特表 2024-544554 ピラゾロ縮合環化合物及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-03

(54)【発明の名称】ピラゾロ縮合環化合物及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 487/04 20060101AFI20241126BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20241126BHJP

【ＦＩ】

C07D487/04 141

C07D487/04 CSP

A61P17/06

A61P1/04

A61K31/4985

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024528439

(86)(22)【出願日】2022-11-09

(85)【翻訳文提出日】2024-05-13

(86)【国際出願番号】 CN2022130770

(87)【国際公開番号】W WO2023083200

(87)【国際公開日】2023-05-19

(31)【優先権主張番号】202111342790.8

(32)【優先日】2021-11-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202211358879.8

(32)【優先日】2022-11-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＢＲＩＪ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523326344

【氏名又は名称】ソテル バイオファーマ ピーティーイー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウェイ、チャンチン

(72)【発明者】

【氏名】クオ、チアン

(72)【発明者】

【氏名】ワン、コン

(72)【発明者】

【氏名】ユエ、パオ

(72)【発明者】

【氏名】チアン、ウェンユアン

(72)【発明者】

【氏名】リー、チアン

(72)【発明者】

【氏名】チェン、シューホイ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZA66

4C086ZA89

4C086ZC20

(57)【要約】

一連のピラゾロ縮合環化合物及びその使用を開示し、具体的には、式（ＩＶ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化1】

（ただし、
Ｒ_Ａは、Ｈから選択され、且つＲ_Ｂは、

【化2】

から選択され、
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれらが共に連結された炭素原子と

【化3】

を形成し、
環Ａは、Ｃ_５－８シクロアルキルから選択され、
環Ｂは、Ｃ_５－１０シクロアルキル又は５～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル－ＳＯ_２－、ＣＮ及び－ＣＨ_２ＣＮから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、ＮＨ_２、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｔ_２は、ＣＨ及びＮから選択される。）

【請求項2】

環Ａは、

【化4】

から選択される、請求項１に記載の式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

環Ｂは、

【化5】

から選択され、
Ｌ_１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－から選択され、前記－（ＣＨ_２）_ｍ－は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｌ_２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され、前記－（ＣＨ_２）_ｎ－は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して１、２及び３から選択され、
Ｔ_１は、ＣＨ及びＮから選択される、請求項１に記載の式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

化合物は、式（ＩＶ－１）及び（ＩＩＶ－２）で表される構造から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化6】

（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２、環Ａ及び環Ｂは、請求項１～３のいずれか一項で定義された通りである。）

【請求項5】

化合物は、式（Ｉ）で表される構造から選択される、請求項１に記載の式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化7】

（ただし、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル－ＳＯ_２－、ＣＮ及び－ＣＨ_２ＣＮから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、ＮＨ_２、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｌ_１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－から選択され、前記－（ＣＨ_２）_ｍ－は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｌ_２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され、前記－（ＣＨ_２）_ｎ－は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して１、２及び３から選択され、
Ｔ_１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ_２は、ＣＨ及びＮから選択される。）

【請求項6】

Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル－ＳＯ_２－、ＣＮ及び－ＣＨ_２ＣＮから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３ＳＯ_２－、ＣＮ及び－ＣＨ_２ＣＮから選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ_２は、Ｈ及びＣＨ_３から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ_３は、Ｈ及びＮＨ_２から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｌ_１は、－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－から選択され、前記－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｌ_１は、－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｌ_２は、－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－から選択され、前記－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｌ_２は、－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－から選択される、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

構造フラグメント

【化8】

は、アクリジニル、シクロブチル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル及びシクロヘキシルから選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

構造フラグメント

【化9】

から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

化合物は、式（Ｉ－１）及び（Ｉ－２）で表される構造から選択される、請求項５～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化10】

（ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_１、Ｔ_２、ｍ及びｎは、請求項５～１５のいずれか一項で定義された通りである。）

【請求項17】

下記式の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化11】

【請求項18】

化合物は下記の式から選択される、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【化12】

【請求項19】

乾癬及び／又は炎症性腸疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願の引用］

【0002】

本出願は、２０２１年１１月１２日に中国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第２０２１１１３４２７９０．８号、及び２０２１年１１月１日に中国国家知識産権局に提出された中国発明特許出願第２０２２１１３５８８７９．８号に対する優先権と権利を主張する。前記出願の全部内容は、引用によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0003】

本発明は、一連のピラゾロ縮合環化合物及びその使用に関し、具体的には、式（ＩＶ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

【背景技術】

【0004】

Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）は、膜受容体からＳＴＡＴ転写因子までサイトカインシグナルを伝達する細胞質チロシンキナーゼである。ＪＡＫファミリは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の４つのメンバーで構成される。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路は、様々なサイトカイン、成長因子及びホルモンからの細胞外シグナルを核に伝達し、数千のタンパク質をコードする遺伝子の発現を担っている。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路は、細胞外シグナルを転写応答に変換するための下記のステップに関与している。１）細胞表面のサイトカイン受容体がそれぞれのサイトカインリガンドに結合すると、立体構造が変化して受容体分子の二量体化が起こり、これにより、受容体に結合したＪＡＫキナーゼが互いに近接し、相互作用的なチロシンリン酸化を介して活性化される。２）ＪＡＫの活性化は受容体上のチロシン残基のリン酸化を触媒し、次にこれらのリン酸化されたチロシン部位は周囲のアミノ酸配列と「ドッキング部位」（ｄｏｃｋｉｎｇ ｓｉｔｅ）を形成し、同時にＳＨ２構造ドメインを含むＳＴＡＴタンパク質はこの「ドッキング部位」に動員される。３）最後に、キナーゼＪＡＫは受容体に結合したＳＴＡＴタンパク質のリン酸化修飾を触媒し、活性化されたＳＴＡＴタンパク質は受容体を離れて二量体を形成した後、核に移行して特定の遺伝子の転写を調節する。ＪＡＫ－ＳＴＡＴ細胞内シグナル伝達は、インターフェロン、ほとんどのインターロイキン、及びＥＰＯ、ＴＰＯ、ＧＨ、ＯＳＭ、ＬＩＦ、ＣＮＴＦ、ＧＭ－ＣＳＦ及びＰＲＬなどの様々なサイトカイン及び内分泌因子に適用される（Ｖａｉｎｃｈｅｎｋｅｒ Ｗ．Ｅ Ｔ ａｌ．（２００８）。

【0005】

異なるＪＡＫファミリーメンバーは異なるサイトカイン受容体に選択的に結合し、シグナル伝達特異性を付与し、それによって異なる生理学的効果を発揮し、この選択的な作用機序により、ＪＡＫ阻害剤を相対的な特異性で疾患に適用することができる。ＴＹＫ２はＪＡＫキナーゼファミリーのメンバーであり、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、及びＩ型インターフェロンなどの炎症性サイトカインシグナル伝達の重要なメディエーターである。これらのサイトカインは、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの様々な炎症性疾患及び自己免疫疾患の病因に関連している。従って、ＴＹＫ２に対する高い阻害活性と、ＪＡＫ２及びＪＡＫ１に対する所定の阻害活性を有する阻害剤の開発は、ＴＹＫ２とＪＡＫ２及びＪＡＫ１の細胞内ヘテロ二量体の形成を最大限に阻害し、シグナル伝達経路を遮断し、炎症性サイトカインであるＩＬ－１２、ＩＬ－２３及びＩ型インターフェロンのシグナル伝達を遮断して、特定の疾患を治療することができる。

【発明の概要】

【0006】

本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0007】

【化1】

【0008】

ただし、
Ｒ_Ａは、Ｈから選択され、且つＲ_Ｂは、

【0009】

【化2】

【0010】

から選択され、
或いは、Ｒ_Ａ及びＲ_Ｂはそれらが共に連結された炭素原子と

【0011】

【化3】

【0012】

を形成し、
環Ａは、Ｃ_５－８シクロアルキルから選択され、
環Ｂは、Ｃ_５－１２シクロアルキル又は５～１２員ヘテロシクロアルキルから選択され、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル－ＳＯ_２－、ＣＮ及び－ＣＨ_２ＣＮから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、ＮＨ_２、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｔ_２は、ＣＨ及びＮから選択される。

【0013】

本発明のいくつかの実施形態において、環Ａは、

【0014】

【化4】

【0015】

から選択される。

【0016】

本発明のいくつかの実施形態において、環Ｂは、

【0017】

【化5】

【0018】

から選択され、
ここで、Ｌ_１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－から選択され、前記－（ＣＨ_２）_ｍ－は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｌ_２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され、前記－（ＣＨ_２）_ｎ－は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して１、２及び３から選択され、
Ｔ_１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ_１は、式（ＩＶ）で定義された通りである。

【0019】

本発明のいくつかの実施形態において、式（ＩＶ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ＩＶ－１）及び（ＩＩＶ－２）で表される構造から選択される。

【0020】

【化6】

【0021】

ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_２、環Ａ及び環Ｂは、式（ＩＶ）で定義された通りである。

【0022】

本発明は、更に式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0023】

【化7】

【0024】

ただし、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル－ＳＯ_２－、ＣＮ及び－ＣＨ_２ＣＮから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ_３は、Ｈ、ＮＨ_２、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ及びＣ_１－３アルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｌ_１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－から選択され、前記－（ＣＨ_２）_ｍ－は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｌ_２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され、前記－（ＣＨ_２）_ｎ－は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して１、２及び３から選択され、
Ｔ_１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ_２は、ＣＨ及びＮから選択される。

【0025】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル－ＳＯ_２－、ＣＮ及び－ＣＨ_２ＣＮから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0026】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_１は、Ｈ、ＣＦ_３ＳＯ_２－、ＣＮ及び－ＣＨ_２ＣＮから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0027】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_２は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0028】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｒ_３は、Ｈ及びＮＨ_２から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0029】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｌ_１は、－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－から選択され、前記－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0030】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｌ_１は、－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0031】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｌ_２は、－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－から選択され、前記－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－は、任意選択で１、２又は３つのＦにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0032】

本発明のいくつかの実施形態において、上記Ｌ_２は、－ＣＨ_２－及び－ＣＨ_２ＣＨ_２－から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0033】

本発明のいくつかの実施形態において、上記構造フラグメント

【0034】

【化8】

【0035】

は、アクリジニル、シクロブチル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル及びシクロヘキシルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0036】

本発明のいくつかの実施形態において、上記構造フラグメント

【0037】

【化9】

【0038】

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。

【0039】

本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。

【0040】

【化10】

【0041】

ただし、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｔ_１、Ｔ_２、ｍ及びｎは、本発明で定義された通りである。

【0042】

本発明は、更に式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0043】

【化11】

【0044】

ただし、
Ｒ_１は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル－ＳＯ_２－、ＣＮ及び－ＣＨ_２ＣＮから選択され、前記Ｃ_１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｒ_２は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、
Ｒ_３は、Ｈ及びＮＨ_２から選択され、
Ｌ_１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－から選択され、前記－（ＣＨ_２）_ｍ－は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
Ｌ_２は、－（ＣＨ_２）_ｎ－から選択され、前記－（ＣＨ_２）_ｎ－は、任意選択で１、２又は３つのハロゲンにより置換され、
ｍ及びｎは、それぞれ独立して１、２及び３から選択され、
Ｔ_１は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｔ_２は、ＣＨ及びＮから選択される。

【0045】

本発明一部の形態は、更に前記各変量の任意の組み合わせにより形成される。

【0046】

本発明は、更に下記の式から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0047】

【化12】

【0048】

本発明は、更に下記の式から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0049】

【化13】

【0050】

本発明は、更に乾癬及び／又は炎症性腸疾患を治療するための医薬の製造における、上記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0051】

本発明は、更に下記の試験方法を提供する。

【0052】

試験方法１：ＩＩ型コラーゲン誘発マウス足指腫脹モデルの抗炎症効果試験
実験目的：ＤＢＡ／１マウスの尾根部にＩＩ型コラーゲンを皮下注射して、マウス関節炎モデルを構築し、当該モデルを使用して、ＩＩ型コラーゲンによって誘発されるマウス足指腫脹モデルに対する試験試料の抗炎症効果を研究するためである。

【0053】

実験方法
１．１試薬の製造
１．４３ｍＬの酢酸を取り、５００ｍＬの超純水を加えて０．０５ｍｏｌのＬ－１酢酸溶液を製造する。

【0054】

適量のＩＩ型コラーゲンを秤量し、コラーゲンが入ったガラス瓶に適量の０．０５ｍｏｌのＬ－１の酢酸溶液を加え、逆さにしてコラーゲンを完全に溶解させ、濃度が２．０ｍｇ・ｍＬ－１のコラーゲン溶液を得る。同じ体積のフロイントの完全アジュバント又はフロイントの不完全アジュバント（初回免疫にはフロイント完全アジュバントを使用し、２回目の追加免疫にはフロイント不完全アジュバントを使用）を氷上に取り、コラーゲン溶液を一滴ずつ加え、同時にマグネチックスターラーでゆっくりと撹拌して均一な乳剤を得、乳剤が水面に滴下した際に広がらないことを判断基準とする。

【0055】

１．２動物モデルの製造
実験Ｄ１に、１ｍＬの注射器を使用してコラーゲンエマルジョンを吸収し、マウス尾根に皮下注射し、各動物に１００μＬ（１ｍｇ・ｍＬ－１）を注射して、合計１７０匹の動物に免疫する（残りの１０匹の動物は免疫化されておらず、通常の対照群として機能する）。免疫の３週間後（Ｄ２１）、１００μＬ／匹（１ｍｇ・ｍＬ－１）を注射して追加免疫化を実行する。定期的に動物の状態と足趾の腫脹誘導状態を観察し、左右の後足の厚み増加率が２０％以上であれば免疫成功と判断する。４本の足すべての腫れの程度を同時にスコア化する。

【0056】

足の腫れのスコアリングルールは下記に記載された通りである。
１点：足根骨又は足関節の単一箇所に軽度の発赤と腫れがある、
２点：足根骨から足関節部分にかけて軽度の発赤と腫れがある、
３点：足関節から中足骨部にかけて中程度の発赤と腫れがある、
４点：関節、足の裏及び足指の重度の発赤、腫れ又は硬直がある。
四肢１本の最高得点は４点、マウス１匹あたりの最高得点数は１６点である。
足の厚さの測定：ノギスを使用してマウスの足又は足関節の厚さを測定し、測定データをＥｘｃｅｌにインポートする。

【0057】

１．３動物の群分け及び投与
動物の体重、足関節の厚さ、足の腫れ度スコアなどの指標及び動物の全身状態を考慮してモデル動物をスクリーニングし、動物の体重、足関節の厚さ、足の腫れ度スコアなどの指標が不適格な動物を除外し、足関節の厚さが有意かつ同程度に増加した状態の良好な動物を選択し、無作為に群分けして投与を開始し、合計１４日間投与する。１つの一般群（免疫なし）を設置し、無処置とする。

【0058】

１．４臨床観察と指標測定
２回目の免疫後、動物の状態と足趾の腫脹を毎日（１日１回）観察し、ほとんどの免疫動物が有意な足趾の腫脹を示した後、四肢のスコアをモニタリングし始める。投与開始後、動物の状態を毎日（１回／日）観察し、体重を週２回記録し、同時に動物四肢のスコアリング（２回／週）と足関節の厚さの測定（２回／週）を実行する。

【発明の効果】

【0059】

［技術的効果］
本発明の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の４つのキナーゼサブタイプのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性試験において、ＴＹＫ２及び／又はＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２に対して良好な選択的阻害を示す。マウスにおいて、いずれも良好な経口バイオアベイラビリティー、より高い曝露量を有し、ｉｎ ｖｉｖｏで良好な薬物効果を生み出すのに有益である。本発明の化合物は、ＩＬ－２３誘発Ｃ５７ＢＬ／６マウス耳介表皮異常モデルの動物の体重に有意な影響を及ぼさず、マウスのモデル化された耳の厚さの増加を様々な程度で阻害することができ、そして動物のモデル化された耳の重量を減少させる効果について、いずれも良好な用量－反応関係を示す。本発明の化合物の経口投与は、マウスの足の腫脹の程度を有意に改善し、スコア及び相対スコアを改善することができ、同時に動物の体重に有意な影響を及ぼさない。

【図面の簡単な説明】

【0060】

【図1】化合物１の立体構造の楕円図である。

【図2】化合物１のｂ軸方向に沿った単位格子積層図である。

【図3】化合物１の絶対配置図である。

【発明を実施するための形態】

【0061】

［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる下記の用語及び連語は以下の意味を含む。１つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

【0062】

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

【0063】

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩を指し、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性形態と接触させることで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩、或いは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性形態と接触させることで酸付加塩を得ることができる。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

【0064】

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

【0065】

別途に説明しない限り、用語「異性体」とは、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、エナンチオマー及び互変異性体を含むことを指す。

【0066】

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

【0067】

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体を指す。

【0068】

別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものを指す。

【0069】

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体を指す。

【0070】

別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。

【0071】

【化14】

【0072】

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

【0073】

別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

【0074】

別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。

【0075】

別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

【0076】

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて製造することができる。本発明のある化合物の１つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって製造することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。

【0077】

本発明の化合物は、化合物を構成する１つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。

【0078】

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－３アルキルにはＣ_１－２とＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。

【0079】

別途に定義しない限り、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。

【0080】

別途に説明しない限り、「Ｃ_５－８シクロアルキル」は、５～８個の炭素原子からなる飽及び環状炭化水素基を意味し、それには、単環式及び二環式が含まれ、ここで、二環式にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。前記Ｃ_５－８シクロアルキルは、Ｃ_３－６、Ｃ_３－５、Ｃ_５－８、Ｃ_５－７、Ｃ_５－６、Ｃ_５、Ｃ_６又はＣ_７シクロアルキルなどを含み、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_５－８シクロアルキルの実例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ノルボルニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0081】

別途に説明しない限り、「Ｃ_５－１２シクロアルキル」は、５～１２個の炭素原子からなる飽及び環状炭化水素基を意味し、それには、単環式、二環式及び三環式環系が含まれ、ここで、二環式及び三環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。前記Ｃ_５－１２シクロアルキルにはＣ_５－１０、Ｃ_５－８、Ｃ_５－６シクロアルキルなどを含み、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_５－１２シクロアルキルの実例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ノルボルニル、［２．２．２］ジシクロオクタン、［４．４．０］ジシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

【0082】

別途に定義しない限り、用語、「５～１２員のヘテロシクロアルキル」自体又は他の用語と組み合わせて５～１２個の環原子で構成された飽及び環状基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。ここで、炭素原子は、任意選択でオキソ置換され、窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_Ｐ、ｐは１又は２である）。前記５～１２員ヘテロシクロアルキルには、単環式、二環式及び三環式環系が含まれ、ここで、二環式及び三環式環系には、スピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「５～１２員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記５～１２員ヘテロシクロアルキルは、５～１０員、５～８員、５～６員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。５～１２員ヘテロシクロアルキルの実例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はジオキセパニルなどを含むが、これらに限定されない。

【0083】

用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。

【0084】

用語「置換された」は特定の原子における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意選択で置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

【0085】

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、且ついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0086】

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。

【0087】

そのうち１つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

【0088】

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

【0089】

【化15】

【0090】

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成

【0091】

【化16】

【0092】

することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成

【0093】

【化17】

【0094】

することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

【0095】

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

【0096】

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。

【0097】

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。本発明は下記の略語を使用する。ａｑは水を表し；ｅｑは当量、等量を表し；Ｍはｍｏｌ／Ｌを表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＣＢｚはアミン保護基であるベントキシカルボニルを表し；Ｂｏｃはアミン保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩実行することを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；Ｂｏｃ_２Ｏは二炭酸酸ジ―ｔｅｒｔ－ブチルを表し；トリフルオロ酢酸はトリフルオロ酢酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＳＯＣｌ_２は塩化チオニルを表し；Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２はクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）を表し；ｍｐは融点を表し；ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン－７－エンを表し；ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３はメタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ）－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）を表す。

【0098】

化合物は本分野の通常の命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。

【実施例】

【0099】

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

【0100】

実施例１又は２

【0101】

【化18】

【0102】

合成スキーム：

【0103】

【化19】

【0104】

ステップ１：化合物１－２の合成

【0105】

化合物１－１（１０ｇ、６４．８７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１００．００ｍＬ）に加え、０～５℃で（ＣＯＣｌ）_２（１２．３５ｇ、９７．３０ｍｍｏｌ、８．５２ｍＬ）及びＤＭＦ（４７４．１３ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、４９９．０９μＬ）を滴下し、窒素ガスの保護下で、０～５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮して乾燥させ、更に無水ＤＣＭ（１２０．００ｍＬ）を加え、得られた溶液を０℃に冷却させ、反応系にアンモニアガスを１０分間吹き込み続け、次に、２５℃に昇温させ、３０分間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して乾燥させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）により精製して化合物１－２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．１５－３．２５ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．９０－３．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４５－２．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２５－２．４０ （ｍ， ２ Ｈ）．

【0106】

ステップ２：化合物１－３の合成

【0107】

０～５℃の窒素ガスの保護下で、化合物１－２（６．８８ｇ、４４．９２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１８．８７ｇ、８９．８３ｍｍｏｌ、１２．４９ｍＬ）及びトリエチルアミン（２２．７２ｇ、２２４．５８ｍｍｏｌ、３１．２６ｍＬ）を順次に加え、次に、反応溶液を０～５℃で１時間撹拌を続けた。反応完了後、水（３００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出溶液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して化合物１－３を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ３．０５－３．３５ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．５６－２．７５ （ｍ， ４ Ｈ）．

【0108】

ステップ３：化合物１－４の合成

【0109】

２５℃で窒素ガスの保護下で、化合物１－３（２．１２ｇ、１５．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ）溶液にシアノメチルホスホン酸ジエチル（３．３３ｇ、１８．８２ｍｍｏｌ、３．０３ｍＬ）、ＬｉＢｒ（２．０４ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ、５９０．５６μＬ）及びトリエチルアミン（３．１７ｇ、３１．３７ｍｍｏｌ、４．３７ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０．００ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応物質に水（１００．００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出溶液を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製して化合物１－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ ５．１３－５．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９８－３．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．８８－２．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．４０－２．６５ （ｍ， ４ Ｈ）．

【0110】

ステップ４：化合物１－６の合成

【0111】

２５℃の窒素ガスの保護下で、化合物１－５（２．３４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０．００ｍＬ）溶液にＤＢＵ（４．５８ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ、４．５４ｍＬ）及び化合物１－４（２ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）を順次に加え、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、１ＭのＫＨ_２ＰＯ_４水溶液（１００ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた抽出溶液を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して化合物１－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ３．００－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０－２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５５－２．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０－２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２ Ｈ）．

【0112】

ステップ５：化合物１－８の合成

【0113】

２５℃の窒素ガスの保護下で、化合物１－７（２００ｇ、１．４３ｍｏｌ）、２－クロロアセトニトリル（１１８．５２ｇ、１．５７ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５５７．９９ｇ、１．７１ｍｏｌ）をＤＭＦ（１Ｌ）に順次に加え、得られた反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して化合物１－８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ， ＣＤＣｌ_３）δ ７．６０（ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．４０ （ｑ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．４１ （ｔ， Ｊ ＝７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．

【0114】

ステップ６：化合物１－９の合成

【0115】

２０℃の窒素ガスの保護下で、化合物１－８（６５ｇ、３６２．７７ｍｍｏｌ）、濃硫酸（１７７．９０ｇ、１．８１ｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０６．８２ｇ、１．８１ｍｏｌ、１３４．３０ｍＬ）の混合物を１６時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮して過剰のトリフルオロ酢酸を除去し、残留物を氷に注ぎ、得られた水溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ×６）で抽出し、合わせた抽出溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で気泡が出現しなくなるまで中和させ、分離し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した後化合物１－９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ， ＣＤＣｌ_３）δ ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．２５ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ５．８７ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．３３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．

【0116】

ステップ７：化合物１－１０の合成

【0117】

窒素ガスの保護下で、化合物１－９（３６．４９ｇ、１８５．０５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（６００ｍＬ）にｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、３７０．１０ｍＬ）溶液を加え、得られた混合物を７０℃に加熱させて１６時間撹拌した。反応完了後、２０℃に冷却させ、濃塩酸でｐＨを６に調節し、得られた懸濁液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物化合物１－１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．８２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９５ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）．

【0118】

ステップ８：化合物１－１１の合成

【0119】

窒素ガスの保護下で、化合物１－１０（２８ｇ、１８５．２８ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ_３（２９８．３０ｇ、１．９５ｍｏｌ、１８０．７９ｍＬ）及び塩酸ピリジン（２１．４１ｇ、１８５．２８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃に加熱させて１６時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮して過剰のＰＯＣｌ_３を除去し、得られた固体を酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶解させ、次に、当該溶液を１ＭのＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液（５００ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル：ジクロロメタン＝５：１：１）により精製して化合物１－１１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ， ＣＤＣｌ_３）δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）．

【0120】

ステップ９：化合物１－１２の合成

【0121】

窒素ガスの保護下で、化合物１－１１（１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）、化合物１－６（２．０６ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（２７１．８２ｍｇ、５３１．８８μｍｏｌ）及びＫ_３ＰＯ_４（３．３９ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空に減圧して窒素充填を３回繰り返した後、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（２００ｍＬ）で希釈した、水相を酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：２）により精製して化合物１－１２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_１９Ｈ_１６ＣｌＮ_７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ３７８， 実測値：３７８．

【0122】

ステップ１０：化合物１及び２の合成

【0123】

窒素ガスの保護下で、化合物１－１２（０．３ｇ、７９４．０１μｍｏｌ）、化合物１－１３（２４７．８１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（６２．４７ｍｇ、７９．４０μｍｏｌ）及びｎａ_２ＣＯ_３（２５２．４７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空に減圧して窒素充填を３回繰り返した後、１００℃に加熱させて１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（６０ｍＬ）で希釈し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：５）により精製して化合物１－１４を得た。化合物１－１４をキラル分離（キラルカラムモデル：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：０．０５％のジエチルアミン／イソプロパノール、イソプロパノール（０．０５％のジエチルアミン）と超臨界流体ＣＯ_２は５５％～５５％、流速：３ｍＬ／ｍｉｎ）により分離した後化合物１及び化合物２を得、保持時間は、それぞれ１．０８６分及び１．２４１分（分析方法：カラムタイプ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：０．０５％のジエチルアミン／イソプロピル；勾配：Ｂ％＝４０％；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃）であった。化合物１の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９５－３．１９ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．８５－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６２－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．５４ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２４， 実測値：４２４。化合物２の^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ， ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９５ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝１．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９５－３．１８ （ｍ， ５ Ｈ）， ２．７４－２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２４， 実測値：４２４．

【0124】

化合物１の絶対配置は、単結晶Ｘ線回折分析によって測定された：

【0125】

化合物１の結晶は、上記実施例で得られた化合物１をメタノール条件下で、溶媒蒸発法により室温で５日間培養することによって得た。結晶は単斜晶系に属し、空間群はＰ２_１、単位格子パラメータ：ａ＝１６．４６５０（３）Å、ｂ＝６．８５２７０（１０）Å、ｃ＝１９．４４８７（４）、α＝γ＝９０^ｏ、β＝１０２．６２５０（１０）^ｏ、体積Ｖ＝２１４１．３３（７）Å^３であった。

【0126】

化合物１の立体構造楕円体図、ｂ軸方向の単位格子充填図及び化合物の絶対配置図は、図１、２及び３に示される通りである。化合物１の結晶構造データ及びパラメータは、表１、２、３、４、５及び６に示される通りである。

【0127】

【表1】

【0128】

表２：結晶の原子座標（×１０^４）及び等価等方性シフトパラメータ（Å^２×１０^３）

【0129】

【表2-1】

【0130】

【表2-2】

【0131】

表３：結合原子の結合長（Å）と結合角（°）

【0132】

【表3-1】

【0133】

【表3-2】

【0134】

【表3-3】

【0135】

表４：原子間の二面角の値（°）

【0136】

【表4-1】

【0137】

【表4-2】

【0138】

表５：水素結合一覧

【0139】

【表5-1】

【0140】

【表5-2】

【0141】

表６：二面角一覧

【0142】

【表6-1】

【0143】

【表6-2】

【0144】

【表6-3】

【0145】

実施例３

【0146】

【化20】

【0147】

合成スキーム：

【0148】

【化21】

【0149】

ステップ１：化合物３－２の合成

【0150】

化合物３－１（１．０３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素リチウムのテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ、３．４１ｍＬ）を滴下し、次に、１５℃で１６時間撹拌した。反応混合物に１Ｍの塩酸１０ｍＬを加えてクエンチングさせ、減圧下でテトラヒドロフランを除去し、残留物を３０ｍＬのＨ_２Ｏで希釈し、４０ｍＬの酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ２０ｍＬの塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濾過して減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して化合物３－２を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ３．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）．

【0151】

ステップ２：化合物３－３の合成

【0152】

５０ｍＬの丸底フラスコに１０ｍＬのＤＣＭ及び塩化オキサリル（８９６．６６ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ、６１８．３９μＬ）を加え、－６５℃に冷却させた。－６５℃で、１０分間内にジメチルスルホキシド（１．１０ｇ、１４．１３ｍｍｏｌ、１．１０ｍＬ）を滴下し、１０分間撹拌し、化合物３－２（５８０ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、－６５℃で反応系に滴下した。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌し、－６５℃で１０分間内にＴＥＡ（２．３８ｇ、２３．５５ｍｍｏｌ、３．２８ｍＬ）を加えた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせ、１Ｍの塩酸水溶液及び塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮し、化合物３－３を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．５２ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ６Ｈ）．

【0153】

ステップ３：化合物３－４の合成

【0154】

シアノメチルホスホン酸ジエチル（７５４．５６ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ、６８５．９６μＬ）、臭化リチウム（４６２．４４ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、１３３．６５μＬ）及びトリエチルアミン（７１８．３９ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ、９８８．１６μＬ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に加え、化合物３－３（４３０ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、後者を前者反応系に加え、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、合わせた有機層を２０ｍＬの塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して化合物３－４を得た。 ^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ６Ｈ）．

【0155】

ステップ４：化合物３－５の合成

【0156】

化合物１－１１（５．５ｇ、２９．２５ｍｍｏｌ）、ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（６．８１ｇ、３５．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３．３８ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６．２０ｇ、５８．５１ｍｍｏｌ）をジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に加え、窒素ガスの雰囲気で、５０℃で１６時間撹拌した。水で希釈し、ＥＡ １２０ｍＬ（６０ｍＬ×２）で母液を抽出し、合わせた有機層を６０ｍＬの塩水（６０ｍＬ×１）で洗浄し、乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）により精製して化合物３－５を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．５５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）．

【0157】

ステップ５：化合物３－６の合成

【0158】

３－５（１５０ｍｇ、６８２．９７μｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（１０３．９７ｍｇ、６８２．９７μｍｏｌ）及び３－４（１０８．３１ｍｇ、７５１．２７μｍｏｌ）を加え、１５℃で１時間撹拌した。減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）により精製して化合物３－６を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．４， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０８－３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８－２．２４ （ｍ， ６Ｈ）．

【0159】

ステップ６：化合物３のトリフルオロ酢酸塩の合成

【0160】

化合物３－６（１８０ｍｇ、４９４．７７μｍｏｌ）、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１１３．２４ｍｇ、５４４．２５μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（７７．８６ｍｇ、９８．９５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５７．３２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を水（１ｍＬ）及びジオキサン（４ｍＬ）に加え、窒素ガス下で、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して乾燥させ、２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）及び高速液体クロマトグラフィー（カラムタイプ：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．１％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：３８％～５８％、１０分）により精製して化合物３を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８－２．１２ （ｍ， ６Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１０， 実測値：４１０．

【0161】

実施例４及び５

【0162】

【化22】

【0163】

合成スキーム：

【0164】

【化23】

【0165】

ステップ１：化合物４－２の合成

【0166】

２５℃の窒素ガスの保護下で、化合物１－１２（０．３６ｇ、９５２．８１μｍｏｌ）、化合物４－１（２１８．０７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１４９．９３ｍｇ、１９０．５６μｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（３０２．９６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を真空に減圧して窒素充填を３回繰り返した後、１００℃に加熱させて１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（５ｍＬ）で希釈した後、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～２：１）により精製して化合物４－２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２４， 実測値：４２４．

【0167】

ステップ２：化合物４及び化合物５の合成

【0168】

化合物４－２をキラル分離（キラルカラムモデル：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：０．１％のアンモニア／メタノール、０．１％のアンモニア／メタノールと超臨界流体二酸化炭素は６０％～６０％、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離した後化合物４及び化合物５（分析方法：カラムタイプＡｍｙｃｏａｔ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：メタノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミン）；勾配：６０％のメタノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミン）；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃）を得た。保持時間はそれぞれ１．０４５分、１．３７５分であった。

【0169】

化合物４：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９８－３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．３， １３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２４， 実測値：４２４．

【0170】

化合物５：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９－３．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．２， １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．５６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２１Ｎ_９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２４， 実測値：４２４．

【0171】

実施例６

【0172】

【化24】

【0173】

合成スキーム：

【0174】

【化25】

【0175】

ステップ１：化合物６－１の合成

【0176】

化合物３－５（１．１９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（３２５．０６ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ、６０％の純度）をバッチで加え、０℃で０．５時間撹拌した。０℃で２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（９９３．６６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ滴下し、２０℃に昇温させて０．５時間撹拌した。反応混合物を６０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して化合物６－１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５－８．１１ （ｄ， Ｊ ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ０．０３ （ｓ， ９Ｈ）．

【0177】

ステップ２：化合物６－２の合成

【0178】

化合物６－１（１．６５ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、１－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（１．０８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（７４２．０８ｍｇ、９４３．１５μｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．５０ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（６ｍＬ）及びジオキサン（２５ｍＬ）に加え、窒素ガスの雰囲気で、１００℃で１６時間反応させた。反応溶液を８０ｍＬの水で希釈し、濾過し、母液を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて塩水（６０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：２）により精製して化合物６－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４－８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３－３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３－１．００ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）．

【0179】

ステップ３：化合物６－３の合成

【0180】

化合物６－２（１．７６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を塩酸メタノール（４Ｍ、２５ｍＬ）に溶解させ、５０℃で１６時間反応させ、減圧濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈し、１５℃で３０分間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥させ、化合物６－３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_１３Ｈ_１１Ｎ_７ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２６６， 実測値：２６６．

【0181】

ステップ４：化合物６－５の合成

【0182】

化合物６－４（０．５ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、シアノメチルホスホン酸ジエチル（５０３．０９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（３０８．３１ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４７８．９９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、６５８．８６μＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、１５℃で２時間反応させた。反応溶液を５０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して化合物６－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．１３－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－４．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２－３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）．

【0183】

ステップ５：化合物６－６の合成

【0184】

化合物６－３（０．３ｇ、９９４．２５μｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン－７－エン（４５４．１０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、４４９．６０μＬ）及び化合物６－５（２５６．２４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１６時間反応させた。減圧濃縮して乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）により精製して化合物６－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）．

【0185】

ステップ６：化合物６－７の合成

【0186】

化合物６－６をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３０８．００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を加え、１５℃で０．５時間反応させた。２５％のアンモニアで反応溶液のｐＨを７に調節し、減圧濃縮して乾燥させ、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素ナトリウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：８％～３８％、１０分）により精製して化合物６－７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６－３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３－２．９６ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４００， 実測値：４００．

【0187】

ステップ７：化合物６の合成

【0188】

化合物６－７（７０ｍｇ、１４０．１２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２９９．４４ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１９４．４４μＬ）を加え、１５℃で０．５時間撹拌した。次に、トリエチルアミン（３１８．０６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、４３７．５０μＬ）及びブロモアセトニトリル（２５．２１ｍｇ、２１０．１８μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で１６時間撹拌した。減圧濃縮して乾燥させ、高速液体クロマトグラフィーにより２回精製し、１回目（カラムタイプ：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．０５％のアンモニアｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ（ＡＣＮ）％：２０％～５０％、１０分）、２回目（カラムタイプ：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素ナトリウム）－ＡＣＮ］；Ｂ（ＡＣＮ）％：１４％～４４％、１０分）であり、化合物６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．８３ （ｓ， １Ｈ）， ２．８０ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_１０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３９， 実測値：４３９．

【0189】

実施例７

【0190】

【化26】

【0191】

合成スキーム：

【0192】

【化27】

【0193】

化合物７の合成

【0194】

化合物６－６（１００ｍｇ、２００．１７μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３０８．００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）を加え、１５℃で０．５時間撹拌した。次に、トリエチルアミン（３２４．０９ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、４４５．７９μＬ）を加え、０℃に冷却させ、ブロモニトリル（０．３２ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液を３０ｍＬの水で希釈し、４０ｍＬのジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて２０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素ナトリウム）－アセトニトリル］；Ｂ（ＡＣＮ）％：１４％～４４％、１０分）により精製して化合物７を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１５－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．９５ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_１０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２５， 実測値：４２５．

【0195】

実施例８

【0196】

【化28】

【0197】

合成スキーム：

【0198】

【化29】

【0199】

ステップ１：化合物８－２の合成

【0200】

化合物８－１（２０ｇ、２３７．７７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３２．３７ｇ、４７５．５３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）に加え、０℃でｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（６８．６２ｇ、２４９．６５ｍｍｏｌ、６４．１３ｍＬ）を滴下し、窒素ガスの保護下で、２０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出溶液を水（２００ｍＬ×２）、塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０）により精製して化合物８－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６５－７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７－７．４６ （ｍ， ６Ｈ）， ５．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２－４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６－２．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）．

【0201】

ステップ２：化合物８－４の合成

【0202】

化合物８－２（６６ｇ、２０４．６４ｍｍｏｌ）及び酢酸ロジウム（９０４．４８ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（６００ｍＬ）に加え、更に化合物８－３（２８．０２ｇ、２４５．５７ｍｍｏｌ、２５．７１ｍＬ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を滴下し、約５時間滴下した。窒素ガスの保護下で２０℃で１５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２０：１）により精製して化合物８－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６０－７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４－７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１９－４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２－２．４９ （ｍ， １Ｈ）， ２．００－２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．７７－１．９８ （ｍ， ４Ｈ）， １．１７－１．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９－１．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．０２－１．０８ （ｍ， ９Ｈ）．

【0203】

ステップ３：化合物８－５の合成

【0204】

化合物８－４（５５ｇ、１３４．６０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２００ｍＬ）に加え、更に水酸化ナトリウム（１６．１５ｇ、４０３．８１ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）溶液を滴下し、２０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮してエタノールを除去し、１Ｍの塩酸でｐＨを３～４に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、抽出溶液を合わせ、濃縮し、得られた粗生成物を石油エーテル（４５０ｍＬ）に加え、２０℃で１時間撹拌した。濾過してケーキを得、乾燥させた後化合物８－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １１．２２－１２．７０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．５２－７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９－７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８７－４．３３ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－２．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．６２－１．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８５－０．９８ （ｍ， ９Ｈ）．

【0205】

ステップ４：化合物８－６の合成

【0206】

化合物８－５（３０ｇ、７８．８３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に加え、１５℃で２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４４．９６ｇ、１１８．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０．５７ｇ、２３６．５０ｍｍｏｌ）を順次に加え、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、１５℃で塩化アンモニウム（１２．６５ｇ、２３６．５０ｍｍｏｌ）をバッチで加え、２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（２００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、抽出溶液を合わせて塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。化合物８－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５５－７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４１－７．５１ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．５５－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－４．２０ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．０５－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．８５－１．０４ （ｍ， ９Ｈ）．

【0207】

ステップ５：化合物８－７の合成

【0208】

８－６（２５．００ｇ、６５．８６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３３．３２ｇ、３２９．３２ｍｍｏｌ、４５．８４ｍＬ）を無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）に加え、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（４４．９６ｇ、１１８．２５ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、抽出溶液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～１０：１）により精製して化合物８－７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ７．５４－７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３９－７．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９２－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５－２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０－１．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９６ （ｓ， ９Ｈ）．

【0209】

ステップ６：化合物８－８の合成

【0210】

化合物８－７（２２．００ｇ、６０．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に加え、１５℃でフッ化テトラブチルアンモニウム（１ＭのＴＨＦ溶液、９１．２７ｍＬ）を滴下し、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、抽出溶液を合わせて塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：２）により精製して化合物８－８を得た。

【0211】

ステップ７：化合物８－９の合成

【0212】

化合物８－８（５．５ｇ、４４．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に加え、０℃でデス・マーチン酸化剤（２８．４１ｇ、６６．９９ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、２０℃で１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、抽出溶液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）により精製して化合物８－９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ２．６３－２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３－２．３５ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９５－１．０５ （ｍ， １Ｈ）．

【0213】

ステップ８：化合物８－１０の合成

【0214】

化合物８－９（７．７２ｇ、４３．５９ｍｍｏｌ）、ＬｉＢｒ（５．１６ｇ、５９．４４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（８．０２ｇ、７９．２５ｍｍｏｌ、１１．０３ｍＬ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加え、２５℃でシアノメチルホスホン酸ジエチル（４．８０ｇ、３９．６２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下し、２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、抽出溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製して化合物８－１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４－３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０－２．７５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．９３ （ｍ， １Ｈ）．

【0215】

ステップ９：化合物８の合成

【0216】

化合物８－１０（０．６０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８２４．４７ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を水（１２ｍＬ）に加え、２０℃で化合物６－３（４３０．０３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）溶液を滴下し、８０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、抽出溶液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１）及び分取高速液体クロマトグラフィー（カラムモデル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ（ＡＣＮ）％：２５％～５５％、７分）により精製して化合物８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．２８－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０４－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０－６．８９ （ｍ， １Ｈ）， ６．５３－６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．０９－６．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４－５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３５－５．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．１８－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３５－１．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６６－１．１７ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２２Ｈ_１９Ｎ_９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１０， 実測値：４１０．

【0217】

実施例９

【0218】

【化30】

【0219】

合成スキーム：

【0220】

【化31】

【0221】

ステップ１：化合物９－２の合成

【0222】

窒素ガスの雰囲気で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１Ｍ、４．６０ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加え、０℃で上記溶液にシアノメチルホスホン酸ジエチル（８１４．２２ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、７４０．２０μＬ）を加え、０℃で２０分間撹拌した。９－１（１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、上記溶液に加え、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して化合物９－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．２０－５．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２０－３．４５ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．５０－１．６５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９ Ｈ）．

【0223】

ステップ２：化合物９－３の合成

【0224】

６－３（０．３ｇ、９９４．２５μｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解させ、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン－７－エン（４５４．１０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、４４９．６０μＬ）及び化合物９－２（２８６．９２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：３）により精製して化合物９－３を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_９Ｏ_２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２８， 実測値：５２８．

【0225】

ステップ３：化合物９の合成

【0226】

化合物９－３（７０ｍｇ、１２５．５１μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２９１．３７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１８９．２０μＬ）を加え、１５℃で０．５時間撹拌を続けた。次に、トリエチルアミン（３１７．５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、４３６．７３μＬ）を加え、混合物を０℃に冷却させ、ブロモニトリル（１５．９５ｍｇ、１５０．６１μｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。３０ｍＬの水を加え、４０ｍＬのジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、２０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して乾燥させ、高速液体クロマトグラフィー（カラムモデル：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．１％の炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：１６％～４６％、１０分）により精製して化合物９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２－３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６－３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８２－１．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６－１．７２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_１０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５３， 実測値：４５３．

【0227】

実施例１０及び１１

【0228】

【化32】

【0229】

合成スキーム：

【0230】

【化33】

【0231】

ステップ１：化合物１０－１の合成

【0232】

６－３（０．２ｇ、６６２．８４μｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカン－７－エン（３０２．７２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２９９．７３μＬ）及び１０－４（１８１．０５ｍｇ、７２９．１２μｍｏｌ）を加え、２５℃で１６時間反応させた。減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して化合物１０－１を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_９Ｏ_２ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ５１４， 実測値：５１４。

【0233】

ステップ２：化合物１０－２の合成

【0234】

化合物１０－１（３３０ｍｇ、６４２．５３μｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．８５ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、１．２ｍＬ）を加え、２５℃で１時間反応させた。減圧濃縮して乾燥させ、化合物１０－２を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４１４， 実測値：４１４。

【0235】

ステップ３：化合物１０－４の合成

【0236】

化合物１０－３（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にシアノメチルホスホン酸ジエチル（９４３．５６ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ、８５７．７８μＬ）、無水臭化リチウム（５７８．２７ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（８９８．３３ｍｇ、８．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、２５℃で１６時間反応させた。反応溶液を１００ｍＬの水で希釈し、１２０ｍＬの酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて８０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製して化合物１０－４を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ５．１７－５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．３２－３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３－３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６－１．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）．

【0237】

ステップ４：化合物１０及び１１の合成

【0238】

化合物１０－２（０．３４ｇ、６４４．５５μｍｏｌ）を８ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ブロモニトリル（１３６．５４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、９４．８２μＬ）及びトリエチルアミン（３２６．１１ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、４４８．５７μＬ）を加え、２５℃で２時間反応させた。１００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて５０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィーカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／２）により精製し、キラル分離（キラルカラムモデル：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア／エタノール］；Ｂ（エタノール）％：６０％～６０％、４．１分）により分離した後化合物１０及び化合物１１を得た（分析方法：カラムタイプＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：エタノール（０．０５％のジエチルアミン）；勾配：Ｂ相４０％；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃）。保持時間は、それぞれ１．２８８分及び２．３６７分であった。化合物１０の^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ） ， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３５－３．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １４ Ｈｚ， ２Ｈ） ， １．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_１０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３９， 実測値：４３９。化合物１１の^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_１０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３９， 実測値：４３９．

【0239】

実施例１２又は１３

【0240】

【化34】

【0241】

合成スキーム：

【0242】

【化35】

【0243】

ステップ１：化合物１２－２の合成

【0244】

－１０℃の窒素ガスの保護下で、臭化メチルトリフェニルホスフィン（１７．１５ｇ、４８．０２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液にｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、１７．９３ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後、当該温度下で、１時間撹拌を続けた。化合物１２－１（５ｇ、３２．０１ｍｍｏｌ）を上記懸濁液に加え、反応系を２０℃に昇温させて３時間撹拌した。反応完了後、アセトン（１００ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して化合物１２－２を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．６５ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．４０－２．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２５－２．３９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９０－２．１０ （ｍ， ４ Ｈ）， １．４５－１，６５ （ｍ， ４ Ｈ）．

【0245】

ステップ２：化合物１２－３の合成

【0246】

０℃の窒素ガスの保護下で、化合物１２－２（２ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）及び亜鉛－銅試薬（５．０２ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）懸濁液に２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（２．８３ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ、１．７４ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下過程で反応の発熱が非常に激しく、温度が急速に上昇した後、内部温度を約０℃に厳密に制御して再び滴下を開始した。滴下完了後、反応系を２０℃にゆっくりと昇温させ、次に、当該温度で１時間撹拌した。次に、反応系を－５℃に冷却させ、メタノール（１０ｍＬ）を加え、次に、１時間内に亜鉛粉末（２．５４ｇ、３８．９１ｍｍｏｌ）をバッチで加えた。添加完了後、２０℃にゆっくりと昇温させ、次に、珪藻土を加え、得られた混合物を珪藻土で濾過し、ケーキを酢酸エチル（５０ｍＬ×３）ですすぎ、得られた濾液を飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した後残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０：１～３：１）により精製して化合物１２－３を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．６１ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．６９ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．２０－２．３０ （ｍ， １ Ｈ）， １．８０－１．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．６５－１．７５ （ｍ， ２ Ｈ）， １．４０－１．６０ （ｍ， ４ Ｈ）．

【0247】

ステップ３：化合物１２－４の合成

【0248】

化合物１２－３（０．４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１６３．０５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）溶液を６５℃に加熱させ、１時間撹拌した。反応完了後、反応物質を０℃に冷却させ、２Ｍの塩酸でｐＨを６に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出溶液を飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した後化合物１２－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－Ｄ_６）δ ２．７２ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．０５－２．１５ （ｍ， １ Ｈ）， １．１５－１．９０ （ｍ， ８ Ｈ）．

【0249】

ステップ４：化合物１２－５の合成

【0250】

０℃の窒素ガスの保護下で、化合物１２－４（０．３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０．００ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（３１３．４６ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、２１６．１８μＬ）を滴下し、滴下完了後、０℃で１時間撹拌を続けた。減圧濃縮し、残留物を再びジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に溶解させ、当該溶液に過剰の液体アンモニアを加え、２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮し、残留物を水（２ｍＬ×２）ですすぎ、固体を真空減圧下で乾燥させて化合物１２－５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_１０Ｈ_１５ＮＯ_２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ １８２， 実測値：１８２．

【0251】

ステップ５：化合物１２－６の合成

【0252】

０℃の窒素ガスの保護下で、化合物１２－５（０．１８ｇ、９９３．２１μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５０２．５１ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、６９１．２１μＬ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸無水物（４１７．２１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、２７６．３０μＬ）を滴下し、滴下完了後、０℃で３０分間撹拌した。反応完了後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム（３０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（１５ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した後化合物１２－６を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_１０Ｈ_１３ＮＯ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ １６４， 実測値：１６４．

【0253】

ステップ６：化合物１２－７の合成

【0254】

０℃の窒素ガスの保護下で、１Ｍのカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１Ｍ、６７３．９５μＬ）のテトラヒドロフラン溶液にシアノメチルホスホン酸ジエチル（１１９．３８ｍｇ、６７３．９５μｍｏｌ、１０８．５３μＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後２０℃に昇温させ、２０分間撹拌し、更に０℃に冷却させ、当該溶液に化合物１２－６（０．１ｇ、６１２．６９μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を滴下し、滴下完了後２０℃に昇温させ、１時間撹拌した。反応完了後、反応物質を水（５０ｍＬ）に注ぎ、得られた水溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた抽出溶液を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝５０：１）により精製して化合物１２－７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ， ＣＤＣｌ_３）δ ５．１５－５．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ２．８５ （ｓ， １ Ｈ）， ２．５０－２．７５ （ｍ， ４ Ｈ）， １．７５－１．９０ （ｍ， ４ Ｈ）．

【0255】

ステップ７：化合物１２及び１３の合成

【0256】

窒素ガスの保護下で、化合物１２－７（８０ｍｇ、４２９．５２μｍｏｌ）、化合物６－３（１１３．９４ｍｇ、４２９．５２μｍｏｌ）及びＤＢＵ（９８．０８ｍｇ、６４４．２９μｍｏｌ、９７．１１μＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を６６℃に加熱させて６時間撹拌した。反応完了後、反応物質を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（分離カラムモデル：Ｗｅｌｃｈ×ｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４０％～５０％、８分）により分離してラセミ体を得た。当該ラセミ体をキラル分離（キラルカラムモデル：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：０．１％のアンモニアエタノール、エタノール（０．１％のアンモニア）と超臨界流体ＣＯ_２は５０％から５０％、流速：４ｍＬ／ｍｉｎ）により分離した後化合物１２及び化合物１３を得た（分析方法：カラムモデルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：エタノール（０．０５％のジエチルアミン）；勾配：２分内にＢ相は５％から４０％、次に、４０％を１．２分間保持し、最後に５％を０．８分間保持した；流速：４ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃）。保持時間はそれぞれ２．２８２分、２．５６６分。化合物１２の^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２，７０－２．９０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．４０－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０－２．００ （ｍ， ８Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５２， 実測値：４５２。化合物１３の^１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ， ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２ Ｈ）， ２，７０－２．９０ （ｍ， ３ Ｈ）， ２．４０－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０－２．００ （ｍ， ８Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_９ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４５２， 実測値：４５２．

【0257】

実施例１４及び１５

【0258】

【化36】

【0259】

合成スキーム：

【0260】

【化37】

【0261】

ステップ１：化合物１４－２の合成

【0262】

化合物１４－１（５ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ナトリウム（１．３３ｇ、３３．２１ｍｍｏｌ、６０％の純度）をバッチで加え、当該温度下で３０分間撹拌し、次に、０℃でヨードメタン（４．０８ｇ、２８．７８ｍｍｏｌ、１．７９ｍＬ）を一滴ずつ滴下し、２０℃で２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、１００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて１００ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）により精製して化合物１４－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）．

【0263】

ステップ２：化合物１４－３の合成

【0264】

－６５℃で、１４－２（４．３４ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．６８ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、当該温度下で０．５時間反応させ、次に、－６５℃でドライアイス（２０ｇ）を加え、－６５℃で３０分間反応させた。１Ｍの塩酸水溶液を加えて反応混合物をｐＨ＝４にクエンチングさせ、次に、２００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、１００ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して化合物１４－３を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．６１ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３ Ｈ）．

【0265】

ステップ３：化合物１４－４の合成

【0266】

化合物１４－３（２．４７ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルアルコール（４０ｍＬ）に溶解させ、ジフェニルホスホリルアジド（３．９８ｇ、１４．４６ｍｍｏｌ、３．１３ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．１１ｇ、２４．１０ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ）を加え、４５℃で０．５時間撹拌し、次に、１００℃に加熱させ、１６時間反応させた。反応混合物を２００ｍＬの水で希釈し、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）及び１００ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１０：１）により精製して化合物１４－４を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．５５ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ６．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９ Ｈ）．

【0267】

ステップ４：化合物１４－５の合成

【0268】

１４－４（２．５ｇ、９．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（２２１．２２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．９５ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、４．１６ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．７５ｇ，２７．１６ｍｍｏｌ、３．７８ｍＬ）を加え、２０℃で１６時間反応させた。反応混合物を２００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて１００ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１０／１）により精製して化合物１４－５を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ６．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４５ （ｓ， １８ Ｈ）．

【0269】

ステップ５：化合物１４－６の合成

【0270】

１４－５（５９７．４８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（６０４．８９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１２４．９５ｍｇ、１５８．８０μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３８９．６２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回パージし、窒素ガスの雰囲気で、６５℃で４時間撹拌した。次に、２０℃に冷却させ、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１２４．９５ｍｇ、１５８．８０μｍｏｌ）、リン酸カリウム（８４２．７２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、１－１２（０．３ｇ、７９４．０１μｍｏｌ）、水（２ｍＬ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、９０℃で３時間反応させた。反応混合物を８０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて６０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して化合物１４－６を得た。 ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_３３Ｈ_３８Ｎ_１０Ｏ_４ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ６３９， 実測値：６３９．

【0271】

ステップ６：化合物１４及び１５の合成

【0272】

１４－６（０．２２ｇ、３０８．９６μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、２０℃で３時間撹拌した。反応物質を減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラムモデル：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８ １５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：２３％～４３％、９分）及びキラル分離（キラルカラムモデル：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア／メタノール］；Ｂ（メタノール）％：５０％～５０％、９．７；１１０分）により精製・分離した後、それぞれ化合物１４及び１５を得た（分析方法：カラムモデルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：メタノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミン）；勾配：Ｂ相６０％のメタノール＋アセトニトリル（０．０５％のジエチルアミン）；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃）。保持時間は、それぞれ２．４５３分及び３．２７４分であった。化合物１４：^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０－３．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_１０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４３９， 実測値：４３９． 化合物１５：^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７－２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， １Ｈ）， ２．３０－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_１０ ［Ｍ ＋ Ｈ］＋ ４３９， 実測値：４３９．

【0273】

実施例１６及び１７

【0274】

【化38】

【0275】

合成スキーム：

【0276】

【化39】

【0277】

ステップ１：化合物１６－２の合成

【0278】

０℃で、トリフルオロ酢酸（６１．６０ｇ、５４０．２４ｍｍｏｌ、４０．００ｍＬ）に１６－１（２０ｇ、６３．４１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間反応させた。反応溶液を氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、濾過して白色沈殿を得、次に、水（１００ｍＬ）で洗浄して、化合物１６－２を得た。

【0279】

ステップ２：化合物１６－３の合成

【0280】

０℃で、１６－２（１３．０９ｇ、６０．８１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解させ、３，５－ジクロロピリジン（６ｇ、４０．５４ｍｍｏｌ）を加え、１５℃で１６時間撹拌した。白色固体を析出させ、濾過し、ケーキを真空乾燥させ、化合物１６－３を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ６ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）．

【0281】

ステップ３：化合物１６－４の合成

【0282】

化合物１６－３（１０．５６ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸銀（８．０２ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸エチル（２．８５ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ、２．８５ｍＬ）を加え、３０～４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～０：１）により精製して化合物１６－４を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）．

【0283】

ステップ４：化合物１６－５の合成

【0284】

化合物１６－４（２．０５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を臭化水素酸水溶液（４５．８２ｇ、２２６．５１ｍｍｏｌ、３０．７５ｍＬ、４０％の純度）に加え、１００℃で１６時間反応させた。室温に冷却させた後、６０ｍＬの水を加え、沈殿を析出させ、濾過し、ケーキを乾燥させた後シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～０：１）により精製して化合物１６－５を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）．

【0285】

ステップ５：化合物１６－６の合成

【0286】

化合物１６－５（０．１ｇ、５３４．６９μｍｏｌ）、化合物１－６（２０７．１７ｍｇ、５８８．１５μｍｏｌ）、リン酸カリウム（３４０．４９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィンパラジウム（２７．３３ｍｇ、５３．４７μｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの雰囲気で、３０～４０℃で１６時間反応させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を加えて反応系をクエンチングさせ、次に、２０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて２０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）により精製して化合物１６－６を得た。^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４－２．５２ （ｍ， ２Ｈ）．

【0287】

ステップ６：化合物１６及び１７の合成

【0288】

化合物１６－６（０．１５ｇ、３９８．０５μｍｏｌ）、１－メチル－４－ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（９９．３８ｍｇ、４７７．６５μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３６．０８ｍｇ、３９．８０μｍｏｌ）、リン酸カリウム（２５３．４７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）に加え、窒素ガスで３回置換し、窒素ガスの雰囲気で、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を６０ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて３０ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～０：１）により精製し、次に、キラル分離（カラムモデル：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア／エタノール］；Ｂ（エタノール）％：４０％～４０％、３．８分；６０分）により分離した後化合物１６及び化合物１７を得た（分析方法：カラムモデルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：エタノール（０．０５％のジエチルアミン）；勾配：Ｂ相：４０％のエタノール（０．０５％のジエチルアミン）；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃）。保持時間は、それぞれ２．２７０分、２．７５４分であった。化合物１６の^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６－３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８９－２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_８ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２３， 実測値：４２３． 化合物１７の^１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２４－３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８４－３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２９－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２４Ｈ_２２Ｎ_８ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２３， 実測値：４２３．

【0289】

実施例１８及び１９

【0290】

【化40】

【0291】

合成スキーム：

【0292】

【化41】

【0293】

ステップ１：化合物１８－２の合成

【0294】

化合物１８－１（２．０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加え、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３．５３ｇ、１５．７０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４８８．１８ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、３１７．００μＬ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮して残留物を得、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～５０：１）により精製して化合物１８－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）．

【0295】

ステップ２：化合物１８－３の合成

【0296】

化合物１８－２（２．０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、化合物ビス（ピナコラート）ジボロン（３．８２ｇ、１５．０４ｍｍｏｌ）、［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５０．０８ｍｇ、７５１．７８μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．２１ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に加え、窒素ガスの保護下で１００℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えて希釈し、塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～５：１）により精製して化合物１８－３を得た。 ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_１２Ｈ_１９ＢＮ_２Ｏ_４［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ２６７， 実測値：２６７．

【0297】

ステップ３：化合物１８－４の合成

【0298】

化合物１８－３（７０４．２９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、化合物１－１２（０．５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１０４．１２ｍｇ、１３２．３３μｍｏｌ）及びリン酸カリウム（８４２．７１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、窒素ガスの保護下で１００℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて希釈し、塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝４：１～１：３）により精製して化合物１８－４を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２５Ｈ_２３Ｎ_９Ｏ_２［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４８２， 実測値：４８２．

【0299】

ステップ４：化合物１８－５の合成

【0300】

化合物１８－４（０．４ｇ、７９７．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（３８．２０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液を滴下し、２０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を０．５Ｍの塩酸でｐＨを３～４に調節し、濃縮して残留物を得、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）を加えて希釈し、濾過し、濾液を濃縮して化合物１８－５を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_９Ｏ_２［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４６８， 実測値：４６８．

【0301】

ステップ５：化合物１８－６の合成

【0302】

化合物１８－５（０．４ｇ、６５８．８５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２７１．９７ｍｇ、９９８．２７μｍｏｌ、２１４．１５μＬ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２７．７３ｍｇ、９９８．２７μｍｏｌ、１７２．１４μＬ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１０ｍＬ）溶液を、窒素ガスの保護下で６０℃で０．５時間撹拌した後、１００℃で１．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１～１：３）により精製して化合物１８－６を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_１０Ｏ_２［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ５３９，実測値：５３９．

【0303】

ステップ６：化合物１８－７の合成

【0304】

化合物１８－６（０．３ｇ、５３７．５０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に加え、更にトリフルオロ酢酸（４．６２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を加え、３０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮し、反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて希釈し、アンモニア水（３０％の純度、１ｍＬ）を加え、濃縮して残留物を得、ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラムモデル：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ｈ_２Ｏ（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ］；ＡＣＮ％：１８％～４８％、９分）により化合物１８－７を得た。ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_１０［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３９，実測値：４３９．

【0305】

ステップ７：化合物１８及び化合物１９の合成

【0306】

化合物１８－７をキラル分離（キラルカラムモデル：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ_３Ｈ_２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ（ＩＰＡ）％：４０％～４０％、４．５分；７０分）により分離した後化合物１８及び化合物１９を得た（分析方法：カラムモデルＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ ５０×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：イソプロピル（０．０５％のジエチルアミン）；勾配：Ｂ相４０％のイソプロピル（０．０５％のジエチルアミン）；流速：３ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃）。保持時間は、それぞれ１．０９９分、１．４２２分であった。化合物１８，^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２－２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_１０［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３９，実測値：４３９。化合物１９，^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６－３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２３－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３０－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_１０［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４３９，実測値：４３９．

【0307】

実施例２０及び２１

【0308】

【化42】

【0309】

合成スキーム：

【0310】

【化43】

【0311】

ステップ１：化合物２０－２の合成

【0312】

化合物２０－１（１０ｇ、４４．２７ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１４．９０ｇ、１７７．０９ｍｍｏｌ、１６．１９ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（５０．４８ｍｇ、４４２．７３μｍｏｌ、３２．７８μＬ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。６０ｍＬのｎ－ヘプタンで反応系を希釈し、２０℃で０．５時間撹拌し、濾過し、真空乾燥させ、化合物２０－２を得た。^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６－４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５－２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．８５－１．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．７５ （ｍ， ３Ｈ）．

【0313】

ステップ２：化合物２０－３の合成

【0314】

化合物２０－２（５．６８ｇ、１８．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、－６５℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．８０ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、当該温度下で０．５時間撹拌し、次に、－６５℃でドライアイス（２０ｇ）を加え、３０分間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液を加えて反応系をクエンチングさせ、ｐＨ＝４に調節し、２００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて塩水１００ｍＬ（１００ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～１：１）により精製して化合物２０－３を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １３．８４ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １Ｈ）， ６．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４－３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５０－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．５６－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６－１．５６ （ｍ， ２Ｈ）．

【0315】

ステップ３：化合物２０－４の合成

【0316】

化合物２０－３（３．４ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチルアルコール（４０ｍＬ）に溶解させ、ジフェニルホスホリルアジド（６．８０ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ、５．３６ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．１９ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ、４．３１ｍＬ）を加え、４５℃で０．５時間撹拌し、次に、１００℃に加熱させて１６時間反応させた。反応混合物を２００ｍＬの水で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）及び１００ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝３０：１～１０：１）により精製して化合物２０－４を得た。 ^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ７．４１ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５－２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－２．０９ （ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ （ｓ， ９Ｈ）．

【0317】

ステップ４：化合物２０－５の合成

【0318】

化合物２０－４（５．７８ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解させ、４－ジメチルアミノピリジン（２２４．３５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４．０１ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、４．２２ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．７９ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ、３．８３ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬの水で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて１００ｍＬの塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製して化合物２０－５を得た。 ^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ ６．１６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．６， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９３－４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９－２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５－２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６－１．９１ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．７０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ （ｓ， １８Ｈ）．

【0319】

ステップ５：化合物２０－６及び２１－６の合成

【0320】

化合物２０－５（４７２．５３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（４０３．２６ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（８３．３０ｍｇ、１０５．８７μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２５９．７５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（１０ｍＬ）に加え、窒素ガスの雰囲気で、６５℃で３時間撹拌し、次に、２０℃に冷却させた。Ｘｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（８３．３０ｍｇ、１０５．８７μｍｏｌ）、リン酸カリウム（５６１．８１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、１－１２（０．２ｇ、５２９．３４μｍｏｌ）及び水（２ｍＬ）を加え、窒素ガスの雰囲気で、９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に８０ｍＬの水を加え、酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせて塩水（６０ｍＬ×１）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルカラム（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）及び高速液体クロマトグラフィー（カラムモデル：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％のギ酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：５６％～８６％、１１分）により精製し、次に、ＳＦＣ（カラムモデル：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＥ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のアンモニア／エタノール］；［０．１％のアンモニア／エタノール］％：５０％～５０％、１１．０分；７７分）により化合物２０－６及び２１－６を得た（分析方法：カラムタイプＣｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ－３ １００×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ；移動相：Ａ：ｎ－ヘプタン（０．０５％のジエチルアミン）、Ｂ：エタノール（０．０５％のジエチルアミン）；勾配：Ｂ相４０％；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３５℃）。保持時間は、それぞれ４．７０３分及び６．５４７分であった。化合物２０－６のＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_３７Ｈ_４４Ｎ_１０Ｏ_５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ７０９， 実測値：７０９． 化合物２１－６のＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_３７Ｈ_４４Ｎ_１０Ｏ_５ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ７０９， 実測値：７０９．

【0321】

ステップ６：化合物２０の合成

【0322】

化合物２０－６（６０ｍｇ、８４．６５μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラムモデル：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［０．０１％の炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１１％～４１％、１０分）により精製して化合物２０を得た。 ^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ １２．１５ （ ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １．２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３－３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８－３．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２９－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_１０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２５， 実測値：４２５．

【0323】

ステップ７：化合物２１合成

【0324】

化合物２１－６（７０ｍｇ、９８．７６μｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１．５４ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［０．０１％の炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１１％～４１％、１０分）により精製して化合物２１を得た。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ： １２．１０ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ８．８６－９．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８－４．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １４．６， １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８－２．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５２－２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ ＥＳＩ計算値：Ｃ_２２Ｈ_２０Ｎ_１０ ［Ｍ ＋ Ｈ］^＋ ４２５， 実測値：４２５．

【0325】

生物活性試験
実験例１：Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｔｙｋ２キナーゼのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性試験
実験材料
組換えヒトＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、Ｔｙｋ２プロテアーゼ、主要な機器及び試薬はいずれもの英国Ｅｕｒｏｆｉｎｓ社によって提供された。
実験方法
ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２の希釈：２０ｍＭの３－（Ｎ－モルホリン）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のＢｒｉｊ－３５．５％のグリセリン、０．１％のβ－メルカプトエタノール、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ；ＪＡＫ１希釈の：２０ｍＭのＴＲＩＳ、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、０．１％のβ－メルカプトエタノール、０．０１％のＢｒｉｊ－３５．５％のグリセリン。すべての化合物を１００％のＤＭＳＯ溶液として、最終試験濃度の５０倍に製造した。試験化合物は、最終濃度を１０μＭから０．００１μＭまで９個濃度に３倍勾配希釈し、検出反応中のＤＭＳＯの含有量は２％とした。当該化合物の作業ストック溶液を反応の最初の成分として試験ウェルに加え、その後、下記の試験の詳しいプロトコールに従って残りの成分を加えた。

【0326】

ＪＡＫ１（ｈ）酵素反応
ＪＡＫ１（ｈ）と２０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７．５、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、５００μＭのＭＧＥＥＰＬＹＷＳＦＰＡＫＫＫ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－^３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性及び濃度を調節）と共に培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えることによって反応を開始し、室温で４０分間培養した後、０．５％のリン酸を加えることによって反応を停止させた。次に、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッド上にスポットし、４分以内に０．４２５％のリン酸で３回、メタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションカウントを実行した。

【0327】

ＪＡＫ２（ｈ）酵素反応
ＪＡＫ２（ｈ）と８ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、１００μＭのＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－^３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性及び濃度を調節）と共に培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えることによって反応を開始し、室温で４０分間培養した後、０．５％のリン酸を加えることによって反応を停止させた。次に、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッド上にスポットし、４分以内に０．４２５％のリン酸で３回、メタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションカウントを実行した。

【0328】

ＪＡＫ３（ｈ）酵素反応
ＪＡＫ３（ｈ）と８ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、５００μＭのＧＧＥＥＥＥＹＦＥＬＶＫＫＫＫ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－^３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性及び濃度を調節）と共に培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えることによって反応を開始し、室温で４０分間培養した後、０．５％のリン酸を加えることによって反応を停止させた。次に、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッド上にスポットし、４分以内に０．４２５％のリン酸で３回、メタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションカウントを実行した。

【0329】

ＴＹＫ２（ｈ）酵素反応
ＴＹＫ２（ｈ）と８ｍＭのＭＯＰＳ ｐＨ７．０、０．２ｍＭのＥＤＴＡ、２５０μＭのＧＧＭＥＤＩＹＦＥＦＭＧＧＫＫＫ、１０ｍＭの酢酸マグネシウム及び［γ－^３３Ｐ］－ＡＴＰ（必要に応じて活性及び濃度を調節）と共に培養した。Ｍｇ／ＡＴＰ混合物を加えることによって反応を開始し、室温で４０分間培養した後、０．５％のリン酸を加えることによって反応を停止させた。次に、１０μＬの反応物をＰ３０フィルターパッド上にスポットし、４分以内に０．４２５％のリン酸で３回、メタノールで１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーションカウントを実行した。

【0330】

データ分析
ＩＣ_５０の結果は、ＩＤＢＳ社のＸＬＦＩＴ５（２０５式）によって分析され、具体的には下記の表７に示される通りである。

【0331】

表７．本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏスクリーニング試験結果

【0332】

【表7】

【0333】

結論：本発明の化合物は、４つのキナーゼサブタイプＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２のｉｎ ｖｉｔｒｏ活性試験において、ＴＹＫ２及び／又はＪＡＫ１及び／又はＪＡＫ２に対する良好な選択的阻害を示した。

【0334】

実験例２：薬物動態（ＰＫ）試験
試験化合物を溶解させ後に得られた透明な溶液を、オスマウス（ｂａｌｂ／ｃ）にそれぞれ尾静脈注射及び胃内投与した。試験化合物を投与した後、静脈内注射群（１ｍｇ／ｋｇ）は０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８及び２４時間で、胃内注射群（３ｍｇ／ｋｇ）は０．２５、０．５、１、２、４、６、８及び２４時間後に、それぞれ下顎静脈から血液を採取し、遠心分離して血漿を得た。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法を使用して血中薬物濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３薬物動態ソフトウェアを使用して、非コンパートメントモデル線形対数ラダー法を使用して、関連薬物動態パラメーターを計算した。測定結果は表８に示された通りである。

【0335】

表８ マウスにおける化合物１のＰＫ試験結果

【0336】

【表8】

【0337】

注：Ｔ_１／２：半減期；Ｃ_ｍａｘ：ピーク濃度；Ｃｌ：クリアランス；Ｖｄ：分布容積；ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}：ゼロ時間から無限大まで外挿される血漿濃度－時間曲線下面積；Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：バイオアベイラビリティ。

【0338】

結論：本発明の化合物はマウスにおいて良好な経口バイオアベイラビリティを有し、より高い曝露を有し、良好な生体内薬効を生み出すのに有益である。

【0339】

実験例３：マウス乾癬モデルにけるｉｎ ｖｉｖｏ薬効試験
目的：本実験の目的は、ＩＬ－２３をマウス耳介皮内注射により乾癬様皮膚病変モデルを誘導し、マウスにおけるＩＬ－２３誘発性乾癬様皮膚病変に対する試験物の予防効果及び治療効果を評価するためである。

【0340】

方法：実験動物の適応期間後、５０匹のマウスをＥｘｃｅｌの完全無作為化法に従って、各群に１０匹ずつ５つの群に分け、それぞれ溶媒（０．５％のＭＣ＆０．５％のＴｗｅｅｎ ８０）対照群、モデリング群、化合物１（１０、２０、５０ｍｇ／ｋｇ）群であった。溶媒対照群を除き、他の群の動物の右耳にＩＬ－２３（３μｇ／１０μＬ／ｍｏｕｓｅ／ｄａｙ、ＱＤ）を８日間（Ｄ１～Ｄ８）連続して皮内注射し、対照群の動物の右耳に等量の生理食塩水（１０μＬ／ｍｏｕｓｅ／ｄａｙ、ＱＤ）を８日間（Ｄ１～Ｄ８）連続して皮内注射した。モデリングと同時に溶媒、試験医薬を１日２回（Ｂｉｄ）、６時間の間隔で、連続８日間（Ｄ１～Ｄ８）経口投与した。投与期間中、動物の体重を２日ごとに測った。Ｄ１、Ｄ３、Ｄ５、Ｄ７（すべてＩＬ－２３注射前）、Ｄ９に、マウスの右耳の厚さを測定し、耳介の外観を観察してスコア付けした。実験終了時（１０日目）、モデリング側の耳を切除し、耳介の端に沿って８ｍｍのパンチでイヤーピースを打ち抜き、重量を測定し、右のイヤーピースをホルマリンで固定した後、組織病理学的検査（Ｈ＆Ｅ）染色を実行した。

【0341】

実験結果は表９～１２に示された通りである。

【0342】

表９ ＩＬ－２３誘発マウス耳介表皮異形成モデルマウスの体重に対する試験物質の１日２回連続８日間経口胃内投与の影響

【0343】

【表9】

【0344】

表１０ ＩＬ－２３誘発マウス耳介表皮異形成モデルマウスの耳の厚さに対する試験物質の１日２回連続８日間経口胃内投与の影響

【0345】

【表10】

【0346】

表１１． ＩＬ－２３誘発マウス耳介表皮異形成モデルマウスの耳重量に対する試験物質の影響

【0347】

【表11】

【0348】

表１２ ＩＬ－２３誘発マウス耳介表皮異形成の合計スコアに対する試験物質の１日２回連続８日間経口胃内投与の影響

【0349】

【表12】

【0350】

注：ＩＬ－２３：インターロイキン－２３。

【0351】

結論：
１．Ｃ５７ＢＬ／６マウスのＩＬ－２３誘発性耳介表皮異形成モデルにおいて、本発明の化合物（１０、２０、５０ｍｇ／ｋｇ）を１日２回、連続８日間経口投与しても、ＩＬ－２３誘発性Ｃ５７ＢＬ／６マウス耳介表皮異形成モデルの動物の体重に有意な影響はなかった。

【0352】

２．動物のモデリング側耳の厚さに対する影響：１０、２０ｍｇ／ｋｇの化合物１は、５日目からマウスモデリング側耳の厚さを有意に減少させ、本発明の化合物は、Ｄ３から開始して５０ｍｇ／ｋｇの投与量で動物のモデリング側耳の厚さを有意に減少させることができ、３つの投与量群は良好な用量効果関係を示した。本発明の化合物（１０、２０、５０ｍｇ／ｋｇ）の各群が、いずれもマウスのモデリング側耳の厚さの増加を異なる程度で阻害できることを示した。

【0353】

３．動物のモデリング側耳の重量に対する影響：本発明の化合物（１０、２０、５０ｍｇ／ｋｇ）の１日２回、連続８日間経口胃内投与はいずれも動物のモデリング側耳の重量を有意に減少させることができ、３つの投与量群はすべて、動物モデリング側耳の重量の減少において良好な用量効果関係を示した。

【0354】

４．動物のモデリング側耳の合計スコアに対する影響：本発明の化合物（１０、２０、５０ｍｇ／ｋｇ）の１日２回、連続８日間胃内投与はいずれもマウスの罹患した耳の合計スコアをＤ５～Ｄ９までは有意に減少させ、良好な有効性を示し、良好な用量効果関係を示した。

【図1】

【図2】

【図3】

【配列表】

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【国際調査報告】