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特表2024-544415動物における呼吸器疾患の治療のための注射用医薬組成物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-11-29

(54)【発明の名称】動物における呼吸器疾患の治療のための注射用医薬組成物

(51)【国際特許分類】

A61K 31/166 20060101AFI20241122BHJP

A61P 31/04 20060101ALI20241122BHJP

A61K 9/10 20060101ALI20241122BHJP

A61K 47/14 20170101ALI20241122BHJP

A61K 47/10 20170101ALI20241122BHJP

A61K 47/26 20060101ALI20241122BHJP

A61K 47/12 20060101ALI20241122BHJP

A61K 9/08 20060101ALI20241122BHJP

【ＦＩ】

A61K31/166

A61P31/04 171

A61K9/10

A61K47/14

A61K47/10

A61K47/26

A61K47/12

A61K9/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024537407

(86)(22)【出願日】2022-12-23

(85)【翻訳文提出日】2024-08-15

(86)【国際出願番号】 EP2022087700

(87)【国際公開番号】W WO2023118557

(87)【国際公開日】2023-06-29

(31)【優先権主張番号】21217704.2

(32)【優先日】2021-12-24

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】510000976

【氏名又は名称】インターベットインターナショナルベー．フェー．

(74)【代理人】

【識別番号】100114188

【弁理士】

【氏名又は名称】小野誠

(74)【代理人】

【識別番号】100119253

【弁理士】

【氏名又は名称】金山賢教

(74)【代理人】

【識別番号】100124855

【弁理士】

【氏名又は名称】坪倉道明

(74)【代理人】

【識別番号】100129713

【弁理士】

【氏名又は名称】重森一輝

(74)【代理人】

【識別番号】100137213

【弁理士】

【氏名又は名称】安藤健司

(74)【代理人】

【識別番号】100183519

【弁理士】

【氏名又は名称】櫻田芳恵

(74)【代理人】

【識別番号】100196483

【弁理士】

【氏名又は名称】川嵜洋祐

(74)【代理人】

【識別番号】100160255

【弁理士】

【氏名又は名称】市川祐輔

(74)【代理人】

【識別番号】100216839

【弁理士】

【氏名又は名称】大石敏幸

(74)【代理人】

【識別番号】100228980

【弁理士】

【氏名又は名称】副島由加里

(74)【代理人】

【識別番号】100151448

【弁理士】

【氏名又は名称】青木孝博

(74)【代理人】

【識別番号】100146318

【弁理士】

【氏名又は名称】岩瀬吉和

(74)【代理人】

【識別番号】100127812

【弁理士】

【氏名又は名称】城山康文

(72)【発明者】

【氏名】ワン，チェン－チャオ

(72)【発明者】

【氏名】マイヤー，トルステン

(72)【発明者】

【氏名】ワラス，ラルフ

(72)【発明者】

【氏名】ウルリッヒ，ヨアヒム

【テーマコード（参考）】

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA22

4C076BB11

4C076BB16

4C076CC32

4C076DD09

4C076DD37

4C076DD43

4C076DD45

4C076DD46A

4C076DD63

4C076EE23

4C076FF12

4C076FF16

4C206AA01

4C206AA02

4C206HA16

4C206KA01

4C206KA17

4C206MA02

4C206MA03

4C206MA05

4C206MA86

4C206NA06

4C206ZB35

4C206ZC61

(57)【要約】

動物の細菌感染症を治療するための、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその塩、および薬学的に許容される担体を含む注射用医薬組成物であり、ここで、該注射用医薬組成物は、有効かつ安全である。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

有効量の式（Ｉ）の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む注射用医薬組成物。

【請求項2】

前記式（Ｉ）の化合物が式（Ａ）の化合物である、

【化2】

請求項１に記載の注射用医薬組成物。

【請求項3】

前記化合物が式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩である、請求項１または２に記載の注射用医薬組成物。

【請求項4】

前記式（Ｉ）の化合物の量が、前記組成物の約１０％ｗ／ｖ～約３５％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ～約３０％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ～約３０％ｗ／ｖまたは約２５％ｗ／ｖである、請求項１～３のいずれか一項に記載の注射用医薬組成物。

【請求項5】

前記薬学的に許容される担体が中鎖トリグリセリドであり、そして、前記式（Ｉ）の化合物が前記中鎖トリグリセリド中で懸濁液を形成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の注射用医薬組成物。

【請求項6】

前記組成物が界面活性剤をさらに含む、請求項５に記載の注射用医薬組成物。

【請求項7】

前記界面活性剤の量が約０．０１％ｗ／ｖ～約１．０％ｗ／ｖである、請求項６に記載の注射用医薬組成物。

【請求項8】

前記界面活性剤が、ポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレート、ポロキサマー、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリソルベート８０またはレシチンである、請求項６～７のいずれか一項に記載の注射用医薬組成物。

【請求項9】

前記界面活性剤がポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレートである、請求項８に記載の注射用医薬組成物。

【請求項10】

前記薬学的に許容される担体が水であり、そして、前記式（Ｉ）の化合物が水中の溶液を形成する、請求項１～４のいずれか一項に記載の注射用医薬組成物。

【請求項11】

前記組成物が界面活性剤をさらに含む、請求項１０に記載の注射用医薬組成物。

【請求項12】

前記界面活性剤が、ベンジルアルコール、ポロキサマー１２４、クエン酸またはそれらの混合物から選択される、請求項１１に記載の注射用医薬組成物。

【請求項13】

ａ）約１０％～約３５％ｗ／ｖの式（Ａ）の化合物の二塩酸塩

【化3】

ｂ）約０．０１～約１％ｗ／ｖのポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレート、および
ｃ）中鎖トリグリセリド（ＱＳ）
を含む注射用医薬組成物。

【請求項14】

ａ）約１０％～約３５％ｗ／ｖの式（Ａ）の化合物

【化4】

ｂ）約１０％～約２０％ｗ／ｖのポロキサマー、
ｃ）約４％～約８％ｗ／ｖのベンジルアルコール、
ｄ）約５％～約１０％ｗ／ｖのクエン酸、および
ｅ）水（ＱＳ）
を含む注射用医薬組成物。

【請求項15】

動物の細菌感染症の治療での使用のための、請求項１～１４のいずれか一項に記載の注射用医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

国際公開第２０１８／１１５４３２号は、動物の呼吸器疾患、特に牛または豚呼吸器病の治療に使用するための化合物を開示している。

【0002】

牛呼吸器病（ＢＲＤ）は、世界中で肉牛に影響を及ぼす最も一般的で費用のかかる疾患である。牛呼吸器病（ＢＲＤ）は、多因子病因を有し、環境因子、宿主因子、および病原体の間の複雑な相互作用の結果として発症する。環境因子（例えば、離乳、輸送、混合、密集、厳しい天候、塵埃、および不十分な換気）は、宿主の免疫防御機構および非免疫防御機構に悪影響を及ぼすストレッサーの役割を果たす。さらに、特定の環境要因（例えば、密集および不十分な換気）は、動物間の感染因子の伝達を促進し得る。それは、子牛および他のウシ動物において流行性肺炎（Ｅｎｚｏｏｔｉｃｐｎｅｕｍｏｎｉａ）を引き起こす複雑な細菌感染症であり、致死的である可能性が高い。感染は、通常は３つの共依存因子：ストレス、根底にあるウイルス感染、および新たな細菌感染の和である。可能性のある原因が複数あるため、疾患の診断は複雑である。

【0003】

豚呼吸器病（ＳＲＤ）という用語は、臨床疾患および仕上げプロセスの後期（１５～２０週齢）における体重増加不良を引き起こす、複数の病因の肺炎を説明するために使用された。

【0004】

注射部位病変は、動物保健製品の投与後に起こり得る。注射部位病変は、多くの場合、注射後に筋肉または皮下組織に形成される瘢痕組織である。パッカーは、枝肉から注射部位の病変をトリミングし、しばしば筋肉組織をトリミングする。注射部位病変は肉質の問題を引き起こし、予防されなければならない。２０１４年１０月に初めて発表され、２０１７年１０月に再検討された、Ｉｍｅｒ，ｅｔａｌ．、「ＣｕｌｌＣｏｗＢｅｅｆＱｕａｌｉｔｙＩｓｓｕｅｓ：ＩｎｊｅｃｔｉｏｎＳｔｉｅｓａｎｄＡｂｓｃｅｓｓｅｓ」ＡＮ３０８、ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｎｉｍａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＦ／ＩＦＡＳＥｘｔｅｎｓｉｏｎ、ｈｔｔｐｓ：／／ｅｄｉｓ．ｉｆａｓ．ｕｆｌ．ｅｄｕを参照されたい。

【0005】

動物における呼吸器疾患の有効な治療であって、投与されて許容され得ない注射部位損傷をもたらさない注射用医薬組成物が必要とされる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0006】

【特許文献1】国際公開第２０１８／１１５４３２号

【非特許文献】

【0007】

【非特許文献1】Ｉｍｅｒ，ｅｔａｌ．、「ＣｕｌｌＣｏｗＢｅｅｆＱｕａｌｉｔｙＩｓｓｕｅｓ：ＩｎｊｅｃｔｉｏｎＳｔｉｅｓａｎｄＡｂｓｃｅｓｓｅｓ」ＡＮ３０８、ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＡｎｉｍａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＦ／ＩＦＡＳＥｘｔｅｎｓｉｏｎ

【発明の概要】

【0008】

本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物

【化1】

またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む注射用医薬組成物に関する。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】化合物ＡおよびＢの注射部位反応体積データを示す。

【図2】化合物ＡおよびＣの注射部位反応体積データを示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

牛呼吸器病（ＢＲＤ）および豚呼吸器病（ＳＲＤ）などの呼吸器疾患の有効な治療であり、投与された場合に許容できない注射部位損傷をもたらさない注射用医薬組成物が開発されている。

【0011】

式（Ｉ）の化合物は、動物において呼吸器疾患を引き起こすことが知られている細菌に対して有効であることが決定された。さらに、式（Ｉ）の化合物は、特許請求される発明の注射用医薬組成物中で投与された場合、許容される濃度で動物の血液および肺に送達され得る。さらに、式（Ｉ）の化合物が注射用医薬組成物中で動物に投与されると、注射部位刺激は最小限であり、生じた刺激は投与後数日以内に許容可能なレベルまで回復または減少する。

【0012】

化合物（Ａ）は、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーである。

【化2】

【0013】

化合物（Ａ）は、動物において呼吸器疾患を引き起こす微生物に対して活性を有すること、ならびに動物の血液および肺において有効量で生物学的に利用可能であることが見出された。注射によって動物に投与した場合、化合物（Ａ）は注射部位で許容された。これは、化合物（Ａ）と同様の構造を有する他の化合物には当てはまらない。化合物（Ｂ）および（Ｃ）もまた、動物において呼吸器疾患を引き起こす微生物に対して活性であったが、化合物（Ｂ）および（Ｃ）を含有する注射用医薬組成物は、ウシに投与された場合、許容されない注射部位反応を引き起こすことが決定されている。（下記の実施例４を参照）

【0014】

【表1】

【0015】

これらの結果は予想外であった。

【0016】

薬学的に許容される塩は、本発明の組成物または医薬の製剤に使用するのに十分な純度および品質を有し、医薬調製物に使用するのに許容され、十分に非毒性である本発明の化合物の酸または塩基塩を意味する。適切な薬学的に許容される塩には酸付加塩が含まれ、これは、例えば、薬物化合物を臭化水素酸、塩酸、硫酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの適切な酸と反応させることによって形成され得る。

【0017】

薬学的に許容される担体は、患者の上または中で必要とされる位置に（１または複数の）有効成分を輸送することができ、製剤の他の成分と適合性である材料である。

【0018】

薬学的に許容される担体は、（１または複数の）有効成分と共に溶液または懸濁液を形成し得る。有効成分の塩は、油性担体に懸濁されることが多い。有効成分の遊離塩基形態は、多くの場合、水性担体に溶解される。

【0019】

懸濁液である注射用医薬組成物では、薬学的に許容される担体は油であり得る。いくつかの実施形態では、油は脂肪酸エステルであり得る。脂肪酸エステル（ＦＡＥ）は、脂肪酸とアルコールとの組み合わせから生じるエステルの一種である。アルコール成分がグリセロールである場合、生成される脂肪酸エステルは、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドであり得る。好ましくは、脂肪酸エステルは中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）である。

【0020】

中鎖トリグリセリドは、油性の薬学的に許容される担体であり、６～１２個の炭素原子の脂肪族尾部を有する２～３個の脂肪酸を有する任意のトリグリセリドであり得る。より具体的には、ＭＣＴは、Ｃ_８～Ｃ_１０脂肪酸のトリグリセリドまたはこれらの脂肪酸のプロピレングリコールジエステルのいずれか、またはトリグリセリドとプロピレングリコールジエステルの両方の混合物を含む。好ましくは、ＭＣＴは、飽和脂肪酸、主にカプリル酸（Ｃ_８Ｈ_１６Ｏ_２）およびカプリン酸（Ｃ_１０Ｈ_２０Ｏ_２）のトリグリセリドの混合物からなる。ＵＳＰ－ＮＦ、ＩｎｔｅｒｉｍＲｅｖｉｓｉｏｎＡｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔＯｆｆｉｃｉａｌ（２０１９年３月１日）。これらは、天然植物（例えばココナッツ）油を商業的に分別して主にＣ８～１０脂肪酸を得、続いて選択されたアルコールによってこれらの酸をエステル化することによって都合よく調製される。所望の組成を有する分別植物油が市販されている。そのようなＭＣＴ油の登録商標の例は、カプリン酸／カプリル酸トリグリセリドとしてのＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２およびジカプリル酸／カプリン酸プロピレングリコールとしてのＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０である。

【0021】

注射用組成物中の有効成分の濃度は、約１～約７０％（ｗ／ｖ）である。いくつかのこのような実施形態では、約１～約５０％（ｗ／ｖ）または約１０～約５０％（ｗ／ｖ）である。他の実施形態では、濃度は、約３５～約６５％（ｗ／ｖ）、約４０～約６０％（ｗ／ｖ）、約４５～約５５％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ）である。

【0022】

本発明の注射用医薬組成物において、式（Ｉ）の化合物の量は、組成物の約１０％ｗ／ｖ～約３５％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ～約３０％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ～約３０％ｗ／ｖまたは約２５％ｗ／ｖである。

【0023】

本発明の注射用医薬組成物は、ｍｇ単位の用量の有効成分（式（Ｉ）の化合物）を動物の体重１ｋｇに対して約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇで有効成分を送達することができる。

【0024】

本発明による注射用医薬組成物はまた、界面活性剤を含むことができる。

【0025】

界面活性剤は、液体に添加されると、その表面張力を低下させ、それによってその広がりおよび湿潤特性を増加させる物質である。界面活性剤は、部分的に親水性（水溶性）であり、かつ、部分的に親油性（脂質または油に可溶性）でなければならない。例は、ポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレート、ポロキサマー、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリソルベート８０およびレシチンである。好ましい例は、ポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレートである。

【0026】

ポロキサマーは、親水性であるポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））の２つのブロックによって各末端で結合された疎水性ポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））の中央ブロックから構成されるブロックコポリマーである（米国特許第３，７４０，４２１号およびＰ．Ａｌｅｘａｎｄｒｉｄｉｓ、Ｔ．Ａ．Ｈｕｔｔｏｎ、ＣｏｌｌｏｉｄｓＳｕｒｆａｃｅｓＡ：Ｐｈｙｓｉｏｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ａｓｐｅｃｔｓ９６（１９９５）ｐｐ１－４６を参照されたい）。例は、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７およびポロキサマー１２４である。

【0027】

水溶液である本発明による注射用医薬組成物において、担体は水であり得る。水と共に、共溶媒も注射用医薬組成物中に組み込まれ得る。

【0028】

共溶媒は、別の溶媒と組み合わされて溶質を溶解することができる溶媒である。水溶液への潜在的な共溶媒は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００、３００および４００、２－ピロリドン、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、グリコフラール、グリセロールホルマール、グリセリン、エタノール、ジメチルスルホキシド、およびジエチレンモノエチルエーテルまたはそれらの混合物を含み得る。

【0029】

注射用医薬組成物は、筋肉内または皮下経路を介して投与することができる。

【0030】

注射用医薬組成物は、動物の細菌感染症を治療するために投与することができる。これらの組成物は、動物の呼吸器疾患を治療するために投与することができる。

【0031】

ＢＲＤなど、ウシにおける呼吸器疾患の多くに頻繁に関連する細菌因子は、マンへミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ヒストフィルス・ソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓｓｏｍｎｉ）、およびマイコプラズマ・ボビス（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａｂｏｖｉｓ）である。アクチノバチルス・プルロニューモニエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）は、グラム陰性菌であり、ブタの胸膜肺炎の最も一般的な原因である。Ｐ．ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）は、ブタにおける萎縮性鼻炎および肺炎、ならびに反芻動物における肺炎の原因であるグラム陰性菌である。気管支敗血症菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）は、鼻炎および軽度から中等度の鼻甲介萎縮症を引き起こし、萎縮性鼻炎からの進行を引き起こすＰ．ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の有毒性株に感染するように仕向けるグラム陰性菌である。グラセレラ・パラスイス（Ｇｌａｅｓｓｅｒｅｌｌａｐａｒａｓｕｉｓ）は、多発性関節炎、多発性漿膜炎および髄膜炎を特徴とする、若齢ブタに見られる一般的な病理であるグラッサー病を引き起こすグラム陰性菌である。

【0032】

動物は、家畜、具体的にはウシまたはブタであり得る。

【0033】

例示的な動物としては、限定されないが、中～大型の有蹄動物、例えば家畜乳牛および肉牛、バイソン、アフリカ水牛、水牛などの生物学的亜科ウシ亜科のメンバーが挙げられる。動物は、乳製品または食肉の生産のために農業環境で飼育されるいわゆる家畜であってもよく、または仕事をするために飼育されていてもよく、または別の環境、例えば動物園、動物保護区などにいてもよく、または何らかの他の理由で、例えばペット、興行動物として、繁殖目的、その他で飼育されてもよい。

【0034】

肉牛における本発明の注射用医薬組成物の使用が特に好ましい。肉牛は、（乳生産に使用される乳牛と区別される）食肉生産のために飼育されるウシである。牛肉生産には３つの主な段階：カウ－カーフ（ｃｏｗ－ｃａｌｆ）オペレーション、バックグラウンディング、およびフィードロットオペレーションがあるフィードロット（フィードヤード）オペレーション中の肉牛における本発明の注射用医薬組成物の使用が特に好ましい。本発明の注射用医薬組成物は、あらゆる年齢の肉牛（および乳牛）、子牛、未経産牛、去勢牛、または雌牛に使用することができる。本発明の注射用医薬組成物は、８０ｋｇ～１５０ｋｇの子牛ならびに３５０ｋｇを超える体重の大型動物を含む、異なる体重の動物において使用することができる。

【0035】

本発明の組成物で治療され得る他の例示的な動物は、小型反芻動物、例えばヒツジまたはヤギまたは偽反芻動物、例えばラクダまたはラマである。

【0036】

本発明の注射用医薬組成物は、一般にブタ（ｐｉｇ）またはブタ（ｓｗｉｎｅ）と呼ばれるイノシシ科の動物の疾患である、豚呼吸器病（ＳＲＤ）を治療するために代替的に使用することができる。本発明の組成物は、一般に、全てのブタ動物、離乳前、離乳後、雄豚、去勢豚、未経産豚または雌豚に投与することができる。注射用医薬組成物は、食肉用養豚の段階：ブタの授乳、ブタのフィーディング、成長、およびブタの仕上げ、またはブタの背の肥育のうちの１つ以上において使用することができる。あるいは、注射用医薬組成物は、繁殖家畜、すなわち繁殖雌豚、未経産豚もしくは雄豚、またはそのような動物の交代繁殖家畜としての子孫において使用することができる。

【0037】

一実施形態では、治療される動物はウシ動物であり、治療される疾患はＢＲＤである。

【0038】

別の実施形態では、治療される動物はイノシシ科（ブタ）動物であり、治療される疾患はＳＲＤである。

【0039】

本発明の注射用医薬組成物は、牛呼吸器病または豚呼吸器病の臨床症状を示す疾患動物を治療するために使用することができる。

【0040】

一実施形態では、本発明の注射用医薬組成物を使用して、食肉用または繁殖家畜として飼育されている子ヒツジおよび／または成体ヒツジ（雌ヒツジ、雄ヒツジ）の呼吸器疾患、例えば流行性肺炎（ｅｎｚｏｏｔｉｃｐｎｅｕｍｏｎｉａ）を治療する。流行性肺炎（Ｅｎｚｏｏｔｉｃｐｎｅｕｍｏｎｉａ）は、発熱、鼻汁、間質性肺炎および胸膜炎を特徴とするヒツジの急性感染性疾患である。

【0041】

追加的または代替的に、本発明の注射用医薬組成物を使用して、パスツレラ属菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｓｐｐ．）、マンへミア属種（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａｓｐｐ．）およびヒストフィルス属菌（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓｓｐｐ．）の感染による不顕性感染を有する動物を治療することができる。不顕性感染は、ほぼまたは完全に無症候性であり（疾患の徴候または症状なし）、不顕性感染は、主に食肉処理場における病変についての肺の検査時に検出される。しかしながら、不顕性のＢＲＤまたはＳＲＤ感染は、接触動物の感染源でもある感染した動物の１日あたりの平均体重増加を低下させるので、商業的に非常に関連する。

【0042】

治療目的に加えて、本発明の注射用医薬組成物は、予防的使用にも適している。例えば、牛呼吸器病または豚呼吸器病の集団発生の場合、本発明の注射用医薬組成物を非罹患（または不顕性感染）動物、特に疾患の臨床徴候を示す動物と密接に接触している動物へ投与すると、感染の拡大を予防することができる。本発明の注射用医薬組成物はまた、フィードロット中の動物における牛呼吸器病の予防的処置にも有用である。

【0043】

さらに、感染に対して脆弱であると考えられるウシおよび／または感染が重大な結果をもたらし得るウシ、例えば子牛、興行牛、妊娠中の雌牛、入賞したブルまたは雄牛などにおいて、疾患の集団発生が起こったことが知られているか否かにかかわらず予防的処置を行うことができる。別の選択肢は、本発明による注射用医薬組成物を出荷および他のストレス誘発事象前の動物に予防的投与して、そのような動物における疾患の集団発生を予防することである。

【0044】

先行パラグラフに記載されたものと同じ予防的または予防的処置の概念が、ＳＲＤのリスクがあるブタ動物に適用される。

【0045】

本発明による注射用医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の濃度は、非経口（皮下）投与に許容される体積で所望の治療有効量を提供するのに十分であり、注射部位あたり２０ｍｌ未満、好ましくは１０ｍｌ未満の注射体積を可能にする。

【0046】

本発明による注射用医薬組成物は、投与の準備ができている（使用準備ができている－ＲＴＵ）単回用量または複数回用量を含む適切な容器に包装される。

【0047】

さらなる実施形態
実施形態１．有効量の式（Ｉ）の化合物

【化3】

またはその薬学的に許容される塩と、
薬学的に許容される担体と
を含む注射用医薬組成物。

【0048】

実施形態２．式（Ｉ）の化合物が式（Ａ）の化合物である、

【化4】

実施形態１に記載の注射用医薬組成物。

【0049】

実施形態３．化合物が式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩である、実施形態１または２に記載の注射用医薬組成物。

【0050】

実施形態４．式（Ｉ）の化合物の量が、組成物の約１０％ｗ／ｖ～約３５％ｗ／ｖ、約１５％ｗ／ｖ～約３０％ｗ／ｖ、約１０％ｗ／ｖ～約２５％ｗ／ｖ、約２０％ｗ／ｖ～約３０％ｗ／ｖまたは約２５％ｗ／ｖである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の注射用医薬組成物。

【0051】

実施形態５．薬学的に許容される担体が中鎖トリグリセリドであり、そして、式（Ｉ）の化合物が中鎖トリグリセリド中の懸濁液を形成する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の注射用医薬組成物。

【0052】

実施形態６．組成物が界面活性剤をさらに含む、実施形態５に記載の注射用医薬組成物。

【0053】

実施形態７．界面活性剤の量が約０．０１％ｗ／ｖ～約１．０％ｗ／ｖである、実施形態６に記載の注射用医薬組成物。

【0054】

実施形態８．界面活性剤が、ポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレート、ポロキサマー、Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート、ポリソルベート８０またはレシチンである、実施形態６～７のいずれか１つに記載の注射用医薬組成物。

【0055】

実施形態９．界面活性剤がポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレートである、実施形態８に記載の注射用医薬組成物。

【0056】

実施形態１０．薬学的に許容される担体が水であり、式（Ｉ）の化合物が水中の溶液を形成する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の注射用医薬組成物。

【0057】

実施形態１１．組成物が界面活性剤をさらに含む、実施形態１０に記載の注射用医薬組成物。

【0058】

実施形態１２．界面活性剤が、ベンジルアルコール、ポロキサマー１２４、クエン酸またはそれらの混合物から選択される、実施形態１１に記載の注射用医薬組成物。

【0059】

実施形態１３．ａ）約１０％～約３５％ｗ／ｖの式（Ａ）の化合物の二塩酸塩

【化5】

【0060】

実施形態１４．ａ）約１０％～約３５％ｗ／ｖの式（Ａ）の化合物

【化6】

【0061】

実施形態１５．動物における細菌感染症を治療する方法であって、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の注射用医薬組成物の有効量を動物に投与することを含む方法。

【0062】

実施形態１６．前記細菌感染症が、マンへミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ヒストフィルス・ソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓｓｏｍｎｉ）、アクチノバチルス・プルロニューモニエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、気管支敗血症菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、またはグラセレラ・パラスイス（Ｇｌａｅｓｓｅｒｅｌｌａｐａｒａｓｕｉｓ）による感染に起因する、請求項１５に記載の方法。

【0063】

実施形態１７．動物がウシ科またはブタである、実施形態１５～１６のいずれか１つに記載の方法。

【0064】

実施形態１８．動物における呼吸器感染症を治療する方法であって、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の注射用医薬組成物の有効量を動物に投与することを含む方法。

【0065】

実施形態１９．呼吸器感染症が牛呼吸器病であり、動物がウシ科である、実施形態１８に記載の方法。

【0066】

実施形態２０．呼吸器感染症が豚呼吸器病であり、動物がブタである、実施形態１８に記載の方法。

【0067】

実施形態２１．動物の細菌感染症の治療での使用のための、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の注射用医薬組成物。

【0068】

実施形態２２．細菌感染症が、マンへミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ヒストフィルス・ソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓｓｏｍｎｉ）、アクチノバチルス・プルロニューモニエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、気管支敗血症菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、またはグラセレラ・パラスイス（Ｇｌａｅｓｓｅｒｅｌｌａｐａｒａｓｕｉｓ）による感染に起因する、実施形態２１に記載の使用のための注射用医薬組成物。

【0069】

実施形態２３．動物がウシ科またはブタである、実施形態２１または２２のいずれかに記載の使用のための注射用医薬組成物。

【0070】

実施形態２４．動物の呼吸器感染症の治療での使用のための、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の注射用医薬組成物。

【0071】

実施形態２５．呼吸器感染症が牛呼吸器病であり、動物がウシ科である、実施形態２４に記載の使用のための注射用医薬組成物。

【0072】

実施形態２６．呼吸器感染症が豚呼吸器病であり、動物がブタである、実施形態２４に記載の使用のための注射用医薬組成物。

【0073】

実施形態２７．注射用医薬組成物の有効量を動物に投与することを含む、実施形態２１～２６のいずれかに記載の使用のための注射用医薬組成物。

【0074】

ここで、本発明を以下の非限定的な実施例によってさらに説明する。

【0075】

［実施例］
［実施例１］
式（Ａ）の化合物の二塩酸塩の懸濁液である、注射用医薬組成物

【化7】

【表2】

【0076】

以下の手順を使用して、１００ｍＬの上記懸濁液注射用医薬組成物を調製した。
１．１５０～２５０ｍＬのＰＴＦＥビーカー中で、０．１ｇのポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレート（ＫｏｌｌｉｐｈｏｒＨＳ１５）を４９．９ｇの中鎖トリグリセリドに混合した。次いで、混合物を水浴中で約５０°Ｃの温度に加温した。ポリエチレングリコール（１５）－ヒドロキシステアレートが溶解したら、均一な透明溶液が観察されるまで混合物を撹拌した。
２．２５ｇの式（Ａ）の化合物の二塩酸塩および約１０ｇの中鎖トリグリセリドを工程１の溶液に添加した。得られた混合物を、１８Ｇシャフトを備えたＩＫＡホモジナイザー（ＭｏｄｅｌＴ２５ＤｉｇｉｔａｌＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘ）を用いて、均一な懸濁液が観察されるまで均質化した。
３．工程２の懸濁液を１００ｍＬメスフラスコに移した。
４．５ｍＬの中鎖トリグリセリドをビーカーをすすぐために使用し、メスフラスコに移した。このすすぎ手順を２回繰り返した。追加量の中鎖トリグリセリドを添加して、フラスコ内の体積を１００ｍＬにした。次いで、懸濁液を手動でよく混合した。
５．懸濁液を清浄なＰＴＦＥビーカーに移し、懸濁液が均一になるまで均質化した。

【0077】

［実施例２］
式（Ａ）の化合物の溶液である注射用医薬組成物

【化8】

【表3】

【0078】

以下の手順を使用して、１００ｍＬの上記水溶液注射用医薬組成物を調製した。
１．クエン酸無水物、ポロキサマーＰ１２４、ベンジルアルコールおよび注射用水５５ｇ（または最終生成物の目標体積の５５％）をメスフラスコに添加した。この混合物を、溶液が透明になるまでマグネチックスターラーを用いて硬化させた。
２．化合物Ａをフラスコに加え、マグネチックスターラーを用いて一晩混合した。組成物は不透明または濁っていた。３０％クエン酸溶液を、ｐＨが４～４．５の範囲になるまで混合しながら滴下した。
３．工程２の溶液を透明になるまで混合した。
４．溶液を一晩混合した。ｐＨを確認し、３０％クエン酸溶液および１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加量を添加してｐＨを４～４．５に調整した。
５．注射用水によるＱＳ。よく混合した。

【0079】

［実施例３］
式（Ｉ）の化合物の抗菌活性
この研究では、異なるヨーロッパ諸国で収集されたアクチノバチルス・プルロニューモニエ（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ（Ａ．）ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、気管支敗血症菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ（Ｂ．）ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、マンへミア・ヘモリチカ（Ｍａｎｎｈｅｉｍｉａ（Ｍ．）ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）、パスツレラ・ムルトシダ（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ（Ｐ．）ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）、ヒストフィルス・ソムニ（Ｈｉｓｔｏｐｈｉｌｕｓ（Ｈ．）ｓｏｍｎｉ）およびグラエセレラ・パラスイス（Ｇｌａｅｓｓｅｒｅｌｌａｐａｒａｓｕｉｓ）の異なる分離株に対する、式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーである化合物（Ａ）のインビトロ活性を決定した。

【0080】

インビトロ活性を、ＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＶＥＴ０１－Ａ４［１］に従って最小阻害濃度（ＭＩＣ）を測定し、ＭＩＣ_５０およびＭＩＣ_９０を計算することによって決定した。

【0081】

合計１９３の野外分離株：Ａ．プルロニューモニエ（Ａ．ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）３１株、気管支敗血症菌（Ｂ．ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）２０株、Ｈ．ソムニ（Ｈ．ｓｏｍｎｉ）２０株、Ｈ．パラスイス（Ｈ．ｐａｒａｓｕｉｓ）２０株、Ｍ．ヘモリチカ（Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）５５株およびＰ．ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）４７株を試験した。全ての細菌は、呼吸器疾患に罹患しているウシおよびブタの気道から単離された。全ての分離株は、異なるサプライヤーによって特定すると、疫学的に無関係であった。

【0082】

大腸菌ＡＴＣＣ２５９２２（ＩＤ６１０５）およびＭ．ヘモリチカ（Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）ＡＴＣＣ３３３９６（ＩＤ６３７４）を、気管支敗血症菌（Ｂ．ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）、Ｍ．ヘモリチカ（Ｍ．ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃａ）およびＰ．ムルトシダ（Ｐ．ｍｕｌｔｏｃｉｄａ）の分離株を試験するための参照株として使用した。Ａ．プルロニューモニエ（Ａ．ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ２７０９０（ＩＤ６３１４）およびＨ．ソムニ（Ｈ．ｓｏｍｎｉ）ＡＴＣＣ７０００２５（ＩＤ６３１５）を、Ａ．プルロニューモニエ（Ａ．ｐｌｅｕｒｏｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、Ｈ．ソムニ（Ｈ．ｓｏｍｎｉ）およびグラエセレラ・パラスイス（Ｇｌａｅｓｓｅｒｅｌｌａｐａｒａｓｕｉｓ）の分離株を試験するための参照株として使用した。さらに、Ｈ．パラスイス（Ｇ．ｐａｒａｓｕｉｓ）ＡＴＣＣ１９４１７を増殖対照用の典型株として含めた。参照株に対する化合物Ａについて得られたＭＩＣを表１に示す。

【0083】

培養培地および補充
・ミューラーヒントン寒天（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、ロット９２２４８６６）
・カチオン調整ミューラーヒントンブロス、（ＣＡＭＨＢ、ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、ロット８１９０５８６）
・ヒツジ血液、脱線維化（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット３７０９１５００）
・チョコレート寒天、ＩｓｏＶｉｔａｌｅｘ（商標）を含むＧＣＩＩ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、ロット０１４７６９５）
・ＧＣ－寒天ベース（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、ロット６０８２６０８）
・ヘモグロビン溶液（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、ロット７１４２８５４）
・Ｖｉｔｏｘ（Ｏｘｏｉｄ、ロット２３４４９７６）
・ＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＶＥＴ０１－Ａ４［１］に従って調製した獣医学的偏好性培地（ＶＦＭ）、
以下を含む：
ｏＣＡＭＨＢ（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、ロット８１９０５８６）
ｏ酵母エキス（Ｓｉｇｍａ、ロットＢＣＢＳ５４７０Ｖ）
ｏ溶解ウマ血液（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ロット３５８７５０００）
ｏＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔＣ（商標）（ＢｅｃｔｏｎＤｉｃｋｉｎｓｏｎ、ロット８０３０９６０）
・脱イオン水

【0084】

培地を、製造元の説明書に従って調製した。

【0085】

Ｈ．ソムニ（Ｈ．ｓｏｍｎｉ）およびグラエセレラ・パラスイス（Ｇｌａｅｓｓｅｒｅｌｌａｐａｒａｓｕｉｓ）分離株を除く全ての分離株のＭＩＣを、ＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＶＥＴ０１－Ａ４［１］に従ってブロス微量希釈法を用いて決定した。Ｈ．ソムニ（Ｈ．ｓｏｍｎｉ）およびグラエセレラ・パラスイス（Ｇｌａｅｓｓｅｒｅｌｌａｐａｒａｓｕｉｓ）の分離株については、チョコレート寒天ＧＣＩＩによる寒天希釈法を使用した。全ての化合物の試験濃度範囲は１６μｇ／ｍＬ～０．０１６μｇ／ｍＬであった。

【0086】

ＭＩＣ結果をＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＶＥＴ０１－Ｓ３［２］に従って解釈した。ＭＩＣは、生物の増殖を完全に阻害する抗菌剤の最低濃度である。試験アイテムを含む全てのウェルを増殖対照ウェルと比較した。肉眼で目に見える増殖が検出されなかった（すなわち、濁りがない）化合物の最低濃度をＭＩＣとして記録した。「トレーリングエンドポイント」が発生する場合、ＭＩＣは、接種物の顕著な減少（約９０％）が観察される第１の濃度として定義される。

【0087】

寒天希釈法によって試験した分離株について、結果をＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＶＥＴ０１－Ｓ３［２］に従って解釈した。ＭＩＣは、単一のコロニーまたは接種物によって引き起こされるかすかな濁りを無視して、コロニー形成を完全に阻害する抗菌剤の最低濃度である。ＭＩＣ_５０およびＭＩＣ_９０は、試験した分離株の最低５０％または９０％が阻害される濃度を表す。

【0088】

【表4】

【0089】

１．臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｎｄａｒｄｓｆｏｒａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｄｉｓｋａｎｄｄｉｌｕｔｉｏｎｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｓｆｏｒｂａｃｔｅｒｉａｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍａｎｉｍａｌｓ；ａｐｐｒｏｖｅｄｓｔａｎｄａｒｄ－ｆｏｕｒｔｈｅｄｉｔｉｏｎ．ＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＶＥＴ０１－Ａ４．（ＩＳＢＮ１－５６２３８－８７８－９）．ＣＬＳＩ、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９０８７、ＵＳＡ、２０１３．
２．臨床検査標準協会（ＣＬＳＩ）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｎｄａｒｄｓｆｏｒａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｄｉｓｋａｎｄｄｉｌｕｔｉｏｎｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙｔｅｓｔｓｆｏｒｂａｃｔｅｒｉａｉｓｏｌａｔｅｄｆｒｏｍａｎｉｍａｌｓ；ｔｈｉｒｄｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ．ＣＬＳＩｄｏｃｕｍｅｎｔＶＥＴ０１Ｓ３^ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ．（電子ＩＳＢＮ１－５６２３８－９０８－４）．ＣＬＳＩ、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ１９０８７、ＵＳＡ、２０１５．

【0090】

［実施例４］
注射部位反応
化合物（Ａ）を含有する注射用医薬組成物を注射したウシを、注射部位における反応について評価した。これらの注射部位反応を、化合物（Ｂ）および（Ｃ）を含有する注射用医薬組成物を注射したウシの注射部位反応と比較した。

【0091】

【表5】

【0092】

化合物は、以下に示すように、水溶液注射用医薬組成物として、または懸濁液注射用医薬組成物として製剤化された。これらの製剤を実施例１および２に記載のように調製した。

【0093】

化合物（Ａ）を、化合物の遊離塩基形態を使用する水溶液、および化合物の二塩酸塩を使用する懸濁液の両方として製剤化した。水溶液注射用医薬組成物の組成は、１５％ｗ／ｖの化合物Ａ、１５％ｗ／ｖのポロキサマーＰ１２４、６％ｗ／ｖのベンジルアルコール、７％ｗ／ｖのクエン酸、およびＱＳの水であった。懸濁液注射用医薬組成物の組成は、１５％ｗ／ｖの化合物Ａ（１７．５％ｗ／ｖの化合物ＡのＨＣｌ塩）、０．１％ｗ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒＨＳ１５およびＱＳのＭｉｇｌｙｏｌ８１２であった。化合物Ａを１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で動物に投与した。

【0094】

化合物（Ｂ）を、化合物の遊離塩基形態を使用する水溶液、および化合物の二塩酸塩を使用する懸濁液の両方として製剤化した。水溶液注射用医薬組成物の組成は、１５％ｗ／ｖの化合物Ｂ、１５％ｗ／ｖのポロキサマーＰ１２４、６％ｗ／ｖのベンジルアルコール、７％ｗ／ｖのクエン酸、およびＱＳの水であった。懸濁液注射用医薬組成物の組成は、１５％ｗ／ｖの化合物Ｂ（１７．５％ｗ／ｖの化合物ＢのＨＣｌ塩）、０．１％ｗ／ｖのＫｏｌｌｉｐｈｏｒＨＳ１５およびＱＳのＭｉｇｌｙｏｌ８１２であった。化合物Ａを１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で動物に投与した。

【0095】

化合物（Ｃ）を、化合物の遊離塩基形態を使用して両方の水溶液として製剤化した。水溶液注射用医薬組成物の組成は、１０％ｗ／ｖの化合物Ｃ、１５％ｗ／ｖのポロキサマーＰ１２４、６％ｗ／ｖのベンジルアルコール、７％ｗ／ｖのクエン酸、およびＱＳの水であった。化合物Ａを１０ｍｇ／体重ｋｇの用量で動物に投与した。

【0096】

注射部位は、訓練された者によって臨床的に検査された。

【0097】

膨潤のサイズを、０．５ｃｍまでの密な定規を用いて横、縦および深さを測定する。これらの３つの測定値を乗算して、観察された膨潤を囲む正方形ボックスの体積を推定した。

【0098】

注射部位反応データを以下の表２に示す。

【表6】

【0099】

図１は、化合物ＡおよびＢの注射部位反応体積データを示す。

【0100】

図２は、化合物ＡおよびＣの注射部位反応体積データを示す。

【0101】

これらのデータが示すように、化合物Ａは、軽微な注射反応をもたらし、これは６日目までに解消された。化合物ＢおよびＣは化合物Ａよりも大きな注射反応をもたらし、これらの注射部位反応は、試験期間中に解消されなかった。

【0102】

［実施例５］
化合物Ａの薬物動態分析
この研究では、皮下（ＳＣ）注射のための化合物Ａ製剤の、１０ｍｇ／ｋｇ体重の単回皮下（ＳＣ）投与後のウシの血漿におけるバイオアベイラビリティ、薬物動態プロファイルを決定した。血漿中および気管支上皮被覆液（ｂｒｏｎｃｈｉａｌｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｌｉｎｉｎｇｆｌｕｉｄ）中の濃度を決定した。化合物濃度決定のために追加の組織を死後に収集した。

【0103】

化合物Ａを上記の実施例１および２に記載のように製剤化した。水溶液の配合は、１５％ｗ／ｖの化合物Ａ、１５ｗ／ｖのＫｏｌｌｉｓｏｌｖＰ１２４、６％ｗ／ｖのベンジルアルコール、７％ｗ／ｖのクエン酸およびＱＳの水、ｐＨ５．２であった。油性懸濁液の配合は、０．１％のＫｏｌｌｉｐｈｏｒＨＳで懸濁した化合物Ａ１７．５％ｗ／ｖ、およびＱＳのＭｉｇｌｙｏｌ８１２であった。

【0104】

試料あたり約４ｍＬの個々の血液試料を、Ｄ－１ならびに投与後１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、７時間、１０時間、２４時間、３２時間、４８時間、７２時間および１４２時間の時点（Ｄ６）で全ての動物から採取した。試料をＫ－ＥＤＴＡコーティングＭｏｎｏｖｅｔｔｅｓ（登録商標）に収集した。外頸静脈から試料を採取した。投与の反対側の身体の左側が好ましい。

【0105】

チューブを穏やかに振盪して血液と抗凝固剤との適切な混合を確実にし、遠心分離まで氷水に入れた。Ｋ－ＥＤＴＡ－血液試料を約４°Ｃで、２０００の相対遠心力で１０分間遠心分離した。収集後２時間以内に、約０．５ｍＬの血漿の２つのアリコート（１，２）を各試料からラベル付きプラスチック（ポリプロピレン）フリーザーバイアルにピペットで移した。

【0106】

ＰｈｏｅｎｉｘＷｉｎＮｏｎｌｉｎ８．１ソフトウェアを使用して、薬物動態（ＰＫ）パラメータ（表１０－２）を計算した。ＳＣ化合物投与後のＰＫプロファイルを説明するためのＰＫパラメータ（少なくとも、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣｌａｓｔ、ＨＬ＿Ｌａｍｂｄａ＿Ｚ、ＶＺ＿Ｆ、ＭＲＴｌａｓｔ、ＣＬ＿ＦおよびＦ％）。

【0107】

【表7】

【0108】

【表8】

【0109】

【表9】

【0110】

水溶液群および油性懸濁液群の両方において、化合物Ａをウシ血漿中に平均７２時間検出し、全体的に同等のＰＫ血漿プロファイルを示した。両群とも、高い初期血漿レベル、処理後４－１０時間からの顕著な一定の血漿プラトーレベル、ウシにおける高い全身曝露およびウシにおける約１１時間の比較的短い化合物持続性を示した。

【0111】

［実施例６］
肺組織研究
実施例５で使用した同じ動物および化合物Ａの組成物を肺組織研究にも使用した。肺から気管および付属組織を取り出した。フードプロセッサ（ＲｏｂｏｔＣｏｕｐｅ）を用いて、肺の１／２を均質化した。およそ１ｇの２つのアリコートを１５ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブに入れた。少なくとも２つの位置からの肝臓、腎臓および骨格筋（長い背筋）の鋏の切れ端を、それぞれ約１ｇの総質量まで収集し、１５ｍＬのＦａｌｃｏｎチューブに入れた。組織試料をブランクＥＤＴＡウシ血漿１＋３（ｗ／ｖ）で希釈し、ＦａｓｔＰｒｅｐ（商標）システムを使用して試料を均質化した。遠心分離後、上清のアリコートを使用して、ＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳ手法によって化合物濃度を決定した。

【0112】

【表10】