特表 2024-544446 反復的かつスケーラブルな集団規模のバリアント解析のためのシステム及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-03

(54)【発明の名称】反復的かつスケーラブルな集団規模のバリアント解析のためのシステム及び方法

(51)【国際特許分類】

   G16B 30/00 20190101AFI20241126BHJP

   G16B 20/00 20190101ALI20241126BHJP

【ＦＩ】

G16B30/00

G16B20/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023579813

(86)(22)【出願日】2022-12-15

(85)【翻訳文提出日】2023-12-26

(86)【国際出願番号】 US2022053036

(87)【国際公開番号】W WO2023114415

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】63/361,386

(32)【優先日】2021-12-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/326,227

(32)【優先日】2022-03-31

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500358711

【氏名又は名称】イルミナ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ジュオイ・フアン

(72)【発明者】

【氏名】ジェイコブス・デ・ビール

(72)【発明者】

【氏名】オーレ・ベンジャミン・シュルツ－トリーグラフ

(72)【発明者】

【氏名】アダム・バーンバウム

(72)【発明者】

【氏名】ベルナルド・オチョア・モンターニョ

(57)【要約】

反復プロセスは、以前に利用可能であったバッチでサンプルデータの利用可能なバッチを漸増的に集約して、配列決定解析を実行するために実装され得る。１つ以上のサンプルに関連付けられたゲノムバリアントコールファイルは、配列決定デバイスからバッチ内に受信され、配列決定解析を実施するために集約され得る。集約されたゲノムバリアントコールファイルを使用して、各バッチ内のゲノムバリアントコールファイルに関連する要約情報を含むコホートファイル及びセンサスファイルを生成することができる。センサスファイル内のセンサスデータは、要約ゲノムバリアントデータを含むグローバルセンサスファイルに集約され得る。マルチサンプルバリアントコールファイルは、グローバルセンサスファイル、コホートファイル、及びセンサスファイルに基づいて生成され得る。ゲノムバリアントコールファイルは、複数の計算ノードにおける並列処理を使用して処理され得る。ファイルを更に圧縮することができ、重複するデータをバッファ位置に効率的に記憶することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

反復ｇＶＣＦ遺伝子型決定のコンピュータ実装方法であって、
配列決定データの第１のバッチに関連付けられた第１の複数個のゲノムバリアントコールファイルを受信することと、
前記第１の複数個のゲノムバリアントコールファイルの各々におけるフィールドのサブセットからのデータを集約することによって、前記第１のバッチについての第１のコホートファイルを生成することと、
前記第１のバッチのバリアント要約統計量及びｈｏｍ－ｒｅｆブロックを含む第１のセンサスファイルを生成することと、
配列決定データの第２のバッチに関連付けられた第２の複数個のゲノムバリアントコールファイルを受信することと、
前記第２の複数個のゲノムバリアントコールファイルの各々における前記フィールドのサブセットからのデータを集約することによって、前記第２のバッチについての第２のコホートファイルを生成することと、
前記第２のバッチのバリアント要約統計量及びｈｏｍ－ｒｅｆブロックを含む第２のセンサスファイルを生成することと、
前記第１のセンサスファイル及び前記第２のセンサスファイルを集約することによってグローバルセンサスファイルを生成することであって、前記グローバルセンサスファイルが、異なるサイトにある配列決定デバイスから受信したサンプルのバッチからのセンサスデータを含む、生成することと、
前記第１のコホートファイル、前記第１のセンサスファイル、及び前記グローバルセンサスファイルを使用して、前記第１のバッチについての第１のマルチサンプルバリアントコールファイルを生成することと、
前記第２のコホートファイル、前記第２のセンサスファイル、及び前記グローバルセンサスファイルを使用して、前記第２のバッチについての第２のマルチサンプルバリアントコールファイルを生成することと、を含む、コンピュータ実装方法。

【請求項2】

前記第１のマルチサンプルバリアントコールファイル又は前記第２のマルチサンプルバリアントコールファイルのうちの１つ以上を使用して、ゲノムワイド配列決定解析を実施すること、
を更に含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。

【請求項3】

前記第１のバッチに関連付けられた前記第１の複数個のゲノムバリアントコールファイルが、等しいサイズのシャードに分割され、各シャードが、複数個のコンピューテーションノードのうちの１つを使用して処理される、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。

【請求項4】

配列決定データの第３のバッチに関連付けられた第３の複数個のゲノムバリアントコールファイルを受信することと、
前記第３の複数個のゲノムバリアントコールファイルの各々におけるフィールドの前記サブセットからのデータを集約することによって、前記第３のバッチについての第３のコホートファイルを生成することと、
前記第３のバッチのバリアント要約統計量及びｈｏｍ－ｒｅｆブロックを含む第３のセンサスファイルを生成することと、
前記第３のセンサスファイルを前記グローバルセンサスファイルとともに集約することによって、前記グローバルセンサスファイルを更新することと、
前記第３のコホートファイル、前記第３のセンサスファイル、及び前記更新されたグローバルセンサスファイルを使用して、前記第３のバッチについての第３のマルチサンプルバリアントコールファイルを生成することと、
を更に含む、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。

【請求項5】

前記コンピュータ実装方法が、ローカルコンピューティングシステム上で実施されるか、又はクラウドコンピューティングシステムにわたって分散される、請求項１に記載のコンピュータ実装方法。

【請求項6】

システムであって、
少なくとも１つのプロセッサと、
命令を含むコンピュータ可読媒体と、を備え、
前記命令は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行されると、前記少なくとも１つのプロセッサに、
１つ以上のサンプルに関連付けられた１つ以上のゲノムバリアントコールファイルを受信することと、
前記１つ以上のゲノムバリアントコールファイルから、１つ以上のコホートファイル及び１つ以上のセンサスファイルを生成することと、
前記１つ以上のセンサスファイルをグローバルセンサスファイルに集約することであって、前記グローバルセンサスファイルが、異なるサイトにある配列決定デバイスから受信したサンプルのバッチからのセンサスデータを含む、集約することと、
前記グローバルセンサスファイル、前記１つ以上のコホートファイル、及び前記１つ以上のセンサスファイルに基づいて、少なくとも１つのマルチサンプルバリアントコールファイルを生成することと、
前記マルチサンプルバリアントコールファイルをメモリに記憶することと、を行わせる、システム。

【請求項7】

前記サンプルが、配列決定ラン、配列決定サイクル、又は複数の配列決定ランからのサンプルを含む、請求項６に記載のシステム。

【請求項8】

前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、複数の計算ノードを使用して並列処理を実施させる、請求項６に記載のシステム。

【請求項9】

前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、配列データの領域による並列化及びマルチスレッド化を更に実施させる、請求項８に記載のシステム。

【請求項10】

少なくとも２つの計算ノードが、前記配列データの対応する領域についてのデータを処理、集約、又は生成するために少なくとも２つのレベルの並列化を実施し、各計算ノードが、特定の領域を処理する、請求項９に記載のシステム。

【請求項11】

領域内の前記コホートファイル及び前記センサスファイルが、ビット圧縮及びシリアル化される、請求項６に記載のシステム。

【請求項12】

システムであって、
少なくとも１つのプロセッサと、
命令を含むコンピュータ可読媒体と、を備え、
前記命令は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行されると、前記少なくとも１つのプロセッサに、
複数個のゲノムバリアントコールファイルを受信することであって、前記ゲノムバリアントコールファイルの各々が、複数個のサンプルのそれぞれのサンプルに関連付けられている、受信することと、
前記複数個のゲノムバリアントコールファイル内の参照代替遺伝子型（ＲＡＧＴ）統計量を使用して、前記複数個のサンプルに関連付けられた複数個の参照対立遺伝子及び複数個の代替対立遺伝子を識別することと、
前記複数個の参照対立遺伝子の各々及び前記複数個の代替対立遺伝子の各々のインスタンスをカウントすることと、
前記複数個の参照対立遺伝子から正規化された参照対立遺伝子を選択することであって、最も長い参照対立遺伝子が、前記正規化された参照対立遺伝子として選択される、選択することと、
前記正規化された参照対立遺伝子に対応するように他の参照対立遺伝子を伸長させることによって、前記複数個の参照対立遺伝子の前記他の参照対立遺伝子を正規化することと、
各代替対立遺伝子を、それぞれの対応する参照対立遺伝子が伸長されたのと同じ量伸長させることによって、前記複数個の代替対立遺伝子を正規化することと、
前記正規化された参照対立遺伝子及び前記正規化された代替対立遺伝子を使用して、マルチサンプルバリアントコールファイルを生成することと、を行わせる、システム。

【請求項13】

前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、前記複数個の代替対立遺伝子の各々が前記正規化された参照対立遺伝子を使用してインデックス付けされるように、前記正規化された参照対立遺伝子を使用して各サンプルの正規化された表現を更に生成させる、請求項１２に記載のシステム。

【請求項14】

前記他の参照対立遺伝子が、前記正規化された参照対立遺伝子に対応するそれぞれの数の塩基を付加することによって伸長される、請求項１２に記載のシステム。

【請求項15】

前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、
追加のサンプルに関連付けられた追加のゲノムバリアントコールファイルを受信することと、
前記追加のサンプルに関連付けられた参照対立遺伝子及び１つ以上の代替対立遺伝子を識別することと、
前記追加のサンプルに関連付けられた前記参照対立遺伝子及び前記１つ以上の代替対立遺伝子を含むように、前記正規化された表現を更新することと、を更に行わせる、請求項１２に記載のシステム。

【請求項16】

前記少なくとも１つのプロセッサに前記正規化された表現を更新させるように構成されている前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、
前記参照対立遺伝子の長さが、前記正規化された参照対立遺伝子よりも短いことを決定することと、
前記参照対立遺伝子及び前記１つ以上の代替対立遺伝子を、前記正規化された参照対立遺伝子に対応するように伸長させることと、
前記複数個の参照対立遺伝子及び前記複数個の代替対立遺伝子を、前記伸長させた参照対立遺伝子及び前記１つ以上の伸長させた代替対立遺伝子を含むように再順序付けすることと、を行わせるように構成されている前記命令を更に含む、請求項１５に記載のシステム。

【請求項17】

前記少なくとも１つのプロセッサに前記正規化された表現を更新させるように構成されている前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、
前記参照対立遺伝子の長さが、前記正規化された参照対立遺伝子よりも長いことを決定することと、
前記参照対立遺伝子を、更新された正規化された参照対立遺伝子として選択することと、
前記更新された正規化された参照対立遺伝子の長さに対応するように伸長させることによって、前記複数個の参照対立遺伝子及び前記複数個の代替対立遺伝子を正規化することと、
前記複数個の参照対立遺伝子及び前記複数個の代替対立遺伝子を、前記更新された正規化された参照対立遺伝子及び前記１つ以上の伸長させた代替対立遺伝子を含むように再順序付けすることと、を行わせるように構成されている命令を更に含む、請求項１５に記載のシステム。

【請求項18】

前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、前記正規化された参照対立遺伝子及び前記正規化された表現に基づいて、各サンプルの前記遺伝子型を更に再順序付けさせる、請求項１２に記載のシステム。

【請求項19】

前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、前記正規化された参照対立遺伝子に基づいて、前記複数個の代替対立遺伝子の各々についてのマッピングを更に生成させる、請求項１８に記載のシステム。

【請求項20】

前記複数個の代替対立遺伝子の各々についての前記マッピングが、センサスファイル内のサイト情報に記憶される、請求項１９に記載のシステム。

【請求項21】

前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、前記複数個のゲノムバリアントコールファイルから、１つ以上のコホートファイル、及び１つ以上のセンサスファイルを更に生成させる、請求項１９に記載のシステム。

【請求項22】

前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、前記１つ以上のセンサスファイルをグローバルセンサスファイルに更に集約させ、前記グローバルセンサスファイルが、異なるサイトにある配列決定デバイスから受信したサンプルのバッチからのセンサスデータを含む、請求項２１に記載のシステム。

【請求項23】

前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、前記グローバルセンサスファイル、前記１つ以上のコホートファイル、及び前記１つ以上のセンサスファイルに基づいて、少なくとも１つのマルチサンプルバリアントコールファイルを更に生成させる、請求項２２に記載のシステム。

【請求項24】

システムであって、
少なくとも１つのプロセッサと、
命令を含むコンピュータ可読媒体と、を備え、
前記命令は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行されると、前記少なくとも１つのプロセッサに、
前記複数個のゲノムバリアントコールファイル内の参照代替遺伝子型（ＲＡＧＴ）統計量を使用して、前記複数個のサンプルに関連付けられた複数個の参照対立遺伝子及び複数個の代替対立遺伝子を識別することと、
前記複数個のサンプルのうちのどれが共通の参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子を有するかを決定することと、
前記サンプルを対立遺伝子群に分散させることであって、各対立遺伝子群が、共通の参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子を有する１つ以上のサンプルを含む、分散させることと、
対立遺伝子群の数に基づいて、バイナリ値長さを選択することと、
前記決定されたバイナリ値長さを使用して、前記対立遺伝子群の各々に一意のバイナリ値を割り当てることと、
一意の割り当てられた一意のバイナリ値を集約することによって、前記複数個のゲノムバリアントコールファイルについてのビットアレイを生成することと、
前記ビットアレイを記憶することと、を行わせる、システム。

【請求項25】

前記バイナリ値長さが、前記対立遺伝子群の各々を一意に識別するために使用することができる最短の長さとして選択される、請求項２４に記載のシステム。

【請求項26】

前記対立遺伝子群の各々が、参照対立遺伝子及び１つ以上の代替対立遺伝子を含む、請求項２４に記載のシステム。

【請求項27】

前記ビットアレイが、コホートファイル又はセンサスファイルのうちの１つ以上に記憶される、請求項２４に記載のシステム。

【請求項28】

命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、前記センサスファイルを使用して、前記複数個のサンプルについてのグローバルセンサスファイルを更に生成させる、請求項２７に記載のシステム。

【請求項29】

前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、前記コホートファイル、前記センサスファイル、及び前記グローバルセンサスファイルを使用して、前記複数個のサンプルのバッチについてのマルチサンプルバリアントコールファイルを更に生成させる、請求項２８に記載のシステム。

【請求項30】

命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、前記一意のバイナリ値を割り当てる前に、同一の参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子を有するサンプルを前記複数個の対立遺伝子群に更にグループ化させる、請求項２４に記載のシステム。

【請求項31】

システムであって、
少なくとも１つのプロセッサと、
命令を含むコンピュータ可読媒体と、を備え、
前記命令は、前記少なくとも１つのプロセッサによって実行されると、前記少なくとも１つのプロセッサに、
ゲノム領域を表すゲノムバリアントデータの第１のレコードを含むゲノムバリアントコールファイルを受信することと、
前記第１のレコード内の前記ゲノムバリアントデータの第１の部分が、一定数のバッファ位置を含む出力バッファに以前に記憶された第２のレコードのゲノムバリアントデータと重複することを決定することと、
前記第２のレコード内の前記ゲノムバリアントデータを含む前記出力バッファの第１のバッファ位置を、前記第１のレコード内の前記ゲノムバリアントデータの前記第１の部分で更新することと、
前記第１のレコード内の前記ゲノムバリアントデータの第２の部分を前記出力バッファに追加することであって、前記第１のレコード内の前記ゲノムバリアントデータの前記第２の部分が、前記第２のレコードとの非重複データを含み、前記第１のレコード内の前記ゲノムバリアントデータの前記第２の部分が、前記第１のレコード内の前記ゲノムバリアントデータの前記第１の部分を含む前記第１のバッファ位置に隣接する前記出力バッファの第２のバッファ位置に追加される、追加することと、を行わせる、システム。

【請求項32】

前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、前記第２のレコードが前記第１のバッファ位置に割り当てられていることを更に決定させる、請求項３１に記載のシステム。

【請求項33】

前記出力バッファが、隣接するレコード間に空のバッファ位置を含む、請求項３１に記載のシステム。

【請求項34】

前記ゲノムバリアントコールファイルが、第１のゲノムバリアントコールファイルであり、前記ゲノム領域が、第１のゲノム領域であり、
前記命令が、前記少なくとも１つのプロセッサに、
第２のゲノム領域を表すゲノムバリアントデータを含む第３のレコードを含む第２のゲノムバリアントコールファイルを受信することと、
前記第３のレコード内の前記ゲノムバリアントデータが第４のレコード内のゲノムバリアントデータと完全に重複することを決定することと、
前記第４のレコード内の前記ゲノムバリアントデータを含む前記出力バッファの第３のバッファ位置を、前記第３のレコード内の前記ゲノムバリアントデータで更新することと、を行わせるように更に構成されている、請求項３１に記載のシステム。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年１２月１５日に出願された米国特許仮出願第６３／３６１，３８６号及び２０２２年３月３１日に出願された米国特許仮出願第６３／３２６，２２７号に対する優先権を主張するものであり、これらは、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

集団規模のゲノム実験は、数多くの（例えば、数十万）のサンプルからのバリアントに関連するデータを集約及び／又はマージすることを含むことができる。既存の配列決定解析は、サンプル当たりの解析に焦点を当て得る。配列決定スループットが増加し続けるにつれて、集団規模のバリアント解析結果のタイムリーな送達がますます望まれるようになっている。更に、既存の配列決定解析では、サンプルの配列決定は、いくつかのデータが任意の所与の時点で利用不可能であり得るように実施され得る。

【0003】

既存の配列決定解析は、ゲノムバリアントコールフォーマット（genome variant call format、ｇＶＣＦ）ファイルを使用し得る。ｇＶＣＦファイルは、バリアント位置及び非バリアント位置の両方についての配列決定情報を記憶する。ｇＶＣＦファイルは、ゲノム内の全てのサイトにわたる遺伝子型、アノテーション、及び他の情報の表現を可能にし得る。ｇＶＣＦジェノタイパは、非血縁個体からのバリアントを、合わせて解析する集団ベースの解析ツールであり得る。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

サンプルデータの利用可能なバッチを、以前に利用可能であったバッチと漸増的に集約する反復プロセスを可能にするためのシステム、方法、及び装置が、本明細書に記載される。１つ以上のコンピューティングデバイスは、１つ以上のサンプルに関連付けられた１つ以上のゲノムバリアントコールファイルを受信するように構成され得る。ゲノムバリアントコールファイルの例は、ゲノムバリアントコールフォーマット（ｇＶＣＦ）ファイルであり得る。ゲノムバリアントコールファイル内のデータは、バリアント及びゲノムブロックのリストを含むことができる。ゲノムバリアントコールファイルは、異なるサイトにある配列決定デバイスによって導かれたサンプルのバッチに受信され得る。

【0005】

コホートファイル及びセンサスファイルは、サンプルのバッチごとに生成され得る。コホートファイル及びセンサスファイルは、ゲノムバリアントコールファイル内のフィールドのサブセットを含むことができ、フィールドのサブセットについてのサンプルのバッチの要約情報を含むことができる。サンプルの異なるバッチから生成された複数のセンサスファイル内のセンサスデータは、グローバルセンサスファイルに集約され得る。

【0006】

マルチサンプルバリアントコールファイルは、グローバルセンサスファイル、１つ以上のコホートファイル、及び１つ以上のセンサスファイルに基づいて生成され得る。マルチサンプルバリアントコールファイルは、ファイル内のデータに対して配列決定解析を実施するためにメモリに記憶され得る。例えば、１つ以上のコンピューティングデバイスは、１つ以上のマルチサンプルバリアントコールファイルを使用してゲノムワイド配列決定解析を実施するために実装され得る。

【0007】

ゲノムバリアントコールファイルは、本明細書に記載されるように、複数の計算ノードにおける並列処理を使用して処理され得る。ゲノムバリアントコールファイルの各バッチは、ゲノムバリアントコールファイルの並列処理を可能にするために、等しいサイズのシャードに分割され得る。各シャードは、複数個のコンピューテーションノードのうちの１つを使用して処理され得る。並列処理は、配列データの領域によるマルチスレッド化を使用して実装され得る。少なくとも２つの計算ノードは、配列データの対応する領域についてのデータを処理、集約、及び／又は生成するために、少なくとも２つのレベルの並列化を実施するように構成され得る。各計算ノードは、特定の領域を処理するように構成され得る。各コアは、特定のスレッド化を有し得る。可変数のソフトウェアスレッドが実装されてもよい。ＣＰＵコアごとに１つ以上のスレッドが実装されてもよい。例えば、各ＣＰＵコアによって単一のスレッドが実装されてもよい。各ＣＰＵコアによって実装されるスレッドの数は、ユーザ入力に応答して変更することができる。

【0008】

本明細書に記載されるように１つ以上のコンピューティングデバイスを実装して、対立遺伝子順序付け及び遺伝子型再インデックス付けを実施することができる。各ゲノムバリアントコールファイルは、参照代替遺伝子型（reference alternate genotype、ＲＡＧＴ）統計量を含む複数個のサンプルのそれぞれのサンプルと関連付けられ得る。ＲＡＧＴ統計量を使用して、ゲノムバリアントコールファイル内のサンプルに関連付けられる複数個の参照対立遺伝子及び複数個の代替対立遺伝子を識別することができる。複数個の参照対立遺伝子の各々及び複数個の代替対立遺伝子の各々のインスタンスを正規化のために合計して、固有の対立遺伝子の数を決定することができる。正規化された参照対立遺伝子は、複数個の参照対立遺伝子から選択され得る。最も長い参照対立遺伝子は、正規化された参照対立遺伝子として選択され得る。複数個の参照対立遺伝子のうちの他の参照対立遺伝子は、正規化された参照対立遺伝子に対応するように伸長することによって正規化され得る。複数個の代替対立遺伝子は、各代替対立遺伝子を、それぞれの対応する参照対立遺伝子が伸長されたのと同じ量伸長させることによって正規化され得る。正規化された参照対立遺伝子及び正規化された代替対立遺伝子を使用して、マルチサンプルバリアントコールファイルを生成することができる。

【0009】

１つ以上のコンピューティングデバイスを実装して、コホートファイル及び／又はセンサスファイルに記憶されたデータに対して圧縮を実施することができる。圧縮されるコホートファイル又はセンサスファイルのフィールドが識別され得る。一例では、複数個のサンプルに関連付けられた複数個の参照対立遺伝子及び複数個の代替対立遺伝子は、圧縮のために識別され得るＲＡＧＴフィールドに記憶され得る。１つ以上のコンピューティングデバイスは、複数個のサンプルのうちのどれが共通の参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子を有するかを決定するように構成され得る。これらのサンプルは、対立遺伝子群に分散され得る。各対立遺伝子群は、共通の参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子を有する１つ以上のサンプルを含むことができる。１つ以上のコンピューティングデバイスは、対立遺伝子群の数に基づいて、バイナリ値長さを選択するように構成され得る。バイナリ値長さは、対立遺伝子群の各々を一意に識別するために使用することができる最短のバイナリ値長さであり得る。１つ以上のコンピューティングデバイスは、決定されたバイナリ値長さを使用して、対立遺伝子群の各々に一意のバイナリ値を割り当てるように構成され得る。対立遺伝子群の各々についての一意のバイナリ値は、複数個の参照対立遺伝子及び複数個の代替対立遺伝子をビットアレイに符号化するために使用されるビットマップに記憶され得る。

【0010】

コホートファイル及びセンサスファイル内のゲノムバリアントデータは、本明細書に記載されるように、一定数のバッファ位置を含む出力バッファに集約され得る。例えば、１つ以上のコンピューティングデバイスは、ゲノムバリアントデータのレコードを受信し、受信したレコードについてのゲノムバリアントデータが出力バッファ内の１つ以上の他の以前に記憶したレコードと重複するかどうかを決定するように構成され得る。受信したレコードについてのゲノムバリアントデータがバッファ内の以前に記憶したレコードと重複しない場合、受信したレコードについてのゲノムバリアントデータは、バッファ内の１つ以上のバッファ位置に記憶され得る。受信したレコードについてのゲノムバリアントデータが別のレコードのゲノムバリアントデータと重複する場合、レコードの重複部分を含むバッファ位置は、受信したレコードについてのゲノムバリアントデータを含むように更新され得る。以前に記憶したレコードの任意の非重複部分は、コピーされ、レコードの重複部分とともに順次バッファ位置に記憶され得る。受信されるレコードの任意の非重複部分は、レコードの重複部分とともに順次バッファ位置に追加され得る。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】反復ゲノムバリアントコールフォーマット（ｇＶＣＦ）ジェノタイパが動作し得るシステム環境（又は「環境」）の概略図を示す。

【図2】例示的なコンピューティングデバイスのブロックを示す。

【図3】反復ｇＶＣＦ遺伝子型決定を実施するために１つ以上のコンピューティングデバイスによって実装され得る例示的なプロセスを示す図である。

【図4】１つ以上のマルチサンプルバリアントコールフォーマット（multi-sample variant call format、ｍｓＶＣＦ）ファイルを生成するために配列決定デバイスからのサンプルデータのバッチを処理するための例示的な方法のフローチャートである。

【図5A】反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実施される例示的なプロセスを示す図である。

【図5B】反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実施される別の例示的なプロセスを示す図である。

【図6】サンプルのバッチについて生成された例示的なコホートレコードのグラフ表現である。

【図7】バッチに関連付けられたｇＶＣＦファイルの受信後にマルチサンプルバリアントコールファイルを生成するために１つ以上のコンピューティングデバイスによって実装され得る例示的な反復プロセスを示す図である。

【図8】バリアント解析において並列処理を組み込むために１つ以上のコンピューティングデバイスによって実装され得る例示的なプロセスを示す図である。

【図9】バッチにわたる並列処理を組み込んだ例示的なプロセスを示す図である。

【図10】例示的なゲノムデータオペレータ設計を示す図である。

【図11】ｍｓＶＣＦファイルについて遺伝子型を再インデックス付けするための１つ以上のコンピューティングデバイスによって実装され得る例示的なプロセスを示す図である。

【図12A】コホートデータを符号化するために１つ以上のコンピューティングデバイスによって実装され得る例示的なプロセスを示す図である。

【図12B】センサスデータを符号化するために１つ以上のコンピューティングデバイスによって実装され得る例示的なプロセスを示す図である。

【図13】コホート及び／又はセンサスデータの圧縮を実施するために１つ以上のコンピューティングデバイスによって実装され得る例示的な方法を示すフロー図である。

【図14】データのシリアル化及び圧縮のために１つ以上のコンピューティングデバイスによって実装され得る例示的なプロセスを示す図である。

【図15】データのシリアル化及び圧縮のために１つ以上のコンピューティングデバイスによって実装され得る別の例示的なプロセスを示す図である。

【図16】重複するゲノム領域を伴うバッファ集約中にデータをレコード追加、コピー、及び／又は更新するために１つ以上のコンピューティングデバイスによって実装され得る例示的なプロセスを示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0012】

図１は、本明細書に記載されるように、反復ゲノムバリアントコールフォーマット（ｇＶＣＦ）ジェノタイパが動作し得るシステム環境（又は「環境」）１００の概略図を示している。示されるように、環境１００は、ネットワーク１１２を介してクライアントデバイス１０８及び配列決定デバイス１１４に接続された１つ以上のサーバデバイス１０２を含む。

【0013】

図１に示されるように、サーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び配列決定デバイス１１４は、ネットワーク１１２を介して互いに通信することができる。ネットワーク１１２は、コンピューティングデバイスが通信することができる任意の適切なネットワークを含むことができる。ネットワーク１１２は、有線及び／又は無線通信ネットワークを含むことができる。例示的な無線通信ネットワークは、セルラー通信プロトコル、Ｗｉ－Ｆｉ通信プロトコル、及び／又は別の無線通信プロトコルなどの、１つ以上の無線通信プロトコルを使用する１つ以上のタイプのＲＦ通信信号から構成され得る。ネットワーク１１２にわたって通信することに加えて、又はその代わりに、サーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び／又は配列決定デバイス１１４は、ネットワーク１１２を通信し得、迂回し得、互いに直接通信することができる。

【0014】

図１によって示されるように、配列決定デバイス１１４は、生体サンプルを配列決定するためのデバイスを含むことができる。生体サンプルは、核酸配列の個々のヌクレオチド塩基を決定するための（例えば、合成による配列決定）ヒト及び非ヒトＤＮＡを含み得る。配列決定デバイス１１４は、配列決定デバイス１１４上で直接的又は間接的のいずれかで、本明細書に記載されるコンピュータ実装方法及びシステムを利用して、サンプルから抽出された核酸セグメント及び／又はオリゴヌクレオチドを解析して、ヌクレオチドリード及び／又は他のデータを生成することができる。より具体的には、配列決定デバイス１１４は、ヌクレオチド－サンプルスライド内で、サンプルから抽出された核酸配列を受信及び解析することができる。配列決定デバイス１１４は、ＳＢＳを利用して、核酸セグメントをヌクレオチドリードに配列決定することができる。

【0015】

図１によって更に示されるように、サーバデバイス１０２は、ヌクレオチド－塩基コールを決定するか、又は核酸ポリマーを配列決定するためのデータなどのデジタルデータを生成、受信、解析、記憶、及び／又は送信することができる。図１に示されるように、配列決定デバイス１１４は、配列決定デバイス１１４からのコールデータを送信することができる（かつサーバデバイス１０２はコールデータを受信することができる）。サーバデバイス１０２は、クライアントデバイス１０８とも通信することができる。具体的には、サーバデバイス１０２は、バリアントコールファイル、又はヌクレオチド－塩基コール、配列決定メトリック、エラーデータ、並びに／又はコール品質、遺伝子型、及び／若しくは遺伝子型品質などのヌクレオチド－塩基コールに関連付けられた他のメトリックを示す他の情報を含むデータをクライアントデバイス１０８に送信することができる。

【0016】

サーバデバイス１０２は、サーバの分散型コレクションを含み、サーバデバイス１０２は、ネットワーク１１２にわたって分散され、同じ又は異なる物理的場所に位置する、いくつかのサーバデバイスを含むことができる。更に、サーバデバイス１０２は、コンテンツサーバ、アプリケーションサーバ、通信サーバ、ウェブホスティングサーバ、又は別のタイプのサーバを含むことができる。

【0017】

図１に更に示されるように、サーバデバイス１０２は、配列決定システム１０４を含むことができる。配列決定システム１０４は、配列決定デバイス１１４から受信された配列決定メトリックなどの塩基コールデータを解析して、核酸ポリマーについてのヌクレオチド塩基配列を決定することができる。例えば、配列決定システム１０４は、配列決定デバイス１１４から生データを受信し、核酸セグメントについてのヌクレオチド塩基配列を決定することができる。配列決定システム１０４は、ＤＮＡ及び／若しくはＲＮＡセグメント又はオリゴヌクレオチドにおけるヌクレオチド塩基の配列を決定することができる。生物学的サンプルについての配列を処理及び決定することに加えて、配列決定システム１０４は、１つ以上のゲノム座標についての１つ以上のヌクレオチド－塩基コールを示すバリアントコールファイルを生成することができる。配列決定システム１０４は、本明細書に記載されるように、解析、ファイル生成、データ集約、圧縮、及び／又はシリアル化を実施することが可能な１つ以上の反復ｇＶＣＦジェノタイパを含むことができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパはまた、配列決定システム１０４、配列決定アプリケーション１１０、及び／又はデータベース１１６にわたって分散されて、本明細書に記載されるように実施され得る。一次解析は、個々のヌクレオチド塩基を呼び出すこととして定義され得る。二次解析は、リードを参照ゲノムにマッピングすることによる、ＤＮＡ若しくはＲＮＡ断片（例えば、１つ以上のヌクレオチド塩基）のアライメント及び／又はアセンブリとして定義され得る。三次解析は、一次及び／又は二次解析に基づくバリアント識別／呼び出しとして定義され得る。一次解析、二次解析、及び／又は三次解析は、機器上又は機器外で実施され得る。

【0018】

クライアントデバイス１０８は、デジタルデータを生成、記憶、受信、及び／又は送信することができる。具体的には、クライアントデバイス１０８は、配列決定デバイス１１４から配列決定メトリックを受信することができる。更に、クライアントデバイス１０８は、サーバデバイス１０２と通信して、ヌクレオチド塩基コール、並びに／又はコール品質、遺伝子型指示、及び遺伝子型品質などの他のメトリックを含む、バリアントコールファイルを受信することができる。クライアントデバイス１０８は、グラフィカルユーザインターフェース内のヌクレオチド－塩基コールに関する情報を、クライアントデバイス１０８に関連付けられたユーザに提示又は表示することができる。例えば、クライアントデバイス１０８は、特定のヌクレオチド－塩基コールに関して個々の配列決定メトリックに関連付けられた、若しくはそれに起因する様々な寄与尺度の視覚化又は描写を含む寄与尺度インターフェースを提示することができる。

【0019】

図１に示されるクライアントデバイス１０８は、様々なタイプのクライアントデバイスを含むことができる。例では、クライアントデバイス１０８は、デスクトップコンピュータ若しくはサーバ、又は他のタイプのクライアントデバイスなどの非モバイルデバイスを含むことができる。他の例では、クライアントデバイス１０８は、ラップトップ、タブレット、携帯電話、又はスマートフォンなどのモバイルデバイスを含むことができる。クライアントデバイス１０８に関する追加の詳細は、図２に関して以下で述べる。

【0020】

図１に更に示されるように、クライアントデバイス１０８は、配列決定アプリケーション１１０を含むことができる。配列決定アプリケーション１１０は、クライアントデバイス１０８に記憶され、そこで実行されるウェブアプリケーション又はネイティブアプリケーション（例えば、モバイルアプリケーション、デスクトップアプリケーション）であってもよい。配列決定アプリケーション１１０は、（実行されると）クライアントデバイス１０８に、配列決定デバイス１１４からのデータを受信させ、クライアントデバイス１０８での表示のためにバリアントコールファイルからのデータを提示させる命令を含むことができる。更に、配列決定アプリケーション１１０は、クライアントデバイス１０８に、ヌクレオチド－塩基コールの配列決定メトリックについての寄与尺度の可視化を表示するように命令することができる。

【0021】

図１に更に示されるように、環境１００は、データベース１１６を含むことができる。データベース１１６は、バリアントコールファイル、サンプルヌクレオチド配列、ヌクレオチドリード、ヌクレオチド－塩基コール、及び配列決定メトリックなどの情報を記憶することができる。サーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び／又は配列決定デバイス１１４は、データベース１１６と通信して（例えば、ネットワーク１１２を介して）、バリアントコールファイル、サンプルヌクレオチド配列、ヌクレオチドリード、ヌクレオチド－塩基コール、及び／若しくは配列決定メトリックなどの情報を記憶する、並びに／又はそれらにアクセスすることができる。データベース１１６はまた、コール再較正機械学習モデル及び／又はコール生成モデルなどの１つ以上のモデルを記憶することができる。

【0022】

環境１００は、ローカルネットワーク又はローカル高性能コンピューティング（high-performance computing、ＨＰＣ）システムに含まれ得る。例えば、本明細書に記載される反復ｇＶＣＦジェノタイパは、ローカルネットワーク又はＨＰＣシステム内の、１つ以上のクライアントデバイス１０８（例えば、配列決定アプリケーション１１０の一部として）、１つ以上のサーバデバイス１０２（例えば、配列決定システム１０４の一部として）、及び／又は１つ以上の配列決定デバイス１１４上で実行され得る。環境１００は、分散されたソフトウェア及び／又はデータを有するサーバデバイス１０２などの、複数のサーバデバイスを含むクラウドコンピューティング環境に含まれ得る。例えば、本明細書に記載される反復ｇＶＣＦジェノタイパは、クラウドコンピューティング環境における１つ以上のサーバデバイス１０２上で実行されてもよい。配列決定システム１０４は、本明細書に記載されるｇＶＣＦジェノタイパを実行するように実装されてもよく、クラウドベースのコンピューティングシステムにおいてネットワーク１１２を介したデータベース１１６へのアクセスを有するサーバデバイス１０２にわたって分散されてもよい。

【0023】

図１は、ネットワーク１１２を介して通信する環境１００の構成要素を示しているが、環境１００の構成要素は、例えば、ネットワーク１１２を迂回して、互いに直接通信することもできることが理解されよう。例えば、クライアントデバイス１０８は、配列決定デバイス１１４と直接通信してもよい。

【0024】

図２は、例示的なコンピューティングデバイス２００のブロック図を示している。コンピューティングデバイス２００などの１つ以上のコンピューティングデバイスは、本明細書に記載される反復ｇＶＣＦジェノタイパ及び／又は配列決定システム１０４の１つ以上の特徴を実装することができる。コンピューティングデバイス２００などの１つ以上のコンピューティングデバイスは、本明細書に記載されるように、クライアントデバイス、サーバデバイス、又は配列決定デバイスとして動作し得る。図２によって示されるように、コンピューティングデバイス２００は、プロセッサ２０２、メモリ２０４、ストレージ（記憶）デバイス２０６、ＶＯインターフェース２０８、及び／又は通信インターフェース２１０を含むことができ、これらは、通信インフラストラクチャ２１２によって通信可能に結合され得る。コンピューティングデバイス２００は、図２に示されるものよりも少ない又は多い構成要素を含むことができることが理解されよう。

【0025】

プロセッサ２０２は、コンピュータプログラムを構成する命令などの命令を実行するためのハードウェアを含むことができる。例では、ワークフローを動的に修正するための命令を実行するために、プロセッサ２０２は、内部レジスタ、内部キャッシュ、メモリ２０４、又はストレージデバイス２０６から命令を取り出し（又はフェッチし）、これらの命令を復号化して実行することができる。メモリ２０４は、データ、メタデータ、及びプロセッサによる実行のためのプログラムを記憶するために使用される揮発性又は不揮発性メモリであってもよい。ストレージデバイス２０６は、本明細書に記載される方法を実施するためのデータ又は命令を記憶するための、ハードディスク、フラッシュディスクドライブ、又は他のデジタルストレージデバイスなどのストレージを含むことができる。メモリ２０４は、本明細書に記載される１つ以上のプロセス又は方法を実施するためのコンピュータ可読命令又は機械可読命令をそこに記憶していてもよい。

【0026】

Ｉ／Ｏインターフェース２０８は、ユーザが、コンピューティングデバイス２００に入力を提供し、コンピューティングデバイス２００から出力を受信し、かつ／又は別様にコンピューティングデバイス２００にデータを転送し、コンピューティングデバイス２００からデータを受信することを可能にすることができる。Ｉ／Ｏインターフェース２０８は、マウス、キーパッド若しくはキーボード、タッチスクリーン、カメラ、光学スキャナ、ネットワークインターフェース、モデム、他の既知のＩ／Ｏデバイス、又はそのようなＩ／Ｏインターフェースの組み合わせを含むことができる。Ｉ／Ｏインターフェース２０８は、限定はしないが、グラフィックスエンジン、ディスプレイ（例えば、ディスプレイスクリーン）、１つ以上の出力ドライバ（例えば、ディスプレイドライバ）、１つ以上のオーディオスピーカ、及び１つ以上のオーディオドライバを含む、ユーザに出力を提示するための１つ以上のデバイスを含むことができる。Ｉ／Ｏインターフェース２０８は、ユーザに提示するためにグラフィカルデータをディスプレイに提供するように構成され得る。グラフィカルデータは、１つ以上のグラフィカルユーザインターフェース及び／又は任意の他のグラフィカルコンテンツを表してもよい。

【0027】

通信インターフェース２１０は、ハードウェア、ソフトウェア、又はその両方を含むことができる。いずれにしても、通信インターフェース２１０は、コンピューティングデバイス２００と１つ以上の他のコンピューティングデバイス又はネットワークとの間の通信（例えば、パケットベースの通信などの）のための１つ以上のインターフェースを提供することができる。限定ではなく例として、通信インターフェース２１０は、Ｅｔｈｅｒｎｅｔ若しくは他の有線ベースのネットワークと通信するためのネットワークインターフェースコントローラ（network interface controller、ＮＩＣ）若しくはネットワークアダプタ、又はＷｉ－Ｆｉなどの無線ネットワークと通信するための無線ＮＩＣ（wireless NIC、ＷＮＩＣ）若しくは無線アダプタを含むことができる。

【0028】

追加的に、通信インターフェース２１０は、様々なタイプの有線又は無線ネットワークとの通信を容易にすることができる。通信インターフェース２１０はまた、様々な通信プロトコルを使用して、通信を容易にすることもできる。通信インフラストラクチャ２１２はまた、コンピューティングデバイス２００の構成要素を互いに結合するハードウェア、ソフトウェア、又はその両方を含むことができる。例えば、通信インターフェース２１０は、１つ以上のネットワーク及び／又はプロトコルを使用して、特定のインフラストラクチャによって接続された複数個のコンピューティングデバイスが互いに通信して、本明細書に記載されるプロセスの１つ以上の態様を実施することを可能にすることができる。例示すると、配列決定プロセスは、複数個のデバイス（例えば、クライアントデバイス、配列決定デバイス、及びサーバデバイス）が配列決定データ及びエラー通知などの情報を交換することを可能にすることができる。

【0029】

本明細書に記載されるコンピューティングデバイス、システム、及びそれらの一部分は、本明細書に記載されるように、ゲノムバリアント呼び出し及び遺伝子型決定ファイルの処理を含むゲノム配列決定を支援するために実装され得る。１つ以上のコンピューティングデバイスは、１つ以上のサンプルに関連付けられた１つ以上のゲノムバリアントコールファイルを受信するように構成され得る。ゲノムバリアントコールファイルの例は、ゲノムバリアントコールフォーマット（ｇＶＣＦ）ファイルであり得る。本明細書に記載されるように、ｇＶＣＦジェノタイパを１つ以上のコンピューティングデバイスによって実装して、ゲノムバリアントコールファイルに対して配列決定解析を実施することができる。例えば、ｇＶＣＦジェノタイパは、１つ以上のコンピューティングデバイスに実装されてもよく、１つ以上の配列決定デバイスからサンプルデータを受信して、ｇＶＣＦファイルを生成してもよい。ｇＶＣＦファイルは、ｇＶＣＦファイルが対応するサンプルに関連するゲノムバリアントデータなどのサンプルに関連する要約情報のいくつかの所定のフィールドを含む、公的に利用可能な標準テキストフォーマットで生成されたデジタルファイルであり得る。ｇＶＣＦファイル内の要約情報は、各データラインが単一のヌクレオチド－塩基コール（例えば、単一のバリアント）についての情報を含むメタ情報ライン、ヘッダライン、及びデータラインを含む、特定のゲノム座標におけるバリアント並びに非バリアントゲノムブロックについてのゲノムバリアントデータを含むことができる。ｇＶＣＦファイル内のゲノムバリアントデータは、ヌクレオチド－塩基コールに関する他の情報（例えば、バリアントコール、品質、マッピングアライメント、及び他のメトリック）とともに、１つ以上のヌクレオチド－塩基コール（例えば、バリアントコール）を含むことができる。

【0030】

ｇＶＣＦジェノタイパはサンプル当たりの高性能配列決定解析に焦点を合わせることができるため、各ｇＶＣＦファイル内のゲノムバリアントデータは、配列決定デバイスにおける単一の配列決定ラン、配列決定サイクル、又は複数の配列決定ランからの単一のサンプルに関連する情報を含むことができる。ｇＶＣＦジェノタイパは、各々が配列決定デバイスからの単一のサンプルに対応する複数のｇＶＣＦファイルのバッチから要約情報を取得し、ｇＶＣＦファイルのバッチからの集約ゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データを識別するために情報を解析することができる。ｇＶＣＦファイルのサイズによって、ｇＶＣＦファイルのストレージは大量のメモリリソースを利用する場合があり、ｇＶＣＦファイルの解析は大量の処理リソースを利用する場合がある。一例では、ｇＶＣＦファイルは、ローカルサーバ又は他のコンピューティングデバイス上での解析のために４８スレッド及び／又は２５０ＧＢのメモリを利用し得る。例示的なクラウドインスタンス（例えば、ＡＷＳ ｃ５ｄ、１８ｘｌａｒｇｅでの）では、ｇＶＣＦファイルは、解析のために７２スレッド及び／又は１４４ＧＢのメモリを利用することができる。単一のｇＶＣＦファイルを解析するために利用され得る処理能力の別の例では、ｇＶＣＦファイルは、１スレッド及び／又は４ＧＢのメモリを利用することができるが、追加のリソースが実装されてもよい。

【0031】

追加的に、複数のサイトにわたる複数の配列決定デバイスによって取得されたサンプルを解析して、配列決定デバイスにわたる集約ゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データを識別し、ゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データのより大きな集約データセットを有するデータセットを構築することも望ましい場合がある。実際に、いくつかの例示的な実施形態では、ｇＶＣＦジェノタイパ特徴を使用して、ゲノム解析ツールキット（Genome Analysis Toolkit、ＧＡＴＫ）アルゴリズムを実装し、大きなコホートからのゲノムバリアントデータを集約及び結合することができる。ｇＶＣＦファイルのサイズによって、複数のサイトにおける複数の配列決定デバイスからのｇＶＣＦファイルのバッチ内のゲノムバリアントデータ及び他の遺伝子型データを集約及び結合することは、スケーリングすることが困難であり得る（例えば、数千個のサンプルを超える）。複数の配列決定デバイスからのｇＶＣＦファイルのバッチは、配列決定デバイスにわたって収集された集約ゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データを識別するために記憶、解析、及び／又は集約することが困難な場合がある。ｇＶＣＦファイルは他のフィールドタイプよりも大量のストレージを占有し得るテキストフィールドから構成されるため、単一のｇＶＣＦファイルのサイズは、データを記憶及び解析するために使用され得る他のファイルタイプと比較したとき、比較的大きい場合がある。例えば、３０ｘの配列決定深度を有するｇＶＣＦファイルは、４～５ＧＢであり得る。ｇＶＣＦファイルは、サンプルが受信されているバッチ又は異なるサイトにわたってデータの解析を実施するために集約されるため、ｇＶＣＦファイル内のデータの記憶及び解析は、ますます困難になる場合がある。ｇＶＣＦファイルのサイズによって、異なるサイトからのサンプルデータのバッチを通信して、サイトにわたるバリアント情報を識別するためにサイトからのバリアント情報又は他の要約情報を集約することも困難であり得る。

【0032】

配列決定解析に使用される標準ｇＶＣＦファイルのサイズの例を提供するために、標準フォーマットで利用される複数個のフィールド（例えば、例示的なゲノムバリアントデータを含む）について本明細書に記載している。例えば、ｇＶＣＦファイル内の複数個のフィールドは、遺伝子型（ＧＴ）フィールド、遺伝子型品質（ＧＱ）フィールド、最小遺伝子型品質（ＧＱＸ）フィールド、フィルタリングされた塩基コール深度（ＤＰ）フィールド、入力からフィルタリングされた塩基コール（ＤＰＦ）フィールド、対立遺伝子深度（ＡＤ）フィールド、インデルに関連付けられたリード深度（ＤＰＩ）フィールド、マッピング品質（ＭＱ）フィールド、フィルタ（ＦＴ）フィールド、品質（ＱＬ）フィールド、フレッドスケールされた遺伝子型尤度（ＰＬ）フィールド、並びに参照対立遺伝子、１つ以上の代替対立遺伝子＋遺伝子型（ＧＴ）フィールド、コンティグ名（ＣＨＲＯＭ）、レコードの開始及び終了位置（ＰＯＳ、ＥＮＤ）、参照対立遺伝子配列（ＲＥＦ）、並びに／又は１つ以上の代替対立遺伝子の配列（ＡＬＴ）を含むことができる。

【0033】

ＧＴフィールドは、区切り文字（例えば、／又は｜のいずれか）によって分離された対立遺伝子値として符号化され得る。対立遺伝子値は、参照対立遺伝子（例えば、ＲＥＦフィールド内にあるもの）についてはゼロ、ＡＬＴ内に列挙された第１の対立遺伝子については１、ＡＬＴ内の第２の対立遺伝子リストについては２などであり得る。二倍体コールについては、対立遺伝子値の例は、０／１、１｜０、又は１／２などを含むことができる。例えば、Ｙ、雄性の非偽常染色体Ｘ、又はミトコンドリア上の一倍体コールについては、１（例えば、１つだけ）の対立遺伝子値が与えられ得、三倍体コールは、０／０／１であり得る。コール（例えば、対立遺伝子コール）を所与の遺伝子座におけるサンプルについて行うことができない場合、「．」は、ＧＴフィールドにおける欠損対立遺伝子５ごとに指定され得る（例えば、二倍体遺伝子型及び一倍体遺伝子型については「．／．」）。セパレータ°／：は、非位相性遺伝子型を表し得る。セパレータ°｜：は、位相性遺伝子型を表し得る。ＲＥＦフィールドは、１つ以上の参照塩基（例えば、Ａ、Ｃ、Ｇ、Ｔ、Ｎ）を示し得る。ＡＬＴフィールドは、サンプルのうちの少なくとも１つでコールされた代替非参照対立遺伝子のコンマで分離されたリストであり得る。

【0034】

ＧＱフィールドは、誤っている遺伝子型コールのフレッド品質－１０ｌｏｇ１０確率（例えば、遺伝子型決定のエラー率）として符号化された条件付き遺伝子型品質を示し得、サイトがバリアントであることを条件とする（整数）。示されるように、ＧＱフィールドは、遺伝子型コールが正しいか又は正しくないかを示すエラーの対数変換された確率を記憶することができる。

【0035】

ＧＱＸフィールドは、バリアント位置を仮定するか、又は非バリアント位置を仮定する遺伝子型品質を示し得る。

【0036】

フィルタリングされた塩基コール深度は、サイト遺伝子型決定のために使用され得る。ＤＰフィールドは、整数値であり得る。

【0037】

ＡＤフィールドは、ｒｅｆ及びａｌｔ対立遺伝子についての対立遺伝子深度を、例えば、列挙された順序で示し得る。インデルについては、この値には、各対立遺伝子を確実に支持するリード、例えば、リードが指定された対立遺伝子と他の（例えば、他の全ての）交差インデル対立遺伝子を含むという事後確率が０．９９９以上であるリードが含まれ得る。

【0038】

ＤＰＩフィールドは、インデルに先行するサイトから取得され得る。

【0039】

ＭＱフィールドは、ＲＭＳマッピング品質を示し得る。ＭＱフィールドは、整数値であり得る。システムは、ゲノム座標における核酸塩基コールについてのマッピング品質スコアを識別又は生成することができ、ここで、ＭＡＰＱスコアは、誤っているリードマッピング位置の－１０ｌｏｇ１０確率（例えば、リードマッピング位置のエラー率）を表し、最も近い整数で概数にされる。示されるように、ＭＡＰＱスコアは、リードマッピング位置が正しいか又は正しくないかを示すエラーの対数変換された確率を含むことができる。追加的に又は代替的に、システムは、例えば、ゲノム座標に及ぶソフトクリップされた核酸塩基の総数を決定することによって、サンプル核酸配列についてのソフトクリッピングメトリックを決定してもよい。フィールドのうちのいずれかが欠損している場合、それは欠損値で置き換えられる。例えば、ＦＯＲＭＡＴがＧＴ：ＧＱ：ＤＰ：ＨＱ、次いで０｜０：．：２３：２３である場合、３４は、ＧＱが欠損していることを示す。トレーリングフィールドはドロップすることができる（ＦＯＲＭＡＴフィールドで指定された場合、常に存在するべきＧＴフィールドを除く）。構造バリアントを符号化するために使用される追加の遺伝子型フィールドについては、以下を参照のこと。追加の遺伝子型フィールドは、メタ情報において定義することができる。しかしながら、そのようなフィールドのためのソフトウェアサポートは保証されない。

【0040】

ＦＴフィールドは、この遺伝子型が「コールされた」かどうかを示すサンプル遺伝子型フィルタを含むことができる（例えば、ＦＩＬＴＥＲフィールドと概念が類似している）。ＦＴフィールド内でＰＡＳＳを使用して、全てのフィルタがパスされたことを示すことができる。ＦＴフィールド内でセミコロンで分離されたコードのリストを使用して、フェイルした１つ以上のフィルタを示すことができる。ＦＴフィールド内でピリオド「．」を使用して、フィルタが適用されていないことを示すことができる。これらのＦＴフィールド値は、ＦＩＬＴＥＲＳと同じようにメタ情報に記載され得る。ＦＴフィールドは、空白又はセミコロンが許可されない文字列であり得る。

【0041】

ＱＬフィールドは、フレッドスケールされた品質スコア（例えば、ＡＬＴフィールド内で行われたアサーションの場合、誤っているＡＬＴ内のコールの－１０ｌｏｇ１０確率（例えば、ＡＬＴのエラー率）を示し得る。フレッドスケールされた品質スコアは、塩基呼び出し精度の尺度であり得る。フレッド－スケールされた品質スコアを使用して、配列決定プラットフォームの精度を評価することができる。フレッド－スケールされた品質スコアは、所与の塩基がシーケンサによって誤って呼び出される確率を示し得る。ＡＬＴフィールドが（バリアントなし）を示す場合、フレッドスケールされた品質スコアは－１０ｌｏｇ１０確立（バリアント）として計算されてもよく、ＡＬＴが「．」ではない場合、フレッドスケールされた品質スコアは－１０ｌｏｇ１０確立（バリアントなし）として計算されてもよい。未知である場合、ＭＩＳＳＩＮＧ値を特定しなければならない。

【0042】

ＰＬフィールドは、最も近い整数の概数にされたフレッドスケールされた遺伝子型尤度を示し得る（例えば、及び別様にＧＬフィールドとして正確に定義される）。ＰＬフィールドは、整数値であり得る。

【0043】

ＲＡＧＴ（参照代替遺伝子型）フィールドは、１つのゲノム領域又は１つのゲノム位置における１つのサンプルからの「参照対立遺伝子＋代替対立遺伝子＋遺伝子型」の組み合わせであり得る。ＲＡＧＴフィールドは、対立遺伝子頻度、対立遺伝子カウント、及び／又は数多くのサンプルにわたる異なるバリアント対立遺伝子の正規化において重要であり得る。ＲＡＧＴ統計量（例えば、ＲＡＧＴフィールド内の）は、どの種類の対立遺伝子を有するいくつのサンプルが各ゲノム位置にあるかを示し得る。ＲＡＧＴ統計量（例えば、ＲＡＧＴフィールド内の）は、ゲノム内の特定の領域が配列決定及び／又は遺伝子型決定することが困難であるかどうかを示し得る。ＲＡＧＴ値は、対立遺伝子頻度及びバリアントに関する主要な情報を含むことができる。ＲＡＧＴは、１つのゲノム位置又は登録における１つのサンプルの参照対立遺伝子、代替対立遺伝子、及び遺伝子型を１つのキーにハッシュすることができる。キーは、集団－遺伝子型特異的であり得る。

【0044】

複数個の（例えば、数十万個以上の）サンプルにわたってバリアントデータを反復的に集約するために、１つ以上のコンピューティングデバイス（例えば、図１に示される１つ以上のサーバデバイス１０２及び／又はクライアントデバイス１０８）上で実装され得る反復ｇＶＣＦジェノタイパが本明細書に記載される。図３は、本明細書に記載されるように、反復ｇＶＣＦ遺伝子型決定を実施するために、１つ以上のコンピューティングデバイス（例えば、図１に示されるサーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び／又は配列決定デバイス１１４などの）上の反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実装することができる例示的なプロセス３００を示す。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、メモリに記憶され、メモリからアクセスされるコンピュータ可読命令又は機械可読命令を介してプロセッサによって実装され得る。例えば、プロセス３００又はその一部分は、メモリに記憶され、１つ以上のコンピューティングデバイスにあるプロセッサによって実行されるコンピュータで実行可能な命令において実装され得る。プロセス３００又はその一部分は、バリアントデータを効率的に集約及び／又は記憶するために実施され得る。プロセス３００又はその一部分は、単一のコンピューティングデバイスで実施されてもよく、又は複数のコンピューティングデバイス（例えば、複数のサーバ、配列決定デバイス、及び／又はクライアントコンピューティングデバイス）にわたって分散されてもよい。プロセス３００又はその一部分は、バリアント解析中にコンピューティングデバイスによって使用される処理リソース及び／又はストレージ空間（例えば、メモリ）の量を低減し得る。プロセス３００は、ｇＶＣＦファイルの配列決定解析のための高スループットを可能にすることができる。

【0045】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、サンプル当たりのｇＶＣＦデータを入力として受信することができる。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、サンプルごとにｇＶＣＦファイルを受信することができる。図３に記載されるように、３０５において、サンプルデータの１つ以上のバッチは、バッチ１内のｇＶＣＦファイル３０２Ａ、３０２Ｂ、３０２Ｃ、３０２Ｄ、及び／又はバッチ２内のｇＶＣＦファイル３０４Ａ、３０４Ｂ、３０４Ｃ、３０４ＤなどのｇＶＣＦファイルのバッチに受信され得る。１つ以上のバッチの各々は、約１０００の個体（又はサンプル）のバッチサイズを有し得る。バッチ内のサンプルサイズは、１～数千又は他の数であり得る。バッチ１内の各ｇＶＣＦファイル３０２Ａ、３０２Ｂ、３０２Ｃ、３０２Ｄは、単一のサンプルに関連するゲノムバリアントデータの要約を含むことができる。ｇＶＣＦファイル３０２Ａ、３０２Ｂ、３０２Ｃ、３０２Ｄは、第１のサイトにある第１の配列決定デバイスから受信され得る。バッチ２内の各ｇＶＣＦファイル３０４Ａ、３０４Ｂ、３０４Ｃ、３０４Ｄは、単一のサンプルに関連するゲノムバリアントデータの要約を含むことができる。ｇＶＣＦファイル３０４Ａ、３０４Ｂ、３０４Ｃ、３０４Ｄは、第２のサイトにある第２の配列決定デバイスから受信され得る。ゲノムバリアントデータは、遺伝子型バリアントデータと互換的に使用され得る。

【0046】

ゲノムバリアントデータは、それぞれの位置に任意の可能な代替対立遺伝子があるかどうかを示すＮＯＮ ＲＥＦフィールドを含むことができる。ゲノムバリアントデータは、レコードが低品質であるかどうかを示すＬｏｗＱｕａｌフィールドを含むことができる。ゲノムバリアントデータは、列挙された順序でｒｅｆ対立遺伝子及びａｌｔ対立遺伝子についての対立遺伝子深度を示す対立遺伝子深度（ＡＤ）フィールドを含むことができる。ゲノムバリアントデータは、おおよそのリード深度を示すＤＰフィールドを含むことができる（例えば、ＭＱ＝２５５又は悪いメイトを有するリードがフィルタリングされ得る）。ゲノムバリアントデータは、レコードに関連付けられた遺伝子型品質を示すＧＱフィールドを含むことができる。ゲノムバリアントデータは、レコードに関連付けられた遺伝子型を示すＧＴフィールドを含むことができる。ゲノムバリアントデータは、ＧＶＣＦブロック内で観察される最小ＤＰを示すＭＩＮ ＤＰ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、代替対立遺伝子が互いに関してどのように位相化されるかを記載する物理的位相化ハプロタイプ情報を示すＰＧＴ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、物理的位相化ＩＤ情報を示すＰＩＤ値を含むことができ、所与のサンプル内の各一意のＩＤは、位相化群内のレコードを接続する（例えば、サンプルにわたってではない）。ゲノムバリアントデータは、ＶＣＦ規格に定義されるような遺伝子型についての正規化されてフレッドスケールされた尤度を示すＰＬ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、鎖バイアスを検出するためのフィッシャーの正確確率検定を含むサンプル当たりの成分統計量を示すＳＢ値を含むことができる。

【0047】

ゲノムバリアントデータは、レコードのブロック内の任意の１つのサイトで観察されるカバレッジの最小量を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、Ａｌｔ対Ｒｅｆ塩基品質のウィルコクソン順位和検定からのＺスコアを示すＢａｓｅＱＲａｎｋＳｕｍ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、ハードクリップされた塩基のＡｌｔ数対Ｒｅｆ数のウィルコクソン順位和検定からのＺスコアを示すＣｌｉｐｐｉｎｇＲａｎｋＳｕｍ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、おおよそのリード深度を示すＤＰ値を含み得る（例えば、いくつかのリードがフィルタリングされていてもよい）。ゲノムバリアントデータは、どのサンプルがダウンサンプリングされたかを示すＤＳ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、区間の停止位置を示すＥＮＤ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、過剰なヘテロ接合性の正確検定のためのフレッドスケールされたｐ値を示すＥｘｃｅｓｓＨｅｔ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、Ｈａｒｄｙ－Ｗｅｉｎｂｅｒｇ期待値に対して比較されたときにサンプル当たりの遺伝子型尤度から推定されるような近交係数を示すＩｎｂｒｅｅｄｉｎｇＣｏｅｆｆ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、ＡＬＴ対立遺伝子ごとに、対立遺伝子カウント（例えば、必ずしもＡＣと同じである必要はない）についての最大尤度期待値（maximum likelihood expectation、ＭＬＥ）を、列挙したものと同じ順序で示す最大尤度期待値対立遺伝子カウント（maximum likelihood expectation allele count、ＭＬＥＡＣ）値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、ＡＬＴ対立遺伝子ごとに、対立遺伝子頻度（例えば、必ずしもＡＦと同じである必要はない）についての最大尤度期待値（ＭＬＥ）を、列挙したものと同じ順序で示す最大尤度期待値対立遺伝子頻度（maximum likelihood expectation allele frequency、ＭＬＥＡＦ）を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、ＲＭＳマッピング品質を示すＭＱ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、Ａｌｔ対Ｒｅｆリードマッピング品質のウィルコクソン順位和検定からのＺスコアを示すＭＱＲａｎｋＳｕｍ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、ＲＭＳマッピング品質のための生データを示すＲＡＷ値を含むことができる。ゲノムバリアントデータは、Ａｌｔ対Ｒｅｆリード位置バイアスのウィルコクソン順位和検定からのＺスコアを示すＲｅａｄＰｏｓＲａｎｋＳｕｍ値を含むことができる。

【0048】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、例えば、サンプルの単一バッチ（例えば、単一バッチのみ）が利用可能であるとき、「エンドツーエンドモード」で集約を実施することができる。エンドツーエンドモードは、１つのバッチサンプル（例えば、第１のバッチ）があるときに実装され得る。「ステップバイステップ」モードでは、ｇＶＣＦファイルは、コホート及びセンサスファイルに集約され、続いて、同じバッチのコホート及びセンサスファイルからｍｓＶＣＦファイルが生成され得る。集約は、ｇＶＣＦジェノタイパがコホートファイル及びセンサスファイルを書き込まずにマルチサンプルＶＣＦファイルを書き込むことができる「エンドツーエンド」モードで実施されない場合がある。「エンドツーエンド」プロセスは、コホートファイル及びセンサスファイルが反復的に生成されない場合があるため、反復的でない場合がある。

【0049】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、例えば、サンプルの複数のバッチが利用可能であるとき、ファイルが生成され、情報がバッチごとに集約されるように、「ステップバイステップモード」で集約を実施することができる。ステップバイステップモードでは、サンプルの複数のバッチが利用可能であるとき、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、ｇＶＣＦｓをバッチごとにコホートファイル及びセンサスファイルに集約するためのステップを実行することができる。集約がバッチごとに実施されると、バッチからのセンサスファイルは、次のステップでグローバルセンサスファイルに集約され得る。ｍｓＶＣＦは、本明細書に記載されるように、バッチごとにグローバルセンサスファイル、コホートファイル、及びセンサスファイルを使用して生成され得る。

【0050】

図３に示されるように、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、プロセス３００を使用して、ｇＶＣＦファイルのバッチを、生成されたコホートファイル及び生成されたセンサスファイルに集約することができる。３１０において、ｇＶＣＦファイル３０２Ａ、３０２Ｂ、３０２Ｃ、３０２Ｄのバッチは、コホートファイル３１２及びセンサスファイル３１４に変換され得る。３１５において、ｇＶＣＦファイル３０４Ａ、３０４Ｂ、３０４Ｃ、３０４Ｄのバッチは、コホートファイル３１１及びセンサスファイル３１３に変換され得る。コホートファイル３１１、３１２及びセンサスファイル３１３、３１４のフォーマットは、一緒に、ユーザが、公的に利用可能な標準ｇＶＣＦファイルフォーマットからバリアントデータを抽出し、大規模集約のためにデータを取り込んで圧縮することを可能にし得る。

【0051】

コホートファイル３１１、３１２及びセンサスファイル３１３、３１４は、各々、それらが生成されるｇＶＣＦファイルよりも小さいサイズのファイルであり得る。コホートファイル３１１及びセンサスファイル３１３は、各々、それらが生成されるｇＶＣＦファイル３０４Ａ、３０４Ｂ、３０４Ｃ、３０４Ｄのそれぞれのバッチからのデータのサブセットを含むことができる。コホートファイル３１２及びセンサスファイル３１４は、各々、それらが生成されるｇＶＣＦファイル３０２Ａ、３０２Ｂ、３０２Ｃ、３０２Ｄのそれぞれのバッチからのデータのサブセットを含むことができる。例えば、コホートファイル３１１、３１２は、各々、それらが生成されるｇＶＣＦファイルのバッチからの少なくともＡＤフィールド、ＧＱフィールド、ＦＴフィールド、ＱＬフィールド、ＰＬフィールド、及びＲＡＧＴフィールドを含むことができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、単一サンプル又はマルチサンプルレベルバリアントデータをコホートファイル３１１、３１２に記憶するように構成され得る。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、コホートファイル３１１、３１２内のフィールドのサブセットについてのそれぞれのバッチ内のサンプルの各々に関連付けられたｇＶＣＦファイルからのデータを集約することによって、サンプルのバッチ（例えば、バッチ１、バッチ２など）ごとにコホートファイル３１１、３１２を生成することができる。

【0052】

コホートファイル３１１、３１２は、複数のサンプルにｇＶＣＦデータを記憶するために使用される圧縮データフォーマットで生成され得る。１２個のサンプルを有するバッチの例示的なコホートファイルは、以下によって表され得る。

【0053】

【表1】

【0054】

上記の例に示されるように、コホートファイル内の各フィールドは、集約されたｇＶＣＦファイル（例えば、コホート３１２についてはｇＶＣＦファイル３０２Ａ、３０２Ｂ、３０２Ｃ、３０２Ｄ、及びコホート３１１についてはｇＶＣＦファイル３０４Ａ、３０４Ｂ、３０４Ｃ、３０４Ｄなどの）の各々にある同様のフィールドに対応するメトリック又は値の要約を含むことができる。例えば、「ＤＰ」フィールドに示されるように、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、バッチ内のｇＶＣＦファイルごとに「ＤＰ」フィールド内の一意のメトリックの各々を識別することができる。上記の例における「ＤＰ」フィールド内の一意のメトリック又は値の各々は、メトリック「３２」、メトリック「３０」、メトリック「４２」、メトリック「３８」、メトリック「４１」、メトリック「３５」、メトリック「３７」、及びメトリック「２１」を含むことができる。各メトリックの後には、ｇＶＣＦファイルの整数識別子を含む整数のアレイ、又はｇＶＣＦファイル内の対応するフィールド内にメトリックを含むサンプルが続き得る。例えば、識別子「１」及び「７」を有するｇＶＣＦファイルは、「ＤＰ」フィールド内に「３０」のメトリックを含み、識別子「２」を有するｇＶＣＦファイルは、「ＤＰ」フィールド内に「４２」のメトリックを含むなどである。メトリック又は値は、コホートファイルにテキストフォーマットで記憶され得る。各メトリックに対応するｇＶＣＦファイル又はサンプルの整数識別子は、本明細書に記載されるように、コホートファイルのサイズを節約し、ファイルの追加の圧縮を可能にするために、コホートファイル内に整数アレイとして記憶され得る。コホートファイル３１１、３１２は、バリアントの数及び／又はゲノム内のどの位置がｈｏｍ－ｒｅｆであるか若しくはデータなしであるかについてのメトリックのカウントを計算及び記憶するために使用され得る。

【0055】

ｇＶＣＦファイルフォーマットは、冗長性情報を含む。１つのサンプルの各ｇＶＣＦファイルでは、各フィールド（例えば、ＦＩＬＴＥＲ、ＧＴ又はＡＬＴ、ＮＯＮ ＲＥＦ）内のメトリックの同じ値が、異なるレコードにおいて文字列フォーマットで繰り返されてもよい。全体として集約されたとき、ｇＶＣＦファイル（例えば、ｇＶＣＦファイル３０２Ａ、３０２Ｂ、３０２Ｃ、３０２Ｄ、３０４Ａ、３０４Ｂ、３０４Ｃ、３０４Ｄなどの）は、様々なメトリックについての複数の反復値を含むことができる。例えば、上記で提供された例では、識別子「１」を有するｇＶＣＦファイル及び識別子「７」を有するｇＶＣＦファイルは、各々、フィールド値「ＤＰ」及び「３０」のメトリックを含むテキストフィールドとともに記憶されなければならない。コホートファイルをフォーマット化するための上記の例は、冗長性を回避することを可能にし得る。例えば、コホートファイルのフォーマット化は、ｇＶＣＦファイル効率的な方法でフィールドの所定のサブセットについてのｇＶＣＦファイルのバッチからの要約情報のストレージを可能にすることができる。配列決定されるサンプルの数が増え続けるにつれて、本明細書に記載されるコホートファイルのフォーマット化は、ゲノムバリアントデータ及び他の遺伝子型データについての配列決定データを解析するときに、ストレージ及び処理リソースにおける節約を提供し続けることができる。また、コホートファイル３１１、３１２は、フィールドが固定されているため、ｇＶＣＦファイルよりも安定している。ｇＶＣＦファイル内の固定フィールドは、ユーザによってめったに変更されない場合があるｇＶＣＦファイル内のデータを含むフィールドのサブセットであり得る。コホートファイル３１１、３１２は、サンプルにわたるフィールド識別子及び値のより少ない繰り返しを含むため、バッチ内のｇＶＣＦファイルの各々のストレージよりも冗長性が低い。代わりに、コホートファイル３１１、３１２の各々の１つの特定の領域は、効率的なストレージのためにｇＶＣＦファイルのバッチ内のサンプルの各々にわたるデータを表すことができる。コホートファイル３１１、３１２では、データは、一意のメトリック値によって順序付けられてもよく、各一意の値については、サンプル識別子値は、複数のサンプル内の複数のレコードにわたって同じ値を繰り返すことを回避するように記憶されてもよい。

【0056】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、コホートファイル３１１、３１２の各々におけるデータを更に解析して、対応するセンサスファイル３１３、３１４を生成することができる。センサスファイルは、センサスファイル３１３、３１４が生成されるコホートファイル３１１、３１２よりも小さいファイルサイズを有し得る。センサスファイル３１３、３１４は、バリアント（例えば、バリアントの各々）の要約統計量、及び／又は対応するコホートファイル３１１、３１２に表されるコホート（例えば、バッチ）データ内のサンプル間の参照ブロックを記憶するために使用され得る。１２個のサンプルを有するバッチの例示的なセンサスファイルは、以下によって表され得る。

【0057】

【表2】

【0058】

数多くのサンプルが利用可能であるとき、ユーザは、サンプルを、各々が同様のサンプルサイズ（例えば、１０００個のサンプル）を有する複数のバッチに分割することができる。上記の例に示されるように、センサスファイル３１３、３１４は、センサスファイル内の各フィールド内の一意のメトリック又は値ごとにサンプルカウントを含むことができる。サンプルカウントは、例示的なコホートファイルに示されるように、メトリックごとに、サンプル識別子の代わりにセンサスファイル内で計算され、それに記憶され得る。上記の例に示されるように、センサスファイル内の各フィールドは、対応するコホートファイル内にある類似のフィールドに対応するメトリックの要約を含むことができる。例えば、「ＤＰ」フィールドに示されるように、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、コホートファイルの「ＤＰ」フィールド内でメトリックごとに一意のｇＶＣＦ識別子の総数を計算することができる。上記の例示的なセンサスファイルにおける「ＤＰ」フィールド内の一意のメトリックの各々は、メトリック「３２」、メトリック「３０」、メトリック「４２」、メトリック「３８」、メトリック「４１」、メトリック「３５」、メトリック「３７」、及びメトリック「２１」を含むことができる。各メトリックの後には、対応するフィールド内にメトリックを有する一意のｇＶＣＦ識別子の総数の整数値が続き得る。例えば、「３２」のメトリックを有するバッチ内のｇＶＣＦファイルの総数は「１」であり、「３０」のメトリックを有するバッチ内のｇＶＣＦファイルの総数は「２」であるなどである。メトリックは、テキストフォーマットで記憶され得る。各メトリックに対応するｇＶＣＦファイルの識別子の要約は、本明細書に記載されるように、センサスファイルのサイズを節約し、ファイルの追加の圧縮を可能にするために、整数値として記憶され得る。センサスファイル３１３、３１４内のサンプルカウントのストレージ及び処理は、コホートファイル３１１、３１２内のメトリックに列挙されたサンプル識別子のリストよりも小さくてもよく、これにより、より高いレベルでゲノムバリアントデータ及び他の遺伝子型決定データを集約するために使用され得るセンサスファイル内のセンサスデータからサンプルレベル情報（又は識別子）が除去され得る。したがって、センサスファイル３１３、３１４は、解析するために、コホートファイル３１１、３１２よりも少ないメモリストレージ及び処理リソースを必要とし得る。

【0059】

コホートファイル及びセンサスファイルは、効率的に記憶、解析、及び／又は通信することができるファイルフォーマットであり得る。ある例では、コホートファイル及びセンサスファイルは、ゲノムアルゴリズム及び／又は圧縮アルゴリズムを使用してゲノム領域によって効率的に圧縮し、インデックス付けし、かつ／又は照会することができるファイルフォーマットであってもよい。コホートファイルは、各ゲノム領域（バリアントを有する位置又はバリアントを有しないブロック）当たりで、ｇＶＣＦファイルから抽出された複数のフィールドを記憶することができる。本明細書に更に記載されるように、各フィールドについては、コホートファイルは、複数の値（例えば、メトリック）を記憶し得、各値（例えば、メトリック）については、そのフィールドの特定の値を有する各サンプルの識別子を記憶することができる。コホートファイルは、複数のフィールドを有するサンプル当たりではなく、複数のサンプルにわたるフィールド当たりでデータを記憶し、したがって、数多くのサンプルにわたる１つのフィールドの照会がより効率的である。センサスファイルは、同様の構造でフィールドを記憶することができるが、１つのフィールドの特定の値についてのサンプルの識別子を記憶する代わりに、センサスファイルは、サンプルの数を記憶することができ、これは、サンプルのバッチが集約されるときに、異なるフィールドについてのサンプルカウントの連続的な累積を可能にする。サンプル識別子の代わりにサンプルカウントを記憶することはまた、センサスファイルサイズを低減し、サンプルの複数個の（例えば、数千個の）バッチの集約を可能にする。コホートファイル及びセンサスファイルの両方では、データは、データフットプリントを低減するために、ビット符号化又はハッシュ符号化を使用して更に符号化されてもよく、符号化されたバイナリデータは、ディスクに記憶される前に、ｇｚｉｐ又は他の公開圧縮アルゴリズムを使用して、圧縮バイナリブロックに更に圧縮されてもよい。圧縮ブロックは、ゲノム領域のランダムアクセスを可能にするためにインデックス付けされ得る。ゲノム領域によってファイルを効率的に圧縮し、インデックス付けし、照会することができることは、バリアントデータを大規模に集約するときにアクセス可能にすることができる特徴であり得る。これらの圧縮ファイルを使用すると、ハードウェアのディスクフットプリントを低減することができ、データ転送には受信及び送信コスト、並びにストレージコストが大幅に発生する場合があるため、ローカルワークフロー及び／又はクラウドにおけるワークフローを低減することができる。ファイルのデータ構造及び本明細書に記載されるデータ構造を考慮すると、これらの圧縮ファイルを使用することにより、データのより効率的な転送及びリモートストレージのためのより低いコストを可能にすることができる。

【0060】

センサスファイル３１３、３１４が複数個のバッチについて生成されるとき、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、３２０において、センサスファイル３１３、３１４をグローバルセンサスファイル３２２に集約することができる。センサスファイル３１３、３１４は、グローバルセンサスファイル３２２を生成するために、異なるサイトにある配列決定デバイスからの複数のバッチ（例えば、バッチ１及びバッチ２）から集約され得る。図３に示される例は２つのバッチを有するが、プロセス３００は２つのバッチに限定されないことが理解されよう。代わりに、プロセス３００は、任意の数のサイトにある配列決定デバイスからｇＶＣＦファイルの任意の数のバッチを受信してもよい。グローバルセンサスファイル３２２は、単一のサンプル及び／又は複数のサンプル（例えば、単一のシーケンサ上の複数のサンプル）にわたるバリアントサイト並びに非バリアントゲノムブロックについての要約の統計量を含むことができる。グローバルセンサスファイル３２２内の各バリアントレコードは、グローバルセンサスファイルからのＲＡＧＴ統計量及びバリアント統計量、バッチセンサスファイル３１３、３１４（例えば、バッチごとのｍｓＶＣＦファイルに含まれるサンプルについての）からのＲＡＧＴ統計量及びバリアント統計量、並びにバッチコホートファイル３１１、３１２からのＦＴ、ＧＱ、ＡＤ、ＰＬ（サンプル識別子を有する）などの、他のフィールドからの他のメトリック（例えば、非ＲＡＧＴメトリック）を含むことができる。一例では、グローバルセンサスファイル３２２は、異なるサイトにあるサンプルのバッチから受信された異なるサンプルデータから識別された異なる対立遺伝子についてのＲＡＧＴ統計量を含むＲＡＧＴフィールドを含むことができる。ＲＡＧＴフィールドは、他のファイルド（ｆｉｌｅｄ）内の（例えば、本明細書に記載されるｍｓＶＣＦファイル内の）要約フィールド内のバリアント統計量（例えば、ＰＯＳ、ＲＥＦ、ＡＬＴ、ＩＮＦＯフィールド）の各々を決定するために使用される要約フィールドであり得る。ＲＡＧＴ統計量から、センサスファイル（例えば、バッチ当たりのセンサスファイル３１３、３１４及びグローバルセンサスファイル３２２）に記憶されるサイト統計量が生成され得る。サイト統計量は、遺伝子型を有する、遺伝子型を有しない（しかし、カバレッジを有する）、及びカバレッジを有しないサンプルの数、サンプルの総数、代替対立遺伝子カウント、及び対立遺伝子順序、並びに／又はグローバル代替対立遺伝子と、ＲＡＧＴに記憶されるようなサンプル当たりのＡＬＴ対立遺伝子との間のマッピングを含むことができる。

【0061】

ｇＶＣＦファイル（例えば、ｇＶＣＦファイル３０２Ａ、３０２Ｂ、３０２Ｃ、３０２Ｄ、３０４Ａ、３０４Ｂ、３０４Ｃ、３０４Ｄ）に受信されたデータの処理は、複数のサンプルにわたってグローバルセンサスファイル３２２を生成するために、複数のサンプルにわたって並列に実行され得る。例えば、本明細書に記載されるような並列処理を使用して、コホートファイル３１２及びセンサスファイル３１４は、ｇＶＣＦファイル３０２Ａ、３０２Ｂ、３０２Ｃ、３０２Ｄのバッチ１から生成されてもよく、コホートファイル３１１及びセンサスファイル３１３は、ｇＶＣＦファイル３０４Ａ、３０４Ｂ、３０４Ｃ、３０４Ｄのバッチ２から生成されてもよい。グローバルセンサスファイル３２２は、例えば、対立遺伝子カウント、配列決定カバレッジを有しないサンプルの百分率、信頼性が高い遺伝子型を有しないサンプルの百分率などの１つ以上の二次メトリックを含むことができる。グローバルセンサスファイル３２２を生成すると、バッチ（例えば、それらの全て）からｇＶＣＦファイルを集約するよりも効率的に、数多く（例えば、数千個）のバッチを集約するようにスケーリングすることができる。例えば、各ｇＶＣＦファイルを開き、ファイルを検索して、一片の情報（例えば、要約統計量又は二次メトリック）を見つけなければならない代わりに、グローバルセンサスファイル３２２は、要約統計量及び二次メトリックを１つの場所に集約することができる。

【0062】

グローバルセンサスファイル３２２が生成されるとき、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、３３０、３３５において、バッチごとにそれぞれのマルチサンプルＶＣＦ（ｍｓＶＣＦ）ファイル３３１、３３２を生成することができる。ｍｓＶＣＦファイル３３１、３３２は、グローバルセンサスファイル、コホートファイル３１１、３１２のそれぞれ１つ、及び／又はセンサスファイル３１３、３１４のそれぞれ１つを使用して生成することができる。例えば、ｍｓＶＣＦファイル３３２は、コホートファイル３１２、センサスファイル３１４、及びグローバルセンサスファイル３２２を使用して生成することができる（例えば、バッチ１についての）。ｍｓＶＣＦファイル３３２は、コホートファイル３１１、センサスファイル３１３、及びグローバルセンサスファイル３２２を使用して生成することができる（例えば、バッチ２についての）。プロセス３００は、ｍｓＶＣＦファイル３３１、３３２の生成後に終了し得る。ｍｓＶＣＦファイル３３１、３３２は、バッチ特異的ゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データ、並びに他のサイトで取得されたサンプルから識別されたゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データを含むグローバルセンサスデータを含むことができる。例は、バリアントサイト及びバリアント対立遺伝子のグローバルセット、サンプルごとに呼び出された遺伝子型、バリアント対立遺伝子についてのリード深度、及びｈｏｍ－ｒｅｆ位置である。対立遺伝子についての尤度及び品質スコア

【0063】

ある例では、ｍｓＶＣＦファイルは、１つ以上のグローバル統計量、例えば、対立遺伝子頻度、バリアント対立遺伝子についてのリード深度及び／又はｈｏｍｅ－ｒｅｆ位置、遺伝子型を有する又は有しないサンプルの数、並びにカバレッジを有しないサンプルの数を含むことができる。ｍｓＶＣＦファイルは、対立遺伝子についての尤度及び／又は品質スコアを含むことができる。バッチ内のサンプル間の同様の統計量も含まれる。ｍｓＶＣＦファイルは、データの読み取り／書き込み効率性、データ転送、ストレージ、及び／又は照会を容易にするために、サンプルのバッチごとに生成され得る。各ｍｓＶＣＦファイル内のレコードの数は、全てのバッチにわたって同じであってもよく、これにより、複数のバッチにわたる同じバリアントの迅速な検索が可能になる。

【0064】

ｍｓＶＣＦファイル３３１、３３２の各々におけるフィールドは、遺伝子型及び／又はサンプルの要約を含むことができる。例えば、ｍｓＶＣＦファイル３３１、３３２内のフィールドは、遺伝子型における対立遺伝子カウント、呼び出された遺伝子型における対立遺伝子の総数、サンプルの総数、呼び出された遺伝子型を有するサンプルの総数、未知の遺伝子型を有するサンプルの総数、及び／又はカバレッジを有しないサンプルの総数を含むことができる。これらのフィールドの各々について計算されるメトリックは、複数のバージョンで生成され得る。例えば、これらのフィールドの各々についてのメトリックは、バッチ当たりで１回計算されて、メトリックのローカルバージョンを提供してもよく、コホートファイル内のサンプルの各々について１回計算されて、メトリックのグローバルバージョンを提供してもよい。

【0065】

理解されるように、ＤＮＡ配列決定プロセスは、ランダム成分を有し得る。配列決定ランは、ゲノムの位置の小さなセットについてのいかなる情報（＝配列決定リードからのカバレッジ）ももたらさない場合がある。これは、「カバレッジなしの」メトリックによって捕捉され得る。これらの位置の数は、他の位置と区別するために使用され得る。例えば、バリアント情報又は統計量は、位置がＤＮＡ変異を有することを示すバリアントデータ、位置がＤＮＡ変異を有しないことを示すｈｏｍｅ－ｒｅｆデータ、又は位置のバリアント情報が未知であることを示すカバレッジなしのデータを含むことができる。ｇＶＣＦバリアントファイルは、特定のサンプルについてのこの情報を含むことができる。ｇＶＣＦファイルは、ゲノム内の位置ごとに、位置がＤＮＡ変異を有することを示すバリアントデータ、位置がＤＮＡ変異を有しないことを示すｈｏｍｅ－ｒｅｆデータ、又は位置のバリアント情報が未知であることを示すカバレッジなしのデータを含むことができる。センサスファイル３１３、３１４は、サンプルのバッチについてのこの情報を記憶し、バッチごとのセンサスファイルをグローバルセンサスファイル３２２にマージし、次いで、ｍｓＶＣＦ書き込み中にグローバルセンサスを各バッチに送り返して、これらのメトリックを各バッチ当たりのｍｓＶＣＦファイルに含めることによって記憶することができる。

【0066】

ｍｓＶＣＦファイルは、標準化された公開データフォーマットであり得、これにより、ユーザは、下流解析、例えば、ゲノムワイド関連研究（又はgenome-wide association studies、ＧＷＡＳ）、インピュテーション及び位相化、遺伝子負荷解析、希少バリアント発見、集団特異的対立遺伝子頻度、集団サブ構造解析、並びに臨床解析における変異の病原性の推定し、病的変異／良性バリアントを分類することを行うことが可能になる。ｍｓＶＣＦファイルは、集約されたバリアントデータ（例えば、バッチ内の）へのアクセス及びこのデータの照会を可能にし得る。ｍｓＶＣＦファイルは、現在のバッチ内、及び各サイトにある配列決定デバイスからのサンプルの全バッチにわたるグローバル内の両方のバリアントサイトレベル情報を含むことができる。バリアントサイトレベル情報は、対立遺伝子カウント、対立遺伝子頻度、サンプルの総数、カバレッジなしのサンプルの数、カバレッジを有するが信頼性が高い遺伝子型ではないサンプルの数、及び遺伝子型を有するサンプルの数を含むことができる。ユーザは、例えば、他のファイルフォーマットの代わりに、集約されたバリアントデータにアクセスして照会するためにｍｓＶＣＦファイルを使用することを好む場合がある。バッチの例示的なｍｓＶＣＦファイルは、以下によって表され得る。

【0067】

【表3】

【0068】

グローバルセンサスファイル（例えば、グローバルセンサスファイル３２２などの）が既に生成されており、サンプルのバッチがシーケンサから利用可能になるとき、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、バッチ内のサンプルデータをバッチのためのコホートファイル（例えば、コホートファイル３１１、３１２などの）及びセンサスファイル（例えば、センサスファイル３１３、３１４などの）に集約することができる。次いで、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、例えば、更新されたグローバルセンサスファイルを生成するために、バッチからのセンサスファイルを（例えば、全ての）以前のバッチからのグローバルセンサスファイルと集約することができる。

【0069】

グローバルセンサスファイルが更新された（例えば、新たなバリアントサイトが発見された、及び／又はバリアント統計量が既存のバリアントサイトで更新された）後、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、バッチについてのコホートファイル、バッチについてのセンサスファイル、及び更新されたグローバルセンサスファイルを使用して、サンプルのバッチごとにｍｓＶＣＦファイルを再び生成することができる。ｍｓＶＣＦファイルは、サイトにわたって遺伝子型決定デバイスから受信されたバッチの各々からのサンプルの各々で発見されたバリアント及び対立遺伝子を含むことができる。次いで、ｍｓＶＣＦファイル３３１、３３２は、バッチ特異的ゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データ、並びに他のサイトで取得されたサンプルから識別されたゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データを含む更新されたグローバルセンサスデータを含むことができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、非血縁個体からのサンプルを、合わせて解析するための反復集団ベースの解析オプションを提供することができ、例えば、サンプルが解析に利用可能になる。

【0070】

ｇＶＣＦファイルは、ブロック圧縮に従うことができ、データがどの染色体に属するかを示すために使用されるある特定の列、及び開始点／終了点を示す１つ以上の列を有し得る。プロセス３００は、バイナリ及びＡＳＣＩ若しくは文字列の圧縮並びに／又はシリアル化のハイブリッドを組み込んで、バリアントデータを記憶し、ｍｓＶＣＦファイルを生成するのに必要なストレージ空間及び／又は処理リソースの量を最小限に抑えることができる。

【0071】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、例示的なプロセス３００を使用して、複数のサイトにある複数の配列決定デバイスからのサンプルデータを、ｍｓＶＣＦファイルなどの既存のデータファイルに集約することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、例示的なプロセス３００を使用して、例えば、以前に利用可能な（例えば、及び集約された）バッチについての解析をやり直す必要なく、先行するバッチ内で利用可能なゲノムバリアントデータ及び他の遺伝子型データを有するサンプルデータのバッチからの新たに利用可能なゲノムバリアントデータ及び他の遺伝子型データを漸増的に集約することができる。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、ゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データを、それが利用可能になったときに漸増的に集約することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパはスケーラブルであり得、例えば、クラウドプラットフォーム、高性能クラスタ、及び／又は単一サーバなどの複数個のコンピューティングプラットフォーム上で実行されてもよい。

【0072】

図４は、１つ以上のｍｓＶＣＦファイルを生成するために配列決定デバイスからのサンプルデータのバッチを処理するための例示的な方法４００のフローチャートである。例示的な方法４００は、１つ以上のコンピューティングデバイスによって実施され得る。例えば、例示的な方法４００は、反復ｇＶＣＦジェノタイパを動作させるために１つ以上のコンピューティングデバイスにあるメモリに記憶されたコンピュータ可読命令又は機械可読命令を実行する１つ以上のプロセッサによって実行されてもよい。例示的な方法４００は、ユーザから、１つ以上のｍｓＶＣＦファイルを構築するためのソフトウェアに受信された入力に応答して実行され得る。例示的な方法４００の１つ以上の部分は、クライアントデバイス１０８上で実行する配列決定アプリケーション１１０によってローカルで、かつ／又は図１に示されるもの上で実行する配列決定システム１０４によってリモートで実行され得る。例示的な方法４００の１つ以上の部分は、図１に示されるサーバデバイス１０２上の配列決定システム１０４などによって、クラウドベースの環境又は他のリモートコンピューティングデバイス上でリモートで実行され得る。例示的な方法４００は、単一のデバイスによって実施されるものとして本明細書に記載され得るが、例示的な方法４００は、複数のデバイスにわたって分散され得る。同様に、例示的な方法４００は、単一の処理エンティティによって実施されるものとして本明細書に記載され得るが、例示的な方法４００は、本明細書に記載されるように、サンプルデータのバッチの並列処理を使用して実施され得る。例えば、例示的な方法４００の１つ以上の部分は、例示的な方法４００の１つ以上の部分を実施するための別個のリソースを有する仮想マシン又は計算ノードによって実装され得る。

【0073】

図４に示されるように、方法４００は、サンプルデータのバッチが１つ以上のｇＶＣＦファイルに受信されるときに４０２において開始してもよい。サンプルデータのバッチは、サンプルを処理してサンプルデータを生成することが可能な配列決定デバイス、又はｇＶＣＦファイルを生成及び／若しくは送信することが可能な別のデバイスから受信され得る。サンプルデータは、ゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データを含むことができる。例えば、サンプルデータは、本明細書に記載されるようなｇＶＣＦファイルの１つ以上のフィールド内のデータを含むことができる。４０４において、コンピューティングデバイスのプロセッサは、ｇＶＣＦファイル内のサンプルデータからのサンプルのバッチについてのコホートデータを集約することができる。コホートデータは、ｇＶＣＦファイル内のフィールドのサブセットにサンプルデータを含むことができる。コンピューティングデバイスのプロセッサは、４０６において、サンプルデータのバッチについてのセンサスデータを集約することができる。センサスデータは、バッチ内のサンプルデータのバリアント要約統計量及び参照ブロックを含むことができる。コホートデータ及びセンサスデータは、別個のファイルタイプ、データベース、又は他のデータ構造に記憶され得る。

【0074】

コンピューティングデバイスのプロセッサは、４０８において、複数のサイトにある配列決定デバイスから受信されているバッチの各々からのサンプルデータに対応するグローバルセンサスデータを集約するための既存のグローバルセンサスファイルがあるかどうかを決定することができる。グローバルセンサスファイルが存在しない場合、又は受信されたバッチ内のサンプルデータを集約するために存在しない場合、コンピューティングデバイスのプロセッサは、４１４において、サンプルのバッチについてのセンサスデータを含むグローバルセンサスファイルを生成することができる。グローバルセンサスファイルは、受信されるサンプルのバッチの各々からのサンプルデータについてのグローバルメトリック（例えば、対立遺伝子カウント、対立遺伝子頻度など）であるバリアント要約統計量を含むことができる。グローバルセンサスファイルが既に存在する場合、コンピューティングデバイスのプロセッサは、４１０において、バッチについてのセンサスデータをグローバルセンサスファイル内の既存のデータとともに集約することによって、グローバルセンサスファイルを更新することができる。これは、サンプルデータに受信されるバッチについてのセンサスデータを追加すること、及び／又はバッチ内のサンプルデータを使用してバリアント要約統計量を生成し、バリアント要約統計量をグローバルセンサスファイルに追加することを含むことができる。

【0075】

４１６において、コンピューティングデバイスのプロセッサは、処理されるバッチについてのｍｓＶＣＦファイルを生成することができる。ｍｓＶＣＦファイルは、コホートデータ、バッチについてのセンサスデータ、及び／又はグローバルセンサスファイルを使用して、バッチについて生成され得る。グローバルセンサスファイル内の各バリアントレコードは、グローバルセンサスファイルからのＲＡＧＴ統計量及びバリアント統計量、バッチセンサスファイル（例えば、バッチごとのｍｓＶＣＦファイルに含まれるサンプルについての）からのＲＡＧＴ統計量及びバリアント統計量、並びにバッチコホートファイルからのＦＴ、ＧＱ、ＡＤ、ＰＬ（サンプル識別子を有する）などの、他のフィールドからの他のメトリック（例えば、非ＲＡＧＴメトリック）を含むことができる。ＲＡＧＴ統計量及びバリアント統計量は、バリアント位置、バリアント対立遺伝子、サンプル遺伝子型及び／若しくはバリアントコールの品質、並びに／又は他のＲＡＧＴ統計量及びバリアント統計量を含むことができる。コンピューティングデバイスは、ｍｓＶＣＦファイルを（例えば、ローカルで、リモートで、及び／又はクラウドに）記憶することができる。４１６においてｍｓＶＣＦファイルが生成された後、プロセス４００は、４１８において、シーケンサ又は他のコンピューティングデバイスから利用可能なサンプルデータの追加のバッチがあるかどうかを決定し得る。処理されるべき追加のバッチがある場合、手順は、４０４に戻って、バッチについてのコホートデータ及びセンサスデータを集約し、本明細書に記載されるように進行させることができる。シーケンサから利用可能なサンプルデータの追加のバッチがない場合、方法４００は終了し得る。コホートファイル、センサスファイル、グローバルセンサスファイル、ｇＶＣＦファイル、及び／又はｍｓＶＣＦファイルは、メモリ使用を改善又は最適化する様式でメモリに記憶され得る。例えば、データは、本明細書で更に記載されるように、ハッシュコード及び／又はハッシュマップを使用してメモリに記憶され得る。

【0076】

図４に示される方法４００に示され、本明細書に別様に記載されるように、グローバルセンサスファイルは、異なるサイトにある配列決定デバイスから受信したサンプルデータの複数のバッチから生成されてもよく、サンプルデータの追加のバッチが追加のサイトにある配列決定デバイスから受信されるときに更新されてもよい。図５Ａ及び図５Ｂは、グローバルセンサスファイルがどのように生成及び更新され得るか、並びに更新されたグローバルセンサスファイル内のサンプルデータに応答してｍｓＶＣＦファイルがどのように生成及び／又は更新され得るかを示す例示的なプロセス５００、５５０を示す。図５Ａは、処理のために同時に利用可能なｇＶＣＦファイルの２つのバッチがあるときの例示的なシナリオを示す。図５Ｂは、ｇＶＣＦファイルの追加のバッチが後で利用可能であるときの更なる例を示す。図５Ａに示される例示的なプロセス５００は、グローバルセンサスファイルを最初に生成するために、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実行され得る。図５Ｂに示される例示的なプロセス５５０は、サンプルデータの追加のバッチが受信されるときにグローバルセンサスファイルを更新するために、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実行され得る。プロセス５００、５５０は、１つ以上のコンピューティングデバイスによって実行され得る。例えば、プロセス５００、５５０は、コンピューティングデバイスの各々がゲノム内の１つの独立した領域又は染色体を実行する複数のコンピューティングデバイス上で実行されてもよい。プロセス５００、５５０は、１つ以上のコンピューティングデバイスにあるメモリに記憶されたコンピュータ可読命令又は機械可読命令を実行する１つ以上のプロセッサによって実行され得る。プロセス５００、５５０は、１つ以上のｍｓＶＣＦファイルを構築するためのソフトウェアにおいてユーザから受信された入力に応答して実行され得る。プロセス５００、５５０の１つ以上の部分は、図１に示されるクライアントデバイス１０８上で実行する配列決定アプリケーション１１０によってローカルで実行され得る。プロセス５００、５５０の１つ以上の部分は、図１に示されるサーバデバイス１０２上の配列決定システム１０４などによって、クラウドベースの環境又は他のリモートコンピューティングデバイス上でリモートで実行され得る。プロセス５００、５５０は、単一のデバイスによって実施されるものとして本明細書に記載され得るが、プロセス５００、５５０は、複数のデバイスにわたって分散され得る。同様に、プロセス５００、５５０は、単一の処理エンティティによって実施されるものとして本明細書に記載され得るが、プロセス５００、５５０は、本明細書に記載されるように、サンプルデータのバッチの並列処理を使用して実施され得る。例えば、プロセス５００、５５０の１つ以上の部分は、プロセス５００、５５０の１つ以上の部分を実施するための別個のリソースを有する仮想マシン又は計算ノードによって実装され得る。

【0077】

図５Ａに示されるように、反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するコンピューティングデバイスのプロセッサは、５１０において、サンプルデータの２つ以上のバッチを受信することができる。例えば、サンプルデータの２つ以上のバッチは、サンプルを処理してサンプルデータを生成することが可能な配列決定デバイス、又はｇＶＣＦファイルを生成及び／又は送信することが可能な別のデバイスから利用可能であり得る。サンプルデータの各バッチは、複数個のサンプル（例えば、１０００個以上のサンプル）からのデータを含むことができる。例えば、プロセッサは、５１０において、配列決定データの第１のバッチに関連付けられたｇＶＣＦファイル、及び配列決定データの第２のバッチに関連付けられたｇＶＣＦファイルを受信し得る。配列決定データの第１のバッチ及び／又は配列決定データの第２のバッチに関連付けられたｇＶＣＦファイルは、本明細書に記載されるように、等しいサイズのシャードに分割され得る。シャードの各々は、複数個のコンピューテーションノードのうちの１つを使用して処理され得る。

【0078】

反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するプロセッサは、５１０において、各バッチ内のサンプルデータを集約して（例えば、並列に）、バッチの各々についてのコホートファイル及びセンサスファイルを生成することができる。例えば、第１のバッチ（例えば、バッチ１）についての第１のコホートファイルは、配列決定データの第１のバッチ（例えば、バッチ１）に関連付けられたｇＶＣＦファイルの各々におけるフィールドのサブセットを含むことができる。配列決定データの第１のバッチについてのセンサスファイルは、配列決定データの第１のバッチのバリアント要約統計量（例えば、ＲＡＧＴ統計量）及び／又はｈｏｍ－ｒｅｆブロックを含むことができる。配列決定データの第２のバッチ（例えば、バッチ２）についての第２のコホートファイルは、配列決定データの第２のバッチに関連付けられたｇＶＣＦファイルの各々におけるフィールドのサブセットを含むことができる。配列決定データの第２のバッチについてのセンサスファイルは、配列決定データの第２のバッチのバリアント要約統計量（例えば、ＲＡＧＴ統計量）及び／又はｈｏｍ－ｒｅｆブロックを含むことができる。それぞれのバッチごとに生成されたコホートファイルの各々は、フィールドの同じサブセットを含むことができることを理解されたい。

【0079】

反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するプロセッサは、５２０において、バッチの各々からセンサスファイルを集約して、グローバルセンサスファイルを生成することができる。グローバルセンサスファイルは、異なるサイトにある配列決定デバイスから受信したサンプルのバッチからのセンサスデータを含むことができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するプロセッサは、５３０において、配列決定データの第１及び第２のバッチについてのｍｓＶＣＦファイルを生成することができる。２つ以上のバッチの各々については、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、それぞれのバッチについてのコホートファイル、それぞれのバッチについてのセンサスファイル、及びグローバルセンサスファイルを使用して、それぞれのバッチについてのｍｓＶＣＦファイルを生成することができる（例えば、並列で）。ｍｓＶＣＦファイルのうちの１つ以上は、ゲノムワイド配列決定解析を実行するために使用され得る。プロセス５００は、２つのバッチ（例えば、バッチ１及びバッチ２）からのバリアント要約統計量を使用して５２０において生成された初期グローバルセンサスファイルを示すが、プロセス５００は、サンプルデータの２つのバッチを使用して初期グローバルセンサスファイルを生成することに限定されないことが理解されよう。代わりに、プロセス５００は、利用可能であるサンプルデータの多くのバッチ（例えば、３つ以上のバッチ）を使用してもよい。サンプルデータのバッチの各々は、並列で処理され、及び／又は５２０において初期グローバルセンサスファイルを生成するために使用され得る。センサスファイルは、サンプルデータの後続のバッチのセンサスファイルを以前に生成されたグローバルセンサスファイルとともに集約することによって更新され得ることも理解されたい。

【0080】

ここで図５Ｂに示されるプロセス５５０を参照すると、グローバルセンサスファイルは、サンプルデータの追加のバッチに受信された追加のサンプルデータに応答して更新され得る。例えば、プロセス５５０は、プロセス５００が終了した後に開始することができる。プロセス５５０は、例えば、最初の２つのｍｓＶＣＦファイルが生成された後に、サンプルデータの追加のバッチ（例えば、バッチ３）を受信してもよい。

【0081】

反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するプロセッサは、５６０において、追加のバッチ（例えば、バッチ３）内のサンプルデータを集約して、追加のバッチについてのコホートファイル及びセンサスファイルを生成することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、グローバルセンサスファイルがサンプルの追加のバッチ内のサンプルデータに基づいて更新されて、更新されたグローバルセンサスファイルを生成するように、５７０において、グローバルセンサスファイル内のサンプルのバッチにわたってデータを集約することができる。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するプロセッサは、追加のバッチからのセンサスファイル内のデータを、プロセス５００で生成されたグローバルセンサスに組み込むことによって、更新されたグローバルセンサスファイルを生成することができる。グローバルセンサスファイルを更新することができ、以前のセンサスファイルからセンサスデータを再び集約する必要がないと、処理リソース（例えば、全ての受信されたバッチからのセンサスデータを有するグローバルセンサスファイルを生成し、かつ／又はバッチごとにｍｓＶＣＦファイルを生成するための）を節約することができる。

【0082】

反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するプロセッサは、追加のバッチのためのコホートファイル、追加のバッチのためのセンサスファイル、及び更新されたグローバルセンサスファイルを使用して、５８０において、追加のバッチについてのｍｓＶＣＦファイルを生成することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパはまた、既存のバッチについてのコホートファイル、既存のバッチについてのセンサスファイル、及び更新されたグローバルセンサスファイルを使用して、５８０において、以前に受信されたバッチの各々についての更新されたｍｓＶＣＦファイルを生成することができる。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するプロセッサは、更新されたグローバルセンサスファイルの生成時に（例えば、及び配列決定データの追加のバッチの受信時に）、バッチごとに新たなｍｓＶＣＦファイルを生成することができる。

【0083】

図５Ａ及び図５Ｂでは、ｇＶＣＦファイルのバッチは、ゲノム領域及びサンプルバッチによる２つのレベルの並列化によって処理され得る。これら２つのレベルは、互いに独立していてもよい。例えば、各ゲノム領域の解析は、並列で行うことができる。各ゲノム領域については、異なるバッチを更に並列化して、コホートファイル及びセンサスファイルを生成することができる。コホートファイル及びセンサスファイルがバッチごとに生成されると、反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するプロセッサは、バッチの各々からのセンサスファイルをグローバルセンサスファイルに集約することができる。グローバルセンサスファイルの生成は、領域によって並列化することができる。図５Ａ及び図５Ｂは、各バッチが１０００個のサンプルを含むことを示すが、各バッチが１０００個より多い又は少ないサンプルを含んでもよいことが理解されよう。図５Ｂは合計３つのバッチを示しているが、反復ｇＶＣＦジェノタイパは任意の数のバッチについてのｇＶＣＦファイルを受信することができることが理解されよう。

【0084】

図６は、複数のｇＶＣＦファイル内の同様のタイプのデータがどのようにコホートファイルに集約され得るかを示すために、バッチについて生成されたコホートレコードのグラフ表現６００を示す。同様のタイプの情報は、また又は代替的に、センサスファイルに集約され得る。図６に示されるように、入力ｇＶＣＦファイル６１０のセットは、反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するプロセッサによって受信され得る。グラフ表現６００に示される例におけるバッチは、５つのサンプルを含む。図６に示されるように、ｇＶＣＦファイル６１０は、関連する３つのサンプルのトリオ（例えば、父親、母親、及び子供）などの、関連するサンプルを含むことができる。各サンプルは、それぞれのｇＶＣＦファイルに関連付けられ得る。ｇＶＣＦファイル６１０の各々は、ｈｏｍ－ｒｅｆデータ、バリアントデータを含み、ｇＶＣＦファイル全体にわたってセクションに分配されたカバレッジデータを含まない。例えば、ｇＶＣＦファイル６１０の各々は、ｈｏｍ－ｒｅｆデータ、１つ以上のバリアントを示し、そのそれぞれのサンプルについてのカバレッジエリアを示さない。バッチ内のサンプルからのｈｏｍ－ｒｅｆデータ、バリアントデータ、及びカバレッジなしデータ（例えば、入力ｇＶＣＦファイルのセット）は、コホートファイル６２０に集約され得る。

【0085】

コホートファイル６２０は、バッチについてのｈｏｍ－ｒｅｆ、バリアント、及びカバレッジなしのデータを示す単一のファイル（例えば、入力ｇＶＣＦファイルのセット）であり得る。コホートファイル６２０では、同様のタイプのデータ（例えば、ｈｏｍ－ｒｅｆ、バリアント、及びカバレッジなしのデータ）は、コホートファイルの行に集約され得る。コホートファイル６２０は、コホート内のサンプルの各々が元のｇＶＣＦ内に同じ種類のレコードを有する領域を含むブロック（例えば、全てｈｏｍ－ｒｅｆブロック又は全てカバレッジなし）を含むことができる。示されていないが、センサスレコードはバッチについて生成されてもよく、センサスレコードは同様に集約されてもよい。図６は、５つのサンプルを含むバッチについての入力ｇＶＣＦファイル６１０を示しているが、５つより多い入力ｇＶＣＦファイル６１０が受信されてもよいことが理解されよう。例えば、受信された入力ｇＶＣＦファイル６１０の数は、バッチ内のサンプルの数に等しくてもよい。

【0086】

コホートファイル内のレコードを同じ種類のレコード（例えば、ｈｏｍ－ｒｅｆ、カバレッジなし、又はバリアント）を有する領域にグループ化して、データサイズを低減し、かつ／又は圧縮のための処理リソースを低減することができる。対照的に、各領域ごとのコホートファイルは、ゲノム位置ごとに１つのレコードに分解することができ、これは、サンプルにわたって同じ値を有する隣接するレコードを有する。

【0087】

図７は、バッチに関連付けられたｇＶＣＦファイルの受信時にマルチサンプルバリアントコールファイルを生成するために、１つ以上のコンピューティングデバイス（例えば、図１に示されるサーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び／又は配列決定デバイス１１４などの）によって実装され得る例示的な反復プロセス７００を示す。例示的な反復プロセス７００を実施する１つ以上のコンピューティングデバイスは、本明細書に記載されるように、反復ｇＶＣＦジェノタイパ７６０を実行していてもよい。反復ｇＶＣＦジェノタイパ７６０は、反復プロセス７００を使用して、新たに利用可能なバッチ／サンプルデータを既存のコホートに集約することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパ７６０は、反復プロセス７００を使用して、例えば、以前に利用可能な（例えば、及び集約された）バッチについて解析をやり直す必要なく、以前に利用可能なバッチとともにサンプルデータの新たに利用可能なバッチを漸増的に集約することができる。反復プロセス７００又はその一部分は、バリアントデータをセンサスファイル、コホートファイル、及び／又はｍｓＶＣＦファイルにより効率的に記憶するために実施され得る。例えば、反復プロセス７００又はその一部分は、ｇＶＣＦファイルをコホートファイルに集約し、センサスファイルをグローバルセンサスファイルに集約するために実施され得る。

【0088】

反復プロセス７００又はその一部分は、単一のコンピューティングデバイスで実施され得るか、又は複数のコンピューティングデバイス（例えば、複数のサーバ、配列決定デバイス、及び／又はクライアントコンピューティングデバイス）にわたって分散され得る。プロセス７００又はその一部分は、バリアント解析中にコンピューティングデバイスによって使用される処理リソース及び／又はストレージ空間（例えば、メモリ）の量を低減し得る。反復プロセス７００は、配列決定ランの複数のバッチを処理するために使用され得る。反復プロセス７００は、コホートファイル７２０、センサスファイル７３０、グローバルセンサスファイル７４０、及び／又はｍｓＶＣＦファイル７５０をローカルで又はリモートで記憶することができる。

【0089】

反復プロセス７００は、反復ｇＶＣＦジェノタイパ７６０によるサンプルデータのバッチに関連付けられたｇＶＣＦファイル７１０の受信時に開始してもよい。反復ｇＶＣＦジェノタイパ７６０は、ｇＶＣＦファイル７１０を読み取り、コホートファイル７２５を生成するためにｇＶＣＦファイル７１０内のＶＣＦフィールドのサブセットを識別することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパ７６０は、バッチ内のｇＶＣＦファイル７１０のバッチ内のｇＶＣＦファイルの各々から読み取られたｇＶＣＦデータを集約することができる。ｇＶＣＦファイルは、配列決定ランのサンプルからのサンプルデータを含むことができる。コホートデータ７１０は、所定のフィールド内で識別されるｇＶＣＦファイル７１０内のサンプルデータのサブセットを含むことができる。コホートデータ７２０は、ｇＶＣＦファイル７１０から読み取られたサンプルデータのバッチ内の所定のフィールドの各々から集約されてもよく、反復ｇＶＣＦジェノタイパ７６０は、データのサブセットをコホートファイル７２５に書き込んでもよい。本明細書に記載されるように、コホートデータは、ｇＶＣＦファイル７１０のバッチ内の所定のフィールドの各々にメトリック又は値を含むｇＶＣＦファイルについての一意の識別子の要約を含むことができる。

【0090】

反復ｇＶＣＦジェノタイパ７６０は、コホートデータ７２０をセンサスデータ７３０に変換し、このセンサスデータをサンプルデータのバッチについてのセンサスファイル７３０に書き込むことができる。センサスデータ７３０は、コホートファイル７２５内の所定のフィールドの各々についての共通のメトリック又は値を含む一意のｇＶＣＦファイルの数のカウントを含むことができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパ７６０は、複数のセンサスファイル７４０からのセンサスデータ７３０を集約して、グローバルセンサスファイルを生成することができる。複数のバッチの各々については、反復ｇＶＣＦジェノタイパ７６０は、本明細書に記載されるように、サンプルのそれぞれのバッチについてのコホートデータ７２０及び／又はセンサスデータ７３０、並びにグローバルセンサスファイル内のデータを使用して、サンプルのそれぞれのバッチについてのｍｓＶＣＦファイル７５０を生成し、それに書き込むことができる。

【0091】

図８は、ｇＶＣＦファイルに受信されたサンプルデータのバリアント解析において並列処理を利用することができる１つ以上のコンピューティングデバイス（例えば、図１に示される複数のサーバデバイス１０２、複数のクライアントデバイス１０８、並びに／又は１つ以上のサーバデバイス及び１つ以上のクライアントデバイス１０８などの）によって実装され得る例示的なプロセス８００を示す。例えば、例示的プロセス８００は、１つ以上のｍｓＶＣＦファイルを生成するために、異なるサイトにある配列決定デバイスからのサンプルデータのバッチ８０２、８０４、８０６の各々を処理するための並列処理を組み込むことができる。プロセス８００又はその一部分は、ｍｓＶＣＦファイル内のバリアントデータをより効率的に記憶及び処理するために、複数の計算ノードにわたって分散された反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実施され得る。プロセス８００又はその一部分は、バリアント解析中にコンピューティングデバイスによって使用される処理リソース及び／又はストレージ空間（例えば、メモリ）の量を低減し得る。

【0092】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、少なくとも１つのプロセッサ及び／又は少なくとも１つのメモリを利用して、複数の計算ノード又は仮想マシンを使用して並列処理を実施することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、本明細書に記載されるように、処理リソースを割り当てて、記載されている並列処理を可能にすることができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、バッチ（例えば、バッチ８０２、バッチ８０４、及び／又はバッチ８０６などの）内の各サンプル（例えば、各ｇＶＣＦファイル）を別個のシャードに分割することができる。各サンプルがシャードに割り当てられるとき、サンプルは、定義された群（例えば、サブ集団又は症例／対照群などの）に自由にグループ化することができる。各シャードは、等しい又は異なるサイズであり得る。各シャードは、別個の計算ノードによって処理され得る。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、等しいサイズのシャードを作成しようとし得るが、シャードは、等しくないサイズのものであり得る。例えば、シャードが染色体に及ぶことを阻止される場合があり、これは、等しくないシャードサイズの染色体で終わるシャードをもたらし得る。各シャードは、等しいサイズよりも小さい場合がある染色体の末端（例えば、残留）を除いて、等しいサイズのものであり得る。

【0093】

計算ノード又は仮想マシンによってアクセス可能である各コアプロセッサは、特定のスレッド化を有することができる。各コアは、特定のスレッド化を有し得る。可変数のソフトウェアスレッドが実装されてもよい。ＣＰＵコアごとに１つ以上のスレッドが実装されてもよい。例えば、各ＣＰＵコアによって単一のスレッドが実装されてもよい。各ＣＰＵコアによって実装されるスレッドの数は、ユーザ入力に応答して変更することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパの各スレッドは、８１０において、それぞれのｇＶＣＦファイル又はｇＶＣＦファイルの一部分から配列決定データを抽出して、それぞれのｇＶＣＦファイル又はｇＶＣＦファイルの一部分についてのそれぞれのコホート及びセンサスファイルを作成するように割り当てられ得る。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、シャード生成されたコホート及びセンサスファイルの各々が別個のシャードによって生成されるように、バッチ８０２、８０４、８０６の各々のコホート及び／又はセンサスファイル生成をそれぞれのシャードに分割することができる。サンプルの共通バッチを処理するシャードによって生成されたセンサスファイルの各々は、８２０において、バッチセンサスファイルに集約され得る。バッチセンサスファイルは、領域、ＲＡＧＴ統計量、及び任意選択でサイト統計量を含む、グローバルセンサスファイルと同様のフィールドを含むことができる。バッチセンサスファイルは、ｇＶＣＦファイルの所与のバッチについてのセンサスデータを含むことができ、グローバルセンサスファイルは、サンプルの複数のバッチからのセンサスデータを含むことができるため、バッチセンサスファイルは、サンプルサイズにおいてグローバルセンサスファイルとは異なり得る。

【0094】

バッチ８０２内のｇＶＣＦファイルを処理するシャードから作成されたセンサスファイルは、バッチ８０２についての第１のバッチセンサスファイルを作成するために集約されてもよく、バッチ８０４内のｇＶＣＦファイルを処理するシャードから作成されたセンサスファイルは、バッチ８０４についての第２のバッチセンサスファイルを作成するために集約されてもよく、バッチ８０６内のｇＶＣＦファイルを処理するシャードから作成されたセンサスファイルは、バッチ８０６のための第３のバッチセンサスファイルを作成するために集約されてもよい。バッチセンサスファイルの各々は、グローバルセンサスファイルを生成するために集約され得る。

【0095】

バッチセンサスファイルＲＡＧＴ統計量は、バッチコホートファイルから計算され得る（例えば、メトリック値当たりのサンプルカウントを取得することによって）。グローバルセンサスファイルは、メトリック値当たりのサンプルカウントを合計することによって、各バッチ当たりのセンサスファイル内のＲＡＧＴ統計量から集約されたＲＡＧＴ統計量を含むことができる。グローバルセンサスファイルは、コホートファイル内のサンプルの各々についてのバリアントメトリック及びｈｏｍ－ｒｅｆメトリックを含むことができる。グローバルセンサスファイルはまた、ゲノム位置ごとにこの情報を含むことができる。バッチセンサスファイル及びグローバルセンサスファイルは、バリアント呼び出しデータ、例えば、参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子の正規化と、共通の代替対立遺伝子間のインデックスの代替対立遺伝子の順序付け及び再マッピングと、各ＲＡＧＴ症例における代替対立遺伝子と、を含むサイト統計量フィールドを含むことができる。

【0096】

各シャードは、それぞれのｇＶＣＦファイル又はｇＶＣＦファイルの一部分についてのコホートデータを生成するために実装することができるため、シャードは、各々、バッチ内のそれらのそれぞれのコホートファイルを使用して、マルチサンプルＶＣＦファイルの一部分を生成することができる。例えば、バッチ８０２内のそれぞれのｇＶＣＦファイル又はｇＶＣＦファイルの一部分を処理して、対応するコホートファイルを生成するために実装された各シャードは、それらのそれぞれのコホートファイル及びグローバルセンサスファイルを使用してｍｓＶＣＦ８４２の一部分を作成することができる。バッチ８０４内のそれぞれのｇＶＣＦファイル又はｇＶＣＦファイルの一部分を処理して、対応するコホートファイルを生成するために実装された各シャードは、それらのそれぞれのコホートファイル及びグローバルセンサスファイルを使用してｍｓＶＣＦ８４４の一部分を作成することができる。バッチ８０６内のそれぞれのｇＶＣＦファイル又はｇＶＣＦファイルの一部分を処理して、対応するコホートファイルを生成するために実装された各シャードは、それらのそれぞれのコホートファイル及びグローバルセンサスファイルを使用してｍｓＶＣＦ８４６の一部分を作成することができる。したがって、プロセス８００における８３０に示されるように、各ｍｓＶＣＦ８４２、８４４、８４６は、シャード当たりの、バッチ当たりの基準で生成され得る。各サンプルがシャードに割り当てられるとき、サンプルは、定義された群（例えば、サブ集団又は症例／対照群などの）に自由にグループ化することができる。各サンプルがシャードに割り当てられるとき、シャードは、１つのサンプルを取り扱うことができ（例えば、取り扱うのみ）、これにより、複数のサンプルのコホートと比較して効率的な圧縮が可能になり得る。

【0097】

各計算ノード又は仮想マシンは、配列データの対応する領域についてのデータを処理、集約、及び／又は生成するために、少なくとも２つのレベルの並列化を実施することができる。各計算ノード又は仮想マシンは、所与のバッチ内のｇＶＣＦファイル内のデータの特定の領域を処理することができる。

【0098】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、プロセス８００を実装するためのランタイムオプションパラメータを含むことができる。ランタイムオプションパラメータは、分散されたノード上でプロセスを並列化するために、ゲノムを分割する領域の数を設定することができる。各コアが特定のスレッド化を有し得るため、ランタイムオプションパラメータはまた、同じノード上の異なるスレッド上で行うために１つの領域を分割するサブ領域の数を設定することができる。ランタイムオプションパラメータは、各スレッドが任意の時点で過剰な量のメモリを利用しないように、データバッファサイズ（例えば、サブ領域を更に分割するための）を設定することができる。

【0099】

図９は、サンプルデータのバッチにわたる並列処理を組み込む例示的なプロセス９００を示す。ある例では、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、記載されている並列処理を可能にするために処理リソースを割り当てることができる。図９に示される図は、複数のシャードによって処理されている各バッチを示す。例示的なプロセス９００では、各シャードに、バッチごとにコホートファイル及びセンサスファイルの特定の部分を割り当てることができる。例えば、シャード（例えば、シャード１）は、バッチ１についてのコホートファイル及びセンサスファイルのその部分を処理し、次いで、バッチ１についてのコホートファイル及びセンサスファイルのその部分の処理が完了すると、バッチ２についてのコホートファイル及びセンサスファイルのその部分に進むことができる。次いで、シャードは、バッチ２についてのコホートファイル及びセンサスファイルのその部分の処理が完了すると、バッチ３についてのコホートファイル及びセンサスファイルのその部分に進むことができる。各シャードは、例えば、異なるバッチからの同じゲノムシャードが集約され得るように（例えば、シャード境界における不一致を伴わずに）、均一な定義を有し得る。各シャードは、各バッチの一部分を処理するために複数のスレッドを活用することができる。各シャード内で、スレッドレベル分割（又はサブ領域）は、バッチ間で異なって調整され得る。スレッドレベル分割は、マルチスレッドプロセスの出力ファイル（例えば、コホート又はセンサス）がシャード当たり１つの出力ファイル（例えば、コホート又はセンサス）に連結される（例えば、常に連結される）ため、バッチ間で異なって調整され得る。

【0100】

例示的なプロセス９００では、各シャードに、シャードによって生成されるためのグローバルセンサスファイルの特定の部分を割り当てることができる。例えば、シャード（例えば、シャード１）は、バッチコホート及びセンサスファイルのその部分が完了すると、グローバルセンサスファイルのその部分を処理することができる。染色体の末端を使用して、１つ以上のシャードの末端を作製することができる。例えば、１つのシャードがミトコンドリア（mitochondrial、ＭＴ）ゲノムデータに割り当てられてもよく、及び／又は1つのシャードが代替構成及びヒト白血球抗原（Human Leukocyte Antigen、ＨＬＡ）に割り当てられてもよい。これらの追加のシャード（例えば、ミトコンドリア、及びＨＬＡを含む代替コンティグ）は、ヒト参照ゲノム中に存在し得る。倍数性が常染色体及び性染色体とは異なり得るため、それらを別個のシャードに保持してもよい。これらのコンティグのサイズは、比較的小さくてもよく、より多くのシャードによる更なる並列化を実装しなくてもよい。

【0101】

例示的なプロセス９００では、各シャードに、各ｍｓＶＣＦファイルの特定の部分を割り当てることができる。例えば、シャード（例えば、シャード１）は、バッチ１についてのｍｓＶＣＦファイルのその部分を処理し、次いで、バッチ１についてのｍｓＶＣＦファイルのその部分の処理が完了すると、バッチ２についてのｍｓＶＣＦファイルのその部分に進むことができる。シャードは、生成されているｍｓＶＣＦファイルに対応するバッチファイルのその部分及びグローバルセンサスファイルのその部分を利用して、バッチごとにｍｓＶＣＦファイルのシャード特異的部分を生成することができる。次いで、シャードは、バッチ２についてのｍｓＶＣＦファイルのその部分の処理が完了すると、バッチ３についてのｍｓＶＣＦファイルのその部分に進むことができる。

【0102】

図１０は、例示的なゲノムデータオペレータ設計１０００を示す。例示的なゲノムデータオペレータ設計１０００は、ゲノムデータを読み取り、処理し、かつ／又は書き込むために使用され得る。領域サイズ及び／又はサブ領域サイズは、例えば、スレッドごとのラムサイズ、並びに／又は入力ファイルのタイプ及び数、並びにインメモリデータ構造サイズに依存して構成可能であり得る。例示的なゲノムオペレータ設計１０００は、１つ以上のｍｓＶＣＦファイルを生成するための配列決定デバイスからのサンプルデータのバッチの処理に使用され得る。

【0103】

図１０は、同じ計算ノード（例えば、シャードが既に固定されている場合）上で実施され得る並列化を示す。１つのゲノムシャードによって定義されるような領域、及び所与の計算ノード上のスレッドの数を考慮すると、解析は、シャードをスレッド当たりの領域に分割することによって同時スレッドによって更に並列化され得る。各スレッドが１つのそのような領域を処理するとき、その領域内のデータの一部分がファイルシステムからロードされ得る。例えば、各スレッドは、一度に１つのサブ領域内のレコードを処理することができる。サブ領域サイズは、スレッド当たりのメモリの使用量を最大化し、及び／又はスレッドの各々が完全にロードされたときにシステムの総メモリのオーバーロードを回避するように構成され得る。各スレッドは、領域に含まれるサブ領域を直列で処理することができる。スレッドは、シャードに含まれる領域を並列で処理することができる。

【0104】

本明細書に記載されるようなグローバルセンサスファイル及びｍｓＶＣＦファイルを生成する際に、グローバルセンサスファイル及びｍｓＶＣＦファイル自体は、グローバルセンサスデータがサンプルデータの異なるバッチから集約され、グローバルセンサスファイル内で更新され、かつ／又はｍｓＶＣＦファイルに含まれるにつれて、サイズが大きくなり得る。グローバルセンサスデータは、データが複数のサイトから集約されているｇＶＣＦファイルのフィールド（例えば、ＲＡＧＴフィールド）に表される対立遺伝子の表現をそこに記憶していてもよい。グローバルセンサスファイル及び／又はｍｓＶＣＦファイル内のグローバルセンサスデータのサイズは、グローバルセンサスデータに異なって表され得る重複対立遺伝子を低減することによって削減され得る。これらのファイルのサイズの削減により、グローバルセンサスデータを記憶及び解析するときのメモリ並びに処理要件の低減が可能になるであろう。

【0105】

重複対立遺伝子の表現を低減するための１つの方法は、参照対立遺伝子に基づいて各対立遺伝子を正規化することであろう。この正規化はまた、コホートについて発見され得る可能な分散についてのより正確な対立遺伝子カウントを可能にし得る。図１１は、ｍｓＶＣＦファイルについての遺伝子型を正規化及び再インデックス付けするために、１つ以上のコンピューティングデバイス（例えば、図１に示されるサーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び／又は配列決定デバイス１１４などの）によって実装され得る、例示的プロセス１１００を示す。プロセス１１００は、ｍｓＶＣＦファイル上で実装され得る正規化及び再インデックス付け技法を示すが、同様の正規化及び再インデックス付け技法は、グローバルセンサスファイルのために実装され得る。例示的なプロセス１１００又はその一部分は、ＲＡＧＴ統計量を使用して、集団レベルの参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子を正規化し、集団レベルの代替対立遺伝子を順序付け、サンプルレベルの遺伝子型を再インデックス付けし、データをセンサスファイル及びｍｓＶＣＦファイルに記憶することができる。図１１における参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子並びにＧＴ再インデックス及びＡＬＴインデックスマッピング生成は、サイト統計量をもたらすセンサス集約及び／又はｇＶＣＦ集約中に実施することができる。サイト統計量は、センサスファイルのサイト統計量フィールドに記憶することができる。サイト統計量は、生成中にｍｓＶＣＦファイルに（例えば、サイト統計量フィールドに）挿入され得る。プロセス１１００又はその一部分は、ゲノムバリアントデータをｍｓＶＣＦファイル及び／又はグローバルセンサスファイルに効率的に記憶するために実施され得る。プロセス１１００は、１つ以上のコンピューティングデバイスの１つ以上のプロセッサ上で実行される反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実装され得る。プロセス１１００又はその一部分は、単一のコンピューティングデバイスで実施されてもよく、又は複数のコンピューティングデバイス（例えば、複数のサーバ、配列決定デバイス、及び／又はクライアントコンピューティングデバイスにわたって分散されてもよい。プロセス１１００又はその一部分は、バリアント解析中にコンピューティングデバイスによって使用される処理リソース及び／又はストレージ空間（例えば、メモリ）の量を低減し得る。

【0106】

例示的なプロセス１１００は、反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するプロセッサが、１１０２において、ｇＶＣＦファイル内のＲＡＧＴ統計量を受信したときに開始することができる。ｇＶＣＦファイルのうちの１つ以上は、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって最近受信されたものであってもよい。ｇＶＣＦファイルの各々は、複数個のサンプルのそれぞれのサンプルに関連付けられ得る。追加的に又は代替的に、ｇＶＣＦファイルのうちの１つ以上は、１つ以上のコンピューティングデバイス及び／又はデータベース（例えば、図１に示されるデータベース１１６などの）で以前に受信され、記憶されていてもよい。ＲＡＧＴ統計量は、複数個のサンプルに関連付けられてもよい。例えば、ＲＡＧＴ統計量は、１つ以上のコンピューティングデバイス及び／又はデータベース（例えば、図１に示されるデータベース１１６などの）に記憶されてもよく、プロセス１１００を使用して、遺伝子型再インデックス、参照対立遺伝子、及び／又は受信した（例えば、新たな）ＲＡＧＴ統計量に基づく代替対立遺伝子マッピングを更新してもよい。反復ｇＶＣＦジェノタイパを実行するプロセッサは、ＲＡＧＴ統計量を使用して、複数個のサンプルに関連付けられた複数個の参照対立遺伝子及び複数個の代替対立遺伝子を識別することができる。

【0107】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、１１０４において、例えばＲＡＧＴ統計量に基づいて、各一意の対立遺伝子（例えば、複数個の参照対立遺伝子及び複数個の代替対立遺伝子）のインスタンス（例えば、発生）を、対立遺伝子カウントに合計することができる。例えば、１つ以上のコンピューティングデバイスは、各一意の対立遺伝子（例えば、参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子）のいくつのインスタンスがＲＡＧＴ統計量に存在するかを決定することができる。図１１に示される例は８つの一意の対立遺伝子を含むが、例示的なプロセス１１００はこの数の対立遺伝子に限定されないことが理解されよう。むしろ、例示的なプロセス１１００は、一意の対立遺伝子の数が８を超えるか又は８未満であるときに使用され得る。

【0108】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、１１０６において、例えば長さに基づいて、対立遺伝子カウントを順序付けすることができる。１１０６において決定された対立遺伝子順序は、参照対立遺伝子カウントから始まり、代替対立遺伝子カウントで終わり得る。別の言い方をすれば、参照対立遺伝子カウントは、対立遺伝子の順序において代替対立遺伝子カウントの前に列挙され得る。例えば、最も長い参照対立遺伝子を対立遺伝子順序において最初に列挙してもよく、残りの参照対立遺伝子を長さが減少する順序で列挙してもよい。順序付けされた対立遺伝子カウントの各々は、０と、ＲＡＧＴ統計量における固有の対立遺伝子の総数との間の（例えば、図１１に示される例では７などの）数を割り当てられ得る。ゼロ（０）を最も長い参照対立遺伝子に割り当てることができ、残りの対立遺伝子を発生に基づいて順序付けすることができる。例えば、対立遺伝子は、ＲＡＧＴ統計量における発生による降順で列挙され得る。対立遺伝子は、発生による降順に順序付けられていることに限定されず、代わりに、対立遺伝子は、他の方法で、例えば、長さの降順などによって順序付けられ得ることが理解されよう。

【0109】

１１０８において、対立遺伝子は、例えば、最も長い参照対立遺伝子に基づいて正規化され得る。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、正規化された参照対立遺伝子を選択することができる。正規化された参照対立遺伝子は、最も長い参照対立遺伝子であり得る。ＲＡＧＴ統計量におけるサンプルごとの対立遺伝子は、対立遺伝子を最も長い参照対立遺伝子の長さまで伸長することによって正規化することができる。各参照対立遺伝子の代替対立遺伝子は、対応する参照対立遺伝子と同じ量（例えば、塩基の数）だけ伸長され得る。例えば、参照対立遺伝子が２個（例えば、２個の塩基対又は１個のヌクレオチド）だけ伸長されるとき、参照対立遺伝子の各代替対立遺伝子も２個（例えば、２個の塩基）だけ伸長される。各サンプルの正規化された表現は、複数個の代替対立遺伝子の各々が正規化された参照対立遺伝子を使用してインデックス付けされるように、正規化された参照対立遺伝子を使用して生成することができる。

【0110】

代替対立遺伝子の正規化により、同じ参照を有する代替対立遺伝子を、データの同じ行に置くことが可能になり得る。同じ参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子は、同じ参照対立遺伝子によってグループ化され得る。正規化された参照対立遺伝子及び正規化された代替対立遺伝子を同じ行に含めることを可能にするために、

【0111】

１１１０において、サンプルごとの遺伝子型は、例えば、正規化された参照対立遺伝子及び／又は代替対立遺伝子に基づいて再順序付けされる。例えば、ＲＡＧＴフィールドにおける元の遺伝子型が１／２であり、元の参照対立遺伝子がＴＡＣＡＣであり、元のＡＬＴ対立遺伝子がＴＡＣ，Ｔであると仮定する。再正規化後、共通の参照対立遺伝子がＴＡＣＡＣＡＣＡＣＡＣ（ＡＣＡＣＡＣを追加された）である場合、正規化された代替対立遺伝子はＴＡＣＡＣＡＣＡＣ，ＴＡＣＡＣＡＣである。正規化された参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子の各々の順序に従って、ＴＡＣＡＣＡＣＡＣ対立遺伝子がインデックス３及びＴＡＣＡＣＡＣインデックス５を有する場合、順序付けられた遺伝子型は、（１／２の代わりに）３／５であり、代替対立遺伝子マッピング（古いものから新しいものへ）は、１＝＞３，２＝＞５である。対立遺伝子再順序付けの後、１１１２において、例えば、正規化された参照対立遺伝子及び／又は代替対立遺伝子に基づいて、サンプルごとの代替対立遺伝子マッピングがそこで生成され得る。共通の参照対立遺伝子は、特定のサイトにあるサンプルの各々の間で共有される共通の（再正規化された）参照対立遺伝子を指し得る。異なるサンプルが同じゲノム位置に異なる代替対立遺伝子を有し得るため、１１１２において、再順序付けが実施され得る。ｍｓＶＣＦに書き込むために、位置にわたって一貫した順序付けを強化することができる。遺伝子型が代替対立遺伝子のリスト内のインデックスを参照し得るため、遺伝子型フィールドのこの再順序付けが実装され得る。

【0112】

正規化された参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子、再順序付けされた遺伝子型、並びに／又は代替マッピングは、バリアント呼び出しデータ、例えば、参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子の正規化と、共通の代替対立遺伝子間のインデックスの代替対立遺伝子の順序付け及び再マッピングと、各ＲＡＧＴ症例における代替対立遺伝子と、を含むセンサスファイルのサイト統計量フィールドに記憶され得る。１２個のサンプルを有するバッチの例示的なサイト統計量フィールドは、以下によって表され得る。

【0113】

【表4A】

【表4B】

【0114】

サイト統計量フィールドは、バッチについてのＲＡＧＴ統計量を含むことができる。サイト統計量フィールドは、各センサスフィールドの値についての数カウントを含むことができる。数カウントは、集団ゲノムのために使用され得る。サイト統計量フィールドは、ｍｓＶＣＦファイルへの入力として使用される主要なセンサスファイル情報を含むことができる。

【0115】

正規化された参照及び対立遺伝子、再順序付けされた遺伝子型、並びに代替マッピングを使用して、ＲＡＧＴ統計量に関連付けられた複数個のサンプルについてのｍｓＶＣＦファイルを生成することができる。例えば、正規化された参照及び対立遺伝子、再順序付けされた遺伝子型、並びに代替マッピングをｍｓＶＣＦファイルに出力することができる。ｍｓＶＣＦファイルは、共通の参照対立遺伝子をＲＥＦ列に含むことができる。生成されたｍｓＶＣＦファイルは、１つ以上のコンピューティングデバイス及び／又はデータベース上の反復ｇＶＣＦジェノタイパによって記憶され得る。

【0116】

プロセス１１００は、追加のｇＶＣＦファイルが受信されたときに繰り返され得る。追加のｇＶＣＦファイルからのＲＡＧＴ統計量は、以前に受信されたＲＡＧＴ統計量に追加され得る。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、１つ以上の追加のサンプルに関連付けられた追加のｇＶＣＦファイルを受信してもよい。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、１つ以上の追加のサンプルに関連付けられた１つ以上の参照対立遺伝子及び１つ以上の代替対立遺伝子を識別することができる。１つ以上の参照対立遺伝子及び１つ以上の代替対立遺伝子は、対立遺伝子カウントに追加され得る。１つ以上のコンピューティングデバイスは、１つ以上の参照対立遺伝子のうちのいずれかが最も長い参照対立遺伝子よりも長いかどうかを決定することができる。参照対立遺伝子（例えば、追加のｇＶＣＦファイル内の）が以前の最も長い参照対立遺伝子よりも長いとき、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、参照対立遺伝子を更新された最も長い参照対立遺伝子として選択することができる。複数個の参照対立遺伝子及び複数個の代替対立遺伝子は、更新された最も長い参照対立遺伝子の長さに対応するように伸長させることによって正規化され得る。遺伝子型順序付け及び代替マッピングは、追加のｇＶＣＦファイルに受信された情報に基づいて更新され得る。このデータが更新され得るとき、グローバルセンサスファイルが更新され得、別のｍｓＶＣＦファイルが、受信されるデータのバッチごとに生成され得る。

【0117】

コホートファイル及びセンサスファイルが生成されるサンプルデータを含むｇＶＣＦファイルよりも小さいファイルサイズを有するコホートファイル及びセンサスファイルを生成するための例示的な実施形態が、本明細書に記載される。コホートファイル及びセンサスファイルのサイズは、本明細書に記載される１つ以上の圧縮及び／又はシリアル化技法を使用して更に低減され得る。図１２Ａは、コホート及び／又はセンサスデータを圧縮フォーマットで符号化するために、１つ以上のコンピューティングデバイス（例えば、図１に示されるサーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び／又は配列決定デバイス１１４などの）によって実装され得る例示的なプロセス１２００を示す。反復プロセス１２００又はその一部分は、バリアントデータをセンサスファイル、コホートファイル、及び／又はｍｓＶＣＦファイルに効率的に記憶するために実施され得る。プロセス１２００又はその一部分は、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実装され、１つ以上のコンピューティングデバイスの１つ以上のプロセッサ上で実行され得る。プロセス１２００又はその一部分は、単一のコンピューティングデバイスで実施されてもよく、又は複数のコンピューティングデバイス（例えば、複数のサーバ、配列決定デバイス、及び／又はクライアントコンピューティングデバイス）にわたって分散されてもよい。プロセス１２００又はその一部分は、バリアント解析中にコンピューティングデバイスによって使用される処理リソース及び／又はストレージ空間（例えば、メモリ）の量を低減し得る。

【0118】

反復ｇＶＣＦジェノタイパが、圧縮されるためのコホートファイル及び／又はセンサスファイルを生成した後に、例示的なプロセス１２００が始まってもよい。本明細書に更に記載されるように、コホートファイル及びセンサスファイル内のフィールドは、各々、ｇＶＣＦファイル内に含まれるフィールドのサブセットを含むことができる。フィールドの各々は、ｇＶＣＦファイルのバッチに関連付けられるゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データを含むことができる。図１２Ａに提供される例では、圧縮プロセス１２００は、コホートファイル１２０２内のＲＡＧＴフィールドについての対立遺伝子データを圧縮するために提供される。しかしながら、同様のタイプの圧縮が、対応するコホートファイル及び／若しくはセンサスファイルのフィールドごとに、コホートデータ並びに／又はセンサスデータに対して実施されてもよく、本明細書の他の箇所に更に記載されるであろう。

【0119】

例示的なプロセス１２００に記載されるように、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、データがビットアレイ１２１８に圧縮され得るように、コホートファイルの１つ以上のフィールド内のデータを符号化することができる。本明細書に記載されるように、コホートファイル内の各フィールドは、このフィールドについての一連の一意の値又はメトリックを含むことができ、この後には、一意の値若しくはメトリックを含むｇＶＣＦファイル又はサンプルの整数アレイが各々続く。図１２Ａに示されるように、コホートファイル１２０２内のＲＡＧＴフィールドは、コホートファイルが生成されたサンプルのバッチ内で以前に識別された一連の一意の値又はメトリック１２０４を含むことができる。一意の値又はメトリック１２０４は、例えば、バリアントデータに関連付けられたサンプルの各々についての参照対立遺伝子、代替対立遺伝子、及び／又は遺伝子型などの、ＲＡＧＴ統計量における１つ以上のフィールドに関連し得る。各一意の値又はメトリック１２０４の後には、先行する一意の値又はメトリック１２０４を有する１つ以上のサンプル又はｇＶＣＦファイル１２０６を識別する整数アレイが続き得る。

【0120】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、一意の値１２０４及び対応するサンプル又はｇＶＣＦファイルが一連のビットとして表され得るように、ビットマップ１２０８を使用してＲＡＧＴフィールド内のデータを符号化することができる。ビットマップ１２０８を生成するために、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、ＲＡＧＴフィールド内の一意の値又はメトリック１２０４の総数を識別することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、一意の値又はメトリック１２０４の総数を表すために実装され得るビット１２１６の数のバイナリ値長さを識別することができる。例えば、コホートファイル１２０２のＲＡＧＴフィールド内の一意の値又はメトリック１２０４の総数は、７である。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、コホートファイル１２０２のＲＡＧＴフィールド内の７つの一意の値を表すために実装され得る最低数のビットを識別することができる。３ビットのビット配列は、ＲＡＧＴフィールド内の一意の値を表すために実装され得る最小数のビットであるため、ビット１２１６は、３ビット配列に設定され得る。ビット１２１６の数についての別のバイナリ値長さは、他の数の一意の値又はメトリックを表すために実装され得ることが理解されよう。

【0121】

ＲＡＧＴフィールドに関して、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、例えば、複数個のｇＶＣＦファイルにおけるＲＡＧＴ統計量を使用して、複数個の参照対立遺伝子及び／又は複数個の代替対立遺伝子を識別することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、複数個のサンプルのうちのどれが共通の参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子を有するかを決定することができる。これらのサンプルは、対立遺伝子群に分散され得る。対立遺伝子群の各々は、共通の参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子を有する１つ以上のサンプルを含むことができる。例えば、２つのサンプルが共通の（例えば、同じ）参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子を有することが見出されるとき、２つのサンプルは、対立遺伝子群に一緒にグループ化され得る。各対立遺伝子群は、一意の値又はメトリック１２０４に含まれ得る。対立遺伝子群は、一意の値又はメトリック１２０４において表される対立遺伝子群のリストに集約され得る。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、対立遺伝子群（例えば、値）の数に基づいてビット１２１６の数を決定することができる。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、対立遺伝子群の数に基づいてバイナリ値長さを選択してもよい。

【0122】

ビットマップ１２０８は、一意の値又はメトリック１２０４、及び一意の値若しくはメトリック１２０４を有するサンプル又はｇＶＣＦファイル１２０６の対応する識別子を含むことができる。値又はメトリック１２０４の各々、及びサンプル又はｇＶＣＦファイル１２０６の対応する識別子は、それに対応する代表的なビット１２１６としてビットマップ１２０８内の同じ行に列挙され得る。ビットマップ１２０８では、ビット１２１６は、ビットマップ１２０８内の各行でインクリメントされるが、他の実装形態も理解されよう。整数値１２１４は、各行におけるビット１２１６の整数値を識別する。

【0123】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、一意の割り当てられたバイナリ値（例えば、一意の値又はマトリクス（metrices）１２０４）を集約することによって、複数個のｇＶＣＦファイルについてのビットアレイ１２１８を生成することができる。ビットマップ１２０８は、コホートファイル１２０のＲＡＧＴフィールド内のデータをビットアレイ１２１８に符号化するために、及びビットアレイ１２１８を復号化してコホートファイル１２０２のＲＡＧＴフィールド内のデータを生成するために、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって使用され得る。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、複数個のｇＶＣＦファイル内の関連付けられたサンプルの順序に基づいてビットアレイ１２１８を符号化することができる。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、サンプル１２０６の値１２０４を数値順に表す一連の３ビット配列を含むビット配列を生成してもよい。図１２Ａに示されるように、ビットアレイ１２１８は、サンプルゼロ（例えば、「０００」）についてのＲＡＧＴ値１２０４を表すビット１２１６から開始することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、サンプル１（例えば、「０００１」）などについてのＲＡＧＴ値１２０４を表すビット１２１６を付け加えることができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、ビットアレイ１２１８を記憶することができる。

【0124】

ビットマップは、コホートファイルとセンサスファイルとの間で異なってもよい。ビットマップは一意のメトリック値及びサンプル識別子の数に依存し得るため、ビットマップはレコードごと及びメトリックフィールドごとに生成され得る。コホートファイルでは、ビットマップは、サンプル当たりのハッシュされた値を符号化することができる。ＧＱフィールドを使用する例では、サンプル１の値１０は０にハッシュされ得、サンプル２の値２０は１にハッシュされ得、サンプル３の値１０は０にハッシュされ得る。ビットマップは、値文字列「１０，２０」（２つの一意の値）を有するサンプル識別子の順序で配列［０，１，０］を符号化することができる。センサスファイルでは、ビットマップは、メトリック値ごとのサンプルカウントを符号化することができる。ＧＱフィールド、値１０を有する２５個のサンプル、及び値２０を有する３６個のサンプルを使用する別の例では、ビットマップは、値文字列「１０，２０」の順序でアレイ［２５，３６］を符号化することができる。

【0125】

図１２Ａに示される例では、プロセス１２００は、２１１バイトの入力を９バイトの出力に圧縮することができる。例示的なプロセス１２００は、これらの７つの値を表すために３ビット（例えば、０００から１１０まで）を使用して圧縮することができる７つの一意の値を有するフィールド（例えば、ＲＡＧＴ）のためのメトリックを圧縮する例を示す。ビットの数は、圧縮する一意の値の数、例えば、２個の一意の値＝１ビット、２５６個の一意の値＝８ビットに依存して変化する。そのため、圧縮は、レコードからレコードへ、メトリックからメトリックへ変動し得る。圧縮されるデータは、コホートとセンサスとの間で異なり得る。例示的なプロセス１２００は、本明細書に記載されるｇＶＣＦファイル内の１つ以上の所定のフィールドを圧縮するために、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって使用され得る。例えば、所定のフィールドは、データをコホートファイル及びセンサスファイルに記憶するときに圧縮され得る。

【0126】

ＲＡＧＴ統計量に対して圧縮を実施するプロセス１２００が図１２Ａに示されているが、プロセス１２００は、ＲＡＧＴ統計量の圧縮に限定されないことが理解されよう。例えば、プロセス１２００は、ｇＶＣＦファイルの他のフィールド内のデータを圧縮するために使用され得る。プロセス１２００は、コホートファイル内のデータを圧縮するものとして図１２Ａを参照して示され、記載されているが、同様のプロセスがセンサスファイル内のデータを圧縮するために実装され得ることも理解されよう。プロセス１２００は、配列決定データを圧縮するために実装されるものとして示され、記載されているが、プロセス１２００は、配列決定データの圧縮に限定されないことが更に理解されよう。代わりに、プロセス１２００は、他のタイプのデータを圧縮するために使用され得る。

【0127】

図１２Ｂは、コホート及び／又はセンサスデータを圧縮フォーマットで符号化するために、１つ以上のコンピューティングデバイス（例えば、図１に示されるサーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び／又は配列決定デバイス１１４などの）によって実装され得る例示的なプロセス１２５０を示す。反復プロセス１２５０又はその一部分は、バリアントデータをセンサスファイル、コホートファイル、及び／又はｍｓＶＣＦファイルに効率的に記憶するために実施され得る。プロセス１２５０又はその一部分は、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実装され、１つ以上のコンピューティングデバイスの１つ以上のプロセッサ上で実行され得る。プロセス１２５０又はその一部分は、単一のコンピューティングデバイスで実施されてもよく、又は複数のコンピューティングデバイス（例えば、複数のサーバ、配列決定デバイス、及び／又はクライアントコンピューティングデバイス）にわたって分散されてもよい。プロセス１２５０又はその一部分は、バリアント解析中にコンピューティングデバイスによって使用される処理リソース及び／又はストレージ空間（例えば、メモリ）の量を低減し得る。

【0128】

例示的なプロセス１２５０は、反復ｇＶＣＦジェノタイパが、圧縮されるためのコホートファイル及び／又はセンサスファイルを生成した後に開始してもよい。本明細書に更に記載されるように、コホートファイル及びセンサスファイル内のフィールドは、各々、ｇＶＣＦファイル内に含まれるフィールドのサブセットを含むことができる。フィールドの各々は、ｇＶＣＦファイルのバッチに関連付けられるゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データを含むことができる。図１２Ｂに提供される例では、圧縮プロセス１２５０は、センサスファイル１２５２内のＲＡＧＴフィールドについての対立遺伝子データを圧縮するために提供される。しかしながら、同様のタイプの圧縮が、対応するコホートファイル及び／若しくはセンサスファイルのフィールドごとに、コホートデータ並びに／又はセンサスデータに対して実施されてもよく、本明細書の他の箇所に更に記載されるであろう。

【0129】

例示的なプロセス１２５０に記載されるように、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、データがビットアレイ１２６８に圧縮され得るように、センサスファイルの１つ以上のフィールド内のデータを符号化することができる。本明細書に記載されるように、センサスファイル内の各フィールドは、このフィールドについての一連の一意の値又はメトリックを含むことができ、この後には、一意の値若しくはメトリックを含むｇＶＣＦファイル又はサンプルのサンプルカウントが各々続く。図１２Ｂに示されるように、センサスファイル１２５２内のＲＡＧＴフィールドは、センサスファイルが生成されたサンプルのバッチ内で以前に識別された一連の一意の値又はメトリック１２５４（例えば、図１２Ｂに示される対立遺伝子などの）を含むことができる。一意の値又はメトリック１２５４は、例えば、バリアントデータに関連付けられたサンプルの各々についての参照対立遺伝子、代替対立遺伝子、及び／又は遺伝子型などの、ＲＡＧＴ統計量における１つ以上のフィールドに関連し得る。各一意の値又はメトリック１２５４の後には、１つ以上のサンプル又はｇＶＣＦファイル１２５２のうちのいくつが先行する一意の値又はメトリック１２５４を有するか、を示すサンプルカウント１２５６が続き得る。

【0130】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、一意の値１２５４及びサンプルカウント１２５６が一連のビットとして表され得るように、ビットマップ１２５８を使用してＲＡＧＴフィールド内のデータを符号化することができる。ビットマップ１２５８を生成するために、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、センサスファイルのＲＡＧＴフィールド内の一意の値又はメトリック１２５４の総数を識別することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、一意の値又はメトリック１２５４の総数を表すために実装され得るビット１２６６の数のバイナリ値長さを識別することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、センサスファイル１２５２のＲＡＧＴフィールド内の一意の値（例えば、一意の対立遺伝子）を表すために実装され得る最低数のビットを識別することができる。３ビットのビット配列は、ＲＡＧＴフィールド内の一意の値を表すために実装され得る最小数のビットであるため、ビット１２６６は、３ビット配列に設定され得る。ビット１２６６の数についての別のバイナリ値長さは、他の数の一意の値又はメトリックを表すために実装され得ることが理解されるべきである。

【0131】

ＲＡＧＴフィールドに関して、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、複数個のｇＶＣＦファイルにおけるＲＡＧＴ統計量を使用して、対立遺伝子のサンプルカウントを識別することができる。例えば、２つのサンプルが共通の（例えば、同じ）参照対立遺伝子及び代替対立遺伝子を有することが見出されたとき、その対立遺伝子（例えば、対立遺伝子群）についてのサンプルカウントは、サンプルカウント１２５６に列挙され得る。対立遺伝子群は、サンプルカウント１２５６において表される対立遺伝子群のリストに集約され得る。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、対立遺伝子群（例えば、値）の数に基づいてビット１２６６の数を決定することができる。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、対立遺伝子／対立遺伝子群の数に基づいてバイナリ値長さを選択してもよい。

【0132】

ビットマップ１２５８は、一意の値又はメトリック１２５４、及び一意の値若しくはメトリック１２５４を有するサンプル又はｇＶＣＦファイル１２５６のサンプルカウントを含むことができる。値又はメトリック１２５４の各々、及びサンプル又はｇＶＣＦファイル１２５６のサンプルカウントは、それに対応する代表的なビット１２６６としてビットマップ１２５８内の同じ行に列挙され得る。ビットマップ１２５８では、ビット１２６６は、ビットマップ１２５８内の各行でインクリメントされるが、他の実装形態が理解されるべきである。整数値１２６４は、各行におけるビット１２６６の整数値を識別する。

【0133】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、一意の割り当てられたバイナリ値（例えば、一意の値又はマトリクス（metrices）１２５４）を集約することによって、複数個のｇＶＣＦファイルについてのビットアレイ１２６８を生成することができる。ビットマップ１２５８は、センサスファイル１２５２のＲＡＧＴフィールド内のデータをビットアレイ１２６８に符号化するために、及びビットアレイ１２６８を復号化してセンサスファイル１２５２のＲＡＧＴフィールド内のデータを生成するために、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって使用され得る。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、複数個のｇＶＣＦファイル内の関連付けられたサンプルの順序に基づいてビットアレイ１２６８を符号化することができる。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、対立遺伝子／対立遺伝子群１２５４のサンプルカウント１２５６を数値順に表す一連の３ビット配列を含むビット配列を生成してもよい。図１２Ｂに示されるように、ビットアレイ１２６８は、対立遺伝子１（例えば、ＴＡＣＡＣ：ＴＡＣ，Ｔ，．：１／２）についてのサンプルカウント１２５６を表すビット１２６６から開始することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、対立遺伝子２（例えばＴＡＣＡＣＡＣ：Ｔ，ＴＡＣＡＣ，．：１２）などについてのサンプルカウント１２５６を表すビット１２６６を付け加えることができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、ビットアレイ１２６８を記憶することができる。

【0134】

ビットマップは一意のメトリック値及びサンプル識別子の数に依存し得るため、ビットマップ１２５８はレコード当たり及びメトリックフィールド当たりで生成され得る。センサスファイルでは、ビットマップは、サンプルカウントを符号化することができる。ＧＱフィールド、値１０を有する２５個のサンプル、及び値２０を有する３６個のサンプルを使用する例では、ビットマップは、値文字列「１０，２０」の順序でアレイ［２５，３６］を符号化することができる。

【0135】

図１２Ｂに示される例では、プロセス１２５０は、２１１バイトの入力を６バイトの出力に圧縮することができる。例示的なプロセス１２５０は、これらの７つの値を表すために３ビット（例えば、０００から１１０まで）を使用して圧縮することができる７つの一意の値を有するフィールド（例えば、ＲＡＧＴ）のためのメトリックを圧縮する例を示す。ビットの数は、圧縮する一意の値の数、例えば、２個の一意の値＝１ビット、２５６個の一の値＝８ビットに依存して変化する。そのため、圧縮は、レコードからレコードへ、メトリックからメトリックへ変動し得る。圧縮されるデータは、コホートとセンサスとの間で異なり得る。例示的なプロセス１２５０は、本明細書に記載されるｇＶＣＦファイル内の１つ以上の所定のフィールドを圧縮するために、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって使用され得る。例えば、所定のフィールドは、データをコホートファイル及びセンサスファイルに記憶するときに圧縮され得る。

【0136】

図１３は、コホート及び／又はセンサスデータの圧縮を実行するために、１つ以上のコンピューティングデバイス（例えば、図１に示されるサーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び／又は配列決定デバイス１１４などの）によって実装され得る例示的な方法１３００を示すフロー図である。方法１３００又はその一部分は、ゲノムバリアントデータ及び／又は他のゲノムデータをセンサスファイル、コホートファイル、及び／又はｍｓＶＣＦファイルに効率的に記憶するために、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実施され得る。方法１３００又はその一部分は、単一のコンピューティングデバイスで実施されてもよく、又は複数のコンピューティングデバイス（例えば、複数のサーバ、配列決定デバイス、及び／又はクライアントコンピューティングデバイス）にわたって分散されてもよい。方法１３００又はその一部分は、バリアント解析中にコンピューティングデバイスによって使用される処理リソース及び／又はストレージ空間（例えば、メモリ）の量を低減し得る。

【0137】

図１３に示されるように、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、１３０２において、圧縮されるためのコホートファイル及び／又はセンサスファイル内のフィールドを識別することができる。コホートファイル及び／又はセンサスファイル内のフィールドは、各々、ｇＶＣＦファイル内に含まれるフィールドのサブセットを含むことができる。フィールドの各々は、ｇＶＣＦファイルのバッチに関連付けられるゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データを含むことができる。フィールドはテキストフィールドとしてフォーマット化され得る。本明細書に記載されるように、コホートファイル内の各フィールドは、このフィールドについての一連の一意の値又はメトリックを含むことができ、この後には、一意の値若しくはメトリックを含むｇＶＣＦファイル又はサンプルの整数アレイが各々続く。また、本明細書に記載されるように、センサスファイル内の各フィールドは、このフィールドについての一連の一意の値又はメトリックを含むことができ、この後には、センサスファイルによって表されるサンプルのバッチ内の一意の値又はメトリックを有するサンプルの数についてのサンプルカウントが各々続く。

【0138】

１３０４において、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、識別されたフィールドについてのコホートデータ又はセンサスデータを符号化するためのビットマップを生成することができる。ビットマップを生成するために、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、フィールド内の一意の値又はメトリックの総数を識別することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、コホートファイル若しくはセンサスファイルのフィールド内の一意の値又はメトリックの総数を表すために実装され得るビットの数についてのバイナリ値長さを識別することができる。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、ビットマップ内のコホートファイル又はセンサスファイルのフィールド内の一意の値又はメトリックの総数を表すために実装され得る最低数のビットを識別及び選択することができる。

【0139】

コホートファイルについては、ビットマップは、フィールドについての一意の値又はメトリック、及び一意の値若しくはメトリックを有するサンプル又はｇＶＣＦファイルの対応する識別子を含むことができる。センサスファイルについては、ビットマップは、フィールドについての一意の値又はメトリック、及びセンサスファイルによって表されるサンプルのバッチ内の一意の値又はメトリックを有するサンプルの数についての対応するサンプルカウントを含むことができる。値又はメトリックの各々は、それに対応する代表的なビットとしてビットマップ内の同じ行に列挙され得る。

【0140】

１３０６において、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、ビットマップを使用して、ビットアレイ内の識別されたフィールドについてのコホートデータ又はセンサスデータを符号化することができる。ビットマップは、コホートファイル又はセンサスファイルのフィールド内のデータをビットアレイに符号化するために、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって使用され得る。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、一意の値又はメトリックを表すビットがサンプル又はｇＶＣＦ識別子によって昇順に符号化されるように、複数個のｇＶＣＦファイル内の関連付けられたサンプルの順序に基づいてコホートデータについてのビットアレイを符号化することができる。センサスファイル内のセンサスデータは、各フィールドのメトリック値に基づいて順序付けられ得る。メトリックＡについては、値がｖ１，ｖ２，ｖ３であり、カウントｃ１，ｃ２，ｃ３である場合、カウント［ｃ１，ｃ２，ｃ３］はビット圧縮され、ビットの数はｃ１，ｃ２，ｃ３のうちの最大値に依存する。

【0141】

１３０８において、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、コホートファイル又はセンサスファイル内の追加のフィールドが圧縮されるべきかどうか、又は追加のコホートファイル又はセンサスファイルが圧縮されるべきかどうかを決定することができる。圧縮するための追加のフィールド又はファイルがある場合、方法１３００は、１３０４に戻ることができる。圧縮するための追加のフィールド又はファイルがない場合、方法１３００は、終了することができる。

【0142】

圧縮されたコホートデータ及び圧縮されたセンサスデータは、図１４に示されるように、更に圧縮及びシリアル化され得る。図１４は、データシリアル化及び圧縮のために、１つ以上のコンピューティングデバイス（例えば、図１に示されるサーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び／又は配列決定デバイス１１４などの）によって実装され得る例示的なプロセス１４００を示す。プロセス１４００又はその一部分は、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実行され得る。例示的なプロセス１４００では、コホートデータ及びセンサスデータは、ビット圧縮を使用してバイナリデータにシリアル化されてもよく、データが（領域情報と一緒に）、ゲノム領域照会を可能にする、ｂｇｚｉｐ圧縮アルゴリズムを使用して圧縮され得、ｔａｂｉｘアルゴリズムによってインデックス付けされ得るように、ａｓｃｉｉデータに更に符号化されてもよい。ｂｇｚｉｐ及びｔａｂｉｘは、ＨＴＳｌｉｂに実装された公開アルゴリズムである。プロセス１４００又はその一部分は、ゲノムバリアントデータ及び／又は他の遺伝子型データをセンサスファイル、コホートファイル、及び／又はｍｓＶＣＦファイルに効率的に記憶するために実行され得る。プロセス１４００又はその一部分は、単一のコンピューティングデバイスで実施されてもよく、又は複数のコンピューティングデバイス（例えば、複数のサーバ、配列決定デバイス、及び／又はクライアントコンピューティングデバイス）にわたって分散されてもよい。プロセス１４００又はその一部分は、バリアント解析中にコンピューティングデバイスによって使用される処理リソース及び／又はストレージ空間（例えば、メモリ）の量を低減し得る。

【0143】

プロセス１４００は、バイナリデータ圧縮スキーム（例えば、図１２に示されるプロセス１２００などの）を使用して、ｇＶＣＦデータをビットの単位のバイナリデータに（ａｓｃｉｉでシリアル化されたデータの代わりに）直接符号化することができる。プロセス１４００は、例えば、圧縮及び／又は照会効率を更に改善するために、代替的な圧縮アルゴリズム（例えば、ｂｇｚｉｐの代わりにＩｚ４）及びカスタマイズされたインデックス付けアルゴリズム（例えば、ｔａｂｉｘの代わりに）を実装することができる。追加的に又は代替的に、例示的なプロセス１４００は、１つ以上の他の圧縮方法を組み込むことができる。

【0144】

コホートデータ１４１０（例えば、１つ以上のコホートファイル内の）は、反復ｇＶＣＦジェノタイパにおいて受信され得る。センサスデータ１４１２（例えば、１つ以上のセンサスファイル及び／又はグローバルセンサスファイル内の）は、反復ｇＶＣＦジェノタイパにおいて受信され得る。コホートデータ及び／又はセンサスデータは、領域によって分離され得る。ビット圧縮をコホート及びセンサスデータに対して実施して、圧縮ファイル１４１４を生成することができる。例えば、コホート及びセンサスデータは、ビット配列（例えば、バイナリビット配列）を使用して表されてもよい（例えば、図１２に示されるプロセス１２００と同様のプロセスを使用して）。フィールド値を含むコホート又はセンサスファイルヘッダは、シリアル化されたデータファイル１４１６内でシリアル化され得る。フィールド値を含むコホート又はセンサスファイルヘッダの後には、コホートファイル及びセンサスファイル内のフィールドごとのシリアル化されたデータが続き得る。ヘッダ及び／又はデータ値は、１つ以上のフィールドセパレータ（例えば、ｋｅｙ？ｖａｌ＆、ｋｅｙ？ｖａｌｌ、ｖａｌ２，．．．＆．．．、及び／又はｋｅｙ？ｓｋｅｙｌ：ｓｖａｌｌ、ｓｋｅｙ２：ｓｖａｌ２、．．．＆．．．などの）を使用してシリアル化され得る。

【0145】

コホートデータ及びセンサスデータは、本明細書に記載されるように、異なって符号化され得る（例えば、サンプル識別子リスト又はサンプルカウントを用いて）。符号化されたコホートファイル及びセンサスファイルの両方は、値リスト（例えば、ｖａｉｌ ｌ、ｖａｌｌ２．．．）の別個のコピーを記憶する。各ファイルに記憶されたメトリックをシリアル化するために、各レコードにおいてファイル名を繰り返すことを回避するために、コホートヘッダ及びセンサスヘッダにおいてそれぞれ定義されたファイル名の順序を取る。例えば、フィールド１（例えば、メトリック値ｖ１１、ｖ１２、ｖ１３、及びビット配列ｂ１を有する）、フィールド２（例えば、メトリック値ｖ２１、ビット配列ｂ２を有する）、フィールド３（例えば、メトリック値ｖ３１、ｖ３２、及びビット配列ｂ３を有する）など、メトリックの各々のデータは一緒にシリアル化され、シリアル化されたデータは、ｖ１１＆ｖ１２＆ｖ１３？ｂ１；ｖ２１＆ｂ２；ｖ３１＆ｖ３２？ｂ３．文字「＆」、「？」であり得、他の文字がＶＣＦファイル内のメトリック値に使用され得るため、フィールドを区切るために使用され得る。

【0146】

各レコードのこのシリアル化されたデータは、コホートファイル及びセンサスファイル内の各行の列に記憶され得る。各ファイルはまた、レコードの染色体名、開始位置、及び終了位置を含む別個の列を含み得る。これらの列は、ブラウザ拡張可能なデータ（browser extensible data、ＢＥＤ）フォーマットによって実装され得る。コホートレコードデータ及びセンサスレコードデータを記憶するために使用され得る、カスタマイズされたデータのための追加の列が含まれ得る。コホートファイル及びセンサスファイルの行の各々は、更に圧縮され得る。例えば、コホートファイル及びセンサスファイルの行の各々は、公開ｂｇｚｉｐアルゴリズムを使用してブロック（例えば、６４キロバイトブロック）で更に圧縮され得る。圧縮されたブロックは、インデックス付けアルゴリズムを使用してゲノム領域によってインデックス付けされ得る。例示的なインデックス付けアルゴリズムは、公開ｔａｂｉｘアルゴリズムであり得る。

【0147】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、シリアル化されたデータのバイトを有するＢＥＤフォーマットでシリアル化されたデータファイル１４１８を生成することができる。ＢＥＤフォーマットは、ゲノム領域を座標及び関連付けられた注釈として記憶するために使用されるテキストファイルフォーマットであり得る。１４２０において、ビット圧縮及びシリアル化されたコホート並びにセンサスハッシュマップデータは、データが（領域情報と一緒に）ｂｇｚｉｐ圧縮アルゴリズムを使用して圧縮され得、ｔａｂｉｘアルゴリズムによってインデックス付けされ得るように、ａｓｃｉｉデータに更に符号化され得る。プロセス１４００（例えば、ｂｇｚｉｐ圧縮アルゴリズム及びｔａｂｉｘアルゴリズム）は、ゲノム領域照会を可能にし得る。

【0148】

図１５は、データシリアル化及び圧縮のために、１つ以上のコンピューティングデバイス（例えば、図１に示されるサーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び／又は配列決定デバイス１１４などの）によって実装され得る別の例示的なプロセス１５００を示す。プロセス１５００又はその一部分は、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実施され、１つ以上のコンピューティングデバイス内のプロセッサによって実行され得る。例示的なプロセス１５００では、コホートデータ及びセンサスデータは、ビット圧縮を使用してバイナリデータにシリアル化され、データが（領域情報と一緒に）、ゲノム領域照会を可能にし得る、ｂｇｚｉｐ圧縮アルゴリズムを使用して圧縮され得、ｔａｂｉｘアルゴリズムによってインデックス付けされ得るように、ａｓｃｉｉデータに更に符号化されてもよい。ｂｇｚｉｐ及びｔａｂｉｘは、ＨＴＳｌｉｂに実装された公開アルゴリズムである。プロセス１５００又はその一部分は、バリアントデータをセンサスファイル、コホートファイル、及び／又はｍｓＶＣＦファイルにより効率的に記憶するために実施され得る。プロセス１５００又はその一部分は、単一のコンピューティングデバイスで実施されてもよく、又は複数のコンピューティングデバイス（例えば、複数のサーバ、配列決定デバイス、及び／又はクライアントコンピューティングデバイス）にわたって分散されてもよい。プロセス１５００又はその一部分は、バリアント解析中にコンピューティングデバイスによって使用される処理リソース及び／又はストレージ空間（例えば、メモリ）の量を低減し得る。

【0149】

例示的なプロセス１５００では、コホート及びセンサスは、ビットアレイ（例えば、１６進数表現）に組み合わされ得る。例示的なプロセス１５００は、ＪＳＯＮリスト及び数のビット／１６進数表現を含むことができる。例示的なプロセス１５００は、メトリックの追加及び除去をサポートすることができる。例示的なプロセス１５００は、汎用メトリック（文字列、数）をサポートすることができる。例示的なプロセス１５００は、ピリオド、カンマ、コロン、スラッシュなどを含む値をサポートすることができ、区切り文字が適切に選択されることを保証することができる。例示的なプロセス１５００は、ＢＧＺＦ（例えば、ＢＧＺＦブロック）及びｔａｂｉｘ（例えば、ｔａｂｉｘインデックス）と互換性があり得る。

【0150】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、１つ以上のコホートファイル内のコホートデータ１５１０を受信することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、１つ以上のセンサスファイル及び／又はグローバルセンサスファイル内のセンサスデータ１５１２を受信することができる。コホートデータ及び／又はセンサスデータは、コホート及び／若しくはセンサスファイル内の位置又はブロックによって分離され得る。ビット圧縮は、１５１４において、コホート及びセンサスデータに対して実施され得る。例えば、コホート及びセンサスデータは、ビットアレイ（例えば、バイナリビットアレイ）を使用して表されてもよい（例えば、図１２に示されるプロセス１２００を使用して）。コホート又はセンサスファイルヘッダ内の１つ以上のヘッダ及び／又は英数字値は、１５１６においてシリアル化され得る。ヘッダ及び／又は英数字値は、１つ以上のフィールドセパレータ（例えば、ｋｅｙ？ｖａｌ＆、ｋｅｙ？ｖａ１１、ｖａ１２、．．．．＆．．．、及び／又はｋｅｙ？ｓｋｅｙ１：ｓｖａｌ１、ｓｋｅｙ２：ｓｖａｌ２、．．．＆．．．などの）を使用してシリアル化され得る。１５１８において、バイトバッファが生成され得る。バイトバッファは、コホート及び／又はセンサスデータを含むことができる。１５２０において、ビット圧縮及びシリアル化されたコホート並びにセンサスデータは、データが（領域情報と一緒に）ｂｇｚｉｐ圧縮アルゴリズムを使用して圧縮され得、ｔａｂｉｘアルゴリズムによってインデックス付けされ得るように、ａｓｃｉｉデータに更に符号化され得る。プロセス１５００（例えば、ｂｇｚｉｐ圧縮アルゴリズム及びｔａｂｉｘアルゴリズム）は、ゲノム領域照会を可能にし得る。

【0151】

本明細書に記載されるデータ圧縮及び他のメモリ保存技法を実施することに加えて、又はその代わりに、本明細書に記載されるファイル内のデータは、重複データのためのメモリ位置を保存する様式でメモリに記憶され得る。例えば、コホートファイル及びセンサスファイル内のバリアントデータは、重複データを含むことができる。重複データは、ゲノム領域の重複を指し得る（例えば、重複バリアント及び／又はｈｏｍ－ｒｅｆブロック）。一例では、ｃｈｒ２０：１０００～２０００についての第１のレコード及びｃｈｒ２０：１５００～２５００についての第２のレコードは、ｃｈｒ２０：１５００～２０００において重複を有し得る。これらのレコードが集約されると、第３のレコードが３つの領域：ｃｈｒ２０：１０００～１４９９、ｃｈｒ２０：１５００～２０００、ｃｈｒ：２００１～２５００について生成され得る。第１及び第３の領域内のコホートデータ又はセンサスデータは、元の第１のレコード及び元の第２のレコードからコピーされてもよく、一方、第２の領域からのデータは、第１のレコード及び第２のレコードの両方から更新されてもよい。バリアントデータは、ゲノム領域を表すレコードを含むゲノムバリアントコールファイルに受信され得る。バリアントデータは、異なるレコードの重複領域を活用することによってバリアントデータのストレージを改善するメモリ位置に記憶され得る。

【0152】

図１６は、重複するゲノム領域を用いたバッファ集約を利用してレコードを追加、コピー、及び／又は更新するために、１つ以上のコンピューティングデバイス（例えば、図１に示されるサーバデバイス１０２、クライアントデバイス１０８、及び／又は配列決定デバイス１１４などの）によって実装され得る例示的なプロセス１６００を示す。例えば、例示的なプロセス１６００又はその一部分は、反復ｇＶＣＦジェノタイパによって実施され、１つ以上のコンピューティングデバイス内のプロセッサによって実行され得る。方法１６００は、ｇＶＣＦファイルをコホートファイルに集約し、及び／又はセンサスファイルをグローバルセンサスファイルに集約するために実装され得る。プロセス１６００又はその一部分は、ゲノムバリアントデータをセンサスファイル、コホートファイル、及び／又はｍｓＶＣＦファイルに効率的に記憶するために実施され得る。

【0153】

例示的なプロセス１６００は、反復ｇＶＣＦジェノタイパが１つ以上のレコードを受信したときに始めることができる。レコードは、１つ以上の入力ｇＶＣＦファイル又は１つ以上の入力センサスファイルから受信され得る。レコードの各々は、異なるゲノム領域を表すゲノムバリアントデータを含むことができる。

【0154】

バッファ１６０２は、レコード内のデータを利用可能なバッファ位置の各々に記憶するための一定数のバッファ位置（buffer positions、ｂｐｓ）を含む出力バッファであり得る。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、バッファ１６０２に記憶されるためのゲノムバリアントデータを含む第１のセットのレコードを受信することができる。第１のセットのレコードは、レコード１、レコード２、レコード３、及びレコード４を含むことができる。各レコードは、ゲノムバリアントデータ内のゲノム領域を記憶するために利用され得るバッファ位置の数を示し得る。図１６に示される例では、レコード１のゲノムバリアントデータは３つのバッファ位置を占有してもよく、レコード２のゲノムバリアントデータは１つのバッファ位置を占有してもよく、レコード３のゲノムバリアントデータは２つのバッファ位置を占有してもよく、レコード４のゲノムバリアントデータは５つのバッファ位置を占有してもよい。

【0155】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、受信されたレコード（例えば、レコード１～４）の各々を解析し、かつバッファ１６０２を解析して、バッファ１６０２へのストレージを可能にするために各レコードに対して実施される動作を決定することができる。例えば、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、受信されたレコード及びバッファ１６０２を解析して、受信されたレコード内に任意のゲノム領域があるかどうかと、バッファ１６０２に記憶された以前に受信されたゲノムバリアントデータと重複することと、を決定することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパが、レコード内又はレコードの１つ以上の部分内のゲノム領域がバッファ１６０２に現在記憶されているデータと重複しないと決定した場合、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、レコード、又は以前に記憶されたデータと重複しないこれらの部分をバッファに追加する動作を実施することができる（例えば、各レコード内の動作「Ａ」によって示される）。ここで、バッファ１６０２内のバッファ位置の各々はオープンであり、その中に記憶された任意のデータを有していないため、レコード１～４のうちのいずれか又はそれらの一部分が重複し得る以前に記憶されたレコードはなく、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、レコード１～４の各々をバッファ１６０２に追加することができる。反復ｇＶＣＦジェノタイパは、非重複隣接レコード間に少なくとも１つの空のバッファ位置を有するバッファ１６０２に、レコード１～４の各々についてのゲノムバリアントデータを記憶することができる。レコードは、重複データがないときに空の塩基対（例えば、ゲノム位置）で分離され得る。レコード１～４をバッファ１６０２に記憶した後、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、バッファ１６０２に記憶されるレコードの第２のセットを受信することができる。第２のセットのレコードは、レコード５、レコード６、レコード７、及びレコード８を含むことができる。この場合も、各レコードは、ゲノムバリアントデータ内のゲノム領域を記憶するために利用され得るバッファ位置の数を示し得る。レコードの第１のバッチは、バッファ１６０２の下のレコード１、レコード２、レコード３、及びレコード４の範囲に示されているように、重複データを有していないため、レコードの第１のバッチは、図１６に示されるように、空の塩基対（例えば、ゲノム位置）で分離され得る。レコードの第１のバッチのいくつかの位置に重複があった場合、レコードは、レコード５～８に示される重複と同様に記憶され得る。

【0156】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、受信されたレコード（例えば、レコード５～８）の各々を解析し、バッファ１６０２を解析して、バッファ１６０２へのストレージを可能にするために各レコードに対して実施される動作を決定することができる。レコードの一部分におけるゲノム領域が、バッファ１６０２に以前に記憶されたレコードと重複しない場合、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、ゲノム領域を含むゲノムバリアントデータをそれぞれのバッファ位置におけるバッファ１６０２に追加することができる。レコード内のゲノムバリアントデータの少なくとも一部分内のゲノム領域が、バッファ１６０２内の以前に記憶されたレコード内のゲノムデータのゲノム領域と完全に重複する場合、バッファ１６０２内の重複バッファ位置は、更新されたレコードの重複部分を含むように更新され得る。レコード内のゲノムバリアントデータの少なくとも一部分内のゲノム領域が、バッファ１６０２内の以前に記憶されたレコード内のゲノムデータのゲノム領域と部分的に重複する場合、バッファ内の重複バッファ位置を更新することができ、レコードの非重複部分をコピーし、重複部分とともに記憶して、以前のレコードに記憶されたゲノムバリアントデータを維持することができる。

【0157】

例えば、図６に示されるように、レコード５は、以前に記憶されたレコード１全体と重複する３つのバッファ位置を占有し得るゲノムバリアントデータの一部分を含むことができる。レコード５内のゲノムバリアントデータの一部分は、レコード１のゲノムバリアントデータ内のゲノム領域と重複するゲノム領域を含むことができる。そのため、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、レコード５のゲノムバリアントデータ内のゲノム領域が、バッファ位置１６０２ｂでレコード１について以前に記憶されたゲノム領域と完全に重複することを識別することができ、バッファ位置１６０２ｂは、レコード５内のデータで更新することができる（例えば、レコード内の動作「Ｕ」によって示される）。レコード５は、バッファ１６０２内の他のゲノムバリアントデータと重複しないゲノム領域を含むゲノムバリアントデータの追加部分を含むため、ゲノムバリアントデータは、更新されたバッファ位置１６０２ｂとの連続するバッファ位置であり得るバッファ位置１６０２ａに追加され得る。例えば、更新されたバッファ位置１６０２ｂのうちの１つ以上は、バッファ位置１６０２ａに隣接し得る。レコード６を処理すると、反復ｇＶＣＦジェノタイパはまた、レコード６内のゲノムバリアントデータが、バッファ位置１６０２ｃでレコード２について以前に記憶されたゲノムバリアントデータと完全に重複することを識別することができ、バッファ位置１６０２ｃは、レコード６内のデータで更新することができる。

【0158】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、レコード７を処理し、レコード７内のゲノムバリアントデータの一部分が、以前に記憶されたレコード３内のゲノムバリアントデータの一部分と重複することを識別することができる。以前に記憶されたレコード３の一部分が維持されるため、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、レコード３についてのゲノムバリアントデータの一部分をコピーし、レコード３についてのゲノムバリアントデータの一部分を更新することができる（例えば、レコード内の動作「Ｃ，Ｕ」によって示される）。レコード３についてバッファ位置１６０２ｅに以前に記憶されたゲノムバリアントデータは、レコード７内のデータで更新され得る。以前に記憶されたレコード３のそれの非重複部分は、２つのレコードについての重複ゲノムバリアントデータを含むバッファ位置１６０２ｅとの連続するバッファ位置であるバッファ位置１６０２ｄにコピー及び維持され得る。レコード７もレコードの非重複部分を含むため、レコード７の非重複部分はバッファ位置１６０２ｆに追加され得る。

【0159】

反復ｇＶＣＦジェノタイパは、レコード８を処理し、レコード８内のゲノムバリアントデータが、以前に記憶されたレコード４内のゲノムバリアントデータの一部分と重複することを識別することができる。以前に記憶されたレコード４の一部分が維持されるため、反復ｇＶＣＦジェノタイパは、レコード４についてのゲノムバリアントデータの一部分をコピーし、レコード４についてのゲノムバリアントデータの一部分を更新することができる（例えば、レコード内の動作「Ｃ，Ｕ」によって示される）。レコード４についてバッファ位置１６０２ｇに以前に記憶されたゲノムバリアントデータは、レコード７におけるゲノムバリアントデータで更新され得る。以前に記憶されたレコード４のそれの非重複部分は、２つのレコードについての重複ゲノムバリアントデータを含むバッファ位置１６０２ｇとの連続するバッファ位置であり得るバッファ位置１６０２ｈにコピー及び維持され得る。図１６に示される例示的なプロセス１６００は、２０個のバッファ場所を有する出力バッファを使用するが、出力バッファは、２０個のバッファ場所を有することに限定されないことが理解されよう。代わりに、出力バッファは、任意の数のバッファ場所を有することができる。

【0160】

特徴、要素、及び機能が特定の組み合わせで上述されているが、特徴、要素、又は機能は、単独で、又は他の特徴、要素、又は機能との任意の組み合わせで使用される。以下の特許請求の範囲によって包含されることも意図される、様々な現在予見されていない若しくは予期せぬ代替形態、修正形態、変形形態、又は改善形態がその後行われてもよい。

【0161】

本明細書に記載される方法は、コンピュータ若しくはプロセッサによる実行のためにコンピュータ可読媒体に組み込まれたコンピュータプログラム、ソフトウェア、又はファームウェアに実装される。コンピュータ可読媒体の例としては、電子信号（有線又は無線接続によって送信される）及びコンピュータ可読ストレージ媒体が挙げられる。コンピュータ可読ストレージ媒体の例としては、読み取り専用メモリ（read only memory、ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（random-access memory、ＲＡＭ）、リムーバブルディスク、並びにＣＤ－ＲＯＭディスク及びデジタル多用途ディスク（digital versatile disk、ＤＶＤ）などの光媒体が挙げられるが、これらに限定されない。

【符号の説明】

【0162】

１００ システム環境
１０２ サーバデバイス
１０４ 配列決定システム
１０８ クライアントデバイス
１１０ 配列決定アプリケーション
１１２ ネットワーク
１１４ 配列決定デバイス
１１６ データベース
２００ コンピューティングデバイス
２０２ プロセッサ
２０４ メモリ
２０６ ストレージ
２０８ Ｉ／Ｏインターフェース
２１０ 通信インターフェース
２１２ 通信インフラストラクチャ

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A】

【図5B】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【国際調査報告】