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特表2024-544572ＲＯＣＫ２阻害剤のナノ結晶製剤およびその調製方法

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-03

(54)【発明の名称】ＲＯＣＫ２阻害剤のナノ結晶製剤およびその調製方法

(51)【国際特許分類】

A61K 31/506 20060101AFI20241126BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20241126BHJP

A61K 9/10 20060101ALI20241126BHJP

A61K 9/14 20060101ALI20241126BHJP

A61K 9/20 20060101ALI20241126BHJP

A61K 9/48 20060101ALI20241126BHJP

A61K 9/16 20060101ALI20241126BHJP

A61K 47/26 20060101ALI20241126BHJP

A61K 47/32 20060101ALI20241126BHJP

A61K 47/34 20170101ALI20241126BHJP

A61K 47/10 20170101ALI20241126BHJP

A61K 47/38 20060101ALI20241126BHJP

A61K 47/20 20060101ALI20241126BHJP

A61K 47/36 20060101ALI20241126BHJP

A61K 47/02 20060101ALI20241126BHJP

A61K 47/12 20060101ALI20241126BHJP

A61K 47/04 20060101ALI20241126BHJP

A61K 47/14 20170101ALI20241126BHJP

A61K 9/51 20060101ALI20241126BHJP

A61K 9/52 20060101ALI20241126BHJP

A61K 9/28 20060101ALI20241126BHJP

A61P 11/00 20060101ALI20241126BHJP

A61P 1/16 20060101ALI20241126BHJP

A61P 37/06 20060101ALI20241126BHJP

A61P 31/14 20060101ALI20241126BHJP

C07D 403/14 20060101ALI20241126BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61P43/00 111

A61K9/10

A61K9/14

A61K9/20

A61K9/48

A61K9/16

A61K47/26

A61K47/32

A61K47/34

A61K47/10

A61K47/38

A61K47/20

A61K47/36

A61K47/02

A61K47/12

A61K47/04

A61K47/14

A61K9/51

A61K9/52

A61K9/28

A61P43/00 105

A61P11/00

A61P1/16

A61P37/06

A61P31/14

C07D403/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024529126

(86)(22)【出願日】2022-11-15

(85)【翻訳文提出日】2024-07-10

(86)【国際出願番号】 CN2022131872

(87)【国際公開番号】W WO2023088231

(87)【国際公開日】2023-05-25

(31)【優先権主張番号】202111358608.8

(32)【優先日】2021-11-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(31)【優先権主張番号】202211429651.3

(32)【優先日】2022-11-03

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】521532455

【氏名又は名称】北京泰徳製薬股▲フン▼有限公司

【氏名又は名称原語表記】ＢＥＩＪＩＮＧＴＩＤＥＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＣＯ．，ＬＴＤ．

【住所又は居所原語表記】８ＥａｓｔＲｏｎｇｊｉｎｇＳｔ．，ＢｅｉｊｉｎｇＥｃｏｎｏｍｉｃＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＡｒｅａ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１７６，Ｃｈｉｎａ

(74)【代理人】

【識別番号】100145403

【弁理士】

【氏名又は名称】山尾憲人

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100162684

【弁理士】

【氏名又は名称】呉英燦

(74)【代理人】

【識別番号】100221523

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤渉

(72)【発明者】

【氏名】盧迪

(72)【発明者】

【氏名】朱朝露

(72)【発明者】

【氏名】張志兵

(72)【発明者】

【氏名】牛生▲パン▼

(72)【発明者】

【氏名】盧永傑

(72)【発明者】

【氏名】徐佳佳

(72)【発明者】

【氏名】張莎莎

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA22

4C076AA30

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA38

4C076AA45

4C076AA53

4C076AA60

4C076AA65

4C076AA67

4C076AA94

4C076BB01

4C076CC07

4C076CC15

4C076CC16

4C076CC29

4C076CC35

4C076DD26A

4C076DD28A

4C076DD29

4C076DD29A

4C076DD41A

4C076DD44R

4C076DD46A

4C076DD47A

4C076DD57Q

4C076DD67A

4C076DD67Q

4C076EE06Q

4C076EE16B

4C076EE16Q

4C076EE23A

4C076EE23Q

4C076EE30A

4C076EE31A

4C076EE32B

4C076EE32Q

4C076EE38A

4C076FF02

4C076FF04

4C076FF05

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF12

4C076FF13

4C076FF15

4C076FF16

4C076FF25

4C076FF32

4C076FF39

4C076FF52

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC42

4C086GA07

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA08

4C086MA09

4C086MA23

4C086MA35

4C086MA36

4C086MA37

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA52

4C086NA03

4C086NA11

4C086NA12

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA75

4C086ZB08

4C086ZB21

4C086ZB33

4C086ZC20

(57)【要約】

ＲＯＣＫ２阻害剤および安定剤を含むナノ結晶製剤およびその調製方法。本発明は、選択された疾患および病状、特に特発性肺線維症、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病、またはウイルス感染などの疾患の予防、軽減、および／または治療におけるナノ結晶製剤の使用にも関する。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＲＯＣＫ２阻害剤および安定剤を含むナノ結晶製剤であって、前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

［式中、
環Ａは、

【化2】

であり、ここで上記の基は、＊または＊＊で標識された２つの位置のうちの１つを通じてピリミジン環に結合し、もう一方の位置でカルボニル基に結合し；
Ｒ^９およびＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ_６－１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５、および－Ｃ_１－６アルキレン－Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）_２から選択され；
ｍは、それぞれ独立して、０、１、２、または３の整数であり；
ｎは、それぞれ独立して、０、１、または２の整数であり；
あるいは、環Ａは、

【化3】

であり、ここで上記の基は、＊で標識された位置でピリミジン環に結合し、＊＊で標識された位置でカルボニル基に結合し、Ｒ^１０は、ＨおよびＣ_１－６アルキルから選択されるか、あるいはＨまたはメチルであり；
Ｒは、ＨおよびＣ_１－６アルキルから選択され；
Ｒ^１は、

【化4】

であり；
Ｒ^２は、ＨおよびＣ_１－６アルキルから選択され；
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^７、およびＲ^８は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、－ＮＲ^５Ｒ^６、－ＯＨ、Ｃ_１－６アルキル、および－ＯＲ^５から選択され；
前記アルキレン、アルキル、アルケニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキル基は、それぞれ、ハロゲン、Ｃ_１－６アルキル、および－ＯＲ^５から独立して選択される１つ以上の置換基で適宜置換されてもよく；
Ｒ^５およびＲ^６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ_６－１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、およびＣ_６－１２アラルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識された誘導体、代謝産物もしくはプロドラッグである、ナノ結晶製剤。

【請求項2】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、式（ＩＩ）の化合物：

【化5】

［式中、それぞれの基は、請求項１で定義されるとおりである］
またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識された誘導体、代謝産物もしくはプロドラッグである、請求項１に記載のナノ結晶製剤。

【請求項3】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物：

【化6】

［式中、Ｒ^１０はＨまたはメチルであるか、あるいはＲ^１０はメチルである］
またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識された誘導体、代謝産物もしくはプロドラッグである、請求項１または２に記載のナノ結晶製剤。

【請求項4】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、式（ＩＶ）の化合物：

【化7】

またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識された誘導体、代謝産物もしくはプロドラッグである、請求項１～３のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項5】

前記安定剤が、ポリソルベート、ポビドン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポロクサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ポリエチレングリコール１５－ヒドロキシステアリン酸、ポリオキシエチレンヒマシ油、コポビドン、ラクトース、およびマンニトールのうちの１つ以上から選択される；
あるいは、前記安定剤が、ポリソルベート、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール６０００、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム、ラクトースおよびマンニトールのうちの１つ以上から選択される、
請求項１～４のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項6】

前記ナノ結晶製剤の粒子径Ｄ_９０が、５０～１５００ｎｍ、あるいは５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは８０～３００ｎｍ、あるいは５０ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、または１０００ｎｍである、請求項１～５のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項7】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤の重量パーセントが、１％～５５％、あるいは４％～５０％、あるいは１％～１０％、あるいは１０％～４０％、あるいは１０％～３５％、あるいは２０％～３０％、あるいは３０％～４０％、あるいは４％、４．５％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％である、請求項１～６のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項8】

前記安定剤の重量パーセントが、０．１％～５５％、あるいは０．１％～３０％、あるいは０．５％～１％、１％～１０％、１０％～２０％、または２０％～３０％、あるいは１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、または３０％である、請求項１～７のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項9】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤対前記安定剤の重量比が、１：１０～１０：１、あるいは１：９～９：１、あるいは１：８～８：１、あるいは１：７～７：１、あるいは１：６～６：１、あるいは１：５～５：１、あるいは１：４～４：１、あるいは１：３～３：１、あるいは１：２～２：１、あるいは１：１である；
あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤対前記安定剤の重量比が、４：１～１：１または１：１～１：２、あるいは５：４、５：３、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、または１：３である、
請求項１～８のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項10】

賦形剤を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項11】

前記賦形剤が、増量剤；湿潤剤；甘味剤または風味剤；界面活性剤；結合剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤または粘着防止剤；放出調節剤；コーティング剤；乳化剤；可溶化剤；および香料のうちの１つ以上から選択される、請求項１０に記載のナノ結晶製剤。

【請求項12】

前記賦形剤が、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリン、リン酸カルシウム二水和物、および無水リン酸水素カルシウムのうちの１つ以上から選択される増量剤を含む、請求項１０または１１に記載のナノ結晶製剤。

【請求項13】

前記賦形剤が、増量剤を含み、前記増量剤の量が、１％～８０％、あるいは２０％～７０％、あるいは３０％～６０％または５０％～７０％である、請求項１０～１２のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項14】

前記賦形剤が、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、微粉末シリカゲル、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、およびポリエチレングリコールのうちの１つ以上から選択される滑沢剤を含む、請求項１１～１３のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項15】

前記賦形剤が、滑沢剤を含み、前記滑沢剤の量が、０．１％～５％、あるいは０．１％～１．５％、あるいは０．５％～１％である、請求項１１～１４のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項16】

前記賦形剤が、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンのうちの１つまたは２つから選択される崩壊剤を含み；
あるいは、前記崩壊剤の量が、０～２０％、あるいは０～１０％、あるいは２～１０％である、請求項１１～１５のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項17】

前記賦形剤が、二酸化ケイ素から選択される流動促進剤を含み；
あるいは、前記流動促進剤の量が、０～２０％、あるいは０～１５％、あるいは２～１２％である、請求項１１～１６のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項18】

溶媒をさらに含む、請求項１～１７のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤であって、
あるいは、前記溶媒が、水、あるいは精製水であり；
あるいは、前記溶媒の量が、０～９９％、あるいは８０～９９％、あるいは８５％～９５％である、ナノ結晶製剤。

【請求項19】

静菌剤をさらに含む、請求項１～１８のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤であって、
あるいは、前記静菌剤が、メチルパラベンおよびプロピルパラベンのうちの１つまたは２つから選択され；
あるいは、前記静菌剤の量が、０～５％、あるいは０～１％、あるいは０．０１％～０．５％である、ナノ結晶製剤。

【請求項20】

懸濁液、錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤、トローチ剤、および丸剤から選択される；
あるいは、懸濁液、錠剤、またはカプセルである、請求項１～１９のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項21】

１～１０％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは１％、２％、３％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは４％、４．５％、または５％のＲＯＣＫ２阻害剤；および
１～１０％の安定剤、あるいは１％、１．５％、２％、２．５％、５％、９％、９．５％、または１０％の安定剤
を含む懸濁液である、請求項１～２０のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項22】

前記ナノ結晶が、１１．１３ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．７７ｇのポリソルベート８０、５．００ｇのポビドンＫ２９／３２、および２３３．１０ｇの精製水を含む懸濁液であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍである、請求項２１に記載のナノ結晶製剤。

【請求項23】

前記ナノ結晶が、１１．１３ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．７７ｇのポリソルベート８０、２．５０ｇのポビドンＫ２９／３２、および２３５．６０ｇの精製水を含む懸濁液であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍである、請求項２１に記載のナノ結晶製剤。

【請求項24】

前記ナノ結晶が、１１．１３ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．７７ｇのポリソルベート８０、２．５０ｇのヒプロメロース、および２３５．６０ｇの精製水を含む懸濁液であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍである、請求項２１に記載のナノ結晶製剤。

【請求項25】

前記ナノ結晶が、１１．１３ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．７７ｇのポリソルベート８０、５．００ｇのヒプロメロース、および２３３．１０ｇの精製水を含む懸濁液であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍである、請求項２１に記載のナノ結晶製剤。

【請求項26】

前記ナノ結晶が、２５０．０８ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１７．４０ｇのポリソルベート８０、１１１．６０ｇのポビドンＫ２９／３２、１０．００ｇのメチルパラベン、１．１０ｇのプロピルパラベン、および５１８９．８２ｇの精製水を含む懸濁液であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍである、請求項２１に記載のナノ結晶製剤。

【請求項27】

前記ナノ結晶が、５５．１９ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１８．６１ｇのポリソルベート８０、９９．２５ｇのポリオキシエチレンヒマシ油、２．２３ｇのメチルパラベン、０．２５ｇのプロピルパラベン、および１０６５．０９ｇの精製水を含む懸濁液であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項２１に記載のナノ結晶製剤。

【請求項28】

１０～３０％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは２０～３０％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは２０％、２２％、２５％、２８％、または３０％のＲＯＣＫ２阻害剤；
１～２０％の安定剤、あるいは５～２０％の安定剤、あるいは５％、８％、１０％、１３％、１５％、１８％、または２０％の安定剤
を含む錠剤である、請求項１～２０のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項29】

前記ナノ結晶が、１１．７０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、３．１５ｇのポリソルベート８０、５．２６ｇのラクトース、１．０５ｇのポリエチレングリコール６０００、１６．０３ｇのマンニトール、４．９４ｇの二酸化ケイ素、２．４７ｇのラウリル硫酸ナトリウム、２．９６ｇの微結晶セルロース、２．９６ｇのクロスカルメロースナトリウム、および０．３２ｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項２８に記載のナノ結晶製剤。

【請求項30】

前記ナノ結晶が、３２．７１ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１４．８１ｇのポリソルベート８０、１４．７１ｇのラクトース、２．９４ｇのポリエチレングリコール６０００、４３．６３ｇのマンニトール、１６．００ｇの二酸化ケイ素、８．００ｇのラウリル硫酸ナトリウム、１２．８０ｇの微結晶セルロース、１２．８０ｇのクロスカルメロースナトリウム、および１．６０ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項２８に記載のナノ結晶製剤。

【請求項31】

前記ナノ結晶が、３．３４ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．８９ｇのポリソルベート８０、１．８０ｇのラクトース、０．３０ｇのポリエチレングリコール６０００、０．７５ｇの二酸化ケイ素、０．７５ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５．８２ｇの微結晶セルロース、１．２０ｇのクロスカルメロースナトリウム、および０．１５ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項２８に記載のナノ結晶製剤。

【請求項32】

前記ナノ結晶が、３．３４ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．８９ｇのポリソルベート８０、１．８０ｇのラクトース、０．３０ｇのポリエチレングリコール６０００、０．７５ｇの二酸化ケイ素、０．４５ｇのラウリル硫酸ナトリウム、４．５０ｇの微結晶セルロース、１．６２ｇのアルファ化デンプン、１．２０ｇのクロスカルメロースナトリウム、および０．１５ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項２８に記載のナノ結晶製剤。

【請求項33】

前記ナノ結晶が、１１．１４ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、２．９７ｇのポリソルベート８０、６．０１ｇのラクトース、１．００ｇのポリエチレングリコール６０００、１．００ｇの二酸化ケイ素、２７．３８ｇの噴霧乾燥マンニトール、および０．５０ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項２８に記載のナノ結晶製剤。

【請求項34】

前記ナノ結晶が、１１１．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、３０．０４ｇのポリソルベート８０、５９．９９ｇのラクトース、１０．００ｇのポリエチレングリコール６０００、１０．００ｇの二酸化ケイ素、２７３．７８ｇの噴霧乾燥マンニトール、および５．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項２８に記載のナノ結晶製剤。

【請求項35】

１０～３０％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは２０～３０％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは２０％、２２％、２５％、２８％、または３０％のＲＯＣＫ２阻害剤；
１０～３０％の安定剤、あるいは２０～３０％の安定剤、あるいは２０％、２２％、２５％、２８％、または３０％の安定剤
を含む錠剤である、請求項１～２０のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項36】

前記ナノ結晶が、２２．２２ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、２０．００ｇのポリソルベート８０、５４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項３５に記載のナノ結晶製剤。

【請求項37】

前記ナノ結晶が、２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、２０．００ｇのポビドンＫ２９／３２、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項３５に記載のナノ結晶製剤。

【請求項38】

前記ナノ結晶が、２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、２０．００ｇのポリエチレングリコール６０００、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項３５に記載のナノ結晶製剤。

【請求項39】

前記ナノ結晶が、２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、２０．００ｇのポロクサマー１８８、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項３５に記載のナノ結晶製剤。

【請求項40】

前記ナノ結晶が、２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、２０．００ｇのポリビニルアルコール、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項３５に記載のナノ結晶製剤。

【請求項41】

前記ナノ結晶が、２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、１６．００ｇのポビドンＫ２９／３２、４．００ｇのポロクサマー１８８、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項３５に記載のナノ結晶製剤。

【請求項42】

前記ナノ結晶が、２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、４．００ｇのポビドンＫ２９／３２、１６．００ｇのポロクサマー１８８、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項３５に記載のナノ結晶製剤。

【請求項43】

前記ナノ結晶が、２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、１０．００ｇのポビドンＫ２９／３２、１０．００ｇのポロクサマー１８８、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項３５に記載のナノ結晶製剤。

【請求項44】

１０～５０％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは２０～４０％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％のＲＯＣＫ２阻害剤；
１０～４０％の安定剤、あるいは２０～３０％の安定剤、あるいは２０％、２２％、２５％、２８％、または３０％の安定剤
を含むカプセルである、請求項１～２０のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項45】

前記ナノ結晶が、２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、６．００ｇのポリソルベート８０、８．００ｇのポビドンＫ２９／３２、４．００ｇのポロクサマー、および２０．００ｇのマンニトールを含むカプセルであり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項４４に記載のナノ結晶製剤。

【請求項46】

前記ナノ結晶が、４．４５ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１．２０ｇのポリソルベート８０、１．２０ｇのポビドンＫ３２／２９、０．８０ｇのポロクサマー１８８、および６．８０ｇのマンニトールを含むカプセルであり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項４４に記載のナノ結晶製剤。

【請求項47】

腸溶コーティング錠剤および腸溶カプセルから選択されるナノ結晶腸溶製剤である、請求項１～１９のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項48】

ナノ結晶腸溶コーティング錠剤である、請求項４７に記載のナノ結晶製剤であって、腸溶コーティング材料が、セラック、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸共重合体、セルロースおよびその誘導体（セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、セルロースアセテートトリメリテート(ＣＡＴ)、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)）、およびアクリル樹脂（ＥｕＳ１００、ＥｕＬ１００）のうちの１つ以上から選択される、ナノ結晶製剤。

【請求項49】

ナノ結晶腸溶カプセルである、請求項４７に記載のナノ結晶製剤であって、前記腸溶カプセルが、ゼラチン腸溶カプセルまたはヒプロメロース腸溶カプセルから選択され、カプセル材料の組成が、セラック、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸共重合体、セルロースおよびその誘導体（セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、セルロースアセテートトリメリテート(ＣＡＴ)、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)）、およびアクリル樹脂（ＥｕＳ１００、ＥｕＬ１００）のうちの１つ以上から選択される、ナノ結晶製剤。

【請求項50】

１～２０％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは５～１５％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％のＲＯＣＫ２阻害剤；および
１～９０％の安定剤、あるいは１０～４０％の安定剤、あるいは１５～２５％の安定剤、例えば、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、または２５％の安定剤
を含むナノ結晶腸溶コーティング錠剤である、請求項１～１９および４７～４８のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項51】

５．５６ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１．５０ｇのポリソルベート８０、１．００ｇのポロクサマー、１．５０ｇのポビドンＫ２９／３２、５．００ｇのマンニトール、１．００ｇの二酸化ケイ素、４．００ｇのクロスポビドン、２９．９４ｇの微結晶セルロース、０．５０ｇのステアリン酸マグネシウム、および５ｇのフィルムコーティングプレミックス（腸溶型）を含むナノ結晶腸溶コーティング錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項５０に記載のナノ結晶製剤。

【請求項52】

５．５６ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１．５０ｇのポリソルベート８０、１．００ｇのポロクサマー、１．５０ｇのポビドンＫ２９／３２、３８．９４ｇのマンニトール、１．００ｇの二酸化ケイ素、０．５０ｇのステアリン酸マグネシウム、および５ｇのフィルムコーティングプレミックス（腸溶型）を含むナノ結晶腸溶コーティング錠剤であり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項５０に記載のナノ結晶製剤。

【請求項53】

５～３０％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは１０～２０％のＲＯＣＫ２阻害剤、あるいは１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のＲＯＣＫ２阻害剤；および
１０～５０％の安定剤、あるいは２０～４０％の安定剤、あるいは３０～４０％の安定剤、例えば、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、または４０％の安定剤
を含むナノ結晶腸溶カプセルである、請求項１～１９、４７、および４９のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤。

【請求項54】

１１．１ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、３．０ｇのポリソルベート８０、２．０ｇのポロクサマー、３．０ｇのポビドンＫ２９／３２、２０．０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、８．０ｇのクロスポビドン、２９．９ｇの微結晶セルロース、１．０ｇのステアリン酸マグネシウム、および腸溶カプセルを含むナノ結晶腸溶カプセルであり、あるいは、前記ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が、５０～１０００ｎｍ、あるいは５０～５００ｎｍ、あるいは５０～３００ｎｍ、あるいは５０～１５０ｎｍである、請求項５３に記載のナノ結晶製剤。

【請求項55】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤および前記安定剤を粉砕することを含む、請求項１～５４のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤の調製方法。

【請求項56】

粉砕中における前記ＲＯＣＫ２阻害剤対前記安定剤の重量比が、１：１５～１５：１、１：１４～１４：１、１：１３～１３：１、１：１２～１２：１、１：１１～１１：１、１：１０～１０：１、１：９～９：１、１：８～８：１、１：７～７：１、１：６～６：１、１：５～５：１、１：４～４：１、１：３～３：１、１：２～２：１、１：１である；
あるいは、粉砕中における前記ＲＯＣＫ２阻害剤対前記安定剤の重量比が、１５：１～２：１、あるいは１５：１、１０：１、１０：３、５：１、４：１、３：１、または２：１である、
請求項５５に記載の調製方法。

【請求項57】

粉砕媒体が、磁製ボール、ガラス球、ジルコニアビーズ、鋼球、またはアイスビーズから選択される；
あるいは、粉砕媒体が、ジルコニアビーズである、請求項５５～５６のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項58】

前記粉砕媒体の粒子径が、０．１～１ｍｍ、あるいは０．１～０．５ｍｍ、あるいは０．２ｍｍである、請求項５５～５７のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項59】

粉砕時間が、０．１～６時間、あるいは０．５～６時間、あるいは４～６時間、あるいは１０分、２０分、３０分、４０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、または６時間である、請求項５５～５８のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項60】

粉砕速度が、１０００～６０００ｒｐｍ、あるいは１５００ｒｐｍ～４５００ｒｐｍ、あるいは１５００ｒｐｍ、２０００ｒｐｍ、２５００ｒｐｍ、３０００ｒｐｍ、３５００ｒｐｍ、４０００ｒｐｍ、４５００ｒｐｍ、５０００ｒｐｍ、５５００ｒｐｍ、または６０００ｒｐｍである、請求項５５～５９のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項61】

粉砕ビーズの充填量が、５０％～９５％、あるいは７０％～９０％、あるいは７０％、８０％、または９０％である、請求項５５～６０のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項62】

前記ＲＯＣＫ２阻害剤および前記安定剤の粉砕前に予粉砕工程をさらに含む、請求項５５～６１のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項63】

予粉砕速度が、３０００～６０００ｒｐｍ、あるいは３０００ｒｐｍ、３５００ｒｐｍ、４０００ｒｐｍ、４５００ｒｐｍ、５０００ｒｐｍ、５５００ｒｐｍ、または６０００ｒｐｍ、あるいは４０００ｒｐｍであり；
予粉砕時間が、１～３０分、あるいは２～２０分、あるいは３分、４分、５分、６分、８分、１０分、１２分、１５分、１８分、または２０分、あるいは５分である、
請求項６２に記載の調製方法。

【請求項64】

安定剤および／または賦形剤が、粉砕後に適宜添加されてもよい、請求項５５～６３のいずれか１項に記載の調製方法。

【請求項65】

前記安定剤が、ポリソルベート、ポビドン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポロクサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ポリエチレングリコール１５－ヒドロキシステアリン酸、ポリオキシエチレンヒマシ油、コポビドン、ラクトース、およびマンニトールのうちの１つ以上から選択される；
あるいは、前記安定剤が、ポビドンＫ２９／３２、ポロクサマー１８８、ポリビニルアルコール、ラクトース、およびマンニトールから選択される；
あるいは、前記安定剤が、１：１０～１０：１、あるいは１：９～９：１、あるいは１：８～８：１、あるいは１：７～７：１、あるいは１：６～６：１、あるいは１：５～５：１、あるいは１：４～４：１、あるいは１：３～３：１、あるいは１：２～２：１、あるいは１：１；あるいは、１：４、４：１、または１：１の混合比を有する、ポビドンＫ２９／３２およびポロクサマー１８８の混合物である、
請求項６４に記載の調製方法。

【請求項66】

対象に、治療有効量の請求項１～５４のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤または請求項５５～６５のいずれか１項に記載の方法によって調製されるナノ結晶製剤を投与することを特徴とする、特発性肺線維症、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病、またはウイルス感染を予防、軽減、および／または治療する方法であって；
あるいは、前記方法が、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎を予防、軽減、および／または治療する方法あり；
あるいは、前記脂肪肝疾患が、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＬＦＤ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）であり、前記脂肪性肝炎が、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、前記造血幹細胞移植が、同種造血幹細胞移植であり、前記移植片対宿主病が、急性移植片対宿主病または慢性移植片対宿主病であり、前記ウイルス感染が、コロナウイルス感染であり；
あるいは、前記コロナウイルスが、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－ＨＫＵ１から選択され；
あるいは、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患が、中東呼吸器症候群、重症急性呼吸器症候群、またはＣＯＶＩＤ－１９であり；
あるいは、前記コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２であり、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患が、ＣＯＶＩＤ－１９である、方法。

【請求項67】

特発性肺線維症、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病、またはウイルス感染の予防、軽減、および／または治療に使用するための、請求項１～５４のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤または請求項５５～６５のいずれか１項に記載の方法によって調製されるナノ結晶製剤であって；
あるいは、前記ナノ結晶製剤が、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎の予防、軽減、および／または治療のために使用され；
あるいは、前記脂肪肝疾患が、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＬＦＤ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）であり、前記脂肪性肝炎が、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、前記造血幹細胞移植が、同種造血幹細胞移植であり、前記移植片対宿主病が、急性移植片対宿主病または慢性移植片対宿主病であり、前記ウイルス感染が、コロナウイルス感染であり；
あるいは、前記コロナウイルスが、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－ＨＫＵ１から選択され；
あるいは、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患が、中東呼吸器症候群、重症急性呼吸器症候群、またはＣＯＶＩＤ－１９であり；
あるいは、前記コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２であり、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患が、ＣＯＶＩＤ－１９である、ナノ結晶製剤。

【請求項68】

特発性肺線維症、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病、またはウイルス感染を予防、軽減、および／または治療するための薬剤の製造における、請求項１～５４のいずれか１項に記載のナノ結晶製剤または請求項５５～６５のいずれか１項に記載の方法によって調製されるナノ結晶製剤の使用であって；
あるいは、前記使用が、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎を予防、軽減、および／または治療するための薬剤の製造における使用であり；
あるいは、前記脂肪肝疾患が、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＬＦＤ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）であり、前記脂肪性肝炎が、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、前記造血幹細胞移植が、同種造血幹細胞移植であり、前記移植片対宿主病が、急性移植片対宿主病または慢性移植片対宿主病であり、前記ウイルス感染が、コロナウイルス感染であり；
あるいは、前記コロナウイルスが、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－ＨＫＵ１から選択され；
あるいは、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患が、中東呼吸器症候群、重症急性呼吸器症候群、またはＣＯＶＩＤ－１９であり；
あるいは、前記コロナウイルスが、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２であり、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患が、ＣＯＶＩＤ－１９である、使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は医薬分野に関する。具体的には、本開示はＲＯＣＫ２阻害剤のナノ結晶製剤およびその調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、肺組織線維症ならびに肺機能の低下および喪失を主な臨床的特徴として伴う、進行性の呼吸器疾患である。生存期間中央値は２．５～３年である。ＲＯＣＫ２標的薬に対して、米国はＩＰＦについての第ＩＩ相臨床試験を実施しており（Kadmon Holdings, Inc.）、予備的結果はＩＰＦの治療におけるＲＯＣＫ２阻害剤の安全性および有効性を裏付ける。

【0003】

[6-[4-[[4-(1H-ピラゾール-4－イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-2－イル]-1-メチル-1H-インドール-2－イル](3,3-ジフルオロアゼチジン-1－イル)メタノンは、Beijing Tide Pharmaceutical Co., Ltdによって完全に独立に開発された、新しい標的および新しい構造型を有する新しいタイプの高選択的ＲＯＣＫ２阻害剤である。患者コンプライアンスの観点から、経口製剤がＩＰＦの治療に選択される。標的についてのその高い選択性が安全性リスクを大きく減少させる。当社は米国でこの化合物の特許を取得しており、中国、欧州連合、日本、韓国、インド、カナダ、オーストラリアならびにその他の国および地域で化合物特許を申請している。

【0004】

[6-[4-[[4-(1H-ピラゾール-4－イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-2－イル]-1-メチル-1H-インドール-2－イル](3,3-ジフルオロアゼチジン-1－イル)メタノンは、溶解率の低い淡黄色から黄色の固体粉末で、ｐＨ１．０～ｐＨ６．８の水および緩衝塩溶液に不溶である。それは物性が悪く、粘着性が高く、静電気を起こしやすく、凝集しやすい。したがって、如何にして化合物の製剤を調製し、製品の溶解を改善させるかが、当業者の解決するべき喫緊の技術的課題となっている。

【発明の概要】

【0005】

本開示の目的は、ＲＯＣＫ２阻害剤の溶解を改善するために、ＲＯＣＫ２阻害剤のナノ結晶製剤およびその調製方法を提供することである。具体的な技術的解決策は以下のとおりである。

【0006】

本開示は、第一に、ＲＯＣＫ２阻害剤および安定剤を含むナノ結晶製剤であって、前記ＲＯＣＫ２阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

［式中、
環Ａは、

【化2】

【化3】

であり、ここで上記の基は、＊で標識された位置でピリミジン環に結合し、＊＊で標識された位置でカルボニル基に結合し、Ｒ^１０は、ＨおよびＣ_１－６アルキルから選択されるか、好ましくはＨまたはメチルであり；
Ｒは、ＨおよびＣ_１－６アルキルから選択され；
Ｒ^１は、

【化4】

【0007】

本開示は、ＲＯＣＫ２阻害剤および安定剤を粉砕することを含む、ナノ結晶製剤の調製方法も提供する。

【0008】

本開示のもう一つの目的は、特発性肺線維症の予防、軽減、および／または治療における、ナノ結晶製剤の方法および使用である。

【0009】

本開示のその他の目的は、文脈および実施例から当業者にとって自明である。

【図面の簡単な説明】

【0010】

本開示の実施例および先行技術の技術的解決策をより明瞭に説明するために、実施例および先行技術で使用する必要のある図面が以下で簡潔に紹介される。明らかに、以下の説明における図面は、本開示の実施例を示すに過ぎない。当業者にとって、その他の図面もまた、創造的な労力を行使することなく、これらの図面に基づいて得ることができる。

【図1】図１および図２は、本開示の比較例１～３の溶解曲線を示す。

【図2】図１および図２は、本開示の比較例１～３の溶解曲線を示す。

【図3】図３は、本開示の実施例８～９および比較例の溶解曲線を示す。

【図4】図４～６はそれぞれ、本開示の実施例８のナノ懸濁液、実施例１０～１５のナノ結晶錠剤、および比較例の溶解曲線である。

【図5】図４～６はそれぞれ、本開示の実施例８のナノ懸濁液、実施例１０～１５のナノ結晶錠剤、および比較例の溶解曲線である。

【図6】図４～６はそれぞれ、本開示の実施例８のナノ懸濁液、実施例１０～１５のナノ結晶錠剤、および比較例の溶解曲線である。

【図7】図７は、本開示の実施例８のナノ懸濁液、実施例１５のナノ結晶錠剤、実施例２４～２５のナノ結晶カプセル、および比較例の溶解曲線を示す。

【発明を実施するための形態】

【0011】

定義
以下で別段の定義がされない限り、本明細書で使用される全ての技術的用語および科学的用語は、一般的に当業者によって理解されるのと同じ意味を有することが意図される。本明細書で使用される技術への言及は、当業者にとって自明であろう技術的バリエーションまたは同等の技術を含む、当技術分野で一般に理解されるような技術を指すことが意図される。以下の用語は当業者によって十分に理解されると考えられるが、以下の定義は本開示をより良く説明するために記載される。

【0012】

「ナノ結晶」という用語は、ナノ結晶およびナノ懸濁液の両方を指し、安定剤の存在下で水中に分散しているナノスケールの薬物粒子によって形成される、安定なコロイド分散系を表す。

【0013】

本明細書における「含む（include）」、「含む（comprise）」、「有する（have）」、「含有する（contain）」、または「関与する（involve）」、およびそれらのその他の変化形は、包括的またはオープンエンドであり、その他の列挙されない要素または方法の工程は除外されない。

【0014】

本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、二価の飽和炭化水素基、好ましくは１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する二価の飽和炭化水素基（メチレン、エチレン、プロピレン、またはブチレンなど）を指す。

【0015】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素として定義される。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１２個（１～６個など）の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、またはｎ－ヘキシル）を指し、ハロゲンなどの１個以上（例えば１～３個）の適当な置換基で適宜置換されてもよい（この場合、当該基は「ハロアルキル」と呼ばれる）（例えば、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、ＣＣｌ_３、Ｃ_２Ｆ_５、Ｃ_２Ｃｌ_５、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３など）。「Ｃ_１－４アルキル」という用語は、１～４個の炭素原子の直鎖または分枝鎖脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、またはｔｅｒｔ－ブチル）を指す。

【0016】

本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、１つの二重結合を含み、２～６個の炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖炭化水素基（「Ｃ_２－６アルケニル」）を意味する。アルケニル基は、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、および４－メチル－３－ペンテニルである。本開示の化合物がアルケニレン基を含む場合、化合物は、純粋なＥ（entgegen）体、純粋なＺ（zusammen）体、またはあらゆるそれらの混合物で存在してもよい。

【0017】

本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、一つ以上の三重結合を含み、好ましくは２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する一価の炭化水素基（エチニルまたはプロピニルなど）を意味する

【0018】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、飽和単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどの単環式環またはスピロ、縮合、もしくは架橋系(ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、またはビシクロ[5.2.0]ノニル、デカヒドロナフチルなど)を含む二環式環）を指し、１つ以上の（１～３個などの）適当な置換基で適宜置換されてもよい。シクロアルキル基は３～１５個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ_３－６シクロアルキル」という用語は、３～６個の環形成炭素原子を有する飽和単環式または多環式（二環式など）炭化水素環（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルなど）を指し、１つ以上の（１～３個などの）適当な置換基で適宜置換されてもよく、例えばメチル置換シクロプロピルがある。

【0019】

本明細書で使用される「カルボシクリレン」、「カルボシクリル」、および「炭素環」という用語は、例えば、３～１０個（好ましくは３～８個、さらに好ましくは３～６個）の環炭素を有する、飽和（すなわち、「シクロアルキレン」および「シクロアルキル」）または不飽和（すなわち、１つ以上の二重および／または三重結合を環内に有する）単環式または多環式炭化水素環を指し、これらに限らないが、シクロプロピル/レン/環、シクロブチル/レン/環、シクロペンチル/レン/環、シクロヘキシル/レン/環、シクロヘプチル/レン/環、シクロオクチル/レン/環、シクロノニル/レン/環、シクロヘキセニル/レン/環などが挙げられる。

【0020】

本明細書で使用される「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリレン」、および「ヘテロ環」という用語は、例えば、３～１０個（好ましくは３～８個、さらに好ましくは３～６個）の環原子を有し、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）または部分的不飽和（すなわち、一つ以上の二重および／または三重結合を環内に有する）環基を指す。例えば、「３～１０員ヘテロ環（ヘテロシクリル）（ヘテロシクリレン）」は、２～９個（２、３、４、５、６、７、８、または９個など）の環炭素原子ならびにＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１つ以上（１、２、３、または４個など）のヘテロ原子を有する、飽和または部分的不飽和ヘテロ環（ヘテロシクリル）（ヘテロシクリレン）である。ヘテロシクリレンおよびヘテロ環（ヘテロシクリル）の例には、オキシラニル/レン、アジリジニル/レン、アゼチジニル/レン、オキセタニル/レン、テトラヒドロフラニル/レン、ジオキソリニ/レン、ピロリジニル/レン、ピロリドニル/レン、イミダゾリジニル/レン、ピラゾリジニル/レン、ピロリニル/レン、テトラヒドロピラニル/レン、ピペリジニル/レン、モルホリニル/レン、ジチアニル/レン、チオモルホリニル/レン、ピペラジニル/レン、またはトリチアニル/レンが挙げられるが、これらに限らない。当該基は、スピロ、縮合、または架橋系を含む二環式系（8-アザスピロ[4.5]デカン、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、2-アザビシクロ[2.2.2]オクタンなど）も包含する。ヘテロシクリレンおよびヘテロ環（ヘテロシクリル）は、１つ以上（１、２、３、または４個など）の適当な置換基で適宜置換されてもよい。

【0021】

本明細書で使用される「アリール/レン」および「芳香環」という用語は、共役π電子系を有する全炭素単環式または縮合多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書で使用される「Ｃ_６－１０アリール/レン」および「Ｃ_６－１０芳香環」という用語は、６～１０個の炭素原子を含む芳香族基（フェニル(レン)(ベンゼン環)またはナフチル(レン)(ナフタレン環)など）を指す。アリール/レンおよび芳香環は、１つ以上（１～３個など）の適当な置換基（例えば、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキルなど）で適宜置換されてもよい。

【0022】

本明細書で使用される「ヘテロアリール／レン」および「ヘテロアリール環」という用語は、５、６、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４個の環原子、特に１または２または３または４または５または６または９または１０個の炭素原子を有し、同じでも異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子（例えば酸素、窒素、または硫黄）を含む、単環式、二環式、または三環式芳香環系を指し、いずれの場合においてもベンゾ縮合であってもよい。特に、「ヘテロアリール/レン」または「ヘテロアリール環」は、チエニル/レン、フリル/レン、ピロリル/レン、オキサゾリル/レン、チアゾリル/レン、イミダゾリル/レン、ピラゾリル/レン、イソオキサゾリル/レン、イソチアゾリル/レン、オキサジアゾリル/レン、トリアゾリル/レン、チアジアゾリル/レンなど、およびそれらのベンゾ誘導体；またはピリジル/レン、ピリダジニル/レン、ピリミジニル/レン、ピラジニル/レン、トリアジニル/レンなど、およびそれらのベンゾ誘導体から選択される。

【0023】

本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、好ましくはアリールまたはヘテロアリール置換アルキル基を意味し、ここで、アリール、ヘテロアリール、およびアルキルは本明細書で定義されるとおりである。一般に、前記アリール基は、６～１４個の炭素原子を有する場合があり、前記ヘテロアリール基は、５～１４個の環原子を有する場合があり、前記アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する場合がある。代表的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、およびフェニルブチルが挙げられるが、これらに限らない。

【0024】

本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」基という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを含むように定義される。

【0025】

本明細書で使用される「窒素含有ヘテロ環」という用語は、環中に２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、または１３個の炭素原子および少なくとも１つの窒素原子を有し、窒素含有ヘテロ環中の窒素原子および任意の残りの環原子を介して分子の残りの部分に結合する、Ｎ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＳ（＝Ｏ）_２から選択される１つ以上（１、２、３、または４個など）の環員も適宜含んでよい、飽和または不飽和単環式または二環式基を指す。窒素含有ヘテロ環式環は、適宜ベンゾ縮合されてもよく、好ましくは、窒素含有ヘテロ環式環中の窒素原子および縮合ベンゼン環中の任意の炭素原子を介して分子の残りの部分に結合する。

【0026】

「置換された」という用語は、指定された原子上の１つ以上(例えば、１、２、３、または４個)の水素が特定の基からの選択によって置換されることを意味するが、ただし、現状における指定された原子の通常の原子価を超えず、置換が安定化合物を形成することを条件とする。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定化合物を形成する場合のみ許容される。

【0027】

置換基が「適宜置換されてもよい」と記載されている場合、該置換基は（１）非置換であっても（２）置換されていてもよい。置換基の炭素が置換基のリストの中の１つ以上によって適宜置換されていてもよいと記載されている場合、その炭素上の１つ以上の水素は（存在する水素の範囲内で）、独立して選択される任意選択的な置換基によって、独立して、および／またはまとめて置換され得る。置換基の窒素が、列挙される置換基のうちの１つ以上によって適宜置換されていてもよいと記載されている場合、その窒素上の１つ以上の水素は（存在する水素の範囲内で）、独立して選択される任意選択的な置換基によって、それぞれ置換され得る。

【0028】

置換基が「～から独立して選択される」と記載されている場合、各置換基は他と無関係に選択される。したがって、各置換基は他の置換基と同じであっても異なっていてもよい。

【0029】

本明細書で使用される「１つ以上の」という用語は、合理的な条件下で１または１より大きい、例えば２、３、４、５、または１０などを意味する。

【0030】

特に断らない限り、本明細書で使用される場合、置換基の接合点は、置換基上の任意の適当な位置に由来し得る。

【0031】

置換基の結合が、環の２つの原子をつなぐ結合を横切って示される場合、かかる置換基は、その環の任意の置換可能な環形成原子に結合し得る。

【0032】

本開示は、自然界で見られるものと原子番号は同じだが原子質量または質量数の異なる原子によって１つ以上の原子が置換されていることを除いて本開示の化合物と同一である、全ての薬学的に許容される同位体標識された化合物も含む。本開示の化合物に含めるのに適当な同位体の例には、水素の同位体（例えば、重水素(^２Ｈ）、トリチウム(^３Ｈ)）；炭素の同位体（例えば、^１１Ｃ、^１３Ｃ、および^１４Ｃ）；塩素の同位体（例えば^３６Ｃｌ）；フッ素の同位体（例えば^１８Ｆ）；ヨウ素の同位体（例えば^１２３Ｉおよび^１２５Ｉ）；窒素の同位体（例えば^１３Ｎおよび^１５Ｎ）；酸素の同位体（例えば^１５Ｏ、^１７Ｏ、および^１８Ｏ）；リンの同位体（例えば^３２Ｐ）；および硫黄の同位体（例えば^３５Ｓ）が挙げられるが、これらに限らない。一部の同位体標識された本開示の化合物（例えば、放射性同位体を取り込む化合物）は、薬物および／または基質組織分布実験（例えば、アッセイ）に使用され得る。放射性同位体トリチウム（すなわち^３Ｈ）および炭素１４（すなわち^１４Ｃ）は、取り込みのしやすさ、検出のしやすさから、この目的に特に有用である。陽電子放出同位体（^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ、および^１３Ｎなど）による置換は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）実験において、基質受容体占有率を試験するために使用され得る。同位体標識された本開示の化合物は、添付のスキームおよび／または実施例および調製に記載のものと類似の方法によって、すでに利用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いることで調製され得る。本開示の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体で置換され得る、例えば、Ｄ_２Ｏ_、アセトン－ｄ_６、またはＤＭＳＯ－ｄ_６であり得る、溶媒和物を含む。

【0033】

「立体異性体」という用語は、少なくとも１つの不斉中心に起因して形成される異性体を意味する。１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の不斉中心を有する化合物において、それらはラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物、およびそれぞれのジアステレオマーを生じさせ得る。特定の個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）としても存在し得る。同様に、本開示の化合物は、急速な平衡状態にある２つ以上の構造的に異なる形態の混合物（しばしば互変異性体と呼ばれる）として存在し得る。互変異性体の代表例には、ケト－エノール互変異性体、フェノール－ケトン互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、およびイミン－エナミン互変異性体などが挙げられる。本開示の範囲は、任意の割合（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）のかかる全ての異性体またはそれらの混合物を包含することが理解される。

【0034】

本開示の化合物の化学結合は、本明細書では

【化5】

を用いて描かれ得る。不斉炭素原子への結合を描くための実線の使用は、その炭素原子における全ての可能な立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）が含まれることを示すことが意図される。不斉炭素原子への結合を描くためのくさび形の実線または破線の使用は、示される立体異性体が存在することを示すことが意図される。ラセミ混合物中に存在する場合、くさび形の実線または破線は絶対立体化学ではなく相対立体化学を定義するために使用される。特に断らない限り、本開示の化合物は、シスおよびトランス異性体、光学異性体（例えば、ＲおよびＳエナンチオマー）、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、およびそれらの混合物）などの立体異性体の形態で存在することが意図される。本開示の化合物は、２種類以上の異性を示すことがあり、それらの混合物からなる（例えば、ラセミ混合物およびジアステレオマー対）。

【0035】

本開示は、全ての可能な本開示の化合物の結晶形態または多形体を包含し、これらは単一の多形体であっても、任意の割合の２以上の多形体の混合物であってもよい。

【0036】

一部の本開示の化合物は、治療上の使用のために遊離形態で、あるいは適切な場合にはその薬学的に許容される誘導体として存在する場合があることもまた理解されるべきである。本開示において、薬学的に許容される誘導体には、これらに限らないが、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、Ｎ－オキシド、代謝産物、またはプロドラッグが挙げられ、これらは、治療を必要とする患者に投与された後、本開示の化合物またはその代謝産物もしくは残基を直接的または間接的に提供し得る。したがって、本明細書で「本開示の化合物」という言及がある場合、それは上記の化合物の様々な誘導体形態も包含することが意図される。

【0037】

本開示の化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。

【0038】

適当な酸付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩（naphthylate）、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩が挙げられる。

【0039】

適当な塩基付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチンペニシリン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、グリシン酸塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、エタノールアミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。

【0040】

適当な塩の総説については、Stahl and Wermuth,“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”(Wiley-VCH, 2002)を参照されたい。本開示の化合物の薬学的に許容される塩を調製する方法は、当業者に既知である。

【0041】

本明細書で使用される「エステル」という用語は、生理学的に加水分解可能な（生理的条件下で加水分解され、本開示の化合物の遊離酸またはアルコール形態を放出し得る）エステルを含む、本明細書の各一般式の化合物に由来するエステルを意味する。本開示の化合物は、それ自体がエステルである場合もある。

【0042】

本開示の化合物は、溶媒和物、好ましくは水和物の形態で存在する場合があり、ここで本開示の化合物は、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒（特に水、メタノール、またはエタノールなど）を含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在する場合がある。

【0043】

当業者は、窒素は酸化物に酸化されるのに利用可能な孤立電子対が必要であるため、全ての窒素含有ヘテロ環がＮ－オキシドを形成できるわけではないことを理解するものである。当業者は、Ｎ－オキシドを形成することができる窒素含有ヘテロ環を認識するものである。当業者は、第３級アミンがＮ－オキシドを形成することができることもまた認識するものである。ヘテロ環アミンおよび第３級アミンのＮ－オキシドを調製するための合成法は当業者に周知であり、過酢酸およびｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのペルオキシ酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、およびジメチルジオキシランなどのジオキシランを用いるヘテロ環アミンおよび第３級アミンの酸化が含まれる。Ｎ－オキシドを調製するためのこれらの方法は、文献に広く記載され、レビューされている。例えばT. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol.7, pp 748-750; A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; および G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol.22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Pressを参照されたい。

【0044】

本開示の化合物の代謝産物、すなわち、本開示の化合物を投与したときにインビボで形成される物質もまた、本開示の範囲内に含まれる。かかる生成物は、投与された化合物が例えば、酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、酵素分解などされることで生成され得る。したがって、本開示は、本開示の化合物をその代謝産物が生成されるのに十分な時間、哺乳動物と接触させることで調製される化合物などの、本開示の化合物の代謝産物を含む。

【0045】

本開示は、本開示の化合物のプロドラッグをその範囲内にさらに含む。プロドラッグは、それ自体では薬理活性をほとんど持たないか全く持たないことがあり、身体内または身体上に投与されたときに、例えば加水分解によって、望ましい活性を有する本開示の化合物に変換され得る、本開示の化合物の特定の誘導体である。一般に、かかるプロドラッグは、望ましい治療効果のある化合物にインビボで容易に変換される化合物の官能基誘導体である。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Volume 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)で見ることができる。本開示のプロドラッグは、例えば、本開示の化合物中に存在する適切な官能基を、当業者に「pro-moiety」として知られている特定の基（例えば“Design of Prodrugs”, H. Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載されているような）で置換することによって調製される場合がある。

【0046】

本開示は、保護基を含有する本開示の化合物もまた包含する。本開示の化合物を調製するためのあらゆるプロセスにおいて、あらゆる関連分子上の感受性基または反応基を保護することが必要および／または望ましい場合があり、それによって本開示の化合物の化学的に保護された形態が形成される。これは、TW Greene & PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991に記載されるような、従来の保護基によって達成され得、これらの文献は参照により本明細書に組み込まれる。保護基は、当技術分野で既知の方法を用いて、その後の適切な段階で除去され得る。

【0047】

「約」という用語は、言及される値の±１０％以内、好ましくは±５％以内、さらに好ましくは±２％以内を意味する。

【0048】

「有効量」という用語は、病的症状、疾患進行、それに関連する生理的状態の改善または前記疾患の進行に対する抵抗性の誘導をもたらす望ましい治療効果を投与条件下で達成するのに十分な量を指す。

【0049】

特に断らない限り、本明細書で使用される「治療（treating）」という用語は、かかる用語が適用される疾患もしくは病状、またはかかる疾患もしくは病状の１つ以上の症状の進行を逆転させる、軽減する、抑制すること、あるいはかかる疾患もしくは病状またはかかる疾患もしくは病状の１つ以上の症状を予防することを意味する。

【0050】

本明細書で使用される「個体」は、ヒトまたは非ヒト動物を含む。ヒト個体の例には、本明細書に記載される疾患などに罹患するヒト個体（患者と呼ばれる）、または正常な個体が挙げられる。本開示において、「非ヒト動物」には、全ての脊椎動物（非哺乳動物(鳥類、両生動物、爬虫動物など)および哺乳動物(非ヒト霊長類、家畜、および／または家畜化された動物(ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど)など)など）が含まれる。

【0051】

詳細な説明
一つの実施形態において、本開示は、ＲＯＣＫ２阻害剤および安定剤を含むナノ結晶製剤に関する。

【0052】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶製剤であって、ＲＯＣＫ２阻害剤が、式（Ｉ）の化合物：

【化6】

［式中、
環Ａは、

【化7】

【化8】

【化9】

【0053】

一つの実施形態において、本開示はナノ結晶製剤に関し、ＲＯＣＫ２阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物：

【化10】

［式中、それぞれの基は、上記で定義されるとおりである］
またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識された誘導体、代謝産物もしくはプロドラッグである。

【0054】

一つの実施形態において、本開示はナノ結晶製剤に関し、ＲＯＣＫ２阻害剤は、式（ＩＩＩ）の化合物：

【化11】

［式中、Ｒ^１０は、Ｈまたはメチル、好ましくはメチルである］
またはその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識された誘導体、代謝産物もしくはプロドラッグである。

【0055】

一つの実施形態において、本開示はナノ結晶製剤に関し、ＲＯＣＫ２阻害剤は、式（ＩＶ）の化合物：

【化12】

またはその薬学的に許容される塩（特に塩酸塩）、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識された誘導体、代謝産物もしくはプロドラッグである。

【0056】

式（ＩＶ）の化合物の化学名は、[6-[4-[[4-(1H-ピラゾール-4－イル)フェニル]アミノ]ピリミジン-2－イル]-1-メチル-1H-インドール-2－イル](3,3-ジフルオロアゼチジン-1－イル)メタノンである。

【0057】

本開示において、有効成分としての式（ＩＶ）の化合物は、既知の方法によって調製され得るか、あるいは商業経路を通じて得られ得る。式（ＩＶ）の化合物を得るためにどの方法が使われようとも、当業者にとって実現することは容易である。したがって、本開示は、式（ＩＶ）の化合物の取得について詳述しない。

【0058】

一般に、安定剤はナノ結晶の調製プロセス中に添加される必要がある。主な理由は以下の通りである。一方で、ナノ微粒子化は薬物粒子の比表面積を著しく増加させ得、これは製剤調製システム全体の自由エネルギーも増加させ、系を不安定化させる。他方で、粉砕プロセス中の力学的エネルギー産生によって温度が上昇するにつれて、新たに形成されるナノ粒子は自由エネルギーの変化による影響を受け、再凝集および再結晶する。これらの要因によって、減少した粒子径は大きいレベルに戻り、溶解のための表面積が減少し、それによって体内でのバイオアベイラビリティに影響を及ぼす場合がある。安定剤は薬物粒子の表面上に吸着することで薬物粒子の再凝集を妨げ、それによって有効表面積を増加させ、ナノ懸濁液の安定性を著しく改善する。

【0059】

本開示において、薬物の濡れ性の改善および薬物の粒子径の安定化に加えて、安定剤は、凝固、乾燥、再溶解後のＲＯＣＫ２阻害剤ナノ結晶の粒子径の安定性を改善することで、ＲＯＣＫ２阻害剤ナノ結晶の溶解率も改善し得る。当業者は、本開示における安定剤の役割の説明に基づいて適当な安定剤を選択し得る。安定剤には、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ポリソルベート８０、ポリソルベート８５、ポビドンＫ２９／３２、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポロクサマー１８８、ポロクサマー４０７、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ３ｃｐｓ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ３０）、ポロクサマー（ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８およびＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１２７）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ドクサートナトリウム（ＤＳＳ）、ポリエチレングリコール１５－ヒドロキシステアリン酸、ポリオキシエチレンヒマシ油、コポビドンなどが挙げられるが、これらに限らない。

【0060】

一つの実施形態において、本開示は、安定剤がポリソルベート、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム、ラクトースおよびマンニトールのうちの１つ以上から選択される、ナノ結晶製剤に関する。

【0061】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶製剤の粒子径Ｄ_９０が５０～１５００ｎｍ、好ましくは５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、好ましくは８０～３００ｎｍ、さらに好ましくは５０ｎｍ、１００ｎｍ、１５０ｎｍ、２００ｎｍ、２５０ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、または１０００ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0062】

一つの実施形態において、本開示は、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径範囲が好ましくはＤ_９０５～３００μｍ、好ましくは１０～１００μｍ、さらに好ましくは１０～５０μｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0063】

一つの実施形態において、本開示は、ＲＯＣＫ２阻害剤の重量パーセントが、ナノ結晶製剤の総重量を基準にして、１％～５５％、４％～５０％、１％～１０％、１０％～４０％、１０％～３５％、２０％～３０％、または３０％～４０％であり得、１％、２％、３％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、９．５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１５％、１６％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、または４０％でもあり得る、ナノ結晶製剤に関する。

【0064】

一つの実施形態において、本開示は、安定剤の重量パーセントが、ナノ結晶製剤の総重量を基準にして、０．１％～５５％、０．１％～３０％、０．５％～１％、１％～１０％、１０％～２０％、または２０％～３０％であり得、１％、２％、２．５％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、９．５％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１５％、１６％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、または４０％でもあり得る、ナノ結晶製剤に関する。

【0065】

一つの実施形態において、本開示は、ＲＯＣＫ２阻害剤対安定剤の重量比が１：１０～１０：１、１：９～９：１、１：８～８：１、１：７～７：１、１：６～６：１、１：５～５：１、１：４～４：１、１：３～３：１、１：２～２：１、１：１であり得、４：１～１：１または１：１～１：２でもあり得、１０：１、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、２：１、１：１、１：２、１：３、５：４、５：３、または５：２でもあり得る、ナノ結晶製剤に関する。

【0066】

一つの実施形態において、本開示は、賦形剤をさらに含むナノ結晶製剤に関する。

【0067】

一つの実施形態において、本開示は、賦形剤が増量剤；湿潤剤；甘味剤または風味剤；界面活性剤；結合剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤または粘着防止剤；放出調節剤；コーティング剤；乳化剤；可溶化剤；および香料のうちの１つ以上から選択される、ナノ結晶製剤に関する。

【0068】

一つの実施形態において、本開示は、賦形剤が増量剤を含む、ナノ結晶製剤に関する。増量剤は活性成分の材料特性を改善し、粘着性および静電的性質を改善することができ、それによってその後の組成物の成形、例えば打錠、カプセル充填などを容易にし、固形剤の調製において重要な役割を果たし得る。増量剤は製剤の溶解率を調整することもできる。本開示の技術的解決策において、本技術分野で一般的に使用される増量剤は、これらに限らないが、微結晶セルロース、マンニトール、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、デキストリン、リン酸カルシウム二水和物、および無水リン酸水素カルシウムのうちの１つまたは少なくとも２つから選択され得る。本開示のいくつかの実施形態において、ナノ結晶製剤の総重量を基準にして、増量剤の重量パーセントは１％～８０％であり得、より具体的には、いくつかの実施形態において、増量剤の重量パーセントは２０％～７０％、３０％～６０％、または５０～７０％など、例えば２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、または７０％などであり得る。本開示のいくつかの具体的な実施形態において、増量剤は、微結晶セルロース、ラクトース、およびマンニトールのうちの１つ以上から選択され、好ましくは、増量剤はマンニトールである。

【0069】

一つの実施形態において、本開示は、賦形剤が滑沢剤を含む、ナノ結晶製剤に関する。滑沢剤は成分混合、打錠などの様々な処理工程を容易にする。例えば、滑沢剤は、打錠中の圧力分布を均一にし、錠剤の密度を均一にし、錠剤を臼穴から押し出すのに必要な力を軽減することができる。考えられる滑沢剤の他の機能は、錠剤の表面を滑らかかつ平らにすることで錠剤の外観を改善することである。本開示の技術的解決策において、本技術分野で一般的に使用される滑沢剤は、これらに限らないが、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、微粉末シリカゲル、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、およびポリエチレングリコール、さらに好ましくはステアリン酸マグネシウムのうちの１つまたは少なくとも２つの組み合わせから選択され得る。本開示のいくつかの実施形態において、ナノ結晶製剤の総重量を基準にして、滑沢剤の重量パーセントは０．１％～５％、０．１％～１．５％、または０．５％～１％など、例えば０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、または１．５％などであり得る。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、微粉末シリカゲル、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、およびポリエチレングリコールから選択される。

【0070】

一つの実施形態において、本開示は、賦形剤が崩壊剤を含む、ナノ結晶製剤に関する。本開示の技術的解決策において、本技術分野で一般的に使用される崩壊剤は、これらに限らないが、クロスカルメロースナトリウムおよびクロスポビドンなどのうちの１つ以上から選択される。本開示のいくつかの実施形態において、ナノ結晶製剤の総重量を基準にして、崩壊剤の重量パーセントは０～２０％、好ましくは０～１０％、さらに好ましくは２～１０％、例えば３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％などである場合がある。

【0071】

一つの実施形態において、本開示は、賦形剤が流動促進剤を含む、ナノ結晶製剤に関する。本開示の技術的解決策において、本技術分野で一般的に使用される流動促進剤は、これらに限らないが、二酸化ケイ素などから選択され得る。本開示のいくつかの実施形態において、ナノ結晶製剤の総重量を基準にして、流動促進剤の重量パーセントは０～２０％、好ましくは０～１５％、さらに好ましくは２～１２％、例えば２％、２．５％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、または１１％などである場合がある。

【0072】

一つの実施形態において、本開示は、溶媒をさらに含むナノ結晶製剤に関する。本開示の技術的解決策において、本技術分野で一般的に使用される溶媒は、これに限らないが、水などから選択され得、精製水が好ましい。本開示のいくつかの実施形態において、ナノ結晶製剤の総重量を基準にして、溶媒の重量パーセントは０～９９％、好ましくは８０～９９％、さらに好ましくは８５％～９５％、例えば８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、または９５％などである場合がある。

【0073】

一つの実施形態において、本開示は、静菌剤をさらに含むナノ結晶製剤に関する。本開示の技術的解決策において、本技術分野で一般的に使用される静菌剤は、これらに限らないが、メチルパラベン、プロピルパラベン、および同類のものなどのうちの１つ以上から選択され得る。本開示のいくつかの実施形態において、ナノ結晶製剤の総重量を基準にして、静菌剤の重量パーセントは０～５％、好ましくは０～１％、さらに好ましくは０．０１％～０．５％、例えば０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、または０．５％などであり得る。

【0074】

一つの実施形態において、本開示は、懸濁液、錠剤、カプセル、顆粒剤、散剤、トローチ剤、および丸剤から選択される；好ましくは懸濁液、錠剤、またはカプセルである、ナノ結晶製剤に関する。

【0075】

一つの実施形態において、本開示は、
１～１０％のＲＯＣＫ２阻害剤、好ましくは１％、２％、３％、４％、４．５％、５％、６％、７％、８％、９％、または１０％のＲＯＣＫ２阻害剤、さらに好ましくは４％、４．５％、または５％のＲＯＣＫ２阻害剤；および
１～１０％の安定剤、好ましくは１％、１．５％、２％、２．５％、５％、９％、９．５％、または１０％の安定剤
を含む懸濁液である、ナノ結晶製剤に関する。

【0076】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が１１．１３ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．７７ｇのポリソルベート８０、５．００ｇのポビドンＫ２９／３２、および２３３．１０ｇの精製水を含む懸濁液であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0077】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が１１．１３ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．７７ｇのポリソルベート８０、２．５０ｇのポビドンＫ２９／３２、および２３５．６０ｇの精製水を含む懸濁液であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0078】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が１１．１３ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．７７ｇのポリソルベート８０、２．５０ｇのヒプロメロース、および２３５．６０ｇの精製水を含む懸濁液であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0079】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が１１．１３ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．７７ｇのポリソルベート８０、５．００ｇのヒプロメロース、および２３３．１０ｇの精製水を含む懸濁液であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0080】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が２５０．０８ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１７．４０ｇのポリソルベート８０、１１１．６０ｇのポビドンＫ２９／３２、１０．００ｇのメチルパラベン、１．１０ｇのプロピルパラベン、および５１８９．８２ｇの精製水を含む懸濁液であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0081】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が５５．１９ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１８．６１ｇのポリソルベート８０、９９．２５ｇのポリオキシエチレンヒマシ油、２．２３ｇのメチルパラベン、０．２５ｇのプロピルパラベン、および１０６５．０９ｇの精製水を含む懸濁液であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0082】

一つの実施形態において、本開示は、
１０～３０％のＲＯＣＫ２阻害剤、好ましくは２０～３０％のＲＯＣＫ２阻害剤、好ましくは２０％、２２％、２５％、２８％、または３０％のＲＯＣＫ２阻害剤；
１～２０％の安定剤、好ましくは５～２０％の安定剤、さらに好ましくは５％、８％、１０％、１３％、１５％、１８％、または２０％の安定剤
を含む錠剤である、ナノ結晶製剤に関する。

【0083】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が１１．７０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、３．１５ｇのポリソルベート８０、５．２６ｇのラクトース、１．０５ｇのポリエチレングリコール６０００、１６．０３ｇのマンニトール、４．９４ｇの二酸化ケイ素、２．４７ｇのラウリル硫酸ナトリウム、２．９６ｇの微結晶セルロース、２．９６ｇのクロスカルメロースナトリウム、および０．３２ｇのステアリン酸マグネシウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0084】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が３２．７１ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１４．８１ｇのポリソルベート８０、１４．７１ｇのラクトース、２．９４ｇのポリエチレングリコール６０００、４３．６３ｇのマンニトール、１６．００ｇの二酸化ケイ素、８．００ｇのラウリル硫酸ナトリウム、１２．８０ｇの微結晶セルロース、１２．８０ｇのクロスカルメロースナトリウム、および１．６０ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0085】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が３．３４ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．８９ｇのポリソルベート８０、１．８０ｇのラクトース、０．３０ｇのポリエチレングリコール６０００、０．７５ｇの二酸化ケイ素、０．７５ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５．８２ｇの微結晶セルロース、１．２０ｇのクロスカルメロースナトリウム、および０．１５ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0086】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が３．３４ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、０．８９ｇのポリソルベート８０、１．８０ｇのラクトース、０．３０ｇのポリエチレングリコール６０００、０．７５ｇの二酸化ケイ素、０．４５ｇのラウリル硫酸ナトリウム、４．５０ｇの微結晶セルロース、１．６２ｇのアルファ化デンプン、１．２０ｇのクロスカルメロースナトリウム、および０．１５ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0087】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が１１．１４ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、２．９７ｇのポリソルベート８０、６．０１ｇのラクトース、１．００ｇのポリエチレングリコール６０００、１．００ｇの二酸化ケイ素、２７．３８ｇの噴霧乾燥マンニトール、および０．５０ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0088】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が１１１．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、３０．０４ｇのポリソルベート８０、５９．９９ｇのラクトース、１０．００ｇのポリエチレングリコール６０００、１０．００ｇの二酸化ケイ素、２７３．７８ｇの噴霧乾燥マンニトール、および５．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0089】

一つの実施形態において、本開示は、
１０～３０％のＲＯＣＫ２阻害剤、好ましくは２０～３０％のＲＯＣＫ２阻害剤、さらに好ましくは２０％、２２％、２５％、２８％、または３０％のＲＯＣＫ２阻害剤；
１０～３０％の安定剤、好ましくは２０～３０％の安定剤、さらに好ましくは２０％、２２％、２５％、２８％、または３０％の安定剤
を含む錠剤である、ナノ結晶製剤に関する。

【0090】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が２２．２２ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、２０．００ｇのポリソルベート８０、５４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0091】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、２０．００ｇのポビドンＫ２９／３２、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0092】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、２０．００ｇのポリエチレングリコール６０００、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0093】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、２０．００ｇのポロクサマー１８８、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0094】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、２０．００ｇのポリビニルアルコール、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0095】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、１６．００ｇのポビドンＫ２９／３２、４．００ｇのポロクサマー１８８、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0096】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、４．００ｇのポビドンＫ２９／３２、１６．００ｇのポロクサマー１８８、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0097】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１０．００ｇのポリソルベート８０、１０．００ｇのポビドンＫ２９／３２、１０．００ｇのポロクサマー１８８、４４．８０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、および１．００ｇのフマル酸ステアリルナトリウムを含む錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0098】

一つの実施形態において、本開示は、
１０～５０％のＲＯＣＫ２阻害剤、好ましくは２０～４０％のＲＯＣＫ２阻害剤、さらに好ましくは２０％、２５％、３０％、３５％、または４０％のＲＯＣＫ２阻害剤；
１０～４０％の安定剤、好ましくは２０～３０％の安定剤、さらに好ましくは２０％、２２％、２５％、２８％、または３０％の安定剤
を含むカプセルである、ナノ結晶製剤に関する。

【0099】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が２２．２０ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、６．００ｇのポリソルベート８０、８．００ｇのポビドンＫ２９／３２、４．００ｇのポロクサマー、および２０．００ｇのマンニトールを含むカプセルであり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0100】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶が４．４５ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１．２０ｇのポリソルベート８０、１．２０ｇのポビドンＫ３２／２９、０．８０ｇのポロクサマー１８８、および６．８０ｇのマンニトールを含むカプセルであり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0101】

一つの実施形態において、本開示は、腸溶コーティング錠剤および腸溶カプセルから選択されるナノ結晶腸溶製剤である、ナノ結晶製剤に関する。

【0102】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶腸溶コーティング錠剤であるナノ結晶製剤であって、腸溶コーティング材料が、セラック、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸共重合体、セルロースおよびその誘導体（セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、セルロースアセテートトリメリテート(ＣＡＴ)、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)）、およびアクリル樹脂（ＥｕＳ１００、ＥｕＬ１００）のうちの１つ以上から選択される、ナノ結晶製剤に関する。

【0103】

一つの実施形態において、本開示は、ナノ結晶腸溶カプセルであるナノ結晶製剤であって、腸溶カプセルがゼラチン腸溶カプセルまたはヒプロメロース腸溶カプセルから選択され、カプセル材料の組成がセラック、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸共重合体、セルロースおよびその誘導体（セルロースアセテートフタレート(ＣＡＰ)、セルロースアセテートトリメリテート(ＣＡＴ)、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート(ＨＰＭＣＰ)）、およびアクリル樹脂（ＥｕＳ１００、ＥｕＬ１００）のうちの１つ以上から選択される、ナノ結晶製剤に関する。

【0104】

一つの実施形態において、本開示は、
１～２０％のＲＯＣＫ２阻害剤、好ましくは５～１５％のＲＯＣＫ２阻害剤、さらに好ましくは５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％のＲＯＣＫ２阻害剤；および
１～９０％の安定剤、好ましくは１０～４０％の安定剤、さらに好ましくは１５～２５％の安定剤、例えば、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、または２５％の安定剤
を含むナノ結晶腸溶コーティング錠剤である、ナノ結晶製剤に関する。

【0105】

一つの実施形態において、本開示は、５．５６ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１．５０ｇのポリソルベート８０、１．００ｇのポロクサマー、１．５０ｇのポビドンＫ２９／３２、５．００ｇのマンニトール、１．００ｇの二酸化ケイ素、４．００ｇのクロスポビドン、２９．９４ｇの微結晶セルロース、０．５０ｇのステアリン酸マグネシウム、および５ｇのフィルムコーティングプレミックス（腸溶型）を含むナノ結晶腸溶コーティング錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0106】

一つの実施形態において、本開示は、５．５６ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、１．５０ｇのポリソルベート８０、１．００ｇのポロクサマー、１．５０ｇのポビドンＫ２９／３２、３８．９４ｇのマンニトール、１．００ｇの二酸化ケイ素、０．５０ｇのステアリン酸マグネシウム、および５ｇのフィルムコーティングプレミックス（腸溶型）を含むナノ結晶腸溶コーティング錠剤であり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0107】

一つの実施形態において、本開示は、
５～３０％のＲＯＣＫ２阻害剤、好ましくは１０～２０％のＲＯＣＫ２阻害剤、さらに好ましくは１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、または２０％のＲＯＣＫ２阻害剤；および
１０～５０％の安定剤、好ましくは２０～４０％の安定剤、さらに好ましくは３０～４０％の安定剤、例えば、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、または４０％の安定剤
を含むナノ結晶腸溶カプセルである、ナノ結晶製剤に関する。

【0108】

一つの実施形態において、本開示は、１１．１ｇのＲＯＣＫ２阻害剤、３．０ｇのポリソルベート８０、２．０ｇのポロクサマー、３．０ｇのポビドンＫ２９／３２、２０．０ｇのマンニトール、２．００ｇの二酸化ケイ素、８．０ｇのクロスポビドン、２９．９ｇの微結晶セルロース、１．０ｇのステアリン酸マグネシウム、および腸溶カプセルを含むナノ結晶腸溶カプセルであり、好ましくは、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径が５０～１０００ｎｍ、好ましくは５０～５００ｎｍ、さらに好ましくは５０～３００ｎｍ、最も好ましくは５０～１５０ｎｍである、ナノ結晶製剤に関する。

【0109】

本開示のいくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または水和物に加えて、ＲＯＣＫ２阻害剤は、前記化合物と相乗的な治療効果を有する少なくとも１つの他の化合物もまた適宜含んでもよい。

【0110】

一つの実施形態において、本開示は、ＲＯＣＫ２阻害剤および安定剤を粉砕することを含む、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0111】

一つの実施形態において、本開示は、粉砕中におけるＲＯＣＫ２阻害剤対安定剤の重量比が、１：１５～１５：１、１：１４～１４：１、１：１３～１３：１、１：１２～１２：１、１：１１～１１：１、１：１０～１０：１、１：９～９：１、１：８～８：１、１：７～７：１、１：６～６：１、１：５～５：１、１：４～４：１、１：３～３：１、１：２～２：１、１：１である；好ましくは、粉砕中におけるＲＯＣＫ２阻害剤対安定剤の重量比が、１５：１～２：１、さらに好ましくは１５：１、１４：１、１３：１、１２：１、１１：１、１０：１、１０：３、９：１、８：１、７：１、６：１、５：１、４：１、３：１、または２：１である、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0112】

一つの実施形態において、本開示は、粉砕媒体が、磁製ボール、ガラス球、ジルコニアビーズ、鋼球、およびアイスビーズから選択される；好ましくは、粉砕媒体が、ジルコニアビーズである、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0113】

一つの実施形態において、本開示は、粉砕媒体の粒子径が、０．１～１ｍｍ、好ましくは０．１～０．５ｍｍ、さらに好ましくは０．２ｍｍである、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0114】

一つの実施形態において、本開示は、粉砕時間が、０．１～６時間、好ましくは０．５～６時間、好ましくは４～６時間、さらに好ましくは１０分、２０分、３０分、４０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間、５時間、５．５時間、または６時間である、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0115】

一つの実施形態において、本開示は、粉砕速度が、１０００～６０００ｒｐｍ、好ましくは１５００ｒｐｍ～４５００ｒｐｍ、さらに好ましくは１５００ｒｐｍ、２０００ｒｐｍ、２５００ｒｐｍ、３０００ｒｐｍ、３５００ｒｐｍ、４０００ｒｐｍ、４５００ｒｐｍ、５０００ｒｐｍ、５５００ｒｐｍ、または６０００ｒｐｍである、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0116】

一つの実施形態において、本開示は、粉砕ビーズの充填量が、５０％～９５％、好ましくは７０％～９０％、さらに好ましくは７０％、８０％、または９０％である、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0117】

一つの実施形態において、本開示は、ＲＯＣＫ２阻害剤および安定剤の粉砕前に予粉砕工程をさらに含む、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0118】

一つの実施形態において、本開示は、予粉砕速度が、３０００～６０００ｒｐｍ、好ましくは３０００ｒｐｍ、３５００ｒｐｍ、４０００ｒｐｍ、４５００ｒｐｍ、５０００ｒｐｍ、５５００ｒｐｍ、または６０００ｒｐｍ、さらに好ましくは４０００ｒｐｍであり；予粉砕時間が、１～３０分、好ましくは２～２０分、好ましくは３分、４分、５分、６分、８分、１０分、１２分、１５分、１８分、または２０分、さらに好ましくは５分である、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0119】

一つの実施形態において、本開示は、安定剤および／または賦形剤が、粉砕後に適宜添加されてもよい、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0120】

一つの実施形態において、本開示は、粉砕後に添加される安定剤が、ポリソルベート、ポビドン、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポロクサマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、ポリエチレングリコール１５－ヒドロキシステアリン酸、ポリオキシエチレンヒマシ油、コポビドン、ラクトース、およびマンニトールのうちの１つ以上から選択される、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0121】

一つの実施形態において、本開示は、粉砕後に添加される安定剤が、ポビドンＫ２９／３２、ポロクサマー１８８、ポリビニルアルコール、ラクトース、およびマンニトールのうちの１つ以上から選択される、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0122】

一つの実施形態において、本開示は、粉砕後に添加される安定剤がポビドンＫ２９／３２およびポロクサマー１８８の混合物であり、その２つの混合比が１：１０～１０：１、好ましくは１：９～９：１、好ましくは１：８～８：１、好ましくは１：７～７：１、好ましくは１：６～６：１、好ましくは１：５～５：１、好ましくは１：４～４：１、好ましくは１：３～３：１、好ましくは１：２～２：１、好ましくは１：１である；さらに好ましくは、その２つの混合比が１：４、４：１、または１：１である、上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0123】

一つの実施形態において、本開示は、以下の工程を含む上記ナノ結晶製剤の調製方法に関する。

【0124】

活性成分、安定剤の一部、および精製水をナノ粉砕機で粉砕する。粉砕後、ナノ懸濁液を得、続いて安定剤および／または増量剤を添加して、ナノ結晶懸濁液を得る。好ましくは、粉砕してナノ懸濁液を得た後、噴霧乾燥または凍結乾燥を用いて凝固させ、固体ナノ結晶混合物を得、続いて増量剤を添加、混合し、滑沢剤を添加し、続いて成形処理を行う。具体的な実施において、成形処理は造粒、任意選択的な整粒、および打錠またはカプセル充填などの工程を含む場合がある。本開示における重要な処理はナノ粉砕処理である。活性成分の平均粒子径が５０ｎｍ～１０００ｎｍ、さらに好ましくは８０ｎｍ～５００ｎｍ、さらに好ましくは８０ｎｍ～３００ｎｍに達すると、粉砕は完了する。混合およびその後の成形処理は本技術分野で一般的な処理および操作であり、本開示は本明細書において具体的に限定されないことに留意されたい。

【0125】

ＲＯＣＫ２阻害剤ナノ結晶を調製する工程において、発明者は粉砕速度、粉砕ビーズの充填量、サンプル量、および粉砕時間がＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径に与える影響を研究した。結果は、ＲＯＣＫ２阻害剤の粒子径は粉砕時間の増加とともに徐々に減少するが、減少率は徐々に緩やかになる；粉砕速度が増加するにつれて、粉砕効率は上昇する；回転速度が同じ場合、粉砕効率は粉砕ビーズの充填量が増加するにつれて上昇することを示す。サンプル体積は粉砕効率に有意な影響を及ぼさない。粉砕パラメーターおよび粒子径の研究結果は表８で示される。これに基づいて、本開示のいくつかの具体的な実施形態では、粉砕処理において、０．２ｍｍジルコニア粉砕ビーズが使用され、粉砕ビーズの充填量は５０％～９５％、好ましくは７０％～９０％である。粉砕速度は１０００ｒｐｍ～４５００ｒｐｍ、好ましくは１５００ｒｐｍ～３５００ｒｐｍである。粉砕時間は２時間～６時間、好ましくは４時間～５時間である。

【0126】

本開示のいくつかの実施形態において、ナノ結晶製剤組成物が滑沢剤を含む場合、粉砕したナノ懸濁液は噴霧乾燥または凍結乾燥で水分を除去する必要があり、続いて任意選択的な増量剤とそのまままたは粉砕後に混合され、続いて、
Ａ：全ての滑沢剤と混合され、続いて成形処理が行われる；
あるいは
Ｂ：最初に滑沢剤の一部と混合され、次に造粒および任意選択的な整粒が行われ、次に滑沢剤の残りの部分が添加され、続いてその他の成形処理（打錠またはカプセル充填など）が行われる。

【0127】

一つの実施形態において、本開示は、対象に、治療有効量の上記ナノ結晶製剤または上記方法によって調製されるナノ結晶製剤を投与することを特徴とする、特発性肺線維症、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病、またはウイルス感染を予防、軽減、および／または治療する方法に関し、好ましくは、前記方法は、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎を予防、軽減、および／または治療する方法あり、好ましくは、前記脂肪肝疾患は、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＬＦＤ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）であり、前記脂肪性肝炎は、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、前記造血幹細胞移植は、同種造血幹細胞移植であり、前記移植片対宿主病は、急性移植片対宿主病または慢性移植片対宿主病であり、前記ウイルス感染は、コロナウイルス感染であり、好ましくは、前記コロナウイルスは、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－ＨＫＵ１から選択され、好ましくは、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患は、中東呼吸器症候群、重症急性呼吸器症候群、またはＣＯＶＩＤ－１９であり、好ましくは、前記コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＡ－ＣｏＶ－２または２０１９－ｎＣｏＶ）であり、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。

【0128】

一つの実施形態において、本開示は、特発性肺線維症、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病、またはウイルス感染の予防、軽減、および／または治療に使用するための、上記ナノ結晶製剤または上記方法によって調製されるナノ結晶製剤に関し、好ましくは、前記ナノ結晶製剤は、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎の予防、軽減、および／または治療のために使用され、好ましくは、前記脂肪肝疾患は、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＬＦＤ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）であり、前記脂肪性肝炎は、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、前記造血幹細胞移植は、同種造血幹細胞移植であり、前記移植片対宿主病は、急性移植片対宿主病または慢性移植片対宿主病であり、前記ウイルス感染は、コロナウイルス感染であり、好ましくは、前記コロナウイルスは、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－ＨＫＵ１から選択され、好ましくは、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患は、中東呼吸器症候群、重症急性呼吸器症候群、またはＣＯＶＩＤ－１９であり、好ましくは、前記コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＡ－ＣｏＶ－２または２０１９－ｎＣｏＶ）であり、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。

【0129】

一つの実施形態において、本開示は、特発性肺線維症、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎、造血幹細胞移植後の移植片対宿主病、またはウイルス感染を予防、軽減、および／または治療するための薬剤の製造における、上記ナノ結晶製剤または上記方法によって調製されるナノ結晶製剤の使用に関し、好ましくは、前記使用は、脂肪肝疾患および／または脂肪性肝炎を予防、軽減、および／または治療するための薬剤の製造における使用であり、好ましくは、前記脂肪肝疾患は、アルコール性脂肪肝疾患（ＡＬＦＤ）または非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＬＦＤ）であり、前記脂肪性肝炎は、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）であり、前記造血幹細胞移植は、同種造血幹細胞移植であり、前記移植片対宿主病は、急性移植片対宿主病または慢性移植片対宿主病であり、前記ウイルス感染は、コロナウイルス感染であり、好ましくは、前記コロナウイルスは、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ、ＳＡＲＡ－ＣｏＶ－２、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ、ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＨＣｏＶ－ＯＣ４３、およびＨＣｏＶ－ＨＫＵ１から選択され、好ましくは、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患は、中東呼吸器症候群、重症急性呼吸器症候群、またはＣＯＶＩＤ－１９であり、好ましくは、前記コロナウイルスは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＡ－ＣｏＶ－２または２０１９－ｎＣｏＶ）であり、前記コロナウイルスによって引き起こされる疾患は、ＣＯＶＩＤ－１９である。

【0130】

本開示の解決されるべき技術的課題、技術的解決策、および有益な効果をより明確にするために、以下では本開示を具体的な実施例とともにさらに説明する。以下の実施例において、特に断らない限り、試験方法の具体的な条件は通常、従来の条件または製造業者によって推奨される条件に従って実施され、原料および試薬は全て市販されているか、あるいは公開情報を用いて調製される。

【実施例】

【0131】

以下の比較例、実施例、および試験で使用される有効活性成分（ＡＰＩ）は、全て上記式（ＩＶ）の化合物である。

【0132】

I．比較例の調製
比較例１
処方：

【表1】

【0133】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ラクトース、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムの量を量り取り、混合し、乾燥造粒した。整粒後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、打錠した。

【0134】

比較例２
処方：

【表2】

【0135】

調製方法：最初に、ＡＰＩ塩酸塩を微粒子化し、Ｄ_９０粒子径が約２μｍのＡＰＩ塩酸塩を得た。処方中の微粒子化ＡＰＩ塩酸塩、ラクトース、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウムの量を量り取り、混合し、乾燥造粒した。整粒後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、打錠した。

【0136】

比較例３
処方：

【表3】

【0137】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、シリカ、アルファ化デンプン１５００、および微結晶セルロースの量ならびにクロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムの半量を量り取り、混合し、乾燥造粒した。整粒後、クロスポビドンおよびステアリン酸マグネシウムのもう半量を添加し、混合し、打錠した。

【0138】

ＩＩ．ナノ結晶製剤（懸濁液）の調製
実施例１
処方：

【表4】

【0139】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、７０％充填量）を用いて、粉砕速度１５００ｒｐｍ、粉砕時間１０分で混合物を粉砕し、平均粒子径１８６８ｎｍのナノ懸濁液を得た。ポビドンＫ２９／３２の溶液をナノ懸濁液に添加し、混合物を２５０ｇに希釈し、濃度４０ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基を基準とする）、粒子径１８７５ｎｍの最終製品を得た。

【0140】

実施例２
実施例１の処方を参照し、粉砕速度を１５００ｒｐｍ、粉砕時間を２０分として、平均粒子径１００６ｎｍのナノ懸濁液を得た。次にポビドンＫ２９／３２の溶液をナノ懸濁液に添加し、混合物を２５０ｇに希釈し、濃度４０ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基を基準とする）、粒子径１０８０ｎｍの最終製品を得た。

【0141】

実施例３
実施例１の処方を参照し、粉砕速度を１５００ｒｐｍ、粉砕時間を４０分として、平均粒子径５１２ｎｍのナノ懸濁液を得た。次にポビドンＫ２９／３２の溶液をナノ懸濁液に添加し、混合物を２５０ｇに希釈し、濃度４０ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基を基準とする）、粒子径５４０ｎｍの最終製品を得た。

【0142】

実施例４
処方：

【表5】

【0143】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、７０％充填量）を用いて、粉砕速度１５００ｒｐｍ、粉砕時間６時間で混合物を粉砕し、平均粒子径２６８ｎｍのナノ懸濁液を得た。ポビドンＫ２９／３２の溶液をナノ懸濁液に添加し、混合物を２５０ｇに希釈し、濃度４０ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基を基準とする）、粒子径３００ｎｍの最終製品を得た。

【0144】

実施例５
処方：

【表6】

【0145】

【0146】

実施例６
処方：

【表7】

【0147】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、７０％充填量）を用いて、粉砕速度１５００ｒｐｍ、粉砕時間６時間で混合物を粉砕し、平均粒子径２６８ｎｍのナノ懸濁液を得た。ヒプロメロースの溶液をナノ懸濁液に添加し、混合物を２５０ｇに希釈し、濃度４０ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基を基準とする）、粒子径３３６ｎｍの最終製品を得た。

【0148】

実施例７
処方：

【表8】

【0149】

【0150】

実施例８
処方：

【表9】

【0151】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、７０％充填量）を用いて、粉砕速度１５００ｒｐｍ、粉砕時間４時間で混合物を粉砕し、平均粒子径２８１ｎｍのナノ懸濁液を得た。あらかじめ調製したメチルパラベン、プロピルパラベン、およびポビドンＫ２９／３２の溶液をナノ懸濁液に添加した。混合物を５５８０ｇに希釈し、濃度４０ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基を基準とする）、粒子径２８３ｎｍの最終製品を得た。

【0152】

実施例９
処方：

【表10】

【0153】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度３０００ｒｐｍ、粉砕時間４時間で混合物を粉砕し、平均粒子径１００ｎｍのナノ懸濁液を得た。あらかじめ調製したメチルパラベン、プロピルパラベン、およびポリオキシエチレンヒマシ油の溶液をナノ懸濁液に添加した。混合物を１２４０．６２ｇに希釈し、濃度４０ｍｇ／ｍＬ（遊離塩基を基準とする）、粒子径１０６ｎｍの最終製品を得た。

【0154】

ＩＩＩ．ナノ結晶製剤（錠剤）の調製
実施例１０
処方：

【表11】

【0155】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、一部のポリソルベート８０（ＡＰＩ遊離塩基：ポリソルベート８０＝１：０．１）、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度３０００ｒｐｍ、粉砕時間４時間で混合物を粉砕し、平均粒子径１０５ｎｍのナノ懸濁液を得た。あらかじめ調製したポリソルベート８０、ポリエチレングリコール６０００、およびラクトースの溶液をナノ懸濁液に添加した（ＡＰＩ遊離塩基：ポリソルベート８０：ラクトース：ポリエチレングリコール６０００＝１：０．３：０．５：０．１）。入口温度１２０℃、噴霧速度４０ｒｐｍで混合物を噴霧乾燥し、噴霧乾燥粉末を得た。マンニトール、二酸化ケイ素、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムを適量の上記噴霧乾燥粉末に添加し、混合し、そのまま打錠した。錠剤重量は約１ｇであった（規格：２００ｍｇ、無水ＡＰＩを基準とする）。

【0156】

実施例１１
処方：

【表12】

【0157】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、一部のポリソルベート８０（ＡＰＩ遊離塩基：ポリソルベート８０＝１：０．１）、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度３０００ｒｐｍ、粉砕時間４時間で混合物を粉砕し、平均粒子径１０５ｎｍのナノ懸濁液を得た。あらかじめ調製したポリソルベート８０、ポリエチレングリコール６０００、一部のマンニトール、およびラクトースの溶液をナノ懸濁液に添加した（ＡＰＩ遊離塩基：ポリソルベート８０：ラクトース：マンニトール：ポリエチレングリコール６０００＝１：０．３：０．５：０．３：０．１）。入口温度１２０℃、噴霧速度４０ｒｐｍで混合物を噴霧乾燥し、噴霧乾燥粉末を得た。二酸化ケイ素を適量の上記噴霧乾燥粉末に添加し、混合し、３５メッシュのふるいに通した。次にラウリル硫酸ナトリウム、マンニトール、微結晶セルロース、およびクロスカルメロースナトリウム（内部）を粉末に添加し、混合した。混合物を１０％ラウリル硫酸ナトリウムの水溶液で湿式造粒し、乾燥させ、整粒した。次に顆粒をクロスカルメロースナトリウム（外部）およびフマル酸ステアリルナトリウムと混合し、打錠した。錠剤重量は約１ｇであった（規格：２００ｍｇ、無水ＡＰＩを基準とする）。

【0158】

実施例１２
処方：

【表13】

【0159】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度４５００ｒｐｍ、粉砕時間６時間で混合物を粉砕し、粒子径５８ｎｍのナノ結晶懸濁液を得た。あらかじめ調製したポリエチレングリコール６０００およびラクトースの溶液をナノ結晶懸濁液に添加し、混合物を噴霧乾燥した。入口温度を１２０℃、噴霧速度を４０ｒｐｍとして、噴霧乾燥粉末を得た。二酸化ケイ素を適量の上記噴霧乾燥粉末に添加し、混合し、３５メッシュのふるいに通した。次に微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム（内部）、およびフマル酸ステアリルナトリウム（内部）を粉末に添加し、混合し、乾燥造粒し、２４メッシュのふるいで整粒した。次にクロスカルメロースナトリウム（外部）およびフマル酸ステアリルナトリウム（外部）を顆粒に添加し、混合し、打錠した。錠剤重量は約１ｇであった（規格：２００ｍｇ、無水ＡＰＩを基準とする）。

【0160】

実施例１３
処方：

【表14】

【0161】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度４５００ｒｐｍ、粉砕時間６時間で混合物を粉砕し、粒子径５８ｎｍのナノ結晶懸濁液を得た。あらかじめ調製したポリエチレングリコール６０００およびラクトースの溶液をナノ結晶懸濁液に添加し、混合物を噴霧乾燥した。入口温度を１２０℃、噴霧速度を４０ｒｐｍとして、噴霧乾燥粉末を得た。二酸化ケイ素を適量の上記噴霧乾燥粉末に添加し、混合し、３５メッシュのふるいに通した。次に微結晶セルロース、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム(内部)、およびフマル酸ステアリルナトリウム(内部)を粉末に添加し、乾燥造粒し、２４メッシュのふるいで整粒した。次にクロスカルメロースナトリウム（外部）およびフマル酸ステアリルナトリウム（外部）を顆粒に添加し、混合し、打錠した。錠剤重量は約１ｇであった（規格：２００ｍｇ、無水ＡＰＩを基準とする）。

【0162】

実施例１４
処方：

【表15】

【0163】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度３０００ｒｐｍ、粉砕時間６時間で混合物を粉砕し、粒子径８９ｎｍのナノ結晶懸濁液を得た。あらかじめ調製したポリエチレングリコール６０００およびラクトースの溶液をナノ結晶懸濁液に添加し、混合物を噴霧乾燥した。入口温度を１２０℃、噴霧速度を４０ｒｐｍとして、噴霧乾燥粉末を得た。二酸化ケイ素、噴霧乾燥マンニトール、およびフマル酸ステアリルナトリウムを適量の上記噴霧乾燥粉末に添加し、混合し、打錠した。錠剤重量は約１ｇであった（規格：２００ｍｇ、無水ＡＰＩを基準とする）。

【0164】

実施例１５
処方：

【表16】

【0165】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度３０００ｒｐｍ、粉砕時間４時間で混合物を粉砕し、粒子径１２８ｎｍのナノ結晶懸濁液を得た。あらかじめ調製したポリエチレングリコール６０００およびラクトースの溶液をナノ結晶懸濁液に添加した。混合物を凍結乾燥（サンプル溶液の固形分は約２０％であった）、すなわち、－４０℃で５時間予備凍結し、－５℃で１３時間、真空度０．１８ｍｂａｒで一次乾燥、１０～１５℃で１６時間、真空度０．１８ｍｂａｒで二次乾燥した。凍結乾燥終了後、粉砕整粒機を用いてサンプルを粉砕および整粒した。二酸化ケイ素、噴霧乾燥マンニトール、およびフマル酸ステアリルナトリウム（内部）をサンプルに添加し、混合した。混合物を乾燥造粒し、フマル酸ステアリルナトリウムを添加（外部）し、混合し、打錠した。錠剤重量は約１ｇであった（規格：２００ｍｇ、無水ＡＰＩを基準とする）。

【0166】

実施例１６
処方：

【表17】

【0167】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、一部のポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った（ＡＰＩ遊離塩基：ポリソルベート８０＝１：０．３）。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度３０００ｒｐｍ、粉砕時間４．５時間で混合物を粉砕し、粒子径１０２ｎｍのナノ結晶懸濁液を得た。次にあらかじめ調製したポリソルベート８０およびマンニトールの溶液をナノ結晶懸濁液に添加した。混合物を凍結乾燥（サンプル溶液の固形分は約１０％であった）、すなわち、－４０℃で５時間予備凍結し、－５℃で１３時間、真空度０．１８ｍｂａｒで一次乾燥、１０～１５℃で１６時間、真空度０．１８ｍｂａｒで二次乾燥した。凍結乾燥終了後、粉砕整粒機を用いてサンプルを粉砕および整粒した。二酸化ケイ素、噴霧乾燥マンニトール、およびフマル酸ステアリルナトリウムをサンプルに添加し、混合し、打錠した。錠剤重量は約１ｇであった（規格：２００ｍｇ、無水ＡＰＩを基準とする）。

【0168】

実施例１７～２３
実施例１６の調製方法を参照し、粉砕処方はＡＰＩ遊離塩基：ポリソルベート８０＝１：０．３とした。粉砕後、下記表の安定剤を粉砕液に添加し、均等に分散させ、混合物を凍結乾燥した。乾燥後、下記表の処方に従って、増量剤、滑沢剤などを添加し、実施例１７～２３を得た。粉砕後の各実施例の粒子径を表７に記録した。

【表18】

【0169】

ＩＶ．ナノ結晶製剤（カプセル）の調製
実施例２４
処方：

【表19】

【0170】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および精製水の量を量り取った（ＡＰＩ遊離塩基：ポリソルベート８０＝１：０．３）。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度３０００ｒｐｍ、粉砕時間５時間で混合物を粉砕し、平均粒子径９３ｎｍのナノ結晶懸濁液を得た。次にあらかじめ調製したポビドンＫ２９／３２、ポロクサマー１８８、およびマンニトールの溶液をナノ結晶懸濁液に添加し、ＡＰＩ遊離塩基：ポリソルベート８０：ポビドンＫ２９／３２：ポロクサマー１８８：マンニトール＝１：０．３：０．４：０．２：１の最終サンプルを得た。サンプルを凍結乾燥（サンプル溶液の固形分は約１０％であった）、すなわち、－４０℃で５時間予備凍結し、－５℃で１３時間、真空度０．１８ｍｂａｒで一次乾燥、１０～１５℃で１６時間、真空度０．１８ｍｂａｒで二次乾燥した。凍結乾燥終了後、サンプルを４０メッシュのふるいに通し、３０１．２ｍｇの凍結乾燥粉末を量り取り、規格１００ｍｇでそのままカプセルに充填した。

【0171】

実施例２５
処方：

【表20】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および精製水の量を量り取った（ＡＰＩ遊離塩基：ポリソルベート８０＝１：０．３）。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度３０００ｒｐｍ、粉砕時間５時間で混合物を粉砕し、平均粒子径１０３ｎｍのナノ結晶懸濁液を得た。次にあらかじめ調製したポビドンＫ２９／３２、ポロクサマー１８８、およびマンニトールの溶液をナノ結晶懸濁液に添加し、ＡＰＩ遊離塩基：ポリソルベート８０：ポビドンＫ２９／３２：ポロクサマー１８８：マンニトール＝１：０．３：０．３：０．２：１．７の最終サンプルを得た。サンプルを凍結乾燥（サンプル溶液の固形分は約１０％であった）、すなわち、－４０℃で５時間予備凍結し、－５℃で１３時間、真空度０．１８ｍｂａｒで一次乾燥、１０～１５℃で１６時間、真空度０．１８ｍｂａｒで二次乾燥した。凍結乾燥終了後、サンプルを４０メッシュのふるいに通し、３６１ｍｇの凍結乾燥粉末を量り取り、規格１００ｍｇでそのままカプセルに充填した。

【0172】

Ｖ．腸溶ナノ結晶製剤（錠剤またはカプセル）の調製
実施例２６腸溶ナノ結晶錠剤
処方：

【表21】

【0173】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度３０００ｒｐｍ、粉砕時間６時間で混合物を粉砕し、粒子径１０９ｎｍのナノ結晶懸濁液を得た。次にあらかじめ調製したポロクサマー、ポビドンＫ２９／３２、およびマンニトールの溶液をナノ結晶懸濁液に添加した。混合物を凍結乾燥（サンプル溶液の固形分は約２０％であった）、すなわち、－４０℃で５時間予備凍結し、－５℃で１３時間、真空度０．１８ｍｂａｒで一次乾燥、１０～１５℃で１６時間、真空度０．１８ｍｂａｒで二次乾燥した。凍結乾燥終了後、粉砕整粒機を用いてサンプルを粉砕および整粒した。二酸化ケイ素、微結晶セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムをサンプルに添加し、混合し、打錠した。錠剤重量は約１ｇであった（規格：１００ｍｇ、無水ＡＰＩを基準とする）。腸溶コーティングのためにフィルムコーティングプレミックス（腸溶型）を用いて固形分２０％のコーティング材料を調製し、攪拌しながらコーティングを行った。入口温度は４５℃、送風量は２００ｍ^３／分、錠剤温度は３１℃、コーティングパンの回転数は１５～１８ｒｐｍ、コーティング液の噴霧速度は５ｇ／分、コーティングによる重量増加は９．９％であった。

【0174】

実施例２７腸溶ナノ結晶錠剤
処方：

【表22】

【0175】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度３０００ｒｐｍ、粉砕時間６時間で混合物を粉砕し、粒子径１０９ｎｍのナノ結晶懸濁液を得た。次にあらかじめ調製したポロクサマー、ポビドンＫ２９／３２、およびマンニトールの溶液（マンニトールが１５％を占めた）をナノ結晶懸濁液に添加した。混合物を凍結乾燥（サンプル溶液の固形分は約２０％であった）、すなわち、－４０℃で５時間予備凍結し、－５℃で１３時間、真空度０．１８ｍｂａｒで一次乾燥、１０～１５℃で１６時間、真空度０．１８ｍｂａｒで二次乾燥した。凍結乾燥終了後、粉砕整粒機を用いてサンプルを粉砕および整粒した。二酸化ケイ素、マンニトール（３３．９４ｇ）、およびステアリン酸マグネシウムをサンプルに添加し、混合し、打錠した。錠剤重量は約１ｇであった（規格：１００ｍｇ、無水ＡＰＩを基準とする）。腸溶コーティングのためにフィルムコーティングプレミックス（腸溶型）を用いて固形分２０％のコーティング材料を調製し、攪拌しながらコーティングを行った。入口温度は４８℃、送風量は２００ｍ^３／分、錠剤温度は３６℃、コーティングパンの回転数は１５～２０ｒｐｍ、コーティング液の噴霧速度は５ｇ／分、コーティングによる重量増加は１０．０％であった。

【0176】

実施例２８腸溶ナノ結晶カプセル
処方：

【表23】

【0177】

調製方法：処方中のＡＰＩ塩酸塩、ポリソルベート８０、および一部の精製水の量を量り取った。ナノ粉砕機（０．２ｍｍ粉砕ビーズ、９０％充填量）を用いて、粉砕速度３０００ｒｐｍ、粉砕時間６時間で混合物を粉砕し、粒子径１０９ｎｍのナノ結晶懸濁液を得た。次にあらかじめ調製したポロクサマー、ポビドンＫ２９／３２、およびマンニトールの溶液（マンニトールが１５％を占めた）をナノ結晶懸濁液に添加した。混合物を凍結乾燥（サンプル溶液の固形分は約２０％であった）、すなわち、－４０℃で５時間予備凍結し、－５℃で１３時間、真空度０．１８ｍｂａｒで一次乾燥、１０～１５℃で１６時間、真空度０．１８ｍｂａｒで二次乾燥した。凍結乾燥終了後、粉砕整粒機を用いてサンプルを粉砕および整粒した。二酸化ケイ素、微結晶セルロース、マンニトール（１５ｇ）、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウム（０．２５ｇ）をサンプルに添加し、混合し、乾燥造粒し、２４メッシュのふるいで整粒した。ステアリン酸マグネシウム（０．２５ｇ）を添加し、混合した。サンプルを充填量８００ｍｇ（規格：１００ｍｇ、無水ＡＰＩを基準とする）で腸溶カプセルＮｏ．００に手作業で充填した。

【0178】

薬物溶出試験
試験Ｉ
比較例１～３の錠剤溶出試験
１．溶出方法：
１）方法：溶出率測定法（中国薬局方２０２０年版第四部通則「０９３１溶出率および放出率測定法」第二法(パドル法)）；
２）溶出溶媒：精製水、０．３ＳＤＳ水溶液、０．５％ＳＤＳ水溶液、０．８％ＳＤＳ水溶液、１．０％ＳＤＳ水溶液、ｐＨ２．０塩酸溶液＋１．０％ＳＤＳ、ｐＨ４．５酢酸塩溶液＋１．０％ＳＤＳ、ｐＨ６．８リン酸塩溶液＋１．０％ＳＤＳ、３％Ｔｗｅｅｎ溶液；９００ｍｌ；
３）回転数：７５ｒｐｍ；
４）サンプリング時間：５分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分、１８０分；
５）検出法：高速液体クロマトグラフィー、検出波長：２５４ｎｍ；
６）試験溶液の調製：５ｍｌの溶液を各タイムポイントで採取し、濾過した。

【0179】

標準試料溶液の調製：約２５ｍｇの標準試料を正確に量り取り、１００ｍＬメスフラスコの中に入れた。メスフラスコに約２ｍＬのＤＭＳＯを添加した。標準試料を超音波によって溶解した。次に混合物を対応する溶媒の希釈液で目盛りまで希釈し、十分に振盪した。

【0180】

２．装置の型式：

【表24】

【0181】

３．溶出結果
各溶媒における比較例１～３の溶出結果を表１および図１～図２に示す。

【表25】

注：表中の溶出結果は百分率で記載される。「ＮＤ」は不検出を意味する。

【0182】

本開示の比較例３で調製された通常のＡＰＩ錠剤は精製水に不溶であり、様々な濃度のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む水および様々なｐＨ値を有する溶媒において有意に異なる溶出率を有したことが表１および図１～２から分かる。ＳＤＳの割合が上昇するほど溶出率は増加した。ｐＨが低くなるほど、薬物の凝集は深刻になり、溶出率は低下した。比較例１～３と比較すると、ＡＰＩを微粒子化した後に調製された錠剤の溶出は有意に改善されなかった。適量の二酸化ケイ素を添加し、処方を最適化すると（比較例３）、製品の溶出は大きく改善されたが、溶出率はＳＤＳ濃度≦０．５％の溶媒では低いままであった。

【0183】

試験ＩＩ
実施例８および９のナノ結晶懸濁液の溶出試験
各溶媒における溶出結果を表２および図３に示す。

【表26】

注：表中の溶出結果は百分率で記載される。

【0184】

表２および図３から分かるように、本開示の実施例８～９で調製されたナノ結晶懸濁液製剤の溶出率は通常の錠剤よりも有意に高く、溶出率は低ＳＤＳ濃度（３％）の溶媒において１５分で８５％以上に達した。しかしＳＤＳ濃度をさらに２％まで減少させると、サンプルが溶出の後半で沈殿した。３％Ｔｗｅｅｎ溶媒を用いると、実施例８および実施例９の２つのナノ結晶懸濁液の溶出率は有意に改善され、サンプルは沈殿することなく安定であった。

【0185】

試験ＩＩＩ
実施例１０～１５のナノ結晶錠剤の溶出試験
各溶媒における溶出結果を表３および図４～６に示す。

【表27】

注：表中の溶出結果は百分率で記載される。

【0186】

本開示の実施例１０～１５で調製されたナノ結晶錠剤の溶出率が通常の錠剤よりも有意に高かったことが、表３および図４～６から分かる。ナノ結晶懸濁液と比較すると、初期段階における溶出速度はより緩慢であり、２時間における溶出率は同程度であった。

【0187】

試験ＩＶ
実施例２４～２５のナノ結晶カプセルの溶出試験
各溶媒における溶出結果を表４および図７に示す。

【表28】

【0188】

本開示の実施例２４～２５で調製されたナノ結晶カプセルの溶出率が通常の錠剤よりも有意に高かったことが、表４および図７から分かる。ナノ結晶錠剤と比較すると、溶出は１時間およびその前においてより速く、溶出率は１時間後において同程度であった。ナノ結晶懸濁液と比較すると、溶出は１５分およびその前においてより遅く、溶出率は１５分後において同程度であった。

【0189】

試験Ｖ
実施例２６～２８のナノ結晶腸溶製剤の溶出試験
本試験では、他の実施例および比較例と比較して、製品規格は２００ｍｇから１００ｍｇに変更され、対応する溶出溶媒の体積は９００ｍｌから５００ｍｌに変更された。

【0190】

各溶媒における溶出結果を表５に示す。

【表29】