｃ反応性蛋白質、ＣＲＳ＝サイトカイン放出症候群、ＣＴ＝コンピューター断層撮影、ＤＳＣ＝中止、ｄｓＤＮＡ＝二本鎖ＤＮＡ、ＥＢＶ＝エプスタイン・バーウイルス；ｅＣＲＦ＝電子症例報告書フォーム（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔ Ｆｏｒｍ）；ＨＢｓＡｇ＝Ｂ型肝炎表面抗原；ＨＢｓＡｂ＝Ｂ型肝炎表面抗体；ＨＢｃＡｂ＝全Ｂ型肝炎コア抗体；ＨＢＶ＝Ｂ型肝炎ウイルス；ＨＣＶ＝Ｃ型肝炎ウイルス；ＬＰＩ＝最終患者登録；ＮＡ＝該当なし；ＮＧＳ＝次世代シークエンシング；ＯＣＳ＝経口コルチコステロイド；ＰＧＡ＝医師によるグローバルアセスメント；ＰＧＩ－Ｓ＝患者の全体的な重症度の印象；ＰＫ＝薬物動態的；Ｐｔ＝参加者；ＱＴｃＦ＝Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの公式を用いて補正したＱＴ間隔；ＲＢＲ＝Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｓａｍｐｌｅ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ；ＲＮＰ＝リボ核タンパク質、ＳＦＵ＝安全性追跡調査、Ｓｍ＝スミス抗原、ＴＢＮＫ＝Ｔ、Ｂ、及びナチュラルキラー細胞、ＴＣＲ＝Ｔ細胞受容体、ＷＥＳ＝全エクソームシークエンシング、ＷＧＳ＝全ゲノムシークエンシング、（ｘ）＝臨床的に指示された場合、又はそれぞれの脚注にある特定の場合。 図６の注記： ａ インフォームドコンセントを得る前に実施された、１日目より前の２８日以内の標準治療評価の結果が使用され得る；このような評価はスクリーニングのために繰り返す必要はない。本試験への参加基準を満たさない患者は、３．１．１（実施例）に記載のように、３回の再スクリーニング機会（患者１人あたり合計４回のスクリーニング）に適格となり得る。 ｂ ＳＦＵは１２ヵ月目に実施し、その後６ヵ月ごとに、Ｂ細胞が回復するまで又は試験終了までのいずれか早い方まで実施する。 ｃ 試験を早期に中止／離脱した参加者は、最終的な参加者早期中止受診のためにクリニックに戻ることになる。参加者が試験を中止した理由は、４．６．２（実施例）に記載されている。 ｄ インフォームドコンセントは、試験特有のスクリーニング手順が実施される前に文書化されなければならず、試験治療開始の２８日より前に取得することができる。 ｅ すべての受診時の呼吸数、脈拍（心拍数）、及び座った状態での収縮期及び拡張期血圧、及び体温、並びにＤＬＴ評価期間中の受診時の酸素飽和度（パルスオキシメトリー）を含む。 ｆ 注射前（３０分以内）及びモスネツズマブＳＣ注射後１時間は１５（±１０）分ごとにバイタルサインを記録する。この１時間が経過した後、注射後４時間は３０（±１５）分ごとにバイタルサインを記録する。その後、退院まで４（±１）時間ごとにバイタルサインをモニターすべきである。ＣＲＳの発生なしに１日目の注射に耐えた参加者については、８日目の注射の際、注射前（３０分以内）及び注射後４時間にわたり６０分（±３０分）ごとに、バイタルサインを評価する。１日目の注射でＣＲＳを経験した参加者については、８日目の注射の際、注射前（３０分以内）及び注射後４時間にわたり３０分（±１５分）ごとに、バイタルサインを評価する。その後、退院まで４（±１）時間ごとにバイタルサインをモニターすべきである。 ｇ 頭部、眼、耳、鼻、咽喉、並びに心臓血管系、呼吸器系、神経系、消化器系、筋骨格系、及び皮膚科系の評価が含まれる；臨床的に指示がある場合、泌尿生殖器検査が実施され得る。 ｈ 指定された時点で又は臨床的に指示があった時点で、対象となる症状指向検査を実施する。最低限、対象となる検査には、一次関連系（心臓血管系、呼吸器系、神経系など）の評価が含まれる。 ｉ 特定の投与後時点において、平均ＱＴｃＦがベースライン値よりも＞５００ｍｓ及び／又は＞６０ｍｓ長い場合、理想的には次の５分以内に別のＥＣＧを記録しなければならず、ＥＣＧモニタリングは、ＱＴｃＦが２つの連続するＥＣＧで安定するまで継続する必要がある。ＰＫサンプルがその時点で予定されていない場合、予定されていないＰＫサンプルを得る必要がある。 ｊ 過去３ヵ月以内に胸部Ｘ線検査又は胸部ＣＴ検査を受け、臨床的に重要な異常が観察されず、新たな肺の徴候又は症状が認められない場合は、胸部Ｘ線検査は必要ない。 ｋ デキサメタゾン１０ｍｇを投与前に、各モスネツズマブ注射の２４（±４）時間後及び４８（±４）時間後に、経口投与する。入院していない参加者については、モスネツズマブ投与の２４（±４）時間後及び４８（±４）時間後の診療所受診時、移動看護受診時、又は電話チェックイン時に、デキサメタゾン経口投与による予防の遵守状況をモニタリングすべきである。ＯＣＳの投与は、デキサメタゾンが前投薬として投与される日に行われるべきである。 ｌ 投薬（例えば、処方物、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）は、試験薬の開始の７日前から最終ＳＦＵ又は早期中止受診までのプロトコルで義務付け得られた治療に加えて患者によって使用される。 ｍ インフォームドコンセントが得られた後であるが試験薬の開始前には、プロトコルで義務付けられた介入によって引き起こされた深刻な有害事象のみが報告される。試験薬の開始後、ＳＦＵ最終受診まですべての有害事象が報告されることになる。この期間の後、治験責任医師が治験薬への過去の曝露に関連すると思われる任意の深刻な有害事象を認識した場合、治験依頼者に通知されるべきである（５．６（実施例）参照）。 ｎ ＰＧＩは、患者が疾患状態に関する情報を受ける前、非ＰＲＯ評価の実施前、及び試験治療の投与前に、自己管理される。 ｏ ＰＧＡは、健康診断の後であるが試験治療の投与前に、臨床医によって完了されることになる。受診が医師を伴わない移動看護スタッフによって行われる場合、その受診ではＰＧＡは評価されない。 ｐ 血液学には、赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板数、白血球数、ＡＮＣ、絶対リンパ球数、及びその他の細胞を含む、全血球数が含まれる。 ｑ すべての深刻な感染性有害事象について、発症から１週間以内にＣＢＣ（分化あり）、定量的免疫グロブリン、及びフローサイトメトリーを測定すべきである。 ｒ 化学パネル（血清又は血漿）には、重炭酸塩又は総二酸化炭素（その領域について標準的なケアと考えられる場合）、ナトリウム、カリウム、塩化物、グルコース、ＢＵＮ又は尿素、クレアチニン、総タンパク質、アルブミン、リン酸塩、カルシウム、マグネシウム、総ビリルビン及び直接ビリルビン、ＡＬＰ、ＡＬＴ、ＡＳＴ、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、尿酸、並びにＬＤＨが含まれる。 ｓ Ｓｂ検査（皮膚又は血液検査）の選択は、地域の臨床慣行に従って決定される。 ｔ ルーチンの凝固パネル（ａＰＴＴ、ＰＴ、及びＩＮＲ）は、予定された時点で取られるべきである。フィブリノゲンは、ＨＬＨ及び／又は重症のＣＲＳ事象をモニタリングする場合に追加されるべきである。 ｕ 出産可能なすべての女性は、スクリーニング時に血清妊娠検査を受けることになる。各モスネツズマブ注射前に、尿妊娠検査を実施する必要がある。尿妊娠検査が陽性である場合、それは血清妊娠検査によって確認されなければならない。 ｖ ディップスティック（ｐＨ、比重、グルコース、タンパク質、ケトン、及び血液）及び顕微鏡検査（沈渣、赤血球、白血球、円柱、結晶、上皮細胞、及び細菌）を含む。 ｗ ＨＢＶ血清学：全参加者のＨＢｓＡｇ、ＨＢｓＡｂ、及びＨＢｃＡｂ。ＨＣＶ血清学：全参加者のＨＣＶ抗体。ＨＢｓＡｇ及びＨＢｓＡｂ検査が陰性でＨＢｃＡｂ検査が陽性の参加者は、不適格である。 ｘ ＨＩＶ－１及びＨＩＶ－２抗体検査。 ｙ 末梢血サンプルを使用する定量的ＰＣＲによるＥＢＶ及びＣＭＶ。地域の臨床検査での評価が、活動性ＥＢＶ及びＣＭＶの定量的ＰＣＲ検出のために利用できない場合は、サンプルを中央臨床検査で分析することができる。 ｚ 適格性スクリーニングのみの場合、スクリーニング前の１２ヵ月以内に適格試験が文書化されていない場合は、ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ、及び抗Ｓｍのサンプルを採取して、地域の臨床検査で分析する必要がある。 ａａ 適格性スクリーニングの場合、Ｂ細胞数（ＣＤ１９＋）のサンプルを採取して地域の臨床検査で分析する必要がある。地域の臨床検査で検査ができない場合は、中央臨床検査で分析することができる。 ｂｂ サンプルは８日目ではなく、１日目のみ採取される。 ｃｃ 自己抗体には、ＡＮＡ、抗ｄｓＤＮＡ、抗Ｓｍ、抗ＳＳＡ（Ｒｏ）、抗ＳＳＢ（Ｌａ）、及び抗ＲＮＰが含まれる。 ｄｄ おたふくかぜ、風疹、水痘、破傷風、インフルエンザ、及び肺炎球菌。 ｅｅ ６ヵ月目のみサンプルを採取する。 ｆｆ 患者が６ヵ月目より前に試験を中止した場合。 ｇｇ ＣＲＳ関連バイオマーカー：ＩＬ－２、ＩＬ－８、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－αを含み得るが、これらに限定されない。 ｈｈ １２ヵ月目のみサンプルを採取する。 ｉｉ モスネツズマブの検証済みアッセイを用いる。 ｊｊ 研究には、非遺伝性のＢＣＲ及びＴＣＲ配列の解析のためのＤＮＡ及びＲＮＡの抽出と、包括的な遺伝子パネルのＮＧＳを使用したゲノムプロファイリングとが含まれ得る。ＮＧＳ法にはＷＧＳやＷＥＳは含まれない。
【図7】［００１９］全身性エリテマトーデスの２０１９年欧州リウマチ学会（ＥＵＬＡＲ）／米国リウマチ学会（ＡＣＲ）分類基準を示す。
【図8】［００２０］実施例に開示されるような分画されたコホートにおけるＢ細胞枯渇を示す。定量下限は０．４４１細胞／μＬ以下であった。
【図9】［００２１］実施例に従って治療された患者における抗二本鎖（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）レベルを示す。
【図10】［００２２］実施例に従って治療された患者のモスネツズマブに関連する一過性リンパ球減少症に関連する安全性の日付の要約を示す。
【発明を実施するための形態】
【0014】
Ｉ．一般的な技術
［００２３］本明細書で説明又は参照されている技術及び手順は、一般によく理解されており、例えば、以下の文書に記載されている広く利用されている方法論など、当業者によって従来の方法論を使用して一般的に使用されている：Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ （Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ （Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．３））、ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）。
［００２３］本明細書で説明又は参照されている技術及び手順は、一般によく理解されており、例えば、以下の文書に記載されている広く利用されている方法論など、当業者によって従来の方法論を使用して一般的に使用されている：Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ，ｅｔ ａｌ．ｅｄｓ．，（２００３））；ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ （Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：ＰＣＲ ２：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ （Ｍ．Ｊ．ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎ，Ｂ．Ｄ．Ｈａｍｅｓ ａｎｄ Ｇ．Ｒ．Ｔａｙｌｏｒ ｅｄｓ．（１９９５）），Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，ｅｄｓ．（１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ａｎｄ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ （Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．（１９８７））；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ （Ｍ．Ｊ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｎｏｔｅｂｏｏｋ（Ｊ．Ｅ．Ｃｅｌｌｉｓ，ｅｄ．，１９９８）Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ），ｅｄ．，１９８７）；Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｊ．Ｐ．Ｍａｔｈｅｒ ａｎｄ Ｐ．Ｅ．Ｒｏｂｅｒｔｓ，１９９８）Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；Ｃｅｌｌ ａｎｄ Ｔｉｓｓｕｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ：Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ（Ａ．Ｄｏｙｌｅ，Ｊ．Ｂ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｎｅｗｅｌｌ，ｅｄｓ．，１９９３－８）Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．３））、ｔｈｅ ｓｅｒｉｅｓ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）：Ｗｅｉｒ ａｎｄ Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．．Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ，（Ｍｕｌｌｉｓ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９９）；Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ（Ｃ．Ａ．Ｊａｎｅｗａｙ ａｎｄ Ｐ．Ｔｒａｖｅｒｓ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｐ．Ｆｉｎｃｈ，１９９７）；Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｄ．Ｃａｔｔｙ．，ｅｄ．，ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，１９８８－１９８９）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｐ．Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ．Ｄｅａｎ，ｅｄｓ．，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｄ．Ｌａｎｅ（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９９）；Ｔｈｅ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ（Ｍ．Ｚａｎｅｔｔｉ ａｎｄ Ｊ．Ｄ．Ｃａｐｒａ，ｅｄｓ．，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９５）；ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（Ｖ．Ｔ．ＤｅＶｉｔａ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９３）。
【0015】
ＩＩ．定義
［００２４］本明細書に記載の本発明の態様及び実施態様は、態様及び実施態様「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。
［００２４］本明細書に記載の本発明の態様及び実施態様は、態様及び実施態様「を含む」、「からなる」、及び「から本質的になる」を含むことが理解される。
【0016】
［００２５］本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、特に指示されない限り、複数のものを含む。
【0017】
［００２６］本明細書で使用される場合、「約」という用語は、この技術分野の当業者であれば容易に理解する、それぞれの値の通常の誤差範囲を指す。本明細書における「約」に続く値又はパラメータへの言及は、その値又はパラメータ自体を対象とする実施態様を含む（かつ説明する）。
【0018】
［００２７］「障害」は、治療によって利益が得られるであろう任意の状態であり、これには、哺乳動物が問題の障害にかかりやすくなる病理学的状態を含む慢性及び急性の障害又は疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【0019】
［００２８］全身性エリテマトーデスは、主に妊娠可能年齢の女性に生じる自己免疫性リウマチ性疾患を指す。全身性エリテマトーデスは、多臓器の病変と、Ｂ細胞及びＴ細胞の機能不全を含む免疫学的異常とを特徴とする。組織損傷の多くは、自己抗体の形成と免疫複合体の沈着によって起こると考えられているが、根本的な原因は不明である。ループス腎炎は最も一般的な標的臓器症状である。「ＳＬＥ」は、全身性エリテマトーデスを指す。
【0020】
［００２９］「ループス関連神経精神疾患」には、髄膜炎、網膜炎、脳血管炎、脊髄症、脱髄症候群、急性錯乱状態、精神病、急性脳卒中又は脳卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態又は発作、小脳失調症、及び多発性単神経炎が含まれるが、これらに限定されない。
【0021】
［００３０］「オーバーラップ症候群」とは、炎症性リウマチの状態を指す。重複症候群に最もよく含まれるのは、関節リウマチ、強皮症、狼瘡、及び筋炎である。「混合性結合組織病」とは、関節リウマチ、狼瘡、強皮症、及び筋炎のうち少なくとも２つの特徴を持つ抗Ｕ１リボ核タンパク質自己免疫によって定義される重複症候群の症状を指す。
【0022】
［００３１］「抗リン脂質重複症候群」とは、抗自己リン脂質抗体がリン脂質を攻撃する自己免疫疾患を指す。症状はさまざまであり、血栓、流産、発疹、慢性頭痛、認知症、及び発作を含み得る。「重症抗リン脂質重複症候群」とは、従来の治療法では治療が困難な抗リン脂質重複症候群を指す。「劇症型抗リン脂質重複症候群」とは、短期間に全身に複数の血栓が形成される抗リン脂質重複症候群のまれな型を指し、治療しなければしばしば臓器不全に至る。抗リン脂質重複症候群はしばしば抗凝固療法で治療される。
【0023】
［００３２］「抗凝固療法」には、例えば、（経口）ビタミンＫ拮抗薬（例えば、ワルファリン）及び直接経口抗凝固薬（リバーロキサバン、アピキサバン及びダビガトランなどが含まれ得る。
【0024】
［００３３］「ＣＤ１９」とは「分化抗原群１９」を指し、プロＢ細胞から成熟Ｂ細胞までのＢ系統全体に発現し、脱落することはなく、すべてのリンパ腫細胞に均一に発現し、幹細胞には存在しない。「抗ＣＤ１９抗体療法」とは、抗ＣＤ１９抗体を患者に投与する療法を示す。そのような治療の一例がブリナツマブの投与である。
【0025】
［００３４］「ヤヌスキナーゼ阻害剤」とは、ヤヌスキナーゼ（「ＪＡＫ」）、例えばＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３など、及びＴＹＫ２（チロシンキナーゼ２）の活性を阻害する化合物を指す。一般的なヤヌスキナーゼ阻害薬には、バリシチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、イブルチニブ、又はフェネブルチニブが含まれる。
【0026】
［００３５］「ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ブルトン型チロシンキナーゼ活性の阻害剤を指す。例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ、及びザヌブルチニブである。
【0027】
［００３６］本明細書で使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（及び「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」など、その文法的変形）は、治療されている患者の自然経過を変えようと試みる臨床的介入を指し、予防のために行うことも、臨床病理の過程において行うこともできる。治療の望ましい効果には、疾患の発生又は再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的又は間接的病理学的帰結の縮小、疾患進行速度の減少、病状の回復又は改善、及び寛解又は予後の改善が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様では、抗体は、疾患の発症を遅延させるか又は疾患の進行を遅くするために使用される。
【0028】
［００３７］本明細書で使用される場合、疾患又は障害の「進行を遅延させる」とは、疾患又は障害（例えば、全身性エリテマトーデス）の発症を先延ばしする、妨げる、遅らせる、妨害する、安定化させる、及び／又は延期することを指す。この遅延は、疾患の病歴及び／又は治療されている患者に応じて様々な長さの期間のものであり得る。当業者に明らかであるように、十分な又は著しい遅延は、患者が疾患を発症しないという点で、予防を事実上包含し得る。
【0029】
［００３８］「低減させる」又は「阻害する」とは、例えば、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又はそれを超える全体的な低減を引き起こす能力を意味する。明確にするために、この用語は、０への低減（又は分析方法の検出限界未満）、すなわち完全な解消又は排除も含む。ある特定の実施態様では、低減又は阻害は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体による処置後の、サイトカイン駆動毒性（例えば、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ））、注入関連反応（ＩＲＲ）、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、神経毒性、重症の腫瘍崩壊症候群（ＴＬＳ）、好中球減少症、血小板減少症、肝酵素上昇、及び／又は中枢神経系（ＣＮＳ）毒性等の望ましくない事象の低減又は阻害を指す。他の実施態様では、低減する又は阻害するとは、抗体Ｆｃ領域によって媒介される抗体のエフェクター機能を指すことができ、かかるエフェクター機能は、具体的に補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）、及び抗体依存性細胞食作用（ＡＤＣＰ）を含む。他の実施態様では、低減又は阻害とは、全身性エリテマトーデスの症状を指すことがある。
【0030】
［００３９］本明細書で使用される場合、「投与すること」は、化合物（例えば、二重特異性抗体）又は組成物（例えば、医薬組成物、例えば、二重特異性抗体を含む医薬組成物）の投薬量を患者に与える方法を意味する。本明細書に記載の方法で利用される化合物及び／又は組成物は、静脈内に（例えば静脈内輸液によって）投与され得る。
【0031】
「固定用量」又は「フラット用量」とは、患者の体重又は体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される、本明細書に記載の治療剤（例えば、二重特異性抗体）の用量を指す。したがって、この固定用量又はフラット用量は、ｍｇ／ｋｇ用量又はｍｇ／ｍ２用量としてではなく、むしろ治療剤の絶対量（例えばｍｇ）として規定されている。
【0032】
［００４１］「安定用量」とは、ある期間一定で、ある用量、例えば、７日間にわたる４０ｍｇ／日の薬物を指す。その期間は短ければ数日、長ければ何年にも及ぶことがある。それと反対であるのが「調節可能な用量」である。
【0033】
［００４２］「患者」は哺乳動物である。哺乳動物には、霊長類（例えば、ヒト及び非ヒト霊長類、例えばサル）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ及びウマ）、ウサギ、及びげっ歯類（例えば、マウス及びラット）が含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施態様では、患者又は患者は、ヒトである。
【0034】
［００４３］「患者応答」又は「応答」とは、疾患の進行のある程度の阻害を含むがそれに限定されない、患者への利益を示す任意のエンドポイントを用いて評価され得る応答を指す。全身性エリテマトーデスの療法又は治療に対する反応は、例えば、以下を使用して評価することができる：
・患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、
・医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、
・抗核抗体（ＡＮＡ）の力価の変化、
・抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体の力価の変化、
・補体Ｃ３の変化、及び／又は
・補体Ｃ４の変化。
・患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、
・医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、
・抗核抗体（ＡＮＡ）の力価の変化、
・抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体の力価の変化、
・補体Ｃ３の変化、及び／又は
・補体Ｃ４の変化。
【0035】
［００４４］「患者の全体的な重症度の印象」又は「ＰＧＩ－Ｓ」は、過去１週間の全体的なループスの重症度をどのように評価するかを患者に尋ねる単一項目の質問を指す。そのフォームでは、「過去１週間のあなたのループスの重症度を最もよく表す回答を選んでください」と質問される。回答のカテゴリーは５つある：（１）なし、（２）軽症、（３）中度、（４）重症、（５）非常に重症。図３に一例を示す。
【0036】
［００４５］「医師によるグローバルアセスメント」又は「ＰＧＡ」は、患者の全身性エリテマトーデスに関して患者を評価する際に医師により使用される評価手段を指す。そのフォームでは、「次の質問に線に縦の印を付けて答えてください」と質問される（「線」は、なし（０）から３（重症）まで細分化されたスケールを表す）。質問は、「以下の線で、過去２８日間の対象のＳＬＥをどこに評定しますか」である。図４に一例を示す。
【0037】
［００４６］「抗核抗体」（ＡＮＡ）とは、核高分子及びその複合体を認識する自己抗体の多様なグループを指す。ＡＮＡは、全身性エリテマトーデスなどのリウマチ性疾患の評価において重要なバイオマーカーである。
【0038】
［００４７］「抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体」とは、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）を認識する自己抗体群を意味する。
【0039】
［００４８］「有効量」は、特定の障害の測定可能な改善又は予防を実現するのに必要な少なくとも最低限の濃度である。本明細書における有効量は、患者の疾患状態、年齢、性別、及び体重、並びに個体における所望の応答を誘発する抗体の能力等の要因に応じて異なり得る。有効量は、治療上有益な作用が治療の任意の毒性作用又は有害作用を上回る量でもある。予防的使用の場合、有益な又は所望の結果としては、疾患の生化学的、組織学的、及び／又は挙動的症状、その合併症、並びに疾患の発症中に現れる中間病理学的表現型を含む、疾患のリスクの排除又は低減、疾患の重症度の軽減、又は疾患の発生の遅延等の結果が挙げられる。治療的使用の場合、有益な又は所望の結果としては、疾患に起因する１つ又は複数の症状の減少、疾患に罹患している者の生活の質の向上、疾患の治療に必要な他の薬剤の用量の減少、別の薬剤の効果の増強（例えば、標的による）、疾患の進行の遅延、及び／又は生存期間の延長等の臨床結果が挙げられる。ループス腎炎の場合、有効量の薬物は、疾患に関連する症状の１つ又は複数に効果があり、及び／又はある程度緩和する場合がある。有効量は、１回又は複数回の投与で投与され得る。本発明では、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、予防的又は治療的処置を直接又は間接的に達成するのに十分な量である。臨床分野において理解されるように、薬物、化合物、又は医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、又は医薬組成物と併せて達成されてもされなくてもよい。したがって、「有効量」は、１つ又は複数の治療剤を投与することに関連して考えられてよく、１つ又は複数の他の薬剤と組み合わせて、望ましい結果が達成され得るか又は達成される場合には、単一の薬剤が有効量で投与されると考えられてよい。
【0040】
［００４９］医薬を用いた治療に対する「対象の有効な応答」又は患者の「応答性」及び類似の単語は、全身性エリテマトーデス等の疾患若しくは障害のリスクがあるか又はそれを患う患者に付与される臨床的又は治療的有益性を指す。一実施態様では、このような利益には、全身性エリテマトーデスの症状の減少若しくは排除、又は全身性エリテマトーデスに関連するバイオマーカーが健康的な値に向かうか若しくは健康的な値を達成する変化が含まれる。
【0041】
［００５０］「治療に有効な応答を示さない」患者とは、全身性エリテマトーデスの徴候又は症状が改善しない患者を指す。
【0042】
本明細書における「抗体」という用語は、最も広い意味で使用され、それらが所望の抗原結合活性を示す限り、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体、（例えば、二重特異性抗体）、及び抗体断片を含むが、これらに限定されない、様々な抗体構造を包含する。
【0043】
［００５２］「抗体断片」とは、インタクトな抗体が結合する抗原に結合するインタクトな抗体の一部を含む、インタクトな抗体以外の分子を指す。抗体断片の例としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディ；直鎖状抗体；一本鎖抗体分子（例えば、ｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成される多重特異性抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
［００５３］「完全長抗体」、「インタクトな抗体」及び「全抗体」という用語は、本明細書で互換的に使用されて、天然抗体構造と実質的に類似した構造を有する抗体、又は本明細書で定義されるＦｃ領域を含む重鎖を有する抗体を指す。
【0045】
［００５４］「結合ドメイン」は、標的エピトープ、抗原、リガンド、又は受容体に特異的に結合する化合物又は分子の一部を意味する。結合ドメインは、抗体（例えば、モノクローナル、ポリクローナル、組み換え、ヒト化、及びキメラ抗体）、抗体断片又はその部分（例えば、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’２、ｓｃＦｖ抗体、ＳＭＩＰ、ドメイン抗体、ダイアボディ、ミニボディ、ｓｃＦｖ－Ｆｃ、アフィボディ、ナノボディ、並びに抗体のＶＨドメイン及び／又はＶＬドメイン）、受容体、リガンド、アプタマー、及び同定された結合パートナーを有する他の分子を含むが、これらに限定されない。
【0046】
［００５５］本明細書における「Ｆｃ領域」という用語は、定常領域の少なくとも一部を含有する免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。この用語は、天然配列Ｆｃ領域とバリアントＦｃ領域とを含む。一実施態様では、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、Ｃｙｓ２２６から、又はＰｒｏ２３０から、重鎖のカルボキシル末端までに及ぶ。しかしながら、Ｆｃ領域のＣ末端リジン（Ｌｙｓ４４７）は、存在してもしなくてもよい。本明細書で別途指定がない限り、Ｆｃ領域又は定常領域中のアミノ酸残基の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）に記載されているように、ＥＵインデックスとも呼ばれるＥＵ番号付けシステムに従う。
【0047】
［００５６］抗体の「クラス」は、その重鎖によって保有される定常ドメイン又は定常領域のタイプを指す。抗体の５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのいくつかは、さらにサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に分けることができる。免役グロブリンの異なるクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、ａ、ｄ、ｅ、ｇ、及びｍと呼ばれる。
【0048】
［００５７］本明細書で使用される場合のＩｇＧ「アイソタイプ」又は「サブクラス」という用語は、それらの定常領域の化学的及び抗原的特性によって定義される免疫グロブリンのサブクラスのうちのいずれかを意味する。
【0049】
［００５８］「フレームワーク」又は「ＦＲ」は、超可変領域（ＨＶＲ）残基以外の可変ドメイン残基を指す。可変ドメインのＦＲは、一般に、４つのＦＲドメイン：ＦＲ１ドメイン、ＦＲ２ドメイン、ＦＲ３ドメイン、及びＦＲ４ドメインからなる。したがって、ＨＶＲ及びＦＲ配列は、一般的に、ＶＨ（又はＶＬ）において以下の配列で現れる：ＦＲ１－Ｈ１（Ｌ１）－ＦＲ２－Ｈ２（Ｌ２）－ＦＲ３－Ｈ３（Ｌ３）－ＦＲ４。
【0050】
［００５９］「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般に、ヒト免疫グロブリンＶＬ又はＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループからである。一般に、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ９１－３２４２，Ｂｅｔｈｅｓｄａ ＭＤ（１９９１），ｖｏｌｓ．１－３にあるようなサブグループである。一実施態様では、ＶＬについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記参照）におけるサブグループカッパＩである。一実施態様では、ＶＨについては、サブグループは、Ｋａｂａｔら（上記参照）におけるサブグループＩＩＩである。
【0051】
［００６０］本明細書の目的では、「アクセプターヒトフレームワーク」とは、下記に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークに由来する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）フレームワーク又は重鎖可変ドメイン（ＶＨ）フレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンのフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク「に由来する」アクセプターヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含んでもよく、又はアミノ酸配列の変化を含んでもよい。いくつかの実施態様では、アミノ酸変化の数は、１０以下、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、又は２以下である。いくつかの実施態様では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に対して、配列が同一である。
【0052】
［００６１］「ヒト化」抗体は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基及びヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体を指す。特定の実施態様では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ＨＶＲ（例えばＣＤＲ）のすべて又は実質的にすべてが、非ヒト抗体に対応し、ＦＲのすべて又は実質的にすべてが、ヒト抗体に対応する。ヒト化抗体は、任意選択的に、ヒト抗体に由来する抗体定常領域の少なくとも一部を含んでいてもよい。抗体、例えば、非ヒト抗体の「ヒト化形態」は、ヒト化を受けた抗体を指す。
【0053】
［００６２］「ヒト抗体」は、ヒト若しくはヒト細胞により産生された抗体の、又はヒト抗体レパートリーを利用する非ヒト源に由来する抗体のアミノ酸配列、あるいは他のヒト抗体をコードする配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。このヒト抗体の定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を明確に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当技術分野で既知の様々な技法を使用して生成することができる。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１ （１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１ （１９９１）。また、ヒトモノクローナル抗体の調製には、Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７ （１９８５）；Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５ （１９９１）に記載の方法が利用できる。ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５：３６８－７４ （２００１）も参照のこと。ヒト抗体は、抗原チャレンジに応答してそのような抗体を産生するように修飾されているが、その内因性遺伝子座が無効化されているトランスジェニック動物、例えば、免疫したゼノマウスに抗原を投与することによって調製することができる（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号を参照されたい）。例えば、ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術により生成されるヒト抗体に関する、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２ （２００６）もまた参照されたい。
【0054】
［００６３］「可変領域」又は「可変ドメイン」という用語は、抗体の抗原への結合に関与する抗体の重鎖又は軽鎖のドメインを指す。天然抗体の重鎖及び軽鎖の可変ドメイン（それぞれＶＨ及びＶＬ）は、一般に、類似の構造を有しており、各ドメインは、４つの保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）と、３つの超可変領域（ＨＶＲ）とを含む。（例えば、Ｋｉｎｄｔ ｅｔ ａｌ．Ｋｕｂｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，６ｔｈ ｅｄ．，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，ｐａｇｅ ９１（２００７）を参照。）単一のＶＨ又はＶＬドメインは、抗原結合特異性を付与するために十分であり得る。特定の抗原に結合する抗体は、抗原に結合する抗体からＶＨ又はＶＬドメインを使用して、それぞれ相補的なＶＬ又はＶＨドメインのライブラリーをスクリーニングすることにより単離され得る。例えば、Ｐｏｒｔｏｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５０：８８０－８８７ （１９９３）；Ｃｌａｒｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８ （１９９１）を参照のこと。
【0055】
［００６４］本明細書で使用される場合の「超可変領域」又は「ＨＶＲ」という用語は、配列において超可変性であり（「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」）、及び／又は構造的に所定のループ（「超可変ループ」）を形成し、及び／又は抗原に接触する残基（「抗原接触」）を含有する抗体可変ドメインの領域のそれぞれを指す。一般的に、抗体は、６個のＨＶＲを含み、ＶＨに３個（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）、及びＶＬに３個（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）含む。本明細書中の例示的なＨＶＲには、以下が含まれる：
１．アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）、及び９６－１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
２．アミノ酸残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）、８９－９７（Ｌ３）、３１－３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）、及び９５－１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；
３．アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２）、８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）、及び９３－１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））；及び
４．ＨＶＲアミノ酸残基４６－５６（Ｌ２）、４７－５６（Ｌ２）、４８－５６（Ｌ２）、４９－５６（Ｌ２）、２６－３５（Ｈ１）、２６－３５ｂ（Ｈ１）、４９－６５（Ｈ２）、９３－１０２（Ｈ３）、及び９４－１０２（Ｈ３）を含む、（１）、（２）、及び／又は（３）の組み合わせ。
１．アミノ酸残基２６－３２（Ｌ１）、５０－５２（Ｌ２）、９１－９６（Ｌ３）、２６－３２（Ｈ１）、５３－５５（Ｈ２）、及び９６－１０１（Ｈ３）で生じる超可変ループ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））；
２．アミノ酸残基２４－３４（Ｌ１）、５０－５６（Ｌ２）、８９－９７（Ｌ３）、３１－３５ｂ（Ｈ１）、５０－６５（Ｈ２）、及び９５－１０２（Ｈ３）で生じるＣＤＲ（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１））；
３．アミノ酸残基２７ｃ－３６（Ｌ１）、４６－５５（Ｌ２）、８９－９６（Ｌ３）、３０－３５ｂ（Ｈ１）、４７－５８（Ｈ２）、及び９３－１０１（Ｈ３）で生じる抗原接触（ＭａｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２６２：７３２－７４５（１９９６））；及び
４．ＨＶＲアミノ酸残基４６－５６（Ｌ２）、４７－５６（Ｌ２）、４８－５６（Ｌ２）、４９－５６（Ｌ２）、２６－３５（Ｈ１）、２６－３５ｂ（Ｈ１）、４９－６５（Ｈ２）、９３－１０２（Ｈ３）、及び９４－１０２（Ｈ３）を含む、（１）、（２）、及び／又は（３）の組み合わせ。
【0056】
［００６５］別途指示がない限り、ＨＶＲ残基及び可変ドメイン内の他の残基（例えば、ＦＲ残基）は、本明細書において、上記のＫａｂａｔらに従って番号付けされている。
【0057】
［００６６］「単離された抗体」という用語は、本明細書に開示される様々な抗体を説明するために使用されるとき、抗体が発現された細胞又は細胞培養物から特定及び分離され及び／又は回収された抗体を意味する。その天然環境の混入成分は、典型的にはポリペプチドの診断的又は治療的使用を妨害する材料であり、酵素、ホルモン、及び他のタンパク質性又は非タンパク質性溶質を含み得る。いくつかの実施態様では、抗体は、例えば、電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）又はクロマトグラフ（例えば、イオン交換又は逆相ＨＰＬＣ）によって決定される、９５％超又は９９％超の純度まで精製される。抗体純度の評価のための方法の総説については、例えば、Ｆｌａｔｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．Ｂ ８４８：７９－８７（２００７）を参照されたい。好ましい実施態様では、抗体は、（１）スピニングカップシークエネーター（ｓｐｉｎｎｉｎｇ ｃｕｐ ｓｅｑｕｅｎａｔｏｒ）を使用してＮ末端若しくは内部アミノ酸配列の少なくとも１５個の残基を得るのに十分な程度まで、又は（２）クマシーブルー若しくは好ましくは銀染色を使用して非還元条件又は還元条件下でＳＤＳ－ＰＡＧＥによって均質になるまで精製される。単離された抗体としては、組み換え細胞内のｉｎ ｓｉｔｕの抗体が挙げられるが、これは、ポリペプチド天然環境の少なくとも１つの成分が存在しないためである。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドは、少なくとも１つの精製工程により調製される。
【0058】
［００６７］本明細書で使用される場合の「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を指し、すなわち、その集団を含む患者抗体は同一であり、かつ／又は同じエピトープに結合するが、例えば、自然発生突然変異を含有するか又はモノクローナル抗体調製物の産生中に生じる、起こり得るバリアント抗体は例外であり、このようなバリアントは一般的に少量で存在する。典型的には異なる決定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定基に対するものである。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、抗体の実質的に均一な集団から得られるという抗体の特徴を示し、任意の特定の方法による抗体の産生を必要とすると解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ法、組み換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部又は一部を含むトランスジェニック動物を利用する方法を含むがこれらに限定されない種々の手法によって作製され得、モノクローナル抗体を作製するためのこのような方法及び他の例示的な方法は、本明細書中に記載される。
【0059】
［００６８］「親和性」は、分子（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）との単一の結合部位の間の非共有性相互作用の合計の強度を指す。別途指示されない限り、本明細書で使用される場合、「結合親和性」は、結合ペアのメンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有の結合親和性を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、解離定数（Ｋｄ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載するものを含め、当技術分野で一般的な方法によって測定することができる。結合親和性を測定するための具体的な例証的及び例示的な実施態様が以下に記載される。
【0060】
［００６９］「親和性成熟」抗体とは、改変を有しない親抗体と比較して、１つ又は複数の超可変領域（ＨＶＲ）に１つ又は複数の改変を有し、このような改変により抗体の抗原に対する親和性が改善される抗体を指す。
【0061】
［００７０］「抗ＣＤ３抗体」及び「ＣＤ３に結合する抗体」という用語は、ＣＤ３の標的化において抗体が診断剤及び／又は治療剤として有用であるような十分な親和性によって、ＣＤ３に結合可能である抗体を指す。一実施態様において、無関係な非ＣＤ３タンパク質への抗ＣＤ３抗体の結合の程度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定して、ＣＤ３に対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施態様では、ＣＤ３に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下又は０．００１ｎＭ以下（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。ある特定の実施態様では、抗ＣＤ３抗体は、異なる種のＣＤ３間で保存されているＣＤ３のエピトープに結合する。
【0062】
［００７１］「分化抗原群３」又は「ＣＤ３」という用語は、本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、霊長動物（例えばヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ３を指し、例えば、ＣＤ３ε、ＣＤ３γ、ＣＤ３α、及びＣＤ３β鎖を含む。この用語は、「完全長」の未処理のＣＤ３（例えば、未処理の又は未修飾のＣＤ３ε又はＣＤ３γ）、並びに細胞内の処理から得られるＣＤ３の任意の形態を包含する。この用語はまた、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントを含む、ＣＤ３の天然に存在するバリアントを包含する。ＣＤ３は、例えば、２０７のアミノ酸長であるヒトＣＤ３εタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０００７２４）、及び１８２のアミノ酸長であるヒトＣＤ３γタンパク質（ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿００００６４）を含む。
【0063】
［００７２］「抗ＣＤ２０抗体」及び「ＣＤ２０に結合する抗体」という用語は、ＣＤ２０の標的化において抗体が診断剤及び／又は治療剤として有用であるような十分な親和性によって、ＣＤ２０に結合可能である抗体を指す。一実施態様では、無関係な非ＣＤ２０タンパク質に対する抗ＣＤ２０抗体の結合度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定された場合、ＣＤ２０に対する抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施態様では、ＣＤ２０に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。特定の実施態様では、抗ＣＤ２０抗体は、異なる種に由来するＣＤ２０間で保存されているＣＤ２０のエピトープに結合する。
【0064】
［００７３］「分化抗原群２０」又は「ＣＤ２０」という用語は、本明細書で使用される場合、別途指示されない限り、霊長動物（例えばヒト）及び齧歯類（例えば、マウス及びラット）等の哺乳動物を含む、任意の脊椎動物源由来の任意の天然ＣＤ２０を指す。この用語は、「完全長」の未処理の未処理ＣＤ２０、並びに細胞内の処理から得られるＣＤ２０の任意の形態を包含する。この用語はまた、例えば、スプライスバリアント又は対立遺伝子バリアントを含む、ＣＤ２０の天然に存在するバリアントを包含する。ＣＤ２０は、例えば、ヒトＣＤ２０タンパク質（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＰ＿０６８７６９．２及びＮＰ＿６９０６０５．１、参照）を含み、これは、例えば、２９７アミノ酸長であり、例えば、５’ ＵＴＲの一部を欠くバリアントｍＲＮＡ転写物（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿０２１９５０．３、参照）、又はより長い変異型ｍＲＮＡ転写物（例えば、ＮＣＢＩ参照配列番号ＮＭ＿１５２８６６．２、参照）から産生され得る。
【0065】
［００７４］「抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法」とは、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体を患者に投与することを指す。例には、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、及びオファツムマブが含まれる。
【0066】
［００７５］「抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体」、「二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体」及び「ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する抗体」という用語又はそれらのバリアントは、抗体がＣＤ２０及び／又はＣＤ３を標的とする際に診断剤及び／又は治療剤として有用であるような十分な親和性でＣＤ２０及びＣＤ３に結合することが可能である多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）を指す。一実施態様では、無関係な非ＣＤ３タンパク質及び／又は非ＣＤ２０タンパク質に対する、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体の結合度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定された場合、ＣＤ３及び／又はＣＤ２０に対する抗体の結合の約１０％未満である。ある特定の実施態様では、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．１ｎＭ以下、０．０１ｎＭ以下、又は０．００１ｎＭ以下（例えば１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。ある特定の実施態様では、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、異なる種由来のＣＤ３の間で保存されているＣＤ３のエピトープ及び／又は異なる種由来のＣＤ２０の間で保存されているＣＤ２０のエピトープに結合する。一実施態様では、二重特異性抗体は、ＣＤ２０に一価で結合し、ＣＤ３に一価で結合する。一実施態様では、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体は、モスネツズマブである。
【0067】
［００７６］本明細書で使用される場合、「モスネツズマブ」という用語は、国際医薬品一般名称（ＩＮＮ）リスト１１７（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，２０１７，ｐ．３０３）又はＣＡＳ登録番号１９０５４０９－３９－３を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を指す。
【0068】
［００７７］本明細書で使用される場合、「結合する」、「～に特異的に結合する」、又は「～に特異的である」という用語は、標的と抗体との間の結合等、測定可能かつ再生可能な相互作用を指し、これは、生体分子を含む分子の異種集団の存在下において、標的の存在を決定づけるものである。例えば、標的（これはエピトープであり得る）に特異的に結合する抗体は、他の標的に結合するよりも高い親和性、結合力で、より容易に、及び／又はより長い持続時間でこの標的に結合する、抗体である。一実施態様では、無関係の標的への抗体の結合度は、例えばラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）によって測定された場合、標的への抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施態様では、標的に特異的に結合する抗体は、１μＭ以下、１００ｎＭ以下、１０ｎＭ以下、１ｎＭ以下、又は０．１ｎＭ以下の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施態様では、抗体は、異なる種由来のタンパク質間で保存されるタンパク質上のエピトープに特異的に結合する。別の実施態様では、特異的結合は排他的結合を含むことができるが、これを必要としない。本明細書で使用される場合の用語は、例えば、１０－４Ｍ以下、あるいは１０－５Ｍ以下、あるいは１０－６Ｍ以下、あるいは１０－７Ｍ以下、あるいは１０－８Ｍ以下、あるいは１０－９Ｍ以下、あるいは１０－１０Ｍ以下、あるいは１０－１１Ｍ以下、あるいは１０－１２Ｍ以下の標的に対するＫＤ、又は１０－４Ｍ～１０－６Ｍ若しくは１０－６Ｍ～１０－１０Ｍ若しくは１０－７Ｍ～１０－９Ｍの範囲のＫＤを有する分子によって示され得る。当業者によって理解されるように、親和性とＫＤ値は逆相関する。抗原への高い親和性は、低いＫＤ値により測定される。一実施態様では、「特異的結合」という用語は、分子が任意の他のポリペプチド又はポリペプチドエピトープに実質的に結合することなく、特定のポリペプチド又は特定のポリペプチド上のエピトープに結合する場合の結合を指す。
【0069】
［００７８］参照ポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」は、配列アラインメントを行い、必要であれば、ギャップを導入して最大の配列同一性パーセントを達成した後、いかなる保存的置換も配列同一性の一部として考慮しない、参照ポリペプチド配列中のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、当該技術分野の範囲内にある様々な方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ又はＭＥＧＡＬＩＧＮ（登録商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ（登録商標））ソフトウェアといった一般に入手可能なコンピュータソフトウェアを使用して達成され得る。当業者であれば、比較される配列の全長にわたって最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列のアラインメントのための適切なパラメータを決定することができる。しかしながら、本明細書での目的のために、アミノ酸配列同一性％値は、配列比較コンピュータプログラムＡＬＩＧＮ－２を使用して生成される。ＡＬＩＧＮ－２配列比較コンピュータプログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．が作成したものであり、ソースコードは、使用者用書類と共に、米国著作権局、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ Ｄ．Ｃ．、２０５５９に提出され、ここに米国著作権登録番号ＴＸＵ５１００８７として登録されている。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）から公的に入手可能であり、又はそのソースコードからコンパイルし得る。ＡＬＩＧＮ－２プログラムは、デジタルＵＮＩＸ（登録商標）Ｖ４．０Ｄを含め、ＵＮＩＸ（登録商標）オペレーティングシステムで使用するためにコンパイルされるべきである。すべての配列比較パラメータは、ＡＬＩＧＮ－２プログラムによって設定されており、変わらない。
【0070】
［００７９］ＡＬＩＧＮ－２がアミノ酸配列比較に用いられる状況では、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、所与のアミノ酸配列Ａのアミノ酸配列同一性％（あるいは、所与のアミノ酸配列Ｂへの、アミノ酸配列Ｂとの、又はアミノ酸配列Ｂに対する、特定のアミノ酸配列同一性％を有する又は含む、所与のアミノ酸配列Ａとして記述され得る）は、以下のように計算される：
１００×分数Ｘ／Ｙ
ここで、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％と等しくないであろうことは理解されるであろう。別途明記されない限り、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一性％の値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落に記載されるようにして得られる。
１００×分数Ｘ／Ｙ
ここで、Ｘは、配列アラインメントプログラムＡＬＩＧＮ－２により、ＡとＢのそのプログラムのアラインメントにおいて同一であるとして一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、Ｙは、Ｂの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと等しくない場合、ＡのＢに対するアミノ酸配列同一性％は、ＢのＡに対するアミノ酸配列同一性％と等しくないであろうことは理解されるであろう。別途明記されない限り、本明細書で使用されるすべてのアミノ酸配列同一性％の値は、ＡＬＩＧＮ－２コンピュータプログラムを使用して、直前の段落に記載されるようにして得られる。
【0071】
［００８０］「薬学的製剤」という用語は、調製物の中に含有される活性成分の生物学的活性が有効になるような形態であり、かつ製剤が投与されるであろう患者にとって許容できないほど有毒である追加の構成成分を何ら含有しない調製物を指す。
【0072】
［００８１］「薬学的に許容される担体」は、患者にとって無毒である、活性成分以外の薬学的製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体には、限定されないが、緩衝剤、添加物、安定剤、又は防腐剤が含まれる。
【0073】
［００８２］「添付文書」という用語は、治療用製品の市販パッケージに通例含まれる説明書であって、そのような治療用製品の使用に関する適応症、用法、用量、投与、併用療法、禁忌及び／又は警告についての情報を含む説明書を指すために使用される。
【0074】
ＩＩＩ．治療方法
［００８３］本明細書において提供されるのは、モスネツズマブのレジメンを投与することを含む、全身性エリテマトーデスを有する患者を治療する方法である。
［００８３］本明細書において提供されるのは、モスネツズマブのレジメンを投与することを含む、全身性エリテマトーデスを有する患者を治療する方法である。
【0075】
Ａ．全身性エリテマトーデスの特徴
［００８４］全身性エリテマトーデスは、寛解期とあらゆる臓器に影響し得る多種多様な臨床症状とが交互に現れることを特徴とする予測不可能な疾患である（Ｆｏｒｔｕｎａ Ｇ，Ｂｒｅｎｎａｎ ＭＴ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｄｅｎｔ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２０１３；５７（４）：６３１－６５５）。したがって、（１）体質的なもの及び（２）臓器の徴候／症状の２つに大別される。このセクションの残りは、Ｆｏｒｔｕｎａ ａｎｄ Ｂｒｅｎｎａｎ（同上）を参照する。
［００８４］全身性エリテマトーデスは、寛解期とあらゆる臓器に影響し得る多種多様な臨床症状とが交互に現れることを特徴とする予測不可能な疾患である（Ｆｏｒｔｕｎａ Ｇ，Ｂｒｅｎｎａｎ ＭＴ．Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ｄｅｎｔ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ．２０１３；５７（４）：６３１－６５５）。したがって、（１）体質的なもの及び（２）臓器の徴候／症状の２つに大別される。このセクションの残りは、Ｆｏｒｔｕｎａ ａｎｄ Ｂｒｅｎｎａｎ（同上）を参照する。
【0076】
［００８５］体質的なカテゴリーには、疲労（全患者の８０～１００％）が含まれ、これはうつ病、ストレス、貧血、喫煙習慣、座りがちなライフスタイル、睡眠、及び共存する線維筋痛症と相関しているようである。さらに、発熱は全身性エリテマトーデス患者の約５０％に認められ、これは疾患、薬物反応、全身性エリテマトーデス誘発感染症の結果である場合がある。最後に、体重減少は全身性エリテマトーデスと診断される前にしばしば観察される。診断後に観察される体重増加は、コルチコステロイド治療の副作用に関連しているようである。
【0077】
［００８６］臓器の徴候／症状はもっと多い。それらには以下が含まれる。
［００８７］筋骨格系：関節痛（しばしば移動性）、関節炎（しばしば移動性）、骨壊死、骨の血管壊死及びミオパシー。
［００８７］筋骨格系：関節痛（しばしば移動性）、関節炎（しばしば移動性）、骨壊死、骨の血管壊死及びミオパシー。
【0078】
［００８８］腎臓：全身性エリテマトーデスによる腎臓への直接障害によるもの。これらには、重大な罹患率及び死亡率をもたらすループス腎炎が含まれる。ループス腎炎の病型には糸球体腎炎が含まれ、その他の病変には、腎アミロイドーシス、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ及びＩｇＭ腎症、並びに壊死性糸球体炎が含まれる。
【0079】
［００８９］消化器：腸間膜血管炎及び血栓症；タンパク喪失性腸症、腸偽閉塞、及び急性膵炎；並びにまれに、セリアック病、炎症性腸疾患、好酸球性腸炎、及び腸嚢胞状気腫症。
【0080】
［００９０］肺：胸膜炎が最も一般的である；時に、肺炎、急性呼吸困難、びまん性肺胞出血、慢性間質性肺炎、及び縮小（消失）肺症候群が観察される。さらにまれなものとして、急性可逆性低酸素血症、肺塞栓症、肺動脈性肺高血圧症、気道疾患閉塞性肺疾患及び上気道疾患がある。
【0081】
［００９１］心血管：Ｌｉｂｍａｎ－Ｓａｃｋｓ病変に関連した心臓弁膜症、無菌性植物、心膜疾患に関連した漿液炎、抗リン脂質抗体に関連した静脈及び動脈血栓症が観察されることがある。
【0082】
［００９２］精神神経系：発作及び脳血管疾患（脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈洞血栓症など）、精神医学的症状には、うつ病及び認知機能障害が含まれる。さらに、頭痛、気分障害、急性錯乱状態、及び不安などの症状が現れることもある。
【0083】
［００９３］血液学的：細胞減少症及び血栓症。全身性エリテマトーデス患者は、貧血、血小板減少、好中球減少、白血球減少を呈する場合もある。
【0084】
［００９４］眼：全身性エリテマトーデス患者の約３分の１は、視神経、眼窩周囲、眼付属器などの眼病変を有するが、最も一般的な症状は乾性角結膜炎である。眼球損傷は視力に悪影響を及ぼす。
【0085】
［００９５］皮膚：全身性エリテマトーデス患者の８５％は皮膚症状を呈し、これが唯一の臓器であることもある。粘膜皮膚症状には３つのグループ：（１）慢性皮膚エリテマトーデス（ＣＣＬＥ）、（２）亜急性皮膚エリテマトーデス（ＳＣＬＥ）、（３）急性皮膚エリテマトーデス（ＡＣＬＥ）が存在し得る。
【0086】
［００９６］皮膚症状には、頬部発疹、円板状病変（局所性又は全身性）、光線過敏症、わずかな鱗屑を伴う丘疹性／斑状病変、脱毛症、深いこぶ状の硬結又は皮下結節、白色萎縮、及び網状皮斑が含まれる。
【0087】
［００９７］口腔咽頭：病変に加えて、口腔カンジダ症、嚥下障害、及び（おそらく）口腔乾燥症。
【0088】
［００９８］免疫学的：抗核抗体（ＡＮＡ）価に異常があり、臨床検査の基準範囲を超えるか又は免疫蛍光法若しくは同等のアッセイ法によって決定される。天然（ｄｓ）ＤＮＡアッセイを認識する抗体は、臨床検査の基準範囲を超える結果を示す（ＥＬＩＳＡの場合、通常は上記臨床検査の基準範囲の２倍が使用される）。ＳＭ核抗原に対する抗体（抗ＳＭ抗体）の存在。抗リン脂質抗体（ループス抗凝固試験で判定可能され得る）、梅毒の偽陽性検査、抗カルジオリピン抗体（少なくとも正常値の２倍又は中－高力価）；抗ｂ２糖タンパク質１。低レベルの補体Ｃ３、Ｃ４、又はＣＨ５０が存在することもある。そして、溶血性貧血がない場合は、直接クームス試験が陽性となる。
【0089】
［００９９］「全身性エリテマトーデスの少なくとも１つの症状を減少させる」とは、体質的又は臓器の徴候／症状であるかどうかにかかわらず、上記に列挙した症状のいずれかを部分的に減少させることを指す。
【0090】
Ｂ．抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体（例えばモスネツズマブ）の投薬のための治療方法
［０１００］本発明は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二特異性抗体（例えば、モスネツズマブ）を患者に投与することを含む、全身性エリテマトーデスを有する患者又は患者の集団を治療するための方法を提供する。モスネツズマブなどの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体によるこのような治療は、患者にコルチコステロイド（経口コルチコステロイドなど）、抗マラリア剤、又は免疫抑制剤を投与した後に、投与され得る。
［０１００］本発明は、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二特異性抗体（例えば、モスネツズマブ）を患者に投与することを含む、全身性エリテマトーデスを有する患者又は患者の集団を治療するための方法を提供する。モスネツズマブなどの抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体によるこのような治療は、患者にコルチコステロイド（経口コルチコステロイドなど）、抗マラリア剤、又は免疫抑制剤を投与した後に、投与され得る。
【0091】
［０１０１］コルチコステロイドの例には、例えば、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンが含まれる。
【0092】
［０１０２］抗マラリア剤の例には、例えば、ヒドロキシクロロキンが含まれる。
【0093】
［０１０３］一般的な免疫抑制剤の例には、アザチプリン、ミコフェノール酸、モフェチル、メトトレキサート、シクロホスファミド、シクロスポリン、タクロリムス、及びシロリムス（ラパマイシン）が含まれる。
【0094】
［０１０４］開示された方法はまた、患者がループス関連神経精神疾患を有しない場合を含み得る。
【0095】
［０１０５］開示された方法はまた、患者が、有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に、混合性結合組織病又は全身性硬化症を伴う活動性重複症候群を有しない場合を含み得る。
【0096】
［０１０６］開示された方法はまた、有効量のモスネツズマブを少なくとも３ヵ月間投与されている患者に抗凝固療法を施すことによって重症の抗リン脂質症候群が適切に制御された場合を除き、患者が有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に劇症型又は重症の抗リン脂質症候群を有しない場合を含み得る。
【0097】
［０１０７］開示された方法はまた、有効量のモスネツズマブ抗ＣＤ１９抗体療法又は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法を投与される少なくとも１２ヵ月に、患者が生物学的療法を投与されなかった場合を含み得る。
【0098】
［０１０８］開示される方法はまた、（ａ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも１２ヵ月前に、抗ＣＤ１９抗体療法又は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法を投与されなかった患者に、又は（ｂ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも３０日前に、（ｉ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）キナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ、若しくはチロシンキナーゼ２のキナーゼ阻害剤、又は（ｉｉ）タクロリムス、シクロスポリン、若しくはボクロスポリンを投与されなかった患者に、又は（ｃ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも２ヵ月前に、（ｉ）シクロホスファミド又は（ｉｉ）生物学的療法を投与されなかった患者に、有効量のモスネツズマブを投与することを含み得る。
【0099】
［０１０９］開示された方法はまた、患者が重大なループス関連腎疾患又は重大な腎障害を有しない場合を含み得る。
【0100】
［０１１０］開示された方法はまた、患者が、（ａ）総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、（ｂ）ＡＮＣ＜１．５×１０９／Ｌ（＜１５００／ｍｍ３）、（ｃ）血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／ｍｍ３）、（ｄ）ヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ、（ｅ）慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の式に従って計算された推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、及び（ｆ）陽性血清ヒト絨毛性ゴナドトロピンからなる群より選択される１つの臨床検査のパラメータを有しない場合を含み得る。
【0101】
［０１１１］開示された方法はまた、ＳＬＥの少なくとも１つの症状が減少される場合を含み得る。
【0102】
［０１１２］開示された方法は、有効量のモスネツズマブを投与することが少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従ってモスネツズマブを投与することを含む方法に関し、ここで、第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１はＣ１Ｄ２未満であり、Ｃ１Ｄ１は、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２は、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である。
【0103】
［０１１３］本方法はまた、モスネツズマブが皮下投与される場合を含み得る。
【0104】
［０１１４］一実施態様では、患者を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である。
【0105】
［０１１５］別の実施態様では、患者を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である。
【0106】
［０１１６］別の実施態様では、患者を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇである。
【0107】
［０１１７］別の実施態様では、患者を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約４５ｍｇである。
【0108】
［０１１８］別の実施態様では、患者を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約６０ｍｇである。
【0109】
［０１１９］別の実施態様では、患者を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である。
【0110】
［０１２０］別の実施態様では、患者を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇである。
【0111】
［０１２１］別の実施態様では、患者を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約４５ｍｇである。
【0112】
［０１２２］別の実施態様では、患者を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約６０ｍｇである。
【0113】
［０１２３］すべての実施態様において、モスネツズマブは皮下投与され得る。いくつかの実施では、モスネツズマブは静脈内投与され得る。
【0114】
［０１２４］すべての実施態様において、全身性エリテマトーデスの少なくとも１つの症状が減少され、症状の減少は、例えば、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定され得る。いくつかの例では、全身性エリテマトーデスの症状の減少はＰＧＩ－Ｓを用いて測定され、その変化は、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」、あるいはさらに大きな変化（例えば、「非常に重症」から「なし」は極端な例である）である。他の実施態様では、変化は、医療提供者又は他の適切に訓練された者によって実施されるＰＧＡを用いて測定され、変化は、ＰＧＡを用いた以前の評価からの低減である。
【0115】
［０１２５］いくつかの実施態様では、患者がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験した場合、患者はトシリズマブをさらに投与される。さらに他の実施態様では、開示された方法は、患者にコルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含む。例示的なコルチコステロイドの例には、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンが含まれる。例示的な細胞枯渇療法には、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、又はオビヌツズマブの投与が含まれる。例示的なカルシニューリン阻害剤には、シクロスポリン、タクロリムス、又はボコロスポリンが含まれる。
【0116】
［０１２６］本方法はまた、患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも７日間、少なくとも４０ｍｇ／日のプレドニゾン（又は同等物）の安定用量を投与された場合を含み得る。
【0117】
［０１２７］本方法はまた、患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で抗マラリア剤を投与された場合を含み得る。
【0118】
［０１２８］本方法はまた、患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で免疫抑制剤を投与された場合を含み得、免疫抑制剤は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はメトトレキサートであり得る。
【0119】
［０１２９］本方法はまた、患者が、髄膜炎、網膜炎、脳血管炎、脊髄症、脱髄症候群、急性錯乱状態、精神病、急性脳卒中又は脳卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態又は発作、小脳失調症、及び多発性単神経炎といったループス関連神経精神疾患を有しない場合を含み得る。
【0120】
［０１３０］本方法はまた、患者が、ブリナツモマブなどの抗ＣＤ１９療法を投与されたことがない場合、又はオビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、若しくはオファツムマブなどの抗ＣＤ２０療法を投与されたことがない場合、又はバリシチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、イブルチニブ、若しくはフェネブルチニブなどのキナーゼ阻害剤を投与されたことがない場合、又はベリムマブ、ウステキヌマブ、アニフロルマブ、セクキヌマブ、若しくはアタシセプトなどの生物学的療法を投与されたことがない場合を含み得る。
【0121】
［０１３１］本方法はまた、ＳＬＥの少なくとも１つの症状の減少が、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定される場合を含み得る。
【0122】
［０１３２］本方法はまた、少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＩ－Ｓ上の少なくとも１つのステップの応答の、以前の応答からの変化である場合を含み得、この変化は、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」のうちの１つの変化である。
【0123】
［０１３３］本方法はまた、少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＡを使用する医療提供者又は他の適切に訓練された専門家による評価の変化であり、その変化がＰＧＡを使用する以前の評定からの減少である場合を含み得る。
【0124】
［０１３４］本方法は、第１の投与サイクルが約８日間である場合を含み得る。
【0125】
［０１３５］本方法は、モスネツズマブのＣ１Ｄ２用量が、サイクルの約８日目に投与される場合を含み得る。
【0126】
［０１３６］いくつかの例では、有効量のモスネツズマブを投与することを含む、全身性エリテマトーデスを有する患者集団を治療する方法が、提供される。
【0127】
［０１３７］開示された方法はまた、患者集団がループス関連神経精神疾患を有しない場合を含み得る。
【0128】
［０１３８］開示された方法はまた、患者集団が、有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に、混合性結合組織病又は全身性硬化症を伴う活動性重複症候群を有しない場合を含み得る。
【0129】
［０１３９］開示された方法はまた、有効量のモスネツズマブを少なくとも３ヵ月間投与されている患者に抗凝固療法を施すことによって重症の抗リン脂質症候群が適切に制御された場合を除き、患者集団が有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に劇症型又は重症の抗リン脂質症候群を有しない場合を含み得る。
【0130】
［０１４０］開示された方法はまた、有効量のモスネツズマブ抗ＣＤ１９抗体療法又は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法を投与される少なくとも１２ヵ月前に、患者が生物学的療法を投与されなかった場合を含み得る。
【0131】
［０１４１］開示される方法はまた、（ａ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも１２ヵ月前に、抗ＣＤ１９抗体療法又は抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法を投与されなかった患者に、又は（ｂ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも３０日前に、（ｉ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）キナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ、若しくはチロシンキナーゼ２のキナーゼ阻害剤、又は（ｉｉ）タクロリムス、シクロスポリン、若しくはボクロスポリンを投与されなかった患者に、又は（ｃ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも２ヵ月前に、（ｉ）シクロホスファミド又は（ｉｉ）生物学的療法を投与されなかった患者に、有効量のモスネツズマブを投与することを含み得る。
【0132】
［０１４２］開示された方法はまた、患者集団が重大なループス関連腎疾患又は重大な腎障害を有しない場合を含み得る。
【0133】
［０１４３］開示された方法はまた、患者集団が、（ａ）総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、（ｂ）ＡＮＣ＜１．５×１０９／Ｌ（＜１５００／ｍｍ３）、（ｃ）血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／ｍｍ３）、（ｄ）ヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ、（ｅ）慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の式に従って計算された推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、及び（ｆ）陽性血清ヒト絨毛性ゴナドトロピンからなる群より選択される１つの臨床検査のパラメータを有しない場合を含み得る。
【0134】
［０１４４］開示された方法はまた、ＳＬＥの少なくとも１つの症状が、患者集団において減少される場合を含み得る。
【0135】
［０１４５］開示された方法は、有効量のモスネツズマブを投与することが少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従ってモスネツズマブを投与することを含む方法に関し、ここで、第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１はＣ１Ｄ２未満であり、Ｃ１Ｄ１は、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２は、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である。
【0136】
［０１４６］本方法はまた、モスネツズマブが皮下投与される場合を含み得る。
【0137】
［０１４７］一実施態様では、患者集団を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である。
【0138】
［０１４８］別の実施態様では、患者集団を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である。
【0139】
［０１４９］別の実施態様では、患者集団を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇである。
【0140】
［０１５０］別の実施態様では、患者集団を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約４５ｍｇである。
【0141】
［０１５１］別の実施態様では、患者集団を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約６０ｍｇである。
【0142】
［０１５２］別の実施態様では、患者集団を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である。
【0143】
［０１５３］別の実施態様では、患者集団を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約１５ｍｇである。
【0144】
［０１５４］別の実施態様では、患者集団を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約４５ｍｇである。
【0145】
［０１５５］別の実施態様では、患者集団を治療する方法が提供され、この方法は、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、（ａ）患者は全身性エリテマトーデスを有し、（ｂ）モスネツズマブは、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、ここで第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここでＣ１Ｄ１は、サイクルの１日目に約５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２はサイクルの８日目に約６０ｍｇである。
【0146】
［０１５６］すべての実施態様において、モスネツズマブは皮下投与され得る。いくつかの実施では、モスネツズマブは静脈内投与され得る。
【0147】
［０１５７］すべての実施態様において、全身性エリテマトーデスの少なくとも１つの症状が減少され、症状の減少は、例えば、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定され得る。いくつかの例では、全身性エリテマトーデスの症状の減少はＰＧＩ－Ｓを用いて測定され、その変化は、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」、あるいはさらに大きな変化（例えば、「非常に重症」から「中等度」）である。他の実施態様では、変化は、医療提供者又は他の適切に訓練された者によって実施されるＰＧＡを用いて測定され、変化は、ＰＧＡを用いた以前の評価からの低減である。
【0148】
［０１５８］いくつかの実施態様では、患者がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験した場合、患者集団の患者はトシリズマブをさらに投与され得る。さらに他の実施態様では、開示された方法は、患者にコルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含む。例示的なコルチコステロイドの例には、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンが含まれる。例示的な細胞枯渇療法には、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、又はオビヌツズマブの投与が含まれる。例示的なカルシニューリン阻害剤には、シクロスポリン、タクロリムス、又はボコロスポリンが含まれる。
【0149】
［０１５９］本方法はまた、患者集団の患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも７日間、少なくとも４０ｍｇ／日のプレドニゾン（又は同等物）の安定用量を投与された場合を含み得る。
【0150】
［０１６０］本方法はまた、患者集団の患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で抗マラリア剤を投与された場合を含み得る。
【0151】
［０１６１］本方法はまた、患者集団の患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で免疫抑制剤を投与された場合を含み得、免疫抑制剤は、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はメトトレキサートであり得る。
【0152】
［０１６２］本方法はまた、患者集団の患者が、髄膜炎、網膜炎、脳血管炎、脊髄症、脱髄症候群、急性錯乱状態、精神病、急性脳卒中又は脳卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態又は発作、小脳失調症、及び多発性単神経炎といったループス関連神経精神疾患を有しない場合を含み得る。
【0153】
［０１６３］本方法はまた、患者集団の患者が、ブリナツモマブなどの抗ＣＤ１９療法を投与されたことがない場合、又はオビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、若しくはオファツムマブなどの抗ＣＤ２０療法を投与されたことがない場合、又はバリシチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、イブルチニブ、若しくはフェネブルチニブなどのキナーゼ阻害剤を投与されたことがない場合、又はベリムマブ、ウステキヌマブ、アニフロルマブ、セクキヌマブ、若しくはアタシセプトなどの生物学的療法を投与されたことがない場合を含み得る。
【0154】
［０１６４］本方法はまた、ＳＬＥの少なくとも１つの症状の減少が、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定されることを含み得る。
【0155】
［０１６５］本方法はまた、少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＩ－Ｓ上の少なくとも１つのステップの応答の、以前の応答からの変化である場合を含み得、この変化は、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」のうちの１つの変化である。
【0156】
［０１６６］本方法はまた、少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＡを使用する医療提供者又は他の適切に訓練された専門家による評価の変化であり、その変化がＰＧＡを使用する以前の評定からの減少である場合を含み得る。
【0157】
［０１６７］本方法は、第１の投与サイクルが約８日間である場合を含み得る。
【0158】
［０１６８］本方法は、モスネツズマブのＣ１Ｄ２用量が、サイクルの約８日目に投与される場合を含み得る。
【0159】
［０１６９］本明細書に記載される方法のいずれかは、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）（例えば、上記の方法のいずれかの開始後のＣＲＳ事象）について患者をモニタリングすることを含み得る。現在の臨床的対応は、患者の徴候及び症状を治療すること、支持療法を提供すること、及び高用量のコルチコステロイドを使用して炎症反応を弱めることを試みることに、焦点が置かれている。しかしながら、この手法は、特に遅い介入の症例では、必ずしも成功するとは限らない。本明細書に記載される方法によって使用されるＣＲＳグレード分類基準は、軽症、中等度、重症又は生命を脅かすＣＲＳを定義し、臨床試験全体にわたる報告を調和させてＣＲＳの迅速な認識及び治療を可能にするために、米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ）によって公表されている（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ。Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．２５（４）：６２５－６３８，２０１９）。ＡＳＴＣＴ基準は、客観的であり、適用が容易であり、ＣＲＳの重症度をより正確に分類することを意図している。このＣＲＳグレーディングシステムを以下の表１に示す。
【0160】
［０１７０］発熱は、他の原因に起因しない３８℃以上の体温として定義される。ＣＲＳを有し、トシリズマブ又はステロイド等の解熱又は抗サイトカイン療法を受ける患者において、その後のＣＲＳ重症度をグレード付けするために発熱はもはや必要とされない。この場合、ＣＲＳのグレード付けは、低血圧症及び／又は低酸素症によって決定される。
【0161】
［０１７１］ＣＲＳグレードは、他の原因に起因しないより重症の事象、低血圧又は低酸素によって決定される。例えば、３９．５℃の体温で、１種類の昇圧剤を必要とする低血圧症、及び低流量鼻カニューレを必要とする低酸素症を有する患者は、グレード３のＣＲＳに分類される。
【0162】
［０１７２］低流量鼻カニューレは、≦６Ｌ／分で送達される酸素として定義される。低流量は、時に小児科で使用されるブローバイ酸素供給も含む。高流量鼻カニューレは、＞６Ｌ／分で送達される酸素として定義される。
【0163】
［０１７３］ＣＲＳは、ＩＦＮ－ｇ、ＩＬ－６、及びＴＮＦ－ａレベルにおける著しい上昇を含む、多様なサイトカイン類における上昇と関連する。現れた証拠は、特に、中心的なメディエータとしてＣＲＳとＩＬ－６を関連付ける。ＩＬ－６は、様々な細胞型により産生される炎症誘発性多機能サイトカインであり、このサイトカインは、Ｔ細胞活性化を有する、多種多様な生理学的なプロセスにかかわるように示されている。誘発因子にかかわらず、ＣＲＳは高いＩＬ－６レベルと関連しており（Ｎａｇｏｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．２５（１）：３１－５，２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１２４（２）：１８８－９５，２０１４）；Ｄｏｅｓｅｇｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．４（７）：ｅ３９，２０１５）、ＩＬ－６はＣＲＳの重症度と相関しており、グレード４又は５のＣＲＳ事象を経験した患者は、ＣＲＳを経験しない患者又はより軽症のＣＲＳ（グレード０～３）を経験した患者と比較して、ＩＬ－６レベルがはるかに高い（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．４３４：１－８，２０１６）。
【0164】
［０１７４］したがって、ＩＬ－６媒介性シグナル伝達を阻害する薬剤を使用してＩＬ－６の炎症作用を遮断して、二段階分割用量漸増投与計画中に患者において観察されるＣＲＳを管理することは、ＣＤ２０陽性細胞増殖性障害（例えば、Ｂ細胞増殖性障害）の治療においてＴ細胞機能に悪影響を及ぼすか又は抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体療法の有効性若しくは臨床的利益を低下させることが予想されないステロイド治療の代替法である。
【0165】
［０１７５］トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標））は、ＩＬ－６媒介型シグナル伝達を阻害する、可溶性膜結合型ＩＬ－６Ｒに対する、組み換え、ヒト化、抗ヒトモノクローナル抗体である（例えば、国際公開第１９９２／０１９５７９号参照、これはその全体が参照により本明細書に援用される）。
【0166】
［０１７６］患者が二重特異性抗体の投与後にサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有する場合、この方法は、患者へインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の有効量を投与してこの事象を管理することをさらに含み得る。いくつかの例では、トシリズマブは、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として患者に静脈内投与される。いくつかの例では、トシリズマブの各用量は８００ｍｇ／用量を超えない。トシリズマブの代わりに、又はトシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、サトラリズマブ（ＳＡ－２３７）、及びそれらのバリアントが挙げられる。
【0167】
［０１７７］患者がＩＬ－６Ｒアンタゴニストを投与してＣＲＳ事象の症状を治療してから２４時間以内に解消しないか又は悪化しないＣＲＳ事象を有する場合、この方法は、患者へＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ）の１回又は複数回の追加用量を投与してＣＲＳ事象を管理することをさらに含み得る。ＣＲＳ事象がＩＬ－６Ｒアンタゴニストの投与を通じて管理されない場合、患者は、メチルプレドニゾロン又はデキサメタゾン等のコルチコステロイドを投与され得る。
【0168】
［０１７８］ＣＲＳ事象の管理は、ＣＲＳの段階及び併存疾患の存在に基づいて調整され得る。例えば、二重特異性抗体の投与後に、患者が併存疾患の非存在下又は最小限の併存疾患の存在下で、グレード２のサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）事象を有する場合、この方法は、二重特異性抗体による治療を保留しながらグレード２のＣＲＳ事象の症状を治療することをさらに含み得る。連続した少なくとも３日間で、グレード２のＣＲＳ事象がグレード≦１のＣＲＳ事象へ解消する場合、この方法は、用量を変えずに二重特異性抗体による治療を再開することをさらに含み得る。一方、グレード２のＣＲＳ事象が、グレード２のＣＲＳ事象の症状を治療してから２４時間以内に解消しないか又はグレード≧３のＣＲＳ事象へ悪化しない場合、この方法は、患者へインターロイキン－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）アンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））の有効量を投与してグレード２又はグレード≧３のＣＲＳ事象を管理することをさらに含み得る。いくつかの例では、トシリズマブは、約８ｍｇ／ｋｇの単回用量として患者に静脈内投与される。いくつかの例では、トシリズマブの各用量は８００ｍｇ／用量を超えない。トシリズマブの代わりに、又はトシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、サトラリズマブ（ＳＡ－２３７）、及びそれらのバリアントが挙げられる。
【0169】
［０１７９］対象が、二重特異性抗体の投与後に、広範な併存疾患の存在下でグレード２、３又は４のＣＲＳ事象を有する場合、この方法は、二重特異性抗体による治療を保留しながら、初回用量のＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えば、トシリズマブ（ＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）／ＲｏＡＣＴＥＭＲＡ（登録商標）））を患者に投与してＣＲＳ事象を管理するといった、ＣＲＳ事象を軽減するために当該技術分野で理解されている方法をさらに含み得る。トシリズマブの代わりに、又はトシリズマブと組み合わせて使用され得る他の抗ＩＬ－６Ｒ抗体としては、サリルマブ、ボバリリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、サトラリズマブ（ＳＡ－２３７）、及びそれらのバリアントが挙げられる。いくつかの例では、方法は、有効量のコルチコステロイド、例えばメチルプレドニゾロン又はデキサメタゾンを患者に投与することをさらに含む。
【0170】
［０１８０］いくつかの例では、本発明の方法によって提供される投与レジメンを使用して、前治療歴のない（１Ｌ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する患者集団を治療することにより、患者集団のグレード３以上（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，２０１８；ＡＳＴＣＴによって定義される）を有するサイトカイン放出症候群の割合が５％未満（例えば、４％未満、３％未満、２％未満、又は１％未満；例えば、４％、３％、２％、１％、又は０％）となる。いくつかの例では、グレード３以上（ＡＳＴＣＴによって定義される）のサイトカイン放出症候群の割合は、３％未満である。いくつかの例では、グレード３以上（ＡＳＴＣＴによって定義される）のサイトカイン放出症候群の割合は、１％未満である。いくつかの例では、グレード３以上（ＡＳＴＣＴによって定義される）のサイトカイン放出症候群の割合は、５％である。いくつかの例では、グレード３以上（ＡＳＴＣＴによって定義される）のサイトカイン放出症候群の割合は、３％である。いくつかの例では、グレード３以上（ＡＳＴＣＴによって定義される）のサイトカイン放出症候群の割合は、１％である。いくつかの例では、グレード３以上（ＡＳＴＣＴによって定義される）のサイトカイン放出症候群の割合は、０％である。
【0171】
Ｃ．ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体
［０１８１］本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に有用な、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（すなわち、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体）を提供する。
［０１８１］本発明は、全身性エリテマトーデスの治療に有用な、ＣＤ２０及びＣＤ３に結合する二重特異性抗体（すなわち、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体）を提供する。
【0172】
［０１８２］いくつかの例では、本発明は、（ａ）ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つの超可変領域（ＨＶＲ）を含む第１の結合ドメインを有する抗ＣＤ２０アームを含む二重特異性抗体を提供する。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号１７～２０の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）、及び／又は配列番号２１～２４の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）を含む。いくつかの例では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号７のアミノ酸配列を含む重鎖可変（ＶＨ）ドメイン；（ｂ）配列番号８に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変（ＶＬ）ドメイン；又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームを含む。したがって、いくつかの例では、第１の結合ドメインは、配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。
【0173】
［０１８３］いくつかの例では、本発明は、（ａ）ＮＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；（ｆ）ＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームを含む二重特異性抗体を提供する。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、配列番号２５～２８の配列をそれぞれ含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、及びＦＲ－Ｈ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）、及び／又は配列番号２９～３２の配列をそれぞれ含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、及びＦＲ－Ｌ４のうちの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つ、３つ、若しくは４つ）を含む。いくつかの例では、二重特異性抗体は、（ａ）配列番号１５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、又は配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨドメイン及び（ｂ）にあるようなＶＬドメインを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。したがって、いくつかの例では、第２の結合ドメインは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメインと、配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインとを含む。
【0174】
［０１８４］いくつかの例では、本発明は、（１）ＧＹＴＦＴＳＹＮＭＨ（配列番号１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＡＩＹＰＧＮＧＤＴＳＹＮＱＫＦＫＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２；（ｃ）ＶＶＹＹＳＮＳＹＷＹＦＤＶ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＲＡＳＳＳＶＳＹＭＨ（配列番号４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＡＰＳＮＬＡＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＱＱＷＳＦＮＰＰＴ（配列番号６）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む第１の結合ドメインを有する抗ＣＤ２０アームと、（２）（ａ）ＮＹＹＩＨ（配列番号９）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ１；（ｂ）ＷＩＹＰＧＤＧＮＴＫＹＮＥＫＦＫＧ配列番号１０）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ２（；（ｃ）ＤＳＹＳＮＹＹＦＤＹ（配列番号１１）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｈ３；（ｄ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＲＴＲＫＮＹＬＡ（配列番号１２）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ１；（ｅ）ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号１３）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ２；及び（ｆ）ＴＱＳＦＩＬＲＴ（配列番号１４）のアミノ酸配列を含むＨＶＲ－Ｌ３から選択される少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つのＨＶＲを含む第２の結合ドメインを有する抗ＣＤ３アームとを含む二重特異性抗体を提供する。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）それぞれ配列番号１７～２０の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）、及び／又はそれぞれ配列番号２１～２４の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）、並びに（２）それぞれ配列番号２５～２８の配列を含む重鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３及びＦＲ－Ｈ４の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）、及び／又はそれぞれ配列番号２９～３２の配列を含む軽鎖フレームワーク領域ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３及びＦＲ－Ｌ４の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、又は４）を含む。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）（ａ）配列番号７に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号８に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬを含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、（２）（ａ）配列番号１５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン；（ｂ）配列番号１６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；又は（ｃ）（ａ）にあるようなＶＨ及び（ｂ）にあるようなＶＬを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームとを含む。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号７のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第１の結合ドメインと、（２）配列番号１５のアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号１６のアミノ酸配列を含むＶＬドメインを含む第２の結合ドメインとを含む。
【0175】
［０１８５］いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、モスネツズマブであり、国際医薬品一般名（ＩＮＮ）リスト１１７（ＷＨＯ Ｄｒｕｇ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．３１，Ｎｏ．２，２０１７，ｐ．３０３）又はＣＡＳ登録番号１９０５４０９－３９－３を有し、（１）それぞれ配列番号３３及び３４の重鎖配列及び軽鎖配列を含む抗ＣＤ２０アームと、（２）それぞれ配列番号３５及び３６の重鎖及び軽鎖配列を含む抗ＣＤ３アームとを有する。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）（ａ）配列番号３３に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖；（ｂ）配列番号３４に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖；（ｃ）（ａ）にあるような重鎖及び（ｂ）にあるような軽鎖を含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、（２）（ａ）配列番号３５に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖；（ｂ）配列番号３６に対して少なくとも９０％の配列同一性（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％の配列同一性）を有するアミノ酸配列、若しくは配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖；又は（ｃ）（ａ）にあるような重鎖及び（ｂ）にあるような軽鎖を含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームとを含む。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、（１）配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む第１の結合ドメインを含む抗ＣＤ２０アームと、（２）配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３６のアミノ酸配列を含む軽鎖とを含む第２の結合ドメインを含む抗ＣＤ３アームを含む。
【0176】
［０１８６］モスネツズマブのアミノ酸配列を以下の表２に要約する。
【0177】
［０１８７］抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号に記載されているように、組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。
【0178】
［０１８８］いくつかの例では、上記の実施態様のいずれかによる抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体には、以下のセクションＣに記載されるような、特徴のうちのいずれかを、単独で又は組み合わせて組み込んでもよい。
【0179】
Ｄ．抗体のフォーマット及び特性
［０１８９］本明細書に記載される方法は、上記の抗体のいずれかをさらに含んでもよく、この場合、抗体は、下記に記載されるような特徴のいずれかを単独で又は組み合わせて含む。
［０１８９］本明細書に記載される方法は、上記の抗体のいずれかをさらに含んでもよく、この場合、抗体は、下記に記載されるような特徴のいずれかを単独で又は組み合わせて含む。
【0180】
［０１９０］１．抗体親和性
［０１９１］ある特定の例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
［０１９１］ある特定の例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、≦１μＭ、≦１００ｎＭ、≦１０ｎＭ、≦１ｎＭ、≦０．１ｎＭ、≦０．０１ｎＭ又は≦０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。
【0181】
［０１９２］一例では、ＫＤは、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によって測定される。一例では、ＲＩＡは、目的の抗体及びその抗原のＦａｂバージョンを用いて実施される。例えば、抗原に対するＦａｂの溶液結合親和性は、標識されていない抗原の滴定系列の存在下で、最小濃度の（１２５Ｉ）で標識された抗原でＦａｂを平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体でコーティングされたプレートで結合した抗原を捕捉することによって測定される（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照）。アッセイのための条件を確立するために、ＭＩＣＲＯＴＩＴＥＲ（登録商標）マルチウェルプレート（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を、５０ｍＭの炭酸ナトリウム（ｐＨ９．６）中の５μｇ／ｍｌの捕捉用抗Ｆａｂ抗体（Ｃａｐｐｅｌ Ｌａｂｓ）を用いて一晩かけてコーティングし、続いてＰＢＳ中２％（１／ｖ）のウシ血清アルブミンを用いて室温（約２３℃）で２～５時間かけてブロックする。非吸着性プレート（Ｎｕｎｃ＃２６９６２０）中で、１００ｐＭ又は２６ｐＭの［１２５Ｉ］－抗原を、目的のＦａｂの段階希釈物と混合する（例えば、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：４５９３－４５９９ （１９９７）における抗ＶＥＧＦ抗体Ｆａｂ－１２の評価と一致する）。次いで、目的とするＦａｂを一晩インキュベートするが、しかしながら、確実に平衡に達するために、インキュベーションはより長い期間続けてもよい（例えば、約６５時間）。その後、混合液を室温でのインキュベーション（例えば、１時間）のために捕捉用プレートに移す。次いで溶液を除去し、プレートを、ＰＢＳ中０．１％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））で８回洗浄する。プレートが乾燥したときに、１５０μＬ／ウェルのシンチラント（ＭＩＣＲＯＳＣＩＮＴ－２０（商標）；Ｐａｃｋａｒｄ）を添加し、プレートを１０分間ＴＯＰＣＯＵＮＴ（商標）ガンマカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントする。最大結合の２０％以下をもたらすＦａｂの濃度を、競合結合アッセイにおける使用のために選択する。
【0182】
［０１９３］別の一例によると、ＫＤは、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用して測定される。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－２０００又はＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）－３０００（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標），Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイは、固定化抗原ＣＭ５チップを約１０応答単位（ＲＵ）で用いて２５℃で行われる。一例では、カルボキシメチル化デキストランバイオセンサーチップ（ＣＭ５、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標），Ｉｎｃ．）は、供給業者の指示に従って、Ｎ－エチル－Ｎ’－（３－ジメチルアミノプロピル）－カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）を用いて活性化される。抗原を１０ｍＭの酢酸ナトリウム（ｐＨ４．８）を用いて５μｇ／ｍｌ（約０．２μＭ）になるまで希釈し、その後、５μｌ／分の流量で注入して、約１０の反応単位（ＲＵ）の結合タンパク質に達した。抗原の注入後、１Ｍのエタノールアミンを注入して、未反応の基をブロックする。動態測定のために、Ｆａｂ（０．７８ｎＭ～５００ｎＭ）の２倍段階希釈物が、２５℃で、およそ２５μｌ／分の流量で、０．０５％のポリソルベート２０（ＴＷＥＥＮ－２０（登録商標））界面活性剤（ＰＢＳＴ）を含むＰＢＳに注入される。会合速度（ｋｏｎ）及び解離速度（ｋｏｆｆ）を、会合センサーグラムと解離センサーグラムを同時に当てはめることによって、単純一対一ラングミュア結合モデル（ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）評価ソフトウェアバージョン３．２）を使用して計算する。平衡解離定数（ＫＤ）は、ｋｏｆｆ／ｋｏｎ比として計算される。例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９）を参照されたい。上記表面プラズモン共鳴アッセイによるｏｎ速度が１０６Ｍ－１ｓ－１を超える場合、ｏｎ速度は、ストップトフローを備えた分光光度計（Ａｖｉｖ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、又は撹拌キュベットを備えた８０００シリーズＳＬＭ－ＡＭＩＮＣＯ（商標）分光光度計（ＴｈｅｒｍｏＳｐｅｃｔｒｏｎｉｃ）等の分光計で測定される場合に、増加する抗原濃度の存在下で、２５℃で、ＰＢＳ中２０ｎＭの抗抗原抗体（Ｆａｂ型）（ｐＨ７．２）の蛍光発光強度（励起＝２９５ｎｍ、発光＝３４０ｎｍ、１６ｎｍ帯域通過）の増加又は減少を測定する蛍光消光技法を使用して決定され得る。
【0183】
［０１９４］２．抗体断片
［０１９５］ある特定の例では、本明細書で提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、並びに以下に記載される他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の総説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４ （２００３）を参照のこと。ｓｃＦｖ断片の総説については、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５ （１９９４）を参照。また、国際公開第９３／１６１８５号、並びに米国特許第５５７１８９４号及び第５５８７４５８号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を構成し、かつｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
［０１９５］ある特定の例では、本明細書で提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、抗体断片である。抗体断片としては、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及びｓｃＦｖ断片、並びに以下に記載される他の断片が挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の総説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４ （２００３）を参照のこと。ｓｃＦｖ断片の総説については、例えばＰｌｕｃｋｔｈｕｎのＴｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，ｖｏｌ．１１３，Ｒｏｓｅｎｂｕｒｇ ａｎｄ Ｍｏｏｒｅ ｅｄｓ．，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ），ｐｐ．２６９－３１５ （１９９４）を参照。また、国際公開第９３／１６１８５号、並びに米国特許第５５７１８９４号及び第５５８７４５８号も参照のこと。サルベージ受容体結合エピトープ残基を構成し、かつｉｎ ｖｉｖｏ半減期を増加させたＦａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片の議論については、米国特許第５，８６９，０４６号を参照されたい。
【0184】
［０１９６］ダイアボディは、二価又は二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、欧州特許第４０４，０９７号、国際公開第１９９３／０１１６１号、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）；及びＨｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい。トリアボディ及びテトラボディは、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４ （２００３）にも記載されている。
【0185】
［０１９７］単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインのすべて若しくは一部又は軽鎖可変ドメインのすべて若しくは一部を含む抗体断片である。ある特定の例では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（Ｄｏｍａｎｔｉｓ，Ｉｎｃ．，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ；例えば、米国特許第６，２４８，５１６ Ｂ１を参照）。
【0186】
［０１９８］抗体断片は、限定されないが、本明細書に記載されるように、インタクトな抗体のタンパク質分解による消化、及び組み換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）又はファージ）による産生を含め、種々の技術によって作られてもよい。
【0187】
［０１９９］３．キメラ及びヒト化抗体
［０２００］ある特定の例では、本明細書で提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、そのクラス又はサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
［０２００］ある特定の例では、本明細書で提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号；及びＭｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８１：６８５１－６８５５（１９８４））に記載されている。一例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）及びヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、そのクラス又はサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
【0188】
［０２０１］ある特定の例では、キメラ抗体は、ヒト化抗体である。典型的には、非ヒト抗体は、ヒトに対する免疫原性を減少させる一方で、親の非ヒト抗体の特異性及び親和性は保持するようにヒト化される。一般に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ、例えば、ＣＤＲ（又はその一部）が非ヒト抗体に由来し、ＦＲ（又はその一部）がヒト抗体配列に由来する１つ又は複数の可変ドメインを含む。ヒト化抗体はまた、任意選択的に、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。いくつかの例では、ヒト化抗体のいくつかのＦＲ残基は、例えば、抗体特異性又は親和性を回復するか又は改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）由来の対応する残基で置換されている。
【0189】
［０２０２］ヒト化された抗体及びその作製方法については、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３ （２００８）で総説され、さらに例えば以下に記載されている：Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；Ｑｕｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：１００２９－１００３３（１９８９）；米国特許第５，８２１，３３７号、同第７，５２７，７９１号、同第６，９８２，３２１号及び同第７，０８７，４０９号；Ｋａｓｈｍｉｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：２５－３４（２００５））（特異性決定領域（ＳＤＲ）グラフトを記載する）；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２８：４８９－４９８（１９９１）（「リサーフェシング」を記載する）；Ｄａｌｌ’Ａｃｑｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：４３－６０（２００５）（「ＦＲシャッフリング」を記載；並びにＯｓｂｏｕｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６：６１－６８（２００５）及びＫｌｉｍｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，８３：２５２－２６０（２０００）（ＦＲシャッフリングの「ガイド付き選択」アプローチを記載する）。
【0190】
［０２０３］ヒト化のために使用され得るヒトフレームワーク領域は、限定されないが、以下が含まれる：「ベストフィット」法を使用して選択されたフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照）；軽鎖又は重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８９：４２８５（１９９２）；及びＰｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１５１：２６２３（１９９３）を参照）；ヒト成熟（体細胞変異）フレームワーク領域又はヒト生殖細胞系フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照）；及びＦＲライブラリーのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）及びＲｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照）。
【0191】
［０２０４］４．ヒト抗体
［０２０５］ある特定の例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において公知の様々な技術を使用して産生され得る。ヒト抗体は、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に一般的に記載されている。
［０２０５］ある特定の例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野において公知の様々な技術を使用して産生され得る。ヒト抗体は、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）及びＬｏｎｂｅｒｇ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）に一般的に記載されている。
【0192】
［０２０６］ヒト抗体は、免疫原を、抗原チャレンジに応答してインタクトなヒト抗体又はヒト可変領域を有するインタクトな抗体を産生するように改変されているトランスジェニック動物に投与することによって調製されてもよい。そのような動物は、典型的には、ヒト免疫グロブリン遺伝子座のすべて又は一部を含有し、それらは、内因性免疫グロブリン遺伝子座に置き換わるか、又は染色体外に存在するか、若しくは動物の染色体にランダムに組み込まれる。そのようなトランスジェニックマウスでは、内因性免疫グロブリン遺伝子座は、一般的に、不活性化されている。トランスジェニック動物からヒト抗体を得るための方法の総説については、Ｌｏｎｂｅｒｇ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２３：１１１７－１１２５（２００５）を参照されたい。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥＴＭ技術を記載している米国特許第６，０７５，１８１号及び同第６，１５０，５８４号；ＨｕＭａｂ（登録商標）技術を記載している米国特許第５，７７０，４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許第７，０４１，８７０号、並びにＶｅｌｏｃｉＭｏｕｓｅ（登録商標）技術を記載している米国特許出願公開第２００７／００６１９００号も参照されたい）。そのような動物によって生成されたインタクトな抗体からのヒト可変領域は、異なるヒト定常領域と組み合わせることによって、さらに改変されてもよい。
【0193】
［０２０７］ヒト抗体はまた、ハイブリドーマベースの方法によっても作製することができる。ヒトモノクローナル抗体の産生のためのヒト骨髄腫細胞株及びマウス－ヒト異種骨髄腫細胞株が記載されている（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３３：３００１（１９８４）、Ｂｒｏｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，ｐｐ．５１－６３（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８７）及びＢｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７：８６（１９９１）を参照）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成されたヒト抗体もまた、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。追加の方法としては、例えば、米国特許第７１８９８２６号（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の生産を記載）及びＮｉ，Ｘｉａｎｄａｉ Ｍｉａｎｙｉｘｕｅ，２６（４）：２６５－２６８（２００６）（ヒト－ヒトハイブリドーマを記載）が挙げられる。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）はまた、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０（３）：９２７－９３７（２００５）及びＶｏｌｌｍｅｒｓ ａｎｄ Ｂｒａｎｄｌｅｉｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２７（３）：１８５－９１（２００５）にも記載されている。
【0194】
［０２０８］ヒト抗体はまた、ヒト由来ファージディスプレイライブラリーから選択されるＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することによって生成されてもよい。そのような可変ドメイン配列は、次いで、所望のヒト定常ドメインと組み合わされてもよい。ヒト抗体を抗体ライブラリーから選択するための技術が、以下に記載される。
【0195】
［０２０９］５．ライブラリー由来の抗体
［０２１０］本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、所望の１つ又は複数の活性を有する抗体のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を保有する抗体についてのそのようなライブラリーをスクリーニングするための種々の方法が、当該技術分野において公知である。このような方法の概説は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．のＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７ （Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１） 、並びに、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．のＮａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８ （１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７ （１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ ＢｒａｄｂｕｒｙのＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５ （Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０ （２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３ （２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２ （２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に記載されている。
［０２１０］本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、所望の１つ又は複数の活性を有する抗体のコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることにより単離され得る。例えば、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を保有する抗体についてのそのようなライブラリーをスクリーニングするための種々の方法が、当該技術分野において公知である。このような方法の概説は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．のＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７ （Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００１） 、並びに、例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ．のＮａｔｕｒｅ ３４８：５５２－５５４；Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３５２：６２４－６２８ （１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７ （１９９２）；Ｍａｒｋｓ ａｎｄ ＢｒａｄｂｕｒｙのＭｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２４８：１６１－１７５ （Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０ （２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３ （２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２ （２００４）；及びＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）に記載されている。
【0196】
［０２１１］特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ及びＶＬ遺伝子のレパートリーは、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）によって別々にクローニングされ、ファージライブラリー中でランダムに再結合され、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．ＩｍｍｕｎｏｌＩｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているように抗原結合ファージのスクリーニングを行うことができる。ファージは、典型的には、抗体断片を、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片として、又はＦａｂ断片としてのいずれかで抗体断片を表示する。免疫化供給源からのライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要なしに、免疫原に対して高親和性の抗体を提供する。あるいは、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ，１２：７２５－７３４ （１９９３）に記載されているように、ナイーブレパートリーを（例えばヒトから）クローン化して、免疫化なしで広範囲の非自己抗原及び自己抗原に対する抗体の単一の供給源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリーは、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８ （１９９２）に記載されているように、幹細胞から再配列されていないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダムな配列を含むＰＣＲプライマーを使用して、可変性の高いＣＤＲ３領域をコードし、ｉｎ ｖｉｔｒｏで再配列を達成することにより合成的に作製することもできる。ヒト抗体ファージディスプレイを記載する特許公開としては、例えば、米国特許第５，７５０，３７３号、並びに米国特許公開第２００５／００７９５７４号、同第２００５／０１１９４５５号、同第２００５／０２６６０００号、同第２００７／０１１７１２６号、同第２００７／０１６０５９８号、同第２００７／０２３７７６４号、同第２００７／０２９２９３６号、及び２００９／０００２３６０が挙げられる。
【0197】
［０２１２］ヒト抗体ライブラリーから単離された抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体又は抗体断片は、本明細書ではヒト抗体又はヒト抗体断片とみなされる。
【0198】
［０２１３］６．抗体バリアント
［０２１４］ある特定の例では、本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のアミノ酸配列バリアントが意図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。そのような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、並びに／又はそれへの挿入、及び／若しくは抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられるが、これらに限定されない。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を示すことを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行って、最終コンストラクトに到達することができる。
［０２１４］ある特定の例では、本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のアミノ酸配列バリアントが意図される。例えば、抗体の結合親和性及び／又は他の生物学的特性を改善することが望ましい場合がある。抗体のアミノ酸配列バリアントは、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入することによって、又はペプチド合成によって調製されてもよい。そのような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列からの残基の欠失、並びに／又はそれへの挿入、及び／若しくは抗体のアミノ酸配列内の残基の置換が挙げられるが、これらに限定されない。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を示すことを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせを行って、最終コンストラクトに到達することができる。
【0199】
［０２１５］ａ．置換、挿入、及び欠失バリアント
［０２１６］ある特定の例では、１つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体バリアントが提供される。置換変異誘発の対象部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表３において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表３において、「例示的な置換」の見出しの下に提供されており、また、アミノ酸側鎖クラスに関しては以下でさらに説明するとおりである。アミノ酸置換は目的の抗体に導入することができ、その産物を、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングすることができる。
［０２１６］ある特定の例では、１つ又は複数のアミノ酸置換を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体バリアントが提供される。置換変異誘発の対象部位には、ＨＶＲ及びＦＲが含まれる。保存的置換は、表３において、「好ましい置換」の見出しの下に示される。より実質的な変化は、表３において、「例示的な置換」の見出しの下に提供されており、また、アミノ酸側鎖クラスに関しては以下でさらに説明するとおりである。アミノ酸置換は目的の抗体に導入することができ、その産物を、所望の活性、例えば、保持／改善された抗原結合、減少した免疫原性又は改善されたＡＤＣＣ若しくはＣＤＣについてスクリーニングすることができる。
【0200】
［０２１７］アミノ酸は、共通の側鎖特性に従ってグループ分けされ得る：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性で親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性で親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【0201】
［０２１８］非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスと交換することを伴う。
【0202】
［０２１９］ある種の置換バリアントは、親抗体（例えば、ヒト化抗体又はヒト抗体）の１つ又は複数の超可変領域残基を置換することを含む。一般に、さらなる試験のために選択される、結果として得られるバリアントは、親抗体と比べてある特定の生物学的特性（例えば、増加した親和性、減少した免疫原性）の修飾（例えば、改善）を有し、かつ／又は親抗体のある特定の生物学的特性を実質的に保持する。例示的な置換バリアントは、親和性が成熟した抗体であり、例えば、本明細書に記載されるようなファージディスプレイに基づく親和性成熟技法を使用して、簡便に生成され得る。簡単に言えば、１つ又は複数のＨＶＲ残基が変異しており、ファージ上にディスプレイされたバリアント抗体が、特定の生物学的活性（例えば、結合親和性）のためにスクリーニングされる。
【0203】
［０２２０］変更（例えば、置換）は、ＨＶＲにおいて行われ、例えば、抗体親和性が改善され得る。このような変更は、ＨＶＲの「ホットスポット」、すなわち体細胞成熟過程で高頻度に変異が起こるコドンによってコードされる残基（例えばＣｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２０７：１７９－１９６ （２００８）を参照）、及び／又は抗原に接する残基において行われてもよく、結果として得られたバリアントＶＨ又はＶＬの結合親和性が試験される。二次ライブラリーの構築及びそこからの再選択による親和性成熟は、例えば、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １７８：１－３７（Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，（２００１））に記載されている。親和性成熟のいくつかの例では、様々な方法（例えば、エラープローンＰＣＲ、鎖シャッフリング又はオリゴヌクレオチド指向性変異誘発）のいずれかによって、成熟のために選択される可変遺伝子に多様性が導入される。次いで、二次ライブラリーが作製される。その後、ライブラリーをスクリーニングして、所望の親和性を有するバリアントを同定する。多様性を導入するための別の方法は、いくつかのＨＶＲ残基（例えば、同時に４～６個の残基）がランダム化される、ＨＶＲを対象とするアプローチを伴う。抗原結合に関与しているＨＶＲ残基は、例えば、アラニンスキャニング突然変異誘発又はモデル化を使用して、特異的に同定されてもよい。特に、ＣＤＲ－Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ３は、しばしば標的とされる。
【0204】
［０２２１］ある特定の例では、置換、挿入、又は欠失は、このような変更が抗体の抗原に結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ又は複数のＨＶＲ内で生じ得る。例えば、結合親和性を実質的に低下させない保存的変更（例えば、保存的置換）が、ＨＶＲで行われてもよい。そのような変更は、例えば、ＨＶＲ中の抗原接触残基の外側であってもよい。上述のバリアントＶＨ及びＶＬ配列のある特定の例では、各ＨＶＲは、変更されていないか、又は１つ、２つ、若しくは３つ以下のアミノ酸置換を含むかのいずれかである。
【0205】
［０２２２］突然変異誘発の標的となり得る抗体の残基又は領域を同定するための有用な方法は、Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｅｌｌｓ（１９８９）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４：１０８１－１０８５に記載されているように「アラニンスキャニング突然変異誘発」と呼ばれる。この方法では、抗体と抗原との相互作用が影響を受けるかどうかを決定するために、残基又は標的残基群（例えば、帯電した残基、例えば、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ及びＧｌｕ）を同定し、中性又は負に帯電したアミノ酸（例えば、アラニン又はポリアラニン）によって置き換える。最初の置換に対して機能的感受性を示すアミノ酸位置に、さらに置換を導入してもよい。代替的に、又は追加的に、抗原－抗体複合体の結晶構造から、抗体と抗原との間の接触点を特定する。そのような接触残基及び隣接残基は、置換の候補として標的とするか、又は排除してもよい。バリアントをスクリーニングして、それらが所望の特性を含有する可動かを判定してもよい。
【0206】
［０２２３］アミノ酸配列挿入としては、長さが残基１個から１００個又はそれ以上の残基を含有するポリペプチドまで及ぶアミノ末端融合及び／又はカルボキシ末端融合、並びに単一又は複数のアミノ酸残基の配列内挿入が挙げられる。末端挿入の例には、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体が含まれる。抗体分子の他の挿入バリアントには、（例えば、ＡＤＥＰＴのための）酵素又は抗体の血清半減期を長くするポリペプチドへの、抗体のＮ末端又はＣ末端の融合が含まれる。
【0207】
［０２２４］ｂ．グリコシル化バリアント
［０２２５］特定の例では、本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を変更して、抗体がグリコシル化する程度を増加又は減少させることができる。本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ又は複数のグリコシル化部位を作り出すか又は除去するように、アミノ酸配列を変更させることによって、簡便に達成され得る。
［０２２５］特定の例では、本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を変更して、抗体がグリコシル化する程度を増加又は減少させることができる。本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体へのグリコシル化部位の付加又は欠失は、１つ又は複数のグリコシル化部位を作り出すか又は除去するように、アミノ酸配列を変更させることによって、簡便に達成され得る。
【0208】
［０２２６］抗体がＦｃ領域を含む場合、それに結合する炭水化物が変更されてもよい。典型的には、哺乳動物細胞によって産生される天然抗体は、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７にＮ結合によって通常結合している分枝状の二分岐オリゴ糖を含む。例えばＷｒｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ．ＴＩＢＴＥＣＨ １５：２６－３２ （１９９７）を参照。オリゴ糖には、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース及びシアル酸、並びに二分岐オリゴ糖構造の「幹」のＧｌｃＮＡｃに結合したフコースが含まれ得る。いくつかの例では、特定の特性が改善された抗体バリアントを作製するために、本発明の抗体におけるオリゴ糖の修飾が行われる。
【0209】
［０２２７］一例では、Ｆｃ領域に付着した（直接的に又は間接的に）フコースを欠く炭水化物構造を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体バリアントが提供される。例えば、そのような抗体中のフコースの量は、１％～８０％、１％～６５％、５％～６５％又は２０％～４０％であってもよい。フコースの量は、例えば、国際公開第２００８／０７７５４６号に記載されているように、ＭＡＬＤＩ－ＴＯＦ質量分析法によって測定されたＡｓｎ２９７（例えば、複合体構造、ハイブリッド構造、及び高マンノース構造）に付着した全ての糖鎖構造の合計に対するＡｓｎ２９７における糖鎖内のフコースの平均量を計算することによって決定される。Ａｓｎ２９７とは、Ｆｃ領域内の約２９７位（ＥＵ番号付けのＦｃ領域残基）に位置するアスパラギン残基を指すが、Ａｓｎ２９７は、抗体のわずかな配列差異に起因して、２９７位から上流又は下流に±３アミノ酸、すなわち２９４位から３００位の間に位置する場合もある。そのようなフコシル化バリアントは、改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号（Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ．）；同第２００４／００９３６２１号（協和発酵株式会社）を参照されたい。「脱フコシル化」又は「フコース欠損」抗体バリアントに関する刊行物の例としては、米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号；国際公開第２０００／６１７３９号；同第２００１／２９２４６号；米国特許出願公開第２００３／０１１５６１４号；同第２００２／０１６４３２８号；同第２００４／００９３６２１号；同第２００４／０１３２１４０号；同第２００４／０１１０７０４号；同第２００４／０１１０２８２号；同第２００４／０１０９８６５号；国際公開第２００３／０８５１１９号；同第２００３／０８４５７０号；同第２００５／０３５５８６号；同第２００５／０３５７７８号；同第２００５／０５３７４２号；同第２００２／０３１１４０号；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）が挙げられる。デフコシル化抗体を産生することができる細胞株の例としては、タンパク質フコシル化を欠損するＬｅｃ１３ ＣＨＯ細胞（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５ （１９８６）；米国特許出願公開第２００３／０１５７１０８号Ａ１，Ｐｒｅｓｔａ，Ｌ；及び国際公開第２００４／０５６３１２号Ａ１、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，特に実施例１１）、及びノックアウト細胞株、例えばα－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４ （２００４）；Ｋａｎｄａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．，９４（４）：６８０－６８８ （２００６）；及び国際公開第２００３／０８５１０７号を参照）。
【0210】
［０２２８］上記の観点から、いくつかの例では、本発明の方法は、アグリコシル化部位変異を含む抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のバリアントを分割用量漸増投与計画に照らして患者へ投与することを含む。いくつかの例では、アグリコシル化部位変異は、抗体のエフェクター機能を減少させる。いくつかの例では、アグリコシル化部位変異は、置換変異である。いくつかの例では、抗体は、エフェクター機能を減少させるＦｃ領域での置換変異を含む。いくつかの例では、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／又はＤ２６５（ＥＵ番号付け）におけるものである。いくつかの例では、置換変異は、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｄ２６５Ａ、及びＰ３２９Ｇ（ＥＵ番号付け）からなる群から選択される。いくつかの例では、置換変異は、アミノ酸残基Ｎ２９７（ＥＵ番号付け）にある。好ましい例では、置換変異は、Ｎ２９７Ａ（ＥＵ番号付け）である。いくつかの実施態様では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の抗ＣＤ２０アームは、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵ番号付け）をさらに含む。いくつかの実施態様では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の抗ＣＤ３アームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵ番号付け）をさらに含む。いくつかの実施態様では、（ａ）抗ＣＤ２０アームは、Ｔ３６６Ｗ及びＮ２９７Ｇの置換変異をさらに含み、（ｂ）抗ＣＤ３アームは、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、Ｙ４０７Ｖ及びＮ２９７Ｇの置換変異（ＥＵ番号付け）をさらに含む。
【0211】
［０２２９］二分されたオリゴ糖類を有する、例えば、抗体のＦｃ領域に付着した二分岐オリゴ糖がＧｌｃＮＡｃによって二分されている、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体バリアントがさらに提供される。そのような抗体バリアントは、低下されたフコシル化及び／又は改善されたＡＤＣＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントの例は、例えば、国際公開第２００３／０１１８７８（Ｊｅａｎ－Ｍａｉｒｅｔ ｅｔ ａｌ．）；米国特許第６，６０２，６８４号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ．）；及び米国特許出願公開第２００５／０１２３５４６号（Ｕｍａｎａ ｅｔ ａｌ）に記載されている。Ｆｃ領域に結合したオリゴ糖中に少なくとも１つのガラクトース残基を有する抗体バリアントも提供される。そのような抗体バリアントは、改善されたＣＤＣ機能を有し得る。このような抗体バリアントは、例えば、国際公開第１９９７／３００８７号 （Ｐａｔｅｌら）；同第１９９８／５８９６４号 （Ｒａｊｕ，Ｓ．）；及び同第１９９９／２２７６４号 （Ｒａｊｕ，Ｓ．）に記載されている。
【0212】
［０２３０］ｃ．Ｆｃ領域バリアント
［０２３１］ある特定の例では、１つ又は複数のアミノ酸修飾が、本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のＦｃ領域に導入され、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製される（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照）。Ｆｃ領域バリアントは、１つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
［０２３１］ある特定の例では、１つ又は複数のアミノ酸修飾が、本発明の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体のＦｃ領域に導入され、それにより、Ｆｃ領域バリアントが作製される（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照）。Ｆｃ領域バリアントは、１つ又は複数のアミノ酸位置にアミノ酸修飾（例えば、置換）を含むヒトＦｃ領域配列（例えば、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４ Ｆｃ領域）を含み得る。
【0213】
［０２３２］ある特定の例では、本発明は、全てではないがいくつかのエフェクター機能を有する抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体バリアントを企図し、これにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能（補体及びＡＤＣＣ等）が不要又は有害である用途には望ましい候補となる。ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の低減／枯渇を確認するために、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び／又はｉｎ ｖｉｖｏ細胞傷害性アッセイを行うことができる。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイは、抗体がＦｃｇＲ結合を欠いている（したがって、ＡＤＣＣ活性を欠いている可能性が高い）が、ＦｃＲｎ結合能力を保持していることを確実にするために行うことができる。ＡＤＣＣを媒介するための主要細胞であるＮＫ細胞はＦｃ（ＲＩＩＩのみを発現するが、単球はＦｃ（ＲＩ、Ｆｃ（ＲＩＩ、及びＦｃ（ＲＩＩＩ）を発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現は、Ｒａｖｅｔｃｈ ａｎｄ Ｋｉｎｅｔ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．９：４５７－４９２ （１９９１）の第４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するためのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイの非限定的な例は、米国特許第５，５００，３６２号（例えば、Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８３：７０５９－７０６３ （１９８６）を参照）及びＨｅｌｌｓｔｒｏｍ，Ｉ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：１４９９－１５０２ （１９８５）；５，８２１，３３７ （ｓｅｅ Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６６：１３５１－１３６１ （１９８７）を参照）に記載されている。代替的に、非放射性アッセイ法が用いられてもよい（例えば、フローサイトメトリーのためのＡＣＴＩ（商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＣｅｌｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．、カリフォルニア州マウンテンビュー；及びＣＹＴＯＴＯＸ ９６（登録商標）非放射性細胞傷害性アッセイ（ＰＲＯＭＥＧＡ（登録商標）、ウィスコンシン州マディソン））参照）。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。代替的に又は追加的に、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、例えば、Ｃｌｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９５：６５２－６５６ （１９９８）に開示されているような動物モデルにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで評価され得る。Ｃ１ｑ結合アッセイもまた、抗体がＣ１ｑに結合することができず、したがってＣＤＣ活性を欠いていることを確認するために行ってもよい。例えば、国際公開第２００６／０２９８７９号及び同第２００５／１００４０２号におけるＣ１ｑ及びＣ３ｃ結合ＥＬＩＳＡを参照されたい。補体の活性化を評価するために、ＣＤＣアッセイを実施してもよい（例えば、Ｇａｚｚａｎｏ－Ｓａｎｔｏｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０２：１６３ （１９９６）；Ｃｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ．１０１：１０４５－１０５２ （２００３）；及びＣｒａｇｇ，Ｍ．Ｓ．ａｎｄ Ｍ．Ｊ．Ｇｌｅｎｎｉｅ Ｂｌｏｏｄ．１０３：２７３８－２７４３ （２００４）を参照）。ＦｃＲｎ結合及びｉｎ ｖｉｖｏクリアランス／半減期の決定はまた、当該技術分野で知られている方法を用いて行うことができる（例えば、Ｐｅｔｋｏｖａ，Ｓ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ’ｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８（１２）：１７５９－１７６９（２００６）を参照）。
【0214】
［０２３３］低減したエフェクター機能を有する抗体には、Ｆｃ領域残基２３８、２６５、２６９、２７０、２９７、３２７、及び３２９のうちの１つ又は複数の置換を有する抗体が含まれる（米国特許第６，７３７，０５６号及び同第８，２１９，１４９号）。このようなＦｃ変異体としては、アミノ酸位置２６５、２６９、２７０、２９７及び３２７のうち２つ以上での置換を有するＦｃ変異体が挙げられ、残基２６５及び２９７がアラニンに置換されている、いわゆる「ＤＡＮＡ」Ｆｃ変異体を含む（米国特許第７，３３２，５８１号及び同第８，２１９，１４９号）。
【0215】
［０２３４］ある特定の例では、抗体中の野生型ヒトＦｃ領域の位置３２９のプロリンは、Ｆｃのプロリン３２９とＦｃｇＲＩＩＩのトリプトファン残基Ｔｒｐ８７及びＴｒｐ１１０との間に形成されるＦｃ／Ｆｃ．ガンマ受容体界面内のプロリンサンドイッチを破壊するのに十分な大きさのアミノ酸残基、又はグリシン若しくはアルギニンで置換される（Ｓｏｎｄｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．：Ｎａｔｕｒｅ ４０６，２６７－２７３（２０ Ｊｕｌ．２０００））。ある特定の例では、抗体は、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換を含む。一例では、さらなるアミノ酸置換は、Ｓ２２８Ｐ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｄ、又はＰ３３１Ｓであり、さらに別の例では、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ、又はヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８Ｐ及びＬ２３５Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２０１２／０２５１５３１号を参照）であり、またさらに別の例では、少なくとも１つのさらなるアミノ酸置換は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇである。
【0216】
ＦｃＲに対する結合が向上又は減少したある特定の抗体バリアントが記載されている（例えば、米国特許第６，７３７，０５６号；国際公開第２００４／０５６３１２号，及びＳｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．９（２）：６５９１－６６０４（２００１）を参照）。
［０２３６］ある特定の例では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ又は複数のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
［０２３６］ある特定の例では、抗体バリアントは、ＡＤＣＣを改善する１つ又は複数のアミノ酸置換、例えば、Ｆｃ領域の２９８、３３３、及び／又は３３４位（残基のＥＵ番号付け）での置換を有するＦｃ領域を含む。
【0217】
［０２３７］いくつかの例では、例えば米国特許第６，１９４，５５１号、国際公開第９９／５１６４２号、及びＩｄｕｓｏｇｉｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１６４：４１７８－４１８４ （２０００）に記載されているように、Ｃ１ｑ結合及び／又は補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）の変更（すなわち、向上又は低下のいずれか）をもたらす変更が、Ｆｃ領域内で行われる。
【0218】
［０２３８］母体ＩｇＧの胎児への移入の原因である、半減期が向上し新生児型Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善した抗体（Ｇｕｙｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１１７：５８７（１９７６）及びＫｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：２４９（１９９４））は、米国特許出願公開第２００５／００１４９３４Ａ１号（Ｈｉｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．）に記載されている。これらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合を改善する、中に１つ又は複数の置換を有するＦｃ領域を含む。そのようなＦｃバリアントには、Ｆｃ領域残基：２３８、２５６、２６５、２７２、２８６、３０３、３０５、３０７、３１１、３１２、３１７、３４０、３５６、３６０、３６２、３７６、３７８、３８０、３８２、４１３、４２４又は４３４のうちの１つ又は複数での置換、例えば、Ｆｃ領域残基４３４の置換を有するバリアントが含まれる（米国特許第７，３７１，８２６号）。
【0219】
［０２３９］Ｆｃ領域バリアントの他の例に関しては、Ｄｕｎｃａｎ＆Ｗｉｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ ３２２：７３８－４０（１９８８）、米国特許第５，６４８，２６０号、米国特許第５，６２４，８２１号、及び国際公開第９４／２９３５１号も参照されたい。
【0220】
［０２４０］いくつかの態様では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、Ｎ２９７Ｇ変異（ＥＵ番号付け）を含むＦｃ領域を含む。
【0221】
［０２４１］いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、１つ又は複数の重鎖定常ドメインを含み、１つ又は複数の重鎖定常ドメインは、第１のＣＨ１（ＣＨ１１）ドメイン、第１のＣＨ２（ＣＨ２１）ドメイン、第１のＣＨ３（ＣＨ３１）ドメイン、第２のＣＨ１（ＣＨ１２）ドメイン、第２のＣＨ２（ＣＨ２２）ドメイン、及び第２のＣＨ３（ＣＨ３２）ドメインから選択される。いくつかの例では、１つ又は複数の重鎖定常ドメインのうちの少なくとも１つは、別の重鎖定常ドメインと対になっている。いくつかの例では、ＣＨ３１ドメイン及びＣＨ３２ドメインはそれぞれ、突起又は空洞を含み、ＣＨ３１ドメイン内の突起又は空洞は、ＣＨ３２ドメイン内の空洞又は突起内にそれぞれ位置決め可能である。いくつかの例では、ＣＨ３１ドメインとＣＨ３２ドメインは、前記突起と空洞との間の界面で合う。いくつかの例では、ＣＨ２１ドメイン及びＣＨ２２ドメインはそれぞれ、突起又は空洞を含み、ＣＨ２１ドメイン内の突起又は空洞は、ＣＨ２２ドメイン内の空洞又は突起内にそれぞれ位置決め可能である。他の例では、ＣＨ２１ドメインとＣＨ２２は、前記突起と空洞との間の界面で合う。いくつかの例では、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、ＩｇＧ１抗体である。
【0222】
［０２４２］ｄ．システイン操作抗体バリアント
［０２４３］ある特定の例では、システイン操作された抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えば、抗体の１つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されている「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作成することが望ましい。特定の例では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が抗体のアクセス可能な部位に位置決めされ、本明細書でさらに記載されるように、抗体を薬物部分又はリンカー－薬物部分などの他の部分にコンジュゲートさせてイムノコンジュゲートを作成するために使用され得る。ある特定の例では、以下の残基のうちの任意の１つ又は複数がシステインで置換される：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）；重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）；及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように、生成され得る。
［０２４３］ある特定の例では、システイン操作された抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体、例えば、抗体の１つ又は複数の残基がシステイン残基で置換されている「ｔｈｉｏＭＡｂ」を作成することが望ましい。特定の例では、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で生じる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基が抗体のアクセス可能な部位に位置決めされ、本明細書でさらに記載されるように、抗体を薬物部分又はリンカー－薬物部分などの他の部分にコンジュゲートさせてイムノコンジュゲートを作成するために使用され得る。ある特定の例では、以下の残基のうちの任意の１つ又は複数がシステインで置換される：軽鎖のＶ２０５（Ｋａｂａｔ番号付け）；重鎖のＡ１１８（ＥＵ番号付け）；及び重鎖Ｆｃ領域のＳ４００（ＥＵ番号付け）。システイン操作抗体は、例えば、米国特許第７，５２１，５４１号に記載されるように、生成され得る。
【0223】
［０２４４］ｅ．抗体誘導体
［０２４５］ある特定の例では、本明細書で提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、当該技術分野で知られているとともに容易に入手可能な、さらなる非タンパク質性部分を含むようにさらに修飾される。抗体の誘導体化に適した部分としては、限定されないが、水溶性ポリマーが挙げられる。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、その水中での安定性に起因して、製造時に利点を有し得る。このポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐状又は非分岐状であり得る。抗体に結合するポリマーの数は、さまざまであり得、複数のポリマーが結合している場合、ポリマーは、同じ分子でも又は異なる分子でもよい。一般的に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定されないが、改善される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が規定の条件下で使用されるかなどを含む検討事項に基づいて決定され得る。
［０２４５］ある特定の例では、本明細書で提供される抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、当該技術分野で知られているとともに容易に入手可能な、さらなる非タンパク質性部分を含むようにさらに修飾される。抗体の誘導体化に適した部分としては、限定されないが、水溶性ポリマーが挙げられる。水溶性ポリマーの非限定的な例としては、限定されないが、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー又はランダムコポリマーのいずれか）、及びデキストラン又はポリ（ｎ－ビニルピロリドン）ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、ポリビニルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドは、その水中での安定性に起因して、製造時に利点を有し得る。このポリマーは、任意の分子量であってもよく、分岐状又は非分岐状であり得る。抗体に結合するポリマーの数は、さまざまであり得、複数のポリマーが結合している場合、ポリマーは、同じ分子でも又は異なる分子でもよい。一般的に、誘導体化に使用されるポリマーの数及び／又は種類は、限定されないが、改善される抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が規定の条件下で使用されるかなどを含む検討事項に基づいて決定され得る。
【0224】
［０２４６］別の例では、放射線への曝露によって選択的に加熱され得る抗体と非タンパク質性部分とのコンジュゲートが提供される。一例では、非タンパク質性部分はカーボンナノチューブである（Ｋａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０２：１１６００－１１６０５ （２００５））。放射線は、任意の波長であってもよく、限定されないが、通常の細胞に有害ではないが、非タンパク質性部分を、抗体－非タンパク質性部分に近位の細胞が死滅する温度まで加熱する波長を含む。
【0225】
［０２４７］７．組み換え産生法
［０２４８］抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号（参照により本明細書に援用される）に記載されているように、組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。
［０２４８］抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体は、例えば、米国特許第４，８１６，５６７号（参照により本明細書に援用される）に記載されているように、組み換え方法及び組成物を使用して産生され得る。
【0226】
［０２４９］抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体の組み換え産生のために、抗体をコードする核酸が単離され、宿主細胞におけるさらなるクローニング及び／又は発現のために１つ又は複数のベクターに挿入される。このような核酸は、従来の手順を用いて（例えば、抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合することが可能なオリゴヌクレオチドプローブを用いることによって）、容易に単離され、配列決定され得る。
【0227】
［０２５０］抗体をコードするベクターのクローニング又は発現に適した宿主細胞は、本明細書に記載する原核生物細胞又は真核生物細胞を含む。例えば、抗体は、特に、グリコシル化及びエフェクター機能が必要とされていない場合には、細菌中で産生され得る。細菌中の抗体断片及びポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５，６４８，２３７号、同第５，７８９，１９９号、及び同第５，８４０，５２３号を参照のこと。（大腸菌での抗体断片の発現について記載しているＣｈａｒｌｔｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８ （Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ，２００３），ｐｐ．２４５－２５４も参照のこと。）発現後、抗体は、細菌細胞ペーストから可溶性画分として分離されてもよく、さらに精製され得る。
【0228】
［０２５１］原核生物に加え、真核生物の微生物、例えば、糸状菌又は酵母は、抗体をコードするベクターに適切なクローニング又は発現の宿主であり、グリコシル化経路が「ヒト化」された真菌株及び酵母株を含み、部分的又は完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体を産生する。Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４ （２００４）及びＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５ （２００６）を参照のこと。
【0229】
［０２５２］グリコシル化された抗体の発現に適した宿主細胞も、多細胞生物（無脊椎動物及び脊椎動物）から誘導される。無脊椎動物細胞の例としては、植物細胞及び昆虫細胞が挙げられる。多くのバキュロウイルス株が同定されており、特にＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞のトランスフェクションのために、昆虫細胞と組み合わせて使用され得る。
【0230】
植物細胞培養物も、宿主として利用することができる。例えば、米国特許第５，９５９，１７７号、同第６，０４０，４９８号、同第６，４２０，５４８号、同第７，１２５，９７８号、及び同第６，４１７，４２９号（トランスジェニック植物において抗体を産生するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳＴＭ技術を記載）を参照のこと。
【0231】
脊椎動物細胞も、宿主として使用され得る。例えば、懸濁物中で成長するように適合した哺乳動物細胞株が有用な場合がある。有用な哺乳動物宿主細胞株の他の例は、ＳＶ４０により形質転換されたサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）；ヒト胎児腎臓株（例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９ （１９７７）に記載されているような２９３又は２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１ （１９８０）に記載されているようなＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸癌細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；ＴＲＩ細胞、例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８ （１９８２）に記載されているようなもの；ＭＲＣ ５細胞；及びＦＳ４細胞である。他の有用な哺乳動物宿主細胞株としては、ＤＨＦＲ－ ＣＨＯ細胞を含む、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６ （１９８０））；並びにＹ０、ＮＳ０及びＳｐ２／０などの骨髄腫細胞株が挙げられる。抗体産生に適した特定の哺乳動物宿主細胞の総説としては、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８ （Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８ （２００３）を参照のこと。
【0232】
Ｅ．追加の治療剤
［０２５５］いくつかの例では、本明細書に記載の方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を、１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
［０２５５］いくつかの例では、本明細書に記載の方法は、二重特異性抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３抗体を、１つ又は複数の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
【0233】
［０２５６］いくつかの例では、１つ又は複数の追加の治療剤は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の割合又は重症度を減少させ得る。いくつかの例では、１つ又は複数の追加の治療剤は、ＣＲＳに関連する症状を予防し得る。特定の例では、ＣＲＳの割合若しくは重症度を減少させるか又はＣＲＳに関連する症状を予防するために使用される追加の治療剤は、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン（ＣＡＳ＃：５０－０２－２）、プレドニゾン（ＣＡＳ＃：５３－０３－２）、プレドニゾロン（ＣＡＳ＃：５０－４２－８）、又はメチルプレドニゾロン（ＣＡＳ＃：８３－４３－２））、又はＩＬ－６Ｒアンタゴニスト（例えば、トシリズマブ、サリルマブ、ボバリズマブ（ＡＬＸ－００６１）、サトラリズマブ（ＳＡ－２３７）、及びそれらのバリアント）である。いくつかの例では、追加の治療剤はデキサメタゾンである。いくつかの例では、追加の治療剤はプレドニゾンである。いくつかの例では、追加の治療剤はトシリズマブである。
【0234】
［０２５７］いくつかの例では、本発明において有用な追加の治療剤には、コルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、及びカリニューリン阻害剤が含まれる。コルチコステロイドの例には、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾンが含まれる。例示的な細胞枯渇療法には、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、及びオビヌツズマブが含まれる。例示的なカルシニューリン阻害剤は、シクロスポリン、タクロリムス、及びボコロスポリンを含む。
【0235】
ＩＶ．薬学的組成物及び製剤
［０２５８］本明細書に記載の抗体（例えば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体）はいずれも、薬学的組成物及び製剤に使用することができる。本明細書に記載の抗体及び／又は他の薬剤の薬学的組成物及び製剤は、所望の純度を有する１つ、２つ、又は３つすべての薬剤を、１つ又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体と混合することによって（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製され得る。薬学的に許容される担体は、通常、用いられる用法及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、限定されないが、バッファー、例えば、ホスフェート、シトレート及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド；ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース又はデキストリンを含む他の炭水化物；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖類、例えば、ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩を形成する対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又は非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、さらに、間質性薬物分散剤、例えば、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標），Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ又は複数の追加のグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わされる。
［０２５８］本明細書に記載の抗体（例えば、抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体）はいずれも、薬学的組成物及び製剤に使用することができる。本明細書に記載の抗体及び／又は他の薬剤の薬学的組成物及び製剤は、所望の純度を有する１つ、２つ、又は３つすべての薬剤を、１つ又は複数の任意選択的な薬学的に許容される担体と混合することによって（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で調製され得る。薬学的に許容される担体は、通常、用いられる用法及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、限定されないが、バッファー、例えば、ホスフェート、シトレート及び他の有機酸；アスコルビン酸及びメチオニンを含む酸化防止剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサメトニウムクロリド；ベンザルコニウムクロリド；ベンゼトニウムクロリド；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えば、メチルパラベン又はプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満の）ポリペプチド；タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン又は免疫グロブリン；親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン又はリシン；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース又はデキストリンを含む他の炭水化物；キレート化剤、例えば、ＥＤＴＡ；糖類、例えば、ショ糖、マンニトール、トレハロース又はソルビトール；塩を形成する対イオン、例えば、ナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／又は非イオン性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）が挙げられる。本明細書における例示的な薬学的に許容される担体は、さらに、間質性薬物分散剤、例えば、可溶性中性活性ヒアルロニダーゼ糖タンパク質（ｓＨＡＳＥＧＰ）、例えば、ヒト可溶性ＰＨ－２０ヒアルロニダーゼ糖タンパク質、例えば、ｒＨｕＰＨ２０（ＨＹＬＥＮＥＸ（登録商標），Ｂａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．）を含む。ｒＨｕＰＨ２０を含む、ある特定の例示的なｓＨＡＳＥＧＰ及び使用方法は、米国特許公開第２００５／０２６０１８６号及び同第２００６／０１０４９６８号に記載されている。一態様では、ｓＨＡＳＥＧＰは、１つ又は複数の追加のグリコサミノグリカナーゼ（例えば、コンドロイチナーゼ）と組み合わされる。
【0236】
［０２５９］例示的な凍結乾燥抗体製剤は、米国特許第６，２６７，９５８号に記載されている。水性抗体製剤としては、米国特許第６，１７１，５８６号及び国際公開第２００６／０４４９０８号に記載されるものが挙げられ、後者の製剤は、酢酸ヒスチジンバッファーを含む。
【0237】
［０２６０］本明細書の製剤は、治療される特定の適応症のために必要に応じて複数の活性成分も含んでいてもよく、好ましくは、互いに有害な影響を与えない相補的な活性を有するものを含んでいてもよい。例えば、追加の治療剤（例えば、化学療法剤、細胞毒性剤、成長阻害剤、及び／又は抗ホルモン剤、例えば本明細書で上に記載したもの）をさらに提供することが望ましい場合がある。このような活性成分は、適切には、意図する目的にとって有効な量での組み合わせで存在する。
【0238】
［０２６１］活性成分は、例えば、コアセルベーション技術によって、又は界面重合によって調製されたマイクロカプセル中に封入されてもよく（例えば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル）、コロイド状薬物送達システム（例えば、リポソーム、アルブミン微小球、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセル）中に封入されてもよく、又はマクロエマルションに封入されてもよい。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）に開示されている。
【0239】
［０２６２］徐放性製剤が調製され得る。徐放性製剤の適切な例としては、抗体を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセルなどの成型物品の形態である。
【0240】
［０２６３］ｉｎ ｖｉｖｏ投与に使用される製剤は、一般的に滅菌である。滅菌性は、例えば、滅菌濾過膜による濾過によって、容易に達成され得る。
【0241】
Ｖ．キット及び製造品
［０２６４］本発明の別の態様では、上述の障害の治療、予防及び／又は診断に有用な材料を含むキット又は製造品が提供される。キット又は製造品は、容器と、容器上の又は容器に付随するラベル又は添付文書を含む。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液袋などが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、組成物をそれ自体で、又は状態の治療、予防、及び／又は診断に有効な別の組成物と組み合わせて保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は皮下注射針で穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択された以前に未治療の状態（例えば、以前に未治療のＢ細胞増殖障害、例えば、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））を治療するために使用されることを示し、本明細書に記載の投与レジメンの少なくとも１つに関連する情報をさらに含む。さらに、キット又は製造品は、（ａ）中に組成物が入っており、組成物が、本明細書に記載の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む、第１の容器と、（ｂ）中に組成物が入っており、組成物が、さらなる細胞毒性剤又はその他の治療剤を含む、第２の容器とを含み得る。代替的に又は追加的に、キット又は製造品は、静菌注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液などの薬学的に許容されるバッファーを含む第２の（又は第３の）容器をさらに含み得る。他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含め、商業的及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでいてもよい。
［０２６４］本発明の別の態様では、上述の障害の治療、予防及び／又は診断に有用な材料を含むキット又は製造品が提供される。キット又は製造品は、容器と、容器上の又は容器に付随するラベル又は添付文書を含む。適切な容器としては、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ＩＶ溶液袋などが挙げられる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの種々の材料から形成され得る。容器は、組成物をそれ自体で、又は状態の治療、予防、及び／又は診断に有効な別の組成物と組み合わせて保持し、無菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は皮下注射針で穿孔可能なストッパーを有するバイアルであってもよい）。組成物中の少なくとも１つの活性剤は、本明細書に記載の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体である。ラベル又は添付文書は、組成物が、選択された以前に未治療の状態（例えば、以前に未治療のＢ細胞増殖障害、例えば、高悪性度Ｂ細胞リンパ腫（ＨＧＢＬ）又は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））を治療するために使用されることを示し、本明細書に記載の投与レジメンの少なくとも１つに関連する情報をさらに含む。さらに、キット又は製造品は、（ａ）中に組成物が入っており、組成物が、本明細書に記載の抗ＣＤ２０／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む、第１の容器と、（ｂ）中に組成物が入っており、組成物が、さらなる細胞毒性剤又はその他の治療剤を含む、第２の容器とを含み得る。代替的に又は追加的に、キット又は製造品は、静菌注射用水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液などの薬学的に許容されるバッファーを含む第２の（又は第３の）容器をさらに含み得る。他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、及びシリンジを含め、商業的及びユーザの観点から望ましい他の材料をさらに含んでいてもよい。
【0242】
［０２６５］一態様では、キットは、（ａ）モスネツズマブを含む第１の容器と、（ｂ）モスネツズマブが、皮下に、及び少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って、投与される、全身性エリテマトーデスを有する患者に治療を提供するための指示書を含む添付文書とを含み、ここで、第１の投与サイクルは、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、ここで、Ｃ１Ｄ１は、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２は、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり、サイクルの８日目に投与される。
【0243】
［０２６６］キットはまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである場合を含み得る。
【0244】
［０２６７］キットはまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである場合を含み得る。
【0245】
［０２６８］キットはまた、Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである場合を含み得る。
【0246】
［０２６９］キットはまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである場合を含み得る。
【0247】
［０２７０］キットはまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである場合を含み得る。
【0248】
［０２７１］キットはまた、Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである場合を含み得る。
【0249】
［０２７２］各用量は、１つ又は複数の容器で提供され得る。いくつかの実施態様では、キットは、指示された用量を投与するのに十分なモスネツズマブの容器を含む。他の実施態様では、キットは、各用量用の容器；例えば、Ｃ１Ｄ１を投与するのに十分なモスネツズマブが入った容器と、Ｃ１Ｄ２用の別の容器を含む。例えば、キットがＣ１Ｄ１を５ｍｇで、及びＣ１Ｄ２を６０ｍｇで提供する例では、ある容器は、Ｃ１Ｄ１専用であり、５ｍｇを送達するのに十分な量のモスネツズマブを含み、第２の容器は、６０ｍｇを送達するのに十分な量のモスネツズマブを含む。
【0250】
［０２７３］いくつかの実施態様では、モスネツズマブは、充填済みシリンジ又は自動注射器といった、少なくとも１つの注射器具内に含まれる。
【0251】
［０２７４］他の技術的特徴は、以下の図面、明細書、及び特許請求の範囲から当業者には容易に明らかであろう。
【0252】
ＶＩ．全身性エリテマトーデスの変化の測定
［０２７５］本明細書では、ＣＤ３及びＣＤ２０に結合する二重特異性抗体であるモスネツズマブの有効量を投与することにより、全身性エリテマトーデスを有する患者を治療する方法が提供される。患者の治療においては、全身性エリテマトーデスの症状の変化を評価するために、当業者が利用可能なあらゆるツールが使用され得る。ツールは単独でも、組み合わせても使用できる。以下はそのようなツールの例である。
［０２７５］本明細書では、ＣＤ３及びＣＤ２０に結合する二重特異性抗体であるモスネツズマブの有効量を投与することにより、全身性エリテマトーデスを有する患者を治療する方法が提供される。患者の治療においては、全身性エリテマトーデスの症状の変化を評価するために、当業者が利用可能なあらゆるツールが使用され得る。ツールは単独でも、組み合わせても使用できる。以下はそのようなツールの例である。
【0253】
［０２７６］１つのツールは、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）として知られている。これは図３に示す簡単なツールで、患者に過去１週間のループスの重症度を「なし」、「軽症」、「中等度」、「重症」、「非常に重症」のカテゴリーから選択して記述してもらうものである。全身性エリテマトーデスの症状の減少は、ＰＧＩ－Ｓの結果が「なし」以外から「なし」に向かうことである。
【0254】
［０２７７］もう１つのツールは、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）（図４）である。ＰＧＡは０～１０ｃｍの視覚的アナログ尺度であり、０（なし）と３（重症）に固定され、１（軽症）と２（中等度）に中間線があり、医師が特定の診察時に対象の全体的な疾患活動性を示すようにデザインされている（Ｐｅｔｒｉ ｅｔ ａｌ．１９９９）。参加者の疾患活動性を評価する際には、患者の病歴、身体診察の結果、及び適切な検査値が考慮される。各ＰＧＡ測定値は、０．００と３．００の間の値を得るために線形変換（×３／１０）され得る。全身性エリテマトーデスの症状の減少は、ＰＧＡ評価が「重症（３）」から「なし（０）」に向かうことである。
【0255】
［０２７８］抗核抗体（ＡＮＡ）の力価の変化は、前述したように、全身性エリテマトーデスにおいてしばしば上昇する。ＡＮＡは、免疫蛍光法を用いるアッセイを含め、標準的なアッセイを使用して決定され得る。一実施態様では、ＡＮＡ力価は、ＨＥｐ－２細胞で１：８０を超えるか又は同等の陽性試験であり、これは全身性エリテマトーデスの症状を示す。一実施態様では、ＡＮＡ力価の減少は、全身性エリテマトーデスの改善を示す。
【0256】
［０２７９］抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の変化も使用され得る。ｄｓＤＮＡの検出及び定量には、標準的なアッセイ法が使用され得る。一実施態様では、ｄｓＤＮＡ抗体（ＩｇＧ）力価の減少は、全身性エリテマトーデスの改善を示す。
【0257】
［０２８０］全身性エリテマトーデス患者では、補体Ｃ３及び／又は補体Ｃ４のレベルがしばしば減少している。これらのレベルの変化は、変化を定量するための標準的なアッセイを使用して評価され得る。補体Ｃ３及び／又は補体Ｃ４の増加は、全身性エリテマトーデスの改善を示す。
【0258】
［０２８１］上記のツールリスト及び当業者によって選択され得る他のツールは、患者について予想される平均値を参照して使用及び解釈され得る。さらに、変化は、最初の検査又はアッセイによって設定されたベースラインと比べて解釈され得る。これらの変化は、同じ検査又はアッセイを時間の経過とともに繰り返し行って、結果として得られたの値を観測されたベースラインと比較することで検出される。
【0259】
ＶＩＩ．実施態様
［０２８２］実施態様１．有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含む、患者を治療する方法であって、患者が全身性エリテマトーデスを有する、方法。
［０２８２］実施態様１．有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含む、患者を治療する方法であって、患者が全身性エリテマトーデスを有する、方法。
【0260】
［０２８３］実施態様２．患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、経口コルチコステロイド、抗マラリア剤、又は免疫抑制剤を投与されている、実施態様１に記載の方法。
【0261】
［０２８４］実施態様３．患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも７日間、少なくとも４０ｍｇ／日のプレドニゾン（又は同等物）の安定用量を投与されたことがある、実施態様２に記載の方法。
【0262】
［０２８５］実施態様４．患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で抗マラリア剤を投与されたことがある、実施態様２に記載の方法。
【0263】
［０２８６］実施態様５．患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で免疫抑制剤を投与されたことがある、実施態様２に記載の方法。
【0264】
［０２８７］実施態様６．免疫抑制剤が、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はメトトレキサートである、実施態様５に記載の方法。
【0265】
［０２８８］実施態様７．患者がループス関連神経精神疾患を有しない、実施態様１に記載の方法。
【0266】
［０２８９］実施態様８．ループス関連神経精神疾患が、髄膜炎、網膜炎、脳血管炎、脊髄症、脱髄症候群、急性錯乱状態、精神病、急性脳卒中若しくは脳卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態若しくは発作、小脳失調症、又は多発性単神経炎である、実施態様７に記載の方法。
【0267】
［０２９０］実施態様９．患者が、有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に、混合性結合組織病又は全身性硬化症を伴う活動性重複症候群を有しない、実施態様１に記載の方法。
【0268】
［０２９１］実施態様１０．有効量のモスネツズマブを少なくとも３ヵ月間投与されている患者に抗凝固療法を施すことによって重症の抗リン脂質症候群が適切に制御された場合を除き、患者が有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に劇症型又は重症の抗リン脂質症候群を有しない、請求項１に記載の方法。
【0269】
［０２９２］実施態様１１．患者が、
（ａ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも１２ヵ月前に：
（ｉ）抗ＣＤ１９抗体療法、若しくは
（ｉｉ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法
又は
（ｂ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも３０日前に：
（ｉ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）キナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ、若しくはチロシンキナーゼ２のキナーゼ阻害剤、若しくは
（ｉｉ）タクロリムス、シクロスポリン、若しくはボクロスポリン；
又は
（ｃ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも２ヵ月に：
（ｉ）シクロホスファミド、若しくは
（ｉｉ）生物学的療法
を投与されていない、実施態様１に記載の方法。
（ａ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも１２ヵ月前に：
（ｉ）抗ＣＤ１９抗体療法、若しくは
（ｉｉ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法
又は
（ｂ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも３０日前に：
（ｉ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）キナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ、若しくはチロシンキナーゼ２のキナーゼ阻害剤、若しくは
（ｉｉ）タクロリムス、シクロスポリン、若しくはボクロスポリン；
又は
（ｃ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも２ヵ月に：
（ｉ）シクロホスファミド、若しくは
（ｉｉ）生物学的療法
を投与されていない、実施態様１に記載の方法。
【0270】
［０２９３］実施態様１２．（ａ）抗ＣＤ１９療法がブリナツモマブであるか；
（ｂ）抗ＣＤ２０療法が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、若しくはオファツムマブであるか；
（ｃ）キナーゼ阻害剤が、バリシチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、イブルチニブ、若しくはフェネブルチニブであるか；
又は
（ｄ）生物学的療法が、ベリムマブ、ウステキヌマブ、アニフロルマブ、セクキヌマブ、若しくはアタシセプトである、
実施態様１１に記載の方法。
（ｂ）抗ＣＤ２０療法が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、若しくはオファツムマブであるか；
（ｃ）キナーゼ阻害剤が、バリシチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、イブルチニブ、若しくはフェネブルチニブであるか；
又は
（ｄ）生物学的療法が、ベリムマブ、ウステキヌマブ、アニフロルマブ、セクキヌマブ、若しくはアタシセプトである、
実施態様１１に記載の方法。
【0271】
［０２９４］実施態様１３．患者が重大なループス関連腎疾患又は重大な腎障害を有しない、実施態様１に記載の方法。
【0272】
［０２９５］実施態様１４．患者が、
（ａ）総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、
（ｂ）ＡＮＣ＜１．５×１０９／Ｌ（＜１５００／ｍｍ３）、
（ｃ）血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／ｍｍ３）、
（ｄ）ヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ、
（ｅ）慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の式に従って計算された推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、及び
（ｆ）陽性血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン
からなる群より選択される１つの臨床検査のパラメータを有しない、請求項１に記載の方法。
（ａ）総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、
（ｂ）ＡＮＣ＜１．５×１０９／Ｌ（＜１５００／ｍｍ３）、
（ｃ）血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／ｍｍ３）、
（ｄ）ヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ、
（ｅ）慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の式に従って計算された推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、及び
（ｆ）陽性血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン
からなる群より選択される１つの臨床検査のパラメータを有しない、請求項１に記載の方法。
【0273】
［０２９６］実施態様１５．ＳＬＥの少なくとも１つの症状が減少される、実施態様１に記載の方法。
【0274】
［０２９７］実施態様１６．ＳＬＥの少なくとも１つの症状の減少が、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定される、実施態様１５に記載の方法。
【0275】
［０２９８］実施態様１７．少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＩ－Ｓ上の少なくとも１つのステップの応答の、以前の応答からの変化であり、変化が、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」のうちの１つの変化である、実施態様１６に記載の方法。
【0276】
［０２９９］１８．少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＡを使用する医療提供者による評定の変化であり、変化が、ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減である、実施態様１６に記載の方法。
【0277】
［０３００］実施態様１９．ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減が、ベースラインから≧０．３ポイントである、実施態様１８に記載の方法。
【0278】
［０３０１］実施態様２０．有効量のモスネツズマブを投与することが、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従ってモスネツズマブを投与することを含み、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１がＣ１Ｄ２未満であり、Ｃ１Ｄ１が、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２が、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である、請求項１に記載の方法。
【0279】
［０３０２］実施態様２１．Ｃ１Ｄ２が、１５ｍｇ、４５ｍｇ、又は６０ｍｇである、実施態様２０に記載の方法。
【0280】
［０３０３］実施態様２２．第１の投与サイクルが約８日間である、実施態様２０に記載の方法。
【0281】
［０３０４］実施態様２３．モスネツズマブのＣ１Ｄ１用量が、サイクルの約１日目に投与される、実施態様２２に記載の方法。
【0282】
［０３０５］実施態様２４．モスネツズマブのＣ１Ｄ２用量が、サイクルの約８日目に投与される、実施態様２２に記載の方法。
【0283】
［０３０６］実施態様２５．モスネツズマブが皮下投与される、実施態様１に記載の方法。
【0284】
［０３０７］実施態様２６．患者がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験した場合に、患者がトシリズマブをさらに投与される、実施態様１に記載の方法。
【0285】
［０３０８］実施態様２７．患者に、コルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含む、実施態様１に記載の方法。
【0286】
［０３０９］実施態様２８．コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンを含み；Ｂ細胞枯渇療法が、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、若しくはオビヌツズマブを投与することを含むか、又はカルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、若しくはボコロスポリンを含む、実施態様２７に記載の方法。
【0287】
［０３１０］実施態様２９．ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０以上の初期力価である、実施態様１６に記載の方法。
【0288】
［０３１１］実施態様３０．ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０未満の力価である、実施態様１６に記載の方法。
【0289】
［０３１２］実施態様３１．患者を治療する方法であって、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、
（ａ）患者が全身性エリテマトーデスを有し；
（ｂ）モスネツズマブが、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１が、サイクルの１日目に約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２が、サイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり；
（ｃ）モスネツズマブが皮下投与される；
方法。
（ａ）患者が全身性エリテマトーデスを有し；
（ｂ）モスネツズマブが、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１が、サイクルの１日目に約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２が、サイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり；
（ｃ）モスネツズマブが皮下投与される；
方法。
【0290】
［０３１３］実施態様３２．Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇである、実施態様３１に記載の方法。
【0291】
［０３１４］実施態様３３．Ｃ１Ｄ１が５ｍｇである、実施態様３１に記載の方法。
【0292】
［０３１５］実施態様３４．Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、実施態様３１に記載の方法。
【0293】
［０３１６］実施態様３５．Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、実施態様３１に記載の方法。
【0294】
［０３１７］実施態様３６．Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、実施態様３１に記載の方法。
【0295】
［０３１８］実施態様３７．Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、実施態様３１に記載の方法。
【0296】
［０３１９］実施態様３８．Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、実施態様３１に記載の方法。
【0297】
［０３２０］実施態様３９．Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、実施態様３１に記載の方法。
【0298】
［０３２１］実施態様４０．Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、実施態様３１に記載の方法。
【0299】
［０３２２］実施態様４１．Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、実施態様３１に記載の方法。
【0300】
［０３２３］実施態様４２．Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、実施態様３１に記載の方法。
【0301】
［０３２４］実施態様４３．ＳＬＥの少なくとも１つの症状が減少される、実施態様３１に記載の方法。
【0302】
［０３２５］実施態様４４．ＳＬＥの少なくとも１つの症状の減少が、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定される、実施態様４３に記載の方法。
【0303】
［０３２６］実施態様４５．少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＩ－Ｓ上の少なくとも１つのステップの応答の、以前の応答からの変化であり、変化が、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」のうちの１つの変化である、実施態様４４に記載の方法。
【0304】
［０３２７］４６．少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＡを使用する医療提供者による評定の変化であり、変化が、ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減である、実施態様４４に記載の方法。
【0305】
［０３２８］実施態様４７．ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減が、ベースラインから≧０．３ポイントである、実施態様４６に記載の方法。
【0306】
［０３２９］実施態様４８．モスネツズマブが皮下投与される、実施態様３１に記載の方法。
【0307】
［０３３０］実施態様４９．患者がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験した場合に、患者がトシリズマブをさらに投与される、実施態様３１に記載の方法。
【0308】
［０３３１］実施態様５０．患者に、コルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含む、実施態様３１に記載の方法。
【0309】
［０３３２］実施態様５１．コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンを含み；Ｂ細胞枯渇療法が、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、若しくはオビヌツズマブを投与することを含むか、又はカルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、若しくはボコロスポリンを含む、実施態様５０に記載の方法。
【0310】
［０３３３］実施態様５２．ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０以上の初期力価である、実施態様４４に記載の方法。
【0311】
［０３３４］実施態様５３．ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０未満の力価である、実施態様４４に記載の方法。
【0312】
［０３３５］実施態様５４．患者集団の一部である患者を治療する方法であって、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、患者集団の各患者が全身性エリテマトーデスを有する、方法。
【0313】
［０３３６］実施態様５５．患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、経口コルチコステロイド、抗マラリア剤、又は免疫抑制剤を投与されている、実施態様５４に記載の方法。
【0314】
［０３３７］実施態様５６．患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも７日間、少なくとも４０ｍｇ／日のプレドニゾン（又は同等物）の安定用量を投与されたことがある、実施態様５５に記載の方法。
【0315】
［０３３８］実施態様５７．患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で抗マラリア剤を投与されたことがある、実施態様５５に記載の方法。
【0316】
［０３３９］実施態様５８．患者が、有効量のモスネツズマブを投与される前に、少なくとも４週間、安定用量で免疫抑制剤を投与されたことがある、実施態様５５に記載の方法。
【0317】
［０３４０］実施態様５９．免疫抑制剤が、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、又はメトトレキサートである、実施態様５８に記載の方法。
【0318】
［０３４１］実施態様６０．患者がループス関連神経精神疾患を有しない、実施態様５４に記載の方法。
【0319】
［０３４２］実施態様６１．ループス関連神経精神疾患が、髄膜炎、網膜炎、脳血管炎、脊髄症、脱髄症候群、急性錯乱状態、精神病、急性脳卒中若しくは脳卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態若しくは発作、小脳失調症、又は多発性単神経炎である、実施態様６０に記載の方法。
【0320】
［０３４３］実施態様６２．患者が、有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に、混合性結合組織病又は全身性硬化症を伴う活動性重複症候群を有しない、実施態様５４に記載の方法。
【0321】
［０３４４］実施態様６３．有効量のモスネツズマブを少なくとも３ヵ月間投与されている患者に抗凝固療法を施すことによって重症の抗リン脂質症候群が適切に制御された場合を除き、患者が有効量のモスネツズマブを投与されてから１年以内に劇症型又は重症の抗リン脂質症候群を有しない、実施態様５４に記載の方法。
【0322】
［０３４５］実施態様６４．患者が、
（ａ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも１２ヵ月前に：
（ｉ）抗ＣＤ１９抗体療法、若しくは
（ｉｉ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法
又は
（ｂ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも３０日前に：
（ｉ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）キナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ、若しくはチロシンキナーゼ２のキナーゼ阻害剤、若しくは
（ｉｉ）タクロリムス、シクロスポリン、若しくはボクロスポリン；
又は
（ｃ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも２ヵ月に：
（ｉ）シクロホスファミド、若しくは
（ｉｉ）生物学的療法
を投与されていない、実施態様５４に記載の方法。
（ａ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも１２ヵ月前に：
（ｉ）抗ＣＤ１９抗体療法、若しくは
（ｉｉ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体療法
又は
（ｂ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも３０日前に：
（ｉ）ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）キナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼ、若しくはチロシンキナーゼ２のキナーゼ阻害剤、若しくは
（ｉｉ）タクロリムス、シクロスポリン、若しくはボクロスポリン；
又は
（ｃ）有効量のモスネツズマブを投与される少なくとも２ヵ月に：
（ｉ）シクロホスファミド、若しくは
（ｉｉ）生物学的療法
を投与されていない、実施態様５４に記載の方法。
【0323】
［０３４６］実施態様６５．（ａ）抗ＣＤ１９療法がブリナツモマブであるか；
（ｂ）抗ＣＤ２０療法が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、若しくはオファツムマブであるか；
（ｃ）キナーゼ阻害剤が、バリシチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、イブルチニブ、若しくはフェネブルチニブであるか；
又は
（ｄ）生物学的療法が、ベリムマブ、ウステキヌマブ、アニフロルマブ、セクキヌマブ、若しくはアタシセプトである、
実施態様６４に記載の方法。
（ｂ）抗ＣＤ２０療法が、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、若しくはオファツムマブであるか；
（ｃ）キナーゼ阻害剤が、バリシチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、イブルチニブ、若しくはフェネブルチニブであるか；
又は
（ｄ）生物学的療法が、ベリムマブ、ウステキヌマブ、アニフロルマブ、セクキヌマブ、若しくはアタシセプトである、
実施態様６４に記載の方法。
【0324】
［０３４７］実施態様６６．患者が重大なループス関連腎疾患又は重大な腎障害を有しない、実施態様５４に記載の方法。
【0325】
［０３４８］実施態様６７．患者が、
（ａ）総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、
（ｂ）ＡＮＣ＜１．５×１０９／Ｌ（＜１５００／ｍｍ３）、
（ｃ）血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／ｍｍ３）、
（ｄ）ヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ、
（ｅ）慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の式に従って計算された推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、及び
（ｆ）陽性血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン
からなる群より選択される１つの臨床検査のパラメータを有しない、請求項５４に記載の方法。
（ａ）総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、
（ｂ）ＡＮＣ＜１．５×１０９／Ｌ（＜１５００／ｍｍ３）、
（ｃ）血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／ｍｍ３）、
（ｄ）ヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ、
（ｅ）慢性腎臓病疫学共同研究（Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ）の式に従って計算された推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、及び
（ｆ）陽性血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン
からなる群より選択される１つの臨床検査のパラメータを有しない、請求項５４に記載の方法。
【0326】
［０３４９］実施態様６８．患者集団中の少なくとも１人の患者においてＳＬＥの少なくとも１つの症状が減少される、実施態様５４に記載の方法。
【0327】
［０３５０］実施態様６９．ＳＬＥの少なくとも１つの症状の減少が、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定される、実施態様６８に記載の方法。
【0328】
［０３５１］実施態様７０．少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＩ－Ｓ上の少なくとも１つのステップの応答の、以前の応答からの変化であり、変化が、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」のうちの１つの変化である、実施態様６９に記載の方法。
【0329】
［０３５２］７１．少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＡを使用する医療提供者による評定の変化であり、変化が、ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減である、実施態様６９に記載の方法。
【0330】
［０３５３］実施態様７２．ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減が、ベースラインから≧０．３ポイントである、実施態様７１に記載の方法。
【0331】
［０３５４］実施態様７３．有効量のモスネツズマブを投与することが、少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従ってモスネツズマブを投与することを含み、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１がＣ１Ｄ２未満であり、Ｃ１Ｄ１が、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２が、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間である、請求項５４に記載の方法。
【0332】
［０３５５］実施態様７４．Ｃ１Ｄ２が、１５ｍｇ、４５ｍｇ、又は６０ｍｇである、実施態様７３に記載の方法。
【0333】
［０３５６］実施態様７５．第１の投与サイクルが約８日間である、実施態様７３に記載の方法。
【0334】
［０３５７］実施態様７６．モスネツズマブのＣ１Ｄ１用量が、サイクルの約１日目に投与される、実施態様７５に記載の方法。
【0335】
［０３５８］実施態様７７．モスネツズマブのＣ１Ｄ２用量が、サイクルの約８日目に投与される、実施態様７５に記載の方法。
【0336】
［０３５９］実施態様７８．モスネツズマブが皮下投与される、実施態様５４に記載の方法。
【0337】
［０３６０］実施態様７９．患者がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験した場合に、患者がトシリズマブをさらに投与される、実施態様５４に記載の方法。
【0338】
［０３６１］実施態様８０．患者に、コルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含む、実施態様５４に記載の方法。
【0339】
［０３６２］実施態様８１．コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンを含み；Ｂ細胞枯渇療法が、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、若しくはオビヌツズマブを投与することを含むか、又はカルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、若しくはボコロスポリンを含む、実施態様８０に記載の方法。
【0340】
［０３６３］実施態様８２．ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０以上の初期力価である、実施態様６９に記載の方法。
【0341】
［０３６４］実施態様８３．ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０未満の力価である、実施態様６９に記載の方法。
【0342】
［０３６５］実施態様８４．患者集団の患者を治療する方法であって、有効量のモスネツズマブを患者に投与することを含み、
（ａ）患者集団が全身性エリテマトーデスを有し；
（ｂ）モスネツズマブが、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１が、サイクルの１日目に約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２が、サイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり；
（ｃ）モスネツズマブが皮下投与される；
方法。
（ａ）患者集団が全身性エリテマトーデスを有し；
（ｂ）モスネツズマブが、約８日間の少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って投与され、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１が、サイクルの１日目に約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、Ｃ１Ｄ２が、サイクルの８日目に約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり；
（ｃ）モスネツズマブが皮下投与される；
方法。
【0343】
［０３６６］実施態様８５．Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇである、実施態様８４に記載の方法。
【0344】
［０３６７］実施態様８６．Ｃ１Ｄ１が５ｍｇである、実施態様８４に記載の方法。
【0345】
［０３６８］実施態様８７．Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、実施態様８４に記載の方法。
【0346】
［０３６９］実施態様８８．Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、実施態様８４に記載の方法。
【0347】
［０３７０］実施態様８９．Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、実施態様８４に記載の方法。
【0348】
［０３７１］実施態様９０．Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、実施態様８４に記載の方法。
【0349】
［０３７２］実施態様９１．Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、実施態様８４に記載の方法。
【0350】
［０３７３］実施態様９２．Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、実施態様８４に記載の方法。
【0351】
［０３７４］実施態様９３．Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、実施態様８４に記載の方法。
【0352】
［０３７５］実施態様９４．Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、実施態様８４に記載の方法。
【0353】
［０３７６］実施態様９５．Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、実施態様８４に記載の方法。
【0354】
［０３７７］実施態様９６．ＳＬＥの少なくとも１つの症状が減少される、実施態様８４に記載の方法。
【0355】
［０３７８］実施態様９７．ＳＬＥの少なくとも１つの症状の減少が、患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）、医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）、抗核抗体（ＡＮＡ）力価の低減、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ）力価の低減、補体Ｃ３レベルの増加、又は補体Ｃ４レベルの増加を用いて測定される、実施態様９６に記載の方法。
【0356】
［０３７９］実施態様９８．少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＩ－Ｓ上の少なくとも１つのステップの応答の、以前の応答からの変化であり、変化が、「非常に重症」から「重症」、「重症」から「中等度」、「中等度」から「軽症」、又は「軽症」から「なし」のうちの１つの変化である、実施態様９７に記載の方法。
【0357】
［０３８０］９９．少なくとも１つの症状の減少が、ＰＧＡを使用する医療提供者による評定の変化であり、変化が、ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減である、実施態様９７に記載の方法。
【0358】
［０３８１］実施態様１００．ＰＧＡを使用する以前の評定からの低減が、ベースラインから≧０．３ポイントである、実施態様９９に記載の方法。
【0359】
［０３８２］実施態様１０１．モスネツズマブが皮下投与される、実施態様８４に記載の方法。
【0360】
［０３８３］実施態様１０２．患者がサイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を経験した場合に、患者がトシリズマブをさらに投与される、実施態様８４に記載の方法。
【0361】
［０３８４］実施態様１０３．患者に、コルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を投与することをさらに含む、実施態様８４に記載の方法。
【0362】
［０３８５］実施態様１０４．コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンを含み；Ｂ細胞枯渇療法が、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、若しくはオビヌツズマブを投与することを含むか、又はカルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、若しくはボコロスポリンを含む、実施態様１０３に記載の方法。
【0363】
［０３８６］実施態様１０５．ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０以上の初期力価である、実施態様９７に記載の方法。
【0364】
［０３８７］実施態様１０６．ＡＮＡが、ＨＥｐ－２細胞又は同等の陽性試験で１：８０未満の力価である、実施態様９７に記載の方法。
【0365】
［０３８８］実施態様１０７．キットであって、
（ａ）モスネツズマブを含む第１の容器と；
（ｂ）全身性エリテマトーデスを有する患者に治療を提供するための指示書を含む添付文書であって、モスネツズマブが、皮下に、及び少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って、投与され、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１が、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２が、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり、サイクルの８日目に投与される、添付文書と
を含む、キット。
（ａ）モスネツズマブを含む第１の容器と；
（ｂ）全身性エリテマトーデスを有する患者に治療を提供するための指示書を含む添付文書であって、モスネツズマブが、皮下に、及び少なくとも第１の投与サイクルを含む投与レジメンに従って、投与され、第１の投与サイクルが、モスネツズマブの第１の用量（Ｃ１Ｄ１）及び第２の用量（Ｃ１Ｄ２）を含み、Ｃ１Ｄ１が、約１．６ｍｇから約５ｍｇの間であり、サイクルの１日目に投与され、Ｃ１Ｄ２が、約１５ｍｇから約６０ｍｇの間であり、サイクルの８日目に投与される、添付文書と
を含む、キット。
【0366】
［０３８９］実施態様１０８．Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、実施態様１０７に記載のキット。
【0367】
［０３９０］実施態様１０９．Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、実施態様１０７に記載のキット。
【0368】
［０３９１］実施態様１１０．Ｃ１Ｄ１が１．６ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、実施態様１０７に記載のキット。
【0369】
［０３９２］実施態様１１１．Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が１５ｍｇである、実施態様１０７に記載のキット。
【0370】
［０３９３］実施態様１１２．Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が４５ｍｇである、実施態様１０７に記載のキット。
【0371】
［０３９４］実施態様１１３．Ｃ１Ｄ１が５ｍｇであり、Ｃ１Ｄ２が６０ｍｇである、実施態様１０７に記載のキット。
【0372】
［０３９５］実施態様１１４．モスネツズマブが、注射器具内に含まれている。実施態様１０７に記載のキット。
【0373】
［０３９６］実施態様１１５．注射器具が、シリンジ又は自動注射器である、実施態様１１４に記載のキット。
【0374】
［０３９７］実施態様１１６．第２の容器をさらに含む、実施態様１０７に記載のキット。
【0375】
［０３９８］実施態様１１７．第１の容器が、第１の用量を送達するのに十分なモスネツズマブを含む注射器具を含み、第２の容器が、第２の用量を送達するのに十分なモスネツズマブを含む注射器具を含む、実施態様１１６に記載のキット。
【0376】
［０３９９］実施態様１１８．少なくとも第３の容器をさらに含む、実施態様１１６に記載のキット。
【0377】
［０４００］実施態様１１９．第３の容器が医薬を含み、指示書が医薬を投与するための指示をさらに提供する、実施態様１１８に記載のキット。
【0378】
［０４０１］実施態様１２０．医薬が、コルチコステロイド、シクロホスファミド、Ｂ細胞枯渇療法、又はカルシニューリン阻害剤を含む、実施態様１１９に記載のキット。
【0379】
［０４０２］実施態様１２１．コルチコステロイドが、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン又はプレドニゾンを含み；Ｂ細胞枯渇療法が、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、又はオビヌツズマブを含み、カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、タクロリムス、又はボコロスポリンを含む、実施態様１２０に記載のキット。
【実施例】
【0380】
ＶＩＩＩ．実施例
［０４０３］以下の実施例は、本発明を何ら限定するものとして解釈されるものではない。
［０４０３］以下の実施例は、本発明を何ら限定するものとして解釈されるものではない。
【0381】
実施例１．試験の合理性とベネフィット・リスク評価（机上）
［０４０４］この第Ｉｂ相試験の目的は、ＳＬＥを有する患者におけるモスネツズマブの漸増用量の安全性及び忍容性、薬物動態、並びに薬力学を評価して、ループス腎炎（ＬＮ）及び腎外ＳＬＥを有する患者におけるモスネツズマブの後続試験、並びに他の自己免疫疾患における試験の用量選択に役立てることである。
［０４０４］この第Ｉｂ相試験の目的は、ＳＬＥを有する患者におけるモスネツズマブの漸増用量の安全性及び忍容性、薬物動態、並びに薬力学を評価して、ループス腎炎（ＬＮ）及び腎外ＳＬＥを有する患者におけるモスネツズマブの後続試験、並びに他の自己免疫疾患における試験の用量選択に役立てることである。
【0382】
［０４０５］Ｂ細胞は、ＳＬＥの病因に積極的な役割を果たしている。自己反応性Ｂ細胞は、自己抗原を認識して提示し、自己抗体を産生し、炎症性サイトカインを分泌し、Ｔ細胞の共刺激に関与する。このため、自己反応性Ｂ細胞はＳＬＥの魅力的な治療標的であるが、ＳＬＥ（試験Ｕ２９７１ｇ［ＥＸＰＬＯＲＥＲ］）及び重症ＬＮ（試験Ｕ２９７０ｇ［ＬＵＮＡＲ］）の治療に対するＩ型抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブのランダム化比較試験を含め、Ｂ細胞、Ｂ細胞活性化、又はＢ細胞生存因子を標的とする薬剤を評価する試験は数多く失敗してきた。これらの過去の失敗は、枯渇に対する抵抗性と関連したＳＬＥにおけるＢ細胞の調節異常に一部起因している場合がある（Ｙａｐ ２０１９）。最近では、ＳＬＥ、特にＬＮにおけるＢ細胞枯渇の程度及び期間と臨床的有用性の程度との関連が複数のコホートで実証されており、有効性を達成するためにはより高いレベルのＢ細胞枯渇が必要なのではないかという仮説が生まれている（Ｍｄ Ｙｕｓｏｆ ｅｔ ａｌ．２０１７；Ｇｏｍｅｚ Ｍｅｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．２０１８；Ｆｕｒｉｅ ｅｔ ａｌ．２０２０）。
【0383】
［０４０６］ＳＬＥの治療においてモスネツズマブを試験する根拠は、この仮説に基づいていた。モスネツズマブは、他の抗ＣＤ２０分子と比較して、Ｔ細胞依存的なメカニズムに基づき、組織浸潤Ｂ細胞をより広範囲に死滅させ、ＣＤ２０発現レベルの極めて低い細胞をより効率的に死滅させることで、Ｂ細胞枯渇の程度をより高めることができ、ひいては有効性の向上につながり得る。
【0384】
［０４０７］全体として、非臨床データ並びに腫瘍学的適応症における先行及び進行中の臨床試験のデータは、ＳＬＥを有する参加者におけるこの第Ｉｂ相試験の開始を支持するものである。モスネツズマブの投与に関連する潜在的な安全性の問題は、臨床的にモニタリング可能で管理可能であると予想されており、本試験ではそのような毒性を回避又は最小化するための措置がとられる。
【0385】
［０４０８］現在知られている作用機序によれば、モスネツズマブは、Ｔ細胞上のＣＤ３及びＢ細胞上のＣＤ２０に同時に結合し、Ｔ細胞の活性化及びそれに続くＴ細胞媒介性のＢ細胞の死滅をもたらす。モスネツズマブの提案された臨床開始投与用量、臨床最大投与用量、及びＳＣ投与経路は、現在入手可能な腫瘍学の臨床試験の安全性及び有効性データ、モスネツズマブの分子特性、作用機序、並びにカニクイザルにおける非臨床安全性データを含め、いくつかの要因に基づいて選択された。
【0386】
［０４０９］現在入手可能な臨床安全性データ及び本試験における患者集団のベネフィット・リスク考察に基づき、試験される最初のモスネツズマブ用量は、ＳＣ製剤においてヒトに安全かつ忍容性であると以前に決定された薬理学的に活性な用量レベルである１．６ｍｇ ＳＣである（試験ＧＯ２９７８１、グループＤ）。コホートからコホートへの用量漸増係数は約３倍である（用量設定時及び用量漸増時の投与量については３．１及び図１を参照）。
【0387】
［０４１０］ＣＲＳは、懸念される主な急性毒性であり、サイトカイン曝露と関連している。ベースライン時のＢ細胞及びＴ細胞の循環数は、潜在的なＣＲＳリスクに関する情報を提供し得る。現在、入手可能な臨床データは、ＳＬＥを有する患者（試験Ｕ２９７１ｇ）のベースラインのＢ細胞数及びＴ細胞数の範囲は、再発又は難治性（Ｒ／Ｒ）Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を有する患者（試験ＧＯ２９３６５）と比較して、前治療歴のないＢ細胞性ＮＨＬを有する患者（試験ＧＯ２９０４４）及び前治療歴のないびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫を有する高齢患者（試験ＧＯ４０５５４コホートＢ）でみられる範囲と類似していることを示唆しており、ＣＲＳのリスクが低いことが示唆されている。前治療歴のないびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫を有する高齢患者における第Ｉ／ＩＩ相試験ＧＯ４０５５４（コホートＢ、ｎ＝４０）において、ＩＶモスネツズマブは、許容される安全性プロファイルを示した：１／２／１３．５ｍｇのコホート（サイクル１の１日目に１ｍｇ、サイクル１の８日目に２ｍｇ、サイクル１の１５日目に１３．５ｍｇ、続いて、その後のサイクル（Ｑ３Ｗ）の１日目に１３．５ｍｇ）では、参加者の２５％がグレード１のＣＲＳを有し、１／２／３０ｍｇのコホート（ＣＣＯＤ、２０２１年１月１５日）では、１２．５％がグレード１を、９．４％がグレード２を有した。ＳＣ投与は、ＣＲＳと関連する血清中で観察された最高濃度（Ｃｍａｘ）の減少により、ＩＶ投与と比較してＣＲＳのリスクを軽減するのに役立つ場合があるが、一方で濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）は同程度に維持される。モスネツズマブのＳＣ投与は現在、Ｒ／Ｒ非ホジキンリンパ腫を有する患者における試験ＧＯ２９７８１で試験中であり、許容される安全性プロファイルも示されている。本試験のグループＤ（ＳＣ固定用量漸増）の最近の解析（Ｍａｔａｓａｒ ｅｔ ａｌ．２０２０）では、参加者はモスネツズマブ単剤を３週間ごと（Ｑ３Ｗ）に８サイクルにわたって投与された。２０２１年１月２３日時点で、４８人の参加者が１．６ｍｇと２０ｍｇの間の固定用量でＳＣモスネツズマブの投与を受けた。ＣＲＳは参加者の２９．２％（ｎ＝１４）に発生した。ほとんどのＣＲＳ事象（ＡＳＴＣＴ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１９）に従ってグレード付け）は、サイクル１の間に発生し（９３％）、すべての事象は、グレード１（ｎ＝１１、２２．９％）又はグレード２（ｎ＝３、６．３％）であった。ＳＣモスネツズマブを投与された参加者では、１件のＣＲＳ事象がトシリズマブで治療され、２人の参加者が低流量酸素で治療された。集中治療室への入室や高流量酸素又は昇圧剤の使用は必要なかった。注目すべきことに、モスネツズマブのＳＣ製剤では、用量レベルが７倍高かったにもかかわらず、グレード２のＣＲＳ事象の頻度がＩＶ固定用量群よりも低かった。このデータは、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する患者において、モスネツズマブＳＣ用量１．６～２０ｍｇの管理可能な安全性プロファイルを示唆している（モスネツズマブ治験責任医師のパンフレット参照）。ステップアップ分割投与は、ＡＵＣを維持しながらＣｍａｘを減少させることにより、ＣＲＳ事象の割合及び重症度をさらに最小化し得る。ＮＨＬを有する患者における試験ＧＯ２９７８１のグループＦでは、ステップアップ投与レジメンが評価されている。２０２１年１月２３日現在、最初の５／１５／４５ｍｇコホート（５／１５／４５ｍｇのサイクル１、ステップアップ投与を１／８／１５日目にそれぞれ行い、その後Ｑ３Ｗ投与）はクリアされ、最大耐量（ＭＴＤ）には達しなかった。サイクル１のステップアップ５／１５／４５ｍｇ ＳＣモスネツズマブで治療された８人の参加者のうち、３人の患者においてＣＲＳが報告された（３７．５％）。すべて、グレード１（ｎ＝１、１２．５％）又はグレード２（ｎ＝２、２５．０％）であった。トシリズマブによる治療を受けた参加者は２人で、酸素吸入、昇圧剤、集中治療室への入室を必要とした参加者はいなかった。１／２／６０ｍｇの最大ＩＶステップアップ臨床用量が、がん患者において試験されてきた。最大用量レベル６０ｍｇをさらに裏付けるため、探索的定量的システム薬理学（ＱＳＰ）モデルを用いて、モスネツズマブ投与後６０日間の全身性Ｂ細胞動態の時間経過をシミュレーションした。ＱＳＰモデルにおける全身性Ｂ細胞枯渇及びリバウンドは、カニクイザルにおけるモスネツズマブの非臨床データに基づいて実装及び検証された（Ｈｏｓｓｅｉｎｉ ｅｔ ａｌ．）。ＳＬＥ患者における循環Ｂ細胞の動態を予測するために、まず、生理学的パラメータ（すなわち、組織コンパートメントの容積及び各コンパートメントにおける細胞数）とモスネツズマブのＰＫ特性をヒトの値に変更することにより、モデル表現をカニクイザルからヒトに変換した。次に、試験Ｕ２９７１ｇから得られたＳＬＥ患者のベースライン循環Ｂ細胞及びＴ細胞を、末梢血コンパートメントに適用した。予定投与量を６０ｍｇまでモデルベースでシミュレーションした結果、Ｂ細胞枯渇（＜５細胞／μＬ）の期間が用量依存的に増加し、６０ｍｇではシミュレーション患者の９０％超が６０日後もＢ細胞枯渇を維持できることが示唆された。
【0388】
実施例２．目標及びエンドポイント（机上）
［０４１１］この臨床試験は、全身性エリテマトーデスを有する参加者における、モスネツズマブの安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価するように設計されている。探索的活動目標については、ＳＬＥを有する患者におけるモスネツズマブの臨床応答を以下のエンドポイントに基づいて評価した。
［０４１１］この臨床試験は、全身性エリテマトーデスを有する参加者における、モスネツズマブの安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価するように設計されている。探索的活動目標については、ＳＬＥを有する患者におけるモスネツズマブの臨床応答を以下のエンドポイントに基づいて評価した。
【0389】
［０４１２］２．１ 主な安全目標
［０４１３］本試験の安全目標は、投与スケジュール及び用量の忍容性、並びに用量制限毒性（ＤＬＴ）の特徴を含む、モスネツズマブの安全性を、以下のエンドポイントに基づいて評価することである。
・ＤＬＴを含む有害事象の発生率と重症度。重症度は、米国国立がん研究所有害事象共通用語基準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従って決定され、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の重症度は、２０１９年米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ） ＣＲＳコンセンサス分類基準に従って決定される。
・対象とするバイタルサインのベースラインからの変化。
・対象とする臨床検査試験結果のベースラインからの変化。
［０４１３］本試験の安全目標は、投与スケジュール及び用量の忍容性、並びに用量制限毒性（ＤＬＴ）の特徴を含む、モスネツズマブの安全性を、以下のエンドポイントに基づいて評価することである。
・ＤＬＴを含む有害事象の発生率と重症度。重症度は、米国国立がん研究所有害事象共通用語基準（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）ｖ５．０に従って決定され、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の重症度は、２０１９年米国移植細胞治療学会（ＡＳＴＣＴ） ＣＲＳコンセンサス分類基準に従って決定される。
・対象とするバイタルサインのベースラインからの変化。
・対象とする臨床検査試験結果のベースラインからの変化。
【0390】
［０４１４］２．２ 薬物動態学的目標
［０４１５］本試験の薬物動態学的（ＰＫ）目標は、以下のエンドポイントに基づいて、モスネツズマブの分割及び非分割単回投与のＰＫプロファイルを特徴付けることである：
・指定されたタイムポイントにおけるモスネツズマブの血清中濃度
・モスネツズマブのＰＫパラメータ
［０４１５］本試験の薬物動態学的（ＰＫ）目標は、以下のエンドポイントに基づいて、モスネツズマブの分割及び非分割単回投与のＰＫプロファイルを特徴付けることである：
・指定されたタイムポイントにおけるモスネツズマブの血清中濃度
・モスネツズマブのＰＫパラメータ
【0391】
［０４１６］本試験の探索的ＰＫの目標は、以下のエンドポイントに基づいて、モスネツズマブの薬物曝露、薬力学及び安全性の間の潜在的な関係を評価することである。
・モスネツズマブの血清中濃度又はＰＫパラメータ、薬力学、及び安全性エンドポイントの関係
・モスネツズマブの血清中濃度又はＰＫパラメータ、薬力学、及び安全性エンドポイントの関係
【0392】
［０４１７］２．３ 薬力学的目標
［０４１８］本試験の薬力学的（ＰＤ）目標は、以下のエンドポイントに基づいて、ＳＬＥを有する参加者におけるモスネツズマブのＰＤ効果を特徴付けることである。
・指定されたタイムポイントにおける末梢Ｂ細胞数。
・Ｂ細胞枯渇の期間
［０４１８］本試験の薬力学的（ＰＤ）目標は、以下のエンドポイントに基づいて、ＳＬＥを有する参加者におけるモスネツズマブのＰＤ効果を特徴付けることである。
・指定されたタイムポイントにおける末梢Ｂ細胞数。
・Ｂ細胞枯渇の期間
【0393】
［０４１９］２．４ 免疫原性の目標
［０４２０］本試験の免疫原性の目標は、以下のエンドポイントに基づいて、モスネツズマブに対する免疫応答を評価することである。
・ベースライン時の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率及び試験中のＡＤＡの発現率。
・本試験の探索的免疫原性試験の目標は、ＡＤＡの潜在的な影響を評価することである。
・以下のエンドポイントに基づいている：
・ＡＤＡの状態と安全性、ＰＫ、及びバイオマーカーエンドポイントの関係。
［０４２０］本試験の免疫原性の目標は、以下のエンドポイントに基づいて、モスネツズマブに対する免疫応答を評価することである。
・ベースライン時の抗薬物抗体（ＡＤＡ）の有病率及び試験中のＡＤＡの発現率。
・本試験の探索的免疫原性試験の目標は、ＡＤＡの潜在的な影響を評価することである。
・以下のエンドポイントに基づいている：
・ＡＤＡの状態と安全性、ＰＫ、及びバイオマーカーエンドポイントの関係。
【0394】
［０４２１］２．５ 探索的活性目標
・患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）。
・医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）。
・抗核抗体（ＡＮＡ）及び抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ） 抗体（ＩｇＧ）力価におけるベースラインの力価からの変化。
・補体Ｃ３のベースラインからの変化。
・補体Ｃ４のベースラインからの変化。
・患者の全体的な重症度の印象（ＰＧＩ－Ｓ）。
・医師によるグローバルアセスメント（ＰＧＡ）。
・抗核抗体（ＡＮＡ）及び抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ） 抗体（ＩｇＧ）力価におけるベースラインの力価からの変化。
・補体Ｃ３のベースラインからの変化。
・補体Ｃ４のベースラインからの変化。
【0395】
［０４２２］２．６ 探索的バイオマーカーの目標
［０４２３］本試験の探索的バイオマーカーの目標は、以下のエンドポイントに基づいて、有害事象を発症しやすいことに関連するか又は有害事象のモニタリング若しくは調査の改善につながり得るバイオマーカー（すなわち、安全性バイオマーカー）、モスネツズマブ活性の証拠を提供し得るバイオマーカー（すなわち、ＰＤバイオマーカー）、又は疾患生物学及び薬剤の安全性に関する知識及び理解を深め得るバイオマーカーを同定及び／又は評価することである。
・血中、血漿中、及び血清中のバイオマーカーと、ＰＤ、安全性、ＰＫ、又はその他との関係
・バイオマーカーエンドポイント
・血中、血漿中、及び血清中のバイオマーカーと、そのメカニズムとの関係
・モスネツズマブの作用
・自己抗体価の変化（抗スミス抗原［Ｓｍ］、抗シェーグレン症候群関連
・モスネツズマブ投与後の指定されたタイムポイントにおける抗原Ａ［ＳＳＡ］、抗シェーグレン症候群関連抗原Ｂ［ＳＳＢ］、及び抗リボ核タンパク質［ＲＮＰ］）
・モスネツズマブ投与後の指定されたタイムポイントにおけるＣＲＳ関連バイオマーカーの変化
・モスネツズマブ投与後の指定されたタイムポイントにおけるＴ細胞サブセットの変化
［０４２３］本試験の探索的バイオマーカーの目標は、以下のエンドポイントに基づいて、有害事象を発症しやすいことに関連するか又は有害事象のモニタリング若しくは調査の改善につながり得るバイオマーカー（すなわち、安全性バイオマーカー）、モスネツズマブ活性の証拠を提供し得るバイオマーカー（すなわち、ＰＤバイオマーカー）、又は疾患生物学及び薬剤の安全性に関する知識及び理解を深め得るバイオマーカーを同定及び／又は評価することである。
・血中、血漿中、及び血清中のバイオマーカーと、ＰＤ、安全性、ＰＫ、又はその他との関係
・バイオマーカーエンドポイント
・血中、血漿中、及び血清中のバイオマーカーと、そのメカニズムとの関係
・モスネツズマブの作用
・自己抗体価の変化（抗スミス抗原［Ｓｍ］、抗シェーグレン症候群関連
・モスネツズマブ投与後の指定されたタイムポイントにおける抗原Ａ［ＳＳＡ］、抗シェーグレン症候群関連抗原Ｂ［ＳＳＢ］、及び抗リボ核タンパク質［ＲＮＰ］）
・モスネツズマブ投与後の指定されたタイムポイントにおけるＣＲＳ関連バイオマーカーの変化
・モスネツズマブ投与後の指定されたタイムポイントにおけるＴ細胞サブセットの変化
【0396】
［０４２４］２．７ 他の探索的目標
［０４２５］追加の探索的目標は、以下のエンドポイントに基づいて、モスネツズマブ治療後の重症サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の治療におけるトシリズマブの有効性を評価することであった。
・ＣＲＳ事象の転帰と事象の期間。
・ＣＲＳ治療のためのトシリズマブ投与後の、サイトカインレベル、ＣＲＳ 関連バイオマーカー、及び臨床検査値の変化。
［０４２５］追加の探索的目標は、以下のエンドポイントに基づいて、モスネツズマブ治療後の重症サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）の治療におけるトシリズマブの有効性を評価することであった。
・ＣＲＳ事象の転帰と事象の期間。
・ＣＲＳ治療のためのトシリズマブ投与後の、サイトカインレベル、ＣＲＳ 関連バイオマーカー、及び臨床検査値の変化。
【0397】
実施例３ 研究デザイン（机上）
［０４２６］３．１ 試験の説明
［０４２７］本試験は、ＳＬＥを有する参加者におけるモスネツズマブの安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価するための第Ｉｂ相多施設非盲検用量漸増試験である。本試験は、全世界の約１５の治験施設において、最大５０人のＳＬＥを有する参加者を登録する予定である。用量設定期間及び用量漸増期間中に約１３～２５人の参加者が登録されることになる。ＤＬＴ評価期間中（３．１．７．２を参照）にＤＬＴ以外のあらゆる理由で離脱した参加者は、交代する。用量拡大期間中に、途中で中止した参加者と交代するか、既存の用量コホートを拡大するか、変更した用量でコホートを満たすか、又は特定の対象サブグループ（例えば、特定の許可されたＳＬＥ基礎療法を受けている参加者）を評価するために、追加の参加者が加えられてもよい。図１及び図２に試験デザインの概要を示す。
［０４２６］３．１ 試験の説明
［０４２７］本試験は、ＳＬＥを有する参加者におけるモスネツズマブの安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価するための第Ｉｂ相多施設非盲検用量漸増試験である。本試験は、全世界の約１５の治験施設において、最大５０人のＳＬＥを有する参加者を登録する予定である。用量設定期間及び用量漸増期間中に約１３～２５人の参加者が登録されることになる。ＤＬＴ評価期間中（３．１．７．２を参照）にＤＬＴ以外のあらゆる理由で離脱した参加者は、交代する。用量拡大期間中に、途中で中止した参加者と交代するか、既存の用量コホートを拡大するか、変更した用量でコホートを満たすか、又は特定の対象サブグループ（例えば、特定の許可されたＳＬＥ基礎療法を受けている参加者）を評価するために、追加の参加者が加えられてもよい。図１及び図２に試験デザインの概要を示す。
【0398】
［０４２８］本試験は、以下の試験期間：スクリーニング、用量設定、用量漸増、用量拡大、及び安全性追跡調査（ＳＦＵ）からなる。非分割／用量設定コホートの参加者は、１日目にモスネツズマブを非分割投与され、一方、分割／用量設定コホートの参加者は、１日目と８日目に分割投与される。ＳＦＵの期間は、参加患者のＢ細胞補充までの期間に応じて、最短で１２ヵ月、あるいはそれより長い。
【0399】
［０４２９］スクリーニング
［０４３０］同意した参加者は、最大２８日間のスクリーニング期間に入り、適格性を評価される。
［０４３０］同意した参加者は、最大２８日間のスクリーニング期間に入り、適格性を評価される。
【0400】
［０４３１］この試験への参加基準を満たさない患者（スクリーニング失敗）は、３回の再スクリーニング機会（患者１人につき合計４回のスクリーニング）の資格を得る場合がある。治験責任医師は、不適格の理由をスクリーニング記録に記録する。
【0401】
［０４３２］３．１．２ 用量設定
［０４３３］本試験の非分割／用量設定コホートは、１．６ｍｇのモスネツズマブの単回投与を受けるよう割り当てられた１人の参加者と、それに続いて５ｍｇのモスネツズマブの単回投与を受ける参加者で構成される。５ｍｇコホートは、少なくとも３人から合計６人までの参加者からなる３＋３デザインを使用して実施される。５ｍｇコホートの最初の２人の参加者にＤＬＴが認められた場合、５ｍｇコホートには２人の参加者しか登録されないことになる。
［０４３３］本試験の非分割／用量設定コホートは、１．６ｍｇのモスネツズマブの単回投与を受けるよう割り当てられた１人の参加者と、それに続いて５ｍｇのモスネツズマブの単回投与を受ける参加者で構成される。５ｍｇコホートは、少なくとも３人から合計６人までの参加者からなる３＋３デザインを使用して実施される。５ｍｇコホートの最初の２人の参加者にＤＬＴが認められた場合、５ｍｇコホートには２人の参加者しか登録されないことになる。
【0402】
［０４３４］重症で予期せぬ急性薬物又は注射に関連した毒性を評価するために、参加者への投与は少なくとも７２時間ずらして行い、すべての参加者は７２時間入院する。
【0403】
［０４３５］用量漸増期間中に１日目の用量として使用される段階用量は、用量設定期間中に得られた臨床データ全体によって通知される。
【0404】
［０４３６］３．１．３ 用量漸増
［０４３７］用量漸増のために、１日目と８日目に分割投与が計画されている。参加者は、１日目に段階用量（用量設定期間により決定）を投与され、その後８日目に１５ｍｇ、４５ｍｇ、又は６０ｍｇの用量をそれぞれの分割／用量漸増コホートで投与される。用量漸増は、少なくとも３人から合計６人までの参加者からなる３＋３デザインを使用して、各分割コホートについて実施される。各分割コホートにおいて、各参加者の１日目の投与は、前の参加者の１日目の投与から少なくとも７２時間の間隔を空けなければならない。
［０４３７］用量漸増のために、１日目と８日目に分割投与が計画されている。参加者は、１日目に段階用量（用量設定期間により決定）を投与され、その後８日目に１５ｍｇ、４５ｍｇ、又は６０ｍｇの用量をそれぞれの分割／用量漸増コホートで投与される。用量漸増は、少なくとも３人から合計６人までの参加者からなる３＋３デザインを使用して、各分割コホートについて実施される。各分割コホートにおいて、各参加者の１日目の投与は、前の参加者の１日目の投与から少なくとも７２時間の間隔を空けなければならない。
【0405】
［０４３８］本試験では、非分割用量設定コホートの最後の参加者と最初の分割用量漸増コホートの最初の参加者との間に少なくとも７日間の間隔を設けて、非分割量設定コホートのＤＬＴ評価期間の完了と内部モニタリング委員会（ＩＭＣ）によるデータのレビューとを可能にする。同様に、後続の用量漸増コホートも、先行コホートの最後の患者の最終投与から少なくとも７日間の間隔を空けて、ＤＬＴ評価期間の完了とＩＭＣによるデータのレビューとを可能にする。
【0406】
［０４３９］非分割用量設定コホートと同様に、参加者の投与は、少なくとも７２時間ずらして行い、すべての参加者は第１日目と第８日目の投与後に７２時間入院する。用量漸増を通じて分割投与を受ける参加者からの安全性、ＰＫ、及びＰＤ に関する情報がより多く入手できるようになるため、入院要件は、ＩＭＣによって定期的に再評価される。
【0407】
［０４４０］ＤＬＴ評価期間（７～１４日）の完了後、すべての参加者は、試験期間中及びＳＦＵ期間中、有害事象について注意深くモニタリングされる。有害事象は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従ってグレード付けし、ＣＲＳは、ＡＳＴＣＴ ２０１９ ＣＲＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａに従ってグレード付けする。
【0408】
［０４４１］ＩＭＣは、安全性データを検討し、用量漸増及び試験全体の実施に関する勧告を行い、試験治療を受けている間の参加者の安全を確保する。
【0409】
［０４４２］３．１．３．１ 用量漸増規則
［０４４３］すべての用量漸増の決定は、ＩＭＣの勧告に基づいて行われる。関連する有害事象及び臨床検査データを含む安全性情報は、各用量漸増決定の前に検討される。リアルタイムの臨床データのレビューに基づき、治験依頼者が適切と判断した場合には、用量漸増を中止又は変更することができる。
［０４４３］すべての用量漸増の決定は、ＩＭＣの勧告に基づいて行われる。関連する有害事象及び臨床検査データを含む安全性情報は、各用量漸増決定の前に検討される。リアルタイムの臨床データのレビューに基づき、治験依頼者が適切と判断した場合には、用量漸増を中止又は変更することができる。
【0410】
［０４４４］用量漸増期間において、次の高用量に進むかどうかの決定は、３＋３用量漸増デザインに基づく以下の規則に従って実施される：
・最初に登録された２人の参加者がＤＬＴを経験しない限り、最低３人の参加者がコホートに登録される。ＤＬＴを経験した場合は、コホートへの登録は終了する。
・ＤＬＴ評価可能な最初の３人の参加者がいずれもＤＬＴを発症しなかった場合、ＤＬＴ評価期間の完了及びＩＭＣの確認時に、次の用量漸増コホートの登録を進めてもよい。
・ＤＬＴ評価可能な最初の３人の参加者のうちの１名がＤＬＴを経験した場合、コホートは少なくとも６人の参加者に拡大される。すべての参加者は、用量漸増を決定する前にＤＬＴについて評価される。
ｏあるコホートの参加者の１７％にＤＬＴが観察された場合（例えば、ＤＬＴ評価可能な参加者６人中１人にＤＬＴが観察された場合）、次の用量漸増コホートの登録を進めてもよい。
ｏあるコホートの参加者の１７％にＤＬＴが観察された場合、その用量レベルでの追加登録と用量漸増は中止される。
・最初に登録された２人の参加者がＤＬＴを経験しない限り、最低３人の参加者がコホートに登録される。ＤＬＴを経験した場合は、コホートへの登録は終了する。
・ＤＬＴ評価可能な最初の３人の参加者がいずれもＤＬＴを発症しなかった場合、ＤＬＴ評価期間の完了及びＩＭＣの確認時に、次の用量漸増コホートの登録を進めてもよい。
・ＤＬＴ評価可能な最初の３人の参加者のうちの１名がＤＬＴを経験した場合、コホートは少なくとも６人の参加者に拡大される。すべての参加者は、用量漸増を決定する前にＤＬＴについて評価される。
ｏあるコホートの参加者の１７％にＤＬＴが観察された場合（例えば、ＤＬＴ評価可能な参加者６人中１人にＤＬＴが観察された場合）、次の用量漸増コホートの登録を進めてもよい。
ｏあるコホートの参加者の１７％にＤＬＴが観察された場合、その用量レベルでの追加登録と用量漸増は中止される。
【0411】
［０４４５］利用可能なＰＫ及びＰＤデータ（例えば、モスネツズマブ投与後の血漿ＩＬ－６レベルの用量依存的増加の証拠）も、関連する場合には、臨床データの解釈を支援するための支援データとして、ＩＭＣにより検討され得る。
【0412】
［０４４６］３．１．４ 用量拡大
［０４４７］用量拡大期間は、ＩＭＣによって承認された最高用量レベル以下の用量について、安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤに関する追加情報を得るために設計されている。用量設定コホート及び用量漸増コホートにおいて予定されている１３～２５人の参加者に加えて、ＩＭＣの勧告に基づき、治験依頼者の裁量で、既存のコホートに追加の参加者が登録されてもよい。あるいは、特定の参加者サブ集団についてより多くの情報を得るため又は２つの用量レベルの間の中間用量レベルを評価する追加用量コホートを評価するために、追加の参加者が登録されてもよい。
［０４４７］用量拡大期間は、ＩＭＣによって承認された最高用量レベル以下の用量について、安全性、忍容性、ＰＫ、及びＰＤに関する追加情報を得るために設計されている。用量設定コホート及び用量漸増コホートにおいて予定されている１３～２５人の参加者に加えて、ＩＭＣの勧告に基づき、治験依頼者の裁量で、既存のコホートに追加の参加者が登録されてもよい。あるいは、特定の参加者サブ集団についてより多くの情報を得るため又は２つの用量レベルの間の中間用量レベルを評価する追加用量コホートを評価するために、追加の参加者が登録されてもよい。
【0413】
［０４４８］用量拡大は、投与されるモスネツズマブの用量がＩＭＣにより承認された最高用量レベルを超えないことを条件として、試験中いつでも開始することができる。合計で５０人までの参加者が本試験に登録されてもよい。
【0414】
［０４４９］用量拡大における各参加者への１日目の用量の投与は、少なくとも２４時間ずらして行われる。用量拡大中の入院要件は、入手可能な安全性、ＰＫ、ＰＤデータ、及びＩＭＣの勧告に基づく。投与量のずらしと入院の要件は、ＩＭＣの勧告に基づいてさらに変更してもよい。治験依頼者は、次の参加者が試験薬を投与される前に、前の参加者の状態について確認を受けなければならない。
【0415】
［０４５０］３．１．５ 安全性フォローアップ
［０４５１］任意の量のモスネツズマブを投与されたすべての参加者は、モスネツズマブ投与から少なくとも１２カ月間、安全性について追跡される。
［０４５１］任意の量のモスネツズマブを投与されたすべての参加者は、モスネツズマブ投与から少なくとも１２カ月間、安全性について追跡される。
【0416】
［０４５２］参加者のＢ細胞数が、治療前の最低値又は正常下限値（ＬＬＮ）のいずれか低い方まで、１２ヵ月後のＳＦＵ診察までに回復した場合、さらなるＳＦＵは必要ない。
【0417】
［０４５３］参加者のＢ細胞数が、１２ヵ月後のＳＦＵ診察までに、治療前の最低値又はＬＬＮのいずれか低い方まで回復せず、末梢Ｂ細胞の減少に関連する後続療法（リツキシマブ、シクロホスファミド、オビヌツズマブ、オファツムマブ、又はベリムマブを含むが、これらに限定されない）を受けなかった場合、ＳＦＵは、以下のいずれかが起こるまで６ヵ月ごとに継続される：
・末梢分化抗原群１９＋（ＣＤ１９＋）Ｂ細胞が、治療前の最低値又はＬＬＮのいずれか低い方に戻る。
・末梢Ｂ細胞の減少に関連する治療を受けている。
・試験終了。
・末梢分化抗原群１９＋（ＣＤ１９＋）Ｂ細胞が、治療前の最低値又はＬＬＮのいずれか低い方に戻る。
・末梢Ｂ細胞の減少に関連する治療を受けている。
・試験終了。
【0418】
［０４５４］１２ヵ月目より後のＳＦＵ期間中に末梢Ｂ細胞の減少に関連する治療が計画されている場合、この治療を受ける前に最終ＳＦＵ診察を受ける必要がある。
【0419】
［０４５５］３．１．６ 内部監視委員会
［０４５６］ＩＭＣは、参加者の安全を確保するために、試験の安全性データ、ＰＫ及びＰＤ情報に基づいて、試験の実施に関する勧告を行うために、試験中に利用される。
［０４５６］ＩＭＣは、参加者の安全を確保するために、試験の安全性データ、ＰＫ及びＰＤ情報に基づいて、試験の実施に関する勧告を行うために、試験中に利用される。
【0420】
［０４５７］ＩＭＣは、プロジェクト外部のＩＭＣメディカルモニター委員長と、臨床科学、安全性科学、生物統計学の代表者で構成される。ＩＭＣは、データ解析及び／又は用量漸増若しくは変更の決定に、追加の治験依頼者の代表者（例えば、臨床薬理学又はバイオマーカー科学者）の参加を要請してもよい。
【0421】
［０４５８］ＩＭＣは、有害事象、深刻な有害事象、死亡、グレード３の有害事象、及び特別に関心のある有害事象の発生率及び性質を含むがこれらに限定されない、すべての累積データについて検討する。ＩＭＣは用量漸増に関する決定を行い、拡大コホートへの登録に関する勧告を行う。
【0422】
［０４５９］ＩＭＣは、限定されないが、以下を含む試験実施に関する勧告をさらに行ってもよい：追加の安全性解析の実施、入院及び前投薬要件の変更、試験プロトコルの修正、さらなる安全性評価を保留して参加者の登録を保持すること、追加の安全性データを得るために特定の用量レベル及びスケジュールで追加の参加者登録すること、試験薬を保留若しくは中止すること、又は試験を終了すること。
【0423】
［０４６０］ＩＭＣは、用量設定コホートの全患者がＤＬＴ評価期間を完了した後、及びモスネツズマブ用量コホート≧５ｍｇの用量漸増前に、招集される。
【0424】
［０４６１］ＩＭＣはまた、臨時に、及びメディカルモニターの要請に応じて、招集されてもよい。
【0425】
［０４６２］３．１．７ 用量制限毒性
［０４６３］３．１．７．１ 用量制限毒性の定義
・ＤＬＴ評価期間（３．１．７．２に定義）中に発生した下記の有害事象のいずれかをＤＬＴと定義する。
・以下の例外を有するグレード≧３のＣＲＳ（ＡＳＴＣＴ ＣＲＳグレーディング基準による）：
ｏ治療応答性のグレード３のＣＲＳ（すなわち、トシリズマブ／コルチコステロイド投与後８～１２時間以内の臨床的改善）で、症状がグレード≦１まで３日間連続して改善する。
・他に明確に特定できる原因がない場合の、薬物関連のグレード≧３の血液学的有害事象。ただし、次の例外がある：
ｏ非発熱性のグレード３又は４の好中球減少症（すなわち、ＡＮＣ＜１．０×１０９／Ｌで以下を伴わない。
ｏ単回≧３８．３℃の体温、又は≧３８．０℃［華氏１００．４度］の体温が≧１時間持続）、次の投与が３日を超えて遅れることなく、かつ／又はＤＬＴ評価期間内にグレード≦２（すなわちＡＮＣ≧１．０×１０９／Ｌ）に改善する。
ｏグレード３又は４の血小板減少症（すなわち、血小板数＜５０×１０９／Ｌ）でグレードを改善するもの
ｏ１又は良好（すなわち、血小板数≧７５×１０９／Ｌ）次の投与が３日を超えて遅れることなく、かつ／又はＤＬＴ評価期間内に血小板輸血なしで、治験責任医師が臨床的に重要とみなす出血を伴わない。
ｏグレード３又は４の貧血（すなわち、ヘモグロビン＜８．０ｇ／ｄＬ）で、次の投与が３日を超えて遅れることなく、かつ／又はＤＬＴ評価期間内にグレード≦２（すなわち、ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ）に改善し、緊急輸血を必要としないもの。
ｏリンパ球減少症、及び／又はＢ細胞、単球、Ｔ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の減少による白血球減少症は、ＳＣモスネツズマブ治療の予想されるＰＤ結果であるため、ＤＬＴとはみなされない。
・治験責任医師が他に明確に特定できる原因に起因するとは考えなかった、薬物関連のグレード≧３の非血液学的有害事象。ただし、次の例外がある：
ｏグレード≦２のＣＲＳ（ＡＳＴＣＴ ＣＲＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａによる）に関連して生じて≧３日持続する、ＣＲＳ１のグレード３（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０による）の患者の徴候及び症状。
ｏＡＳＴ若しくはＡＬＴ及び／又は総ビリルビンの上昇で、患者の臨床検査値がグレード３２（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０による）を超えず、グレード≦２のＣＲＳ （ＡＳＴＣＴ ＣＲＳ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａによる）に関連して生じて、次の投与が３日を超えて遅れることなく、かつ／又はＤＬＴ評価期間内にグレード１又はそれより良好３に改善するもの。
ｏ無症状で、治験責任医師が臨床的に重要ではない又は関連がないと判断したグレード３の臨床検査値異常。
・Ｈｙ’ｓ Ｌａｗの場合：胆汁うっ滞（血清ＡＬＰ値の上昇）の初期所見、あるいは既存若しくは急性肝疾患、既知の肝毒性物質への同時曝露、実証された感染性病因（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス［ＨＢＶ］、及びＣ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］）又はＣＲＳなどの他の原因がなく、正常上限値（ＵＬＮ）の２倍を超える総ビリルビン値の上昇又は臨床的黄疸のいずれかと組み合わせた、ＵＬＮの３倍を超えるＡＳＴ又はＡＬＴ値の上昇を伴う事象。Ｈｙ’ｓ ｌａｗは、薬物誘発性肝障害の可能性を示唆し、ＤＬＴとみなされる（５．３．５．１１を参照）。
［０４６３］３．１．７．１ 用量制限毒性の定義
・ＤＬＴ評価期間（３．１．７．２に定義）中に発生した下記の有害事象のいずれかをＤＬＴと定義する。
・以下の例外を有するグレード≧３のＣＲＳ（ＡＳＴＣＴ ＣＲＳグレーディング基準による）：
ｏ治療応答性のグレード３のＣＲＳ（すなわち、トシリズマブ／コルチコステロイド投与後８～１２時間以内の臨床的改善）で、症状がグレード≦１まで３日間連続して改善する。
・他に明確に特定できる原因がない場合の、薬物関連のグレード≧３の血液学的有害事象。ただし、次の例外がある：
ｏ非発熱性のグレード３又は４の好中球減少症（すなわち、ＡＮＣ＜１．０×１０９／Ｌで以下を伴わない。
ｏ単回≧３８．３℃の体温、又は≧３８．０℃［華氏１００．４度］の体温が≧１時間持続）、次の投与が３日を超えて遅れることなく、かつ／又はＤＬＴ評価期間内にグレード≦２（すなわちＡＮＣ≧１．０×１０９／Ｌ）に改善する。
ｏグレード３又は４の血小板減少症（すなわち、血小板数＜５０×１０９／Ｌ）でグレードを改善するもの
ｏ１又は良好（すなわち、血小板数≧７５×１０９／Ｌ）次の投与が３日を超えて遅れることなく、かつ／又はＤＬＴ評価期間内に血小板輸血なしで、治験責任医師が臨床的に重要とみなす出血を伴わない。
ｏグレード３又は４の貧血（すなわち、ヘモグロビン＜８．０ｇ／ｄＬ）で、次の投与が３日を超えて遅れることなく、かつ／又はＤＬＴ評価期間内にグレード≦２（すなわち、ヘモグロビン≧８．０ｇ／ｄＬ）に改善し、緊急輸血を必要としないもの。
ｏリンパ球減少症、及び／又はＢ細胞、単球、Ｔ細胞、及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の減少による白血球減少症は、ＳＣモスネツズマブ治療の予想されるＰＤ結果であるため、ＤＬＴとはみなされない。
・治験責任医師が他に明確に特定できる原因に起因するとは考えなかった、薬物関連のグレード≧３の非血液学的有害事象。ただし、次の例外がある：
ｏグレード≦２のＣＲＳ（ＡＳＴＣＴ ＣＲＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａによる）に関連して生じて≧３日持続する、ＣＲＳ１のグレード３（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０による）の患者の徴候及び症状。
ｏＡＳＴ若しくはＡＬＴ及び／又は総ビリルビンの上昇で、患者の臨床検査値がグレード３２（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０による）を超えず、グレード≦２のＣＲＳ （ＡＳＴＣＴ ＣＲＳ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａによる）に関連して生じて、次の投与が３日を超えて遅れることなく、かつ／又はＤＬＴ評価期間内にグレード１又はそれより良好３に改善するもの。
ｏ無症状で、治験責任医師が臨床的に重要ではない又は関連がないと判断したグレード３の臨床検査値異常。
・Ｈｙ’ｓ Ｌａｗの場合：胆汁うっ滞（血清ＡＬＰ値の上昇）の初期所見、あるいは既存若しくは急性肝疾患、既知の肝毒性物質への同時曝露、実証された感染性病因（例えば、ＨＩＶ、Ｂ型肝炎ウイルス［ＨＢＶ］、及びＣ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］）又はＣＲＳなどの他の原因がなく、正常上限値（ＵＬＮ）の２倍を超える総ビリルビン値の上昇又は臨床的黄疸のいずれかと組み合わせた、ＵＬＮの３倍を超えるＡＳＴ又はＡＬＴ値の上昇を伴う事象。Ｈｙ’ｓ ｌａｗは、薬物誘発性肝障害の可能性を示唆し、ＤＬＴとみなされる（５．３．５．１１を参照）。
【0426】
［０４６４］ＳＬＥの徴候及び症状、ＳＬＥの進行、並びに病気の認識された合併症は、ＤＬＴとはみなされない。
【0427】
［０４６５］３．１．７．２ 用量制限毒性の評価期間
［０４６６］非分割投与（１日目に単回投与として投与される）の場合、ＤＬＴ評価期間は１日目から７日目までと定義する。毒性発現時には、ＤＬＴ判定を目的として、ＤＬＴ期間終了後３日以内に回復を評価する。
［０４６６］非分割投与（１日目に単回投与として投与される）の場合、ＤＬＴ評価期間は１日目から７日目までと定義する。毒性発現時には、ＤＬＴ判定を目的として、ＤＬＴ期間終了後３日以内に回復を評価する。
【0428】
［０４６７］非分割投与（１日目及び８日目に投与される）の場合、ＤＬＴ評価期間は１日目から１４日目までと定義する。予定されている８日目の投与が３日以内遅れる場合、ＤＬＴ評価期間の終了は、８日目の投与が行われた日からそれぞれの日数（３日以内）延長される。
【0429】
［０４６８］３．１．７．３ 用量制限毒性の定義－評価可能
［０４６９］参加者がＤＬＴ評価のために評価可能かどうかの判断は、以下の規則に従って行われる：
・モスネツズマブを投与され、ＤＬＴ評価期間を通して試験に留まる参加者は、ＤＬＴ評価可能とみなされる。
・ＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験した参加者は、ＤＬＴ評価可能とみなされる。
・ＤＬＴ評価期間終了前に、ＤＬＴ以外の理由で試験治療又は試験を中止した参加者は、ＤＬＴ評価について評価不可能とみなし、追加の参加者と交代する。
・ＤＬＴ以外の事象のために予定されている８日目の投与が３日を超えて遅延した参加者は、試験治療を中止する。これらの参加者はＤＬＴ評価不可能とみなされて、メディカルモニターの裁量で交代させられる場合がある。
［０４６９］参加者がＤＬＴ評価のために評価可能かどうかの判断は、以下の規則に従って行われる：
・モスネツズマブを投与され、ＤＬＴ評価期間を通して試験に留まる参加者は、ＤＬＴ評価可能とみなされる。
・ＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験した参加者は、ＤＬＴ評価可能とみなされる。
・ＤＬＴ評価期間終了前に、ＤＬＴ以外の理由で試験治療又は試験を中止した参加者は、ＤＬＴ評価について評価不可能とみなし、追加の参加者と交代する。
・ＤＬＴ以外の事象のために予定されている８日目の投与が３日を超えて遅延した参加者は、試験治療を中止する。これらの参加者はＤＬＴ評価不可能とみなされて、メディカルモニターの裁量で交代させられる場合がある。
【0430】
［０４７０］３．２ 試験終了及び試験期間
［０４７１］本試験の終了は、最後の参加者、最後の診察（ＬＰＬＶ）が発生した日として定義される。ＬＰＬＶは、最後の参加者がモスネツズマブ投与から最長１８ヵ月間、３．１．４に概説されているようなＳＦＵ要件を完了した時点で行われる。さらに、治験依頼者はいつでも試験を中止することができる。最初の参加者のスクリーニングから試験終了まで、総試験期間は、約４１ヵ月と予想される。
［０４７１］本試験の終了は、最後の参加者、最後の診察（ＬＰＬＶ）が発生した日として定義される。ＬＰＬＶは、最後の参加者がモスネツズマブ投与から最長１８ヵ月間、３．１．４に概説されているようなＳＦＵ要件を完了した時点で行われる。さらに、治験依頼者はいつでも試験を中止することができる。最初の参加者のスクリーニングから試験終了まで、総試験期間は、約４１ヵ月と予想される。
【0431】
実施例４ 材料及び方法（机上）
［０４７２］４．１ 参加者
［０４７３］ＳＬＥに対する標準的な非生物学的治療を受けている活動性のＳＬＥを有するおよそ１３～２５人の患者を、本試験の用量設定期間及び用量漸増期間に登録する。ＩＭＣの勧告に基づき、治験依頼者の裁量で、用量拡大期間に追加の参加者を登録してもよい。合計で５０人までの参加者が本試験に登録されてもよい。
［０４７２］４．１ 参加者
［０４７３］ＳＬＥに対する標準的な非生物学的治療を受けている活動性のＳＬＥを有するおよそ１３～２５人の患者を、本試験の用量設定期間及び用量漸増期間に登録する。ＩＭＣの勧告に基づき、治験依頼者の裁量で、用量拡大期間に追加の参加者を登録してもよい。合計で５０人までの参加者が本試験に登録されてもよい。
【0432】
［０４７４］４．１．１ 包含基準
［０４７５］参加者は、試験参加に関して以下の基準を満たさなければならない：
・署名されたインフォームドコンセント。
・インフォームドコンセント署名時の年齢が１８歳から７５歳であること。
・治験実施計画書を遵守する能力。
・スクリーニングの少なくとも１２週間以上前に、２０１９年欧州対リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）／米国リウマチ学会（ＡＣＲ）分類基準（図６参照）に従ってＳＬＥと診断されていること。
・過去１２ヵ月以内又はスクリーニング中に、ＡＮＡ（１：１６０）陽性、又は抗ｄｓＤＮＡ抗体及び／若しくは抗Ｓｍ抗体がＵＬＮを超えること立証されていること。
・臨床評価によるスクリーニング時の活動性ＳＬＥ疾患。
・ＳＬＥの治療のために、以下の標準的治療のうちの１つ又は複数のクラスを安定した用量で現在投与されていること：ＯＣＳ、抗マラリア薬、従来の免疫抑制剤。
ｏＯＣＳを投与されている参加者については、スクリーニング中、１日目より少なくとも７日前から安定用量での、≦４０ｍｇ／日のプレドニゾン又は同等物（表４参照）による治療。
ｏ抗マラリア薬が投与されている参加者については、スクリーニングの≧４週間前及びスクリーニング中、安定用量でのその薬剤。
ｏ免疫抑制剤を投与されている参加者については、スクリーニング前少なくとも４週間及びスクリーニング中、安定用量での単一の免疫抑制剤による治療。従来の免疫抑制剤には、アザチオプリン、ＭＭＦ、ミコフェノール酸、及びメトトレキサート（経口、ＳＣ、又は筋肉内注射）が含まれる。
・妊娠可能な女性の場合：禁欲（異性間性交を控えること）を続けること又は以下に定義する避妊法を使用することに同意すること：女性は、治療期間中並びにモスネツズマブ最終投与後３ヵ月間及びトシリズマブ最終投与後３ヵ月間、禁欲を続けるか又は年間１％未満の避妊失敗率の避妊法を使用しなければならない。
ｏ女性は、閉経後であり、閉経後の状態（閉経以外の原因が特定されない連続１２ヵ月以上の無月経）に至っておらず、手術（すなわち、卵巣、卵管、及び／又は子宮の摘出）又は治験責任医師が判断するその他の原因（例えば、ミュラー管形成不全）により永久的に不妊症でない場合、妊娠可能であるとみなされる。妊娠可能性の定義は、地域の指針又は規則に合わせて調整してもよい。
ｏ失敗率が年間１％未満の避妊法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊具、及び銅製子宮内避妊具が含まれる。
ｏ性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間及び参加者の希望する通常の生活様式との関連で評価されるべきである。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、又は排卵後法など）及び膣外射精は適切な避妊法ではない。地域のガイドライン又は規則により必要とされる場合は、地域で認められている適切な避妊方法と禁欲の信頼性に関する情報とを、地域のインフォームドコンセント用紙に記載する。
［０４７５］参加者は、試験参加に関して以下の基準を満たさなければならない：
・署名されたインフォームドコンセント。
・インフォームドコンセント署名時の年齢が１８歳から７５歳であること。
・治験実施計画書を遵守する能力。
・スクリーニングの少なくとも１２週間以上前に、２０１９年欧州対リウマチ連盟（ＥＵＬＡＲ）／米国リウマチ学会（ＡＣＲ）分類基準（図６参照）に従ってＳＬＥと診断されていること。
・過去１２ヵ月以内又はスクリーニング中に、ＡＮＡ（１：１６０）陽性、又は抗ｄｓＤＮＡ抗体及び／若しくは抗Ｓｍ抗体がＵＬＮを超えること立証されていること。
・臨床評価によるスクリーニング時の活動性ＳＬＥ疾患。
・ＳＬＥの治療のために、以下の標準的治療のうちの１つ又は複数のクラスを安定した用量で現在投与されていること：ＯＣＳ、抗マラリア薬、従来の免疫抑制剤。
ｏＯＣＳを投与されている参加者については、スクリーニング中、１日目より少なくとも７日前から安定用量での、≦４０ｍｇ／日のプレドニゾン又は同等物（表４参照）による治療。
ｏ抗マラリア薬が投与されている参加者については、スクリーニングの≧４週間前及びスクリーニング中、安定用量でのその薬剤。
ｏ免疫抑制剤を投与されている参加者については、スクリーニング前少なくとも４週間及びスクリーニング中、安定用量での単一の免疫抑制剤による治療。従来の免疫抑制剤には、アザチオプリン、ＭＭＦ、ミコフェノール酸、及びメトトレキサート（経口、ＳＣ、又は筋肉内注射）が含まれる。
・妊娠可能な女性の場合：禁欲（異性間性交を控えること）を続けること又は以下に定義する避妊法を使用することに同意すること：女性は、治療期間中並びにモスネツズマブ最終投与後３ヵ月間及びトシリズマブ最終投与後３ヵ月間、禁欲を続けるか又は年間１％未満の避妊失敗率の避妊法を使用しなければならない。
ｏ女性は、閉経後であり、閉経後の状態（閉経以外の原因が特定されない連続１２ヵ月以上の無月経）に至っておらず、手術（すなわち、卵巣、卵管、及び／又は子宮の摘出）又は治験責任医師が判断するその他の原因（例えば、ミュラー管形成不全）により永久的に不妊症でない場合、妊娠可能であるとみなされる。妊娠可能性の定義は、地域の指針又は規則に合わせて調整してもよい。
ｏ失敗率が年間１％未満の避妊法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を抑制するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊具、及び銅製子宮内避妊具が含まれる。
ｏ性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間及び参加者の希望する通常の生活様式との関連で評価されるべきである。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、又は排卵後法など）及び膣外射精は適切な避妊法ではない。地域のガイドライン又は規則により必要とされる場合は、地域で認められている適切な避妊方法と禁欲の信頼性に関する情報とを、地域のインフォームドコンセント用紙に記載する。
【0433】
［０４７６］４．１．２ 排除基準
［０４７７］以下の基準のいずれかに該当する場合、参加者は試験から除外される：
・妊娠中若しくは授乳中であるか、又は試験期間中若しくはモスネツズマブ最終投与後３ヵ月以内及びトシリズマブ最終投与後３ヵ月以内に妊娠の予定があること。妊娠の可能性のある女性は、試験薬投与開始前のスクリーニングで血清妊娠検査結果が陰性である必要がある。
・プロトコルで禁止されている治療法での治療を必要とする可能性のある、活動性の重症又は不安定なループス関連神経精神疾患（４．４．３参照）。神経精神系ＳＬＥ症状の例としては、限定されないが、髄膜炎、網膜炎、脳血管炎、脊髄症、脱髄症候群、急性錯乱状態、精神病、急性脳卒中又は脳卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態又は発作、小脳失調症、及び多発性単神経炎が含まれる。
・１日目から１年以内の、混合性結合組織病又は全身性硬化症を伴う活動性の重複症候群。
・１日目から１年以内の、劇症型又は重症の抗リン脂質症候群。１日目から少なくとも３ヵ月前の抗凝固療法により十分にコントロールされた抗リン脂質症候群は許容される。
・重大なループス関連腎疾患及び／又はプロトコルで禁止されている治療法での治療を必要とする可能性のある腎機能障害の存在。
・＜２５細胞／μＬの末梢ＣＤ１９＋Ｂ細胞数。
・試験治療開始前３０日以内又は薬物消失半減期５日以内（いずれか長い方）及び試験中に治験薬による治療を受けていること。
ｏＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、米国で緊急時使用承認手続きにより承認されたものであり、その他の地域におけるその他の手続きはすべて、この除外の目的上、治験薬とはみなされない。
・以下の除外療法のいずれかを受けていること：
ｏスクリーニング前１２ヵ月未満又はスクリーニング中の、ブリナツモマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、又はオファツムマブなどの抗ＣＤ１９又は抗ＣＤ２０療法。
ｏスクリーニング前３０日以内又はスクリーニング中の、バリシチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、イブルチニブ、若しくはフェネブルチニブを含む、ＪＡＫ、ブルトン型チロシンキナーゼ、若しくはチロシンキナーゼ２の阻害剤、又は治験薬。
ｏスクリーニング前３０日以内又はスクリーニング中の、タクロリムス、シクロスポリン、又はボクロスポリン。
ｏスクリーニング前２ヵ月間又はスクリーニング中の、シクロホスファミド、又は、限定されないが、ベリムマブ、ウステキヌマブ、アニフロルマブ、セクキヌマブ、若しくはアタシセプトなどの生物学的療法。
ｏスクリーニング前２８日間又はスクリーニング中の、生ワクチン又は弱毒ワクチン。
・ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、生ワクチンでも弱毒ワクチンでもないものであれば許可される。
・臨床的に重大な出血のリスクが高い、又はプラズマフェレーシス、ＩＶ免疫グロブリン、又は急性血液製剤の輸血を必要とする状態。
・参加者の参加に支障をきたすような重大な又はコントロールされていない医学的疾患。
・ＨＩＶ感染症（ＨＩＶ－１及び／又はＨＩＶ－２抗体検査陽性と定義される）。
・急性又慢性のＨＢＶ（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］の血清検査陽性と定義される［米国疾病予防管理センター２０２１］）。
ｏＨＢｓＡｇ及びＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）検査が陰性で総Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）検査が陽性の参加者は、不適格である。
・急性又は慢性のＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス抗体検査陽性と定義）。
・結核（ＴＢ）感染症。
ｏＴＢの検査はスクリーニング時に行われる。検査（皮膚又は血液検査）の選択は、地域の臨床慣行に従ってなされる。
ｏ適切な治療を完了した後の潜伏ＴＢは、除外対象とはならない。
慢性活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染又はサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染が既知又は疑われる。
・爪床の真菌感染症を除く、あらゆる種類の活動性感染症。
・以下の基準のいずれかを満たす重大な感染症エピソード：
ｏスクリーニング前８週間又はスクリーニング中、入院が必要である。
ｏスクリーニング前８週間又はスクリーニング中、抗生物質（又は抗感染薬）でのＩＶ治療が必要である。
ｏスクリーニング前２週間又はスクリーニング中、経口抗生物質（又は抗感染薬）での治療が必要である。重大な感染症エピソードがない場合の抗生物質又は抗感染薬は、除外対象とはならない。
・深刻な再発性又は慢性感染症の既往歴。
・進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の既往歴。
・過去５年以内の、固形がん、血液がん、及び上皮内癌を含むがんの既往歴。
ｏ治療又は切除され、治癒した非黒色腫性皮膚癌を有する参加者は適格である。
・スクリーニング前４週間又はスクリーニング中の、入院を必要とする大手術、又は試験薬投与後１２週間に入院を必要とする手術若しくは処置の予定。
・現在のアルコール若しくは薬物の濫用、又はスクリーニング前１２ヶ月以内若しくはスクリーニング中のアルコール若しくは薬物の濫用歴。
・モノクローナル抗体に対する重症のアレルギー反応若しくはアナフィラキシー反応の既往歴又はモスネツズマブ注射液の成分に対する既知の過敏症を含む、試験療法に対する不耐性又は禁忌。
・以下の臨床検査パラメータのいずれか：
ｏＡＳＴ又はＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ。
ｏ総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ。ギルバート症候群の既往歴が文書化され、総ビリルビン上昇が間接ビリルビン上昇を伴う参加者は適格である。
ｏＡＮＣ＜１．５×１０９／Ｌ（＜１５００／ｍｍ３）
ｏ血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／ｍｍ３）
ｏヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ
ｏ推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２（慢性腎臓病疫学共同式（Ｌｅｖｅｙ ｅｔ ａｌ．２００９）に従って計算）。
ｏスクリーニング時に血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン陽性。
［０４７７］以下の基準のいずれかに該当する場合、参加者は試験から除外される：
・妊娠中若しくは授乳中であるか、又は試験期間中若しくはモスネツズマブ最終投与後３ヵ月以内及びトシリズマブ最終投与後３ヵ月以内に妊娠の予定があること。妊娠の可能性のある女性は、試験薬投与開始前のスクリーニングで血清妊娠検査結果が陰性である必要がある。
・プロトコルで禁止されている治療法での治療を必要とする可能性のある、活動性の重症又は不安定なループス関連神経精神疾患（４．４．３参照）。神経精神系ＳＬＥ症状の例としては、限定されないが、髄膜炎、網膜炎、脳血管炎、脊髄症、脱髄症候群、急性錯乱状態、精神病、急性脳卒中又は脳卒中症候群、脳神経障害、てんかん重積状態又は発作、小脳失調症、及び多発性単神経炎が含まれる。
・１日目から１年以内の、混合性結合組織病又は全身性硬化症を伴う活動性の重複症候群。
・１日目から１年以内の、劇症型又は重症の抗リン脂質症候群。１日目から少なくとも３ヵ月前の抗凝固療法により十分にコントロールされた抗リン脂質症候群は許容される。
・重大なループス関連腎疾患及び／又はプロトコルで禁止されている治療法での治療を必要とする可能性のある腎機能障害の存在。
・＜２５細胞／μＬの末梢ＣＤ１９＋Ｂ細胞数。
・試験治療開始前３０日以内又は薬物消失半減期５日以内（いずれか長い方）及び試験中に治験薬による治療を受けていること。
ｏＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、米国で緊急時使用承認手続きにより承認されたものであり、その他の地域におけるその他の手続きはすべて、この除外の目的上、治験薬とはみなされない。
・以下の除外療法のいずれかを受けていること：
ｏスクリーニング前１２ヵ月未満又はスクリーニング中の、ブリナツモマブ、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オクレリズマブ、又はオファツムマブなどの抗ＣＤ１９又は抗ＣＤ２０療法。
ｏスクリーニング前３０日以内又はスクリーニング中の、バリシチニブ、トファシチニブ、ウパダシチニブ、フィルゴチニブ、イブルチニブ、若しくはフェネブルチニブを含む、ＪＡＫ、ブルトン型チロシンキナーゼ、若しくはチロシンキナーゼ２の阻害剤、又は治験薬。
ｏスクリーニング前３０日以内又はスクリーニング中の、タクロリムス、シクロスポリン、又はボクロスポリン。
ｏスクリーニング前２ヵ月間又はスクリーニング中の、シクロホスファミド、又は、限定されないが、ベリムマブ、ウステキヌマブ、アニフロルマブ、セクキヌマブ、若しくはアタシセプトなどの生物学的療法。
ｏスクリーニング前２８日間又はスクリーニング中の、生ワクチン又は弱毒ワクチン。
・ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチンは、生ワクチンでも弱毒ワクチンでもないものであれば許可される。
・臨床的に重大な出血のリスクが高い、又はプラズマフェレーシス、ＩＶ免疫グロブリン、又は急性血液製剤の輸血を必要とする状態。
・参加者の参加に支障をきたすような重大な又はコントロールされていない医学的疾患。
・ＨＩＶ感染症（ＨＩＶ－１及び／又はＨＩＶ－２抗体検査陽性と定義される）。
・急性又慢性のＨＢＶ（Ｂ型肝炎表面抗原［ＨＢｓＡｇ］の血清検査陽性と定義される［米国疾病予防管理センター２０２１］）。
ｏＨＢｓＡｇ及びＢ型肝炎表面抗体（ＨＢｓＡｂ）検査が陰性で総Ｂ型肝炎コア抗体（ＨＢｃＡｂ）検査が陽性の参加者は、不適格である。
・急性又は慢性のＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス抗体検査陽性と定義）。
・結核（ＴＢ）感染症。
ｏＴＢの検査はスクリーニング時に行われる。検査（皮膚又は血液検査）の選択は、地域の臨床慣行に従ってなされる。
ｏ適切な治療を完了した後の潜伏ＴＢは、除外対象とはならない。
慢性活動性エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）感染又はサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）感染が既知又は疑われる。
・爪床の真菌感染症を除く、あらゆる種類の活動性感染症。
・以下の基準のいずれかを満たす重大な感染症エピソード：
ｏスクリーニング前８週間又はスクリーニング中、入院が必要である。
ｏスクリーニング前８週間又はスクリーニング中、抗生物質（又は抗感染薬）でのＩＶ治療が必要である。
ｏスクリーニング前２週間又はスクリーニング中、経口抗生物質（又は抗感染薬）での治療が必要である。重大な感染症エピソードがない場合の抗生物質又は抗感染薬は、除外対象とはならない。
・深刻な再発性又は慢性感染症の既往歴。
・進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）の既往歴。
・過去５年以内の、固形がん、血液がん、及び上皮内癌を含むがんの既往歴。
ｏ治療又は切除され、治癒した非黒色腫性皮膚癌を有する参加者は適格である。
・スクリーニング前４週間又はスクリーニング中の、入院を必要とする大手術、又は試験薬投与後１２週間に入院を必要とする手術若しくは処置の予定。
・現在のアルコール若しくは薬物の濫用、又はスクリーニング前１２ヶ月以内若しくはスクリーニング中のアルコール若しくは薬物の濫用歴。
・モノクローナル抗体に対する重症のアレルギー反応若しくはアナフィラキシー反応の既往歴又はモスネツズマブ注射液の成分に対する既知の過敏症を含む、試験療法に対する不耐性又は禁忌。
・以下の臨床検査パラメータのいずれか：
ｏＡＳＴ又はＡＬＴ＞２．５×ＵＬＮ。
ｏ総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ。ギルバート症候群の既往歴が文書化され、総ビリルビン上昇が間接ビリルビン上昇を伴う参加者は適格である。
ｏＡＮＣ＜１．５×１０９／Ｌ（＜１５００／ｍｍ３）
ｏ血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／ｍｍ３）
ｏヘモグロビン＜１００ｇ／Ｌ
ｏ推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＜３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２（慢性腎臓病疫学共同式（Ｌｅｖｅｙ ｅｔ ａｌ．２００９）に従って計算）。
ｏスクリーニング時に血清ヒト絨毛性ゴナドトロピン陽性。
【0434】
［０４７８］４．２ 治療割り付けの方法
［０４７９］４．２．１ 治療割り付け
［０４８０］これは非盲検試験である。最初の書面によるインフォームドコンセントが得られ、すべてのスクリーニング手順及び評価が完了し、参加者の適格性が確立された後、試験実施施設は、双方向音声又はウェブベースの応答システム（ＩｘＲＳ）から参加者の識別番号及びコホート割り付けを取得する。
［０４７９］４．２．１ 治療割り付け
［０４８０］これは非盲検試験である。最初の書面によるインフォームドコンセントが得られ、すべてのスクリーニング手順及び評価が完了し、参加者の適格性が確立された後、試験実施施設は、双方向音声又はウェブベースの応答システム（ＩｘＲＳ）から参加者の識別番号及びコホート割り付けを取得する。
【0435】
［０４８１］本試験は、全世界の約１５の治験施設において、最大５０人のＳＬＥを有する参加者を登録する予定である。用量設定期間及び用量漸増期間中に約１３～２５人の参加者が登録されることになる。ＤＬＴ評価期間中にＤＬＴ以外のあらゆる理由で離脱した参加者は、交代する。用量拡大期間中に、途中で中止した参加者と交代するか、既存の用量コホートを拡大するか、変更した用量でコホートを満たすか、又は特定の対象サブグループ（例えば、特定の許可されたＳＬＥ基礎療法を受けている参加者）を評価するために、追加の参加者が加えられてもよい。
【0436】
［０４８２］対象集団
［０４８３］包含基準
［０４８４］参加者は、試験参加に関して以下の基準を満たさなければならない：
［０４８５］署名されたインフォームドコンセント。
［０４８６］インフォームドコンセントに署名した時点の年齢が１８歳から７５歳。
［０４８７］治験実施計画書を遵守する能力。
［０４８３］包含基準
［０４８４］参加者は、試験参加に関して以下の基準を満たさなければならない：
［０４８５］署名されたインフォームドコンセント。
［０４８６］インフォームドコンセントに署名した時点の年齢が１８歳から７５歳。
［０４８７］治験実施計画書を遵守する能力。
【0437】
［０４８８］４．３ 試験治療及び試験デザインに関連するその他の治療
［０４８９］この試験の治験薬（ＩＭＰ）はモスネツズマブである。ＣＲＳ治療用のトシリズマブもＩＭＰとみなされる。コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗マラリア薬、モスネツズマブの前治療は、非治験用医薬品（ＮＩＭＰ）とみなされる。
［０４８９］この試験の治験薬（ＩＭＰ）はモスネツズマブである。ＣＲＳ治療用のトシリズマブもＩＭＰとみなされる。コルチコステロイド、免疫抑制剤、抗マラリア薬、モスネツズマブの前治療は、非治験用医薬品（ＮＩＭＰ）とみなされる。
【0438】
［０４９０］４．３．１ 試験治療製剤及び包装
［０４９１］４．３．１．１ 皮下投与用モスネツズマブ：ＳＣ投与用モスネツズマブは、２ｍＬのガラスバイアルに入った滅菌液体として治験依頼者から供給される。モスネツズマブの製剤、包装及び取り扱いに関する情報については、薬局マニュアル及びモスネツズマブ治験責任医師のパンフレットを参照のこと。
［０４９１］４．３．１．１ 皮下投与用モスネツズマブ：ＳＣ投与用モスネツズマブは、２ｍＬのガラスバイアルに入った滅菌液体として治験依頼者から供給される。モスネツズマブの製剤、包装及び取り扱いに関する情報については、薬局マニュアル及びモスネツズマブ治験責任医師のパンフレットを参照のこと。
【0439】
［０４９２］４．３．１．２ トシリズマブ：トシリズマブは、１０ｍＬのガラスバイアルに入った滅菌液体として治験依頼者から供給される。トシリズマブ製剤に関する情報については、薬局マニュアル及びトシリズマブ治験責任医師のパンフレットを参照のこと。トシリズマブは、地域の規制で許可されている場合、治験施設が緊急用に地域で入手することができ、地域の処方情報に従って医療従事者が調製し取り扱う。推奨される保管条件及び包装形態に関するさらなる指示については、地域の処方情報を参照のこと。
【0440】
［０４９３］４．３．２ 試験治療用量、投与、及びコンプライアンス：治療レジメンは３．１に要約されている。モスネツズマブの薬物調製及び投与に関する詳細な説明については、薬局マニュアルを参照のこと。
【0441】
［０４９４］４．３．２．１ 体重に依存しないモスネツズマブ一律投与が、モスネツズマブに用いられる。各参加者に対するモスネツズマブの用量は、４．２．１に詳述されているように、用量レベルの割り付けによって異なる。モスネツズマブは、標準的な医療用シリンジを使用するＳＣ注射により参加者に投与され、モスネツズマブの最終容量は２．０ｍＬを超えない。モスネツズマブは、訓練を受けた集中治療スタッフと、医療上の緊急事態に対応し管理できる設備を備えた施設とにすぐにアクセスできる環境で投与される。モスネツズマブは、資格を有するスタッフが３０秒から２分かけて投与する。モスネツズマブの各ＳＣ投与後、参加者は、発熱、悪寒、硬直、低血圧、吐き気、又はＣＲＳのその他の徴候及び症状について観察される。バイタルサインは評価スケジュールに従ってモニタリングされる必要がある。推奨されるＣＲＳの管理はセクション５．１．３．３に詳述されている。
【0442】
［０４９５］４．３．２．２ 前投薬
［０４９６］全ての参加者において、各モスネツズマブ注射に対して以下の前投薬を行う：
・１０Ｍｇのデキサメタゾンからなるコルチコステロイド前投薬を、モスネツズマブの各注射前、注射後２４時間±４時間、及び注射後４８時間±４時間、すなわち、非分割コホートの場合は、１、２、３日目に、分割コホートの場合は、１、２、３日目と８、９、１０日目に経口投与する必要がある。ＯＣＳの投与は、デキサメタゾンが前投薬として投与される日に行われるべきである。
・さらに、モスネツズマブ投与前に経口アセトアミノフェン（例えば、５００～１０００ｍｇ）及び経口ジフェンヒドラミン（５０～１００ｍｇ）を投与する。コルチコステロイド前投薬の要件を変更する決定は、ＩＭＣの勧告に基づいて行われる（３．１．６参照）。
［０４９６］全ての参加者において、各モスネツズマブ注射に対して以下の前投薬を行う：
・１０Ｍｇのデキサメタゾンからなるコルチコステロイド前投薬を、モスネツズマブの各注射前、注射後２４時間±４時間、及び注射後４８時間±４時間、すなわち、非分割コホートの場合は、１、２、３日目に、分割コホートの場合は、１、２、３日目と８、９、１０日目に経口投与する必要がある。ＯＣＳの投与は、デキサメタゾンが前投薬として投与される日に行われるべきである。
・さらに、モスネツズマブ投与前に経口アセトアミノフェン（例えば、５００～１０００ｍｇ）及び経口ジフェンヒドラミン（５０～１００ｍｇ）を投与する。コルチコステロイド前投薬の要件を変更する決定は、ＩＭＣの勧告に基づいて行われる（３．１．６参照）。
【0443】
［０４９７］４．３．２．３ トシリズマブ
［０４９８］トシリズマブは、セクション５．１．３．３に記載されているように、必要な場合には、ＣＲＳの治療のために投与されるべきである。トシリズマブは、地域の規制で許可されている場合、治験施設が緊急用に地域で入手することができ、慣例に従って医療従事者が調製し取り扱う。用量、投与、推奨される保管条件及び包装形態に関するさらなる指示については、地域の処方情報を参照のこと。地域の規制により許可されない場合、トシリズマブは治験依頼者から供給され、トシリズマブの製剤、取り扱い、投与に関する情報は薬局マニュアルに記載される。トシリズマブの過量投与又は誤投与があった場合は、治験薬管理局の電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記載する必要がある。試験薬の過量投与又は誤投与に関連する有害事象は、有害事象ｅＣＲＦに記録する必要がある。
［０４９８］トシリズマブは、セクション５．１．３．３に記載されているように、必要な場合には、ＣＲＳの治療のために投与されるべきである。トシリズマブは、地域の規制で許可されている場合、治験施設が緊急用に地域で入手することができ、慣例に従って医療従事者が調製し取り扱う。用量、投与、推奨される保管条件及び包装形態に関するさらなる指示については、地域の処方情報を参照のこと。地域の規制により許可されない場合、トシリズマブは治験依頼者から供給され、トシリズマブの製剤、取り扱い、投与に関する情報は薬局マニュアルに記載される。トシリズマブの過量投与又は誤投与があった場合は、治験薬管理局の電子症例報告書（ｅＣＲＦ）に記載する必要がある。試験薬の過量投与又は誤投与に関連する有害事象は、有害事象ｅＣＲＦに記録する必要がある。
【0444】
［０４９９］４．４ 併用療法
［０５００］併用療法は、試験薬の開始の７日前から最終ＳＦＵ／早期中断の診察までのプロトコルで義務付けられた治療に加えて、患者によって使用される任意の薬剤（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。そのような薬剤はすべて治験責任医師に報告し、併用薬のｅＣＲＦに記録する必要がある。
［０５００］併用療法は、試験薬の開始の７日前から最終ＳＦＵ／早期中断の診察までのプロトコルで義務付けられた治療に加えて、患者によって使用される任意の薬剤（例えば、処方薬、市販薬、ワクチン、ハーブ療法又はホメオパシー療法、栄養補助食品）からなる。そのような薬剤はすべて治験責任医師に報告し、併用薬のｅＣＲＦに記録する必要がある。
【0445】
［０５０１］指定された期間に投与された承認済み（完全販売承認又は臨時）ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２ワクチンは、併用薬として報告する必要がある。
【0446】
［０５０２］４．４．１ 許可された療法
［０５０３］一般的に、治験責任医師は、地域の慣例に従って、臨床的に指示された支持療法で参加者のケアを管理する必要がある。参加者は試験中、以下の療法の使用が許可されている：
・経口避妊薬（４．１．１参照）
・ホルモン補充療法
・試験参加には、最大４０ｍｇ／日又は同等（表４を参照）の経口プレドニゾン。スクリーニングからＤＬＴ評価期間を通じて安定した用量を維持するよう努める必要がある。ただし、デキサメタゾンが前投薬として投与される日は、ＯＣＳ用量は維持する必要がある。
ｏＤＬＴ評価期間の後、臨床的に適切であれば、プレドニゾンの用量を調整及び漸減することができる。
・局所用コルチコステロイド剤（ＯＣＳを使用してもしなくてもよい）の単剤使用は、許可される。
・抗マラリア薬（ヒドロキシクロロキン、クロロキン、又はキナクリン）及び従来の免疫抑制剤（すなわち、アザチオプリン、ＭＭＦ、ミコフェノール酸、又はメトトレキサート［経口、ＳＣ、筋肉内経路］）（４．１．１参照）。
ｏスクリーニング期間及びＤＬＴ評価期間中、抗マラリア薬及び／又は経口免疫抑制薬の用量は、薬剤に関連する１つ又は複数の毒性が発生した場合を除き、調整することはできない。
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）。
ｏ試験中は承認された用量でのＮＳＡＩＤの使用が許可されるが、スクリーニングからＤＬＴ評価期間の完了まで、新しい薬剤の開始は可能な限り避ける必要がある。
・アセトアミノフェン（パラセタモール）
ｏ前投薬として投与される量も含め、アセトアミノフェン（パラセタモール）の総投与量が承認された１日投与量の範囲を超えないことを確実にするよう注意しなければならない。
・公表された推奨事項及び／又は施設の慣行に従ったＣＲＳの治療。
・カルシウム及び／又はビタミンＤの補給。
・スクリーニングの少なくとも２ヵ月前に開始した場合、血栓症リスクの制御のための抗凝固療法又は抗血小板療法。
・降圧療法。
ｏアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン受容体遮断剤を含めた降圧療法は許可されているが、スクリーニングからＤＬＴ評価期間の完了まで、新しい薬剤の開始は可能な限り避ける必要がある。
・ヒドロキシメチルグルタリル－ＣｏＡ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（「スタチン」）及びビスホスホネート。
ｏＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びビスホスホネートは許可されているが、ＤＬＴ評価期間が完了するまで開始することはできない。参加者がそのような薬剤を服用して試験に参加する場合、試験結果の交絡を防ぐために、投与量を安定に保つようあらゆる努力を払う必要がある。
・造血成長因子及び血液成分輸血。
ｏスクリーニング中は造血成長因子及び血液成分の輸血を開始してはいけない。試験薬投与開始後、好中球減少症、血小板減少症、及び貧血の治療は、公表されたガイドライン及び／又は施設の慣行に従う必要がある。一般的に、治験責任医師は、地域の慣例に従って、臨床的に指示された支持療法で患者のケアを管理する必要がある。
［０５０３］一般的に、治験責任医師は、地域の慣例に従って、臨床的に指示された支持療法で参加者のケアを管理する必要がある。参加者は試験中、以下の療法の使用が許可されている：
・経口避妊薬（４．１．１参照）
・ホルモン補充療法
・試験参加には、最大４０ｍｇ／日又は同等（表４を参照）の経口プレドニゾン。スクリーニングからＤＬＴ評価期間を通じて安定した用量を維持するよう努める必要がある。ただし、デキサメタゾンが前投薬として投与される日は、ＯＣＳ用量は維持する必要がある。
ｏＤＬＴ評価期間の後、臨床的に適切であれば、プレドニゾンの用量を調整及び漸減することができる。
・局所用コルチコステロイド剤（ＯＣＳを使用してもしなくてもよい）の単剤使用は、許可される。
・抗マラリア薬（ヒドロキシクロロキン、クロロキン、又はキナクリン）及び従来の免疫抑制剤（すなわち、アザチオプリン、ＭＭＦ、ミコフェノール酸、又はメトトレキサート［経口、ＳＣ、筋肉内経路］）（４．１．１参照）。
ｏスクリーニング期間及びＤＬＴ評価期間中、抗マラリア薬及び／又は経口免疫抑制薬の用量は、薬剤に関連する１つ又は複数の毒性が発生した場合を除き、調整することはできない。
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）。
ｏ試験中は承認された用量でのＮＳＡＩＤの使用が許可されるが、スクリーニングからＤＬＴ評価期間の完了まで、新しい薬剤の開始は可能な限り避ける必要がある。
・アセトアミノフェン（パラセタモール）
ｏ前投薬として投与される量も含め、アセトアミノフェン（パラセタモール）の総投与量が承認された１日投与量の範囲を超えないことを確実にするよう注意しなければならない。
・公表された推奨事項及び／又は施設の慣行に従ったＣＲＳの治療。
・カルシウム及び／又はビタミンＤの補給。
・スクリーニングの少なくとも２ヵ月前に開始した場合、血栓症リスクの制御のための抗凝固療法又は抗血小板療法。
・降圧療法。
ｏアンジオテンシン変換酵素阻害剤又はアンジオテンシン受容体遮断剤を含めた降圧療法は許可されているが、スクリーニングからＤＬＴ評価期間の完了まで、新しい薬剤の開始は可能な限り避ける必要がある。
・ヒドロキシメチルグルタリル－ＣｏＡ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）還元酵素阻害剤（「スタチン」）及びビスホスホネート。
ｏＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びビスホスホネートは許可されているが、ＤＬＴ評価期間が完了するまで開始することはできない。参加者がそのような薬剤を服用して試験に参加する場合、試験結果の交絡を防ぐために、投与量を安定に保つようあらゆる努力を払う必要がある。
・造血成長因子及び血液成分輸血。
ｏスクリーニング中は造血成長因子及び血液成分の輸血を開始してはいけない。試験薬投与開始後、好中球減少症、血小板減少症、及び貧血の治療は、公表されたガイドライン及び／又は施設の慣行に従う必要がある。一般的に、治験責任医師は、地域の慣例に従って、臨床的に指示された支持療法で患者のケアを管理する必要がある。
【0447】
［０５０４］４．４．２ 警戒を要する療法
［０５０５］４．４．２．１ 予防接種
［０５０６］末梢Ｂ細胞枯渇期間中の予防接種の有効性と安全性は、十分に試験されていない。モスネツズマブの投与を受ける前に、患者のワクチン接種記録及び予防接種の必要性を慎重に評価することが推奨される。特定の予防接種が必要な国への渡航を計画している参加者又は職業上の活動のために予防接種／ブースターを必要とする参加者など、予見可能な将来に予防接種を必要とする可能性のある参加者については、必要とされる予防接種／ブースターは、試験薬投与の少なくとも２８日前になされる必要がある。試験薬の投与前に、患者の予防接種の状況又は必要性を検討することが推奨される：破傷風；ジフテリア；インフルエンザ；肺炎球菌多糖類；水痘；麻疹、おたふくかぜ、及び風疹；Ｂ型肝炎ワクチン；並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン（地域で接種可能な場合、セクション１．３を参照）。Ｂ細胞が枯渇した参加者における生ワクチン又は弱毒生ワクチンによる予防接種の安全性及び有効性は不明である。このため、生ワクチン又は弱毒性ワクチン（例えば、麻疹、おたふくかぜ、風疹、経口ポリオワクチン、カルメット・ゲラン桿菌、腸チフス、黄熱病、ワクシニア、又はその他認可されていないがこのカテゴリーに属するワクチン）の使用は、スクリーニング前２８日間からＳＦＵ終了又はＢ細胞回復のいずれか早い方まで、特に除外される。
［０５０５］４．４．２．１ 予防接種
［０５０６］末梢Ｂ細胞枯渇期間中の予防接種の有効性と安全性は、十分に試験されていない。モスネツズマブの投与を受ける前に、患者のワクチン接種記録及び予防接種の必要性を慎重に評価することが推奨される。特定の予防接種が必要な国への渡航を計画している参加者又は職業上の活動のために予防接種／ブースターを必要とする参加者など、予見可能な将来に予防接種を必要とする可能性のある参加者については、必要とされる予防接種／ブースターは、試験薬投与の少なくとも２８日前になされる必要がある。試験薬の投与前に、患者の予防接種の状況又は必要性を検討することが推奨される：破傷風；ジフテリア；インフルエンザ；肺炎球菌多糖類；水痘；麻疹、おたふくかぜ、及び風疹；Ｂ型肝炎ワクチン；並びにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン（地域で接種可能な場合、セクション１．３を参照）。Ｂ細胞が枯渇した参加者における生ワクチン又は弱毒生ワクチンによる予防接種の安全性及び有効性は不明である。このため、生ワクチン又は弱毒性ワクチン（例えば、麻疹、おたふくかぜ、風疹、経口ポリオワクチン、カルメット・ゲラン桿菌、腸チフス、黄熱病、ワクシニア、又はその他認可されていないがこのカテゴリーに属するワクチン）の使用は、スクリーニング前２８日間からＳＦＵ終了又はＢ細胞回復のいずれか早い方まで、特に除外される。
【0448】
［０５０７］生きた微生物を含まないワクチン（例えば、インフルエンザ、Ｐｎｅｕｍｏｖａｘ（登録商標）、破傷風、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン［１．３を参照］）は禁止されていないが、末梢Ｂ細胞枯渇中に接種されたワクチンは効果がない場合がある。
【0449】
［０５０８］４．４．２．２ 全身性エリテマトーデスの他の治療法
［０５０９］疾患の再燃は、試験を継続する間、コルチコステロイドの用量を一時的に増量して管理することができるが、スクリーニングからＤＬＴ評価期間を通じて安定した用量を維持するよう努力すべきである。病気が悪化しているか又は重症の活動性を示している場合には、治験責任医師はＳＬＥに対する以下を含めた追加治療が必要であると結論付ける場合がある：
・高用量コルチコステロイド（ＩＶメチルプレドニゾロン≧２５０ｍｇ若しくは同等、又は経口プレドニゾン＞４０ｍｇ／日若しくは同等（４週間以上の場合は表４参照）。
・シクロホスファミド。
・リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、及びオビヌツズマブを含むがこれらに限定されない、任意のＢ細胞枯渇療法。
・シクロスポリン、タクロリムス、及びボコロスポリンを含む、カルシニューリン阻害剤。
・ＳＬＥの治療に使用される他の生物学的又は標的療法。これらの療法と組み合わせたモスネツズマブの安全性は不明であるため、このような治療を受けている参加者にはモスネツズマブの追加注射は行わない。
［０５０９］疾患の再燃は、試験を継続する間、コルチコステロイドの用量を一時的に増量して管理することができるが、スクリーニングからＤＬＴ評価期間を通じて安定した用量を維持するよう努力すべきである。病気が悪化しているか又は重症の活動性を示している場合には、治験責任医師はＳＬＥに対する以下を含めた追加治療が必要であると結論付ける場合がある：
・高用量コルチコステロイド（ＩＶメチルプレドニゾロン≧２５０ｍｇ若しくは同等、又は経口プレドニゾン＞４０ｍｇ／日若しくは同等（４週間以上の場合は表４参照）。
・シクロホスファミド。
・リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、及びオビヌツズマブを含むがこれらに限定されない、任意のＢ細胞枯渇療法。
・シクロスポリン、タクロリムス、及びボコロスポリンを含む、カルシニューリン阻害剤。
・ＳＬＥの治療に使用される他の生物学的又は標的療法。これらの療法と組み合わせたモスネツズマブの安全性は不明であるため、このような治療を受けている参加者にはモスネツズマブの追加注射は行わない。
【0450】
［０５１０］４．４．２．３ チトクロームＰ４５０酵素に関連する影響のため注意して投与される薬剤
［０５１１］モスネツズマブの予想される薬理作用を考慮すると、サイトカインの一過性の放出は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素を抑制し、薬物－薬物相互作用を引き起こす場合がある。予備的な臨床データは、モスネツズマブのＳＣ投与は血漿ＩＬ－６レベルの一過性の上昇を誘発し、ピークレベルはサイクル１の投与１日目から１～３日以内に大多数の患者で生じ、３～４日後までにはベースラインに戻ることを示している。薬物－薬物相互作用のリスクが最も高い参加者は、ＣＹＰ４５０の基質であるとともに治療指数が狭い薬剤を併用している人である（表５参照）。このような併用薬については、毒性をモニタリングし、それに応じて用量を調整する必要がある（表５参照）。
［０５１１］モスネツズマブの予想される薬理作用を考慮すると、サイトカインの一過性の放出は、チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素を抑制し、薬物－薬物相互作用を引き起こす場合がある。予備的な臨床データは、モスネツズマブのＳＣ投与は血漿ＩＬ－６レベルの一過性の上昇を誘発し、ピークレベルはサイクル１の投与１日目から１～３日以内に大多数の患者で生じ、３～４日後までにはベースラインに戻ることを示している。薬物－薬物相互作用のリスクが最も高い参加者は、ＣＹＰ４５０の基質であるとともに治療指数が狭い薬剤を併用している人である（表５参照）。このような併用薬については、毒性をモニタリングし、それに応じて用量を調整する必要がある（表５参照）。
【0451】
［０５１２］肝臓のＣＹＰ４５０酵素は、感染症、及びＩＬ－６などのサイトカインを含む炎症刺激によって、ダウンレギュレートされる。トシリズマブによる治療を受けている参加者のＩＬ－６シグナル伝達が阻害されると、ＣＹＰ４５０活性がトシリズマブによる治療を受けていない参加者よりも高いレベルに回復し、ＣＹＰ４５０基質である薬物の代謝が増加し得る。ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験では、トシリズマブはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、及びＣＹＰ３Ａ４を含めた複数のＣＹＰ酵素の発現に影響を及ぼす可能性を有することが示された。トシリズマブのＣＹＰ２Ｃ８又はトランスポーターへの影響は不明である。オメプラゾール（ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ３Ａ４で代謝される）及びシンバスタチン（ＣＹＰ３Ａ４で代謝される）を用いたｉｎ ｖｉｖｏ試験では、トシリズマブ単回投与１週間後の曝露量がそれぞれ最大２８％及び５７％減少した。
【0452】
［０５１３］ＣＹＰ酵素に対するトシリズマブの影響は、治療指数が狭いＣＹＰ４５０基質（表５を参照）において臨床的に関連する場合があり、その場合、用量が個別に調整される：
［０５１４］これらの種類の医薬品で治療を受けている参加者におけるトシリズマブの開始又は中止時には、効果（例えば、ワルファリン）又は薬物濃度（例えば、シクロスポリン又はテオフィリン）の治療モニタリングを実施し、必要に応じて医薬品の患者用量を調整する必要がある。
［０５１４］これらの種類の医薬品で治療を受けている参加者におけるトシリズマブの開始又は中止時には、効果（例えば、ワルファリン）又は薬物濃度（例えば、シクロスポリン又はテオフィリン）の治療モニタリングを実施し、必要に応じて医薬品の患者用量を調整する必要がある。
【0453】
［０５１５］処方者は、トシリズマブを、有効性の低下が望ましくないＣＹＰ３Ａ４基質薬（例えば、経口避妊薬、ロバスタチン、アトルバスタチン）と併用する場合には注意する必要がある。トシリズマブのＣＹＰ４５０酵素活性に対する影響は、治療中止後も数週間持続する場合がある。
【0454】
［０５１６］４．４．３ 禁止される療法：以下に示す併用療法は禁止される：
［０５１７］試験治療開始前３０日以内又は薬物消失半減期５日以内（いずれか長い方）及び試験中の、試験薬による治療（プロトコルにより義務付けられた試験治療以外）。
［０５１７］試験治療開始前３０日以内又は薬物消失半減期５日以内（いずれか長い方）及び試験中の、試験薬による治療（プロトコルにより義務付けられた試験治療以外）。
【0455】
［０５１８］薬物動態、安全性プロファイル、及び潜在的な薬物－薬物相互作用は概して不明であるため、スクリーニングからＤＬＴ評価期間を通じたハーブ療法。
【0456】
４．４．４ 追加の制限
［０５１９］参加者は以下を控える必要がある：
［０５２０］スクリーニングから試験完了まで、治験責任医師が判断する処方された薬剤の適切な使用を除き、違法薬物又は幻覚誘発物質を使用すること。
［０５１９］参加者は以下を控える必要がある：
［０５２０］スクリーニングから試験完了まで、治験責任医師が判断する処方された薬剤の適切な使用を除き、違法薬物又は幻覚誘発物質を使用すること。
【0457】
［０５２１］４．５ 試験評価
［０５２２］試験中に実施される活動のスケジュールは、図５Ａ～図５Ｃ（図５；非分割コホート）及び図６Ａ～図６Ｃ（図６；分割コホート）に記載されている。すべての活動は、各参加者について実施及び文書化される必要がある。参加者は、試験全体を通して、安全性及び忍容性について注意深くモニタリングされる。参加者は各投与前に毒性評価を受ける必要がある。臨床評価及び臨床検査値が許容できる場合にのみ投与が行われる。
［０５２２］試験中に実施される活動のスケジュールは、図５Ａ～図５Ｃ（図５；非分割コホート）及び図６Ａ～図６Ｃ（図６；分割コホート）に記載されている。すべての活動は、各参加者について実施及び文書化される必要がある。参加者は、試験全体を通して、安全性及び忍容性について注意深くモニタリングされる。参加者は各投与前に毒性評価を受ける必要がある。臨床評価及び臨床検査値が許容できる場合にのみ投与が行われる。
【0458】
実験５ 安全性の評価（机上）
［０５２３］５．１ 安全性計画
［０５２４］本試験は、モスネツズマブのＳＣ製剤を自己免疫疾患、特にＳＬＥを有する参加者に投与する初めての試験である。そのため、この参加者集団における実際のリスクは不明である。モスネツズマブは現在承認されておらず、血液腫瘍学の適応症におけるモスネツズマブのＩＶ及びＳＣ製剤の臨床開発が進行中である。本試験の参加者に対する安全性計画は、現在進行中の血液腫瘍学試験におけるモスネツズマブの臨床経験に基づいている。モスネツズマブに予想される重要な安全性リスクの概要は以下の通りである。参加資格基準は、毒性のリスクが高い参加者を除外するように設計されている（４．１．２参照）。登録は、用量設定コホート及び用量漸増コホートのすべての参加者が７２時間間隔で１日目に投与を受けるように、時間をずらして行われる（詳細については３．１を参照）。その後の拡大期間中の参加者の登録は、少なくとも２４時間ずらして行われ、これはＩＭＣの勧告によりさらに変更されてもよい（３．１．４参照）。用量設定コホートの全参加者には入院が必要である。用量漸増コホート及び拡大期間中の参加者の入院要件は、新たなＰＫ及び安全性データとＩＭＣからの勧告とに基づいて定義される。
［０５２３］５．１ 安全性計画
［０５２４］本試験は、モスネツズマブのＳＣ製剤を自己免疫疾患、特にＳＬＥを有する参加者に投与する初めての試験である。そのため、この参加者集団における実際のリスクは不明である。モスネツズマブは現在承認されておらず、血液腫瘍学の適応症におけるモスネツズマブのＩＶ及びＳＣ製剤の臨床開発が進行中である。本試験の参加者に対する安全性計画は、現在進行中の血液腫瘍学試験におけるモスネツズマブの臨床経験に基づいている。モスネツズマブに予想される重要な安全性リスクの概要は以下の通りである。参加資格基準は、毒性のリスクが高い参加者を除外するように設計されている（４．１．２参照）。登録は、用量設定コホート及び用量漸増コホートのすべての参加者が７２時間間隔で１日目に投与を受けるように、時間をずらして行われる（詳細については３．１を参照）。その後の拡大期間中の参加者の登録は、少なくとも２４時間ずらして行われ、これはＩＭＣの勧告によりさらに変更されてもよい（３．１．４参照）。用量設定コホートの全参加者には入院が必要である。用量漸増コホート及び拡大期間中の参加者の入院要件は、新たなＰＫ及び安全性データとＩＭＣからの勧告とに基づいて定義される。
【0459】
［０５２５］ＩＭＣは、試験中の参加者の安全を確保するために設けられる（３．１．６参照）。ＣＲＳの頻度及び重症度を減少させるために、前投薬が行われる（４．３．２．２参照）。モスネツズマブの投与は、重症管理室へすぐにアクセスできるとともに医療的緊急事態を監視し対応できるよう訓練されたスタッフがいる臨床環境で行われる。参加者は試験中、有害事象の性質、頻度、及び重症度の評価を含む、安全性モニタリングを受ける。さらに、治療の中断又は中止の基準を含む、有害事象を管理するためのガイドラインが、下記で提供される。
【0460】
［０５２６］５．１．１ 皮下モスネツズマブに関連するリスク
［０５２７］５．１．１．１ サイトカイン放出症候群：モスネツズマブの作用機序は、ＣＤ２０発現細胞に対する免疫細胞の活性化である。したがって、ＩＲＲ、標的媒介性サイトカイン放出、及び／又は、緊急のＡＤＡの有無を問わない過敏症を含む事象のスペクトルが生じる場合がある。他のＣＤ２０指向性療法及び免疫調節療法は、ＩＲＲ、ＣＲＳ、及び／又は過敏症と関連している（リツキサンＵＳＰＩ；ガジーバＵＳＰＩ；ブリンサイトＵＳＰＩ）。
［０５２７］５．１．１．１ サイトカイン放出症候群：モスネツズマブの作用機序は、ＣＤ２０発現細胞に対する免疫細胞の活性化である。したがって、ＩＲＲ、標的媒介性サイトカイン放出、及び／又は、緊急のＡＤＡの有無を問わない過敏症を含む事象のスペクトルが生じる場合がある。他のＣＤ２０指向性療法及び免疫調節療法は、ＩＲＲ、ＣＲＳ、及び／又は過敏症と関連している（リツキサンＵＳＰＩ；ガジーバＵＳＰＩ；ブリンサイトＵＳＰＩ）。
【0461】
［０５２８］モスネツズマブの血液腫瘍学臨床試験において、モスネツズマブ投与後のＣＲＳが報告されている。
【0462】
［０５２９］現在までのところ、血液腫瘍学臨床試験においてモスネツズマブで観察されたＣＲＳ事象は、ほとんどが軽症から中等度の重症度であり、発熱、頭痛、及び筋肉痛などの症状を含み、適応に応じて鎮痛薬、解熱薬、及び抗ヒスタミン薬による対症療法に応答する。
【0463】
［０５３０］低血圧、頻脈、呼吸困難、又は胸部不快感のようなＣＲＳの重症又は生命を脅かす症状には、施設の慣行に従って、トシリズマブ及び／又は高用量コルチコステロイド、ＩＶ輸液、並びにその他の支持療法の使用を含む、指示された支持療法及び蘇生療法で積極的に治療する必要がある。重症のＣＲＳは、播種性血管内凝固症候群、毛細血管漏出症候群などの他の臨床的後遺症を伴う場合があり、ＨＬＨとして現れる場合もある（５．１．１．３参照）。免疫ベースのモノクローナル抗体療法に起因する重症又は生命を脅かすＣＲＳに対する標準治療は確立されていない。ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞療法に関する症例報告及び推奨事項が発表されている （Ｔｅａｃｈｅｙ ｅｔ ａｌ．２０１３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１４，Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．２０１４；Ｎｅｅｌａｐｕ ｅｔ ａｌ．２０１８；Ｙｅｓｃａｒｔａ（Ｒ） ＵＳＰＩ；Ｋｙｍｒｉａｈ ＵＳＰＩ；Ｔｅｃａｒｔｕｓ（Ｒ） ＵＳＰＩ）。
【0464】
［０５３１］ＣＲＳのリスク及び後遺症を最小限に抑えるために、４．３．２．２に記載されているように、コルチコステロイドの前投薬が必要である。
【0465】
［０５３２］ＣＲＳの有害事象報告手順については、５．３．５．１を参照のこと。
【0466】
［０５３３］ＡＳＴＣＴコンセンサスグレード付け基準（Ｌｅｅ，２０１９）に従ったＣＲＳグレード付けについては、表１を参照のこと。
【0467】
［０５３４］ＣＲＳを発症した参加者の管理に関するガイドラインは、５．１．３．３、表６に示されている。
【0468】
［０５３５］アナフィラキシーの管理ガイドラインについて：
［０５３６］これらのガイドラインは参考として意図されたものであり、適切な地域又は施設の標準操作手順に取って代わるものではない。
［０５３６］これらのガイドラインは参考として意図されたものであり、適切な地域又は施設の標準操作手順に取って代わるものではない。
【0469】
［０５３７］アナフィラキシー診断の臨床基準
アナフィラキシーの可能性が高いのは、以下の３つの基準のいずれかが満たされる場合である（Ｓａｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００６）：
・皮膚、粘膜組織、又はその両方に影響を及ぼす急性の病気の発症（数分から数時間）（例えば、全身のじんましん、掻痒又は紅潮、唇、舌、口蓋の腫れ）及び以下の少なくとも１つ：
ｏ呼吸障害（例えば、呼吸困難、喘鳴－気管支痙攣、喘鳴、最大呼気流量［ＰＥＦ］の減少、低酸素血症）。
ｏ血圧（ＢＰ）低下又は末梢臓器機能不全の関連症状（例えば、筋緊張低下［虚脱］、失神、失禁）
・その患者にとって可能性の高いアレルゲンに曝露した後、急速に（数分から数時間）生じる以下のうちの２つ以上：
ｏ皮膚粘膜組織への浸潤（例えば、全身のじんましん、掻痒－紅潮、唇、舌、口蓋の腫れ）。
ｏ呼吸障害（例えば、呼吸困難、喘鳴－気管支痙攣、喘鳴、ＰＥＦの減少、低酸素血症）。
ｏＢＰ低下又は関連症状（例えば、筋緊張低下［虚脱］、失神、失禁）。
ｏ消化器症状の持続（例えば。けいれん性の腹痛、嘔吐）
・その患者にとって既知のアレルゲンに曝露した後のＢＰ低下（数分から数時間）：
ｏ成人：収縮期血圧が９０ｍｍＨｇ以下又はその個人のベースラインからの３０％以上の低下。
必要な器具及び薬剤
臨床現場での試験薬投与中にアナフィラキシー反応が疑われる場合には、以下の機器及び薬剤が必要である：
・モニタリング装置：心電図モニター、血圧モニター、酸素飽和度モニター、及び体温計
・酸素
・施設のガイドラインに従って、エピネフリンを筋肉内投与（優先経路）、皮下投与、静脈内投与、又は気管内投与する。
・抗ヒスタミン薬
・コルチコステロイド
・点滴液、チューブ、カテーテル、及びテープ
手順：治験薬投与中にアナフィラキシー反応が疑われる場合は、以下の手順を実施する：
１．可能であれば、治験薬投与を中止する。
２．追加の医療支援を要請する。
３．十分な気道を確保する。
４．可能であれば、心電図及びパルスオキシメトリーの連続モニタリングで、適切な監視が行われていることを確実にする。
５．患者の状態に応じて、及び担当医師の指示に従って、抗ヒスタミン剤、エピネフリン、又はその他の薬剤及びＩＶ輸液を投与する。
６．患者の観察を続け、観察結果を記録する。
（Ｓａｍｐｓｏｎ ＨＡ，Ｍｕｎｏｚ－Ｆｕｒｌｏｎｇ Ａ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｃｏｎｄ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ：Ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ／Ｆｏｏｄ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１１７：３９１－３９７）。
アナフィラキシーの可能性が高いのは、以下の３つの基準のいずれかが満たされる場合である（Ｓａｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００６）：
・皮膚、粘膜組織、又はその両方に影響を及ぼす急性の病気の発症（数分から数時間）（例えば、全身のじんましん、掻痒又は紅潮、唇、舌、口蓋の腫れ）及び以下の少なくとも１つ：
ｏ呼吸障害（例えば、呼吸困難、喘鳴－気管支痙攣、喘鳴、最大呼気流量［ＰＥＦ］の減少、低酸素血症）。
ｏ血圧（ＢＰ）低下又は末梢臓器機能不全の関連症状（例えば、筋緊張低下［虚脱］、失神、失禁）
・その患者にとって可能性の高いアレルゲンに曝露した後、急速に（数分から数時間）生じる以下のうちの２つ以上：
ｏ皮膚粘膜組織への浸潤（例えば、全身のじんましん、掻痒－紅潮、唇、舌、口蓋の腫れ）。
ｏ呼吸障害（例えば、呼吸困難、喘鳴－気管支痙攣、喘鳴、ＰＥＦの減少、低酸素血症）。
ｏＢＰ低下又は関連症状（例えば、筋緊張低下［虚脱］、失神、失禁）。
ｏ消化器症状の持続（例えば。けいれん性の腹痛、嘔吐）
・その患者にとって既知のアレルゲンに曝露した後のＢＰ低下（数分から数時間）：
ｏ成人：収縮期血圧が９０ｍｍＨｇ以下又はその個人のベースラインからの３０％以上の低下。
必要な器具及び薬剤
臨床現場での試験薬投与中にアナフィラキシー反応が疑われる場合には、以下の機器及び薬剤が必要である：
・モニタリング装置：心電図モニター、血圧モニター、酸素飽和度モニター、及び体温計
・酸素
・施設のガイドラインに従って、エピネフリンを筋肉内投与（優先経路）、皮下投与、静脈内投与、又は気管内投与する。
・抗ヒスタミン薬
・コルチコステロイド
・点滴液、チューブ、カテーテル、及びテープ
手順：治験薬投与中にアナフィラキシー反応が疑われる場合は、以下の手順を実施する：
１．可能であれば、治験薬投与を中止する。
２．追加の医療支援を要請する。
３．十分な気道を確保する。
４．可能であれば、心電図及びパルスオキシメトリーの連続モニタリングで、適切な監視が行われていることを確実にする。
５．患者の状態に応じて、及び担当医師の指示に従って、抗ヒスタミン剤、エピネフリン、又はその他の薬剤及びＩＶ輸液を投与する。
６．患者の観察を続け、観察結果を記録する。
（Ｓａｍｐｓｏｎ ＨＡ，Ｍｕｎｏｚ－Ｆｕｒｌｏｎｇ Ａ，Ｃａｍｐｂｅｌｌ Ｒ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｃｏｎｄ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ ｔｈｅ ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ：Ｓｕｍｍａｒｙ ｒｅｐｏｒｔ－Ｓｅｃｏｎｄ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ／Ｆｏｏｄ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ Ｎｅｔｗｏｒｋ ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１１７：３９１－３９７）。
【0470】
［０５３８］５．１．１．２ 好中球減少症
［０５３９］好中球減少症はＳＬＥによくみられ、一般に疾患活動性と相関する。好中球減少症は、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ）と同様に、他のＣＤ２０指向性治療薬に関連する既知のクラス効果である。血液腫瘍試験ＧＯ２９７８１において、モスネツズマブ治療後に可逆的好中球減少症が観察された。好中球減少症を発症した参加者の中には、成長因子の支持を受けた、かつ／又は一時的に治療を中断したりした人もいる。詳細については、モスネツズマブ治験医師のパンフレットを参照のこと。好中球減少症を発症した参加者の管理に関するガイドラインは、５．１．３．３、表７に示されている。
［０５３９］好中球減少症はＳＬＥによくみられ、一般に疾患活動性と相関する。好中球減少症は、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ）と同様に、他のＣＤ２０指向性治療薬に関連する既知のクラス効果である。血液腫瘍試験ＧＯ２９７８１において、モスネツズマブ治療後に可逆的好中球減少症が観察された。好中球減少症を発症した参加者の中には、成長因子の支持を受けた、かつ／又は一時的に治療を中断したりした人もいる。詳細については、モスネツズマブ治験医師のパンフレットを参照のこと。好中球減少症を発症した参加者の管理に関するガイドラインは、５．１．３．３、表７に示されている。
【0471】
［０５４０］５．１．１．３ 成人発症二次性若しくは反応性マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）又はＨＬＨの特徴を有する血球貪食性リンパ組織球症ＣＲＳは、抗ＣＤ１９療法、ブリナツモマブ、及び養子ＣＡＲ－Ｔ細胞療法で報告されている（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ；Ｔｅａｃｈｅｙ ｅｔ ａｌ．２０１３；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１４）。ＮＨＬを有し、慢性活動性ＥＢＶ感染（ＥＢＶコード化小ＲＮＡ ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションによりＥＢＶ陽性）を示す参加者において、二次性ＨＬＨの致死的症例がモスネツズマブ血液腫瘍試験ＧＯ２９７８１試験で報告されている（詳細については、モスネツズマブ治験責任医師のパンフレットを参照のこと）。重症のＣＲＳ及び二次性ＨＬＨは重なる病態及び症状を示すが、二次性ＨＬＨは、感染症及び悪性腫瘍、並びに自己免疫疾患など他の疾患によって誘発され得る（Ｄｈｏｔｅ ｅｔ ａｌ．２００３，Ｒａｍｏｓ－Ｃａｓａｌｓ ｅｔ ａｌ．２０１４）。自己免疫疾患の中でも、ＳＬＥは、特に疾患の再発の状況において最も一般的に報告されている（Ｆｕｋａｙａ ｅｔ ａｌ．２００８，Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２０１２）。ＣＲＳとＨＬＨの区別や誘因の特定は難しい。ＥＢＶによる活動性感染はＨＬＨの最も一般的な感染原因の１つであるが（Ｈａｓｈｅｍｉ－Ｓａｄｒａｅｉ ｅｔ ａｌ．２０１５；Ｓｃｈｒａｍ ａｎｄ Ｂｅｒｌｉｎｅｒ ２０１５）、ＳＬＥを有する患者では潜伏ＥＢＶの再活性化が生じる場合があり（Ｊｏｇ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ ２０２１）、ひいてはＨＬＨにつながる場合がある（Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．）。ＣＭＶは、二次性ＨＬＨの発症にも関連している。慢性活動性ＥＢＶ感染又はＣＭＶが既知又は疑われる参加者は、二次性ＨＬＨのリスクがあるため、本試験から除外される（４．１．２参照）。モスネツズマブ治療が、さらなる危険因子を有する参加者のＨＬＨ発症リスクをさらに増大させるかどうかは、まだ不明である。成人集団における二次性又は反応性ＨＬＨを診断するための普遍的に認められた基準はないが、提案された基準が公表されている（Ｈｅｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｆａｒｄｅｔ ｅｔ ａｌ．２０１４；Ｈｅｊｂｌｕｍ ｅｔ ａｌ．２０１４）。ＨＬＨが疑われる参加者は、公表されているＨＬＨ診断基準（Ｊｏｒｄａｎ ｅｔ ａｌ．）にしたがって診断されるべきである。参加者は、以下の８つの基準のうち５つを満たす場合、ＨＬＨを有すると分類されるべきである：
・発熱≧３８．５℃
・脾腫
・以下のうち少なくとも２つからなる末梢血細胞減少症：
ｏヘモグロビン＜９０ｇ／Ｌ（９ｇ／ｄＬ）
ｏ血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／μＬ）
ｏＡＮＣ＜１．０×１０９／Ｌ（１０００／μＬ）
ｏ空腹時高トリグリセリド血症＞２．９９２ｍｍｏｌ／Ｌ（２６５ｍｇ／ｄＬ）及び／又は低フィブリノゲン血症＜１．５ｇ／Ｌ（１５０ｍｇ／ｄＬ）
ｏ骨髄、脾臓、リンパ節、又は肝臓における血球貪食症
ｏ低いＮＫ細胞活性又はＮＫ細胞活性の不存在
ｏフェリチン＞５００ｍｇ／Ｌ（５００ｎｇ／ｍＬ）
ｏ年齢調整済みの臨床検査固有の基準値よりも２標準偏差以上上昇した、可溶性ＩＬ－２受容体（可溶性ＣＤ２５）。
・発熱≧３８．５℃
・脾腫
・以下のうち少なくとも２つからなる末梢血細胞減少症：
ｏヘモグロビン＜９０ｇ／Ｌ（９ｇ／ｄＬ）
ｏ血小板数＜１００×１０９／Ｌ（１００，０００／μＬ）
ｏＡＮＣ＜１．０×１０９／Ｌ（１０００／μＬ）
ｏ空腹時高トリグリセリド血症＞２．９９２ｍｍｏｌ／Ｌ（２６５ｍｇ／ｄＬ）及び／又は低フィブリノゲン血症＜１．５ｇ／Ｌ（１５０ｍｇ／ｄＬ）
ｏ骨髄、脾臓、リンパ節、又は肝臓における血球貪食症
ｏ低いＮＫ細胞活性又はＮＫ細胞活性の不存在
ｏフェリチン＞５００ｍｇ／Ｌ（５００ｎｇ／ｍＬ）
ｏ年齢調整済みの臨床検査固有の基準値よりも２標準偏差以上上昇した、可溶性ＩＬ－２受容体（可溶性ＣＤ２５）。
【0472】
［０５４１］ＨＬＨが疑われるすべての症例では、メディカルモニターに直ちに連絡すべきである。ＨＬＨを発症した参加者の管理に関するガイドラインは、５．１．３．３、表８に示されている。
【0473】
［０５４２］５．１．１．４ 注射部位反応
［０５４３］抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブのＳＣ投与後の局所注射部位反応が観察されてきた（Ａｓｓｏｕｌｉｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１６）。ほとんどの事象は、重症度が軽症から中等度であった（Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ（Ｒ） ＵＳＰＩ）。ＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔ細胞（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１４） 並びにＢ細胞（Ｅｇｂｕｎｉｗｅ ｅｔ ａｌ．２０１５）は皮膚に存在するため、モスネツズマブのＳＣ投与後に局所反応が生じる場合があり、血液腫瘍試験ＧＯ２９７８１においてＳＣモスネツズマブで治療された参加者に軽症の注射部位反応が観察された。注射部位反応に関する有害事象報告手順については、５．３．５．２を参照のこと。
［０５４３］抗ＣＤ２０モノクローナル抗体リツキシマブのＳＣ投与後の局所注射部位反応が観察されてきた（Ａｓｓｏｕｌｉｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１６）。ほとんどの事象は、重症度が軽症から中等度であった（Ｒｉｔｕｘａｎ Ｈｙｃｅｌａ（Ｒ） ＵＳＰＩ）。ＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔ細胞（Ｍｕｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１４） 並びにＢ細胞（Ｅｇｂｕｎｉｗｅ ｅｔ ａｌ．２０１５）は皮膚に存在するため、モスネツズマブのＳＣ投与後に局所反応が生じる場合があり、血液腫瘍試験ＧＯ２９７８１においてＳＣモスネツズマブで治療された参加者に軽症の注射部位反応が観察された。注射部位反応に関する有害事象報告手順については、５．３．５．２を参照のこと。
【0474】
［０５４４］注射部位反応を発症した参加者の管理に関するガイドラインは、５．１．３．３、表９に示されている。
【0475】
［０５４５］５．１．１．５ 神経学的有害事象
［０５４６］ブリナツモマブ及びＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞療法で治療された参加者では、頭痛、混乱、失語症、脳症、振戦、発作、及びその他の神経学的事象を含む症状を伴う神経毒性が頻繁に報告された（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１４；Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．２０１４）。このような環境における毒性の病因は不明であり、トシリズマブのようなサイトカイン指向性治療には反応しない場合があるが、一般的には治療の中止及びコルチコステロイドにより改善する（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ；Ｖｉａｒｄｏｔ ｅｔ ａｌ．２０１０；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１４）。
［０５４６］ブリナツモマブ及びＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ細胞療法で治療された参加者では、頭痛、混乱、失語症、脳症、振戦、発作、及びその他の神経学的事象を含む症状を伴う神経毒性が頻繁に報告された（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１４；Ｍａｕｄｅ ｅｔ ａｌ．２０１４）。このような環境における毒性の病因は不明であり、トシリズマブのようなサイトカイン指向性治療には反応しない場合があるが、一般的には治療の中止及びコルチコステロイドにより改善する（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ；Ｖｉａｒｄｏｔ ｅｔ ａｌ．２０１０；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１４）。
【0476】
［０５４７］モスネツズマブを投与したカニクイザルでは、神経毒性が報告されている（詳細については、モスネツズマブ治験責任医師のパンフレットを参照のこと）。血液悪性腫瘍を有する患者において、モスネツズマブ治療後にＣＲＳ及び／又は肝機能検査値（ＬＦＴ）の上昇の状況下で脳症が観察された（詳細については、モスネツズマブ治験責任医師のパンフレットを参照のこと）。入手可能な臨床データに基づき、モスネツズマブで観察された神経学的有害事象は、早期発症で重症度は軽症であった。最も頻度の高い神経学的事象としては、頭痛、めまい、及び不眠症が挙げられる（詳細については、モスネツズマブ治験責任医師のパンフレットを参照のこと）。
【0477】
［０５４８］神経学的有害事象を発症した参加者の管理に関するガイドラインは、５．１．３．３、表１０に示されている。
【0478】
［０５４９］５．１．１．６ 感染症
［０５５０］予想される作用機序によりＢ細胞が著しく枯渇するため、モスネツズマブは感染症のリスクの増加に関連し得る。感染症は、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ；Ｇａｚｙｖａ ＵＳＰＩ；Ｒｉｔｕｘａｎ ＵＳＰＩ）と同様に、他のＣＤ２０指向性療法を受けている参加者でも報告されている。加えて、ＳＬＥを有する参加者はコルチコステロイド及びその他の従来の免疫抑制剤を服用している場合があり、感染のリスクがさらに増加する。したがって、モスネツズマブは活動性の感染症がある場合には投与すべきではなく、再発性又は慢性感染症の既往歴のある参加者は除外されるべきである。
［０５５０］予想される作用機序によりＢ細胞が著しく枯渇するため、モスネツズマブは感染症のリスクの増加に関連し得る。感染症は、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ；Ｇａｚｙｖａ ＵＳＰＩ；Ｒｉｔｕｘａｎ ＵＳＰＩ）と同様に、他のＣＤ２０指向性療法を受けている参加者でも報告されている。加えて、ＳＬＥを有する参加者はコルチコステロイド及びその他の従来の免疫抑制剤を服用している場合があり、感染のリスクがさらに増加する。したがって、モスネツズマブは活動性の感染症がある場合には投与すべきではなく、再発性又は慢性感染症の既往歴のある参加者は除外されるべきである。
【0479】
［０５５１］ＰＭＬは、リツキシマブ及びオビヌツズマブを含むＣＤ２０指向性療法による治療と関連している。新たに発症した神経学的症状を呈する参加者については、ＰＭＬの診断を検討すべきであり、神経科医と相談し、臨床的適応に応じて脳磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び腰椎穿刺を含む診断手順を実施すべきである。しかし、モスネツズマブの初回投与後に新たに発症する神経学的有害事象は、モスネツズマブの急性作用による可能性が高い場合があり（５．１．１．５を参照）、これは、リツキシマブに関連するＰＭＬが一般に長期曝露後に発症するためである（Ｃａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００９）。
【0480】
［０５５２］Ｂ型肝炎の再活性化は、他のＣＤ２０指向性療法で報告されている。急性若しくは慢性のＨＢＶ感染又はＨＣＶ感染の参加者は、本治験には適格ではない（４．１．２参照）。
【0481】
［０５５３］ＨＩＶの徴候及び症状が、脳症、振戦、発作、及び他の神経学的事象の安全性プロファイルの評価を混乱させる場合があるため、ＨＩＶに感染した参加者は、試験への参加から除外される。このような環境における毒性の病因は不明であり、トシリズマブのようなサイトカイン指向性治療には反応しない場合があるが、一般的には治療の中止及びコルチコステロイドにより改善する（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ；Ｖｉａｒｄｏｔ ｅｔ ａｌ．２０１０；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１４）。
【0482】
［０５５４］神経毒性は、モスネツズマブを投与したカニクイザルにおいて報告されている。
【0483】
［０５５５］血液悪性腫瘍を有する患者において、モスネツズマブ治療後にＣＲＳ及び／又は肝機能検査値（ＬＦＴ）の上昇の状況下で脳症が観察された。入手可能な臨床データに基づき、モスネツズマブで観察された神経学的有害事象は、早期発症で重症度は軽症であった。最も頻度の高い神経学的事象としては、頭痛、めまい、及び不眠症が挙げられる。
【0484】
［０５５６］神経学的有害事象を発症した参加者の管理に関するガイドラインは、５．１．３．３、表１０に示されている。
【0485】
［０５５７］５．１．１．６ 感染症
［０５５８］予想される作用機序によりＢ細胞が著しく枯渇するため、モスネツズマブは感染症のリスクの増加に関連し得る。感染症は、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ；Ｇａｚｙｖａ ＵＳＰＩ；Ｒｉｔｕｘａｎ ＵＳＰＩ）と同様に、他のＣＤ２０指向性療法を受けている参加者でも報告されている。加えて、ＳＬＥを有する参加者はコルチコステロイド及びその他の従来の免疫抑制剤を服用している場合があり、感染のリスクがさらに増加する。したがって、モスネツズマブは活動性の感染症がある場合には投与すべきではなく、再発性又は慢性感染症の既往歴のある参加者は除外されるべきである。
［０５５８］予想される作用機序によりＢ細胞が著しく枯渇するため、モスネツズマブは感染症のリスクの増加に関連し得る。感染症は、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ；Ｇａｚｙｖａ ＵＳＰＩ；Ｒｉｔｕｘａｎ ＵＳＰＩ）と同様に、他のＣＤ２０指向性療法を受けている参加者でも報告されている。加えて、ＳＬＥを有する参加者はコルチコステロイド及びその他の従来の免疫抑制剤を服用している場合があり、感染のリスクがさらに増加する。したがって、モスネツズマブは活動性の感染症がある場合には投与すべきではなく、再発性又は慢性感染症の既往歴のある参加者は除外されるべきである。
【0486】
［０５５９］ＰＭＬは、リツキシマブ及びオビヌツズマブを含むＣＤ２０指向性療法による治療と関連している。新たに発症した神経学的症状を呈する参加者については、ＰＭＬの診断を考慮すべきであり、神経科医と相談し、臨床的適応に応じて脳磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）及び腰椎穿刺を含む診断手順を実施すべきである。しかし、モスネツズマブの初回投与後に新たに発症する神経学的有害事象は、モスネツズマブの急性作用による可能性が高い場合があり（５．１．１．５を参照）、これは、リツキシマブに関連するＰＭＬが一般に長期曝露後に発症するためである（Ｃａｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．２００９）。
【0487】
［０５６０］Ｂ型肝炎の再活性化は、他のＣＤ２０指向性療法で報告されている。急性若しくは慢性のＨＢＶ感染又はＨＣＶ感染の参加者は、本治験には適格ではない（４．１．２参照）。
【0488】
［０５６１］ＨＩＶの徴候及び症状が、モスネツズマブの安全性プロファイルの評価を混乱させる場合があるため、ＨＩＶに感染した参加者は、試験への参加から除外される。ＨＩＶ、活動性ＥＢＶ感染、及びＣＭＶ感染は、二次性ＨＬＨの発症と関連している。ＨＩＶを有し、かつ慢性活動性ＥＢＶ感染又はＣＭＶが既知又は疑われる参加者は、二次性ＨＬＨのリスクがあるため、本試験から除外される（４．１．２参照）。
【0489】
［０５６２］ＣＯＶＩＤが流行している状況では、試験参加前及び試験参加中のＣＯＶＩＤのスクリーニングは、地域／施設のガイドライン又は該当する専門学会（例えば、ＡＣＲ、ＥＵＬＡＲ）のガイドラインに従って検討されるべきである。
【0490】
［０５６３］感染症を発症した参加者の管理に関するガイドラインは、５．１．３．３に示されている。
【0491】
［０５６４］５．１．１．７ 血小板減少症
［０５６５］血小板減少症は、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ）と同様に、他のＣＤ２０指向性治療薬に関連する。血液腫瘍試験ＧＯ２９７８１において、モスネツズマブ治療後に可逆的血小板減少症が観察された。さらに、血小板減少症は、ＳＬＥの基礎疾患に関連している。カニクイザルにおけるモスネツズマブの非臨床試験において、血液学的所見として、モスネツズマブ曝露１日目のうちに一過性に、ＷＢＣ数、リンパ球数、単球数、好酸球数、好塩基球数、及び血小板数が減少し、その後４日目と８日目の間に回復又はリバウンド回復した。血小板減少症を発症した参加者の管理に関するガイドラインは、５．１．３．３、表１１に示されている。
［０５６５］血小板減少症は、ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ ＵＳＰＩ）と同様に、他のＣＤ２０指向性治療薬に関連する。血液腫瘍試験ＧＯ２９７８１において、モスネツズマブ治療後に可逆的血小板減少症が観察された。さらに、血小板減少症は、ＳＬＥの基礎疾患に関連している。カニクイザルにおけるモスネツズマブの非臨床試験において、血液学的所見として、モスネツズマブ曝露１日目のうちに一過性に、ＷＢＣ数、リンパ球数、単球数、好酸球数、好塩基球数、及び血小板数が減少し、その後４日目と８日目の間に回復又はリバウンド回復した。血小板減少症を発症した参加者の管理に関するガイドラインは、５．１．３．３、表１１に示されている。
【0492】
［０５６６］５．１．１．８ 肝酵素の上昇
［０５６７］グレード２のＣＲＳを伴う一過性のグレード３のＡＳＴ上昇、グレード３の肝性脳症、及びグレード４のＬＦＴ上昇が、血液腫瘍臨床試験におけるモスネツズマブ治療後に観察されてきた。
［０５６７］グレード２のＣＲＳを伴う一過性のグレード３のＡＳＴ上昇、グレード３の肝性脳症、及びグレード４のＬＦＴ上昇が、血液腫瘍臨床試験におけるモスネツズマブ治療後に観察されてきた。
【0493】
［０５６８］カニクイザルにおけるモスネツズマブでの非臨床試験において、血清総ビリルビンの用量依存的増加が、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、フィブリノゲン、ＰＴ、及びＰＴＴとともに観察され、モスネツズマブによるサイトカイン放出及び急性期タンパク質応答と一致したが、凝固系の活性化は最小限であった。薬剤に関連した可能性のある肝臓の顕微鏡所見としては、単細胞の肝細胞変性又は壊死、及び門脈領域の免疫細胞浸潤があった。すべての所見は可逆性の証拠を示した。
【0494】
［０５６９］スクリーニング時にＬＦＴが上昇している参加者は、本試験から除外される（４．１．２参照）。
【0495】
［０５７０］肝酵素の上昇を発症した参加者の管理に関するガイドラインは、５．１．３．３、表１２に示されている。
【0496】
［０５７１］５．１．１．９ 免疫原性（抗薬物抗体）
［０５７２］任意の組み換え抗体と同様に、モスネツズマブは免疫応答を誘発する場合があり、参加者は分子に対する抗体を発症する場合がある。参加者は、ベネフィット／リスクプロファイルに影響を及ぼし得るモスネツズマブに対する潜在的な免疫反応について注意深くモニタリングされる。したがって、リスクベースの戦略（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｗｏｒｏｂｅｃ ２００４ａ，２００４ｂ，２００５、及びＫｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．２００８）を利用して、モスネツズマブに対するＡＤＡの応答を検出及び特性評価する。最新のＡＤＡの情報については、モスネツズマブ治験責任医師のパンフレットを参照のこと。
［０５７２］任意の組み換え抗体と同様に、モスネツズマブは免疫応答を誘発する場合があり、参加者は分子に対する抗体を発症する場合がある。参加者は、ベネフィット／リスクプロファイルに影響を及ぼし得るモスネツズマブに対する潜在的な免疫反応について注意深くモニタリングされる。したがって、リスクベースの戦略（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｗｏｒｏｂｅｃ ２００４ａ，２００４ｂ，２００５、及びＫｏｒｅｎ ｅｔ ａｌ．２００８）を利用して、モスネツズマブに対するＡＤＡの応答を検出及び特性評価する。最新のＡＤＡの情報については、モスネツズマブ治験責任医師のパンフレットを参照のこと。
【0497】
［０５７３］５．１．２ トシリズマブに関連するリスク
［０５７４］５．１．３ 有害事象を経験した参加者の管理
［０５７５］５．１．３．１ 用量の変更：用量の変更は許可されていない。
［０５７４］５．１．３ 有害事象を経験した参加者の管理
［０５７５］５．１．３．１ 用量の変更：用量の変更は許可されていない。
【0498】
［０５７６］５．１．３．２ 治療の中断
［０５７７］有害事象を経験した患者では、モスネツズマブの投与を一時的に中断して（すなわち、分割投与スケジュールの８日目の注射を延期することができる）、有害事象の改善を可能にすることができる（５．１．３．３参照）。モスネツズマブは、患者の臨床評価及び臨床検査値が許容できる場合にのみ投与される。スケジュール変更に関するすべての検討事項は、メディカルモニターと話し合う必要がある。スケジュール変更については、以下のガイドラインに従うこと：
・グレード２又は３のＣＲＳ事象（２０１９年ＡＳＴＣＴ ＣＲＳコンセンサスグレード付け基準；表１）を経験した参加者は、毒性から回復するために８日目の投与を最大３日間延期することが許可される：
ｏグレード３のＣＲＳの場合；ＣＲＳが治療応答性（すなわち、トシリズマブ／コルチコステロイド投与後８～１２時間以内の臨床的改善）であり、症状がグレード１又はそれより良好に３日間連続して改善することを条件として、参加者は次の投与を受けることができる。
ｏグレード２のＣＲＳの場合；ＣＲＳがグレード１又はそれより良好に３日間連続して改善することを条件として、参加者は次の投与を受けることができる。グレード≦３の有害事象（ｂｙ ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）を経験した参加者は、毒性から回復するために８日目の投与を最大３日延期することができる：
■グレード３又は４の血液学的検査値異常（臨床的に重大な症状がない場合）について、並びに貧血及び血小板減少症については輸血の必要はなく、参加者はグレード２以下に改善することを条件として次の投与を受けることができる。
■ＳＬＥの悪化、併用薬又は既往症などの他の明確な原因に起因すると考えられない有害事象については、その事象がグレード１又はそれより良好に改善していることを条件として、参加者は次の投与を受けることができる。
■臨床的に関連のある検査値の低下については、その異常がグレード１又はそれより良好の下限値まで改善しているか又はベースライン値の８０％以上に回復しているかのいずれか低い方でなければならない。－ 臨床的に関連のある検査値の上昇については、異常がグレード１又はそれより良好の上限値まで改善しているか又はベースライン値の１２０％以上に回復しているかのいずれか高い方でなければならない。
■グレード≦２のＣＲＳ（ＡＳＴＣＴ ＣＲＳコンセンサスグレード付け基準；表１）の状況下で生じる以下の所見については、参加者は以下を条件として次の投与を受けることができる：
＊グレード３（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０による）のＣＲＳの個々の徴候及び症状が３日以上続く。
＊グレード１又はそれより良好に改善した、ＡＳＴ又はＡＬＴ及び／又は総ビリルビンの上昇で、個々の検査値がグレード３ ７を超えるものはない（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０による）。
■分割投与中にグレード４（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０による）の非血液学的有害事象又はＤＬＴ（３．１．７参照）を経験した参加者は、以後の投与を中止する必要がある（４．６．１参照）。
・毒性又はその他の理由により次回投与が３日を超えて遅れた場合、試験治療は中止される。試験治療が中止された場合（すなわち、８日目の投与が行われなかった場合）、参加者は、試験に残り、非分割コホートの活動スケジュール（図５を参照）に従って、試験の診察及びそれぞれの評価を継続する。
［０５７７］有害事象を経験した患者では、モスネツズマブの投与を一時的に中断して（すなわち、分割投与スケジュールの８日目の注射を延期することができる）、有害事象の改善を可能にすることができる（５．１．３．３参照）。モスネツズマブは、患者の臨床評価及び臨床検査値が許容できる場合にのみ投与される。スケジュール変更に関するすべての検討事項は、メディカルモニターと話し合う必要がある。スケジュール変更については、以下のガイドラインに従うこと：
・グレード２又は３のＣＲＳ事象（２０１９年ＡＳＴＣＴ ＣＲＳコンセンサスグレード付け基準；表１）を経験した参加者は、毒性から回復するために８日目の投与を最大３日間延期することが許可される：
ｏグレード３のＣＲＳの場合；ＣＲＳが治療応答性（すなわち、トシリズマブ／コルチコステロイド投与後８～１２時間以内の臨床的改善）であり、症状がグレード１又はそれより良好に３日間連続して改善することを条件として、参加者は次の投与を受けることができる。
ｏグレード２のＣＲＳの場合；ＣＲＳがグレード１又はそれより良好に３日間連続して改善することを条件として、参加者は次の投与を受けることができる。グレード≦３の有害事象（ｂｙ ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０）を経験した参加者は、毒性から回復するために８日目の投与を最大３日延期することができる：
■グレード３又は４の血液学的検査値異常（臨床的に重大な症状がない場合）について、並びに貧血及び血小板減少症については輸血の必要はなく、参加者はグレード２以下に改善することを条件として次の投与を受けることができる。
■ＳＬＥの悪化、併用薬又は既往症などの他の明確な原因に起因すると考えられない有害事象については、その事象がグレード１又はそれより良好に改善していることを条件として、参加者は次の投与を受けることができる。
■臨床的に関連のある検査値の低下については、その異常がグレード１又はそれより良好の下限値まで改善しているか又はベースライン値の８０％以上に回復しているかのいずれか低い方でなければならない。－ 臨床的に関連のある検査値の上昇については、異常がグレード１又はそれより良好の上限値まで改善しているか又はベースライン値の１２０％以上に回復しているかのいずれか高い方でなければならない。
■グレード≦２のＣＲＳ（ＡＳＴＣＴ ＣＲＳコンセンサスグレード付け基準；表１）の状況下で生じる以下の所見については、参加者は以下を条件として次の投与を受けることができる：
＊グレード３（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０による）のＣＲＳの個々の徴候及び症状が３日以上続く。
＊グレード１又はそれより良好に改善した、ＡＳＴ又はＡＬＴ及び／又は総ビリルビンの上昇で、個々の検査値がグレード３ ７を超えるものはない（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０による）。
■分割投与中にグレード４（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０による）の非血液学的有害事象又はＤＬＴ（３．１．７参照）を経験した参加者は、以後の投与を中止する必要がある（４．６．１参照）。
・毒性又はその他の理由により次回投与が３日を超えて遅れた場合、試験治療は中止される。試験治療が中止された場合（すなわち、８日目の投与が行われなかった場合）、参加者は、試験に残り、非分割コホートの活動スケジュール（図５を参照）に従って、試験の診察及びそれぞれの評価を継続する。
【0499】
［０５７８］５．１．３．３ サイトカイン放出症候群の管理ガイドライン
［０５７９］モスネツズマブによる治療の前には、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、及び解熱薬／鎮痛薬による前投薬が必要である（４．３．１．１参照）。
［０５７９］モスネツズマブによる治療の前には、コルチコステロイド、抗ヒスタミン薬、及び解熱薬／鎮痛薬による前投薬が必要である（４．３．１．１参照）。
【0500】
［０５８０］モスネツズマブの作用機序を考慮すると、全身性注射関連反応とＣＲＳは区別できない場合があり、したがってそれらの評価及び治療は同一である。
【0501】
［０５８１］参加者はコルチコステロイドの前投薬を受けたため、発熱反応が鈍くなる場合がある。したがって、モスネツズマブに起因し、全身性の注射関連反応又はＣＲＳの診断に一致し、他の原因に起因しない発熱、低血圧又は低酸素症を伴う有害事象は、ＣＲＳとして記録する必要がある。低血圧及び／又は低酸素症を伴うが発熱を伴わないＣＲＳ事象は、低血圧及び／又は低酸素症に必要な管理に応じてグレード付けされるべきである。これらの種類の事象は、最低でＡＳＴＣＴグレード２のＣＲＳに相当する。発熱、低血圧、又は低酸素症がない場合、モスネツズマブ投与後２４時間以内に生じた有害事象は、頭痛や悪寒など個別の有害事象として報告されるべきである。
【0502】
［０５８２］グレード≧３のＣＲＳの管理は、治験責任医師及びメディカルモニターとの間で直ちに協議される必要がある。表６にあるように、合併症が広範囲に及ぶ患者では、ＣＲＳが中等度であっても、集中治療室（ＩＣＵ）への入室及びトシリズマブの投与を考慮して、注意深くモニタリングされる必要がある。重症のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染は、炎症性サイトカインＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－２、及びＩＦＮ－γを含むＣＲＳと関連している。治験患者が重症のＣＲＳを発症した場合、鑑別診断には、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２及び治験責任医師の裁量で実施される関連検査を含める必要がある。ＣＯＶＩＤ－１９の診断が確定した場合は、地域又は施設のガイドラインに従って管理されるべきである。
【0503】
［０５８３］遅発性ＣＲＳ（モスネツズマブ注射後７２時間を超えて発症）又は治療抵抗性のＣＲＳといった非典型的な症例では、ＨＬＨのワークアップを開始し、ＨＬＨが疑われるすべての症例についてメディカルモニターと直ちに協議すべきである。
【0504】
［０５８４］好中球減少症
［０５８５］すべての参加者は、各診察時に好中球減少症についてモニタリングされる必要があり、好中球減少症を経験している参加者は、グレード≦２の事象が改善するまで血球モニタリングを受ける必要がある。表７を参照のこと。
［０５８５］すべての参加者は、各診察時に好中球減少症についてモニタリングされる必要があり、好中球減少症を経験している参加者は、グレード≦２の事象が改善するまで血球モニタリングを受ける必要がある。表７を参照のこと。
【0505】
［０５８６］血球貪食性リンパ組織球症
［０５８７］モスネツズマブを含むＴ細胞誘導療法の環境では、二次性ＨＬＨと比較してＣＲＳの可能性がはるかに高い。症状が重複していることを考慮すると、これらの参加者の管理は主にＣＲＳの治療に焦点を当てる必要がる（表６参照）。
［０５８７］モスネツズマブを含むＴ細胞誘導療法の環境では、二次性ＨＬＨと比較してＣＲＳの可能性がはるかに高い。症状が重複していることを考慮すると、これらの参加者の管理は主にＣＲＳの治療に焦点を当てる必要がる（表６参照）。
【0506】
［０５８８］ＨＬＨの支持管理は、概してＣＲＳと同様である。表８を参照のこと。
【0507】
［０５８９］ＨＬＨが疑われるすべての症例では、参加者を入院させ、以下の診断及びモニタリング対策を開始する必要がある：
・頻繁な（例えば４時間ごと）バイタルサイン及び身体検査（脾腫の評価を含む）
・血清化学検査、ＣＢＣ、ＬＦＴ、フェリチン、ＰＴ／ＰＴＴ、フィブリノゲン、Ｄダイマー、及びトリグリセリドの連続（少なくとも毎日）モニタリング
・Ｔ／Ｂ／ＮＫ細胞におけるＥＢＶタンパク質の局在の評価を含む、血球貪食症及び活動性感染の評価のための骨髄生検及び／又はリンパ節生検の検討。
・以下を含む完全な感染性疾患のワークアップ：－ 血液培養（細菌及び真菌）
ｏ尿培養及び尿検査
ｏ放射線検査（例えば、胸部Ｘ線又はＣＴスキャン）
ｏＥＢＶ及びＣＭＶを含むがこれらに限定されない活動性ウイルス感染の評価
・可溶性ＣＤ２５の評価及びＮＫ細胞の機能の評価。地域で入手できない場合は、中央臨床検査で検査することができる。
・頻繁な（例えば４時間ごと）バイタルサイン及び身体検査（脾腫の評価を含む）
・血清化学検査、ＣＢＣ、ＬＦＴ、フェリチン、ＰＴ／ＰＴＴ、フィブリノゲン、Ｄダイマー、及びトリグリセリドの連続（少なくとも毎日）モニタリング
・Ｔ／Ｂ／ＮＫ細胞におけるＥＢＶタンパク質の局在の評価を含む、血球貪食症及び活動性感染の評価のための骨髄生検及び／又はリンパ節生検の検討。
・以下を含む完全な感染性疾患のワークアップ：－ 血液培養（細菌及び真菌）
ｏ尿培養及び尿検査
ｏ放射線検査（例えば、胸部Ｘ線又はＣＴスキャン）
ｏＥＢＶ及びＣＭＶを含むがこれらに限定されない活動性ウイルス感染の評価
・可溶性ＣＤ２５の評価及びＮＫ細胞の機能の評価。地域で入手できない場合は、中央臨床検査で検査することができる。
【0508】
［０５９０］注射部位反応
［０５９１］モスネツズマブのＳＣ投与後に局所的な注射部位反応を経験した参加者は、表９に詳述するガイドラインに従って管理される必要がある。
［０５９１］モスネツズマブのＳＣ投与後に局所的な注射部位反応を経験した参加者は、表９に詳述するガイドラインに従って管理される必要がある。
【0509】
［０５９２］神経学的有害事象
［０５９３］神経学的有害事象は、試験中に注意深くモニタリングされる。参加者は、治療中の臨床検査の一環として、神経学的有害事象の徴候又は症状について定期的に評価される必要がある。神経学的有害事象の新規発症又は悪化が疑われる場合、参加者は神経科医に紹介され、薬物に関連する神経毒性の可能性についてさらに評価される必要がある。神経毒性が疑われる場合は、コルチコステロイドでの治療を検討する必要がある。臨床的に適応があれば、画像検査（例えば、拡散強調ＭＲＩ）を行うべきである（表１０参照）。グレード１の神経学的有害事象に対して試験治療を継続するか保留するかの決定は、治験責任医師の裁量である。グレード２の神経学的有害事象については、少なくとも３日間は投薬せずに、事象がベースラインに戻るまで試験治療を保留する。グレード３及び４の神経学的有害事象については、試験治療を永久に中止する必要がある。グレード≧３の発作については、試験治療を永久に中止する。
［０５９３］神経学的有害事象は、試験中に注意深くモニタリングされる。参加者は、治療中の臨床検査の一環として、神経学的有害事象の徴候又は症状について定期的に評価される必要がある。神経学的有害事象の新規発症又は悪化が疑われる場合、参加者は神経科医に紹介され、薬物に関連する神経毒性の可能性についてさらに評価される必要がある。神経毒性が疑われる場合は、コルチコステロイドでの治療を検討する必要がある。臨床的に適応があれば、画像検査（例えば、拡散強調ＭＲＩ）を行うべきである（表１０参照）。グレード１の神経学的有害事象に対して試験治療を継続するか保留するかの決定は、治験責任医師の裁量である。グレード２の神経学的有害事象については、少なくとも３日間は投薬せずに、事象がベースラインに戻るまで試験治療を保留する。グレード３及び４の神経学的有害事象については、試験治療を永久に中止する必要がある。グレード≧３の発作については、試験治療を永久に中止する。
【0510】
［０５９４］運転に影響を及ぼし得る神経学的有害事象を発症した参加者に対して、治験責任医師は、その事象が改善されるまで、運転又は危険な職業若しくは活動に従事することを控えるよう助言すべきである。認知又は意識に影響を及ぼす可能性があり、運転に影響を及ぼし得る神経学的有害事象（運転に影響を及ぼす認知又は意識の神経学的事象）には、限定されないが、健忘症、失語症、錯乱状態、せん妄、意識レベル低下、注意障害、脳症、幻覚、肝性脳症、不眠症、記憶障害、発作、幻視、めまいが含まれる。
【0511】
［０５９５］振戦又はめまいなどのその他の神経学的有害事象を発症した参加者は、神経学的検査によって評価され、その有害事象が参加者の運転能力又は危険な職業若しくは活動に従事する能力を損なう場合があるかを判断される必要がある。
［０５９４］リスクが高いと評価される参加者に対して、治験責任医師は、その事象が改善されるまで、運転又は危険な職業若しくは活動に従事することを控えるよう助言すべきである。
［０５９４］リスクが高いと評価される参加者に対して、治験責任医師は、その事象が改善されるまで、運転又は危険な職業若しくは活動に従事することを控えるよう助言すべきである。
【0512】
［０５９６］神経学的有害事象の管理ガイドラインを表１０に要約する。
【0513】
［０５９７］感染症
［０５９８］感染症に対する治療は、施設の慣例に従う。
［０５９８］感染症に対する治療は、施設の慣例に従う。
【0514】
［０５９９］すべての深刻な感染性有害事象について、発症から１週間以内にＣＢＣ（分化あり）、定量的免疫グロブリン、及びフローサイトメトリーを測定すべきである。
【0515】
［０６００］分割投与中に活動性のグレード１又は２の感染症を発症した患者は、感染症が改善するまで８日目の注射を差し控える。
【0516】
［０６０１］分割投与中に活動性のグレード３又は４の感染症を発症した患者は、試験治療を中止する。
【0517】
［０６０２］肝炎再活性化の証拠を示した参加者は、試験治療を中止する。
【0518】
［０６０３］血小板減少症
［０６０４］すべての参加者は、血小板減少症についてモニタリングされる必要があり、血小板減少症を経験している参加者は、グレード１の事象が改善する（血小板数≧７５，０００／μＬ）まで血球モニタリングを受ける必要がある。
［０６０４］すべての参加者は、血小板減少症についてモニタリングされる必要があり、血小板減少症を経験している参加者は、グレード１の事象が改善する（血小板数≧７５，０００／μＬ）まで血球モニタリングを受ける必要がある。
【0519】
［０６０５］肝酵素の上昇及び肝性事象
［０６０６］右上腹部痛及び／又は原因不明の吐き気若しくは嘔吐がある参加者は、直ちにＬＦＴを実施し、次の試験薬投与前に再審査を受ける必要がある。
［０６０６］右上腹部痛及び／又は原因不明の吐き気若しくは嘔吐がある参加者は、直ちにＬＦＴを実施し、次の試験薬投与前に再審査を受ける必要がある。
【0520】
［０６０７］ＬＦＴは試験中に定期的に評価され、表１２のガイドラインに従って管理されるべきである。
【0521】
［０６０８］ＬＦＴが上昇した参加者については、併用薬、ウイルス性肝炎、及び毒性又は腫瘍性の病因を考慮して、必要に応じて対処する必要がある。
【0522】
［０６０９］５．１．３．４ ＱＴ間隔の増加の管理
［０６１０］以下のいずれかを発症した参加者は、その変化について明確な代替原因がない限り、試験薬を中止する必要がある：
・持続的な（少なくとも＞３０分間隔の２回のＥＣＧ測定）ＱＴｃＦ（＞５００ｍｓでベースライン値より＞６０ｍｓ長い）
・持続的な絶対ＱＴｃＦ（＞５１５ｍｓ）
・心室性不整脈のエピソード又は臨床的に懸念される新たなＥＣＧ所見
［０６１０］以下のいずれかを発症した参加者は、その変化について明確な代替原因がない限り、試験薬を中止する必要がある：
・持続的な（少なくとも＞３０分間隔の２回のＥＣＧ測定）ＱＴｃＦ（＞５００ｍｓでベースライン値より＞６０ｍｓ長い）
・持続的な絶対ＱＴｃＦ（＞５１５ｍｓ）
・心室性不整脈のエピソード又は臨床的に懸念される新たなＥＣＧ所見
【0523】
［０６１１］ＥＣＧの変化に基づき持続性ＱＴｃＦ延長を含む薬物誘発性不整脈が疑われる場合には、循環器専門医の診察を受け、臨床的に適切な管理を行う必要がある。ＱＴｃＦ延長が持続した参加者の管理には、連続した２回のＥＣＧが所見の改善を示すまで、少なくとも１時間ごとにＥＣＧを繰り返して注意深くモニタリングすること、電解質異常を是正すること、及びＱＴ間隔を延長することが知られている他の併用薬を中止することが含められる必要がある。
【0524】
［０６１２］５．２ 安全性パラメータ及び定義
［０６１３］安全性評価は、深刻な有害事象及び特別な関心のある有害事象を含む有害事象のモニタリング及び記録、プロトコルで規定された安全性臨床評価の実施、プロトコルで規定されたバイタルサインの測定、並びに試験の安全性評価に重要と考えられるその他のプロトコルで規定された検査の実施からなる。
［０６１３］安全性評価は、深刻な有害事象及び特別な関心のある有害事象を含む有害事象のモニタリング及び記録、プロトコルで規定された安全性臨床評価の実施、プロトコルで規定されたバイタルサインの測定、並びに試験の安全性評価に重要と考えられるその他のプロトコルで規定された検査の実施からなる。
【0525】
［０６１４］ある種の事象は、５．４に概説されているように、治験依頼者への即時報告を必要とする。
【0526】
［０６１５］５．２．１ 有害事象
［０６１６］ＩＣＨの医薬品の臨床試験の実施の基準に関するガイドラインによれば、有害事象とは、原因の帰属に関係なく、医薬品を投与された臨床試験患者における望ましくない医学的な出来事をいう。したがって、有害事象は以下のいずれかに該当し得る：
・医薬品に関連するか否かを問わず、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない予期せぬ徴候（臨床所見の異常を含む）、症状又は疾患
・新たな疾患又は既存疾患の増悪（既知状態の特徴、頻度、又は重症度の悪化）（詳細については、５．３．５．９及び５．３．５．１０を参照）
・ベースライン時にはなかった間欠的な病状（例えば頭痛）の再発
・症状に関連するか、又は試験治療若しくは併用治療の変更あるいは試験薬の中止につながる、臨床検査値又はその他の臨床試験（例えば、ＥＣＧ、Ｘ線）の悪化
・プロトコルで義務付けられている介入に関連する有害事象（試験治療割り付け前に発生したものを含む）（例えば、生検などのスクリーニング侵襲的処置）。
［０６１６］ＩＣＨの医薬品の臨床試験の実施の基準に関するガイドラインによれば、有害事象とは、原因の帰属に関係なく、医薬品を投与された臨床試験患者における望ましくない医学的な出来事をいう。したがって、有害事象は以下のいずれかに該当し得る：
・医薬品に関連するか否かを問わず、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない予期せぬ徴候（臨床所見の異常を含む）、症状又は疾患
・新たな疾患又は既存疾患の増悪（既知状態の特徴、頻度、又は重症度の悪化）（詳細については、５．３．５．９及び５．３．５．１０を参照）
・ベースライン時にはなかった間欠的な病状（例えば頭痛）の再発
・症状に関連するか、又は試験治療若しくは併用治療の変更あるいは試験薬の中止につながる、臨床検査値又はその他の臨床試験（例えば、ＥＣＧ、Ｘ線）の悪化
・プロトコルで義務付けられている介入に関連する有害事象（試験治療割り付け前に発生したものを含む）（例えば、生検などのスクリーニング侵襲的処置）。
【0527】
［０６１７］５．２．２ 深刻な有害事象（治験依頼者に直ちに報告する義務のあるもの）
［０６１８］深刻な有害事象とは、以下の基準のいずれかを満たす有害事象をいう：
・致命的である（すなわち、有害事象が実際に死亡を引き起こすか又は死亡につながる）
・生命を脅かす（すなわち、治験責任医師の見解では、有害事象により参加者が直ちに死亡するリスクにさらされる）。これには、より重症な形態で発生したか又は継続した場合に死亡につながる可能性のある有害事象は含まれない。
・入院を必要とするか又は入院が長期化する（５．３．５．１１を参照）
・持続的又は重大な障害／無能力をもたらす（すなわち、有害事象により参加者の通常の生活機能を遂行する能力が実質的に阻害される）
・試験薬に曝露された母親から出生した新生児／乳児に先天異常／出生時異常がある
・治験責任医師の判断において、重大な医学的事象である（例えば、参加者を危険にさらす場合があるか又は上記の転帰のうちの１つを予防するために医学的／外科的介入を必要とする場合がある）
［０６１８］深刻な有害事象とは、以下の基準のいずれかを満たす有害事象をいう：
・致命的である（すなわち、有害事象が実際に死亡を引き起こすか又は死亡につながる）
・生命を脅かす（すなわち、治験責任医師の見解では、有害事象により参加者が直ちに死亡するリスクにさらされる）。これには、より重症な形態で発生したか又は継続した場合に死亡につながる可能性のある有害事象は含まれない。
・入院を必要とするか又は入院が長期化する（５．３．５．１１を参照）
・持続的又は重大な障害／無能力をもたらす（すなわち、有害事象により参加者の通常の生活機能を遂行する能力が実質的に阻害される）
・試験薬に曝露された母親から出生した新生児／乳児に先天異常／出生時異常がある
・治験責任医師の判断において、重大な医学的事象である（例えば、参加者を危険にさらす場合があるか又は上記の転帰のうちの１つを予防するために医学的／外科的介入を必要とする場合がある）
【0528】
［０６１９］「重症の」と「深刻な」という用語は同義ではない。重症度とは、有害事象の強度（例えば、軽症、中等度、若しくは重症と評価されるか又はＮＣＩ ＣＴＣＡＥによる；５．３．３参照）を指し、その事象自体は比較的軽微な医学的意義（例えば、それ以上の所見のない重症の頭痛）のものであってもよい。
【0529】
［０６２０］ｅＣＲＦに記録された各有害事象について、重症度及び深刻度を独立に評価する必要がある。
【0530】
［０６２１］深刻な有害事象は、治験責任医師によって治験依頼者に直ちに（すなわち、その事象を知ってから２４時間以内に；報告の指示については５．４．２を参照）報告されることが必要とされる。
【0531】
［０６２２］５．２．３ 特記すべき有害事象（治験依頼者に直ちに報告する義務のあるもの）
［０６２３］特記すべき有害事象は、治験責任医師によって治験依頼者に直ちに（すなわち、その事象を知ってから２４時間以内に；報告の指示については５．４．２を参照）報告されることが必要とされる。本試験で特記すべき有害事象は以下の通りである：
・Ｈｙ’ｓ Ｌａｗで定義されているように、ＡＬＴ又はＡＳＴの上昇とビリルビンの上昇又は臨床的黄疸のいずれかとの組み合わせを含む、潜在的な薬物誘発性肝障害の症例。
・以下に定義される試験薬による感染性因子の伝播が疑われる
ｏ病原性又は非病原性を問わず、あらゆる生物、ウイルス、感染性粒子（例えば、伝達性海綿状脳症を媒介するプリオンタンパク質）が感染性因子とみなされる。医薬品に曝露された参加者の感染を示す臨床症状又は臨床所見から、感染性因子の伝播が疑われる場合がある。この用語は、試験薬の混入が疑われる場合にのみ適用される。
・プロトコルで定義されたＤＬＴの基準を満たす有害事象（３．１．７．１参照）。
・グレード≧２のＣＲＳ
・グレード≧２の神経学的有害事象
・グレード≧２の注射部位反応
・ＨＬＨが疑われる場合
・発熱性好中球減少症（定義では最低グレード３）
・グレード≧２のＡＳＴ、ＡＬＴ、又は総ビリルビン上昇
・あらゆるグレードの播種性血管内凝固症候群（定義では最低グレード２）
・あらゆるグレードの肺炎又は間質性肺疾患（感染性肺炎を除く）。
［０６２３］特記すべき有害事象は、治験責任医師によって治験依頼者に直ちに（すなわち、その事象を知ってから２４時間以内に；報告の指示については５．４．２を参照）報告されることが必要とされる。本試験で特記すべき有害事象は以下の通りである：
・Ｈｙ’ｓ Ｌａｗで定義されているように、ＡＬＴ又はＡＳＴの上昇とビリルビンの上昇又は臨床的黄疸のいずれかとの組み合わせを含む、潜在的な薬物誘発性肝障害の症例。
・以下に定義される試験薬による感染性因子の伝播が疑われる
ｏ病原性又は非病原性を問わず、あらゆる生物、ウイルス、感染性粒子（例えば、伝達性海綿状脳症を媒介するプリオンタンパク質）が感染性因子とみなされる。医薬品に曝露された参加者の感染を示す臨床症状又は臨床所見から、感染性因子の伝播が疑われる場合がある。この用語は、試験薬の混入が疑われる場合にのみ適用される。
・プロトコルで定義されたＤＬＴの基準を満たす有害事象（３．１．７．１参照）。
・グレード≧２のＣＲＳ
・グレード≧２の神経学的有害事象
・グレード≧２の注射部位反応
・ＨＬＨが疑われる場合
・発熱性好中球減少症（定義では最低グレード３）
・グレード≧２のＡＳＴ、ＡＬＴ、又は総ビリルビン上昇
・あらゆるグレードの播種性血管内凝固症候群（定義では最低グレード２）
・あらゆるグレードの肺炎又は間質性肺疾患（感染性肺炎を除く）。
【0532】
［０６２４］５．３ 安全性パラメータを取得及び評価する方法とタイミング
［０６２５］治験責任医師は、全ての有害事象（定義については、５．２．１を参照）が有害事象ｅＣＲＦに記録され、本セクション及び５．４－５．６に記載の指示に従い治験依頼者に報告されることを保証する責任を負う。有害事象ｅＣＲＦに記録された各有害事象について、治験責任医師は、深刻度（深刻度基準については、５．２．２を参照）、重症度（５．３．３を参照）、及び因果関係（５．３．４を参照）の評価を行う。
［０６２５］治験責任医師は、全ての有害事象（定義については、５．２．１を参照）が有害事象ｅＣＲＦに記録され、本セクション及び５．４－５．６に記載の指示に従い治験依頼者に報告されることを保証する責任を負う。有害事象ｅＣＲＦに記録された各有害事象について、治験責任医師は、深刻度（深刻度基準については、５．２．２を参照）、重症度（５．３．３を参照）、及び因果関係（５．３．４を参照）の評価を行う。
【0533】
［０６２６］５．３．１ 有害事象の報告期間
［０６２７］治験責任医師は、参加者と接触するたびに有害事象に関する情報を求める。すべての有害事象は、参加者から報告されたものであれ、試験担当者から指摘されたものであれ、参加者の医療記録及び有害事象ｅＣＲＦに記録される。インフォームドコンセント取得後、試験薬開始前であれば、プロトコルで義務付けられた介入（例えば、生検などの侵襲的処置、投薬の中止）に起因する深刻な有害事象のみを報告する必要がある（深刻な有害事象の報告の指示については５．４．２を参照）。試験薬の開始後、ＳＦＵの終了まですべての有害事象が報告されることになる（３．１参照）。有害事象報告期間後に発生した有害事象の報告の指示については、５．６に記載する。
［０６２７］治験責任医師は、参加者と接触するたびに有害事象に関する情報を求める。すべての有害事象は、参加者から報告されたものであれ、試験担当者から指摘されたものであれ、参加者の医療記録及び有害事象ｅＣＲＦに記録される。インフォームドコンセント取得後、試験薬開始前であれば、プロトコルで義務付けられた介入（例えば、生検などの侵襲的処置、投薬の中止）に起因する深刻な有害事象のみを報告する必要がある（深刻な有害事象の報告の指示については５．４．２を参照）。試験薬の開始後、ＳＦＵの終了まですべての有害事象が報告されることになる（３．１参照）。有害事象報告期間後に発生した有害事象の報告の指示については、５．６に記載する。
【0534】
［０６２８］５．３．２ 有害事象情報の収集
［０６２９］すべての参加者評価時点において有害事象情報を収集するために、非指示的質問の一貫した方法論を採用すべきである。非指示的質問の例には以下が含まれる：
・「前回の受診からどのように感じましたか？」
・「前回来院されたときから、何か新しい又は変化した健康問題がありましたか？」
［０６２９］すべての参加者評価時点において有害事象情報を収集するために、非指示的質問の一貫した方法論を採用すべきである。非指示的質問の例には以下が含まれる：
・「前回の受診からどのように感じましたか？」
・「前回来院されたときから、何か新しい又は変化した健康問題がありましたか？」
【0535】
［０６３０］５．３．３ 有害事象の重症度評価：ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ（ｖ５．０）の有害事象重症度評価スケールは、有害事象の重症度並びにＣＲＳの個々の徴候及び症状の重症度の評価に使用される。ＣＲＳは、ＡＳＴＣＴ ＣＲＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１９）を用いてグレード付けされる（表１参照）。表１３は、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥに特に列挙されていない有害事象の重症度の評価に使用される。
【0536】
［０６３１］５．３．４ 有害事象の因果関係の評価
［０６３２］治験責任医師は、有害事象が試験薬に関連すると考えられるかどうかを判断するために、参加者に関する知識、事象を取り巻く状況、及び代替となり得る原因の評価を用い、それに応じて「はい」又は「いいえ」を示す必要がある。以下のガイダンスを考慮する必要がある（表１４も参照）：
・試験薬開始に対する事象発症の時間的関係
・事象の経過、特に、用量減量、試験薬中止、又は試験薬再導入の影響を考慮する（該当する場合）
・事象と試験薬又は類似の治療との既知の関連性
・事象と試験対象疾患との既知の関連性
・参加者に危険因子が存在するか又は事象の発生を増加させることが知られている併用薬を使用している
・事象の発生に関連することが知られている治療以外の因子の存在
［０６３２］治験責任医師は、有害事象が試験薬に関連すると考えられるかどうかを判断するために、参加者に関する知識、事象を取り巻く状況、及び代替となり得る原因の評価を用い、それに応じて「はい」又は「いいえ」を示す必要がある。以下のガイダンスを考慮する必要がある（表１４も参照）：
・試験薬開始に対する事象発症の時間的関係
・事象の経過、特に、用量減量、試験薬中止、又は試験薬再導入の影響を考慮する（該当する場合）
・事象と試験薬又は類似の治療との既知の関連性
・事象と試験対象疾患との既知の関連性
・参加者に危険因子が存在するか又は事象の発生を増加させることが知られている併用薬を使用している
・事象の発生に関連することが知られている治療以外の因子の存在
【0537】
［０６３３］有害事象は、治験責任医師により明確に特定可能な他の原因（例えば、文書化された基礎疾患であるＳＬＥの悪化、併用薬、又は既往症）に起因することが明らかでない限り、モスネツズマブに関連しているとみなされるべきである。
【0538】
［０６３４］５．３．５ 有害事象の記録手順
［０６３５］治験責任医師は、有害事象ｅＣＲＦに有害事象を記録する際、正しい医学用語／概念を用いるべきである。口語体及び略語は避ける。
［０６３５］治験責任医師は、有害事象ｅＣＲＦに有害事象を記録する際、正しい医学用語／概念を用いるべきである。口語体及び略語は避ける。
【0539】
［０６３６］有害事象ｅＣＲＦの事象欄に記録される有害事象の用語は１つのみである必要がある。
【0540】
［０６３７］５．３．５．１ サイトカイン放出症候群
［０６３８］モスネツズマブの作用機序を考慮すると、全身性注射関連反応とＣＲＳは互いに区別できない場合がある。したがって、モスネツズマブに起因する全身性注射関連反応又はＣＲＳの診断に一致する有害事象はすべて、ＣＲＳとして単独で記録される。ＣＲＳの有害事象は、ＡＳＴＣＴ ＣＲＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１９；表１）を用いてグレード付けされる。
［０６３８］モスネツズマブの作用機序を考慮すると、全身性注射関連反応とＣＲＳは互いに区別できない場合がある。したがって、モスネツズマブに起因する全身性注射関連反応又はＣＲＳの診断に一致する有害事象はすべて、ＣＲＳとして単独で記録される。ＣＲＳの有害事象は、ＡＳＴＣＴ ＣＲＳ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｇｒａｄｉｎｇ Ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．２０１９；表１）を用いてグレード付けされる。
【0541】
［０６３９］この報告ガイダンスの１つの例外は、臨床症状が即時性の急性過敏症（例えば、全身性のじんましん、粘膜浮腫、喘鳴及び低血圧の有無を問わない）を示唆する場合であり、「アレルギー反応」又は「アナフィラキシー」の診断を用いるべきである（５．１．１．１参照）。
【0542】
［０６４０］ＳＣ注射に関連する局所的な注射部位反応は、ＣＲＳ事象ではなく、注射部位反応（５．３．５．２を参照）として捉えるべきである。「サイトカイン放出症候群」と診断された有害事象については、関連する徴候、症状、及び検査値異常を専用のサイトカイン放出症候群ｅＣＲＦ に記録する必要がある。ＣＲＳに関連する徴候及び症状のグレード付けには、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０を使用すべきである。
【0543】
［０６４１］ＣＲＳの各発生は、有害事象ｅＣＲＦに別々に記録されるべきであり、徴候、症状及び検査値異常もまた、ＣＲＳ事象専用のｅＣＲＦに別々に記録されるべきである。「全身反応」といった曖昧な表現は避けるべきである。
【0544】
［０６４２］有害事象ｅＣＲＦへの記載に加え、深刻ではないグレード≧２のＣＲＳの事象は、特記すべき深刻ではない有害事象として報告されるべきである（５．２．３参照）。
【0545】
［０６４３］発熱、低血圧、又は低酸素症がない場合、モスネツズマブ投与後２４時間以内に生じた有害事象は、頭痛や悪寒など個別の有害事象として報告されるべきである。
【0546】
［０６４４］５．３．５．２ 注射部位反応
［０６４５］ＳＣモスネツズマブ投与後の局所注射部位反応は、有害事象ｅＣＲＦに「注射部位反応」の診断として記載する必要がある。関連する徴候及び症状は、専用の注射部位反応ｅＣＲＦに別途記録される。さらに、グレード≧２の注射部位反応は、特記すべき深刻ではない有害事象として報告されるべきである（５．２．３参照）。
［０６４５］ＳＣモスネツズマブ投与後の局所注射部位反応は、有害事象ｅＣＲＦに「注射部位反応」の診断として記載する必要がある。関連する徴候及び症状は、専用の注射部位反応ｅＣＲＦに別途記録される。さらに、グレード≧２の注射部位反応は、特記すべき深刻ではない有害事象として報告されるべきである（５．２．３参照）。
【0547】
［０６４６］患者が試験治療薬の単回投与に対して局所反応（注射部位反応）と全身反応（ＣＲＳ）の両方を経験した場合、各反応は有害事象ｅＣＲＦに別々に記録されるべきであり、徴候及び症状も専用のサイトカイン放出症候群及び注射部位反応のｅＣＲＦに別々に記録されるべきである。
【0548】
［０６４７］５．３．５．３ 診断対徴候及び症状
［０６４８］ＣＲＳ及び注射部位反応（５．３．５．１及び５．３．５．２を参照）以外の有害事象については、個々の徴候及び症状ではなく、診断名（判明している場合）を有害事象ｅＣＲＦに記録する必要がある（例えば、黄疸、アステリキシス、及びトランスアミナーゼ上昇ではなく、肝不全又は肝炎のみを記録すること）。しかしながら、徴候及び／又は症状の組み合わせが、報告時に単一の診断又は症候群として医学的に特徴付けることができない場合、個々の事象は有害事象ｅＣＲＦに記録されるべきである。その後、診断が確立された場合、徴候及び症状に基づき過去に報告されたすべての有害事象は無効とされ、最終的な診断の最初の症状の開始日に対応する開始日を有する単一の診断に基づく１つの有害事象の報告に置き換えられるべきである。
［０６４８］ＣＲＳ及び注射部位反応（５．３．５．１及び５．３．５．２を参照）以外の有害事象については、個々の徴候及び症状ではなく、診断名（判明している場合）を有害事象ｅＣＲＦに記録する必要がある（例えば、黄疸、アステリキシス、及びトランスアミナーゼ上昇ではなく、肝不全又は肝炎のみを記録すること）。しかしながら、徴候及び／又は症状の組み合わせが、報告時に単一の診断又は症候群として医学的に特徴付けることができない場合、個々の事象は有害事象ｅＣＲＦに記録されるべきである。その後、診断が確立された場合、徴候及び症状に基づき過去に報告されたすべての有害事象は無効とされ、最終的な診断の最初の症状の開始日に対応する開始日を有する単一の診断に基づく１つの有害事象の報告に置き換えられるべきである。
【0549】
［０６４９］５．３．５．４ 他の事象に続発する有害事象
［０６５０］一般に、他の事象（例えば、カスケード事象又は臨床的後遺症）に続発する有害事象は、重症又は深刻な二次的事象を除き、その主たる原因によって特定されるべきである。医学的に重大な二次的有害事象であって、発症した事象と時間的に離れているものは、独立した事象として有害事象ｅＣＲＦに記録されるべきである。例えば、
・健康な成人において、嘔吐によって軽症の脱水が生じ、追加的な治療が必要ない場合、ｅＣＲＦには嘔吐のみが報告されるべきである。
・嘔吐の結果、深刻な脱水が生じた場合は、両事象は別々にｅＣＲＦに報告されるべきである。
・深刻な消化管出血が腎不全を引き起こした場合は、両事象は別々にｅＣＲＦに報告されるべきである。
・めまいが転倒及び骨折につながった場合は、３つの事象は別々にｅＣＲＦに報告されるべきである。
・好中球減少症が感染症を伴う場合は、両事象は別々にｅＣＲＦに報告されるべきである。
［０６５０］一般に、他の事象（例えば、カスケード事象又は臨床的後遺症）に続発する有害事象は、重症又は深刻な二次的事象を除き、その主たる原因によって特定されるべきである。医学的に重大な二次的有害事象であって、発症した事象と時間的に離れているものは、独立した事象として有害事象ｅＣＲＦに記録されるべきである。例えば、
・健康な成人において、嘔吐によって軽症の脱水が生じ、追加的な治療が必要ない場合、ｅＣＲＦには嘔吐のみが報告されるべきである。
・嘔吐の結果、深刻な脱水が生じた場合は、両事象は別々にｅＣＲＦに報告されるべきである。
・深刻な消化管出血が腎不全を引き起こした場合は、両事象は別々にｅＣＲＦに報告されるべきである。
・めまいが転倒及び骨折につながった場合は、３つの事象は別々にｅＣＲＦに報告されるべきである。
・好中球減少症が感染症を伴う場合は、両事象は別々にｅＣＲＦに報告されるべきである。
【0550】
［０６５１］全ての有害事象は、事象が関連しているかどうかが不明確な場合、有害事象ｅＣＲＦに別々に記録されるべきである。
【0551】
［０６５２］５．３．５．５ 持続性又は再発性の有害事象
［０６５３］持続性有害事象とは、参加者の評価時点間で、改善することなく継続的に拡大する有害事象である。このような事象は、有害事象ｅＣＲＦに一度だけ記録されるべきである。事象の最初の重症度（強度又はグレード）は、事象が最初に報告された時点で記録される。持続性有害事象がより重症になった場合、最も極端な重症度も有害事象ｅＣＲＦに記録されるべきである。重症度の増減に関する詳細は、有害事象の強度又はグレードの変更ｅＣＲＦに記録される。事象が深刻になった場合、直ちに（すなわち、事象が深刻になったことを知ってから２４時間以内に）治験依頼者に報告されるべきである（報告指示については、５．４．２を参照）。有害事象ｅＣＲＦは、事象を「深刻ではない」から「深刻」に変更し、事象が深刻になった日付を記入し、深刻な有害事象に関連するすべてのデータフィールドをすべて記入することにより、更新されるべきである。
［０６５３］持続性有害事象とは、参加者の評価時点間で、改善することなく継続的に拡大する有害事象である。このような事象は、有害事象ｅＣＲＦに一度だけ記録されるべきである。事象の最初の重症度（強度又はグレード）は、事象が最初に報告された時点で記録される。持続性有害事象がより重症になった場合、最も極端な重症度も有害事象ｅＣＲＦに記録されるべきである。重症度の増減に関する詳細は、有害事象の強度又はグレードの変更ｅＣＲＦに記録される。事象が深刻になった場合、直ちに（すなわち、事象が深刻になったことを知ってから２４時間以内に）治験依頼者に報告されるべきである（報告指示については、５．４．２を参照）。有害事象ｅＣＲＦは、事象を「深刻ではない」から「深刻」に変更し、事象が深刻になった日付を記入し、深刻な有害事象に関連するすべてのデータフィールドをすべて記入することにより、更新されるべきである。
【0552】
［０６５４］再発性有害事象とは、参加者の評価時点の間に改善し、その後再発する有害事象である。各有害事象の再発は、個別の事象として有害事象ｅＣＲＦに記録されるべきである。
【0553】
［０６５５］５．３．５．６ 臨床検査値の異常
［０６５６］すべての臨床検査値異常が有害事象として認められるわけではない。臨床検査結果は、以下の基準のいずれかに該当する場合、有害事象として報告されなければならない：
・臨床症状を伴うか
・試験治療の変更（例えば、投与量の変更、治療中断、又は治療中止）につながる
・医療介入（例えば、低カリウム血症に対するカリウム補給）又は併用療法の変更につながる
・治験責任医師の判断において臨床的に重大であるか
［０６５６］すべての臨床検査値異常が有害事象として認められるわけではない。臨床検査結果は、以下の基準のいずれかに該当する場合、有害事象として報告されなければならない：
・臨床症状を伴うか
・試験治療の変更（例えば、投与量の変更、治療中断、又は治療中止）につながる
・医療介入（例えば、低カリウム血症に対するカリウム補給）又は併用療法の変更につながる
・治験責任医師の判断において臨床的に重大であるか
【0554】
［０６５７］すべての臨床検査所見を検討することは、治験責任医師の責任である。単発的な臨床検査値の異常を有害事象として分類すべきかどうかを判断する際には、医学的及び科学的な判断を行うべきである。
【0555】
［０６５８］臨床的に重要な臨床検査値の異常が疾患又は症候群の徴候である場合（例えば、胆汁うっ滞に伴うＡＬＰ及びビリルビン５×ＵＬＮ）、診断（すなわち、胆汁うっ滞）のみが有害事象ｅＣＲＦに記録されるべきである。
【0556】
［０６５９］臨床的に重要な臨床検査値の異常が疾患又は症候群の徴候でない場合、検査結果が正常範囲を上回るか又は下回るか（例えば、「カリウム異常」ではなく「カリウム上昇」）を示す記述子とともに、異常値そのものが有害事象ｅＣＲＦに記録されるべきである。臨床検査値の異常が標準的な定義に従った正確な臨床用語で特徴づけられる場合、その臨床用語は有害事象として記録されるべきである。例えば、血清カリウムレベルの７．０ｍＥｑ／Ｌの上昇は、「高カリウム血症」として記録されるべきである。
［０６６０］診察から診察までの間に同じ臨床的に重要な臨床検査値の異常が観察された場合は、有害事象ｅＣＲＦに１回だけ記録されるべきである（持続性有害事象の記録の詳細については、５．３．５．４を参照）。
［０６６０］診察から診察までの間に同じ臨床的に重要な臨床検査値の異常が観察された場合は、有害事象ｅＣＲＦに１回だけ記録されるべきである（持続性有害事象の記録の詳細については、５．３．５．４を参照）。
【0557】
［０６６１］５．３．５．７ バイタルサイン値の異常
［０６６２］すべてのバイタルサインの異常が有害事象として認められるわけではない。バイタルサインの結果は、以下の基準のいずれかに該当する場合、有害事象として報告されなければならない：
・臨床症状を伴うか
・試験治療の変更（例えば、投与量の変更、治療中断、又は治療中止）につながる
・医療介入又は併用療法の変更につながる
・治験責任医師の判断において臨床的に重大であるか
［０６６２］すべてのバイタルサインの異常が有害事象として認められるわけではない。バイタルサインの結果は、以下の基準のいずれかに該当する場合、有害事象として報告されなければならない：
・臨床症状を伴うか
・試験治療の変更（例えば、投与量の変更、治療中断、又は治療中止）につながる
・医療介入又は併用療法の変更につながる
・治験責任医師の判断において臨床的に重大であるか
【0558】
［０６６３］すべてのバイタルサインの所見を検討することは、治験責任医師の責任である。単発的なバイタルサインの異常を有害事象として分類すべきかどうかを判断する際には、医学的及び科学的な判断を行うべきである。
【0559】
［０６６４］臨床的に重要なバイタルサインの異常が疾患又は症候群の徴候である場合（例えば、高血圧）、診断（例えば、高血圧症）のみが有害事象ｅＣＲＦに記録されるべきである。
【0560】
［０６６５］診察から診察までの間に同じ臨床的に重要なバイタルサインの異常が観察された場合は、有害事象ｅＣＲＦに１回だけ記録されるべきである（持続性有害事象の記録の詳細については、５．３．５．４を参照）。
【0561】
［０６６６］５．３．５．８ 肝機能検査の異常
［０６６７］胆汁うっ滞又は高ビリルビン血症の他の原因がない場合に、ＡＬＴ又はＡＳＴの上昇（＞３×ＵＬＮ）と総ビリルビンの上昇（＞２×ＵＬＮ）又は臨床的黄疸のいずれかとを併発する所見は、重症の肝障害（Ｈｙ’ｓ Ｌａｗにより定義される）の指標であると考えられる。したがって、治験責任医師は以下のいずれかが発生した場合、有害事象として報告しなければならない：
・治療により発現したＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ＵＬＮで、総ビリルビン＞２×ＵＬＮを伴う
・治療により発現したＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ＵＬＮで、臨床的黄疸を伴う
［０６６７］胆汁うっ滞又は高ビリルビン血症の他の原因がない場合に、ＡＬＴ又はＡＳＴの上昇（＞３×ＵＬＮ）と総ビリルビンの上昇（＞２×ＵＬＮ）又は臨床的黄疸のいずれかとを併発する所見は、重症の肝障害（Ｈｙ’ｓ Ｌａｗにより定義される）の指標であると考えられる。したがって、治験責任医師は以下のいずれかが発生した場合、有害事象として報告しなければならない：
・治療により発現したＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ＵＬＮで、総ビリルビン＞２×ＵＬＮを伴う
・治療により発現したＡＬＴ又はＡＳＴ＞３×ＵＬＮで、臨床的黄疸を伴う
【0562】
［０６６８］最も適切な診断、又は（診断が確立できない場合）臨床検査値の異常は、有害事象ｅＣＲＦ（５．３．５．３参照）に記録され、深刻な有害事象又は特記すべき有害事象（５．４．２参照）として、直ちに（すなわち、事象を知ってから２４時間以内に）治験依頼者に報告されるべきである。
【0563】
［０６６９］５．３．５．９ 死亡
［０６７０］プロトコルで指定された有害事象報告期間（５．３．１参照）中に発生したすべての死亡は、試験薬との関連にかかわらず、有害事象ｅＣＲＦに記録され、直ちに治験依頼者に報告されるべきである（５．４．２参照）。これにはＳＬＥの進行に起因する死亡も含まれる。
［０６７０］プロトコルで指定された有害事象報告期間（５．３．１参照）中に発生したすべての死亡は、試験薬との関連にかかわらず、有害事象ｅＣＲＦに記録され、直ちに治験依頼者に報告されるべきである（５．４．２参照）。これにはＳＬＥの進行に起因する死亡も含まれる。
【0564】
［０６７１］死は結果であって、明確な出来事ではないと考えるべきである。致命的な転帰を引き起こしたか又はその一因となった事象又は状態は、有害事象ｅＣＲＦの単一の医学的概念として記録されるべきである。通常、このような事象は１件のみ報告されるべきである。死因が不明であり、報告時に確認できない場合は、有害事象ｅＣＲＦに「原因不明の死亡」と記録されるべきである。後に死因が判明した場合（剖検後など）、「原因不明の死」は、確定した死因に置き換えられるべきである。「突然死」という用語は、推定される死因（例えば、「心臓突然死」）と組み合わされない限り、使うべきではない。
【0565】
［０６７２］死亡が基礎疾患の進行のみに起因する場合、有害事象ｅＣＲＦに「全身性エリテマトーデスの進行」が記録されるべきである。
【0566】
［０６７３］有害事象報告期間後に発生した死亡は、５．６に記載されたとおりに報告されるべきである。
【0567】
［０６７４］５．３．５．１０ 既往症
［０６７５］既往症とは、本試験のスクリーニング受診時に存在するものである。このような状態は、一般病歴及びベースライ状態（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）ｅＣＲＦに記録されるべきである。
［０６７５］既往症とは、本試験のスクリーニング受診時に存在するものである。このような状態は、一般病歴及びベースライ状態（Ｇｅｎｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）ｅＣＲＦに記録されるべきである。
【0568】
［０６７６］既往の医学的状態は、その頻度、重症度、又は状態の特徴が試験中に悪化した場合にのみ、有害事象として記録されるべきである。このような事象を有害事象ｅＣＲＦに記録するとき、該当する記述子（例えば、「頭痛の頻度が増えた」）を含めることで、既存の状態が変化したという概念を伝えることが重要である。
【0569】
［０６７７］５．３．５．１１ 有効性の欠如又は全身性エリテマトーデスの悪化：重症度又は頻度が予期せず悪化したか又は性質が変化した（すなわち、基礎疾患の予期される進行パターンを超えた悪化）と治験責任医師が判断した悪化は、有害事象として記録されるべきである。ＳＬＥの予想外の悪化を有害事象ｅＣＲＦに記録するとき、該当する記述子（例えば、「全身性エリテマトーデスの急速な悪化」）を含めることで、既存の状態が変化したという概念を伝えることが重要である。基礎疾患の予期される進行パターンと明らかに一致する事象は、有害事象として記録すべきではない。ある事象が疾患進行によるものかどうか不確実な場合は、有害事象として報告する必要がある。
【0570】
［０６７８］５．３．５．１２ 入院又は長期入院：入院（すなわち、参加者の入院）又は長期入院に至る有害事象は、以下に概説する場合を除き、深刻な有害事象（５．２．２の深刻な有害事象の定義による）として文書化及び報告されるべきである。以下の状況下で入院に至った事象は、有害事象又は深刻な有害事象として報告すべきではない：
・プロトコルで必要とされる計画的入院
・以下の基準をすべて満たしている場合、既往症による入院：
ｏ入院が、試験前に計画されたか、又は疾患の通常の進行が予想されるため選択的手術が必要になったときに試験中に計画された
ｏ患者が有害事象を経験していない
・ＳＬＥの進行のみによる入院
・プロトコルで必要とされる計画的入院
・以下の基準をすべて満たしている場合、既往症による入院：
ｏ入院が、試験前に計画されたか、又は疾患の通常の進行が予想されるため選択的手術が必要になったときに試験中に計画された
ｏ患者が有害事象を経験していない
・ＳＬＥの進行のみによる入院
【0571】
［０６７９］以下の状況下で入院に至った事象は、深刻な有害事象とはみなされないが、代わりに有害事象として報告されるべきである：
・参加者が通常の外来診療時間外に外来診療を必要としたために必要となった入院
・参加者が通常の外来診療時間外に外来診療を必要としたために必要となった入院
【0572】
［０６８０］５．３．５．１３ 偶発的な過量投与又は投薬ミスの事例：偶発的な過量投与及び投薬ミス（以下、総称して「特別な状況」という）は、以下の通り定義される：
・偶発的過量投与：指定された投与量を超える量の薬剤を誤って投与すること
・投薬ミス：薬物投与における偶発的な逸脱
ｏ場合によっては、薬物投与前に投薬ミスを発見できることもある。
・偶発的過量投与：指定された投与量を超える量の薬剤を誤って投与すること
・投薬ミス：薬物投与における偶発的な逸脱
ｏ場合によっては、薬物投与前に投薬ミスを発見できることもある。
【0573】
［０６８１］特別な状況は、それ自体が有害事象ではないが、有害事象を引き起こす場合がある。特別な状況に関連する各有害事象は、有害事象ｅＣＲＦに個別に記録されるべきである。関連する有害事象が深刻度の基準を満たす場合、又は特記すべき有害事象に該当する場合、その事象は直ちに（すなわち、その事象を知ってから２４時間以内に；５．４．２を参照）治験依頼者に報告されるべきである。モスネツズマブ及びトシリズマブについては、特別な状況に関連する有害事象は、それぞれの状況について以下のように記録されるべきである：
・偶発的な過量投与：有害事象の用語を入力する。「偶発的な過量投与」と「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。
・過量投与に該当しない投薬ミス：有害事象の用語を入力する。「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。
・過量投与に該当する投薬ミス：有害事象の用語を入力する。「偶発的な過量投与」と「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。
・偶発的な過量投与：有害事象の用語を入力する。「偶発的な過量投与」と「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。
・過量投与に該当しない投薬ミス：有害事象の用語を入力する。「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。
・過量投与に該当する投薬ミス：有害事象の用語を入力する。「偶発的な過量投与」と「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。
【0574】
［０６８２］さらに、有害事象に至ったか否かにかかわらず、モスネツズマブ及びトシリズマブに関連するすべての特別な状況は、以下に記載されるように有害事象ｅＣＲＦに記録されるべきである：
・偶発的な過量投与：薬物名を入力し、事象用語として「偶発的な過量投与」を入力する。「偶発的な過量投与」と「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。
・過量投与に該当しない投薬ミス：投与された薬物名を入力し、事象用語として、ミスの説明（投与量の間違い、投与スケジュールの間違い、投与経路の間違い、薬物の間違い、投与期限切れなど）を入力する。「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。
・過量投与に該当する投薬ミス：薬物名を入力し、事象用語として「偶発的な過量投与」入力する。「偶発的な過量投与」と「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。追加の事例の詳細にミスの説明を入力する。
・投薬ミスの阻止：薬物名を入力し、事象用語として「投薬ミスの阻止」を入力する。「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。追加の事例の詳細にミスの説明を入力する。
・偶発的な過量投与：薬物名を入力し、事象用語として「偶発的な過量投与」を入力する。「偶発的な過量投与」と「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。
・過量投与に該当しない投薬ミス：投与された薬物名を入力し、事象用語として、ミスの説明（投与量の間違い、投与スケジュールの間違い、投与経路の間違い、薬物の間違い、投与期限切れなど）を入力する。「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。
・過量投与に該当する投薬ミス：薬物名を入力し、事象用語として「偶発的な過量投与」入力する。「偶発的な過量投与」と「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。追加の事例の詳細にミスの説明を入力する。
・投薬ミスの阻止：薬物名を入力し、事象用語として「投薬ミスの阻止」を入力する。「投薬ミス」のボックスにチェックを入れる。追加の事例の詳細にミスの説明を入力する。
【0575】
［０６８３］例として、頭痛をもたらした偶発的な過量投与は、有害事象ｅＣＲＦに２つの項目を必要とすることになる。１つは偶発的な過量投与を報告する項目で、もう１つは頭痛を報告する項目である。両方の項目については、「偶発的な過量投与」と「投薬ミス」のボックスをチェックする必要がある。
【0576】
［０６８４］５．３．５．１４ 患者報告又は観察者報告の転帰データ
［０６８５］有害事象報告は、治験依頼者によるＰＲＯデータから導き出されることはない。さらに、治験依頼者は、治療に関連する症状の参加者の報告と有害事象の治験責任医師の報告を一致させる試みは行わない。施設は有害事象についてＰＲＯ又はＯｂｓＲＯデータを検討することは期待されていない。
［０６８５］有害事象報告は、治験依頼者によるＰＲＯデータから導き出されることはない。さらに、治験依頼者は、治療に関連する症状の参加者の報告と有害事象の治験責任医師の報告を一致させる試みは行わない。施設は有害事象についてＰＲＯ又はＯｂｓＲＯデータを検討することは期待されていない。
【0577】
［０６８６］５．３．５．１５ 安全性バイオマーカーデータ
［０６８７］有害事象報告は、治験依頼者による安全性バイオマーカーデータから導き出されることはなく、安全性バイオマーカーデータは、本試験の正式な安全性解析には含まれない。さらに、安全性のバイオマーカーデータは、参加者の管理に関する決定には役立たない。
［０６８７］有害事象報告は、治験依頼者による安全性バイオマーカーデータから導き出されることはなく、安全性バイオマーカーデータは、本試験の正式な安全性解析には含まれない。さらに、安全性のバイオマーカーデータは、参加者の管理に関する決定には役立たない。
【0578】
実施例６．統計的考察及び分析プラン（机上）
［０６８８］６．１ サンプルサイズの決定
［０６８９］この試験のサンプルサイズは、３．１に記載した用量漸増規則に基づいている。用量設定期間及び用量漸増期間中に約１３～２５人の参加者が登録されることになる。特定の用量、代替用量、及びサブ集団についてより多くの情報を得るために、候補用量が特定された後、用量拡大期間に参加者を追加してもよい。この試験では、最大５０人の参加者を登録する予定である。
［０６８８］６．１ サンプルサイズの決定
［０６８９］この試験のサンプルサイズは、３．１に記載した用量漸増規則に基づいている。用量設定期間及び用量漸増期間中に約１３～２５人の参加者が登録されることになる。特定の用量、代替用量、及びサブ集団についてより多くの情報を得るために、候補用量が特定された後、用量拡大期間に参加者を追加してもよい。この試験では、最大５０人の参加者を登録する予定である。
【0579】
［０６９０］ＤＬＴ以外の理由でＤＬＴ評価期間内に試験から離脱した参加者は、用量漸増の決定及びＭＴＤ評価において評価不能とみなされ、同じ用量レベルの追加参加者と入れ替えられる。
【0580】
［０６９１］本試験は、治療された集団における主要な安全性、ＰＫ、ＰＤ、及び初期疾患活動性の情報を得ることを目的としており、サンプルサイズは、明示的な検出力と第一種過誤の考慮を反映していない。
【0581】
［０６９２］本試験は、用量設定コホートに続いて用量漸増コホートで開始され、用量拡大コホートが続いてもよい。５ｍｇ用量設定コホート及び用量漸増コホートは、３＋３デザインに基づいて実施される。異なる真の基礎となるＤＬＴ率を考慮して、３人の参加者においてＤＬＴが観察されない確率又は６人の参加者にＤＬＴが１例若しくは全く観察されない確率を表１５に示す。例えば、真の基礎となるＤＬＴ率が２０％である場合、３人の参加者においてＤＬＴが観察されない確率又は６人の参加者においてＤＬＴが１例若しくは全く観察されない確率は、それぞれ０．５１及び０．６６である。
【0582】
［０６９３］６．２ 試験実施の概要
［０６９４］試験実施に関する概要には、登録された参加者全員が含まれる。登録された参加者数、早期中止者数、又は試験完了者数は、用量レベル別に要約される。プロトコルの主な逸脱は列挙され、試験結果の解釈への潜在的影響について評価される。
［０６９４］試験実施に関する概要には、登録された参加者全員が含まれる。登録された参加者数、早期中止者数、又は試験完了者数は、用量レベル別に要約される。プロトコルの主な逸脱は列挙され、試験結果の解釈への潜在的影響について評価される。
【0583】
［０６９５］６．３ 人口統計学的特性及びベースライン特性の概要
［０６９６］人口統計学的特性及びベースライン特性（年齢、性別、体重、自己申告の人種／民族、地域、ＳＬＥのサブタイプ、及びベースラインの疾患特性を含む）は、集団全体及び用量レベルごとに記述統計学を用いて要約される。
［０６９６］人口統計学的特性及びベースライン特性（年齢、性別、体重、自己申告の人種／民族、地域、ＳＬＥのサブタイプ、及びベースラインの疾患特性を含む）は、集団全体及び用量レベルごとに記述統計学を用いて要約される。
【0584】
［０６９７］６．４ 安全性分析
［０６９８］安全性分析には、任意の量の試験薬を投与されたすべての参加者が含まれる。安全性データは、全体的及び用量レベル別に要約される。ＤＬＴの分析は、ＤＬＴ評価可能な参加者に基づいて行われる。
［０６９８］安全性分析には、任意の量の試験薬を投与されたすべての参加者が含まれる。安全性データは、全体的及び用量レベル別に要約される。ＤＬＴの分析は、ＤＬＴ評価可能な参加者に基づいて行われる。
【0585】
［０６９９］安全性は、試験治療への曝露、有害事象、臨床検査結果の変化、並びにバイタルサイン及びＥＣＧの変化の概要を通じて評価される。
【0586】
［０７００］試験治療曝露は、用量レベルごとに要約される。全投与を受けた参加者又は受けなかった参加者の割合は、治療中断の理由とともに報告される。
【0587】
［０７０１］すべての逐語的な有害事象用語は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓのシソーラス用語にマッピングされ、有害事象の重症度はＮＣＩ ＣＴＣＡＥ ｖ５．０に従ってグレード付けされる。ＤＬＴ、深刻な有害事象、死亡に至る有害事象、特記すべき有害事象、及び試験治療の初回投与時又は投与後に発生した試験治療の中止に至る有害事象（すなわち、治療により発現した有害事象）を含むすべての有害事象は、マップ用語、適切なシソーラスレベル、及び重症度グレードにより要約される。重症度が異なる事象については、最も高いグレードが要約に使用される。死亡例と死因は要約される。有害事象データは、用量レベル、参加者数、試験日によって列挙される。
【0588】
［０７０２］治療中止に至った有害事象は列挙される。ＤＬＴ以外の理由でＤＬＴ評価期間ウインドウの完了前に試験治療を離脱した参加者は、ＤＬＴ及びＭＴＤ評価について評価不可能とみなされる。
【0589】
［０７０３］関連する臨床検査値、バイタルサイン、及びＥＣＧデータは、適切な場合にはグレードが特定され、時間ごとに表示される。さらに、ベースラインとベースライン後の最大重症度のグレードを要約するために、選択した臨床検査のシフトテーブルを使用する。バイタルサイン及びＥＣＧの変化を要約する。併用薬は、標準的な用語及び好ましい用語を用いて、概要及び一覧表で示す。
【0590】
［０７０４］６．５ 薬物動態学的分析
［０７０５］ＰＫ分析集団は、主要なパラメータ（例えば、ＡＵＣ、ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、見かけのクリアランス［ＣＬ／Ｆ］、見かけの分布容積［Ｖｄ／Ｆ］、及び終末薬物排出半減期）の推定を可能にするのに十分なデータを有する参加者からなり、参加者は受けた治療に従ってグループ分けされる。個々の血清モスネツズマブ濃度と平均血清モスネツズマブ濃度の時間データを表にまとめ、用量レベル別にプロットする。モスネツズマブの血清薬物動態は、総曝露量（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、ＣＬ／Ｆ、Ｖｄ／Ｆ、及び終末薬物排出半減期を推定することにより（収集されたデータに応じて適宜）要約される。これらのパラメータの推定値を表にして要約する（平均値、標準偏差、変動係数、中央値、及び最小値と最大値）。参加者間のばらつきが評価される。ＰＫと他のエンドポイント（例えば、安全性、ＰＤなど）との潜在的な関係の探索的及び記述的分析が実施されてもよい。必要に応じて追加のＰＫ分析が実施される。
［０７０５］ＰＫ分析集団は、主要なパラメータ（例えば、ＡＵＣ、ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、見かけのクリアランス［ＣＬ／Ｆ］、見かけの分布容積［Ｖｄ／Ｆ］、及び終末薬物排出半減期）の推定を可能にするのに十分なデータを有する参加者からなり、参加者は受けた治療に従ってグループ分けされる。個々の血清モスネツズマブ濃度と平均血清モスネツズマブ濃度の時間データを表にまとめ、用量レベル別にプロットする。モスネツズマブの血清薬物動態は、総曝露量（ＡＵＣ）、Ｃｍａｘ、ＣＬ／Ｆ、Ｖｄ／Ｆ、及び終末薬物排出半減期を推定することにより（収集されたデータに応じて適宜）要約される。これらのパラメータの推定値を表にして要約する（平均値、標準偏差、変動係数、中央値、及び最小値と最大値）。参加者間のばらつきが評価される。ＰＫと他のエンドポイント（例えば、安全性、ＰＤなど）との潜在的な関係の探索的及び記述的分析が実施されてもよい。必要に応じて追加のＰＫ分析が実施される。
【0591】
［０７０６］６．６ 薬力学的分析
［０７０７］主要なＰＤマーカーは、フローサイトメトリー（ＴＢＮＫ及びＨＳＦＣ）によるＣＤ１９＋ Ｂ細胞数である。投与１日目の投与前値をベースラインとして使用して、各サンプリング時点におけるベースラインからの絶対変化量及び変化率を算出する。Ｂ細胞が枯渇している参加者の割合（ＴＢＮＫ細胞では≦５細胞／μＬ、ＨＳＦＣでは＜０．４４１細胞／μＬ定義される）は、各サンプリング診察時に計算される。測定値は、適宜、グラフ及び記述的に提示される。主要な探索的分析は、統計分析計画に明記される。
［０７０７］主要なＰＤマーカーは、フローサイトメトリー（ＴＢＮＫ及びＨＳＦＣ）によるＣＤ１９＋ Ｂ細胞数である。投与１日目の投与前値をベースラインとして使用して、各サンプリング時点におけるベースラインからの絶対変化量及び変化率を算出する。Ｂ細胞が枯渇している参加者の割合（ＴＢＮＫ細胞では≦５細胞／μＬ、ＨＳＦＣでは＜０．４４１細胞／μＬ定義される）は、各サンプリング診察時に計算される。測定値は、適宜、グラフ及び記述的に提示される。主要な探索的分析は、統計分析計画に明記される。
【0592】
［０７０８］６．７ 免疫原性分析
［０７０９］免疫原性分析集団は、少なくとも１回のＡＤＡ評価を受けたすべての参加者からなる。参加者は用量レベルによってグループ分けされる。
［０７０９］免疫原性分析集団は、少なくとも１回のＡＤＡ評価を受けたすべての参加者からなる。参加者は用量レベルによってグループ分けされる。
【0593】
［０７１０］ベースライン時（ベースライン有病率）及び薬物投与後（ベースライン後有病率）におけるＡＤＡ陽性参加者及びＡＤＡ陰性参加者の数及び割合は、用量レベルごとに要約される。ベースライン後の発症率を決定する際、参加者は、ベースライン時にＡＤＡ陰性若しくはデータが欠落しているが、試験薬曝露後にＡＤＡ反応が発現した場合（治療誘発性ＡＤＡ反応）、又はベースライン時にＡＤＡ陽性であり、１つ又は複数のベースライン後サンプルの力価がベースラインサンプルの力価より少なくとも０．６０力価単位大きい場合（治療促進性ＡＤＡ反応）、ＡＤＡ陽性とみなされる。参加者は、ベースライン時にＡＤＡ陰性若しくはデータが欠落しており、ベースライン後のサンプルがすべて陰性である場合、又はベースライン時にＡＤＡ陽性であるが、ベースラインサンプルの力価よりも少なくとも０．６０力価単位大きい力価を有するベースライン後サンプルを有しない場合（治療は影響を受けない）、ＡＤＡ陰性であるとみなされる。
【0594】
［０７１１］ＡＤＡの状態及び安全性、ＰＫ、及びバイオマーカーのエンドポイントとの間の関係は、記述統計学によって分析及び報告され得る。
【0595】
［０７１２］６．８ ＰＧＡ及びＰＧＩ－Ｓデータの探索的分析
［０７１３］ＰＧＡ及びＰＧＩ－Ｓは、ベースラインとその後の各利用可能な時点で用量レベルにより記述的に要約される。
［０７１３］ＰＧＡ及びＰＧＩ－Ｓは、ベースラインとその後の各利用可能な時点で用量レベルにより記述的に要約される。
【0596】
［０７１４］ＰＧＡは、各時点における平均値及びＳＤとして報告される。ベースラインからの最大変化量と、ベースラインからＰＧＡが≧０．３ポイント増加したと定義される疾患の悪化を経験しなかった参加者の割合が、用量レベルにより要約される。
【0597】
［０７１５］ＰＧＩ－Ｓは、各時点における各重症度レベルの参加者の割合として報告される。第２４週におけるＰＧＩ－Ｓのベースラインからの変化は、重症度の改善、変化なし、又は悪化を経験した参加者の割合として要約される。
【0598】
［０７１６］６．９ バイオマーカー分析
［０７１７］探索的バイオマーカー分析は、適宜、用量レベル及びサンプリング時点により、グラフ及び記述的に提示される。それらには、以下のバイオマーカーが含まれ得るが、これらに限定されるものではない：
・投与１日目の投与前値をベースライン時点として使用する、各サンプリング時点におけるバイオマーカーの変化率及び絶対変化量。
・ＰＤバイオマーカーのベースラインからの変化と、選択されたＰＫ変数、安全性エンドポイント、及び他のバイオマーカーとの関係。
［０７１７］探索的バイオマーカー分析は、適宜、用量レベル及びサンプリング時点により、グラフ及び記述的に提示される。それらには、以下のバイオマーカーが含まれ得るが、これらに限定されるものではない：
・投与１日目の投与前値をベースライン時点として使用する、各サンプリング時点におけるバイオマーカーの変化率及び絶対変化量。
・ＰＤバイオマーカーのベースラインからの変化と、選択されたＰＫ変数、安全性エンドポイント、及び他のバイオマーカーとの関係。
【0599】
実施例７．臨床試験ＮＣＴ０５１５５３４５の予備的結果
７．１ 導入
［０７１８］実施例１～６に要約されているＮＣＴ０５１５５３４５、「全身性エリテマトーデスを有する参加者に対するモスネツズマブ皮下投与の安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価する第Ｉｂ相多施設共同非盲検用量漸増試験」は、全身性エリテマトーデス （ＳＬＥ）を有する参加者におけるモスネツズマブの安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価するために設計された進行中の臨床試験である。本試験は、非ランダム割付け、逐次割付け介入、非盲検で、治療が主目的となるように設計された。参加者は、単回投与、又は１日目と８日目の分割投与のいずれかで、モスネツズマブが皮下投与された。
７．１ 導入
［０７１８］実施例１～６に要約されているＮＣＴ０５１５５３４５、「全身性エリテマトーデスを有する参加者に対するモスネツズマブ皮下投与の安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価する第Ｉｂ相多施設共同非盲検用量漸増試験」は、全身性エリテマトーデス （ＳＬＥ）を有する参加者におけるモスネツズマブの安全性、忍容性、薬物動態、及び薬力学を評価するために設計された進行中の臨床試験である。本試験は、非ランダム割付け、逐次割付け介入、非盲検で、治療が主目的となるように設計された。参加者は、単回投与、又は１日目と８日目の分割投与のいずれかで、モスネツズマブが皮下投与された。
【0600】
［０７１９］主要評価項目は、有害事象（ＡＥ）を有する参加者の割合である（時間枠：モスネツズマブ投与後最低１２ヵ月間）、及び二次的評価項目は以下の通りである：
モスネツズマブの血清濃度［時間枠：１２ヵ月目まで］
末梢Ｂ細胞数［時間枠：１２ヵ月目まで、その後は６ヵ月ごと］
Ｂ細胞枯渇の持続期間［時間枠：１２ヵ月目まで、その後は６ヵ月ごと］
抗薬物抗体（ＡＤＡ）のベースラインからの変化［時間枠：１２ヵ月目まで］
モスネツズマブの血清濃度［時間枠：１２ヵ月目まで］
末梢Ｂ細胞数［時間枠：１２ヵ月目まで、その後は６ヵ月ごと］
Ｂ細胞枯渇の持続期間［時間枠：１２ヵ月目まで、その後は６ヵ月ごと］
抗薬物抗体（ＡＤＡ）のベースラインからの変化［時間枠：１２ヵ月目まで］
【0601】
７．２ 材料及び方法
［０７２０］２０２２年９月２６日のデータカットが開示されている。
［０７２１］これは、自己免疫疾患における皮下モスネツズマブを検討した最初の臨床試験である。
［０７２０］２０２２年９月２６日のデータカットが開示されている。
［０７２１］これは、自己免疫疾患における皮下モスネツズマブを検討した最初の臨床試験である。
【0602】
［０７２２］活動性ＳＬＥを有する患者１１人（女性１０人、男性１人）に、以下のようにモスネツズマブを投与した：
１名の患者に１．６ｍｇ用量を投与した（非分割）
５名の患者に５ｍｇ用量を投与した（非分割）
３名の患者に、１日目（５ｍｇ）と８日目（１５ｍｇ）に分割投与した
２名の患者に、１日目（５ｍｇ）と８日目（４５ｍｇ）に分割投与した
１名の患者に１．６ｍｇ用量を投与した（非分割）
５名の患者に５ｍｇ用量を投与した（非分割）
３名の患者に、１日目（５ｍｇ）と８日目（１５ｍｇ）に分割投与した
２名の患者に、１日目（５ｍｇ）と８日目（４５ｍｇ）に分割投与した
【0603】
７．３ 結果
［０７２３］有効性データ
［０７２４］１日目（５ｍｇ）及び８日目（１５ｍｇ）に分割投与を受けている患者３人のうち２人が、最初の５ｍｇ投与後９０日間、末梢Ｂ細胞の枯渇が持続していることを実証し、１日目（５ｍｇ）及び８日目（４５ｍｇ）に分割投与を受けているこれまでの患者１名が、最初の５ｍｇ投与後少なくとも３０日間、末梢Ｂ細胞の枯渇が持続していることを実証した（図８を参照。５～４５コホートの２人目の参加者については、これまでのところデータが入手できない）。
［０７２３］有効性データ
［０７２４］１日目（５ｍｇ）及び８日目（１５ｍｇ）に分割投与を受けている患者３人のうち２人が、最初の５ｍｇ投与後９０日間、末梢Ｂ細胞の枯渇が持続していることを実証し、１日目（５ｍｇ）及び８日目（４５ｍｇ）に分割投与を受けているこれまでの患者１名が、最初の５ｍｇ投与後少なくとも３０日間、末梢Ｂ細胞の枯渇が持続していることを実証した（図８を参照。５～４５コホートの２人目の参加者については、これまでのところデータが入手できない）。
【0604】
［０７２５］１日目（５ｍｇ）及び８日目（１５ｍｇ）に分割投与を受けたこれまでの１人の患者は、抗二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）抗体（ＩｇＧ；図９）の減少を有することが観察された。特に、抗ｄｓＤＮＡ抗体力価の低下は、ループス腎炎を有する患者の疾患活動性の改善と相関することが示されている（Ｎａｒａｙａｎａｎ ｅｔ ａｌ ２０１０；Ｙｕｎｇ ａｎｄ Ｃｈａｎ ２０１５；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ ２０２２）。
【0605】
［０７２６］安全性及び忍容性データ
［０７２７］これまでに、深刻な有害事象又は用量制限毒性（ＤＬＴ、ＣＴＣＡＥグレード３以上と定義）は観察されなかった。
［０７２７］これまでに、深刻な有害事象又は用量制限毒性（ＤＬＴ、ＣＴＣＡＥグレード３以上と定義）は観察されなかった。
【0606】
［０７２８］すべての有害事象はグレード１又は２（深刻ではない）であった。臨床的に関連する臨床検査値異常や臨床的に関連する心電図（ＥＣＧ）の変化はなかった。
【0607】
［０７２９］モスネツズマブは、Ｂ細胞の枯渇に加えて、Ｔ細胞の遊離を引き起こし、リンパ球減少症又はリンパ球数減少と呼ばれる一過性のリンパ球減少をもたらす。この効果は、最初の投与量（５ｍｇ）後に１１人の患者全員で観察されており、Ｔ細胞二重特異性抗体については概してよく説明されている。モスネツズマブ初回投与後の絶対リンパ球数の一過性の減少は１１人の患者全員で観察され、約２週間以内にベースライン値に戻った（図１０はデータカットオフ日に基づく最初の８人の患者のデータを示す）。興味深いことに、分割投与を受けている患者では、８日目の投与後のリンパ球数の減少は観察されなかったか、又は初回投与後（１日目）に比べて観察される程度が小さかった。重要なことは、これらの一過性のリンパ球減少に関連した臨床徴候又は症状はなく、治験責任医師はこれらの臨床検査値の異常を有害事象とはみなしていないことである（実施例５．２．１及び実施例５．３．５．）。この決定は、治験責任医師の医学的及び科学的判断に基づくものである。
【0608】
参考文献
［０７３０］Ａｒｏｎｓ Ｅ，Ｓｕｎｔｕｍ Ｔ，Ｓｔｅｔｌｅｒ－Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ－Ｓｔｅｔｌｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．ＶＨ４－３４＋ ｈａｉｒｙ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ，ａ ｎｅｗ ｖａｒｉａｎｔ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｐｒｏｏｇｎｏｓｉｓ ｄｅｓｐｉｔｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１４：４６８７－９５．
［０７３１］Ａｓｓｏｕｌｉｎｅ Ｓ，Ｂｕｃｃｈｅｒｉ Ｖ，Ｄｅｌｍｅｒ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖｅｒｓｕｓ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｐｌｕｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ （ＳＡＷＹＥＲ）：ａ Ｐｈａｓｅ １ｂ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｎｏｎ－ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２０１６；３：ｅ１２８－３３８．
［０７３２］Ａｔｗｅｌｌ Ｓ，Ｒｉｄｇｗａｙ ＪＢ，Ｗｅｌｌｓ ＪＡ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔａｂｌｅ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ ｆｒｏｍ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｔｈｅ ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｏｆ ａ ｈｏｍｏｄｉｍｅｒ ｕｓｉｎｇ ａ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｌｉｂｒａｒｙ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９９７；２７０：２６－３５．
［０７３３］Ｂｕｒｎｅｓｓ ＣＢ，ＭｃＣｏｒｍａｃｋ ＰＬ Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ：ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｒｕｇｓ ２０１１；７１：２４３５－４４．Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｓｅｒｏｌｏｇｉｃ ｔｅｓｔ ｒｅｓｕｌｔｓ［ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］Ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ：ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｅｐａｔｉｔｉｓ／ｈｂｖ／ｐｄｆｓ／ｓｅｒｏｌｏｇｉｃｃｈａｒｔｖ８．ｐｄｆ．Ｃｉｔｅｄ １０ Ｍａｙ ２０２１．
［０７３４］Ｃｈｅｎ Ｆ，Ｔｅａｃｈｅｙ ＤＴ，Ｐｅｑｕｉｇｎｏｔ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ＩＬ－６ ａｎｄ ｓＩＬ－６Ｒ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ ａｎｄ／ｏｒ ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ＣＡＲ－Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０１６；４３４：１－８．
［０７３５］Ｃａｒｓｏｎ ＫＲ，Ｅｖｅｎｓ ＡＭ，Ｒｉｃｈｅｙ ＥＡ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ａｆｔｅｒ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＨＩＶ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ５７ ｃａｓｅｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｄｒｕｇ Ｅｖｅｎｔｓ ａｎｄ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｐｒｏｊｅｃｔ Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１３：４８３４－４０．Ｃｏｏｋ ＲＪ，Ｇｌａｄｍａｎ ＤＤ，Ｐｅｒｉｃａｋ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｈｏｒｔ ｔｅｒｍ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｗｉｔｈ ｔｉｍｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０００；２７：１８９２－５．
［０７３６］Ｄａｖｉｌａ ＭＬ，Ｒｉｖｉｅｒｅ Ｉ，Ｗａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ １９－２８ｚ ＣＡＲ Ｔ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｂ ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１４；６：２２４ｒａ２５．
［０７３７］Ｄｈｏｔｅ Ｒ，Ｓｉｍｏｎ Ｊ，Ｐａｐｏ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｗｅｎｔｙ－ｓｉｘ ｃａｓｅｓ ａｎｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００３；４９：６３３－９．
［０７３８］Ｄｏｅｓｓｅｇｇｅｒ Ｌ，Ｂａｎｈｏｌｚｅｒ ＭＬ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｉｎｆｕｓｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１５；４：ｅ３９．
［０７３９］Ｅｄｅｌｍａｎ ＧＭ，Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＢＡ，Ｇａｌｌ ＷＥ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｃｏｖａｌｅｎｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｎ ｅｎｔｉｒｅ ｇａｍｍａＧ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９６９；６３：７８－８５．
［０７４０］Ｅｇｂｕｎｉｗｅ ＩＵ，Ｋａｒａｇｉａｎｎｉｓ ＳＮ，Ｎｅｓｔｌｅ ＦＯ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｓｋｉｎ ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１５；３６：１０２－１１．
［０７４１］Ｆａｒｄｅｔ Ｌ，Ｇａｌｉｃｉｅｒ Ｌ，Ｌａｍｂｏｔｔｅ Ｏ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＨＳｃｏｒｅ，ａ ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１４；６６：２６１３－２０．
［０７４２］Ｆｕｋａｙａ Ｓ，Ｙａｓｕｄａ Ｓ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ３０ ｃａｓｅｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２００８；４７：１６８６－９１．
［０７４３］Ｆｕｒｉｅ Ｒ，Ｃａｓｃｉｎｏ ＭＤ，Ｇａｒｇ ＪＰ，ｅｔ ａｌ．Ｂ ｃｅｌｌ－ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ［ａｂｓｔｒａｃｔ］．Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ Ｍｅｄ ２０２０；７：Ｏ３５．
［０７４４］Ｇｌａｄｍａｎ ＤＤ，Ｉｂａｎｅｚ Ｄ，Ｕｒｏｗｉｔｚ ＭＢ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００２；２９：２８８－９１．
［０７４５］Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ ＳＲ，Ｒｅｈｍａｎ ＳＳＵ，Ｓｈｉｒａｉ ＣＬ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＪＡＫ１／２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ．Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ ２０１９；３：４１３１－５．
［０７４６］Ｇｏｍｅｚ Ｍｅｎｄｅｚ ＬＭ，Ｃａｓｃｉｎｏ ＭＤ，Ｇａｒｇ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ Ｂ ｃｅｌｌ－ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２０１８；１３：１５０２－９．
［０７４７］Ｇｒｕｐｐ ＳＡ，Ｋａｌｏｓ Ｍ，Ｂａｒｒｅｔｔ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３；３６８：１５０９－１８．
［０７４８］Ｈａｓｈｅｍｉ－Ｓａｄｒａｅｉ Ｎ，Ｖｅｊｐｏｎｇｓａ Ｐ，Ｂａｌｊｅｖｉｃ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ ｉｎ ｔｈｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｓｅｔｔｉｎｇ．Ｃａｓｅ Ｒｅｐ Ｈｅｍａｔｏｌ ２０１５；２０１５：４９１５６７．
［０７４９］Ｈｅｊｂｌｕｍ Ｇ，Ｌａｍｂｏｔｔｅ Ｏ，Ｇａｌｉｃｉｅｒ Ｌ Ａ ｗｅｂ－ｂａｓｅｄ Ｄｅｌｐｈｉ ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ ｅｌｉｃｉｔｉｎｇ ｈｅｌｐｆｕｌ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１４；９：ｅ９４０２４．
［０７５０］Ｈｅｎｔｅｒ ＪＩ，Ｈｏｒｎｅ ＡＣ，Ａｒｉｃｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．ＨＬＨ－２００４：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ ２００７；４８：１２４－３１．
［０７５１］Ｈｉｊａｚｉ Ｙ，Ｋｌｉｎｇｅｒ Ｍ，Ｓｃｈｕｂ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ （ＮＨＬ）［ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１３；３１（Ｓｕｐｐｌ）：ａｂｓｔｒａｃｔ ３０５１．
［０７５２］Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ＤＡ，ＭｃＣｌｕｒｅ Ｃ，Ｆａｒｅｗｅｌｌ Ｖ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ９Ｇ４ ｉｄｉｏｔｏｐｅ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．１９９８；５７：５６６－７０．
［０７５３］Ｊｏｇ ＮＲ，Ｊａｍｅｓ ＪＡ Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒ Ｖｉｒｕｓ ａｎｄ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ ３ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０２１］Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２１；１１：６２３９４４ ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０２０．６２３９４４
［０７５４］Ｊｏｒｄａｎ ＭＢ，Ａｌｌｅｎ ＣＥ，Ｗｅｉｔｚｍａｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｈｏｗ Ｉ ｔｒｅａｔ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ
２０１１；１１８：４０４１－５２．
［０７５５］Ｋａｂａｔ ＥＡ，Ｗｕ ＴＴ，Ｐｅｒｒｙ ＨＭ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ．Ｆｉｆｔｈ ｅｄ．ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ ９１－３２４２；１９９１．
［０７５６］Ｋａｓｐｅｒ ＩＲ，Ａｐｏｓｔｏｌｉｄｉｓ ＳＡ，Ｓｈａｒａｂｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｅｍｐｏｗｅｒｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６；２２：７８４－９７．
［０７５７］Ｋａｔｓｕｙａｍａ Ｔ，Ｔｓｏｋｏｓ ＧＣ，ａｎｄ Ｍｏｕｌｔｏｎ ＶＲ Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｔｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１８；９：１０８８．
［０７５８］Ｋｉｍ ＪＭ，Ｋｗｏｋ ＳＫ，Ｊｕ ＪＨ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ Ｋｏｒｅａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａ ｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ ａｎｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１２；３９：８６－９３．
［０７５９］Ｋｌｉｎｇｅｒ Ｍ，Ｂｒａｎｄｌ Ｃ，Ｚｕｇｍａｉｅｒ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｏ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ－ｅｎｇａｇｉｎｇ ＣＤ１９／ＣＤ３－ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＢｉＴＥ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ．Ｂｌｏｏｄ ２０１２；１１９：６２２６－３３．
［０７６０］Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ＪＮ，Ｄｕｄｌｅｙ ＭＥ，Ｆｅｌｄｍａｎ ＳＡ，ｅｔ ａｌ．Ｂ ｃｅｌｌ－ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ ａｌｏｎｇ ｗｉｔｈ ｃｙｔｏｋｉｎｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｎｔｉ－ＣＤ１９ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ ２０１２；１１９：２７０９－２０．
［０７６１］Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ＪＮ，Ｄｕｄｌｅｙ ＭＥ，Ｋａｓｓｉｍ ＳＨ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ａｎｄ ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｂ－ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ｃａｎ ｂｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ１９ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１５；３３：５４０－９．
［０７６２］Ｋｏｒｅｎ Ｅ，Ｓｍｉｔｈ ＨＷ，Ｓｈｏｒｅｓ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２００８；３３３：１－９．
［０７６３］Ｌａ Ｒｏｓｅｅ Ｐ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ ２０１５；２０１５：１９０－６．
［０７６４］Ｌａ Ｒｏｓｅｅ Ｐ，Ｈｏｒｎｅ Ａ，Ｈｉｎｅｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｂｌｏｏｄ ２０１９；１３３：２４６５－７７．
［０７６５］Ｌｅｅ ＤＷ，Ｇａｒｄｎｅｒ Ｒ，Ｐｏｒｔｅｒ ＤＬ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｂｌｏｏｄ ２０１４；１２４：１８８－９５．
［０７６６］Ｌｅｅ ＤＷ，Ｓａｎｔｏｍａｓｓｏ ＢＤ，Ｌｏｃｋｅ ＦＬ，ｅｔ ａｌ．ＡＳＴＣＴ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｇｒａｄｉｎｇ ｆｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｅ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｃｅｌｌｓ Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１９；２５：６２５－３８．
［０７６７］Ｌｅｖｅｙ ＡＳ，Ｓｔｅｖｅｎｓ ＬＡ，Ｓｃｈｍｉｄ ＣＨ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｅｗ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２００９；１５０：６０４－１２．
［０７６８］Ｌｉｕ Ｌ ＭＧＤ０１１，ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ＣＤ１９ □ ＣＤ３ ＤＡＲＴ□ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ｐｏｔｅｎｔ Ｔ－ｃｅｌｌ ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ ｄｕｒａｂｌｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｉｎ ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍｏｎｋｅｙｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｏｎｃｅ－ａ－ｗｅｅｋ ｄｏｓｉｎｇ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ２０１４ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ；Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；６－９ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ．
［０７６９］Ｌｏｐｅｚ Ｒ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＪＥ，Ｂｅｅｂｙ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｏｒｇａｎ ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｌｕｐｕｓ ｃｏｈｏｒｔ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１２；５１：４９１－８．
［０７７０］Ｍａｕｄｅ ＳＬ，Ｆｒｅｙ Ｎ，Ｓｈａｗ ＰＡ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４；３７１：１５０７－１７．
［０７７１］Ｍａｔａｓａｒ ＭＪ，Ｃｈｅａｈ ＣＹ，Ｙｏｏｎ ＤＨ，ｅｔ ａｌ．Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｏｓｕｎｅｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｎｃｏｕｒａｇｉｎｇ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｃｏｈｏｒｔｓ［ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ２０２０ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ６ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０２０：ｓｅｓｓｉｏｎ ６２６．
［０７７２］Ｍｄ Ｙｕｓｏｆ ＭＹ，Ｓｈａｗ Ｄ，Ｅｌ－Ｓｈｅｒｂｉｎｙ ＹＭ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ａｎｄ ｍａｎａｇｉｎｇ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｎｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｕｓｉｎｇ Ｂ－ｃｅｌｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１７；７６：１８２９－３６．
［０７７３］Ｍｅｒａｄ Ｍ，Ｍａｒｔｉｎ ＪＣ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ－１９：ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０２０；２０：３５５－６２．
［０７７４］Ｍｕｅｌｌｅｒ ＳＮ，Ｚａｉｄ Ａ，Ｃａｒｂｏｎｅ ＦＲ Ｔｉｓｓｕｅ－ｒｅｓｉｄｅｎｔ Ｔ ｃｅｌｌｓ：ｄｙｎａｍｉｃ ｐｌａｙｅｒｓ ｉｎ ｓｋｉｎ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４；３３２．
［０７７５］Ｎａｒａｙａｎａｎ，Ｋ．，Ｍａｒｗａｈａ，Ｖ，Ｓｈａｎｍｕｇａｎａｎｄａｎ，Ｋ，ａｎｄ Ｓｈａｎｋａｒ，Ｓ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ，Ｃ３，Ｃ４ ａｎｄ Ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｍｅｄ Ｊ Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｄｉａ ２０１０；６６（２）：１０２－１０７．
［０７７６］［ＮＩＨ］Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ （ＲＡＣ）．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ ＮＩＨ ｖｉｄｅｏｃａｓｔ ９ Ｊｕｎｅ ２０１５．Ａｖａｉｌａｂｌｅ ａｔ：ｖｉｄｅｏｃａｓｔ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｕｍｍａｒｙ．ａｓｐ？Ｌｉｖｅ＝１６４２０＆ｂｈｃｐ＝１ Ａｃｃｅｓｓｅｄ：３０ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１７．
［０７７７］Ｎｅｅｌａｐｕ ＳＳ，Ｔｕｍｍａｌａ Ｓ，Ｋｅｂｒｉａｅｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ□ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１８；１５：４７－６２．
［０７７８］Ｎｏｓｓｅｎｔ Ｊ，Ｋｉｓｓ Ｅ，Ｒｏｚｍａｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｄａｍａｇｅ ａｃｃｒｕａｌ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｕｒｓｅ ｉｎ ａ ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｉｎｃｅｐｔｉｏｎ ｃｏｈｏｒｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｌｕｐｕｓ ２０１０；１９：９４９－５６．
［０７７９］Ｐａｎｅｌｌｉ ＭＣ，Ｗｈｉｔｅ Ｒ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｆｏｒｅｃａｓｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｏｒｍ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ （ＩＬ）－２ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２００４；２：１７．
［０７８０］Ｐｅｔｒｉ Ｍ，Ｇｅｎｏｖｅｓｅ Ｍ，Ｅｎｇｌｅ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌａｒｅ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９１；３４：９３７－４４．
［０７８１］Ｒａｍｏｓ－Ｃａｓａｌｓ Ｍ，Ｂｒｉｔｏ－Ｚｅｒｏｎ Ｐ，Ｌｏｐｅｚ－Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ａｄｕｌｔ ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；３８３：１５０３－１６．
［０７８２］Ｒｅｄｄｙ Ｖ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｇ，Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ＤＡ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ Ｂ－ｃｅｌｌ－ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｉｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｉｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１５；６７：２０４６－５５．
［０７８３］Ｒｅｄｄｙ Ｖ，Ｋｌｅｉｎ Ｃ，Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ＤＡ，ｅｔ ａｌ．Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ ｉｎｄｕｃｅｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｂ－ｃｅｌｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｐａｔｉｅｎｔ ｓａｍｐｌｅｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１７；５６：１２２７－３７．
［０７８４］Ｒｅｕｓｃｈ Ｕ，Ｄｕｅｌｌ Ｊ，Ｅｌｌｗａｎｇｅｒ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｔｅｔｒａｖａｌｅｎｔ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＴａｎｄＡｂ （ＣＤ１９／ＣＤ３），ＡＦＭ１１，ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｅｃｒｕｉｔｓ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔ ｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＤ１９□ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．ｍＡｂｓ ２０１５；７：５８４－６０４．
［０７８５］Ｒｉｅｇｌｅｒ ＬＬ，Ｊｏｎｅｓ ＧＰ，Ｌｅｅ ＤＷ Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒａｄｉｎｇ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ ２０１９；１５：３２３－３５．
［０７８６］Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ａ，Ｗｏｒｏｂｅｃ Ａ Ａ ｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｐａｒｔ Ｉ：ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔ ２００４ａ；１７：２２－２６．
［０７８７］Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ａ，Ｗｏｒｏｂｅｃ Ａ Ａ ｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｐａｒｔ ＩＩ：ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ ｈｏｓｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｍｐａｃｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔ ２００４ｂ；１７：３４－４２．
［０７８８］Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａ，Ｗｏｒｏｂｅｃ Ａ Ａ ｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｐａｒｔ ＩＩＩ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｎｉｍａｌ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔ ２００５；１８：３２－３６．
［０７８９］Ｓｃｈｒａｍ ＡＭ，Ｂｅｒｌｉｎｅｒ Ｎ Ｈｏｗ Ｉ ｔｒｅａｔ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔ．Ｂｌｏｏｄ ２０１５；１２５：２９０８－１４．
［０７９０］Ｓｈａｒａｂｉ Ａ，Ｔｓｏｋｏｓ ＧＣ Ｔ ｃｅｌｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎ ＳＬＥ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００２；１６：１００－１２．
［０７９１］Ｓｉｎｇｈ ＲＲ，Ｙｅｎ ＥＹ ＳＬＥ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｒｅｍａｉｎｓ ｄｉｓｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｔｅｌｙ ｈｉｇｈ，ｄｅｓｐｉｔｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｌａｓｔ ｄｅｃａｄｅ．Ｌｕｐｕｓ ２０１８；２：１５７７－８１．
［０７９２］Ｓｐｉｅｓｓ Ｃ，Ｍｅｒｃｈａｎｔ Ｍ，Ｈｕａｎｇ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｎａｔｕｒａｌ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｏ－ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｈａｌｆ－ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０１３：３１：７５３－８．
［０７９３］Ｓｕｎ ＬＬ，Ｅｌｌｅｒｍａｎ Ｄ，Ｍａｔｈｉｅｕ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ－ＣＤ２０／ＣＤ３ Ｔ ｃｅｌｌ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１５；７：１－１０．
［０７９４］Ｔｅａｃｈｅｙ ＤＴ，Ｒｈｅｉｎｇｏｌｄ ＳＲ，Ｍａｕｄｅ ＳＬ，ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ａｂｎｏｒｍａｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｙｔｏｋｉｎｅ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ Ｂｌｏｏｄ ２０１３：１２１：５１５４－７．
［０７９５］Ｔｈａｐａ ＤＲ，Ｔｏｎｉｋｉａｎ Ｒ，Ｓｕｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｂｙ ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２０１５：１７：１３２．
［０７９６］Ｖａｌｌｕｒｕｐａｌｌｉ Ｍ，Ｂｅｒｌｉｎｅｒ Ｎ Ｅｍａｐａｌｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ ２０１９；１３４：１７８３－６．
［０７９７］ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ ＲＦ，Ｂｉｅｂｅｒ ＭＭ，Ｐｏｗｅｌｌ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．ＶＨ４－３４ ｅｎｃｏｄｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｔａｔ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９９；２６：１７２７－３３．
［０７９８］Ｖａｒｇｈｅｓｅ Ｂ，Ｍｅｎｏｎ Ｊ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｏｖｅｌ ＣＤ２０ ｘ ＣＤ３ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｕｌｌｙ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎｄｕｃｅｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｂｌｏｏｄ ２０１４；１２４：４５０１．
［０７９９］Ｖｉａｒｄｏｔ Ａ，Ｇｏｅｂｅｌｅｒ Ｍ，Ｓｃｈｅｅｌｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ （ＮＨＬ） ｗｉｔｈ ＣＤ１９／ＣＤ３ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ （ＭＴ１０３）：Ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｅｐ ｄｏｓｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｏ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ６０ ｍｃｇ／ｍ２／ｄ ｉｓ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ ａｎｄ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ［ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ２０１０ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ：ａｂｓｔｒａｃｔ ２８８０．
［０８００］Ｖｉａｒｄｏｔ Ａ，Ｇｏｅｂｅｌｅｒ Ｍ，Ｈｅｓｓ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔ－ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ （ＢｉＴＥ（登録商標）） ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ：ｐｒｉｍａｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａｎ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，Ｐｈａｓｅ ２ Ｓｔｕｄｙ［ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ２０１４ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ：ａｂｓｔｒａｃｔ ４４６０．
［０８０１］Ｖｉａｒｄｏｔ Ａ，Ｇｏｅｂｅｌｅｒ ＭＥ，Ｈｅｓｓ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ－ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ （ＢｉＴＥ） ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ ２０１６；１２７：１４１０－６．
［０８０２］Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｘｉａｏ，Ｓ．，Ｘｉａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ＳＬＥ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｃｌｉｎｉｃ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０２２；６３，１５２－１６５．
［０８０３］Ｗｕ ＢＸ，Ｓｏｎｇ Ｎ－Ｊ，Ｒｉｅｓｅｎｂｅｒｇ ＢＰ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｗｉｔｃｈｅｓ ｆｏｒ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２０１９；８：２７．
［０８０４］Ｙａｐ ＤＹＨ，Ｃｈａｎ ＴＭ Ｂ ｃｅｌｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ－ｒｏｌｅ ｉｎ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ ２０１９；２０：６２３１．
［０８０５］Ｙｅｎ ＥＹ，Ｓｉｎｇｈ ＲＲ Ｌｕｐｕｓ－Ａｎ Ｕｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ｌｅａｄｉｎｇ Ｃａｕｓｅ ｏｆ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｙｏｕｎｇ Ｗｏｍｅｎ：Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ Ｓｔｕｄｙ Ｕｓｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ Ｄｅａｔｈ Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅｓ，２０００－２０１５．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１８；７０：１２５１－５．
［０８０６］Ｙｕｎｇ Ｓ，Ｃｈａｎ ＴＭ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ － ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ｓｅｐ １５；６：４７５．
［０７３０］Ａｒｏｎｓ Ｅ，Ｓｕｎｔｕｍ Ｔ，Ｓｔｅｔｌｅｒ－Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ－Ｓｔｅｔｌｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．ＶＨ４－３４＋ ｈａｉｒｙ ｃｅｌｌ ｌｅｕｋｅｍｉａ，ａ ｎｅｗ ｖａｒｉａｎｔ ｗｉｔｈ ｐｏｏｒ ｐｒｏｏｇｎｏｓｉｓ ｄｅｓｐｉｔｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１４：４６８７－９５．
［０７３１］Ａｓｓｏｕｌｉｎｅ Ｓ，Ｂｕｃｃｈｅｒｉ Ｖ，Ｄｅｌｍｅｒ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｓａｆｅｔｙ，ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖｅｒｓｕｓ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｐｌｕｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋａｅｍｉａ （ＳＡＷＹＥＲ）：ａ Ｐｈａｓｅ １ｂ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｎｏｎ－ｉｎｆｅｒｉｏｒｉｔｙ ｔｒｉａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｈａｅｍａｔｏｌ ２０１６；３：ｅ１２８－３３８．
［０７３２］Ａｔｗｅｌｌ Ｓ，Ｒｉｄｇｗａｙ ＪＢ，Ｗｅｌｌｓ ＪＡ，ｅｔ ａｌ．Ｓｔａｂｌｅ ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｓ ｆｒｏｍ ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ ｔｈｅ ｄｏｍａｉｎ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ ｏｆ ａ ｈｏｍｏｄｉｍｅｒ ｕｓｉｎｇ ａ ｐｈａｇｅ ｄｉｓｐｌａｙ ｌｉｂｒａｒｙ．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９９７；２７０：２６－３５．
［０７３３］Ｂｕｒｎｅｓｓ ＣＢ，ＭｃＣｏｒｍａｃｋ ＰＬ Ｂｅｌｉｍｕｍａｂ：ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｒｕｇｓ ２０１１；７１：２４３５－４４．Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ Ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｓｅｒｏｌｏｇｉｃ ｔｅｓｔ ｒｅｓｕｌｔｓ［ｒｅｓｏｕｒｃｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎｅｔ］Ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ：ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｈｅｐａｔｉｔｉｓ／ｈｂｖ／ｐｄｆｓ／ｓｅｒｏｌｏｇｉｃｃｈａｒｔｖ８．ｐｄｆ．Ｃｉｔｅｄ １０ Ｍａｙ ２０２１．
［０７３４］Ｃｈｅｎ Ｆ，Ｔｅａｃｈｅｙ ＤＴ，Ｐｅｑｕｉｇｎｏｔ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ＩＬ－６ ａｎｄ ｓＩＬ－６Ｒ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ｆｒｏｍ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ ａｎｄ／ｏｒ ｓｉｌｔｕｘｉｍａｂ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ＣＡＲ－Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０１６；４３４：１－８．
［０７３５］Ｃａｒｓｏｎ ＫＲ，Ｅｖｅｎｓ ＡＭ，Ｒｉｃｈｅｙ ＥＡ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ａｆｔｅｒ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＨＩＶ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ：ａ ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ５７ ｃａｓｅｓ ｆｒｏｍ ｔｈｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｄｒｕｇ Ｅｖｅｎｔｓ ａｎｄ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｐｒｏｊｅｃｔ Ｂｌｏｏｄ ２００９；１１３：４８３４－４０．Ｃｏｏｋ ＲＪ，Ｇｌａｄｍａｎ ＤＤ，Ｐｅｒｉｃａｋ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｓｈｏｒｔ ｔｅｒｍ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｗｉｔｈ ｔｉｍｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｏｆ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０００；２７：１８９２－５．
［０７３６］Ｄａｖｉｌａ ＭＬ，Ｒｉｖｉｅｒｅ Ｉ，Ｗａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａｌ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ １９－２８ｚ ＣＡＲ Ｔ ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ Ｂ ｃｅｌｌ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１４；６：２２４ｒａ２５．
［０７３７］Ｄｈｏｔｅ Ｒ，Ｓｉｍｏｎ Ｊ，Ｐａｐｏ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ：ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｗｅｎｔｙ－ｓｉｘ ｃａｓｅｓ ａｎｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ ２００３；４９：６３３－９．
［０７３８］Ｄｏｅｓｓｅｇｇｅｒ Ｌ，Ｂａｎｈｏｌｚｅｒ ＭＬ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙ ｆｏｒ ｉｎｆｕｓｉｏｎ－ｒｅｌａｔｅｄ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１５；４：ｅ３９．
［０７３９］Ｅｄｅｌｍａｎ ＧＭ，Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ＢＡ，Ｇａｌｌ ＷＥ，ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｃｏｖａｌｅｎｔ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｏｆ ａｎ ｅｎｔｉｒｅ ｇａｍｍａＧ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９６９；６３：７８－８５．
［０７４０］Ｅｇｂｕｎｉｗｅ ＩＵ，Ｋａｒａｇｉａｎｎｉｓ ＳＮ，Ｎｅｓｔｌｅ ＦＯ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｖｉｓｉｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｓｋｉｎ ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１５；３６：１０２－１１．
［０７４１］Ｆａｒｄｅｔ Ｌ，Ｇａｌｉｃｉｅｒ Ｌ，Ｌａｍｂｏｔｔｅ Ｏ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＨＳｃｏｒｅ，ａ ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｒｅａｃｔｉｖｅ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１４；６６：２６１３－２０．
［０７４２］Ｆｕｋａｙａ Ｓ，Ｙａｓｕｄａ Ｓ，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ Ｔ，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ３０ ｃａｓｅｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２００８；４７：１６８６－９１．
［０７４３］Ｆｕｒｉｅ Ｒ，Ｃａｓｃｉｎｏ ＭＤ，Ｇａｒｇ ＪＰ，ｅｔ ａｌ．Ｂ ｃｅｌｌ－ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ ｆｏｒ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ［ａｂｓｔｒａｃｔ］．Ｌｕｐｕｓ Ｓｃｉ Ｍｅｄ ２０２０；７：Ｏ３５．
［０７４４］Ｇｌａｄｍａｎ ＤＤ，Ｉｂａｎｅｚ Ｄ，Ｕｒｏｗｉｔｚ ＭＢ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ ２０００．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００２；２９：２８８－９１．
［０７４５］Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ ＳＲ，Ｒｅｈｍａｎ ＳＳＵ，Ｓｈｉｒａｉ ＣＬ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ＪＡＫ１／２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ．Ｂｌｏｏｄ Ａｄｖ ２０１９；３：４１３１－５．
［０７４６］Ｇｏｍｅｚ Ｍｅｎｄｅｚ ＬＭ，Ｃａｓｃｉｎｏ ＭＤ，Ｇａｒｇ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ Ｂ ｃｅｌｌ－ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２０１８；１３：１５０２－９．
［０７４７］Ｇｒｕｐｐ ＳＡ，Ｋａｌｏｓ Ｍ，Ｂａｒｒｅｔｔ Ｄ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１３；３６８：１５０９－１８．
［０７４８］Ｈａｓｈｅｍｉ－Ｓａｄｒａｅｉ Ｎ，Ｖｅｊｐｏｎｇｓａ Ｐ，Ｂａｌｊｅｖｉｃ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｅｐｓｔｅｉｎ－Ｂａｒｒ ｖｉｒｕｓ－ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ：ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃ ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ ｉｎ ｔｈｅ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｃａｒｅ ｓｅｔｔｉｎｇ．Ｃａｓｅ Ｒｅｐ Ｈｅｍａｔｏｌ ２０１５；２０１５：４９１５６７．
［０７４９］Ｈｅｊｂｌｕｍ Ｇ，Ｌａｍｂｏｔｔｅ Ｏ，Ｇａｌｉｃｉｅｒ Ｌ Ａ ｗｅｂ－ｂａｓｅｄ Ｄｅｌｐｈｉ ｓｔｕｄｙ ｆｏｒ ｅｌｉｃｉｔｉｎｇ ｈｅｌｐｆｕｌ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ ２０１４；９：ｅ９４０２４．
［０７５０］Ｈｅｎｔｅｒ ＪＩ，Ｈｏｒｎｅ ＡＣ，Ａｒｉｃｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．ＨＬＨ－２００４：ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｂｌｏｏｄ Ｃａｎｃｅｒ ２００７；４８：１２４－３１．
［０７５１］Ｈｉｊａｚｉ Ｙ，Ｋｌｉｎｇｅｒ Ｍ，Ｓｃｈｕｂ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ （ＮＨＬ）［ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１３；３１（Ｓｕｐｐｌ）：ａｂｓｔｒａｃｔ ３０５１．
［０７５２］Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ＤＡ，ＭｃＣｌｕｒｅ Ｃ，Ｆａｒｅｗｅｌｌ Ｖ，ｅｔ ａｌ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｏｆ ９Ｇ４ ｉｄｉｏｔｏｐｅ ｗｉｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ．１９９８；５７：５６６－７０．
［０７５３］Ｊｏｇ ＮＲ，Ｊａｍｅｓ ＪＡ Ｅｐｓｔｅｉｎ Ｂａｒｒ Ｖｉｒｕｓ ａｎｄ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｉｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ［ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ ３ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０２１］Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０２１；１１：６２３９４４ ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｉｍｍｕ．２０２０．６２３９４４
［０７５４］Ｊｏｒｄａｎ ＭＢ，Ａｌｌｅｎ ＣＥ，Ｗｅｉｔｚｍａｎ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｈｏｗ Ｉ ｔｒｅａｔ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ
２０１１；１１８：４０４１－５２．
［０７５５］Ｋａｂａｔ ＥＡ，Ｗｕ ＴＴ，Ｐｅｒｒｙ ＨＭ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ．Ｆｉｆｔｈ ｅｄ．ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ ９１－３２４２；１９９１．
［０７５６］Ｋａｓｐｅｒ ＩＲ，Ａｐｏｓｔｏｌｉｄｉｓ ＳＡ，Ｓｈａｒａｂｉ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｅｍｐｏｗｅｒｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１６；２２：７８４－９７．
［０７５７］Ｋａｔｓｕｙａｍａ Ｔ，Ｔｓｏｋｏｓ ＧＣ，ａｎｄ Ｍｏｕｌｔｏｎ ＶＲ Ａｂｅｒｒａｎｔ Ｔ ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｓｕｂｓｅｔｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１８；９：１０８８．
［０７５８］Ｋｉｍ ＪＭ，Ｋｗｏｋ ＳＫ，Ｊｕ ＪＨ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ Ｋｏｒｅａｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａ ｃａｓｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ ｓｔｕｄｙ ａｎｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１２；３９：８６－９３．
［０７５９］Ｋｌｉｎｇｅｒ Ｍ，Ｂｒａｎｄｌ Ｃ，Ｚｕｇｍａｉｅｒ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｔｏ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ Ｔ ｃｅｌｌ－ｅｎｇａｇｉｎｇ ＣＤ１９／ＣＤ３－ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＢｉＴＥ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ．Ｂｌｏｏｄ ２０１２；１１９：６２２６－３３．
［０７６０］Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ＪＮ，Ｄｕｄｌｅｙ ＭＥ，Ｆｅｌｄｍａｎ ＳＡ，ｅｔ ａｌ．Ｂ ｃｅｌｌ－ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ ａｌｏｎｇ ｗｉｔｈ ｃｙｔｏｋｉｎｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｏｆ ａｎｔｉ－ＣＤ１９ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｔｒａｎｓｄｕｃｅｄ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ ２０１２；１１９：２７０９－２０．
［０７６１］Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ＪＮ，Ｄｕｄｌｅｙ ＭＥ，Ｋａｓｓｉｍ ＳＨ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ａｎｄ ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｂ－ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ ｃａｎ ｂｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａｕｔｏｌｏｇｏｕｓ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ１９ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１５；３３：５４０－９．
［０７６２］Ｋｏｒｅｎ Ｅ，Ｓｍｉｔｈ ＨＷ，Ｓｈｏｒｅｓ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｏｎ ｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｐｒｏｄｕｃｔｓ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ２００８；３３３：１－９．
［０７６３］Ｌａ Ｒｏｓｅｅ Ｐ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ ２０１５；２０１５：１９０－６．
［０７６４］Ｌａ Ｒｏｓｅｅ Ｐ，Ｈｏｒｎｅ Ａ，Ｈｉｎｅｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ ｉｎ ａｄｕｌｔｓ．Ｂｌｏｏｄ ２０１９；１３３：２４６５－７７．
［０７６５］Ｌｅｅ ＤＷ，Ｇａｒｄｎｅｒ Ｒ，Ｐｏｒｔｅｒ ＤＬ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｂｌｏｏｄ ２０１４；１２４：１８８－９５．
［０７６６］Ｌｅｅ ＤＷ，Ｓａｎｔｏｍａｓｓｏ ＢＤ，Ｌｏｃｋｅ ＦＬ，ｅｔ ａｌ．ＡＳＴＣＴ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｇｒａｄｉｎｇ ｆｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍｍｕｎｅ ｅｆｆｅｃｔｏｒ ｃｅｌｌｓ Ｂｉｏｌ Ｂｌｏｏｄ Ｍａｒｒｏｗ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０１９；２５：６２５－３８．
［０７６７］Ｌｅｖｅｙ ＡＳ，Ｓｔｅｖｅｎｓ ＬＡ，Ｓｃｈｍｉｄ ＣＨ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｅｗ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ ２００９；１５０：６０４－１２．
［０７６８］Ｌｉｕ Ｌ ＭＧＤ０１１，ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ＣＤ１９ □ ＣＤ３ ＤＡＲＴ□ ｐｒｏｔｅｉｎ ｗｉｔｈ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｓ ｐｏｔｅｎｔ Ｔ－ｃｅｌｌ ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌｓ ａｎｄ ｄｕｒａｂｌｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｉｎ ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ ｍｏｎｋｅｙｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｏｎｃｅ－ａ－ｗｅｅｋ ｄｏｓｉｎｇ．Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ２０１４ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ；Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；６－９ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ．
［０７６９］Ｌｏｐｅｚ Ｒ，Ｄａｖｉｄｓｏｎ ＪＥ，Ｂｅｅｂｙ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．Ｌｕｐｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ ｏｒｇａｎ ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｌｕｐｕｓ ｃｏｈｏｒｔ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１２；５１：４９１－８．
［０７７０］Ｍａｕｄｅ ＳＬ，Ｆｒｅｙ Ｎ，Ｓｈａｗ ＰＡ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎｓ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２０１４；３７１：１５０７－１７．
［０７７１］Ｍａｔａｓａｒ ＭＪ，Ｃｈｅａｈ ＣＹ，Ｙｏｏｎ ＤＨ，ｅｔ ａｌ．Ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｏｓｕｎｅｔｕｚｕｍａｂ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ：ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｎｃｏｕｒａｇｉｎｇ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｃｏｈｏｒｔｓ［ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ２０２０ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ６ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０２０：ｓｅｓｓｉｏｎ ６２６．
［０７７２］Ｍｄ Ｙｕｓｏｆ ＭＹ，Ｓｈａｗ Ｄ，Ｅｌ－Ｓｈｅｒｂｉｎｙ ＹＭ，ｅｔ ａｌ．Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ａｎｄ ｍａｎａｇｉｎｇ ｐｒｉｍａｒｙ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｎｏｎ－ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｕｓｉｎｇ Ｂ－ｃｅｌｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｎｎ Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ ２０１７；７６：１８２９－３６．
［０７７３］Ｍｅｒａｄ Ｍ，Ｍａｒｔｉｎ ＪＣ Ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＣＯＶＩＤ－１９：ａ ｋｅｙ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ ａｎｄ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０２０；２０：３５５－６２．
［０７７４］Ｍｕｅｌｌｅｒ ＳＮ，Ｚａｉｄ Ａ，Ｃａｒｂｏｎｅ ＦＲ Ｔｉｓｓｕｅ－ｒｅｓｉｄｅｎｔ Ｔ ｃｅｌｌｓ：ｄｙｎａｍｉｃ ｐｌａｙｅｒｓ ｉｎ ｓｋｉｎ ｉｍｍｕｎｉｔｙ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４；３３２．
［０７７５］Ｎａｒａｙａｎａｎ，Ｋ．，Ｍａｒｗａｈａ，Ｖ，Ｓｈａｎｍｕｇａｎａｎｄａｎ，Ｋ，ａｎｄ Ｓｈａｎｋａｒ，Ｓ．Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｂｅｔｗｅｅｎ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｌｕｐｕｓ Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ，Ｃ３，Ｃ４ ａｎｄ Ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｍｅｄ Ｊ Ａｒｍｅｄ Ｆｏｒｃｅｓ Ｉｎｄｉａ ２０１０；６６（２）：１０２－１０７．
［０７７６］［ＮＩＨ］Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ Ａｄｖｉｓｏｒｙ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ （ＲＡＣ）．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ ＮＩＨ ｖｉｄｅｏｃａｓｔ ９ Ｊｕｎｅ ２０１５．Ａｖａｉｌａｂｌｅ ａｔ：ｖｉｄｅｏｃａｓｔ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｕｍｍａｒｙ．ａｓｐ？Ｌｉｖｅ＝１６４２０＆ｂｈｃｐ＝１ Ａｃｃｅｓｓｅｄ：３０ Ｊａｎｕａｒｙ ２０１７．
［０７７７］Ｎｅｅｌａｐｕ ＳＳ，Ｔｕｍｍａｌａ Ｓ，Ｋｅｂｒｉａｅｉ Ｐ，ｅｔ ａｌ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ□ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ２０１８；１５：４７－６２．
［０７７８］Ｎｏｓｓｅｎｔ Ｊ，Ｋｉｓｓ Ｅ，Ｒｏｚｍａｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ．Ｄｉｓｅａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｄａｍａｇｅ ａｃｃｒｕａｌ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｅａｒｌｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｏｕｒｓｅ ｉｎ ａ ｍｕｌｔｉｎａｔｉｏｎａｌ ｉｎｃｅｐｔｉｏｎ ｃｏｈｏｒｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ｌｕｐｕｓ ２０１０；１９：９４９－５６．
［０７７９］Ｐａｎｅｌｌｉ ＭＣ，Ｗｈｉｔｅ Ｒ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｆｏｒｅｃａｓｔｉｎｇ ｔｈｅ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｓｔｏｒｍ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ （ＩＬ）－２ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｊ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２００４；２：１７．
［０７８０］Ｐｅｔｒｉ Ｍ，Ｇｅｎｏｖｅｓｅ Ｍ，Ｅｎｇｌｅ Ｅ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ，ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｆｌａｒｅ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａ ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ １９９１；３４：９３７－４４．
［０７８１］Ｒａｍｏｓ－Ｃａｓａｌｓ Ｍ，Ｂｒｉｔｏ－Ｚｅｒｏｎ Ｐ，Ｌｏｐｅｚ－Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ａｄｕｌｔ ｈａｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｌａｎｃｅｔ ２０１４；３８３：１５０３－１６．
［０７８２］Ｒｅｄｄｙ Ｖ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｇ，Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ＤＡ，ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ Ｂ－ｃｅｌｌ－ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｉｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ．Ａｒｔｈｉｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１５；６７：２０４６－５５．
［０７８３］Ｒｅｄｄｙ Ｖ，Ｋｌｅｉｎ Ｃ，Ｉｓｅｎｂｅｒｇ ＤＡ，ｅｔ ａｌ．Ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ ｉｎｄｕｃｅｓ ｓｕｐｅｒｉｏｒ Ｂ－ｃｅｌｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｔｏ ｒｉｔｕｘｉｍａｂ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｐａｔｉｅｎｔ ｓａｍｐｌｅｓ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１７；５６：１２２７－３７．
［０７８４］Ｒｅｕｓｃｈ Ｕ，Ｄｕｅｌｌ Ｊ，Ｅｌｌｗａｎｇｅｒ Ｋ，ｅｔ ａｌ．Ａ ｔｅｔｒａｖａｌｅｎｔ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＴａｎｄＡｂ （ＣＤ１９／ＣＤ３），ＡＦＭ１１，ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｒｅｃｒｕｉｔｓ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔ ｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＤ１９□ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ．ｍＡｂｓ ２０１５；７：５８４－６０４．
［０７８５］Ｒｉｅｇｌｅｒ ＬＬ，Ｊｏｎｅｓ ＧＰ，Ｌｅｅ ＤＷ Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｒａｄｉｎｇ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｔ－ｃｅｌｌ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅｒ Ｃｌｉｎ Ｒｉｓｋ Ｍａｎａｇ ２０１９；１５：３２３－３５．
［０７８６］Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ａ，Ｗｏｒｏｂｅｃ Ａ Ａ ｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｐａｒｔ Ｉ：ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ａ ｐｒｏｔｅｉｎ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔ ２００４ａ；１７：２２－２６．
［０７８７］Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ａ，Ｗｏｒｏｂｅｃ Ａ Ａ ｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｐａｒｔ ＩＩ：ｃｏｎｓｉｄｅｒｉｎｇ ｈｏｓｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｄ ｐｒｏｄｕｃｔ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｍｐａｃｔｉｎｇ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔ ２００４ｂ；１７：３４－４２．
［０７８８］Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａ，Ｗｏｒｏｂｅｃ Ａ Ａ ｒｉｓｋ－ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｃｏｎｃｅｒｎｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｒｏｄｕｃｔｓ：Ｐａｒｔ ＩＩＩ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ａｎｉｍａｌ ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｓｔｕｄｉｅｓ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ Ｉｎｔ ２００５；１８：３２－３６．
［０７８９］Ｓｃｈｒａｍ ＡＭ，Ｂｅｒｌｉｎｅｒ Ｎ Ｈｏｗ Ｉ ｔｒｅａｔ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔ．Ｂｌｏｏｄ ２０１５；１２５：２９０８－１４．
［０７９０］Ｓｈａｒａｂｉ Ａ，Ｔｓｏｋｏｓ ＧＣ Ｔ ｃｅｌｌ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎ ＳＬＥ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２００２；１６：１００－１２．
［０７９１］Ｓｉｎｇｈ ＲＲ，Ｙｅｎ ＥＹ ＳＬＥ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｒｅｍａｉｎｓ ｄｉｓｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｔｅｌｙ ｈｉｇｈ，ｄｅｓｐｉｔｅ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｓ ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｌａｓｔ ｄｅｃａｄｅ．Ｌｕｐｕｓ ２０１８；２：１５７７－８１．
［０７９２］Ｓｐｉｅｓｓ Ｃ，Ｍｅｒｃｈａｎｔ Ｍ，Ｈｕａｎｇ Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｎａｔｕｒａｌ ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｏ－ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉａ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｈａｌｆ－ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２０１３：３１：７５３－８．
［０７９３］Ｓｕｎ ＬＬ，Ｅｌｌｅｒｍａｎ Ｄ，Ｍａｔｈｉｅｕ Ｍ ｅｔ ａｌ．Ａｎｔｉ－ＣＤ２０／ＣＤ３ Ｔ ｃｅｌｌ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂ ｃｅｌｌ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ２０１５；７：１－１０．
［０７９４］Ｔｅａｃｈｅｙ ＤＴ，Ｒｈｅｉｎｇｏｌｄ ＳＲ，Ｍａｕｄｅ ＳＬ，ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｆｔｅｒ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ａｂｎｏｒｍａｌ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｙｔｏｋｉｎｅ－ｄｉｒｅｃｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ Ｂｌｏｏｄ ２０１３：１２１：５１５４－７．
［０７９５］Ｔｈａｐａ ＤＲ，Ｔｏｎｉｋｉａｎ Ｒ，Ｓｕｎ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ｂｙ ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓ Ｔｈｅｒ ２０１５：１７：１３２．
［０７９６］Ｖａｌｌｕｒｕｐａｌｌｉ Ｍ，Ｂｅｒｌｉｎｅｒ Ｎ Ｅｍａｐａｌｕｍａｂ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｈｅｍｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ ２０１９；１３４：１７８３－６．
［０７９７］ｖａｎ Ｖｏｌｌｅｎｈｏｖｅｎ ＲＦ，Ｂｉｅｂｅｒ ＭＭ，Ｐｏｗｅｌｌ ＭＪ，ｅｔ ａｌ．ＶＨ４－３４ ｅｎｃｏｄｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ：ａ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ ｔａｔ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ．Ｊ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ １９９９；２６：１７２７－３３．
［０７９８］Ｖａｒｇｈｅｓｅ Ｂ，Ｍｅｎｏｎ Ｊ，Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｏｖｅｌ ＣＤ２０ ｘ ＣＤ３ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｕｌｌｙ ｈｕｍａｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｉｎｄｕｃｅｓ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｂｌｏｏｄ ２０１４；１２４：４５０１．
［０７９９］Ｖｉａｒｄｏｔ Ａ，Ｇｏｅｂｅｌｅｒ Ｍ，Ｓｃｈｅｅｌｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ （ＮＨＬ） ｗｉｔｈ ＣＤ１９／ＣＤ３ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ （ＭＴ１０３）：Ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｅｐ ｄｏｓｅ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｔｏ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｉｎｆｕｓｉｏｎ ｏｆ ６０ ｍｃｇ／ｍ２／ｄ ｉｓ ｔｏｌｅｒａｂｌｅ ａｎｄ ｈｉｇｈｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ［ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ２０１０ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ：ａｂｓｔｒａｃｔ ２８８０．
［０８００］Ｖｉａｒｄｏｔ Ａ，Ｇｏｅｂｅｌｅｒ Ｍ，Ｈｅｓｓ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ｔ－ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ （ＢｉＴＥ（登録商標）） ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ：ｐｒｉｍａｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｒｅｓｕｌｔｓ ｆｒｏｍ ａｎ ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，Ｐｈａｓｅ ２ Ｓｔｕｄｙ［ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ２０１４ ａｎｎｕａｌ ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ：ａｂｓｔｒａｃｔ ４４６０．
［０８０１］Ｖｉａｒｄｏｔ Ａ，Ｇｏｅｂｅｌｅｒ ＭＥ，Ｈｅｓｓ Ｇ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｓｅ ２ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ－ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ （ＢｉＴＥ） ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ ２０１６；１２７：１４１０－６．
［０８０２］Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｘｉａｏ，Ｓ．，Ｘｉａ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ＳＬＥ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｃｌｉｎｉｃ Ｒｅｖ Ａｌｌｅｒｇ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０２２；６３，１５２－１６５．
［０８０３］Ｗｕ ＢＸ，Ｓｏｎｇ Ｎ－Ｊ，Ｒｉｅｓｅｎｂｅｒｇ ＢＰ，ｅｔ ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｗｉｔｃｈｅｓ ｆｏｒ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ａｎｔｉｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｅｘｐ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ ２０１９；８：２７．
［０８０４］Ｙａｐ ＤＹＨ，Ｃｈａｎ ＴＭ Ｂ ｃｅｌｌ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ ａｎｄ ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ－ｒｏｌｅ ｉｎ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｏｌ Ｓｃｉ ２０１９；２０：６２３１．
［０８０５］Ｙｅｎ ＥＹ，Ｓｉｎｇｈ ＲＲ Ｌｕｐｕｓ－Ａｎ Ｕｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ Ｌｅａｄｉｎｇ Ｃａｕｓｅ ｏｆ Ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｙｏｕｎｇ Ｗｏｍｅｎ：Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ Ｓｔｕｄｙ Ｕｓｉｎｇ Ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ Ｄｅａｔｈ Ｃｅｒｔｉｆｉｃａｔｅｓ，２０００－２０１５．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ ２０１８；７０：１２５１－５．
［０８０６］Ｙｕｎｇ Ｓ，Ｃｈａｎ ＴＭ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ ｉｎ Ｌｕｐｕｓ Ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ － ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ａｎｔｉ－ｄｓＤＮＡ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．Ｆｒｏｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５ Ｓｅｐ １５；６：４７５．
【0609】
［０８０７］上述の発明を、理解を明確にする目的で、説明及び実施例によって、ある程度詳細に説明してきたが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示は、その全体が参照により明示的に援用される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5A】
【図5B】
【図5C】
【図6A】
【図6B】
【図6C】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【配列表】
【国際調査報告】