(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-27
(54)【発明の名称】抗葉酸受容体コンジュゲートがん治療法
(51)【国際特許分類】
A61K 47/68 20170101AFI20241120BHJP
C07K 16/30 20060101ALI20241120BHJP
C07K 1/107 20060101ALI20241120BHJP
C07K 19/00 20060101ALI20241120BHJP
C07K 5/083 20060101ALI20241120BHJP
C07K 5/062 20060101ALI20241120BHJP
C07K 7/64 20060101ALI20241120BHJP
C07K 5/103 20060101ALI20241120BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241120BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20241120BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241120BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20241120BHJP
【ＦＩ】
A61K47/68
C07K16/30 ZNA
C07K1/107
C07K19/00
C07K5/083
C07K5/062
C07K7/64
C07K5/103
A61P35/00
A61K45/00
A61P43/00 121
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024532202
(86)(22)【出願日】2022-11-30
(85)【翻訳文提出日】2024-07-09
(86)【国際出願番号】 US2022051449
(87)【国際公開番号】W WO2023102077
(87)【国際公開日】2023-06-08
(31)【優先権主張番号】63/264,784
(32)【優先日】2021-12-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/332,973
(32)【優先日】2022-04-20
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514311173
【氏名又は名称】ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】ドカイニッシュ，ハテム
(72)【発明者】
【氏名】ルー，リン
(72)【発明者】
【氏名】バーマン，クレイグ，ジェローム
(72)【発明者】
【氏名】モリーナ，アルトゥロ
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA95
4C076BB13
4C076CC27
4C076EE41
4C076EE59
4C084AA19
4C084MA02
4C084MA66
4C084NA05
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4H045AA11
4H045AA20
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA12
4H045BA13
4H045BA15
4H045BA30
4H045BA40
4H045BA72
4H045CA15
4H045CA40
4H045CA50
4H045DA76
4H045DA83
4H045EA28
4H045FA52
4H045FA74
(57)【要約】
本開示は、葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）並びにそのイソ型及びホモログに対する結合特異性を有する抗体コンジュゲートによる治療法に関する。治療及び診断方法などにおいて、抗体コンジュゲートとの組み合わせ及びその組成物を使用する方法も提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
がんの治療又は予防を、それを必要とする対象において行う方法であって、（ａ）少なくとも１つのペイロード部分に部位特異的に連結されている、葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）に特異的に結合する抗体を含む抗体コンジュゲートを第１の用量で１～３回；及び
（ｂ）次いで、前記抗体コンジュゲートを第２の用量で少なくとも１～３回、
前記対象に投与することを含み、前記第２の用量は、前記第１の用量よりも低い、方法。
【請求項2】
がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、第１の用量の葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）抗体コンジュゲートを前記対象に投与することであって、前記ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、少なくとも１つのペイロード部分に連結された抗体を含み、前記第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇ又は４．３ｍｇ／ｋｇである、投与することと；
第２の用量の前記ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを前記対象に投与することと
を含み、前記第２の用量は、前記第１の用量の後に投与され、前記第２の用量の量は、前記第１の用量の量よりも少なく、前記第１の用量及び第２の用量は、少なくとも約３週間空けて投与される、方法。
【請求項3】
がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、第１の用量の葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）抗体コンジュゲートを前記対象に投与することであって、前記ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、少なくとも１つのペイロード部分に連結された抗体を含む、投与することと；
第２の用量の前記ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを前記対象に投与することと
を含み、前記第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇ以下であり、前記第２の用量は、前記第１の用量の後に投与され、前記第１の用量の量は、前記第２の用量の量よりも大きく、前記第１の用量は、３週間以上毎に１回、１～６サイクルにわたって投与される、方法。
【請求項4】
がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、第１の用量の葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）抗体コンジュゲートを前記対象に投与することであって、前記ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、少なくとも１つのペイロード部分に連結された抗体を含む、投与することと；
第２の用量の前記ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを前記対象に投与することと
を含み、前記第２の用量は、前記第１の用量の後に投与され、前記第１の用量の量は、前記第２の用量の量と同じであるか又はそれより大きく、前記対象からの腫瘍組織サンプルは、約２５％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）を有し、前記対象は、前記第１の用量の投与から３週間後に少なくとも３０体積％の腫瘍減少を有する、方法。
【請求項5】
前記第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇである、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇ以下、約３．５ｍｇ／ｋｇ以下及び約２．９ｍｇ／ｋｇ以下から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ又は約２．９ｍｇ／ｋｇである、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇであり、及び前記第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇであるか；又は前記第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇであり、及び前記第２の用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇであるか；又は前記第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇであり、及び前記第２の用量は、約２．９ｍｇ／ｋｇであるか；又は前記第１の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇであり、及び前記第２の用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇであるか；又は前記第１の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇであり、及び前記第２の用量は、約２．９ｍｇ／ｋｇである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記第１の用量は、３週間以上毎に１回、１～５サイクルにわたって投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記第１の用量は、１～３サイクルにわたって投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記第１の用量は、２～４サイクルにわたって投与される、請求項９に記載の方法。
【請求項12】
前記第２の用量は、前記第１の用量が投与されてから少なくとも約３週間後に投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記第２の用量は、前記第１の用量が投与されてから少なくとも約６週間後に投与される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記第２の用量は、前記第１の用量が投与されてから少なくとも約６週間後に投与される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記第２の用量は、３週間毎に１回投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記第２の用量は、３週間毎に１回、少なくとも約３週間にわたって投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記第２の用量は、３週間毎に１回、少なくとも約２ヶ月間にわたって投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記第２の用量は、３週間毎に１回、少なくとも約３ヶ月間にわたって投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記第２の用量は、３週間毎に１回、少なくとも約４ヶ月間にわたって投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記第２の用量は、３週間毎に１回、前記治療の残りの期間にわたって投与される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記第１の用量及び前記第２の用量は、少なくとも約３週間空けて投与される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
第３の用量の前記ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを投与することをさらに含む、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記第３の用量の量は、前記第２の用量の前記量よりも少ない、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記第３の用量の前記量は、約３．５ｍｇ／ｋｇ以下又は約２．９ｍｇ／ｋｇ以下である、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項25】
前記第３の用量の前記量は、約３．５ｍｇ／ｋｇ又は約２．９ｍｇ／ｋｇである、請求項２３に記載の方法。
【請求項26】
前記ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、静脈内投与される、請求項１～２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
前記抗体は、少なくとも１つのペイロードに部位特異的に連結されている、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記抗体は、Kabat、Chothia又はＥＵ番号付けスキームによるＨＣ Ｆ４０４、ＨＣ－Ｋ１２１、ＨＣ－Ｙ１８０、ＨＣ－Ｆ２４１、ＨＣ－２２１、ＬＣ－Ｔ２２、ＬＣ－Ｓ７、ＬＣ－Ｎ１５２、ＬＣ－Ｋ４２、ＬＣ－Ｅ１６１、ＬＣ－Ｄ１７０、ＨＣ－Ｓ１３６、ＨＣ Ｓ２５、ＨＣ－Ａ４０、ＨＣ－Ｓ１１９、ＨＣ－Ｓ１９０、ＨＣ－Ｋ２２２、ＨＣ－Ｒ１９、ＨＣ－Ｙ５２又はＨＣ－Ｓ７０からなる群から選択される部位において１つ又は複数の非天然アミノ酸を含む、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記抗体は、前記Kabat、Chothia又はＥＵ番号付けスキームによるＨＣ Ｆ４０４、ＨＣ－Ｙ１８０及びＬＣ－Ｋ４２からなる群から選択される部位において１つ又は複数の非天然アミノ酸を含む、請求項１～２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記抗体は、部位ＨＣ－Ｆ４０４において非天然アミノ酸を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記抗体は、部位ＨＣ－Ｆ４０４において非天然アミノ酸を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項32】
前記抗体は、部位ＨＣ－Ｆ４０４及びＨＣ－Ｙ１８０において非天然アミノ酸を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項33】
前記１つ又は複数の非天然アミノ酸の残基は、加水分解に対して安定なリンカーを介して前記ペイロード部分に連結されている、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記１つ又は複数の非天然アミノ酸の残基は、切断可能なリンカーを介して前記ペイロード部分に連結されている、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記１つ又は複数の非天然アミノ酸は、ｐ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン、－３－（２－ナフチル）アラニン、３－メチル－フェニルアラニン、Ｏ－４－アリル－Ｌ－チロシン、４－プロピル－Ｌ－チロシン、トリ－Ｏ－アセチル－ＧｌｃＮＡｃＰ－セリン、L-Dopa、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－メチル－Ｌ－フェニルアラニン、化合物５６、ｐ－アシル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、ｐ－ヨード－フェニルアラニン、ｐ－ブロモフェニルアラニン、ｐ－アミノ－Ｌ－フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン及びｐ－プロパルギルオキシ－フェニルアラニンからなる群から選択される、請求項２８～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記非天然アミノ酸残基は、化合物（３０）又は化合物（５６）の残基である、請求項２８～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記少なくとも１つのペイロード部分は、マイタンシン、ヘミアステリン、アマニチン及びアウリスタチンからなる群から選択される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記少なくとも１つのペイロード部分は、ＤＭ１、ヘミアステリン、アマニチン、ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥからなる群から選択される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記少なくとも１つのペイロード部分は、ヘミアステリン誘導体である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
前記少なくとも１つのペイロード部分は、【化1】
（式中、Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌは、リンカーであり、及び波線は、前記抗体への結合を示す）
である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項41】
前記抗体は、（ｉ）ＶＨ領域配列番号３６２の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｉｉ）ＶＨ領域配列番号３２３の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３０８の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｉｖ）ＶＨ領域配列番号３０９の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｖ）ＶＨ領域配列番号３１０の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｖｉ）ＶＨ領域配列番号３１１の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲ並びにＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３１２の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３１３の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｉｘ）ＶＨ領域配列番号３１４の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘ）ＶＨ領域配列番号３１５の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｉ）ＶＨ領域配列番号３１６の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｉｉ）ＶＨ領域配列番号３１７の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３１８の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｉｖ）ＶＨ領域配列番号３１９の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｖ）ＶＨ領域配列番号３２０の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｖｉ）ＶＨ領域配列番号３２１の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３２２の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３２４の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｉｘ）ＶＨ領域配列番号３２５の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘ）ＶＨ領域配列番号３２６の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；又は
（ｘｘｉ）ＶＨ領域配列番号３２７の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｉｉ）ＶＨ領域配列番号３２８の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３２９の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｉｖ）ＶＨ領域配列番号３３０の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｖ）ＶＨ領域配列番号３３１の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｖｉ）ＶＨ領域配列番号３３２の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３３３の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３３４の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｉｘ）ＶＨ領域配列番号３３５の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｘ）ＶＨ領域配列番号３３６の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｘｉ）ＶＨ領域配列番号３３７の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｘｉｉ）ＶＨ領域配列番号３３８の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｘｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３３９の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｘｉｖ）ＶＨ領域配列番号３４０の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｘｖ）ＶＨ領域配列番号３４１の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｘｖｉ）ＶＨ領域配列番号３４２の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｘｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３４３の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３４４の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｘｘｉｘ）ＶＨ領域配列番号３４５の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｌ）ＶＨ領域配列番号３４６の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｌｉ）ＶＨ領域配列番号３４７の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｌｉｉ）ＶＨ領域配列番号３４８の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｌｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３４９の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｌｉｖ）ＶＨ領域配列番号３５０の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｌｖ）ＶＨ領域配列番号３５１の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｌｖｉ）ＶＨ領域配列番号３５２の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｌｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３５３の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｌｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３５４の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｘｌｉｘ）ＶＨ領域配列番号３５５の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｌ）ＶＨ領域配列番号３５６の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｌｉ）ＶＨ領域配列番号３５７の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｌｉｉ）ＶＨ領域配列番号３５８の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｌｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３５９の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｌｉｖ）ＶＨ領域配列番号３６０の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｌｖ）ＶＨ領域配列番号３６１の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｌｖｉ）ＶＨ領域配列番号３６３の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６８の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｌｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３６４の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６８の３つの軽鎖ＣＤＲ；
（ｌｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３６５の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６９の３つの軽鎖ＣＤＲ；又は
（ｌｉｘ）ＶＨ領域配列番号３６６の３つの重鎖ＣＤＲ及びＶＬ領域配列番号３６９の３つの軽鎖ＣＤＲ
を含む、請求項１～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記抗体は、（ｉ）配列番号５８及び１１７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７６及び２３５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２９４を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｉｉ）配列番号１９及び７８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１３７及び１９６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２５５を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｉｉｉ）配列番号４及び６３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２２及び１８１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２４０を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｉｖ）配列番号５及び６４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２３及び１８２の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２４１を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｖ）配列番号６及び６５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２４及び１８３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２４２を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｖｉ）配列番号７及び６６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２５及び１８４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２４３を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｖｉｉ）配列番号８及び６７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２６及び１８５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２４４を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｖｉｉｉ）配列番号９及び６８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２７及び１８６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２４５を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｉｘ）配列番号１０及び６９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２８及び１８７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２４６を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘ）配列番号１１及び７０の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１２９及び１８８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２４７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｉ）配列番号１２及び７１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１３０及び１８９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２４８を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｉｉ）配列番号１３及び７２の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１３１及び１９０の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２４９を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｉｉｉ）配列番号１４及び７３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１３２及び１９１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２５０を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｉｖ）配列番号１５及び７４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１３３及び１９２の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２５１を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｖ）配列番号１６及び７５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１３４及び１９３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２５２を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｖｉ）配列番号１７及び７６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１３５及び１９４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２５３を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｖｉｉ）配列番号１８及び７７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１３６及び１９５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２５４を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｖｉｉｉ）配列番号２０及び７９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１３８及び１９７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２５６を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｉｘ）配列番号２１及び８０の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１３９及び１９８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２５７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘ）配列番号２２及び８１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４０及び１９９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２５８を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｉ）配列番号２３及び８２の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４１及び２００の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２５９を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｉｉ）配列番号２４及び８３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４２及び２０１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２６０を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｉｉｉ）配列番号２５及び８４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４３及び２０２の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２６１を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｉｖ）配列番号２６及び８５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４４及び２０３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２６２を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｖ）配列番号２７及び８６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４５及び２０４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２６３を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｖｉ）配列番号２８及び８７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４６及び２０５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２６４を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｖｉｉ）配列番号２９及び８８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４７及び２０６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２６５を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｖｉｉｉ）配列番号３０及び８９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４８及び２０７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２６６を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｉｘ）配列番号３１及び９０の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１４９及び２０８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２６７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｘ）配列番号３２及び９１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５０及び２０９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２６８を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｘｉ）配列番号３３及び９２の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５１及び２１０の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２６９を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｘｉｉ）配列番号３４及び９３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５２及び２１１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２７０を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｘｉｉｉ）配列番号３５及び９４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５３及び２１２の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２７１を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｘｉｖ）配列番号３６及び９５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５４及び２１３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２７２を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｘｖ）配列番号３７及び９６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５５及び２１４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２７３を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｘｖｉ）配列番号３８及び９７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５６及び２１５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２７４を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｘｖｉｉ）配列番号３９及び９８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５７及び２１６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２７５を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）配列番号４０及び９９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５８及び２１７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２７６を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｘｘｉｘ）配列番号４１及び１００の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１５９及び２１８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２７７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｌ）配列番号４２及び１０１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６０及び２１９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２７８を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｌｉ）配列番号４３及び１０２の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６１及び２２０の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２７９を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｌｉｉ）配列番号４４及び１０３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６２及び２２１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２８０を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｌｉｉｉ）配列番号４５及び１０４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６３及び２２２の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２８１を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｌｉｖ）配列番号４６及び１０５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６４及び２２３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２８２を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｌｖ）配列番号４７及び１０６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６５及び２２４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２８３を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｌｖｉ）配列番号４８及び１０７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６６及び２２５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２８４を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｌｖｉｉ）配列番号４９及び１０８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６７及び２２６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２８５を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｌｖｉｉｉ）配列番号５０及び１０９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６８及び２２７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２８６を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｘｌｉｘ）配列番号５１及び１１０の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１６９及び２２８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２８７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｌ）配列番号５２及び１１１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７０及び２２９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２８８を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｌｉ）配列番号５３及び１１２の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７１及び２３０の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２８９を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｌｉｉ）配列番号５４及び１１３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７２及び２３１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２９０を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｌｉｉｉ）配列番号５５及び１１４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７３及び２３２の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２９１を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｌｉｖ）配列番号５６及び１１５の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７４及び２３３の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２９２を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｌｖ）配列番号５７及び１１６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７５及び２３４の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２９３を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｌｖｉ）配列番号５９及び１１８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７７及び２３６の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２９５を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｌｖｉｉ）配列番号６０及び１１９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７８及び２３７の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２９６を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；
（ｌｖｉｉｉ）配列番号６１及び１２０の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１７９及び２３８の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２９７を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ；又は
（ｌｉｘ）配列番号６２及び１２１の１つを含むＣＤＲ－Ｈ１；配列番号１８０及び２３９の１つを含むＣＤＲ－Ｈ２；並びに配列番号２９８を含むＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ
を含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
前記抗体は、（ａ）配列番号３００を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号３０３を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び配列番号３０６を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ；又は
（ｂ）配列番号３０１を含むＣＤＲ－Ｌ１；配列番号３０４を含むＣＤＲ－Ｌ２；及び配列番号３０７を含むＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ
を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項44】
前記抗体は、（ｉ）ＶＨ領域配列番号３６２若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｉｉ）ＶＨ領域配列番号３２３若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３０８若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｉｖ）ＶＨ領域配列番号３０９若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｖ）ＶＨ領域配列番号３１０若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｖｉ）ＶＨ領域配列番号３１１若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３１２若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３１３若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｉｘ）ＶＨ領域配列番号３１４若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘ）ＶＨ領域配列番号３１５若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｉ）ＶＨ領域配列番号３１６若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｉｉ）ＶＨ領域配列番号３１７若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３１８若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｉｖ）ＶＨ領域配列番号３１９若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｖ）ＶＨ領域配列番号３２０若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｖｉ）ＶＨ領域配列番号３２１若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３２２若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３２４若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｉｘ）ＶＨ領域配列番号３２５若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘ）ＶＨ領域配列番号３２６若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；又は
（ｘｘｉ）ＶＨ領域配列番号３２７若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｉｉ）ＶＨ領域配列番号３２８若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３２９若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｉｖ）ＶＨ領域配列番号３３０若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｖ）ＶＨ領域配列番号３３１若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｖｉ）ＶＨ領域配列番号３３２若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３３３若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３３４若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｉｘ）ＶＨ領域配列番号３３５若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｘ）ＶＨ領域配列番号３３６若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｘｉ）ＶＨ領域配列番号３３７若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｘｉｉ）ＶＨ領域配列番号３３８若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｘｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３３９若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｘｉｖ）ＶＨ領域配列番号３４０若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｘｖ）ＶＨ領域配列番号３４１若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｘｖｉ）ＶＨ領域配列番号３４２若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｘｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３４３若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｘｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３４４若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｘｘｉｘ）ＶＨ領域配列番号３４５若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｌ）ＶＨ領域配列番号３４６若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｌｉ）ＶＨ領域配列番号３４７若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｌｉｉ）ＶＨ領域配列番号３４８若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｌｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３４９若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｌｉｖ）ＶＨ領域配列番号３５０若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｌｖ）ＶＨ領域配列番号３５１若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｌｖｉ）ＶＨ領域配列番号３５２若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｌｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３５３若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｌｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３５４若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｘｌｉｘ）ＶＨ領域配列番号３５５若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｌ）ＶＨ領域配列番号３５６若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｌｉ）ＶＨ領域配列番号３５７若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｌｉｉ）ＶＨ領域配列番号３５８若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｌｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３５９若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｌｉｖ）ＶＨ領域配列番号３６０若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｌｖ）ＶＨ領域配列番号３６１若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６７若しくはその変異型；
（ｌｖｉ）ＶＨ領域配列番号３６３若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６８若しくはその変異型；
（ｌｖｉｉ）ＶＨ領域配列番号３６４若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６８若しくはその変異型；
（ｌｖｉｉｉ）ＶＨ領域配列番号３６５若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６９若しくはその変異型；又は
（ｌｉｘ）ＶＨ領域配列番号３６６若しくはその変異型及びＶＬ領域配列番号３６９若しくはその変異型
を含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項45】
前記抗体コンジュゲートは、コンジュゲートＰ：【化2】
（式中、ｎは、１～６の整数である）
の構造を有する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
前記抗体コンジュゲートは、コンジュゲートＭ：【化3】
（式中、ｎは、１～６の整数である）
の構造を有する、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項47】
前記抗体コンジュゲートは、コンジュゲートＱ：【化4】
（式中、ｎは、１～６の整数である）
の構造を有する、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項48】
前記抗体は、配列番号３６２のＶＨ領域又は７つ以下のアミノ酸置換を有するその変異型及び配列番号３６７のＶＬ領域又は７つ以下のアミノ酸置換を有するその変異型を含む、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項49】
前記抗体は、配列番号３２３のＶＨ領域又は７つ以下のアミノ酸置換を有するその変異型及び配列番号３６７のＶＬ領域又は７つ以下のアミノ酸置換を有するその変異型を含む、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
前記アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項51】
前記抗体は、少なくとも１つの定常領域ドメインをさらに含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記定常領域は、配列番号３７０、３７１及び３７２から選択される配列を含む、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記抗体定常領域は、配列番号３７０によるものである、請求項５２に記載の方法。
【請求項54】
前記抗体定常領域は、配列番号３７１によるものである、請求項５２に記載の方法。
【請求項55】
前記抗体定常領域は、配列番号３７２によるものである、請求項５２に記載の方法。
【請求項56】
前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項57】
前記抗体は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ又はＩｇＭである、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記抗体は、ヒト化されているか又はヒトである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記抗体は、脱グリコシル化されている、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
前記抗体は、抗体断片である、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項61】
前記抗体断片は、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、ｓｃＦｖ（ｓＦｖ）断片及びｓｃＦｖ－Ｆｃ断片から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
前記抗体断片は、ｓｃＦｖ断片である、請求項６１に記載の方法。
【請求項63】
前記抗体断片は、ｓｃＦｖ－Ｆｃ断片である、請求項６１に記載の方法。
【請求項64】
前記対象は、以前にがん治療を受けている、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項65】
前記対象は、以前にがん治療を受けていない、請求項１～６４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項66】
前記対象は、がんと診断されている、請求項１～６５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項67】
前記がんは、卵巣がんである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項68】
前記がんは、子宮内膜がんである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
前記抗体コンジュゲートは、コンジュゲートＰ：【化5】
（式中、ｎは、４である）
の前記構造を有し；
前記抗体は、配列番号３６２によるＶＨ領域及び配列番号３６７によるＶＬ領域を含むＩｇＧ抗体であり；
前記抗体は、各ＶＨ領域のＹ１８０及びＦ４０４を置換するパラ－アジドメチルフェニルアラニン残基をさらに含み；及び
前記抗体に対する前記構造中の各結合は、前記パラ－アジドメチルフェニルアラニン残基の１つの側鎖に対するものである、請求項１～６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項70】
第２の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１～６９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項71】
前記第２の治療薬は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）である、請求項７０に記載の方法。
【請求項72】
前記第２の治療薬は、ペグ化ＧＣＳＦである、請求項７０に記載の方法。
【請求項73】
前記ＧＣＳＦは、ペグフィルグラスチム又はフィルグラスチムである、請求項７１に記載の方法。
【請求項74】
前記ＧＣＳＦは、ペグフィルグラスチムである、請求項７１に記載の方法。
【請求項75】
前記第２の治療薬は、前記抗体コンジュゲートの前記第１の用量と同時に又は連続して投与される、請求項７０～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項76】
前記第２の治療薬は、前記抗体コンジュゲートの前記第１の用量の投与の少なくとも７日後に投与される、請求項７０～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項77】
前記第２の治療薬は、前記抗体コンジュゲートの前記第１の用量の投与の７、８、９、１０又は１１日後に投与される、請求項７０～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項78】
前記第２の治療薬は、前記第１の用量の投与の８±２日後に投与される、請求項７０～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
前記第２の治療薬は、前記第１の用量の投与のほぼ８日後に投与される、請求項７０～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項80】
前記ＧＣＳＦは、ペグフィルグラスチムであり、及び用量は、６ｍｇである、請求項７１～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項81】
前記第２の治療薬は、８～１０日毎に１回、１～５サイクルにわたって投与される、請求項７０～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項82】
前記第２の治療薬は、８～１０日毎に１回、１～３サイクルにわたって投与される、請求項７０～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項83】
前記第２の治療薬は、前記抗体コンジュゲートの前記第１の用量の投与の少なくとも２４時間後に投与される、請求項７０～７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項84】
前記ＧＣＳＦは、フィルグラスチムであり、及び用量は、５～１０μｇ／ｋｇ／日である、請求項７０～７３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項85】
容器；葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）抗体コンジュゲートを含む組成物；及び
請求項１～８４のいずれか一項に記載の方法に従って前記ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを投与するための説明書を含むパッケージ挿入物
を含む医薬パッケージ又はキット。
【請求項86】
ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを第２の治療薬と組み合わせて投与するための説明書をさらに含む医薬パッケージ又はキット。
【請求項87】
ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートをペグフィルグラスチムと組み合わせて投与するための説明書をさらに含む医薬パッケージ又はキット。
【請求項88】
ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートをフィルグラスチムと組み合わせて投与するための説明書をさらに含む医薬パッケージ又はキット。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
[0001] 本出願は、その内容が全体として参照により本明細書に援用される、２０２１年１２月１日に出願された米国仮特許出願第６３／２６４，７８４号及び２０２２年４月２０日に出願された第６３／３３２，９７３号の利益を主張する。
[0001] 本出願は、その内容が全体として参照により本明細書に援用される、２０２１年１２月１日に出願された米国仮特許出願第６３／２６４，７８４号及び２０２２年４月２０日に出願された第６３／３３２，９７３号の利益を主張する。
【0002】
発明の分野
[0002] 葉酸受容体α（ＦｏｌＲα又はＦＯＬＲ１）に対する結合特異性を有する抗体コンジュゲートによるがん治療法及び医薬組成物を含む、それを投与するための組成物が本明細書で提供される。がん治療法は、細胞増殖及びがんの治療及び予防方法で有用である。がん治療法は、自己免疫疾患、感染性疾患及び炎症状態の治療及び予防方法でも有用である。
[0002] 葉酸受容体α（ＦｏｌＲα又はＦＯＬＲ１）に対する結合特異性を有する抗体コンジュゲートによるがん治療法及び医薬組成物を含む、それを投与するための組成物が本明細書で提供される。がん治療法は、細胞増殖及びがんの治療及び予防方法で有用である。がん治療法は、自己免疫疾患、感染性疾患及び炎症状態の治療及び予防方法でも有用である。
【背景技術】
【0003】
背景
[0003] 葉酸受容体又は葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）は、生体内で葉酸及び他の化合物に結合して更新に寄与する単鎖糖タンパク質を含む。Elwood, 1989, J. Biol. Chem. 264:14893-14901。特定の葉酸受容体は、葉酸及びメトトレキサートなどの他の化合物に対して高親和性の結合部位を有する単鎖糖タンパク質である。Elwood, p. 14893。ヒトＦＯＬＲ１遺伝子は、３つの潜在的なＮ結合グリコシル化部位を有する、約２５７個のアミノ酸を有する３０ｋＤａのポリペプチドである成人葉酸受容体をコードする。Elwood, p. 14893；Lacey et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:715-720。相同遺伝子及びポリペプチドは、数十の生物種で同定されている。
[0003] 葉酸受容体又は葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）は、生体内で葉酸及び他の化合物に結合して更新に寄与する単鎖糖タンパク質を含む。Elwood, 1989, J. Biol. Chem. 264:14893-14901。特定の葉酸受容体は、葉酸及びメトトレキサートなどの他の化合物に対して高親和性の結合部位を有する単鎖糖タンパク質である。Elwood, p. 14893。ヒトＦＯＬＲ１遺伝子は、３つの潜在的なＮ結合グリコシル化部位を有する、約２５７個のアミノ酸を有する３０ｋＤａのポリペプチドである成人葉酸受容体をコードする。Elwood, p. 14893；Lacey et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:715-720。相同遺伝子及びポリペプチドは、数十の生物種で同定されている。
【0004】
[0004] 成熟した葉酸受容体糖タンパク質のサイズは、約４２ｋＤａであり、葉酸及び抗葉酸の細胞内移行に関与することが観察されている。Elwood et al., 1997, Biochemistry 36:1467-1478。発現は、ヒトがん細胞株の他にヒト小脳及び腎臓細胞で観察されている。Elwood et al., 1997, p. 1467。葉酸の内部移行に加えて、葉酸受容体は、特にマールブルグ及びエボラウイルスなどのウイルスの細胞侵入の重要な補因子であることが示されている。Chan et al., 2001, Cell 106:117-126。これらの内部移行特性のために、葉酸受容体は、診断薬及び治療薬の標的として提案されてきた。例えば、葉酸受容体を発現する細胞への内部移行のために診断薬及び治療薬が葉酸と連結されている。例えば、Leamon, 2008, Curr. Opin. Investig. Drugs 9:1277-1286；Paulos et al., 2004, Adv. Drug Del. Rev. 56:1205-1217を参照されたい。
【0005】
[0005] 葉酸受容体α（ＦｏｌＲα又はＦＯＬＲ１）は、葉酸に対して高親和性を有するグリコシルホスファチジルイノシトール連結細胞表面糖タンパク質である。腎臓及び肺における低レベルを除いて、ほとんどの正常組織は、ＦＯＬＲ１を発現しないが、漿液性及び類内膜上皮性卵巣がん、子宮内膜腺がん、腺がんサブタイプの非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及びトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）では、高レベルのＦＯＬＲ１が発見されている。ＦＯＬＲ１発現は、卵巣がん患者の転移巣及び再発がんにおいて維持され、上皮性卵巣がん及び子宮内膜がんの化学療法後、ＦＯＬＲ１発現が観察されている。正常組織上のＦＯＬＲ１の非常に限られた発現と相俟って、これらの特性は、ＦＯＬＲ１をがん治療の非常に有望な標的にする。したがって、葉酸受容体は、がん及び炎症状態の診断及び治療のための潜在的標的を提供する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
[0006] 治療のために、葉酸受容体α（ＦｏｌＲα又はＦＯＬＲ１）の免疫調節と、葉酸受容体α（ＦｏｌＲα又はＦＯＬＲ１）によって活性化される下流シグナル伝達プロセスとを調整する改善された治療方法、特にＦＯＬＲ１に指向される治療的コンジュゲートの安全及び有効な用量を提供する改善された方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【0007】
概要
[0007] 葉酸受容体α（ＦｏｌＲα又はＦＯＬＲ１）に選択的に結合する抗体コンジュゲートを特定の用量及び特定の投与スケジュールで用いる、ヒト患者におけるがんの治療方法が本明細書で提供される。抗体コンジュゲートは、１つ又は複数のペイロード部分に連結されている、葉酸受容体α（ＦｏｌＲα又はＦＯＬＲ１）に結合する抗体を含む。抗体は、共有結合によって直接又はリンカーによって間接的にペイロードに連結され得る。葉酸受容体α（ＦｏｌＲα又はＦＯＬＲ１）抗体は、有用なペイロード部分及び有用なリンカーと同様に本明細書に詳細に記載される。
[0007] 葉酸受容体α（ＦｏｌＲα又はＦＯＬＲ１）に選択的に結合する抗体コンジュゲートを特定の用量及び特定の投与スケジュールで用いる、ヒト患者におけるがんの治療方法が本明細書で提供される。抗体コンジュゲートは、１つ又は複数のペイロード部分に連結されている、葉酸受容体α（ＦｏｌＲα又はＦＯＬＲ１）に結合する抗体を含む。抗体は、共有結合によって直接又はリンカーによって間接的にペイロードに連結され得る。葉酸受容体α（ＦｏｌＲα又はＦＯＬＲ１）抗体は、有用なペイロード部分及び有用なリンカーと同様に本明細書に詳細に記載される。
【0008】
[0008] 一態様では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート及び組成物を使用する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、方法は、治療方法である。特定の実施形態では、コンジュゲートは、投与スケジュールに従って投与される。特定の実施形態では、コンジュゲートは、第１の用量で１～３用量投与され、及び次いで第２の用量で少なくとも１～３用量投与される。特定の実施形態では、第１の用量は、第２の用量よりも高い。特定の実施形態では、第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第１の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、治療の残りの期間中に維持される。特定の実施形態では、約３．５ｍｇ／ｋｇ又は約２．９ｍｇ／ｋｇの第３の用量が存在する。特定の実施形態では、約２．９ｍｇ／ｋｇの第４の用量が存在する。特定の実施形態では、新たな各用量は、以前の用量よりも低い。特定の実施形態では、方法は、疾患又は状態の治療に使用される。特定の実施形態では、疾患又は状態は、がんである。
【0009】
[0009] 特定の実施形態では、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法が本明細書で提供され、この方法は、第１の用量の葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）抗体コンジュゲートを対象に投与する工程であって、ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、少なくとも１つのペイロード部分に連結された抗体を含み、第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇである、工程と；第２の用量のＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを対象に投与する工程であって、第２の用量は、第１の用量の後に投与される、工程とを含み、第２の用量の量は、第１の用量の量よりも少なく、第１の用量及び第２の用量は、少なくとも約３週間空けて投与される。
【0010】
[0010] 特定の実施形態では、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法が本明細書で提供され、この方法は、第１の用量の葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）抗体コンジュゲートを対象に投与する工程であって、ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、少なくとも１つのペイロード部分に連結された抗体を含み、第１の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇである、工程と；第２の用量のＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを対象に投与する工程であって、第２の用量は、第１の用量の後に投与される、工程とを含み、第２の用量の量は、第１の用量の量よりも少なく、第１の用量及び第２の用量は、少なくとも約３週間空けて投与される。
【0011】
[0011] 特定の実施形態では、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法が本明細書で提供され、この方法は、第１の用量の葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）抗体コンジュゲートを対象に投与することであって、ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、少なくとも１つのペイロード部分に連結された抗体を含む、投与することと；第２の用量のＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを対象に投与することであって、第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇ以下である、投与することとを含み、第２の用量は、第１の用量の後に投与され、第１の用量の量は、第２の用量の量よりも大きく、第１の用量は、３週間以上毎に１回、１～６サイクルにわたって投与される。
【0012】
[0012] 特定の実施形態では、第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇであり、第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ及び約２．９ｍｇ／ｋｇから選択される。特定の実施形態では、第３の用量が存在し、第３の用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇ及び約２．９ｍｇ／ｋｇから選択される。特定の実施形態では、第４の用量が存在し、第４の用量は、約２．９ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、用量は、順に約５．２ｍｇ／ｋｇ及び約４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、用量は、順に約５．２ｍｇ／ｋｇ、約４．３ｍｇ／ｋｇ及び約３．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、用量は、順に約５．２ｍｇ／ｋｇ、約４．３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ及び約２．９ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、用量は、順に約５．２ｍｇ／ｋｇ、約４．３ｍｇ／ｋｇ及び約２．９ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、用量は、順に約５．２ｍｇ／ｋｇ及び約３．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、用量は、順に約５．２ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ及び約２．９ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、用量は、順に約５．２ｍｇ／ｋｇ及び約２．９ｍｇ／ｋｇである。投与サイクルは、第１、第２、第３又は第４の用量のそれぞれについて本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態では、各用量は、前の及び次の用量から約３週間で投与される。
【0013】
[0013] 特定の実施形態では、第１の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇであり、第２の用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇ及び約２．９ｍｇ／ｋｇから選択される。特定の実施形態では、第１の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇであり、第２の用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇである。第１の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇであり、第２の用量は、約２．９ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第３の用量が存在し、第３の用量は、３．５ｍｇ／ｋｇの第２の用量及び約４．３ｍｇ／ｋｇの第１の用量に続いて約２．９ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、用量は、順に約４．３ｍｇ／ｋｇ及び約３．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、用量は、順に約４．３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ及び約２．９ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、用量は、順に約４．３ｍｇ／ｋｇ及び約２．９ｍｇ／ｋｇである。投与サイクルは、第１、第２又は第３の用量のそれぞれについて本明細書に記載されるとおりである。特定の実施形態では、各用量は、前の及び次の用量から約３週間で投与される。
【0014】
[0014] 特定の実施形態では、がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法が本明細書で提供され、この方法は、第１の用量の葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）抗体コンジュゲートを対象に投与することであって、ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、少なくとも１つのペイロード部分に連結された抗体を含む、投与することと；第２の用量のＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを対象に投与することであって、第２の用量は、第１の用量の後に投与される、投与することとを含み、第１の用量の量は、第２の用量の量と同じであるか又はそれより大きく、対象からの腫瘍組織サンプルは、約２５％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）を有し、対象は、第１の用量の投与から３週間後に少なくとも３０体積％の腫瘍減少を有する。
【0015】
[0015] 特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、第２の薬剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、第２の薬剤は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）である。特定の実施形態では、第２の薬剤は、ペグフィルグラスチムである。特定の実施形態では、第２の薬剤は、フィルグラスチムである。第２の薬剤は、本明細書に記載のように、例えば表示された説明書に従って投与される。特定の実施形態では、第２の薬剤は、対象における好中球減少症の割合を低下させる。特定の実施形態では、ペグフィルグラスチムの用量は、ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの半減期を考慮して選択され、例えば治療サイクルの８±２日目に開始する。操作のいずれの特定の理論にも束縛されることを意図するものではないが、１又は２日のサイクル日よりも８±２日のサイクル日のペグフィルグラスチムの投与が（従来の化学療法を伴う）、ペグフィルグラスチムと同時のＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの高レベルの曝露を回避することが発見された。ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの半減期は、従来の小分子化学療法薬よりも長い。高濃度の潜在的に細胞傷害性の薬剤（又は放射線）の存在下での顆粒球生成の刺激は、顆粒球の産生に対して悪影響を及ぼす可能性がある（Viswanathan et al., 2014, Cancer 120(24):3870-83）。さらに、ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート関連の好中球減少症は、主に１５～２１日のサイクル日に生じることが発見され、これは、小分子細胞傷害剤と比較して遅い。
【0016】
[0016] いくつかの実施形態では、抗体コンジュゲートは、ヒト葉酸受容体αに結合する。いくつかの実施形態では、抗体コンジュゲートは、ヒト葉酸受容体αのホモログにも結合する。いくつかの態様では、抗体コンジュゲートは、カニクイザル及び／又はマウス葉酸受容体αのホモログにも結合する。特定の実施形態では、組成物は、医薬組成物である。任意の適切な医薬組成物を使用することができる。特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートのための医薬組成物は、静脈内（ＩＶ）投与のための組成物である。
【0017】
[0017] 本明細書に開示される方法、キット及び組成物は、疾患又は障害の治療に有用である。特定の実施形態では、疾患又は障害は、がんである。特定の実施形態では、がんは、子宮内膜がん又は卵巣がんである。特定の実施形態では、治療法における使用のためのコンジュゲート及び組成物が本明細書で提供される。特定の実施形態では、がんの治療における使用のためのコンジュゲート及び組成物が本明細書で提供される。
【図面の簡単な説明】
【0018】
図の簡単な説明
【図1】[0018]本明細書に記載のコンジュゲートを４．３ｍｇ／ｋｇ又は５．２ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与した後の患者における腫瘍減少を提示する。
【図2】[0019]本明細書に記載のコンジュゲートの４．３ｍｇ／ｋｇ又は５．２ｍｇ／ｋｇの初期用量での投与に対する客観的な患者の応答を提示する。ＲＥＣＩＳＴは、固形腫瘍の効果判定基準である。ＣＲは、完全奏効であり、ＰＲは、部分奏効であり、ＰＲｕは、未検証の部分奏効であり、ＳＤは、安定状態であり、ＰＤは、病態進行である。
【図3】[0020]本明細書に記載のコンジュゲートを４．３ｍｇ／ｋｇ又は５．２ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与した患者における、治療からの経時的な腫瘍直径の変化を提示する。
【図4】[0021]本明細書に記載のコンジュゲートを４．３ｍｇ／ｋｇ又は５．２ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与した患者における治療期間を提示する。
【図5】[0022]本明細書に記載のコンジュゲートを４．３ｍｇ／ｋｇ又は５．２ｍｇ／ｋｇの初期用量で投与した、組織化学陽性を有する患者のパーセントを提示する。ＰＲは、部分奏効であり、ＰＲｕは、未検証の部分奏効であり、ＳＤは、安定状態であり、ＰＤは、病態進行である。
【発明を実施するための形態】
【0019】
実施形態の詳細な説明
１．定義
[0023] 別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記法及び他の科学用語は、本発明が関係する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。場合により、明瞭化及び／又は容易な参照のために、一般に理解される意味を有する用語が本明細書で定義されるが、本明細書におけるこのような定義の包含は、必ずしも当技術分野で一般に理解されるものとの相違を表すと解釈されるべきではない。本明細書に記載されるか又は参照される技術及び手順は、当業者によって一般によく理解されており、例えばSambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NYに記載される、幅広く利用される分子クローニング方法論などの従来の方法論を使用して一般に用いられる。適切な場合、市販のキット及び試薬の使用を伴う手順は、特に明記されない限り、製造業者が規定するプロトコル及び条件に従って実行される。
１．定義
[0023] 別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語、表記法及び他の科学用語は、本発明が関係する技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有することが意図される。場合により、明瞭化及び／又は容易な参照のために、一般に理解される意味を有する用語が本明細書で定義されるが、本明細書におけるこのような定義の包含は、必ずしも当技術分野で一般に理解されるものとの相違を表すと解釈されるべきではない。本明細書に記載されるか又は参照される技術及び手順は、当業者によって一般によく理解されており、例えばSambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd ed. (1989) Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NYに記載される、幅広く利用される分子クローニング方法論などの従来の方法論を使用して一般に用いられる。適切な場合、市販のキット及び試薬の使用を伴う手順は、特に明記されない限り、製造業者が規定するプロトコル及び条件に従って実行される。
【0020】
[0024] 「含む」として本明細書に記載される態様及び実施形態は、実施形態「からなる」及び「から本質的になる」を含むものと理解される。
【0021】
[0025] 本明細書で使用されるように、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」及び「その」は、文脈上明白に別段の記載がない限り、複数の指示対象を含む。
【0022】
[0026] 「約」という用語は、示された値及びその値の上下の範囲を示して包含する。特定の実施形態では、「約」という用語は、指定された値±１０％、±５％又は±１％を示す。特定の実施形態では、「約」という用語は、指定された値±その値の１標準偏差を示す。
【0023】
[0027] 「それらの組み合わせ」という用語は、その用語が言及する要素のあらゆる可能な組み合わせを含む。例えば、「α２がＡであれば、α３はＤでない；α５はＳでない；若しくはα６はＳでない；又はそれらの組み合わせ」と述べる文は、α２がＡである場合、次の組み合わせを含む：（１）α３はＤでない；（２）α５はＳでない；（３）α６はＳでない；（４）α３はＤでなく；α５はＳでなく；及びα６はＳでない；（５）α３はＤでなく、及びα５はＳでない；（６）α３はＤでなく、及びα６はＳでない；及び（７）α５はＳでなく、及びα６はＳでない。
【0024】
[0028] 「葉酸受容体α」及び「葉酸受容体１」という用語は、本明細書で同義的に使用される。葉酸受容体αは、特に、ＦＯＬＲ１、ＦｏｌＲα、葉酸結合タンパク質、ＦＢＰ、成体葉酸結合タンパク質、Ｆｏｌｂｐ１、ＦＲ－α、ＦＲα、ＫＢ細胞ＦＢＰ及び卵巣腫瘍関連抗原ＭＯｖ１８をはじめとする同義語によっても知られている。特に明記されない限り、用語は、細胞によって天然に発現されるか、又は葉酸受容体α又はＦＯＬＲ１遺伝子で形質移入された細胞によって発現されるヒト葉酸受容体αのあらゆる変異型、イソ型及び種ホモログを含む。葉酸受容体αタンパク質としては、例えば、ヒト葉酸受容体α（配列番号１）が挙げられる。いくつかの実施形態では、葉酸受容体αタンパク質は、カニクイザル葉酸受容体α（配列番号２）を含む。いくつかの実施形態では、葉酸受容体αタンパク質は、マウス葉酸受容体α（配列番号３）を含む。
【0025】
[0029] 本明細書で使用される用語「血管新生阻害剤」は、新しい血管の形成を阻害する物質を指す。
【0026】
[0030] 本明細書で使用される用語「生物製剤」は、生体から作製されるか、又は生体に由来するか、又は組換えＤＮＡ若しくは制御された遺伝子発現方法論を介して作製された薬物物質を指す。
【0027】
[0031] 本明細書で使用される用語「バイオ後続品」又は「後続（follow-on）生物製剤」は、現存する生物製剤製品と類似した構造及び特性を有する製品を指す。したがって、用語「バイオ後続品」は、一般に、以前に承認され、正式に販売許可を与えられた「革新的バイオ医薬品」の後続のバージョン（一般に異なる供給源由来）を記述するために使用される。生物製剤は、高度な分子複雑性を有し、一般に製造プロセスの変化に感受性であるため（例えば、異なる細胞株がそれらの生産に使用される場合）、及び続く後続製造業者は、一般に創始者の分子クローン、細胞バンク、生産プロセスに関するノウハウ及び活性薬物物質自体にアクセスできないため（革新者の商品化された薬物製品のみ）、「バイオ後続品」は、革新者の薬物製品と全く同じではない可能性がある。しかし、バイオ後続品は、それらが安全性及び有効性に関してそれらの参照製品と臨床的に意味のある差異を有さないことを証明する必要がある。したがって、バイオ後続品は、既知の製品の後続のバージョンであり、それらがそれらの参照製品と臨床的に意味のある差異を有さないことを証明する必要があり、本明細書で使用される用語「バイオ後続品」は、現在既知であり、承認されている「バイオ後続品」及び将来開発される任意の「バイオ後続品」を含む。
【0028】
[0032] 「免疫グロブリン」という用語は、２対のポリペプチド鎖、すなわち軽（Ｌ）鎖の対及び重（Ｈ）鎖の対を一般に含む、構造的に関連するタンパク質のクラスを指す。「無傷の免疫グロブリン」中では、これらの４本の鎖の全てがジスルフィド結合によって相互接連結する。免疫グロブリンの構造は、十分に特徴付けられている。例えば、Paul, Fundamental Immunology 7th ed., Ch. 5 (2013) Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PAを参照されたい。簡潔に述べると、各重鎖は、典型的には、重鎖可変領域（ＶＨ）及び重鎖定常領域（ＣＨ）を含む。重鎖定常領域は、典型的には、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３と略記される３つのドメインを含む。各軽鎖は、典型的には、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、典型的には、ＣＬと略記される１つのドメインを含む。
【0029】
[0033] 「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子のタイプを表し、本明細書ではその最も広い意味で使用される。抗体としては、特に、無傷の抗体（例えば、無傷の免疫グロブリン）及び抗体断片が挙げられる。抗体は、少なくとも１つの抗原結合ドメインを含む。抗原結合ドメインの一例は、ＶＨ－ＶＬ二量体によって形成される抗原結合ドメインである。「葉酸受容体α抗体」、「抗葉酸受容体α抗体」、「葉酸受容体αＡｂ」、「葉酸受容体α特異的抗体」、「抗葉酸受容体αＡｂ」、「ＦＯＬＲ１抗体」、「ＦｏｌＲα抗体」、「抗ＦＯＬＲ１抗体」、「抗ＦｏｌＲα抗体」、「ＦＯＬＲ１ Ａｂ」、「ＦｏｌＲα Ａｂ」、「ＦＯＬＲ１特異的抗体」、「ＦｏｌＲα特異的抗体」、「抗ＦｏｌＲαＡｂ」又は「抗ＦＯＬＲ１ Ａｂ」は、本明細書に記載される、葉酸受容体α又はＦＯＬＲ１に特異的に結合する抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）の細胞外ドメインに結合する。
【0030】
[0034] ＶＨ及びＶＬ領域は、より保存されている領域がその中に散在する超可変性領域（「超可変領域（ＨＶＲ）」；「相補的決定領域」（ＣＤＲ）とも称される）にさらに細分化され得る。より保存された領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される。各ＶＨ及びＶＬは、一般に、ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４の順序（Ｎ末端からＣ末端方向）で配置される３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。ＣＤＲは、抗原結合に関与し、抗体の抗原特異性及び結合親和性に影響を及ぼす。その全体が参照により援用される、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. (1991) Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MDを参照されたい。
【0031】
[0035] あらゆる脊椎動物種の軽鎖は、定常ドメインの配列に基づいて、κ及びλと称される２つのタイプの１つに割り当てられ得る。
【0032】
[0036] 脊椎動物種の重鎖は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭの５つの異なるクラス（又はイソタイプ）の１つに割り当てられ得る。これらのクラスは、それぞれα、δ、ε、γ及びμとも称される。ＩｇＧ及びＩｇＡクラスは、配列及び機能の違いに基づいてサブクラスにさらに分類される。ヒトは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２のサブクラスを発現する。
【0033】
[0037] ＣＤＲのアミノ酸配列境界は、それぞれその内容全体が参照により援用される、Kabat et al., supra（「Kabat」番号付けスキーム）；Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol., 273:927-948（「Chothia」番号付けスキーム）；MacCallum et al., 1996, J. Mol. Biol. 262:732-745（「Contact」番号付けスキーム）；Lefranc et al., Dev. Comp. Immunol., 2003, 27:55-77（「IMGT」番号付けスキーム）；及びHonegge and Plueckthun, J. Mol. Biol., 2001, 309:657-70（「Aho」番号付けスキーム）によって記載されるものをはじめとする、いくつかの既知の番号付けスキームのいずれかを使用して、当業者によって判定され得る。
【0034】
[0038] 表１は、Kabat及びChothiaスキームによって同定されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２及びＣＤＲ－Ｈ３の位置を提供する。ＣＤＲ－Ｈ１では、Kabat及びChothiaの両方の番号付けスキームを使用して、残基の番号付けが提供される。
【0035】
【表1】
【0036】
[0039] 特に明記されない限り、本明細書で特定のＣＤＲの同定に使用される番号付けスキームは、Kabat／Chothia番号付けスキームである。これらの２つの番号付けスキームに包含される残基が異なる場合（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１及び／又はＣＤＲ－Ｈ２）、番号付けスキームは、Kabat又はChothiaとして規定される。便宜上、本明細書では、ＣＤＲ－Ｈ３は、ときにKabat又はChothiaのいずれかで称される。しかし、これは、それらが存在しない場合の配列の違いを暗示することを意図するものではなく、当業者は、配列を調べることにより、配列が同じであるか又は異なるかを容易に確認し得る。
【0037】
[0040] ＣＤＲは、例えば、www.bioinf.org.uk/abs/abnum/で利用でき、その全体が参照によりそれぞれ援用される、Abhinandan and Martin, Immunology, 2008, 45:3832-3839に記載されるAbnum及びabYsis.org, Swindells et al. 2017, J. Mol. Biol. 429:356-364などの抗体番号付けソフトウェアを使用して割り当てられ得る。
【0038】
[0041] 「ＥＵ番号付けスキーム」は、抗体重鎖定常領域（例えば、前出のKabat et al.で報告される）の残基を指すときに一般的に使用される。特に明記されない限り、ＥＵ番号付けスキームを使用して、本明細書に記載される抗体重鎖定常領域の残基に言及する。
【0039】
[0042] 「抗体断片」は、無傷抗体の抗原結合領域又は可変領域などの無傷抗体の部分を含む。抗体断片としては、例えば、Ｆｖ断片、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ’断片、ｓｃＦｖ（ｓＦｖ）断片及びｓｃＦｖ－Ｆｃ断片が挙げられる。
【0040】
[0043] 「Ｆｖ」断片は、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインとの非共有結合で連結された二量体を含む。
【0041】
[0044] 「Ｆａｂ」断片は、重鎖の可変ドメイン及び軽鎖の可変ドメインに加えて、軽鎖の定常ドメイン及び重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ断片は、例えば、組換え法又は完全長抗体のパパイン消化によって作製され得る。
【0042】
[0045] 「Ｆ（ａｂ’）２」断片は、ジスルフィド結合によってヒンジ領域の付近で結合した２つのＦａｂ’断片を含有する。Ｆ（ａｂ’）２断片は、例えば、組換え法又は無傷抗体のペプシン消化によって作製され得る。Ｆ（ａｂ’）断片は、例えば、β－メルカプトエタノールによる処理によって解離され得る。
【0043】
[0046] 「単鎖Ｆｖ」、又は「ｓＦｖ」、又は「ｓｃＦｖ」抗体断片は、単一ポリペプチド鎖中にＶＨドメイン及びＶＬドメインを含む。ＶＨ及びＶＬは、一般に、ペプチドリンカーによって連結される。Plueckthun A. (1994)を参照されたい。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号３７７である。いくつかの実施形態では、リンカーは、配列番号３７８である。その全体が参照により援用される、Antibodies from Escherichia coli. In Rosenberg M. & Moore G.P. (Eds.), The Pharmacology of Monoclonal Antibodies vol. 113 (pp. 269-315). Springer-Verlag, New York。
【0044】
[0047] 「ｓｃＦｖ－Ｆｃ」断片は、Ｆｃドメインに付着したｓｃＦｖを含む。例えば、Ｆｃドメインは、ｓｃＦｖのＣ末端に付着され得る。Ｆｃドメインは、ｓｃＦｖの可変ドメインの方向（すなわちＶＨ－ＶＬ又はＶＬ－ＶＨ）次第で、ＶＨ又はＶＬの後に続き得る。当技術分野で公知の又は本明細書に記載される任意の適切なＦｃドメインが使用され得る。場合により、Ｆｃドメインは、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインを含む。いくつかの実施形態では、ＩｇＧ１ Ｆｃドメインは、配列番号３７０又はその部分を含む。配列番号３７０は、ヒトＩｇＧ１定常領域のＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３の配列を提供する。
【0045】
[0048] 「モノクローナル抗体」という用語は、実質的に均一な抗体の集団からの抗体を指す。実質的に均一な抗体の集団は、モノクローナル抗体の産生中に通常生じ得る変異型以外、実質的に類似して同一エピトープに結合する抗体を含む。このような変異型は、一般に微量のみ存在する。モノクローナル抗体は、典型的には、複数の抗体から単一の抗体を選択することを含むプロセスによって得られる。例えば、選択過程は、ハイブリドーマクローン、ファージクローン、酵母クローン、細菌クローン又は他の組換えＤＮＡクローンのプールなどの複数のクローンからのユニークなクローンの選択であり得る。選択された抗体は、例えば、標的に対する親和性を改善し（「親和性成熟」）、抗体をヒト化し、細胞培養におけるその産生を改善し、及び／又は対象におけるその免疫原性を低下させるためにさらに改変され得る。
【0046】
[0049] 「キメラ抗体」という用語は、重鎖及び／又は軽鎖の一部が特定の供給源又は種に由来する一方、重鎖及び／又は軽鎖の残りの部分が異なる供給源又は種に由来する抗体を指す。
【0047】
[0050] 非ヒト抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト抗体に由来する最小限の配列を含むキメラ抗体である。ヒト化抗体は、一般に、１つ又は複数のＣＤＲからの残基が非ヒト抗体（供与者抗体）の１つ又は複数のＣＤＲからの残基によって置換されているヒト免疫グロブリン（受容者抗体）である。供与者抗体は、所望の特異性、親和性又は生物学的効果を有する、マウス、ラット、ウサギ、ニワトリ又は非ヒト霊長類抗体などの任意の適切な非ヒト抗体であり得る。場合により、受容者抗体の選択されたフレームワーク領域残基は、供与者抗体からの対応するフレームワーク領域残基によって置換される。ヒト化抗体は、受容者抗体又は供与者抗体のいずれにも見られない残基も含み得る。このような修飾は、抗体機能をさらに洗練するためになされ得る。より詳細には、それぞれその内容全体が参照により援用される、Jones et al., Nature, 1986, 321:522-525；Riechmann et al., Nature, 1988, 332:323-329；及びPresta, Curr. Op. Struct. Biol., 1992, 2:593-596を参照されたい。
【0048】
[0051] 「ヒト抗体」は、ヒト又はヒト細胞によって産生された抗体のアミノ酸配列に対応するか、又はヒト抗体レパートリー又はヒト抗体コード配列（例えば、ヒト供給源から入手されか又は新規に設計される）を利用する非ヒト供給源に由来するアミノ酸配列を有するものである。ヒト抗体は、ヒト化抗体を明確に除外する。
【0049】
[0052] 「単離された抗体」は、その自然環境の構成要素から分離及び／又は回収されたものである。自然環境の構成要素は、酵素、ホルモン及び他のタンパク質性又は非タンパク質性物質を含み得る。いくつかの実施形態では、単離された抗体は、例えば、スピニングカップ配列決定装置の使用により、Ｎ末端又は内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで精製される。いくつかの実施形態では、単離された抗体は、クマシーブルー又は銀染色による検出を伴う還元又は非還元条件下でのゲル電気泳動（例えば、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）により、均質になるまで精製される。抗体の自然環境の少なくとも１つの構成要素が存在しないことから、単離された抗体は、組換え細胞内の原位置抗体を含む。いくつかの態様では、単離された抗体は、少なくとも１つの精製ステップによって調製される。
【0050】
[0053] いくつかの実施形態では、単離された抗体は、少なくとも８０重量％、８５重量％、９０重量％、９５重量％又は９９重量％まで精製される。いくつかの実施形態では、単離された抗体は、少なくとも８０容積％、８５容積％、９０容積％、９５容積％又は９９容積％まで精製される。いくつかの実施形態では、単離された抗体は、少なくとも８５重量％、９０重量％、９５重量％、９８重量％、９９重量％～１００重量％を含む溶液として提供される。いくつかの態様では、単離された抗体は、少なくとも８５容積％、９０容積％、９５容積％、９８容積％、９９容積％～１００容積％を含む溶液として提供される。
【0051】
[0054] 「親和性」は、分子（例えば、抗体）の単一の結合部位とその結合パートナー（例えば、抗原）との間の非共有相互作用の合計の強さを指す。特に明記されない限り、本明細書の用法では、「結合親和性」は、結合対メンバー（例えば、抗体及び抗原）間の１：１の相互作用を反映する固有結合親和力を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、解離定数（ＫＤ）で表され得る。親和性は、本明細書に記載されるものをはじめとする、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定され得る。親和性は、例えば、ビアコア（登録商標）機器などの表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術を使用して判定され得る。いくつかの実施形態では、親和性は、２５℃で判定される。
【0052】
[0055] 標的分子への抗体の結合に関して、特定の抗原（例えば、ポリペプチド標的）又は特定の抗原上のエピトープに「特異的結合」、「特異的に結合する」、「特異的な」、「選択的に結合する」及び「選択的」という用語は、非特異的又は非選択的相互作用と測定可能な程度に異なる結合を意味する。特異的結合は、例えば、対照分子の結合と比較して、分子の結合を判定することによって測定され得る。特異的結合は、標的上の抗体結合部位を模倣する対照分子との競合によっても判定され得る。その場合、標的への抗体の結合が対照分子によって競合的に阻害される場合、特異的結合が示唆される。
【0053】
[0056] 「ｋｄ」（秒－１）という用語は、本明細書の用法では、特定の抗体抗原相互作用の解離速度定数を指す。この値は、ｋｏｆｆ値とも称される。
【0054】
[0057] 「ｋａ」（Ｍ－１×秒－１）という用語は、本明細書の用法では、特定の抗体抗原相互作用の結合速度定数を指す。この値は、ｋｏｎ値とも称される。
【0055】
[0058] 「ＫＤ」（Ｍ）という用語は、本明細書の用法では、特定の抗体抗原の相互作用の解離平衡定数を指す。ＫＤ＝ｋｄ／ｋａ。
【0056】
[0059] 「ＫＡ」（Ｍ－１）という用語は、本明細書の用法では、特定の抗体抗原相互作用の結合平衡定数を指す。ＫＡ＝ｋａ／ｋｄ。
【0057】
[0060] 「親和性成熟」抗体は、改変のない親抗体と比較して、その抗原に対する抗体の親和性の改善をもたらす、１つ又は複数のＣＤＲ又はＦＲの１つ又は複数の改変を有するものである。一実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対するナノモル濃度又はピコモル濃度親和性を有する。親和性成熟抗体は、当技術分野で公知の様々な方法を使用して製造され得る。例えば、Marks et al.（その全体が参照により援用されるBio/Technology, 1992, 10:779-783）は、ＶＨ及びＶＬドメインシャフリングによる親和性成熟を記載する。ＣＤＲ及び／又はフレームワーク残基ランダム変異誘発は、例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、Barbas et al. (Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1994, 91:3809-3813)；Schier et al., Gene, 1995, 169:147-155；Yelton et al., J. Immunol., 1995, 155:1994-2004；Jackson et al., J. Immunol., 1995, 154:3310-33199；及びHawkins et al, J. Mol. Biol., 1992, 226:889-896によって記載される。
【0058】
[0061] 本明細書で２つ以上の抗体に関連して使用される場合、「競合する」又は「交差競合する」という用語は、２つ以上の抗体が抗原（例えば、葉酸受容体α又はＦＯＬＲ１）への結合について競合することを示す。１つの例示的なアッセイでは、ＦＯＬＲ１がプレート上に被覆されて第１の抗体に結合され、その後、第２の標識された抗体が添加される。一次抗体の存在が二次抗体の結合を減少させる場合、抗体は、競合する。別の例示的アッセイでは、第１の抗体がプレートに被覆されて抗原に結合され、次に第２の抗体が添加される。「競合する」という用語は、１つの抗体が別の抗体の結合を減少させるが、抗体を逆の順序で添加した場合に競合が観察されない抗体の組み合わせも含む。しかし、いくつかの実施形態では、第１及び第２の抗体は、それらが添加される順序に関係なく、相互に結合を阻害する。いくつかの実施形態では、１つの抗体は、別の抗体のその抗原への結合を少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％又は少なくとも９０％減少させる。
【0059】
[0062] 「エピトープ」という用語は、抗体への特異的結合ができる抗原の一部を意味する。エピトープは、表面にアクセス可能なアミノ酸残基及び／又は糖側鎖からなることが多く、特定の三次元構造特性並びに特定の電荷特性を有し得る。立体構造的及び非立体構造的エピトープは、変性溶媒の存在下において、前者への結合が失われるが、後者への結合が失われないことによって区別される。エピトープは、結合に直接関与するアミノ酸残基及び結合に直接関与しない他のアミノ酸残基を含み得る。抗体がそれに結合するエピトープは、例えば、異なる点変異を有する葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）の変異型への抗体結合の試験などのエピトープ判定のための既知の技術を使用して判定され得る。
【0060】
[0063] ポリペプチド配列と参照配列との間の「同一性」百分率は、配列を整列させ必要に応じてギャップを導入し、最大配列同一性百分率を達成した後、参照配列中のアミノ酸残基と同一である、ポリペプチド配列中のアミノ酸残基の百分率として定義される。パーセントアミノ酸配列同一性を判定するためのアライメントは、例えば、BLAST、BLAST-2、ALIGN、MEGALIGN（DNASTAR）、CLUSTALW、CLUSTAL OMEGA又はMUSCLEソフトウェアのような公的に入手可能なコンピュータソフトウェアを用いて、当技術範囲内の様々な方法で達成され得る。当業者は、比較される配列の全長にわたって最大の整列を達成するために必要とされる任意のアルゴリズムをはじめとする、配列を整列させるための適切なパラメーターを判定し得る。
【0061】
[0064] 「保存的置換」又は「保存的アミノ酸置換」は、化学的又は機能的に類似したアミノ酸によるアミノ酸の置換を指す。類似アミノ酸を提供する保存的置換の表は、当技術分野で周知である。このような置換を有するポリペプチド配列は、「保存的に修飾された変異型」として知られている。このような保存的に修飾された変異型は、多型変異型、種間ホモログ及び対立遺伝子に加えられ、それらを除外しない。例として、表２～４に提供されるアミノ酸の群は、いくつかの実施形態では、互いの保存的置換と見なされる。
【0062】
【表2】
【0063】
【表3】
【0064】
【表4】
【0065】
[0065] 追加の保存的置換は、例えば、Creighton, Proteins: Structures and Molecular Properties 2nd ed. (1993) W. H. Freeman & Co., New York, NYにある。親抗体のアミノ酸残基の１つ又は複数の保存的置換を作り出すことによって作製される抗体は、「保存的に修飾された変異型」と呼ばれる。
【0066】
[0066] 「アミノ酸」という用語は、２０種の一般的な天然アミノ酸を指す。天然に存在するアミノ酸としては、アラニン（Ａｌａ；Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ；Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ；Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ；Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ；Ｃ）；グルタミン酸（Ｇｌｕ；Ｅ）、グルタミン（Ｇｌｎ；Ｑ）、グリシン（Ｇｌｙ；Ｇ）；ヒスチジン（Ｈｉｓ；Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ；Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ；Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ；Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ；Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ；Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ；Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ；Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ；Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ；Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ；Ｙ）及びバリン（Ｖａｌ；Ｖ）が挙げられる。
【0067】
[0067] 天然にコードされるアミノ酸は、当業者に知られているタンパク質構成アミノ酸である。それらとしては、２０種の一般的なアミノ酸（アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリン）並びにあまり一般的でないピロリシン及びセレノシステインが挙げられる。天然にコードされたアミノ酸としては、プレニル化アミノ酸、イソプレニル化アミノ酸、ミリソイル化アミノ酸、パルミトイル化アミノ酸、Ｎ結合グリコシル化アミノ酸、Ｏ結合グリコシル化アミノ酸、リン酸化アミノ酸及びアシル化アミノ酸などの２２種の天然アミノ酸の翻訳後変異型が挙げられる。
【0068】
[0068] 「非天然アミノ酸」という用語は、タンパク質構成アミノ酸ではないアミノ酸又はその翻訳後修飾変異型を指す。特に、この用語は、２０種の一般的なアミノ酸の１つではないアミノ酸又はピロリジン若しくはセレノシステイン或いはそれらの翻訳後修飾変異型を指す。
【0069】
[0069] 「コンジュゲート」又は「抗体コンジュゲート」という用語は、１つ又は複数のペイロード部分に連結された抗体を指す。抗体は、本明細書に記載される任意の抗体であり得る。ペイロードは、本明細書に記載される任意のペイロードであり得る。抗体は、共有結合を介してペイロードに直接連結され得るか、又は抗体は、リンカーを介して間接的にペイロードに連結され得る。典型的には、リンカーは、抗体に共有結合され、ペイロードにも共有結合される。「抗体薬物コンジュゲート」又は「ＡＤＣ」という用語は、少なくとも１つのペイロードが薬物などの治療的部分であるコンジュゲートを指す。
【0070】
[0070] 「ペイロード」という用語は、抗体に共役され得る分子部分を指す。特定の実施形態では、ペイロードは、治療的部分及び標識部分からなる群から選択される。
【0071】
[0071] 「リンカー」という用語は、少なくとも２つの共有結合を形成できる分子部分を指す。典型的には、リンカーは、抗体に対する少なくとも１つの共有結合と、ペイロードに対する少なくとも別の共有結合とを形成できる。特定の実施形態では、リンカーは、抗体に対して２つ以上の共有結合を形成し得る。特定の実施形態では、リンカーは、ペイロードに対する２つ以上の共有結合を形成し得るか、又は２つ以上のペイロードに対する共有結合を形成し得る。リンカーが抗体若しくはペイロード又は両方への結合を形成した後、残りの構造、すなわち１つ又は複数の共有結合が形成された後のリンカーの残基は、本明細書では依然として「リンカー」と称されることがある。「リンカー前駆体」という用語は、抗体若しくはペイロード又は両方との共有結合を形成できる、１つ又は複数の反応基を有するリンカーを指す。いくつかの実施形態では、リンカーは、切断可能なリンカーである。例えば、切断可能なリンカーは、操作されても又はされなくてもよい生体不安定官能基によって放出されるリンカーであり得る。いくつかの実施形態では、リンカーは、切断不能なリンカーである。例えば、切断不能なリンカーは、抗体の分解に際して放出されるリンカーであり得る。
【0072】
[0072] 用語「医薬製剤」及び「医薬組成物」は、活性成分の生物活性が有効であることを可能にする形態であり、及びその製剤又は組成物が投与されるであろう個体に対して容認できないほど有毒な追加の成分を含まない調製物を指す。そのような製剤又は組成物は、無菌であり得る。
【0073】
[0073] 本明細書で使用される「賦形剤」は、使用される投与量及び濃度において、それに曝露される細胞又は哺乳類に対して無毒である薬学的に許容される賦形剤、担体、ビヒクル又は安定剤を含む。いくつかの実施形態では、生理学的に許容される賦形剤は、ｐＨ緩衝水溶液である。
【0074】
[0074] 任意の疾患又は障害を「治療する」又は「治療」は、特定の実施形態では、対象に存在する疾患又は障害を改善することを指す。別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、対象が識別できなくてもよい少なくとも１つの物理的パラメーターを改善することを含む。さらに別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、身体的（例えば、識別可能な症状の安定化）又は生理学的（例えば、身体的パラメータの安定化）のいずれか又はその両方で疾患又は障害を調節することを含む。さらに別の実施形態では、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害の発症を遅延させるか又は予防することを含む。
【0075】
[0075] 本明細書の用法では、「治療有効量」又は「有効量」という用語は、対象に投与したとき、疾患又は障害を治療するのに有効な抗体又は組成物の量を指す。いくつかの実施形態では、治療的有効量又は有効量は、対象に投与したとき、疾患又は疾患の進行を予防若しくは改善するか又は症状の改善をもたらすのに有効な抗体又は組成物の量を指す。
【0076】
[0076] 本明細書の用法では、「増殖を阻害する」（例えば、腫瘍細胞などの細胞を指して）という用語は、ＦＯＬＲ１抗体と接触していない同一細胞の増殖と比較した、葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）抗体に接触したときの細胞増殖（例えば、腫瘍細胞増殖）のあらゆる測定可能な減少を含むことを意図する。いくつかの実施形態では、増殖は、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％又は１００％阻害され得る。細胞増殖の減少は、抗体内部移行、アポトーシス、壊死及び／又はエフェクター機能媒介活性をはじめとするが、これに限定されない様々な機序によって生じ得る。
【0077】
[0077] 本明細書で使用される場合、用語「対象」は、哺乳類対象を意味する。例示的な対象には、ヒト、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ラクダ、鳥類、ヤギ及びヒツジが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態では、対象は、本明細書で提供される抗体で治療又は診断することができる疾患を有する。いくつかの実施形態では、疾患は、上皮卵巣、ファロピウス管又は原発性腹膜がんである。いくつかの実施形態では、疾患は、胃がん、結腸直腸がん、腎細胞がん、子宮頸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、乳がん、トリプルネガティブ乳がん、子宮内膜がん、前立腺がん及び／又は上皮起源のがんである。
【0078】
[0078] 本明細書で使用される場合、用語「サイクル」は、投与スケジュールにおける投与の１つの期間を示す。サイクルは、投与日と、次の投与までのその後の日とを含む。例示的なサイクルは、７日間、１０日間、１４日間及び２１日間の長さを有する。
【0079】
[0079] 本明細書で示されるいくつかの化学構造では、特定の置換基、化学基及び原子は、１つ又は複数の結合と交差する曲線／波線（例えば、
）で描写され、これは、それを介して置換基、化学基及び原子が結合する原子を示す。例えば、
などであるが、これに限定されないいくつかの構造では、この曲線／波線は、図示される化学物質が結合するコンジュゲート又はリンカー－ペイロード構造の主鎖内の原子を示す。
などであるが、これに限定されないいくつかの構造では、この曲線／波線は、抗体又は抗体断片中の原子並びに図示される化学物質が結合するコンジュゲート又はリンカー－ペイロード構造の主鎖中の原子を示す。
【化1】
）で描写され、これは、それを介して置換基、化学基及び原子が結合する原子を示す。例えば、
【化2】
などであるが、これに限定されないいくつかの構造では、この曲線／波線は、図示される化学物質が結合するコンジュゲート又はリンカー－ペイロード構造の主鎖内の原子を示す。
【化3】
などであるが、これに限定されないいくつかの構造では、この曲線／波線は、抗体又は抗体断片中の原子並びに図示される化学物質が結合するコンジュゲート又はリンカー－ペイロード構造の主鎖中の原子を示す。
【0080】
[0080] 「部位特異的」という用語は、ポリペプチドの所定の配列位置におけるポリペプチドの修飾を指す。修飾は、多様性がわずか又は皆無であるポリペプチドの単一の予測可能な残基にある。特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、例えば、組換え的に又は合成的に配列位置に導入される。同様に、部分は、ポリペプチド中の特定の配列位置において残基に「部位特異的に」連結され得る。特定の実施形態では、ポリペプチドは、２つ以上の部位特異的修飾を含み得る。
【0081】
１．投与
[0081] 抗ＦＯＬＲ１抗体薬物コンジュゲートを投与スケジュールに従って投与することによる、それを必要とする患者におけるがんの治療方法が本明細書で提供される。患者は、専門家が治療に適していると考える任意の患者であり得る。特定の実施形態では、患者は、がんを有する。特定の実施形態では、患者は、子宮内膜がんを有する。特定の実施形態では、患者は、卵巣がんを有する。特定の実施形態では、対象は、以前にがん治療を受けている。特定の実施形態では、対象は、以前にがん治療を受けていない。
[0081] 抗ＦＯＬＲ１抗体薬物コンジュゲートを投与スケジュールに従って投与することによる、それを必要とする患者におけるがんの治療方法が本明細書で提供される。患者は、専門家が治療に適していると考える任意の患者であり得る。特定の実施形態では、患者は、がんを有する。特定の実施形態では、患者は、子宮内膜がんを有する。特定の実施形態では、患者は、卵巣がんを有する。特定の実施形態では、対象は、以前にがん治療を受けている。特定の実施形態では、対象は、以前にがん治療を受けていない。
【0082】
[0082] 抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート又はその組成物は、一連の治療にわたって患者に適切に投与される。特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、２つの異なる用量で投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、個体の体重（例えば、ｍｇ／ｋｇ）に基づく固定用量で個体に投与される。
【0083】
[0083] 特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、第１の用量で１～３回、及び次いで第２の用量で少なくとも１～３回投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、第１の用量よりも低い。特定の実施形態では、第１の用量は、１サイクルにわたって投与される。特定の実施形態では、第１の用量は、２サイクルにわたって投与される。特定の実施形態では、第１の用量は、３サイクルにわたって投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、少なくとも１サイクルにわたって投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、少なくとも２サイクルにわたって投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、少なくとも３サイクルにわたって投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、治療の残りの期間にわたって投与される。特定の実施形態では、各サイクルは、前のサイクルの１週間後である。
【0084】
[0084] 各用量は、適切なスケジュールに従い、例えば週に１回、２回、３回又は４回投与され得る。特定の実施形態では、各用量は、３、４又は５週間毎に約１回投与される。特定の実施形態では、各用量は、約３週間毎に１回投与される。特定の実施形態では、各用量は、約４週間毎に１回投与される。特定の実施形態では、各用量は、約５週間毎に１回投与される。特定の実施形態では、各用量は、毎日投与される。特定の実施形態では、各用量は、前の用量からサイクル長によって分離される。特定の実施形態では、サイクル長は、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、１０日間若しくは２週間、３週間、４週間又はそれを超える。特定の実施形態では、サイクル長は、２１日間である。サイクル長は、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４又は３５日間であり得る。特定の実施形態では、臨床医又は開業医がサイクル長を調整するであろう。特定の実施形態では、臨床医又は治療医は、本明細書に記載されるように、第１の用量を第２の用量に切り替えるであろう。さらに、臨床医又は治療医は、対象の応答に関連して、治療法をどのように及びいつ中断、調整又は終了するかを知っているであろうことに留意されたい。例えば、臨床医又は治療医は、対象の治療による副作用又は対象が治療を受けている基礎疾患に関連して用量レベルをさらに調整し得る。
【0085】
[0085] 特定の実施形態では、第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第１の用量は、５．２ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇであり、第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第１の用量は、５．２ｍｇ／ｋｇであり、第２の用量は、４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、投与は、静脈内（ＩＶ）投与による。
【0086】
[0086] 特定の実施形態では、第１の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第１の用量は、４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第１の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇであり、第２の用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第１の用量は、４．３ｍｇ／ｋｇであり、第２の用量は、３．５ｍｇ／ｋｇである。
【0087】
[0087] 特定の実施形態では、第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、３．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、約２．９ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、２．９ｍｇ／ｋｇである。
【0088】
[0088] 特定の実施形態では、第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇであり；第２の用量は、第１の用量の後に投与され、第２の用量の量は、第１の用量の量よりも少なく、第１の用量及び第２の用量は、少なくとも約３週間空けて投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇ以下であり、第２の用量は、第１の用量の後に投与され、第１の用量の量は、第２の用量の量よりも大きく、第１の用量は、３週間以上毎に１回、１～６サイクルにわたって投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、第１の用量の後に投与され、第１の用量の量は、第２の用量の量と同じであるか又はそれより大きく、対象からの腫瘍組織サンプルは、約２５％以上の腫瘍割合スコア（ＴＰＳ）を有し、対象は、第１の用量の投与から３週間後に少なくとも３０体積％の腫瘍減少を有する。
【0089】
[0089] 特定の実施形態では、第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇ以下である。特定の実施形態では、第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇであり、第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇである。
【0090】
[0090] 特定の実施形態では、方法は、第３の用量のＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを投与することをさらに含む。特定の実施形態では、第３の用量の量は、第２の用量の量よりも少ない。特定の実施形態では、第３の用量の量は、約３．５ｍｇ／ｋｇ以下である。特定の実施形態では、第３の用量の量は、約３．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第３の用量の量は、３．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第３の用量の量は、約２．９ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第３の用量の量は、２．９ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第１の用量は、約５．２ｍｇ／ｋｇであり、第２の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇであり、第３の用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施形態では、第１の用量は、約４．３ｍｇ／ｋｇであり、第２の用量は、約３．５ｍｇ／ｋｇであり、第３の用量は、約２．９ｍｇ／ｋｇである。
【0091】
[0091] 特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲート又は組成物の用量は、対象の血液又は血清中の抗体の定常状態濃度を達成するように投与され得る。定常状態濃度は、当業者が利用可能な技術に従って測定することによって決定され得るか、又は身長、体重及び年齢などの対象の身体的特徴に基づき得る。
【0092】
[0092] 特定の実施形態では、治療法は、患者が寛解又は部分的な寛解に達するまで継続する。特定の実施形態では、治療法は、臨床医又は治療医が止めることを決定するまで継続する。特定の実施形態では、治療法は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５若しくは３０週間又はそれを超えて継続する。
【0093】
[0093] 特定の実施形態では、第１の用量は、約３週間以上毎に１回、１～５サイクルにわたって投与される。特定の実施形態では、第１の用量は、３週間以上毎に１回、１～５サイクルにわたって投与される。例えば、第１の用量は、約３、４又は５週間毎に１回、１、２、３、４又は５サイクルにわたって投与され得る。特定の実施形態では、第１の用量は、１～３サイクルにわたって投与される。特定の実施形態では、第１の用量は、２～４サイクルにわたって投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、第１の用量が投与されてから少なくとも約３週間後に投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、第１の用量が投与されてから少なくとも約６週間後に投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、第１の用量が投与されてから少なくとも約６週間後に投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、３週間毎に１回投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、３週間毎に１回、少なくとも約３週間にわたって投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、３週間毎に１回、少なくとも約２ヶ月間にわたって投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、３週間毎に１回、少なくとも約３ヶ月間にわたって投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、３週間毎に１回、少なくとも約４ヶ月間にわたって投与される。特定の実施形態では、第２の用量は、３週間毎に１回、治療の残りの期間にわたって投与される。特定の実施形態では、第１の用量及び第２の用量は、少なくとも約３週間空けて投与される。例えば、第１の用量及び第２の用量は、約３、４、５又は６週間空けて投与され得る。
【0094】
２．コンジュゲート
[0094] 方法では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、本明細書で提供される任意の抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートであり得る。コンジュゲートは、ペイロードに直接又はリンカーを介して間接的に共有結合されている、ＦＯＬＲ１に対する抗体を含む。特定の実施形態では、抗体は、１つのペイロードに連結されている。さらなる実施形態では、抗体は、２つ以上のペイロードに連結されている。特定の実施形態では、抗体は、２、３、４、５、６、７、８つ又はそれを超えるペイロードに連結されている。特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、その内容が参照により本明細書に援用される米国特許第１０，５９６，２７０号に記載されている抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートである。
[0094] 方法では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、本明細書で提供される任意の抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートであり得る。コンジュゲートは、ペイロードに直接又はリンカーを介して間接的に共有結合されている、ＦＯＬＲ１に対する抗体を含む。特定の実施形態では、抗体は、１つのペイロードに連結されている。さらなる実施形態では、抗体は、２つ以上のペイロードに連結されている。特定の実施形態では、抗体は、２、３、４、５、６、７、８つ又はそれを超えるペイロードに連結されている。特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、その内容が参照により本明細書に援用される米国特許第１０，５９６，２７０号に記載されている抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートである。
【0095】
[0095] 特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、本明細書に記載されるコンジュゲートＰの式によるものであり、抗体は、重鎖位置Ｙ１８０及びＦ４０４でｐ－アジドメチルフェニルアラニン残基を介してコンジュゲートされた１８４８－Ｈ０１である。特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの抗体は、重鎖配列番号３６２の３つの重鎖ＣＤＲ及び軽鎖配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの抗体は、配列番号５８、１７６及び２９４の３つの重鎖ＣＤＲと、軽鎖配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲとを含む。抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの抗体は、配列番号１１７、２３５及び２９４の３つの重鎖ＣＤＲと、軽鎖配列番号３６７の３つの軽鎖ＣＤＲとを含む。特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの抗体は、重鎖配列番号３６２のＶＨ領域及び軽鎖配列番号３６７のＶＬ領域を含む。特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの抗体は、重鎖配列番号３６２及び軽鎖配列番号３６７を含む。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体は、ｐ－アジドメチルフェニルアラニンに対するＹ１８０及びＦ４０４突然変異を含み得る。
【0096】
[0096] ペイロードは、専門家によって有用と見なされる任意のペイロードであり得る。特定の実施形態では、ペイロードは、治療的部分である。特定の実施形態では、ペイロードは、例えば、標識などの診断的部分である。有用なペイロードについては、以下のセクション及び実施例で説明される。
【0097】
[0097] リンカーは、抗体への少なくとも１つの結合及びペイロードへの少なくとも１つの結合を形成できる任意のリンカーであり得る。有用なリンカーについては、以下のセクション及び実施例で説明される。
【0098】
[0098] 本明細書で提供されるコンジュゲート中において、抗体は、葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１又はＦｏｌＲα）に対して結合特異性を有する、任意の抗体であり得る。ＦＯＬＲ１は、任意の種に由来し得る。特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１は、脊椎動物ＦＯＬＲ１である。特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１は、哺乳類ＦＯＬＲ１である。特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１は、ヒトＦＯＬＲ１である。特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１は、マウスＦＯＬＲ１である。特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１は、カニクイザルＦＯＬＲ１である。
【0099】
[0099] 特定の実施形態では、葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１又はＦｏｌＲα）に対する抗体は、結合について、本明細書に記載される抗体と競合する。特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１に対する抗体は、本明細書に記載される抗体と同じエピトープに結合する。
【0100】
[00100] 抗体は、典型的には、複数のポリペプチド鎖を含むタンパク質である。特定の実施形態では、抗体は、２本の同一軽（Ｌ）鎖と２本の同一重（Ｈ）鎖とを含むヘテロ四量体である。各軽鎖は、１つの共有ジスルフィド結合によって重鎖に連結され得る。各重鎖は、１つ又は複数の共有ジスルフィド結合によって他の重鎖に連結され得る。各重鎖及び各軽鎖は、１つ又は複数の鎖内ジスルフィド結合も有し得る。当業者に知られているように、各重鎖は、典型的には、可変ドメイン（ＶＨ）を含み、いくつかの定常ドメインンがそれに続く。各軽鎖は、典型的には、一端に可変ドメイン（ＶＬ）及び定常ドメインを含む。当業者に知られているように、抗体は、典型的には、それらの標的分子、すなわち抗原に対する選択的親和性を有する。
【0101】
[00101] 本明細書で提供される抗体は、当業者に知られている任意の抗体形態を有し得る。それらは、完全長又は断片であり得る。例示的な完全長抗体としては、ＩｇＡ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭなどが挙げられる。例示的な断片としては、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆｃ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ－Ｆｃなどが挙げられる。
【0102】
[00102] 特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載されるＣＤＲ配列の１つ、２つ、３つ、４つ、５つ又は６つを含む。特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載される軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載される重鎖可変ドメイン（ＶＨ）及び本明細書に記載される軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、本明細書に記載される重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインの対（ＶＨ－ＶＬ対）とを含む。
【0103】
[00103] 特定の実施形態では、コンジュゲートの抗体は、上述した抗体のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、１０個までのアミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、９つまでのアミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、８つまでのアミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、７つまでのアミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、６つまでのアミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、５つまでのアミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、４つまでのアミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、３つまでのアミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、２つまでのアミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、１つまでの保存的アミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。例えば、特定の実施形態では、抗体は、１０個までの保存的アミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、９つまでの保存的アミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、８つまでの保存的アミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、７つまでの保存的アミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、６つまでの保存的アミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、５つまでの保存的アミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、４つまでの保存的アミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、３つまでの保存的アミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、２つまでの保存的アミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。特定の実施形態では、抗体は、１つまでの保存的アミノ酸置換を有する上記のアミノ酸配列のいずれかを含む。
【0104】
[00104] 特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、１つ又は複数の反応基を含む抗体から形成され得る。特定の実施形態では、抗体コンジュゲートは、全ての天然にコードされたアミノ酸を含む抗体から形成され得る。当業者は、いくつかの天然にコードされたアミノ酸が、ペイロード又はリンカーに共役できる反応基を含むことを認識するであろう。これらの反応基としては、システイン側鎖、リジン側鎖及びアミノ末端基が挙げられる。これらの実施形態では、抗体コンジュゲートは、抗体反応基の残基に連結されたペイロード又はリンカーを含み得る。これらの実施形態では、ペイロード前駆体又はリンカー前駆体は、抗体反応基との結合を形成できる反応基を含む。典型的な反応基としては、マレイミド基、活性化炭酸塩（ｐ－ニトロフェニルエステルをはじめとするが、これに限定されない）、活性化エステル（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、ｐ－ニトロフェニルエステル及びアルデヒドをはじめとするが、これに限定されない）が挙げられる。特に有用な反応基としては、例えば、システイン及びリジン側鎖への結合を形成するためのＮ－ヒドロキシスクシンイミドなどのマレイミド及びスクシンイミドが挙げられる。さらなる反応基については、以下のセクション及び実施例で説明される。
【0105】
[00105] さらなる実施形態では、抗体は、本明細書に記載されるように、反応基を有する１つ又は複数の修飾アミノ酸を含む。典型的には、修飾アミノ酸は、天然にコードされたアミノ酸でない。これらの修飾アミノ酸は、リンカー前駆体又はペイロード前駆体への共有結合を形成するのに有用な反応基を含み得る。当業者は、反応基を使用して、修飾アミノ酸への共有結合を形成できる任意の分子実体にポリペプチドを連結させ得る。したがって、リンカーを介して直接的に又は間接的にペイロードに連結された、修飾アミノ酸残基を含む抗体を含むコンジュゲートが本明細書で提供される。例示的な修飾アミノ酸については、以下のセクションで説明される。一般に、修飾されたアミノ酸は、相補的反応基を有するリンカー又はペイロードへの結合を形成できる反応基を有する。
【0106】
[00106] 非天然アミノ酸は、抗体のポリペプチド鎖の選択された位置に配置される。これらの場所は、非天然アミノ酸による置換の最適部位を提供するものとして同定される。各部位は、抗体を産生するための最適構造、機能及び／又は方法を備えた非天然アミノ酸を保有し得る。
【0107】
[00107] 特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、安定な抗体を提供する。安定性は、当業者に明らかな任意の技術によって測定され得る。
【0108】
[00108] 特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、最適機能的特性を有する抗体を提供する。例えば、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して、その標的抗原に対する結合親和性のわずか又は皆無の損失を示し得る。特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して結合の強化を示し得る。
【0109】
[00109] 特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利に生成され得る抗体を提供する。例えば、特定の実施形態では、抗体は、以下で考察されるその合成方法において有利な特性を示す。特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して生産における収量のわずか又は皆無の損失を示し得る。特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して生産における収量の強化を示し得る。特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較してｔＲＮＡ抑制のわずか又は皆無の損失を示し得る。特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して生産におけるｔＲＮＡ抑制の強化を示し得る。
【0110】
[00110] 特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利な溶解度を有する抗体を提供する。特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して溶解度のわずか又は皆無の損失を示し得る。特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して溶解度の強化を示し得る。
【0111】
[00111] 特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利な発現を有する抗体を提供する。特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して発現のわずか又は皆無の損失を示し得る。特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して発現の強化を示し得る。
【0112】
[00112] 特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利な折り畳みを有する抗体を提供する。特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して適切な折り畳みのわずか又は皆無の損失を示し得る。特定の実施形態では、抗体は、部位特異的非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して折り畳みの強化を示し得る。
【0113】
[00113] 特定の実施形態では、置換のための部位特異的位置は、有利な共役が可能な抗体を提供する。下述するように、いくつかの非天然アミノ酸は、直接的に又はリンカーを介してのいずれかで第２の薬剤への抗体の共役を容易にする、側鎖又は官能基を有する。特定の実施形態では、抗体は、他の位置に同一又は他の非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して増強された共役効率を示し得る。特定の実施形態では、抗体は、他の位置に同一又は他の非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して増強された共役収率を示し得る。特定の実施形態では、抗体は、他の位置に同一又は他の非天然アミノ酸を含まない抗体と比較して増強された共役特異性を示し得る。
【0114】
[00114] １つ又は複数の非天然アミノ酸は、抗体の少なくとも１つのポリペプチド鎖中の選択された部位特異的位置に配置される。ポリペプチド鎖は、限定なしに軽鎖又は重鎖のいずれかを含む、抗体の任意のポリペプチド鎖であり得る。部位特異的位置は、任意の可変ドメイン及び任意の定常ドメインを含む、抗体の任意のドメインであり得る。
【0115】
[00115] 特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に１つの非天然アミノ酸を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に２つの非天然アミノ酸を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に３つの非天然アミノ酸を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、部位特異的位置に３つを超える非天然アミノ酸を含む。
【0116】
[00116] 特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体は、Kabat又はChothia又はＥＵの番号付けスキームによる重鎖又は軽鎖残基ＨＣ－Ｆ４０４、ＨＣ－Ｋ１２１、ＨＣ－Ｙ１８０、ＨＣ－Ｆ２４１、ＨＣ－２２１、ＬＣ－Ｔ２２、ＬＣ－Ｓ７、ＬＣ－Ｎ１５２、ＬＣ－Ｋ４２、ＬＣ－Ｅ１６１、ＬＣ－Ｄ１７０、ＨＣ－Ｓ１３６、ＨＣ－Ｓ２５、ＨＣ－Ａ４０、ＨＣ－Ｓ１１９、ＨＣ－Ｓ１９０、ＨＣ－Ｋ２２２、ＨＣ－Ｒ１９、ＨＣ－Ｙ５２又はＨＣ－Ｓ７０からなる群から選択される位置にそれぞれ１つ若しくは複数の非天然アミノ酸又はその翻訳後修飾変異型を含む。これらの命名では、ＨＣは、重鎖残基を示し、ＬＣは、軽鎖残基を示す。
【0117】
[00117] 特定の実施形態では、抗体は、少なくとも１つのペイロードに部位特異的に連結されている。特定の実施形態では、抗体は、Kabat、Chothia又はＥＵ番号付けスキームによるＨＣ Ｆ４０４、ＨＣ－Ｋ１２１、ＨＣ－Ｙ１８０、ＨＣ－Ｆ２４１、ＨＣ－２２１、ＬＣ－Ｔ２２、ＬＣ－Ｓ７、ＬＣ－Ｎ１５２、ＬＣ－Ｋ４２、ＬＣ－Ｅ１６１、ＬＣ－Ｄ１７０、ＨＣ－Ｓ１３６、ＨＣ Ｓ２５、ＨＣ－Ａ４０、ＨＣ－Ｓ１１９、ＨＣ－Ｓ１９０、ＨＣ－Ｋ２２２、ＨＣ－Ｒ１９、ＨＣ－Ｙ５２又はＨＣ－Ｓ７０からなる群から選択される部位において１つ又は複数の非天然アミノ酸を含む。特定の実施形態では、抗体は、Kabat、Chothia又はＥＵ番号付けスキームによるＨＣ Ｆ４０４、ＨＣ－Ｙ１８０及びＬＣ－Ｋ４２からなる群から選択される部位において１つ又は複数の非天然アミノ酸を含む。特定の実施形態では、抗体は、部位ＨＣ－Ｆ４０４において非天然アミノ酸を含む。特定の実施形態では、抗体は、部位ＨＣ－Ｆ４０４において非天然アミノ酸を含む。特定の実施形態では、抗体は、部位ＨＣ－Ｆ４０４及びＨＣ－Ｙ１８０において非天然アミノ酸を含む。特定の実施形態では、１つ又は複数の非天然アミノ酸の残基は、加水分解に対して安定なリンカーを介してペイロード部分に連結されている。特定の実施形態では、１つ又は複数の非天然アミノ酸の残基は、切断可能なリンカーを介してペイロード部分に連結されている。
【0118】
[00118] 特定の実施形態では、１つ又は複数の非天然アミノ酸は、ｐ－アセチル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｏ－メチル－Ｌ－チロシン、－３－（２－ナフチル）アラニン、３－メチル－フェニルアラニン、Ｏ－４－アリル－Ｌ－チロシン、４－プロピル－Ｌ－チロシン、トリ－Ｏ－アセチル－ＧｌｃＮＡｃＰ－セリン、L-Dopa、フッ素化フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－アジド－メチル－Ｌ－フェニルアラニン、化合物５６、ｐ－アシル－Ｌ－フェニルアラニン、ｐ－ベンゾイル－Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－ホスホセリン、ホスホノセリン、ホスホノチロシン、ｐ－ヨード－フェニルアラニン、ｐ－ブロモフェニルアラニン、ｐ－アミノ－Ｌ－フェニルアラニン、イソプロピル－Ｌ－フェニルアラニン及びｐ－プロパルギルオキシ－フェニルアラニンからなる群から選択される。特定の実施形態では、非天然アミノ酸残基は、化合物（３０）又は化合物（５６）の残基である。
【0119】
[00119] 特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、以下の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置４０４における、以下の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置１８０における、以下の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置２４１における、以下の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置２２２における、以下の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、Kabat又はChothia番号付けシステムによる軽鎖位置７における、以下の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、Kabat又はChothia番号付けシステムによる軽鎖位置４２における、以下の式（３０）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、ＰＡＹは、メイタンシン、ヘミアステリン、アマニチン、モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）及びモノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）からなる群から選択される。特定の実施形態では、ＰＡＹは、メイタンシンである。特定の実施形態では、ＰＡＹは、ヘミアステリンである。特定の実施形態では、ＰＡＹは、アマニチンである。特定の実施形態では、ＰＡＹ、はＭＭＡＦである。特定の実施形態では、ＰＡＹは、ＭＭＡＥである。
【化4】
【0120】
[00120] 特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、以下の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置４０４における、以下の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置１８０における、以下の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置２４１における、以下の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置２２２における、以下の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、Kabat又はChothia番号付けシステムによる軽鎖位置７における、以下の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、Kabat又はChothia番号付けシステムによる軽鎖位置４２における、以下の式（５６）による非天然アミノ酸の残基を示す。特定の実施形態では、ＰＡＹは、メイタンシン、ヘミアステリン、アマニチン、ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥからなる群から選択される。特定の実施形態では、ＰＡＹは、メイタンシンである。特定の実施形態では、ＰＡＹは、ヘミアステリンである。特定の実施形態では、ＰＡＹは、アマニチンである。特定の実施形態では、ＰＡＹは、ＭＭＡＦである。特定の実施形態では、ＰＡＹは、ＭＭＡＥである。
【化5】
【0121】
[00121] 特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、パラアジド－Ｌ－フェニルアラニンの非天然アミノ酸残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置４０４における、非天然アミノ酸残基パラアジドフェニルアラニンを示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置１８０における、パラアジド－Ｌ－フェニルアラニンの非天然アミノ酸残基を示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置２４１における、非天然アミノ酸残基パラアジド－Ｌ－フェニルアラニンを示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、ＥＵ番号付けシステムによる重鎖位置２２２における、非天然アミノ酸残基パラアジド－Ｌ－フェニルアラニンを示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、Kabat又はChothia番号付けシステムによる軽鎖位置７における、非天然アミノ酸残基パラアジド－Ｌ－フェニルアラニンを示す。特定の実施形態では、式１０１ａ～１０４ｂのいずれかによる抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供され、式中、ＣＯＭＰは、Kabat又はChothia番号付けシステムによる軽鎖位置４２における、非天然アミノ酸残基パラアジド－Ｌ－フェニルアラニンを示す。特定の実施形態では、ＰＡＹは、メイタンシン、ヘミアステリン、アマニチン、ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥからなる群から選択される。特定の実施形態では、ＰＡＹは、メイタンシンである。特定の実施形態では、ＰＡＹは、ヘミアステリンである。特定の実施形態では、ＰＡＹは、アマニチンである。特定の実施形態では、ＰＡＹは、ＭＭＡＦである。特定の実施形態では、ＰＡＹは、ＭＭＡＥである。
【0122】
[00122] 特定の実施形態では、少なくとも１つのペイロード部分は、マイタンシン、ヘミアステリン、アマニチン及びアウリスタチンからなる群から選択される。特定の実施形態では、少なくとも１つのペイロード部分は、ＤＭ１、ヘミアステリン、アマニチン、ＭＭＡＦ及びＭＭＡＥからなる群から選択される。特定の実施形態では、少なくとも１つのペイロード部分は、ヘミアステリン誘導体である。特定の実施形態では、少なくとも１つのペイロード部分は、
（式中、Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌは、リンカーであり、及び波線は、抗体への結合を示す）
である。特定の実施形態では、少なくとも１つのペイロード部分は、
（式中、Ｌは、リンカーであり、及び波線は、抗体への結合を示す）
である。
【化6】
（式中、Ａｒは、アリール又はヘテロアリールであり、Ｌは、リンカーであり、及び波線は、抗体への結合を示す）
である。特定の実施形態では、少なくとも１つのペイロード部分は、
【化7】
（式中、Ｌは、リンカーであり、及び波線は、抗体への結合を示す）
である。
【0123】
[00123] いくつかの実施形態では、国際公開第２０１６／１２３５８２号に記載されるような、修飾ヘミアステリンとリンカーとを含む抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供される。例えば、コンジュゲートは、国際公開第２０１６／２０１６／１２３５８２号に記載されるような、式１０００～１０００ｂ、１００１～１００１ｂ、１００２～１００２ｂ及びＩ～ＸＩＸｂ－２、１０１～１１１ｂ又は１～８ｂのいずれかを含む構造を有し得る。修飾ヘミアステリンとリンカーとを含むコンジュゲートの例が以下に提供される。
【0124】
[00124] いくつかの実施形態では、コンジュゲートＭ：
（式中、ｎは、１～６の整数である）
の構造を有する抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ｎは、１～４の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
を有する。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
を有する。
【化8】
（式中、ｎは、１～６の整数である）
の構造を有する抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ｎは、１～４の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
【化9】
を有する。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
【化10】
を有する。
【0125】
[00125] いくつかの実施形態では、コンジュゲートＰ：
（式中、ｎは、１～６の整数である）
の構造を有する抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ｎは、１～４の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
を有する。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
を有する。
【化11】
（式中、ｎは、１～６の整数である）
の構造を有する抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ｎは、１～４の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
【化12】
を有する。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
【化13】
を有する。
【0126】
[00126] いくつかの実施形態では、コンジュゲートＱ：
（式中、ｎは、１～６の整数である）
の構造を有する抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ｎは、１～４の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
を有する。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
を有する。
【化14】
（式中、ｎは、１～６の整数である）
の構造を有する抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、ｎは、１～４の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
【化15】
を有する。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。例えば、いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、構造：
【化16】
を有する。
【0127】
[00127] 抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートが、コンジュゲートＭ、コンジュゲートＰ又はコンジュゲートＱによる構造を有する前述の態様のいずれかにおいて、括弧で囲まれた構造は、抗体の１つ又は複数の非天然アミノ酸に共有結合され得、１つ又は複数の非天然アミノ酸は、Kabat又はKabatのＥＵ番号付けスキームによるＨＣ－Ｆ４０４、ＨＣ－Ｙ１８０及びＬＣ－Ｋ４２からなる群から選択される部位に位置する。いくつかの実施形態では、括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｆ４０４で１つ又は複数の非天然アミノ酸に共有結合する。いくつかの実施形態では、括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｙ１８０で１つ又は複数の非天然アミノ酸に共有結合する。いくつかの実施形態では、括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＬＣ－Ｋ４２で１つ又は複数の非天然アミノ酸に共有結合する。いくつかの実施形態では、括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｆ４０４及びＨＣ－Ｙ１８０で１つ又は複数の非天然アミノ酸に共有結合する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｆ４０４で非天然アミノ酸に共有結合し、少なくとも１つの括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｙ１８０で非天然アミノ酸に共有結合する。いくつかの実施形態では、括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｙ１８０及びＬＣ－Ｋ４２で１つ又は複数の非天然アミノ酸に共有結合する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＨＣ－Ｙ１８０で非天然アミノ酸に共有結合し、少なくとも１つの括弧で囲まれた構造は、抗体の部位ＬＣ－Ｋ３２で非天然アミノ酸に共有結合する。
【0128】
５．抗体特異性
[00128] コンジュゲートは、ヒト葉酸受容体αに選択的に結合する抗体を含む。いくつかの態様では、抗体は、ヒト葉酸受容体α（ヒトＦＯＬＲ１）の細胞外ドメインに選択的に結合する。
[00128] コンジュゲートは、ヒト葉酸受容体αに選択的に結合する抗体を含む。いくつかの態様では、抗体は、ヒト葉酸受容体α（ヒトＦＯＬＲ１）の細胞外ドメインに選択的に結合する。
【0129】
[00129] いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトＦＯＬＲ１のホモログに結合する。いくつかの態様では、抗体は、サル、マウス、イヌ、ネコ、ラット、ウシ、ウマ、ヤギ及びヒツジから選択される種に由来する、ヒトＦＯＬＲ１のホモログに結合する。いくつかの態様では、ホモログは、カニクイザルホモログである。いくつかの態様では、ホモログは、マウス又はマウスの類似体である。
【0130】
[00130] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供されるコンセンサス配列によって定義される少なくとも１つのＣＤＲ配列を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ、ＶＨ若しくはＶＬ配列又はその変異型を含む。いくつかの態様では、変異型は、保存的アミノ酸置換を有する変異型である。
【0131】
[00131] いくつかの実施形態では、抗体は、アミノ酸残基の数の観点から、特定の長さを有する１つ又は複数のＣＤＲを有する。いくつかの実施形態では、抗体のChothia ＣＤＲ－Ｈ１は、６、７又は８残基長である。いくつかの実施形態では、抗体のKabat ＣＤＲ－Ｈ１は、４、５又は６残基長である。いくつかの実施形態では、抗体のChothia ＣＤＲ－Ｈ２は、５、６又は７残基長である。いくつかの実施形態では、抗体のKabat ＣＤＲ－Ｈ２は、１６、１７又は１８残基長である。いくつかの実施形態では、抗体のKabat／Chothia ＣＤＲ－Ｈ３は、１３、１４、１５、１６又は１７残基長である。
【0132】
[00132] いくつかの態様では、抗体のKabat／Chothia ＣＤＲ－Ｌ１は、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７又は１８残基長である。いくつかの態様では、抗体のKabat／Chothia ＣＤＲ－Ｌ２は、６、７又は８残基長である。いくつかの態様では、抗体のKabat／Chothia ＣＤＲ－Ｌ３は、８、９又は１０残基長である。
【0133】
[00133] いくつかの実施形態では、抗体は、軽鎖を含む。いくつかの態様では、軽鎖は、κ軽鎖である。いくつかの態様では、軽鎖は、λ軽鎖である。
【0134】
[00134] いくつかの実施形態では、抗体は、重鎖を含む。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＡである。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＤである。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＥである。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＧである。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＭである。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＧ１である。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＧ２である。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＧ３である。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＧ４である。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＡ１である。いくつかの態様では、重鎖は、ＩｇＡ２である。
【0135】
[00135] いくつかの実施形態では、抗体は、抗体断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、Ｆｖ断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、Ｆａｂ断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、Ｆ（ａｂ’）２断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、Ｆａｂ’断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、ｓｃＦｖ（ｓＦｖ）断片である。いくつかの態様では、抗体断片は、ｓｃＦｖ－Ｆｃ断片である。
【0136】
[00136] いくつかの実施形態では、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ポリクローナル抗体である。
【0137】
[00137] いくつかの実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。
【0138】
[00138] いくつかの実施形態では、抗体は、親和性成熟抗体である。いくつかの態様では、抗体は、本開示で提供される例示的な配列に由来する親和性成熟抗体である。
【0139】
[00139] 本明細書で提供される抗体は、がんをはじめとする様々な疾患及び病状の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体は、固形腫瘍のがんの治療に有用であり得る。例えば、本明細書で提供される抗体は、結腸直腸がんの治療に有用であり得る。
【0140】
[00140] 特定の実施形態では、抗体は、本明細書で提供されるＶＨ領域及び本明細書で提供されるＶＬ領域の３つの重鎖ＣＤＲ及び３つの軽鎖ＣＤＲを含む。特定の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３０８～３６６から選択される。特定の実施形態では、ＶＬ領域は、配列番号３６７～３６９から選択される。特定の実施形態では、ＶＨ領域は、配列番号３６２によるものであり、ＶＬ領域は、配列番号３６７によるものである。ＣＤＲ配列は、当業者に周知の日常的な技術によって同定することができる。特定の実施形態では、ＣＤＲは、Kabat番号付けに従って特定される。特定の実施形態では、ＣＤＲは、Chothia番号付けに従って特定される。特定の実施形態では、ＣＤＲは、Martin番号付けに従って特定される。特定の実施形態では、ＣＤＲは、接触番号付けに従って特定される。特定の実施形態では、ＣＤＲは、ＡＨｏ番号付けに従って特定される。特定の実施形態では、ＣＤＲは、ＩＭＧＴ番号付けに従って特定される。ＣＤＲ配列を特定するためのツールは入手可能である（例えば、上記のabYsis又はabnum）。
【0141】
５．１ ＣＤＲ－Ｈ３配列
[00141] いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のＣＤＲ－Ｈ３配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のＣＤＲ－Ｈ３配列である。
[00141] いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のＣＤＲ－Ｈ３配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のＣＤＲ－Ｈ３配列である。
【0142】
[00142] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列を含む。
【0143】
[00143] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ３配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ３配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ３配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0144】
５．２ 例示的なＣＤＲを含むＶＨ配列
[00144] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される１つ又は複数の例示的なＣＤＲ－Ｈ配列及びその変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる１つ又は複数のＣＤＲ－Ｈ配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ配列は、配列番号３０８～３６６から選択されるＶＨ配列で提供される１つ又は複数のＣＤＲ－Ｈ配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
[00144] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される１つ又は複数の例示的なＣＤＲ－Ｈ配列及びその変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる１つ又は複数のＣＤＲ－Ｈ配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲ－Ｈ配列は、配列番号３０８～３６６から選択されるＶＨ配列で提供される１つ又は複数のＣＤＲ－Ｈ配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
【0145】
５．２．１．例示的なKabat ＣＤＲを含むＶＨ配列
[00145] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される１つ又は複数の例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ配列及びその変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる１つ又は複数のKabat ＣＤＲ－Ｈ配列を含むＶＨ配列を含む。
[00145] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される１つ又は複数の例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ配列及びその変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる１つ又は複数のKabat ＣＤＲ－Ｈ配列を含むＶＨ配列を含む。
【0146】
５．２．１．１．Kabat ＣＤＲ－Ｈ３
[00146] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列である。
[00146] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列である。
【0147】
[00147] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
【0148】
５．２．１．２．Kabat ＣＤＲ－Ｈ２
[00148] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列である。
[00148] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列である。
【0149】
[00149] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１８１～２３９から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１８１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１８２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１８３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１８４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１８５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１８６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１８７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１８８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１８９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１９０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１９１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１９２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１９３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１９４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１９５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１９６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１９７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１９８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１９９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２００を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２０１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２０２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２０３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２０４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２０５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２０６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２０７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２０８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２０９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２１０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２１１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２１２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２１３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２１４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２１５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２１６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２１７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２１８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２１９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２２０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２２１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２２２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２２３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２２４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２２５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２２６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２２７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２２８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２２９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２３０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２３１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２３２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２３３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２３４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２３５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２３６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２３７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２３８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２３９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。
【0150】
５．２．１．３．Kabat ＣＤＲ－Ｈ１
[00150] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列である。
[00150] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列である。
【0151】
[00151] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６３～１２１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号６３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号６４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号６５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号６６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号６７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号６８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号６９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号７０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号７１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号７２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号７３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号７４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号７５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号７６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号７７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号７８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号７９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号８０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号８１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号８２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号８３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号８４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号８５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号８６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号８７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号８８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号８９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号９０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号９１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号９２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号９３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号９４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号９５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号９６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号９７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号９８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号９９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１００を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１０１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１０２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１０３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１０４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１０５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１０６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１０７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１０８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１０９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１１０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１１１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１１２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１１３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１１４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１１５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１１６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１１７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１１８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１１９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１２０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１２１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。
【0152】
５．２．１．４．Kabat ＣＤＲ－Ｈ３＋Kabat ＣＤＲ－Ｈ２
[00152] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列と、配列番号１８１～２３９から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３配列及びKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３及びKabat ＣＤＲ－Ｈ２の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
[00152] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列と、配列番号１８１～２３９から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３配列及びKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３及びKabat ＣＤＲ－Ｈ２の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
【0153】
５．２．１．５．Kabat ＣＤＲ－Ｈ３＋Kabat ＣＤＲ－Ｈ１
[00153] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列と、配列番号６３～１２１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３配列及びKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３及びKabat ＣＤＲ－Ｈ１の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
[00153] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列と、配列番号６３～１２１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３配列及びKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３及びKabat ＣＤＲ－Ｈ１の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
【0154】
５．２．１．６．Kabat ＣＤＲ－Ｈ１＋Kabat ＣＤＲ－Ｈ２
[00154] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６３～１２１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列と、配列番号１８１～２３９から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１配列及びKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１及びKabat ＣＤＲ－Ｈ２の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
[00154] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６３～１２１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列と、配列番号１８１～２３９から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１配列及びKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１及びKabat ＣＤＲ－Ｈ２の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
【0155】
５．２．１．７．Kabat ＣＤＲ－Ｈ１＋Kabat ＣＤＲ－Ｈ２＋Kabat ＣＤＲ－Ｈ３
[00155] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６３～１２１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列と、配列番号１８１～２３９から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列と、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１配列、Kabat ＣＤＲ－Ｈ２配列及びKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列の全ては、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１、Kabat ＣＤＲ－Ｈ２及びKabat ＣＤＲ－Ｈ３の全ては、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
[00155] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号６３～１２１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列と、配列番号１８１～２３９から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列と、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１配列、Kabat ＣＤＲ－Ｈ２配列及びKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列の全ては、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１、Kabat ＣＤＲ－Ｈ２及びKabat ＣＤＲ－Ｈ３の全ては、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
【0156】
５．２．１．８．例示的なKabat ＣＤＲを含むＶＨ配列の変異型
[00156] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＨ配列は、本開示で提供される例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｈ２及び／又はＣＤＲ－Ｈ１配列の変異型を含む。
[00156] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＨ配列は、本開示で提供される例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｈ２及び／又はＣＤＲ－Ｈ１配列の変異型を含む。
【0157】
[00157] いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供される例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供される例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ３配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ３配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0158】
[00158] いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供される例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供される例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ２配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0159】
[00159] いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供される例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供される例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Kabat ＣＤＲ－Ｈ１配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0160】
５．２．２．例示的なChothia ＣＤＲを含むＶＨ配列
[00160] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される１つ又は複数の例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ配列及びその変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる１つ又は複数のChothia ＣＤＲ－Ｈ配列を含むＶＨ配列を含む。
[00160] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される１つ又は複数の例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ配列及びその変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる１つ又は複数のChothia ＣＤＲ－Ｈ配列を含むＶＨ配列を含む。
【0161】
５．２．２．１．Chothia ＣＤＲ－Ｈ３
[00161] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列である。
[00161] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列である。
【0162】
[00162] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ３配列を含むＶＨ配列を含む。
【0163】
５．２．２．２．Chothia ＣＤＲ－Ｈ２
[00163] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列である。
[00163] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列である。
【0164】
[00164] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号１２２～１８０から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１２２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１２３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１２４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１２５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１２６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１２７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１２８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１２９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１３０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１３１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１３２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１３３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１３４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１３５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１３６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１３７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１３８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１３９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１５０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１５１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１５２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１５３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１５４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１５５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１５６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１５７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１５８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１５９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１６０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１６１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１６２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１６３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１６４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１６５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１６６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１６７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１６８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１６９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１７０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１７１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１７２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１７３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１７４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１７５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１７６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１７７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１７８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１７９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１８０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ２配列を含むＶＨ配列を含む。
【0165】
５．２．２．３．Chothia ＣＤＲ－Ｈ１
[00165] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列である。
[00165] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含み、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号３０８～３６６で提供されるＶＨ配列のChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列である。
【0166】
[00166] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６２から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号１９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号４０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号４１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号４２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号４３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号４４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号４５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号４６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号４７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号４８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号４９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号５０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号５１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号５２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号５３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号５４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号５５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号５６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号５７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号５８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号５９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号６０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号６１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号６２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia Ｈ１配列を含むＶＨ配列を含む。
【0167】
５．２．２．４．Chothia ＣＤＲ－Ｈ３＋Chothia ＣＤＲ－Ｈ２
[00167] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列と、配列番号１２２～１８０から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３配列及びChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３及びChothia ＣＤＲ－Ｈ２の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
[00167] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列と、配列番号１２２～１８０から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３配列及びChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３及びChothia ＣＤＲ－Ｈ２の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
【0168】
５．２．２．５．Chothia ＣＤＲ－Ｈ３＋Chothia ＣＤＲ－Ｈ１
[00168] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列と、配列番号４～６２から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３配列及びChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３及びChothia ＣＤＲ－Ｈ１の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
[00168] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列と、配列番号４～６２から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３配列及びChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３及びChothia ＣＤＲ－Ｈ１の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
【0169】
５．２．２．６．Chothia ＣＤＲ－Ｈ１＋Chothia ＣＤＲ－Ｈ２
[00169] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６２から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列と、配列番号１２２～１８０から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１配列及びChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１及びChothia ＣＤＲ－Ｈ２の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
[00169] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６２から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列と、配列番号１２２～１８０から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１配列及びChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１及びChothia ＣＤＲ－Ｈ２の両方は、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
【0170】
５．２．２．７．Chothia ＣＤＲ－Ｈ１＋Chothia ＣＤＲ－Ｈ２＋Chothia ＣＤＲ－Ｈ３
[00170] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６２から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列と、配列番号１２２～１８０から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列と、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１配列、Chothia ＣＤＲ－Ｈ２配列及びChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列の全ては、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１、Chothia ＣＤＲ－Ｈ２及びChothia ＣＤＲ－Ｈ３の全ては、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
[00170] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号４～６２から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列と、配列番号１２２～１８０から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列と、配列番号２４０～２９８から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列とを含むＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１配列、Chothia ＣＤＲ－Ｈ２配列及びChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列の全ては、本開示で提供される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１、Chothia ＣＤＲ－Ｈ２及びChothia ＣＤＲ－Ｈ３の全ては、配列番号３０８～３６６から選択される単一の例示的なＶＨ配列に由来する。
【0171】
５．２．２．８．例示的なChothia ＣＤＲを含むＶＨ配列の変異型
[00171] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＨ配列は、本開示で提供される例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｈ２及び／又はＣＤＲ－Ｈ１配列の変異型を含む。
[00171] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＨ配列は、本開示で提供される例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｈ２及び／又はＣＤＲ－Ｈ１配列の変異型を含む。
【0172】
[00172] いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供される例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供される例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ３配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ３配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0173】
[00173] いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供される例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供される例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ２配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0174】
[00174] いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供される例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供される例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、Chothia ＣＤＲ－Ｈ１配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0175】
５．３．ＶＨ配列
[00175] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０８～３６６に提供されるＶＨ配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
[00175] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０８～３６６に提供されるＶＨ配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
【0176】
[00176] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０８～３６６から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３１０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３１１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３１２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３１３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３１４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３１５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３１６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３１７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３１８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３１９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３２０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３２１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３２２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３２３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３２４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３２５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３２６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３２７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３２８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３２９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３３０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３３１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３３２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３３３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３３４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３３５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３３６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３３７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３３８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３３９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３４０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３４１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３４２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３４３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３４４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３４５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３４６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３４７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３４８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３４９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３５０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３５１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３５２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３５３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３５４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３５５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３５６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３５７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３５８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３５９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３６０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３６１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３６２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３６３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３６４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３６５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３６６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列を含む。
【0177】
５．３．１．ＶＨ配列の変異型
[00177] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＨ配列は、本開示で提供される例示的なＶＨ配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
[00177] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＨ配列は、本開示で提供される例示的なＶＨ配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
【0178】
[00178] いくつかの態様では、ＶＨ配列は、本開示で提供される例示的なＶＨ配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＶＨ配列は、本開示で提供される例示的なＶＨ配列のいずれかと、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
【0179】
[00179] いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、２０以下、１９以下、１８以下、１７以下、１６以下、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下、１１以下、１０以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、４つ以下、３つ以下、２つ以下又は１つ以下のアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＶＨ配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0180】
５．４．ＣＤＲ－Ｌ３配列
[00180] いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ３配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号３６７～３６９で提供されるＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ３配列である。
[00180] いくつかの実施形態では、抗体は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ３配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号３６７～３６９で提供されるＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ３配列である。
【0181】
[00181] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０５～３０７から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。
【0182】
[00182] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0183】
５．５．例示的なＣＤＲを含むＶＬ配列
[00183] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される１つ又は複数の例示的なＣＤＲ－Ｌ配列及びその変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる１つ又は複数のＣＤＲ－Ｌ配列を含むＶＬ配列を含む。
[00183] いくつかの実施形態では、抗体は、本開示で提供される１つ又は複数の例示的なＣＤＲ－Ｌ配列及びその変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる１つ又は複数のＣＤＲ－Ｌ配列を含むＶＬ配列を含む。
【0184】
５．５．１．ＣＤＲ－Ｌ３
[00184] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ３配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号３６７～３６９で提供されるＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ３配列である。
[00184] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ３配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号３６７～３６９で提供されるＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ３配列である。
【0185】
[00185] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０５～３０７から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列を含むＶＬ配列を含む。
【0186】
５．５．２．ＣＤＲ－Ｌ２
[00186] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ２配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、配列番号３６７～３６９で提供されるＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ２配列である。
[00186] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ２配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、配列番号３６７～３６９で提供されるＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ２配列である。
【0187】
[00187] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０２～３０４から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０３を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列を含むＶＬ配列を含む。
【0188】
５．５．３．ＣＤＲ－Ｌ１
[00188] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ１配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、配列番号３６７～３６９で提供されるＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ１配列である。
[00188] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含み、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、本明細書で提供される例示的な抗体又はＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ１配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、配列番号３６７～３６９で提供されるＶＬ配列のＣＤＲ－Ｌ１配列である。
【0189】
[00189] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２９９～３０１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号２９９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３００を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３０１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列を含むＶＬ配列を含む。
【0190】
５．５．４．ＣＤＲ－Ｌ３＋ＣＤＲ－Ｌ２
[00190] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０５～３０７から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列と、配列番号３０２～３０４から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列とを含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列及びＣＤＲ－Ｌ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３及びＣＤＲ－Ｌ２の両方は、配列番号３６７～３６９から選択される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。
[00190] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０５～３０７から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列と、配列番号３０２～３０４から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列とを含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列及びＣＤＲ－Ｌ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３及びＣＤＲ－Ｌ２の両方は、配列番号３６７～３６９から選択される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。
【0191】
５．５．５．ＣＤＲ－Ｌ３＋ＣＤＲ－Ｌ１
[00191] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０５～３０７から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列と、配列番号２９９～３０１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列とを含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列及びＣＤＲ－Ｌ１配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３及びＣＤＲ－Ｌ１の両方は、配列番号３６７～３６９から選択される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。
[00191] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０５～３０７から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列と、配列番号２９９～３０１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列とを含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列及びＣＤＲ－Ｌ１配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３及びＣＤＲ－Ｌ１の両方は、配列番号３６７～３６９から選択される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。
【0192】
５．５．６．ＣＤＲ－Ｌ１＋ＣＤＲ－Ｌ２
[00192] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２９９～３０１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列と、配列番号３０２～３０４から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列とを含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列及びＣＤＲ－Ｌ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１及びＣＤＲ－Ｌ２の両方は、配列番号３６７～３６９から選択される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。
[00192] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２９９～３０１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列と、配列番号３０２～３０４から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列とを含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列及びＣＤＲ－Ｌ２配列の両方は、本開示で提供される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１及びＣＤＲ－Ｌ２の両方は、配列番号３６７～３６９から選択される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。
【0193】
５．５．７．ＣＤＲ－Ｌ１＋ＣＤＲ－Ｌ２＋ＣＤＲ－Ｌ３
[00193] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２９９～３０１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列と、配列番号３０２～３０４から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列と、配列番号３０５～３０７から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列の全ては、本開示で提供される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３の全ては、配列番号３６７～３６９から選択される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。
[00193] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号２９９～３０１から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列と、配列番号３０２～３０４から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列と、配列番号３０５～３０７から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列とを含むＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列、ＣＤＲ－Ｌ２配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列の全ては、本開示で提供される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。例えば、いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３の全ては、配列番号３６７～３６９から選択される単一の例示的なＶＬ配列に由来する。
【0194】
５．５．８．例示的なＣＤＲ－Ｌを含むＶＬ配列の変異型
[00194] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＬ配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｌ２及び／又はＣＤＲ－Ｌ１配列の変異型を含む。
[00194] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＬ配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｌ２及び／又はＣＤＲ－Ｌ１配列の変異型を含む。
【0195】
[00195] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0196】
[00196] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ２配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ２配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ２配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0197】
[00197] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ１配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ１配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ１配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0198】
５．６．ＶＬ配列
[00198] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３６７～３６９で提供されるＶＬ配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
[00198] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３６７～３６９で提供されるＶＬ配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
【0199】
[00199] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３６７～３６９から選択される配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３６７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３６８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＬ配列を含む。いくつかの態様では、抗体は、配列番号３６９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＬ配列を含む。
【0200】
５．６．１．ＶＬ配列の変異型
[00200] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＬ配列は、本開示で提供される例示的なＶＬ配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
[00200] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＬ配列は、本開示で提供される例示的なＶＬ配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
【0201】
[00201] いくつかの態様では、ＶＬ配列は、本開示で提供される例示的なＶＬ配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＶＬ配列は、本開示で提供される例示的なＶＬ配列のいずれかと、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
【0202】
[00202] いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、２０以下、１９以下、１８以下、１７以下、１６以下、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下、１１以下、１０以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、４つ以下、３つ以下、２つ以下又は１つ以下のアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＶＬ配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0203】
５．７．対
５．７．１．ＣＤＲ－Ｈ３とＣＤＲ－Ｌ３との対
[00203] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ３配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＶＨの一部であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、ＶＬの一部である。
５．７．１．ＣＤＲ－Ｈ３とＣＤＲ－Ｌ３との対
[00203] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ３配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、ＶＨの一部であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、ＶＬの一部である。
【0204】
[00204] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号２４０～２９８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列であり、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号３０５～３０７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列である。
【0205】
[00205] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３とＣＤＲ－Ｌ３との対は、配列番号３０５及び配列番号２４０；配列番号３０５及び配列番号２４１；配列番号３０５及び配列番号２４２；配列番号３０５及び配列番号２４３；配列番号３０５及び配列番号２４４；配列番号３０５及び配列番号２４５；配列番号３０５及び配列番号２４６；配列番号３０５及び配列番号２４７；配列番号３０５及び配列番号２４８；配列番号３０５及び配列番号２４９；配列番号３０５及び配列番号２５０；配列番号３０５及び配列番号２５１；配列番号３０５及び配列番号２５２；配列番号３０５及び配列番号２５３；配列番号３０５及び配列番号２５４；配列番号３０５及び配列番号２５５；配列番号３０５及び配列番号２５６；配列番号３０５及び配列番号２５７；配列番号３０５及び配列番号２５８；配列番号３０５及び配列番号２５９；配列番号３０５及び配列番号２６０；配列番号３０５及び配列番号２６１；配列番号３０５及び配列番号２６２；配列番号３０５及び配列番号２６３；配列番号３０５及び配列番号２６４；配列番号３０５及び配列番号２６５；配列番号３０５及び配列番号２６６；配列番号３０５及び配列番号２６７；配列番号３０５及び配列番号２６８；配列番号３０５及び配列番号２６９；配列番号３０５及び配列番号２７０；配列番号３０５及び配列番号２７１；配列番号３０５及び配列番号２７２；配列番号３０５及び配列番号２７３；配列番号３０５及び配列番号２７４；配列番号３０５及び配列番号２７５；配列番号３０５及び配列番号２７６；配列番号３０５及び配列番号２７７；配列番号３０５及び配列番号２７８；配列番号３０５及び配列番号２７９；配列番号３０５及び配列番号２８０；配列番号３０５及び配列番号２８１；配列番号３０５及び配列番号２８２；配列番号３０５及び配列番号２８３；配列番号３０５及び配列番号２８４；配列番号３０５及び配列番号２８５；配列番号３０５及び配列番号２８６；配列番号３０５及び配列番号２８７；配列番号３０５及び配列番号２８８；配列番号３０５及び配列番号２８９；配列番号３０５及び配列番号２９０；配列番号３０５及び配列番号２９１；配列番号３０５及び配列番号２９２；配列番号３０５及び配列番号２９３；配列番号３０５及び配列番号２９４；配列番号３０５及び配列番号２９５；配列番号３０５及び配列番号２９６；配列番号３０５及び配列番号２９７；並びに配列番号３０５及び配列番号２９８から選択される。
【0206】
[00206] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３とＣＤＲ－Ｌ３との対は、配列番号３０６及び配列番号２４０；配列番号３０６及び配列番号２４１；配列番号３０６及び配列番号２４２；配列番号３０６及び配列番号２４３；配列番号３０６及び配列番号２４４；配列番号３０６及び配列番号２４５；配列番号３０６及び配列番号２４６；配列番号３０６及び配列番号２４７；配列番号３０６及び配列番号２４８；配列番号３０６及び配列番号２４９；配列番号３０６及び配列番号２５０；配列番号３０６及び配列番号２５１；配列番号３０６及び配列番号２５２；配列番号３０６及び配列番号２５３；配列番号３０６及び配列番号２５４；配列番号３０６及び配列番号２５５；配列番号３０６及び配列番号２５６；配列番号３０６及び配列番号２５７；配列番号３０６及び配列番号２５８；配列番号３０６及び配列番号２５９；配列番号３０６及び配列番号２６０；配列番号３０６及び配列番号２６１；配列番号３０６及び配列番号２６２；配列番号３０６及び配列番号２６３；配列番号３０６及び配列番号２６４；配列番号３０６及び配列番号２６５；配列番号３０６及び配列番号２６６；配列番号３０６及び配列番号２６７；配列番号３０６及び配列番号２６８；配列番号３０６及び配列番号２６９；配列番号３０６及び配列番号２７０；配列番号３０６及び配列番号２７１；配列番号３０６及び配列番号２７２；配列番号３０６及び配列番号２７３；配列番号３０６及び配列番号２７４；配列番号３０６及び配列番号２７５；配列番号３０６及び配列番号２７６；配列番号３０６及び配列番号２７７；配列番号３０６及び配列番号２７８；配列番号３０６及び配列番号２７９；配列番号３０６及び配列番号２８０；配列番号３０６及び配列番号２８１；配列番号３０６及び配列番号２８２；配列番号３０６及び配列番号２８３；配列番号３０６及び配列番号２８４；配列番号３０６及び配列番号２８５；配列番号３０６及び配列番号２８６；配列番号３０６及び配列番号２８７；配列番号３０６及び配列番号２８８；配列番号３０６及び配列番号２８９；配列番号３０６及び配列番号２９０；配列番号３０６及び配列番号２９１；配列番号３０６及び配列番号２９２；配列番号３０６及び配列番号２９３；配列番号３０６及び配列番号２９４；配列番号３０６及び配列番号２９５；配列番号３０６及び配列番号２９６；配列番号３０６及び配列番号２９７；並びに配列番号３０６及び配列番号２９８から選択される。
【0207】
[00207] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３とＣＤＲ－Ｌ３との対は、配列番号３０７及び配列番号２４０；配列番号３０７及び配列番号２４１；配列番号３０７及び配列番号２４２；配列番号３０７及び配列番号２４３；配列番号３０７及び配列番号２４４；配列番号３０７及び配列番号２４５；配列番号３０７及び配列番号２４６；配列番号３０７及び配列番号２４７；配列番号３０７及び配列番号２４８；配列番号３０７及び配列番号２４９；配列番号３０７及び配列番号２５０；配列番号３０７及び配列番号２５１；配列番号３０７及び配列番号２５２；配列番号３０７及び配列番号２５３；配列番号３０７及び配列番号２５４；配列番号３０７及び配列番号２５５；配列番号３０７及び配列番号２５６；配列番号３０７及び配列番号２５７；配列番号３０７及び配列番号２５８；配列番号３０７及び配列番号２５９；配列番号３０７及び配列番号２６０；配列番号３０７及び配列番号２６１；配列番号３０７及び配列番号２６２；配列番号３０７及び配列番号２６３；配列番号３０７及び配列番号２６４；配列番号３０７及び配列番号２６５；配列番号３０７及び配列番号２６６；配列番号３０７及び配列番号２６７；配列番号３０７及び配列番号２６８；配列番号３０７及び配列番号２６９；配列番号３０７及び配列番号２７０；配列番号３０７及び配列番号２７１；配列番号３０７及び配列番号２７２；配列番号３０７及び配列番号２７３；配列番号３０７及び配列番号２７４；配列番号３０７及び配列番号２７５；配列番号３０７及び配列番号２７６；配列番号３０７及び配列番号２７７；配列番号３０７及び配列番号２７８；配列番号３０７及び配列番号２７９；配列番号３０７及び配列番号２８０；配列番号３０７及び配列番号２８１；配列番号３０７及び配列番号２８２；配列番号３０７及び配列番号２８３；配列番号３０７及び配列番号２８４；配列番号３０７及び配列番号２８５；配列番号３０７及び配列番号２８６；配列番号３０７及び配列番号２８７；配列番号３０７及び配列番号２８８；配列番号３０７及び配列番号２８９；配列番号３０７及び配列番号２９０；配列番号３０７及び配列番号２９１；配列番号３０７及び配列番号２９２；配列番号３０７及び配列番号２９３；配列番号３０７及び配列番号２９４；配列番号３０７及び配列番号２９５；配列番号３０７及び配列番号２９６；配列番号３０７及び配列番号２９７；並びに配列番号３０７及び配列番号２９８から選択される。
【0208】
５．７．１．１．ＣＤＲ－Ｈ３とＣＤＲ－Ｌ３との対の変異型
[00208] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＣＤＲ－Ｈ３とＣＤＲ－Ｌ３との対は、本明細書で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ３及び／又はＣＤＲ－Ｌ１配列の変異型を含む。
[00208] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＣＤＲ－Ｈ３とＣＤＲ－Ｌ３との対は、本明細書で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ３及び／又はＣＤＲ－Ｌ１配列の変異型を含む。
【0209】
[00209] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ３配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ３配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ３配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0210】
[00210] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0211】
５．７．２．ＣＤＲ－Ｈ１とＣＤＲ－Ｌ１との対
[00211] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１配列及びＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、ＶＨの一部であり、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、ＶＬの一部である。
[00211] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１配列及びＣＤＲ－Ｌ１配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、ＶＨの一部であり、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、ＶＬの一部である。
【0212】
[00212] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号４～６２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列であり、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、配列番号２９９～３０１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列である。
【0213】
[00213] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号６３～１２１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列であり、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、配列番号２９９～３０１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列である。
【0214】
５．７．２．１．ＣＤＲ－Ｈ１とＣＤＲ－Ｌ１との対の変異型
[00214] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＣＤＲ－Ｈ１とＣＤＲ－Ｌ１との対は、本明細書で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ１及び／又はＣＤＲ－Ｌ１配列の変異型を含む。
[00214] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＣＤＲ－Ｈ１とＣＤＲ－Ｌ１との対は、本明細書で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ１及び／又はＣＤＲ－Ｌ１配列の変異型を含む。
【0215】
[00215] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ１配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ１配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ１配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0216】
[00216] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ１配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ１配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ１配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0217】
５．７．３．ＣＤＲ－Ｈ２とＣＤＲ－Ｌ２との対
[00217] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ２配列及びＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、ＶＨの一部であり、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、ＶＬの一部である。
[00217] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ２配列及びＣＤＲ－Ｌ２配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、ＶＨの一部であり、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、ＶＬの一部である。
【0218】
[00218] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号１２２～１８０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列であり、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、配列番号３０２～３０４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列である。
【0219】
[00219] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号１８１～２３９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列であり、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、配列番号３０２～３０４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列である。
【0220】
５．７．３．１．ＣＤＲ－Ｈ２とＣＤＲ－Ｌ２との対の変異型
[00220] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＣＤＲ－Ｈ２とＣＤＲ－Ｌ２との対は、本明細書で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ２及び／又はＣＤＲ－Ｌ２配列の変異型を含む。
[00220] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＣＤＲ－Ｈ２とＣＤＲ－Ｌ２との対は、本明細書で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ２及び／又はＣＤＲ－Ｌ２配列の変異型を含む。
【0221】
[00221] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ２配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ２配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ２配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0222】
[00222] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ２配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ２配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ２配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0223】
５．７．４．ＶＨとＶＬとの対
[00223] いくつかの実施形態では、抗体は、ＶＨ配列及びＶＬ配列を含む。
[00223] いくつかの実施形態では、抗体は、ＶＨ配列及びＶＬ配列を含む。
【0224】
[00224] いくつかの態様では、ＶＨ配列は、配列番号３０８～３６６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＨ配列であり、ＶＬ配列は、配列番号３６７～３６９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＶＬ配列である。
【0225】
[00225] いくつかの態様では、ＶＨとＶＬとの対は、配列番号３６７及び配列番号３０８；配列番号３６７及び配列番号３０９；配列番号３６７及び配列番号３１０；配列番号３６７及び配列番号３１１；配列番号３６７及び配列番号３１２；配列番号３６７及び配列番号３１３；配列番号３６７及び配列番号３１４；配列番号３６７及び配列番号３１５；配列番号３６７及び配列番号３１６；配列番号３６７及び配列番号３１７；配列番号３６７及び配列番号３１８；配列番号３６７及び配列番号３１９；配列番号３６７及び配列番号３２０；配列番号３６７及び配列番号３２１；配列番号３６７及び配列番号３２２；配列番号３６７及び配列番号３２３；配列番号３６７及び配列番号３２４；配列番号３６７及び配列番号３２５；配列番号３６７及び配列番号３２６；配列番号３６７及び配列番号３２７；配列番号３６７及び配列番号３２８；配列番号３６７及び配列番号３２９；配列番号３６７及び配列番号３３０；配列番号３６７及び配列番号３３１；配列番号３６７及び配列番号３３２；配列番号３６７及び配列番号３３３；配列番号３６７及び配列番号３３４；配列番号３６７及び配列番号３３５；配列番号３６７及び配列番号３３６；配列番号３６７及び配列番号３３７；配列番号３６７及び配列番号３３８；配列番号３６７及び配列番号３３９；配列番号３６７及び配列番号３４０；配列番号３６７及び配列番号３４１；配列番号３６７及び配列番号３４２；配列番号３６７及び配列番号３４３；配列番号３６７及び配列番号３４４；配列番号３６７及び配列番号３４５；配列番号３６７及び配列番号３４６；配列番号３６７及び配列番号３４７；配列番号３６７及び配列番号３４８；配列番号３６７及び配列番号３４９；配列番号３６７及び配列番号３５０；配列番号３６７及び配列番号３５１；配列番号３６７及び配列番号３５２；配列番号３６７及び配列番号３５３；配列番号３６７及び配列番号３５４；配列番号３６７及び配列番号３５５；配列番号３６７及び配列番号３５６；配列番号３６７及び配列番号３５７；配列番号３６７及び配列番号３５８；配列番号３６７及び配列番号３５９；配列番号３６７及び配列番号３６０；配列番号３６７及び配列番号３６１；配列番号３６７及び配列番号３６２；配列番号３６７及び配列番号３６３；配列番号３６７及び配列番号３６４；配列番号３６７及び配列番号３６５；並びに配列番号３６７及び配列番号３６６から選択される。
【0226】
[00226] いくつかの態様では、ＶＨとＶＬとの対は、配列番号３６８及び配列番号３０８；配列番号３６８及び配列番号３０９；配列番号３６８及び配列番号３１０；配列番号３６８及び配列番号３１１；配列番号３６８及び配列番号３１２；配列番号３６８及び配列番号３１３；配列番号３６８及び配列番号３１４；配列番号３６８及び配列番号３１５；配列番号３６８及び配列番号３１６；配列番号３６８及び配列番号３１７；配列番号３６８及び配列番号３１８；配列番号３６８及び配列番号３１９；配列番号３６８及び配列番号３２０；配列番号３６８及び配列番号３２１；配列番号３６８及び配列番号３２２；配列番号３６８及び配列番号３２３；配列番号３６８及び配列番号３２４；配列番号３６８及び配列番号３２５；配列番号３６８及び配列番号３２６；配列番号３６８及び配列番号３２７；配列番号３６８及び配列番号３２８；配列番号３６８及び配列番号３２９；配列番号３６８及び配列番号３３０；配列番号３６８及び配列番号３３１；配列番号３６８及び配列番号３３２；配列番号３６８及び配列番号３３３；配列番号３６８及び配列番号３３４；配列番号３６８及び配列番号３３５；配列番号３６８及び配列番号３３６；配列番号３６８及び配列番号３３７；配列番号３６８及び配列番号３３８；配列番号３６８及び配列番号３３９；配列番号３６８及び配列番号３４０；配列番号３６８及び配列番号３４１；配列番号３６８及び配列番号３４２；配列番号３６８及び配列番号３４３；配列番号３６８及び配列番号３４４；配列番号３６８及び配列番号３４５；配列番号３６８及び配列番号３４６；配列番号３６８及び配列番号３４７；配列番号３６８及び配列番号３４８；配列番号３６８及び配列番号３４９；配列番号３６８及び配列番号３５０；配列番号３６８及び配列番号３５１；配列番号３６８及び配列番号３５２；配列番号３６８及び配列番号３５３；配列番号３６８及び配列番号３５４；配列番号３６８及び配列番号３５５；配列番号３６８及び配列番号３５６；配列番号３６８及び配列番号３５７；配列番号３６８及び配列番号３５８；配列番号３６８及び配列番号３５９；配列番号３６８及び配列番号３６０；配列番号３６８及び配列番号３６１；配列番号３６８及び配列番号３６２；配列番号３６８及び配列番号３６３；配列番号３６８及び配列番号３６４；配列番号３６８及び配列番号３６５；並びに配列番号３６８及び配列番号３６６から選択される。
【0227】
[00227] いくつかの態様では、ＶＨとＶＬとの対は、配列番号３６９及び配列番号３０８；配列番号３６９及び配列番号３０９；配列番号３６９及び配列番号３１０；配列番号３６９及び配列番号３１１；配列番号３６９及び配列番号３１２；配列番号３６９及び配列番号３１３；配列番号３６９及び配列番号３１４；配列番号３６９及び配列番号３１５；配列番号３６９及び配列番号３１６；配列番号３６９及び配列番号３１７；配列番号３６９及び配列番号３１８；配列番号３６９及び配列番号３１９；配列番号３６９及び配列番号３２０；配列番号３６９及び配列番号３２１；配列番号３６９及び配列番号３２２；配列番号３６９及び配列番号３２３；配列番号３６９及び配列番号３２４；配列番号３６９及び配列番号３２５；配列番号３６９及び配列番号３２６；配列番号３６９及び配列番号３２７；配列番号３６９及び配列番号３２８；配列番号３６９及び配列番号３２９；配列番号３６９及び配列番号３３０；配列番号３６９及び配列番号３３１；配列番号３６９及び配列番号３３２；配列番号３６９及び配列番号３３３；配列番号３６９及び配列番号３３４；配列番号３６９及び配列番号３３５；配列番号３６９及び配列番号３３６；配列番号３６９及び配列番号３３７；配列番号３６９及び配列番号３３８；配列番号３６９及び配列番号３３９；配列番号３６９及び配列番号３４０；配列番号３６９及び配列番号３４１；配列番号３６９及び配列番号３４２；配列番号３６９及び配列番号３４３；配列番号３６９及び配列番号３４４；配列番号３６９及び配列番号３４５；配列番号３６９及び配列番号３４６；配列番号３６９及び配列番号３４７；配列番号３６９及び配列番号３４８；配列番号３６９及び配列番号３４９；配列番号３６９及び配列番号３５０；配列番号３６９及び配列番号３５１；配列番号３６９及び配列番号３５２；配列番号３６９及び配列番号３５３；配列番号３６９及び配列番号３５４；配列番号３６９及び配列番号３５５；配列番号３６９及び配列番号３５６；配列番号３６９及び配列番号３５７；配列番号３６９及び配列番号３５８；配列番号３６９及び配列番号３５９；配列番号３６９及び配列番号３６０；配列番号３６９及び配列番号３６１；配列番号３６９及び配列番号３６２；配列番号３６９及び配列番号３６３；配列番号３６９及び配列番号３６４；配列番号３６９及び配列番号３６５；並びに配列番号３６９及び配列番号３６６から選択される。
【0228】
５．７．４．１．ＶＨとＶＬとの対の変異型
[00228] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＨとＶＬとの対は、本開示で提供される例示的なＶＨ及び／又はＶＬ配列の変異型を含む。
[00228] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＶＨとＶＬとの対は、本開示で提供される例示的なＶＨ及び／又はＶＬ配列の変異型を含む。
【0229】
[00229] いくつかの態様では、ＶＨ配列は、本開示で提供される例示的なＶＨ配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＶＨ配列は、本開示で提供される例示的なＶＨ配列のいずれかと、少なくとも８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．１％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
【0230】
[00230] いくつかの実施形態では、ＶＨ配列は、２０以下、１９以下、１８以下、１７以下、１６以下、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下、１１以下、１０以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、４つ以下、３つ以下、２つ以下又は１つ以下のアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＶＨ配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0231】
[00231] いくつかの態様では、ＶＬ配列は、本開示で提供される例示的なＶＬ配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＶＬ配列は、本開示で提供される例示的なＶＬ配列のいずれかと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は９９．５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。
【0232】
[00232] いくつかの実施形態では、ＶＬ配列は、２０以下、１９以下、１８以下、１７以下、１６以下、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下、１１以下、１０以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、４つ以下、３つ以下、２つ以下又は１つ以下のアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＶＬ配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0233】
５．８．６つのＣＤＲの全てを含む抗体
[00233] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ配列は、ＶＨ（ＣＤＲ－Ｈの場合）又はＶＬ（ＣＤＲ－Ｌの場合）の一部である。
[00233] いくつかの実施形態では、抗体は、ＣＤＲ－Ｈ１配列、ＣＤＲ－Ｈ２配列、ＣＤＲ－Ｈ３配列、ＣＤＲ－Ｌ１配列及びＣＤＲ－Ｌ３配列を含む。いくつかの態様では、ＣＤＲ配列は、ＶＨ（ＣＤＲ－Ｈの場合）又はＶＬ（ＣＤＲ－Ｌの場合）の一部である。
【0234】
[00234] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号４～６２を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列であり；ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号１２２～１８０を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列であり；ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号２４０～２９８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列であり；ＣＤＲ－Ｌ１配列は、配列番号２９９～３０１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列であり；ＣＤＲ－Ｌ２配列は、配列番号３０２～３０４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列であり；ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号３０５～３０７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列である。
【0235】
[00235] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号１９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列であり；ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号１３７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列であり；ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号２５５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列であり；ＣＤＲ－Ｌ１配列は、配列番号２９９～３０１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列であり；ＣＤＲ－Ｌ２配列は、配列番号３０２～３０４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列であり；ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号３０５～３０７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列である。
【0236】
[00236] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号５８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ１配列であり；ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号１７６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるChothia ＣＤＲ－Ｈ２配列であり；ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号２９４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列であり；ＣＤＲ－Ｌ１配列は、配列番号２９９～３０１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列であり；ＣＤＲ－Ｌ２配列は、配列番号３０２～３０４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列であり；ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号３０５～３０７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列である。
【0237】
[00237] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号６３～１２１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列であり；ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号１８１～２３９を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列であり；ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号２４０～２９８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列であり；ＣＤＲ－Ｌ１配列は、配列番号２９９～３０１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列であり；ＣＤＲ－Ｌ２配列は、配列番号３０２～３０４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列であり；ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号３０５～３０７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列である。
【0238】
[00238] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号７８を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列であり；ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号１９６を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列であり；ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号２５５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列であり；ＣＤＲ－Ｌ１配列は、配列番号２９９～３０１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列であり；ＣＤＲ－Ｌ２配列は、配列番号３０２～３０４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列であり；ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号３０５～３０７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列である。
【0239】
[00239] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、配列番号１１７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列であり；ＣＤＲ－Ｈ２配列は、配列番号２３５を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列であり；ＣＤＲ－Ｈ３配列は、配列番号２９４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｈ３配列であり；ＣＤＲ－Ｌ１配列は、配列番号２９９～３０１を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ１配列であり；ＣＤＲ－Ｌ２配列は、配列番号３０２～３０４を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ２配列であり；ＣＤＲ－Ｌ３配列は、配列番号３０５～３０７を含むか、それからなるか又はそれから本質的になるＣＤＲ－Ｌ３配列である。
【0240】
５．８．１．６つの全てのＣＤＲを含む抗体の変異型
[00240] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３は、本明細書で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及び／又はＣＤＲ－Ｌ３配列の変異型を含む。
[00240] いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及びＣＤＲ－Ｌ３は、本明細書で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２及び／又はＣＤＲ－Ｌ３配列の変異型を含む。
【0241】
[00241] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供される例示的なChothia又はKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、本開示で提供される例示的なChothia又はKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ１配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なChothia又はKabat ＣＤＲ－Ｈ１配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0242】
[00242] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供される例示的なChothia又はKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、本開示で提供される例示的なChothia又はKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ２配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なChothia又はKabat ＣＤＲ－Ｈ２配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0243】
[00243] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ３配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ３配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｈ３配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｈ３配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0244】
[00244] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ１配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ１配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ１配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ１配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0245】
[00245] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ２配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ２配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ２配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ２配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0246】
[00246] いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列の変異型を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列のいずれかと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％又は９５％の同一性を有する配列を含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、ＣＤＲ－Ｌ３配列は、１、２又は３つのアミノ酸置換を有する、本開示で提供される例示的なＣＤＲ－Ｌ３配列のいずれかを含むか、それからなるか又はそれから本質的になる。いくつかの態様では、アミノ酸置換は、保存的アミノ酸置換である。
【0247】
７．親和性
[00247] いくつかの実施形態では、ＫＤによって示される葉酸受容体αに対する抗体の親和性は、約１０－５Ｍ未満、約１０－６Ｍ未満、約１０－７Ｍ未満、約１０－８Ｍ未満、約１０－９Ｍ未満、約１０－１０Ｍ未満、約１０－１１Ｍ未満又は約１０－１２Ｍ未満である。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍ～１０－１１Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍ～１０－１０Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍ～１０－９Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍ～１０－８Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－８Ｍ～１０－１１Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－８Ｍ～１０－１０Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－９Ｍ～１０－１１Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－９Ｍ～１０－１０Ｍである。
[00247] いくつかの実施形態では、ＫＤによって示される葉酸受容体αに対する抗体の親和性は、約１０－５Ｍ未満、約１０－６Ｍ未満、約１０－７Ｍ未満、約１０－８Ｍ未満、約１０－９Ｍ未満、約１０－１０Ｍ未満、約１０－１１Ｍ未満又は約１０－１２Ｍ未満である。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍ～１０－１１Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍ～１０－１０Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍ～１０－９Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－７Ｍ～１０－８Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－８Ｍ～１０－１１Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－８Ｍ～１０－１０Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－９Ｍ～１０－１１Ｍである。いくつかの実施形態では、抗体の親和性は、約１０－９Ｍ～１０－１０Ｍである。
【0248】
[00248] いくつかの実施形態では、２５℃での表面プラズモン共鳴によって測定され、ＫＤによって示される、ヒト葉酸受容体αに対する抗体の親和性は、約０．３６×１０－９Ｍ～約２．２１×１０－９Ｍである。いくつかの実施形態では、２５℃での表面プラズモン共鳴によって測定され、ＫＤによって示される、ヒト葉酸受容体αに対する抗体の親和性は、約８．５５×１０－１０Ｍ～約１．７０×１０－８Ｍである。いくつかの実施形態では、２５℃での表面プラズモン共鳴によって測定され、ＫＤによって示される、ヒト葉酸受容体αに対する抗体の親和性は、約５．７１×１０－１０Ｍ～約２．５８×１０－８Ｍである。いくつかの実施形態では、ヒト葉酸受容体αに対する抗体の親和性は、以下の実施例においてヒト葉酸受容体αについて報告されたＫＤ値のほぼいずれかである。
【0249】
[00249] いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも約１０４Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも約１０５Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも約１０６Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも約１０７Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも約１０８Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、少なくとも約１０９Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１０４Ｍ－１×秒－１～約１０１０Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１０５Ｍ－１×秒－１～約１０１０Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１０６Ｍ－１×秒－１～約１０１０Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１０７Ｍ－１×秒－１～約１０１０Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。
【0250】
[00250] いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト葉酸受容体αと結合したとき、２５℃での表面プラズモン共鳴による測定で約４．４４×１０５Ｍ－１×秒－１～約１．６１×１０５Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト葉酸受容体αと結合したとき、２５℃での表面プラズモン共鳴による測定で約２．９０×１０５Ｍ－１×秒－１～約９．６４×１０９Ｍ－１×秒－１のｋａを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト葉酸受容体αと結合したとき、以下の実施例でヒト葉酸受容体αについて報告されたｋａ値のほぼいずれかのｋａを有する。
【0251】
[00251] いくつかの実施形態では、抗体は、約１０－５秒－１以下のｋｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１０－４秒－１以下のｋｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１０－３秒－１以下のｋｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１０－２秒－１～約１０－５秒－１のｋｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１０－２秒－１～約１０－４秒－１のｋｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、約１０－３秒－１～約１０－５秒－１のｋｄを有する。
【0252】
[00252] いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト葉酸受容体αから分離したとき、２５℃での表面プラズモン共鳴による測定で約８．６６×１０－４秒－１～約１．０８×１０－２秒－１のｋｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト葉酸受容体αから分離したとき、２５℃での表面プラズモン共鳴による測定で約２．２８×１０－４秒－１～約４．８２×１０１秒－１のｋｄを有する。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒト葉酸受容体αから分離したとき、以下の実施例でヒト葉酸受容体αについて報告されたｋｄ値のほぼいずれかのｋｄを有する。
【0253】
[00253] いくつかの実施形態では、２５℃での表面プラズモン共鳴によって測定され、ＫＤによって示される、カニクイザル葉酸受容体αに対する抗体の親和性は、約０．１９×１０－９Ｍ～約２．８４×１０－９Ｍである。いくつかの実施形態では、カニクイザル葉酸受容体αに対する抗体の親和性は、以下の実施例においてカニクイザル葉酸受容体αについて報告されたＫＤ値のほぼいずれかである。
【0254】
[00254] いくつかの実施形態では、２５℃での表面プラズモン共鳴によって測定され、ＫＤによって示される、マウス葉酸受容体αに対する抗体の親和性は、約０．５×１０－９Ｍ～約９．０７×１０－８Ｍである。いくつかの実施形態では、マウス葉酸受容体αに対する抗体の親和性は、以下の実施例においてマウス葉酸受容体αについて報告されたＫＤ値のほぼいずれかである。
【0255】
[00255] いくつかの態様では、ＫＤ、ｋａ及びｋｄは、２５℃で測定される。いくつかの実施形態では、ＫＤ、ｋａ及びｋｄは、表面プラズモン共鳴によって測定される。いくつかの実施形態では、ＫＤ、ｋａ及びｋｄは、本明細書で提供される実施例に記載される方法によって測定される。
【0256】
８．エピトープ結合
[00256] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０８～３６６のいずれかを包含する抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、上記ＶＨ－ＶＬ対のいずれかを含む抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０８～３６６のいずれかを包含する抗体とエピトープ結合について競合する。いくつかの実施形態では、抗体は、上記ＶＨ－ＶＬ対のいずれかを含む抗体とエピトープ結合について競合する。
[00256] いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０８～３６６のいずれかを包含する抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、上記ＶＨ－ＶＬ対のいずれかを含む抗体と同じエピトープに結合する。いくつかの実施形態では、抗体は、配列番号３０８～３６６のいずれかを包含する抗体とエピトープ結合について競合する。いくつかの実施形態では、抗体は、上記ＶＨ－ＶＬ対のいずれかを含む抗体とエピトープ結合について競合する。
【0257】
９．グリコシル化変異型
[00257] 特定の実施形態では、抗体は、改変されて、それがグリコシル化される程度が増加、減少又は排除され得る。ポリペプチドのグリコシル化は、典型的に、「Ｎ結合」又は「Ｏ結合」のいずれかである。
[00257] 特定の実施形態では、抗体は、改変されて、それがグリコシル化される程度が増加、減少又は排除され得る。ポリペプチドのグリコシル化は、典型的に、「Ｎ結合」又は「Ｏ結合」のいずれかである。
【0258】
[00258] 「Ｎ結合」グリコシル化は、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の結合を指す。トリペプチド配列、アスパラギン－Ｘ－セリン及びアスパラギン－Ｘ－スレオニン（式中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素的結合の認識配列である。したがって、ポリペプチド中のこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を作り出す。
【0259】
[00259] 「Ｏ結合」グリコシル化は、糖Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース又はキシロースの１つが最も一般的にはセリン又はスレオニンであるヒドロキシアミノ酸に結合することを指すが、５－ヒドロキシプロリン又は５－ヒドロキシリジンも使用され得る。
【0260】
[00260] Ｎ結合グリコシル化部位の抗体付加又は欠失は、アミノ酸配列を改変して、上記のトリペプチド配列の１つ又は複数が生成し又は除去されるようにすることで達成され得る。Ｏ結合グリコシル化部位の付加又は欠失は、抗体の配列内の又は（場合により）抗体配列への、１つ又は複数のセリン又はスレオニン残基の付加、欠失又は置換によって達成され得る。
【0261】
１０．Ｆｃ変異型
[00261] 特定の実施形態では、アミノ酸修正物が本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に導入されて、Ｆｃ領域変異型が生成され得る。特定の実施形態では、Ｆｃ領域変異型は、全てではないが、一部のエフェクター機能を保有する。このような抗体は、例えば、生体内での抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能は、不必要又は有害である用途において有用であり得る。エフェクター機能の例としては、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）及び抗体指向補体媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）が挙げられる。エフェクター機能が改変される多数の置換若しくは置換群又は欠失が当技術分野で知られている。
[00261] 特定の実施形態では、アミノ酸修正物が本明細書で提供される抗体のＦｃ領域に導入されて、Ｆｃ領域変異型が生成され得る。特定の実施形態では、Ｆｃ領域変異型は、全てではないが、一部のエフェクター機能を保有する。このような抗体は、例えば、生体内での抗体の半減期が重要であるが、特定のエフェクター機能は、不必要又は有害である用途において有用であり得る。エフェクター機能の例としては、補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）及び抗体指向補体媒介細胞毒性（ＡＤＣＣ）が挙げられる。エフェクター機能が改変される多数の置換若しくは置換群又は欠失が当技術分野で知られている。
【0262】
[00262] いくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＣＨ３配列の少なくとも１つに、１つ又は複数の修飾を含む。いくつかの実施形態では、Ｆｃは、ＣＨ２配列の少なくとも１つに、１つ又は複数の修飾を含む。例えば、Ｆｃは、Ｖ２６２Ｅ、Ｖ２６２Ｄ、Ｖ２６２Ｋ、Ｖ２６２Ｒ、Ｖ２６２Ｓ、Ｖ２６４Ｓ、Ｖ３０３Ｒ及びＶ３０５Ｒからなる群から選択される１つ又は修飾を含み得る。いくつかの実施形態では、Ｆｃは、単一のポリペプチドである。いくつかの実施形態では、Ｆｃは、例えば、２つのポリペプチドなどの多ペプチドである。Ｆｃ領域の例示的な修正は、例えば、２０１７年６月１４日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／米国特許出願公開第２０１７／０３７５４５号に記載される。
【0263】
[00263] ＣＤＣ及び／又はＡＤＣＣ活性の変化は、生体外及び／又は生体内アッセイを使用して確認され得る。例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合アッセイを実施して、ＦｃγＲ結合が測定され得る。ＡＤＣＣを媒介する初代細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方、単球は、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上のＦｃＲ発現については、その全体が参照により援用される、Ravetch and Kinet, Ann. Rev. Immunol., 1991, 9:457-492で要約される。
【0264】
[00264] 目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するための生体外アッセイの非限定的例は、それぞれその内容全体が参照により援用される、米国特許第５，５００，３６２号及び米国特許第５，８２１，３３７号；Hellstrom et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1986, 83:7059-7063；Hellstrom et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1985, 82:1499-1502；及びBruggemann et al., J. Exp. Med., 1987, 166:1351-1361で提供される。このようなアッセイで有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）及びナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。代わりに又は加えて、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、その全体が参照により援用される、Clynes et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:652-656で開示されたものなどの動物モデルを使用して生体内で評価され得る。
【0265】
[00265] 抗体がＣ１ｑに結合できず、そのため、ＣＤＣ活性を欠くことを確認するためにＣ１ｑ結合アッセイが実行され得る。Ｃ１ｑ結合アッセイの例としては、それぞれその内容全体が参照により援用される、国際公開第２００６／０２９８７９号及び国際公開第２００５／１００４０２号に記載されるものが挙げられる。
【0266】
[00266] 補体活性化アッセイとしては、例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods, 1996, 202:163-171；Cragg et al., Blood, 2003, 101:1045-1052；及びCragg and Glennie, Blood, 2004, 103:2738-2743に記載されるものが挙げられる。
【0267】
[00267] 例えば、その全体が参照により援用される、Petkova et al., Intl. Immunol., 2006, 18:1759-1769に記載される方法を使用して、ＦｃＲｎ結合及び生体内クリアランス（半減期判定）も測定され得る。
【0268】
１２．抗体コンジュゲートの調製
１２．１．抗原調製
[00268] 抗体の単離に使用されるＦＯＬＲ１タンパク質は、無傷のＦＯＬＲ１又はＦＯＬＲ１の断片であり得る。無傷のＦＯＬＲ１タンパク質又はＦＯＬＲ１の断片は、単離されたタンパク質又は細胞によって発現されたタンパク質の形態であり得る。抗体を生じるのに有用な他の形態のＦＯＬＲ１は、当業者に明らかであろう。
１２．１．抗原調製
[00268] 抗体の単離に使用されるＦＯＬＲ１タンパク質は、無傷のＦＯＬＲ１又はＦＯＬＲ１の断片であり得る。無傷のＦＯＬＲ１タンパク質又はＦＯＬＲ１の断片は、単離されたタンパク質又は細胞によって発現されたタンパク質の形態であり得る。抗体を生じるのに有用な他の形態のＦＯＬＲ１は、当業者に明らかであろう。
【0269】
１２．２．モノクローナル抗体
[00269] モノクローナル抗体は、（例えば、その全体が参照により援用される）Kohler et al., Nature, 1975, 256:495-497によって初めて記載されたハイブリドーマ法を使用して及び／又は組換えＤＮＡ法（例えば、その全体が参照により援用される、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）によって入手され得る。モノクローナル抗体は、例えば、ファージベースの又は酵母ベースのライブラリを使用しても入手され得る。例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、米国特許第８，２５８，０８２号及び米国特許第８，６９１，７３０号を参照されたい。
[00269] モノクローナル抗体は、（例えば、その全体が参照により援用される）Kohler et al., Nature, 1975, 256:495-497によって初めて記載されたハイブリドーマ法を使用して及び／又は組換えＤＮＡ法（例えば、その全体が参照により援用される、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）によって入手され得る。モノクローナル抗体は、例えば、ファージベースの又は酵母ベースのライブラリを使用しても入手され得る。例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、米国特許第８，２５８，０８２号及び米国特許第８，６９１，７３０号を参照されたい。
【0270】
[00270] ハイブリドーマ法では、マウス又は他の適切な宿主動物が免疫化され、免疫化に使用されるタンパク質に特異的に結合する抗体を産生するか又は産生できるリンパ球を生じさせる。代わりに、リンパ球は生体外で免疫化され得る。次に、リンパ球は、ポリエチレングリコールなどの適切な融合剤を使用して骨髄腫細胞と融合され、ハイブリドーマ細胞が形成される。その全体が参照により援用される、Goding J.W., Monoclonal Antibodies: Principles and Practice 3rded. (1986) Academic Press, San Diego, CAを参照されたい。
【0271】
[00271] ハイブリドーマ細胞は、未融合の親骨髄腫細胞の増殖又は生存を阻害する１つ又は複数の物質を含有する適切な培養培地に播種し増殖させる。例えば、親骨髄腫細胞が酵素ヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＧＰＲＴ又はＨＰＲＴ）を欠く場合、ハイブリドーマの培養培地は、典型的には、ＨＧＰＲＴ欠損細胞の増殖を妨げる物質であるヒポキサンチン、アミノプテリン及びチミジン（ＨＡＴ培地）を含む。
【0272】
[00272] 有用な骨髄腫細胞は、効率的に融合し、選択された抗体産生細胞による安定した高レベルの抗体産生をサポートし、ＨＡＴ培地の有無などの培地条件の影響を受けるものである。これらのうち、好ましい骨髄腫細胞株は、ＭＯＰ－２１及びＭＣ－１１マウス腫瘍（Salk Institute Cell Distribution Center, San Diego, CAから入手可能）及びＳＰ－２又はＸ６３－Ａｇ８－６５３細胞（American Type Culture Collection, Rockville, MDから入手可能）に由来するものなどのマウス骨髄腫株である。ヒト骨髄腫及びマウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株もヒトモノクローナル抗体の産生について記載されている。例えば、その全体が参照により援用される、Kozbor, J. Immunol., 1984, 133:3001を参照されたい。
【0273】
[00273] 所望の特異性、親和性及び／又は生物学的活性の抗体を産生するハイブリドーマ細胞の同定後、選択されたクローンが限界希釈法によってサブクローニングされ、標準的な方法によって増殖され得る。前出のGodingを参照されたい。この目的に適した培養液としては、例えば、Ｄ－ＭＥＭ又はＲＰＭＩ－１６４０培地が挙げられる。さらに、ハイブリドーマ細胞は、動物において腹水腫瘍として生体内培養され得る。
【0274】
[00274] モノクローナル抗体をコードするＤＮＡは、従来の手順を使用して（例えば、モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に特異的に結合できるオリゴヌクレオチドプローブを使用することによって）、容易に単離され配列決定され得る。したがって、ハイブリドーマ細胞は、所望の特性を有する抗体をコードするＤＮＡの有用な供給源の役割を果たし得る。単離されると、ＤＮＡは、発現ベクターに入れられ得、次にそれはさもなければ抗体を産生しない、細菌（例えば、大腸菌（E. coli）、酵母（例えば、サッカロミセス属（Saccharomyces）又はピキア属（Pichia）種）、ＣＯＳ細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞又は骨髄腫細胞などの宿主細胞に形質移入されて、モノクローナル抗体が産生される。
【0275】
１２．３．ヒト化抗体
[00275] ヒト化抗体は、対応するヒト抗体配列により、非ヒトモノクローナル抗体の構造部分のほとんど又は全てを置き換えることによって作製され得る。その結果、抗原特異的可変部分又はＣＤＲのみが非ヒト配列から構成されるハイブリッド分子が作製される。ヒト化抗体を得る方法としては、例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、Winter and Milstein, Nature, 1991, 349:293-299；Rader et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915；Steinberger et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078；Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033；及び米国特許第５，５８５，０８９号、米国特許第５，６９３，７６１号、米国特許第５，６９３，７６２号及び米国特許第６，１８０，３７０号に記載されるものが挙げられる。
[00275] ヒト化抗体は、対応するヒト抗体配列により、非ヒトモノクローナル抗体の構造部分のほとんど又は全てを置き換えることによって作製され得る。その結果、抗原特異的可変部分又はＣＤＲのみが非ヒト配列から構成されるハイブリッド分子が作製される。ヒト化抗体を得る方法としては、例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、Winter and Milstein, Nature, 1991, 349:293-299；Rader et al., Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A., 1998, 95:8910-8915；Steinberger et al., J. Biol. Chem., 2000, 275:36073-36078；Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86:10029-10033；及び米国特許第５，５８５，０８９号、米国特許第５，６９３，７６１号、米国特許第５，６９３，７６２号及び米国特許第６，１８０，３７０号に記載されるものが挙げられる。
【0276】
１２．４．ヒト抗体
[00276] ヒト抗体は、例えば、遺伝子組換え動物（例えば、ヒト化マウス）を使用することにより、様々な当技術分野で公知の技術によって作製され得る。例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551；Jakobovits et al., Nature, 1993, 362:255-258；Bruggermann et al., Year in Immuno., 1993, 7:33；及び米国特許第５，５９１，６６９号、米国特許第５，５８９，３６９号及び米国特許第５，５４５，８０７号を参照されたい。ヒト抗体は、ファージ提示ライブラリにも由来し得る（例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388；Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597；及び米国特許第５，５６５，３３２号及び米国特許第５，５７３，９０５号）を参照されたい。ヒト抗体は、生体外活性化Ｂ細胞によっても産生され得る（例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、米国特許第５，５６７，６１０号及び米国特許第５，２２９，２７５号を参照されたい）。ヒト抗体は、酵母ベースのライブラリにも由来し得る（例えば、その全体が参照により援用される、米国特許第８，６９１，７３０号を参照されたい）。
[00276] ヒト抗体は、例えば、遺伝子組換え動物（例えば、ヒト化マウス）を使用することにより、様々な当技術分野で公知の技術によって作製され得る。例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、Jakobovits et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1993, 90:2551；Jakobovits et al., Nature, 1993, 362:255-258；Bruggermann et al., Year in Immuno., 1993, 7:33；及び米国特許第５，５９１，６６９号、米国特許第５，５８９，３６９号及び米国特許第５，５４５，８０７号を参照されたい。ヒト抗体は、ファージ提示ライブラリにも由来し得る（例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、Hoogenboom et al., J. Mol. Biol., 1991, 227:381-388；Marks et al., J. Mol. Biol., 1991, 222:581-597；及び米国特許第５，５６５，３３２号及び米国特許第５，５７３，９０５号）を参照されたい。ヒト抗体は、生体外活性化Ｂ細胞によっても産生され得る（例えば、それぞれその内容全体が参照により援用される、米国特許第５，５６７，６１０号及び米国特許第５，２２９，２７５号を参照されたい）。ヒト抗体は、酵母ベースのライブラリにも由来し得る（例えば、その全体が参照により援用される、米国特許第８，６９１，７３０号を参照されたい）。
【0277】
１２．５．共役
[00277] 抗体コンジュゲートは、標準技術によって調製され得る。特定の実施形態では、抗体は、抗体からペイロードへの結合を形成するのに適した条件でペイロード前駆体と接触されて、抗体とペイロードとのコンジュゲートが形成される。特定の実施形態では、抗体は、抗体からリンカーへの結合を形成するのに適した条件下でリンカー前駆体に接触される。得られた抗体－リンカーは、抗体－リンカーからペイロードへの結合を形成するのに適した条件下でペイロード前駆体と接触されて、抗体－リンカー－ペイロードコンジュゲートが形成される。特定の実施形態では、ペイロード前駆体は、ペイロードからリンカーへの結合を形成するのに適した条件下でリンカー前駆体と接触される。得られたペイロード－リンカーは、ペイロード－リンカーから抗体への結合を形成するのに適した条件下で抗体と接触されて、抗体－リンカー－ペイロード－コンジュゲートが形成される。抗体コンジュゲートを調製するのに適したリンカーは本明細書で開示され、共役のための例示的な条件は、以下の実施例で記載されている。
[00277] 抗体コンジュゲートは、標準技術によって調製され得る。特定の実施形態では、抗体は、抗体からペイロードへの結合を形成するのに適した条件でペイロード前駆体と接触されて、抗体とペイロードとのコンジュゲートが形成される。特定の実施形態では、抗体は、抗体からリンカーへの結合を形成するのに適した条件下でリンカー前駆体に接触される。得られた抗体－リンカーは、抗体－リンカーからペイロードへの結合を形成するのに適した条件下でペイロード前駆体と接触されて、抗体－リンカー－ペイロードコンジュゲートが形成される。特定の実施形態では、ペイロード前駆体は、ペイロードからリンカーへの結合を形成するのに適した条件下でリンカー前駆体と接触される。得られたペイロード－リンカーは、ペイロード－リンカーから抗体への結合を形成するのに適した条件下で抗体と接触されて、抗体－リンカー－ペイロード－コンジュゲートが形成される。抗体コンジュゲートを調製するのに適したリンカーは本明細書で開示され、共役のための例示的な条件は、以下の実施例で記載されている。
【0278】
[00278] いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１コンジュゲートは、本明細書で開示される抗ＦＯＬＲ１抗体と、（Ａ）～（Ｌ）のいずれかの構造を有するリンカー前駆体とを接触させることによって調製される。
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【0279】
[00279] いくつかの実施形態では、（Ａ）～（Ｌ）として同定されるリンカー前駆体の立体化学は、下記の式（Ａ１）～（Ｌ１）及び（Ａ２）～（Ｌ２）で描写されるように、左から右へ各キラル中心のＲ及びＳ表記で同定される。
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【0280】
１３．ベクター、宿主細胞及び組換え法
[00280] 実施形態は、抗ＦＯＬＲ１抗体をコードする単離された核酸、核酸を含むベクターと宿主細胞及び抗体の生産のための組換え技術の提供にも関する。
[00280] 実施形態は、抗ＦＯＬＲ１抗体をコードする単離された核酸、核酸を含むベクターと宿主細胞及び抗体の生産のための組換え技術の提供にも関する。
【0281】
[00281] 抗体の組換え生産のために、それをコードする核酸が単離され、さらなるクローニング（すなわちＤＮＡの増幅）又は発現のために、複製可能なベクターに挿入され得る。いくつかの態様では、核酸は、例えば、その全体が参照により援用される、米国特許第５，２０４，２４４号に記載されるような相同組換えによって生成され得る。
【0282】
[00282] 多くの異なるベクターが当技術分野で公知である。ベクター構成要素としては、一般に、例えば、その全体が参照により援用される、米国特許第５，５３４，６１５号に記載されるような、シグナル配列、複製起点、１つ又は複数のマーカー遺伝子、エンハンサー要素、プロモーター及び転写終結配列の１つ又は複数が挙げられるが、これに限定されない。
【0283】
[00283] 適切な宿主細胞の説明に役立つ実例を以下に提供する。これらの宿主細胞は、限定を意図するものではない。
【0284】
[00284] 適切な宿主細胞としては、あらゆる原核生物（例えば、細菌）、下等真核生物（例えば、酵母）又は高等真核生物（例えば、哺乳類）の細胞が挙げられる。適した原核生物としては、例えば、エシェリキア属（Escherichia）（大腸菌（E. coli））、エンテロバクター属（Enterobacter）、エルウィニア属（Erwinia）、クレブシエラ属（Klebsiella）、プロテウス属（Proteus）、サルモネラ属（Salmonella）（ネズミチフス菌（S. typhimurium））、セラチア属（Serratia）（霊菌（S. marcescens））、シゲラ属（Shigella）、桿菌（Bacilli）（Ｂ．サブチリス（B. subtilis）及びＢ．リケニフォルミス（B. licheniformis））、シュードモナス属（Pseudomonas）（緑膿菌（P. aeruginosa））及びストレプトミセス属（Streptomyces）などの腸内細菌科のようなグラム陰性又はグラム陽性生物などの真正細菌が挙げられる。有用な大腸菌（E. coli）クローニング宿主は、大腸菌（E. coli）294であるが、大腸菌（E. coli）Ｂ、大腸菌（E. coli）X1776及び大腸菌（E. coli）W3110などの他の株も適切である。
【0285】
[00285] 原核生物に加えて、糸状菌又は酵母などの真核微生物も、抗ＦＯＬＲ１抗体をコードするベクターの適切なクローニング又は発現宿主である。サッカロミセス・セレビシエ（Saccharomyces cerevisiae）又は普通のパン用酵母は、一般に使用される下等真核生物の宿主微生物である。しかし、ツマジロクサヨトウ（Spodoptera frugiperda）（例えば、SF9）、シゾサッカロミセス・ポンベ（Schizosaccharomyces pombe）、クルイベロミセス属（Kluyveromyces）（Ｋ．ラクチス（K. lactis）、Ｋ．フラジリス（K. fragilis）、Ｋ．ブルガリカス（K. bulgaricus）、Ｋ．ウイッケルハミイ（K. wickerhamii）、Ｋ．ワルティ（K. waltii）、Ｋ．ドロソフィラルム（K. drosophilarum）、Ｋ．サーモトレランス（K. thermotolerans）及びＫ．マルキシアナス（K. marxianus））、ヤロウィア属（Yarrowia）、ピキア・パストリス（Pichia pastoris）、カンジダ属（Candida）（Ｃ．アルビカンス（C. albicans））、トリコデルマ・リーゼイ（Trichoderma reesei）、ニューロスポラ・クラッサ（Neurospora crassa）、シュワニオミセス属（Schwanniomyces）（Ｓ．オクシデンタリス（S. occidentalis））並びに例えばペニシリウム属（Penicillium）、トリポクラジウム属（Tolypocladium）及びアスペルギルス属（Aspergillus）（Ａ．ニデュランス（A. nidulans）及びＡ．ニガー（A. niger））などの糸状菌などのいくつかの他の属、種及び株も利用でき、有用である。
【0286】
[00286] 有用な哺乳類宿主細胞としては、ＣＯＳ－７細胞、ＨＥＫ２９３細胞；幼若ハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞；チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）；マウスセルトリ細胞；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）などが挙げられる。
【0287】
[00287] 本発明の抗ＦＯＬＲ１抗体を産生するために使用される宿主細胞は、様々な培地中で培養され得る。例えば、HamのF10、基礎培地（ＭＥＭ）、RPMI-1640及びダルベッコの改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）などの市販の培地は、宿主細胞の培養に適する。さらに、Ham et al., Meth. Enz., 1979, 58:44；Barnes et al., Anal. Biochem., 1980, 102:255；及び米国特許第４，７６７，７０４号、米国特許第４，６５７，８６６号、米国特許第４，９２７，７６２号、米国特許第４，５６０，６５５号及び米国特許第５，１２２，４６９号又は国際公開第９０／０３４３０号及び国際公開第８７／００１９５号のいずれかに記載される培地が使用され得る。前述の参考文献のそれぞれは、その全体が参照により援用される。
【0288】
[00288] これらの培地はいずれも、必要に応じてホルモン及び／又は他の増殖因子（インスリン、トランスフェリン又は上皮成長因子など）、塩類（塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩など）、緩衝剤（ＨＥＰＥＳなど）、ヌクレオチド（アデノシン及びチミジンなど）、抗生物質、微量元素（通常、マイクロモル濃度範囲の最終濃度で存在する無機化合物として定義される）及びグルコース又は同等のエネルギー源が補充され得る。任意の他の必要なサプリメントも、当業者に知られているであろう適切な濃度で含まれ得る。
【0289】
[00289] 温度、ｐＨなどの培養条件は、発現のために選択された宿主細胞で以前に使用されたものであり、当業者に明らかであろう。
【0290】
[00290] 組換え技術を使用する場合、抗体は、細胞内、細胞膜周辺腔で産生されるか又は培地に直接分泌され得る。抗体が細胞内で産生される場合、第１段階として、宿主細胞又は溶解断片のいずれかである粒子状残骸が例えば遠心分離又は限外濾過によって除去される。例えば、Carter et al.（Bio/Technology, 1992, 10:163-167）は、大腸菌（E. coli）の細胞膜周辺腔に分泌される抗体を単離する手順を記載する。簡潔に述べると、細胞ペーストは、酢酸ナトリウム（ｐＨ３．５）、ＥＤＴＡ及びフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）の存在下で約３０分かけて解凍される。細胞残骸は、遠心分離によって除去され得る。
【0291】
[00291] いくつかの実施形態では、抗体は、無細胞系で生産される。いくつかの態様では、無細胞系は、その全体が参照により援用される、Yin et al., mAbs, 2012, 4:217-225に記載されるような生体外転写及び翻訳系である。いくつかの態様では、無細胞系は、真核細胞又は原核細胞からの無細胞抽出物を利用する。いくつかの態様では、原核細胞は、大腸菌（E. coli）である。抗体の無細胞発現は、例えば、抗体が細胞内で不溶性凝集体として蓄積する場合又はペリプラズム発現からの収量が低い場合に有用であり得る。無細胞系で生産された抗体は、細胞の供給源に応じて脱グリコシル化され得る。
【0292】
[00292] 抗体が培地に分泌される場合、このような発現系からの上清は、一般に、最初に例えばAmicon（登録商標）又はMillipore（登録商標）Pellicon（登録商標）限外濾過装置などの市販のタンパク質濃縮フィルターを使用して濃縮される。ＰＭＳＦなどのプロテアーゼ阻害剤は、タンパク質分解を阻害するための前述のステップのいずれかに含まれ得、抗生物質は、偶発性汚染物質の増殖を防ぐために含まれ得る。
【0293】
[00293] 細胞から調製された抗体組成物は、例えば、ヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィー、ゲル電気泳動、透析及びアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製され得、アフィニティークロマトグラフィーが特に有用な精製技術である。親和性リガンドとしてのプロテインＡの適合性は、抗体に存在する任意の免疫グロブリンＦｃドメインの種類及びイソタイプに左右される。プロテインＡを使用して、ヒトγ１、γ２又はγ４重鎖ベースの抗体が精製され得る（その全体が参照により援用される、Lindmark et al., J. Immunol. Meth., 1983, 62:1-13）。プロテインＧは、全てのマウスイソタイプ及びヒトγ３に有用である（その全体が参照により援用される、Guss et al., EMBO J., 1986, 5:1567-1575）。
【0294】
[00294] 親和性リガンドが付着しているマトリックスは、アガロースであることが多いが、他のマトリックスも利用できる。制御孔ガラス又はポリ（スチレンジビニル）ベンゼンなどの機械的に安定したマトリックスは、アガロースで達成され得るよりも速い流速と短い処理時間を可能にする。抗体がＣＨ３ドメインを含む場合、BakerBond ABX（登録商標）樹脂が精製に有用である。
【0295】
[00295] イオン交換カラム上の分画、エタノール沈殿、逆相ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィー、ヘパリンセファロース（登録商標）上のクロマトグラフィー、クロマトフォーカシング、ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及び硫酸アンモニウム沈殿などのタンパク質精製のための他の技術も利用でき、当業者によって適用され得る。
【0296】
[00296] 任意の予備精製ステップに続いて、目的の抗体と汚染物質とを含む混合物は、一般に低い塩濃度（例えば、約０～約０．２５Ｍの塩）で実施される、ｐＨ約２．５～約４．５の溶出緩衝液を使用した低ｐＨ疎水性相互作用クロマトグラフィーに供され得る。
【0297】
１４．医薬組成物及び投与方法
[00297] 本明細書で提供される抗体及び抗体コンジュゲートは、当技術分野で利用できる方法及び本明細書で開示されるものを使用して医薬組成物に製剤化され得る。本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれも適切な医薬組成物中で提供され、適切な投与経路によって投与され得る。
[00297] 本明細書で提供される抗体及び抗体コンジュゲートは、当技術分野で利用できる方法及び本明細書で開示されるものを使用して医薬組成物に製剤化され得る。本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれも適切な医薬組成物中で提供され、適切な投与経路によって投与され得る。
【0298】
[00298] 本明細書で提供される方法は、本明細書で提供される少なくとも１つの抗体コンジュゲートを含む医薬組成物と、１つ又は複数の適合性で薬学的に許容可能な担体とを投与することを包含する。これに関連して、「薬学的に許容される」という用語は、動物及びより特にヒトで使用するために、連邦政府又は州政府の監督官庁によって承認されるか、又は米国薬局方又は他の一般に認められている薬局方に収載されていることを意味する。「担体」という用語は、治療薬と共に投与される、希釈剤、アジュバント（例えば、（完全及び不完全）フロイントアジュバント）、賦形剤又はビヒクルを含む。このような薬学的担体は、落花生油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などの鉱油、動物、植物又は合成起源のものをはじめとする、水及び油などの滅菌液体であり得る。医薬組成物を静脈内投与する場合、水が担体として使用され得る。生理食塩水溶液及び水性デキストロース及びグリセロール溶液は、特に、注射液のための液体担体としても用いられ得る。適切な薬学的担体の例は、Martin, E.W., Remington’s Pharmaceutical Sciencesに記載される。
【0299】
[00299] 臨床診療では、本明細書で提供される医薬組成物又は抗体コンジュゲートは、当技術分野で公知の任意の経路によって投与され得る。例示的な投与経路としては、吸入、動脈内、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、経鼻、非経口、肺及び皮下経路が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物又は抗体コンジュゲートは、非経口的に投与される。
【0300】
[00300] 非経口投与のための組成物は、エマルション又は滅菌溶液であり得る。非経口組成物は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含み得る。これらの組成物は、湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含有し得る。滅菌は、例えば、細菌学的フィルターを使用して、放射線又は加熱によってなどのいくつかの方法で実施され得る。非経口組成物は、使用時に滅菌水又は任意の他の注射用滅菌媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態でも調製され得る。
【0301】
[00301] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組成物は、医薬組成物又は単一の単位用量剤形である。本明細書で提供される医薬組成物及び単一の単位用量剤形は、１つ又は複数の予防的又は治療的抗体コンジュゲートの予防的又は治療的有効量を含む。
【0302】
[00302] 医薬組成物は、１つ又は複数の医薬品賦形剤を含み得る。任意の適切な医薬品賦形剤が使用され得、当業者は、適切な医薬品賦形剤を選択できる。適切な賦形剤の非限定的例としては、デンプン、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、粉末、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。特定の賦形剤が医薬組成物又は剤形への組み込みに適するかどうかは、剤形が対象に投与される様式及び剤形中の特異的抗体をはじめとするが、これに限定されない、当技術分野で周知の様々な要因に依存する。組成物又は単一の単位用量剤形は、必要に応じて、少量の湿潤剤又は乳化剤又はｐＨ緩衝剤を含有し得る。したがって、以下に提供される医薬品賦形剤は、例示的であり、限定的ではないことが意図される。追加的な医薬品賦形剤としては、例えば、その全体が参照により援用される、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009)に記載されるものが挙げられる。
【0303】
[00303] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、消泡剤を含む。任意の適切な消泡剤が使用され得る。いくつかの態様では、消泡剤は、アルコール、エーテル、油、ワックス、シリコーン、界面活性剤及びそれらの組み合わせから選択される。いくつかの態様では、消泡剤は、鉱油、植物油、エチレンビスステアラミド、パラフィン蝋、エステルワックス、脂肪アルコールワックス、長鎖脂肪アルコール、脂肪酸石鹸、脂肪酸エステル、シリコングリコール、フルオロシリコーン、ポリエチレングリコール－ポリプロピレングリコール共重合体、ポリジメチルシロキサン－シリコンジオキシド、エーテル、オクチルアルコール、カプリルアルコール、ソルビタントリオレアート、エチルアルコール、２－エチルヘキサノール、ジメチコン、オレイルアルコール、シメチコン及びそれらの組み合わせから選択される。
【0304】
[00304] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、共溶媒を含む。共溶媒の説明に役立つ実例としては、エタノール、ポリ（エチレン）グリコール、ブチレングリコール、ジメチルアセトアミド、グリセリン及びプロピレングリコールが挙げられる。
【0305】
[00305] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、緩衝液を含む。緩衝剤の説明に役立つ実例としては、酢酸塩、ホウ酸塩、炭酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、水酸化物、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、グリシン、メチオニン、グアーガム及びグルタミン酸ナトリウムが挙げられる。
【0306】
[00306] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、担体又は充填剤を含む。担体又は充填剤の説明に役立つ実例としては、乳糖、マルトデキストリン、マンニトール、ソルビトール、キトサン、ステアリン酸、キサンタンガム及びグアーガムが挙げられる。
【0307】
[00307] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、界面活性剤を含む。界面活性剤の説明に役立つ実例としては、ｄ－αトコフェロール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、ドキュセートナトリウム、ベヘン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ラウリン酸、マクロゴール１５ヒドロキシステアレート、ミリスチルアルコール、リン脂質、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、ポリオキシルグリセリド、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル及びビタミンＥポリエチレン（グリコール）コハク酸塩が挙げられる。
【0308】
[00308] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、固結防止剤を含む。固結防止剤の説明に役立つ実例としては、リン酸カルシウム（三塩基性）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及び酸化マグネシウムが挙げられる。
【0309】
[00309] 医薬組成物と共に使用され得る他の賦形剤としては、例えば、アルブミン、抗酸化剤、抗菌剤、抗真菌剤、生体吸収性ポリマー、キレート化剤、制御放出剤、希釈剤、分散剤、溶解促進剤、乳化剤、ゲル化剤、軟膏基剤、浸透促進剤、保存料、可溶化剤、溶剤、安定剤及び糖類が挙げられる。これらの各薬剤の特定の例は、例えばその全体が参照により援用される、Handbook of Pharmaceutical Excipients, Rowe et al. (Eds.) 6th Ed. (2009), The Pharmaceutical Pressに記載される。
【0310】
[00310] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、溶媒を含む。いくつかの態様では、溶媒は、無菌等張食塩水又はデキストロース溶液などの生理食塩水溶液である。いくつかの態様では、溶媒は、注射用水である。
【0311】
[00311] いくつかの実施形態では、医薬組成物は、微粒子又はナノ粒子などの粒子形態である。微粒子及びナノ粒子は、ポリマー又は脂質などの任意の適切な物質から形成され得る。いくつかの態様では、微粒子又はナノ粒子は、ミセル、リポソーム又はポリマーソームである。
【0312】
[00312] 抗体コンジュゲートを含む無水医薬組成物及び剤形が本明細書でさらに提供され、これは、いくつかの実施形態では、水が一部の抗体の分解を促進し得るためである。
【0313】
[00313] 本明細書で提供される無水医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分含有成分と、低水分又は低湿度条件とを使用して調製され得る。乳糖と、一級アミン又は二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分とを含む医薬組成物及び剤形は、製造、包装及び／又は貯蔵中における水分及び／又は湿度との実質的な接触が予測される場合、無水であり得る。
【0314】
[00314] 無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように調製され保存され得る。したがって、無水組成物は、それらが適切な処方キットに含まれ得るように、水への曝露を防止することが知られている材料を使用して包装され得る。適切な包装の例としては、密封ホイル、プラスチック、単位用量容器（例えば、バイアル）、ブリスターパック及びストリップパックが挙げられるが、これに限定されない。
【0315】
[00315] 本明細書で提供される乳糖非含有組成物は、当技術分野で周知の、例えば米国薬局方（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）で列挙される賦形剤を含み得る。一般に、乳糖非含有組成物は、活性成分、結合剤／充填剤及び潤滑剤を薬学的に適合性及び薬学的に許容可能な量で含む。例示的な乳糖非含有剤形は、活性成分、微結晶セルロース、α化デンプン及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【0316】
[00316] 抗体又は抗体コンジュゲートが分解する速度を低下させる１つ又は複数の賦形剤を含む医薬組成物及び剤形も提供される。本明細書で「安定剤」と称されるこのような賦形剤としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝剤又は塩緩衝剤が挙げられるが、これに限定されない。
【0317】
１４．１．非経口剤形
[00317] 特定の実施形態では、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内をはじめとするが、これに限定されない、様々な経路によって対象に投与され得る。非経口剤形の投与は、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御を回避することから、それらは、典型的には、対象に投与する前に無菌であるか又は滅菌可能である。非経口剤形の例としては、注射可能な溶液、薬学的に許容可能な注射用ビヒクルに溶解又は懸濁可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液及びエマルションが挙げられるが、これに限定されない。
[00317] 特定の実施形態では、非経口剤形が提供される。非経口剤形は、皮下、静脈内（ボーラス注射を含む）、筋肉内及び動脈内をはじめとするが、これに限定されない、様々な経路によって対象に投与され得る。非経口剤形の投与は、典型的には、汚染物質に対する対象の自然防御を回避することから、それらは、典型的には、対象に投与する前に無菌であるか又は滅菌可能である。非経口剤形の例としては、注射可能な溶液、薬学的に許容可能な注射用ビヒクルに溶解又は懸濁可能な乾燥製品、注射可能な懸濁液及びエマルションが挙げられるが、これに限定されない。
【0318】
[00318] 非経口剤形を提供するために使用され得る適切なビヒクルは、当業者によく知られている。例としては、注射用水ＵＳＰ；塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、デキストロース注射、デキストロース及び塩化ナトリウム注射及び乳酸加リンゲル注射などであるが、これに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどであるが、これに限定されない水混和性ビヒクル；及びコーンオイル、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルなどであるが、これに限定されない非水性ビヒクルが挙げられるが、これに限定されない。
【0319】
[00319] 本明細書で開示される１つ又は複数の抗体の溶解度を増加させる賦形剤も非経口剤形に組み込まれ得る。
【0320】
１５．治療的適用
[00320] 治療的適用のために、本明細書で提供されるコンジュゲートは、当技術分野で公知のもの及び上述したものなどの薬学的に許容される剤形で哺乳類、一般にヒトに投与され得る。例えば、抗体コンジュゲートは、ボーラスとして又はある期間にわたる連続注入によって静脈内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、髄腔内又は腫瘍内経路によってヒトに投与され得る。抗体コンジュゲートは、腫瘍周囲、病巣内又は病変周囲経路によって適切に投与されて、局所及び全身治療効果も発揮する。静脈内経路は、例えば、卵巣腫瘍の治療で特に有用であり得る。
[00320] 治療的適用のために、本明細書で提供されるコンジュゲートは、当技術分野で公知のもの及び上述したものなどの薬学的に許容される剤形で哺乳類、一般にヒトに投与され得る。例えば、抗体コンジュゲートは、ボーラスとして又はある期間にわたる連続注入によって静脈内、筋肉内、腹腔内、脳脊髄内、皮下、関節内、滑膜内、髄腔内又は腫瘍内経路によってヒトに投与され得る。抗体コンジュゲートは、腫瘍周囲、病巣内又は病変周囲経路によって適切に投与されて、局所及び全身治療効果も発揮する。静脈内経路は、例えば、卵巣腫瘍の治療で特に有用であり得る。
【0321】
[00321] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートは、葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）が関与する任意の疾患又は状態の治療に有用であり得る。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、葉酸受容体αの過剰発現によって診断され得る疾患又は状態である。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、抗葉酸受容体α抗体による治療から利益を受け得る疾患又は状態である。いくつかの実施形態では、疾患又は状態は、がんである。
【0322】
[00322] 本明細書で提供される抗体コンジュゲートを用いて、任意の適切ながんが治療され得る。例示的な適切ながんとしては、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質がん、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、基底細胞がん、脳腫瘍、胆管がん、膀胱がん、骨がん、乳がん（トリプルネガティブ乳がん又はＴＮＢＣを含む）、気管支腫瘍、原発不明のがん、心臓腫瘍、頸部がん、脊索腫、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、乳管がん腫、胚性腫瘍、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、感覚神経芽腫、ファロピウス管がん、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼がん、生殖細胞腫瘍、胆嚢がん、胃（gastric）がん、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、グリア細胞腫、頭頸部がん、肝細胞がん、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼球内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、口唇及び口腔がん、肝臓がん、小葉がんインサイチュ、肺がん、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮頸部がん、ＮＵＴ遺伝子が関与する正中線がん、口腔がん、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、鼻腔及び副鼻腔がん、鼻咽頭がん、神経芽腫、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭腫、傍神経節腫、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎盂及び尿管がん、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟組織肉腫、脊髄腫瘍、胃（stomach）がん、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、睾丸がん、咽頭がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、膣がん、外陰がん及びウィルムス腫瘍が挙げられる。
【0323】
[00323] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートを用いて治療するべき疾患は、胃がん、結腸直腸がん、腎細胞がん、子宮頸がん、非小細胞肺がん、卵巣がん、子宮がん、ファロピウス管がん、原発性腹膜がん、子宮体がん、子宮内膜がん、前立腺がん、乳がん、頭頸部がん、脳腫瘍、肝臓がん、膵臓がん、中皮腫及び／又は上皮起源のがんである。特定の実施形態では、疾患は、結腸直腸がんである。いくつかの実施形態では、疾患は、卵巣がんである。いくつかの実施形態では、疾患は、乳がんである。いくつかの実施形態では、疾患は、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である。いくつかの実施形態では、疾患は、肺がんである。いくつかの実施形態では、疾患は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、疾患は、頭頸部がんである。いくつかの実施形態では、疾患は、腎細胞がんである。いくつかの実施形態では、疾患は、脳腫瘍である。いくつかの実施形態では、疾患は、子宮内膜がんである。
【0324】
[00324] 本開示の特定の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。例えば、がんは、卵巣がん、卵巣がん（ovarian carcinoma）、卵巣がん（ovary cancer）、子宮内膜がん、類内膜腺がん、ファロピウス管がん又は原発性腹膜がんであり得る。特定の実施形態では、がんは、再発卵巣がんである。特定の実施形態では、がんは、難治性卵巣がんである。特定の実施形態では、がんは、再発／難治性卵巣がんである。
【0325】
[00325] 特定の実施形態では、本明細書の方法（例えば、個体における免疫応答の調整方法）の有効性は、治療されている個体から単離したサンプル中に存在するがん細胞の生物活性を測定することによって評価することができる。
【0326】
１６．組み合わせ
[00326] 特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、血管新生を調整する第２の治療薬と組み合わせて使用される。抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、本明細書に記載される任意の抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートであり得る。特定の実施形態では、第２の治療薬は、ＶＥＧＦ阻害剤である。有用なＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書に記載されている。特定の実施形態では、第２の治療薬は、ＧＣＳＦである。有用なＧＣＳＦは、本明細書に記載されている。特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、ＶＥＧＦ阻害剤及びＧＣＳＦと組み合わせて使用される。
[00326] 特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、血管新生を調整する第２の治療薬と組み合わせて使用される。抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、本明細書に記載される任意の抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートであり得る。特定の実施形態では、第２の治療薬は、ＶＥＧＦ阻害剤である。有用なＶＥＧＦ阻害剤は、本明細書に記載されている。特定の実施形態では、第２の治療薬は、ＧＣＳＦである。有用なＧＣＳＦは、本明細書に記載されている。特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、ＶＥＧＦ阻害剤及びＧＣＳＦと組み合わせて使用される。
【0327】
[00327] 一般に、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート及び第２の治療薬は、それら自体の用量及びスケジュールに従って投与される。したがって、特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、専門家によって有用であると考えられる用量及びスケジュールで投与される。特定の実施形態では、第２の治療薬は、専門家によって有用であると考えられる用量及びスケジュールで投与される。特定の実施形態では、第２の治療薬は、その表示された説明書に従って投与される。
【0328】
[00328] 特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート及び追加の治療薬は、いずれかの順序で連続的に投与される。本明細書で使用される場合、用語「連続で」、「連続的に」及び「連続して」は、追加の治療薬の後の抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの投与又は抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの後の追加の治療薬の投与を指す。例えば、連続投与は、導入期間（一次療法）中の追加の治療薬の非存在下での抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの投与、次いで追加の治療薬の投与を含む導入後の治療期間を含み得る。本方法は、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート若しくは追加の治療薬又はその両方の投与を含む維持期間をさらに含み得る。代わりに、連続投与は、導入期間（一次療法）中の抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの非存在下での追加の治療薬の投与、次いで抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの投与を含む導入後の治療期間を含み得る。本方法は、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート若しくは追加の治療薬又はその両方の投与を含む維持期間をさらに含み得る。
【0329】
[00329] 特定の実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート及び追加の治療薬は、同時に投与される。本明細書で使用される場合、用語「共に」、「同時に」及び「並行して」は、同じ診察中又は治療の同じ期間中での抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート及び追加の治療薬の投与を指す。例えば、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート及び追加の治療薬の両方は、導入期間、治療期間及び維持期間の１つ又は複数の間に投与され得る。しかし、同時投与は、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート及び追加の治療薬が単一の製剤若しくは医薬組成物中で一緒に存在することを必要としないか、又は抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲート及び追加の治療薬が正確に同時に投与されることを必要としない。
【0330】
[00330] 特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１活性の阻害に応答するがんの治療方法が本明細書で提供され、この方法は、有効量の本明細書で提供される組み合わせを個体に投与して、ＦＯＬＲ１活性の阻害に応答するがんを治療することを含む。特定の実施形態では、がんは、本明細書に記載されるもののような卵巣がんである。
【0331】
[00331] 特定の実施形態では、ＦＯＬＲ１活性単独の阻害に非応答性であるがんの治療方法が本明細書で提供され、この方法は、有効量の本明細書で提供される組み合わせをそのような個体に投与して、ＦＯＬＲ１活性単独の阻害に非応答性であるがんを治療することを含む。特定の実施形態では、がんは、本明細書に記載されるもののような卵巣がんである。
【0332】
[00332] 特定の実施形態では、本明細書で提供される抗体コンジュゲートのいずれかと、１つ又は複数の第２の治療薬との組み合わせを含む組成物及び治療製剤並びにそのような組み合わせを、それを必要とする対象に投与することを含む治療方法が提供される。いくつかの実施形態では、第２の薬剤は、ＶＥＧＦ阻害剤である。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＶＥＧＦ阻害剤は、ＶＥＧＦ活性を阻害する抗体を含む。いくつかの実施形態では、１つ又は複数のＶＥＧＦ阻害剤は、ベバシズマブ（AVASTIN（登録商標））及びベバシズマブバイオ後続品から選択される。いくつかの実施形態では、ベバシズマブバイオ後続品は、MVASI（ABP 215、Amgen）、Zirabev（Pfizer）、Bevax（BEVZ92、mAbxience）、Lumiere（Elea）、Apotex（Apobiologix）、Equidacent（FKB238、AstraZeneca/Centus Biotherapeutics）、Avegra（BCD-021、Biocad）、BP 01（Aurobindo Pharma）、BCD500（BIOCND）、Krabeva（Biocon）、BAT1706（Bio-Thera Solutions）、BXT-2316（BioXpress Therapeutics）、Bevaro（Cadila Pharmaceuticals）、BI 695502（Boehringer Ingelheim）、CT-P16（Celltrion）、CHS-5217（Coherus）、DRZ_BZ（Dr Reddy’s Laboratories）、Cizumab（Hetero/Lupin）、Byvasda（IBI305、Innovent Biologics）、MIL60（Mabworks）、MYL 1402O（Mylan）、ONS-1045（Oncobiologics/Viropro）、HD204（Prestige Biopharma）、Ankeda（QL1101、Qilu Pharmaceutical）、Bevacirel（Reliance Life Sciences）、Aybintio（SB8、Samsung Bioepis）、Onbevzi（Samsung Bioepis）、HLX04（Shanghai Henlius Biotech）、TX16（Tanvex BioPharma）、MB02（mAbxience）、BI 695502（Boehringer Ingelheim）及びOyavas（STADA）からなる群から選択される。
【0333】
[00333] 第２の薬剤の例としては、エルロチニブ（タルセバ（登録商標）、Genentech/OSI Pharm.）、ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標）、Millennium Pharm.）、フルベストラント（フェソロデックス（登録商標）、AstraZeneca）、スーテント（SU11248、Pfizer）、レトロゾール（フェマーラ（登録商標）、Novartis）、イマチニブメシレート（GLEEVEC（登録商標）、Novartis）、PTK787/ZK 222584（Novartis）、オキサリプラチン（エロキサチン（登録商標）、Sanofi）、5-FU（５－フルオロウラシル）、ロイコボリン、ラパマイシン（シロリムス、ラパミューン（登録商標）、Wyeth）、ラパチニブ（タイケルブ（登録商標）、GSK572016、Glaxo Smith Kline）、ロナファーニブ（SCH 66336）、ソラフェニブ（BAY43-9006、Bayer Labs）及びゲフィチニブ（イレッサ（登録商標）、AstraZeneca）、AG1478、AG1571（SU 5271；Sugen）、チオテパ及びシトキサン（登録商標）シクロホスファミドなどのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのスルホン酸アルキル；ベンゾドパ、カルボコン、メトレドパ及びウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロメラミンをはじめとする、エチレンイミン及びメチロールメラミン；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロマファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチンなどのニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にウンシアラマイシン、カリケアマイシンガモール及びカリケアマイシンオメガル（Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186）；ダイネミシンＡを含むダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プラジエノライドＢ、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアムニプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナリン；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エフロルニチン；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサミトシンなどのメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；PSK（登録商標）多糖類複合体（JHS Natural Products, Eugene, Oreg.）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２毒素、ベラクリンＡ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；例えば、タキソール（登録商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.）、アブラキサン（登録商標）（クレモフォール非含有）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.）及びタキソテール（登録商標）（ドセタキセル）；Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France）などのタキソイド；クロラムブシル；ジェムザール（登録商標）（ゲムシタビン）；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ナベルビン（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ゼローダ（登録商標））；イバンドロン酸；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；及び上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸及び誘導体も挙げられるが、これに限定されない。
【0334】
[00334] いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）である。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、第２の治療薬であり、ペグ化ＧＣＳＦである。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＧＣＳＦであり、ペグフィルグラスチム又はフィルグラスチムである。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ペグフィルグラスチムである。ペグフィルグラスチムは、Neulasta（登録商標）又はバイオ後続品であり得る。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、フィルグラスチムである。フィルグラスチムは、Neupogen（登録商標）又はバイオ後続品であり得る。
【0335】
[00335] いくつかの実施形態では、第２の治療薬のＧＣＳＦは、抗体コンジュゲートの第１の用量と同時に又は連続して投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、第２の治療薬であり、抗体コンジュゲートの第１の用量の投与の少なくとも７日後に投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、第２の治療薬であり、抗体コンジュゲートの第１の用量の投与の８、９、１０又は１１日後に投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、第２の治療薬であり、抗体コンジュゲートの第１の用量の投与の８±２日後に投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、第２の治療薬であり、抗体コンジュゲートの第１の用量の投与のほぼ８日後に投与される。いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、抗体コンジュゲートの第１の用量の投与の８日後に投与される。
【0336】
[00336] いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、ペグフィルグラスチムであり、これは、専門家によって指示されるか又は適切であると考えられるとおりに投与される。特定の実施形態では、ペグフィルグラスチムの用量は、６ｍｇである。いくつかの実施形態では、ペグフィルグラスチムは、８～１０日毎に１回、１～５サイクルにわたって投与される。いくつかの実施形態では、ペグフィルグラスチムは、８～１０日毎に１回、１～３サイクルにわたって投与される。いくつかの実施形態では、ペグフィルグラスチムは、８～１０日毎に１回、１サイクルにわたって投与される。
【0337】
[00337] いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチムであり、これは、専門家によって指示されるか又は適切であると考えられるとおりに投与される。特定の実施形態では、第１の用量は、抗体コンジュゲートの第１の用量の投与の少なくとも２４時間後に投与される。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチムであり、用量は、５～１０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチムであり、用量は、５μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチムであり、用量は、５μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、ＡＭＬのための骨髄抑制性化学療法又は導入及び／又は地固め化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、静脈内フィルグラスチムであり、用量は、５μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、ＡＭＬのための骨髄抑制性化学療法又は導入及び／又は地固め化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、皮下フィルグラスチムであり、用量は、５μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、ＡＭＬのための骨髄抑制性化学療法又は導入及び／又は地固め化学療法を受けている。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチムであり、用量は、１０μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチムであり、用量は、１０μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、骨髄移植を受けているか又は自己末梢血前駆細胞採取及び治療法を受けている。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、皮下フィルグラスチムであり、用量は、１０μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、骨髄移植を受けている。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、静脈内フィルグラスチムであり、用量は、１０μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、自己末梢血前駆細胞採取及び治療法を受けている。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチムであり、用量は、６μｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチムであり、用量は、６μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、先天性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、皮下フィルグラスチムであり、用量は、６μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、先天性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチムであり、用量は、５μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、周期性又は特発性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、皮下フィルグラスチムであり、用量は、５μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、周期性又は特発性好中球減少症を有する。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、フィルグラスチムであり、用量は、１０μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、放射線の骨髄抑制線量に急性曝露されている。いくつかの実施形態では、ＧＣＳＦは、皮下フィルグラスチムであり、用量は、１０μｇ／ｋｇ／日であり、患者は、放射線の骨髄抑制線量に急性曝露されている。
【0338】
１７．キット
[00338] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせは、キット、すなわち手順を実施するための使用説明書及び所定量の試薬の包装された組み合わせの形態で提供される。他の実施形態では、手順は、治療手順である。
[00338] いくつかの実施形態では、本明細書で提供される組み合わせは、キット、すなわち手順を実施するための使用説明書及び所定量の試薬の包装された組み合わせの形態で提供される。他の実施形態では、手順は、治療手順である。
【0339】
[00339] いくつかの実施形態では、キットは、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートの再構成のための溶媒をさらに含む。いくつかの実施形態では、抗ＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートは、医薬組成物の形態で提供される。
【0340】
[00340] いくつかの実施形態では、キットは、ＶＥＧＦ阻害剤、例えばベバシズマブ又はベバシズマブバイオ後続品及び使用説明書をさらに含む。特定の実施形態では、キットは、ＧＣＳＦ、例えばペグフィルグラスチム又はフィルグラスチム及び使用説明書を提供する。特定の実施形態では、キットは、ペグフィルグラスチム及び使用説明書を提供する。特定の実施形態では、キットは、フィルグラスチム及び使用説明書を提供する。
【0341】
[00341] いくつかの実施形態では、キットは、ＶＥＧＦ阻害剤、例えばベバシズマブ又はベバシズマブバイオ後続品と共に使用するための説明書をさらに含む。特定の実施形態では、キットは、ＧＣＳＦ、例えばペグフィルグラスチム又はフィルグラスチムと共に使用するための説明書を提供する。特定の実施形態では、キットは、ペグフィルグラスチムと共に使用するための説明書を提供する。特定の実施形態では、キットは、フィルグラスチムと共に使用するための説明書を提供する。
【0342】
[00342] 特定の実施形態では、医薬パッケージ又はキットは、容器、葉酸受容体α（ＦＯＬＲ１）抗体コンジュゲートを含む組成物；及び本明細書に記載される方法に従ってＦＯＬＲ１抗体コンジュゲートを投与するための説明書を含むパッケージ挿入物を含む。
【実施例】
【0343】
実施例
実施例１
卵巣がんを有する患者における抗ＦＯＬＲ１
[00343] この研究では、進行性上皮卵巣がん（ファロピウス管又は原発性腹膜がんを含む）の治療のために静脈内（ＩＶ）投与を付与した際のコンジュゲートＡの薬物動態、安全性及び効力を評価した。患者は、再発プラチナ耐性卵巣がん又は他の高悪性度の漿液性上皮卵巣、ファロピウス管若しくは原発性腹膜がんを有する個体を含んでいた。
実施例１
卵巣がんを有する患者における抗ＦＯＬＲ１
[00343] この研究では、進行性上皮卵巣がん（ファロピウス管又は原発性腹膜がんを含む）の治療のために静脈内（ＩＶ）投与を付与した際のコンジュゲートＡの薬物動態、安全性及び効力を評価した。患者は、再発プラチナ耐性卵巣がん又は他の高悪性度の漿液性上皮卵巣、ファロピウス管若しくは原発性腹膜がんを有する個体を含んでいた。
【0344】
[00344] 患者は、低悪性度の卵巣がん（グレード１）；明細胞、粘液性、類内膜、肉腫性及び混合組織型の卵巣がん及び肉腫性卵巣がん；ＡＤＣ標的化ＦｏｌＲα又はチューブリン阻害剤を含むＡＤＣによる以前の治療；以前の抗がん治療法（治験薬の第１の用量の前）：３週間以内の化学療法、２週間以内のＰＡＲＰ阻害剤、３週間以内の他の治療的抗がん抗体、１０週間以内の放射性 － 若しくは毒素 － 免疫コンジュゲート（例えば、ＡＤＣ）又は治験薬の第１の用量の４週間以内の放射線療法／大手術を含む；既存の臨床的に有意な眼障害；以前の固形臓器移植；先行する３か月以内の腸閉塞及び／又は腸閉塞の徴候／症状；消化管穿孔の病歴；以前の抗がん治療法による残留ＣＴＣＡＥ≧グレード２毒性；有意なうっ血性心不全の病歴；ネフローゼ症候群；感覚又は運動神経障害グレード＞１；潜在的に致命的な同時又は最近の悪性腫瘍；全身治療を必要とする慢性又は進行中の活動性感染症；全身性コルチコステロイドを含む進行中の免疫抑制療法；臨床的に有意な心臓病；腎疾患、肝疾患、血液疾患、消化器疾患、内分泌疾患、肺疾患、神経疾患、脳疾患又は精神疾患を含むが、これらに限定されない、有意な同時の及び制御されていない医学的状態；髄膜又は活動性の中枢神経系関与の病歴又は臨床徴候；治験薬の第１の用量の６か月以内の既知の重度の慢性閉塞性肺疾患又は喘息（ＦＥＶ１＜予想値の４０％と定義）又は活動性肺炎；６か月以内の有意な脳血管疾患、例えば脳卒中又はＴＩＡの病歴；既知のヒト免疫不全ウイルス血清陽性；妊娠又は母乳育児；ＨＢｓＡｇ検査陽性により定義されるＢ型肝炎血清陽性；別の治療試験の同時参加；骨盤検査による直腸－Ｓ状結腸の関与又はＣＴスキャンでの腸の関与の証拠；６か月以内の喀血の病歴；３か月以内の静脈又は動脈血栓塞栓性事象を含む任意数の状態を有する場合に除外された。
【0345】
[00345] コンジュゲートＡの初期用量は、４．３ｍｇ／ｋｇ又は５．２ｍｇ／ｋｇであった。投与は、３週間毎に付与された。５．２ｍｇ／ｋｇ用量で開始した特定の患者は、次いで、２又は３サイクルの初期用量後に４．３ｍｇ／ｋｇ用量に切り替えた。
【0346】
[00346] 患者をモニターして有害事象、全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、全生存（ＯＳ）及び無増悪生存（ＰＦＳ）を評価し、決定する。患者を潜在的な薬物－薬物相互作用についてモニターする。
【0347】
[00347] 図１は、３３人の患者にわたる腫瘍標的病変における最大変化を提示する。分析日の時点で、７人は、確認された部分奏効を有し、５人は、未確認の部分奏効を有した。図２は、５．２ｍｇ／ｋｇ対４．３ｍｇ／ｋｇの初期用量を比較した場合、約２倍の（４８％対２５％）患者が部分奏効（確認又は未確認）を有したことを示す。図３は、３３人の患者における標的病変のサイズの変化を提示する。多くの患者で良好な腫瘍制御が達成された。図４は、４３人の患者にわたる治療耐久性を提示する。患者に最初に４．３ｍｇ／ｋｇ又は５．２ｍｇ／ｋｇのコンジュゲートＡを投与した。抗腫瘍活性は、５．２ｍｇ／ｋｇで２サイクル後に強力であるように思われた。用量を５．２ｍｇ／ｋｇから４．３ｍｇ／ｋｇに変えた患者が示されている。用量減少は、疾患制御を維持する能力に影響がないように思われた。部分奏効を有した患者も示されている。図５は、２２人の患者にわたる免疫組織化学陽性を提示する。ＦｏｌＲ１染色の強度を０（染色なし）～１＋、２＋又は３＋（最高強度）にスコアする。ＴＰＳは、任意の強度の染色を有する細胞のパーセンテージである。割合スコアは、ＩＨＣ陽性腫瘍細胞／総腫瘍細胞×１００％である。
【0348】
[00348] 再発／再燃プラチナ耐性卵巣がんを有する２８人の用量拡大コホートでは、予備奏効率（ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１による確認及び未確認奏効の両方を含む）は、３２％であった。
【0349】
実施例２
卵巣がんを有する患者における抗ＦＯＬＲ１
[00349] この研究では、進行性上皮卵巣がん（ファロピウス管及び原発性腹膜がんを含む）の治療のために静脈内（ＩＶ）投与を付与した際のコンジュゲートＡの薬物動態、安全性及び効力を評価する。患者は、進行性再発及び／又は進行性疾患を有する個体を含む。
卵巣がんを有する患者における抗ＦＯＬＲ１
[00349] この研究では、進行性上皮卵巣がん（ファロピウス管及び原発性腹膜がんを含む）の治療のために静脈内（ＩＶ）投与を付与した際のコンジュゲートＡの薬物動態、安全性及び効力を評価する。患者は、進行性再発及び／又は進行性疾患を有する個体を含む。
【0350】
[00350] コンジュゲートＡの初期用量は、５．２ｍｇ／ｋｇ又は４．３ｍｇ／ｋｇである。投与は、３週間毎に付与される。ペグフィルグラスチムを治療サイクルの８日目±２日に６ｍｇで皮下投与する。５．２ｍｇ／ｋｇ用量で開始した特定の患者は、１、又は２、又は３、又は４サイクルの初期用量後に４．３ｍｇ／ｋｇ用量に切り替える。４．３ｍｇ／ｋｇ用量の特定の患者は、１、又は２、又は３サイクルの前の用量後に３．５ｍｇ／ｋｇ用量に切り替える。
【0351】
[00351] 患者をモニターして有害事象、全奏効率（ＯＲＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、全生存期間（ＯＳ）及び無増悪生存期間（ＰＦＳ）を評価する。患者を潜在的な薬物－薬物相互作用についてモニターする。
【0352】
実施例３
[00352] 表５は、本明細書で言及される配列を提供する。
[00352] 表５は、本明細書で言及される配列を提供する。
【0353】
【表5】
【0354】
【表6】
【0355】
【表7】
【0356】
【表8】
【0357】
【表9】
【0358】
【表10】
【0359】
【表11】
【0360】
【表12】
【0361】
【表13】
【0362】
【表14】
【0363】
【表15】
【0364】
【表16】
【0365】
【表17】
【0366】
【表18】
【0367】
【表19】
【0368】
【表20】
【0369】
均等物
[00353] 上に記載された本開示は、独立した効用を有する複数の異なる発明を包含し得る。これらの発明をそれぞれその好ましい形態で開示したが、本明細書で開示され、図示されるその特定の実施形態に対する多くの変形形態が可能であることから、限定的な意味で考察されるべきではない。本発明の主題は、本明細書で開示される様々な要素、特徴、機能及び／又は特性の全ての新規及び非自明な組み合わせ及び下位組み合わせを含む。以下の特許請求の範囲は、新規及び非自明と見なされる特定の組み合わせ及び下位組み合わせを特に指摘する。特徴、機能、要素及び／又は特性の他の組み合わせ及び下位組み合わせにおいて具現化された発明は、本出願、本出願からの優先権を主張する出願又は関連出願において特許請求され得る。このような請求項も、異なる発明又は同じ発明に関するかどうか、及び元の特許請求と比較して範囲がより広いか、より狭いか、等しいか又は異なるかにかかわらず、本開示の発明の主題に包含されると見なされる。
[00353] 上に記載された本開示は、独立した効用を有する複数の異なる発明を包含し得る。これらの発明をそれぞれその好ましい形態で開示したが、本明細書で開示され、図示されるその特定の実施形態に対する多くの変形形態が可能であることから、限定的な意味で考察されるべきではない。本発明の主題は、本明細書で開示される様々な要素、特徴、機能及び／又は特性の全ての新規及び非自明な組み合わせ及び下位組み合わせを含む。以下の特許請求の範囲は、新規及び非自明と見なされる特定の組み合わせ及び下位組み合わせを特に指摘する。特徴、機能、要素及び／又は特性の他の組み合わせ及び下位組み合わせにおいて具現化された発明は、本出願、本出願からの優先権を主張する出願又は関連出願において特許請求され得る。このような請求項も、異なる発明又は同じ発明に関するかどうか、及び元の特許請求と比較して範囲がより広いか、より狭いか、等しいか又は異なるかにかかわらず、本開示の発明の主題に包含されると見なされる。
【0370】
[00354] 本明細書又は図面に記載される任意の実施形態からの１つ又は複数の特性は、本発明の範囲から逸脱することなく、本明細書又は図面に記載される任意の他の実施形態の１つ又は複数の特性と組み合わされ得る。
【0371】
[00355] 本明細書で言及される全ての刊行物、特許及び特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物又は特許出願が参照により援用されることが具体的及び個別に示されているかのように、参照により本明細書に援用される。前述の本発明の理解を明瞭化する目的で、例証及び実施例としてある程度詳細に説明したが、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなく、それに対する特定の変更形態及び修正形態がなされ得ることは、当業者に容易に明らかであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【配列表】
【国際調査報告】