特表 2024-544260 ワクチン調製物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-28

(54)【発明の名称】ワクチン調製物

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/00 20060101AFI20241121BHJP

   A61P 37/04 20060101ALI20241121BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241121BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241121BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241121BHJP

   A61K 39/215 20060101ALI20241121BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20241121BHJP

   A61K 31/7105 20060101ALI20241121BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20241121BHJP

【ＦＩ】

A61K39/00 Z

A61P37/04

A61P43/00 121

A61P9/00

A61K45/00

A61K39/215

A61P31/14

A61K31/7105

A61K31/137

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024535195

(86)(22)【出願日】2022-12-01

(85)【翻訳文提出日】2024-08-09

(86)【国際出願番号】 EP2022084011

(87)【国際公開番号】W WO2023110422

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】A51010/2021

(32)【優先日】2021-12-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】AT

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】524221879

【氏名又は名称】ハーツェーエーエンムエンム・ノンプロフィット・カーエッフテー．

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(72)【発明者】

【氏名】グラブシュニヒ，ステファン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA19

4C084NA06

4C084ZA412

4C084ZB091

4C084ZC751

4C084ZC752

4C085AA03

4C085BA01

4C085BA71

4C085EE03

4C085GG03

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA65

4C086NA06

4C086ZA41

4C086ZB09

4C086ZB33

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206FA14

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA85

4C206NA06

4C206ZA41

4C206ZC75

(57)【要約】

有害作用が無いか、または少なくともわずかである筋肉内投与されるワクチン調製物は、ｍＲＮＡワクチンに加えて、エピネフリン、レボノルデフリン、およびノルエピネフリンなどの少なくとも１種の血管収縮剤を含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

少なくとも１種のワクチンを含むワクチン調製物であって、前記ワクチンに加えて少なくとも１種の血管収縮剤を含む、調製物。

【請求項2】

前記ワクチンがｍＲＮＡワクチンである、請求項１に記載の調製物。

【請求項3】

前記ワクチンがＣＯＶＩＤ－１９に対するｍＲＮＡワクチンである、請求項２に記載の調製物。

【請求項4】

前記血管収縮剤が、アドレナリン／エピネフリン、ノルエピネフリン、アンギオテンシンＩおよびＩＩ、セロトニン、トロンボキサンＡ２、エンドセリン、フェニレフリン、レボノルデフリン、ならびにアルファノルアドレナリン／ノルエピネフリンを含む群から選択される少なくとも１種である、請求項１～３のいずれか一項に記載の調製物。

【請求項5】

前記ワクチン調製物が筋肉内投与のために作製されている、請求項１～４のいずれか
一項に記載の調製物。

【請求項6】

前記ワクチン調製物が、前記ワクチンに加えて、投与するワクチン調製物の用量あたり０．００５～０．１ｍｇ、特に０．０１～０．０５ｍｇの血管収縮剤を含有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の調製物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、少なくとも１種のワクチンを含有するワクチン調製物に関する。

【背景技術】

【0002】

ＣＯＶＩＤ－１９に対する最初のｍＲＮＡワクチン（Ｃｈａｕｄｈａｒｙ，Ｎ．、Ｗｅｉｓｓｍａｎ，Ｄ．＆Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，Ｋ．Ａ．ｍＲＮＡ ｖａｃｃｉｎｅｓ ｆｏｒ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０、８１７～８３８ページ（２０２１））が、Ｐｆｉｚｅｒ－ＢｉｏＮＴｅｃｈ（Ｂｅｎｊａｍｉｎｉ，Ｏ．ら、Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ＢＮＴ１６２ｂ ｍＲＮＡ ＣＯＶＩＤ－１９ ｖａｃｃｉｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０７、６２５～６３４ページ（２０２１））およびＭｏｄｅｒｎａ（Ｂａｄｅｎ，Ｌ．Ｒ．ら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍＲＮＡ－１２７３ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｖａｃｃｉｎｅ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８４、４０３～４１６ページ（２０２１））によって導入されてから、この新たなワクチン技術は広く世間の注目を集めてきた。これらのワクチンは高い防御率および良好な忍容性を示したが、心筋炎の症例などの稀な合併症も一部で報告された（Ｍｅｖｏｒａｃｈ，Ｄ．ら、Ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ ａｆｔｅｒ ＢＮＴ１６２ｂ２ ｍＲＮＡ Ｖａｃｃｉｎｅ ａｇａｉｎｓｔ Ｃｏｖｉｄ－１９ ｉｎ Ｉｓｒａｅｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８５、２１４０～２１４９ページ（２０２１）およびＫｏｉｚｕｍｉ，Ｔ．ら、Ｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ ａｆｔｅｒ ＣＯＶＩＤ－１９ ｍＲＮＡ ｖａｃｃｉｎｅｓ．ＱＪＭ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｅｄ．１１４、７４１～７４３ページ（２０２１））。マウスで実施された実験は、ｍＲＮＡワクチンの血流への進入が心筋炎症の危険性の大幅な増加に関連することを示した（Ｌｉ，Ｃ．ら、Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）ｍＲＮＡ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｃａｎ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｏｐｅｒｉｃａｒｄｉｔｉｓ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．７４、１９３３～１９５０ページ（２０２２））。ｍＲＮＡワクチンの適用は筋肉内注射によって行われるが、注射中に血管が損傷する可能性が常にあり、容易に血流進入することがある（Ｌｉ，Ｃ．ら、Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）ｍＲＮＡ Ｖａｃｃｉｎｅ Ｃａｎ Ｉｎｄｕｃｅ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｏｐｅｒｉｃａｒｄｉｔｉｓ ｉｎ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．７４、１９３３～１９５０ページ（２０２２）およびＡｒｉｎ，Ｋｉｍ．Ｉｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｖａｃｃｉｎｅ ｓｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ？Ｋｏｒｅａｎ Ｈｅｒ．（２０２１））。

【0003】

注射前に局所麻酔薬とアドレナリンなどの血管収縮剤とを組み合わせることは、確立された手法である（Ｓｉｓｋ，Ａ．Ｌ．Ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒｓ ｉｎ ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ｆｏｒ ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐｒｏｇ．３９、１８７～１９３ページ（１９９２））。これによって麻酔薬の組織を通した移行が著しく低減し、麻酔効果が増強され持続するという利益が生じる（Ｓｉｓｋ，Ａ．Ｌ．Ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒｓ ｉｎ ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ｆｏｒ ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐｒｏｇ．３９、１８７～１９３ページ（１９９２）およびＡｂｅｒｇ，Ｇ．、Ｄｈｕｎｅｒ，Ｋ．－Ｇ．＆Ｓｙｄｎｅｓ，Ｇ．Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｏｃａｌ Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉａ：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ／Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｉｎ ａ Ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｌｏｃａｌ Ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ．Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（Ｃｏｐｅｎｈ．）４１、４３２～４４３ページ（２００９））。

【0004】

血管収縮剤の局所麻酔薬への添加は、以下の濃度例で行う（Ｓｉｓｋ，Ａ．Ｌ．Ｖａｓｏｃｏｎｓｔｒｉｃｔｏｒｓ ｉｎ ｌｏｃａｌ ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ｆｏｒ ｄｅｎｔｉｓｔｒｙ．Ａｎｅｓｔｈ．Ｐｒｏｇ．３９、１８７～１９３ページ（１９９２））：
アドレナリン／エピネフリン：
１：５０，０００（０．０２ｍｇ／ｍＬ）
１：１００，０００（０．０１ｍｇ／ｍＬ）
１：２００，０００（０．００５ｍｇ／ｍＬ）
レボノルデフリン：
１：２０，０００（０，０５ｍｇ／ｍＬ）
ノルエピネフリン
１：３０，０００（０．０３３ｍｇ／ｍＬ）
局所麻酔薬は、例えば、薬物リドカイン２０～５００ｍｇ（専門情報リドカイン ｈｔｔｐｓ：／／ｓ３．ｅｕ－ｃｅｎｔｒａｌ－１．ａｍａｚｏｎａｗｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄ－ｃｅｒｅｂｒｏ－ｉｆａｐ／ｍｅｄｉａ＿ａｌｌ／７８２６４．ｐｄｆ）を含有しており、０．５～１．５ｍＬの量で注射によって適用される。これらは、例えば、１：２００，０００～１：１００，０００の範囲の濃度のエピネフリンと組み合わせられる。したがって、この血管収縮剤は０．００２５～０．０１５ｍｇの間の用量で適用される。

【0005】

ｍＲＮＡワクチン：
Ｍｏｄｅｒｎａ（スパイクバックス 特許番号：ＵＳ１０９３３１２７）およびＰｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｎｔｅｃｈ（コミナティ 特許番号：ＧＢ２５９４３６４Ａ）のＣｏＶｉＤ－１９ワクチンが、本文書で提供される実施例で使用される。これらのワクチンの個々の組成は、それぞれの特許には記載されていない。これらは基本的に、可能性のある成分を列挙しているに過ぎない。それよりも、完全な成分リストは、それぞれのデータシート内に見出され得（製品情報 コミナティ ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｎ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｃｏｍｉｒｎａｔｙ－ｅｐａｒ－ｐｒｏｄｕｃｔ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ＿ｅｎ．ｐｄｆおよび製品情報 スパイクバックス ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｎ／ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ｐｒｏｄｕｃｔ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｓｐｉｋｅｖａｘ－ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ－ｃｏｖｉｄ－１９－ｖａｃｃｉｎｅ－ｍｏｄｅｒｎａ－ｅｐａｒ－ｐｒｏｄｕｃｔ－ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ＿ｅｎ．ｐｄｆ）、これは、欧州医薬品庁（ＥＭＡ）のホームページからダウンロードすることができる。これらは以下の通りに指定されている：
コミナティ：
このワクチンは複数回量バイアルによって供給される。複数回量バイアル（０．４５ｍＬ）の内容量は、各０．３ｍＬのワクチン６回分と指定されており、したがって使用前に希釈されなければならない。

【0006】

単回量（０．３ｍＬ）は、トジナメラン３０マイクログラムを含有する。トジナメランは、脂質－ナノ粒子に包埋された５’キャップ構造の１本鎖メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である。

【0007】

その他の成分は以下の通りである：
（（４－ヒドロキシブチル）アザンジイル）ビス（ヘキサン－６，１－ジイル）ビス（２－ヘキシルデカン酸）（ＡＬＣ－０３１５）
２－［（ポリエチレングリコール）－２０００］－Ｎ，Ｎ－ジテトラデシルアセトアミド（ＡＬＣ－０１５９）
１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）
コレステロール
塩化カリウム
リン酸二水素カリウム
塩化ナトリウム
リン酸二ナトリウム二水和物
スクロース
注射用水
水酸化ナトリウム（ｐＨ調整用）
塩酸（ｐＨ調整用）
スパイクバックス：
このワクチンは複数回量バイアルによって供給されるが、単回量であってもよい。

【0008】

製品情報シートの以下の表は、容量および送達形態を記載している：

【0009】

【表1】

エラソメランは、脂質－ナノ粒子に包埋された５’キャップ構造の１本鎖ｍＲＮＡである。

【0010】

その他の成分は以下の通りである：
ＳＭ－１０２（ヘプタデカン－９－イル８－｛（２－ヒドロキシエチル）［６－オキソ－６－（ウンデシルオキシ）ヘキシル］アミノ｝オクタン酸）
コレステロール
１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）
１，２－ジミリストイル－ｒａｃ－グリセロ－３－メトキシポリエチレングリコール－２０００（ＰＥＧ２０００－ＤＭＧ）
トロメタモール
トロメタモール塩酸塩
酢酸
酢酸ナトリウム三水和物
スクロース
注射用水
ＵＳ２００３／０１４７８９９Ａ１は、内在性エピネフリンおよびグルココルチコイドを含むワクチンを開示している。このワクチンは、抗原特異的細胞性免疫応答および感染病原体、例えば、ウイルスに対する防御を増強すると言われている。エピネフリンおよびコルチゾールなどのグルココルチコイドは、内在性ストレスホルモンとして開示されている。それらのホルモンの組合せは、アジュバントまたは免疫調整剤として使用され、免疫系を活性化すると言われているが、一方では、グルココルチコイド自体は効率的に免疫反応を抑制するために広く使用されている。

【0011】

ＷＯ２０２０／２４８０１０Ａ１は、開放創には適用されるが、皮下には適用されない局所薬物送達製剤を開示している。この製剤は、全身作用の急速なピークを回避することを目的としている。薬物の中で、ワクチンについては触れられていない。むしろ、この薬物はアドレナリン（エピネフリン）のような血管収縮薬であってもよい。送達製剤の中で、ワクチンについては開示されていない。

【0012】

ＵＳ２００４／００６２７７８Ａ１は、活性成分の放出と制御を目標とする制御放出系に関する。この組成物は、基材を含むが、ワクチンは含まない。

【0013】

ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンによるアナフィラキシーの管理：この文献では、アドレナリンの筋肉内投与によって、アナフィラキシー反応を罹患している高齢患者を治療する手法。ワクチン自体においてアドレナリンの使用を指示する開示は無い。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

投与時に副作用（重篤な合併症）が無いかまたはほとんど無いワクチン調製物を提供することが本発明の目的である。

【課題を解決するための手段】

【0015】

請求項１の特徴を備えたワクチン調製物によって、この目的は実現される。

【0016】

本発明によるワクチン調製物の好ましくて有利な実施形態は、従属請求項の主題である。

【0017】

血管収縮剤をワクチン、特にｍＲＮＡワクチンに添加することによって、忍容性が改善し、有害反応は少なくなり、この効果は筋肉組織内のワクチンの持続的残存によって実現され得ることは予想外だった。

【0018】

本発明は、体内でのワクチンの分配が最終的にワクチンを取り入れる細胞の量および種類を決定するという仮説に基づいている。血管収縮剤をワクチンに添加することによって、筋肉組織内で持続的に残存し、周囲の組織および血管への輸送が低減することが期待される。

【0019】

先行技術とは対照的に、ワクチン、特にｍＲＮＡワクチンとアドレナリン／エピネフリンなどの血管収縮剤の組合せは、アジュバントを含まないが、むしろワクチン、特にｍＲＮＡをベースにした治療薬の効果を制御するための治療薬組合せを含む。主要成分として病原微生物の１種または複数の抗原を含有する従来のワクチンとは対照的に、ｍＲＮＡ治療薬は、改変合成ｍＲＮＡカーゴを含む脂質－ナノ粒子を含有する。これらのｍＲＮＡは、一旦細胞に取り込まれると自己増幅し、タンパク質、例えば、ウイルススパイクタンパク質の一部の細胞内産生を開始するので、それらの作用様式は著しく異なる。治療薬としてｍＲＮＡを使用する考えは、１９９０年代に既に議論が交わされたが（Ｇａｖｉｒｉａ，Ｍ．＆Ｋｉｌｉｃ，Ｂ．Ａ ｎｅｔｗｏｒｋ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９ ｍＲＮＡ ｖａｃｃｉｎｅ ｐａｔｅｎｔｓ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３９、５４６～５４８ページ（２０２１）およびＷｏｌｆｆ，Ｊ．Ａ．ら、Ｄｉｒｅｃｔ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ ｉｎｔｏ Ｍｏｕｓｅ Ｍｕｓｃｌｅ ｉｎ Ｖｉｖｏ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４７、１４６５～１４６８ページ（１９９０））、これを可能にする基本的技術は２００５年以前には開発されておらず（Ｇａｖｉｒｉａ，Ｍ．＆Ｋｉｌｉｃ，Ｂ．Ａ ｎｅｔｗｏｒｋ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣＯＶＩＤ－１９ ｍＲＮＡ ｖａｃｃｉｎｅ ｐａｔｅｎｔｓ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３９、５４６～５４８ページ（２０２１）およびＫａｒｉｋ６，Ｋ．Ｂｕｃｋｓｔｅｉｎ，Ｍ．、Ｎｉ，Ｈ．＆Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ，Ｄ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＲＮＡ Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｂｙ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｔｈｅ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ Ｏｒｉｇｉｎ ｏｆ ＲＮＡ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２３、１６５～１７５ページ（２００５））、これはまた、最初のｍＲＮＡベースワクチンがＰｆｉｚｅｒ－ＢｉｏｎｔｅｃｈおよびＭｏｄｅｒｎａによって開発されるずっと前のことだった（Ｂａｄｅｎ，Ｌ．Ｒ．ら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍＲＮＡ－１２７３ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｖａｃｃｉｎｅ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３８４、４０３～４１６ページ（２０２１）およびＢｅｎｊａｍｉｎｉ，０．ら、Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ＢＮＴ１６２ｂ ｍＲＮＡ ＣＯＶＩＤ－１９ ｖａｃｃｉｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０７、６２５～６３４ページ（２０２１）およびＣｈａｕｄｈａｒｙ，Ｎ．、Ｗｅｉｓｓｍａｎｎ，Ｄ．＆Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，Ｋ．Ａ．ｍＲＮＡ ｖａｃｃｉｎｅｓ ｆｏｒ ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，ｄｅｌｉｖｅｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０、８１７～８３８ページ（２０２１））。

【0020】

結論として、ＵＳ２００３／０１４７８９９Ａ１で開示された従来のワクチンのアジュバントは、ｍＲＮＡワクチンが完全に異なる技術を含むだけでなく、その時点ではまだ存在していなかったので、ｍＲＮＡワクチンと共に使用することは企図されていなかった。

【0021】

本発明は、筋肉内注射によって適用される全ワクチンに本質的に適しているが、ｍＲＮＡワクチンに特に有利である。

【0022】

本発明における適用が検討される血管収縮剤は、アドレナリン／エピネフリン、アンギオテンシンＩおよびＩＩ、セロトニン、トロンボキサンＡ２、エンドセリン、フェニレフリン、αーメチルノルエピネフリン、フェリプレシン、およびノルアドレナリン／ノルエピネフリンである。前述の薬剤の少なくとも２種の組合せも考慮される。

【発明を実施するための形態】

【0023】

【実施例】

【0024】

実施例は、製造業者によって供給される容器に合わせて製剤化される。

【0025】

実施例１
６回分のエピネフリンとコミナティとの組合せ（０．４５ｍＬ）バイアル。この組合せは１回あたりエピネフリン０．０１ｍｇを含有する（希釈後０．３ｍＬ）。

【0026】

コミナティ０．４５ｍｌ（ストック）
エピネフリン０．０６ｍｇ
実施例２
６回分のレボノルデフリンとコミナティとの組合せ（０．４５ｍＬ）バイアル。この組合せは１回あたりレボノルデフリン０．０５ｍｇを含有する（希釈後０．３ｍＬ）。

【0027】

コミナティ０．４５ｍｌ（ストック）
レボノルデフリン０．３ｍｇ
実施例３
６回分のノルエピネフリンとコミナティとの組合せ（０．４５ｍＬ）バイアル。この組合せは１回あたりノルエピネフリン０．０３３ｍｇを含有する（希釈後０．３ｍＬ）。

【0028】

コミナティ０．４５ｍｌ（ストック）
ノルエピネフリン０．２ｍｇ
実施例４
注射準備完了シリンジに入れたエピフリンとスパイクバックス分散液との組合せ。この組合せは、スパイクバックス分散液０．５ｍＬにエピフリン０．０１ｍｇを添加した単回量（５０マイクログラム）を含有する。

【0029】

スパイクバックス０．５ｍＬ（分散液）
エピネフリン０．０１ｍｇ
実施例５
注射準備完了シリンジに入れたレボノルデフリンとスパクバックス分散液との組合せ。この組合せは、スパイクバックス分散液０．５ｍＬにレボノルデフリン０．０５ｍｇを添加した単回量（５０マイクログラム）を含有する。

【0030】

スパイクバックス０．５ｍＬ（分散液）
レボノルデフリン０．０５ｍｇ
実施例６
注射準備完了シリンジに入れたノルエピネフリンとスパイクバックス分散液の組合せ。この組合せは、スパイクバックス分散液０．５ｍＬにノルエピネフリン０．０３３ｍｇを添加した単回量（５０マイクログラム）を含有する。

【0031】

スパイクバックス０．５ｍＬ（分散液）
ノルエピネフリン０．０３３ｍｇ
結論として、本発明の実施例は、以下の通りに記載され得る。

【0032】

有害な副作用が無いかまたはほとんど無い、ｍＲＮＡワクチンなどのワクチンの忍容性が改善したワクチン調製物は、アドレナリンなどの少なくとも１種の血管収縮剤をさらに含有する。

【国際調査報告】