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特表2024-544153溶解した［１８Ｆ］フッ化物を含む組成物の調製方法およびその方法によって得ることができる組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-11-28
(54)【発明の名称】溶解した［１８Ｆ］フッ化物を含む組成物の調製方法およびその方法によって得ることができる組成物
(51)【国際特許分類】
C07F 7/12 20060101AFI20241121BHJP
C01B 9/08 20060101ALI20241121BHJP
B01D 11/02 20060101ALI20241121BHJP
C07B 59/00 20060101ALI20241121BHJP
C07C 53/02 20060101ALI20241121BHJP
【ＦＩ】
C07F7/12 T
C01B9/08
B01D11/02 101
C07B59/00
C07C53/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024529340
(86)(22)【出願日】2022-10-31
(85)【翻訳文提出日】2024-07-10
(86)【国際出願番号】 EP2022080357
(87)【国際公開番号】W WO2023088671
(87)【国際公開日】2023-05-25
(31)【優先権主張番号】21208421.4
(32)【優先日】2021-11-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504150162
【氏名又は名称】テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘン
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100112634
【弁理士】
【氏名又は名称】松山 美奈子
(72)【発明者】
【氏名】ディ・カルロ，ダニエル
(72)【発明者】
【氏名】ウェスター，ハンス－ユルゲン
【テーマコード（参考）】
4D056
4H006
4H049
【Ｆターム（参考）】
4D056AB01
4D056AB10
4D056AC25
4D056BA11
4D056CA11
4D056CA13
4D056CA27
4D056CA39
4D056DA05
4H006AA02
4H006AA03
4H006AB80
4H006AC30
4H006BB21
4H006BB22
4H006BS10
4H006CN40
4H049VN01
4H049VP01
4H049VQ10
4H049VR23
4H049VR31
4H049VS10
4H049VU25
4H049VW01
4H049VW02
(57)【要約】
溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む、放射性フッ素化に好適な組成物の調製方法であって、－水および［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む水溶液を用意するステップと、－該水溶液をアニオン交換樹脂を含む固相抽出装置に通して、アニオン交換樹脂上に［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕捉し、アニオン交換樹脂上に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを水から分離するステップと、－有機溶媒およびアルカン酸の塩を含む溶離組成物を固相抽出装置に通すことによって、アニオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するステップと、－有機溶媒とアルカン酸の塩と溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物を溶出液として得るステップと、を含む方法が提供される。さらに、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む組成物、および溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む組成物の調製を伴う、放射性フッ素化された有機化合物の調製方法が提供される。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む組成物の調製方法であって、－ 水および［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む水溶液を用意するステップと、
－ 前記水溶液を、アニオン交換樹脂を含む固相抽出装置に通して、前記アニオン交換樹脂上に［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕捉し、前記アニオン交換樹脂上に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを水から分離するステップと、
－ 有機溶媒およびアルカン酸の塩を含む溶離組成物を前記固相抽出装置に通すことによって、前記アニオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するステップと、
－ 前記有機溶媒と、前記アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物を溶出液として得るステップと、を含む前記方法。
【請求項2】
請求項１に記載の方法であって、前記水溶液を通水した後に、前記アニオン交換樹脂上に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む前記固相抽出装置をガスでパージするステップをさらに含む、前記方法。
【請求項3】
請求項１または２に記載の方法であって、前記アニオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出する前に、前記捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含むアニオン交換樹脂を有機溶媒で洗うステップをさらに含む、前記方法。
【請求項4】
請求項１から３のいずれか一項に記載の方法であって、前記溶離組成物が、式（Ａ－１）：【化1】
－ Ｘ＋は、アンモニウムカチオン、アルキルアンモニウムカチオン、およびアルカリまたはアルカリ土類金属カチオンのクリプテートから選択され、
－ Ｒは、Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１～Ｃ２０アルキル基である］
で表されるアルカン酸の塩を含む、前記方法。
【請求項5】
前記アルカン酸の塩が、ギ酸塩を含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記溶離組成物中の前記アルカン酸の塩の濃度が、０．１～１．５ｍｏｌ／Ｌの範囲である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
請求項１から６のいずれか一項に記載の方法であって、前記溶離組成物に含まれる前記有機溶媒が、極性非プロトン性有機溶媒、好ましくはジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルから選択される溶媒を含む、前記方法。
【請求項8】
請求項１から７のいずれか一項に記載の方法であって、前記方法で使用される各有機溶媒が無水有機溶媒である、前記方法。
【請求項9】
前記溶離組成物が、放射性フッ素化される有機化合物をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
放射性フッ素化された有機化合物の調製方法であって、－ 請求項１から８のいずれか一項に記載の方法によって組成物を調製するステップであって、当該組成物が、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む、ステップと、
－ 前記組成物と放射性フッ素化される有機化合物と、を接触させて、前記有機化合物に、前記組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む方法。
【請求項11】
請求項１０に記載の方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法に従って溶出液として得られる前記組成物が、組成が変更されることなく、前記放射性フッ素化される有機化合物と、直接接触させられる、前記方法。
【請求項12】
放射性フッ素化された有機化合物の調製方法であって、－ 請求項９に記載の方法によって組成物を調製するステップであって、当該組成物が、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、放射性フッ素化される有機化合物とを含む、ステップと、
－ 前記有機化合物に、前記組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む前記方法。
【請求項13】
請求項１０から１２のいずれか一項に記載の方法であって、前記放射性フッ素化される有機化合物が、式（Ｓ－１）：【化2】
ＸＳは、１９Ｆ、ＯＨ、またはＨであり、
ＲＳ１およびＲＳ２は独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、波線は、前記有機化合物の残部に官能基を接続する結合を示し、
前記放射性フッ素化反応は、ＸＳ基と１８Ｆの交換を伴う］
で表される官能基を有する放射性フッ素化されていないシリコン系フッ化物アクセプタ（ＳｉＦＡ）部分を含む、前記方法。
【請求項14】
有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む、組成物。
【請求項15】
前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリルから選択される極性非プロトン性有機溶媒を含み、前記アルカン酸の塩が、ギ酸アンモニウムを含む、請求項１４に記載の組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、シリコン系フッ化物アクセプタ（ＳｉＦＡ）基を含む化合物などの有機化合物の効率的な放射性フッ素化に使用することができる、溶解した［１８Ｆ］フッ化物を含む組成物の調製方法に関し、また本発明に係る方法で得られる組成物に関する。さらに、放射性フッ素化された有機化合物の調製方法が提供される。
【背景技術】
【0002】
核医学における１８Ｆ
ここ数十年の間に、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）は、核医学における重要性を増し続けながら確立された診断手順として出現してきた。１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、６４Ｃｕ、および６８Ｇａなどの他の一般的なＰＥＴ放射性核種とは対照的に、１８Ｆは、主にその有利な物理的性質に起因して、大きな関心を常に引き付けてきた（非特許文献１）。中でも都合のよい半減期（１０９．７分）は、複雑なトレーサーであってもその放射性合成を可能とし、独自の製造設備を持たない小規模施設へのこれらのトレーサーの配送を可能とするには十分長いという点で際立っている（非特許文献１及び２）。さらに、１８Ｆの崩壊は、主として比較的低いエネルギー（６４９ｋｅＶ）での陽電子放出（９７％）によって生じ、この同位体を高解像度ＰＥＴ撮像の理想的な候補としている（非特許文献１及び３）。これらの顕著な特性にもかかわらず、１８Ｆのむしろ難しい放射化学が常にその普及への決定的な制限となってきたのに対し、６８Ｇａ標識された放射性医薬は、簡単なキットのような放射性標識方法により道が開かれた。しかしながら、様々な興味深い新たな手法によって、放射性フッ素化されたトレーサーの核医学におけるより広範な使用へと移行し始めてきた。
ここ数十年の間に、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）は、核医学における重要性を増し続けながら確立された診断手順として出現してきた。１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、６４Ｃｕ、および６８Ｇａなどの他の一般的なＰＥＴ放射性核種とは対照的に、１８Ｆは、主にその有利な物理的性質に起因して、大きな関心を常に引き付けてきた（非特許文献１）。中でも都合のよい半減期（１０９．７分）は、複雑なトレーサーであってもその放射性合成を可能とし、独自の製造設備を持たない小規模施設へのこれらのトレーサーの配送を可能とするには十分長いという点で際立っている（非特許文献１及び２）。さらに、１８Ｆの崩壊は、主として比較的低いエネルギー（６４９ｋｅＶ）での陽電子放出（９７％）によって生じ、この同位体を高解像度ＰＥＴ撮像の理想的な候補としている（非特許文献１及び３）。これらの顕著な特性にもかかわらず、１８Ｆのむしろ難しい放射化学が常にその普及への決定的な制限となってきたのに対し、６８Ｇａ標識された放射性医薬は、簡単なキットのような放射性標識方法により道が開かれた。しかしながら、様々な興味深い新たな手法によって、放射性フッ素化されたトレーサーの核医学におけるより広範な使用へと移行し始めてきた。
【0003】
新規な１８Ｆ標識手法としてのシリコン系フッ化物アクセプタ
放射性トレーサーへの１８Ｆの導入は通常、好適な脱離基を有する電子不足の芳香族系および脂肪族系における求核置換反応によって生ずる。［１８Ｆ］フッ化物の低い反応性に起因して、［１８Ｆ］フッ素－炭素結合を生成するためには厳しい反応条件が通常必要とされる（非特許文献４）。このため望ましくない副生成物を生じ、その結果、労力を要するトレーサーの精製が必要となる（非特許文献４）。このような厳しい標識条件はまた、通常プロスセティク基（ｐｒоｓｔｈｅｔｉｃ ｇｒｏｕｐ）の使用によってのみ取り扱いが可能な、複雑な生体分子の直接の放射性フッ素化を妨げる（非特許文献５）。これらの理由から、新規な１８Ｆ標識方法の開発に熱心な研究努力が向けられた。２００６年、Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒらは、例えば、以下のスキームに示されるような、いわゆるシリコン系フッ化物アクセプタのケイ素原子上での天然の１９Ｆと放射性１８Ｆとの同位体交換に基づく代替的な１８Ｆ標識手法を報告した（非特許文献６及び７）。
放射性トレーサーへの１８Ｆの導入は通常、好適な脱離基を有する電子不足の芳香族系および脂肪族系における求核置換反応によって生ずる。［１８Ｆ］フッ化物の低い反応性に起因して、［１８Ｆ］フッ素－炭素結合を生成するためには厳しい反応条件が通常必要とされる（非特許文献４）。このため望ましくない副生成物を生じ、その結果、労力を要するトレーサーの精製が必要となる（非特許文献４）。このような厳しい標識条件はまた、通常プロスセティク基（ｐｒоｓｔｈｅｔｉｃ ｇｒｏｕｐ）の使用によってのみ取り扱いが可能な、複雑な生体分子の直接の放射性フッ素化を妨げる（非特許文献５）。これらの理由から、新規な１８Ｆ標識方法の開発に熱心な研究努力が向けられた。２００６年、Ｓｃｈｉｒｒｍａｃｈｅｒらは、例えば、以下のスキームに示されるような、いわゆるシリコン系フッ化物アクセプタのケイ素原子上での天然の１９Ｆと放射性１８Ｆとの同位体交換に基づく代替的な１８Ｆ標識手法を報告した（非特許文献６及び７）。
【0004】
【化1】
【0005】
この方法の主要な利点は、標識時に特別な活性化試薬も反応温度の上昇も必要とせず、得られる１８Ｆ標識トレーサーの放射化学収率（ＲＣＹ）およびモル放射能（Ａｍ）を低減するであろう、後に続く高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）精製の必要性を排除するという事実に依拠する。８近年、この手法は、高いＲＣＹおよびＡｍでの１８Ｆ標識ＰＥＴリガンドの調製のための迅速で効率的な方法へと発展してきた（非特許文献５及び９）。
【0006】
シリコン系フッ化物アクセプタの放射性フッ素化
シリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物を放射性標識する最初の試みは、共沸乾燥した［１８Ｆ］フッ化物を使用して行われた（非特許文献８）。放射性物質（ａｃｔｉｖｉｔｙ）の調製時に必要とされる塩基の部分的な中和が、効率的な放射性フッ素化の前提条件となることがすぐに認識された（非特許文献８）。都合の悪いことに、乾燥容器の壁への塩基の吸着が変動することに起因して、中和反応に必要な酸の正確な量を決定することが困難であった（非特許文献８）。結果として、シリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物の放射性フッ素化におけるＲＣＹは、限られた範囲でしか再現性がなかった（非特許文献８）。いわゆるミュンヘン法（Ｍｕｎｉｃｈ Ｍｅｔｈｏｄ）による［１８Ｆ］フッ化物の調製が、この観点から好ましい技術となることが後に理解された（非特許文献８）。Ｗｅｓｓｍａｎｎらによって最初に開発されたミュンヘン法は、アニオン交換樹脂上に水性［１８Ｆ］フッ化物を捕捉すること、続いて、無水溶媒を使用して放射性物質（ａｃｔｉｖｉｔｙ）をカートリッジ上で乾燥すること、およびＭｅＣＮ中の［Ｋ＋⊂２．２．２］ＯＨ－から構成される溶離カクテルを用いて、乾燥した［１８Ｆ］フッ化物を回収することからなる（非特許文献１０及び特許文献１）。この技術をシリコン系フッ化物アクセプタの放射性フッ素化に適用することで、一度に２つの目標を達成することが可能となった。一方では、固相抽出による乾燥した［１８Ｆ］フッ化物の調製が、労力を要し時間のかかる共沸蒸留手順を回避した（非特許文献１０）。他方では、溶出液の部分的な中和が、吸着作用がないことに起因して、より容易になし得た（非特許文献８）。Ｗａｎｇｌｅｒらは、後に続くシリコン系フッ化物アクセプタの放射性フッ素化に対する溶出液の中和の影響を、最初に正確に定量化した（非特許文献８）。このグループは、シュウ酸を加えることによって水酸化物含有［１８Ｆ］フッ化物溶出液を調整し、［Ｋ＋⊂２．２．２］ＯＨ－および酸を４のモル比で使用して、シリコン系フッ化物アクセプタを有するソマトスタチンリガンドの最も高い放射化学変換率（ＲＣＣ）を決定した（非特許文献８）。同様の観察が、同じ標識方法を用いたシリコン系フッ化物アクセプタを有するＰＳＭＡリガンドｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７での同位体交換反応を研究したＷｕｒｚｅｒらによってなされた（非特許文献１１）。［Ｋ＋⊂２．２．２］ＯＨ－とシュウ酸とのモル比が３．３～６．７に対応した場合にのみ、十分な１８Ｆの取り入みが報告された（非特許文献１１）。彼らの詳細な放射性フッ素化プロトコルは、図１に示されるように、ミュンヘン法による［１８Ｆ］フッ化物の調製、シュウ酸を用いた溶出液の中和、同位体交換のための最適化された反応条件、および固相抽出による最終の放射性トレーサーの後処理を含む。
シリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物を放射性標識する最初の試みは、共沸乾燥した［１８Ｆ］フッ化物を使用して行われた（非特許文献８）。放射性物質（ａｃｔｉｖｉｔｙ）の調製時に必要とされる塩基の部分的な中和が、効率的な放射性フッ素化の前提条件となることがすぐに認識された（非特許文献８）。都合の悪いことに、乾燥容器の壁への塩基の吸着が変動することに起因して、中和反応に必要な酸の正確な量を決定することが困難であった（非特許文献８）。結果として、シリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物の放射性フッ素化におけるＲＣＹは、限られた範囲でしか再現性がなかった（非特許文献８）。いわゆるミュンヘン法（Ｍｕｎｉｃｈ Ｍｅｔｈｏｄ）による［１８Ｆ］フッ化物の調製が、この観点から好ましい技術となることが後に理解された（非特許文献８）。Ｗｅｓｓｍａｎｎらによって最初に開発されたミュンヘン法は、アニオン交換樹脂上に水性［１８Ｆ］フッ化物を捕捉すること、続いて、無水溶媒を使用して放射性物質（ａｃｔｉｖｉｔｙ）をカートリッジ上で乾燥すること、およびＭｅＣＮ中の［Ｋ＋⊂２．２．２］ＯＨ－から構成される溶離カクテルを用いて、乾燥した［１８Ｆ］フッ化物を回収することからなる（非特許文献１０及び特許文献１）。この技術をシリコン系フッ化物アクセプタの放射性フッ素化に適用することで、一度に２つの目標を達成することが可能となった。一方では、固相抽出による乾燥した［１８Ｆ］フッ化物の調製が、労力を要し時間のかかる共沸蒸留手順を回避した（非特許文献１０）。他方では、溶出液の部分的な中和が、吸着作用がないことに起因して、より容易になし得た（非特許文献８）。Ｗａｎｇｌｅｒらは、後に続くシリコン系フッ化物アクセプタの放射性フッ素化に対する溶出液の中和の影響を、最初に正確に定量化した（非特許文献８）。このグループは、シュウ酸を加えることによって水酸化物含有［１８Ｆ］フッ化物溶出液を調整し、［Ｋ＋⊂２．２．２］ＯＨ－および酸を４のモル比で使用して、シリコン系フッ化物アクセプタを有するソマトスタチンリガンドの最も高い放射化学変換率（ＲＣＣ）を決定した（非特許文献８）。同様の観察が、同じ標識方法を用いたシリコン系フッ化物アクセプタを有するＰＳＭＡリガンドｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７での同位体交換反応を研究したＷｕｒｚｅｒらによってなされた（非特許文献１１）。［Ｋ＋⊂２．２．２］ＯＨ－とシュウ酸とのモル比が３．３～６．７に対応した場合にのみ、十分な１８Ｆの取り入みが報告された（非特許文献１１）。彼らの詳細な放射性フッ素化プロトコルは、図１に示されるように、ミュンヘン法による［１８Ｆ］フッ化物の調製、シュウ酸を用いた溶出液の中和、同位体交換のための最適化された反応条件、および固相抽出による最終の放射性トレーサーの後処理を含む。
【0007】
詳細には、Ｗｕｒｚｅｒらによって確立されたシリコン系フッ化物アクセプタのための最適化された放射性フッ素化の手順は、水性［１８Ｆ］フッ化物をＳｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（吸収剤重量４６ｍｇ、イオン交換容量２３０μｅｑｇ－１）に充填すること、および、その後、空気、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、および空気を用いてカートリッジを洗うことで放射性物質（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を乾燥することからなる（非特許文献１６）。乾燥した［１８Ｆ］フッ化物を回収することは、ＭｅＣＮ（５００μＬ）中のＫＯＨ（８３μｍｏｌ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（９１μｍｏｌ）の溶液を含有する溶離カクテルでカートリッジを逆方向にパージすることで実現される（非特許文献１６）。その後、溶出液は、シュウ酸（ＭｅＣＮ中で１Ｍ、３０μＬ、３０μｍｏｌ）を加えることによって部分的に中和され、続いて、シリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物（ＤＭＳＯ中で１ｍＭ、１０～１５０μＬ、１０～１５０ｎｍｏｌ）で希釈される（非特許文献１６）。室温で５分間標識し、続いて、その反応混合物を酸性緩衝液（ＰＢＳ、ｐＨ＝３、９ｍＬ）で希釈する（非特許文献１２及び１６）。取り込まれなかった［１８Ｆ］フッ化物が、分離を要する唯一の不純物なので、精製はその後簡単な固相抽出によって行われる。したがって、放射性フッ素化された化合物は、Ｏａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ Ｐｌｕｓ Ｌｉｇｈｔカートリッジ（吸収剤重量３０ｍｇ）上に保持され、ＰＢＳ（１０ｍＬ）および空気で洗い流される（非特許文献１２）。最後に、エタノールと水の混合物（１：１、ｖ／ｖ、３００μＬ）によって、精製されたトレーサーが溶出される（非特許文献１２）。
【0008】
ミュンヘン法により乾燥された［１８Ｆ］フッ化物の使用は、シリコン系フッ化物アクセプタの放射性フッ素化のための好ましい方法として出現してきたが、一定の欠点が残っている。最も注目すべきは、溶出液の部分的な中和のためにシュウ酸を正確に添加することが、放射性標識の効率に影響を及ぼす弱点として残っていることである（非特許文献８及び１１）。さらに、調整された溶出液は依然としてアルカリ性を示すため、塩基に不安定な前駆体の放射性フッ素化はなし得ないように思われる。別の側面は、臨床業務におけるミュンヘン法により乾燥した［１８Ｆ］フッ化物の使用に関する。その毒性に起因して、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２の濃度は、投与前の放射性トレーサーの最終物において決定されなければならない（非特許文献１３）。加えて、シュウ酸は、米国および欧州薬局方に記載されておらず、そのため、対応する製造手順が臨床試験の観点から放射性医薬のＧＭＰ製造として認められるには、最終製品の追加の毒性学的評価および品質管理手順が必要とされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0009】
【特許文献1】ＷＯ２０１１／１４１４１０
【特許文献2】ＷＯ２０２０／１５７１７７Ａ１
【特許文献3】ＷＯ２０２０／１５７１２８Ａ１
【非特許文献】
【0010】
【非特許文献1】Schirrmacher, R.; Wangler, C.; Schirrmacher, E., Fluorine-18 Radiochemistry: Theroy and Practice. Pharmaceutical Radiochemistry (I) 2010, 1, 5-73.
【非特許文献2】Tredwell, M.; Gouverneur, V., 18F labeling of arenes. Angewandte Chemie International Edition 2012, 51 (46), 11426-11437
【非特許文献3】Jadvar, H.; Parker, J. A., Clinical PET and PET/CT. Springer Science & Business Media: 2006.
【非特許文献4】Bernard-Gauthier, V.; Bailey, J. J.; Liu, Z. B.; Wangler, B.; Wangler, C.; Jurkschat, K.; Perrin, D. M.; Schirrmacher, R., From Unorthodox to Established: The Current Status of F-18-Trifluoroborate- and F-18-SiFA-Based Radiopharmaceuticals in PET Nuclear Imaging. Bioconjugate Chemistry 2016, 27 (2), 267-279.
【非特許文献5】Bernard-Gauthier, V.; Wangler, C.; Schirrmacher, E.; Kostikov, A.; Jurkschat, K.; Wangler, B.; Schirrmacher, R., 18F-Labeled silicon-based fluoride acceptors: Potential opportunities for novel positron emitting radiopharmaceuticals. BioMed research international 2014, 2014.
【非特許文献6】Schirrmacher, R.; Bradtmoller, G.; Schirrmacher, E.; Thews, O.; Tillmanns, J.; Siessmeier, T.; Buchholz, H. G.; Bartenstein, P.; Wangler, B.; Niemeyer, C. M., 18F-Labeling of Peptides by means of an Organosilicon-Based Fluoride Acceptor. Angewandte Chemie International Edition 2006, 45 (36), 6047-6050.
【非特許文献7】Ting, R.; Adam, M. J.; Ruth, T. J.; Perrin, D. M., Arylfluoroborates and alkylfluorosilicates as potential PET imaging agents: high-yielding aqueous biomolecular 18F-labeling. Journal of the American Chemical Society 2005, 127 (38), 13094-13095
【非特許文献8】Wangler, C.; Niedermoser, S.; Chin, J.; Orchowski, K.; Schirrmacher, E.; Jurkschat, K.; Iovkova-Berends, L.; Kostikov, A. P.; Schirrmacher, R.; Wangler, B., One-step 18 F-labeling of peptides for positron emission tomography imaging using the SiFA methodology. nature protocols 2012, 7 (11), 1946-1955.
【非特許文献9】Bernard-Gauthier, V.; Bailey, J. J.; Liu, Z.; Waengler, B. r.; Waengler, C.; Jurkschat, K.; Perrin, D. M.; Schirrmacher, R., From unorthodox to established: The current status of 18F-trifluoroborate-and 18F-SiFA-based radiopharmaceuticals in PET nuclear imaging. Bioconjugate chemistry 2015, 27 (2), 267-279.
【非特許文献10】Wessmann, S.; Henriksen, G.; Wester, H.-J., Cryptate mediated nucleophilic 18F-fluorination without azeotropic drying. Nuklearmedizin 2012, 51 (01), 1-8.
【非特許文献11】Wurzer, A.; Di Carlo, D.; Schmidt, A.; Beck, R.; Schwaiger, M.; Herz, M.; Eiber, M.; Wester, H., PSMA-targeted 18F-labeled Radiohybrid Inhibitors: Labeling chemistry and automated GMP production of 18F-rhPSMA-7. Journal of Nuclear Medicine 2019, 60 (supplement 1), 342-342.
【非特許文献12】Wurzer, A.; Di Carlo, D.; Schmidt, A.; Beck, R.; Eiber, M.; Schwaiger, M.; Wester, H.-J., Radiohybrid Ligands: A Novel Tracer Concept Exemplified by 18F-or 68Ga-Labeled rhPSMA Inhibitors. Journal of Nuclear Medicine 2020, 61 (5), 735-742.
【非特許文献13】Kuntzsch, M.; Lamparter, D.; Bruggener, N.; Muller, M.; Kienzle, G. J.; Reischl, G., Development and successful validation of simple and fast TLC spot tests for determination of Kryptofix(R) 2.2. 2 and tetrabutylammonium in 18F-labeled radiopharmaceuticals. Pharmaceuticals 2014, 7 (5), 621-633
【非特許文献14】Brichard, L.; Aigbirhio, F. I., An Efficient method for enhancing the reactivity and flexibility of [18F] fluoride towards nucleophilic substitution using tetraethylammonium bicarbonate. European Journal of Organic Chemistry 2014, 2014 (28), 6145-6149.
【非特許文献15】Inkster, J.; Akurathi, V.; Sromek, A.; Chen, Y.; Neumeyer, J.; Packard, A., A non-anhydrous, minimally basic protocol for the simplification of nucleophilic 18 F-fluorination chemistry. Scientific Reports 2020, 10 (1), 1-9.
【非特許文献16】Wurzer, A.; Di Carlo, D.; Herz, M.; Richter, A.; Robu, S.; Schirrmacher, R.; Mascarin, A.; Weber, W.; Eiber, M.; Schwaiger, M. and Wester H.-J., Automated Synthesis of [18F, natGa]rhPSMA-7/ -7.3: Results, Quality Control and Experience from more than 200 Routine Productions. EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry, submitted.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0011】
このような背景のもと、放射性フッ素化に有利に使用できる、溶解した［１８Ｆ］フッ化物を含む組成物の効率的な調製方法、およびその方法で得られる組成物を提供することが本発明の目標であった。
【0012】
具体的には、関連する本発明の目的は、以下のとおり要約することができる：
アニオン交換樹脂からの［１８Ｆ］フッ化物溶出後、それに続く蒸発ステップの必要性を回避するのに役立つ方法を提供すること、
［１８Ｆ］フッ化物を含む組成物の調製のための全体的な時間を削減し、後に続く放射性フッ素化反応におけるＲＣＹの向上につなげること、
シリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物の放射性フッ素化にさらなる添加剤を必要とすることなく容易に適用可能な形態で、［１８Ｆ］フッ化物を含む組成物を提供すること、
反応混合物の加熱によって、シリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物の特に効率的な放射性フッ素化を可能とする組成物を提供すること、
シリコン系フッ化物アクセプタを有する塩基に敏感な化合物の放射性フッ素化を可能とする組成物を提供すること。
アニオン交換樹脂からの［１８Ｆ］フッ化物溶出後、それに続く蒸発ステップの必要性を回避するのに役立つ方法を提供すること、
［１８Ｆ］フッ化物を含む組成物の調製のための全体的な時間を削減し、後に続く放射性フッ素化反応におけるＲＣＹの向上につなげること、
シリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物の放射性フッ素化にさらなる添加剤を必要とすることなく容易に適用可能な形態で、［１８Ｆ］フッ化物を含む組成物を提供すること、
反応混合物の加熱によって、シリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物の特に効率的な放射性フッ素化を可能とする組成物を提供すること、
シリコン系フッ化物アクセプタを有する塩基に敏感な化合物の放射性フッ素化を可能とする組成物を提供すること。
【課題を解決するための手段】
【0013】
その限りにおいて、本発明は、第１の態様に従って、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む組成物の調製方法であって、
－ 水および［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む水溶液を用意するステップと、
－ 水溶液を、アニオン交換樹脂を含む固相抽出装置に通して、アニオン交換樹脂上に［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕捉し、アニオン交換樹脂上に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを水から分離するステップと、
－ 有機溶媒およびアルカン酸の塩を含む溶離組成物を固相抽出装置に通すことによって、アニオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するステップと、
－ 有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物を溶出液として得るステップと、を含む方法を提供する。
－ 水および［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む水溶液を用意するステップと、
－ 水溶液を、アニオン交換樹脂を含む固相抽出装置に通して、アニオン交換樹脂上に［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕捉し、アニオン交換樹脂上に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを水から分離するステップと、
－ 有機溶媒およびアルカン酸の塩を含む溶離組成物を固相抽出装置に通すことによって、アニオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するステップと、
－ 有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物を溶出液として得るステップと、を含む方法を提供する。
【0014】
本発明の第２の態様は、放射性フッ素化された有機化合物の調製方法であって、
－ 本発明の第１の態様に従う方法によって有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物を調製するステップと、
－ このように調製された組成物と、放射性フッ素化される有機化合物と、を接触させて、有機化合物に、組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む方法に関する。
第２の態様に従う放射性フッ素化された有機化合物の調製方法の変形態様として、放射性フッ素化される有機化合物も、本発明の第１の態様に従う方法において使用される有機溶媒およびアルカン酸の塩を含む溶離組成物に加えることができる。この変形態様に従えば、［１８Ｆ］フッ化物イオンは、放射性フッ素化される有機化合物の存在下、アニオン交換樹脂から溶出され得る。
－ 本発明の第１の態様に従う方法によって有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物を調製するステップと、
－ このように調製された組成物と、放射性フッ素化される有機化合物と、を接触させて、有機化合物に、組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む方法に関する。
第２の態様に従う放射性フッ素化された有機化合物の調製方法の変形態様として、放射性フッ素化される有機化合物も、本発明の第１の態様に従う方法において使用される有機溶媒およびアルカン酸の塩を含む溶離組成物に加えることができる。この変形態様に従えば、［１８Ｆ］フッ化物イオンは、放射性フッ素化される有機化合物の存在下、アニオン交換樹脂から溶出され得る。
【0015】
別の態様に従えば、本発明は、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物を提供する。そのような組成物は、本発明の第１の態様に従う方法で、生成物として有利に得ることができることが理解されるであろう。
【発明の効果】
【0016】
本明細書で定義される溶離組成物を使用することで、（共）溶媒として水に頼ることを要せず［１８Ｆ］フッ化物がアニオン交換樹脂から効率的に溶出され得ることが本発明者らによって見出された。後に続く放射性フッ素化反応を妨げうる、蒸発ステップなどの水またはその他の溶媒を除去するための追加のステップを省くことができる。さらに、クリプテートの形態でのカチオンの存在は必要とされない。
【0017】
さらに、上記ミュンヘン法で用いられる水酸化物と比較して、アルカン酸のアニオンの塩基性度はかなり低く、大きな利点となる。具体的には、所定量の酸の添加による、任意の放射性フッ素化反応に先立つ溶出液の部分的な中和は、もはや必要とされない。本発明の溶出液は、放射性フッ素化、特にシリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物の放射性フッ素化にすぐに適用可能であり、塩基に敏感な化合物の１８Ｆ標識にさえ適用し得る。本発明に従って提供される、溶解した［１８Ｆ］フッ化物を含む溶出液組成物のさらなる利点は、溶出液中に含有されるフッ化物と反応する化合物の構造的完全性に影響を及ぼすことなく、後に続く放射性フッ素化反応の反応速度、したがってＲＣＹを高めるために、溶出液を加熱することができることにある。
【図面の簡単な説明】
【0018】
【図1】ミュンヘン法に従う［１８Ｆ］フッ化物の調製（ステップ１～３）、後に続くシリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物の放射性フッ素化での使用（ステップ４～５）、および固相抽出による最終の放射性トレーサーの精製（ステップ６～９）のおおまかなスキームを示す図である。
【図2】本発明による好ましい［１８Ｆ］フッ化物の調製（ステップ１～３）、後に続くシリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物の放射性フッ素化での使用（ステップ４～５）、および固相抽出による最終の放射性トレーサーの精製（ステップ６～９）のスキームを示す図である。
【図3】固相抽出によって精製した、１８Ｆ標識された塩基に敏感なシリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物のラジオ逆相ＨＰＬＣクロマトグラム（カラムＩ、Ａ中の１０→７０％Ｂ、１５分、Ａ中の９５％Ｂ、５分、ｔＲ＝９．６分）を示す図である。Ａ）ミュンヘン法による［１８Ｆ］フッ化物の調製、および後に続く部分的な中和。Ｂ）本発明による［１８Ｆ］フッ化物の調製。
【図4】固相抽出によって精製した、１８Ｆ標識されたシリコン系フッ化物アクセプタを有する葉酸受容体アルファリガンドのラジオ逆相ＨＰＬＣクロマトグラム（カラムＩＩ、Ａ中の１０→７０％Ｂ、１５分、Ａ中の９５％Ｂ、５分、ｔＲ＝１３．０分）を示す図である。Ａ）本発明による［１８Ｆ］フッ化物の調製、および室温での放射性フッ素化。Ｂ）本発明による［１８Ｆ］フッ化物の調製、および９５℃での放射性フッ素化。Ｃ）ミュンヘン法による［１８Ｆ］フッ化物の調製、後に続く溶出液の部分的な中和および室温での放射性フッ素化。Ｄ）ミュンヘン法に従う［１８Ｆ］フッ化物の調製、後に続く溶出液の部分的な中和および９５℃での放射性フッ素化。
【発明を実施するための形態】
【0019】
以下の項目は、本発明の態様の概要、およびその好ましい実施形態の概要を提供する。
１．溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む組成物の調製方法であって、
－ 水および［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む水溶液を用意するステップと、
－ 前記水溶液を、アニオン交換樹脂を含む固相抽出装置に通して、アニオン交換樹脂上に［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕捉し、アニオン交換樹脂上に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを水から分離するステップと、
－ 有機溶媒およびアルカン酸の塩を含む溶離組成物を固相抽出装置に通すことによって、アニオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するステップと、
－ 有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、を含む組成物を溶出液として得るステップと、を含む方法。
１．溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む組成物の調製方法であって、
－ 水および［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む水溶液を用意するステップと、
－ 前記水溶液を、アニオン交換樹脂を含む固相抽出装置に通して、アニオン交換樹脂上に［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕捉し、アニオン交換樹脂上に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを水から分離するステップと、
－ 有機溶媒およびアルカン酸の塩を含む溶離組成物を固相抽出装置に通すことによって、アニオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するステップと、
－ 有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、を含む組成物を溶出液として得るステップと、を含む方法。
【0020】
２．固相抽出装置が固相抽出カラムまたは固相抽出カートリッジである、項目１に記載の方法。
【0021】
３．アニオン交換樹脂が、第四級アンモニウム基を含有する樹脂である、項目１または２に記載の方法。
【0022】
４．水溶液が装置を通過した後に、アニオン交換樹脂上に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む固相抽出装置をガスでパージするステップをさらに含む、項目１から３のいずれか１項目に記載の方法。
【0023】
５．ガスが、空気、窒素、ヘリウム、およびアルゴンから、またはこれらの２以上の混合物から選択される、項目４に記載の方法。
【0024】
６．アニオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出する前に、捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含むアニオン交換樹脂を有機溶媒で洗うステップをさらに含む、項目１から５のいずれか１項目に記載の方法。
【0025】
７．アニオン交換樹脂を洗うために使用される有機溶媒が無水溶媒である、項目６に記載の方法。
【0026】
８．アニオン交換樹脂を洗うために使用される有機溶媒が、極性非プロトン性溶媒を含むか又は極性非プロトン性溶媒からなり、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）から選択される溶媒を含むか又はこれらから選択される溶媒からなり、より好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むかまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる、項目６または７に記載の方法。
【0027】
９．［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するステップの前であって、アニオン交換樹脂が有機溶媒で洗われた後に、アニオン交換樹脂上に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む固相抽出装置をガスでパージするステップをさらに含む、項目６から８のいずれか１項目に記載の方法。
【0028】
１０．ガスが、空気、窒素、ヘリウム、およびアルゴンから、またはこれらの２以上の混合物から選択される、項目９に記載の方法。
【0029】
１１．溶離組成物が、式（Ａ－１）：
【0030】
【化2】
【0031】
［式中、
－ Ｘ＋は、アンモニウムカチオン、アルキルアンモニウムカチオン、およびアルカリまたはアルカリ土類金属カチオンのクリプテートから；好ましくはアンモニウムカチオン、または４，７，１３，１６，２１，２４－ヘキサオキサ－１，１０－ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（２，２，２－Ｃｒｙｐｔａｎｄ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２）のナトリウムクリプテートから、より好ましくはアンモニウムカチオンから選択され、
－ Ｒは、Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１～Ｃ２０アルキル基；好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨである］
で表されるアルカン酸の塩を含む、項目１から１０のいずれか１項目に記載の方法。
－ Ｘ＋は、アンモニウムカチオン、アルキルアンモニウムカチオン、およびアルカリまたはアルカリ土類金属カチオンのクリプテートから；好ましくはアンモニウムカチオン、または４，７，１３，１６，２１，２４－ヘキサオキサ－１，１０－ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（２，２，２－Ｃｒｙｐｔａｎｄ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２）のナトリウムクリプテートから、より好ましくはアンモニウムカチオンから選択され、
－ Ｒは、Ｈ、直鎖または分岐Ｃ１～Ｃ２０アルキル基；好ましくはＨまたはメチル、より好ましくはＨである］
で表されるアルカン酸の塩を含む、項目１から１０のいずれか１項目に記載の方法。
【0032】
１２．アルカン酸の塩が、ギ酸塩を含むかまたはギ酸塩からなる、項目１から１１のいずれか１項目に記載の方法。
【0033】
１３．アルカン酸の塩が、ギ酸アンモニウムを含むかまたはギ酸アンモニウムからなる、項目１２に記載の方法。
【0034】
１４．溶離組成物中のアルカン酸の塩の濃度が、０．１～１．５ｍｏｌ／Ｌの範囲、好ましくは０．５～１．３ｍｏｌ／Ｌの範囲である、項目１から１３のいずれか１項目に記載の方法。
【0035】
１５．溶離組成物に含まれる有機溶媒が、極性非プロトン性有機溶媒を含むか又は極性非プロトン性有機溶媒からなり、好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）から選択される溶媒を含むか又はこれらから選択される溶媒からなり、より好ましくはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むかまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる、項目１から１４のいずれか１項目に記載の方法。
【0036】
１６．［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するステップの間、溶離組成物またはアニオン交換樹脂が室温を上回る温度、好ましくは２５℃乃至溶離組成物中に含有される有機溶媒の沸点未満の範囲、より好ましくは２５℃～１２０℃の範囲の温度を有する、項目１から１５のいずれか１項目に記載の方法。
【0037】
１７．固相抽出装置に通される溶離組成物の体積の、固相抽出装置中のアニオン交換樹脂の質量に対する比がμＬ／ｍｇで、２：１～４０：１、好ましくは５：１～２０：１、より好ましくは５：１～１５：１の範囲である、項目１から１６のいずれか１項目に記載の方法。
【0038】
１８．固相抽出装置に通される溶離組成物の体積が、１００～２０００μＬ、好ましくは３００～１０００μＬ、より好ましくは４００～６００μＬの範囲である、項目１から１７のいずれか１項目に記載の方法。
【0039】
１９．溶出液として得られる組成物の含水率が、溶出液組成物の全体積に対して、０～５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）、好ましくは０～２％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）の範囲である、項目１から１８のいずれか１項目に記載の方法。
【0040】
２０．当該方法において使用される各有機溶媒が無水有機溶媒である、項目１から１９のいずれか１項目に記載の方法。
【0041】
２１．溶出液として得られる組成物が、水を本質的に含まない、項目１から２０のいずれか１項目に記載の方法。
【0042】
２２．水が蒸発によって除去されるいかなるステップも含まない、項目１から２１のいずれか１項目に記載の方法。
【0043】
２３．溶離組成物が、放射性フッ素化される有機化合物をさらに含む、項目１から２２のいずれか１項目に記載の方法。
【0044】
２４．放射性フッ素化された有機化合物の調製方法であって、
－ 項目１～２２のいずれかに記載の方法によって、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、を含む組成物を調製する、ステップと、
－ 前記組成物と、放射性フッ素化される有機化合物と、を接触させて、有機化合物に、組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む方法。
－ 項目１～２２のいずれかに記載の方法によって、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、を含む組成物を調製する、ステップと、
－ 前記組成物と、放射性フッ素化される有機化合物と、を接触させて、有機化合物に、組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む方法。
【0045】
２５．放射性フッ素化される有機化合物を、有機溶媒とアルカン酸の塩と溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物中に溶解させることまたは分散させることによって接触させる、項目２４に記載の方法。
【0046】
２６．項目１から２２のいずれかに記載された方法に従って溶出液として得られる組成物が、溶出液として得られる組成物中に溶解したいかなる成分も変更または除去することなく、放射性フッ素化される有機化合物と接触させられる、項目２４または２５のいずれか１項目に記載の方法。
【0047】
２７．項目１から２２のいずれかに記載された方法に従って溶出液として得られる組成物が、放射性フッ素化される有機化合物と接触させられる前に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、または他の極性非プロトン性溶媒からなる群から選択される溶媒で希釈される、項目２４から２６のいずれか１項目に記載の方法。
【0048】
２８．項目１から２２のいずれかに記載された方法に従って溶出液として得られる組成物が、溶出液として得られる組成物を何ら変更することなく放射性フッ素化される有機化合物と直接接触させられる、項目２４から２６のいずれか１項目に記載の方法。
【0049】
２９．放射性フッ素化された有機化合物の調製方法であって、
－ 項目２３に記載の方法によって、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、放射性フッ素化される有機化合物と、を含む組成物を調製する、ステップと、
－ 有機化合物に、組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む方法。
－ 項目２３に記載の方法によって、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、放射性フッ素化される有機化合物と、を含む組成物を調製する、ステップと、
－ 有機化合物に、組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む方法。
【0050】
３０．放射性フッ素化される有機化合物が、式（Ｓ－１）：
【0051】
【化3】
【0052】
［式中、
ＸＳは、１９Ｆ、ＯＨ、またはＨ、好ましくは１９Ｆであり、
ＲＳ１およびＲＳ２は独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲＳ１およびＲＳ２は独立して、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲＳ１およびＲＳ２はｔｅｒｔ－ブチルであり、波線は、放射性フッ素化される有機化合物の残部に官能基を結合させる結合を示し、
放射性フッ素化反応は、ＸＳ基と１８Ｆの交換を伴う］
で表される官能基を有する放射性フッ素化されていないシリコン系フッ化物アクセプタ（ＳｉＦＡ）部分を含む、項目２４から２９のいずれかに記載の方法。
ＸＳは、１９Ｆ、ＯＨ、またはＨ、好ましくは１９Ｆであり、
ＲＳ１およびＲＳ２は独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲＳ１およびＲＳ２は独立して、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲＳ１およびＲＳ２はｔｅｒｔ－ブチルであり、波線は、放射性フッ素化される有機化合物の残部に官能基を結合させる結合を示し、
放射性フッ素化反応は、ＸＳ基と１８Ｆの交換を伴う］
で表される官能基を有する放射性フッ素化されていないシリコン系フッ化物アクセプタ（ＳｉＦＡ）部分を含む、項目２４から２９のいずれかに記載の方法。
【0053】
３１．放射性フッ素化される有機化合物が、置換アリール基を含み、当該アリール基が、芳香環に結合した置換基として項目３０において定義される式（Ｓ－１）の基を有し、式（Ｓ－１）の基に加えて、芳香環に結合した１以上のさらなる置換基を任意選択的に有する、項目３０に記載の方法。
【0054】
３２．置換アリール基が、置換フェニル基である、項目３１に記載の方法。
【0055】
３３．放射性フッ素化反応が、１０℃乃至、有機溶媒とアルカン酸の塩と溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物中に含有される有機溶媒の沸騰温度未満の間の温度で行われる、項目２４から３２のいずれか１項目に記載の方法。
【0056】
３４．放射性フッ素化反応が、２０℃乃至、有機溶媒とアルカン酸の塩、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物中に含有される有機溶媒の沸騰温度の間の温度で行われる、項目３３に記載の方法。
【0057】
３５．放射性フッ素化反応に続いて、放射性フッ素化された有機化合物を回収するステップをさらに含む、項目２４から３４のいずれか１項目に記載の方法。
【0058】
３６．有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む、組成物。
【0059】
３７．放射性フッ素化される有機化合物をさらに含む、項目３６に記載の組成物。
【0060】
３８．項目１から２３のいずれか１項目に記載の方法によって得ることができる組成物である、項目３６または３７に記載の組成物。
【0061】
３９．有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）から選択される極性非プロトン性有機溶媒を含み、アルカン酸の塩が、ギ酸アンモニウムを含む、項目３６から３８のいずれかに記載の組成物。
【0062】
以下において、本発明をさらに詳細に説明する。ここで提供される情報はまた、上述の項目および添付の特許請求の範囲にも当てはまることが理解されるであろう。溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む組成物の調製方法は、本発明の第１の態様に従う方法として以下で言及されることがあるのに対し、放射性フッ素化された有機化合物の調製方法は、本発明の第２の態様に従う方法として以下で言及されることがある。
【0063】
本発明の第１の態様に従う方法の最初のステップとして、水および［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む水溶液が用意される。当業者に認識されると思われるが、放射性医薬を目的とする１８Ｆイオンは、たとえばサイクロトロンで、［１８Ｏ］Ｈ２Ｏを含有する水にプロトンを照射することによって生成することができる。この手順では、［１８Ｏ］Ｏ２－の一部が［１８Ｆ］フッ化物イオン（［１８Ｆ］Ｆ－）に変換される。したがって、水および［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む水溶液は通常、水を唯一の溶媒として含む溶液である。
【0064】
［１８Ｆ］フッ化物イオンを効率的な放射性フッ素化反応に利用可能とするためには、［１８Ｏ］Ｏ２－の［１８Ｆ］Ｆ－への変換で得られた水溶液を再構成して、限られた量の水を含むかまたは水を含まない溶媒中に、フッ化物イオンがより高濃度に溶解した組成物を用意することが望ましい。
【0065】
本発明の第１の態様の方法では、水溶液は、アニオン交換樹脂を含む固相抽出装置に通され、アニオン交換樹脂上に［１８Ｆ］フッ化物イオンが捕捉され、アニオン交換樹脂上に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを水から分離する。固相抽出カラムまたは固相抽出カートリッジなどの好適な固相抽出装置が、当業者に公知であり、市販されている。水を装置に通しながら［１８Ｆ］フッ化物イオンを保持できるように、固相抽出装置は、アニオン交換樹脂、すなわち、正に帯電したイオン性官能基、好ましくは－Ｎ（ＣＨ３）３
＋基などの第四級アンモニウム基を有する樹脂を含む。水溶液中に含有される［１８Ｆ］フッ化物イオンの大部分、理想的には［１８Ｆ］フッ化物イオンのほとんど、または本質的にすべてを捕捉することが望ましい。これは、抽出装置のイオン交換容量を、装置に通される水溶液で供給される［１８Ｆ］フッ化物イオンの量に適合させることで達成し得る。
【0066】
アニオン交換樹脂に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンの水からの分離は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを装置中に残しながら、水を装置に通過させることで実現されることが理解されるであろう。このようにして、水溶液中に含有される水の大部分を除去することができる。
【0067】
アニオン交換樹脂に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンと結合した水の量をさらに低減すること（すなわち、［１８Ｆ］フッ化物イオンをさらに乾燥すること）が望ましい場合には、樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンが溶出されるステップの前に、本発明の方法に１以上の追加のステップを含めることができる。
【0068】
たとえば、第１の態様の方法は、（ａ）アニオン交換樹脂に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む固相抽出装置を、水溶液が装置に通された後に、ガスでパージするステップをさらに含んでもよく、たとえば、ガスは、空気、窒素、ヘリウム、およびアルゴンから、またはこれらの２つ以上の混合物から選択される。ガスは、パージに使用される前に乾燥されうることが理解されるであろう。
【0069】
樹脂からフッ化物イオンが溶出されるステップの前に、フッ化物を乾燥するために本発明の第１の態様の方法に含まれてもよい別のステップは、（ｂ）アニオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出する前に、捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含むアニオン交換樹脂を有機溶媒で洗うステップである。このステップには、単一の溶媒、または２以上の溶媒の混合物が使用されてもよく、単一の溶媒が好ましい。２以上の有機溶媒の混合物が使用される場合、混合物の各溶媒には、以下の好ましい特性が望まれることが理解されるであろう。
【0070】
有機溶媒は無水有機溶媒であることが好ましい。好ましくは、有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒、たとえば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から選択される溶媒を含むかまたはこれらから選択される溶媒からなる。より好ましくは、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）から選択される溶媒を含むかまたはこれらから選択される溶媒からなり、さらにより好ましくは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むかまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなり、最も好ましくはジメチルスルホキシドからなる。
【0071】
捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含むアニオン交換樹脂を洗う上述のステップ（ｂ）が本発明の方法に含まれる場合、（ｃ）アニオン交換樹脂が有機溶媒で洗われた後であって、樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンが溶出される前に、アニオン交換樹脂に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む固相抽出装置をガスでパージするステップが続いてもよい。また、このステップにおいて、例示的なガスは、空気、窒素、ヘリウム、およびアルゴンから、またはこれらの２以上の混合物から選択される。ガスは、パージに使用される前に乾燥されうることが理解されるであろう。
【0072】
当業者である読み手に理解されるように、任意選択的な追加の乾燥ステップは、単一のステップとして、または好適な組み合わせで本発明に従う方法に含まれてもよい。たとえば、その方法には、固相抽出装置に水溶液を通すステップの後であって、樹脂からフッ化物イオンが溶出されるステップの前に、ステップ（ａ）、またはステップ（ｂ）、またはステップ（ａ）に続いてステップ（ｂ）、またはステップ（ａ）に続いてステップ（ｂ）およびステップ（ｃ）、またはステップ（ｂ）に続いてステップ（ｃ）を含んでもよく、ここでステップ（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）は上述のとおり定義される。
【0073】
アニオン交換樹脂上に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンが、好ましくは本質的に完全にまたは完全に水を除去することによって、望ましい程度まで水から分離された後、［１８Ｆ］フッ化物イオンはアニオン交換樹脂から溶出される。本発明に従えば、これは、有機溶媒およびアルカン酸の塩を含む溶離組成物を使用して実現される。
【0074】
溶離組成物は一般に、アルカン酸の塩が有機溶媒に溶解された液体組成物である。典型的に、有機溶媒およびアルカン酸の塩は、溶離組成物の全重量１００重量％に対して、溶離組成物の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％を与える。溶離組成物は、有機溶媒およびアルカン酸の塩から本質的になっていてもよく、より好ましくは、有機溶媒およびアルカン酸の塩からなる。
【0075】
溶離組成物は、単一の有機溶媒、または２以上の有機溶媒の混合物を含んでもよく、単一の溶媒が好ましい。２以上の有機溶媒の混合物が使用される場合、混合物の各溶媒には、以下の好ましい特性が望まれることが理解されるであろう。
【0076】
好ましくは、溶離組成物に含まれる有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒、たとえば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から選択される溶媒を含むかまたはこれらから選択される溶媒からなる。より好ましくは、溶離組成物に含まれる有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）から選択される溶媒を含むかまたはこれらから選択される溶媒からなり、さらにより好ましくは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むかまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなり、最も好ましくはジメチルスルホキシドからなる。
【0077】
有機溶媒は無水有機溶媒であることが好ましい。したがって、たとえば、任意選択的なアニオン交換樹脂を洗うステップや溶離組成物などの本発明に従う方法において使用される各有機溶媒は、無水有機溶媒であることも好ましい。
【0078】
溶離組成物は、単一のアルカン酸の塩または２以上のそのような塩の混合物を含んでもよく、単一の塩が好ましい。２以上のアルカン酸の塩の混合物が含まれる場合、混合物の各塩には、以下の好ましい特性が望まれることが理解されるであろう。
【0079】
溶離組成物は好ましくは、式（Ａ－１）
【0080】
【化4】
【0081】
式（Ａ－１）において、Ｘ＋は、アンモニウムカチオン、アルキルアンモニウムカチオン、およびアルカリまたはアルカリ土類金属カチオンのクリプテートから選択される。アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンのクリプテートは、アルカン酸の塩のカチオンとして使用されてもよいが、アンモニウムカチオンなどの別のカチオンが使用される場合、そのようなクリプテートを欠きうることに留意されたい。アルキルアンモニウムカチオンの窒素原子は、１～４のアルキル置換基、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル置換基、より好ましくはメチル置換基を有していてもよい。好ましくは、Ｘ＋は、アンモニウムカチオン、または４，７，１３，１６，２１，２４－ヘキサオキサ－１，１０－ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（２，２，２－Ｃｒｙｐｔａｎｄ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２）のナトリウムもしくはカリウムクリプテートから選択され、より好ましくはアンモニウムカチオンである。式（Ａ－１）におけるＲは、Ｈおよび直鎖または分岐Ｃ１～Ｃ２０アルキル基から、好ましくはＨおよびメチルから選択され、より好ましくはＨである。
【0082】
式（Ａ－１）の塩は好ましくは、９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以上のアルカン酸の塩を与え、さらにより好ましくは溶離組成物に含まれるアルカン酸の塩は、式（Ａ－１）の塩からなる。
【0083】
上述のとおり、溶離組成物中のアルカン酸の塩は好ましくは、ギ酸塩を含むかまたはギ酸塩からなり、より好ましくは、ギ酸アンモニウムを含むかまたはギ酸アンモニウムからなる。
【0084】
溶離組成物中のアルカン酸の塩の濃度は好ましくは、その塩が溶離組成物の有機溶媒に完全に溶解され得るように選択される。この限度を超えない範囲で、より高い濃度が一般により好都合である。たとえば、溶離組成物中のアルカン酸の濃度は、０．１～１．５ｍｏｌ／Ｌの範囲、好ましくは０．５～１．３ｍｏｌ／Ｌの範囲とすることができる。
【0085】
上述のように、溶離組成物は、放射性フッ素化される有機化合物を任意選択的なさらなる成分として含んでもよい。当業者である読み手に理解されるように、この選択肢を実行するために、放射性フッ素化される有機化合物を、アニオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するステップの前に、溶離組成物に加えることができる。
【0086】
さらに上述のとおり、溶離組成物は特に好ましくは、有機溶媒としてＭｅＣＮまたはＤＭＳＯと、アルカン酸の塩としてギ酸塩と、任意選択的なさらなる成分として放射性フッ素化される有機化合物とを含むかまたはこれらからなる溶離組成物であり、さらにより好ましくは、有機溶媒としてＤＭＳＯと、アルカン酸の塩としてギ酸アンモニウムと、任意選択的なさらなる成分として放射性フッ素化される有機化合物とを含むかまたはこれらからなる溶離組成物であることが理解されるであろう。
【0087】
固相抽出装置に溶離組成物を通すことでアニオン交換樹脂から［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するステップのための、溶離組成物およびアニオン交換樹脂の温度は、特に制限されない。たとえば、溶離組成物およびアニオン交換樹脂は、室温程度（たとえば１５～２５℃）の温度を有してもよい。溶出ステップ時の［１８Ｆ］フッ化物イオンの移動性を高めることが望ましい場合、溶離組成物およびアニオン交換樹脂は、２５℃～１２０℃の範囲などの、２５℃乃至溶離組成物中に含有される有機溶媒の沸点未満の範囲の温度を有してもよい。溶離組成物が１を超える有機溶媒を含有する場合、上限は一般に、より低い沸点を有する有機溶媒によって決定されることが理解されるであろう。
【0088】
固相抽出装置に通される溶離組成物の体積は特に限定されないが、［１８Ｆ］フッ化物イオンが高濃度である溶出液を得るためには、アニオン交換樹脂に捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンの大半の量を溶出するのに必要である体積を超えない体積を使用することが好都合である。
【0089】
本発明の第１の態様に従う方法において、固相抽出装置に通される溶離組成物の体積の、固相抽出装置中のアニオン交換樹脂の質量に対する比は、特に限定されない。その比は望ましい範囲に都合よく調整し得る。たとえば、固相抽出装置に通される溶離組成物の体積（μＬで表示）の、固相抽出装置中のアニオン交換樹脂の質量（ｍｇで表示）に対する比は、２：１～４０：１、好ましくは５：１～２０：１、より好ましくは５：１～１５：１の範囲とすることができる。
【0090】
たとえば、固相抽出装置に通される溶離組成物の体積は、１００～２０００μＬ、好ましくは３００～１０００μＬ、より好ましくは４００～６００μＬの範囲とすることができる。
【0091】
フッ化物イオンがアニオン交換樹脂上に捕捉されるステップにおける水および［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む水溶液の流れる方向に対して、溶出ステップにおける溶離組成物が固相抽出装置を流れる方向を逆にした場合、溶出ステップの効率に利点となりうる。
【0092】
本発明の第１の態様の方法によれば、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、任意選択的なさらなる成分として放射性フッ素化される有機化合物とを含む組成物が溶出液として得られる。本発明の第１の態様に従う方法によって生成物として得られるこのような組成物が、さらなる本発明の態様を構成する。本発明の第１の態様に従う方法によって調製され、この方法において溶出液として得られる組成物は、以下において、「溶出液組成物」または簡潔に「溶出液」と呼ばれることがある。
【0093】
当業者である読み手に理解されるように、溶出液組成物の内容物は通常、本発明の第１の態様に従う方法において使用される溶離組成物によって決定される。したがって、溶離組成物のアルカン酸塩のアニオンの一部が、溶出液組成物においては溶出された［１８Ｆ］フッ化物イオンに置き換えられていることを除いて、溶離組成物の有機溶媒およびアルカン酸の塩に関して上記提供した情報は、溶出液組成物の有機溶媒およびアルカン酸の塩に引き続き当てはまる。
【0094】
したがって、溶出液組成物は通常、アルカン酸の塩および［１８Ｆ］フッ化物イオンが有機溶媒に溶解した液体組成物である。有機溶媒、アルカン酸の塩、および溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンは、溶出液組成物の全重量１００重量％に対して、溶出液組成物の少なくとも９０重量％、好ましくは少なくとも９５重量％を与えてもよい。溶出液組成物は、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとから本質的になっていてもよく、より好ましくは、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとからなる。
【0095】
放射性フッ素化される有機化合物の存在下で［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶出するステップ中に放射性フッ素化反応がある程度進行しうるので、代替的な実施形態に従えば、溶出液組成物は、任意選択的なさらなる成分として、放射性フッ素化される有機化合物、または放射性フッ素化される有機化合物および放射性フッ素化された化合物を含んでもよい。
【0096】
溶出液組成物は、単一の有機溶媒、または２以上の有機溶媒の混合物を含んでもよく、単一の溶媒が好ましい。２以上の有機溶媒の混合物が使用される場合、混合物の各溶媒には、以下の好ましい特性が望まれることが理解されるであろう。
【0097】
好ましくは、溶出液組成物に含まれる有機溶媒は、極性非プロトン性溶媒、たとえば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）から選択される溶媒を含むかまたはこれらから選択される溶媒からなる。より好ましくは、溶出液組成物に含まれる有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）から選択される溶媒を含むかまたはこれらから選択される溶媒からなり、さらにより好ましくは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むかまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなり、最も好ましくはジメチルスルホキシドからなる。
【0098】
有機溶媒は無水有機溶媒であることが好ましい。
【0099】
溶出液組成物は、単一のアルカン酸の塩または２以上のそのような塩の混合物を含んでもよく、単一の塩が好ましい。２以上のアルカン酸の塩の混合物が含まれる場合、混合物の各塩には、以下の好ましい特性が望まれることが理解されるであろう。
【0100】
溶出液組成物は好ましくは、式（Ａ－１）
【0101】
【化5】
【0102】
式（Ａ－１）において、Ｘ＋は、アンモニウムカチオン、アルキルアンモニウムカチオン、およびアルカリまたはアルカリ土類金属カチオンのクリプテートから選択される。アルカリまたはアルカリ土類金属カチオンのクリプテートは、アルカン酸の塩のカチオンとして使用されてもよいが、アンモニウムカチオンなどの別のカチオンが使用される場合、そのようなクリプテートを欠き得ることに留意されたい。アルキルアンモニウムカチオンの窒素原子は、１～４のアルキル置換基、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル置換基、より好ましくはメチル置換基を有していてもよい。好ましくは、Ｘ＋は、アンモニウムカチオン、または４，７，１３，１６，２１，２４－ヘキサオキサ－１，１０－ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（２，２，２－Ｃｒｙｐｔａｎｄ、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２）のナトリウムもしくはカリウムクリプテートから選択され、より好ましくはアンモニウムカチオンである。式（Ａ－１）におけるＲは、Ｈおよび直鎖または分岐Ｃ１～Ｃ２０アルキル基から、好ましくはＨおよびメチルから選択され、より好ましくはＨである。
【0103】
式（Ａ－１）の塩は好ましくは、９０重量％以上、より好ましくは９５重量％以上のアルカン酸の塩を与え、さらにより好ましくは溶出液組成物に含まれるアルカン酸の塩は、式（Ａ－１）の塩からなる。
【0104】
上述のとおり、溶出液組成物中のアルカン酸の塩は好ましくは、ギ酸塩を含むかまたはギ酸塩からなり、より好ましくは、ギ酸アンモニウムを含むかまたはギ酸アンモニウムからなる。
【0105】
溶出液組成物中のアルカン酸の塩の濃度は、たとえば、０．１～１．５ｍｏｌ／Ｌの範囲、好ましくは０．５～１．３ｍｏｌ／Ｌの範囲である。溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンの比較的低い濃度に起因して、フッ化物イオンが溶出されるときに塩の濃度は通常、著しくは変化しない。
【0106】
さらに上述のとおり、溶出液組成物は、有機溶媒としてＭｅＣＮまたはＤＭＳＯと、アルカン酸の塩としてギ酸塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、任意選択的なさらなる成分として、放射性フッ素化される有機化合物、または放射性フッ素化される有機化合物および放射性フッ素化された有機化合物とを含むかまたはこれらからなる溶出液組成物であることが特に好ましいことが理解されるであろう。さらにより好ましくは、有機溶媒としてＤＭＳＯと、アルカン酸の塩としてギ酸アンモニウムと、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、任意選択的なさらなる成分として、放射性フッ素化される有機化合物、または放射性フッ素化される有機化合物および放射性フッ素化された有機化合物とを含むかまたはこれらからなる溶出液組成物である。
【0107】
本発明に従う方法を用いて、溶出液組成物中の［１８Ｆ］フッ化物イオンの濃度は、必要に応じて都合よく調整され得る。たとえば、［１８Ｆ］フッ化物イオンの濃度は、体積５００μＬの溶出液組成物に適応される１０ＭＢｑ～１５０ＧＢｑの範囲であってもよい。
【0108】
溶出液組成物の含水率は、溶出液組成物の全体積に対して、好ましくは０～５％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）、より好ましくは０～２％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）の範囲である。溶出液組成物は、水を本質的に含まないことがさらにより好ましく、いっそうより好ましくは水を含まない。
【0109】
アニオン交換樹脂からの［１８Ｆ］フッ化物イオンの効率的な回収を依然として確実にしながら、捕捉された［１８Ｆ］フッ化物イオンを乾燥しうる、および／または無水溶媒を使用しうることに起因して、上述の本発明の第１の態様に従う方法は、蒸発によって水を除去するいかなるステップも含まず、そのようなステップは、放射性フッ素化反応での溶出液組成物の使用に先立ってまたはその使用中のいずれにも必要とされない。
【0110】
上記から理解されるように、本発明の第１の態様に従う方法を有利に用いて、たとえば、水溶液から［１８Ｆ］フッ化物イオンを抽出すること、［１８Ｆ］フッ化物イオンを濃縮すること、および／または［１８Ｆ］フッ化物イオンを再構成することができる。
【0111】
本発明の第２の態様に従う放射性フッ素化された有機化合物の調製方法は、
－ 上記の本発明の第１の態様の方法に従って、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物を調製するステップと、
－ 前記組成物と、放射性フッ素化される有機化合物と、を接触させて、有機化合物に、組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む。放射性フッ素化反応の生成物として、放射性フッ素化された有機化合物が得られる。
－ 上記の本発明の第１の態様の方法に従って、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物を調製するステップと、
－ 前記組成物と、放射性フッ素化される有機化合物と、を接触させて、有機化合物に、組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む。放射性フッ素化反応の生成物として、放射性フッ素化された有機化合物が得られる。
【0112】
上述の本発明の第１の態様の方法の詳細および好ましい実施形態に関して上記提供した情報は、本発明の第１の態様の方法による、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物の調製を含む、本発明の第２の態様に従う方法に、十分に当てはまることが理解されるであろう。
【0113】
一般に上述のように、本発明の第２の態様の方法において行われるような、得られる溶出液組成物が、後に続く放射性フッ素化反応にすぐに適用可能であることは、本発明の第１の態様に従う方法の利点である。たとえば、溶出液組成物を放射性フッ素化反応に供される化合物と接触させる前に、組成物のｐＨ値を調整するために組成物に酸を加えることは必要ではない。たとえば、本発明の第１の態様に従うプロセスで得られる溶出液組成物を、さらなるいかなる処理ステップに供することなく、放射性フッ素化される有機化合物と接触させることが可能である。
【0114】
したがって、第１の態様の方法に従って溶出液として得られる組成物を、放射性フッ素化される有機化合物と、当該溶出液として得られる組成物中に溶解したいずれの成分も変更または除去することなく接触させることは、本発明の第２の態様に従う方法の好ましい変形例である。
【0115】
より好ましい変形例において、第１の態様の方法に従って溶出液として得られる有機溶液は、溶出液組成物を何ら変更することなく、放射性フッ素化される有機化合物と直接接触させる。
【0116】
しかしながら、必要に応じて、第１の態様の方法に従って溶出液として得られる組成物は、放射性フッ素化される有機化合物と接触させる前に、たとえば、溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒で希釈することができる。例示的な溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびアセトニトリル（ＭｅＣＮ）からなる群から選択される。
【0117】
典型的には、放射性フッ素化される有機化合物を、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物中に溶解させること又は分散させることによって接触させる。
【0118】
しかしながら、第２の態様に従う放射性フッ素化された有機化合物の調製方法の変形態様として、放射性フッ素化される有機化合物も、有機溶媒およびアルカン酸の塩を含む溶離組成物に加えることができる。この変形態様に従って、放射性フッ素化される有機化合物を、本発明の第１の態様に従って調製された組成物と接触させることをもはや必要としない、放射性フッ素化された有機化合物の調製方法が提供される。むしろ、この放射性フッ素化された有機化合物の調製方法は、
－本発明の第１の態様の方法の実施形態に従って、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、放射性フッ素化される有機化合物とを含む組成物を調製するステップであって、溶離組成物が放射性フッ素化される有機化合物をさらに含むステップと、
－ 有機化合物に、組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む。
－本発明の第１の態様の方法の実施形態に従って、有機溶媒と、アルカン酸の塩と、溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンと、放射性フッ素化される有機化合物とを含む組成物を調製するステップであって、溶離組成物が放射性フッ素化される有機化合物をさらに含むステップと、
－ 有機化合物に、組成物中に含まれる［１８Ｆ］フッ化物イオンとの放射性フッ素化反応を生じさせるステップと、を含む。
【0119】
当業者である読み手に理解されるように、本明細書で言及される放射性フッ素化された有機化合物とは、放射性［１８Ｆ］フッ素原子が、化学結合、典型的には共有結合によって結合した有機化合物である。したがって、放射性フッ素化（または放射性フッ素化反応）とは、有機化合物が、反応して、放射性［１８Ｆ］フッ素原子と化学結合、典型的には共有結合を形成するステップを指す。本発明の第２の態様に従う方法において、放射性フッ素化または放射性フッ素化反応は、有機化合物を［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応させることで実現される。
【0120】
放射性フッ素化される有機化合物は好ましくは、放射性フッ素化されていないシリコン系フッ化物アクセプタ（ＳｉＦＡ）部分、すなわち、ケイ素原子が、当該ケイ素原子に共有結合している放射性フッ素化反応中に１８Ｆに置換されうる基または原子を有する基を含む。好ましくは、ＳｉＦＡ部分は、式（Ｓ－１）
【0121】
【化6】
【0122】
式（Ｓ－１）において、Ｓｉ原子に結合したＸＳ基は、１９Ｆ、ＯＨ、または、Ｈであり、好ましくは１９Ｆである。ＲＳ１およびＲＳ２は独立して、直鎖または分岐Ｃ３～Ｃ１０アルキル基であり、好ましくはＲＳ１およびＲＳ２は独立して、イソプロピルおよびｔｅｒｔ－ブチルから選択され、より好ましくはＲＳ１およびＲＳ２はｔｅｒｔ－ブチルである。したがって、特に好ましい放射性フッ素化される有機化合物中のＳｉＦＡ部分は、式（Ｓ－１）の官能基を有し、式中、ＸＳは１９Ｆであり、ＲＳ１およびＲＳ２はともにｔｅｒｔ－ブチルであることが理解されるであろう。式（Ｓ－１）における波線は、当該官能基を有機化合物の残部に接続する結合を示す。
【0123】
好ましくは、放射性フッ素化される有機化合物は、置換アリール基を含み、当該アリール基は、芳香環に結合した置換基として式（Ｓ－１）の基を有し、任意選択的に、式（Ｓ－１）の基に加えて、芳香環に結合した、１、２、または３などの１以上のさらなる置換基を有する。より好ましくは、放射性フッ素化される有機化合物は、置換フェニル基を含み、当該フェニルは、フェニル環に結合した置換基として式（Ｓ－１）の基を有し、任意選択的に、式（Ｓ－１）の基に加えて、フェニル環に結合した、１、２、または３などの１以上のさらなる置換基を有する。
【0124】
放射性フッ素化される有機化合物が、式（Ｓ－１）で表される官能基を有する放射性フッ素化されていないシリコン系フッ化物アクセプタ（ＳｉＦＡ）部分を含む場合、有機化合物の放射性フッ素化反応は、ＸＳ基と１８Ｆの交換を伴う。
ＳｉＦＡ部分が、式（Ｓ－２）の基であることがさらに好ましい：
ＳｉＦＡ部分が、式（Ｓ－２）の基であることがさらに好ましい：
【0125】
【化7】
【0126】
式中、ＸＳ、ＲＳ１、およびＲＳ２は、その好ましい実施形態を含めて、上述の（Ｓ－１）と同様に定義され、ＲＳ３は、１以上の芳香族および／または脂肪族部分を含み、任意選択的に、式（Ｓ－２）で示されるＲＳ３の置換基に加えて、１、２、または３などの１以上のさらなる置換基を有する、二価のＣ１～Ｃ２０炭化水素基である。そのような任意選択的な置換基は、たとえば、有機官能基とすることができる。好ましくは、ＲＳ３は、芳香環を含み、１以上の脂肪族部分を含んでもよく、かつ任意選択的に、式（Ｓ－２）で示されるＲＳ３の置換基に加えて、１、２、または３などの１以上のさらなる置換基を有する二価のＣ６～Ｃ１２炭化水素基である。そのような任意選択的な置換基は、たとえば、有機官能基とすることができ、存在する場合には、芳香環に結合していることが好ましい。式（Ｓ－２）における波線は、当該官能基を有機化合物の残部に接続する結合を示す。（Ｓ－２）基を含む有機化合物の放射性フッ素化反応も、ＸＳ基と１８Ｆの交換を伴う。
【0127】
放射性フッ素化される化合物におけるＳｉＦＡ部分としてさらにより好ましいのは、式（Ｓ－３）の基である：
【0128】
【化8】
【0129】
式中、ＲＳ１およびＲＳ２は、その好ましい実施形態を含めて、上述の（Ｓ－１）と同様に定義され、Ｆは、放射性フッ素化反応時に１８Ｆに置換される１９Ｆ原子であり、Ｐｈｅは、任意選択的に、式（Ｓ－３）で示されるＰｈｅの置換基に加えて、１、２、または３などの１以上のさらなる置換基を有するフェニレン基である。そのような任意選択的な置換基は、たとえば、有機官能基とすることができる。ｙは０～６の整数、好ましくは０または１である。波線は、当該基を化合物の残部に接続する結合を示す。式（Ｓ－３）で示される、フェニレン基の２つの置換基（すなわち、（ＣＨ２）ｙ基、およびＳｉ含有基）は、好ましくは互いにパラ位にある。特に好ましくは、放射性フッ素化される化合物が、ＲＳ１およびＲＳ２がｔｅｒｔ－ブチルであり、ｙが０または１であり、式（Ｓ－３）で示される、フェニレン基の２つの置換基が互いにパラ位にある、式（Ｓ－３）の基を含む。
【0130】
式（Ｓ－２）および（Ｓ－３）の基における任意選択的な置換基として存在してもよい好適な有機官能基は、たとえば、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される１、２、または３つのヘテロ原子、ならびに当該ヘテロ原子、Ｃ、およびＨを含めて合計６つの原子を含む基である。
【0131】
放射性フッ素化反応は典型的に、１０℃乃至、より好ましくは２０℃乃至、有機溶媒とアルカン酸の塩と溶解した［１８Ｆ］フッ化物イオンとを含む組成物中に含有される有機溶媒の沸騰温度未満の間の温度で行われる。組成物が１を超える有機溶媒を含有する場合、上限は一般に、より低い沸点を有する有機溶媒によって決定されることが理解されるであろう。たとえば、好適な温度範囲は、１０℃～１５０℃、より好ましくは２０℃～１５０℃であってもよい。
【0132】
反応を加速するために必要に応じて、放射性フッ素化反応は、５０℃以上、７０℃以上、または９０℃以上などの、室温を上回る温度で行うことができる。上記のとおり、温度を上昇させても、放射性フッ素化される有機化合物の構造的完全性に影響を及ぼさないことが、本発明に照らして提供される溶出液組成物の利点である。
【0133】
第２の態様による方法は、放射性フッ素化反応に続いて、放射性フッ素化された有機化合物を回収するステップも含んでもよいことが理解されるであろう。
【0134】
本明細書において、特許出願および製造者の取扱説明書を含む複数の文献が引用される。これらの文献の開示は、本発明の特許性に関連するとは考えないが、その全体を参照により本明細書に援用する。より具体的には、すべての参照文献は、各個別の文献を参照により援用することを具体的かつ個別に示した場合と同じ程度に、参照により援用される。
【0135】
参照文献
特許文献
P1. H.-J. Wester, G. Henriksen, S. Wesmann, Method for the direct elution of reactive [18F]fluoride from an anion exchange resin in an organic medium suitable for radiolabelling without any evaporation step by the use of alkalimetal and alkaline earth metal cryptates, WO 2011/141410.
P2. A. Wurzer, H.-J. Wester, M. Eiber, PSMA binding dual mode radiotracer and therapeutic, WO 2020/157177 A1.
P3. D. Di Carlo, H.-J. Wester, Silicon-fluoride acceptor substituted radiopharmaceuticals and precursors thereof, WO 2020/157128 A1.
非特許文献
1. Schirrmacher, R.; Wangler, C.; Schirrmacher, E., Fluorine-18 Radiochemistry: Theroy and Practice. Pharmaceutical Radiochemistry (I) 2010, 1, 5-73.
2. Tredwell, M.; Gouverneur, V., 18F labeling of arenes. Angewandte Chemie International Edition 2012,51 (46), 11426-11437.
3. Jadvar, H.; Parker, J. A., Clinical PET and PET/CT. Springer Science & Business Media: 2006.
4. Bernard-Gauthier, V.; Bailey, J. J.; Liu, Z. B.; Wangler, B.; Wangler, C.; Jurkschat, K.; Perrin, D. M.; Schirrmacher, R., From Unorthodox to Established: The Current Status of F-18-Trifluoroborate- and F-18-SiFA-Based Radiopharmaceuticals in PET Nuclear Imaging. Bioconjugate Chemistry 2016, 27 (2), 267-279.
5. Bernard-Gauthier, V.; Wangler, C.; Schirrmacher, E.; Kostikov, A.; Jurkschat, K.; Wangler, B.; Schirrmacher, R., 18F-Labeled silicon-based fluoride acceptors: Potential opportunities for novel positron emitting radiopharmaceuticals. BioMed research international 2014, 2014.
6. Schirrmacher, R.; Bradtmoller, G.; Schirrmacher, E.; Thews, O.; Tillmanns, J.; Siessmeier, T.; Buchholz, H. G.; Bartenstein, P.; Wangler, B.; Niemeyer, C. M., 18F-Labeling of Peptides by means of an Organosilicon-Based Fluoride Acceptor. Angewandte Chemie International Edition 2006, 45 (36), 6047-6050.
7. Ting, R.; Adam, M. J.; Ruth, T. J.; Perrin, D. M., Arylfluoroborates and alkylfluorosilicates as potential PET imaging agents: high-yielding aqueous biomolecular 18F-labeling. Journal of the American Chemical Society 2005, 127 (38), 13094-13095.
8. Wangler, C.; Niedermoser, S.; Chin, J.; Orchowski, K.; Schirrmacher, E.; Jurkschat, K.; Iovkova-Berends, L.; Kostikov, A. P.; Schirrmacher, R.; Wangler, B., One-step 18 F-labeling of peptides for positron emission tomography imaging using the SiFA methodology. nature protocols 2012, 7 (11), 1946-1955.
9. Bernard-Gauthier, V.; Bailey, J. J.; Liu, Z.; Waengler, B. r.; Waengler, C.; Jurkschat, K.; Perrin, D. M.; Schirrmacher, R., From unorthodox to established: The current status of 18F-trifluoroborate-and 18F-SiFA-based radiopharmaceuticals in PET nuclear imaging. Bioconjugate chemistry 2015, 27 (2), 267-279.
10. Wessmann, S.; Henriksen, G.; Wester, H.-J., Cryptate mediated nucleophilic 18F-fluorination without azeotropic drying. Nuklearmedizin 2012, 51 (01), 1-8.
11. Wurzer, A.; Di Carlo, D.; Schmidt, A.; Beck, R.; Schwaiger, M.; Herz, M.; Eiber, M.; Wester, H., PSMA-targeted 18F-labeled Radiohybrid Inhibitors: Labeling chemistry and automated GMP production of 18F-rhPSMA-7. Journal of Nuclear Medicine 2019, 60 (supplement 1), 342-342.
12. Wurzer, A.; Di Carlo, D.; Schmidt, A.; Beck, R.; Eiber, M.; Schwaiger, M.; Wester, H.-J., Radiohybrid Ligands: A Novel Tracer Concept Exemplified by 18F-or 68Ga-Labeled rhPSMA Inhibitors. Journal of Nuclear Medicine 2020, 61 (5), 735-742.
13. Kuntzsch, M.; Lamparter, D.; Bruggener, N.; Muller, M.; Kienzle, G. J.; Reischl, G., Development and successful validation of simple and fast TLC spot tests for determination of Kryptofix(R) 2.2. 2 and tetrabutylammonium in 18F-labeled radiopharmaceuticals. Pharmaceuticals 2014, 7 (5), 621-633.
14. Brichard, L.; Aigbirhio, F. I., An Efficient method for enhancing the reactivity and flexibility of [18F] fluoride towards nucleophilic substitution using tetraethylammonium bicarbonate. European Journal of Organic Chemistry 2014, 2014 (28), 6145-6149.
15. Inkster, J.; Akurathi, V.; Sromek, A.; Chen, Y.; Neumeyer, J.; Packard, A., A non-anhydrous, minimally basic protocol for the simplification of nucleophilic 18 F-fluorination chemistry. Scientific Reports 2020, 10 (1), 1-9.
16. Wurzer, A.; Di Carlo, D.; Herz, M.; Richter, A.; Robu, S.; Schirrmacher, R.; Mascarin, A.; Weber, W.; Eiber, M.; Schwaiger, M. and Wester H.-J., Automated Synthesis of [18F, natGa]rhPSMA-7/ -7.3: Results, Quality Control and Experience from more than 200 Routine Productions. EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry, submitted.
特許文献
P1. H.-J. Wester, G. Henriksen, S. Wesmann, Method for the direct elution of reactive [18F]fluoride from an anion exchange resin in an organic medium suitable for radiolabelling without any evaporation step by the use of alkalimetal and alkaline earth metal cryptates, WO 2011/141410.
P2. A. Wurzer, H.-J. Wester, M. Eiber, PSMA binding dual mode radiotracer and therapeutic, WO 2020/157177 A1.
P3. D. Di Carlo, H.-J. Wester, Silicon-fluoride acceptor substituted radiopharmaceuticals and precursors thereof, WO 2020/157128 A1.
非特許文献
1. Schirrmacher, R.; Wangler, C.; Schirrmacher, E., Fluorine-18 Radiochemistry: Theroy and Practice. Pharmaceutical Radiochemistry (I) 2010, 1, 5-73.
2. Tredwell, M.; Gouverneur, V., 18F labeling of arenes. Angewandte Chemie International Edition 2012,51 (46), 11426-11437.
3. Jadvar, H.; Parker, J. A., Clinical PET and PET/CT. Springer Science & Business Media: 2006.
4. Bernard-Gauthier, V.; Bailey, J. J.; Liu, Z. B.; Wangler, B.; Wangler, C.; Jurkschat, K.; Perrin, D. M.; Schirrmacher, R., From Unorthodox to Established: The Current Status of F-18-Trifluoroborate- and F-18-SiFA-Based Radiopharmaceuticals in PET Nuclear Imaging. Bioconjugate Chemistry 2016, 27 (2), 267-279.
5. Bernard-Gauthier, V.; Wangler, C.; Schirrmacher, E.; Kostikov, A.; Jurkschat, K.; Wangler, B.; Schirrmacher, R., 18F-Labeled silicon-based fluoride acceptors: Potential opportunities for novel positron emitting radiopharmaceuticals. BioMed research international 2014, 2014.
6. Schirrmacher, R.; Bradtmoller, G.; Schirrmacher, E.; Thews, O.; Tillmanns, J.; Siessmeier, T.; Buchholz, H. G.; Bartenstein, P.; Wangler, B.; Niemeyer, C. M., 18F-Labeling of Peptides by means of an Organosilicon-Based Fluoride Acceptor. Angewandte Chemie International Edition 2006, 45 (36), 6047-6050.
7. Ting, R.; Adam, M. J.; Ruth, T. J.; Perrin, D. M., Arylfluoroborates and alkylfluorosilicates as potential PET imaging agents: high-yielding aqueous biomolecular 18F-labeling. Journal of the American Chemical Society 2005, 127 (38), 13094-13095.
8. Wangler, C.; Niedermoser, S.; Chin, J.; Orchowski, K.; Schirrmacher, E.; Jurkschat, K.; Iovkova-Berends, L.; Kostikov, A. P.; Schirrmacher, R.; Wangler, B., One-step 18 F-labeling of peptides for positron emission tomography imaging using the SiFA methodology. nature protocols 2012, 7 (11), 1946-1955.
9. Bernard-Gauthier, V.; Bailey, J. J.; Liu, Z.; Waengler, B. r.; Waengler, C.; Jurkschat, K.; Perrin, D. M.; Schirrmacher, R., From unorthodox to established: The current status of 18F-trifluoroborate-and 18F-SiFA-based radiopharmaceuticals in PET nuclear imaging. Bioconjugate chemistry 2015, 27 (2), 267-279.
10. Wessmann, S.; Henriksen, G.; Wester, H.-J., Cryptate mediated nucleophilic 18F-fluorination without azeotropic drying. Nuklearmedizin 2012, 51 (01), 1-8.
11. Wurzer, A.; Di Carlo, D.; Schmidt, A.; Beck, R.; Schwaiger, M.; Herz, M.; Eiber, M.; Wester, H., PSMA-targeted 18F-labeled Radiohybrid Inhibitors: Labeling chemistry and automated GMP production of 18F-rhPSMA-7. Journal of Nuclear Medicine 2019, 60 (supplement 1), 342-342.
12. Wurzer, A.; Di Carlo, D.; Schmidt, A.; Beck, R.; Eiber, M.; Schwaiger, M.; Wester, H.-J., Radiohybrid Ligands: A Novel Tracer Concept Exemplified by 18F-or 68Ga-Labeled rhPSMA Inhibitors. Journal of Nuclear Medicine 2020, 61 (5), 735-742.
13. Kuntzsch, M.; Lamparter, D.; Bruggener, N.; Muller, M.; Kienzle, G. J.; Reischl, G., Development and successful validation of simple and fast TLC spot tests for determination of Kryptofix(R) 2.2. 2 and tetrabutylammonium in 18F-labeled radiopharmaceuticals. Pharmaceuticals 2014, 7 (5), 621-633.
14. Brichard, L.; Aigbirhio, F. I., An Efficient method for enhancing the reactivity and flexibility of [18F] fluoride towards nucleophilic substitution using tetraethylammonium bicarbonate. European Journal of Organic Chemistry 2014, 2014 (28), 6145-6149.
15. Inkster, J.; Akurathi, V.; Sromek, A.; Chen, Y.; Neumeyer, J.; Packard, A., A non-anhydrous, minimally basic protocol for the simplification of nucleophilic 18 F-fluorination chemistry. Scientific Reports 2020, 10 (1), 1-9.
16. Wurzer, A.; Di Carlo, D.; Herz, M.; Richter, A.; Robu, S.; Schirrmacher, R.; Mascarin, A.; Weber, W.; Eiber, M.; Schwaiger, M. and Wester H.-J., Automated Synthesis of [18F, natGa]rhPSMA-7/ -7.3: Results, Quality Control and Experience from more than 200 Routine Productions. EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry, submitted.
【0136】
以下の実施例は、本発明を説明する役目を果たす。
【実施例】
【0137】
材料
放射性フッ素化のための水性［１８Ｆ］フッ化物（約０．６～２．０ＧＢｑ／ｍＬ）は、Ｋｌｉｎｉｋｕｍ ｒｅｃｈｔｓ ｄｅｒ Ｉｓａｒ（ミュンヘン、ドイツ）によって提供され、施設内のＰＥＴｔｒａｃｅ（商標）８８０サイクロトロン（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＧｍｂＨ、ゾーリンゲン、ドイツ）において生産された。放射能測定のために、Ｃａｐｉｎｔｅｃ Ｉｎｃ．製のＣＲＣ（登録商標）－５５ｔＲドーズキャリブレーター（フローラムパーク、ニュージャージー州、米国）を使用した。
放射性フッ素化のための水性［１８Ｆ］フッ化物（約０．６～２．０ＧＢｑ／ｍＬ）は、Ｋｌｉｎｉｋｕｍ ｒｅｃｈｔｓ ｄｅｒ Ｉｓａｒ（ミュンヘン、ドイツ）によって提供され、施設内のＰＥＴｔｒａｃｅ（商標）８８０サイクロトロン（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＧｍｂＨ、ゾーリンゲン、ドイツ）において生産された。放射能測定のために、Ｃａｐｉｎｔｅｃ Ｉｎｃ．製のＣＲＣ（登録商標）－５５ｔＲドーズキャリブレーター（フローラムパーク、ニュージャージー州、米国）を使用した。
【0138】
［１８Ｆ］フッ化物の調製のためのＳｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）Ａｃｃｅｌｌ Ｐｌｕｓ ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ Ｐｌｕｓ Ｌｉｇｈｔカートリッジ（吸収剤重量４６ｍｇ、粒径４０μｍ、イオン交換容量２３０μｅｑｇ－１）、および１８Ｆ標識化合物の精製のためのＯａｓｉｓ（登録商標）ＨＬＢ Ｐｌｕｓ Ｌｉｇｈｔカートリッジ（吸収剤重量３０ｍｇ、粒径３０μｍ）は、Ｗａｔｅｒｓ ＧｍｂＨ（エシュボルン、ドイツ）によって供給された。
【0139】
ＮＢｕ４ＯＴｆ、ＮＢｕ４Ｉ、ＮＨ４Ｉ、ＮＨ４ＯＡｃ、ＮＨ４ＨＣＯＯ、ＫＯＨ（品質グレード「９９．９９％、半導体グレード」）、シュウ酸（品質グレード「微量金属基準９９．９９９％」）および無水ＤＭＳＯ（品質グレード「≧９９．９％」）はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ（シュタインハイム、ドイツ）から購入した。ＮＭｅ４ＯＡｃは、ＴＣＩ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ（エシュボルン、ドイツ）によって供給された。Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（「合成用」品質グレード）、水（品質グレード「Ｔｒａｃｅｐｕｒ（登録商標）」）および無水ＥｔＯＨ（品質グレード「ＥＭＰＡＲＴＡ（登録商標）」）は、Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ（ダルムシュタット、ドイツ）によって提供された。無水ＭｅＣＮ（品質グレード「ＤＮＡ合成用≧９９．９％」）は、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＧｍｂＨ（ダルムシュタット、ドイツ）から購入した。さらなる試薬、溶媒、および緩衝液は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ
【0140】
Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨまたはＭｅｒｃｋ ＫＧａＡのいずれかによって納品された。
以下に示す放射性フッ素化に使用するリガンド前駆体は、文献において報告された手順に従って合成した（特許文献２及び３）。
以下に示す放射性フッ素化に使用するリガンド前駆体は、文献において報告された手順に従って合成した（特許文献２及び３）。
【0141】
【化9】
【0142】
【化10】
【0143】
【化11】
【0144】
１８Ｆ標識化合物の解析評価は、グラジエントポンプ（２つのＬＣ－２０ＡＤ）、オートサンプラー（ＳＩＬ－２０ＡＨＴ）、システムコントローラー（ＣＢＭ－２０Ａ）、カラムオーブン（ＣＴＯ－１０ＡＳＶＰ）、ＵＶ／Ｖｉｓ検出器（ＳＰＤ－２０Ａ）、およびＮａＩ検出器を備えるＬＢ５００ ＨＥＲＭラジオフローモニター（Ｂｅｒｔｈｏｌｄ
【0145】
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ、バート・ヴィルトバート、ドイツ）からなるＨＰＬＣシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨ、ノイファーン・バイ・フライジンク、ドイツ）のカラムＩ（ＭｕｌｔｏＫｒｏｍ（登録商標）１００－５ Ｃ１８、１２５×４．６ｍｍ、５μｍ、１ｍＬ／ｍｉｎ、ＣＳ－Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｍｂＨ、ランガーヴェーエ、ドイツ）またはカラムＩＩ（ＭｕｌｔｏＫｒｏｍ（登録商標）１００－５ Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、５μｍ、１ｍＬ／ｍｉｎ、ＣＳ－Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｅ Ｓｅｒｖｉｃｅ ＧｍｂＨ）において実施した。放射性標識された化合物は、異なるグラジエントの溶媒Ａ（水、０．１％ＴＦＡ添加、ｖ／ｖ）および溶媒Ｂ（ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡ添加、２％水添加、ｖ／ｖ／ｖ）を一定の流量で使用して溶出した。ラジオクロマトグラムの分析には、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ ＧｍｂＨのＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ５．９２ソフトウェアを採用した。
【0146】
方法
［１８Ｆ］フッ化物の調製のための一般的手順
［１８Ｆ］フッ化物の調製のための一般的手順
【0147】
ＧＰ１：水性［１８Ｆ］フッ化物を、水（１０ｍＬ）であらかじめ予備調整したＱＭＡカートリッジ（オス側）上に捕捉した。空気で乾燥した後（２×２０ｍＬ、メス側）、カートリッジを無水ＤＭＳＯでゆっくりと洗い（８ｍＬ、メス側）、続いて再度、空気で乾燥した（２×２０ｍＬ、メス側）。
【0148】
ＧＰ２：水性［１８Ｆ］フッ化物を、水（１０ｍＬ）であらかじめ予備調整したＱＭＡカートリッジ（オス側）上に捕捉した。空気で乾燥した後（２×２０ｍＬ、メス側）、カートリッジを無水ＭｅＣＮでゆっくりと洗い（１０ｍＬ、メス側）、続いて再度、空気で乾燥した（２×２０ｍＬ、メス側）。
【0149】
［１８Ｆ］フッ化物溶出のための一般的手順
ＧＥ１：乾燥した［１８Ｆ］フッ化物を、無水ＤＭＳＯ（５００μＬ）中のＮＨ４ＨＣＯＯ（４０ｍｇ、６３４μｍｏｌ）から構成される溶離カクテルを用いて、ＱＭＡカートリッジから溶出した（メス側）。続いて、空気でＱＭＡカートリッジを洗い（２０ｍＬ、メス側）、得られた液滴を先の溶出液と１つにまとめた。
ＧＥ１：乾燥した［１８Ｆ］フッ化物を、無水ＤＭＳＯ（５００μＬ）中のＮＨ４ＨＣＯＯ（４０ｍｇ、６３４μｍｏｌ）から構成される溶離カクテルを用いて、ＱＭＡカートリッジから溶出した（メス側）。続いて、空気でＱＭＡカートリッジを洗い（２０ｍＬ、メス側）、得られた液滴を先の溶出液と１つにまとめた。
【0150】
ＧＥ２：（比較目的のための参照手順）乾燥した［１８Ｆ］フッ化物を、無水ＭｅＣＮ（５００μＬ）中のＫＯＨ（４．７ｍｇ、８３μｍｏｌ）およびＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（３４ｍｇ、９１μｍｏｌ）から構成される溶離カクテルを用いて、ＱＭＡカートリッジから溶出した（メス側）。続いて、空気でＱＭＡカートリッジを洗い（２０ｍＬ、メス側）、得られた液滴を先の溶出液と１つにまとめた。その後、溶出液を、無水ＭｅＣＮ中のシュウ酸溶液（１Ｍ、３０μＬ、３０μｍｏｌ）で部分的に中和した。
【0151】
放射性フッ素化のための一般的手順
ＧＲ１：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、室温で５分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物溶液（１ｍＭ、１５０μＬ、１５０ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
ＧＲ２：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、室温で５分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物の溶液（１ｍＭ、３０μＬ、３０ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
ＧＲ３：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、室温で１０分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物の溶液（１ｍＭ、３０μＬ、３０ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
ＧＲ４：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、９５℃で１０分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物の溶液（１ｍＭ、３０μＬ、３０ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
ＧＲ５：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、６５℃で８分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物の溶液（１ｍＭ、０．５μＬ、０．５ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
ＧＲ６：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、７０℃で５分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物の溶液（１ｍＭ、０．５μＬ、０．５ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
ＧＲ１：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、室温で５分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物溶液（１ｍＭ、１５０μＬ、１５０ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
ＧＲ２：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、室温で５分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物の溶液（１ｍＭ、３０μＬ、３０ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
ＧＲ３：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、室温で１０分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物の溶液（１ｍＭ、３０μＬ、３０ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
ＧＲ４：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、９５℃で１０分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物の溶液（１ｍＭ、３０μＬ、３０ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
ＧＲ５：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、６５℃で８分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物の溶液（１ｍＭ、０．５μＬ、０．５ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
ＧＲ６：［１８Ｆ］フッ化物溶出液を、７０℃で５分間、無水ＤＭＳＯ中の前駆体化合物の溶液（１ｍＭ、０．５μＬ、０．５ｎｍｏｌ）とともにインキュベートした。
【0152】
１８Ｆ標識化合物の後処理のための一般的手順
ＧＷ１：反応混合物を、ＰＢＳ（１Ｍ 水性ＨＣｌでｐＨ＝３、１０ｍＬ）で希釈し、無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）であらかじめ予備調整したＨＬＢカートリッジに通した（メス側）。最後に、ＨＬＢカートリッジを、ＰＢＳで洗い（１０ｍＬ、メス側）、空気で乾燥し（２０ｍＬ、メス側）、無水ＥｔＯＨと水の混合物（１：１、ｖ／ｖ、３００μＬ、メス側）を用いて、放射性フッ素化された化合物を溶出した。
ＧＷ１：反応混合物を、ＰＢＳ（１Ｍ 水性ＨＣｌでｐＨ＝３、１０ｍＬ）で希釈し、無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）であらかじめ予備調整したＨＬＢカートリッジに通した（メス側）。最後に、ＨＬＢカートリッジを、ＰＢＳで洗い（１０ｍＬ、メス側）、空気で乾燥し（２０ｍＬ、メス側）、無水ＥｔＯＨと水の混合物（１：１、ｖ／ｖ、３００μＬ、メス側）を用いて、放射性フッ素化された化合物を溶出した。
【0153】
本発明の発展
［１８Ｆ］フッ化物のカートリッジ上での乾燥方法が、典型的な共沸蒸留と比較して容易さおよび効率の観点からより都合がよいことが実証されたので、この手法を本発明に組み込んだ。したがって、水性［１８Ｆ］フッ化物は、Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（吸収剤重量４６ｍｇ、イオン交換容量２３０μｅｑｇ－１）に捕捉され、逆方向に溶出される前に、空気、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、および再度空気で乾燥させた。最初の課題は、アニオン交換樹脂から乾燥した放射性物質（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を効率的に放出することができる代替の溶離カクテル組成物を見出すことにあった。このステップは、最終的なＲＣＹ、したがって方法全体の成否に特に影響を及ぼすため、非常に重要である。この点、ミュンヘン法で使用される溶離カクテル（５００μＬのＭｅＣＮ中に、８３μｍｏｌのＫＯＨおよび９１μｍｏｌのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２）は、ほぼ定量的な回収率（９８．３±０．６％、ｎ＝９）を可能にするため、効率的な組成物である。少量（５００～１０００μＬ）のＭｅＣＮおよびＤＭＳＯを、乾燥した［１８Ｆ］フッ化物の溶出のために検討した。続く溶離塩の選択は、上記双極性非プロトン性媒体における溶解度によって制限された。金属イオンの錯体化のための有毒なＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２を必要とすることを回避する目的で、塩のカチオンとしてアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムを選択した。対応する対イオンとして、トリフラートイオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、およびギ酸イオンを含む数種の塩を、ＱＭＡ樹脂から［１８Ｆ］フッ化物を取り除く能力に関して調査した（表１）。水酸化物と比較してかなり低くなければならないアニオンの塩基性度に特に注意を払った。このような条件が、放射性標識前に溶出液をさらに中和することを省略するための鍵になると考えられた。そうは言うものの、溶出液は、［１８Ｆ］フッ化物と一緒にＱＭＡカートリッジから常に共溶出される微量の炭酸塩によってわずかに塩基性を維持している。エントリー１～５は、以下の表で比較目的のための参照例として提供される。
［１８Ｆ］フッ化物のカートリッジ上での乾燥方法が、典型的な共沸蒸留と比較して容易さおよび効率の観点からより都合がよいことが実証されたので、この手法を本発明に組み込んだ。したがって、水性［１８Ｆ］フッ化物は、Ｓｅｐ－Ｐａｋ（登録商標）ＱＭＡ Ｃａｒｂｏｎａｔｅ（吸収剤重量４６ｍｇ、イオン交換容量２３０μｅｑｇ－１）に捕捉され、逆方向に溶出される前に、空気、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、および再度空気で乾燥させた。最初の課題は、アニオン交換樹脂から乾燥した放射性物質（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を効率的に放出することができる代替の溶離カクテル組成物を見出すことにあった。このステップは、最終的なＲＣＹ、したがって方法全体の成否に特に影響を及ぼすため、非常に重要である。この点、ミュンヘン法で使用される溶離カクテル（５００μＬのＭｅＣＮ中に、８３μｍｏｌのＫＯＨおよび９１μｍｏｌのＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２）は、ほぼ定量的な回収率（９８．３±０．６％、ｎ＝９）を可能にするため、効率的な組成物である。少量（５００～１０００μＬ）のＭｅＣＮおよびＤＭＳＯを、乾燥した［１８Ｆ］フッ化物の溶出のために検討した。続く溶離塩の選択は、上記双極性非プロトン性媒体における溶解度によって制限された。金属イオンの錯体化のための有毒なＫｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２を必要とすることを回避する目的で、塩のカチオンとしてアンモニウムまたはテトラアルキルアンモニウムを選択した。対応する対イオンとして、トリフラートイオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、およびギ酸イオンを含む数種の塩を、ＱＭＡ樹脂から［１８Ｆ］フッ化物を取り除く能力に関して調査した（表１）。水酸化物と比較してかなり低くなければならないアニオンの塩基性度に特に注意を払った。このような条件が、放射性標識前に溶出液をさらに中和することを省略するための鍵になると考えられた。そうは言うものの、溶出液は、［１８Ｆ］フッ化物と一緒にＱＭＡカートリッジから常に共溶出される微量の炭酸塩によってわずかに塩基性を維持している。エントリー１～５は、以下の表で比較目的のための参照例として提供される。
【0154】
【表1】
【0155】
乾燥させた［１８Ｆ］フッ化物の放出を促進するために、すべてのエントリーにおいておおよそ等しい高いモル濃度の塩を使用した。しかしながら、調査したＭｅＣＮ中にテトラブチルアンモニウム塩を含有する溶液（エントリー１および２）はともに、溶離液（ｅｌｕｅｎｔ）として適当でないことが明らかになった。後者の塩に関して、そのアンモニウム類似体を、溶媒としてＤＭＳＯと組み合わせて使用すると（エントリー３）、溶出効率が約４７％に著しく向上した。同様の効果が、評価した酢酸塩に観察された。ＤＭＳＯ中のＮＭｅ４ＯＡｃ溶液（エントリー４）がＱＭＡ樹脂から放射能をごくわずかに取り除いた一方で、ＤＭＳＯ中のＮＨ４ＯＡｃから構成される溶離カクテル（エントリー５）は、７７％を超える回収率を達成した。酢酸塩をギ酸塩で置換すると、さらにより有利であることがわかった。したがって、ＤＭＳＯ中のＮＨ４ＨＣＯＯを使用した場合（エントリー６および７）、溶出効率はほぼ９０％に向上した。ＤＭＳＯの体積を２倍にすると（エントリー７）、［１８Ｆ］フッ化物の回収率がわずかに向上した。後に続くシリコン系フッ化物アクセプタとの放射性フッ素化における濃度依存的な同位体交換速度を遅くするため、溶離液の体積を増やして回収率を高める価値はないので、溶媒の量は５００μＬに保った。
【0156】
さらなる最適化研究において、使用したＤＭＳＯ中のＮＨ４ＨＣＯＯのモル量と、それぞれの［１８Ｆ］フッ化物溶出能との相関関係を明らかにした（表２）。この一連の実験においては、異なる溶媒を必要とすることを回避するために、ＱＭＡに結合した放射性物質（ａｃｔｉｖｉｔｙ）の乾燥はＤＭＳＯ（８ｍＬ）を用いて行った。５００μＬのＤＭＳＯに６３４μｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯＯを溶解させると、ほぼ飽和した溶液をもたらすため、より低いまたは等しいモル量のみを調査した。エントリー１は、比較目的の参照例として提供される。
【0157】
【表2】
【0158】
塩の量が増加するとともに溶出効率は向上し、６３４μｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯＯを使用した場合（エントリー５）、最大の８８％超に達した。この［１８Ｆ］フッ化物の回収率は、同等の溶離カクテル組成物を使用して先に決定した値と一致していた（表１、エントリー６）。したがって、先行するＱＭＡカートリッジ上での［１８Ｆ］フッ化物の乾燥のための双極性非プロトン性溶媒（１０ｍＬのＭｅＣＮまたは８ｍＬのＤＭＳＯ）の選択は、溶出ステップに影響を及ぼさないように思われた。
【0159】
［１８Ｆ］フッ化物の回収率をさらに向上することを目的として、溶離カクテル中の所定の水の量の影響を検討した（表３）。追加の含水率を有する非プロトン性溶離液の溶出効率への有益な効果は、別のグループによって先に実証されていた。たとえば、ＢｒｉｃｈａｒｄとＡｉｇｂｉｒｈｉｏは、最大５％までの水を含有する１ｍＬの非プロトン性溶媒（ＭｅＣＮ、ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）中に７８μｍｏｌのＮＥｔ４ＨＣＯ３を溶解した溶離カクテルを使用した（非特許文献１４）。両著者は、水の濃度に対応した［１８Ｆ］フッ化物の回収率の漸増を観察した（非特許文献１４）。同様の効果が、含水率を次第に高めたＭｅＣＮまたはＤＭＳＯ溶液中の様々なテトラエチルアンモニウム塩を使用したときに、一貫してより高い溶出効率が観察可能であることを示したＩｎｋｓｔｅｒらによっても、報告されていた（非特許文献１５）。しかしながら、水の添加による［１８Ｆ］フッ化物の回収率の向上は、溶出液の反応性を犠牲とすることに留意しなければならなかった。溶離カクテル中での所定の含水率の利点を判断するためには、得られた溶出液を使用して、達成可能なＲＣＹを決定することが非常に重要であった。そのために、臨床的に確立された、シリコン系フッ化物アクセプタを有するＰＳＭＡリガンドｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３をモデル化合物として使用した。
【0160】
【表3】
【0161】
上述の観察と一致して、溶出効率は、溶離カクテルに水を加えることでさらに向上することがわかった。１％の含水率を有する溶離液が、ほぼ９３％の［１８Ｆ］フッ化物の回収率を示した（エントリー２）一方で、無水類似体（エントリー１）は、捕捉した放射能の約８８％を放出した。最も効率的な［１８Ｆ］フッ化物の排出（９５％超）は、その体積の１０％が水に相当する溶離カクテルを使用して測定された（エントリー６）。溶出液の反応性を評価することを目的として、後に続くｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３の１８Ｆ標識を室温で５分間行った。興味深いことに、最大２％までの含水率を有する溶出液を使用した場合（エントリー１、２、および３）、放射性フッ素化反応におけるＲＣＹは、同等の範囲であった。より高い［１８Ｆ］フッ化物の回収率は結果的に、その水の量に起因してより低い溶出液の反応性と相対的なものとなった。さらにより高い含水率を有する溶出液が関与する放射性フッ素化反応は、より低いＲＣＹを与える傾向にあり（エントリー４および６）、概して再現性が低かった（エントリー５および６）。溶離カクテルに水を加えることは、大きな利点ではないため、溶離液は、その無水組成に保つことが好ましい（エントリー１）。
【0162】
本発明に照らして使用される好ましい［１８Ｆ］フッ化物の調製手法、および後に続く、シリコン系フッ化物アクセプタの放射性フッ素化のための［１８Ｆ］フッ化物溶出液の使用のスキームが図２に提供される。図２は、本発明に係る好ましい［１８Ｆ］フッ化物の調製（ステップ１～３）、後に続く、シリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物の放射性フッ素化のための使用（ステップ４～５）、および固相抽出による最終的な放射性トレーサーの精製（ステップ６～９）を示す。
【0163】
放射性フッ素化方法
ミュンヘン法と直接比較したｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３の放射性フッ素化
本発明の性能を評価するために、放射能の回収率、および後に続く、ｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３の放射性フッ素化におけるＲＣＹに関して、確立されたミュンヘン法との直接比較を行った（表４）。このために、ｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３を、部分的に中和されたミュンヘン法による溶出液（ＧＰ２およびＧＥ２）を用いて１８Ｆ標識し（ＧＲ１）、その後、固相抽出によって精製した（ＧＷ１）。加えて、ｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３を、本発明によって調製した［１８Ｆ］フッ化物（ＧＰ１およびＧＥ１）を用いて放射性フッ素化し（ＧＲ１）、続いて、固相抽出によって精製した（ＧＷ１）。表中のエントリー１は、比較目的の参照例として提供される。
ミュンヘン法と直接比較したｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３の放射性フッ素化
本発明の性能を評価するために、放射能の回収率、および後に続く、ｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３の放射性フッ素化におけるＲＣＹに関して、確立されたミュンヘン法との直接比較を行った（表４）。このために、ｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３を、部分的に中和されたミュンヘン法による溶出液（ＧＰ２およびＧＥ２）を用いて１８Ｆ標識し（ＧＲ１）、その後、固相抽出によって精製した（ＧＷ１）。加えて、ｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３を、本発明によって調製した［１８Ｆ］フッ化物（ＧＰ１およびＧＥ１）を用いて放射性フッ素化し（ＧＲ１）、続いて、固相抽出によって精製した（ＧＷ１）。表中のエントリー１は、比較目的の参照例として提供される。
【0164】
【表4】
【0165】
溶出効率に関しては、ミュンヘン法による溶離カクテル（エントリー１）が、本発明の溶離液（エントリー２）を約１０％上回ることが判明した。注目すべきことに、本発明では［１８Ｆ］フッ化物の回収率がかなり低いにもかかわらず、どちらの方法における［１８Ｆ］ｎａｔＧａ－ｒｈＰＳＭＡ－７．３のＲＣＹもほぼ同じであることがわかった。したがって、本発明によってもたらされる溶出液の標識環境は、そのより低い溶出効率を埋め合わせる程度、同位体交換反応に好都合であると推定される。
【0166】
シリコン系フッ化物アクセプタを有する塩基に敏感な化合物の放射性フッ素化
シリコン系フッ化物アクセプタを有する塩基に敏感な化合物を、最初に部分的に中和されたミュンヘン法による溶出液（ＧＰ２およびＧＥ２）を用いて１８Ｆ標識し（ＧＲ２）、その後、固相抽出によって精製した（ＧＷ１）。しかしながら、ラジオ逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｄｉｏ－ＲＰ－ＨＰＬＣ）による後の分析（図３、Ａ）では、最終調製物における、望ましい生成物（ｔＲ＝９．６分）の合成だけでなく、放射性フッ素化された不純物（ｔＲ＝１０．１分）の存在も明らかとなった。一方、本発明によって調製した［１８Ｆ］フッ化物（ＧＰ１およびＧＥ１）を用いた同じ化合物の放射性フッ素化（ＧＲ２およびＧＷ１）は、不純物のない１８Ｆ標識生成物のみを形成した（図３、Ｂ）。この実験は、ミュンヘン法による溶出液の標識環境が塩基に敏感な構造と適合しない可能性があることを示し、本発明の有用性を際立たせている。具体的には、図３は、固相抽出によって精製した、１８Ｆ標識した塩基に敏感なシリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物のラジオ逆相ＨＰＬＣクロマトグラム（カラムＩ、Ａ中の１０→７０％Ｂ、１５分、Ａ中の９５％Ｂ、５分、ｔＲ＝９．６分）を示す。Ａ）ミュンヘン法による［１８Ｆ］フッ化物の調製、および後に続く部分的な中和。Ｂ）本発明に係る［１８Ｆ］フッ化物の調製。
シリコン系フッ化物アクセプタを有する塩基に敏感な化合物を、最初に部分的に中和されたミュンヘン法による溶出液（ＧＰ２およびＧＥ２）を用いて１８Ｆ標識し（ＧＲ２）、その後、固相抽出によって精製した（ＧＷ１）。しかしながら、ラジオ逆相ＨＰＬＣ（Ｒａｄｉｏ－ＲＰ－ＨＰＬＣ）による後の分析（図３、Ａ）では、最終調製物における、望ましい生成物（ｔＲ＝９．６分）の合成だけでなく、放射性フッ素化された不純物（ｔＲ＝１０．１分）の存在も明らかとなった。一方、本発明によって調製した［１８Ｆ］フッ化物（ＧＰ１およびＧＥ１）を用いた同じ化合物の放射性フッ素化（ＧＲ２およびＧＷ１）は、不純物のない１８Ｆ標識生成物のみを形成した（図３、Ｂ）。この実験は、ミュンヘン法による溶出液の標識環境が塩基に敏感な構造と適合しない可能性があることを示し、本発明の有用性を際立たせている。具体的には、図３は、固相抽出によって精製した、１８Ｆ標識した塩基に敏感なシリコン系フッ化物アクセプタを有する化合物のラジオ逆相ＨＰＬＣクロマトグラム（カラムＩ、Ａ中の１０→７０％Ｂ、１５分、Ａ中の９５％Ｂ、５分、ｔＲ＝９．６分）を示す。Ａ）ミュンヘン法による［１８Ｆ］フッ化物の調製、および後に続く部分的な中和。Ｂ）本発明に係る［１８Ｆ］フッ化物の調製。
【0167】
加熱下でのシリコン系フッ化物アクセプタを有する葉酸受容体アルファリガンドの放射性フッ素化
室温（ＧＲ３）および９５℃（ＧＲ４）で、部分的に中和されたミュンヘン法による溶出液（ＧＰ２およびＧＥ２）を用いて、シリコン系フッ化物アクセプタを有する葉酸受容体アルファリガンドを放射性フッ素化し、続いて、それぞれの生成物を固相抽出によって精製した（ＧＷ１）。本発明によって調製した［１８Ｆ］フッ化物（ＧＰ１およびＧＥ１）を使用して、同じ温度（室温、ＧＲ３、および９５℃、ＧＲ４）で放射性フッ素化を繰り返し、続いて、類似の生成物精製（ＧＷ１）を行った。上述の条件下で測定した葉酸受容体アルファリガンドの放射性フッ素化におけるＲＣＹは、以下のとおり要約される（表５）。
室温（ＧＲ３）および９５℃（ＧＲ４）で、部分的に中和されたミュンヘン法による溶出液（ＧＰ２およびＧＥ２）を用いて、シリコン系フッ化物アクセプタを有する葉酸受容体アルファリガンドを放射性フッ素化し、続いて、それぞれの生成物を固相抽出によって精製した（ＧＷ１）。本発明によって調製した［１８Ｆ］フッ化物（ＧＰ１およびＧＥ１）を使用して、同じ温度（室温、ＧＲ３、および９５℃、ＧＲ４）で放射性フッ素化を繰り返し、続いて、類似の生成物精製（ＧＷ１）を行った。上述の条件下で測定した葉酸受容体アルファリガンドの放射性フッ素化におけるＲＣＹは、以下のとおり要約される（表５）。
【0168】
【表5】
【0169】
本発明によって調製した［１８Ｆ］フッ化物を使用した室温での放射性フッ素化では、ＲＣＹは約２０％となった。部分的に中和されたミュンヘン法による溶出液が関与する類似の反応は、より高いＲＣＹ（３６．０±２．０％）で１８Ｆ標識リガンドをもたらした。しかしながら、９５℃で放射性標識反応を行うと、状況は逆となった。この場合、部分的に中和されたミュンヘン法による溶出液を用いた１８Ｆ標識では、ＲＣＹが低下した一方で、本発明によって生成した溶出液の加熱下での放射性フッ素化は、非常に効率的（５４．１±９．６％）であることがわかった。これらの結果を説明するために、最終生成物の比較によるラジオ逆相ＨＰＬＣ分析を行った（図４、Ａ～Ｄ）。具体的には、図４は、固相抽出によって精製した、１８Ｆ標識シリコン系フッ化物アクセプタを有する葉酸受容体アルファリガンドのラジオ逆相ＨＰＬＣクロマトグラム（カラムＩＩ、Ａ中の１０→７０％Ｂ、１５分、Ａ中の９５％Ｂ、５分、ｔＲ＝１３．０分）を示す。Ａ）本発明による［１８Ｆ］フッ化物の調製、および室温での放射性フッ素化。Ｂ）本発明に従う［１８Ｆ］フッ化物の調製、および９５℃での放射性フッ素化。Ｃ）ミュンヘン法による［１８Ｆ］フッ化物の調製、後に続く溶出液の部分的な中和および室温での放射性フッ素化。Ｄ）ミュンヘン法に従う［１８Ｆ］フッ化物の調製、後に続く溶出液の部分的な中和および９５℃での放射性フッ素化。
【0170】
葉酸受容体アルファリガンドを、本発明によって生成した溶出液を用いて室温（図４、Ａ）または９５℃（図４、Ｂ）で放射性フッ素化すると、固相抽出後に不純物のない１８Ｆ標識生成物が得られた。部分的に中和されたミュンヘン法による溶出液を用いて実験を繰り返すと、放射性フッ素化が室温で起こったときに、同じ結果となった（図４、Ｃ）。一方、９５℃に加熱された部分的に中和されたミュンヘン法による溶出液によってもたらされた放射性リガンドの精製物は、未知の副生物（ｔＲ＝１２．４分）の追加的な形成を示した（図４、Ｄ）。この知見は、ミュンヘン法による溶出液が、おそらくその塩基性環境の反応性が付随して増すことに起因して、より高い温度と適合しないことを示す。その結果、ＲＣＹを高める手段として反応混合物を加熱することは、本発明によって調製した溶出液にのみ適用可能である。これにより、熱に敏感でないシリコン系フッ化物アクセプタの放射性フッ素化における、概してより高いＲＣＹを得ることが可能となる。
【0171】
最少量の前駆体を用いた様々なｓｉＰＳＭＡリガンドの放射性フッ素化
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２１５ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従ってｓｉＰＳＭＡ－０１の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－０１が、１１．１％のＲＣＹおよび４７．８ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２１５ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従ってｓｉＰＳＭＡ－０１の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－０１が、１１．１％のＲＣＹおよび４７．８ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0172】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１４５ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－０２の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－０２が、９．６％のＲＣＹおよび２７．９ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0173】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１４２ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－０３の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－０３が、８．５％のＲＣＹおよび２４．２ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0174】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１２５ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－０４の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－０４が、１０．９％のＲＣＹおよび２７．１ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0175】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１６９ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－０５の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－０５が、８．５％のＲＣＹおよび２８．７ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0176】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１４８ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－０６の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－０６が、１２．１％のＲＣＹおよび３５．９ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0177】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１８０ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－０７の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－０７が、１０．５％のＲＣＹおよび３７．９ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0178】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１６１ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－０８の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－０８が、１２．１％のＲＣＹおよび３８．９ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0179】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１６８ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－０９の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－０９が、７．９％のＲＣＹおよび２６．６ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0180】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２７９ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１１の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１１が、１１．２％のＲＣＹおよび６２．５ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0181】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１６１ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１２Ｄの放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１２Ｄが、８．６％のＲＣＹおよび２７．７ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0182】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２０５ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１２Ｌの放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１２Ｌが、１１．０％のＲＣＹおよび４５．２ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0183】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２００ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１３の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１３が、８．５％のＲＣＹおよび３３．８ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0184】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２３０ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１４の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１４が、５．５％のＲＣＹおよび２５．２ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0185】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１６０ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１５の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１５が、６．６％のＲＣＹおよび２１．２ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0186】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１７１ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１６の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１６が、５．３％のＲＣＹおよび１８．２ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２７３ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１７の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１７が、１２．４％のＲＣＹおよび５８．８ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２７３ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１７の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１７が、１２．４％のＲＣＹおよび５８．８ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0187】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２０６ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１８Ｄの放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１８Ｄが、１３．９％のＲＣＹおよび５７．３ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0188】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、１９３ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１８Ｌの放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１８Ｌが、１２．９％のＲＣＹおよび４９．８ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0189】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２５０ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ６およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－１９の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－１９が、７．９％のＲＣＹおよび３９．７ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0190】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２５７ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－２０の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－２０が、８．３％のＲＣＹおよび４２．５ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0191】
ＧＰ１およびＧＥ１に従って、２２３ＭＢｑの水性［１８Ｆ］フッ化物をＱＭＡカートリッジ上に捕捉し、乾燥し、溶出した。その溶出液を、ＧＲ５およびＧＷ１に従って、ｓｉＰＳＭＡ－２１の放射性フッ素化に使用した。１８Ｆ－ｓｉＰＳＭＡ－２１が、１１．２％のＲＣＹおよび５０．１ＧＢｑ／μｍｏｌのＡｍで調製された。
【0192】
用語および略語
【0193】
【表6】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【国際調査報告】