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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-28
(54)【発明の名称】特定のα，β－不飽和ケトンをエチニル化するプロセス
(51)【国際特許分類】
C07C 29/42 20060101AFI20241121BHJP
C07C 33/042 20060101ALI20241121BHJP
【ＦＩ】
C07C29/42
C07C33/042
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024525885
(86)(22)【出願日】2022-12-15
(85)【翻訳文提出日】2024-06-10
(86)【国際出願番号】 EP2022086014
(87)【国際公開番号】W WO2023111119
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】21215524.6
(32)【優先日】2021-12-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】503220392
【氏名又は名称】ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．
【氏名又は名称原語表記】ＤＳＭ ＩＰ ＡＳＳＥＴＳ Ｂ．Ｖ．
(74)【代理人】
【識別番号】100107456
【弁理士】
【氏名又は名称】池田 成人
(74)【代理人】
【識別番号】100128381
【弁理士】
【氏名又は名称】清水 義憲
(74)【代理人】
【識別番号】100162352
【弁理士】
【氏名又は名称】酒巻 順一郎
(72)【発明者】
【氏名】ボンラス， ワーナー
(72)【発明者】
【氏名】クエンジ， ロルフ
(72)【発明者】
【氏名】ニエト－オルテガ， ベレン
(72)【発明者】
【氏名】メドロック， ジョナサン， アラン
【テーマコード（参考）】
4H006
【Ｆターム（参考）】
4H006AA02
4H006AC21
4H006AC41
4H006BB15
4H006BC10
4H006BD10
4H006BD60
4H006FC74
4H006FC80
4H006FE11
(57)【要約】
本発明は、第三級アセチレンアルコールを製造するために特定のα，β－不飽和ケトンをエチニル化するための改良されたプロセスに関する。
【選択図】図７
【選択図】図７
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
（式中、Ｒは、Ｈ；環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ３０アルキル基；又は環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ２～Ｃ３０アルキレン部分である）
の化合物の製造のプロセスであって、
第１のステップでは、リチウムがＮＨ３に添加され、且つ次いで、
エチン（ＨＣＣＨ）が反応混合物に添加され、及び
第２のステップ（ステップ（ＩＩ））では、式（ＩＩ）
【化2】
（式中、Ｒ及び波線の結合は、式（Ｉ）の前記化合物について定義されたものと同じ意味を有する）
の化合物であり、及び
その後、第３のステップ（ステップ（ＩＩＩ））では、得られた生成物が加水分解される、プロセスにおいて、前記ステップ（Ｉ）及びステップ（ＩＩ）並びに任意選択的にステップ（ＩＩＩ）は、ラマン分光法を使用することにより、反応の進行を監視することによって制御されることを特徴とするプロセス。
【請求項2】
Ｒは、Ｈ；環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルキル基；又は環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルケニル基である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項3】
Ｒは、Ｈ；直鎖状若しくは分枝状のＣ１～Ｃ１０アルキル基；１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルケニル基；又は【化3】
（式中、「＊」は、前記式（Ｉ）及び（ＩＩ）に結合しているＣを示し、及び
Ｒ’は、Ｈ、又はＣ１～Ｃ４アルキル基、又は－（ＣＯ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、又は－Ｃ（ＣＯＣＨ３）（ＣＨ３）２である）
からなる群から選択される置換シクロヘキセン環である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項4】
Ｒは、Ｈ；直鎖状若しくは分枝状のＣ１～Ｃ１０アルキル基；１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルケニル基；又は【化4】
（式中、「＊」は、前記式（Ｉ）及び（ＩＩ）に結合しているＣを示す）
からなる群から選択される置換シクロヘキセン環である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項5】
Ｒは、Ｈである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項6】
ステップ（Ｉ）は、－９０℃～－１０℃の温度範囲で行われる、請求項１～５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項7】
前記アセチレンの投入は、１８８０～１８３５ｃｍ－１の領域における新しいピークが現れるときに停止される、請求項１～６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項8】
少なくとも１種の不活性溶媒は、１８８０～１８３５ｃｍ－１の領域における２つピークが観察されるときに前記反応混合物に添加される、請求項１～７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項9】
前記少なくとも１種の不活性溶媒は、エーテル及び芳香族炭化水素化合物からなる群から選択される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項10】
前記少なくとも１種の不活性溶媒は、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン及びトルエンからなる群から選択される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項11】
前記アセチレンの投入は、１８８０～１８３５ｃｍ－１の領域における２つのピークが消失し、及び約１８８５ｃｍ－１におけるピークが現れるときに停止される、請求項１～１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項12】
式（ＩＩ）【化5】
（式中、Ｒは、Ｈ；環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ３０アルキル基；又は環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ２～Ｃ３０アルキレン部分である）
の前記化合物の投入は、約１８８５ｃｍ－１におけるバンドが消失したときに停止される、請求項１～１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項13】
ステップ（ＩＩ）は、－７０℃～０℃の温度で行われる、請求項１～１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項14】
ステップ（ＩＩＩ）は、－７０℃～０℃の温度で行われる、請求項１～１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項15】
ステップ（ＩＩＩ）において、少なくとも化合物は、硫酸、酢酸、水及び塩化アンモニウムからなる群から選択される、請求項１～１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
本発明は、第三級アセチレンアルコールを製造するために特定のα，β－不飽和ケトンをエチニル化するための改良されたプロセスに関する。
【0002】
第三級アセチレンアルコールを製造するためにα，β－不飽和ケトンをエチニル化するプロセスは、よく知られており、特許出願及び刊行物に開示及び記載されている。例えば、米国特許第４３２０２３６号明細書又はＣｈｉｍｉａ ４０（９），１９８６ ｐ．３２３－３３０では、そのようなエチニル化が詳細に記載されている。
【0003】
本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｒは、Ｈ、脂肪族又は芳香族炭化水素部分を示し、波線の結合は、それが結合される炭素－炭素二重結合が（Ｅ）又は（Ｚ）配置であり得ることを意味する）
の化合物を製造するための改良されたプロセスに関する。
【化1】
（式中、Ｒは、Ｈ、脂肪族又は芳香族炭化水素部分を示し、波線の結合は、それが結合される炭素－炭素二重結合が（Ｅ）又は（Ｚ）配置であり得ることを意味する）
の化合物を製造するための改良されたプロセスに関する。
【0004】
そのような化合物は、そのまま使用され得るか、又は追加的に、それらは、他の工業的に関連する化合物（例えば、ビタミンＡ誘導体及びカロテノイド）の合成における中間体として使用され得る。
【0005】
式（Ｉ）の化合物の重要性のため、改良された合成を提供する必要が常にある。
【0006】
上述したように、式（Ｉ）の化合物を製造するいくつかの方法がある。
【0007】
文献（例えば、米国特許第４３２０２３６号明細書又はＣｈｉｍｉａ ４０（９），１９８６ ｐ．３２３－３３０）によると、特定のエチニル化は、以下のスキーム：
（式中、Ｒは、上記で定義された通りであり、以下でさらに詳細に定義される）
で行われるようにまとめることができる。
【化2】
（式中、Ｒは、上記で定義された通りであり、以下でさらに詳細に定義される）
で行われるようにまとめることができる。
【0008】
上述の文献で提案されているように、ステップ（Ｉ）は、以下の２つのステップ（ステップ（Ｉａ）及びステップ（Ｉｂ））：
からなる。
【化3】
からなる。
【0009】
従来技術で説明されているプロセスの主な欠点及び短所トの１つは、プロセスの制御である。
【0010】
従来技術のプロセスでは、優れた収率を得るために出発物質を多量に過剰に使用するため、多量の廃棄物が生じる。特に、式（ＩＩ）のものなどの不飽和ケトンが過剰にある場合、除去が非常に困難であり、かなりの収率低下を招くオリゴマー及びポリマーが生じ得る。
【0011】
さらに、種々のステップ（ステップ（Ｉ）、ステップ（ＩＩ）及びステップ（ＩＩＩ））における出発物質添加の正確な時点も課題である。出発物質の添加が早すぎるか又は遅すぎると、望ましくない副生成物が生じ得、これは、その後、時間のかかる大規模なプロセスで除去しなければならない。
【0012】
化学反応では、試薬の正確な化学量論を用いることが重要であり、理想的な状況は、出発物質を完全に消費するためのまさに正確な量の試薬のみに対するものである。１つの成分（出発物質又は試薬）が過剰に使用されると、これにより、通常、収率が低下し、未反応の過剰分の価値分の費用が増加する。過剰な試薬は、より有害な反応混合物を生成し、より多くの安全管理が必要となり得る。さらに、過剰な試薬は、生成物から除去しなければならず、さらなる費用のかかる精製ステップが必要となり得る。さらに、過剰なある成分が反応して副生成物を生じ得、これは、生成物から除去する必要がある。特に、式（ＩＩ）の化合物は、有毒であり、さらに重合しやすいことが知られている。ポリマーは、精製ステップにおける除去をかなり困難にし、追加の費用を生じさせる。したがって、反応に使用する試薬の量は、最小限に抑えるべきであり、反応へのその試薬の添加は、他の反応成分が完全に消費されたら直ちに停止すべきである。
【0013】
したがって、本発明の目的は、望ましくない副生成物の量を減少させる、特定の第三級アセチレンアルコールを製造する方法及びプロセスを見出すことであった。
【0014】
驚くべきことに、ラマン分光法を使用することによって反応の進行を監視すると、種々の出発物質を添加する理想的な時点、さらに反応を最適な時点に停止する時点を見出すことが可能であることが判明した。
【0015】
ラマン分光法（インドの物理学者Ｃ．Ｖ．ラマンにちなんで名付けられた）は、分子間相互作用、多形、結晶性及び全体の化学構造に関する完全な情報を提供する非破壊的な振動分光技術である。
【0016】
ラマン分光法は、高強度レーザ光源の入射光が、レーザ光源と異なる波長で試料から散乱するが、この波長が試料の化学構造に依存するという、いわゆるラマン効果に基づく。
【0017】
したがって、ラマンスペクトルは、散乱光の強度及び波数位置を特徴とし、これらは、特定の分子結合と相関され得、未知の試料の同定又は物質の反応経路の監視を可能にする。
【0018】
いくつかの官能基は、他のものよりもラマン活性が高く、より強いバンドが生じる。例えば、アルデヒドに特徴的なＣ＝Ｏ結合は、ラマン活性が高くない。代わりに、Ｃ≡Ｃのような三重結合は、非常に活性が高い。
【0019】
ラマン分光法は、一般的に利用可能な任意の機器を使用して実施され得る。Ｋａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｒｕｋｅｒ及びＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏなど、ラマン機器の複数の製造業者及び供給業者が存在する。これらの機器は、液体、固体及び気体の分析のための様々なプローブ及び光学系を装着され得る。化学反応中にラマン分光法を実施するために非常に好適な方法は、容器内において反応混合物に入れられる浸漬プローブを使用することによるものである。
【0020】
本発明によるプロセスは、以下のように実施される。
【0021】
ステップ（Ｉａ）では、リチウム金属をＮＨ３に添加し、次にエチン（ＨＣＣＨ）を添加して炭化リチウムを形成する。
【化4】
【0022】
その後、さらにエチン（ＨＣＣＨ）を添加すると（ステップ（Ｉｂ））、炭化リチウムがリチウムアセチリドに変換される。
【化5】
【0023】
重要な特徴は、炭化リチウムが完全にリチウムアセチリドに変換される正確な時点を特定することである。この時点において、式（ＩＩ）
（式中、Ｒは、上記で定義された通りであり、以下でさらに詳細に定義される）
のケトンを添加する。
【化6】
（式中、Ｒは、上記で定義された通りであり、以下でさらに詳細に定義される）
のケトンを添加する。
【0024】
式（ＩＩ）のケトンの添加が早すぎるか又は遅すぎると、顕著な量の望ましくない副生成物が生じる。そのような副生成物は、時間のかかる大規模な精製プロセスを適用することによって除去しなければならない。
【0025】
さらに、ステップ（ＩＩ）も、ラマン分光法を使用する反応に従うことによってより良好に制御され得る。
式中、Ｒは、上記で定義された通りであり、以下でさらに詳細に定義される。
【化7】
式中、Ｒは、上記で定義された通りであり、以下でさらに詳細に定義される。
【0026】
前述のように、式（ＩＩ）のケトンを添加する正確な時点は、ラマン分光法によって決定することができる。さらに、ラマン分光法を使用して、全リチウムアセチリドが消費された時点を特定し、式（ＩＩ）のケトンの添加を停止すべき正確な時点を特定することができる。
【0027】
最後の段階（ステップＩＩＩ））
（式中、Ｒは、上記で定義された通りであり、以下でさらに詳細に定義される）
では、加水分解を行い、式（Ｉ）の化合物が優れた収率で得られる。一般式（ＩＩＩ）の化合物の加水分解は、ブレンステッド酸、例えば硫酸、酢酸、水、塩化アンモニウムの使用などであるが、これに限定されない、それ自体既知の方法によって実行され得る。
【化8】
（式中、Ｒは、上記で定義された通りであり、以下でさらに詳細に定義される）
では、加水分解を行い、式（Ｉ）の化合物が優れた収率で得られる。一般式（ＩＩＩ）の化合物の加水分解は、ブレンステッド酸、例えば硫酸、酢酸、水、塩化アンモニウムの使用などであるが、これに限定されない、それ自体既知の方法によって実行され得る。
【0028】
前述のように、望ましくない副生成物及び廃棄物の量は、プロセス全体で有意に減少する。
【0029】
したがって、本発明は、式（Ｉ）
（式中、Ｒは、Ｈ；環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ３０アルキル基；又は環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ２～Ｃ３０アルキレン部分である）
の化合物の製造のプロセス（Ｐ）であって、
第１のステップでは、リチウムがＮＨ３に添加され、且つ次いで、
エチン（ＨＣＣＨ）が反応混合物に添加され、及び
第２のステップ（ステップ（ＩＩ））では、式（ＩＩ）
（式中、Ｒ及び波線の結合は、式（Ｉ）の化合物について定義されたものと同じ意味を有する）
の化合物であり、及び
その後、第３のステップ（ステップ（ＩＩＩ））では、得られた生成物が加水分解される、プロセス（Ｐ）において、ステップ（Ｉ）及びステップ（ＩＩ）並びに任意選択的にステップ（ＩＩＩ）は、ラマン分光法を使用することにより、反応の進行を監視することによって制御されることを特徴とするプロセス（Ｐ）に関する。
【化9】
（式中、Ｒは、Ｈ；環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ３０アルキル基；又は環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ２～Ｃ３０アルキレン部分である）
の化合物の製造のプロセス（Ｐ）であって、
第１のステップでは、リチウムがＮＨ３に添加され、且つ次いで、
エチン（ＨＣＣＨ）が反応混合物に添加され、及び
第２のステップ（ステップ（ＩＩ））では、式（ＩＩ）
【化10】
（式中、Ｒ及び波線の結合は、式（Ｉ）の化合物について定義されたものと同じ意味を有する）
の化合物であり、及び
その後、第３のステップ（ステップ（ＩＩＩ））では、得られた生成物が加水分解される、プロセス（Ｐ）において、ステップ（Ｉ）及びステップ（ＩＩ）並びに任意選択的にステップ（ＩＩＩ）は、ラマン分光法を使用することにより、反応の進行を監視することによって制御されることを特徴とするプロセス（Ｐ）に関する。
【0030】
本発明の好ましい実施形態では、Ｒは、Ｈ；環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルキル基；又は環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルケニル基である。
【0031】
本発明のより好ましい実施形態では、Ｒは、Ｈ；直鎖状若しくは分枝状のＣ１～Ｃ１０アルキル基；１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルケニル基；又は
（式中、「＊」は、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物に結合しているＣを示し、及び
Ｒ’は、Ｈ、又はＣ１～Ｃ４アルキル基、又は－（ＣＯ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、又は－Ｃ（ＣＯＣＨ３）（ＣＨ３）２である）
からなる群から選択される置換シクロヘキセン環である。
【化11】
（式中、「＊」は、式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物に結合しているＣを示し、及び
Ｒ’は、Ｈ、又はＣ１～Ｃ４アルキル基、又は－（ＣＯ）Ｃ１～Ｃ４アルキル、又は－Ｃ（ＣＯＣＨ３）（ＣＨ３）２である）
からなる群から選択される置換シクロヘキセン環である。
【0032】
本発明のさらにより好ましい実施形態では、Ｒは、Ｈ；直鎖状若しくは分枝状のＣ１～Ｃ１０アルキル基；１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルケニル基；又は
（式中、「＊」は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に結合しているＣを示す）
からなる群から選択される置換シクロヘキセン環である。
【化12】
（式中、「＊」は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に結合しているＣを示す）
からなる群から選択される置換シクロヘキセン環である。
【0033】
本発明の最も好ましい実施形態では、式（Ｉ’）
の化合物が使用される。
【化13】
の化合物が使用される。
【0034】
したがって、本発明は、Ｒが、Ｈ；環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルキル基；又は環系を含み得、且つ酸素原子で置換され得る直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルケニル基である、プロセス（Ｐ）であるプロセス（Ｐ’）にさらに関する。
【0035】
したがって、本発明は、Ｒが、Ｈ；直鎖状若しくは分枝状のＣ１～Ｃ１０アルキル基；１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルケニル基；又は
（式中、「＊」は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に結合しているＣを示し、及び
Ｒ’は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキル基又は－（ＣＯ）Ｃ１～Ｃ４アルキル又は－Ｃ（ＣＯＣＨ３）（ＣＨ３）２である）
からなる群から選択される置換シクロヘキセン環である、プロセス（Ｐ）であるプロセス（Ｐ’’）にさらに関する。
【化14】
（式中、「＊」は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に結合しているＣを示し、及び
Ｒ’は、Ｈ又はＣ１～Ｃ４アルキル基又は－（ＣＯ）Ｃ１～Ｃ４アルキル又は－Ｃ（ＣＯＣＨ３）（ＣＨ３）２である）
からなる群から選択される置換シクロヘキセン環である、プロセス（Ｐ）であるプロセス（Ｐ’’）にさらに関する。
【0036】
したがって、本発明は、Ｒが、Ｈ；直鎖状若しくは分枝状のＣ１～Ｃ１０アルキル基；１つの炭素－炭素二重結合を含む直鎖状、分枝状若しくは環状のＣ１～Ｃ１５アルケニル基；又は
（式中、「＊」は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に結合しているＣを示す）
からなる群から選択される置換シクロヘキセン環である、プロセス（Ｐ）であるプロセス（Ｐ’’’）にさらに関する。
【化15】
（式中、「＊」は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に結合しているＣを示す）
からなる群から選択される置換シクロヘキセン環である、プロセス（Ｐ）であるプロセス（Ｐ’’’）にさらに関する。
【0037】
したがって、本発明は、式（Ｉ’）
の化合物が使用される、プロセス（Ｐ）であるプロセス（Ｐ’’’’）にさらに関する。
【化16】
の化合物が使用される、プロセス（Ｐ）であるプロセス（Ｐ’’’’）にさらに関する。
【0038】
ラマン分光法は、種々の反応化合物の添加時点又は添加停止時点を決定するために使用される。
【0039】
前述のように、（式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の）波線の結合を導入することにより、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物又は式（Ｉｂ）の化合物
（式中、Ｒは、上記で定義された通りである）
及び式（Ｉａ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物との任意の比率での混合物（Ｒは、上記で定義されたのと同じ意味を有する）であり得ることを意味する。
【化17】
（式中、Ｒは、上記で定義された通りである）
及び式（Ｉａ）の化合物と式（Ｉｂ）の化合物との任意の比率での混合物（Ｒは、上記で定義されたのと同じ意味を有する）であり得ることを意味する。
【0040】
式（ＩＩ）の化合物及び式（ＩＩＩ）の化合物についても同様である。
【0041】
一般に公知であり、市販されている任意のラマン分光デバイスを使用することができる。好ましくは、浸漬プローブがラマン分析器又はラマン分光計に取り付けられる。そのようなラマンデバイスは、種々の製造業者及び供給業者から市販されている。ラマン浸漬プローブは、プロセス機器に容易に組み込むことができる。
【0042】
本特許出願で示されるすべての値は、Ｋａｉｓｅｒ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のラマン分光計（Ｋａｉｓｅｒ Ｒａｍａｎ Ｒｘｎ２分析器）を用いて測定される。この分光計は、ＣＣＤ検出器を備え、数秒で完全なラマンスペクトルを記録することができる。７８５ｎｍレーザを５０ｍＷで使用した。
【0043】
本特許に記載される実験では、２ｃｍ－１よりも優れた分解能で１分毎にスペクトルを記録した。反応時間全体にわたり、１０秒の露光時間を使用した。蛍光の影響は、観察されなかった。
【0044】
前述のように、プロセス中の種々の試薬の正確な添加時点は、ラマン分光法によって決定される。
【0045】
エチニル化の反応条件は、米国特許第４３２０２３６号に開示されているものと同様である。
【0046】
ステップ（Ｉ）（ステップＩａ及びＩｂの両方）は、通常、－９０℃～－１０℃の温度範囲で行われる。リチウム金属は、通常、撹拌しながら添加される。
【0047】
したがって、本発明は、ステップ（Ｉ）が－９０℃～－１０℃の温度範囲で行われる、プロセス（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）又は（Ｐ’’’’）であるプロセス（Ｐ１）にさらに関する。
【0048】
ステップ（Ｉａ）
では、ラマン分光法を使用し、リチウムが最初にアンモニアに添加された時点を特定し、その後、炭化リチウムの形成を監視する。
【化18】
では、ラマン分光法を使用し、リチウムが最初にアンモニアに添加された時点を特定し、その後、炭化リチウムの形成を監視する。
【0049】
本発明によるプロセスの開始時（リチウムが依然としてＮＨ３に添加されていない）、３０００ｃｍ－１～３５００ｃｍ－１に３つのピークが見られる（図１を参照されたい）（Ｎ－Ｈ伸縮バンド）。
【0050】
リチウムをＮＨ３に添加すると、３０００ｃｍ－１～３５００ｃｍ－１の３つのピークがこの領域で消失し（図２を参照されたい）、Ｎ－Ｈ屈曲バンドにシフトが観察される。
【0051】
リチウムの添加が完了した後、アセチレンの投入が開始される。
【0052】
アセチレンの投入は、ラマン分光法によって追跡され得る。２つのバンドが１８９５～１８６５ｃｍ－１の領域で記録され、これは、アセチレン溶媒和種に起因すると考えることができる（図３）。
【0053】
アセチレンを添加し続けると、溶媒和種の２つのラマンバンドが消失し、１８８０～１８３５ｃｍ－１の領域で２つのバンドが検出される（図４）。このとき、アセチレンの添加を停止することができ、炭化リチウムが形成される。
【0054】
ラマン分光法では、炭化リチウムの形成が完了し、アセチレンの添加が停止されたときを示す。
【0055】
したがって、本発明は、（１８８０～１８３５ｃｍ－１の領域における）新しいピークが現れるときにアセチレンの投入が停止される、プロセス（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）又は（Ｐ１）であるプロセス（Ｐ２）にさらに関する。
【0056】
この時点で少なくとも１種の不活性溶媒を反応混合物に添加する。本発明によるプロセスに好適な不活性溶媒は、エーテル及び芳香族炭化水素化合物、例えばジエチルエーテル、ジ－ｎ－プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン及びトルエンである。
【0057】
したがって、本発明は、１８８０～１８３５ｃｍ－１の領域における２つピークが観察されるときに少なくとも１種の不活性溶媒が反応混合物に添加される、プロセス（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ１）又は（Ｐ２）であるプロセス（Ｐ３）にさらに関する。
【0058】
したがって、本発明は、少なくとも１種の不活性溶媒が、エーテル及び芳香族炭化水素化合物からなる群から選択される、プロセス（Ｐ３）であるプロセス（Ｐ３’）にさらに関する。
【0059】
したがって、本発明は、少なくとも１種の不活性溶媒が、ジエチルエーテル、ジ－ｎ－プロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ベンゼン及びトルエンからなる群から選択される、プロセス（Ｐ３）であるプロセス（Ｐ３’’）にさらに関する。
【0060】
ステップ（Ｉｂ）では、少なくとも１種の溶媒の添加後、アセチレンがさらに反応混合物に添加される。
【化19】
【0061】
（ＮＨ３から少なくとも１種の不活性溶媒への）溶媒交換及びアセチレンのさらなる添加後、炭化リチウムのバンドが減少し（１８８０～１８３５ｃｍ－１の２つのバンド）、リチウムアセチリドを検出することができる。この時点でリチウムアセチリドへの完全変換が達成され、これは、ラマンによって観察され得る（約１８８５ｃｍ－１におけるバンド）（図５を参照されたい）。
【0062】
したがって、本発明は、１８８０～１８３５ｃｍ－１の領域における２つのピークが消失し、及び１８８５ｃｍ－１の領域におけるピークが現れるときにアセチレンの投入が停止される、プロセス（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）又は（Ｐ３’’）であるプロセス（Ｐ４）にさらに関する。
【0063】
この時点（ステップＩＩ）において、式（ＩＩ）
（式中、Ｒは、上記で定義されたものと同じ意味を有する）
の化合物が反応混合物に添加され、式（ＩＩＩ）
（式中、Ｒは、上記で定義されたものと同じ意味を有する）
の化合物が形成される。
【化20】
（式中、Ｒは、上記で定義されたものと同じ意味を有する）
の化合物が反応混合物に添加され、式（ＩＩＩ）
【化21】
（式中、Ｒは、上記で定義されたものと同じ意味を有する）
の化合物が形成される。
【0064】
［ステップ（ＩＩ）の反応スキーム：］
式中、Ｒは、上記で定義されたものと同じ意味を有する。
【化22】
式中、Ｒは、上記で定義されたものと同じ意味を有する。
【0065】
式（ＩＩＩ）の化合物は、約１８８５ｃｍ－１のラマンバンドが消失するまで反応混合物に添加される。この時点で式（ＩＩ）の化合物の添加を停止する（図６を参照されたい）。
【0066】
ラマン分光法は、リチウムアセチリドの完全消費及び式（ＩＩＩ）の化合物の形成（約２０９０ｃｍ－１におけるバンド）の時点を示す。
【0067】
したがって、本発明は、１８８５ｃｍ－１におけるバンドが消失したときに式（ＩＩ）の化合物の投入が停止される、プロセス（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ３’’）又は（Ｐ４）であるプロセス（Ｐ５）にさらに関する。
【0068】
ステップ（ＩＩ）の温度は、通常、－７０℃～０℃である。
【0069】
したがって、本発明は、ステップ（ＩＩ）が－７０℃～０℃の温度で行われる、プロセス（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ３’’）、（Ｐ４）又は（Ｐ５）であるプロセス（Ｐ６）にさらに関する。
【0070】
最終ステップ（ステップ（ＩＩＩ））
（式中、Ｒは、上記で定義されたものと同じ意味を有する）
は、望ましくない副生成物の生成の観点であまり重要でないため、このステップ後にラマン分光法を行う場合、このステップは、任意選択的である。
【化23】
（式中、Ｒは、上記で定義されたものと同じ意味を有する）
は、望ましくない副生成物の生成の観点であまり重要でないため、このステップ後にラマン分光法を行う場合、このステップは、任意選択的である。
【0071】
加水分解ステップであるステップ（ＩＩＩ）は、通常、－７０℃～０℃、好ましくは－４０℃～－５℃の温度で行われる。
【0072】
したがって、本発明は、ステップ（ＩＩＩ）が－７０℃～０℃の温度で行われる、プロセス（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ３’’）、（Ｐ４）、（Ｐ５）又は（Ｐ６）であるプロセス（Ｐ７）にさらに関する。
【0073】
したがって、本発明は、ステップ（ＩＩＩ）が－４０℃～－５℃の温度で行われる、プロセス（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ３’’）、（Ｐ４）、（Ｐ５）又は（Ｐ６）であるプロセス（Ｐ７’）にさらに関する。
【0074】
ステップ（ＩＩＩ）の加水分解は、少なくとも１種のブレンステッド酸、例えば硫酸、酢酸、水、塩化アンモニウムを使用して行われる。
【0075】
したがって、本発明は、ステップ（ＩＩＩ）において、少なくとも化合物が、硫酸、酢酸、水及び塩化アンモニウムからなる群から選択される、プロセス（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ３’’）、（Ｐ４）、（Ｐ５）、（Ｐ６）、（Ｐ７）又は（Ｐ７’）であるプロセス（Ｐ８）にさらに関する。
【0076】
したがって、本発明は、ステップ（ＩＩＩ）が－７０℃～０℃の温度で行われる、プロセス（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ３’’）、（Ｐ４）、（Ｐ５）、（Ｐ６）、（Ｐ７）、（Ｐ７’）又は（Ｐ８）であるプロセス（Ｐ９）にさらに関する。
【0077】
したがって、本発明は、ステップ（ＩＩＩ）が－４０℃～－５℃の温度で行われる、プロセス（Ｐ）、（Ｐ’）、（Ｐ’’）、（Ｐ’’’）、（Ｐ’’’’）、（Ｐ１）、（Ｐ２）、（Ｐ３）、（Ｐ３’）、（Ｐ３’’）、（Ｐ４）、（Ｐ５）、（Ｐ６）、（Ｐ７）、（Ｐ７’）又は（Ｐ８）であるプロセス（Ｐ９’）にさらに関する。
【0078】
ステップ（ＩＩＩ）の終了時、式（Ｉ）の化合物が得られ、単離され、一般的に公知の方法を用いることによって精製される。
【図面の簡単な説明】
【0079】
【図1】アンモニアのラマンスペクトルである。
【図2】リチウムを一部添加した後のアンモニアのラマンスペクトルである。
【図3】アンモニア中の溶媒和化されたアセチレンのラマンスペクトルである。
【図4】炭化リチウムのラマンスペクトルである。
【図5】リチウムアセチリドのラマンスペクトルである。
【図6】リチウムアルコキシド生成物ＩＩＩのラマンスペクトルである。
【図7】実施例１及び比較例１（Ｃ１）の反応のラマンスペクトルである。
【0080】
以下の実施例は、本発明を限定することなく、本発明を説明する。示されるすべてのパーセント及び部は、重量に関するものであり、特に記載がない場合、温度は、℃で示され、圧力は、絶対圧である。
【0081】
［実施例］
［実施例１］
アンモニアガスを、アルゴン下でラマンプローブが取り付けられた冷却済み（－５０～－３０℃）の２Ｌジャケット付き容器内において、容器が約５００ｍｌの液体アンモニウムを収容するまで濃縮する。リチウム金属（１０．５ｇ）を撹拌しながらゆっくりと添加する（図１→図２）。アセチレンガスを約１Ｌ／分の速度で反応混合物に添加する（図３）。ラマンスペクトルが炭化リチウムの形成を示したときにアセチレンの添加を停止する（図４）。
［実施例１］
アンモニアガスを、アルゴン下でラマンプローブが取り付けられた冷却済み（－５０～－３０℃）の２Ｌジャケット付き容器内において、容器が約５００ｍｌの液体アンモニウムを収容するまで濃縮する。リチウム金属（１０．５ｇ）を撹拌しながらゆっくりと添加する（図１→図２）。アセチレンガスを約１Ｌ／分の速度で反応混合物に添加する（図３）。ラマンスペクトルが炭化リチウムの形成を示したときにアセチレンの添加を停止する（図４）。
【0082】
反応温度は、－１０～１０℃に上昇し、ジエチルエーテル（約６２５ｍｌ）を添加する。反応混合物を－１５～－５℃に冷却し、アセチレンガスを約１Ｌ／分の速度で添加する。リチウムアセチリドの完全な形成が観察される（図５）と、メチルビニルケトン溶液（１２０ｍｌのジエチルエーテル中１２０ｇ）が調製され、約３．３ｍｌ／分でリチウムアセチリド溶液に添加される。反応は、ラマン分光法によって監視され、リチウムアセチリドの消費が完了する（図６）と直ちに添加を停止し、未使用のメチルビニルケトン溶液を破棄する（約１７１ｇのＭＶＫ溶液を添加）。反応混合物を撹拌した後、約２０分かけて冷却した硫酸溶液（３０％、約４００ｍｌ）に添加した。
【0083】
エーテル層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、エーテルの大部分を標準圧力で除去し、黄色の油状物として粗３－メチルペンタ－１－エン－４－イン－３－オール（２４８．５ｇ、５３．３重量％含有量、ＭＶＫを基準にして９７．９％の収率及びリチウムを基準にして９１．３％の収率）を得る。
【0084】
［比較実施例１（Ｃ１）（反応の進行を監視するためにラマン分光法を使用しない）］
実施例１の手順を繰り返すが、ラマン分光法を使用せず、同量のリチウム金属及びメチルビニルケトン溶液を使用した。リチウムアセチリドが完全消費される時点は、約１９３ｇのＭＶＫ溶液（約１．５９モル）の添加後に達すると予測された。
実施例１の手順を繰り返すが、ラマン分光法を使用せず、同量のリチウム金属及びメチルビニルケトン溶液を使用した。リチウムアセチリドが完全消費される時点は、約１９３ｇのＭＶＫ溶液（約１．５９モル）の添加後に達すると予測された。
【0085】
ワークアップ後、２５５．８ｇの粗３－メチルペンタ－１－エン－４－イン－３－オール（５１．５重量％含有量、ＭＶＫを基準にして８６．６％の収率）を黄色の油状物として得た。加えて、ポリマーが形成され（図７を参照されたい）、これにより反応器からの混合物の除去及び精製をかなり困難なものとした。
【0086】
［比較実施例２（Ｃ２）（反応の進行を監視するためにラマン分光法を使用しない）］
実施例１の手順を繰り返すが、ラマン分光法を使用せず、同量のリチウム金属及びメチルビニルケトン溶液を使用した。リチウムアセチリドが完全消費される時点は、約１４６ｇのＭＶＫ溶液（約１．２０モル）の添加後に達すると予測された。
実施例１の手順を繰り返すが、ラマン分光法を使用せず、同量のリチウム金属及びメチルビニルケトン溶液を使用した。リチウムアセチリドが完全消費される時点は、約１４６ｇのＭＶＫ溶液（約１．２０モル）の添加後に達すると予測された。
【0087】
ワークアップ後、２０９．８ｇの粗３－メチルペンタ－１－エン－４－イン－３－オール（５２．９重量％含有量、ＭＶＫを基準にして９６．３％の収率及びリチウムを基準として７６．５％の収率）を黄色の油状物として得た。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【国際調査報告】