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▶ ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-03
(54)【発明の名称】Ｓｒｃ阻害剤としての化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20241126BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20241126BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20241126BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20241126BHJP
A61P 7/00 20060101ALI20241126BHJP
A61P 15/00 20060101ALI20241126BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20241126BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20241126BHJP
A61P 1/18 20060101ALI20241126BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20241126BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20241126BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 143
C07D487/04 CSP
A61K31/519
A61P35/00
A61P35/02
A61P7/00
A61P15/00
A61P11/00
A61P43/00 101
A61P1/18
C07D519/00 311
A61K31/5377
C07D519/00 301
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024528462
(86)(22)【出願日】2022-11-15
(85)【翻訳文提出日】2024-07-10
(86)【国際出願番号】 CN2022131954
(87)【国際公開番号】W WO2023083373
(87)【国際公開日】2023-05-19
(31)【優先権主張番号】202111350842.6
(32)【優先日】2021-11-15
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519416819
【氏名又は名称】ウィゲン・バイオメディシン・テクノロジー・（シャンハイ）・カンパニー・リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＷＩＧＥＮ ＢＩＯＭＥＤＩＣＩＮＥ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ （ＳＨＡＮＧＨＡＩ） ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】ＢＵＩＬＤＩＮＧ １１， ＬＩＢＩＮＧ ＲＯＡＤ ６７， ＺＨＡＮＧＪＩＡＮＧ ＨＩ‐ＴＥＣＨ ＰＡＲＫ， ＳＨＡＮＧＨＡＩ ２０１２０３， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】110001818
【氏名又は名称】弁理士法人Ｒ＆Ｃ
(72)【発明者】
【氏名】シエ，ユリ
(72)【発明者】
【氏名】ウ，インミン
(72)【発明者】
【氏名】チエン，リフゥイ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086CB06
4C086CB09
4C086CB22
4C086GA13
4C086GA15
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA05
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA14
4C086ZA31
4C086ZA51
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA81
4C086ZB26
4C086ZB27
4C086ZC20
4C086ZC41
(57)【要約】
Ｓｒｃ阻害剤としての一群の化合物が開示される。具体的には、本発明は、一般式（１）の化合物、その調製方法、ならびにＳｒｃ阻害剤としての一般式（１）の化合物およびその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の使用に関する。本発明の化合物およびその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物は、Ｓｒｃタンパク質に関連する疾患を治療または予防するための医薬の調製において、使用され得る。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。【化1】
Ｘ１は、ＣＲａ１またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲａ２またはＮであり、
Ｙ１は、ＨまたはＦであり、
Ｙ２は、ＨまたはＦであり、
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、-ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２－、または－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２－であり、
Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、（５員～９員）ヘテロアリール、または（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記フェニル、前記（５員～９員）ヘテロアリール、または前記（４員～６員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、-ＯＲ５、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｌ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキレンであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキレンは、独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、および
【化2】
Ｚは、－ＯＲ７、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、または（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ４、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、およびＲ９、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＯＲ５、－ＣＮまたはハロゲンであり
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ５は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（４員～１２員）ヘテロシクロアルキル、フェニルまたは（５員～６員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記（４員～１２員）ヘテロシクロアルキル、前記フェニル、または前記（５員～６員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらに結合しているＮ原子と共に、（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）シクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍＯＲ１１、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２、-（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８およびＲ９、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ９は、－Ｈ、または（４員～９員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（４員～９員）ヘテロシクロアルキルは、独立して、以下の基：－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルのうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、または（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、
ｐは、０、１または２の整数であり、ｍは、１、２または３の整数である。）
【請求項2】
一般式（１）において、Ｌ１が、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）－、または－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）－であり、Ｌ１が、好ましくは、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｌ１が、より好ましくは、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｌ１が、より好ましくは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－である、請求項１に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項3】
一般式（１）において、Ｒ１が、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ５）アルキル、（Ｃ１～Ｃ５）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、（５員～９員）ヘテロアリール、または（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ５）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ５）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ５）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ５）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記フェニル、前記（５員～９員）ヘテロアリール、または前記（４員～６員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項4】
一般式（１）において、Ｒ１が、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【請求項5】
一般式（１）において、Ｌ２が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキレンであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキレンが、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、および【化8】
【請求項6】
一般式（１）において、Ｌ２が、【化9】
【化10】
【化11】
【請求項7】
一般式（１）において、Ｚが、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）２ＯＲ７、－ＮＲ６（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８、または（４員～１１員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（４員～１１員）ヘテロシクロアルキルが、独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）２ＯＲ７、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）２ＯＲ７、-（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８、－ＣＨ２ＯＲ７、－ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８およびＲ９、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項8】
一般式（１）において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（４員～９員）ヘテロシクロアルキル、フェニル、または（５員～６員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記（４員～９員）ヘテロシクロアルキル、前記フェニル、または前記（５員～６員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、-ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらに結合しているＮ原子と共に、（４員～１１員）ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記（４員～１１員）ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）シクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０（ＣＨ２）２ＯＲ１１、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ１０、－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０（ＣＨ２）２ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）２ＯＲ７、－（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８、－ＣＨ２ＯＲ７、－ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、およびＲ９、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよい、請求項７に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項9】
一般式（１）において、Ｚが、【化12】
【化13】
【化14】
【請求項10】
一般式（１）において、Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－ＯＣＨ３、－ＣＮまたは－Ｆであり、好ましくは、－Ｈまたは－Ｆである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項11】
一般式（１）において、Ｙ１およびＹ２が、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｆ、好ましくは－Ｈである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項12】
一般式（１）において、前記化合物が、以下の構造：【化15】
【請求項13】
一般式（２）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。【化16】
Ｒ１３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、または（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、または前記（４員～６員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１６、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルのうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１６、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルのうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１３が（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ１４およびＲ１５のうちの１つは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルでなければならず、
Ｒ１６は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである。）
【請求項14】
一般式（２）において、Ｒ１３が、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、または（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、または前記（４員～６員）ヘテロシクロアルキルが、それぞれ独立して、以下の基：Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよい、請求項１３に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項15】
一般式（２）において、Ｒ１３が、【化17】
であり、好ましくは、
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【請求項16】
一般式（２）において、Ｒ１４およびＲ１５が、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、または前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルが、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルのうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、Ｒ１３が（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ１４およびＲ１５のうちの１つは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルでなければならない、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項17】
一般式（２）において、構造単位：【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【請求項18】
一般式（２）において、前記化合物が、以下の構造：【化27】
【請求項19】
薬学的に許容される賦形剤、または担体と、有効成分として、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含有する医薬組成物。
【請求項20】
Ｓｒｃにより介在される関連疾患を処置または予防するための医薬の調製における、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または請求項１９に記載の医薬組成物、の使用。
【請求項21】
前記疾患が、癌であり、前記癌が、血液癌または固形癌である、請求項２０に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、その全体が参照により本明細書中で援用される、２０２１年１１月１５日に出願された中国特許出願第２０２１１１３５０８４２．６号の優先権を主張する。
【0002】
本発明は、製薬化学の分野に属し、特に、Ｓｒｃタンパク質に対する阻害作用を有する一群の化合物、その調製方法、およびＳｒｃによって介在される関連疾患を治療または予防するための医薬の調製における当該化合物の使用に関する。
【背景技術】
【0003】
Ｓｒｃは非受容体型チロシンキナーゼのＳＦＫファミリー（Ｓｒｃファミリーキナーゼ、ＳＦＫ）に属し、細胞の複数のシグナル伝達経路において重要な役割を果たしている。Ｓｒｃは、以下：１．ＳＨ４ドメイン（Ｓｒｃホモロジー４）と結合したＮ末端のミリストイル化配列、２．Ｓｒｃ独自ドメイン、３．ＳＨ３ドメイン（Ｓｒｃホモロジー３）、４．ＳＨ２ドメイン（Ｓｒｃホモロジー２）、５．ＳＨ３ドメインと分子内結合可能なライナー領域、６．ＳＨ１ドメイン（Ｓｒｃホモロジー１）としても知られるキナーゼドメイン、を含む７つの機能ドメインから構成されている。Ｓｒｃタンパク質における構造変化により、Ｓｒｃキナーゼの活性化状態と不活性化状態とが決定される。正常組織では、Ｓｒｃは一般に不活性化状態にある。腫瘍組織では、Ｓｒｃは一般に過剰発現しているか、あるいは異常に活性化されている。
【0004】
Ｓｒｃは複数の細胞シグナル伝達プロセスに関与している。Ｓｒｃは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、接着受容体、サイトカイン受容体、および受容体チロシンキナーゼ（ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、およびＰＤＧＦＲなどのＲＴＫ）によって活性化され得る。ＲＴＫシグナル伝達経路のエフェクターとして、Ｓｒｃは、ＥＧＦＲ／－ＥＲＫ経路、ＰＩ３Ｋ／－Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路、ＪＡＫ／－ＳＴＡＴ経路において重要なシグナル伝達の役割を果たし、細胞増殖、分化、および遊走を促進することで癌の発生を促進する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
Ｓｒｃは様々な疾患と関連することが示されており、Ｓｒｃに関する集中的な研究により、乳癌、非小細胞肺癌、腸癌、頭頸部扁平上皮癌、膵臓癌、卵巣癌など、様々な腫瘍でＳｒｃの過剰発現または異常な活性化が発見されている。そのため、Ｓｒｃを標的とした優れた活性を有する化合物の研究および発見が急務となっている。
【課題を解決するための手段】
【0006】
（概要）
本発明は、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
（一般式（１）において、
Ｘ１は、ＣＲａ１またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲａ２またはＮであり、
Ｙ１は、ＨまたはＦであり、
Ｙ２は、ＨまたはＦであり、
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、-ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２－、または－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２－であり、
Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、（５員～９員）ヘテロアリール、または（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記フェニル、前記（５員～９員）ヘテロアリール、または前記（４員～６員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、-ＯＲ５、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく；
Ｌ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキレンであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキレンは、独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、および
のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｚは、－ＯＲ７、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、または（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ４、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８およびＲ９、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＯＲ５、－ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ５は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（４員～１２員）ヘテロシクロアルキル、フェニル、または（５員～６員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記（４員～１２員）ヘテロシクロアルキル、前記フェニル、または前記（５員～６員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらに結合しているＮ原子と共に、（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）シクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍＯＲ１１、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２、-（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８およびＲ９、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ９は、－Ｈまたは（４員～９員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（４員～９員）ヘテロシクロアルキルは、独立して、以下の基：－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルのうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、または（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、
ｐは、０、１または２の整数であり、ｍは、１、２または３の整数である。）
本発明は、一般式（１）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【化1】
Ｘ１は、ＣＲａ１またはＮであり、
Ｘ２は、ＣＲａ２またはＮであり、
Ｙ１は、ＨまたはＦであり、
Ｙ２は、ＨまたはＦであり、
Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、-ＮＲ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－ＮＲ２Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）ｐ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２－、または－ＮＲ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２－であり、
Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、（５員～９員）ヘテロアリール、または（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記フェニル、前記（５員～９員）ヘテロアリール、または前記（４員～６員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、-ＯＲ５、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく；
Ｌ２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキレンであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキレンは、独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ５、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、および
【化2】
Ｚは、－ＯＲ７、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、または（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ４、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８およびＲ９、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＯＲ５、－ＣＮ、またはハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ５は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、
Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（４員～１２員）ヘテロシクロアルキル、フェニル、または（５員～６員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記（４員～１２員）ヘテロシクロアルキル、前記フェニル、または前記（５員～６員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらに結合しているＮ原子と共に、（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルを形成してもよく、ここで、前記（４員～１２員）ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）シクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍＯＲ１１、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＲ１０、－Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０（ＣＨ２）ｍＮＲ１１Ｒ１２、-（ＣＨ２）ｍＯＲ７、－（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｒ８およびＲ９、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ９は、－Ｈまたは（４員～９員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（４員～９員）ヘテロシクロアルキルは、独立して、以下の基：－Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ１０、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルのうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、または（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、
ｐは、０、１または２の整数であり、ｍは、１、２または３の整数である。）
【0007】
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｌ１は、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ－、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）－または－Ｎ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）－であり、Ｌ１は、好ましくは、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｌ１は、より好ましくは、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、または－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－であり、Ｌ１は、より好ましくは、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－である。
【0008】
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ５）アルキル、（Ｃ１～Ｃ５）ハロアルキル、（Ｃ２～Ｃ５）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ５）アルキニル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、フェニル、（５員～９員）ヘテロアリールまたは（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ５）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ５）ハロアルキル、前記（Ｃ２～Ｃ５）アルケニル、前記（Ｃ２～Ｃ５）アルキニル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記フェニル、前記（５員～９員）ヘテロアリール、または前記（４員～６員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよい。
【0009】
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｒ１は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＣＮ、
であり、好ましくは、
であり、より好ましくは、
であり、より好ましくは、
であり、より好ましくは、
である。
【化3】
【化4】
【化5】
【化6】
【化7】
【0010】
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｌ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキレンであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ４）アルキレンは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、および
のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよい。
【化8】
【0011】
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｌ２は、
であり、好ましくは、
であり、より好ましくは、
である。
【化9】
【化10】
【化11】
【0012】
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｚは、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）２ＯＲ７、－ＮＲ６（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８または（４員～１１員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（４員～１１員）ヘテロシクロアルキルは、独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）２ＯＲ７、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ６、－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８、－ＮＲ６（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８、－（ＣＨ２）２ＯＲ７、-（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８、－ＣＨ２ＯＲ７、－ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８およびＲ９、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよい。
【0013】
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、（４員～９員）ヘテロシクロアルキル、フェニル、または（５員～６員）ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、前記（４員～９員）ヘテロシクロアルキル、前記フェニルまたは前記（５員～６員）ヘテロアリールは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、-ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらに結合しているＮ原子と共に、（４員～１１員）ヘテロシクロアルキルを形成し得、ここで、前記（４員～１１員）ヘテロシクロアルキルは、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ３）シクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０（ＣＨ２）２ＯＲ１１、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＲ１０、－Ｏ（ＣＨ２）２ＮＲ１０Ｒ１１、－ＮＲ１０（ＣＨ２）２ＮＲ１１Ｒ１２、－（ＣＨ２）２ＯＲ７、－（ＣＨ２）２ＮＲ７Ｒ８、－ＣＨ２ＯＲ７、－ＣＨ２ＮＲ７Ｒ８、およびＲ９、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよい。
【0014】
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｚは、
であり、好ましくは、
であり、より好ましくは、
である。
【化12】
【化13】
【化14】
【0015】
別の好ましい実施形態では、一般式（１）において、Ｒａ１およびＲａ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＯＣＨ３、－ＣＮまたは－Ｆであり、好ましくは、－Ｈまたは－Ｆであり、より好ましくは－Ｈである。
【0016】
別の好ましい実施形態において、一般式（１）において、Ｙ１およびＹ２は、それぞれ独立して、－Ｈまたは－Ｆ、好ましくは－Ｈである。
【0017】
本発明の別の具体的な実施形態において、一般式（１）の化合物は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
【化15】
【0018】
本発明はさらに、一般式（２）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
（一般式（２）において、
Ｒ１３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルまたは（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、または前記（４員～６員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１６、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルのうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１６、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルのうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１３が（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ１４およびＲ１５のうちの１つは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルでなければならず、
Ｒ１６は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである。）
【化16】
Ｒ１３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルまたは（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、または前記（４員～６員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１６、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルのうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ１６、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキルのうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１３が（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ１４およびＲ１５のうちの１つは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルでなければならず、
Ｒ１６は、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルである。）
【0019】
別の好ましい実施形態では、一般式（２）において、Ｒ１３は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、または（４員～６員）ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキル、または前記（４員～６員）ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：Ｈ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、のうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよい。
【0020】
別の好ましい実施形態では、一般式（２）において、Ｒ１３は、
であり、好ましくは、
であり、より好ましくは、
であり、より好ましくは、
であり、より好ましくは、
である。
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【0021】
別の好ましい実施形態では、一般式（２）において、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、－Ｈ、（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、または（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ１～Ｃ３）アルキル、前記（Ｃ１～Ｃ３）ハロアルキル、または前記（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルは、それぞれ独立して、以下の基：－Ｈ、－Ｆ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＮ、（Ｃ１－Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１－Ｃ３）ハロアルキルのうちの１個、２個、３個または４個で任意に置換されていてもよく、Ｒ１３が（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ１４およびＲ１５のうちの１つは、（Ｃ３～Ｃ６）シクロアルキルでなければならない。
【0022】
別の好ましい実施形態では、一般式（２）において、構造単位：
は、
から選択され、好ましくは、
であり、より好ましくは、
であり、より好ましくは、
である。
【化22】
【化23】
【化24】
【化25】
【化26】
【0023】
本発明の別の具体的な実施形態では、一般式（２）の化合物は、以下の構造：
のうちの１つを有する。
【化27】
【0024】
本発明はさらに、薬学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤と、有効成分として、本発明の一般式（１）または一般式（２）の化合物またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
【0025】
本発明はさらに、Ｓｒｃタンパク質に関連する疾患を処置、調節または予防するための医薬の調製における、本発明の一般式（１）もしくは一般式（２）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記の医薬組成物、の使用を提供することを目的とし、ここで、前記疾患は、好ましくは癌であり、前記癌は、血液癌または固形癌である。
【0026】
本発明はさらに、Ｓｒｃタンパク質に関連する疾患を処置、調節または予防するための方法であって、治療有効量の、本発明の一般式（１）もしくは一般式（２）の化合物、またはその異性体、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、または上記医薬組成物を対象に投与すること、を含む方法、を提供することを意図している。
【0027】
本発明の前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、いずれも例示的かつ説明的なものであり、特許請求される本発明のさらなる説明を提供することを意図するものと理解されたい。
【0028】
化合物の合成
【0029】
本発明の一般式（１）の化合物を調製するための方法を以下に具体的に記載するが、これらの具体的な方法は、本発明を何ら限定しない。
【0030】
上記の式（１）の化合物は、本明細書に記載の方法と組み合わせた標準的な合成技術、周知の技術を使用して、合成され得る。さらに、本明細書に記載される溶媒、温度および他の反応条件は異なっていてもよい。化合物の合成のための出発物質は、合成により得てもよいし、市販のものでもよい。本明細書に記載の化合物および異なる置換基を有する他の関連化合物は、Ｍａｒｃｈ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈ Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９２）；ＣａｒｅｙおよびＳｕｎｄｂｅｒｇ，ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＯＲＧＡＮＩＣＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，４ｔｈＥｄ．，Ｖｏｌｓ．ＡおよびＢ（Ｐｌｅｎｕｍ ２０００、２００１）、ならびにＧｒｅｅｎおよびＷｕｔｓ、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，３ｒｄＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ １９９９）に見出される方法を含む、周知の技術および出発物質を用いて合成され得る。化合物を調製するための一般的な方法は、本明細書に記載される分子式に様々な基を導入するための適切な試薬および条件を使用することによって、変更され得る。
【0031】
１つの態様において、本明細書に記載された化合物は、当該技術分野で周知の方法に従って調製される。ただし、反応物、溶媒、塩基、使用する化合物の量、反応温度、反応に要する時間などの方法の条件は、以下の記載に限定されない。また、本発明の化合物は、本明細書に記載のまたは当技術分野で公知の種々の合成方法を任意に組み合わせて簡便に調製され得、このような組み合わせは、本発明が関連する当業者によって容易に決められ得る。１つの態様において、本発明は、一般式（１）の化合物の調製方法をさらに提供し、ここで、一般式（１）の化合物は、下記一般反応スキーム１を用いて調製され得、一般式（２）の化合物は、下記一般反応スキーム２を用いて調製され得る。
【0032】
一般反応スキーム１
【0033】
【化28】
【0034】
一般式（１）の化合物の実施形態は、一般反応スキーム１に従って調製され得、式中、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は上記で定義した通りであり、Ｘはヨウ素または臭素を表し、Ｎは窒素を表し、Ｏは酸素を表し、Ｂはホウ素を表す。一般的な反応スキーム１に示すように、化合物１－１および化合物１－２をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下でカップリング反応させて化合物１－３を生成し、化合物１－３および化合物１－４を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰＰｈ３の存在下でカップリング反応させて、目的化合物１－５を生成する。
【0035】
一般反応スキーム２
【0036】
【化29】
【0037】
一般式（２）の化合物の実施形態は、一般反応スキーム２に従って調製され得、式中、Ｒ１３、Ｒ１４、およびＲ１５は上記で定義した通りであり、Ｘはヨウ素または臭素を表し、Ｎは窒素を表し、Ｏは酸素を表し、Ｂはホウ素を表す。一般反応スキーム２に示すように、化合物２－１および化合物２－２をＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２の存在下でカップリング反応させて化合物２－３を生成し、化合物２－３および化合物２－４を、Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびＰＰｈ３の存在下でカップリング反応させて、目的化合物２－５を生成する。
【0038】
化合物のさらなる形態
【0039】
本明細書において「薬学的に許容される」とは、担体や希釈剤など、化合物における生物学的活性または特性の消失を引き起こさず、比較的無毒の物質を指す。例えば、個体に、ある物質を投与する場合、前記物質は、望ましくない生物学的作用、またはその含有成分のいずれかと有害な相互作用を、引き起こさない。
【0040】
用語「薬学的に許容される塩」は、投与を受ける生物体に著しい刺激を与えず、または化合物の生物学的活性および特性を消滅させない化合物の形態を指す。ある特定の態様において、前記薬学的に許容される塩は、一般式の化合物を、酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸などの無機酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸；アスパラギン酸、およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸、と反応させることによって得られる。
【0041】
薬学的に許容可能な塩は、溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むことを理解されたい。溶媒和物は、化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含み、水およびエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒における結晶化の際に選択的に形成される。溶媒が水の場合は水和物が、溶媒がエタノールの場合はアルコラートが形成される。前記一般式の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の方法に従って好都合に調製または形成される。例えば、前記一般式の化合物の水和物は、水／有機溶媒の混合溶媒における再結晶によって好都合に調製され、使用される有機溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトン、エタノールまたはメタノールを含むが、これらに限定されない。さらに、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態または溶媒和形態のいずれかで存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と同等であると考えられる。
【0042】
他の特定の実施形態では、前記一般式の化合物は、非晶質形態、粉砕形態、およびナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない様々な形態で調製される。さらに、前記一般式の化合物は、結晶形態を含み、多形体であってもよい。多形体は、化合物の同じ元素の異なる格子配列を含む。多形体は、一般に、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形態、光学的特性、電気的特性、安定性、および溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、および保存温度などの様々な要因により、単一の優勢な結晶形態がもたらされる場合がある。
【0043】
別の態様では、前記一般式の化合物は、キラル中心および／または軸不斉を有し得、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、単一ジアステレオマーおよびシス－トランス異性体の形態で存在し得る。各キラル中心または軸不斉は、独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物および純粋または部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体を含むことを意味する。
【0044】
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含んでいてもよい。例えば、前記化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）およびＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で標識され得る。他の例として、重水素を用いて水素原子を置換して重水素化化合物を形成することができる。重水素と炭素とによって形成される結合は、通常の水素と炭素とによって形成される結合よりも強い。重水素化されていない医薬と比較して、一般に、重水素化医薬は、毒性作用および副作用の低減、医薬の安定性の向上、効力の増強、医薬的ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長などの利点を有している。本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射性であるか否かにかかわらず、本発明の範囲に含まれる。
【0045】
用語の説明
【0046】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲に記載されたものを含め、本明細書で使用される用語は、以下のように定義される。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形の「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、特に明記しない限り、複数の意味を含むことに留意されたい。特に明記しない限り、質量分析法、核磁気共鳴分光法、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術および薬理学の従来の方法が用いられる。本明細書において、「または」または「および」は、特に明記しない限り、「および／または」を意味する。
【0047】
特に明記しない限り、「アルキル」は、１～６個の炭素原子を含む直鎖および分岐基を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。メチル、エチル、プロピル、２－プロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルキル基が好ましい。本明細書で使用される場合、「アルキル」には、非置換アルキルおよび置換アルキル、特に１つ以上のハロゲンで置換されたアルキルが、含まれる。好ましいアルキルは、ＣＨ３、ＣＨ３ＣＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ３）ＣＨ、ｉＰｒ、ｎＰｒ、ｉＢｕ、ｎＢｕ、またはｔＢｕから選択される。
【0048】
特に明記しない限り、「アルキレン」は、上記で定義した２価のアルキルを指す。アルキレンの例としては、メチレンおよびエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【0049】
特に明記しない限り、「アルケニル」は、１～１４個の炭素原子を含む直鎖状または分枝状の基を含む、炭素－炭素二重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を指す。ビニル、１－プロペニル、１－ブテニル、または２－メチルプロペニルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルケニル基が好ましい。
【0050】
特に明記しない限り、「アルケニレン」は、上記で定義した２価のアルケニルを指す。
【0051】
特に明記しない限り、「アルキニル」は、１～１４個の炭素原子を含む直鎖および分岐基を含む、炭素－炭素三重結合を有する不飽和脂肪族炭化水素基を指す。エチニル、１－プロピニル、または１－ブチニルなどの１～４個の炭素原子を含む低級アルキニル基が、好ましい。
【0052】
特に明記しない限り、「アルキニレン」は、上記で定義した２価のアルキニルを指す。
【0053】
特に明記しない限り、「シクロアルキル」は、非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式、または多環式）を指し、部分的に不飽和のシクロアルキルは、炭素環が少なくとも１つの二重結合を含む場合、「シクロアルケニル」、または炭素環が少なくとも１つの三重結合を含む場合、「シクロアルキニル」と呼ばれることがある。シクロアルキルは、単環式基または多環式基（例えば、２個、３個、または４個の縮合環を有する）、およびスピロ環を含み得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは単環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、単環式または二環式である。シクロアルキルの環炭素原子は、任意に、酸化されてオキソ基またはスルフィド基を形成し得る。シクロアルキルは、シクロアルキレンをさらに含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、０個、１個または２個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、１個または２個の二重結合を含む（部分不飽和シクロアルキル）。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリールおよびヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、アリールおよびシクロアルキルと縮合していてもよい。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルカンファニル、ノルピナニル、ノルカルニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシルなどが挙げられる。
【0054】
特に明記しない限り、「シクロアルキレン」とは、上記で定義した２価のシクロアルキルを指す。
【0055】
特に明記しない限り、「アルコキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアルキル基を指す。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシなどの１～６個の炭素原子を有するものである。本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、非置換および置換アルコキシ、特に１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシを含む。好ましいアルコキシは、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２Ｏ、ｉ－ＰｒＯ、ｎ－ＰｒＯ、ｉ－ＢｕＯ、ｎ－ＢｕＯ、およびｔ－ＢｕＯから選択される。
【0056】
特に明記しない限り、「アリール」は、単環式または多環式である芳香族炭化水素基を指す。例えば、単環式のアリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基と縮合し得る。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、およびフェナントリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0057】
特に明記しない限り、「アリールオキシ」は、エーテル酸素原子を介して分子の残りの部分に結合するアリール基を指す。前記アリールオキシの例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【0058】
特に明記しない限り、「アリーレン」は、上記で定義された２価のアリールを指す。アリーレンの例としては、フェニレン、ナフチレン、およびフェナントリレンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【0059】
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族基を指し、前記「ヘテロアリール」は単環式または多環式である。例えば、単環式ヘテロアリール環は、１つ以上の炭素環式芳香族基または他の単環式ヘテロシクロアルキル基と縮合する。ヘテロアリールの例としては、ピリジル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピリジニル、ピロロピリミジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、
が挙げられるが、これらに限定されない。
【化30】
【0060】
特に明記しない限り、「ヘテロアリーレン」は、上記で定義された２価のヘテロアリールを指す。
【0061】
特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキル」は、ホウ素、リン、窒素、硫黄、酸素、およびリンから独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する、環構造の部分として任意に１つ以上のアルケニレンを含み得る非芳香族環または環系を指す。部分不飽和ヘテロシクロアルキルは、ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの二重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルケニル」と呼ばれることがあり、前記ヘテロシクロアルキルが少なくとも１つの三重結合を含む場合、「ヘテロシクロアルキニル」と呼ばれることがある。ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式、スピロ環式、または多環式系（例えば、２つの縮合環または架橋環を有する）を含み得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキルの環炭素原子およびヘテロ原子は、任意に、酸化されて、オキソ基もしくはスルフィド基または他の酸化結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）もしくはＳ（Ｏ）２、Ｎ－オキシドなど）を形成していてもよく、または窒素原子は４級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、環炭素原子または環ヘテロ原子を介して結合していてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、０～３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、０～２個の二重結合を含む。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、ヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、結合を共有する）１つ以上の芳香族環を有する部分（部分不飽和複素環とも呼ばれる）、例えば、ピペリジン、モルホリン、アゼピン、チエニルなどのベンゾ誘導体も含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキルは、縮合芳香環の環原子を含む任意の環原子を介して結合していてもよい。ヘテロシクロアルキルの例としては、アゼチジニル、アゼピニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、Ｎ－モルホリニル、３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキソピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、キニニル（ｑｕｉｎｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、トロパニル、４，５，６，７－テトラヒドロチアゾロ［５，４－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、Ｎ－メチルピペリジニル、テトラヒドロイミダゾリル、ピラゾリジニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノニル（ｉｍｉｄａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｙｌ）、ヒダントイニル、ジオキソラニル、フタルイミジル、ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル－Ｓ－オキシド、チオモルホリニル－Ｓ，Ｓ－オキシド、ピペラジニル、ピラニル、ピリドニル、３－ピロリニル、チオピラニル、ピロニル、テトラヒドロチエニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、インドリニル、
が挙げられるが、これらに限定されない。
【化31】
【0062】
特に明記しない限り、「ヘテロシクロアルキレン」は、上記で定義した２価のヘテロシクロアルキルを指す。
【0063】
特に明記しない限り、「ハロゲン」（またはハロ）は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。基名の前の用語「ハロ」（または「ハロゲン化」）は、その基が部分的または完全にハロゲン化されていること、すなわち、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、好ましくはＦまたはＣｌによって任意の組み合わせで置換されていることを示す。
【0064】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が生じる可能性があるが、必ずしも生じないことを意味し、その記載には、その事象または状況が生じる例および生じない例が含まれる。
【0065】
置換基「－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－」は、置換基中の２個の酸素原子が、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール中の２個の隣接する炭素原子に結合していることを意味し、例えば、以下のとおりである。
【化32】
【0066】
リンカー基の数字が－（ＣＨ２）０－のように０である場合、そのリンカー基が単結合であることを意味する。
【0067】
変数の１つが化学結合から選択される場合、この変数によってリンクされる２つの基が直接リンクされることを意味する。例えば、Ｘ－Ｌ－ＹのＬが化学結合を表す場合、実際にはＸ－Ｙの構造であることを意味する。
【0068】
用語「員環」は、任意の環状構造を含む。用語「員」は、環を形成する主鎖原子の数を指す。例えば、シクロヘキシル、ピリジニル、ピラニルおよびチオピラニルは、６員環であり、シクロペンチル、ピロリル、フラニル、およびチエニルは、５員環である。
【0069】
用語「部分」は、分子の特定の部分または官能基を指す。化学部分は、一般に、分子に含まれる、または分子に結合する化学物質を指すとみなされる。
【0070】
特に記載のない限り、立体中心の絶対配置は、くさび形実線結合
およびくさび形破線結合
により表され、立体中心の相対配置は、直線実線結合
および直線破線結合
により表される。波線
は、くさび形実線結合
またはくさび形破線結合
を表し、あるいは波線
は直線実線結合
または直線破線結合
を表す。
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
【化37】
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【0071】
特に記載のない限り、単結合または二重結合は、
により表される。
【化43】
【0072】
具体的な医薬品・医療用語
本明細書で使用される「許容可能な」という用語は、製剤成分または活性成分が、一般的な治療対象の健康に過度にかつ有害な作用を及ぼさないことを意味する。
本明細書で使用される「許容可能な」という用語は、製剤成分または活性成分が、一般的な治療対象の健康に過度にかつ有害な作用を及ぼさないことを意味する。
【0073】
本明細書で使用される用語「処置」、「処置経過」、および「治療」は、疾患の症状または状態を緩和、阻害、または改善すること、合併症の発生を阻害すること、基礎となるメタボリック症候群を改善または予防すること、疾患または状態の発生を阻害すること（例えば、疾患または状態の進行を制御すること）、疾患または症状を緩和すること、疾患または症状を退行させること、および疾患または症状によって引き起こされる合併症を緩和すること、または疾患もしくは症状によって引き起こされる兆候を予防もしくは処置することを含む。本明細書で使用される場合、化合物または医薬組成物は、投与されると、疾患、症状、または状態を改善することができ、特に、疾患の重症度を改善させる、発症を遅らせる、進行を遅らせる、または持続期間を短縮することができる。固定投与もしくは一時投与、または継続投与もしくは間欠投与は、投与に起因するか、または投与に関連し得る。
【0074】
「有効成分」は、一般式の化合物、および一般式の化合物の薬学的に許容可能な無機塩または有機塩を指す。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心（キラル中心または軸不斉）を含んでいてもよく、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー化合物、および単一ジアステレオマーの形態で存在し得る。存在し得る不斉中心は、分子上の様々な置換基の特性に依存して存在し得る。このような不斉中心はそれぞれ独立して２つの光学異性体を生成し、すべての可能な光学異性体、ジアステレオマー混合物、および純粋なまたは部分的に純粋な化合物が、本発明の範囲に含まれる。本発明は、これらの化合物のすべてのそのような異性体形態を含むことを意味する。
【0075】
本明細書では、「化合物」、「組成物」、「薬剤」または「医薬または医薬品」などの用語は、互換的に用いられ、いずれも、個体（ヒトまたは動物）に投与されると、局所および／または全身作用により所望の薬理的および／または生理学的反応を誘発することができる化合物または組成物を指す。
【0076】
「投与される、投与する、または投与」という用語は、本明細書では化合物もしくは組成物の直接投与、または活性化合物のプロドラッグ、誘導体、アナログ等の投与を意味する。
【0077】
本発明の広い範囲を定義する数値範囲およびパラメータは近似値であるが、特定の実施形態に示される関連する値は、可能な限り正確に本明細書に示されている。しかし、どのような数値も本質的に、ある種の試験方法から必然的に生じる標準偏差を含んでいる。ここで、「約」とは、一般に、実際の値が特定の値または範囲±１０％、５％、１％、または０．５％以内であることを意味する。あるいは、「約」という用語は、当業者が考えるように、実際の数値が平均値の許容できる標準誤差の範囲内にあることを示す。実験例を除きまたは特に明記されない限り、本明細書で使用されるすべての範囲、量、値および百分率（例えば、材料の量、時間の長さ、温度、運転条件、量の割合などを記載するために）は、用語「約」によって修正されることが理解される。したがって、特に明記されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、すべて所望により変化し得る近似値である。少なくとも、これらの数値パラメータは、示された有効数字または従来の丸め規則を使用して得られた数値と解釈されるべきである。
【0078】
本明細書で使用される科学技術用語は、本明細書で別途定義されない限り、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。さらに、本明細書で使用される単数形の名詞は、文脈と矛盾しない限り、それらの複数形を包含し、使用される複数形の名詞は、それらの単数形も包含する。
【0079】
治療用途
【0080】
本発明は、Ｓｒｃタンパク質の阻害における、ひいては、Ｓｒｃタンパク質の活性に関連する１つ以上の障害の処置における、本発明の一般式の化合物または医薬組成物の使用を、提供する。したがって、特定の実施形態において、本発明は、Ｓｒｃタンパク質が介在する障害を処置するための方法を提供し、当該方法は、本発明の一般式の化合物またはその薬学的に許容される組成物を、必要とする患者に投与するステップを含む。
【0081】
いくつかの実施形態において、構造一般式（１）の化合物を含む有効量の任意の前述の医薬組成物を、必要とする個体に投与することを含む、癌を処置するための方法が、提供される。いくつかの実施形態において、癌としては、血液悪性腫瘍（白血病、リンパ腫、ならびに多発性骨髄腫を含む骨髄腫、骨髄異形成症候群、および骨髄増殖性家族性症候群を含む骨髄腫）、固形癌（前立腺癌、乳癌、肺癌、結腸癌、膵臓癌、腎臓癌、卵巣癌、および軟部組織癌、骨肉腫、および間質性腫瘍などの癌腫）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【0082】
投与経路
【0083】
本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、安全かつ有効な量の、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤または担体とを含む種々の製剤にすることができ、ここで「安全かつ有効な量」とは、重篤な副作用を引き起こすことなく状態を著しく改善するのに充分な化合物の量を意味している。化合物の安全かつ有効な量は、処置される対象の年齢、状態、処置の経過、および他の特定の状態に従って決定される。
【0084】
「薬学的に許容可能な賦形剤または担体」とは、ヒトでの使用に適し、かつ、充分な純度を有し、毒性が低くなければならない、１つ以上の適合性のある固体または液体の充填剤またはゲル物質を指す。「適合性」とは、本明細書では、組成物の成分が、化合物の医薬的効力を著しく低下させることなく、本発明の化合物と相互混合することが可能であることを意味する。薬学的に許容可能な賦形剤または担体の例としては、セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウムまたは酢酸セルロース）、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤（例えば、ステアリン酸またはステアリン酸マグネシウム）、硫酸カルシウム、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、落花生油、またはオリーブ油）、ポリオール（例えば、プロピレングリコール、グリセロール、マンニトール、またはソルビトール）、乳化剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）、着色剤、香料、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、パイロジェンフリー水、などが挙げられる。
【0085】
本発明の化合物を投与する場合、経口、直腸、非経口（静脈内、筋肉内、もしくは皮下）または局所的に投与することができる。
【0086】
経口投与のための固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤（ｐｕｌｖｉｓｅｓ）および顆粒が含まれる。これらの固形剤形において、前記活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの従来の不活性賦形剤（または担体）、または以下の成分：（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤；（ｂ）ヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤；（ｃ）グリセロールなどの保湿剤；（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合ケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤；（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤；（ｈ）カオリンなどの吸着剤；および（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコールおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、またはこれらの混合物、と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、前記剤形は、緩衝剤をさらに含んでもよい。
【0087】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの固体剤形は、腸溶性コーティングおよび当技術分野で周知の他の材料などのコーティングおよびシェルを用いて、調製され得る。これらは不透明化剤を含んでもよく、そのような組成物中の活性化合物または化合物は、消化管の特定の部分で遅延して放出され得る。使用され得る埋め込み成分の例としては、高分子物質およびワックス系物質が挙げられる。必要に応じて、前記活性化合物は、１つ以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセルを形成し得る。
【0088】
経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルなどが含まれる。活性化合物に加えて、前記液体剤形は、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、ジメチルホルムアミド、および油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、またはこれらの物質の混合物などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含み得る。
【0089】
このような不活性希釈剤に加えて、前記組成物はさらに、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、および香料などのアジュバントを含み得る。
【0090】
活性化合物に加えて、懸濁液は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメチラート、ならびに寒天、またはこれらの物質の混合物などの、懸濁剤を含み得る。
【0091】
非経口注射用組成物は、生理学的に許容可能な滅菌水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および滅菌注射用溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性および非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤には、水、エタノール、ポリオール、およびそれらの適切な混合物が含まれる。
【0092】
本発明の化合物を局所投与するための剤形としては、軟膏、散剤、パッチ、スプレー、および吸入剤などが挙げられる。前記有効成分は、生理学的に許容可能な担体、および必要に応じて要求され得る任意の保存剤、緩衝剤または噴霧剤と無菌条件下で混合される。
【0093】
本発明の化合物は、単独で、または他の薬学的に許容可能な化合物と組み合わせて投与され得る。本発明の医薬組成物が使用される場合、処置対象となる哺乳動物（ヒトなど）に対して、安全かつ有効な量の本発明の化合物が投与され、ここで、投与量は、薬学的に有効な用量である。６０ｋｇのヒトの場合、１日の投与量は、通常１～２０００ｍｇ、好ましくは５０～１０００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量において、投与経路、患者の健康状態等の要因も考慮されるが、これらは当業者には周知である。
【0094】
本発明で述べた特徴、または実施形態において上記の特徴は、任意に組み合わせることができる。本明細書に開示される全ての特徴は、任意の組成物の形態で使用することができ、本明細書に開示される様々な特徴は、同一、同等または類似の目的を提供する任意の代替の特徴で置き換えることができる。従って、特に明記しない限り、本明細書で開示された特徴は、同等または類似の特徴の一般的な例に過ぎない。
【発明を実施するための形態】
【0095】
詳細な説明
【0096】
上記の化合物、方法および医薬組成物の様々な特定の態様、特徴および利点は、以下のように詳細に記載され、これにより本発明の内容が非常に明確になるであろう。以下の詳細な説明および実施例は、参考のみのために特定の実施例を記述していることを理解されたい。本発明の説明を読んだ後、当業者は、本発明に対して様々な変更または修正を加えることができ、そのような均等物も、本明細書で定義される本出願の範囲内に入る。
【0097】
すべての実施例において、１Ｈ－ＮＭＲスペクトルはＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ４００核磁気共鳴装置で記録し、化学シフトはδ（ｐｐｍ）で表した。分離用シリカゲルは、特に指定がなければ２００～３００メッシュのシリカゲルを用い、溶離液の比率は体積比とした。
【0098】
本発明では以下の略語を使用する。（Ｂｏｃ）２Ｏは、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート；ＣＤＣｌ３は、重水素化クロロホルム；Ｃｓ２ＣＯ３は、炭酸セシウム；ＥｔＯＡｃは、酢酸エチル；Ｈｅｘａｎｅは、ｎ－ヘキサン；ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィー；ＭｅＣＮは、アセトニトリル；ＤＣＭはジクロロメタン；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミン；Ｄｉｏｘａｎｅは１，４－ジオキサン；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ＤＭＡＰは４－（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥｔＯＨはエタノール；ｈは時間；ＩＰＡはイソプロパノール；ＩＳＣＯ（登録商標）はＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｐｒｉｍｅフラッシュ分取液体クロマトグラフ；ｍｉｎは分；Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウム；ＫＯＡｃは酢酸カリウム；ＫＯＨは水酸化カリウム；Ｋ３ＰＯ４はリン酸カリウム；ＬｉＢＨ４は水素化ホウ素リチウム；ｍｉｎは分；ＭｅＯＨはメタノール；ＭＳは質量分析；ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム；ＮａＨは水素化ナトリウム；ＮＭＲは核磁気共鳴；ＮＩＳはヨードスクシンイミド；Ｐｄ／Ｃはパラジウム炭素；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウム；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＰＥは石油エーテル；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィン；ＴＥＡはトリエチルアミン；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴｓＯＨは、ｐ－トルエンスルホン酸；ＸａｎｔＰｈｏｓは４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン；ＴｆＯＨはトリフルオロメタンスルホン酸；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィー；ＸＰｈｏｓは２－ジシクロヘキシルホスホニウム－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、を表す。
【0099】
実施例１：化合物１の合成
【0100】
【化44】
【0101】
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿１－３の合成
【0102】
【化45】
【0103】
ｉｎｔ＿１－２（１２．６ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）および炭酸カルシウム（４．２７ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍＬ）とジクロロメタン（１４０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、ｉｎｔ＿１－１（４．５０ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を３０℃で反応液に加えた。添加が完了した後、反応液を３０℃で１．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液に水（３００ｍＬ）を加えた。水相をジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／０から４/１）で精製し、黄色固体（４．２９ｇ、収率４９．３％）を得た。
1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.58 (br s, 2H)。
ESI-MS m/z: 264 [M+H]+。
1H NMR: (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 3.58 (br s, 2H)。
ESI-MS m/z: 264 [M+H]+。
【0104】
ステップ２：化合物ｉｎｔ＿１－４の合成
ｉｎｔ＿１－３（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２１６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液を減圧下濃縮してＴＨＦを除去し、粗生成物（２６０ｍｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。
ESI-MS m/z: 364 [M+H]+。
【化46】
ESI-MS m/z: 364 [M+H]+。
【0105】
ステップ３：化合物ｉｎｔ＿１－６の合成
【化47】
【0106】
ｉｎｔ＿１－４（５０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿１－５（４２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２７ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素で３回パージし、１００℃に加熱し、窒素雰囲気下で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を反応液にゆっくりと加えた。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）で精製し、固体（１０ｍｇ、収率２０％）を得た。
ESI-MS m/z: 364, 264 [M+H]+。
ESI-MS m/z: 364, 264 [M+H]+。
【0107】
ステップ４：化合物ｉｎｔ＿１－９の合成
【化48】
【0108】
ｉｎｔ＿１－７（１５ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿１－８（１１．３ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解した。ＮａＨ（２．２９ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、６０％）を加えた。反応液を１００℃に加熱し、６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液を室温まで冷却した後、反応液を減圧下で直接濃縮して溶媒を除去し、粗生成物（５．３７ｇ）を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製し、固体（１４ｇ、収率６４．６％）を得た。
ESI-MS m/z: 378 [M+H]+。
ESI-MS m/z: 378 [M+H]+。
【0109】
ステップ５：化合物ｉｎｔ＿１－１０の合成
【化49】
【0110】
Ｉｎｔ＿１－９（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に溶解した。反応液を１００℃に加熱し、１時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液を減圧下で濃縮して粗生成物（１ｇ）を得、これを次のステップで直接使用した。
ESI-MS m/z: 304 [M+H]+。
ESI-MS m/z: 304 [M+H]+。
【0111】
ステップ６：化合物ｉｎｔ＿１－１２の合成
【化50】
【0112】
ｉｎｔ＿１－１０（５００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿１－１１（２１０．２ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４７．５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３１７．９ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および酢酸（１５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、反応液に加えた。反応液を室温で１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液に水（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）で精製し、固体（５８０ｍｇ、収率８５．１％）を得た。
MS (ESI): 416 [M+H]+。
MS (ESI): 416 [M+H]+。
【0113】
ステップ７：化合物１の合成
【化51】
【0114】
ｉｎｔ＿１－６（１００ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿１－１２（１７１ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１４４ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７６ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液をマイクロ波で１２０℃に加熱し、窒素雰囲気下で０．５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）で精製し、次いで分取ＨＰＬＣで精製して固体（１０ｍｇ、収率７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.66 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.23 (ddt, J= 30.8, 11.6, 6.2 Hz, 2H)。
MS (ESI): 525 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.12 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.66 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.23 (ddt, J= 30.8, 11.6, 6.2 Hz, 2H)。
MS (ESI): 525 [M+H]+。
【0115】
実施例２～実施例５８：化合物２～化合物５８の合成
異なる出発原料を用い、上記の合成法に従って、表１の化合物２～化合物５８を得た。
異なる出発原料を用い、上記の合成法に従って、表１の化合物２～化合物５８を得た。
【0116】
【表1】
【0117】
実施例５９：化合物５９の合成
【化52】
【0118】
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５９－３の合成
ｉｎｔ＿５９－２（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿５９－１（１８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８１．６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に加えた。添加が完了した後、反応液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液に水（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）で精製し、固体（３５ｍｇ、収率：４．５％）を得た。
ESI-MS m/z: 348 [M+H]+。
【化53】
ESI-MS m/z: 348 [M+H]+。
【0119】
ステップ２：化合物５９の合成
ｉｎｔ＿５９－３（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿１－１２（５４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（１ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液をマイクロ波で１２０℃に加熱し、窒素雰囲気下で０．５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）で精製し、次いで、分取ＨＰＬＣで精製して固体（５ｍｇ、収率：１１．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.75 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 3H), 1.68 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.26 (dd, J= 12.0, 3.6 Hz, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H)。
MS (ESI): 509 [M+H]+。
【化54】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.75 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.00 - 1.90 (m, 3H), 1.68 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.26 (dd, J= 12.0, 3.6 Hz, 2H), 0.88 - 0.83 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H)。
MS (ESI): 509 [M+H]+。
【0120】
実施例６０：化合物６０の合成
【化55】
【0121】
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿６０－２の合成
ｉｎｔ＿６０－１（２００ｍｇ、１．４８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿５９－１（３２５ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５０ｍｇ、４．２４５ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に加えた。添加が完了した後、反応液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液に水（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）で精製し、固体（１０６ｍｇ、収率：２２．７％）を得た。
ESI-MS m/z: 348 [M+H]+。
【化56】
ESI-MS m/z: 348 [M+H]+。
【0122】
ステップ２：化合物６０の合成
ｉｎｔ＿６０－２（１００ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿１－１２（１２０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１５１ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を、反応液に加えた。反応液をマイクロ波で１２０℃に加熱し、窒素雰囲気下で０．５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して固体（２５ｍｇ、収率：１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.92 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.93 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (dddt, J = 9.8, 7.6, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.09 - 1.89 (m, 5H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.25 (tt, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H)。
MS (ESI): 509 [M+H]+。
【化57】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 4.92 (p, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.93 (d, J= 11.0 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (dddt, J = 9.8, 7.6, 5.3, 2.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.09 - 1.89 (m, 5H), 1.77 - 1.55 (m, 4H), 1.25 (tt, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H)。
MS (ESI): 509 [M+H]+。
【0123】
実施例６１：化合物６１の合成
【化58】
【0124】
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿６１－２の合成
【化59】
【0125】
ｉｎｔ＿６１－１（１５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿５９－１（１２５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２５８．４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を０℃で反応液に加えた。添加が完了した後、反応液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液に水（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）で精製し、固体（９５mg、収率：５２％）を得た。
ESI-MS m/z: 362 [M+H]+。
ESI-MS m/z: 362 [M+H]+。
【0126】
ステップ２：化合物６１の合成
【化60】
【0127】
ｉｎｔ＿６１－２（９５ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿１－１２（１６３ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１３８ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７３ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液をマイクロ波で１２０℃に加熱し、窒素雰囲気下で０．５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣで精製して固体（４９ｍｇ、収率：３５．６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.31 (dt, J = 12.3, 9.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.08 (dtd, J= 9.5, 8.1, 4.0 Hz, 3H), 1.95 (td, J= 11.6, 2.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.28 (qd, J = 12.0, 3.7 Hz, 2H)。
MS (ESI): 523 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.95 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.31 (dt, J = 12.3, 9.4 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 2.08 (dtd, J= 9.5, 8.1, 4.0 Hz, 3H), 1.95 (td, J= 11.6, 2.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 4H), 1.55 (s, 3H), 1.28 (qd, J = 12.0, 3.7 Hz, 2H)。
MS (ESI): 523 [M+H]+。
【0128】
実施例６２：化合物６２の合成
【化61】
【0129】
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿６２－２の合成
【化62】
【0130】
ｉｎｔ＿５９－１（４５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７８８ｍｇ、３．６１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を８０℃で１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、粗生成物（５００ｍｇ）を得て、これを次のステップで直接使用した。
ESI-MS m/z: 350, 295 [M+H]+。
ESI-MS m/z: 350, 295 [M+H]+。
【0131】
ステップ２：化合物ｉｎｔ＿６２－３の合成
【化63】
【0132】
ｉｎｔ＿１－１０（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿６２－２（８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解した。反応液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７０．６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）および酢酸（７９．２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１６時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液に水（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）で精製し、固体（１２０ｍｇ、収率：８２．４％）を得た。
MS (ESI): 442 [M+H]+。
MS (ESI): 442 [M+H]+。
【0133】
ステップ３：化合物６２の合成
【化64】
【0134】
ｉｎｔ＿６２－１（５０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿６２－３（９４ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（１．５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液をマイクロ波で１２０℃に加熱し、窒素雰囲気下で０．５時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０/１０）で精製し、分取ＨＰＬＣで精製して固体（８ｍｇ、収率：１０．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.96 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.43 - 0.36 (m, 2H), 0.27 - 0.18 (m, 2H)。
MS (ESI): 537 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 4.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.96 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.95 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.74 - 1.63 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.41 - 1.29 (m, 2H), 0.43 - 0.36 (m, 2H), 0.27 - 0.18 (m, 2H)。
MS (ESI): 537 [M+H]+。
【0135】
実施例６３：化合物６９の合成
【化65】
【0136】
ステップ１：化合物ｉｎｔ＿５９－３の合成
【化66】
【0137】
ｉｎｔ＿５９－２（３００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、ｉｎｔ＿５９－１（１８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８１．６ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、０℃で反応液に加えた。添加が完了した後、反応液を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液に水（１０ｍＬ）を加えた。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）で精製し、固体（３５ｍｇ、収率：４．５％）を得た。
ESI-MS m/z: 348 [M+H]+。
ESI-MS m/z: 348 [M+H]+。
【0138】
ステップ２：化合物６９の合成
【化67】
【0139】
ｉｎｔ＿５９－３（５０ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびｉｎｔ＿６２－３（６４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。酢酸パラジウム（３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７５ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６０ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を反応液に加えた。反応液をマイクロ波で１２０℃に加熱し、窒素雰囲気下で２時間反応させた。ＬＣ－ＭＳモニタリングにより、反応が完了したことが示された。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を分取カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）で精製し、次いで、分取ＨＰＬＣで精製して固体（４ｍｇ、収率：５．２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.96 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.15 (d, J = 23.4 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.21 (s, 2H), 0.84 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H), 0.38 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 2H), 0.25 - 0.16 (m, 2H)。
MS (ESI): 535 [M+H]+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.96 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.15 (d, J = 23.4 Hz, 3H), 1.96 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.21 (s, 2H), 0.84 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 0.68 - 0.63 (m, 2H), 0.38 (dd, J = 6.8, 4.7 Hz, 2H), 0.25 - 0.16 (m, 2H)。
MS (ESI): 535 [M+H]+。
【0140】
実施例６４～実施例７０：化合物６４～化合物７０の合成
異なる出発原料を用い、上記の合成法に従って、表２の目的化合物６３～６８および化合物７０を得た。
異なる出発原料を用い、上記の合成法に従って、表２の目的化合物６３～６８および化合物７０を得た。
【0141】
【表2】
【0142】
実施例７１：Ｓｒｃキナーゼ活性を阻害するための本発明の化合物のＩｎ ｖｉｔｒｏアッセイ
ＤＭＳＯで連続希釈した化合物とＳｒｃ組換えタンパク質とを、室温で１０分間インキュベートした後、ビオチン標識ＴＫ基質およびＡＴＰを添加して反応を開始させた。混合物を室温で４０分間放置した後、Ｓａ－ＸＬ６６５およびクリプテート標識抗体を加えた。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光値を測定し、６１５ｎｍに対する６６５ｎｍの比を算出した。化合物の阻害率およびＩＣ５０を、ＤＭＳＯ群と比較して算出した。結果を以下の表３に示す。
ＤＭＳＯで連続希釈した化合物とＳｒｃ組換えタンパク質とを、室温で１０分間インキュベートした後、ビオチン標識ＴＫ基質およびＡＴＰを添加して反応を開始させた。混合物を室温で４０分間放置した後、Ｓａ－ＸＬ６６５およびクリプテート標識抗体を加えた。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光値を測定し、６１５ｎｍに対する６６５ｎｍの比を算出した。化合物の阻害率およびＩＣ５０を、ＤＭＳＯ群と比較して算出した。結果を以下の表３に示す。
【0143】
【表3】
【0144】
実施例７２：ＰＣ３細胞に対する本発明の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性
ＰＣ３細胞を１２００細胞数／ウェルで０．４％アガロースと混合し、混合物を０．６％アガロース上に播種した。連続希釈した化合物を添加し、７日間培養した後、細胞数を測定した。化合物の阻害率およびＩＣ５０をＤＭＳＯ群と比較して算出した。結果を以下の表４に示す。
ＰＣ３細胞を１２００細胞数／ウェルで０．４％アガロースと混合し、混合物を０．６％アガロース上に播種した。連続希釈した化合物を添加し、７日間培養した後、細胞数を測定した。化合物の阻害率およびＩＣ５０をＤＭＳＯ群と比較して算出した。結果を以下の表４に示す。
【0145】
【表4】
【0146】
表４のデータからわかるように、本発明の化合物はＰＣ３細胞に対して予想外に強いｉｎ ｖｉｔｒｏ抗増殖活性を有する。
【0147】
実施例７３：ｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的試験－マウスＰＣ３皮下異種移植腫瘍モデル
各ヌードマウスに１０×１０６個のＰＣ３細胞を皮下移植した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に成長した時点で、本化合物を１日１回経口投与し、週２回および投与終了時に腫瘍体積を測定した。本化合物の腫瘍増殖抑制率を、以下の式に従って計算した：腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）＝１－（処置群１７日目の腫瘍体積－処置群１日目の腫瘍体積）／（ビヒクル対照群１７日目の腫瘍体積－処置群１日目の腫瘍体積）。結果を表５に示す。
各ヌードマウスに１０×１０６個のＰＣ３細胞を皮下移植した。腫瘍が１００～２００ｍｍ３に成長した時点で、本化合物を１日１回経口投与し、週２回および投与終了時に腫瘍体積を測定した。本化合物の腫瘍増殖抑制率を、以下の式に従って計算した：腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）＝１－（処置群１７日目の腫瘍体積－処置群１日目の腫瘍体積）／（ビヒクル対照群１７日目の腫瘍体積－処置群１日目の腫瘍体積）。結果を表５に示す。
【0148】
【表5】
【0149】
表５からわかるように、本発明の化合物は、マウスＰＣ３皮下異種移植片腫瘍モデルにおいて腫瘍増殖を抑制することができた。
【0150】
実施例７４：本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態実験
７～１０週齢のＣＤ－１雌性マウスに、それぞれ２ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与および経口投与した。投与前に少なくとも１２時間、マウスを絶食させ、投与４時間後に餌を与え、実験中は自由に水を飲ませた。実験当日、静脈内投与群の動物には、対応する化合物を１０ｍＬ／ｋｇの投与量で尾静脈から単回注射した。経口投与群の動物には、対応する化合物を１０ｍＬ／ｋｇの投与量で胃内注射により単回投与した。投与前に動物の体重を測定し、体重に応じて投与量を算出した。サンプル採取時間は、０．０８３時間（注射群）、０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間とし、各時点で顎下静脈叢より全血約２００μＬを採取し、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）による濃度測定のための血漿調製に用いた。すべての動物は、最後の時点でＰＫサンプルを採取した後、ＣＯ２麻酔で安楽死させた。血漿中濃度は、薬物動態ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）ｖｅｒｓｉｏｎ ８．３（Ｃｅｒｔａｒａ）の非コンパートメントモデルを用いて処理し、薬物動態パラメータは対数線形台形法を用いて算出した。ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物動態の結果を以下の表６に示す。
７～１０週齢のＣＤ－１雌性マウスに、それぞれ２ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与および経口投与した。投与前に少なくとも１２時間、マウスを絶食させ、投与４時間後に餌を与え、実験中は自由に水を飲ませた。実験当日、静脈内投与群の動物には、対応する化合物を１０ｍＬ／ｋｇの投与量で尾静脈から単回注射した。経口投与群の動物には、対応する化合物を１０ｍＬ／ｋｇの投与量で胃内注射により単回投与した。投与前に動物の体重を測定し、体重に応じて投与量を算出した。サンプル採取時間は、０．０８３時間（注射群）、０．１６７時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および２４時間とし、各時点で顎下静脈叢より全血約２００μＬを採取し、高速液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）による濃度測定のための血漿調製に用いた。すべての動物は、最後の時点でＰＫサンプルを採取した後、ＣＯ２麻酔で安楽死させた。血漿中濃度は、薬物動態ソフトウェアＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）ｖｅｒｓｉｏｎ ８．３（Ｃｅｒｔａｒａ）の非コンパートメントモデルを用いて処理し、薬物動態パラメータは対数線形台形法を用いて算出した。ｉｎ ｖｉｖｏでの薬物動態の結果を以下の表６に示す。
【0151】
【表6】
【0152】
化合物Ａは、国際公開２０１６１８５１６０Ａ１号における化合物５０６であり、化学構造は以下の通りである：
【化68】
【0153】
表６のデータからわかるように、マウスの薬物動態実験において、化合物Ａと比較して、本発明の化合物５９は化合物Ａと同様の半減期Ｔ１／２を有し、化合物Ａが化合物５９と同様の代謝安定性を有することを示している。しかし、化合物５９はＶｄｓｓの大幅な増加を示し、これにより、化合物５９は血漿中にあまり分布せず、他の組織に多く分布しており、固形癌の治療に大きな利点があることが示される。このように、化合物５９は、化合物Ａと比較して予想外に改善された薬物動態学的特性を有する。
【0154】
実施例７５：安定性実験
化合物５９および化合物Ａをそれぞれ５ｍｇずつ、ｐＨ２の塩酸水溶液（５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で撹拌した。０．５時間後にサンプルを採取し、以下のアッセイ条件でＨＰＬＣアッセイを行った。ＨＰＬＣアッセイの結果を表７に示す。
化合物５９および化合物Ａをそれぞれ５ｍｇずつ、ｐＨ２の塩酸水溶液（５ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で撹拌した。０．５時間後にサンプルを採取し、以下のアッセイ条件でＨＰＬＣアッセイを行った。ＨＰＬＣアッセイの結果を表７に示す。
【0155】
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ ｉｎｆｉｎｉｔｙ ２
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ４．６＊１５０ｍｍ，３ｕｍ
温度：２５℃
波長：２１０ｎｍ／２５４ｎｍ
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）
移動相Ｂ：ＭＥＣＮ（０．１％ＴＦＡ）
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ４．６＊１５０ｍｍ，３ｕｍ
温度：２５℃
波長：２１０ｎｍ／２５４ｎｍ
移動相Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）
移動相Ｂ：ＭＥＣＮ（０．１％ＴＦＡ）
【0156】
【表7】
【0157】
表７からわかるように、本発明の化合物５９は、化合物Ａと比べて酸性条件下でより安定である。
【0158】
以上、本発明の具体的な実施形態について説明したが、これらの実施形態は単なる例示であり、本発明の原理および趣旨から逸脱することなく、これらの実施形態に多くの変更または修正を加えることができることが当業者には理解されよう。したがって、本発明の保護範囲は、添付の特許請求の範囲によって定められる。
【国際調査報告】