特表 2024-544247 感染性結膜炎を処置するための方法及び組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-28

(54)【発明の名称】感染性結膜炎を処置するための方法及び組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 33/18 20060101AFI20241121BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20241121BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20241121BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20241121BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20241121BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20241121BHJP

   A61K 47/14 20170101ALI20241121BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20241121BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241121BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20241121BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20241121BHJP

【ＦＩ】

A61K33/18

A61K47/32

A61K47/10

A61K47/18

A61K47/24

A61K47/12

A61K47/14

A61K47/40

A61P27/02

A61P31/04

A61P31/12

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024534519

(86)(22)【出願日】2022-12-13

(85)【翻訳文提出日】2024-06-07

(86)【国際出願番号】 US2022052728

(87)【国際公開番号】W WO2023114222

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】17/550,802

(32)【優先日】2021-12-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520091281

【氏名又は名称】ハーロウ アイピー，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】サアデ， デニス

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA11

4C076BB24

4C076CC31

4C076DD09

4C076DD37R

4C076DD38

4C076DD41R

4C076DD49R

4C076DD55R

4C076EE16

4C076EE16R

4C076EE23

4C076EE39

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA58

4C086NA14

4C086ZA33

4C086ZB32

4C086ZB33

4C086ZB35

(57)【要約】

本発明は、概して、ポビドンヨードと組成物の眼毒性を低下させる賦形剤とを含む組成物を対象の感染眼に投与することによって感染性結膜炎を処置する方法であって、組成物は、ステロイド系抗炎症薬や非ステロイド系抗炎症薬を含まない、方法に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

感染性結膜炎の処置を、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記方法は、約０．６～１．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンヨードと、ポリビニルピロリドン、グリセリン、又はそれらの組み合わせから選択される量の賦形剤とを含む、治療有効量の組成物を前記対象の感染眼に投与することを含み、前記賦形剤の量は、Ｄｒａｉｚｅウサギ眼試験の９日目において、前記組成物の眼毒性を、プラセボ対照と統計的に同程度のレベルまで低下させ、前記組成物は、ステロイド系抗炎症薬や非ステロイド系抗炎症薬を含まない、方法。

【請求項2】

前記ポビドンヨードが、約０．８％（ｗ／ｗ）の濃度を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記組成物が、ポリビニルピロリドンを含む、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記組成物が、約１～２％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリドンを含む、請求項３に記載の方法。

【請求項5】

前記組成物が、防腐剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、安定剤、緩和剤、又はそれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記組成物が、グリセリンを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記組成物が、約１～２％（ｗ／ｗ）のグリセリンを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

前記組成物が、グリセリン及びポリビニルピロリドンを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記組成物が、約１～２％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリドン及び約１～２％（ｗ／ｗ）のグリセリンを含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記組成物が、防腐剤を含む、請求項５に記載の方法。

【請求項11】

前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、ポリクオルタニウム１、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５又は請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記防腐剤が、前記組成物中に約０．００１重量％～１．０重量％の濃度を有する、請求項５、１０、又は１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記組成物が、界面活性剤を含む、請求項５に記載の方法。

【請求項14】

前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、プルロニック（登録商標）Ｆ－８４、プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、プルロニック（登録商標）Ｐ－１０３、シクロデキストリン、ノノキシノール－９、Ｉｇｅｐａｌ Ｃｏ－６３０、タイロキサポール、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項５又は請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

前記界面活性剤が、前記組成物中に約０．０１重量％～２重量％の濃度を有する、請求項５、１３、又は１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記緩和剤が、約４％（ｗ／ｗ）の濃度のポリエチレングリコールを含む、請求項５に記載の方法。

【請求項17】

前記組成物が、約４．２～４．５のｐＨを有する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記組成物が、約４．３のｐＨを有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記組成物が、粘性溶液である、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記組成物が、前記組成物の眼忍容性を改善する量の、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、メントール、メントール誘導体、ボルネオール、カンファーやＮ－アセチルシステインを含まない、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記感染性結膜炎が、細菌性結膜炎である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記感染性結膜炎が、ウイルス性結膜炎である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記ウイルス性結膜炎が、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、又はエンテロウイルスによって引き起こされる、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

前記ウイルス性結膜炎が、アデノウイルスによって引き起こされる、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

前記処置が、プラセボ対照と比較して、ウイルス複製の測定された減少をもたらす、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記処置が、プラセボ対照と比較して、ウイルス力価の減少をもたらす、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

前記処置が、プラセボ対照と比較して、陽性培養の減少をもたらす、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記処置が、プラセボ対照と比較して、ウイルス排出期間の減少をもたらす、請求項２２～２４のいずれか一つに記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月１４日に出願された「ＭＥＴＨＯＤ ＡＮＤ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ ＦＯＲ ＴＲＥＡＴＩＮＧ ＩＮＦＥＣＴＩＯＵＳ ＣＯＮＪＵＮＣＴＩＶＩＴＩＳ」と題する米国非仮出願第１７／５５０，８０２号の優先権を主張するものであり、その全内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、感染性結膜炎を処置するための方法及び組成物に関する。したがって、本発明は、薬学、医学、及び化学の分野に関する。

【背景技術】

【0003】

ポビドンヨード（ＰＶＰ－Ｉ）は、その抗菌性で知られている（Ｓａｇｇｅｒｓ，Ｂ．ａｎｄ Ｓｔｅｗａｒｔ，Ｇ．，１９６４）。それは、一般にほとんどの薬局で入手でき、消毒剤として広く使用されている。また、ＰＶＰ－Ｉに対する耐性菌の徴候もなく、感染症対策として特に重要なツールとなっている。しかしながら、ＰＶＰ－Ｉは、高濃度では眼に対する低い忍容性が観察されるため、眼科用製剤では敬遠されてきた。さらに、ウイルス性結膜炎の処置におけるＰＶＰ－Ｉの有効性に関しては、文献上、相反する報告が存在する。この問題に対するいくつかの解決策として、ステロイド系抗炎症薬及び非ステロイド系抗炎症薬を含有する製剤でＰＶＰ－Ｉを使用し、眼忍容性を向上させる方法がある。必要とされているのは、高い眼毒性を示さないか、又はステロイド系や非ステロイド系抗炎症薬を使用しない、対象の感染眼にＰＶＰ－Ｉを含む溶液を投与することによって感染性結膜炎を処置する方法である。

【発明の概要】

【0004】

本発明の様々な態様の中には、感染性結膜炎の処置に有用な組成物がある。本組成物は、有効成分としてＰＶＰ－Ｉを含み、好ましくは、感染性結膜炎の処置に有効であり、プラセボ対照と比較した場合、眼忍容性に大きな差がない。本組成物は、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリセリン、又はそれらの組み合わせから選択される賦形剤をさらに含む。賦形剤は、Ｄｒａｉｚｅウサギ眼試験の９日目において、組成物の眼忍容性をプラセボ対照と統計的に同様のレベルまで低下させ得る。さらに、本組成物は、ステロイド系抗炎症薬も非ステロイド系抗炎症薬も含まない。本組成物の眼忍容性は、ステロイド系抗炎症薬や非ステロイド系抗炎症薬を使用しないで、プラセボ対照と同等であり得る。

【0005】

本発明の別の態様は、本明細書に記載される組成物を使用した感染性結膜炎の処置方法である。本方法は、ＰＶＰ－Ｉを有効成分として含み得る治療有効量の組成物を含む組成物を対象の感染眼に投与することを含む。本組成物はまた、賦形剤を含むことができ、この賦形剤は、Ｄｒａｉｚｅウサギ眼試験の９日目において、本組成物の眼忍容性をプラセボ対照と統計的に同様のレベルまで低下させ得る。本方法は、ステロイド系抗炎症薬や非ステロイド系抗炎症薬の使用を含まなくてよい。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1】ウサギで実施したＤｒａｉｚｅ眼毒性試験の結果を示す。配合１Ａ～１Ｃはビグアジンポリマーを含み、配合１Ｄは本開示の組成物を含み、配合１Ｅはビヒクル対照を含んだ。

【図2】ウイルス複製を測定するＡｄ５ウイルス力価試験の結果を示す。配合１Ａ～１Ｃはビグアジンポリマーを含み、配合１Ｄは本開示の組成物を含み、配合１Ｅはビヒクル対照を含んだ。

【図3】ウイルス複製を測定する全培養当たりのＡｄ５陽性培養の結果を示す。配合１Ａ～１Ｃはビグアジンポリマーを含み、配合１Ｄは本開示の組成物を含み、配合１Ｅはビヒクル対照を含んだ。

【図4】Ａｄ５の感染の長さを決定するＡｄ５排出期間試験の結果を示す。配合１Ａ～１Ｃはビグアジンポリマーを含み、配合１Ｄは本開示の組成物を含み、配合１Ｅはビヒクル対照を含んだ。

【発明を実施するための形態】

【0007】

本発明が開示され、説明される前に、本発明は、本明細書に開示される特定の方法、組成物、又は材料に限定されるものではなく、関連技術分野における通常の当業者によって認識されるであろうそれらの等価物に拡張されることを理解されたい。また、本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明する目的のみに使用され、限定を意図するものではないことを理解されたい。

【0008】

本明細書において、濃度、量、及びその他の数値データは、範囲形式で表現又は提示される場合がある。そのような範囲形式は、単に便宜上及び簡潔さのために使用され、範囲の限界として明示的に列挙された数値だけでなく、各数値及び部分範囲があたかも明示的に列挙されているかのように、その範囲内に包含されるすべての個々の数値又は部分範囲を含むように柔軟に解釈されるべきであることも理解されたい。例示として、「約２～約５０」の数値範囲は、明示的に列挙された２～５０の値だけでなく、指示された範囲内の個々の値及び部分範囲もすべて含むものと解釈されるべきである。したがって、この数値範囲に含まれるのは、２、２．４、３、３．７、４、５．５、１０、１０．１、１４、１５、１５．９８、２０、２０．１３、２３、２５．０６、３０、３５．１、３８．０、４０、４４、４４．６、４５、４８、及び部分範囲、例えば１～３、２～４、５～１０、５～２０、５～２５、５～３０、５～３５、５～４０、５～５０、２～１０、２～２０、２～３０、２～４０、２～５０などである。これと同じ原則が、最小値又は最大値として１つの数値のみを示す範囲にも適用される。さらに、そのような解釈は、範囲の広さ又は記載されている特徴に関係なく適用されるべきである。

【0009】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、所与の値が終点より「少し上」又は「少し下」である可能性を提供することによって、数値範囲の終点に柔軟性を提供するために使用される。例えば、終点は、記載された値の１０％、８％、５％、３％、２％、又は１％以内であり得る。さらに、便宜上及び簡潔にするために、「約５０ｍｇ／ｍＬ～約８０ｍｇ／ｍＬ」という数値範囲は、「５０ｍｇ／ｍＬ～８０ｍｇ／ｍＬ」という範囲も支持するものと理解されたい。終点は、ＦＤＡ、ＵＳＰなどの適切な規制機関によって許容される変動性に基づいていてもよい。

【0010】

本開示において、「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」、及び「ｈａｖｉｎｇ（有する）」などは、米国特許法においてそれらに付与される意味を有することができ、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ（含む）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」などを意味することができ、一般にオープンエンドな用語であると解釈される。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（からなる）」又は「ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ（からなる）」という用語はクローズドエンド用語（ｃｌｏｓｅｄ ｔｅｒｍｓ）であり、そのような用語とともに具体的に列挙された構成要素、構造、ステップなどのみを含み、並びに米国特許法に従ったものを含む。「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（から本質的になる）」又は「ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（から本質的になる）」は、米国特許法でそれらに一般に付与されている意味を有する。具体的には、そのような用語は、一般にクローズドエンド用語（ｃｌｏｓｅｄ ｔｅｒｍｓ）であり、これに関連して使用される項目（複数可）の基本的かつ新規な特性又は機能に重大な影響を与えない追加的な項目、材料、成分、ステップ、又は要素の包含を許容することを例外とする。例えば、組成物中に存在するが、組成物の性質又は特性に影響を与えない微量元素は、そのような用語に続く項目のリストに明示的に列挙されていなくても、「本質的に～からなる」という文言の下で存在する場合は許容されるであろう。本明細書において、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」又は「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（含む）」のようなオープンエンドの用語を使用する場合、あたかも明示的に記載されているかのように、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ（から本質的になる）」という文言にも、「ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ（からなる）」という文言にも直接的な支持が与えられるべきであり、その逆もまた同様であると理解される。

【0011】

本明細書で使用される場合、「対象」とは哺乳動物を指す。対象の例としては、ヒトが挙げられ、ウマ、ブタ、ウシ、イヌ、ネコ、ウサギ、及び水生哺乳類などの他の動物も挙げられ得る。一態様では、対象はヒトであり得る。

【0012】

本明細書で使用される場合、「眼忍容性」及び「眼毒性」とは、それぞれ、対象の眼に対する明白な有害作用が、対象によって耐えられ得る程度、又は測定可能な毒性を生じる程度を指す。眼忍容性と眼毒性とは、反比例の関係にある。眼忍容性又は眼毒性は、ヒト又は他の適切な対象で測定することができる。例えば、眼忍容性は、Ｄｒａｉｚｅスケールを使用して測定することができる。Ｄｒａｉｚｅスケール法は、非ヒト対象（通常はウサギ）の片眼の下結膜嚢及び角膜に１００μＬの試験液を点眼し、その後に生理食塩水で洗浄することを含む。対象のもう片方の眼には液体を投与せず、処置眼と比較する対照眼とする。角膜混濁、結膜充血、結膜浮腫、眼脂、虹彩異常、及びその他の基準を、予め定義された間隔で記録する。記録された症候は、「最大平均スコア」に展開される。Ｄｒａｉｚｅ試験の結果を使用して、試験液を無刺激性（ｎｏｎ－ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ）、実質的に無刺激性（ｐｒａｃｔｉｃａｌｌｙ ｎｏｎ－ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ）、最小刺激性（ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ）、軽度刺激性（ｍｉｌｄｌｙ ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ）、中等度刺激性（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙ ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ）、重度刺激性（ｓｅｖｅｒｅｌｙ ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ）、極度刺激性（ｅｘｔｒｅｍｅｌｙ ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ）、又は最大刺激性（ｍａｘｉｍａｌｌｙ ｉｒｒｉｔａｔｉｎｇ）と記述することができる。Ｄｒａｉｚｅ試験は、眼忍容性を測定する最も一般的に実施されている試験である。

【0013】

眼忍容性を測定する他の方法には、少容量眼刺激試験（ＬＶＥＴ）などのインビボ試験が含まれる。ＬＶＥＴはＤｒａｉｚｅ試験とは異なり、少容量の試験物質（１０μＬ）が注入される。しかしながら、ＬＶＥＴには依然として動物が使用されている。さらに、ＬＶＥＴ試験で少容量で刺激が生じなかった場合、標準的な手順は、容量を増やして試験を繰り返すことである。眼毒性に関するエクスビボ試験には、単離／眼球摘出臓器／器官型法が含まれるが、そのような試験は物質の全身的影響を予測することはできず、短期間の評価期間にしか使用できない。細胞毒性評価、角膜上皮モデル、及び角膜等価物などの、眼毒性を測定するためのインビトロ試験も存在する。

【0014】

眼忍容性を測定するための別の方法は、ＣＯＭＴＯＬ（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｏｃｕｌａｒ Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）である。ＣＯＭＴＯＬは、眼科薬投与後に患者が記入するアンケートである。眼忍容性を測定するさらなる方法は、当該技術分野で周知である。

【0015】

一方、眼毒性は、予想される毒性の種類に応じて、いくつかの方法で測定することができる。例えば、眼毒性は、角膜表面を染色して上皮の損傷を測定するか、又は結膜充血を測定することによって測定することができる。眼毒性を測定するさらなる方法は、当該技術分野で周知である。

【0016】

本明細書で使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療的処置と予防的又は防止的措置との両方を指し、その目的は、望ましくない生理学的変化又は疾患／障害を予防又は遅らせる（軽減する）ことである。有益な又は所望の臨床結果には、検出可能であるか、検出不能であるかにかかわらず、症候の軽減、疾患の程度の低下、疾患の安定した（すなわち、悪化しない）状態、疾患進行の遅延又は減速、病状の改善又は緩和、及び寛解（部分的若しくは完全な）が含まれるが、これらに限定されない。「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」はまた、処置を受けていない場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を延長することを意味し得る。処置を必要とする者には、既に疾患、症状若しくは障害を有する者、並びに疾患、症状若しくは障害を有する傾向がある者、又は疾患、症状若しくは障害が予防されるべき者が含まれる。

【0017】

Ｉ．感染性結膜炎を処置するための組成物
本明細書に記載されるのは、ポビドンヨード（ＰＶＰ－Ｉ、ヨードポビドンとしても知られる）と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、グリセリン、又はそれらの組み合わせから選択される賦形剤とを含む、感染性結膜炎を処置するための組成物である。組成物にはまた、薬学的に許容され得る担体、防腐剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定剤、又はそれらの任意の組み合わせを含むがこれらに限定されない、１つ以上の追加の賦形剤が含まれ得る。いくつかの実施形態では、組成物は水溶液である。本開示の組成物は、典型的には、感染性結膜炎の処置を、それを必要とする対象において行うための有効な眼用製剤であり、好ましくは、プラセボ対照と比較して統計的に同様のレベルの眼毒性を有する。本明細書で使用される場合、「プラセボ対照」は、プラセボ対照がＰＶＰ－Ｉを欠いていることを除いて、それが照らし合わせて評価される組成物と構造が同一の組成物である。

【0018】

いくつかの実施形態では、組成物は、約０．６％（ｗ／ｗ）～約１．２５％のＰＶＰ－Ｉ濃度を含む。例えば、組成物は、約０．６％、０．６５％、０．７％、０．７５％、０．８％、０．８５％、０．９％、０．９５％、１％、１．０５％、１．１％、１．１５％、１．２％、又は１．２５％（ｗ／ｗ）のＰＶＰ－Ｉ濃度を含み得る。いくつかの例では、ＰＶＰ－Ｉの濃度は、約０．６％～約１％、約０．６％～約０．９％、又は約０．６％～約０．８％（ｗ／ｗ）であり得る。いくつかの例では、ＰＶＰ－Ｉの濃度は、約０．７％～約１％、又は約０．７％～約０．９％（ｗ／ｗ）であり得る。いくつかの例では、ＰＶＰ－Ｉの濃度は、約０．８％～約１．２％、約０．８％～約１．１％、又は約０．８％～約１．０％（ｗ／ｗ）であり得る。いくつかの例では、ＰＶＰ－Ｉの濃度は、約０．６％～約０．７％、約０．７％～約０．８％、約０．８％～約０．９％、約０．９％～約１％、約１％～約１．１％、約１．１％～約１．２％、又は約１．２％～約１．２５％（ｗ／ｗ）であり得る。例示的な一実施形態では、ＰＶＰ－Ｉの濃度は、約０．８％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態では、組成物は、唯一の有効成分としてＰＶＰ－Ｉを含み得る。

【0019】

いくつかの実施形態では、組成物は、組成物中のＰＶＰ－Ｉに対する眼忍容性を改善する量のＰＶＰ、グリセリン、又はそれらの組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態では、組成物中の各賦形剤の濃度は、約１．０％～約２．５％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、各賦形剤の濃度は、約１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、又は約２．５％（ｗ／ｗ）であり得る。他の例では、各賦形剤の濃度は、約１．０％～約１．１％、約１．１％～約１．２％、約１．２％～約１．３％、約１．３％～約１．４％、約１．４％～約１．５％、約１．５％～約１．６％、約１．６％～約１．７％、約１．７％～約１．８％、約１．８％～約１．９％、約１．９％～約２．０％、約２．０％～約２．１％、約２．１％～約２．２％、約２．２％～約２．３％、約２．３％～約２．４％、又は約２．４％～約２．５％（ｗ／ｗ）であり得る。眼忍容性は、当該技術分野で知られている任意の適切な方法で測定することができる。例えば、臨床試験中にヒト対象の眼忍容性を測定することができる。代替的に、眼忍容性は、実施例で詳述するＤｒａｉｚｅウサギ眼試験などの適切な動物モデルで測定することもできる。本開示の組成物中の賦形剤（複数可）の量は、賦形剤（複数可）を欠くが、他の点では構造が同一である組成物と比較することによって、眼忍容性を改善することを示すことができる。眼忍容性の改善は、２日以上の連続日数（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、又はそれ以上の日数）投与後の眼毒性の低減であり得、その低減量は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、又はそれ以上である。代替的又は追加的に、本開示の組成物中の賦形剤（複数可）の量は、賦形剤（複数可）を含む組成物が眼毒性をプラセボ対照と統計的に同様のレベルまで低減する場合に、眼忍容性を改善することが示され得る。例示的な実施形態では、眼忍容性の改善は、少なくとも２日間の連続日数（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、又はそれ以上の日数）投与後、より好ましくは少なくとも７日間の連続日数投与後又は９日間の連続日数投与後、さらにより好ましくは少なくとも１４日間の連続日数投与後に測定される。

【0020】

いくつかの実施形態では、賦形剤はＰＶＰであり得る。ＰＶＰは、約２５，０００～約４０，０００の分子量を有し得る。いくつかの態様では、ＰＶＰは、約２５，０００～約３０，０００、約３０，０００～約３５，０００、又は約３５，０００～約４０，０００の分子量を有し得る。いくつかの追加の態様では、ＰＶＰは、約２５，０００、３０，０００、３５，０００、又は約４０，０００の分子量を有し得る。いくつかの例では、ＰＶＰは、約３０，０００の分子量を有し得る。

【0021】

組成物中のＰＶＰの濃度は、約０．５％～約２．５％、又はより好ましくは約１．０％～約２．５％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、ＰＶＰの濃度は、約０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、又は２．５％（ｗ／ｗ）であり得る。いくつかの例では、ＰＶＰの濃度は、約１．０％～約２．２％、約１．０％～約２．０％、約１．０％～約１．８％、又は約１．０％～約１．５％であり得る。いくつかの例では、ＰＶＰの濃度は、約０．７％～約１．３％、約０．８％～約１．２％、又は約０．９％～約１．１％であり得る。いくつかの例では、ＰＶＰの濃度は、約０．９％～約１．０％、約１．０％～約１．１％、約１．１％～約１．２％、約１．２％～約１．３％、約１．３％～約１．４％、約１．４％～約１．５％、約１．５％～約１．６％、約１．６％～約１．７％、約１．７％～約１．８％、約１．８％～約１．９％、約１．９％～約２．０％、約２．０％～約２．１％、約２．１％～約２．２％、約２．２％～約２．３％、約２．３％～約２．４％、又は約２．４％～約２．５％（ｗ／ｗ）であり得る。いくつかの例では、ＰＶＰの濃度は約１％である。いくつかの例では、ＰＶＰはＰＶＰ－ｋ３０である。

【0022】

いくつかの実施形態では、賦形剤はグリセリンであり得る。組成物中のグリセリンの濃度は、約１．０％～約２．５％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、グリセリンの濃度は、約１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、又は２．５％（ｗ／ｗ）であり得る。いくつかの例では、ＰＶＰの濃度は、約１．０％～約２．２％、約１．０％～約２．０％、約１．０％～約１．８％、又は約１．０％～約１．５％であり得る。いくつかの例では、ＰＶＰの濃度は、約１．３％～約２．５％、約１．５％～約２．５％、約１．７％～約２．５％、又は約２．０％～約２．５％であり得る。他の例では、グリセリンの濃度は、約１．０％～約１．１％、約１．１％～約１．２％、約１．２％～約１．３％、約１．３％～約１．４％、約１．４％～約１．５％、約１．５％～約１．６％、約１．６％～約１．７％、約１．７％～約１．８％、約１．８％～約１．９％、約１．９％～約２．０％、約２．０％～約２．１％、約２．１％～約２．２％、約２．２％～約２．３％、約２．３％～約２．４％、又は約２．４％～約２．５％（ｗ／ｗ）であり得る。いくつかの実施形態では、グリセリンの濃度は、約１．２５％（ｗ／ｗ）である。

【0023】

いくつかの実施形態では、賦形剤はグリセリン及びＰＶＰであり得る。グリセリンの濃度は、約１．０％及び約２．５％（ｗ／ｗ）であり得、組成物中のＰＶＰの濃度は、約０．５％及び約２．５％（ｗ／ｗ）であり得る。様々な例において、グリセリン及びＰＶＰの濃度は、前の段落に記載されたとおりであり得る。いくつかの実施形態では、ＰＶＰの濃度は、約０．８％～約１．２％（ｗ／ｗ）であり、グリセリンの濃度は、約１．０％～約１．５％（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、ＰＶＰの濃度は、約１％～約１．５％（ｗ／ｗ）であり、グリセリンの濃度は、約１．０％～約１．５％（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、ＰＶＰの濃度は、約１％（ｗ／ｗ）であり、グリセリンの濃度は、約１．２５％（ｗ／ｗ）である。

【0024】

本明細書に記載される組成物には、組成物の眼忍容性を改善するための量のステロイド系抗炎症薬（複数可）や非ステロイド系抗炎症薬（複数可）は含まれない。ステロイド系抗炎症薬の例としては、ベタメタゾン、コルチコステロイド、デキサメタゾン、フルロメタロン、酢酸ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、リメキソロン、ロテプレドノールエタボネート、及び当該技術分野で知られている他のステロイド系抗炎症薬が挙げられる。非ステロイド系抗炎症薬の例としては、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェンナトリウム、ケトロラクトロメタミン、ネパフェナク、及び当該技術分野で知られている他の非ステロイド系抗炎症薬が挙げられる。本明細書に記載される組成物はまた、組成物の眼忍容性を改善する量のＮ－アセチルシステインを含まない。したがって、ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、（ａ）ＰＶＰ－Ｉと、（ｂ）ＰＶＰ、グリセリン、又はそれらの組み合わせから選択される賦形剤と、（ｃ）１つ以上の追加の有効成分又は賦形剤とから本質的に構成され得、ただし、（ｃ）の成分は、組成物の眼忍容性に重大な影響を与えない。さらに他の実施形態では、本開示の組成物は、（ａ）ＰＶＰ－Ｉと、（ｂ）ＰＶＰ、グリセリン、又はそれらの組み合わせから選択される賦形剤と、（ｃ）ｐＨ調整剤、防腐剤、安定剤、及び界面活性剤からなる群から各々独立して選択される１つ以上の追加の賦形剤とから本質的に構成され得、ただし、（ｃ）の成分は、組成物の眼忍容性に重大な影響を与えない。薬物又は賦形剤が組成物の眼忍容性を改善するかどうかを決定する方法は前述のとおりである。例示的な実施形態では、眼忍容性は、Ｄｒａｉｚｅウサギ眼試験の９日目に評価される。

【0025】

いくつかの実施形態では、組成物は、緩和剤（ｄｅｍｕｌｃｅｎｔ）を含み得る。いくつかの態様では、緩和剤は、ポリエチレングリコール、ポリソルベート（例えばポリソルベート８０）、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、及びメチルセルロース）、デキストラン７０、ゼラチン、及び当該技術分野で知られている他の緩和剤、及びそれらの組み合わせであり得る。緩和剤がポリエチレングリコールである場合、ポリエチレングリコールの分子量は、約３００（ＰＥＧ－３００）～約４００（ＰＥＧ－４００）であり得る。

【0026】

緩和剤は、組成物中に約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。いくつかの実施形態では、緩和剤は、組成物中に約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、又は約４．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。いくつかの追加的な実施形態では、緩和剤は、組成物中に約０．１％（ｗ／ｗ）～約４．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、又は約４％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。さらに別の実施形態では、緩和剤は、組成物中に約０．１％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、０．３％（ｗ／ｗ）、０．４％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、０．６％（ｗ／ｗ）、０．７％（ｗ／ｗ）、０．８％（ｗ／ｗ）、０．９％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、１．５％（ｗ／ｗ）、２％（ｗ／ｗ）、２．５％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、３．５％（ｗ／ｗ）、４％（ｗ／ｗ）、４．５％（ｗ／ｗ）、又は約５％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。一例では、緩和剤はＰＥＧ－４００であり、ＰＥＧ－４００は、組成物中に約４％（ｗ／ｗ）の濃度を有する。

【0027】

組成物の安定性を維持するためには、組成物のｐＨを制御しなければならない。組成物のｐＨは、約４．２～約４．５であり得る。いくつかの例では、組成物のｐＨは、約４．２、４．３、４．４、又は４．５であり得る。いくつかの実施形態では、組成物は、所望のｐＨを達成又は維持するためにｐＨ調整剤（例えば、酸、塩基、緩衝剤）を含み得る。ｐＨ調整剤には、二塩基性リン酸ナトリウム、ホウ酸、クエン酸、又はそれらの組み合わせが含まれ得る。

【0028】

いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤はクエン酸を含み得る。いくつかの態様では、クエン酸は、組成物中に約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。いくつかの追加の態様では、クエン酸の濃度は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、又は約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．３％（ｗ／ｗ）であり得る。さらなる追加の態様では、クエン酸は、組成物中に約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．２％（ｗ／ｗ）、約０．２％（ｗ／ｗ）～約０．３％（ｗ／ｗ）、約０．３％（ｗ／ｗ）～約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）～約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）～約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）～約０．９％（ｗ／ｗ）、又は約０．９％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。さらに別の態様では、クエン酸は、組成物中に約０．１％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、０．３％（ｗ／ｗ）、０．４％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、０．６％（ｗ／ｗ）、０．７％（ｗ／ｗ）、０．８％（ｗ／ｗ）、０．９％（ｗ／ｗ）、又は約１％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。一例では、クエン酸は、組成物中に約０．２％（ｗ／ｗ）の濃度を有する。

【0029】

いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は二塩基性リン酸ナトリウムを含み得る。いくつかの態様では、二塩基性リン酸ナトリウムは、組成物中に約０．３％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。いくつかの追加の態様では、二塩基性リン酸ナトリウムは、組成物中に約０．３％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、又は約０．３％～約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。さらなる追加の態様では、二塩基性リン酸ナトリウムは、組成物中に約０．３％（ｗ／ｗ）～約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）～約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）～約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）～約０．９％（ｗ／ｗ）、約０．９％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１．１％（ｗ／ｗ）、約１．１％（ｗ／ｗ）～約１．２％（ｗ／ｗ）、約１．２％（ｗ／ｗ）～約１．３％（ｗ／ｗ）、約１．３％（ｗ／ｗ）～約１．４％（ｗ／ｗ）、又は約１．４％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。さらに別の態様では、二塩基性リン酸ナトリウムは、組成物中に約０．３％（ｗ／ｗ）、０．４％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、０．６％（ｗ／ｗ）、０．７％（ｗ／ｗ）、０．８％（ｗ／ｗ）、０．９％（ｗ／ｗ）、１％（ｗ／ｗ）、１．１％（ｗ／ｗ）、１．２％（ｗ／ｗ）、１．３％（ｗ／ｗ）、１．４％（ｗ／ｗ）、又は約１．５％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。一例では、二塩基性リン酸ナトリウムは、組成物中に約０．３％（ｗ／ｗ）の濃度を有する。

【0030】

いくつかの実施形態では、ｐＨ調整剤は、クエン酸と二塩基性リン酸ナトリウムとの組み合わせであり得る。一例では、ｐＨ調整剤は、クエン酸と二塩基性リン酸ナトリウムとの組み合わせであり、クエン酸は、組成物中に約０．２％（ｗ／ｗ）の濃度を有し、二塩基性リン酸ナトリウムは、組成物中に約０．３％（ｗ／ｗ）の濃度を有する。

【0031】

いくつかの実施形態では、組成物は１つ以上の防腐剤を含む。防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、ポリクオルタニウム１、又はそれらの組み合わせが含まれ得る。いくつかの実施形態では、防腐剤は、組成物中に約０．００１％～約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。例えば、防腐剤の濃度は、約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、又は約０．１％（ｗ／ｗ）であり得る。他の例では、防腐剤の濃度は、約０．００１％～約０．００２％、約０．００２％～約０．００３％、約０．００３％～約０．００４％、約０．００４％～約０．００５％、約０．００６％～約０．００７％、約０．００７％～約０．００８％、約０．００８％～約０．００９％、約０．００９％～約０．０１％、約０．０１％～約０．０２％、約０．０２％～約０．０３％、約０．０３％～約０．０４％、約０．０５％～約０．０６％、約０．０６％～約０．０７％、約０．０７％～約０．０８％、約０．０８％～約０．０９％、又は約０．０９％～約０．１％（ｗ／ｗ）であり得る。

【0032】

いくつかの実施形態では、防腐剤は、塩化ベンザルコニウムとＥＤＴＡとの組み合わせであり得る。組成物中の塩化ベンザルコニウムの濃度及びＥＤＴＡの濃度は各々、約０．００１％～約０．１％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、塩化ベンザルコニウムの濃度は、約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、又は約０．１％（ｗ／ｗ）であり得、ＥＤＴＡの濃度は、約０．００１％、０．００２％、０．００３％、０．００４％、０．００５％、０．００６％、０．００７％、０．００８％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、又は約０．１％（ｗ／ｗ）であり得る。他の例では、塩化ベンザルコニウムの濃度は、約０．００１％～約０．００２％、約０．００２％～約０．００３％、約０．００３％～約０．００４％、約０．００４％～約０．００５％、約０．００６％～約０．００７％、約０．００７％～約０．００８％、約０．００８％～約０．００９％、約０．００９％～約０．０１％、約０．０１％～約０．０２％、約０．０２％～約０．０３％、約０．０３％～約０．０４％、約０．０５％～約０．０６％、約０．０６％～約０．０７％、約０．０７％～約０．０８％、約０．０８％～約０．０９％、又は約０．０９％～約０．１％（ｗ／ｗ）であり得、ＥＤＴＡの濃度は、約０．００１％～約０．００２％、約０．００２％～約０．００３％、約０．００３％～約０．００４％、約０．００４％～約０．００５％、約０．００６％～約０．００７％、約０．００７％～約０．００８％、約０．００８％～約０．００９％、約０．００９％～約０．０１％、約０．０１％～約０．０２％、約０．０２％～約０．０３％、約０．０３％～約０．０４％、約０．０５％～約０．０６％、約０．０６％～約０．０７％、約０．０７％～約０．０８％、約０．０８％～約０．０９％、又は約０．０９％～約０．１％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、組成物は、約０．００３％（ｗ／ｗ）の濃度の塩化ベンザルコニウムと、約０．１％（ｗ／ｗ）の濃度のＥＤＴＡとを含み得る。

【0033】

組成物は界面活性剤を含み得る。一般に、非イオン性界面活性剤は、それらがＰＶＰ－Ｉと結合しないので好ましい。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリ（オキシエチレン－ｃｏ－オキシプロピレン）ブロックコポリマー、ポロキサマー、プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、プルロニック（登録商標）Ｆ－８４、プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、プルロニック（登録商標）Ｐ－１０３、シクロデキストリン、ノノキシノール－９、ノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール、Ｉｇｅｐａｌ Ｃｏ－６３０、チロキサポール、又はそれらの組み合わせを含み得る。界面活性剤の濃度は、約０．０１％～２％（ｗ／ｗ）であり得る。例えば、組成物中の界面活性剤の濃度は、約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、又は２％（ｗ／ｗ）であり得る。別の例では、界面活性剤の濃度は、約０．０１％～約０．０２％、約０．０２％～約０．０３％、約０．０３％～約０．０４％、約０．０４％～約０．０５％、約０．０５％～約０．０６％、約０．０６％～約０．０７％、約０．０７％～約０．０８％、約０．０８％～約０．０９％、約０．０９％～約０．１％、約０．１％～約０．２％、約０．２％～約０．３％、約０．３％～約０．４％、約０．４％～約０．５％、約０．５％～約０．６％、約０．６％～約０．７％、約０．７％～約０．８％、約０．８％～約０．９％、約０．９％～約１％、約１％～約１．１％、約１．１％～約１．２％、約１．２％～約１．３％、約１．３％～約１．４％、約１．４％～約１．５％、約１．５％～約１．６％、約１．６％～約１．７％、約１．７％～約１．８％、約１．８％～約１．９％、又は約１．９％～約２％（ｗ／ｗ）であり得る。一例では、界面活性剤はチロキサポールであり、約０．０２％～約０．５％（ｗ／ｗ）の濃度を有する。別の例では、界面活性剤は約０．３％（ｗ／ｗ）の濃度のチロキサポールである。

【0034】

組成物は、安定剤をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、安定剤は、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム又は他の塩化物塩を含み得る。安定剤は、組成物中に約０．１％～約０．９％の濃度を有し得る。例えば、安定剤は、組成物中に約０．１％（ｗ／ｗ）、０．２％（ｗ／ｗ）、０．３％（ｗ／ｗ）、０．４％（ｗ／ｗ）、０．５％（ｗ／ｗ）、０．６％（ｗ／ｗ）、０．７％（ｗ／ｗ）、０．８％（ｗ／ｗ）、又は約０．９％（ｗ／ｗ）の濃度を有し得る。一実施形態では、安定剤は、約０．２％（ｗ／ｗ）の濃度の塩化ナトリウムである。

【0035】

組成物はさらに水を含み得る。いくつかの実施形態では、組成物は水溶液である。いくつかの実施形態では、組成物は粘性溶液であり得る。いくつかの態様では、組成物は、約１ｃＰ～約１００ｃＰの粘度を有し得る。いくつかの追加の態様では、組成物は、約１ｃＰ～約５ｃＰ、約５ｃＰ～約１０ｃＰ、約１０ｃＰ～約２０ｃＰ、約２０ｃＰ～約３０ｃＰ、約３０ｃＰ～約４０ｃＰ、約４０ｃＰ～約５０ｃＰ、約５０ｃＰ～約６０ｃＰ、約６０ｃＰ～約７０ｃＰ、約７０ｃＰ～約８０ｃＰ、約８０ｃＰ～約９０ｃＰ、又は約９０ｃＰ～約１００ｃＰの粘度を有し得る。更なる態様では、組成物は、約１ｃＰ～約９０ｃＰ、約１ｃＰ～約８０ｃＰ、約１ｃＰ～約７０ｃＰ、約１ｃＰ～約６０ｃＰ、約１ｃＰ～約５０ｃＰ、約１ｃＰ～約４０ｃＰ、約１ｃＰ～約３０ｃＰ、約１ｃＰ～約２０ｃＰ、約１ｃＰ～約１０ｃＰ、約５ｃＰ～約１００ｃＰ、約１０ｃＰ～約１００ｃＰ、約２０ｃＰ～約１００ｃＰ、約３０ｃＰ～約１００ｃＰ、約４０ｃＰ～約１００ｃＰ、約５０ｃＰ～約１００ｃＰ、約６０ｃＰ～約１００ｃＰ、約７０ｃＰ～約１００ｃＰ、又は約９０ｃＰ～約１００ｃＰの粘度を有し得る。さらに別の態様では、組成物は、約１ｃＰ、５ｃＰ、１０ｃＰ、２０ｃＰ、３０ｃＰ、４０ｃＰ、５０ｃＰ、６０ｃＰ、７０ｃＰ、８０ｃＰ、９０ｃＰ、又は約１００ｃＰの粘度を有し得る。

【0036】

例示的な実施形態では、組成物は、約０．６％（ｗ／ｗ）～約１．２５％（ｗ／ｗ）のＰＶＰ－Ｉ、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）のグリセリン、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）のＰＶＰ、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）のクエン酸、約０．３％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）の二塩基性リン酸ナトリウム、約０．００１％（ｗ／ｗ）～約０．１％（ｗ／ｗ）の塩化ベンザルコニウム、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．９％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム、約４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ－４００、及び適量を加えた注射用水を含み、組成物は、約４．２～約４．５のｐＨを有する。別の例示的な実施形態では、組成物は、約０．８％（ｗ／ｗ）のＰＶＰ－Ｉ、約１．２５％（ｗ／ｗ）のグリセリン、約１％（ｗ／ｗ）のＰＶＰ、約０．２％（ｗ／ｗ）のクエン酸、約０．３％（ｗ／ｗ）の二塩基性リン酸ナトリウム、約０．００３％（ｗ／ｗ）の塩化ベンザルコニウム、約０．２％（ｗ／ｗ）の塩化ナトリウム、約４％（ｗ／ｗ）のＰＥＧ－４００、及び適量を加えた注射用水を含み、組成物は、約４．２～約４．５のｐＨを有する。

【0037】

好ましくは、本組成物には、本組成物の眼忍容性を改善する可能性のある冷却剤は含まれない。本開示の組成物に含まれない可能性のある冷却剤には、メントール；メントン（ｍｅｔｈｏｎｅ）グリセリンアセチル及びメンチルエステル、カルボキサミド、メンタングリセロールケタール、アルキル置換尿素、スルホンアミド、テルペン類似体、フラノン、及びホスフィンオキシドを含むメントール誘導体；カンファー、及びボルネオールが含まれる。

【0038】

一例では、組成物は、まず注射用水を供給し、次いでｐＨ調整剤、安定剤、賦形剤、緩和剤、ＰＶＰ－Ｉ、及び防腐剤を順次添加し、溶解することによって調製される。次に、ｐＨを測定し、調整することができる。最後に、注射用水を所望の最終容量になるまで加える。

【0039】

ＩＩ．感染性結膜炎を処置する方法
本明細書に記載されるのは、感染性結膜炎の処置を、それを必要とする対象において行う方法である。本方法は、治療有効量のセクションＩの組成物を対象の感染眼に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約０．６％～１．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンヨードと、ポリビニルピロリドン、グリセリン、又はそれらの組み合わせから選択される賦形剤の量とを含む治療有効量の組成物を対象の感染眼に投与することを含み、賦形剤の量は、ポビドンヨードの眼毒性をプラセボ対照と統計的に同様のレベルまで低下させる。いくつかの実施形態では、本方法は、約０．６～１．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンヨード、約１～２％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリドン、約１～２％（ｗ／ｗ）のグリセリンを含む組成物の治療有効量を対象の感染眼に投与することを含み、本組成物は、プラセボ対照と比較して統計的に同程度のレベルの眼毒性を生じる。いくつかの実施形態では、本方法は、例えば、感染眼が処置されている間に非感染眼の感染を予防するために、対象の非感染眼に組成物を投与することを含み得る。適切な組成物の追加の態様については、セクションＩに記載されており、参照によりここに組み込まれる。

【0040】

いくつかの実施形態では、感染性結膜炎の種類は細菌性結膜炎であり得る。例えば、本方法は、黄色ブドウ球菌、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、大腸菌、緑膿菌、セラチア菌、肺炎球菌、インフルエンザ菌、又は他の細菌種によって引き起こされる細菌性結膜炎を処置するために使用することができる。

【0041】

いくつかの実施形態では、感染性結膜炎の種類はウイルス性結膜炎であり得る。例えば、本方法は、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、エンテロウイルス、又は他のウイルス種によって引き起こされるウイルス性結膜炎を処置するために使用することができる。

【0042】

本明細書に記載される方法は、治療有効量のセクションＩの組成物を投与することを含む。本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、物質を投与された対象に対して測定可能で有益な効果、すなわち有意な有効性をもたらす量を意味する。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、感染性結膜炎の症候又は臨床徴候の測定可能な改善をもたらし得る。感染性結膜炎の非限定的な症候及び臨床徴候には、結膜充血、分泌物、眼刺激、眼炎症、眼サンプル（例えば、液体、分泌物、擦り傷など）の微生物又はウイルス検査陽性などが含まれる。投与される治療有効量は、当該技術分野における標準的な技法を使用して決定することができ、症例を取り巻く状況、例えば、結膜炎の種類、疾患の重症度などに影響され得る。治療有効量は、例えば、１日当たり１、２、３、４回、又はそれを超える用量として、任意の適切な回数の用量にわたって投与することができ、「用量」とは、１眼当たりの指定された滴数である。一例では、治療有効量は、１日当たり１眼当たり４回など、複数回の用量に分けて投与される。別の例では、治療有効量は、１日当たり１眼当たり２回の用量など、複数回の用量に分けて投与される。さらに別の例では、１回の用量は組成物の１滴とみなされる。

【0043】

いくつかの実施形態では、本開示の方法は、組成物の投与前に対象から得られた眼液のサンプルと比較して、又はプラセボ対照を投与された対象から得られた眼液のサンプルにおいて測定されたウイルス又は微生物の複製と比較して、少なくとも２日間（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、又は１４日、又はそれ以上）の処置後に対象から得られた眼液サンプルにおいて測定されたウイルス又は微生物の複製の減少をもたらし得る。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態では、本方法は、組成物の投与前に対象から得られた眼液のサンプルと比較して、又はプラセボ対照を投与された対象から得られた眼液のサンプルにおいて測定されたウイルス又は微生物の複製と比較して、少なくとも２日間（例えば、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、又は１４日、又はそれ以上）の処置後に対象から得られた眼液サンプルにおいて測定されたウイルス又は微生物の力価の減少をもたらし得る。ウイルス又は微生物の複製率が高い、あるいはウイルス又は微生物の力価が高いということは、一般に、より重症の感染症であることを示し、複製又は力価の変化量が有効性の直接的な尺度となる。いくつかの例では、ウイルス又は微生物の力価の減少は、少なくとも２日間（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日、又はそれ以上）の処置後のウイルス又は微生物の力価の対数３減少であり得る。いくつかの実施形態では、本方法は、組成物の投与前に対象から得られた眼液のサンプルと比較して、又はプラセボ対照を投与された対象から得られたサンプルと比較して、少なくとも２日間（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日、又はそれ以上）の処置後に対象から得られた眼液のサンプルからの陰性培養の増加をもたらし得る。一般に、何日間も連続して得られた陽性培養の割合が高ければ、重症の感染症であることを示し、同じ日数にわたる陰性培養の割合の変化量が有効性の直接的な尺度となる。

【0044】

いくつかの実施形態では、本方法は、組成物の投与前に得られた眼液サンプルにおいて測定されたウイルス排出と比較して、又はプラセボ対照を投与された対象から得られた眼液サンプルにおいて測定されたウイルス排出と比較して、少なくとも２日間（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は１４日、又はそれ以上）の処置後に対象から得られた眼液サンプルからのウイルス排出期間の減少をもたらし得る。ウイルス排出期間が長ければ重症の感染症であり、ウイルス排出期間の変化量が有効性の直接的な尺度となる。

【0045】

ＩＩＩ．感染を予防する方法
本明細書に記載されるのは、対象における感染を予防する方法である。本方法は、対象の非感染眼に、セクションＩの有効量の組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、約０．６％～１．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンヨードと、ポリビニルピロリドン、グリセリン、又はそれらの組み合わせから選択される賦形剤の量とを含む治療有効量の組成物を対象の非感染眼に投与することを含み、賦形剤の量は、ポビドンヨードの眼毒性をプラセボ対照と統計的に同様のレベルまで低下させる。本方法は、片眼又は両眼の感染を予防的に防ぐのに有用であり得る。

【0046】

いくつかの実施形態では、本方法は、片眼又は両眼への感染を予防するための眼科手術又は手技後の感染を予防するために有用であり得る。いくつかの態様では、眼科手術又は手技は、白内障手術、ＭＩＧＳ手技、レーシック、角膜形成術、又は当該技術分野で知られている他の眼科手術又は手技を含み得る。

【0047】

例示的な実施形態
実施形態１：感染性結膜炎を処置することを、それを必要とする対象において行うための方法であって、前記方法は、約０．６～１．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンヨードと、ポリビニルピロリドン、グリセリン、又はそれらの組み合わせから選択される量の賦形剤とを含む、治療有効量の組成物を前記対象の感染眼に投与することを含み、前記賦形剤の量は、Ｄｒａｉｚｅウサギ眼試験の９日目において、前記組成物の眼毒性を、プラセボ対照と統計的に同程度のレベルまで低下させ、前記組成物は、ステロイド系抗炎症薬や非ステロイド系抗炎症薬を含まない、方法。

【0048】

実施形態２：前記ポビドンヨードが、約０．８％（ｗ／ｗ）の濃度を有する、実施形態１に記載の方法。

【0049】

実施形態３：前記組成物が、ポリビニルピロリドンを含む、実施形態１又は実施形態２に記載の方法。

【0050】

実施形態４：前記組成物が、約１～２％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリドンを含む、実施形態３に記載の方法。

【0051】

実施形態５：前記組成物が、防腐剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、安定剤、緩和剤、又はそれらの任意の組み合わせをさらに含む、実施形態４に記載の方法。

【0052】

実施形態６：前記組成物が、グリセリンを含む、実施形態１～５のいずれか一つに記載の方法。

【0053】

実施形態７：前記組成物が、約１～２％（ｗ／ｗ）のグリセリンを含む、実施形態６に記載の方法。

【0054】

実施形態８：前記組成物が、グリセリン及びポリビニルピロリドンを含む、実施形態１～７のいずれか一つに記載の方法。

【0055】

実施形態９：前記組成物が、約１～２％（ｗ／ｗ）のポリビニルピロリドン及び約１～２％（ｗ／ｗ）のグリセリンを含む、実施形態１～８のいずれか一つに記載の方法。

【0056】

実施形態１０：前記組成物が、防腐剤を含む、実施形態５に記載の方法。

【0057】

実施形態１１：前記防腐剤が、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、ＥＤＴＡ、ソルビン酸、ポリクオルタニウム１、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態５又は実施形態１０に記載の方法。

【0058】

実施形態１２：前記防腐剤が、前記組成物中に約０．００１重量％～１．０重量％の濃度を有する、実施形態５、１０、又は１１のいずれか一つに記載の方法。

【0059】

実施形態１３：前記組成物が界面活性剤を含む、実施形態５に記載の方法。

【0060】

実施形態１４：前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、プルロニック（登録商標）Ｆ－６８、プルロニック（登録商標）Ｆ－８４、プルロニック（登録商標）Ｆ－１２７、プルロニック（登録商標）Ｐ－１０３、シクロデキストリン、ノノキシノール－９、Ｉｇｅｐａｌ Ｃｏ－６３０、タイロキサポール、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、実施形態５又は実施形態１３に記載の方法。

【0061】

実施形態１５：前記界面活性剤が、前記組成物中に約０．０１重量％～２重量％の濃度を有する、実施形態５、１３、又は１４のいずれか一つに記載の方法。

【0062】

実施形態１６：前記緩和剤が、約４％（ｗ／ｗ）の濃度のポリエチレングリコールを含む、実施形態５に記載の方法。

【0063】

実施形態１７：前記組成物が、約４．２～４．５のｐＨを有する、実施形態１～１６のいずれか一つに記載の方法。

【0064】

実施形態１８：前記組成物が、約４．３のｐＨを有する、実施形態１～１７のいずれか一つに記載の方法。

【0065】

実施形態１９：前記組成物が、粘性溶液である、実施形態１～１８のいずれか一つに記載の方法。

【0066】

実施形態２０：前記組成物が、前記組成物の眼忍容性を改善する量の、ステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、メントール、メントール誘導体、ボルネオール、カンファー、又はＮ－アセチルシステインを含まない、先行実施形態のいずれか一つに記載の方法。

【0067】

実施形態２１：前記感染性結膜炎が、細菌性結膜炎である、実施形態１～２０のいずれか一つに記載の方法。

【0068】

実施形態２２．前記感染性結膜炎が、ウイルス性結膜炎である、実施形態１～２０のいずれか一つに記載の方法。

【0069】

実施形態２３：前記ウイルス性結膜炎が、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、又はエンテロウイルスによって引き起こされる、実施形態２２に記載の方法。

【0070】

実施形態２４：前記ウイルス性結膜炎が、アデノウイルスによって引き起こされる、実施形態２２に記載の方法。

【0071】

実施形態２５：処置が、プラセボ対照と比較して、ウイルス複製の測定された減少をもたらす、実施形態２２～２４のいずれか一つに記載の方法。

【0072】

実施形態２６：処置が、プラセボ対照と比較して、ウイルス力価の減少をもたらす、実施形態２２～２４のいずれか一つに記載の方法。

【0073】

実施形態２７：処置が、プラセボ対照と比較して、陽性培養の減少をもたらす、実施形態２２～２４のいずれか一つに記載の方法。

【0074】

実施形態２８：処置が、プラセボ対照と比較して、ウイルス排出期間の減少をもたらす、実施形態２２～２４のいずれか一つに記載の方法。

【実施例】

【0075】

以下の実施例は、本発明の様々な実施を説明するものである。

【0076】

実施例１－インビボウサギボモデル試験
ＰＶＰ－Ｉ組成物の眼忍容性及び有効性を高める開示された組成物を、アデノウイルス５型（Ａｄ５；Ａｄ５／ＮＺＷウサギ眼モデル）に対してニュージーランド白ウサギ検体でインビボ試験した。試験の目的は、Ａｄ５／ＮＺＷウサギ眼モデルにおいて、開示された組成物のいくつかの濃度及び投与レジメンの抗ウイルス効力を判定することであった。

【0077】

この試験で使用された本開示の組成物は、０．８％のＰＶＰ－Ｉと、０．００３％の塩化ベンザルコニウムと、０．３％のチロキサポールと、０．１％の二塩基性リン酸ナトリウムと、０．１％のホウ酸と、０．１％の塩化カルシウムと、０．１％のＥＤＴＡと、１％のＰＶＰと、１．２５％のグリセリンと、水を含んでいた。比較組成物は同じ製剤を含んだが、ＰＶＰ－Ｉの代わりにビグアニジンポリマーを使用した。ビヒクル組成物は同じ製剤を含んだが、ＰＶＰ－Ｉやビグアニジンポリマーを含まなかった。

【0078】

この試験では、表１に示すレジメンに従ってウサギを処置した。ポビドンヨード組成物をビグアニドポリマー組成物と比較した。５匹のウサギに有効成分を含有しないビヒクルを１日８回で１０日間投与した。ビヒクル対照群の１匹のウサギは、健康不良のため７日目に安楽死を命じられた。

【表1-1】

【0079】

この試験で追跡された結果変数には、眼忍容性（Ｄｒａｉｚｅスケールを利用）、Ａｄ５ウイルス力価（ウイルス複製を測定）、Ａｄ５陽性培養（ウイルス複製を測定）、及びＡｄ５排出期間（感染期間を決定）が含まれていた。

【0080】

眼忍容性。眼忍容性試験の結果を図１に示す。本試験では、各群間で、プラセボ対照群を含めて、３日目及び９日目の眼忍容性に大きな差はないことが示された（３日目とは処置３日目を指す）。３日目では、ＰＶＰ－Ｉ組成物はＤｒａｉｚｅ試験によれば「軽度刺激性」と記述され、プラセボ対照は「最小刺激性」と記述された。９日目では、ＰＶＰ－Ｉ組成物とプラセボ対照とは、Ｄｒａｉｚｅ試験によれば、どちらも「中等度刺激性」と記述された。この結果は、ＰＶＰ－Ｉ組成物がプラセボ対照群と比較して眼毒性に大きな違いを示さなかったことを示している。

【0081】

Ａｄ５ウイルス力価。Ａｄ５ウイルス力価試験の結果を図２に示す。本試験の結果、レジメン開始９日目にウイルス力価が統計学的に有意に低下した（ｐ値＝０．０００１）。９日目では、ＰＶＰ－Ｉ組成物を投与された群で検出されたウイルス力価の中央値は０であった。プラセボ対照群で検出されたウイルス力価の中央値がゼロに低下したのは１４日目であった。この結果は、ＰＶＰ－Ｉ組成物がプラセボ対照よりも効果的にウイルス複製を遅らせたことを示している。

【0082】

全体当たりのＡｄ５陽性培養。全試験当たりのＡｄ５陽性培養の結果を図３示す。プラセボ対照群を除いて、試験の全群において、陽性培養の連続減少日は４日目から始まった。０．８％のＰＶＰ－Ｉを投与したウサギでは、９日目までの陽性培養の減少は統計的に有意であった（ｐ値＝０．０００４）。１１日目では、ＰＶＰ－Ｉを投与された群について、培養陽性はゼロであった。プラセボ対照群では、１４日目まで、全体当たりの培養陽性が０％に達しなかった。この結果は、ＰＶＰ－Ｉ組成物がプラセボ対照よりも効果的にウイルス複製を遅らせたことを示している。

【0083】

Ａｄ５の排出期間。Ａｄ５排出試験の結果を図４に示す。０．８％ＰＶＰ－Ｉ組成物を投与された処置群では、Ａｄ５の排出期間の中央値は数日ほどであったのに対し、プラセボ対照群では１１日で排出が示された。これは、ＰＶＰ－Ｉ組成物を投与された群のウイルス排出が統計的に有意に減少したことを示した（ｐ値＝０．００１７）。この結果は、ＰＶＰ－Ｉ組成物がプラセボ対照よりも感染の長さを短縮したことを示した。

【0084】

したがって、この試験により、Ａｄ５／ＮＺＷウサギ眼モデルを用いたインビボでの抗ウイルス活性が確認され、この組成物がプラセボ対照よりも高い眼毒性を示すことはなかったことも確認された。

【0085】

実施例２－安定性及び効力
本開示の組成物は、本明細書に記載される方法に従って調製され、０．８％のポビドンヨード濃度を有した。組成物は２０２１年１月２０日に第三者品質試験サービスに提供された。効力試験の間、組成物は室温で保存された。組成物の効力は２０２１年２月２日に試験され、その後３０日間隔で試験された。表１に効力試験の結果を示す。組成物中のポビドンヨードの量がラベル表示の８５．０～１２０．０％であれば、組成物は効力があると判定された。力価は滴定によって決定された。

【表1-2】

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【国際調査報告】