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特表2024-544557多環式カルバモイルピリドン誘導体およびその製造方法と薬物組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-03
(54)【発明の名称】多環式カルバモイルピリドン誘導体およびその製造方法と薬物組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 498/20 20060101AFI20241126BHJP
C07D 498/22 20060101ALI20241126BHJP
A61K 31/537 20060101ALI20241126BHJP
A61P 31/18 20060101ALI20241126BHJP
【ＦＩ】
C07D498/20
C07D498/22
A61K31/537
A61P31/18
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024528461
(86)(22)【出願日】2022-11-08
(85)【翻訳文提出日】2024-07-12
(86)【国際出願番号】 CN2022130550
(87)【国際公開番号】W WO2023083162
(87)【国際公開日】2023-05-19
(31)【優先権主張番号】202111336306.0
(32)【優先日】2021-11-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202211367919.5
(32)【優先日】2022-11-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＷＥＥＮ
(71)【出願人】
【識別番号】524179042
【氏名又は名称】ナンジン アイディア ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー，リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＮＡＮＪＩＮＧ ＡＩＤＥＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】１９ｔｈ Ｆｌｏｏｒ，Ｌｏｎｇｓｈａｎ Ｌａｋｅ Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｅｘｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｎｏ．９ Ｙａｏｇｕ Ａｖｅｎｕｅ，Ｐｕｋｏｕ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｎａｎｊｉｎｇ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２１００４４，Ｃｈｉｎａ
(71)【出願人】
【識別番号】524179053
【氏名又は名称】ジァンスー アイディア ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＡＩＤＥＡ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】Ｎｏ．６９ Ｎｅｗ Ｇａｎｑｕａｎｘｉ Ｒｏａｄ，Ｈａｎｊｉａｎｇ Ｄｉｓｔｒｉｃｔ，Ｙａｎｇｚｈｏｕ，Ｊｉａｎｇｓｕ ２２５１２３，Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】110003971
【氏名又は名称】弁理士法人葛和国際特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】シー，イーアン
(72)【発明者】
【氏名】ティエン，ゾンヨン
(72)【発明者】
【氏名】チェン，ルールー
(72)【発明者】
【氏名】フー，ティエンジン
(72)【発明者】
【氏名】フー，ホーリャン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA44
4C086MA52
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZB33
4C086ZC20
(57)【要約】
エイズ感染を治療する薬物の技術分野に関し、多環式カルバモイルピリドン誘導体およびその製造方法と薬物組成物を公開する。誘導体は式（Ｉ）－１または式（Ｉ）－２で表される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含み、下記（１）－（３）のうちの少なくとも一組の官能基組がＡ環とともにスピロ環またはスピロ複素環を形成している：（１）Ｒ１およびＲ２、（２）Ｒ３およびＲ４、（３）Ｒ５およびＲ６。当該多環式カルバモイルピリドン誘導体は選択的にエイズウイルスのインテグラーゼの活性を抑制することができ、そしてエイズ感染の予防および治療に有用である。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）－１または式（Ｉ）－２で表される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む多環式カルバモイルピリドン誘導体であって、【化1】
かつ下記（１）－（３）：
（１）Ｒ１およびＲ２、（２）Ｒ３およびＲ４、（３）Ｒ５およびＲ６
のうちの少なくとも一組の官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともにスピロ環またはスピロ複素環を形成しており、
Ｒ７は、水素、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基のうちの任意の一つから選ばれ、
ｍは、０－５の間の任意の自然数である
ことを特徴とする、前記多環式カルバモイルピリドン誘導体。
【請求項2】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－ＯＲ７、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－６員単環式ヘテロアリール環、４－６員飽和単環式複素環およびシアノ基のうちの任意の一つから選ばれ、かつ下記（１）－（３）：（１）Ｒ１およびＲ２、（２）Ｒ３およびＲ４、（３）Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも一組の官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともに３－８員スピロ環または３－８員スピロ複素環を形成しており、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基およびＣ１－Ｃ４ハロアルキル基のうちの任意の一つから選ばれ、
ｍは０、１、２または３である
ことを特徴とする、請求項１に記載の多環式カルバモイルピリドン誘導体。
【請求項3】
式（Ｉ）－１および式（Ｉ）－２で表される化合物におけるＡ環および縮合ピラジンと連結した第３級炭素原子はキラリティーを有し、式（Ｉ）－１および式（Ｉ）－２で表される化合物は、単一の配置の化合物または異性体の混合物を含み、
前記異性体は、互変異性体、シス－トランス異性体、ラセミ化合物および鏡像または非鏡像関係を有する光学異性体のうちの少なくとも一つを含む
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の多環式カルバモイルピリドン誘導体。
【請求項4】
前記多環式カルバモイルピリドン誘導体は、下記構造式：【化2】
【請求項5】
前記多環式カルバモイルピリドン誘導体は、下記構造式：【化3】
【請求項6】
請求項１～５のいずれか一項に記載の多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、下記合成経路：【化4】
【請求項7】
中間体ＩＶ－１を製造する条件は、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩ－１のモル比は１：１－１：５で、温度は３０－１００℃で、時間は５分－１６時間であることを含み、中間体ＩＶ－２を製造する条件は、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩ－２のモル比は１：１－１：５で、温度は３０－１００℃で、時間は５分－１６時間であることを含み、
一般式（Ｉ）－１で表される化合物を製造する条件は、温度は３０－１００℃で、時間は５分－１６時間であることを含み、
一般式（Ｉ）－２で表される化合物を製造する条件は、温度は３０－１００℃で、時間は５分－１６時間であることを含む
ことを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
薬物組成物であって、請求項１～５のいずれか一項に記載の多環式カルバモイルピリドン誘導体、その異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、前記薬物組成物。
【請求項9】
前記薬学的に許容される担体は、注射用水、凍結乾燥粉剤補助剤または経口投与製剤補助剤から選ばれることを特徴とする、請求項８に記載の薬物組成物。
【請求項10】
エイズウイルス感染が媒介する疾患を予防および／または治療する薬物の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の多環式カルバモイルピリドン誘導体あるいは請求項８または９に記載の薬物組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、エイズ感染を治療する薬物の技術分野に関し、具体的に、多環式カルバモイルピリドン誘導体およびその製造方法と薬物組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
エイズは、全称が「後天性免疫不全症候群」（ＡＩＤＳ）で、ヒト免疫不全ウイルス感染（ＨＩＶ）による高病死率の悪性伝染病である。ＨＩＶウイルスは特異的に生体の免疫細胞を攻撃および破壊し、ヒト免疫系の障碍につながり、関連する免疫機能が段々喪失し、多くの疾患の攻撃の標的になっていき、さらに様々な重篤な日和見感染、腫瘍などが発生し、最終的にエイズになる。
【0003】
ＨＩＶは逆転写ウイルスで、その遺伝情報がリボ核酸（ＲＮＡ）に保存されている。ＨＩＶは選択的に表面にＣＤ４分子を持つ免疫細胞（ＣＤ４＋リンパ球）を認識して侵襲し、その表面のタンパク質を介してＣＤ４分子と相互作用して宿主細胞に入る。宿主細胞に入ると、ＨＩＶの遺伝物質の一本鎖ＲＮＡが鋳型とされ、逆転写酵素の作用下で相補的二本鎖ＤＮＡが形成して宿主の細胞核に入り、インテグラーゼによって触媒されて宿主細胞のゲノムに組み込まれ、その後、転写、翻訳されてプロテアーゼの作用下で新たなウイルスタンパク質に分解され、最終的に新の成熟なウイルス粒子になって細胞外に放出され、より多くの宿主細胞を侵襲し、それを繰り返す。
【0004】
人体内の細胞にインテグラーゼの機能的アナログがなく、使用の過程で薬物の毒性が低いため、インテグラーゼは抗ＨＩＶ薬の理想的な標的になっている。インテグラーゼ阻害剤は主にウイルスの複製に必要なＨＩＶインテグラーゼを抑制することにより、感染早期でＨＩＶゲノムの宿主細胞のゲノムへの共有結合挿入または組み込みを防止することで、抗ウイルス作用を果たす。インテグラーゼ阻害剤は治療効果が顕著で、ウイルス数を迅速に減少させ、そして一般的に良い耐性を有し、国内外の関連ガイドラインで第一選択治療に加わるようになってきた。現在既に市販されたインテグラーゼ阻害剤は先の第一世代のエルビテグラビル（Ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ、ＥＶＧ）とラルテグラビル（Ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ、ＲＡＬ）、近年市販された第二世代のドルテグラビル（Ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ、ＤＴＧ）、ビクテグラビル（Ｂｉｃｔｅｇｒａｖｉｒ、ＢＩＣ）を含有するビクタルビ配合錠および長時間作用型のカボテグラビル（Ｃａｂｏｔｅｇｒａｖｉｒ、ＣＡＢ）。
【0005】
先に市販されたインテグラーゼ阻害剤は薬剤耐性バリアが低く、一つや二つの突然変異だけでウイルスの感受性が低くなり、かつ高い交差耐性がある。後で市販されたドルテグラビルなどは耐性バリアが高く、市販から幅広く使用されてきた。インテグラーゼ阻害剤は高い薬剤耐性バリアがあるが、プロテアーゼ阻害剤および逆転写酵素阻害剤と同様に、薬剤耐性の発生が避けられない。
【0006】
現在の医療技術の手段では、一旦ＨＩＶに感染すると、終身の薬物投与になる。終身治療は既に高活性抗レトロウイルス療法（ＨＡＲＲＴ）の長期的な目標となっているが、考慮すべき問題がまだ多く、薬剤耐性は無視できない問題の一つで、ＨＡＲＲＴの成功の是非に影響する要素である。
【0007】
そのため、新規なインテグラーゼ阻害剤を開発することで、経口投与の生物学的利用能を向上させ、臨床の毒性・副作用を改善し、薬剤耐性バリアを上げる必要があり、患者により良い薬物の選択およびより良いコンプライアンスを提供することは重要な意義がある。
これに鑑み、本発明を提出した。
これに鑑み、本発明を提出した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明の目的は、多環式カルバモイルピリドン誘導体およびその製造方法と薬物組成物を提供することにある。当該多環式カルバモイルピリドン誘導体は選択的にエイズウイルスのインテグラーゼの活性を抑制することができ、そしてエイズ感染の予防および治療に有用である。
本発明は、このように実現される。
本発明は、このように実現される。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明の第一の側面では、多環式カルバモイルピリドン誘導体であって、式（Ｉ）－１または式（Ｉ）－２で表される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含み、
かつ下記（１）－（３）のうちの少なくとも一組の官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともにスピロ環またはスピロ複素環を形成しているものを提供する：
（１）Ｒ１およびＲ２、（２）Ｒ３およびＲ４、（３）Ｒ５およびＲ６（つまり、多環式カルバモイルピリドン誘導体が式（Ｉ）－１で表される化合物である場合、Ｒ１およびＲ２からなる官能基組またはＲ３およびＲ４からなる官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともにスピロ環またはスピロ複素環を形成している。多環式カルバモイルピリドン誘導体が式（Ｉ）－２で表される化合物である場合、Ｒ１およびＲ２からなる官能基組またはＲ５およびＲ６からなる官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともにスピロ環またはスピロ複素環を形成している。）。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、－ＯＲ７、置換または無置換のアリール基、置換または無置換の単環式ヘテロアリール環、置換または無置換の単環式複素環およびシアノ基のうちの任意の一つから選ばれる。
Ｒ７は水素、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基および置換または無置換のアルキニル基のうちの任意の一つから選ばれる。
ｍは０－５の間の任意の自然数である。ｍが０の場合、Ａ環は５員環である。）
かつ下記（１）－（３）のうちの少なくとも一組の官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともにスピロ環またはスピロ複素環を形成しているものを提供する：
（１）Ｒ１およびＲ２、（２）Ｒ３およびＲ４、（３）Ｒ５およびＲ６（つまり、多環式カルバモイルピリドン誘導体が式（Ｉ）－１で表される化合物である場合、Ｒ１およびＲ２からなる官能基組またはＲ３およびＲ４からなる官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともにスピロ環またはスピロ複素環を形成している。多環式カルバモイルピリドン誘導体が式（Ｉ）－２で表される化合物である場合、Ｒ１およびＲ２からなる官能基組またはＲ５およびＲ６からなる官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともにスピロ環またはスピロ複素環を形成している。）。
【化1】
Ｒ７は水素、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基および置換または無置換のアルキニル基のうちの任意の一つから選ばれる。
ｍは０－５の間の任意の自然数である。ｍが０の場合、Ａ環は５員環である。）
【0010】
第二の側面では、本発明は、前記実施形態のいずれかに記載の多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、下記合成経路を参照して前記多環式カルバモイルピリドン誘導体を合成する方法を提供する。
【化2】
【0011】
第三の側面では、本発明は、薬物組成物であって、前記実施形態のいずれかに記載の化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。
【0012】
本発明は以下の有益な効果を有する。
１．本発明の多環式カルバモイルピリドン誘導体は選択的にエイズウイルスのインテグラーゼの活性を抑制することができ、そしてエイズ感染の予防および治療に幅広く使用することが可能である。
２．優れた浸透性およびＰＫ性質を有し、薬物の調製に有利で、また投与の回数を減少させ、患者の投与に対するコンプライアンスを増加させることができる。
３．低い細胞毒性を有し、投与の安全性を向上させ、不良反応が発生するリスクを低下させる。
１．本発明の多環式カルバモイルピリドン誘導体は選択的にエイズウイルスのインテグラーゼの活性を抑制することができ、そしてエイズ感染の予防および治療に幅広く使用することが可能である。
２．優れた浸透性およびＰＫ性質を有し、薬物の調製に有利で、また投与の回数を減少させ、患者の投与に対するコンプライアンスを増加させることができる。
３．低い細胞毒性を有し、投与の安全性を向上させ、不良反応が発生するリスクを低下させる。
【発明を実施するための形態】
【0013】
以下、本発明の実施例の目的、技術方案および利点がより明確になるように、本発明の実施例における技術方案を明確に、完全に記述する。実施例において、具体的な条件が記載されていないものは、通常の条件またはメーカーのお薦めの条件で行われた。使用された試薬または装置はメーカーが未記載の場合、いずれも市販品として購入できる通常の製品となされる。
【0014】
本発明の実施例は、多環式カルバモイルピリドン誘導体であって、式（Ｉ）－１または式（Ｉ）－２で表される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含み、
かつ下記（１）－（３）のうちの少なくとも一組の官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともにスピロ環またはスピロ複素環を形成しているものを提供する：（１）Ｒ１およびＲ２、（２）Ｒ３およびＲ４、（３）Ｒ５およびＲ６。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、－ＯＲ７、置換または無置換のアリール基、置換または無置換の単環式ヘテロアリール環、置換または無置換の単環式複素環およびシアノ基のうちの任意の一つから選ばれる。Ｒ７は水素、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基および置換または無置換のアルキニル基のうちの任意の一つから選ばれる。ｍは０－５の間の任意の自然数である。）
かつ下記（１）－（３）のうちの少なくとも一組の官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともにスピロ環またはスピロ複素環を形成しているものを提供する：（１）Ｒ１およびＲ２、（２）Ｒ３およびＲ４、（３）Ｒ５およびＲ６。
【化3】
【0015】
さらに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－ＯＲ５、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－６員単環式ヘテロアリール環、４－６員飽和単環式複素環およびシアノ基のうちの任意の一つから選ばれ、かつ下記（１）－（３）のうちの少なくとも一組の官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともに３－８員スピロ環または３－８員スピロ複素環を形成しており：（１）Ｒ１およびＲ２、（２）Ｒ３およびＲ４、（３）Ｒ５およびＲ６；Ｒ７は水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基およびＣ１－Ｃ４ハロアルキル基のうちの任意の一つから選ばれ、ｍは０、１、２または３である。
【0016】
さらに、式（Ｉ）－１および式（Ｉ）－２で表される化合物におけるＡ環の縮合ピラジンと連結した第３級炭素原子はキラリティーを有し、式（Ｉ）－１および式（Ｉ）－２で表される化合物の配置は単一の配置でもよく、複数の配置の混合物でもよい。そして、異性体は互変異性体、シス－トランス異性体、ラセミ化合物および鏡像または非鏡像関係を有する光学異性体のうちの少なくとも一つを含む。具体的に、Ａ環の縮合ピラジンと連結した第３級炭素原子はＳ配置を有する。
【0017】
さらに、Ｒ１、Ｒ２はＣ１－４アルキル基、Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル基、具体的に、メチル基、シクロプロピル基から選ばれ、中では、メチル基はより具体的にＲ配置で、Ｒ３、Ｒ４は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、具体的に、水素、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、６員酸素含有複素環基から、Ｒ５、Ｒ６は水素、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル基、具体的に、水素、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、６員酸素含有複素環基から選ばれる。
【0018】
さらに、多環式カルバモイルピリドン誘導体は下記構造式で表される化合物のうちの任意の一つから選ばれる：
好ましくは、
である。
【化4】
【化5】
【0019】
本発明の実施例で言及される用語は以下の意味を有する。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基である。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素である。
「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基またはｔ－ブチル基である。
【0020】
「シクロアルキル基」は単環式または多環式の飽和または部分飽和の脂肪族炭素環の環状化合物から誘導される１価の基で、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシクロヘプチル基を含むが、これらに限定されない。
【0021】
シクロオクチル基、シクロオクテニル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基またはシクロヘプテニル基。
【0022】
「アルケニル基」は炭化水素基から誘導される１価の基で、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基とは２－６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を含有するアルケニル基で、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、２－メチル－２－ブテン、２－メチル－２－ペンテンや類似の基を含むが、これらに限定されない。
【0023】
「アルキニル基」とは２－６個の炭素原子を有し、かつ少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を含有するアルキニル基で、エチニル基、プロパギル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基や類似の基を含むが、これらに限定されない。
【0024】
「アリール基」は芳香族環状炭化水素基で、一つまたは複数の芳香環を有し、縮合環または非縮合環の炭素環系で、たとえば、フェニル基やナフチル基などが挙げられる。「アリール基」は置換のものでも無置換のものでもよく、置換された場合、置換基は好ましくは独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ基、ニトロ基やシアノ基から選ばれる一つまたは複数の基である。
【0025】
「ヘテロアリール基」は１－４個のＮ、ＳまたはＯから選ばれるヘテロ原子を含有する、５－６員単環式ヘテロアリール基またはそのベンゼン環、ピリジン環またはピロール環と縮合した二環式ヘテロアリール基で、部分飽和のものでもよく、たとえば、ピリジル基、ピリミリジル基、フリル基などが挙げられる。
【0026】
「スピロ環」とは単環の間で一つの炭素原子を共有する多環基で、これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環の数によって、スピロ環は二環式スピロ環または多環式スピロ環に分かれ、好ましくは二環式スピロ環である。
【0027】
「スピロ複素環」とは単環の間で一つの原子を共有する多環式炭化水素で、そのうちの一つまたは複数の環原子がＮＲ６（Ｒ６は水素、酸素、アルキル基またはハロアルキル基）、酸素またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０、１または２である）から選ばれるヘテロ原子で、残りの環原子は炭素である。これらの基は一つまたは複数の二重結合を含んでもよいが、完全共役のπ電子系を有する環がない。環の数によって、ヘテロスピロ環は二環式ヘテロスピロ環または多環式ヘテロスピロ環に分かれ、好ましくは二環式ヘテロスピロ環ある。
【0028】
「薬学的に許容される塩」は相対的に毒性のない本発明の実施例によって提供される化合物の酸付加塩または塩基付加塩である。前記酸付加塩は本発明の実施例によって提供される式（Ｉ）－１または（Ｉ）－２で表される化合物が適切な無機酸または有機酸と形成した塩である。たとえば、塩酸塩、フマル酸塩などが挙げられる。
【0029】
前記塩基付加塩は本発明の実施例によって提供される式（Ｉ）－１または（Ｉ）－２で表される化合物が適切な無機塩基または有機塩基と形成した塩である。たとえば、ナトリウム塩、メチルアミン塩などが挙げられる。
【0030】
第二の側面では、本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、下記合成経路を参照して前記多環式カルバモイルピリドン誘導体を合成する方法を提供する。
【化6】
【0031】
すなわち、本発明の実施例によって提供される式（Ｉ）－１または（Ｉ）－２で表される化合物の製造過程は以下の通りである：化合物ＩＩを開始原料とし、酸の触媒作用で化合物ＩＩＩ－１またはＩＩＩ－２と反応させ、分子内の閉環を経て中間体ＩＶ－１またはＩＶ－２を得、中間体ＩＶ－１または２を脱メチル反応させる。
【0032】
中では、一般式（ＩＩ）で表される化合物は文献Ｏｒｇａｎｉｃ． Ｌｅｔｔｅｒ， ２０１５，１７，５６４－５６７で提供される方法で製造することができ、本分野のほかの通常の方法で製造することもできる。
【0033】
中間体ＩＶ－１またはＩＶ２を製造する時、使用される酸触媒は有機酸触媒、無機酸触媒、たとえば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、４Ａ分子篩やトリフルオロメタンスルホン酸マグネシウムなど、好ましくは酢酸である。
【0034】
具体的に、中間体ＩＶ－１を製造する条件は以下のものを含む：化合物ＩＩと化合物ＩＩＩ－１のモル比は１：１－１：５、好ましくは１：１．５－１：３で、化合物ＩＩと酸触媒のモル比は１：１－１：１０、好ましくは１：４－１：８で、温度は３０－１００℃、好ましくは６０－８０℃で、反応溶媒はアセトニトリル、トルエンなど、好ましくはアセトニトリルで、時間は５分－１６時間である。
【0035】
中間体ＩＶ－２を製造する条件は以下のものを含む：化合物ＩＩと化合物ＩＩＩ－２のモル比は１：１－１：５、好ましくは１：１．５－１：３で、化合物ＩＩと酸触媒のモル比は１：１－１：１０、好ましくは１：４－１：８で、温度は３０－１００℃、好ましくは６０－８０℃で、反応溶媒はアセトニトリル、トルエンなど、好ましくはアセトニトリルで、時間は５分－１６時間である。
【0036】
一般式（Ｉ）－１または（Ｉ）－２で表される化合物を製造する時、脱メチル試薬は、三臭化ホウ素、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、臭化マグネシウム、臭化リチウム、塩化マグネシウム、好ましくは臭化リチウムである。
【0037】
具体的に、一般式（Ｉ）－１で表される化合物を製造する条件は以下のものを含む：中間体ＩＶ－１と脱メチル試薬のモル比は１：１－１：１０、好ましくは１：４－１：６で、反応温度は３０－１００℃、好ましくは５０－７０℃で、反応溶媒はジクロロメタン、テトラヒドロフランなど、好ましくはテトラヒドロフランで、反応時間は数分－数時間、好ましくは５分－１６時間である。
【0038】
一般式（Ｉ）－２で表される化合物を製造する条件は以下のものを含む：中間体ＩＶ－２と脱メチル試薬のモル比は１：１－１：１０、好ましくは１：４－１：６で、反応温度は３０－１：１００℃、好ましくは５０－７０℃で、反応溶媒はジクロロメタン、テトラヒドロフランなど、好ましくはテトラヒドロフランで、反応時間は数分－数時間、好ましくは５分－１６時間である。
【0039】
第三の側面では、本発明は、薬物組成物であって、前記実施形態のいずれかに記載の化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。ここで、前記薬学的に許容される担体は注射用水、凍結乾燥粉剤補助剤または経口投与製剤補助剤から選ばれる。
以下、実施例を合わせて本発明の特徴および性能をさらに詳しく説明する。
以下、実施例を合わせて本発明の特徴および性能をさらに詳しく説明する。
【0040】
実施例１
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（４Ｒ， １２ａＳ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７－ヒドロキシ－４－メチル－６， ８－ジオキソ－６，８，１２，１２ａ－テトラヒドロ－２Ｈ， ４Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３－ピリド［１，２：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１， ３］オキサジン］－９’－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化7】
【0041】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体１ａの製造：
中間体１ａの製造：
【化8】
【0042】
工程１：塩化チオニル（２０．４ ｇ， １７２ ｍｍｏｌ）を１６０ ｍＬメタノールに入れ、０℃に降温させ、反応液に化合物１ａ．１（１２ ｇ， １１６ ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温で撹拌しながら５ｈ反応あせ、反応終了後、減圧で濃縮して溶媒を除去して濃縮物を得、濃縮物にメタノール／ジクロロメタン（１：１）を入れて数回濃縮して残りの塩化チオニルを除去し、オフホワイト色の固体１ａ．２ （１４．８ ｇ）を得た。
【0043】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．３４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７１．０， ５２．４， ４５．１， ３８．２， １８．７。
【0044】
工程２：化合物１ａ．２ （１０ ｇ， ６５ ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（３５．８ ｇ， ４２６．８ ｍｍｏｌ）を１２０ ｍＬテトラヒドロフランおよび８０ ｍＬのＤＭＳＯの混合溶媒に入れ、最後に臭化ベンジル（２９．２ ｇ，１７０．７ ｍｍｏｌ）を入れ、９０－１００℃で撹拌しながら１２ ｈ反応させた。室温に冷却した後、水および酢酸エチルを入れてクエンチングし、分液して有機層を得、混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１９）で溶離させ、白色の固体１ａ．３（１９ ｇ、９８％）を得た。
【0045】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０－７．２８ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２７－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０－３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７２．８， １４０．１， １２８．９， １２８．２， １２６．９， ５３．４， ５１．５， ５０．９， ３９．２， １４．０。
【0046】
工程３：化合物１ａ．３（０．５ ｇ， １．７ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬ無水ＴＨＦに入れ、窒素ガスの保護下で、－７８℃に降温させ、２．６ ｍＬのＬＤＡ（２ＭのＴＨＦ溶液，３．０ 当量）を滴下、撹拌しながら１－２ｈ反応させた後、－７８℃で続いて末端置換の臭化塩化アルカンを滴下し、実例１の化合物ではｎ＝１の１－ブロモ－２－クロロエタン（１．４５ｇ， １０．１ ｍｍｏｌ， ６ 当量）とし、滴下完了後、室温に移して撹拌しながら２４ ｈ反応させた。塩化アンモニウム溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルおよび石油エーテル（１：１９）で溶離させて精製して油状物１ａ．４ （０．９ ｇ）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
【0047】
工程４：化合物１ａ．４ （０．８ ｇ）を脱水した５ ｍＬのＴＨＦおよびＤＭＰＵ（１：１）に入れ、窒素ガスの雰囲気において－７８℃に降温させ、５．６ ｍＬのＬｉＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液，２．５ 当量）を滴下した。滴下完了後、室温で撹拌しながら４－５ ｈ反応させた。塩化アンモニウム溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して混合物を得た。三酸化二アルミニウムカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：石油エーテル（１：１９）で溶離させて精製して無色油状物１ａ．５（０．４３ ｇ，２工程の収率３０％）を得た。
【0048】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３２－７．１６ （ｍ， １０Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３０－１．２１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８９－０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６３－０．５４ （ｍ， １Ｈ）。
【0049】
工程５：化合物１ａ．５ （０．４２ ｇ）を無水エチルエーテル１０ ｍＬに入れ、窒素ガスの雰囲気において、０℃に降温させ、水素化アルミニウムリチウム（７５ ｍｇ， １．９６ ｍｍｏｌ， １．５ 当量）を入れて撹拌しながら２－３ ｈ反応させた。反応終了後、０℃でゆっくり水を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した後、三酸化二アルミニウムカラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル：石油エーテル（１：９）で溶離させて精製して無色油状物１ａ．６（０．２５ ｇ， ６５％）を得た。
【0050】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４４－７．２０ （ｍ， １０Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２－０．７２ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９－０．６１ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３－０．２３ （ｍ， １Ｈ）， ０．１３－０．０５ （ｍ， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３９．０， １２９．４， １２８．７， １２７．４， ７２．３， ５５．５， ５４．１， ２２．９， ７．０， ６．５， ５．９。
【0051】
工程６：化合物１ａ．６ （０．２５ ｇ，０．８４ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬメタノールに入れ、８０ ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２０％炭素担持の５０％含水物）を入れ、水素ガスの雰囲気（バルーン）において室温で撹拌しながら１２ ｈ反応させた。反応終了後、珪藻土でろ過して炭素を除去し、減圧でろ液を濃縮した後、無色油状物の化合物１ａ（９０ ｍｇ，９３％）を得た。
【0052】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６１ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９－０．６０ （ｍ， １Ｈ）， ０．５１－０．４２ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３－０．２０ （ｍ， ２Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６８．４， ５４．８， ２５．７， １９．９， １１．４， ７．６。
【0053】
中間体１ｂの製造：
【化9】
【0054】
工程１：化合物１ｂ．１（５０ ｇ，１５８．６ ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（３０．８ ｇ，１９０．３ ｍｍｏｌ）を５００ ｍＬアセトニトリルに入れ、窒素ガスの保護下で、撹拌しながら昇温させて還流しながら２－３ ｈ反応させた。０－１０℃に降温させ、ゆっくり２，４－ジフルオロベンジルアミン（２７．２ ｇ，１９０．３ ｍｍｏｌ）および３０ ｍＬアセトニトリルの混合溶液を滴下し、滴下完了後、室温で１ ｈ反応させた。反応終了後、２００ ｍＬ水を入れてクエンチングし、減圧で回転蒸発してアセトニトリルを除去し、酢酸エチルを３００ ｍＬ入れて希釈し、それぞれ２Ｍ 塩酸３００ ｍＬで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して浅黄色の固体を得、エチルエーテルで洗浄した後、乾燥してオフホワイト色の固体１ｂ．２ （５３．４ ｇ， ７７％）を得た。
【0055】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １０．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４１－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ６Ｈ）。
【0056】
工程２：化合物１ｂ．２ （２０ ｇ，４５．４ ｍｍｏｌ）を１００ ｍＬギ酸に入れ、６０ ℃で３ ｈ撹拌し、反応終了後、回転蒸発して溶媒を除去し、アセトニトリルで希釈して数回濃縮を繰り返し、８０ ｍＬのメチル－ｔ－ブチルエーテルを入れて撹拌して１０－１２ ｈ結晶析出させ、ろ過し、乾燥して白色の固体１ｂ（１７．２ ｇ）を得た。
【0057】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）（水和物） δ １０．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５－７．３９（ｍ， １Ｈ）， ６．２８－６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．８１（ｓ， ３Ｈ）。
【0058】
化合物１ｂはアセタール脱保護産物で（１Ｈ ＮＭＲでは主に水和物であることが示された）、どのような構造の様態でも閉環反応に影響がなく、以下の実例において化合物１ｂ（ＭＷ： ４１２．１）は水和物で計算する。
化合物１の製造
化合物１の製造
【化10】
【0059】
工程１：化合物１ｂ（１６０ ｍｇ， ０．３９ ｍｍｏｌ）、化合物１ａ（９０ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）および酢酸（１４０ ｍｇ， ２．３４ ｍｍｏｌ）を２ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら５－６ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体１ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６０．２［Ｍ＋１］＋。
【0060】
工程２：中間体１ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れて７０－８０℃で撹拌しながら５－６ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液でクエンチングし、酢酸エチルを入れて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノールで勾配溶離し、精製して化合物１（オフホワイト色の固体，１２８ ｍｇ、２工程の収率７４．０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．２［Ｍ＋１］＋。
【0061】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９－７．０４ （ｍ， １Ｈ ）， ５．５３（ｔ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝１１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５６－０．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４４－０．４２ （ｍ， １Ｈ）。
【0062】
実施例２
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（４’Ｒ， １２ａ’Ｓ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－４’－メチル－６’， ８’－ジオキソ－６’，８’，１２’，１２ａ’－テトラヒドロ－２’Ｈ， ４’Ｈ－スピロ［シクロブタン－１，３’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１， ３］ピラジン］－９’－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化11】
【0063】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体２ａ
の製造：実施例１における中間体１ａの合成を参照し、ここで、工程３の臭化塩化アルカンをｎ＝２の１－ブロモ－３－クロロプロパンとし、順にＬＤＡ触媒置換、ＬｉＨＭＤＳにおける閉環を経てシクロブタンのスピロ中間体を得、次に還元、脱保護反応を行って中間体２ａ（無色油状物，４９０ｍｇ）を製造した。
中間体２ａ
【化12】
【0064】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５－２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．７１－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５２－１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６７．９， ５５．５， ４４．４， ２７．９， ２６．３， １６．８， １４．９。
【0065】
化合物２の合成：
【化13】
【0066】
工程１：化合物１ｂ（４１２ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）、化合物２ａ（２６０ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）および酢酸（３６０ ｍｇ， ６ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら６－７ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体２ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４７４．２［Ｍ＋１］＋。
【0067】
工程２：中間体２ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れ、７０－８０℃で撹拌しながら７－８ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液でクエンチングし、酢酸エチルを入れて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノールで勾配溶離し、精製して化合物２（オフホワイト色の固体、２６０ ｍｇ、２工程の収率５６．６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４６０．２［Ｍ＋１］＋。
【0068】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４８（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２（ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ４．１ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７－１．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0069】
実施例３
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（４’Ｒ， １２ａ’Ｓ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－４’－メチル－６’， ８’－ジオキソ－６’，８’，１２’，１２ａ’－テトラヒドロ－２’Ｈ， ４’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，３’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化14】
【0070】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体３ａ
の製造：実例１の中間体１ａの合成を参照し、ここで工程３における臭化塩化アルカンをｎ＝４の１－ブロモ－４－クロロブタンとし、順にＬＤＡ触媒置換、ＬｉＨＭＤＳにおける閉環を経てシクロペンタンのスピロ中間体を得、還元、脱保護反応を行って中間体３ａ（無色油状物，３２０ｍｇ）を製造した。
中間体３ａ
【化15】
【0071】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， １Ｈ）， ３．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７２－１．５０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０－１．２０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６８．１， ５６．６， ４９．５， ３３．７， ３２．１， ２５．３， ２５．２， １９．０。
【0072】
化合物３の合成：
【化16】
【0073】
工程１：化合物１ｂ（４１２ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）、化合物３ａ（３１１ ｍｇ， ２．１７ ｍｍｏｌ）および酢酸（３６０ ｍｇ， ６ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら６－７ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体３ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４８８．２［Ｍ＋１］＋。
【0074】
工程２：中間体３ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（５．０ 当量）を入れて７０－８０℃で撹拌しながら８ ｈ反応させ、続いてＬｉＢｒ（５．０ 当量）を追加して１２ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルを入れて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノールで勾配溶離し、精製して化合物２（淡黄色の固体、１７０ ｍｇ、２工程の収率３６．０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．２［Ｍ＋１］＋。
【0075】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， ４．２Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９－４．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７－１．１６ （ｍ， ８Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0076】
実施例４
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（４’Ｒ， １２ａ’Ｓ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－４’－メチル－６’， ８’－ジオキソ－６’，８’，１２’，１２ａ’－テトラヒドロ－２’Ｈ， ４’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，３’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化17】
【0077】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体４ａ
の製造：実例１の中間体１ａの合成を参照し、ここで工程３における臭化塩化アルカンをｎ＝５の１－ブロモ－５－クロロペンタンとし、順にＬＤＡ触媒置換、ＬｉＨＭＤＳにおける閉環を経てシクロヘキサンのスピロ中間体を得、次に還元、脱保護反応を行って中間体４ａ（無色油状物，１３０ｍｇ）を製造した。
中間体４ａ
【化18】
【0078】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０３ （ｑｄ， Ｊ ＝ ６．６， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３－１．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６３－１．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５－１．２５ （ｍ， ４Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０８－０．９７ （ｍ， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６６．５， ５５．６， ３８．５， ３０．９， ３０．４， ２６．４， ２１．７， ２１．５， １７．４。
【0079】
化合物４の合成：
【化19】
【0080】
工程１：化合物１ｂ（１７３ ｍｇ， ０．４２ ｍｍｏｌ）、化合物４ａ（１３０ ｍｇ， ０．８４ ｍｍｏｌ）および酢酸（１８５ ｍｇ， ２．５ ｍｍｏｌ）を２ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら７－８ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体４ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０２．２［Ｍ＋１］＋。
【0081】
工程２：中間体４ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れ、７０－８０℃で撹拌しながら２２ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルを入れて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノールで勾配溶離し、精製して化合物４（淡黄色の固体、９０ ｍｇ、２工程の収率４３．９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４８８．２［Ｍ＋１］＋。
【0082】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７－１．０８ （ｍ， １０Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0083】
実施例５
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（４’Ｒ， １２ａ’Ｓ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－４’－メチル－６’， ８’－ジオキソ－２，３，５．６，６’，８’，１２’，１２ａ’－オクタヒドロ－２’Ｈ， ４’Ｈ－スピロ［ピラン－４，３’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化20】
【0084】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体５ａ
の製造：実例１の中間体１ａの合成を参照し、ここで工程３における臭化塩化アルカンを１－ブロモ－２－（２－クロロエトキシ）エタンとし、順にＬＤＡ触媒置換、ＬｉＨＭＤＳにおける閉環を経てピランのスピロ中間体を得、還元、脱保護反応を行って中間体４ａ（無色油状物，０．２９ｇ）を製造した。
中間体５ａ
【化21】
【0085】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．８０－３．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４－３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．００－１．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．５３－１．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３８－１．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．２３－１．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６４．１， ６３．６８， ６３．６５， ５７．１， ３６．６， ３０．５， １７．０。
【0086】
化合物５の合成：
【化22】
【0087】
工程１：化合物１ｂ（４１２ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）、化合物５ａ（２７０ ｍｇ， １．７ ｍｍｏｌ）および酢酸（３６０ ｍｇ， ６ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら７－８ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体５ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ５０４．２［Ｍ＋１］＋。
【0088】
工程２：中間体５ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れて７０－８０℃で撹拌しながら２１ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルを入れて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノールで勾配溶離し、精製して化合物４（淡黄色の固体、７２ ｍｇ、２工程の収率１４．７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４９０．２［Ｍ＋１］＋。
【0089】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８０－３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８－１．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６４－１．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３２－１．２９ （ｍ， １Ｈ）。
【0090】
実施例６
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（４’Ｒ， １２ａ’Ｓ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－４’－メチル－６’， ８’－ジオキソ－３’，４’，６’，８’，１２’，１２ａ’－ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン－１，２’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化23】
【0091】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体６ａの製造：
中間体６ａの製造：
【化24】
【0092】
工程１：化合物１ａ．３ （５００ ｍｇ， １．７ ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ ｍＬ）に入れ、窒素ガスの保護で－３０℃に降温させ、順にＴｉ（ＯｉＰｒ）４ （０．２５ 当量）、ＥｔＭｇｂｒｓ （３Ｍ／Ｅｔ２Ｏ， ３．０ 当量）を滴下し、室温に移して撹拌しながら１０－１２ ｈ反応させた。反応終了後、塩化アンモニウム溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮した。三酸化二アルミニウムカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル：石油エーテル（１：９）で溶離させ、中間体６ａ．１（無色油状物，２５４ ｍｇ，５１％）を得た。
【0093】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０－７．１９ （ｍ， １０Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， １２．４， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７４－０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．３９－０．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．０１－（－０．１０） （ｍ， １Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３８．５， １２９．５， １２８．５， １２７．４， ５６．６， ５３．６， ５３．３， ４０．１， １２．７， １２．６， １２．０。
【0094】
工程２：Ｂｎ保護基を脱離させる反応は化合物１ａの工程６を参照し、化合物６ａ（無色油状物，３９０ ｍｇ，～１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８－１．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２－０．７３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３－０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０－０．３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８－０．２９ （ｍ， １Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： ３．４６ （ｓ， １Ｈ）， ３．３５－３．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ９．９， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８－１．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２－０．７３ （ｍ， １Ｈ）， ０．７３－０．６５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０－０．３８ （ｍ， １Ｈ）， ０．３８－０．２９ （ｍ， １Ｈ）。
【0095】
化合物６の製造：
【化25】
【0096】
工程１：化合物１ｂ（２６８ ｍｇ， ０．６５ ｍｍｏｌ）、化合物６ａ（１５０ ｍｇ， １．３ ｍｍｏｌ）および酢酸（２３４ ｍｇ， ３．９ ｍｍｏｌ）を３ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら６－８ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体６ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４６０．２［Ｍ＋１］＋。
【0097】
工程２：中間体６ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れ、７０－８０℃で撹拌しながら１４ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルを入れて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノールで勾配溶離し、精製して化合物４（淡黄色の固体、１１０ ｍｇ、２工程の収率３８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４４６．２［Ｍ＋１］＋。
【0098】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．５０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８－５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５－０．９８ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８－０．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７０－０．６４ （ｍ， １Ｈ）， ０．５６－０．５０ （ｍ， １Ｈ）。
【0099】
実施例７
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（４’Ｒ， １２ａ’Ｓ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－４’－メチル－６’， ８’－ジオキソ－３’，４’，６’，８’，１２’，１２ａ’－ヘキサヒドロスピロ［シクロペンタン－１，２’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化26】
【0100】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体７ａの製造：
中間体７ａの製造：
【化27】
【0101】
工程１：窒素ガスの雰囲気において順にマグネシウム屑（１４．５９ ｇ， ６００ ｍｍｏｌ）、ヨウ素粒（０．９１ ｇ， ３．６ ｍｍｏｌ）および５０ ｍＬの無水ＴＨＦを入れた。６０℃に加熱し、迅速に１，２－ジブロモエタン（０．１ ｍＬ）を滴下した後、さらに１，４－ジブロモブタン（１４．３ ｍＬ，１２０ ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、撹拌しながら１ ｈ反応させた。反応終了後、８０℃に昇温させた後、中間体１ａ．３（８．９２ ｇで２０ ｍＬ無水ＴＨＦに溶解させたもの， ３０ ｍｍｏｌ）を入れ、そして当該温度で続いて撹拌しながら２ ｈ反応させた。反応終了後、塩化アンモニウム溶液を入れてクエンチングし、ろ過してろ液を得、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧で回転蒸発させて濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチル：石油エーテルで溶離させ、中間体７ａ．３（淡黄色の油状物４．３６ ｇ，４５％）を得た。
【0102】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４－７．２９ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０－１．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５－０．８４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０－０．７１ （ｍ， １Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３８．３９， １２９．７６， １２８．４５， １２７．３３， ８２．４１， ５２．８８， ５１．４６， ４２．３７， ４１．５３， ３８．０８， ２３．９６， ２３．４７， １２．３９。
【0103】
工程２：１ａの脱Ｂｎ合成操作を参照し、白色固体の中間体７ａを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．２１－３．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．４０ （ｍ， １０Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）； １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８２．２， ４７．４， ４６．５， ４１．７， ３９．２， ２８．２， ２４．１， ２３．７。
【0104】
化合物７の製造：
【化28】
【0105】
工程１：化合物１ｂ（３４６ ｍｇ， ０．８４ ｍｍｏｌ）、化合物７ａ（３００ ｍｇ， ２．１ ｍｍｏｌ）および酢酸（４０３ ｍｇ， ７．７２ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら６ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体７ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４８８．２［Ｍ＋１］＋。
【0106】
工程２：中間体７ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れ、７０－８０℃で撹拌しながら６ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルを入れて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノールで勾配溶離し、精製して化合物４（淡黄色の固体、７０ ｍｇ、２工程の収率１７．６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４７４．２［Ｍ＋１］＋。
【0107】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４（ｓ， １Ｈ）， ７．４０－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３－４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７（ｄｄ，Ｊ ＝ １３．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０－１．４９ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0108】
実施例８
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（４’Ｒ， １２ａ’Ｓ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－４’－メチル－６’， ８’－ジオキソ－３’，４’，６’，８’，１２’，１２ａ’－ヘキサヒドロスピロ［シクロヘキサン－１，２’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化29】
【0109】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体８ａの製造：
中間体８ａの製造：
【化30】
【0110】
工程１：中間体７ａ．３の操作条件を参照し、１，５－ジブロモペンタンを使用して中間体８ａ．３（白色固体， ２．６８ｇ， １６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５－７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２７－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６－１．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５－１．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３８．５０， １２９．９０， １２８．５２， １２７．４０， ７１．５１， ５２．９５， ４９．１８， ４２．６７， ４０．６０， ３５．７７， ２６．１４， ２２．２４， ２２．１３， １２．５２．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５－７．３０ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２７－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４－３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０－１．５８ （ｍ， １Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６－１．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．２５－１．０８ （ｍ， ４Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３８．５０， １２９．９０， １２８．５２， １２７．４０， ７１．５１， ５２．９５， ４９．１８， ４２．６７， ４０．６０， ３５．７７， ２６．１４， ２２．２４， ２２．１３， １２．５２．
【0111】
工程２：中間体１ａの脱Ｂｎ操作条件を参照し、白色固体の中間体８ａを製造したが、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物８の合成：
化合物８の合成：
【化31】
【0112】
工程１：化合物１ｂ（４１２ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）、化合物８ａ（３００ ｍｇ， ２．２ ｍｍｏｌ）および酢酸（３６０ ｍｇ， ６ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら１６ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体７ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ５０２．２［Ｍ＋１］＋。
【0113】
工程２：中間体８ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れ、７０－８０℃で撹拌しながら６ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルを入れて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノールで勾配溶離し、精製して化合物８（淡黄色の固体、１９４ ｍｇ、２工程の収率４０．０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４８８．２［Ｍ＋１］＋。
【0114】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７０－４．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４－１．２１ （ｍ， ８Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0115】
実施例９
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（４Ｒ， １２ａＳ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－４’－メチル－６’， ８’－ジオキソ－２，３，３’，４’，５，６，６’，８’，１２’，１２ａ’－デカヒドロスピロ［ピラン－４，２’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化32】
【0116】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体９ａの製造：
中間体９ａの製造：
【化33】
【0117】
工程：製造方法は文献Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９６， ２９１１－２９２２を参照し、（Ｒ）－２－アミノプロパノールを原料とし、Ｂｚアミノ保護、ヒドロキシ塩化を経た後、ｎ－ＢｕＬｉ／リチウムナフタレニド系においてテトラヒドロピロンに対して付加反応させ、最後にＢｚを脱保護させて中間体９ａを得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： １６０．２３［Ｍ＋１］＋．
【0118】
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６４－３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５３－３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１－１．２６ （ｍ， ６Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；
【0119】
化合物９の合成：
【化34】
【0120】
工程１：化合物１ｂ（４１２ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）、化合物９ａ（３１８ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）および酢酸（３６０ ｍｇ， ６ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら１０－１２ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体９ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５０４．２［Ｍ＋１］＋。
【0121】
工程２：中間体９ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れ、７０－８０℃で撹拌しながら６－８ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルを入れて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノールで勾配溶離し、精製して化合物９（淡黄色の固体、６８ ｍｇ、２工程の収率１３．９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４９０．２［Ｍ＋１］＋。
【0122】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １２．３１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０－７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８５－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４－４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２－３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．６， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．１， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７４－１．６２ （ｍ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５（ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0123】
実施例１０
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（３Ｒ， １１ａＳ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－６－ヒドロキシ－３－メチル－５，７－ジオキソ－５，７，１１，１１ａ－テトラヒドロ－３Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，２－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリド［１，２－ｄ］ピラジン］－８－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化35】
【0124】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体１０ａの製造：
中間体１０ａの製造：
【化36】
【0125】
工程１：窒素ガスの雰囲気において、化合物１ａ．１ （４．０６ ｇ，２０ ｍｍｏｌ）を４０ ｍＬ無水ＴＨＦに入れ、－３０～－３５℃に降温させ、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４ （０．３ 当量）、ＥｔＭｇＢｒｓ （２Ｍ／Ｅｔ２Ｏ， ３．０ 当量）を滴下し、撹拌しながら１ ｈ反応させた後、－５～０℃に移して撹拌しながら１０－１２ ｈ反応させた。反応終了後、塩化アンモニウム溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルで抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、酢酸エチルおよび石油エーテルで勾配溶離させ、中間体１０ａ．２（白色固体０．６ ｇ、１５％）を得た。
【0126】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８２－０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５４－０．５１ （ｓ， １Ｈ）。
【0127】
工程２：中間体１０ａ．２ （３９０ ｍｇ，１．９４ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬジオキサンに入れ、３Ｍジオキサンの塩酸溶液（７．７６ ｍｍｏｌ）（３Ｍ塩酸の調製：１ ｍＬ濃塩酸を３ ｍＬジオキサンに入れた）を滴下して室温で撹拌しながら２０－２２ ｈ反応させ、反応終了後、減圧で反応液を濃縮し、アセトニトリルで数回脱水した後、ピンク色の油状物を得、４ ｍＬアセトニトリルを入れて１０－１２ ｈ冷蔵し、ろ過し、冷えたアセトニトリルで洗浄し、乾燥して中間体１０ａ（白色固体１８０ ｍｇ， ９１．８％）を得た。
【0128】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ５．８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．７９－２．７４ （ｍ ，１Ｈ）， １．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２－０．５４ （ｍ， ４Ｈ）。
【0129】
化合物１０の合成：
【化37】
【0130】
工程１：化合物１ｂ（２０６ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）を３ ｍＬアセトニトリル溶液に入れ、別で化合物１０ａ 塩酸塩（１３８ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（１３０ ｍｇ，１ ｍｍｏｌ）を入れて均一に混合した後、当該混合液を化合物１ｂのアセトニトリル溶液に入れ、最後に酢酸（１５０ ｍｇ， ２．５ ｍｍｏｌ）を入れ、混合液を７０－８０℃で撹拌しながら４－５ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体１０ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４４６．２［Ｍ＋１］＋。
【0131】
工程２：中間体１０ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れ、７０－８０℃で撹拌しながら６－８ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルを入れて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮して混合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、ジクロロメタン／メタノールで勾配溶離し、精製して化合物１０（オフホワイト色の固体、１４２ ｍｇ、２工程の収率６６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４３２．２［Ｍ＋１］＋．
【0132】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．４７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３－６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４１－５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８－４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２５－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， ０．９４－０．７６ （ｍ， ３Ｈ）。
【0133】
実施例１１
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（３’Ｒ， １１ａ’Ｓ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－３’－メチル－５’， ７’－ジオキソ－５’，７’，１１’，１１ａ’－テトラヒドロ－３’Ｈ－スピロ［シクロペンタン－１，２’－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリド［１，２－ｄ］ピラジン］－８’－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化38】
【0134】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体１１ａの製造：
中間体１１ａの製造：
【化39】
【0135】
工程１：７ａ．３の操作条件を参照し、中間体１１ａ．１を新しく製造されたグリニャール反応液７ａ．２に入れ、中間体１１ａ．２（淡黄色の油状物３．９１ ｇ，５０％）を製造した。
【0136】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３５－７．２７ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２６－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８－１．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９－１．５４ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２－１．３８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３９．５３， １２９．０９， １２８．５５， １２７．３０， ８２．６３， ５９．３３， ５５．０９， ３８．９８， ３５．５３， ２４．８９， ２３．１２， ７．１３。
【0137】
工程２：１ａの脱Ｂｎ操作条件を参照し、油状物１１ａを製造したが、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物１１の合成：
化合物１１の合成：
【化40】
【0138】
工程１：化合物１ｂ（２５１ ｍｇ， ０．８４ ｍｍｏｌ）、化合物７ａ（１６０ ｍｇ， １．２２ ｍｍｏｌ）および酢酸（２２０ ｍｇ， ３．６６ ｍｍｏｌ）を３ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら１６ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体１１ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４７４．２［Ｍ＋１］＋。
【0139】
工程２：中間体１１ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れ、７０－８０℃で撹拌しながら６－８ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、３－５ ｍＬ水を入れて撹拌して固体を析出させ、ろ過し、ＴＨＦ／水＝１：１で洗浄し、乾燥して化合物１１（白色固体，２３０ ｍｇ， ２工程の収率６３．５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．２［Ｍ＋１］＋。
【0140】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．４４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９－７．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５９－４．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， １０．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９－１．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0141】
実施例１２
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、（３’Ｒ， １１ａ’Ｓ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－３’－メチル－５’， ７’－ジオキソ－５’，７’，１１’，１１ａ’－テトラヒドロ－３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，２’－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリド［１，２－ｄ］ピラジン］－８’－カルボキサミドと命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化41】
【0142】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体１２ａの製造：
中間体１２ａの製造：
【化42】
【0143】
工程１：７ａ．３の操作条件を参照し、中間体１１ａ．１を使用してグリニャール反応させて中間体１２ａ．１（白色固体，２．０３ ｇ，１２％）を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４－７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２８－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３－１．１８ （ｍ， １０Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３９．６２， １２９．１０， １２８．５３， １２７．２８， ７２．５６， ６２．３８， ５６．１８， ３６．３２， ３３．３５， ２６．０５， ２２．４２， ２１．９６， ７．５０．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４－７．２９ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２８－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， １Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３－１．１８ （ｍ， １０Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３９．６２， １２９．１０， １２８．５３， １２７．２８， ７２．５６， ６２．３８， ５６．１８， ３６．３２， ３３．３５， ２６．０５， ２２．４２， ２１．９６， ７．５０．
【0144】
工程２：１ａの脱Ｂｎ操作条件を参照し、油状物１２ａを製造したが、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物１２の合成：
化合物１２の合成：
【化43】
【0145】
工程１：化合物１ｂ（２３１ ｍｇ， ０．５６ ｍｍｏｌ）、化合物１２ａ（２００ ｍｇ， １．４ ｍｍｏｌ）および酢酸（２０２ ｍｇ， ３．３６ ｍｍｏｌ）を３ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら４－５ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧で濃縮させて中間体１１ａを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４８８．２［Ｍ＋１］＋。
【0146】
工程２：中間体１１ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れ、７０－８０℃で撹拌しながら１０－１２ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、酢酸エチルを入れて抽出し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過して濃縮して混合物を得、メチル－ｔ－ブチルエーテルを入れて２－４ ｈ結晶析出させ、ろ過し、メチル－ｔ－ブチルエーテルで洗浄し、乾燥して化合物１２（オフホワイト色の固体，１８０ ｍｇ， ２工程の収率６７．９％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４７４．２［Ｍ＋１］＋。
【0147】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．５５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９－７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０－１．５０ （ｍ， １０Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
【0148】
実施例１３
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、
（２，４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－６’，８’－ジオキソ－２’，３’，６’，８’，１２’，１２ａ’－ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミド（化合物１３）、
（Ｓ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－６’， ８’－ジオキソ－２’，３’，６’，８’，１２’，１２ａ’－ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミド（化合物１４）、
（Ｒ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－６’， ８’－ジオキソ－２’，３’，６’，８’，１２’，１２ａ’－ヘキサスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミド（化合物１５）と命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化44】
（２，４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－６’，８’－ジオキソ－２’，３’，６’，８’，１２’，１２ａ’－ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２，１－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミド（化合物１３）、
（Ｓ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－６’， ８’－ジオキソ－２’，３’，６’，８’，１２’，１２ａ’－ヘキサヒドロスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミド（化合物１４）、
（Ｒ）－Ｎ－（２， ４－ジフルオロフェニル）－７’－ヒドロキシ－６’， ８’－ジオキソ－２’，３’，６’，８’，１２’，１２ａ’－ヘキサスピロ［シクロプロパン－１，４’－ピリド［１’，２’：４，５］ピラジノ［２， １－ｂ］［１，３］オキサジン］－９’－カルボキサミド（化合物１５）と命名した。
【0149】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
中間体１３ａの製造：
中間体１３ａの製造：
【化45】
【0150】
工程１および２：文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１６， ５９， ８， ３７３２ － ３７４９の合成経路を参照し、２－シアノエタノールを原料とし、順にＴＢＳＣｌによるヒドロキシ基の保護、シクロプロパンのクリンコヴィッチ反応を経てＴＢＳで保護されたアミノアルコールを製造した。
【0151】
１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ３．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．３７－０．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ０．０４（ｓ， ６Ｈ）。
【0152】
工程３：酢酸によるＴＢＳの脱保護を経て赤褐色の油状物１３ａを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。
化合物１３、１４および１５の合成：
化合物１３、１４および１５の合成：
【化46】
【0153】
工程１：化合物１ｂ（４１２ ｍｇ， １ ｍｍｏｌ）、化合物１３ａ（２０２ ｍｇ， ２ ｍｍｏｌ）および酢酸（３６０ ｍｇ， ６ ｍｍｏｌ）を４ ｍＬアセトニトリルに入れて７０－８０℃で撹拌しながら１４－１６ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体１３ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４４６．１［Ｍ＋１］＋。
【0154】
工程２：中間体１３ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れ、７０－８０℃で撹拌しながら４－６ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、水を入れて撹拌して１－３ ｈ結晶析出させ、ろ過し、ＴＨＦ：水＝１：１で固体を洗浄し、化合物１３（オフホワイト色の固体，１７７ ｍｇ， ２工程の収率４１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．２［Ｍ＋１］＋。
【0155】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５－７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３８－５．３４ （ｄ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．４， ５．２， １Ｈ）， １．５２－１．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．１８－１．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８－０．８２ （ｍ， １Ｈ）， ０．７７－０．７２ （ｍ， １Ｈ）。
【0156】
キラル性の化合物１４および化合物１５の製造：
懸濁物１３（５０ ｍｇ）からＳＦＣ分離方法（分取カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０ μｍ；移動相：Ａ相ＣＯ２ ／ Ｂ相イソプロパノール、勾配：Ｂ ２５％、流速：７０ ｍｌ／ｍｉｎ、カラム圧：１００バール、カラム温度３８℃、波長２２０ ｎｍ）により、それぞれ化合物１４（保持時間：１．２１ ｍｉｎ、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．１［Ｍ＋１］＋ ）、化合物１５（保持時間：１．４６ ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．１［Ｍ＋１］＋）を製造した。
懸濁物１３（５０ ｍｇ）からＳＦＣ分離方法（分取カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０ μｍ；移動相：Ａ相ＣＯ２ ／ Ｂ相イソプロパノール、勾配：Ｂ ２５％、流速：７０ ｍｌ／ｍｉｎ、カラム圧：１００バール、カラム温度３８℃、波長２２０ ｎｍ）により、それぞれ化合物１４（保持時間：１．２１ ｍｉｎ、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．１［Ｍ＋１］＋ ）、化合物１５（保持時間：１．４６ ｍｉｎ、ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４３２．１［Ｍ＋１］＋）を製造した。
【0157】
キラルＨＰＬＣ精製方法（分取カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、１５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ；移動相：Ａ 相 ＣＯ２ ／ Ｂ相イソプロパノール （０．０５％ ＤＥＡ）、勾配：Ｂ ４０％、流速：２．５ ｍｌ／ｍｉｎ、カラム圧：１００バール、カラム温度３５℃、波長２２０ ｎｍ）。
【0158】
実施例１４
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
で、
Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－５’，７’－ジオキソ－５’，７’，１１’，１１ａ’－テトラヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリド［１，２－ｄ］ピラジン］－８’－カルボキサミド（化合物１６）、
（Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－５’，７’－ジオキソ’－５’，７’，１１’，１１ａ’－テトラヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリド［１，２－ｄ］ピラジン］－８’－カルボキサミド（化合物１７）、
（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－５’，７’－ジオキソ’－５’，７’，１１’，１１ａ’－テトラヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリド［１，２－ｄ］ピラジン］－８’－カルボキサミド（化合物１８）と命名した。
本発明の実施例は多環式カルバモイルピリドン誘導体を提供し、その構造式は、
【化47】
Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－５’，７’－ジオキソ－５’，７’，１１’，１１ａ’－テトラヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリド［１，２－ｄ］ピラジン］－８’－カルボキサミド（化合物１６）、
（Ｓ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－５’，７’－ジオキソ’－５’，７’，１１’，１１ａ’－テトラヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリド［１，２－ｄ］ピラジン］－８’－カルボキサミド（化合物１７）、
（Ｒ）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－６’－ヒドロキシ－５’，７’－ジオキソ’－５’，７’，１１’，１１ａ’－テトラヒドロ－２’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，３’－オキサゾロ［３，２－ａ］ピリド［１，２－ｄ］ピラジン］－８’－カルボキサミド（化合物１８）と命名した。
【0159】
本発明の実施例は、上記多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、以下の工程を含む方法を提供する。
化合物１６、１７および１８の合成：
化合物１６、１７および１８の合成：
【化48】
【0160】
工程１：化合物１ｂ（６１８ ｍｇ， １．５ ｍｍｏｌ）を５ ｍＬアセトニトリル溶液に入れ、別で化合物１６ａ 塩酸塩（３７１ ｍｇ， ３ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ ｍＬ）溶液にＤＩＥＡ（３８７ ｍｇ，３ ｍｍｏｌ）を入れて均一に混合した後、当該混合液を化合物１ｂのアセトニトリル溶液に入れ、最後に酢酸（５４０ ｍｇ， ９ ｍｍｏｌ）を入れ、混合液を７０－８０℃で撹拌しながら２０－２４ ｈ反応させた。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れて洗浄し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させて中間体１６ｃを得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４３２．２［Ｍ＋１］＋。
【0161】
工程２：中間体１６ｃを無水ＴＨＦに入れ、ＬｉＢｒ（４．０ 当量）を入れ、７０－８０℃で撹拌しながら６－８ ｈ反応させ、反応終了後、０．５Ｍ 硫酸溶液を入れてクエンチングし、撹拌して２－４ ｈ固体を析出させ、ろ過し、ＴＨＦ／水＝１：１で洗浄し、乾燥して化合物１０（オフホワイト色の固体，２３０ ｍｇ， ２工程の収率３６．７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）： ４１８．２［Ｍ＋１］＋。
【0162】
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１－７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７７－６．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０６－３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９－２．１１ （ｍ，１Ｈ）， ２．０２－１．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８３－０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
【0163】
キラル性の化合物１７および１８の製造：
懸濁物１６（１００ ｍｇ）をＳＦＣによって分離した（分取カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０ μｍ；移動相：Ａ相ＣＯ２／ Ｂ相イソプロパノール （０．１％アンモニア水）、勾配：Ｂ４０％、流速：８０ ｍｌ／ｍｉｎ、カラム圧：１００バール、カラム温度３８℃、波長２２０ ｎｍ）。
懸濁物１６（１００ ｍｇ）をＳＦＣによって分離した（分取カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、２５０×３０ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、１０ μｍ；移動相：Ａ相ＣＯ２／ Ｂ相イソプロパノール （０．１％アンモニア水）、勾配：Ｂ４０％、流速：８０ ｍｌ／ｍｉｎ、カラム圧：１００バール、カラム温度３８℃、波長２２０ ｎｍ）。
【0164】
それぞれ化合物１７（５１ ｍｇ，保持時間２．７９ ｍｉｎ、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．１［Ｍ＋１］＋ ）、化合物１８（３９ ｍｇ，保持時間５．８４ ｍｉｎ、ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：４１８．１［Ｍ＋１］＋）を製造した。
キラルＨＰＬＣ精製方法（分取カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、１５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ；、移動相：Ａ 相 ＣＯ２ ／ Ｂ相イソプロパノール （０．０５％ＤＥＡ）、勾配：Ｂ ４０％、流速：２．５ ｍｌ／ｍｉｎ、カラム圧：１００バール、カラム温度３５℃、波長２２０ ｎｍ）。
キラルＨＰＬＣ精製方法（分取カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ、１５０×４．６ ｍｍ Ｉ．Ｄ．、３ μｍ；、移動相：Ａ 相 ＣＯ２ ／ Ｂ相イソプロパノール （０．０５％ＤＥＡ）、勾配：Ｂ ４０％、流速：２．５ ｍｌ／ｍｉｎ、カラム圧：１００バール、カラム温度３５℃、波長２２０ ｎｍ）。
【0165】
実施例１５：化合物の評価
化合物活性テスト、インテグラーゼ抑制活性テスト、化合物の油水分配係数、化合物ＰＫテスト（マウス）、化合物ＰＫテスト（カニクイザル）によって本発明の化合物の性質を検証した。
化合物活性テスト、インテグラーゼ抑制活性テスト、化合物の油水分配係数、化合物ＰＫテスト（マウス）、化合物ＰＫテスト（カニクイザル）によって本発明の化合物の性質を検証した。
【0166】
以上の試験に係る対照薬の構造は以下の通りである。
【化49】
【0167】
一．活性テスト
１．実験材料
―ウイルス：本実験で使用されたＨＩＶ－１シュードタイプウイルスは複製欠陥型ウイルスで、薬明康徳によって構築された。
―細胞株ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞はＡＴＣＣから購入され、カタログ番号はＣＲＬ－１１２６８である。細胞は１０％ウシ胎児血清および１％二重抗生物質を添加したＤＭＥＭ培養液において培養した。
１．実験材料
―ウイルス：本実験で使用されたＨＩＶ－１シュードタイプウイルスは複製欠陥型ウイルスで、薬明康徳によって構築された。
―細胞株ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞はＡＴＣＣから購入され、カタログ番号はＣＲＬ－１１２６８である。細胞は１０％ウシ胎児血清および１％二重抗生物質を添加したＤＭＥＭ培養液において培養した。
【0168】
―試薬
【表1】
【0169】
―主な装置
【表2】
【0170】
２．実験方法
【表3】
【0171】
（１）細胞のプレートへの接種：
一日目は、ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞を５５，０００個細胞／ウェル、各ウェル１００ μＬずつの密度で９６ウェルテストプレートに接種し、そして５％ ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで一晩培養した。
一日目は、ＨＥＫ ２９３Ｔ細胞を５５，０００個細胞／ウェル、各ウェル１００ μＬずつの密度で９６ウェルテストプレートに接種し、そして５％ ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで一晩培養した。
【0172】
（２）化合物処理とウイルス感染：
二日目は、被験化合物（本発明の実施例によって提供される化合物）および対照化合物を細胞培養液で４倍勾配希釈を行い、計８つの濃度で、各ウェルに５０ μＬの希釈された化合物を入れ、２つの重複ウェルを設けた。
その後、ＨＩＶ－１シュードタイプウイルスを細胞培養液で１００ ＴＣＩＤ５０／５０ μＬに希釈し、各ウェルに５０ μＬの希釈されたウイルスを入れた。
二日目は、被験化合物（本発明の実施例によって提供される化合物）および対照化合物を細胞培養液で４倍勾配希釈を行い、計８つの濃度で、各ウェルに５０ μＬの希釈された化合物を入れ、２つの重複ウェルを設けた。
その後、ＨＩＶ－１シュードタイプウイルスを細胞培養液で１００ ＴＣＩＤ５０／５０ μＬに希釈し、各ウェルに５０ μＬの希釈されたウイルスを入れた。
【0173】
細胞対照（化合物処理またはウイルス感染のない細胞）およびウイルス対照（ウイルスに感染したが、化合物処理のない細胞）を設けた。被験化合物および対照化合物の最終の初期テスト濃度は１０００ ｎＭで（表１）、ウイルス感染量は１００ ＴＣＩＤ５０／ウェルである。細胞培養液の合計体積は２００ μＬ／ウェルで、培養液におけるＤＭＳＯの最終濃度は０．５％である。
細胞を５％ ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで続いて３日培養した。
細胞を５％ ＣＯ２、３７℃のインキュベーターで続いて３日培養した。
【0174】
（３）ルシフェラーゼ活性の検出：
五日目は、抗ウイルス活性検出プレートにおいて、各ウェルから１００ μＬの細胞上清を吸い取り、光を避けて１００ μＬの２×ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子検出試薬Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ ｐｌｕｓを入れた。Ｅｎｖｉｓｉｏｎによってテストプレートにおける各ウェルのルシフェラーゼ活性を検出した。データをサンプルの抗ウイルス活性分析に使用した。
五日目は、抗ウイルス活性検出プレートにおいて、各ウェルから１００ μＬの細胞上清を吸い取り、光を避けて１００ μＬの２×ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子検出試薬Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ ｐｌｕｓを入れた。Ｅｎｖｉｓｉｏｎによってテストプレートにおける各ウェルのルシフェラーゼ活性を検出した。データをサンプルの抗ウイルス活性分析に使用した。
【0175】
（４）細胞毒性の検出：
五日目は、細胞毒性検出プレートにおいて、各ウェルから１００ μＬの細胞上清を吸い取り、光を避けて１００ μＬの細胞活力検出試薬ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏを入れた。ＢｉｏＴｅｋマイクロプレートリーダーによって各ウェルの細胞活力を検出し、データをサンプルの細胞毒性分析に使用した。
五日目は、細胞毒性検出プレートにおいて、各ウェルから１００ μＬの細胞上清を吸い取り、光を避けて１００ μＬの細胞活力検出試薬ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏを入れた。ＢｉｏＴｅｋマイクロプレートリーダーによって各ウェルの細胞活力を検出し、データをサンプルの細胞毒性分析に使用した。
【0176】
（５）データ処理：
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトによって投与量－効果曲線を書いた。抗ウイルス活性（％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）および細胞活力（％ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）の計算式は以下の通りである。
抗ウイルス活性（％）＝（テストウェルの読み値－ウイルス対照の平均値）／（細胞対照の平均値－ウイルス対照の平均値）×１００
細胞活力（％）＝（テストウェルの読み値－培地対照の平均値）／（細胞対照の平均値－培地対照の平均値）×１００
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトによって投与量－効果曲線を書いた。抗ウイルス活性（％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）および細胞活力（％ｃｅｌｌ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）の計算式は以下の通りである。
抗ウイルス活性（％）＝（テストウェルの読み値－ウイルス対照の平均値）／（細胞対照の平均値－ウイルス対照の平均値）×１００
細胞活力（％）＝（テストウェルの読み値－培地対照の平均値）／（細胞対照の平均値－培地対照の平均値）×１００
【0177】
ＥＣ５０およびＣＣ５０の値はＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（バージョン５）ソフトを使用し、化合物の抑制活性および細胞生存率に対して非線形フィッティング分析を行い、フィッティング方法は「ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅ」である。
【0178】
３．ＨＩＶ－１シュードタイプウイルス実験を使用し、被験化合物のＨＥＫ ２９３Ｔ細胞における体外抗ウイルス活性および細胞毒性に対する影響を測定し、実験結果を下記表に示す。
【表4】
【0179】
結果から、対照化合物ＲＡＬ、ＤＴＧおよび被験化合物はいずれもＨＩＶ－１シュードタイプウイルスに抗ウイルス活性があり、そして化合物はＨＥＫ ２９３Ｔ細胞において明らかな細胞毒性を示しておらず、ＣＣ５０値は最高のテスト濃度より大きかったことが示された。
【0180】
二．インテグラーゼ活性テスト
本実験は非放射性測定法、インテグラーゼ測定キットを使用し、定量的にインテグラーゼ活性を測定した。ＨＩＶ－１インテグラーゼはドナーの二本鎖ＤＮＡ（ＤＳ ＤＮＡ）の３’末端の二つの塩基を切り取り、そして切断後のＤＳ ＮＤＡを３’末端修飾を含有する二本鎖標的基質ＤＮＡ（ＴＳ ＤＮＡ）に組み込み、ＨＲＰ標識抗体によって特異的に３’末端を修飾し、４５０ ｎｍにおいて吸光度の値を読み取り、よってインテグラーゼ活性に対して定量を行った。
本実験は非放射性測定法、インテグラーゼ測定キットを使用し、定量的にインテグラーゼ活性を測定した。ＨＩＶ－１インテグラーゼはドナーの二本鎖ＤＮＡ（ＤＳ ＤＮＡ）の３’末端の二つの塩基を切り取り、そして切断後のＤＳ ＮＤＡを３’末端修飾を含有する二本鎖標的基質ＤＮＡ（ＴＳ ＤＮＡ）に組み込み、ＨＲＰ標識抗体によって特異的に３’末端を修飾し、４５０ ｎｍにおいて吸光度の値を読み取り、よってインテグラーゼ活性に対して定量を行った。
【0181】
１．試薬と資材：
ＨＩＶ－１インテグラーゼアッセイキット ＃ ＥＺ－１７００
１４．５ Ｍ β－メルカプトエタノール （ＢＭＥ）、金属浴、恒温オーブン、９６ウェル培養プレート （ＮＥＳＴ）
卓上型マイクロプレートリーダー （ＳｐｅｃｔｒａＭａｘR ｉＤ５）、ＤＭＳＯ；
被験化合物：化合物１、ドルテグラビル（Ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ、ＤＴＧ）、ビクテグラビル（Ｂｉｃｔｅｇｒａｖｉｒ、ＢＩＣ）
ＨＩＶ－１インテグラーゼアッセイキット ＃ ＥＺ－１７００
１４．５ Ｍ β－メルカプトエタノール （ＢＭＥ）、金属浴、恒温オーブン、９６ウェル培養プレート （ＮＥＳＴ）
卓上型マイクロプレートリーダー （ＳｐｅｃｔｒａＭａｘR ｉＤ５）、ＤＭＳＯ；
被験化合物：化合物１、ドルテグラビル（Ｄｏｌｕｔｅｇｒａｖｉｒ、ＤＴＧ）、ビクテグラビル（Ｂｉｃｔｅｇｒａｖｉｒ、ＢＩＣ）
【0182】
２．試験手順
（１）試薬の調製：
キットの説明書に従って各成分を準備した。被験品の調製は、５ ｍＭ被験品ＤＭＳＯ溶液を調製して使用に備え、方法の確立時に決まった初期最終濃度で使用液を調製し、４倍勾配で希釈し、１０の濃度にした。
（２）方法学の確立：ＥＺ－１７００キットで方法学の確立を行った。
＜１＞Ａｚｉｄｅによってデータ再現性実験を行い、抗体インキュベート時間を決定した。
＜２＞化合物１、ＤＴＧおよびＢＩＣの検出濃度の探索を行った。
（１）試薬の調製：
キットの説明書に従って各成分を準備した。被験品の調製は、５ ｍＭ被験品ＤＭＳＯ溶液を調製して使用に備え、方法の確立時に決まった初期最終濃度で使用液を調製し、４倍勾配で希釈し、１０の濃度にした。
（２）方法学の確立：ＥＺ－１７００キットで方法学の確立を行った。
＜１＞Ａｚｉｄｅによってデータ再現性実験を行い、抗体インキュベート時間を決定した。
＜２＞化合物１、ＤＴＧおよびＢＩＣの検出濃度の探索を行った。
【0183】
（３）被験品テスト
＜１＞方法学の確立過程で決定した初期濃度で被験品の使用液を調製した。
＜２＞キットで提供される方法によって試薬の調製を行った。
＜３＞ＤＳ ＤＮＡコーティング―ブロッキング―インテグラーゼ溶液の添加―被験品の添加―ＴＳ ＤＮＡの添加―ＨＲＰ抗体の添加―ＴＭＢペルオキシダーゼ基質の添加―ＴＭＢによる反応停止―４５０ ｎｍにおける光吸収値の検出。
ソフトＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０によって計算式Ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ － ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅでＩＣ５０曲線フィッティングを行った。
＜１＞方法学の確立過程で決定した初期濃度で被験品の使用液を調製した。
＜２＞キットで提供される方法によって試薬の調製を行った。
＜３＞ＤＳ ＤＮＡコーティング―ブロッキング―インテグラーゼ溶液の添加―被験品の添加―ＴＳ ＤＮＡの添加―ＨＲＰ抗体の添加―ＴＭＢペルオキシダーゼ基質の添加―ＴＭＢによる反応停止―４５０ ｎｍにおける光吸収値の検出。
ソフトＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８．０によって計算式Ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ － ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅでＩＣ５０曲線フィッティングを行った。
【0184】
本発明の化合物の上記試験で測定されたＩＣ５０値を下記表に示す。
結論：本発明の化合物はＨＩＶインテグラーゼ活性を抑制することができ、かつドルテグラビル（ＤＴＧ）およびビクテグラビル（ＢＩＣ）よりもインテグラーゼ活性抑制効果が良い。
【表5】
【0185】
三．化合物の油水分配係数
化合物の油水分配係数
ａ）５ｍＬのガラス瓶にそれぞれ１ ｍＬのｎ－オクタノールおよび１ ｍＬのｐＨ ７．４のリン酸塩緩衝液を入れた。
ｂ）化合物をＤＭＳＯ溶液に入れて濃度が１０ ｍＭの化合物ストック液を調製し、さらに２０ μＬの化合物ストック液をｎ－オクタノールおよびリン酸塩緩衝液の混合液に入れた。
化合物の油水分配係数
ａ）５ｍＬのガラス瓶にそれぞれ１ ｍＬのｎ－オクタノールおよび１ ｍＬのｐＨ ７．４のリン酸塩緩衝液を入れた。
ｂ）化合物をＤＭＳＯ溶液に入れて濃度が１０ ｍＭの化合物ストック液を調製し、さらに２０ μＬの化合物ストック液をｎ－オクタノールおよびリン酸塩緩衝液の混合液に入れた。
【0186】
ｃ）室温の条件において振とう速度３００／分で１時間均一に振とうした。
ｄ）３０分静置し、溶液が完全に分層すると、それぞれ上・下層の溶液を、９６ウェルディープウェルプレートに吸い取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに仕込んで検出した。
ｅ）ＤＭＳＯで１－オクタノールおよび水相溶液の等分サンプルを連続希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用する最終のサンプルを得た。各１－オクタノール相に対して三つの連続希釈を行い、２５００倍の濃度範囲をカバーした。各最終の水相に対して二回連続希釈を行い、１００倍の濃度範囲をカバーした。これらの溶液のＭＳピーク面積はｌｏｇ（相対濃度）検量線によるｌｏｇ（ピーク面積）の生成に使用した。
ｄ）３０分静置し、溶液が完全に分層すると、それぞれ上・下層の溶液を、９６ウェルディープウェルプレートに吸い取り、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに仕込んで検出した。
ｅ）ＤＭＳＯで１－オクタノールおよび水相溶液の等分サンプルを連続希釈し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用する最終のサンプルを得た。各１－オクタノール相に対して三つの連続希釈を行い、２５００倍の濃度範囲をカバーした。各最終の水相に対して二回連続希釈を行い、１００倍の濃度範囲をカバーした。これらの溶液のＭＳピーク面積はｌｏｇ（相対濃度）検量線によるｌｏｇ（ピーク面積）の生成に使用した。
【0187】
ＬｏｇＤ（ｐＨ７．４）＝ＬＯＧ（Ｃｏｃｔ／Ｃａｑ）
Ｃｏｃｔ＝ｎ－オクタノールにおけるサンプル濃度
Ｃａｑ＝ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液におけるサンプル濃度
Ｃｏｃｔ＝ｎ－オクタノールにおけるサンプル濃度
Ｃａｑ＝ｐＨ７．４リン酸塩緩衝液におけるサンプル濃度
【表6】
【0188】
結論：ＤＴＧ、化合物６、化合物１、および化合物２は、ｐＨ７．４の場合、ｌｏｇ Ｄ値がそれぞれ１．６、２．０、２．２、２．５で、これらの化合物はずれも良い小腸吸収を有することが示唆され、また、小腸吸収の過程において、ｌｏｇ Ｄ値が高いほど、より良い脂溶性および細胞浸透性を有することを表すため、上記化合物は細胞浸透性の高い順で化合物２＞化合物１＞化合物６＞ＤＴＧである。
【0189】
四．化合物ＰＫ試験（マウス）
１．要約
ＩＣＲマウスを被験動物とし、ＬＣ－ＭＳＭＳ法によってマウスが胃内投与（ＰＯ）および静脈注射（ＩＶ）によって化合物（化合物１、化合物２、化合物６、化合物１０）および陽性対照例（ＤＴＧ）を投与された後の異なる時点の血漿における薬物濃度を測定した。本化合物のマウス体内における薬物動態学の挙動を研究し、その薬物動態学の特徴を評価した。
１．要約
ＩＣＲマウスを被験動物とし、ＬＣ－ＭＳＭＳ法によってマウスが胃内投与（ＰＯ）および静脈注射（ＩＶ）によって化合物（化合物１、化合物２、化合物６、化合物１０）および陽性対照例（ＤＴＧ）を投与された後の異なる時点の血漿における薬物濃度を測定した。本化合物のマウス体内における薬物動態学の挙動を研究し、その薬物動態学の特徴を評価した。
【0190】
２．試験薬品
化合物１、化合物２、化合物６、化合物１０および陽性対照例のドルテグラビル（ＤＴＧ）。
３．試験動物
ＳＰＦ級ＩＣＲ雄マウスで、１０週齢で、体重３２ｇ程度で、各群に６匹ずつ、計４８匹である。
化合物１、化合物２、化合物６、化合物１０および陽性対照例のドルテグラビル（ＤＴＧ）。
３．試験動物
ＳＰＦ級ＩＣＲ雄マウスで、１０週齢で、体重３２ｇ程度で、各群に６匹ずつ、計４８匹である。
【0191】
４．試験の配合
胃内投与群（ＰＯ）：５％ ＤＭＳＯ／１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％ （２０％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ水溶液）；
静脈注射群（ＩＶ）：５％ ＤＭＳＯ／１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％ （２０％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ水溶液）。
胃内投与群（ＰＯ）：５％ ＤＭＳＯ／１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％ （２０％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ水溶液）；
静脈注射群（ＩＶ）：５％ ＤＭＳＯ／１０％ Ｓｏｌｕｔｏｌ／８５％ （２０％ Ｃａｐｔｉｓｏｌ水溶液）。
【0192】
５．投与
マウスは投与の前日の午後５時から飼料を停止し、一晩断食させ、水を摂らせた。ＩＶ群では、２ ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ群では、１０ ｍｇ／ｋｇ投与した。投与後２時間から、摂食を回復させた。
マウスは投与の前日の午後５時から飼料を停止し、一晩断食させ、水を摂らせた。ＩＶ群では、２ ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ群では、１０ ｍｇ／ｋｇ投与した。投与後２時間から、摂食を回復させた。
【0193】
６．サンプリング
マウスの胃内投与では、それぞれ投与前および投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間で脛の伏在静脈から２０ μＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固型採血管に置き、遠心して血漿サンプルを得るまで血液サンプルを氷の上に置いた。血漿サンプルを４℃で遠心し（３５００ ｒｐｍ，１０ ｍｉｎ）、分離後、サンプルをＥＰチューブに移し、そして検出まで－８０℃で保存した。
マウスの胃内投与では、それぞれ投与前および投与後０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間で脛の伏在静脈から２０ μＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固型採血管に置き、遠心して血漿サンプルを得るまで血液サンプルを氷の上に置いた。血漿サンプルを４℃で遠心し（３５００ ｒｐｍ，１０ ｍｉｎ）、分離後、サンプルをＥＰチューブに移し、そして検出まで－８０℃で保存した。
【0194】
マウスの静脈注射投与では、それぞれ投与前および投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４時間で脛の伏在静脈から２０ μＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固型採血管に置き、遠心して血漿サンプルを得るまで血液サンプルを氷の上に置いた。血漿サンプルを４℃で遠心し（３５００ ｒｐｍ，１０ ｍｉｎ）、分離後、サンプルをＥＰチューブに移し、そして検出まで－８０℃で保存した。
【0195】
７．検出
異なる濃度の薬物を胃内投与した後のマウスの血漿における被験化合物の含有量を測定した。投与後の各時点におけるマウス血漿を１０ μＬ取り、１００ μＬの内部標準物を含有するメタノール（１００ ｎｇ／ｍＬ）を入れ、ボルテックスで１ ｍｉｎ混合し、４℃で遠心し（１２０００ ｒｍｐ，５ ｍｉｎ）、血漿サンプルから上清液を１ μＬ取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
異なる濃度の薬物を胃内投与した後のマウスの血漿における被験化合物の含有量を測定した。投与後の各時点におけるマウス血漿を１０ μＬ取り、１００ μＬの内部標準物を含有するメタノール（１００ ｎｇ／ｍＬ）を入れ、ボルテックスで１ ｍｉｎ混合し、４℃で遠心し（１２０００ ｒｍｐ，５ ｍｉｎ）、血漿サンプルから上清液を１ μＬ取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
【0196】
８．薬物動態学のパラメーターの結果
【表7】
【0197】
９．まとめ
マウスＰＫのテスト結果から、化合物１、２、６、１０は生物学的利用能が良いことが示された。ここで、化合物１は生物学的利用能および半減期のデータがいずれも陽性対照物であるＤＴＧよりも良かった。
マウスＰＫのテスト結果から、化合物１、２、６、１０は生物学的利用能が良いことが示された。ここで、化合物１は生物学的利用能および半減期のデータがいずれも陽性対照物であるＤＴＧよりも良かった。
【0198】
五．化合物ＰＫ試験（カニクイザル）
１．要約
カニクイザルを被験動物とし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によってカニクイザルが胃内投与（ＰＯ）によって化合物１を投与された後の異なる時点の血漿における薬物濃度を測定した。本公開の化合物のカニクイザル体内における薬物動態学の挙動を研究し、その薬物動態学の特徴を評価した。
１．要約
カニクイザルを被験動物とし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によってカニクイザルが胃内投与（ＰＯ）によって化合物１を投与された後の異なる時点の血漿における薬物濃度を測定した。本公開の化合物のカニクイザル体内における薬物動態学の挙動を研究し、その薬物動態学の特徴を評価した。
【0199】
２．試験薬品
化合物１。
３．試験動物
カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）で、普通級、雄で、約２．５～４歳で、体重の範囲が２～５ ｋｇで、各群に３頭ずつである。
化合物１。
３．試験動物
カニクイザル（Ｍａｃａｃａ ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）で、普通級、雄で、約２．５～４歳で、体重の範囲が２～５ ｋｇで、各群に３頭ずつである。
【0200】
４．試験の配合
化合物１と固体基質（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）を有機溶媒に溶解させ、加熱して溶媒を蒸発させて除去し、あるいは溶液を噴霧乾燥装置によって除去し、固体基質に付着した化合物１を得た。
化合物１と固体基質（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）を有機溶媒に溶解させ、加熱して溶媒を蒸発させて除去し、あるいは溶液を噴霧乾燥装置によって除去し、固体基質に付着した化合物１を得た。
【0201】
上記工程で得られた固体基質に付着した化合物１は、撹拌しながらゆっくり被験品を約８０％の最終体積の溶媒を含有する適切な容器に添加した。目視で均一になるまで撹拌し、必要に応じて製剤を超音波処理した。必要な濃度になるように溶媒を添加した。目視によるチェックで均一な製剤になるまで、得られた製剤を撹拌し続け、必要に応じて製剤を超音波処理した。ＡＰＩ濃度が２０ ｍｇ／ｍＬの投与濃度になるように調製したが、上記溶媒の調製方法は、合計体積の約３０％の精製水を適切な容器に添加して約８０℃－９０℃に加熱し、ゆっくり必要な体積のＴｗｅｅｎ ８０を上記容器に添加し、同時に均一になるまで撹拌した。最終の体積まで精製水を添加した。目視で均一な溶液になるまで撹拌した。
【0202】
５．投与
カニクイザルを一晩断食させ、水を自由に摂らせた。ＰＯ群では、１００ ｍｇ／ｋｇ投与した。投与後２時間から、摂食を回復させた。
カニクイザルを一晩断食させ、水を自由に摂らせた。ＰＯ群では、１００ ｍｇ／ｋｇ投与した。投与後２時間から、摂食を回復させた。
【0203】
６．サンプリング
カニクイザルの胃内投与では、それぞれ投与前および投与後０．２５、０．５、１、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、４８、７２、９６時間で後肢の静脈から２０ μＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固型採血管に置き、遠心して血漿サンプルを得るまで血液サンプルを氷の上に置いた。血漿サンプルを４℃で遠心し（３５００ ｒｐｍ，１０ ｍｉｎ）、分離後、サンプルをＥＰチューブに移し、そして検出まで－８０℃で保存した。
カニクイザルの胃内投与では、それぞれ投与前および投与後０．２５、０．５、１、０．２５、０．５、１、２、４、８、２４、４８、７２、９６時間で後肢の静脈から２０ μＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固型採血管に置き、遠心して血漿サンプルを得るまで血液サンプルを氷の上に置いた。血漿サンプルを４℃で遠心し（３５００ ｒｐｍ，１０ ｍｉｎ）、分離後、サンプルをＥＰチューブに移し、そして検出まで－８０℃で保存した。
【0204】
７．検出
異なる濃度の薬物を胃内投与した後のカニクイザルの血漿における被験化合物の含有量を測定した。投与後の各時点におけるカニクイザル血漿を１０ μＬ取り、１００ μＬの内部標準物を含有するメタノール（１００ ｎｇ／ｍＬ）を入れ、ボルテックスで１ ｍｉｎ混合し、４℃で遠心し（１２０００ ｒｍｐ，５ ｍｉｎ）、血漿サンプルから上清液を１ μＬ取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
異なる濃度の薬物を胃内投与した後のカニクイザルの血漿における被験化合物の含有量を測定した。投与後の各時点におけるカニクイザル血漿を１０ μＬ取り、１００ μＬの内部標準物を含有するメタノール（１００ ｎｇ／ｍＬ）を入れ、ボルテックスで１ ｍｉｎ混合し、４℃で遠心し（１２０００ ｒｍｐ，５ ｍｉｎ）、血漿サンプルから上清液を１ μＬ取ってＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
【0205】
８．薬物動態学のパラメーターの結果
【表8】
【0206】
９．まとめ
今回のテスト結果から、カニクイザルの化合物１（３０、１００ ｍｇ／ｋｇ）の経口投与のＴ１／２は１５．７±５．４９ ｈおよび１９．８±４．７８ ｈであったことが示された。本発明の好適な化合物１は半減期が長く、エイズ患者の投与頻度を減少させ、複数回の投与の不便さを克服し、より医学投与の要求に合う。
今回のテスト結果から、カニクイザルの化合物１（３０、１００ ｍｇ／ｋｇ）の経口投与のＴ１／２は１５．７±５．４９ ｈおよび１９．８±４．７８ ｈであったことが示された。本発明の好適な化合物１は半減期が長く、エイズ患者の投与頻度を減少させ、複数回の投与の不便さを克服し、より医学投与の要求に合う。
【0207】
以上の記載は本発明の好適な実施例にすぎなく、本発明に対する制限にならず、当業者には、本発明の様々な変更と変化が可能である。本発明の趣旨と原則の範囲内で行われるいずれの変更、同等代替、改良なども、本発明の保護範囲内に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】2024-07-12
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）－１または式（Ｉ）－２で表される化合物、その異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む多環式カルバモイルピリドン誘導体であって、【化1】
かつ下記（１）－（３）：
（１）Ｒ１およびＲ２、（２）Ｒ３およびＲ４、（３）Ｒ５およびＲ６
のうちの少なくとも一組の官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともにスピロ環またはスピロ複素環を形成しており、
Ｒ７は、水素、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基のうちの任意の一つから選ばれ、
ｍは、０－５の間の任意の自然数である
ことを特徴とする、前記多環式カルバモイルピリドン誘導体。
【請求項2】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、－ＯＲ７、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、５－６員単環式ヘテロアリール環、４－６員飽和単環式複素環およびシアノ基のうちの任意の一つから選ばれ、かつ下記（１）－（３）：（１）Ｒ１およびＲ２、（２）Ｒ３およびＲ４、（３）Ｒ５およびＲ６のうちの少なくとも一組の官能基組がそのＡ環と連結した炭素原子とともに３－８員スピロ環または３－８員スピロ複素環を形成しており、
Ｒ７は、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基およびＣ１－Ｃ４ハロアルキル基のうちの任意の一つから選ばれ、
ｍは０、１、２または３である
ことを特徴とする、請求項１に記載の多環式カルバモイルピリドン誘導体。
【請求項3】
式（Ｉ）－１および式（Ｉ）－２で表される化合物におけるＡ環および縮合ピラジンと連結した第３級炭素原子はキラリティーを有し、式（Ｉ）－１および式（Ｉ）－２で表される化合物は、単一の配置の化合物または異性体の混合物を含み、
前記異性体は、互変異性体、シス－トランス異性体、ラセミ化合物および鏡像または非鏡像関係を有する光学異性体のうちの少なくとも一つを含む
ことを特徴とする、請求項１に記載の多環式カルバモイルピリドン誘導体。
【請求項4】
前記多環式カルバモイルピリドン誘導体は、下記構造式：【化2】
【請求項5】
前記多環式カルバモイルピリドン誘導体は、下記構造式：【化3】
【請求項6】
請求項１～５のいずれか一項に記載の多環式カルバモイルピリドン誘導体の製造方法であって、下記合成経路：【化4】
【請求項7】
中間体ＩＶ－１を製造する条件は、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩ－１のモル比は１：１－１：５で、温度は３０－１００℃で、時間は５分－１６時間であることを含み、中間体ＩＶ－２を製造する条件は、化合物ＩＩと化合物ＩＩＩ－２のモル比は１：１－１：５で、温度は３０－１００℃で、時間は５分－１６時間であることを含み、
一般式（Ｉ）－１で表される化合物を製造する条件は、温度は３０－１００℃で、時間は５分－１６時間であることを含み、
一般式（Ｉ）－２で表される化合物を製造する条件は、温度は３０－１００℃で、時間は５分－１６時間であることを含む
ことを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
薬物組成物であって、請求項１～５のいずれか一項に記載の多環式カルバモイルピリドン誘導体、その異性体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、前記薬物組成物。
【請求項9】
前記薬学的に許容される担体は、注射用水、凍結乾燥粉剤補助剤または経口投与製剤補助剤から選ばれることを特徴とする、請求項８に記載の薬物組成物。
【請求項10】
エイズウイルス感染が媒介する疾患を予防および／または治療する薬物の製造における、請求項１～５のいずれか一項に記載の多環式カルバモイルピリドン誘導体の使用。
【国際調査報告】