特表 2024-543705 エドキサバン中間体及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-21

(54)【発明の名称】エドキサバン中間体及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 247/14 20060101AFI20241114BHJP

【ＦＩ】

C07C247/14 CSP

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024536409

(86)(22)【出願日】2022-11-21

(85)【翻訳文提出日】2024-06-17

(86)【国際出願番号】 CN2022133185

(87)【国際公開番号】W WO2024092892

(87)【国際公開日】2024-05-10

(31)【優先権主張番号】202211343010.6

(32)【優先日】2022-10-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524229314

【氏名又は名称】上海柏獅生物科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100230086

【弁理士】

【氏名又は名称】譚 粟元

(72)【発明者】

【氏名】于 万盛

(72)【発明者】

【氏名】阮 礼波

(72)【発明者】

【氏名】彭 邱君

(72)【発明者】

【氏名】曾 逸斐

【テーマコード（参考）】

4H006

【Ｆターム（参考）】

4H006AA01

4H006AA02

4H006AA03

4H006AB84

4H006AC52

4H006BA49

4H006BB31

4H006BE90

(57)【要約】

本発明は、エドキサバン中間体及びその製造方法を開示する。エドキサバン中間体の一般構造式は、
【化１】

又は
【化２】

であり、式中、Ｒ_１は、ＯＨ、アルコキシ基又はＮ，Ｎ－ジアルキル基であり、Ｒ_２は、水素、アルコキシカルボニル基又はアミノ保護基である。製造方法は、
【化３】

を酸化剤と酸化反応させて、式ＩＩの化合物を得る工程と、式ＩＩの化合物、トランスアミナーゼ、トランスアミナーゼ補酵素及びリン酸塩緩衝溶液を混合して酵素触媒反応させ、又は更にアミン誘導体化反応させた後、式Ｉの化合物を得る工程とを含む。従来技術の化学合成方法に比べて、本発明が提供するこのようなエドキサバンの鍵中間体及びその製造方法は、構造が新規で、反応条件が温和で、収率が高く、良好な工業的価値を有する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般構造式が式Ｉ又は式ＩＩで表される、ことを特徴とするエドキサバン中間体。

【化1】

【化2】

（式中、Ｒ_１は、ＯＨ、アルコキシ基又はＮ，Ｎ－ジアルキル基であり、Ｒ_２は、水素、アルコキシカルボニル基又はアミノ保護基である。）

【請求項2】

前記一般構造式中、Ｒ_１は、Ｎ，Ｎ－ジメチル又はエトキシ基であり、Ｒ_２は、水素、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジル基又はベンゾイル基である、
ことを特徴とする請求項１に記載のエドキサバン中間体。

【請求項3】

式ＩＩＩの化合物を酸化反応させて、式ＩＩの化合物を得る工程１）と、

【化3】

式ＩＩの化合物、トランスアミナーゼ、トランスアミナーゼ補酵素及びリン酸塩緩衝溶液を混合して酵素触媒反応させ、又は更にアミン誘導体化反応させた後、式Ｉの化合物を得る工程２）と、を含む、
ことを特徴とする請求項１又は２に記載のエドキサバン中間体の製造方法。

【請求項4】

前記工程１）における酸化剤は、Ｊｏｈｎ’ｓ試薬、ＰＣＣ試薬又はＴＥＭＰＯ試薬である、
ことを特徴とする請求項３に記載のエドキサバン中間体の製造方法。

【請求項5】

前記工程２）におけるトランスアミナーゼは、尚科生物（上海）有限公司のトランスアミナーゼライブラリーから選択される、
ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。

【請求項6】

前記工程２）の系では、基質の濃度は、１０～１００ｇ／Ｌであり、前記トランスアミナーゼは、湿菌体、液体酵素のうちの１種又は複数種の組み合わせの形態で反応に関与し、トランスアミナーゼが液体酵素の形態で添加される場合、液体酵素の質量比は、１～２０％であり、反応温度は、０～３０℃であり、反応ｐＨ値は、６．５～７．０であり、反応時間は、１２～３０ｈである、
ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。

【請求項7】

前記工程２）では、式ＩＩの化合物の濃度は、１０～１００ｇ／Ｌであり、トランスアミナーゼの濃度は、５～２０ｇ／Ｌであり、トランスアミナーゼ補酵素の濃度は、１～１０ｍｇ／Ｌであり、リン酸塩緩衝液の濃度は、１０～１００ｍＭである、
ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。

【請求項8】

前記工程２）におけるアミン誘導体化反応によりアミン生成物を得た後、アミン官能基保護基の特徴的な反応は、酵素触媒反応の反応液に保護基試薬を直接添加して、反応することである、
ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。

【請求項9】

工程２）の反応が終了した反応液に濾過助剤を添加し、濾過、抽出、濾過、濃縮、結晶化を経て、式Ｉの化合物を得る後処理工程を更に含む、
ことを特徴とする請求項３に記載の製造方法。

【請求項10】

前記濾過助剤は、珪藻土である、
ことを特徴とする請求項９に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、生体触媒の技術分野に属し、具体的には、エドキサバンの鍵中間体及びその酵素触媒的製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ｐ－トルエンスルホン酸一水和物エドキサバン（Ｅｄｏｘａｂａｎ）は、第一三共株式会社によって開発されたものであり、低分子薬物であり、血液凝固因子Ｘａ阻害剤である。現在、当該薬物の最高研究開発段階は、販売承認を得ることであり、肺塞栓、静脈血栓塞栓、脳卒中、静脈血栓症及び塞栓症を治療する。２０１１年４月２２日に、トルエンスルホン酸エドキサバンは、独立行政法人医薬品医療機器総合機構ＰＭＤＡによって承認され、第一三共株式会社から販売されている。２０１５年１月８日に、トルエンスルホン酸エドキサバンは、米国食品医薬品局ＦＤＡによって承認され、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ Ｉｎｃから販売されており、商品名がＳａｖａｙｓａ（登録商標）である。（ＮＤＡ２０６３１６）２０１５年６月１９日に、トルエンスルホン酸エドキサバンは、欧州医薬品庁ＥＭＡによって承認され、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ Ｅｕｒｏｐｅ Ｇｍｂｈから販売されており、商品名がＬｉｘｉａｎａ（登録商標）である。（ＥＭＥＡ／Ｈ／Ｃ／００２６２９）２０１８年１２月２５日に、トルエンスルホン酸エドキサバンは、中国国家薬品監督管理局ＮＭＰＡによって承認され、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ Ｅｕｒｏｐｅ Ｇｍｂｈから販売されており、商品名が里先安（登録商標）である。

【0003】

エドキサバンは、３つのキラル中心を有し、合計８種類の異性体があるが、１種類の配置のみが良好な活性を有し、エドキサバンの構造は、以下のとおりである。

【化1】

【0004】

日本第一三共株式会社が研究開発し、ＷＯ２００８１５６１５９Ａ１に開示した合成経路は、以下のとおりである。ラセミ体Ｓ－１をキラルアミンＳ－２の存在下で分解し、その後、求電子臭素化試薬の作用下で、分子内求核攻撃を受けて架橋環化合物Ｓ－４を得た。Ｓ－４をアミノ分解し、ＮＨ_４ＯＨの作用下でプロピレンオキシド中間体Ｓ－６を経て、開環させてアミノアルコール化合物Ｓ－７を得た。その後、Ｓ－７を、Ｂｏｃでアミノ基を保護し、Ｍｓでアルコールヒドロキシ基を保護し、ＮａＮ_３攻撃でＮ_３基を導入し、化合物Ｓ－１０を得た。その後、水素化還元によりアミノ基を得て、次にＳ－１３と縮合させ、化合物Ｓ－１４を得た。化合物Ｓ－１４を酸性条件下でＢｏｃ保護基を除去し、その後、カルボン酸Ｓ－１６と縮合させ、最終的な化合物Ｓ－１７を得て、ＴｓＯＨ塩にすれば、エドキサバンを得ることができる。当該プロセスの合成経路は、以下のとおりである。

【化2】

【0005】

当該化合物の合成の難しさは、化合物Ｓ－１０などのキラル基質の製造である。

【0006】

日本第一三共株式会社が特許ＣＮ１０１２６３１１０に開示した合成経路では、アジ化ナトリウムでメタンスルホン酸エステルを置換すると、１０％を超えるラセミ体が生じる。当該プロセスの合成経路は、以下のとおりである。

【化3】

【0007】

第一三共株式会社がＣＮ１０５００８３２５Ａ、ＤＯＩ：１０．１０２１／ａｃｓ．ｏｐｒｄ．８ｂ００４１３において、以下を公開した。当該プロセス経路を最適化し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬を使用し、第１世代経路におけるラセミ問題を回避し、収率が２０％向上したが、当該試薬の使用過程における発熱が激しく、増幅過程における増幅効果が顕著である。当該プロセスの合成経路は、以下のとおりである。

【化4】

【0008】

ＣＮ１０６８６６４５２では、化学法でアミノキラル中心を構築する方法が公開されており、当該方法は、再現が困難であり、当該プロセスの合成経路は、以下のとおりである。

【化5】

【発明の概要】

【0009】

本発明が解決しようとする技術的課題は、酵素触媒法によるエドキサバンの鍵中間体の製造方法を提供することである。

【0010】

上記課題を解決するために、本発明は、以下の技術手段を用いる。

【0011】

エドキサバン中間体は、一般構造式が式Ｉ又は式ＩＩで表される。

【化6】

【化7】

式中、Ｒ_１は、ＯＨ、アルコキシ基又はＮ，Ｎ－ジアルキル基であり、Ｒ_２は、水素、アルコキシカルボニル基又は他のアミノ保護基である。

【0012】

好ましくは、前記一般構造式中、Ｒ_１は、Ｎ，Ｎ－ジメチル又はエトキシ基であり、Ｒ_２は、水素、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジル基又はベンゾイル基である。

【0013】

本発明は、以下の工程１）と工程２）とを含む、上記エドキサバン中間体の製造方法を更に提供する。

【0014】

工程１）では、式ＩＩＩの化合物を酸化反応させて、式ＩＩの化合物を得る。

【化8】

【0015】

工程１）のプロセス経路は、以下のとおりである。

【化9】

【0016】

工程２）では、式ＩＩの化合物、トランスアミナーゼ、トランスアミナーゼ補酵素及びリン酸塩緩衝溶液を混合して酵素触媒反応させ、又は更にアミン誘導体化反応させた後、式Ｉの化合物を得る。

【0017】

工程２）のプロセス経路は、以下のとおりである。

【化10】

【0018】

好ましくは、前記工程１）における酸化剤は、Ｊｏｈｎ’ｓ試薬、ＰＣＣ試薬又はＴＥＭＰＯ試薬であり、好ましくは、ＴＥＭＰＯ試薬である。

【0019】

好ましくは、前記工程２）におけるトランスアミナーゼは、尚科生物（上海）有限公司のトランスアミナーゼライブラリーから選択される。

【0020】

好ましくは、前記工程２）の系では、基質の濃度は、１０～１００ｇ／Ｌであり、前記トランスアミナーゼは、湿菌体、液体酵素のうちの１種又は複数種の組み合わせの形態で反応に関与し、トランスアミナーゼが液体酵素の形態で添加される場合、液体酵素の質量比は、１～２０％であり、反応温度は、０～３０℃であり、反応ｐＨ値は、６．５～７．０であり、反応時間は、１２～３０ｈである。

【0021】

好ましくは、前記工程２）では、式ＩＩの化合物の濃度は、１０～１００ｇ／Ｌであり、トランスアミナーゼの濃度は、５～２０ｇ／Ｌであり、トランスアミナーゼ補酵素の濃度は、１～１０ｍｇ／Ｌであり、リン酸塩緩衝液の濃度は、１０～１００ｍＭである。

【0022】

好ましくは、前記工程２）におけるアミン誘導体化反応によりアミン生成物を得た後、アミン官能基保護基の特徴的な反応は、酵素触媒反応の反応液に保護基試薬を直接添加して、反応することである。

【0023】

好ましくは、工程２）の反応が終了した反応液に濾過助剤を添加し、濾過、抽出、濾過、濃縮、結晶化を経て、式Ｉの化合物を得る後処理工程を更に含む。

【0024】

より好ましくは、前記濾過助剤は、珪藻土である。

【0025】

本発明のプロセス経路は、以下のとおりである。

【化11】

【0026】

更に、式ＩＩＩの化合物は、以下の方法により製造ことができる。

【化12】

【0027】

従来技術に比べて、本発明の有益な効果は、以下のとおりである。

【0028】

本発明が提供する酵素触媒による式Ｉの化合物の製造方法は、高い収率及びキラル純度を達成することができる。少量の環境に優しい有機溶媒を使用し、反応条件が温和で、プロセス操作が簡単で、工業的製造に適する。

【0029】

本発明に記載の重要な工程、即ち、トランスアミナーゼによって構築されたアミノキラル中心のキラル配置を更に確認するために、本発明は、得られた式Ｉ－２の化合物を以下のように誘導した後、式Ｖの化合物を得て、また、実験によって式Ｖの化合物の単結晶Ｘ回折パターンを得て、本発明で得られた鍵中間体の絶対配置が正しいであることを更に確認する。

【化13】

【図面の簡単な説明】

【0030】

【図1】式Ｖの化合物（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－ｌ４－アゾカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルのＨＰＬＣスペクトルである。

【図2】式Ｖの化合物（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－ｌ４－アゾカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル及びそのキラル異性体のＨＰＬＣスペクトルである。

【図3】式Ｖの化合物（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－ｌ４－アゾカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの単結晶Ｘ回折スペクトルである。

【発明を実施するための形態】

【0031】

本発明をより明確に理解しやすくするために、図面を参照しながら、好ましい実施例を詳細に説明する。

【0032】

（実施例１）
（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）－４－ブロモ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オン（ＩＶ）の製造

【化14】

反応フラスコに（Ｓ）－３－シクロヘキセンカルボン酸（１２６．２ｇ、１．０ｍｏｌ）、２００ｍＬの水及び水酸化カリウム（４１ｇ、１．０５ｍｏｌ）を順次添加し、反応系を撹拌して－１０℃程度に降温させ、ＮＢＳ（１９６ｇ、１．１ｍｏｌ）を徐々に添加し、添加終了後、反応系の温度を－５～５℃程度に保持して１時間撹拌し続けて反応させ、ＴＬＣで監視し、反応が完了した後、亜硫酸ナトリウム（２５．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌して反応させた後、濾過して化合物ＩＩＩを１９８．８ｇ得て、収率は９７％であった。得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0033】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－ｄ）δ４．７９（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．４６－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，５．５，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，１１．０，４．９，３．１ Ｈｚ，１Ｈ）。

【0034】

ワンポット法による一連の化合物ＩＩＩの製造方法は、ＲがＯＣＨ_２ＣＨ_３及びＮ（ＣＨ_３）_２であることを代表とする。

【0035】

（実施例２）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルエステル（ＩＩＩ－１）の製造

【化15】

１００ｍＬの三口フラスコに化合物ＩＶ（２０．５ｇ、０．１ｍｏｌ）及び２０ｍＬのエタノールをそれぞれ添加し、０～５℃に冷却し、上記反応系にナトリウムエトキシド（１０．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）を徐々に添加し、０～５℃に保温して１～２時間撹拌して反応させ、上記反応系に３０ｍＬの水とアジ化ナトリウム（９．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、１５～２０℃に昇温させて３時間撹拌して反応させ、５０ｍＬのジクロロメタンを添加して分液し、ジクロロメタン層を減圧濃縮してジクロロメタンを除去し、化合物ＩＩＩ－１（１８．７ｇ）を得て、収率は８８．４％であった。得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0036】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝２４．７，８．５，４．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１４．０，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄｔ，Ｊ＝８．９，５．１，１．４ Ｈｚ，３Ｈ）。

【0037】

（実施例３）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）－３－アジド－４－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（ＩＩＩ－２）の製造

【化16】

化合物ＩＶ（２０．５ｇ、０．１ｍｏｌ）及び２０ｍＬのアセトニトリルを２５０ｍＬの三口フラスコに添加し、０～５℃に冷却し、４０％のジメチルアミン水溶液（１６．８ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、０～５℃に保温して１０～１１時間撹拌して反応させ、ジメチルアミンとアセトニトリルを減圧留去し、３０ｍＬの水と水酸化ナトリウム（６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加して、０～１０℃で５～６時間撹拌して反応させ、アジ化ナトリウム（９．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）を秤量して系に添加し、１５～２０℃に昇温させて３～４時間撹拌して反応させ、５０ｍＬのジクロロメタンを添加して分液し、ジクロロメタン層を減圧濃縮してジクロロメタンを除去して、化合物ＩＩＩ－１（１９．１ｇ）を得て、収率は９０．１％であった。得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0038】

^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．９８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．２３－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，５．８ Ｈｚ，２Ｈ）。 ^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７４．９３，６９．３１，６２．２５，３７．３４，３５．７０，３４．５８，２９．０１，２８．１１，２３．４８。

【0039】

（実施例４）
（１Ｓ，３Ｒ）－４－アジド－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルエステル（ＩＩ－１）の製造

【化17】

化合物ＩＩＩ－１（２．１ｇ、０．０１ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．９ｇ、０．０２ｍｏｌ）、臭化ナトリウム（０．１ｇ、０．００１ｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（０．０８ｇ、４％、ｗ／ｗ）を１００ｍＬの三口フラスコに添加し、１５ｍＬのジクロロメタンを添加して撹拌して溶解させ、－５～０℃に降温させ、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５．８ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を秤量して反応系に徐々に滴下し、温度を０℃以下に保持し、滴下終了後、０．５～１．０時間撹拌し続け、静置して分液し、ジクロロメタン層を減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物ＩＩ－１（１．９ｇ）を得て、収率は９０．５％であった。得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0040】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４６（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１，１．４ Ｈｚ，３Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ２０９．７５，１７４．１５，６０．８５，５９．３７，３９．２４，３６．４４，３４．７５，２７．０８，１４．２６。

【0041】

（実施例５）
（１Ｓ，３Ｒ）－３－アジド－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボキサミド（ＩＩ－２）の製造

【化18】

化合物ＩＩＩ－２（２．１ｇ、０．０１ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．９ｇ、０．０２ｍｏｌ）、臭化ナトリウム（０．１ｇ、０．００１ｍｏｌ）及びＴＥＭＰＯ（０．０８ｇ、４％、ｗ／ｗ）を１００ｍＬの三口フラスコに添加し、１５ｍＬのジクロロメタンを添加して撹拌して溶解させ、－５～０℃に降温させ、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１５．８ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を秤量して反応系に徐々に滴下し、温度を０℃以下に保持し、滴下終了後、０．５～１．０時間撹拌し続け、静置して分液し、ジクロロメタン層を減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物ＩＩ－２（１．８ｇ）を得て、収率は８６．５％であった。得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0042】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．６８－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７６－ ２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０２（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，１Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） ｄ ２０５．５５，１７３．４０，６３．６８，３７．２１，３７．０６，３５．２７，３４．２７，３３．９４，２７．８６。

【0043】

（実施例６）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－アジドシクロヘキサン－１－カルボン酸エチルエステル（Ｉ－１）の製造

【化19】

化合物ＩＩ－１（５ｇ）、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．０、１Ｍ、５０ｍＬ）、水（３５０ｍＬ）、ＰＬＰ（２．６ｍｇ、５．３ｍｇ／Ｌ）、イソプロピルアミン（１００ｍＬ、５０ｇ／Ｌ）及びＡＴＡ１０１（５．０ｇ）を５００ｍＬの反応フラスコに添加し、２５～３０℃で機械的に撹拌して２５～３０時間反応させ、反応終了後、珪藻土で濾過し、母液をジクロロメタンで抽出して、化合物Ｉ－１（４．３ｇ）を得て、収率は８６．５％であった。

【0044】

（実施例７）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－４－アミノ－３－アジド－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（Ｉ－２）の製造

【化20】

化合物ＩＩ－２（５ｇ）、ＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．０、１Ｍ、５０ｍＬ）、水（３５０ｍＬ）、ＰＬＰ（２．６ｍｇ、５．３ｍｇ／Ｌ）、イソプロピルアミン（５０ｍＬ、１００ｇ／Ｌ）及びＡＴＡ１０１（５．０ｇ）を５００ｍＬの反応フラスコに添加し、２５～３０℃で機械的に撹拌して２５～３０時間反応させ、反応終了後、珪藻土で濾過し、母液をジクロロメタンで抽出して、化合物Ｉ－２を得た。得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0045】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．８２（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．１８（ｍ，４Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７４．６２，６４．４９，５２．００，３７．０８，３５．５３，３３．６６，３２．１５，３０．０５，２７．５５。

【0046】

（実施例８）
（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アジド－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸エチルエステル（Ｉ－３）の製造

【化21】

化合物Ｉ－１（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬの水を１００ｍＬの三口フラスコに一度に添加し、４０～５０℃に昇温させ、３～４時間撹拌して反応させ、白色固体を析出させ、減圧吸引濾過して、化合物Ｉ－３を２．８ｇ得て、収率は９０％であった。

【0047】

（実施例９）
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｉ－４）の製造

【化22】

化合物Ｉ－２（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び５０ｍＬの水を１００ｍＬの三口フラスコに一度に添加し、４０～５０℃に昇温させ、３～４時間撹拌して反応させ、白色固体を析出させ、減圧吸引濾過して、化合物Ｉ－４を２．９ｇ得て、収率は９４％であった。得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0048】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．８７（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．８５（ｄｄ，Ｊ＝３１．３，１３．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｔ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．５７ － １．４０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７４．２０，１５４．８９，７９．４２，６１．１６，５０．９４，３７．００，３５．４８，３３．５１，３１．８３，２８．２４，２７．４１，２６．４０。

【0049】

（実施例１０）
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸メチルエステル（Ｉ－５）の製造

【化23】

化合物Ｉ－２（２．０ｇ）に、２－メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を添加し、炭酸水素ナトリウム（１．６ｇ、２．０ｅｑ）を添加し、室温で撹拌して系にクロロギ酸メチル（１．２ｇ、１．３ｅｑ）を添加し、２～３時間保温撹拌し、ＴＬＣで検出し、原料の転換が完了した後、不溶物を濾過して除去し、２－メチルテトラヒドロフランで濾過ケーキを洗浄し、濾液を分液し、有機相を濃縮し、ＰＥ／ＥＡで再結晶して白色固体Ｉ－５を得て、収率は８４％であった。得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0050】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ４．８７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝１１．７，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．４５（ｍ，２Ｈ）。

【0051】

（実施例１１）
（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－２－アジド－４－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）カルバミン酸ベンジルエステル（化合物Ｉ－６）の製造

【化24】

化合物Ｉ－２（２．０ｇ）に、２－メチルテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）を添加し、炭酸水素ナトリウム（１．６ｇ、２．０ｅｑ）を添加し、室温で撹拌して系にクロロギ酸ベンジル（２．１ｇ、１．３ｅｑ）を添加し、２～３時間保温撹拌し、ＴＬＣで検出し、原料の転換が完了した後、不溶物を濾過して除去し、２－メチルテトラヒドロフランで濾過ケーキを洗浄し、濾液を分液し、有機相を濃縮し、ＰＥ／ＥＡで再結晶して白色固体Ｉ－６を得て、収率は８６％であった。得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0052】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４１－７．３０（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，１Ｈ）。

【0053】

（実施例１２）
（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－５－（ジメチルカルバモイル）シクロヘキシル）－ｌ４－アゾカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（Ｖ）の製造

【化25】

化合物Ｉ－６（１．０５ｇ）に、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、３．０ｅｑ）、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、脱イオン水（７ｍＬ）を添加し、反応終了後、１Ｎ ＨＣｌを添加し、ｐＨ＝２－３に調整し、濃縮してテトラヒドロフランを除去し、ジクロロメタンで水相を抽出し、水相を保留し、水酸化ナトリウムを添加することにより、水相のｐＨ＝８－９に調整し、Ｂｏｃ酸無水物（１．０ｇ、１．５ｅｑ）を添加して一晩撹拌し、吸引濾過して洗浄して、白色固体Ｖを得て、収率は８５％であった。得られた生成物のプロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、以下のとおりである。

【0054】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ｃｄｃｌ_３）δ７．３８ － ７．２６（ｍ，５Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝３７．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１８．７ Ｈｚ，５Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】