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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-03
(54)【発明の名称】二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体を含む安定な製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20241126BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20241126BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20241126BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20241126BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20241126BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241126BHJP
C07K 16/46 20060101ALN20241126BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20241126BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20241126BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61K39/395 D ZNA
A61K9/08
A61K47/12
A61K47/26
A61K47/18
A61P35/00
C07K16/46
C07K16/28
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024527460
(86)(22)【出願日】2022-11-09
(85)【翻訳文提出日】2024-05-29
(86)【国際出願番号】 US2022079535
(87)【国際公開番号】W WO2023086817
(87)【国際公開日】2023-05-19
(31)【優先権主張番号】63/277,885
(32)【優先日】2021-11-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509087759
【氏名又は名称】ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100093676
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 純子
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100149010
【弁理士】
【氏名又は名称】星川 亮
(72)【発明者】
【氏名】ムザミル，サルマン
(72)【発明者】
【氏名】ミスティリス，マシュー ジョセフ
(72)【発明者】
【氏名】チョウダリ，シャイアマル
【テーマコード（参考）】
4C076
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4C076AA12
4C076BB16
4C076CC27
4C076DD08
4C076DD41
4C076DD46
4C076DD49
4C076DD67
4C085AA13
4C085AA14
4C085AA16
4C085BB11
4C085EE01
4C085GG04
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045BA41
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本明細書では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントの製剤を含む安定な水性医薬組成物、及びそれを調製する方法が提供される。本明細書に開示される安定な水性医薬組成物を対象に投与することによって、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法も本明細書で提供される。本明細書に開示される安定な水性医薬組成物を含むキット及び製造品も、本明細書において更に提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
安定な水性医薬組成物であって、ａ）約７．５ｍｇ／ｍＬ～約１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、
ここで、前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、前記ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、前記ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、前記ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、前記ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物。
【請求項2】
安定な水性医薬組成物であって、ａ）約７６．５ｍｇ／ｍＬ～約１０３．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、
ここで、前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、前記ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、前記ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、前記ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、前記ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
ｈ）約４．７～約５．７のｐＨと、
を含む、安定な水性医薬組成物。
【請求項3】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＨ１及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ１を含む、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項4】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有するＨＣ及び配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣ１を含む、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項5】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＨ２及び配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＬ２を含む、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項6】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣ２及び配列番号２０のアミノ酸配列を有するＬＣ２を含む、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項7】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、テクリスタマブである、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項8】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約８ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項9】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約９ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項８に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項10】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項９に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項11】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約８５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項12】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約８７ｍｇ／ｍＬ～約９３ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１１に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項13】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約９０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、請求項１２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項14】
約１２ｍＭ～約１８ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩を含む、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項15】
約１４ｍＭ～約１６ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩を含む、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項16】
約１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩を含む、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項17】
約７％（ｗ／ｖ）～約９％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項18】
約８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、請求項１７に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項19】
約１８μｇ／ｍＬ～約２２μｇ／ｍＬのＥＤＴＡを含む、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項20】
約２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡを含む、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項21】
約０．０２％～約０．０６％のＰＳ－２０を含む、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項22】
約０．０３～約０．０５％のＰＳ－２０を含む、請求項２１に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項23】
約０．０４％のＰＳ－２０を含む、請求項２２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項24】
前記ｐＨが約４．８～約５．６である、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項25】
前記ｐＨが約４．９～約５．５である、請求項２３に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項26】
前記ｐＨが約５．２である、請求項２５に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項27】
１０ｍｇ／ｍＬの前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体、１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、０．０４％のＰＳ２０、及びｐＨ５．２を含む、請求項１に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項28】
約２～８℃の温度で少なくとも２年間安定である、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項29】
安定性が、溶液の色、ｐＨ、濁度、純度のパーセンテージ、新たなピークのパーセンテージ、主成分のパーセンテージ、高分子量種（ＨＷＭＳ）のパーセンテージ、低分子量種（ＬＭＷＳ）のパーセンテージ、酸性ピークの合計のパーセンテージ、塩基性ピークの合計のパーセンテージ、タンパク質濃度、Ｔ細胞活性化のパーセンテージ、ＰＳ２０（ｗ／ｖ）のパーセンテージ、又はこれらの任意の組み合わせに基づいて定義される、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項30】
がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項31】
前記投与することが、皮下に投与することである、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントの安定な水性医薬組成物を調製するための方法であって、前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、前記ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、前記ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、前記ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、前記ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含み、
前記方法が、約１０ｍｇ／ｍＬの前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体、約１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩、約８％（ｗ／ｖ）のスクロース、約２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、及び約０．０４％のポリソルベート（ＰＳ）２０を含む組成物を合わせることを含み、前記安定な水性医薬組成物が約５．２のｐＨを有する、方法。
【請求項33】
二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントの安定な水性医薬組成物を調製するための方法であって、前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、前記ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、前記ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、前記ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、前記ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含み、
前記方法が、約９０ｍｇ／ｍＬの前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体、約１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩、約８％（ｗ／ｖ）のスクロース、約２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、及び約０．０４％のポリソルベート（ＰＳ）２０を含む組成物を合わせることを含み、前記安定な水性医薬組成物が約５．２のｐＨを有する、方法。
【請求項34】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＨ１及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ１を含む、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項35】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有するＨＣ及び配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣ１を含む、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項36】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＨ２及び配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＬ２を含む、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項37】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣ２及び配列番号２０のアミノ酸配列を有するＬＣ２を含む、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項38】
前記二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体がテクリスタマブである、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項39】
請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物及び使用説明書を含むキット。
【請求項40】
請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物を保持する容器を含む製造品。
【請求項41】
前記容器が、シリンジによって穿刺可能な栓を有するバイアルである、請求項４０に記載の製造品。
【請求項42】
がんの処置において使用するための、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項43】
がんの処置のための医薬の調製において使用するための、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物。
【請求項44】
処置を必要とする対象において処置するための、請求項１又は２に記載の安定な水性医薬組成物の使用であって、前記安定な水性医薬組成物を処置を必要とする前記対象に投与することを含む、使用。
【請求項45】
前記投与が、皮下への投与である、請求項４４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（関連出願の相互参照）
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年１１月１０日に出願の米国仮出願第６３／２７７，８８５号の利益を主張するものである。
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年１１月１０日に出願の米国仮出願第６３／２７７，８８５号の利益を主張するものである。
【0002】
（電子的に提出された配列表の参照）
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、当該配列表の全体を参照により本明細書に援用するものである。２０２２年１１月８日に作成された上記ＸＭＬコピーは、「２５８１９９．０６１００２＿ＰＲＤ４１９１ＷＯＰＣＴ１＿ＳＬ．ｘｍｌ」というファイル名で、サイズは２２．６キロバイトである。
本出願は、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含み、当該配列表の全体を参照により本明細書に援用するものである。２０２２年１１月８日に作成された上記ＸＭＬコピーは、「２５８１９９．０６１００２＿ＰＲＤ４１９１ＷＯＰＣＴ１＿ＳＬ．ｘｍｌ」というファイル名で、サイズは２２．６キロバイトである。
【0003】
（発明の分野）
二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体を含む安定な医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法が開示される。
二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体を含む安定な医薬組成物を製剤化するための組成物及び方法が開示される。
【0004】
（発明の背景）
ＣＤ２６９及び腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor、ＴＮＦ）受容体スーパーファミリーメンバー１７としても知られるＢ細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen、ＢＣＭＡ）は、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）の成熟及びその後の形質細胞への分化において重要な役割を果たす受容体である。ＢＣＭＡは、２つのリガンド、すなわち増殖誘導リガンド（A proliferation-inducing ligand、ＡＰＲＩＬ、ＣＤ２５６）及びＢＡＦＦに結合する。ＡＰＲＩＬ及びＢＡＦＦは、フューリンによって容易に切断され、多くの細胞（Ｂ細胞［オートクリン］、単球、樹状細胞、Ｔ細胞、破骨細胞など）によって可溶性三量体として分泌されるＩＩ型膜貫通タンパク質であり、ＢＣＭＡ受容体に結合することができる。他の表面マーカーとは異なり、ＢＣＭＡは、Ｂ系統細胞で排他的に発現され、形質細胞分化の間に選択的に誘導される。
ＣＤ２６９及び腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor、ＴＮＦ）受容体スーパーファミリーメンバー１７としても知られるＢ細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen、ＢＣＭＡ）は、Ｂリンパ球（Ｂ細胞）の成熟及びその後の形質細胞への分化において重要な役割を果たす受容体である。ＢＣＭＡは、２つのリガンド、すなわち増殖誘導リガンド（A proliferation-inducing ligand、ＡＰＲＩＬ、ＣＤ２５６）及びＢＡＦＦに結合する。ＡＰＲＩＬ及びＢＡＦＦは、フューリンによって容易に切断され、多くの細胞（Ｂ細胞［オートクリン］、単球、樹状細胞、Ｔ細胞、破骨細胞など）によって可溶性三量体として分泌されるＩＩ型膜貫通タンパク質であり、ＢＣＭＡ受容体に結合することができる。他の表面マーカーとは異なり、ＢＣＭＡは、Ｂ系統細胞で排他的に発現され、形質細胞分化の間に選択的に誘導される。
【0005】
ヒトＢＣＭＡ受容体は、分泌シグナル配列も有さず、Ｎ末端５４アミノ酸の細胞外ドメインにある特定のプロテアーゼ切断部位も有さない、１８４アミノ酸のタンパク質である。しかしながら、Ｎ末端フラグメントは、膜貫通ドメインでＢＣＭＡタンパク質を切断するガンマセクレターゼ活性の結果として血清中の可溶性タンパク質として観察される。ガンマセクレターゼ処理の阻害は、ヒト初代Ｂ細胞におけるＢＣＭＡ表面タンパク質の顕著な増加をもたらす。高レベルの可溶性ＢＣＭＡ（ｓＢＣＭＡ）が、多発性骨髄腫の患者の血清試料（データは示さず）において測定され、血漿細胞数と相関した。
【0006】
ＢＣＭＡのｍＲＮＡ及びタンパク質は、出願人らによってＭＭ細胞株及び多発性骨髄腫患者由来の全ての悪性形質細胞において普遍的に検出された（データは示さず）。同様に、多発性骨髄腫の細胞株及び患者試料において、ＢＣＭＡは、通常の線維芽細胞及び上皮細胞にも発現される主要な形質細胞マーカー（ＣＤ１３８）と比較し、より安定的に発現する。ＢＣＭＡの発現は、Ｂ細胞系統に対して選択的であり、免疫組織化学（immunohistochemistry、ＩＨＣ）法によって判定したときに、浸潤形質細胞を除き、いずれの主要組織でも検出されなかった。まとめると、Ｂ細胞系統上のＢＣＭＡの選択的発現は、多発性骨髄腫のような血漿細胞障害を処置するためのＴ細胞媒介療法の魅力的な標的となる。
【0007】
Ｔ細胞リダイレクト殺傷は、多くの治療領域において望ましい作用様式である。一般的には、Ｔ細胞リダイレクト分子は、一方の部位が標的細胞上の表面抗原に結合し、他方の部位がＴ細胞表面抗原に結合する、少なくとも２つの抗原結合部位を有するよう操作される。Ｔ細胞表面抗原の中でも、ＴＣＲタンパク質複合体のヒトＣＤ３イプシロンサブユニットは、Ｔ細胞殺傷をリダイレクトするように最も標的化されている。様々な二重特異性抗体形式が、前臨床研究及び臨床研究の両方において、Ｔ細胞リダイレクトを媒介することが示されている。
【0008】
がんにおけるＢＣＭＡ及びＣＤ３の両方の役割は十分に確立されており、これらの標的は併用療法にとって魅力的なものになっている。リンパ腫及び多発性骨髄腫の治療のための抗ＢＣＭＡ抗体の使用は、国際公開第２００２０６６５１６号及び同第２０１０１０４９４９号に言及されている。ＢＣＭＡに対する抗体は、例えば、Ｇｒａｓ Ｍ－Ｐ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７；７：１０９３－１１０６、国際公開第２００１２４８１１号及び同第２００１２４８１２号に記載されている。ＢＣＭＡ及びＣＤ３に対する二重特異性抗体は、例えば、国際公開第２０１７／０３１１０４号に記載されている。
【0009】
抗ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は有望な結果を示しているが、冷蔵温度（２～８℃）及び周囲温度で長期間安定であるそのような抗体を含む医薬組成物が当技術分野において依然として必要とされている。
【0010】
（発明の概要）
二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体の特定の製剤を含む安定な水性医薬組成物が本明細書に開示される。
二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体の特定の製剤を含む安定な水性医薬組成物が本明細書に開示される。
【0011】
一態様では、本明細書では、安定な水性医薬組成物であって、
（ａ）約７．５ｍｇ／ｍＬ～約１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
（ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
（ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
（ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物が提供される。
（ａ）約７．５ｍｇ／ｍＬ～約１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
（ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
（ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
（ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物が提供される。
【0012】
一態様では、本明細書では、安定な水性医薬組成物であって、
（ａ）約７６．５ｍｇ／ｍＬ～約１０３．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
（ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
（ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
（ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物が提供される。
（ａ）約７６．５ｍｇ／ｍＬ～約１０３．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
（ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
（ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
（ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物が提供される。
【0013】
本明細書では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法もまた提供される。本方法は、本明細書に開示される安定な水性医薬組成物を対象に投与することを含む。
【0014】
二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントの安定な水性医薬組成物を調製するための方法も提供される。二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントは、例えば、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含み得る。
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含み得る。
【0015】
本方法は、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ又は約９０ｍｇ／ｍＬの二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体、約１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩、約８％（ｗ／ｖ）のスクロース、約２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、並びに約０．０４％のポリソルベート（ＰＳ）２０を含む組成物を組み合わせることを含むことができ、ここで、安定な水性医薬組成物は、約５．２のｐＨを有する。
【0016】
また、本明細書では、本明細書に開示される安定な水性医薬組成物及びその使用説明書を含むキットも提供される。
【0017】
本明細書では、本明細書に開示される安定な水性医薬組成物を保持する容器を含む製造品も更に提供される。
【図面の簡単な説明】
【0018】
上記の概要、及び本出願の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むことでより良く理解されるであろう。しかしながら、本出願は、図面に示される実施形態そのものに限定されないことを理解するべきである。
【図1】テクリスタマブアセテート及びヒスチジン緩衝液製剤についてのＳＥ－ＨＰＬＣによる純度を示すグラフを示す。
【0019】
（発明の詳細な記述）
本開示の組成物及び方法は、本開示の一部を形成する、添付の図面に関連して解釈される以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。開示される組成物及び方法は、本明細書に記載及び／又は示される特定の組成物及び方法に限定されないこと、及び、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって説明することのみを目的とし、特許請求される組成物及び方法を限定することを意図しないことを理解されたい。
本開示の組成物及び方法は、本開示の一部を形成する、添付の図面に関連して解釈される以下の詳細な説明を参照することにより、より容易に理解することができる。開示される組成物及び方法は、本明細書に記載及び／又は示される特定の組成物及び方法に限定されないこと、及び、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を例によって説明することのみを目的とし、特許請求される組成物及び方法を限定することを意図しないことを理解されたい。
【0020】
特別な記述がない限り、動作に関する可能なメカニズム又は形態、あるいは改善の理由についてのあらゆる記載は、説明のみを意図したものであり、本開示の組成物及び方法は、そのようないかなる提案されている動作に関するメカニズム又は形態、あるいは改善の理由の是非によっても制限されない。
【0021】
数値の範囲が本明細書で列挙又は確立される場合、この範囲は、その端点、並びにその範囲内の全ての個々の整数及び有理数を含み、更に、これらの端点及び内部整数及び有理数の全ての種々の可能な組み合わせによって形成される、その中のより狭い範囲のそれぞれを含み、それらのより狭い範囲のそれぞれが明示的に列挙されたかのように、記載の範囲内の値のより大きい群の小群を形成する。数値の範囲が、記載される値よりも大きいと本明細書に記載される場合、その範囲はそれにもかかわらず有限であり、本明細書に記載される本発明の文脈内で動作可能である値によって、その上限が画定される。数値の範囲が、記載される値よりも小さいと本明細書に記載される場合、その範囲は、それにもかかわらず、ゼロでない値によって、その下限が画定される。本発明の範囲が、範囲を定義する際に列挙される特定の値に限定されることを意図しない。範囲はいずれも境界値を含み、組み合わせが可能である。
【0022】
値が、先行詞「約」を用いて近似値として表現される場合、その特定の値は、別の一実施形態を形成すると、理解されたい。特定の数値に関する言及は、文脈上その他に明記されない限り、少なくともその特定の値を含むものとする。
【0023】
また、明確さのために本明細書では別々の実施形態の文脈で説明される、本開示の組成物及び方法の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることも理解される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で説明される、本開示の組成物及び方法の種々の特徴が、別々に又は任意の部分的組み合わせで提供される場合もある。
【0024】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は複数を含むものとする。
【0025】
本明細書の態様に関する様々な用語が、本明細書及び特許請求の範囲を通して使用される。別段の指示がない限り、このような用語には、当該技術分野におけるそれらの通常の意味が与えられるものとする。他の具体的に定義される用語は、本明細書で提供される定義と一致する様式で解釈されるものとする。
【0026】
本明細書で使用される「約」とは、数値範囲、カットオフ、又は特定の値に関連して使用される場合、列記された値が、列挙された値から最大１０％変動し得ることを示すために使用される。本明細書で使用される数値の多くが実験的に決定されるため、当業者であれば、かかる決定が、異なる実験間で異なる場合があり、多くの場合、異なるであろうことを理解するはずである。本明細書で使用される値は、この固有の変動によって過度に制限されるとみなされるべきではない。したがって、用語「約」とは、規定値からの±１０％以下の変動、±５％以下の変動、±１％以下の変動、±０．５％以下の変動、又は±０．１％以下の変動を包含するために使用される。
【0027】
同様に、用語「を含む（comprising）」とは、用語「から本質的になる（consisting essentially of）」及び用語「からなる（consisting of）」によって包含される例を含むことを意図する。同様に、「から本質的になる」という用語は、「からなる」という用語によって包含される例を含むことを意図する。文脈上明白に他の意味に解すべき場合を除き、明細書及び特許請求の範囲を通して、単語「含む（comprise）」、「含む（comprising）」などは、排他的又は排外的な意味とは対照的に、包括的な意味で、すなわち、「～を含むがこれらに限定されない」という意味で解釈されるべきである。
【0028】
「抗体」という用語及び同様の用語は、広義に意図されており、モノクローナル抗体（マウス、ヒト、ヒト適合化、ヒト化、及びキメラモノクローナル抗体など）、抗体フラグメント、二重特異性又は多重特異性抗体、二量体、四量体、又は多量体抗体、及び一本鎖抗体を含む、免疫グロブリン分子又はそのフラグメントを含む。
【0029】
免疫グロブリンは、重鎖定常ドメインのアミノ酸配列に応じて５つの主要なクラス、すなわち、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭに割り当てられ得る。ＩｇＡ及びＩｇＧは、アイソタイプＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４として更に細かく分類される。いずれの脊椎動物種の抗体軽鎖も、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて２つの明確に異なるタイプ、すなわちカッパ（κ）及びラムダ（λ）のうちの一方に割り当てられ得る。
【0030】
「抗体フラグメント」とは、親完全長抗体の抗原結合特性を保持する免疫グロブリン分子の一部分を指す。例示的な抗体フラグメントは、重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ）１、２、及び３、軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ）１、２、及び３、重鎖可変領域（ＶＨ）、又は軽鎖可変領域（ＶＬ）である。抗体フラグメントには、ＶＬ、ＶＨ、定常軽鎖（ＣＬ）、及び定常重鎖１（ＣＨ１）ドメインからなる一価フラグメントであるＦａｂフラグメントと、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結された２つのＦａｂフラグメントを含む二価フラグメントであるＦ（ａｂ’）２フラグメントと、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメントと、抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖフラグメントと、ＶＨドメインからなるドメイン抗体（ｄＡｂ）フラグメント（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３４１：５４４～５４６，１９８９）と、が含まれる。ＶＨドメイン及びＶＬドメインは、操作され、合成リンカーを介して一緒に連結して様々な種類の一本鎖抗体設計を形成することができるが、ＶＨ／ＶＬドメインは、分子内で対合するか、又はＶＨドメイン及びＶＬドメインが別々の一本鎖抗体構築物によって発現される場合には分子間で対合して、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）又はダイアボディなどの一価の抗原結合部位を形成する。例えば、国際公開第１９９８／４４００１号、同第１９８８／０１６４９号、同第１９９４／１３８０４号、及び同第１９９２／０１０４７号に記載されている。これらの抗体フラグメントは、当業者に既知の技法を使用して得られ、これらのフラグメントは、完全長抗体の場合と同じ方法で、有用性についてスクリーニングされる。
【0031】
抗体可変領域は、３つの「抗原結合部位」によって中断された「フレームワーク」領域からなる。抗原結合部位は、様々な用語を用いて定義される：（ｉ）ＶＨ内に３つ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３）及びＶＬ内に３つ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３）の相補性決定領域（ＣＤＲ）は、配列多様性に基づいている（Ｗｕ ａｎｄ Ｋａｂａｔ Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ １３２：２１１－５０，１９７０；Ｋａｂａｔ他、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．，１９９１）、及び（ｉｉ）ＶＨ内に３つ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）及びＶＬ内に３つ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）の「超可変性領域」（「ＨＶＲ」又は「ＨＶ」）は、Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９６：９０１－１７，１９８７）により定義される通り、構造において超可変性である、抗体可変ドメインの領域を指す。他の用語には、「ＩＭＧＴ－ＣＤＲ」（Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｃｏｍｐａｒａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３）及び「Ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｒｅｓｉｄｕｅ Ｕｓａｇｅ」（ＳＤＲＵ）（Ａｌｍａｇｒｏ Ｍｏｌ Ｒｅｃｏｇｎｉｔ １７：１３２－４３，２００４）が含まれる。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓ（ＩＭＧＴ）データベース（ｗｗｗ＿ｉｍｇｔ＿ｏｒｇ）は、抗原結合部位についての標準的な番号付け及び定義を提供する。ＣＤＲ、ＨＶ及びＩＭＧＴの概要説明の対応関係は、Ｌｅｆｒａｎｃ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｃｏｍｐａｒａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２７：５５－７７，２００３に記載されている。
【0032】
「モノクローナル抗体」とは、単一分子組成の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープに対する単一の結合特異性及び親和性を示し、又は二重特異性モノクローナル抗体の場合には、２つの別個のエピトープに対する二重結合特異性を示す。したがって、モノクローナル抗体とは、抗体重鎖からのＣ末端リシンの除去などの可能な周知の改変を除いて、各重鎖及び各軽鎖のアミノ酸組成が単一である抗体集団のことを指す。モノクローナル抗体は、抗体集団内で不均一なグリコシル化を有し得る。モノクローナル抗体は、単一特異性若しくは多重特異性、又は一価、二価、若しくは多価であり得る。二重特異性抗体は、モノクローナル抗体という用語に含まれる。
【0033】
「二重特異性」は、２つの異なる抗原、又は同じ抗原中の２つの異なるエピトープと特異的に結合する抗体を指す。二重特異性抗体は、他の関連抗原、例えば、ヒト又はサル、例えば、カニクイザル（Macaca cynomolgus、ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ、ｃｙｎｏ）又はチンパンジー（Pan troglodytes）などの他の種由来の同じ抗原（ホモログ）に対して交差反応性を有することができ、あるいは２つ以上の異なる抗原間で共有されるエピトープに結合することができる。
【0034】
「ヒト抗体」とは、ヒト被検体に投与される場合に、最小の免疫応答を有するように最適化された抗体を指す。ヒト抗体の可変領域は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体が定常領域又は定常領域の一部を含む場合、その定常領域もヒト免疫グロブリン配列に由来する。ヒト抗体は、ヒト抗体の可変領域がヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子を使用する系から得られた場合、ヒト起源の配列に「由来する」重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む。このような例示的な系は、ファージにディスプレイされたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリ、及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を保有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばマウス又はラットである。「ヒト抗体」は、典型的には、ヒト抗体及びヒト免疫グロブリン遺伝子座を得るために使用した系の違い、フレームワーク若しくはＣＤＲへの体細胞変異の導入若しくは置換の意図的な導入、又はこれらの両方により、ヒトで発現した免疫グロブリンと比較したときにアミノ酸の違いを含有する。典型的には、「ヒト抗体」は、ヒト生殖系列免疫グロブリン又は再編成された免疫グロブリン遺伝子によってコードされているアミノ酸配列に対して、アミノ酸配列が少なくとも約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である。場合によっては、「ヒト抗体」は、例えばＫｎａｐｐｉｋ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２９６：５７－８６に記載されるヒトフレームワーク配列分析から得られたコンセンサスフレームワーク配列、又は例えばＳｈｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１０）Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ３９７：３８５－９６及び国際公開第２００９／０８５４６２号に記載される、ファージ上に提示されたヒト免疫グロブリン遺伝子ライブラリに組み込まれた合成ＨＣＤＲ３を含むことができる。少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来する抗体は、「ヒト抗体」の定義には含まれない。
【0035】
「ヒト化抗体」とは、少なくとも１つのＣＤＲが非ヒト種に由来し、少なくとも１つのフレームワークがヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体を指す。ヒト化抗体は、フレームワークに置換を含むことができるため、フレームワークは、発現したヒト免疫グロブリン又はヒト免疫グロブリン生殖細胞系列遺伝子配列の厳密なコピーではない場合がある。
【0036】
「単離された」とは、組み換え細胞などの分子が産生されるシステムに関係する他の成分から実質的に分離及び／又は精製されている、分子の均質な集団（例えば、合成ポリヌクレオチド又は抗体などのタンパク質）に加えて、少なくとも１つの精製又は単離工程に供されたタンパク質を指す。「単離抗体」とは、他の細胞材料及び／又は化学物質を実質的に含まない抗体を指し、より高い純度、例えば８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の純度まで単離された抗体を包含する。
【0037】
「ＢＣＭＡ／ＣＤ３二重特異性抗体」とは、ＢＣＭＡ及びＣＤ３に特異的に結合する二重特異性抗体を指す。ＢＣＭＡ／ＣＤ３二重特異性抗体は、米国特許第１０，０７２，０８８号に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【0038】
「ＢＣＭＡ」は、ヒトＢ細胞成熟抗原を指し、これはＣＤ２６９又はＴＮＦＲＳＦ１７としても公知である（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ０２２２３）。ＢＣＭＡの細胞外ドメインは、Ｑ０２２２３の残基１～５４を包含する。ヒトＢＣＭＡは、配列番号２１のアミノ酸配列を含む。
ＭＬＱＭＡＧＱＣＳＱＮＥＹＦＤＳＬＬＨＡＣＩＰＣＱＬＲＣＳＳＮＴＰＰＬＴＣＱＲＹＣＮＡＳＶＴＮＳＶＫＧＴＮＡＩＬＷＴＣＬＧＬＳＬＩＩＳＬＡＶＦＶＬＭＦＬＬＲＫＩＮＳＥＰＬＫＤＥＦＫＮＴＧＳＧＬＬＧＭＡＮＩＤＬＥＫＳＲＴＧＤＥＩＩＬＰＲＧＬＥＹＴＶＥＥＣＴＣＥＤＣＩＫＳＫＰＫＶＤＳＤＨＣＦＰＬＰＡＭＥＥＧＡＴＩＬＶＴＴＫＴＮＤＹＣＫＳＬＰＡＡＬＳＡＴＥＩＥＫＳＩＳＡＲ（配列番号２１）
ＭＬＱＭＡＧＱＣＳＱＮＥＹＦＤＳＬＬＨＡＣＩＰＣＱＬＲＣＳＳＮＴＰＰＬＴＣＱＲＹＣＮＡＳＶＴＮＳＶＫＧＴＮＡＩＬＷＴＣＬＧＬＳＬＩＩＳＬＡＶＦＶＬＭＦＬＬＲＫＩＮＳＥＰＬＫＤＥＦＫＮＴＧＳＧＬＬＧＭＡＮＩＤＬＥＫＳＲＴＧＤＥＩＩＬＰＲＧＬＥＹＴＶＥＥＣＴＣＥＤＣＩＫＳＫＰＫＶＤＳＤＨＣＦＰＬＰＡＭＥＥＧＡＴＩＬＶＴＴＫＴＮＤＹＣＫＳＬＰＡＡＬＳＡＴＥＩＥＫＳＩＳＡＲ（配列番号２１）
【0039】
「ＣＤ３」とは、多分子Ｔ細胞受容体（T cell receptor、ＴＣＲ）複合体の一部としてＴ細胞上で発現され、２つ又は４つの受容体鎖：ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ゼータ、及びＣＤ３ガンマの会合から形成されたホモ二量体又はヘテロ二量体からなるヒトの抗原を指す。ヒトＣＤ３イプシロンは、配列番号２２のアミノ酸配列を含む。配列番号２３は、ＣＤ３イプシロンの細胞外ドメインを示す。
ＭＱＳＧＴＨＷＲＶＬＧＬＣＬＬＳＶＧＶＷＧＱＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤＶＭＳＶＡＴＩＶＩＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＬＶＹＹＷＳＫＮＲＫＡＫＡＫＰＶＴＲＧＡＧＡＧＧＲＱＲＧＱＮＫＥＲＰＰＰＶＰＮＰＤＹＥＰＩＲＫＧＱＲＤＬＹＳＧＬＮＱＲＲＩ（配列番号２２）
ＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤ（配列番号２３）
ＭＱＳＧＴＨＷＲＶＬＧＬＣＬＬＳＶＧＶＷＧＱＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤＶＭＳＶＡＴＩＶＩＶＤＩＣＩＴＧＧＬＬＬＬＶＹＹＷＳＫＮＲＫＡＫＡＫＰＶＴＲＧＡＧＡＧＧＲＱＲＧＱＮＫＥＲＰＰＰＶＰＮＰＤＹＥＰＩＲＫＧＱＲＤＬＹＳＧＬＮＱＲＲＩ（配列番号２２）
ＤＧＮＥＥＭＧＧＩＴＱＴＰＹＫＶＳＩＳＧＴＴＶＩＬＴＣＰＱＹＰＧＳＥＩＬＷＱＨＮＤＫＮＩＧＧＤＥＤＤＫＮＩＧＳＤＥＤＨＬＳＬＫＥＦＳＥＬＥＱＳＧＹＹＶＣＹＰＲＧＳＫＰＥＤＡＮＦＹＬＹＬＲＡＲＶＣＥＮＣＭＥＭＤ（配列番号２３）
【0040】
「エピトープ」とは、抗体が特異的に結合する抗原の一部分を指す。エピトープは、通常、アミノ酸又は多糖類側鎖などの部位の化学的に活性な（極性、非極性、又は疎水性など）表面基からなり、特定の三次元構造特性だけでなく、特定の電荷特性も有し得る。エピトープは、立体配座的な空間単位を形成する連続的な、かつ／又は不連続的なアミノ酸で構成され得る。不連続なエピトープでは、抗原の直鎖配列の異なる部分にあるアミノ酸が、タンパク質分子の折り畳みにより三次元空間でごく近接するようになる。
【0041】
「変異体」とは、例えば、置換、挿入、又は欠失などの１つ以上の改変により参照ポリペプチド又は参照ポリヌクレオチドとは異なるポリペプチド又はポリヌクレオチドを指す。
【0042】
「～と組み合わせて」とは、２つ以上の治療薬が、対象に、混合物で一緒に、単独の薬剤として同時に、又は単独の薬剤として任意の順序で順次に投与され得ることを意味する。
【0043】
「処置する」、「処置」、及び同様の用語は、治療処置、及び予防又は防止処置の両方を指し、症状の重症度及び／又は頻度を低減させること、症状及び／又は症状の根本原因を排除すること、症状の頻度若しくは可能性及び／又は症状の根本原因を低減させること、悪性腫瘍によって直接的に又は間接的に引き起こされた損傷を改善すること又は修復することを含む。処置は、処置を受けていない対象の予想生存期間と比較して、生存期間を延長させることも含む。処置される対象には、容態若しくは疾患に罹患している対象、並びに容態又は疾患に易罹患性の対象、又は容態若しくは疾患が防止される対象が含まれる。
【0044】
「治療有効量」とは、必要な投与量で必要な期間にわたって所望の処置を達成するのに有効な開示される組成物の量を指す。治療有効量は、対象の病状、年齢、性別、及び体重などの要因、並びに対象に所望の応答を誘発する併用療法の能力によって異なり得る。治療有効量の例示的な指標としては、例えば、患者の健康状態の改善、腫瘍量の減少、腫瘍の成長の停止若しくは遅延、及び／又は体内の他の場所へのがん細胞の転移の不在が挙げられる。
【0045】
「医薬組成物」とは、有効成分と薬学的に許容される担体とを含む組成物を指す。
【0046】
「医薬的に許容される担体」又は「賦形剤」は、対象に対して毒性のない、活性成分以外の医薬組成物中の成分を指す。
【0047】
用語「がん」は、本明細書で使用される場合、異常細胞の急速かつ制御されない増殖を特徴とする疾患として定義される。がん細胞は、局所的に、又は血流及びリンパ系を介して身体の他の部分に拡散し得る。ある特定の実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance、ＭＧＵＳ）、急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（Burkitt’s lymphoma、ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle-cell lymphoma、ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）、慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、ＣＭＬ）、毛状細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（marginal zone B-cell lymphoma、ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（mucosa-associated lymphatic tissue、ＭＡＬＴ）、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large-cell lymphoma、ＡＬＣＬ）、白血病、又はリンパ腫である。
【0048】
「腫瘍細胞」又は「がん細胞」とは、インビボ、エクスビボ、又は組織培養のいずれかにおいて、自然発生的な又は誘発された表現型の変化を有するがん性、前がん性、又は形質転換細胞を指す。これらの変化は、必ずしも新たな遺伝物質の取り込みを伴うものではない。形質転換は、形質転換ウイルスの感染及び新たなゲノム核酸の組み込み、外因性核酸の取り込みにより発生する場合があり、あるいは自然発生的に又は発がん物質に曝露した後に発生し、それによって内因性の遺伝子を変異させる場合もある。形質転換／がんは、インビトロ、インビボ、及びエクスビボにおける、形態学的変化、細胞の不死化、異常な増殖制御、病巣の形成、増殖、悪性病変、腫瘍特異的マーカーレベルの調節、浸潤性、ヌードマウスなどの好適な動物宿主における腫瘍の増殖などによって例示される。
【0049】
「Ｔ細胞リダイレクト治療薬」とは、２つ以上の結合領域を含有する分子を指し、ここで、結合領域のうちの１つは、標的細胞又は組織上の細胞表面抗原に特異的に結合し、及びここで、分子の第２の結合領域は、Ｔ細胞抗原に特異的に結合する。細胞表面抗原の例には、ＢＣＭＡなどの腫瘍関連抗原が含まれる。Ｔ細胞抗原の例には、例えば、ＣＤ３が含まれる。この二重／多重標的結合能力は、Ｔ細胞を標的細胞又は組織に動員して、標的細胞又は組織の根絶をもたらす。
【0050】
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」としては、あらゆる脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳類及び非哺乳類が挙げられる。「対象」及び「患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され得る。
【0051】
説明
本明細書全体を通して、抗体定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、本明細書に別途明示的に記載されない限り、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）に記載のＥＵインデックスに従う。抗体定常鎖の番号付けは、例えば、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓのウェブサイトで、ＩＭＧＴ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃチャートのＩＭＧＴ Ｗｅｂリソースに見出すことができる。
本明細書全体を通して、抗体定常領域におけるアミノ酸残基の番号付けは、本明細書に別途明示的に記載されない限り、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ．（１９９１）に記載のＥＵインデックスに従う。抗体定常鎖の番号付けは、例えば、ＩｍＭｕｎｏＧｅｎｅＴｉｃｓのウェブサイトで、ＩＭＧＴ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃチャートのＩＭＧＴ Ｗｅｂリソースに見出すことができる。
【0052】
従来の１文字及び３文字のアミノ酸コードを、表１に示す通りに本明細書で使用する。
【0053】
【表1】
【0054】
ＢＣＭＡ×ＣＤ３二重特異性抗体及びその使用
本発明は、少なくとも部分的に、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体である治療剤テクリスタマブが、以前の抗がん治療薬による処置に対して再発性又は難治性である対象における多発性骨髄腫を処置するために使用できるという発見に基づく。
本発明は、少なくとも部分的に、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体である治療剤テクリスタマブが、以前の抗がん治療薬による処置に対して再発性又は難治性である対象における多発性骨髄腫を処置するために使用できるという発見に基づく。
【0055】
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）は、Ｂ細胞の形質細胞への分化に関与する細胞膜結合腫瘍壊死因子受容体ファミリーメンバーである。ＢＣＭＡの発現は、Ｂ細胞系列に制限され、その系統では、それは、主に胚中心の濾胞内領域内、及び分化した形質細胞及び形質芽球上で発現される。ＢＣＭＡは、ナイーブ及びメモリーＢ細胞上には実質的に存在しない（Ｔａｉ ａｎｄ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ７：１１８７－９９，２０１５）。
【0056】
よって、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体を含む安定な水性医薬組成物が本明細書に開示される。
【0057】
一態様では、本明細書では、安定な水性医薬組成物であって、
（ａ）約７．５ｍｇ／ｍＬ～約１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
（ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
（ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
（ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物が提供される。
（ａ）約７．５ｍｇ／ｍＬ～約１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
（ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
（ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
（ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物が提供される。
【0058】
別の一般的態様では、本明細書では、安定な水性医薬組成物であって、
（ａ）約７６．５ｍｇ／ｍＬ～約１０３．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
（ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
（ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
（ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物が提供される。
（ａ）約７６．５ｍｇ／ｍＬ～約１０３．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
（ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
（ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
（ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
（ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
（ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物が提供される。
【0059】
ある特定の実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＨ１及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ１を含む。ある特定の実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有するＨＣ１及び配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣ１を含む。ある特定の実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＨ２及び配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＬ２を含む。ある特定の実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣ２及び配列番号２０のアミノ酸配列を有するＬＣ２を含む。二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、例えば、テクリスタマブであり得る。
【0060】
ある特定の実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、約７ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ～約１２．５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬ、又は約９ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、例えば、約７ｍｇ／ｍＬ、約７．５ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１１ｍｇ／ｍＬ、約１２ｍｇ／ｍＬ、約１２．５ｍｇ／ｍＬ、若しくは約１３ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値の濃度を有し得る。好ましい実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
【0061】
ある特定の実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、約７６．５ｍｇ／ｍＬ～約１０３．５ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ～約９９ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬ、又は約８７ｍｇ／ｍＬ～約９３ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、例えば、約７６．５ｍｇ／ｍＬ、約７７ｍｇ／ｍＬ、約７８ｍｇ／ｍＬ、約７９ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ、約８１ｍｇ／ｍＬ、約８２ｍｇ／ｍＬ、約８３ｍｇ／ｍＬ、約８４ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約８６ｍｇ／ｍＬ、約８７ｍｇ／ｍＬ、約８８ｍｇ／ｍＬ、約８９ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９１ｍｇ／ｍＬ、約９２ｍｇ／ｍＬ、約９３ｍｇ／ｍＬ、約９４ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約９６ｍｇ／ｍＬ、約９７ｍｇ／ｍＬ、約９８ｍｇ／ｍＬ、約９９ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０１ｍｇ／ｍＬ、約１０２ｍｇ／ｍＬ、約１０３ｍｇ／ｍＬ、若しくは約１０３．５ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値の濃度を有し得る。好ましい実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、約９０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する。
【0062】
ある特定の実施形態では、組成物は、約１０ｍＭ～約２０ｍＭ、約１２ｍＭ～約１８ｍＭ、又は約１４ｍＭ～約１６ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩を含む。組成物は、例えば、約１０ｍＭ、約１１ｍＭ、約１２ｍＭ、約１３ｍＭ、約１４ｍＭ、約１５ｍＭ、約１６ｍＭ、約１７ｍＭ、約１８ｍＭ、約１９ｍＭ、若しくは約２０ｍＭ、又はその間の任意の値のアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩を含み得る。好ましい実施形態では、組成物は、約１５ｍＭのアセテート又は薬学的に許容される酢酸塩を含む。
【0063】
ある特定の実施形態では、組成物は、約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）又は約７％（ｗ／ｖ）～約９％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む。組成物は、例えば、約６％（ｗ／ｖ）、約７％（ｗ／ｖ）、約８％（ｗ／ｖ）、約９％（ｗ／ｖ）、若しくは約１０％（ｗ／ｖ）、又はこれらの間の任意の値のスクロースを含み得る。
【0064】
ある特定の実施形態では、組成物は、約１６ｍｇ／ｍＬ～約２４ｍｇ／ｍＬ又は約１８ｍｇ／ｍＬ～約２２ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡを含む。組成物は、例えば、約１６ｍｇ／ｍＬ、約１７ｍｇ／ｍＬ、約１８ｍｇ／ｍＬ、約１９ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２１ｍｇ／ｍＬ、約２２ｍｇ／ｍＬ、約２３ｍｇ／ｍＬ、若しくは約２４ｍｇ／ｍＬ、又はこれらの間の任意の値のＥＤＴＡを含み得る。好ましい実施形態では、組成物は、約２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡを含む。
【0065】
ある特定の実施形態では、組成物は、約０．０１％～約０．０７％、約０．０２％～約０．０６％、又は約０．０３％～約０．０５％のポリソルベート２０（ＰＳ ２０）を含む。組成物は、例えば、約０．０１％、約０．０２％、約０．０３％、約０．０４％、約０．０５％、約０．０６％、若しくは約０．０７％、又はその間の任意の値のＰＳ ２０を含み得る。好ましい実施形態では、組成物は、約０．０４％のＰＳ ２０を含む。
【0066】
ある特定の実施形態では、組成物のｐＨは、約４．７～約５．７、約４．８～約５．６、約４．９～約５．５である。組成物のｐＨは、例えば、約４．７、約４．８、約４．９、約５．０、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４、約５．５、約５．６、若しくは約５．７、又はその間の任意の値であり得る。好ましい実施形態では、組成物のｐＨは、約５．２である。
【0067】
医薬品（drug product、ＤＰ）とも呼ばれる本開示の水性医薬組成物の安定性は、経路長ＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体及び本明細書で提供されるＤＰの他の構成成分（限定されるものではないが、アセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩、スクロース、ＰＳ２０、及びＥＤＴＡなど）の特定の量又は割合、並びに様々な因子の評価に基づいて判定される。これらの因子としては、溶液の色、ｐＨ、濁度、純度のパーセンテージ、肉眼では見えない粒子の数、新たなピークのパーセンテージ、主成分のパーセンテージ、高分子量種（ＨＭＷＳ）のパーセンテージ、低分子量種（ＬＭＷＳ）のパーセンテージ、酸性ピークの合計のパーセンテージ、塩基性ピークの合計のパーセンテージ、タンパク質濃度、Ｔ細胞活性化のパーセンテージ、及び／又はＰＳ２０のパーセンテージが挙げられるが、これらに限定されない。
【0068】
本明細書に開示される安定なＤＰは、本明細書に列挙される全ての因子を必要とすると解釈されるべきではなく、むしろそれらの因子のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つ以上を必要とすると解釈されるべきである。いくつかの実施形態では、安定な開示されたＤＰは、本明細書において以下に詳細に列挙される因子のうちの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、又はそれ以上について以下の結果を示す。好ましい実施形態では、安定なＤＰは、本明細書において以下に詳細に列挙される因子のほとんどについて以下の結果を示す。最も好ましい実施形態では、安定なＤＰは、本明細書において以下に詳細に列挙される全ての因子について以下の結果を示す。
【0069】
溶液の色
ＤＰ溶液の色を監視し、溶液の外観が放出時及び保存寿命にわたって以前のバッチと一致していることを検証するための評価を行うことができる。ＤＰ溶液の色は、安定性を反映し得る。一実施形態では、ＤＰの安定性は、欧州薬局方（European Pharmacopoeia）２．２．２、Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄｓ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）第１０版モノグラフ番号２０２０２、２０１９年７月に記載されているように、無色から約ＢＹ２以下、約ＢＹ４以下、約Ｂ２以下、約Ｂ４以下、約Ｙ２以下、又は約Ｙ４以下に及ぶ溶液の色を有する場合として定義される。
ＤＰ溶液の色を監視し、溶液の外観が放出時及び保存寿命にわたって以前のバッチと一致していることを検証するための評価を行うことができる。ＤＰ溶液の色は、安定性を反映し得る。一実施形態では、ＤＰの安定性は、欧州薬局方（European Pharmacopoeia）２．２．２、Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄｓ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）第１０版モノグラフ番号２０２０２、２０１９年７月に記載されているように、無色から約ＢＹ２以下、約ＢＹ４以下、約Ｂ２以下、約Ｂ４以下、約Ｙ２以下、又は約Ｙ４以下に及ぶ溶液の色を有する場合として定義される。
【0070】
一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、無色から約ＢＹ２以下、約Ｂ２以下、約Ｙ２以下の溶液の色を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、無色から約ＢＹ４以下、約Ｂ４以下、約Ｙ４以下の溶液の色を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、無色から約ＢＹ５以下、約Ｂ５以下、約Ｙ５以下の溶液の色を有することとして定義される。
【0071】
ｐＨ
ＤＰ溶液のｐＨを測定することにより、ｐＨが放出時及び保存寿命にわたって以前のＤＰバッチと一致していることを確認することができる。一実施形態では、ＤＰの安定性は、そのｐＨが約４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９又は７．０である場合として定義される。一実施形態では、ＤＰのｐＨは、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約５．２である。一実施形態では、ｐＨは、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約４．７～約５．７の範囲である。好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、そのｐＨが約４．８～約５．６の範囲である場合として定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、そのｐＨが約４．９～約５．５の範囲である場合として定義される。
ＤＰ溶液のｐＨを測定することにより、ｐＨが放出時及び保存寿命にわたって以前のＤＰバッチと一致していることを確認することができる。一実施形態では、ＤＰの安定性は、そのｐＨが約４．８、４．９、５．０、５．１、５．２、５．３、５．４、５．５、５．６、５．７、５．８、５．９、６．０、６．１、６．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９又は７．０である場合として定義される。一実施形態では、ＤＰのｐＨは、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約５．２である。一実施形態では、ｐＨは、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約４．７～約５．７の範囲である。好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、そのｐＨが約４．８～約５．６の範囲である場合として定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、そのｐＨが約４．９～約５．５の範囲である場合として定義される。
【0072】
濁度
濁度は、以前のＤＰバッチとの一貫性を保証するためにＤＰ溶液中の粒子の存在を測定することを可能にし、放出時及び保存寿命にわたって適用可能な公定書準拠ガイダンスを可能にする。一実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の比濁分析濁度単位（nephelometric turbidity unit、ＮＴＵ）である場合として定義される。一実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約１８ＮＴＵ以下である場合として定義される。好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約１３ＮＴＵ以下である場合として定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約８ＮＴＵ以下である場合として定義される。
濁度は、以前のＤＰバッチとの一貫性を保証するためにＤＰ溶液中の粒子の存在を測定することを可能にし、放出時及び保存寿命にわたって適用可能な公定書準拠ガイダンスを可能にする。一実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０の比濁分析濁度単位（nephelometric turbidity unit、ＮＴＵ）である場合として定義される。一実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約１８ＮＴＵ以下である場合として定義される。好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約１３ＮＴＵ以下である場合として定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰの安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、その濁度値が約８ＮＴＵ以下である場合として定義される。
【0073】
粒子分析
ＤＰの安定性は、肉眼では見えない粒子の平均数に基づく粒子汚染の特定の閾値に設定される。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、１０μｍ以上の粒径について容器当たり１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又は６０００を超えるべきではない。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、１０μｍ以上の粒径について容器当たり６０００を超えるべきではない。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、２５μｍ以上の粒径について容器当たり１００、２００、３００、４００、５００、又は６００を超えるべきではない。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、２５μｍ以上の粒径について容器当たり６００を超えるべきではない。
ＤＰの安定性は、肉眼では見えない粒子の平均数に基づく粒子汚染の特定の閾値に設定される。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、１０μｍ以上の粒径について容器当たり１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、又は６０００を超えるべきではない。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、１０μｍ以上の粒径について容器当たり６０００を超えるべきではない。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、２５μｍ以上の粒径について容器当たり１００、２００、３００、４００、５００、又は６００を超えるべきではない。一実施形態では、試験されるＤＰ単位中に存在する粒子の平均数は、２５μｍ以上の粒径について容器当たり６００を超えるべきではない。
【0074】
ｃＳＤＳ条件
キャピラリＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ｃＳＤＳ）は、ゲルベースのＳＤＳ－ＰＡＧＥと同様に、分子量に基づいて変性タンパク質を分離する方法である。このプロセスは、ＤＰ純度を定量化し、放出時及び保存寿命にわたってその安定性を監視することを可能にする。
キャピラリＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ｃＳＤＳ）は、ゲルベースのＳＤＳ－ＰＡＧＥと同様に、分子量に基づいて変性タンパク質を分離する方法である。このプロセスは、ＤＰ純度を定量化し、放出時及び保存寿命にわたってその安定性を監視することを可能にする。
【0075】
一実施形態では、ＤＰ安定性は、ｃＳＤＳが、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、還元条件下又は非還元条件下で行われる場合のＳＤＳ変数（例えば、純度パーセント又は新たなピークの存在）の様々な結果に基づいて定義される。
【0076】
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又は約１００％若しくは１００％に等しい、あるいはこれらの間の任意の範囲の純度パーセントを有することとして定義される。
【0077】
一実施形態では、ＤＰ安定性は、未処理の参照材料と比較して、０．５％、０．８％、０．９％、１．０％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％を超える、又は２％を超える新たなピークをｃＳＤＳ結果で示さないこととして定義される。
【0078】
一実施形態では、ＤＰ安定性は、参照材料と比較して、約９０％以上の純度パーセントを有し、１．５％を超える新たなピークがないこととして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、参照材料と比較して、約９５％以上の純度パーセントを有し、１．２％を超える新たなピークがないこととして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、参照材料と比較して、約９７％以上の純度パーセントを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。
【0079】
安定性と一致するサイズ排除ＨＰＬＣ（ＳＥ－ＨＰＬＣ）結果
ＳＥ－ＨＰＬＣ手順は、ＤＰの純度を評価し、放出時及び保存寿命にわたって非変性条件下でその安定性を監視することを可能にする。
ＳＥ－ＨＰＬＣ手順は、ＤＰの純度を評価し、放出時及び保存寿命にわたって非変性条件下でその安定性を監視することを可能にする。
【0080】
一実施形態では、ＤＰ安定性は、主成分（ＭＣ）、高分子量種（ＨＭＷＳ）、又は低分子量種（ＬＭＷＳ）などのＳＥ－ＨＰＬＣ変数の様々な結果に基づいて、ＤＰを約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に定義される。
【0081】
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、若しくは約１００％に等しい、又はこれらの間の任意の範囲のＭＣを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約９０％以上のＭＣを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約９５％以上のＭＣを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約９７％以上のＭＣを有することとして定義される。
【0082】
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約０．１％、０．５％、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、又はそれらの間の任意の範囲のＨＭＷＳを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約１０％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約５％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約３％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。
【0083】
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約０．１％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．５％、２％、２．５％、３％、３．５％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、又は１０％のＬＭＷＳを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約５％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約１％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。
【0084】
キャピラリ等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）
ｃＩＥＦは、等電ゲル電気泳動（ＩＥＦ）法と同様に、全体の電荷又は等電点（ｐＩ）に基づいてタンパク質を分離する。この手順は、放出時及び保存寿命にわたって医薬品の電荷ベースのアイソフォームの分布を監視することを可能にする。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、主ピーク（Main Peak、ＭＰ）、酸性ピークの合計又は塩基性ピークの合計などのｃＩＥＦ変数の様々な結果に基づいて定義される。
ｃＩＥＦは、等電ゲル電気泳動（ＩＥＦ）法と同様に、全体の電荷又は等電点（ｐＩ）に基づいてタンパク質を分離する。この手順は、放出時及び保存寿命にわたって医薬品の電荷ベースのアイソフォームの分布を監視することを可能にする。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、主ピーク（Main Peak、ＭＰ）、酸性ピークの合計又は塩基性ピークの合計などのｃＩＥＦ変数の様々な結果に基づいて定義される。
【0085】
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは１００％、又はこれらの間の任意の範囲のＭＰを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後に及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後にＭＰ≧６０％のｃＩＥＦを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後に及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、ＭＰ≧６５％のｃＩＥＦを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、ＭＰ≧７０％のｃＩＥＦを有することとして定義される。
【0086】
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、合計約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、又はこれらの間の任意の範囲になる酸性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計≦４０％になる酸性ピークを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年保存した後に合計約≦３０％になる酸性ピークを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、合計約≦２５％になる酸性ピークを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。
【0087】
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、合計約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％若しくは２０％又はそれらの間の任意の範囲になる塩基性ピークを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、合計約１５％以下になる塩基性ピークを有するｃＩＥＦを有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約１０％以下になる塩基性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に合計約８％以下になる塩基性ピークの合計を有するｃＩＥＦを有することとして定義される。
【0088】
タンパク質濃度
ＤＰのタンパク質濃度は、それが出荷時及び保存寿命にわたって以前のＤＰバッチと一致することを検証可能にする。タンパク質濃度は、２８０ｎｍ（Ａ２８０）での医薬品溶液のＵＶ光吸光度を測定することによって定量化することができる。
ＤＰのタンパク質濃度は、それが出荷時及び保存寿命にわたって以前のＤＰバッチと一致することを検証可能にする。タンパク質濃度は、２８０ｎｍ（Ａ２８０）での医薬品溶液のＵＶ光吸光度を測定することによって定量化することができる。
【0089】
１０ｍｇ／ｍＬのＤＰ製剤
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、又はそれらの間の任意の値のタンパク質濃度を有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約７ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約８ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約９ｍｇ／ｍＬ～１１ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１３ｍｇ／ｍＬ、１４ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、又はそれらの間の任意の値のタンパク質濃度を有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約７ｍｇ／ｍＬ～約１３ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約８ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約９ｍｇ／ｍＬ～１１ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。
【0090】
９０ｍｇ／ｍＬのＤＰ製剤
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、７５ｍｇ／ｍＬ、７６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、７８ｍｇ／ｍＬ、７９ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８１ｍｇ／ｍＬ、８２ｍｇ／ｍＬ、８３ｍｇ／ｍＬ、８４ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８６ｍｇ／ｍＬ、８７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、８９ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９１ｍｇ／ｍＬ、９２ｍｇ／ｍＬ、９３ｍｇ／ｍＬ、９４ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９６ｍｇ／ｍＬ、９７ｍｇ／ｍＬ、９８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０１ｍｇ／ｍＬ、１０２ｍｇ／ｍＬ、１０３ｍｇ／ｍＬ、１０４ｍｇ／ｍＬ若しくは１０５ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値のタンパク質濃度を有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約８１ｍｇ／ｍＬ～約９９ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約８５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約８７ｍｇ／ｍＬ～９３ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、７５ｍｇ／ｍＬ、７６ｍｇ／ｍＬ、７７ｍｇ／ｍＬ、７８ｍｇ／ｍＬ、７９ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、８１ｍｇ／ｍＬ、８２ｍｇ／ｍＬ、８３ｍｇ／ｍＬ、８４ｍｇ／ｍＬ、８５ｍｇ／ｍＬ、８６ｍｇ／ｍＬ、８７ｍｇ／ｍＬ、８８ｍｇ／ｍＬ、８９ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、９１ｍｇ／ｍＬ、９２ｍｇ／ｍＬ、９３ｍｇ／ｍＬ、９４ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ、９６ｍｇ／ｍＬ、９７ｍｇ／ｍＬ、９８ｍｇ／ｍＬ、９９ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１０１ｍｇ／ｍＬ、１０２ｍｇ／ｍＬ、１０３ｍｇ／ｍＬ、１０４ｍｇ／ｍＬ若しくは１０５ｍｇ／ｍＬ、又はその間の任意の値のタンパク質濃度を有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約８１ｍｇ／ｍＬ～約９９ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約８５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約８７ｍｇ／ｍＬ～９３ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。
【0091】
ペプチドマッピング
酸化、脱アミド化、及び異性化などの翻訳後修飾（post-translational modification、ＰＴＭ）は、抗体の構造内で検出され得る酵素的修飾である。いくつかの実施形態では、ＰＤ安定性は、抗体中のＰＴＭのレベルに基づいて評価される。試験品を酵素消化してペプチドセグメントを得る。次いで、これらのペプチドを、例えば質量分析（mass spectrometry、ＭＳ）、タンデム質量分析（tandem mass spectrometry、ＭＳ－ＭＳ）又は超高速液体クロマトグラフィー質量分析（Ultra High-Performance Liquid Chromatography Mass Spectroscopy、ＵＰＬＣ－ＭＳ）によって評価する。分析した各ペプチド配列を、抗体構造全体の中のその既知の位置に対して同定する。同定したペプチド配列の測定質量をその予想質量と比較することによって、翻訳後修飾を測定する。
酸化、脱アミド化、及び異性化などの翻訳後修飾（post-translational modification、ＰＴＭ）は、抗体の構造内で検出され得る酵素的修飾である。いくつかの実施形態では、ＰＤ安定性は、抗体中のＰＴＭのレベルに基づいて評価される。試験品を酵素消化してペプチドセグメントを得る。次いで、これらのペプチドを、例えば質量分析（mass spectrometry、ＭＳ）、タンデム質量分析（tandem mass spectrometry、ＭＳ－ＭＳ）又は超高速液体クロマトグラフィー質量分析（Ultra High-Performance Liquid Chromatography Mass Spectroscopy、ＵＰＬＣ－ＭＳ）によって評価する。分析した各ペプチド配列を、抗体構造全体の中のその既知の位置に対して同定する。同定したペプチド配列の測定質量をその予想質量と比較することによって、翻訳後修飾を測定する。
【0092】
医薬品の効力
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴ細胞活性化アッセイは、ＤＰ安定性のレベルを評価することを可能にする。この活性化は、活性化Ｔ細胞応答エレメント（ＮＦＡＴ－ＲＥ）媒介性ルミネセンスアッセイの核因子を使用することによって評価することができるが、これに限定されない。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴ細胞活性化アッセイは、ＤＰ安定性のレベルを評価することを可能にする。この活性化は、活性化Ｔ細胞応答エレメント（ＮＦＡＴ－ＲＥ）媒介性ルミネセンスアッセイの核因子を使用することによって評価することができるが、これに限定されない。
【0093】
ＢＣＭＡ×ＣＤ３によるＴ細胞活性化
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して、約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、若しくは１６０％、又はこれらの間の任意の範囲のＢＭＣＡ×ＣＤ３媒介性Ｔ細胞活性化活性を有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して、約５０％～約１５０％の範囲のＢＭＣＡ×ＣＤ３媒介性Ｔ細胞活性化活性を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して、約６０％～約１４０％の範囲のＢＭＣＡ×ＣＤ３媒介性Ｔ細胞活性化活性を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して、約８０％～約１２０％の範囲のＢＭＣＡ×ＣＤ３媒介性Ｔ細胞活性化活性を有することとして定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して、約４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、若しくは１６０％、又はこれらの間の任意の範囲のＢＭＣＡ×ＣＤ３媒介性Ｔ細胞活性化活性を有することとして定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して、約５０％～約１５０％の範囲のＢＭＣＡ×ＣＤ３媒介性Ｔ細胞活性化活性を有することとして定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して、約６０％～約１４０％の範囲のＢＭＣＡ×ＣＤ３媒介性Ｔ細胞活性化活性を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照と比較して、約８０％～約１２０％の範囲のＢＭＣＡ×ＣＤ３媒介性Ｔ細胞活性化活性を有することとして定義される。
【0094】
ポリソルベート２０（ＰＳ２０）
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、又はこれらの間の任意の範囲の重量対体積パーセンテージでのＰＳ２０濃度によって定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．０２％～約０．１％のＰＳ２０濃度によって定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約０．０１％～約０．０７％のＰＳ２０濃度によって定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．０２％～約０．０６％のＰＳ２０濃度によって定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．０３％～約０．０５％のＰＳ２０濃度によって定義される。
一実施形態では、ＤＰ安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１０％、又はこれらの間の任意の範囲の重量対体積パーセンテージでのＰＳ２０濃度によって定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．０２％～約０．１％のＰＳ２０濃度によって定義される。一実施形態では、ＤＰ安定性は、約０．０１％～約０．０７％のＰＳ２０濃度によって定義される。好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．０２％～約０．０６％のＰＳ２０濃度によって定義される。最も好ましい実施形態では、ＤＰ安定性は、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上ＤＰを保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の約０．０３％～約０．０５％のＰＳ２０濃度によって定義される。
【0095】
安定な水性医薬組成物の総体積
１０ｍｇ／ｍＬの製剤
一実施形態では、安定な水性医薬組成物（又はＤＰ）の総体積は、約５ｍＬ～約１０ｍＬの範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物（又はＤＰ）の総体積は、約０．５ｍＬ～約２０ｍＬ、約１ｍＬ～約１５ｍＬ、約５ｍＬ～約１０ｍＬ、又は約６ｍＬ～約８ｍＬの範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物の総体積は、約０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ、２０ｍＬ、２５ｍＬ、若しくは３０ｍＬ、又はその間の任意の範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物の総体積は２ｍＬである。
１０ｍｇ／ｍＬの製剤
一実施形態では、安定な水性医薬組成物（又はＤＰ）の総体積は、約５ｍＬ～約１０ｍＬの範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物（又はＤＰ）の総体積は、約０．５ｍＬ～約２０ｍＬ、約１ｍＬ～約１５ｍＬ、約５ｍＬ～約１０ｍＬ、又は約６ｍＬ～約８ｍＬの範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物の総体積は、約０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ、２０ｍＬ、２５ｍＬ、若しくは３０ｍＬ、又はその間の任意の範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物の総体積は２ｍＬである。
【0096】
９０ｍｇ／ｍＬの製剤
一実施形態では、安定な水性医薬組成物（又はＤＰ）の総体積は、約５ｍＬ～約１０ｍＬの範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物（又はＤＰ）の総体積は、約０．５ｍＬ～約２０ｍＬ、約１ｍＬ～約１５ｍＬ、約５ｍＬ～約１０ｍＬ、又は約６ｍＬ～約８ｍＬの範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物の総体積は、約０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ、２０ｍＬ、２５ｍＬ、若しくは３０ｍＬ、又はその間の任意の範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物の総体積は、３．５ｍＬである。
一実施形態では、安定な水性医薬組成物（又はＤＰ）の総体積は、約５ｍＬ～約１０ｍＬの範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物（又はＤＰ）の総体積は、約０．５ｍＬ～約２０ｍＬ、約１ｍＬ～約１５ｍＬ、約５ｍＬ～約１０ｍＬ、又は約６ｍＬ～約８ｍＬの範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物の総体積は、約０．５ｍＬ、０．６ｍＬ、０．７ｍＬ、０．８ｍＬ、０．９ｍＬ、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ、２０ｍＬ、２５ｍＬ、若しくは３０ｍＬ、又はその間の任意の範囲である。一実施形態では、安定な水性医薬組成物の総体積は、３．５ｍＬである。
【0097】
方法
本明細書では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が提供される。本方法は、本明細書に開示の安定な水性医薬組成物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、投与は静脈内である。
本明細書では、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法が提供される。本方法は、本明細書に開示の安定な水性医薬組成物を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、投与は静脈内である。
【0098】
がん
いくつかの実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。
いくつかの実施形態では、がんは、血液悪性腫瘍又は固形腫瘍である。
【0099】
いくつかの実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、良性単クローン性γグロブリン血症（monoclonal gammopathy of undetermined significance、ＭＧＵＳ）、急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫（Burkitt’s lymphoma、ＢＬ）、濾胞性リンパ腫（follicular lymphoma、ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（mantle-cell lymphoma、ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、形質細胞白血病、軽鎖アミロイドーシス（ＡＬ）、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、前駆体Ｂ細胞リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome、ＭＤＳ）、慢性リンパ性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、Ｂ細胞悪性腫瘍、慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia、ＣＭＬ）、毛状細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（marginal zone B-cell lymphoma、ＭＺＬ）、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（mucosa-associated lymphatic tissue、ＭＡＬＴ）、形質細胞白血病、未分化大細胞リンパ腫（anaplastic large-cell lymphoma、ＡＬＣＬ）、白血病、又はリンパ腫である。
【0100】
好ましい実施形態では、血液悪性腫瘍は、多発性骨髄腫である。いくつかの実施形態では、対象は、新たに診断された多発性骨髄腫を有する。いくつかの実施形態では、対象は、多発性骨髄腫又は他の血液悪性腫瘍を治療するために使用される治療薬などの、以前の抗がん治療による治療に対して再発性又は難治性である。
【0101】
いくつかの実施形態では、対象は、ＴＨＡＬＯＭＩＤ（登録商標）（サリドマイド）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＰＯＭＡＬＹＳＴ（登録商標）（ポマリドミド）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（イキサゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、ＦＡＲＡＤＹＫ（登録商標）（パンビノスタット）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロネート）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ＤＡＲＺＡＬＥＸ（登録商標）（ダラツムマブ）、エロトズマブ又はメルファラン、Ｘｐｏｖｉｏ（登録商標）（セリネクソール）、Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）（ベネトクラックス）、ＧＳＫ９１６、ＣＡＲ－Ｔ療法、他のＢＣＭＡに対する療法、などの１つ又は２つ以上の治療又は療法による治療に対して難治性又は再発性である。
【0102】
様々な定性的及び／又は定量的方法が、疾患の再発性又は難治性を判定するために使用できる。関連し得る症状は、例えば、患者の健康状態の低下若しくはプラトー状態、固形腫瘍に関連する様々な症状の復元若しくは悪化、及び／又は１つの場所から他の臓器、組織、若しくは細胞への体内のがん性細胞の転移である。
【0103】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、セリネクソール、ベネトクラックス、抗ＣＤ３８抗体、レナリノミド、ボルテゾミブ、ポマリドミド、カルフィルゾミブ、エロトズマブ、イキサゾミブ、メルファラン、若しくはサリドマイド、又はこれらの任意の組み合わせによる治療に対して再発性又は難治性である。
【0104】
いくつかの実施形態では、多発性骨髄腫は、高リスク多発性骨髄腫である。高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、早期に再発し、不良予後及び転帰を有することが知られている。高リスク多発性骨髄腫を有すると分類され得る対象は、以下の１つ又は２つ以上の細胞遺伝学的異常を有する：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、及びｄｅｌ１７ｐ。いくつかの実施形態では、高リスク多発性骨髄腫を有する対象は、以下：ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｄｅｌ１７ｐ、１ｑＡｍｐ、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）、ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）及びｄｅｌ１７ｐ、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ；若しくはｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）及びｄｅｌ１７ｐ、又はこれらの任意の組み合わせを含む１つ以上の染色体異常を有し得る。
【0105】
細胞遺伝学的異常は、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（fluorescent in situ hybridization、ＦＩＳＨ）によって検出され得る。染色体転座において、がん遺伝子は、染色体１４ｑ３２上のＩｇＨ領域に転座され、これらの遺伝子の制御不全がもたらされる。ｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２）は、線維芽細胞成長因子受容体３（fibroblast growth factor receptor 3、ＦＧＦＲ３）及び多発性骨髄腫ＳＥＴドメイン含有タンパク質（multiple myeloma SET、ＭＭＳＥＴ）（別名、ＷＨＳＣ１／ＮＳＤ２）の転座を伴い、ｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ２３）は、ＭＡＦ転写因子Ｃ－ＭＡＦの転座を伴う。１７ｐ欠失（ｄｅｌ１７ｐ）は、ｐ５３遺伝子座の喪失を伴う。
【0106】
染色体再構成は、周知の方法、例えば、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション、核型分析、パルスフィールドゲル電気泳動、又はシークエンシングを使用して特定することができる。
【0107】
二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントの安定な水性医薬組成物を調製するための方法であって、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２、及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、ＬＣ１可変領域２（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２、及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２、及びＨＣＤＲ３を含む、並びにＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５、及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含む、
を含み、方法が、約１０ｍｇ／ｍＬ又は約９０ｍｇ／ｍＬの二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体と、約１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、約８％（ｗ／ｖ）のスクロースと、約２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡと、約０．０４％のポリソルベート（ＰＳ）２０とを含む組成物を合わせることを含み、ここで、安定な水性医薬組成物が、約５．２のｐＨを有する、方法も本明細書で提供される。
を含み、方法が、約１０ｍｇ／ｍＬ又は約９０ｍｇ／ｍＬの二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体と、約１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、約８％（ｗ／ｖ）のスクロースと、約２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡと、約０．０４％のポリソルベート（ＰＳ）２０とを含む組成物を合わせることを含み、ここで、安定な水性医薬組成物が、約５．２のｐＨを有する、方法も本明細書で提供される。
【0108】
ある特定の実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＨ１及び配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ１を含む。ある特定の実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、配列番号９のアミノ酸配列を有するＨＣ１及び配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣ１を含む。ある特定の実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＨ２及び配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＬ２を含む。ある特定の実施形態では、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣ２及び配列番号２０のアミノ酸配列を有するＬＣ２を含む。二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体は、例えば、テクリスタマブであり得る。
【0109】
本明細書に開示される安定な水性医薬組成物は、キット、容器、パック、ディスペンサー、又はバイアルに包装されることができる。
【0110】
本開示の安定な水性医薬及びその使用説明書を含むキットも本明細書で提供される。
【0111】
本開示の安定な水性医薬組成物を保持する容器を含む製造品も本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、容器は、シリンジによって穿刺可能な栓を有するバイアルである。
【0112】
実施形態
本開示の技術の例示的な実施形態が本明細書で提供される。これらの実施形態は、例示のみを目的としており、本開示又は本開示に添付の特許請求の範囲を限定するものではない。
本開示の技術の例示的な実施形態が本明細書で提供される。これらの実施形態は、例示のみを目的としており、本開示又は本開示に添付の特許請求の範囲を限定するものではない。
【0113】
実施形態１は、安定な水性医薬組成物であって、
ａ）約７．５ｍｇ／ｍＬ～約１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物である。
ａ）約７．５ｍｇ／ｍＬ～約１２．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物である。
【0114】
実施形態１ａは、安定な水性医薬組成物であって、
ａ）約７６．５ｍｇ／ｍＬ～約１０３．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物である。
ａ）約７６．５ｍｇ／ｍＬ～約１０３．５ｍｇ／ｍＬの濃度の二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントと、ここで、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含む、
ｂ）約１０ｍＭ～約２０ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、
ｃ）約６％（ｗ／ｖ）～約１０％（ｗ／ｖ）のスクロースと、
ｄ）約１６μｇ／ｍＬ～約２４μｇ／ｍＬのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）と、
ｅ）約０．０１％～約０．０７％のポリソルベート２０と、
ｆ）約４．７～約５．７のｐＨと
を含む、安定な水性医薬組成物である。
【0115】
実施形態２は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＨ１と、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ１とを含む、実施形態１又は実施形態１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0116】
実施形態３は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有するＨＣと、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣ１とを含む、実施形態１又は実施形態１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0117】
実施形態４は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＨ２と、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＬ２とを含む、実施形態１又は実施形態１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0118】
実施形態５は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣ２と、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＬＣ２とを含む、実施形態１又は実施形態１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0119】
実施形態６は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、テクリスタマブである、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0120】
実施形態７は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約８ｍｇ／ｍＬ～約１２ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0121】
実施形態８は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約９ｍｇ／ｍＬ～約１１ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態７に記載の安定な水性医薬組成物である。
【0122】
実施形態９は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約１０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態８に記載の安定な水性医薬組成物である。
【0123】
実施形態１０は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約８５ｍｇ／ｍＬ～約９５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0124】
実施形態１１は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約８７ｍｇ／ｍＬ～約９３ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態１０に記載の安定な水性医薬組成物である。
【0125】
実施形態１２は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、約９０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、実施形態１１に記載の安定な水性医薬組成物である。
【0126】
実施形態１３は、約１２ｍＭ～約１８ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩を含む、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0127】
実施形態１４は、約１４ｍＭ～約１６ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩を含む、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0128】
実施形態１５は、約１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩を含む、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0129】
実施形態１６は、約７％（ｗ／ｖ）～約９％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0130】
実施形態１７は、組成物が約８％（ｗ／ｖ）のスクロースを含む、実施形態１６に記載の安定な水性医薬組成物である。
【0131】
実施形態１８は、約１８μｇ／ｍＬ～約２２μｇ／ｍＬのＥＤＴＡを含む、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0132】
実施形態１９は、約２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡを含む、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0133】
実施形態２０は、約０．０２％～約０．０６％のＰＳ－２０を含む、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0134】
実施形態２１は、約０．０３～約０．０５％のＰＳ－２０を含む、実施形態２０に記載の安定な水性医薬組成物である。
【0135】
実施形態２２は、約０．０４％のＰＳ－２０を含む、実施形態２１に記載の安定な水性医薬組成物である。
【0136】
実施形態２３は、ｐＨが約４．８～約５．６である、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0137】
実施形態２４は、ｐＨが約４．９～約５．５である、実施形態２３に記載の安定な水性医薬組成物である。
【0138】
実施形態２５は、ｐＨが約５．２である、実施形態２４に記載の安定な水性医薬組成物である。
【0139】
実施形態２６は、１０ｍｇ／ｍＬの二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体、１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、０．０４％のＰＳ ２０、及び５．２のｐＨを含む、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0140】
実施形態２７は、約２～８℃の温度で少なくとも２年間安定である、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0141】
実施形態２８は、安定性が、溶液の色、ｐＨ、濁度、純度のパーセンテージ、新たなピークのパーセンテージ、主成分のパーセンテージ、高分子量種（ＨＷＭＳ）のパーセンテージ、低分子量種（ＬＭＷＳ）のパーセンテージ、酸性ピークの合計のパーセンテージ、塩基性ピークの合計のパーセンテージ、タンパク質濃度、Ｔ細胞活性化のパーセンテージ、ＰＳ ２０（ｗ／ｖ）のパーセンテージ、又はこれらの任意の組み合わせに基づいて定義される、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0142】
実施形態２９は、がんの処置を必要とする対象においてがんを処置する方法であって、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物を対象に投与することを含む、方法である。
【0143】
実施形態３０は、投与することが、皮下に投与することである、実施形態２９に記載の方法である。
【0144】
実施形態３１は、二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントの安定な水性医薬組成物を調製するための方法であって、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含み、
方法が、約１０ｍｇ／ｍＬの二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体、約１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩、約８％（ｗ／ｖ）のスクロース、約２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、及び約０．０４％のポリソルベート（ＰＳ）２０を含む組成物を合わせることを含み、安定な水性医薬組成物が約５．２のｐＨを有する、方法である。
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含み、
方法が、約１０ｍｇ／ｍＬの二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体、約１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩、約８％（ｗ／ｖ）のスクロース、約２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、及び約０．０４％のポリソルベート（ＰＳ）２０を含む組成物を合わせることを含み、安定な水性医薬組成物が約５．２のｐＨを有する、方法である。
【0145】
実施形態３１ａは、二重特異性Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）／分化抗原群３（ＣＤ３）抗体又はその抗原結合フラグメントの安定な水性医薬組成物を調製するための方法であって、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体又はその抗原結合フラグメントが、
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含み、
方法が、約９０ｍｇ／ｍＬの二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体と、約１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、約８％（ｗ／ｖ）のスクロースと、約２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡと、約０．０４％のポリソルベート（ＰＳ）２０と、を含む組成物を合わせることを含み、安定な水性医薬組成物が、約５．２のｐＨを有する、方法である。
（１）ＨＣ１可変領域１（ＶＨ１）を含む第１の重鎖（ＨＣ１）と、
ここで、ＶＨ１が、それぞれ配列番号１、２及び３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（２）ＬＣ１可変領域（ＶＬ１）を含む第１の軽鎖（ＬＣ１）と、
ここで、ＶＬ１が、それぞれ配列番号４、５及び６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
（３）ＨＣ２可変領域２（ＶＨ２）を含む第２の重鎖（ＨＣ２）と、
ここで、ＶＨ２が、それぞれ配列番号１１、１２及び１３のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３を含む、
（４）ＬＣ２可変領域２（ＶＬ２）を含む第２の軽鎖（ＬＣ２）と、
ここで、ＶＬ２が、それぞれ配列番号１４、１５及び１６のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
を含み、
方法が、約９０ｍｇ／ｍＬの二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体と、約１５ｍＭのアセテート及び／又は薬学的に許容される酢酸塩と、約８％（ｗ／ｖ）のスクロースと、約２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡと、約０．０４％のポリソルベート（ＰＳ）２０と、を含む組成物を合わせることを含み、安定な水性医薬組成物が、約５．２のｐＨを有する、方法である。
【0146】
実施形態３２は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号７のアミノ酸配列を有するＶＨ１と、配列番号８のアミノ酸配列を有するＶＬ１とを含む、実施形態３１又は３１ａに記載の方法である。
【0147】
実施形態３３は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号９のアミノ酸配列を有するＨＣと、配列番号１０のアミノ酸配列を有するＬＣ１とを含む、実施形態３１又は３１ａに記載の方法である。
【0148】
実施形態３４は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号１７のアミノ酸配列を有するＶＨ２と、配列番号１８のアミノ酸配列を有するＶＬ２とを含む、実施形態３１又は３１ａに記載の方法である。
【0149】
実施形態３５は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、配列番号１９のアミノ酸配列を有するＨＣ２と、配列番号２０のアミノ酸配列を有するＬＣ２とを含む、実施形態３１又は３１ａに記載の方法である。
【0150】
実施形態３６は、二重特異性ＢＣＭＡ／ＣＤ３抗体が、テクリスタマブである、実施形態３１又は３１ａに記載の方法である。
【0151】
実施形態３７は、実施形態１に記載の安定な水性医薬組成物及び使用説明書を含むキットである。
【0152】
実施形態３８は、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物を保持する容器を含む製造品である。
【0153】
実施形態３９は、容器が、シリンジによって穿刺可能な栓を有するバイアルである、実施形態３８に記載の製造品である。
【0154】
実施形態４０は、がんの処置において使用するための、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0155】
実施形態４１は、がんの処置のための医薬の調製において使用するための、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物である。
【0156】
実施形態４２は、処置を必要とする対象において処置するための、実施形態１又は１ａに記載の安定な水性医薬組成物の使用であって、安定な水性医薬組成物を処置を必要とする対象に投与することを含む、使用である。
【0157】
実施形態４３は、投与が、皮下への投与である、実施形態４２に記載の使用である。
【実施例】
【0158】
本明細書において開示した実施形態のいくつかを更に説明するために、以下の実施例を提供する。これらの実施例は、例示を目的とするものであって、本開示の実施形態を制限するものではない。
【0159】
本明細書で使用される分析試験の説明
分析試験－一般特性評価
溶液の色
溶液の色を医薬品について監視して外観を評価し、放出時及び貯蔵寿命にわたって以前のバッチと確実に一致するようにする。溶液の色は、製品安定性の指標ともなり得る。溶液の色を判定するために、試験試料を規定の参照溶液のセットと視覚的に比較する。
分析試験－一般特性評価
溶液の色
溶液の色を医薬品について監視して外観を評価し、放出時及び貯蔵寿命にわたって以前のバッチと確実に一致するようにする。溶液の色は、製品安定性の指標ともなり得る。溶液の色を判定するために、試験試料を規定の参照溶液のセットと視覚的に比較する。
【0160】
規定量の液体内容物を、参照溶液と同じ寸法の予め刻み目を入れたアンプルに移す。次に、アンプルの内容物を欧州薬局方の色度参照溶液と視覚的に比較する。色の度合いは、白色背景に対して観察される拡散昼光で判定される。
【0161】
溶液材料の色及び方法
材料及び方法は、欧州薬局方２．２．２、Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄｓ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）第１０版モノグラフ番号２０２０２、２０１９年７月に記載されている。簡単に説明すると、試験品を、Ｂ（茶色）、ＢＹ（茶色がかった黄色）、及びＹ（黄色）色度参照溶液セットと比較する。
材料及び方法は、欧州薬局方２．２．２、Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｃｏｌｏｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄｓ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）第１０版モノグラフ番号２０２０２、２０１９年７月に記載されている。簡単に説明すると、試験品を、Ｂ（茶色）、ＢＹ（茶色がかった黄色）、及びＹ（黄色）色度参照溶液セットと比較する。
【0162】
溶液の色の結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、無色から約ＢＹ２以下、約Ｂ２以下、約Ｙ２以下の溶液の色を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、無色から約ＢＹ４以下、約Ｂ４以下、約Ｙ４以下の溶液の色を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、無色から約ＢＹ５以下、約Ｂ５以下、約Ｙ５以下の溶液の色を有することとして定義される。
【0163】
ｐＨ
ｐＨ材料及び方法－標準化されたｐＨ電極を有する毎日較正された電子ｐＨ計を使用して、試験品のｐＨを測定する。全ての較正溶液、参照緩衝液、及び試験品を、試験前に２５℃に平衡化し、試験中２５℃に維持する。
ｐＨ材料及び方法－標準化されたｐＨ電極を有する毎日較正された電子ｐＨ計を使用して、試験品のｐＨを測定する。全ての較正溶液、参照緩衝液、及び試験品を、試験前に２５℃に平衡化し、試験中２５℃に維持する。
【0164】
ｐＨの結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、４．７～約５．７のｐＨ範囲を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の４．８～約５．６のｐＨ範囲として定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、４．９～約５．５のｐＨ範囲を有することとして定義される。
【0165】
濁度
濁度材料及び方法－材料及び方法は、欧州薬局方２．２．１、Ｃｌａｒｉｔｙ ａｎｄ Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｏｐａｌｅｓｃｅｎｃｅ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄｓに基づく。
濁度材料及び方法－材料及び方法は、欧州薬局方２．２．１、Ｃｌａｒｉｔｙ ａｎｄ Ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｏｐａｌｅｓｃｅｎｃｅ ｏｆ Ｌｉｑｕｉｄｓに基づく。
【0166】
濁度の結果は安定性と一致する。試験結果は、比濁分析濁度単位（ＮＴＵ）で報告される。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約１８ＮＴＵ以下の濁度値を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約１３ＮＴＵ以下の濁度値を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約８ＮＴＵ以下の濁度値を有することとして定義される。
【0167】
分析試験－粒子状物質
粒子状物質（肉眼では見えない）材料及び方法－全ての材料及び方法は、米国薬局方＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒに準拠している。公定書収載の容量サンプラー装置を備えた公定書準拠の液体粒子計数器を使用する。試験品は、試験前に少なくとも６０分間であるが１０時間以下の間、室温に平衡化される。試験品バイアルを、米国薬局方＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒに準拠した様式でプールする。米国薬局方＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒによって指示されるように、プールされた試験品の各々適切な体積の４つの部分を取り出し、１０μｍ及び２５μｍ以上の粒子の数を部分ごとに計数する。第１の部分について得られた結果を無視し、残りの３つの結果を用いて、試験した調製物の平均粒子数を計算する。
粒子状物質（肉眼では見えない）材料及び方法－全ての材料及び方法は、米国薬局方＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒに準拠している。公定書収載の容量サンプラー装置を備えた公定書準拠の液体粒子計数器を使用する。試験品は、試験前に少なくとも６０分間であるが１０時間以下の間、室温に平衡化される。試験品バイアルを、米国薬局方＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒに準拠した様式でプールする。米国薬局方＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒによって指示されるように、プールされた試験品の各々適切な体積の４つの部分を取り出し、１０μｍ及び２５μｍ以上の粒子の数を部分ごとに計数する。第１の部分について得られた結果を無視し、残りの３つの結果を用いて、試験した調製物の平均粒子数を計算する。
【0168】
粒子分析（肉眼では見えない）公定書準拠結果－試験結果は、米国薬局方＜７８８＞Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｍａｔｔｅｒ、欧州薬局方２．９．１９、及び日本薬局方ＸＶＩＩ／６．０７粒子汚染：肉眼では見えない粒子に準拠する。したがって、試験した単位中に存在する粒子の平均数は、１０μｍ以上の粒径については容器当たり６０００粒子を超えるべきではなく、２５μｍ以上の粒径については容器当たり６００粒子を超えるべきではない。
【0169】
分析試験－純度
キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ｃＳＤＳ）－還元型
還元型ｃＳＤＳ材料及び方法－分析は、温度制御されたカートリッジ内の裸の溶融シリカキャピラリ、内径５０μｍ×長さ３０．２ｃｍを有する市販のキャピラリ電気泳動システムを用いる。キャピラリには、紫外光に対して透明な検出窓が設けられている。キャピラリを、各注入前に動電学的にすすぐ。各試料分析の前に、絡み合ったポリマー溶液からなるふるい分けマトリックスをキャピラリに充填する。この方法は、ＳＤＳ－ＭＷゲル泳動緩衝液及び約１０～１４８ｋＤａの範囲にわたるタンパク質分子量認証標準を利用する。装置の紫外吸収分光光度計検出器を波長２２０ｎｍに設定し、キャピラリ温度を２５℃に設定する。試料処理条件を低下させるために、試験品（２連）をＳＤＳ及び２－メルカプトエタノールと混合し、次いで規定の時間及び温度で加熱して、タンパク質を完全に変性及び還元させる。還元試料を、キャピラリに５ｋＶの電圧を約２０秒間印加することによって動電的に注入し、次いで、より大きな電場を約３５分間印加することによって分析する。検出は、２２０ｎｍのスペクトルの遠紫外領域における吸光度によって達成される。全シグナルデータのパーセントを、軽鎖、重鎖、及びアグリコシル化重鎖（ＡＧ ＨＣ）について収集する。
キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ｃＳＤＳ）－還元型
還元型ｃＳＤＳ材料及び方法－分析は、温度制御されたカートリッジ内の裸の溶融シリカキャピラリ、内径５０μｍ×長さ３０．２ｃｍを有する市販のキャピラリ電気泳動システムを用いる。キャピラリには、紫外光に対して透明な検出窓が設けられている。キャピラリを、各注入前に動電学的にすすぐ。各試料分析の前に、絡み合ったポリマー溶液からなるふるい分けマトリックスをキャピラリに充填する。この方法は、ＳＤＳ－ＭＷゲル泳動緩衝液及び約１０～１４８ｋＤａの範囲にわたるタンパク質分子量認証標準を利用する。装置の紫外吸収分光光度計検出器を波長２２０ｎｍに設定し、キャピラリ温度を２５℃に設定する。試料処理条件を低下させるために、試験品（２連）をＳＤＳ及び２－メルカプトエタノールと混合し、次いで規定の時間及び温度で加熱して、タンパク質を完全に変性及び還元させる。還元試料を、キャピラリに５ｋＶの電圧を約２０秒間印加することによって動電的に注入し、次いで、より大きな電場を約３５分間印加することによって分析する。検出は、２２０ｎｍのスペクトルの遠紫外領域における吸光度によって達成される。全シグナルデータのパーセントを、軽鎖、重鎖、及びアグリコシル化重鎖（ＡＧ ＨＣ）について収集する。
【0170】
還元型ｃＳＤＳの結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、テクリスタマブ参照材料の検証済みストックと比較して≧９０．０％の純度パーセントを有し、＞１．５％の新たなピークがないこととして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９５．０％以上の純度パーセントを有し、１．２％を超える新たなピークがないこととして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９７．０％以上の純度パーセントを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。
【0171】
キャピラリ電気泳動ドデシル硫酸ナトリウム（ｃＳＤＳ）－非還元型
非還元型ｃＳＤＳ材料及び方法－分析は、温度制御されたカートリッジ内の裸の溶融シリカキャピラリ、内径５０μｍ×長さ３０．２ｃｍを有する市販のキャピラリ電気泳動システムを用いる。キャピラリには、紫外光に対して透明な検出窓が設けられている。キャピラリを、各注入前に動電学的にすすぐ。各試料分析の前に、絡み合ったポリマー溶液からなるふるい分けマトリックスをキャピラリに充填する。この方法は、ＳＤＳ－ＭＷゲル泳動緩衝液、およそ１０～１４８ｋＤａの範囲にわたるタンパク質分子量認証標準、及び検証済みのテクリスタマブ参照材料試料を利用する。装置の紫外吸収分光光度計検出器を波長２２０ｎｍに設定し、キャピラリ温度を２５℃に設定する。非還元試料処理条件については、試験品（２連）をＳＤＳ及びアルキル化試薬（Ｎ－エチルマレイミド、ジスルフィド結合のシャッフリング又は再形成を防止するため）と混合する。次いで、これを規定の時間及び温度で加熱して、タンパク質を完全に変性させ、フラグメント及びアーチファクトバンドの形成を最小限に抑える。非還元試料を、キャピラリに５ｋＶの電圧を約２０秒間印加することによって動電学的に注入し、次いで、より大きな電場を約３５分間印加することによって分析する。検出は、２２０ｎｍのスペクトルの遠紫外領域における吸光度によって達成される。全シグナルデータのパーセントを収集する。データを、テクリスタマブ参照材料と比較した新たなピークの存在についても分析する。純度パーセントは、パーセント重鎖＋パーセント軽鎖として定義される。
非還元型ｃＳＤＳ材料及び方法－分析は、温度制御されたカートリッジ内の裸の溶融シリカキャピラリ、内径５０μｍ×長さ３０．２ｃｍを有する市販のキャピラリ電気泳動システムを用いる。キャピラリには、紫外光に対して透明な検出窓が設けられている。キャピラリを、各注入前に動電学的にすすぐ。各試料分析の前に、絡み合ったポリマー溶液からなるふるい分けマトリックスをキャピラリに充填する。この方法は、ＳＤＳ－ＭＷゲル泳動緩衝液、およそ１０～１４８ｋＤａの範囲にわたるタンパク質分子量認証標準、及び検証済みのテクリスタマブ参照材料試料を利用する。装置の紫外吸収分光光度計検出器を波長２２０ｎｍに設定し、キャピラリ温度を２５℃に設定する。非還元試料処理条件については、試験品（２連）をＳＤＳ及びアルキル化試薬（Ｎ－エチルマレイミド、ジスルフィド結合のシャッフリング又は再形成を防止するため）と混合する。次いで、これを規定の時間及び温度で加熱して、タンパク質を完全に変性させ、フラグメント及びアーチファクトバンドの形成を最小限に抑える。非還元試料を、キャピラリに５ｋＶの電圧を約２０秒間印加することによって動電学的に注入し、次いで、より大きな電場を約３５分間印加することによって分析する。検出は、２２０ｎｍのスペクトルの遠紫外領域における吸光度によって達成される。全シグナルデータのパーセントを収集する。データを、テクリスタマブ参照材料と比較した新たなピークの存在についても分析する。純度パーセントは、パーセント重鎖＋パーセント軽鎖として定義される。
【0172】
非還元型ｃＳＤＳの結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９０．０％以上の純度パーセントを有し、１．５％を超える新たなピークがないこととして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９５．０％以上の純度パーセントを有し、１．２％を超える新たなピークがないこととして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、参照材料と比較して約９７．０％以上の純度パーセントを有し、１．０％を超える新たなピークがないこととして定義される。
【0173】
サイズ排除高速液体クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）
ＳＥ－ＨＰＬＣ材料及び方法－参照材料及び試験品を目標タンパク質濃度に希釈する。２０μＬの体積の分析物を、１０～５００ｋＤａの分画範囲を有する、５μｍの粒径のシリカベースを有する７．８ｍｍ×３０ｃｍサイズの排除カラムに注入する。水性リン酸緩衝液を流速０．７ｍＬ／分で移動相として使用し、溶出液の吸光度を２８０ｎｍで連続的に監視する。モノマー（主成分又は主ピーク）、凝集体（高分子量種、又はＨＭＷＳ）、及びフラグメント（低分子量種、又はＬＭＷＳ）は、カラム上で分離され、異なる保持時間で溶出する。これらの種の量は、２８０ｎｍでのピーク吸光度を監視することによって測定される。
ＳＥ－ＨＰＬＣ材料及び方法－参照材料及び試験品を目標タンパク質濃度に希釈する。２０μＬの体積の分析物を、１０～５００ｋＤａの分画範囲を有する、５μｍの粒径のシリカベースを有する７．８ｍｍ×３０ｃｍサイズの排除カラムに注入する。水性リン酸緩衝液を流速０．７ｍＬ／分で移動相として使用し、溶出液の吸光度を２８０ｎｍで連続的に監視する。モノマー（主成分又は主ピーク）、凝集体（高分子量種、又はＨＭＷＳ）、及びフラグメント（低分子量種、又はＬＭＷＳ）は、カラム上で分離され、異なる保持時間で溶出する。これらの種の量は、２８０ｎｍでのピーク吸光度を監視することによって測定される。
【0174】
ＳＥ－ＨＰＬＣの結果は安定性と一致する
主成分－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に主成分が約９０．０％以上であることとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約９５．０％以上の主成分を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約９７．０％の主成分を有することとして定義される。
主成分－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に主成分が約９０．０％以上であることとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約９５．０％以上の主成分を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約９７．０％の主成分を有することとして定義される。
【0175】
高分子量種（ＨＭＷＳ）－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約１０．０％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約５．０％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約３．０％以下のＨＭＷＳを有することとして定義される。
【0176】
低分子量種（ＬＭＷＳ）－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、約５．０％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約２．０％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に約１．０％以下のＬＭＷＳを有することとして定義される。
【0177】
キャピラリ等電点電気泳動（ｃＩＥＦ）
ｃＩＥＦ材料及び方法－分析手順を、オートサンプラーを備えた市販のイメージングｃＩＥＦ分析装置で行う。分析は、外壁ポリイミドコーティングを有する１００μｍの内壁コーティングシリカキャピラリを使用する。更に、希リン酸及びメチルセルロースの分析物溶液、水酸化ナトリウム及びメチルセルロースのカソード液溶液、並びに所定の種類及び量の両性電解質が使用される。試験品をカルボキシペプチダーゼＢ（ＣＰＢ）で処理して、Ｃ末端リシンを除去し、各荷電種について複数のＣ末端変異体の存在によって導入される曖昧さを排除する。機器のオートサンプラーを、予備泳動及び泳動の両方について４℃に設定する。予備泳動の電圧及び時間は、それぞれ１５００Ｖ及び１分である。泳動の電圧及び時間は、それぞれ３０００Ｖ及び７分である。
ｃＩＥＦ材料及び方法－分析手順を、オートサンプラーを備えた市販のイメージングｃＩＥＦ分析装置で行う。分析は、外壁ポリイミドコーティングを有する１００μｍの内壁コーティングシリカキャピラリを使用する。更に、希リン酸及びメチルセルロースの分析物溶液、水酸化ナトリウム及びメチルセルロースのカソード液溶液、並びに所定の種類及び量の両性電解質が使用される。試験品をカルボキシペプチダーゼＢ（ＣＰＢ）で処理して、Ｃ末端リシンを除去し、各荷電種について複数のＣ末端変異体の存在によって導入される曖昧さを排除する。機器のオートサンプラーを、予備泳動及び泳動の両方について４℃に設定する。予備泳動の電圧及び時間は、それぞれ１５００Ｖ及び１分である。泳動の電圧及び時間は、それぞれ３０００Ｖ及び７分である。
【0178】
ｃＩＥＦの結果は安定性と一致する
主ピーク－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、≦６０％の主ピークを有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、≦６５％の主ピークを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、≦７０％の主ピークを有することとして定義される。
主ピーク－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、≦６０％の主ピークを有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、≦６５％の主ピークを有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、≦７０％の主ピークを有することとして定義される。
【0179】
酸性ピークの合計－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、合計≦４０％の酸性ピークの合計を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、合計≦３０％の酸性ピークの合計を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、合計≦２５％の酸性ピークの合計を有することとして定義される。
【0180】
塩基性ピークの合計－一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、合計≦１５％の塩基性ピークの合計を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、合計≦１０．０％の塩基性ピークの合計を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、合計≦８％の塩基性ピークの合計を有することとして定義される。
【0181】
分析試験－量
Ａ２８０によるタンパク質濃度
医薬品のタンパク質濃度を、２８０ｎｍでの吸光度の定量（Ａ２８０）によって決定する。
Ａ２８０によるタンパク質濃度
医薬品のタンパク質濃度を、２８０ｎｍでの吸光度の定量（Ａ２８０）によって決定する。
【0182】
Ａ２８０によるタンパク質濃度材料及び方法
タンパク質濃度の測定を、適格で較正されたダブルビームＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計を用いて行う。０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを用いて試験品を１：１２５に希釈する。試料を、１ｃｍの経路長及び黒色面又は艶消し面を有する石英セミマイクロキュベット（１．４ｍＬ）を用いて測定する。分光光度計は、波長２８０ｎｍ、スリット幅１ｎｍ、１秒の応答に設定されている。０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌをブランク対照として使用する。タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）は、試験品の吸光度と希釈係数との積を、抗体の吸光定数と機器の経路長（例えば、限定されるものではないが、テクリスタマブの吸光定数１．５８（ｍｇ／ｍＬ）－１ｃｍ－１と機器の経路長１ｃｍ）との積で除算することによって計算される。
タンパク質濃度の測定を、適格で較正されたダブルビームＵＶ－Ｖｉｓ分光光度計を用いて行う。０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを用いて試験品を１：１２５に希釈する。試料を、１ｃｍの経路長及び黒色面又は艶消し面を有する石英セミマイクロキュベット（１．４ｍＬ）を用いて測定する。分光光度計は、波長２８０ｎｍ、スリット幅１ｎｍ、１秒の応答に設定されている。０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌをブランク対照として使用する。タンパク質濃度（ｍｇ／ｍＬ）は、試験品の吸光度と希釈係数との積を、抗体の吸光定数と機器の経路長（例えば、限定されるものではないが、テクリスタマブの吸光定数１．５８（ｍｇ／ｍＬ）－１ｃｍ－１と機器の経路長１ｃｍ）との積で除算することによって計算される。
【0183】
１０ｍｇ／ｍＬの製剤タンパク質濃度の結果は安定性と一致する
一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、７．５～１２．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、８～１２ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、９ｍｇ／ｍＬ～１１ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。
一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、７．５～１２．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、８～１２ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、９ｍｇ／ｍＬ～１１ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。
【0184】
９０ｍｇ／ｍＬの製剤タンパク質濃度の結果は安定性と一致する
一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、７６．５～１０３．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、８５～９５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、８７ｍｇ／ｍＬ～９３ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。
一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、７６．５～１０３．５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、８５～９５ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、８７ｍｇ／ｍＬ～９３ｍｇ／ｍＬのタンパク質濃度を有することとして定義される。
【0185】
分析試験－効力
効力（ＢＣＭＡ×ＣＤ３ Ｔ細胞活性化）
ＢＣＭＡ×ＣＤ３によるｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴ細胞活性化は、活性化Ｔ細胞の核因子－応答エレメント（ＮＦＡＴ－ＲＥ）媒介性ルミネセンスアッセイを使用して実証される。
効力（ＢＣＭＡ×ＣＤ３ Ｔ細胞活性化）
ＢＣＭＡ×ＣＤ３によるｉｎ ｖｉｔｒｏでのＴ細胞活性化は、活性化Ｔ細胞の核因子－応答エレメント（ＮＦＡＴ－ＲＥ）媒介性ルミネセンスアッセイを使用して実証される。
【0186】
このレポーターアッセイは、ＣＤ３を発現する操作されたエフェクター細胞におけるＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）経路の活性化によって誘導されるルミネセンスを、標的細胞／エフェクター細胞の共エンゲージメント（co-engagement）のための読み出しとして使用し、標的細胞死滅の代理尺度である。細胞表面上にＢＣＭＡを発現するＤａｕｄｉ Ｂリンパ芽球細胞を、標的細胞として使用する。抗ＢＣＭＡ Ｆａｂ領域とＢＣＭＡ発現標的細胞とのエンゲージメント、及び抗ＣＤ３ Ｆａｂ領域と遺伝子操作されたＣＤ３＋Ｔ細胞とのエンゲージメントの両方が、Ｔ細胞活性化及びその後のＮＦＡＴ－ＲＥ媒介性ルミネセンスに必要である。
【0187】
ＢＣＭＡ×ＣＤ３ Ｔ細胞活性化の材料及び方法。適格なテクリスタマブを参照材料及び対照として使用する。培養培地（ＲＰＭＩ中４％の熱不活性化ウシ胎仔血清）１ｍＬあたり１．０×１０６個の生存細胞のＪｕｒｋａｔ ＴＣＲ／ＣＤ３エフェクター細胞の溶液及び培養培地１ｍＬあたり４×１０５個の生存細胞のＤａｕｄｉ Ｂリンパ芽球標的細胞の溶液を調製する。等量のエフェクター細胞及び標的細胞を、９６ウェル細胞培養プレート上の個々のウェルにアリコートする。次いで、プレートを、５％（±２％）ＣＯ２を用いて３７℃（±２℃）で１６～２４時間インキュベートする。インキュベーション後、Ｂｉｏ－ＧｌｏＴＭルシフェラーゼ基質を各ウェルに添加し、プレートシェーカー上で少なくとも５分間穏やかに撹拌する。基質の添加から３０分以内に、ルミネセンス（相対光単位（ＲＬＵ）値）を、マイクロタイタールミネセンスプレートリーダーを使用して測定する。データは、参照材料に対する生物活性パーセントとして報告される。
【0188】
ＢＣＭＡ×ＣＤ３活性の結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して５０％～１５０％の生物活性として定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して６０％～１４０％の生物活性として定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の、参照材料と比較して約８０％～１２０％の範囲の生物活性として定義される。
【0189】
分析試験－界面活性剤
ポリソルベート２０の定量
ポリソルベート２０を、混合モードイオン交換／疎水性ＨＰＬＣによって定量的に決定する。
ポリソルベート２０の定量
ポリソルベート２０を、混合モードイオン交換／疎水性ＨＰＬＣによって定量的に決定する。
【0190】
ＰＳ２０材料及び方法。分析を、３０μｍの水湿潤性混合モードポリマー球状吸着剤粒子、ＥＬＳＤ、及び３０℃の温度制御されたカラム区画を含有する２．１×２０ｍｍオンラインカラムを備えた勾配ＨＰＬＣで行う。流速を１ｍＬ／分に設定し、ＥＬＳＤ蒸発器温度を５０℃に設定する。移動相Ａは、水中２％ｖ／ｖギ酸であり、移動相Ｂは、イソプロピルアルコール中２％ｖ／ｖギ酸である。未希釈のポリソルベート２０を使用して、較正標準及びチェック標準を作成する。試験品試料を未希釈で注射する。
【0191】
ポリソルベート２０の結果は安定性と一致する。一実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の０．０１～０．０７％のＰＳ２０濃度として定義される。好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の０．０２～０．０６％のＰＳ２０濃度として定義される。最も好ましい実施形態では、安定性は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、約２５℃の温度で約１２ヶ月以上保存した後、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後の０．０３～０．０５％のＰＳ２０濃度として定義される。
【0192】
分析試験－ルーチン特性評価
ペプチドマップ
この試験の目的は、抗体構造中に存在し得る酸化、脱アミド化、及び異性化などの翻訳後修飾のレベルを測定することである。試験品を酵素消化してペプチドセグメントを得る。次いで、これらのペプチドを、超高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ）によって評価する。分析した各ペプチド配列を、抗体構造全体の中のその既知の位置に対して同定する。同定したペプチド配列の測定質量をその予想質量と比較することによって、翻訳後修飾を測定する。
ペプチドマップ
この試験の目的は、抗体構造中に存在し得る酸化、脱アミド化、及び異性化などの翻訳後修飾のレベルを測定することである。試験品を酵素消化してペプチドセグメントを得る。次いで、これらのペプチドを、超高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ）によって評価する。分析した各ペプチド配列を、抗体構造全体の中のその既知の位置に対して同定する。同定したペプチド配列の測定質量をその予想質量と比較することによって、翻訳後修飾を測定する。
【0193】
ペプチドマッピング材料及び方法。試料を６Ｍグアニジン、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、５ｍＭ ＥＤＴＡで変性させ、３０ｋＤａ遠心フィルタ装置を使用して濾過する（フロースルー廃棄）。変性した試料を１Ｍジチオスレイトール（ＤＴＴ）で還元し、続いて１Ｍヨード酢酸ナトリウムでアルキル化し、更にＤＴＴで処理して反応をクエンチする。反応混合物を、ブランク、参照材料、及び試験品に使用される別個のカラムを有するＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ－２５カラムを介して消化緩衝液（１ｍＭ ＣａＣｌ２を含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．０）に交換する。１ｍｇ／ｍＬトリプシンストック溶液のアリコートを消化緩衝液中の試料に添加して、２０μＬ／ｍＬトリプシン濃度を得る。溶液を３７℃で２時間±３０分間インキュベートする。トリプシン処理した溶液を室温に冷却し、酵素をトリフルオロ酢酸で不活性化する。処理した試料を、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ（エチレン架橋ハイブリッド）Ｃ１８、２．１×１００ｍｍ、１．７μｍ、１３０Åカラム及び付属のオートサンプラーを備えた超高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＵＰＬＣ－ＭＳ）によって評価する。移動相Ａは水中０．１％ギ酸であり、移動相Ｂはアセトニトリル中０．１％ＦＡ（移動相Ｂ）である。オートサンプラーを２～８℃に設定し、カラムを４０℃に設定し、流速を５００μＬ／分に設定する。溶出したペプチドをエレクトロスプレーイオン化に供し、較正オンライン質量分析を使用して検出する。
【0194】
実施例１：初期の製剤スクリーニング研究
初期の製剤スクリーニング研究を、テクリスタマブ溶液の化学的、物理的、及び生物学的安定性に対するｐＨ、緩衝液の種類、表面活性剤、及び安定剤の影響を評価するために設計した。開発作業により、４．５～５．４のｐＨ範囲内の酢酸緩衝液及び５．４～６．４のｐＨ範囲内のヒスチジン緩衝液を含む製剤のためのより広い設計空間が特定された。製剤は、その後の確認安定性研究において十分な緩衝能を有するように、酢酸緩衝液中のｐＨ ５．２及びヒスチジン緩衝液中のｐＨ ６．０を目標とした。リードＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体の最初の開発可能性評価中に、過剰なレベルの鉄への曝露が、ＳＥＣによって測定される凝集の増加と相関することが注目された。したがって、ＥＤＴＡを製剤に添加した。
初期の製剤スクリーニング研究を、テクリスタマブ溶液の化学的、物理的、及び生物学的安定性に対するｐＨ、緩衝液の種類、表面活性剤、及び安定剤の影響を評価するために設計した。開発作業により、４．５～５．４のｐＨ範囲内の酢酸緩衝液及び５．４～６．４のｐＨ範囲内のヒスチジン緩衝液を含む製剤のためのより広い設計空間が特定された。製剤は、その後の確認安定性研究において十分な緩衝能を有するように、酢酸緩衝液中のｐＨ ５．２及びヒスチジン緩衝液中のｐＨ ６．０を目標とした。リードＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体の最初の開発可能性評価中に、過剰なレベルの鉄への曝露が、ＳＥＣによって測定される凝集の増加と相関することが注目された。したがって、ＥＤＴＡを製剤に添加した。
【0195】
製剤スクリーニング研究に基づいて、以下に列挙する２つの製剤について保存安定性を評価した。
１． １０ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ ２０、ｐＨ ５．２中１０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ
２． １０ｍＭのヒスチジン、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、ｐＨ ６．０中１０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ
１． １０ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ ２０、ｐＨ ５．２中１０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ
２． １０ｍＭのヒスチジン、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０ｍｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、ｐＨ ６．０中１０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ
【0196】
これらの２つの製剤を２～８℃、２５℃、及び３７℃で保存安定性研究に供した。研究の結果は、ｃＳＤＳ（還元及び非還元）及びｃＩＥＦによるいずれの製剤についても安定性に有意な変化がないことを示した（データは示さず）。サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥ－ＨＰＬＣ）の結果は、いずれの製剤においても２～８℃で６ヶ月間保存した後に主成分含量の損失がないことを示した。しかしながら、高い保存温度、特に３ヶ月を超えて３７℃及び６ヶ月を超えて２５℃では差が観察された。ヒスチジン緩衝液製剤は酢酸緩衝液製剤と比較して、２５℃及び３７℃で主成分のより大きな損失を示した（図１）。これらの結果は、テクリスタマブがｐＨ ５．２の酢酸緩衝液製剤中でより安定であることを示した。
【0197】
より高いテクリスタマブ濃度を有する製剤の安定性を調べるために、それぞれ３０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブを含有する２つの製剤を、最大２年間、２～８℃及び２５℃で安定した場所に置いた。標的組成物は、３０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬの製剤の両方について、１０ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ二ナトリウム、０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ ２０、ｐＨ ５．２であった。データを、同じ標的組成物を含む１０ｍｇ／ｍＬ製剤と比較した。製剤を、ＳＥ－ＨＰＬＣによって主成分、凝集体及びフラグメント含量について、ｃＳＤＳ（還元及び非還元）によって純度について、ｃＩＥＦによって電荷不均一性について、及び光遮蔽（ＬＯ）によって肉眼では見えない粒子状物質について分析した。
【0198】
ｃＩＥＦ及びｃＳＤＳ（還元及び非還元）データ及び肉眼では見えない粒子のカウント（データは示さず）について、実質的な変化は観察されなかった。
【0199】
ＳＥ－ＨＰＬＣデータ（表２）は、増加したタンパク質濃度及び減少した主成分のわずかではあるが存在する相関関係を示す。しかしながら、減少の大きさは狭い範囲にわたって生じ、全てのタンパク質濃度が最も好ましい実施形態と一致する主成分値を示した。
【0200】
【表2】
ＮＡ＝適用なし
【0201】
初期製剤スクリーニング研究の終わりに、アセテート濃度を１０～１５ｍＭに変更した。
【0202】
実施例２：ポリソルベート濃度範囲の振盪
アセテート製剤中のポリソルベート２０（ＰＳ ２０）レベルを特定するために、２つの振盪ストレス研究を行った。第１のパイロット研究は、０、０．０１、０．０２、０．０４、又は０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０のいずれかを補充した１０ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ（ｐＨ ５．２）中の１ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブを機械的ストレスに対して評価した。試験製剤をオービタルプラットフォームシェーカー上に置き、周囲温度下、２５０ｒｐｍで１２０時間振盪した。振盪した試料のＳＥＣ分析は、ＰＳ２０を含まない試料が３０％未満のモノマー及び７０％を超える凝集体を示すことを示した。これは、使用した研究試験条件が、ＤＰ安定性の破局的損失を誘発するのに十分な機械的ストレスを生じたことを実証する。ＰＳ２０の添加は、単量体を急激に増加させ、凝集体形成を低下させ、０．０２％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０は、ＤＰ安定性の好ましい実施形態と一致する単量体及び凝集体レベルを実証する。
アセテート製剤中のポリソルベート２０（ＰＳ ２０）レベルを特定するために、２つの振盪ストレス研究を行った。第１のパイロット研究は、０、０．０１、０．０２、０．０４、又は０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０のいずれかを補充した１０ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ（ｐＨ ５．２）中の１ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブを機械的ストレスに対して評価した。試験製剤をオービタルプラットフォームシェーカー上に置き、周囲温度下、２５０ｒｐｍで１２０時間振盪した。振盪した試料のＳＥＣ分析は、ＰＳ２０を含まない試料が３０％未満のモノマー及び７０％を超える凝集体を示すことを示した。これは、使用した研究試験条件が、ＤＰ安定性の破局的損失を誘発するのに十分な機械的ストレスを生じたことを実証する。ＰＳ２０の添加は、単量体を急激に増加させ、凝集体形成を低下させ、０．０２％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０は、ＤＰ安定性の好ましい実施形態と一致する単量体及び凝集体レベルを実証する。
【0203】
同じ振盪試験設計を、７２時間の追加の時点、振盪せずに周囲条件で１２０時間保持した０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０の対照試料、及び分析アッセイのより広い直交するバッテリーで強化した第２の研究に使用した。第２の研究は、０．０２、０．０４、又は０．０６％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０のいずれかを補充した１５ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ（ｐＨ ５．２）中の１０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブを評価した。１０ｍｇ／ｍＬの製剤を６ｍＬの１型ガラスバイアルに３．５ｍＬの充填体積でアリコートし、９０ｍｇ／ｍＬの製剤を２ｍＬの１型ガラスバイアルに２ｍＬの充填体積でアリコートした。
【0204】
結果を表３及び表４に示す。ＩＥ－ＨＰＬＣ、ｃＳＤＳ還元及び非還元、並びに振盪後の試料は、１０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬの製剤の両方について、Ｔ＝０値に対する値の本質的な変化を示さなかった。同様に、タンパク質濃度、溶液の色、ｐＨ、及び濁度も変化しないままであった。Ｓｕｂ－Ｖｉｓの結果は、その公定合格基準値の大きさ及び全体的な方法論との関連で見ると、所与の時点内でＴ＝０に対して本質的に同じであると考えることができる。振盪後のＳＥＣ結果は、最も低い（０．０２％ｗ／ｖ）ＰＳ２０濃度の試料において凝集がわずかに増加する傾向を示した。しかしながら、これらの値は、ＤＰ安定性の好ましい実施形態と一致する。
【0205】
【表3】
【0206】
【表4】
【0207】
総合すると、これらの研究は、０、０２～０、０８％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０がテクリスタマブを機械的ストレス誘導性不安定性から保護することを実証する。
【0208】
実施例３：凍結融解ストレス試験
反復凍結融解サイクルによって誘発される物理化学的ストレスに対する製剤の堅牢性を実証するために、研究を行った。
反復凍結融解サイクルによって誘発される物理化学的ストレスに対する製剤の堅牢性を実証するために、研究を行った。
【0209】
この研究では、１０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬの製剤（１５ｍＭの、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、０．０４％（ｗ／ｖ）のＰＳ２０、ｐＨ ５．２）を５ｍＬのポリカーボネート容器に等分し、－７０℃の冷凍庫に直立して入れた。凍結が完了した後、バイアルを冷凍庫から取り出し、解凍のために周囲温度に置いた。完全に解凍したら、容器を穏やかに旋回させて溶液の均質性を確保し、次いで、合計５サイクルが完了するまで、追加の凍結解凍（Ｆ／Ｔ）サイクルを繰り返した。対照試料は凍結－融解サイクルを全く受けなかった。対照及びＦ／Ｔ試料の両方を分析した。
【0210】
表５に示されるように、５回のＦ／Ｔサイクルを経験した試料の品質属性は、２～８℃で保存された対照試料とほぼ同一であり、凍結融解条件に供されていない。更に、タンパク質濃度、溶液の色、ｐＨ、又は濁度の有意な変化は観察されなかった。
【0211】
【表5】
【0212】
この研究の結果は、凍結融解誘導性ストレスに対する１０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬの製剤の堅牢性を実証する。
【0213】
実施例４：金属スパイキング研究
製造プロセス中に医薬品中に潜在的に存在するか又は導入される金属イオンの影響を評価するために研究を行った。
製造プロセス中に医薬品中に潜在的に存在するか又は導入される金属イオンの影響を評価するために研究を行った。
【0214】
試験製剤は、１０ｍｇ／ｍＬ又は９０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ、１５ｍＭのアセテート、８％のスクロース、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、及び０．０４％のＰＳ ２０（ｐＨ ５．２）からなり、鉄（Ｆｅ３＋）、クロム（Ｃｒ３＋）、銅（Ｃｕ２＋）、ニッケル（Ｎｉ２＋）、及びモリブデン（Ｍｏ５＋）を添加したもの又は添加していないものであった。金属の選択は、製造プロセスに潜在的に存在する金属合金成分の組成に基づく。堅牢性を実証するために、市販のＧＭＰ医薬品製造プロセスにおいて見られる最高値よりも２～４倍高い金属濃度を利用することによって、誇張されたストレス条件を作り出した。
【0215】
１０ｍｇ／ｍＬの試験製剤を３．５ｍＬの充填体積で６Ｒバイアルにアリコートし、９０ｍｇ／ｍＬの試験製剤を２．０ｍＬの充填体積で２ｍＬのバイアルにアリコートした。全てのバイアルに栓をし、キャップをし、クリンプで密封した。バイアルを、推奨条件（５℃）及び加速条件（２５℃）で最大６ヶ月間、安定に置いた。指定された時点で、試料を採取し、アッセイした。
【0216】
表６に示すように、２～８℃で６ヶ月間保存した後の金属イオンでストレスを与えた１０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬの製剤の品質属性は、それらのそれぞれの対照製剤とほぼ同一であった。更に、２～８℃で保存された全ての試験製剤について、Ｔ＝０の値と比較して、Ｔ＝６ヶ月で品質属性値の変化はほとんど又は全くなかった。タンパク質濃度、溶液の色、ｐＨ、又は濁度における有意な変化は、保存時間にわたって試験したいずれの製剤についても観察されなかった。最後に、２～８℃で６ヶ月間保存された全ての金属添加製剤の品質属性値は、安定性の最も好ましい実施形態と一致した。
【0217】
表７に示すように、２５℃で６ヶ月間保存した後の金属イオンでストレスを加えた１０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬの製剤の品質属性は、それぞれの対照製剤とほぼ同一であった。全ての試験製剤について、Ｔ＝０の値と比較して、いくつかの品質属性値のわずかから最小の変化がＴ＝６ヶ月で見られた。変化の程度は、２５℃で６ヶ月間保存した場合のこれらのモノクローナル抗体品質属性の予想される分解と一致した。タンパク質濃度、溶液の色、ｐＨ、又は濁度における有意な変化は、保存時間にわたって試験したいずれの製剤についても観察されなかった。最後に、２５℃で６ヶ月間保存された全ての金属スパイク製剤の品質属性値は、安定性の好ましい実施形態と一致した。
【0218】
まとめると、データは、通常及び／又は誇張された医薬品製造プロセス及び保存条件の間に経験される潜在的な酸化ストレスに対する１０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬでの製剤の堅牢性を実証する。
【0219】
【表6】
【0220】
【表7】
【0221】
実施例５：製剤の堅牢性の発現
研究デザイン
安定なモノクローナル抗体製剤は、製剤の成分間の複雑な相互作用の正味の効果の結果である。これらの相互作用を評価するために、実験の設計（Design of Experiments、ＤＯＥ）方法論を使用して、製剤成分のパラメータを同時に変化させる統計的に決定された数の実験的試験製剤が生成される多因子安定性研究を作成した。研究結果の統計分析は、製剤パラメータがどのように相互作用して安定性属性に影響を与えるかの定量的理解を提供し、ひいては製剤の堅牢性を実証する。ＢＣＭＡ×ＣＤ３医薬品の実験的試験製剤を、推奨条件（５℃）及び加速条件（２５℃）で、それぞれ最大１２ヶ月間及び最大６ヶ月間保持した。評価した製剤成分は、タンパク質濃度、アセテート濃度、スクロース濃度、ポリソルベート２０濃度、ＥＤＴＡ濃度、及びｐＨであった。試験した因子の濃度範囲を表８に列挙する（目標製剤値は、状況を把握するために表に含まれる）。試験は、１０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬの両方のＤＰ製剤を包含した。評価のための典型的なタンパク質濃度範囲は、目標値の＋／－１２％である。したがって、研究のために選択されたタンパク質濃度値は、１０ｍｇ／ｍＬ製剤の８８％及び９０ｍｇ／ｍＬ製剤の１１１％に相当する。
研究デザイン
安定なモノクローナル抗体製剤は、製剤の成分間の複雑な相互作用の正味の効果の結果である。これらの相互作用を評価するために、実験の設計（Design of Experiments、ＤＯＥ）方法論を使用して、製剤成分のパラメータを同時に変化させる統計的に決定された数の実験的試験製剤が生成される多因子安定性研究を作成した。研究結果の統計分析は、製剤パラメータがどのように相互作用して安定性属性に影響を与えるかの定量的理解を提供し、ひいては製剤の堅牢性を実証する。ＢＣＭＡ×ＣＤ３医薬品の実験的試験製剤を、推奨条件（５℃）及び加速条件（２５℃）で、それぞれ最大１２ヶ月間及び最大６ヶ月間保持した。評価した製剤成分は、タンパク質濃度、アセテート濃度、スクロース濃度、ポリソルベート２０濃度、ＥＤＴＡ濃度、及びｐＨであった。試験した因子の濃度範囲を表８に列挙する（目標製剤値は、状況を把握するために表に含まれる）。試験は、１０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬの両方のＤＰ製剤を包含した。評価のための典型的なタンパク質濃度範囲は、目標値の＋／－１２％である。したがって、研究のために選択されたタンパク質濃度値は、１０ｍｇ／ｍＬ製剤の８８％及び９０ｍｇ／ｍＬ製剤の１１１％に相当する。
【0222】
【表8】
【0223】
この基準に基づき、ＪＭＰ（登録商標）統計ソフトウェアを使用して、一部実施要因計画を作成した（表９）。
【0224】
【表9】
【0225】
最悪の場合のヘッドスペースを反映するように、１６個の製剤を、バイアルあたり２ｍＬの充填体積で６Ｒバイアルに充填した（１０ｍｇ／ｍＬ及び９０ｍｇ／ｍＬのＤＰ提示の中で最も大きいバイアルサイズ及び最も小さい充填体積）。表１０は、試験した製剤パラメータの全範囲を示す。試料調製中のＵＦ／ＤＦ後に測定されたアセテート濃度は、Ｇｉｂｂｓ－Ｄｏｎｎａｎ効果限界のために、ＵＦ／ＤＦ前の公称レベルよりも高かった。
【0226】
【表10】
【0227】
バイアルに栓をし、キャップをし、クリンプで密封した。バイアルを、推奨条件（５℃）及び加速条件（２５℃）で安定に置いた。指定された時点で、試料を採取し、アッセイした。
【0228】
試験結果
試験開始時（時間０）、加速温度（２５℃）で６ヶ月後、並びに推奨保存条件（５℃）で６ヶ月後及び１２ヶ月後の１６種の製剤の各属性についての試験結果を表１１に示す。データは、各属性について８種の製剤の範囲、平均、及び標準偏差として報告される。
試験開始時（時間０）、加速温度（２５℃）で６ヶ月後、並びに推奨保存条件（５℃）で６ヶ月後及び１２ヶ月後の１６種の製剤の各属性についての試験結果を表１１に示す。データは、各属性について８種の製剤の範囲、平均、及び標準偏差として報告される。
【0229】
５℃で６及び１２ヶ月間保持した全ての製剤についての分析結果は、アッセイ試験値にほとんど変化がないことを実証し、安定性を示した。賦形剤濃度が多変量範囲である全ての製剤が狭い範囲のアッセイ試験結果値をもたらす能力は、試験した境界及び保存条件内での製剤の堅牢性を実証する。更に、この研究における１つを除く全てのアッセイについて観察された値の全範囲は、２～８℃で保持された場合と一致した。
【0230】
濁度に関して、５℃で１２ヶ月間保持された全ての製剤について計算された平均濁度値（６．４ＮＴＵ）は、本明細書で提供される安定な水性医薬組成物の定義と一致した。しかしながら、観察されたアッセイ値の範囲及び計算された標準偏差は、他のアッセイについて観察されたものよりも比較的大きかった。データの更なる分析は、１６個の試験製剤のうちの３つが、全ての時点及び温度において、１５ＮＴＵを超えるが２０ＮＴＵ以下の濁度値を一貫して報告したことを示した。これらの製剤は、高いｐＨ値（５．８）及び高いタンパク質濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）で製剤化された研究における４つの試験製剤のうちの３つであった。４つの高ｐＨ値（５．８）及び高タンパク質濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）試験製剤についての濁度値が省略される場合、５℃で１２ヶ月間保持された残りの１２個の製剤についての濁度アッセイ値の計算された平均、標準偏差、及び範囲は、それぞれ３．５ＮＴＵ、１．６ＮＴＵ、及び１．４～６．３ＮＴＵであり、安定性の最も好ましい実施形態と一致した。
【0231】
加速保存条件（２５℃）で６ヶ月間保持された全ての製剤についての分析結果は、結果値の範囲の大きさの増加によって実証されるように、長期加速保存条件に曝露されたＢＣＭＡ×ＣＤ３抗体の安定性プロファイルと一致する分解効果を示した。しかしながら、９つのアッセイ結果のうちの７つについて計算された平均値は、加速保存条件（２５℃）で６ヶ月間保持された場合の安定性の最も好ましい実施形態と一致した。
【0232】
【表11】
【0233】
研究結果の統計的分析
一般線形モデルを使用して、１２ヶ月２～８℃のデータを統計的に分析し、どの因子が所与の応答に対して統計的に有意な効果を有したかを判定した。分析は、ＵＦ／ＤＦ処理後の各試験製剤中の各因子についての実際の測定値を用いて行った。表１２は、所与の応答に対する各因子について計算されたｐ値、及びモデルによって生成された対応する調整されたＲ二乗値を列挙する。０．０５未満のｐ値は、統計的に有意であると考えられる。
一般線形モデルを使用して、１２ヶ月２～８℃のデータを統計的に分析し、どの因子が所与の応答に対して統計的に有意な効果を有したかを判定した。分析は、ＵＦ／ＤＦ処理後の各試験製剤中の各因子についての実際の測定値を用いて行った。表１２は、所与の応答に対する各因子について計算されたｐ値、及びモデルによって生成された対応する調整されたＲ二乗値を列挙する。０．０５未満のｐ値は、統計的に有意であると考えられる。
【0234】
【表12】
【0235】
ＡＰＩ濃度
ＡＰＩ濃度は、単量体％との統計的に有意な負の相関を示した一方で、凝集体％との対応する統計的に有意な正の相関も示した。これらの傾向は、ＡＰＩ濃度の増加が、ＳＥＣによって測定される安定性の低下と相関することを示す。しかしながら、この研究で評価した濃度範囲内では（８～１００ｍｇ／ｍＬ）、観察された単量体％及び凝集体％アッセイ結果の範囲は、本明細書で提供される安定な水性医薬組成物の定義と一致した。
ＡＰＩ濃度は、単量体％との統計的に有意な負の相関を示した一方で、凝集体％との対応する統計的に有意な正の相関も示した。これらの傾向は、ＡＰＩ濃度の増加が、ＳＥＣによって測定される安定性の低下と相関することを示す。しかしながら、この研究で評価した濃度範囲内では（８～１００ｍｇ／ｍＬ）、観察された単量体％及び凝集体％アッセイ結果の範囲は、本明細書で提供される安定な水性医薬組成物の定義と一致した。
【0236】
ＡＰＩ濃度はまた、％酸性ピークとの統計的に有意な負の相関を示した一方で、％塩基性ピークとの統計的に有意な正の相関も示した。しかし、表１２に示されるように、％酸性ピーク及び％塩基性ピークについての結果値の範囲は、これらの２つの属性について非常に狭いと考えられる。したがって、統計的に有意であると計算されるが、８～１００ｍｇ／ｍＬのＡＰＩ濃度は、酸性ピーク％及び塩基性ピーク％に実際的な影響を及ぼすとは考えられない。
【0237】
製剤のｐＨ
製剤ｐＨは、単量体％との統計的に有意な負の相関を示した一方で、凝集体％との対応する統計的に有意な正の相関も示した。これらの傾向は、増加したｐＨが、ＳＥＣによって測定された低下した安定性と相関することを示す。しかしながら、この研究で評価したｐＨ範囲内（４．６～５．８）では、観察された単量体％及び凝集体％のアッセイ結果の範囲は、安定性の最も好ましい実施形態と一致した。
製剤ｐＨは、単量体％との統計的に有意な負の相関を示した一方で、凝集体％との対応する統計的に有意な正の相関も示した。これらの傾向は、増加したｐＨが、ＳＥＣによって測定された低下した安定性と相関することを示す。しかしながら、この研究で評価したｐＨ範囲内（４．６～５．８）では、観察された単量体％及び凝集体％のアッセイ結果の範囲は、安定性の最も好ましい実施形態と一致した。
【0238】
製剤のｐＨは、濁度との統計的に有意な正の相関を示し、ｐＨの増加が濁度によって測定された安定性の低下と相関することを示した。しかしながら、線形モデルのｒ二乗（調整）値は比較的低かった（５４．２８％）。これは、高いｐＨ値（５．８）及び高いタンパク質濃度（１００ｍｇ／ｍＬ）で製剤化された３つの試験製剤において１５ＮＴＵを超える濁度値が一貫して観察された上記の観察に関連している可能性がある。次に、３つの濁度結果値は、この分析に使用される線形モデルを歪めている可能性がある。しかしながら、この研究において評価されたｐＨ範囲内（４．６～５．８）では、観察された低タンパク質濃度試験製剤についての濁度結果の範囲は、安定性の最も好ましい実施形態と一致した。
【0239】
ｐＨはまた、主ピーク％及びｃＳＤＳ還元による純度％との統計的に有意な負の相関を示し、一方、塩基性ピーク％との統計的に有意な正の相関も示した。しかしまた、ＡＰＩ濃度と同様に、表１２に示されるように、酸ピーク％、主ピーク％及びｃＳＤＳ還元による純度％の結果値の範囲は、これらの３つの属性について極めて狭いと考えられる。したがって、統計的に有意であると計算されるが、４．６～５．８のｐＨは、酸％、塩基性ピーク％、及びｃＳＤＳ還元による純度％に実際的な影響を及ぼすとは考えられない。
【0240】
アセテート濃度
アセテート製剤は、モノマー％との統計的に有意な負の相関を示した一方で、凝集体％との対応する統計的に有意な正の相関も示した。これらの傾向は、アセテート濃度の増加が、ＳＥＣによって測定される安定性の低下と相関することを示す。しかしながら、この研究で評価されたアセテート濃度範囲内では（１０～２０ｍＭ）、観察された単量体％及び凝集体％のアッセイ結果の範囲は、安定性の最も好ましい実施形態と一致した。
アセテート製剤は、モノマー％との統計的に有意な負の相関を示した一方で、凝集体％との対応する統計的に有意な正の相関も示した。これらの傾向は、アセテート濃度の増加が、ＳＥＣによって測定される安定性の低下と相関することを示す。しかしながら、この研究で評価されたアセテート濃度範囲内では（１０～２０ｍＭ）、観察された単量体％及び凝集体％のアッセイ結果の範囲は、安定性の最も好ましい実施形態と一致した。
【0241】
実施例６：製剤化された薬物のバルク生成
プロセスの説明
処理溶液
プロセスの説明
処理溶液
【0242】
【表13】
【0243】
限外濾過／透析濾過（ＵＦ／ＤＦ）
限外濾過／透析濾過（ＵＦ／ＤＦ）を行って、テクリスタマブプラノバ濾液中間体製造溶液を、を、９０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ、１０ｍＭのアセテート、８％のスクロース、ｐＨ４．９からなる予め製剤化されたバルク（pre-formulated bulk、ｐＦＢ）溶液に再製剤化した。
限外濾過／透析濾過（ＵＦ／ＤＦ）を行って、テクリスタマブプラノバ濾液中間体製造溶液を、を、９０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ、１０ｍＭのアセテート、８％のスクロース、ｐＨ４．９からなる予め製剤化されたバルク（pre-formulated bulk、ｐＦＢ）溶液に再製剤化した。
【0244】
テクリスタマブ製剤化バルク（ＦＢ）の調製
ポリソルベート２０（４．０％ｗ／ｖ）及びＥＤＴＡ（２ｍｇ／ｍＬ）ストック溶液を１：１００希釈でｐＦＢに添加して、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡの最終濃度を得て、１５ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％のポリソルベート２０、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、ｐＨ５．２での９０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブからなる製剤化バルク（ＦＢ）を得た。次いで、ＦＢ溶液を均一に混合した。製剤化されたバルクの最終濾過は、滅菌０．４５／０．２２μｍフィルタ及びその直後にインライン０．２２μｍフィルタを使用して達成した。
ポリソルベート２０（４．０％ｗ／ｖ）及びＥＤＴＡ（２ｍｇ／ｍＬ）ストック溶液を１：１００希釈でｐＦＢに添加して、０．０４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０及び２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡの最終濃度を得て、１５ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％のポリソルベート２０、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、ｐＨ５．２での９０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブからなる製剤化バルク（ＦＢ）を得た。次いで、ＦＢ溶液を均一に混合した。製剤化されたバルクの最終濾過は、滅菌０．４５／０．２２μｍフィルタ及びその直後にインライン０．２２μｍフィルタを使用して達成した。
【0245】
最終バルク充填
最終濾過後、ＦＢをポリカーボネート製Ｂｉｏｔａｉｎｅｒに充填した。充填体積は、Ｂｉｏｔａｉｎｅｒの記載容積の２０％～９０％である。
最終濾過後、ＦＢをポリカーボネート製Ｂｉｏｔａｉｎｅｒに充填した。充填体積は、Ｂｉｏｔａｉｎｅｒの記載容積の２０％～９０％である。
【0246】
最終バルクの保存及び輸送
医薬品製造前の製剤化されたバルクの保存及び輸送条件は、ＦＢが約１週間以内の間保存された場合、遮光した状態で５℃±３℃、又はＦＢが１週間を超えて保存された場合、遮光した状態で－４０℃±１０℃であった。
医薬品製造前の製剤化されたバルクの保存及び輸送条件は、ＦＢが約１週間以内の間保存された場合、遮光した状態で５℃±３℃、又はＦＢが１週間を超えて保存された場合、遮光した状態で－４０℃±１０℃であった。
【0247】
実施例７：９０ｍｇ／ｍＬの医薬品製剤：一次包装の組成及び構成要素
本明細書では、９０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ医薬品製剤の組成の表１４の概要が提供される。
本明細書では、９０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ医薬品製剤の組成の表１４の概要が提供される。
【0248】
【表14】
【0249】
９０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ医薬品（ＤＰ）の一次包装は、ガラスバイアル、ポリマーバイアル栓、及びアルミニウムシールからなる。表１５は、９０ｍｇ／ｍＬのＤＰ提示物の一次包装材料の特定の構成要素を提供する。
【0250】
【表15】
【0251】
実施例８：１０ｍｇ／ｍＬのＤＰ溶液の製造
テクリスタマブ製剤化バルク（ＦＢ）の希釈
テクリスタマブを製剤化したバルク中間体製造溶液を、１０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ、１５ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０μｇ／ｍＬ、ＥＤＴＡ、ｐＨ５．２からなる医薬品溶液に再製剤化するように希釈を実施した
テクリスタマブ製剤化バルク（ＦＢ）の希釈
テクリスタマブを製剤化したバルク中間体製造溶液を、１０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ、１５ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、２０μｇ／ｍＬ、ＥＤＴＡ、ｐＨ５．２からなる医薬品溶液に再製剤化するように希釈を実施した
【0252】
希釈緩衝液
本明細書では、表１６における希釈緩衝液の組成の表形式の概要が提供される。滅菌０．２２μｍフィルタを使用して、希釈緩衝液の最終濾過を達成した。
本明細書では、表１６における希釈緩衝液の組成の表形式の概要が提供される。滅菌０．２２μｍフィルタを使用して、希釈緩衝液の最終濾過を達成した。
【0253】
【表16】
【0254】
テクリスタマブ１０ｍｇ／ｍＬの医薬品溶液の調製
希釈緩衝液を９０ｍｇ／ｍＬのＦＢに添加して、１５ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％のポリソルベート２０、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、ｐＨ ５．２中の１０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブからなる１０ｍｇ／ｍＬの医薬品溶液を得た。
希釈緩衝液を９０ｍｇ／ｍＬのＦＢに添加して、１５ｍＭのアセテート、８％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．０４％のポリソルベート２０、２０μｇ／ｍＬのＥＤＴＡ、ｐＨ ５．２中の１０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブからなる１０ｍｇ／ｍＬの医薬品溶液を得た。
【0255】
実施例９：１０ｍｇ／ｍＬ医薬品製剤：一次包装の組成及び構成要素
本明細書では、１０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ医薬品製剤の組成の表１７の概要が提供される。
本明細書では、１０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ医薬品製剤の組成の表１７の概要が提供される。
【0256】
【表17】
【0257】
１０ｍｇ／ｍＬのテクリスタマブ医薬品（ＤＰ）の一次包装は、ガラスバイアル、ポリマーバイアル栓、及びアルミニウムシールからなる。表１８は、３０ｍｇのＤＰ提示の一次包装材料の具体的な構成要素を列挙している。
【0258】
【表18】
【0259】
実施例１０：９０ｍｇ／ｍＬの安定性研究の説明
様々な環境条件及び時間長下での安定に置かれたテクリスタマブ９０ｍｇ／ｍＬの医薬品の特質を監視するためこの研究を行った。製剤化されたバルクを２ｍＬのバイアルに２．０ｍＬの充填体積で等分することによって、研究試験品を調製した。バイアルに栓をし、キャップをし、クリンプで密封した。
様々な環境条件及び時間長下での安定に置かれたテクリスタマブ９０ｍｇ／ｍＬの医薬品の特質を監視するためこの研究を行った。製剤化されたバルクを２ｍＬのバイアルに２．０ｍＬの充填体積で等分することによって、研究試験品を調製した。バイアルに栓をし、キャップをし、クリンプで密封した。
【0260】
全ての試験は、バイアルを逆向きにして実施した。
【0261】
【表19】
【0262】
安定性試験結果
推奨、加速、及びストレス条件下で保持されたテクリスタマブＤＰについての安定性結果を以下に列挙する。推奨される保存条件で保持されたＤＰの全時点で、アッセイ研究ごとに観察された全ての試験パラメータ結果値は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、保持された場合の安定性の最も好ましい実施形態と一致する基準を超えていた。同様に、ペプチドマップの結果は、翻訳後修飾の測定された割合の経時的な必然の変化をほとんど又は全く示さなかった。
推奨、加速、及びストレス条件下で保持されたテクリスタマブＤＰについての安定性結果を以下に列挙する。推奨される保存条件で保持されたＤＰの全時点で、アッセイ研究ごとに観察された全ての試験パラメータ結果値は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、保持された場合の安定性の最も好ましい実施形態と一致する基準を超えていた。同様に、ペプチドマップの結果は、翻訳後修飾の測定された割合の経時的な必然の変化をほとんど又は全く示さなかった。
【0263】
加速条件（２５±２℃／６０％ＲＨで１２ヶ月）及びストレス条件（４０±２℃／７５％ＲＨで６ヶ月）で保持されたテクリスタマブＤＰの結果は、長期加速条件及びストレス保存条件に曝露された医薬品の予想される分解速度を示した。特に注目すべきことに、加速条件（２５℃）で１２ヶ月間保持されたＤＰについてのアッセイ研究ごとに観察された試験パラメータ結果値の大部分は、安定性の最も好ましい実施形態と一致するか、又はそれを超え、残りの結果のうちの１つを除く全ては、好ましい実施形態又は記載された実施形態と一致する結果を示した。
【0264】
５℃データ
【0265】
【表20】
【0266】
【表21】
【0267】
【表22】
【0268】
【表23】
【0269】
２５℃データ
【0270】
【表24】
【0271】
【表25】
【0272】
【表26】
【0273】
【表27】
【0274】
４０℃データ
【0275】
【表28】
【0276】
【表29】
【0277】
【表30】
【0278】
実施例１１：１０ｍｇ／ｍＬの安定性研究の説明
様々な環境条件及び時間長下での安定に置かれたテクリスタマブ１０ｍｇ／ｍＬの医薬品の特質を監視するためこの研究を行った。製剤化されたバルクを６Ｒバイアルに３．５ｍＬの充填体積で等分することによって、研究試験品を調製した。バイアルに栓をし、キャップをし、クリンプで密封した。
様々な環境条件及び時間長下での安定に置かれたテクリスタマブ１０ｍｇ／ｍＬの医薬品の特質を監視するためこの研究を行った。製剤化されたバルクを６Ｒバイアルに３．５ｍＬの充填体積で等分することによって、研究試験品を調製した。バイアルに栓をし、キャップをし、クリンプで密封した。
【0279】
全ての試験は、バイアルを逆向きにして実施した。
【0280】
【表31】
【0281】
安定性試験結果
推奨、加速、及びストレス条件下で保持されたテクリスタマブＤＰについての安定性結果を以下に列挙する。推奨される保存条件で保持されたＤＰの全時点で、アッセイ研究ごとに観察された全ての試験パラメータ結果値は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、保持された場合の安定性の最も好ましい実施形態と一致する基準を超えていた。同様に、ペプチドマップの結果は、翻訳後修飾の測定された割合の経時的な必然の変化をほとんど又は全く示さなかった。
推奨、加速、及びストレス条件下で保持されたテクリスタマブＤＰについての安定性結果を以下に列挙する。推奨される保存条件で保持されたＤＰの全時点で、アッセイ研究ごとに観察された全ての試験パラメータ結果値は、約５℃の温度で約１２ヶ月以上、及び／又は約５℃の温度で約２年以上保存した後に、保持された場合の安定性の最も好ましい実施形態と一致する基準を超えていた。同様に、ペプチドマップの結果は、翻訳後修飾の測定された割合の経時的な必然の変化をほとんど又は全く示さなかった。
【0282】
加速条件（２５±２℃／６０％ＲＨ）及びストレス条件（４０±２℃／７５％ＲＨ）で保持されたテクリスタマブＤＰの結果は、長期加速条件及びストレス保存条件に曝露された医薬品の予想される分解速度を示した。特に注目すべきことに、加速条件（２５℃）で１２ヶ月間保持されたＤＰについてのアッセイ研究ごとに観察された試験パラメータ結果値の大部分は、安定性の最も好ましい実施形態と一致するか、又はそれを超え、残りの結果のうちの１つを除く全ては、好ましい実施形態又は記載された実施形態と一致する結果を示した。
【0283】
５℃データ
【0284】
【表32】
【0285】
【表33】
【0286】
【表34】
【0287】
【表35】
【0288】
２５℃データ
【0289】
【表36】
【0290】
【表37】
【0291】
【表38】
【0292】
【表39】
【0293】
４０℃データ
【0294】
【表40】
【0295】
【表41】
【0296】
【表42】
【0297】
【表43】
【図1】
【配列表】
【国際調査報告】