特表 2024-544507 グルタルイミド母核を有するイソインドリノン誘導体及びその用途

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-03

(54)【発明の名称】グルタルイミド母核を有するイソインドリノン誘導体及びその用途

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20241126BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20241126BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20241126BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20241126BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20241126BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/502 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241126BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04

C07D401/14 CSP

A61K31/454

C07D413/14

A61K31/4545

A61K31/506

C07D417/14

A61K31/497

C07D405/14

C07D409/14

A61K31/502

A61K31/4709

A61K31/4725

A61P29/00

A61P35/00

A61P35/02

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527256

(86)(22)【出願日】2022-11-09

(85)【翻訳文提出日】2024-05-22

(86)【国際出願番号】 KR2022017592

(87)【国際公開番号】W WO2023085785

(87)【国際公開日】2023-05-19

(31)【優先権主張番号】10-2021-0153439

(32)【優先日】2021-11-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(31)【優先権主張番号】10-2022-0148244

(32)【優先日】2022-11-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．Ｗｉｔｅｐｓｏｌ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】510256159

【氏名又は名称】コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー

(74)【代理人】

【識別番号】100130111

【弁理士】

【氏名又は名称】新保 斉

(72)【発明者】

【氏名】ファン、ジョン ヨン

(72)【発明者】

【氏名】チョ、ソン ユン

(72)【発明者】

【氏名】ハ、ジェ ドゥ

(72)【発明者】

【氏名】キム、ピル ホ

(72)【発明者】

【氏名】パク、ジ フン

(72)【発明者】

【氏名】キム、ヒョン ジン

(72)【発明者】

【氏名】チョ、ヨン ヒ

(72)【発明者】

【氏名】アクシェイ、デュウ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC21

4C086BC28

4C086BC30

4C086BC41

4C086BC42

4C086BC48

4C086BC68

4C086BC84

4C086GA02

4C086GA04

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZB08

4C086ZB11

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

グルタルイミド母核を有するイソインドリノン誘導体化合物及びその応用に関し、詳細には、サリドマイドの類似体構造を有するグルタルイミド母核を有するイソインドリノン誘導体化合物に関する。本発明に係る化学式１の化合物は、ＣＲＢＮタンパク質と特異的に結合し、その機能に関与する。したがって、本発明の化合物は、ＣＲＢＮタンパク質の作用によるハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患又は癌の予防又は治療に有用に利用可能である。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化学式１：

【化1】

（式中、
ｌは、０～３の整数であり；
ｎは、０又は１の整数であり；
ｐは、１又は２の整数であり；
Ｒ_１は、Ｃ_５－１３ヘテロアリール、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_４－１０シクロアルキル、Ｃ_４－１０ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ_２は独立に、水素、ハロゲン、ケトン、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、置換又は非置換されたフェニル、及び置換又は非置換されたベンジルからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され、
ここで、前記置換されたフェニル又はベンジルは、ハロゲン又はＣ_１－５アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；
Ｒ_３は、水素又は重水素（Ｄ；ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）で置換；される）
で表示される
ことを特徴とする化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項2】

上記の式１中、
Ｒ_１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピリジニル、ベンゾピラニル、ベンゾピリダジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、及びナフトフラニルからなる群から選ばれる１種の置換基で置換される
請求項１に記載の化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項3】

上記の式１中、
Ｒ_１は、Ｃ_５－１３ヘテロアリールであり；
Ｒ_２は、置換又は非置換されたフェニル、及び置換又は非置換されたベンジルからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され、
ここで、前記置換されたフェニル又はベンジルは、ハロゲン又はＣ_１－５アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換；される
請求項１に記載の化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項4】

上記の式１中、
Ｒ_１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピリジニル、ベンゾピラニル、ベンゾピリダジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、及びナフトフラニルからなる群から選ばれる１種の置換基で置換される
請求項３に記載の化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項5】

上記の式１の化合物は、
６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１）；
３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物２）；
５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３）；
５，６－ジクロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４）；
３－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物５）；
６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（化合物６）；
５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（化合物７）；
５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物８）；
６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物９）；
６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－カルボキサミド（化合物１０）；
５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）イソキサゾール－３－カルボキサミド（化合物１１）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フェニルピコリンアミド（化合物１２）；
３－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物１３）；
４－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（化合物１４）；
１－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物１５）；
５，６－ジクロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１６）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物１７）；
４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピコリンアミド（化合物１８）；
５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）イソキサゾール－３－カルボキサミド（化合物１９）；
５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピリミジン－２－カルボキサミド（化合物２０）；
１－ベンジル－５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物２１）；
４－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピコリンアミド（化合物２２）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物２３）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物２４）；
５－（２，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物２５）；
６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド（化合物２６）；
４－ブロモ－３－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物２７）；
５－（２，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物２８）；
５－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物２９）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（化合物３０）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチルピコリンアミド（化合物３１）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フェニルピコリンアミド（化合物３２）；
６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボキサミド（化合物３３）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３４）；
３－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物３５）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３６）；
４－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３７）；
４－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（化合物３８）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（化合物３９）；
４－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（化合物４０）；
５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－イソブチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物４１）；
５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物４２）；
５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物４３）；
５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド（化合物４４）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メチル－４－フェニルピコリンアミド（化合物４５）；
５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フェニルピコリンアミド（化合物４６）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－フェニルピラジン－２－カルボキサミド（化合物４７）；
３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド（化合物４８）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物４９）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物５０）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド（化合物５１）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキサミド（化合物５２）；
１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキサミド（化合物５３）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－フェニルシクロペンタン－１－カルボキサミド（化合物５４）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド（化合物５５）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物５６）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物５７）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物５８）；
７－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－ヒドロキシキノリン－３－カルボキサミド（化合物５９）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－３－カルボキサミド（化合物６０）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）クロメン－４－カルボキサミド（化合物６１）；
５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－イソブチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物６２）；
５－（３－クロロフェニル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物６３）；
５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物６４）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６５）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６６）；
３－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６７）；
３－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６８）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６９）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７０）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－７－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７１）；
３－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７２）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７３）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７４）；
５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７５）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７６）；
４－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７７）；
７－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７８）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７９）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８０）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メトキシベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８１）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－７－メトキシベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８２）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メトキシベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８３）；
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３，６－ジメチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８４）；
５－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８５）；及び
Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ナフト［２，１－ｂ］フラン－２－カルボキサミド（化合物８６）；
からなる群から選ばれる
請求項１または２に記載の化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩。

【請求項6】

請求項１または２に記載の化学式１で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む
ことを特徴とするハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患又は癌の予防又は治療用薬学的組成物。

【請求項7】

前記癌は、乳癌、大腸癌、肺癌、小細胞癌、胃癌、肝癌、血液癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門付近癌、結腸癌、乳癌、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は輸尿管癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、ＣＮＳ腫瘍、１次ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、及び脳下垂体腺腫からなる群から選ばれる
請求項６に記載のハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患又は癌の予防又は治療用薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

グルタルイミド母核を有するイソインドリノン誘導体及びその用途に関し、より詳細には、ハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患、又は癌の予防又は治療効果を示すグルタルイミド母核を有するイソインドリノン誘導体化合物に関する。

【背景技術】

【0002】

サリドマイドは、商標名サロミド（ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標））及びα－（Ｎ－フタルイミド）グルタルイミド又は２－（２，６－ジオキソ３－ピぺリジニル）－ｌＨ－イソインドール－１，３（２Ｈ）－ジオンの化学名で販売されるラセミ化合物である。サリドマイドはそもそも朝の吐き気（ｍｏｒｎｉｎｇ ｓｉｃｋｎｅｓｓ、つわり）を治療するために開発されたが、奇形発生効果によって使用中断された。サリドマイドは、現在、人間のハンセン病結節性紅斑の治療において米国で承認されている（特許文献１：韓国登録特許第１０－０６７１３６６号公報）。

【0003】

また、サリドマイドはハンセン病、慢性移植片対宿主病、リウマチ関節炎、サルコイド症、いくつかの炎症性皮膚疾患、及び炎症性腸疾患の患者に使われることが報告されたことがあり、また、サリドマイドは心臓及び脳動脈閉塞関連虚血／再灌流を治療するために他の薬物と組合せ可能であることが報告されたことがある（米国登録特許第０５６４３９１５号公報）。

【0004】

より最近ではサリドマイドが特定の類型の癌治療に使われた。この癌としては、不応性多発性骨髄腫、脳、黒色腫、乳房、結腸、中皮腫及び腎細胞癌腫を含む。サリドマイドは、さらに、ラットにおいてドキソルビシンによって誘発された慢性心筋病症の発現を予防するために使われることが報告された。特定癌の治療におけるサリドマイドの用途に関する他の報告は、多形膠芽細胞腫の治療時にカルボプラチンとの併用を含む。サリドマイドは、また、星状細胞腫の治療時の鎮痛剤として使われることが報告された（非特許文献１－４：Ｃｏｓｔａ，Ｐ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９２（Ｓｕｐｐｌ １，Ｐｔ ２）、２３５ｂ，１９９８；Ｍａｒｘ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，４５４ａ，１９９９；Ｓｉｎｇｈａｌ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，３４１（２１）、１５６５－１５７１，１９９９；Ｚｗａｒｔ，Ｄ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，１６（１２），１６８８－１６８９，１９６６）。

【0005】

その他にも、サリドマイドは、ループス腎炎、線維筋肉痛、精神分裂症、中枢神経系疾患、糖尿病、炎症性疾患などの予防又は治療の目的で様々に活用されているが、これを服用した妊産婦では奇形児が誘発される致命的な副作用があり、１９６１年末に市場から撤収した履歴がある。

【0006】

サリドマイドの様々な生理学的有用性はそのまま保有しながら、深刻な副作用の問題を解消した誘導体を開発するための研究が活発に行われている。
細胞内タンパク質の分解は主に、ユビキチン－プロテアソームシステム（Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ－ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ ｓｙｓｔｅｍ，ＵＰＳ）によって起こる。Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３リガーゼと呼ばれるタンパク質が、７６個のアミノ酸からなるユビキチン（Ｕｂ）を、分解しようとするタンパク質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）に伝達してポリユビキチン化（ｐｏｌｙｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ）させると、２６Ｓプロテアソーム（ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ）がそれを認知してタンパク質を分解する。

【0007】

免疫調節薬剤（Ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ，ＩＭｉＤｓ）として知られたサリドマイド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）の誘導体であるレナリドマイド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドマイド（ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ）は、セレブロン（ｃｅｒｅｂｒｏｎ，ＣＲＢＮ）というＥ３リガーゼに結合し、ジンクフィンガー転写因子（ｚｉｎｃ ｆｉｎｇｅｒ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）であるイカロス（ＩＫＺＦ１）、アイオロス（ＩＫＺＦ３）の分解を誘導することにより、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）治療剤として使われる。特に、レナリドマイドはＣＫ－１ａを分解させ、５ｑ－ｄｅｌ－ＭＤＳ患者の治療剤としても使われ、全世界的に多く売れている抗癌剤の一つである。

【0008】

ＧＳＰＴ１はＧＴＰａｓｅであり、ＧＴＰ結合下にｅＲＦ１と複合体を形成してｍＲＮＡの終止コドン（ｓｔｏｐ ｃｏｄｏｎ）に結合し、ＧＴＰがＧＤＰに変わるとｅＲＦ１から分離されることにより、ｅＲＦ１によるタンパク質切断に関与する（非特許文献５：Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１４，８，５９－６５）。

【0009】

ＧＳＰＴ１ノックダウン（ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ）時に、４Ｅ－ＢＰ１とキナーゼＳ６Ｋ１のリン酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を減少させることで、ｍＴＯＲの活性が抑制され、Ｇ１ａｒｒｅｓｔを誘導することが知られている（非特許文献６：Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７，２７，５６１９）。

【0010】

ＧＳＰＴ１は、大腸癌細胞株（ＨＣＴ１１６）に過発現し、細胞成長と移動に関与し、ＧＳＰＴ１ノックダウンさせた時にｃ－ｍｙｃ、スルビビン（ｓｕｒｖｉｖｉｎ）とＢｃｌ２Ｌ１５の発現を抑制することで細胞死滅を誘導することが確認された（非特許文献７：Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１５，７４，１３８－１４４）。

【0011】

また、セルジーン社は、レナリドマイドに由来するＣＣ－８８５化合物が、新しいタンパク質であるＧＳＰＴ１を分解し、様々な血液癌細胞において高い細胞毒性を示すことを報告したし、最適化研究によってＣＣ－９０００９物質を導出し、Ｒ、Ｒ－ＡＭＬ患者を対象に臨床１床を進行中である（非特許文献８：Ｎａｔｕｒｅ，２０１６，１４，２５２；Ｂｌｏｏｄ，２０２１）。

【0012】

サリドマイドが示す生理学的活性はそのまま保有しながら、サリドマイドが示す副作用がないピぺリジン－２，６－ジオン基盤の新規なサリドマイド誘導体を開発し、この化合物がＧＳＰＴ１タンパク質及びアイオロス（Ａｉｏｌｏｓ）に対するタンパク質分解を促進することを確認した。また、それら開発された化合物は癌細胞において十分の細胞毒性を有し、特に、ウレア誘導体が置換された化合物とトリアジン誘導体化合物が、癌細胞に対する細胞毒性活性に、より優れていることが確認できた（特許文献２：韓国特許第１０－２０２０－００５４０４６号公報）。

【0013】

また、５－置換されたイソインドリン化合物がＴＮＦ－α抑制効果、ＩＬ－２生成効果の他にも、前立腺、結腸、膵臓及び乳房の腫瘍を含む種々の癌細胞に対する抗増殖性効果を示すことが報告されたし（特許文献３：韓国公開特許第１０－２０１１－００１９７６１号公報）、イソインドリン化合物が血管新生制御、ＴＮＦ－αなどの特定サイトカインの生成抑制、ＩＬ－１０などの特定サイトカインの生成刺激により、癌を含む様々な疾患に効果を示すことが報告された（特許文献４：韓国登録特許第１０－１６９６９３８号公報）。

【0014】

また、イソインドリノンとグルタルイミドを有する化合物を投与し、癌を含む様々な疾患を予測及び治療する方法が報告されたし（特許文献５：韓国公開特許第１０－２０１８－００９５０９４号公報）、アミノアミドリンカーを有する化合物がサイトカイン、ＴＮＦ－α、ＧＳＰＴ１などの様々なタンパク質活性の調節剤として働き、炎症性疾患及び癌のような様々な疾患治療に効果を示すと報告されたことがある（特許文献６：オーストラリア公開特許第２０１９２８４６０８号公報）。

【0015】

本発明者らは、このような既存先行特許の開発された化合物と対比して、グルタルイミド基とイソインドリノン構造を有する本発明の化学式１で表される化合物は、ヘテロアリールにアリール置換体が存在する時に活性に優れており、特に、単環状のヘテロアリールである場合に比べて、二重環状のヘテロアリールである場合とアリール基が置換された単環状のヘテロアリールである場合に癌細胞に対する優れた生理活性を示すことを確認し、本発明を完成するに至った。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0016】

【特許文献1】韓国登録特許第１０－０６７１３６６号公報

【特許文献2】韓国特許第１０－２０２０－００５４０４６号公報

【特許文献3】韓国公開特許第１０－２０１１－００１９７６１号公報

【特許文献4】韓国登録特許第１０－１６９６９３８号公報

【特許文献5】韓国公開特許第１０－２０１８－００９５０９４号公報

【特許文献6】オーストラリア公開特許第２０１９２８４６０８号公報

【非特許文献】

【0017】

【非特許文献1】Ｃｏｓｔａ，Ｐ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，９２（Ｓｕｐｐｌ １，Ｐｔ ２）、２３５ｂ，１９９８

【非特許文献2】Ｍａｒｘ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ａｍ Ｓｏｃ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．，４５４ａ，１９９９

【非特許文献3】Ｓｉｎｇｈａｌ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．，３４１（２１）、１５６５－１５７１，１９９９

【非特許文献4】Ｚｗａｒｔ，Ｄ．，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，１６（１２），１６８８－１６８９，１９６６

【非特許文献5】Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１４，８，５９－６５

【非特許文献6】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，２００７，２７，５６１９

【非特許文献7】Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２０１５，７４，１３８－１４４

【非特許文献8】Ｎａｔｕｒｅ，２０１６，１４，２５２；Ｂｌｏｏｄ，２０２１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0018】

本発明者らは、ハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患又は癌の予防又は治療効果を示すグルタルイミド母核を有するイソインドリノン誘導体化合物を開発し、その活性を評価することにより、本発明を完成するに至った。

【0019】

したがって、本発明の目的は、下記の化学式１で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0020】

本発明は、下記の化学式１で表示される化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩に関する：

【0021】

【化1】

【0022】

式中、

【0023】

ｌは、０～３の整数であり；

【0024】

ｎは、０又は１の整数であり；

【0025】

ｐは、１又は２の整数であり；

【0026】

Ｒ_１は、Ｃ_５－１３ヘテロアリール、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_４－１０シクロアルキル、Ｃ_４－１０ヘテロシクロアルキルであり；

【0027】

Ｒ_２は独立に、水素、ハロゲン、ケトン、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、ハロＣ_１－３アルコキシ、Ｃ_３－６シクロアルキル、置換又は非置換されたフェニル、及び置換又は非置換されたベンジルからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され、

【0028】

ここで、前記置換されたフェニル又はベンジルは、ハロゲン又はＣ_１－５アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；

【0029】

Ｒ_３は、水素又は重水素（Ｄ；ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）で置換；される。

【0030】

また、本発明は、好ましくは、上記の化学式１中、

【0031】

ｌは、０～３の整数であり；

【0032】

ｎは、０又は１の整数であり；

【0033】

ｐは、１又は２の整数であり；

【0034】

Ｒ_１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピリジニル、ベンゾピラニル、ベンゾピリダジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、及びナフトフラニルからなる群から選ばれる１種の置換基で置換され；

【0035】

Ｒ_２は独立に、水素、ハロゲン、ケトン、Ｃ_１－５アルキル、置換又は非置換されたフェニル、置換又は非置換されたベンジル、Ｃ_１－３アルコキシ、ハロＣ_１－３アルキル、及びハロＣ_１－３アルコキシからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され、

【0036】

ここで、前記置換されたフェニル又はベンジルは、ハロゲン又はＣ_１－５アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され；

【0037】

Ｒ_３は、水素又は重水素（Ｄ；ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）で置換；

【0038】

されることを特徴とする化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0039】

また、本発明は、好ましくは、上記の化学式１中、

【0040】

ｌは、０～３の整数であり；

【0041】

ｎは、０又は１の整数であり；

【0042】

ｐは、１又は２の整数であり；

【0043】

Ｒ_１は、Ｃ_５－１０ヘテロアリールであり；

【0044】

Ｒ_２は、置換又は非置換されたフェニル、及び置換又は非置換されたベンジルからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され、

【0045】

ここで、前記置換されたフェニル又はベンジルは、ハロゲン又はＣ_１－５アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され：

【0046】

Ｒ_３は、水素又は重水素（Ｄ；ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）で置換；

【0047】

されることを特徴とする化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0048】

また、本発明は、好ましくは、上記の化学式１中、

【0049】

ｌは、０～３の整数であり；

【0050】

ｎは、０又は１の整数であり；

【0051】

ｐは、１又は２の整数であり；

【0052】

Ｒ_１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピリジニル、ベンゾピラニル、ベンゾピリダジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、及びナフトフラニルからなる群から選ばれる１種の置換基で置換され：

【0053】

Ｒ_２は、置換又は非置換されたフェニル、及び置換又は非置換されたベンジルからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され、

【0054】

ここで、前記置換されたフェニル又はベンジルは、ハロゲン又はＣ_１－５アルキルからなる群から選ばれる１種以上の置換基で置換され：

【0055】

Ｒ_３は、水素又は重水素（Ｄ；ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ）で置換；

【0056】

されることを特徴とする化合物、その光学異性質体、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

【0057】

本発明の上記の化学式１の化合物をより具体的に例示すると、

【0058】

６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物１）；

【0059】

３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物２）；

【0060】

５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３）；

【0061】

５，６－ジクロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物４）；

【0062】

３－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物５）；

【0063】

６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（化合物６）；

【0064】

５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（化合物７）；

【0065】

５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物８）；

【0066】

６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物９）；

【0067】

６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－カルボキサミド（化合物１０）；

【0068】

５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）イソキサゾール－３－カルボキサミド（化合物１１）；

【0069】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フェニルピコリンアミド（化合物１２）；

【0070】

３－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物１３）；

【0071】

４－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（化合物１４）；

【0072】

１－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド（化合物１５）；

【0073】

５，６－ジクロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物１６）；

【0074】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物１７）；

【0075】

４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピコリンアミド（化合物１８）；

【0076】

５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）イソキサゾール－３－カルボキサミド（化合物１９）；

【0077】

５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピリミジン－２－カルボキサミド（化合物２０）；

【0078】

１－ベンジル－５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物２１）；

【0079】

４－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピコリンアミド（化合物２２）；

【0080】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物２３）；

【0081】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物２４）；

【0082】

５－（２，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物２５）；

【0083】

６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド（化合物２６）；

【0084】

４－ブロモ－３－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物２７）；

【0085】

５－（２，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物２８）；

【0086】

５－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物２９）；

【0087】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（化合物３０）；

【0088】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチルピコリンアミド（化合物３１）；

【0089】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フェニルピコリンアミド（化合物３２）；

【0090】

６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボキサミド（化合物３３）；

【0091】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３４）；

【0092】

３－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物３５）；

【0093】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド（化合物３６）；

【0094】

４－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（化合物３７）；

【0095】

４－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（化合物３８）；

【0096】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（化合物３９）；

【0097】

４－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド（化合物４０）；

【0098】

５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－イソブチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物４１）；

【0099】

５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物４２）；

【0100】

５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物４３）；

【0101】

５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド（化合物４４）；

【0102】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メチル－４－フェニルピコリンアミド（化合物４５）；

【0103】

５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フェニルピコリンアミド（化合物４６）；

【0104】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－フェニルピラジン－２－カルボキサミド（化合物４７）；

【0105】

３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド（化合物４８）；

【0106】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド（化合物４９）；

【0107】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（化合物５０）；

【0108】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド（化合物５１）；

【0109】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキサミド（化合物５２）；

【0110】

１－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキサミド（化合物５３）；

【0111】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－フェニルシクロペンタン－１－カルボキサミド（化合物５４）；

【0112】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド（化合物５５）；

【0113】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物５６）；

【0114】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド（化合物５７）；

【0115】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物５８）；

【0116】

７－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－ヒドロキシキノリン－３－カルボキサミド（化合物５９）；

【0117】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－３－カルボキサミド（化合物６０）；

【0118】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）クロメン－４－カルボキサミド（化合物６１）；

【0119】

５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－イソブチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物６２）；

【0120】

５－（３－クロロフェニル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物６３）；

【0121】

５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド（化合物６４）；

【0122】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６５）；

【0123】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６６）；

【0124】

３－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６７）；

【0125】

３－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６８）；

【0126】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物６９）；

【0127】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７０）；

【0128】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－７－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７１）；

【0129】

３－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７２）；

【0130】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７３）；

【0131】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７４）；

【0132】

５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７５）；

【0133】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７６）；

【0134】

４－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７７）；

【0135】

７－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７８）；

【0136】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド（化合物７９）；

【0137】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８０）；

【0138】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メトキシベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８１）；

【0139】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－７－メトキシベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８２）；

【0140】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メトキシベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８３）；

【0141】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３，６－ジメチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８４）；

【0142】

５－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾフラン－２－カルボキサミド（化合物８５）；及び

【0143】

Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ナフト［２，１－ｂ］フラン－２－カルボキサミド（化合物８６）；からなる群から選ばれる。

【0144】

また、本発明の上記の化学式１で表示される化合物は、下記の反応化学式１及び２の方法で製造される。

【0145】

【0146】

【0147】

上記の反応式１中、各中間体２～中間体５の製造方法は、下の通りである。

【0148】

１）メチル４－シアノ－２－メチルベンゾエートの合成（中間体２）

【0149】

メチル４－ブロモ－２－メチルベンゾエート（３ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（０．４８０ｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（０．４３６ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．６９２ｇ、１４．４１ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間窒素ガス下で撹拌する。その後、温度を１３０℃に上げて３時間撹拌する。反応終結後に、混合物をセライト^（R）でフィルターし、ＤＭＦを用いて複数回洗浄する。濾過液をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で抽出し、水とブライン（ｂｒｉｎｅ）を用いて洗浄する。集めた有機層は無水硫酸マグネシウムで水を除去した後に減圧濃縮して溶媒を除去する。混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製し、８５％の収得率で明るい黄色の固体の中間体２（１．９６ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、８５％）を得た。

【0150】

２）メチル２－（ブロモメチル）－４－シアノベンゾエートの合成（中間体３）

【0151】

中間体２（１．９６ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３０ｍｌ）に溶かし、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．６４ｇ、２２．３８ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．２７１ｇ、１．１１９ｍｍｏｌ）を加えた後に８時間加熱還流撹拌する。反応終結後に、室温に温度を下げる。混合物を減圧濃縮して溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９：１）で精製し、８１％の収得率で黄色の固体の中間体３（２．２９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ、８１％）を得た。

【0152】

３）２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－カルボニトリルの合成（中間体４）

【0153】

中間体３（７．３４ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かし、３－アミノピぺリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４．７５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１２．０７ｍｌ、８７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃で一晩撹拌する。反応終結後に、室温に温度を下げた後、減圧濃縮して溶媒を除去する。混合物に水を入れ、生成される固体をフィルターし、過量の水で洗浄する。固体を減圧して水を完全に除去し、８１％の収得率で暗い藍色の固体の中間体４（６．２８ｇ、２３．３２ｍｍｏｌ、８１％）を得た。

【0154】

４）３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオンの合成（中間体５）

【0155】

中間体４（１．７ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍｌ）に溶かし、１０％ Ｐｄ／Ｃ（２．３２ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とメタンスルホン酸（０．４５１ｍｌ、６．９４ｍｍｏｌ）を添加した後、水素ガス下で４０℃で一晩撹拌する。反応終結後に、セライト^（R）で濾過し、５０ｍｌのＤＭＡを用いて洗浄する。濾過液を減圧濃縮させ、混合物にメタノール／エチルエーテル（５ｍｌ／３０ｍｌ）混合溶液を用いて沈殿させる。生成された沈殿物をフィルターし、４３％の収得率で灰色の固体の中間体５（０．９９ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４３％）を得た。

【0156】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 8.27 (s, 3H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H), 2.60 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.45-2.38 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.06-1.97 (m, 1H).

【0157】

また、反応式２は、韓国特許公開第１０－２０１１－００１９７６１号に開示された方法で製造される。

【0158】

上記の製造方法に開示されている、本発明に係る化学式１で表示される化合物の製造方法は、本発明の化合物を製造するための方法の一例として理解されるべきであり、本発明が製造している化学式１で表示される化合物を製造できる方法であれば、いずれも本発明に含まれる。また、本発明の明細書に提示されている方法及び該方法から通常の技術者が容易に変更及び修正して試み得る製造方法も、本発明の範疇に含まれるものと理解されるべきであり、これは、当該分野における技術者に明らかなものであると理解され得る。

【0159】

本発明における下記の用語は、特に断りのない限り、下記の意味を有する。定義されていない任意の用語は、当該分野で理解される意味を有する。

【0160】

本発明における「ハロゲン」又は「ハロ」は、フルオロ（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、ブロム（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）を意味する。

【0161】

本発明で使われる用語「アルキル」は、単一結合の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピルなどを含み、これに限定されない。

【0162】

本発明で使われる用語「アルコキシ」は、単一結合の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素が結合された酸素基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどを含み、これに限定されない。

【0163】

本発明で使われる用語「ハロゲンアルキル」は、上述したような置換されたアルキルグループのことを指し、ここで、アルキルグループ上の１つ以上の水素原子は、ハロゲン基で置換された。例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチルなどを含み、これに限定されない。

【0164】

本発明で使われる用語「ハロゲンアルコキシ」は、グループアルキル－Ｏ－のことを指し、ここで、アルキルグループ上の１つ以上の水素原子はハロゲン基で置換され、例えば、トリフルオロメトキシなどを含み、これに限定されない。

【0165】

前記用語「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子を１つ以上含む環状の単一結合の飽和炭化水素基のことを指し、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によって、ピぺリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニルなどを含み、これに限定されない。

【0166】

前記用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳのようなヘテロ原子を１つ以上含む芳香族環化合物のことを指し、環に含まれたヘテロ原子の数及び種類、及び炭素数によって、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ナフトフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニルなどを含み、これに限定されない。

【0167】

本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩の他、通常の方法によって製造可能なあらゆる塩、水和物、溶媒和物及びプロドラッグも含んでよい。また、本発明の化合物は、１つ以上の非対称炭素原子を含有でき、ラセミ形態及び光学的な活性形態で存在し得る。このような全ての化合物及び部分立体異性質体は本発明の範囲に含まれる。

【0168】

本発明でいう前記薬学的に許容可能な塩とは、好ましい生物学的活性を保有している化学式１の塩又は複合体を意味する。かかる塩の例は、次に限定されないが、無機酸（ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ）［例えば、塩酸（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、臭化水素酸（ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ ａｃｉｄ）、硫酸（ｓｕｌｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）、硝酸（ｎｉｔｒｉｃ ａｃｉｄ）など］で形成される酸付加塩、及び酢酸（ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、シュウ酸（ｏｘａｌｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸（ｔａｒｔａｒｉｃ ａｃｉｄ）、コハク酸（ｓｕｃｃｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、リンゴ酸（ｍａｌｉｃ ａｃｉｄ）、フマル酸（ｆｕｍａｒｉｃ ａｃｉｄ）、マレイン酸（ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、ベンゾ酸（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）、タンニン酸（ｔａｎｎｉｃ ａｃｉｄ）、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、ポリグルタミン酸（ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレンジスルホン酸（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ ｄｉｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、及びポリ－ガラクツロン酸（ｐｏｌｙ－ｇａｌａｃｔｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）のような有機酸（ｏｒｇａｎｉｃ ａｃｉｄ）で形成された塩を含む。前記化合物は、また、当業者に知られた薬学的に許容可能な四級塩として投与されてよいが、特に、クロリド、ブロミド、ヨージド、－Ｏ－アルキル、トルエンスルホネート、メチルスルホネート、スルホネート、ホスフェート、又はカルボキシレート（例えば、ベンゾエイト、サクシネート、アセテート、グリコレート、マリエイト（ｍａｌｅａｔｅ）、マラート（ｍａｌａｔｅ）、フマレート、シトレート、タルトレート、アスコルべート、シナモエート、マンデロエート、及びジフェニルアセテート）を含む。

【0169】

本発明に係る酸付加塩は通常の方法で製造でき、例えば、化学式１の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどのような有機溶媒に溶かし、有機酸又は無機酸を加えて生成された沈殿物を濾過、乾燥させて製造するか、溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後に乾燥させ、有機溶媒下で結晶化させて製造することができる。

【0170】

また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。アルカリ金属又はアルカリ土金属塩は、例えば、化合物を過量のアルカリ金属水酸化物又はアルカリ土金属水酸化物の溶液中に溶解し、非溶解化合物塩を濾過し、濾液を蒸発、乾燥させて得る。このとき、金属塩としてはナトリウム、カリウム又はカルシウム塩を製造することが製薬上適している。また、これに対応する塩は、アルカリ金属又はアルカリ土金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて得る。

【0171】

また、本発明は、上記の式１で表示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患又は癌の予防又は治療用薬学的組成物に関する。

【0172】

本発明の一試験例によれば、ＣＲＢＮ（ｃｅｌｅｂｒｏｎ）タンパク質に結合してＩｋａｒｏｓ／Ａｉｏｌｏｓ、ＧＳＰＴ１を分解することが確認された。ＣＲＢＮタンパク質は、Ｅ３ユビキチン連結酵素（Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅ）の一種であり、サリドマイド及びその類似体であるポマリドマイド、レナリドマイドなどと結合し、Ｉｋａｒｏｓ／Ａｉｏｌｏｓタンパク質、ＧＳＰＴ１タンパク質などの基質タンパク質に対してユビキチンを付着させる活性を有するものと知られている。

【0173】

前記癌は、乳癌、大腸癌、肺癌、小細胞癌、胃癌、肝癌、血液癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門付近癌、結腸癌、乳癌、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は輸尿管癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、ＣＮＳ腫瘍、１次ＣＮＳリンパ腫、脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、及び脳下垂体腺腫からなる群から選ばれてよいが、特にこれに限定されるものではない。

【0174】

本発明に係る薬学組成物は、一般的に使われる薬学的に許容可能な担体と共に適切な形態で剤形化されてよい。「薬学的に許容可能な組成物」とは、生理学的に許容され、人間に投与される時に、通常、胃腸障害、目眩などのようなアレルギー反応又はこれと類似の反応を起こさない組成物のことを指す。また、前記組成物はそれぞれ、通常の方法により、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エアゾールなどの経口型剤形、外用剤、坐剤及び滅菌注射溶液の形態で剤形化して使用されてよい。

【0175】

前記組成物に含み得る担体、賦形剤及び希釈剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、澱粉、アラビアガム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、パラオキシベンゾ酸メチル、パラオキシベンゾ酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油を含んでよいが、これに限定されるものではない。製剤化する場合には、一般に使用する充填剤、安定化剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を用いて調製される。経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、このような固形製剤は、本発明の化合物に、少なくとも１つの賦形剤、例えば、澱粉、微結晶セルロース、スクロース又はラクトース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースなどを混ぜて調製される。また、単純な賦形剤の他にも、ステアリン酸マグネシウム、タルクのような滑沢剤も使用される。経口のための液状製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが該当するが、一般に使われる単純希釈剤である水、流動パラフィン以外にも、様々な賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれてよい。非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性油、オレイン酸エチルのような注射可能なエステルなどが使用されてよい。坐剤の基剤には、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロール、ゼラチンなどが使用されてよい。非経口投与用剤形に製剤化するために、上記の化学式１の化合物又はその薬学的に許容される塩を滅菌し、及び／又は防腐剤、安定化剤、水和剤又は乳化促進剤、浸透圧調節のための塩及び／又は緩衝剤などの補助剤、及びその他治療的に有用な物質と共に水に混合して溶液又は懸濁液として製造し、これをアンプル又はバイアル単位投与型に製造できる。

【0176】

前記薬学組成物は、前記化学式１の化合物及び賦形剤を含む薬学組成物を提供する。前記化合物は、全体組成物の総重量に対して、好ましくは０．００１重量％～５０重量％、より好ましくは０．００１重量％～４０重量％、最も好ましくは０．００１重量％～３０重量％で添加されてよい。

【0177】

本発明に開示された化学式１の化合物を有効成分として含む薬学組成物は、ネズミ、家畜、人間などの哺乳動物に様々な経路で投与されてよい。投与の全ての方式は予想されてよいが、例えば、経口、直腸又は静脈、筋肉、皮下、子宮内硬膜又は脳血管内注射によって投与されてよい。投与量は、治療を受ける対象の年齢、性別、体重、治療する特定疾患又は病理状態、疾患又は病理状態の深刻度、投与時間、投与経路、薬物の吸収、分布及び排泄率、使用される他の薬物の種類、及び処方者の判断などによって異なってよい。このような因子に基づく投与量の決定は当業者のレベル内にあり、一般に、投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日～２０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。より好ましい投与量は、１ｍｇ／ｋｇ／日～５００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は、１日に１回投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。前記投与量はいかなる面においても本発明の範囲を限定するものではない。

【発明の効果】

【0178】

本発明に係る化学式１の化合物は、ＣＲＢＮタンパク質と特異的に結合して、その機能に関与する。したがって、本発明の化合物はＣＲＢＮタンパク質の作用によるハンセン病、慢性移植片対宿主病、炎症性疾患又は癌の予防又は治療に有用に利用可能である。

【図面の簡単な説明】

【0179】

【図1】本発明化合物１０を６時間処理したＧＳＰＴ１、ＩＫＺＦ１、及びＧＡＰＤＨに対する分解活性を測定したものである。

【発明を実施するための形態】

【0180】

以下、本発明の好ましい実施例を詳細に説明する。ただし、本発明は、ここで説明される実施例に限定されず、他の形態で具体化されてもよく、むしろ、ここで紹介される内容が徹底且つ完全になり、当業者に本発明の思想を十分に伝達するために提供するものである。

【0181】

＜実施例１．グルタルイミド母核を有するイソインドリノン誘導体化合物の合成及び物理化学的特性確認＞

【0182】

本発明化合物１～８６は、韓国特許公開第１０－２０１１－００１９７６１号公報に開示された方法を参照して製造したし、その物理化学的特性は下記の通りである。

【0183】

化合物１． ６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0184】

【0185】

３－（５－（アミノメチル）－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオンメタンスルホネート（１５ｍｇ、０．００４０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に溶かし、６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸（９．５ｍｇ、０．０４８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ・ＨＣｌ（８．５ｍｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ_２Ｏ（６．０ｍｇ、０．０４４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２８μｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１２時間撹拌した。反応混合物は水で希釈させ、エチルアセテートで抽出した。有機層は塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで残留物を乾燥させて濾過した。濾過液は減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてて分離精製し、目的とする化合物１（５．０ｍｇ、２８％）を白色の固体として得た。

【0186】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.76 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.18 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H).

【0187】

化合物２． ３－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド

【0188】

【0189】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物２を合成した。

【0190】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.75 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H).

【0191】

化合物３． ５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド

【0192】

【0193】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－クロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物３を合成した。

【0194】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.46 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.54 (m, 4H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).

【0195】

化合物４． ５，６－ジクロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0196】

【0197】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５，６－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物４を合成した。

【0198】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 9.25 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H).

【0199】

化合物５． ３－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド

【0200】

【0201】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物５を合成した。

【0202】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.80 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).

【0203】

化合物６． ６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド

【0204】

【0205】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物６を合成した。

【0206】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.69 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.62 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 1H).

【0207】

化合物７． ５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド

【0208】

【0209】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物７を合成した。

【0210】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.78 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H).

【0211】

化合物８． ５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0212】

【0213】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物８を合成した。

【0214】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.85 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.19 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).

【0215】

化合物９． ６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド

【0216】

【0217】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに６－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物９を合成した。

【0218】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.78 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.22 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 1H).

【0219】

化合物１０． ６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－カルボキサミド

【0220】

【0221】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－クロロベンゾ［ｄ］イソキサゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物１０を合成した。

【0222】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 9.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 1.99 (m, 1H).

【0223】

化合物１１． ５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）イソキサゾール－３－カルボキサミド

【0224】

【0225】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（４－クロロフェニル）イソキサゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物１１を合成した。

【0226】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 9.53 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).

【0227】

化合物１２． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フェニルピコリンアミド

【0228】

【0229】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－フェニルピコリン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物１２を合成した。

【0230】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 9.57 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 5H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H).

【0231】

化合物１３． ３－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド

【0232】

【0233】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに３－（３，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物１３を合成した。

【0234】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.85 (m, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.05 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.88 - 7.66 (m, 3H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 7.31 (m, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.59 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 1H).

【0235】

化合物１４． ４－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【0236】

【0237】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物１４を合成した。

【0238】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.80 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 8.82 - 8.65 (m, 1H), 7.70 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.45 (m, 6H), 7.35 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.63 (m,1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).

【0239】

化合物１５． １－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド

【0240】

【0241】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに１－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物１５を合成した。

【0242】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 9.42 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.13 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 1H).

【0243】

化合物１６． ５，６－ジクロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボキサミド

【0244】

【0245】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５，６－ジクロロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物１６を合成した。

【0246】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.62 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.78 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H).

【0247】

化合物１７． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0248】

【0249】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－フェニル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物１７を合成した。

【0250】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.37 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.39 (m, 7H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.01 (m, 1H).

【0251】

化合物１８． ４－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピコリンアミド

【0252】

【0253】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－（４－クロロフェニル）ピコリン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物１８を合成した。

【0254】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 9.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H) 2.05 - 1.92 (m, 1H).

【0255】

化合物１９． ５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）イソキサゾール－３－カルボキサミド

【0256】

【0257】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（３－クロロフェニル）イソキサゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物１９を合成した。

【0258】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 9.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 6.6, 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 1H).

【0259】

化合物２０． ５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピリミジン－２－カルボキサミド

【0260】

【0261】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（３－クロロフェニル）ピリミジン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物２０を合成した。

【0262】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 9.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0263】

化合物２１． １－ベンジル－５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0264】

【0265】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに１－ベンジル－５－（３－クロロフェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物２１を合成した。

【0266】

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.43 (m, 5H), 7.18 - 6.88 (m, 4H), 5.19 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.41 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.26 (m, 4H), 1.63 (m, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 1H).

【0267】

化合物２２． ４－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ピコリンアミド

【0268】

【0269】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－（３－クロロフェニル）ピコリン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物２２を合成した。

【0270】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 9.58 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0271】

化合物２３． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0272】

【0273】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに１－メチル－５－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物２３を合成した。

【0274】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 6.80 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3jH), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0275】

化合物２４． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド

【0276】

【0277】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに１－メチル－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物２４を合成した。

【0278】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 9.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H).

【0279】

化合物２５． ５－（２，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0280】

【0281】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（２，４－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物２５を合成した。

【0282】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.85 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.87 - 7.66 (m, 3H), 7.64 - 7.35 (m, 4H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m,1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).

【0283】

化合物２６． ６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボキサミド

【0284】

【0285】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに６－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物２６を合成した。

【0286】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 9.90 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H).

【0287】

化合物２７． ４－ブロモ－３－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド

【0288】

【0289】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－ブロモ－３－（３－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物２７を合成した。

【0290】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.11 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.99 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0291】

化合物２８． ５－（２，５－ジクロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0292】

【0293】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（２，５－ジクロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物２８を合成した。

【0294】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.03 (s, 0.5H), 13.75 (s, 0.4H), 10.99 (s, 1H), 9.27 (s, 0.5H), 8.99 (s, 0.5H), 7.89 - 7.42 (m, 7H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.60 (m, 2H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H).

【0295】

化合物２９． ５－（２，４－ジメチルフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0296】

【0297】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（２，４－ジメチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物２９を合成した。

【0298】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, 1H), 11.00 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 - 7.05 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H).

【0299】

化合物３０． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド

【0300】

【0301】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに［１，１’－ビフェニル］－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物３０を合成した。

【0302】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 9.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H).

【0303】

化合物３１． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチルピコリンアミド

【0304】

【0305】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－メチルピコリン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物３１を合成した。

【0306】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 9.46 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.40 - 2.35 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).

【0307】

化合物３２． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フェニルピコリンアミド

【0308】

【0309】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－フェニルピコリン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物３２を合成した。

【0310】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 9.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 4.7, 2.1 Hz, 2H), 8.54 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 3H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).

【0311】

化合物３３． ６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボキサミド

【0312】

【0313】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物３３を合成した。

【0314】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 10.01 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 1H).

【0315】

化合物３４． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0316】

【0317】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物３４を合成した。

【0318】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.64 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.13 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).

【0319】

化合物３５． ３－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド

【0320】

【0321】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物３５を合成した。

【0322】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 9.22 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.97 - 2.86 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 1H).

【0323】

化合物３６． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド

【0324】

【0325】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物３６を合成した。

【0326】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 9.09 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.18 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H).

【0327】

化合物３７． ４－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド

【0328】

【0329】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物３７を合成した。

【0330】

¹H NMR (500 MHz, MeOD) δ 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.14 (dd, J = 13.4, 5.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.50 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 1H).

【0331】

化合物３８． ４－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【0332】

【0333】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物３８を合成した。

【0334】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 8.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.13 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0335】

化合物３９． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【0336】

【0337】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに１－メチル－４－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物３９を合成した。

【0338】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 8.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.50 (m, 2H), 7.48 (d, J = 7.7 Hz, 0H), 7.44 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H).

【0339】

化合物４０． ４－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド

【0340】

【0341】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－（３－クロロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物４０を合成した。

【0342】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 8.74 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0343】

化合物４１． ５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－イソブチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0344】

【0345】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（３－クロロフェニル）－１－イソブチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物４１を合成した。

【0346】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 8.73 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 5H), 7.38 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06 - 1.97 (m, 3fH), 0.71 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

【0347】

化合物４２． ５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0348】

【0349】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（３－クロロフェニル）－４－メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物４２を合成した。

【0350】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 8.96 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.26 (m, 9H), 7.19 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.00 (m, 1H).

【0351】

化合物４３． ５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0352】

【0353】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（３－クロロフェニル）－１－（４－フルオロベンジル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物４３を合成した。

【0354】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 8.81 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 4H), 7.37 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (dt, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01 (m, 1H).

【0355】

化合物４４． ５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－（４－フルオロフェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0356】

【0357】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物４４を合成した。

【0358】

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.93 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H).

【0359】

化合物４５． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メチル－４－フェニルピコリンアミド

【0360】

【0361】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－メチル－４－フェニルピコリン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物４５を合成した。

【0362】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.50 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 7H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 1H).

【0363】

化合物４６． ５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フェニルピコリンアミド

【0364】

【0365】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－クロロ－４－フェニルピコリン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物４６を合成した。

【0366】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 9.60 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 7H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.31 (m, 1H) 2.04 - 1.95 (m, 1H).

【0367】

化合物４７． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－フェニルピラジン－２－カルボキサミド

【0368】

【0369】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに６－フェニルピラジン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物４７を合成した。

【0370】

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.76 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.51 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 5H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H).

【0371】

化合物４８． ３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メチルイソキサゾール－４－カルボキサミド

【0372】

【0373】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに３－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－５－メチルイソキサゾール－４－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物４８を合成した。

【0374】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 8.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.29 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.97-2.86 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H).

【0375】

化合物４９． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド

【0376】

【0377】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに３－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物４９を合成した。

【0378】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.71 (s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.83-7.75 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.37 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.10 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.97-2.83 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.44-2.26 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 1H).

【0379】

化合物５０． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－フェニル－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド

【0380】

【0381】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに１－（シクロヘキサ－１，５－ジエン－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物５０を合成した。

【0382】

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 7H), 5.12 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.82 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).

【0383】

化合物５１． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミド

【0384】

【0385】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに［１，１’－ビフェニル］－４－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物５１を合成した。

【0386】

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.83 - 7.79 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H).

【0387】

化合物５２． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキサミド

【0388】

【0389】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに［１，１’－ビフェニル］－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物５２を合成した。

【0390】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 11.01 (s, 1H), 8.74 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 3H), 4.26 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.04-1.97 (m, 1H).

【0391】

化合物５３． １－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）シクロペンタン－１－カルボキサミド

【0392】

【0393】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに１－（４－クロロフェニル）シクロペンタン－１－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物５３を合成した。

【0394】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 8.21 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 13.4, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.95-2.86 (m, 1H), 2.64-2.54 (m, 3H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 2H), 1.67-1.54 (m, 4H).

【0395】

化合物５４． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－フェニルシクロペンタン－１－カルボキサミド

【0396】

【0397】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに１－フェニルシクロペンタン－１－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物５４を合成した。

【0398】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.22 (m, 6H), 7.18-7.12 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.08 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.2 Hz, 3H), 4.18 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.97-2.84 (m, 1H), 2.60 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 2.44-2.26 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 2H), 1.69-1.55 (m, 4H).

【0399】

化合物５５． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－カルボキサミド

【0400】

【0401】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに２－オキソ－１－フェニルピロリジン－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物５５を合成した。

【0402】

¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 8.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.57-4.38 (m, 3H), 4.31 (dd, J = 17.4, 2.9 Hz, 1H), 3.95-3.81 (m, 2H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.46-2.28 (m, 3H), 2.05-1.95 (m, 1H).

【0403】

化合物５６． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾフラン－２－カルボキサミド

【0404】

【0405】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりにベンゾフラン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物５６を合成した。

【0406】

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.44 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 17.0, 8.2 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).

【0407】

化合物５７． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド

【0408】

【0409】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物５７を合成した。

【0410】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.99 (s, 1H), 9.09 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 6.2, 2.2 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0411】

化合物５８． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0412】

【0413】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりにベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物５８を合成した。

【0414】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 - 7.40 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0415】

化合物５９． ７－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－ヒドロキシキノリン－３－カルボキサミド

【0416】

【0417】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに７－クロロ－４－ヒドロキシキノリン－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物５９を合成した。

【0418】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.75 (s, 1H), 10.98 (s, 1H), 10.50 - 10.29 (m, 1H), 8.82 (s, 0.5H), 8.73 (s, 0.5H), 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H).

【0419】

化合物６０． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－３－カルボキサミド

【0420】

【0421】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに２－オキソ－２Ｈ－クロメン－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物６０を合成した。

【0422】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.26 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (t, J = 7.9 Hz, 2H),7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H).

【0423】

化合物６１． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）クロメン－４－カルボキサミド

【0424】

【0425】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりにクロメン－４－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物６１を合成した。

【0426】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.00 (s, 1H), 9.66 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 1.86 (m, 1H).

【0427】

化合物６２． ５－（４－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－１－イソブチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0428】

【0429】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（４－クロロフェニル）－１－イソブチル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物６２を合成した。

【0430】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.71 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.02 (m, 2H), 0.70 (d, J = 6.7 Hz, 6H).

【0431】

化合物６３． ５－（３－クロロフェニル）－１－シクロプロピル－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0432】

【0433】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（３－クロロフェニル）－１－シクロプロピル－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物６３を合成した。

【0434】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.72 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.87 (m, 2H).

【0435】

化合物６４． ５－（３－クロロフェニル）－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド

【0436】

【0437】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（３－クロロフェニル）－４－メチル－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物６４を合成した。

【0438】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.80 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.64 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 - 1.99 (m, 1H).

【0439】

化合物６５． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0440】

【0441】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物６５を合成した。

【0442】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.97 (s, 1H), 9.39 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H).

【0443】

化合物６６． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0444】

【0445】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに６－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物６６を合成した。

【0446】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 9.36 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.95 (m, 1H).

【0447】

化合物６７． ３－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0448】

【0449】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに３－クロロ－６－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物６７を合成した。

【0450】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.99 (s, 1H), 9.05 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.0, 4.8 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.52 - 4.43 (m, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.05 - 1.97 (m, 1H).

【0451】

化合物６８． ３－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0452】

【0453】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに３－クロロ－６－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物６８を合成した。

【0454】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 8.94 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.63 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 4.37-4.28 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H).

【0455】

化合物６９． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0456】

【0457】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５，６－ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物６９を合成した。

【0458】

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 9.27 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H).

【0459】

化合物７０． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0460】

【0461】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物７０を合成した。

【0462】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.70 (m, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).

【0463】

化合物７１． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－７－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0464】

【0465】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに７－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物７１を合成した。

【0466】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.60 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.5 kjHz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 16.0, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0467】

化合物７２． ３－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0468】

【0469】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物７２を合成した。

【0470】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.26 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H).

【0471】

化合物７３． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0472】

【0473】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物７３を合成した。

【0474】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.60 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 17.5, 8.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 4.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0475】

化合物７４． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0476】

【0477】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物７４を合成した。

【0478】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.58 - 9.36 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = z6.9 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.01 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.07 - 1.92 (m, 1H).

【0479】

化合物７５． ５－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0480】

【0481】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－クロロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物７５を合成した。

【0482】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.10 - 8.90 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 1H), 2.60 (m, 4H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 1.99 (m, 1H).

【0483】

化合物７６． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0484】

【0485】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物７６を合成した。

【0486】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 5.12 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.00 - 2.83 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H).

【0487】

化合物７７． ４－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0488】

【0489】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－クロロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物７７を合成した。

【0490】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.14 (m, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H).

【0491】

化合物７８． ７－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0492】

【0493】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに７－クロロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物７８を合成した。

【0494】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.06 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 13.4, 5.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.48 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).

【0495】

化合物７９． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－４－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド

【0496】

【0497】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに４－フルオロ－３－メチルベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物７９を合成した。

【0498】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 9.06 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.23 (dd, J = 12.2, 8.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.01 (m, 1H).

【0499】

化合物８０． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾフラン－２－カルボキサミド

【0500】

【0501】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに３－メチルベンゾフラン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物８０を合成した。

【0502】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.28 - 9.20 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.98 - 2.82 (m, 1H), 2.55 (s, 4H), 2.38 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0503】

化合物８１． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－５－メトキシベンゾフラン－２－カルボキサミド

【0504】

【0505】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－メトキシベンゾフラン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物８１を合成した。

【0506】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.36 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.11 (dd, J = 13.5, 4.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H).

【0507】

化合物８２． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－７－メトキシベンゾフラン－２－カルボキサミド

【0508】

【0509】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに７－メトキシベンゾフラン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物８２を合成した。

【0510】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.25 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 4.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 1H).

【0511】

化合物８３． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－６－メトキシベンゾフラン－２－カルボキサミド

【0512】

【0513】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに６－メトキシベンゾフラン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物８３を合成した。

【0514】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.46 - 9.25 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.02 - 2.82 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.00 (m, 1H).

【0515】

化合物８４． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３，６－ジメチルベンゾフラン－２－カルボキサミド

【0516】

【0517】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに３，６－ジメチルベンゾフラン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物８４を合成した。

【0518】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.17 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.3, 4.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.07 - 1.94 (m, 1H).

【0519】

化合物８５． ５－ブロモ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－３－メチルベンゾフラン－２－カルボキサミド

【0520】

【0521】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに５－ブロモ－３－メチルベンゾフラン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物８５を合成した。

【0522】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.38 - 9.27 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.37 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 1H).

【0523】

化合物８６． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）ナフト［２，１－ｂ］フラン－２－カルボキサミド

【0524】

【0525】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりにナフト［２，１－ｂ］フラン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で化合物８６を合成した。

【0526】

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 9.45 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.4, 4.9 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.92 (m, 1H).

【0527】

＜比較例１．グルタルイミド母核を有するイソインドリノン誘導体比較化合物の合成及び物理化学的特性確認＞

【0528】

以下、比較化合物１～３の物理化学的特性は、下記の通りである。

【0529】

比較化合物１． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）イソキノリン－３－カルボキサミド

【0530】

【0531】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりにイソキノリン－３－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で比較化合物１を合成した。

【0532】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 9.62 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.79 (m, 1H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 2.03 - 1.92 (m, 1H).

【0533】

比較化合物２． Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）キノキサリン－２－カルボキサミド

【0534】

【0535】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりにキノキサリン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で比較化合物２を合成した。

【0536】

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.98 (s, 1H), 9.77 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.10 (dd, J = 13.3, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H).

【0537】

比較化合物３． ６－クロロ－Ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピぺリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）キノリン－２－カルボキサミド

【0538】

【0539】

６－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸の代わりに６－クロロキノリン－２－カルボン酸を使用して化合物１の合成法と同じ方法で比較化合物３を合成した。

【0540】

¹H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 9.65 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.45 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H).

【0541】

＜実験例１．ＣＲＢＮに対する基質タンパク質分解活性評価＞

【0542】

本発明の化合物がＣＲＢＮ（ｃｅｒｅｂｌｏｎ）に特異的に結合してＣＲＢＮの機能を阻害できるか否かを確認するために、サリドマイド及びその類似体と結合時にＣＲＢＮタンパク質によって分解されるＩｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）タンパク質（Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ，Ｐ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．，２０１４）又はＧＳＰＴ１タンパク質（Ｍａｔｙｓｋｉｅｌａ，Ｍ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）の分解活性に本化合物が及ぼす影響を調べた。

【0543】

本発明に係る化合物のＩｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）タンパク質又はＧＳＰＴ１タンパク質の分解活性を評価するために、次のように実験した。

【0544】

ＫＧ－１細胞を１２ウェルプレートに５×１０^５細胞を分注（ｓｅｅｄｉｎｇ）した後、各化合物を定められた濃度で各ウェルＥ処理した。６時間後にＴＢＳＮバッファを用いてて細胞溶解物（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）を集めた。Ｉｋａｒｏｓタンパク質分解活性はＩｋａｒｏｓタンパク質に対する抗体を用いて、ＧＳＰＴ１タンパク質分解活性はＧＳＰＴ１タンパク質に対する抗体を用いてウェスタンブロット（Ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ）で評価したし、そのために、４～１５％勾配ゲル（ｇｒａｄｉｅｎｔ ｇｅｌ）の各ウェルに同量のタンパク質をロードし、電気泳動後にＰＶＤＦメンブレインにタンパク質をトランスファーし、各タンパク質に対する１次抗体に結合させた。その後、ＨＲＰ付き２次抗体を結合させ、ＨＲＰ基質（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を用いて現像した。

【0545】

その結果、図１に示すように、ＫＧ－１細胞株においてもそれぞれ６時間処理した結果、本発明の化合物１０が選択的にＧＳＰＴ１タンパク質の分解を促進することが確認できた。

【0546】

＜実験例２．細胞毒性実験＞

【0547】

本発明化合物の癌細胞に及ぼす影響を確認するために、次のように細胞毒性実験を行った。

【0548】

癌細胞（ＫＧ－１）を９６ウェルプレートに、各ウェル当たりに１０，０００個の細胞となるように分注した後、本発明実施例化合物と比較物質（比較物質；比較化合物１、２、３）をあらかじめ定められた濃度別に処理した。７２時間後にＷＳＴ－１試薬を入れ、１時間後に４５０ｎｍでｓｐｅｃｔｒａｍａｘスぺクトロメーター（ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）を用いて吸光度を測定することによって癌細胞死滅程度を測定した。測定された値を用いてグラフパッドプリズム（ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍ）プログラムでＩＣ_５０（μＭ）値を算出し、表１に示した。

【0549】

ＮＣＩ－Ｈ１１５５（肺癌細胞）生存率は、ＣｙｔｏＸ細胞生存率アッセイキット（ＣｙｔｏＸ ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ ａｓｓａｙ ｋｉｔ）（ＬＰＳ ｓｏｌｕｔｉｏｎ，＃ＣＹＴ３０００）を用いて測定した。ＮＣＩ－Ｈ１１５５細胞を１２ウェルプレートに接種し、その後、それぞれの本発明実施例化合物と比較物質（ＣＣ－９０００９）を１０ｎＭ濃度と５００ｎＭ濃度で７２時間処理した。その後、細胞にＣｙｔｏＸ溶液を添加して１時間培養した後、マイクロプレートリーダー（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）を用いて４５０ｎｍで各ウェルの吸光度を測定し、％生存率（％ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を算出して表２に示した。

【0550】

【表1】

【0551】

【表2】

【0552】

表１、表２に見られるように、ヘテロアリールアミド構造を有する本発明実施例化合物は、癌細胞において優れた細胞毒性を有することが分かる。特に、本発明化合物の構造－活性比較から、Ｒ_１が単環状のアリール（比較物質）又はヘテロアリール（化合物３７、３８）である時に比べて二重環状のヘテロアリール（化合物３、７、１０）である時に、ＫＧ－１及びＮＣＩ－Ｈ１１５５の癌細胞に対する細胞毒性活性がより優れることが確認できた。

【0553】

Ｒ_１が（６＋５）角の二重環状のヘテロアリールである化合物のうち、Ｒ_１がインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、及びベンゾチオフェン（化合物３、４、６～１０、２６、３３、３４、３６、４４、５６、５７、６５～８４）である時に、Ｒ_１が（６＋６）角の二重環状のヘテロアリールであるキノリン、イソキノリン及びキノキサリンで置換された化合物（比較化合物１～３）である時に比べて、ＫＧ－１及び癌細胞に対する細胞毒性活性がより優れていることが確認できた。

【0554】

Ｒ_１が単環状のヘテロアリールであり、且つＲ_２にアリール置換体が存在する時に、細胞毒性活性に顕著に優れていることを確認した。全体的な構造が類似する化合物のうち、Ｒ_１が単環状のヘテロアリールであり、且つＲ_２に同時にアリール置換体が存在する化合物（化合物２、５、１１、１３～１５、１７～２１、２３、２５、２９、３２、３９、４０、４５、４６）が、そうでない化合物（化合物３０、３８）である時に比べて癌細胞に対する細胞毒性活性がより優れていることを確認した。

【0555】

また、全体的構造が類似する化合物のうち、Ｒ_１が単環状のヘテロアリールであり、且つＲ_２に同時にアリール置換体が存在する化合物（化合物１７、２３、３９、４０）である場合に、二重環状のヘテロアリール（化合物８、９、２６）である場合に比べて、活性が顕著に優れていることを確認した。

【0556】

表２のＨ１１５５細胞（％生存率）からは、表１のように、Ｒ_１が（６＋６）角の二重環状のヘテロアリールである化合物（化合物５９、６０、６１）に比べて（６＋５）角の二重環状のヘテロアリール化合物（化合物５６～５８、６２～７０）において癌細胞に対する細胞毒性活性がより優れていることが確認できた。

【0557】

＜製剤例１．散剤の製造＞

【0558】

本発明化合物１２ｇ、乳糖１ｇを混合し、気密パックに充填して散剤を製造した。

【0559】

＜製剤例２．錠剤の製造＞

【0560】

本発明化合物１１００ｍｇ、微結晶セルロース１００ｍｇ、乳糖水和物６０ｍｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠し、錠剤を製造した。

【0561】

＜製剤例３．カプセル剤の製造＞

【0562】

本発明化合物１１００ｍｇ、微結晶セルロース１００ｍｇ、乳糖水和物６０ｍｇ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース２０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム２ｍｇを混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によって上記の成分を混合してゼラチンカプセルに充填し、カプセル剤を製造した。

【0563】

＜製剤例４．丸剤の製造＞

【0564】

本発明化合物１９０ｍｇ、もち米澱粉５ｍｇ、及び精製水５ｍｇ、及び吸湿性を阻害する添加剤としてデキストリン、マルトデキストリン、とうもろこし澱粉、微結晶セルロース（ＭＣＣ）を少量混合した後、通常の方法によって１００ｍｇの丸剤を作った。

【0565】

＜製剤例５．注射剤の製造＞

【0566】

本発明化合物１１０ｍｇ、注射用滅菌蒸留水適量、及びｐＨ調節剤適量を混合した後、通常の注射剤の製造方法によって１アンプル当たり（２ｍｌ）に上記の成分含有量で製造した。

【図1】

【国際調査報告】