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特表2024-544601６－ａｒｍ構造の化合物を含む形状記憶高分子およびその用途
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-12-03
(54)【発明の名称】６－ａｒｍ構造の化合物を含む形状記憶高分子およびその用途
(51)【国際特許分類】
C08G 63/664 20060101AFI20241126BHJP
C08G 63/82 20060101ALI20241126BHJP
C08G 63/78 20060101ALI20241126BHJP
C08G 63/06 20060101ALI20241126BHJP
C08F 299/04 20060101ALI20241126BHJP
C08G 63/08 20060101ALI20241126BHJP
C08F 2/46 20060101ALI20241126BHJP
A61L 31/04 20060101ALI20241126BHJP
A61L 31/06 20060101ALI20241126BHJP
C08F 8/00 20060101ALN20241126BHJP
【ＦＩ】
C08G63/664
C08G63/82
C08G63/78
C08G63/06
C08F299/04
C08G63/08
C08F2/46
A61L31/04 110
A61L31/06
C08F8/00
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024531047
(86)(22)【出願日】2022-11-23
(85)【翻訳文提出日】2024-07-19
(86)【国際出願番号】 KR2022018588
(87)【国際公開番号】W WO2023096334
(87)【国際公開日】2023-06-01
(31)【優先権主張番号】10-2021-0162378
(32)【優先日】2021-11-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＩＲＧＡＣＵＲＥ
(71)【出願人】
【識別番号】521141040
【氏名又は名称】ティーエムディー ラブ カンパニー，リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】パク，ジュ ヨン
(72)【発明者】
【氏名】リー，カン ソク
(72)【発明者】
【氏名】イ，セ ウォン
(72)【発明者】
【氏名】カン，ミ－ラン
【テーマコード（参考）】
4C081
4J011
4J029
4J100
4J127
【Ｆターム（参考）】
4C081AC03
4C081AC09
4C081CA08
4C081CA17
4C081CC04
4C081DA16
4J011AA05
4J011AC04
4J011QB14
4J011TA07
4J011UA01
4J011VA01
4J011WA09
4J029AA02
4J029AB04
4J029AC05
4J029AE06
4J029EG01
4J029EG02
4J029EG05
4J029EG07
4J029EG09
4J029GA90
4J029GA92
4J029JB121
4J029JB122
4J029JB171
4J029JB242
4J029JC261
4J029JC331
4J029JF181
4J029JF371
4J029KE17
4J029KH01
4J100HA53
4J100HE14
4J100HE22
4J100HG23
4J100JA51
4J127AA01
4J127AA02
4J127AA04
4J127BB041
4J127BB081
4J127BB221
4J127BC061
4J127BD141
4J127BE311
4J127BE31Y
4J127BF131
4J127BF13X
4J127BF471
4J127BF47X
4J127BG141
4J127BG14Y
4J127BG181
4J127BG18X
4J127EA12
4J127FA43
(57)【要約】
本発明は、６－ａｒｍ構造を有する形状記憶高分子およびその用途に関し、本発明による形状記憶高分子は、架橋により形状記憶特性を示し、単量体の調節を通じて形状回復温度の調節が可能であり、生体適合性物質であって、血管外壁支持体のような医療用素材として開発が可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記の化学式（１）で表される化合物：【化1】
前記化学式（１）において、
ｘおよびｙは、互いに独立して、１～２０の整数であり、
ｍおよびｎは、反復単位のモル％を示し、
ｍ＋ｎは、１００であり、ｍは、７０～９９である。
【請求項2】
前記化合物は、架橋により形状記憶特性を有することを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
前記化合物は、架橋後、３５～５８℃温度で平均形状回復能が９０％以上であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
【請求項4】
ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を反応させる段階を含むことを特徴とする請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項5】
前記反応は、開環重合反応であることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項6】
前記反応は、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（１，５，７－Ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ（４．４．０）ｄｅｃ－５－ｅｎｅ）、２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）（ｔｉｎ（ＩＩ）（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ））、トリメチロールプロパントリス（３－メルカプトプロピオネート)（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｐｒｏｐａｎｅ
ｔｒｉｓ（３－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））およびコハク酸亜鉛（Ｚｉｎｃ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）から成る群から選ばれる触媒の存在下に反応させることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項7】
８０～１４０℃で反応させることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項8】
請求項１に記載の化合物が架橋された形状記憶高分子。
【請求項9】
請求項４から７のいずれか一項に記載の製造方法によって製造された請求項１に記載の化合物に架橋反応を誘導する段階をさらに含む、形状記憶高分子の製造方法。
【請求項10】
前記架橋反応は、光架橋または熱架橋反応であることを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項11】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物を含む医療用素材。
【請求項12】
前記医療用素材は、血管移植用支持体または血管移植用ステントであることを特徴とする請求項１１に記載の医療用素材。
【請求項13】
前記血管移植用支持体は、動静脈瘻形成術時にｓｉｄｅ－ｔｏ－ｅｎｄモデルで移植された自己静脈と動脈を囲んで配置されるように設けられる血管外壁支持体であることを特徴とする請求項１２に記載の医療用素材。
【請求項14】
前記血管外壁支持体は、Ｕ字形状（Ｕ－ｓｈａｐｅ）の吻合器であることを特徴とする請求項１３に記載の医療用素材。
【請求項15】
前記血管外壁支持体は、動脈支持部および移植静脈支持部を含み、動静脈吻合部位の接線の角度は、３０°～９０°であることを特徴とする請求項１３に記載の医療用素材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、６－ａｒｍ構造の化合物を含む形状記憶高分子およびその用途に関し、より詳細には、架橋により形状記憶特性を示し、単量体の調節を通じて形状回復温度の調節が可能な６－ａｒｍ構造の化合物を含む形状記憶高分子およびその用途に関する。
【背景技術】
【0002】
慢性腎不全は、老廃物を除去する腎臓の機能が減少し、正常に回復できない段階の疾患であり、腎臓機能の減少程度によって治療方法が変わる。特に腎不全の段階がひどくなると、代替療法で透析を通じて血液中に蓄積された老廃物を除去したり腎臓を移植したりしなければならず、したがって、最近、慢性腎不全患者が増加し、血液透析患者数が持続的に増加している。
【0003】
血液透析は、血液が分当たり２００～５００ｍＬの速度で透析膜を通過した後、患者の血管に戻る過程であり、末梢血管を介して多くの血液の移動および透析が不可能であるという問題点があり、手術当時に患者の血管状態によって人工血管を用いて超音波で透析路を形成することもあるが（ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ ｇｒａｆｔ，ＡＶＧ）、一般的には、動脈と静脈を連結する動静脈瘻形成術（ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ ｆｉｓｔｕｌａ，ＡＶＦ）を用いて血液透析が行われる。動静脈瘻は、通常、手首部位、上肢近位部などに形成するが、自己静脈で動静脈瘻形成術を行うと、動脈圧によって静脈の血管直径が大きくなり、静脈が熟成し、これにより、静脈がリモデリングされ、持続的な透析が可能になる。
慢性腎不全患者が腎臓移植を受けない場合には、一生の間動静脈瘻を通じて持続的な血液透析を受けなければならないので、動静脈瘻を長期間使用するためには、血管管理が必要である。この場合、適切に血管管理が行われないと、動静脈瘻合併症（狭窄、血栓、感染、仮性動脈瘤、出血、静脈圧の増加、鬱血性心不全、盗血症候群、虚血性単肢神経障害など）が現れることがあり、動静脈瘻の合併症が頻繁に発生すると、再手術が避けられないか、入院回数が増えることになり、その結果、患者の生活の質が低下し、医療費の支出も高めることになる。特に自己静脈を用いた動静脈瘻形成術の場合、動脈と静脈の物性の差異と強い動脈血によって動脈と静脈の接合部位で渦流が発生し、血栓の形成を引き起こし、結局、狭窄と浮腫を引き起こす。したがって、透析時に動静脈瘻の使用を延長するための合併症予防方法および装置が必要である。
韓国登録特許第１０－１９０６４７２号と第１０－２２０８９２１号には、形状記憶高分子とその製造方法、その医療用素材としての用途が開示されているが、単量体の調節を通じて形状回復温度の調節が可能であり、動静脈瘻形成術に特に適合した医療用素材としての活用方法に関する開示は全くない。
慢性腎不全患者が腎臓移植を受けない場合には、一生の間動静脈瘻を通じて持続的な血液透析を受けなければならないので、動静脈瘻を長期間使用するためには、血管管理が必要である。この場合、適切に血管管理が行われないと、動静脈瘻合併症（狭窄、血栓、感染、仮性動脈瘤、出血、静脈圧の増加、鬱血性心不全、盗血症候群、虚血性単肢神経障害など）が現れることがあり、動静脈瘻の合併症が頻繁に発生すると、再手術が避けられないか、入院回数が増えることになり、その結果、患者の生活の質が低下し、医療費の支出も高めることになる。特に自己静脈を用いた動静脈瘻形成術の場合、動脈と静脈の物性の差異と強い動脈血によって動脈と静脈の接合部位で渦流が発生し、血栓の形成を引き起こし、結局、狭窄と浮腫を引き起こす。したがって、透析時に動静脈瘻の使用を延長するための合併症予防方法および装置が必要である。
韓国登録特許第１０－１９０６４７２号と第１０－２２０８９２１号には、形状記憶高分子とその製造方法、その医療用素材としての用途が開示されているが、単量体の調節を通じて形状回復温度の調節が可能であり、動静脈瘻形成術に特に適合した医療用素材としての活用方法に関する開示は全くない。
【0004】
これより、本発明者らは、このような従来技術の問題点に着目し、従来形状記憶高分子を血管管理に特に適合した素材に改良するために鋭意努力し、その結果、本発明のように、６－ａｒｍ構造で化合物を合成する場合、架橋による形状記憶特性と共に、単量体の調節を通じて形状回復温度の調節が可能であり、このような形状記憶高分子を医療用素材に活用すると、血管を外側から包む方式で物理的、生物学的な観点から血管が詰まるのを予防できる血管外壁支持体の製作が可能であることを確認することによって本発明を完成した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
本発明の目的は、６－ａｒｍ構造を有する新規の化合物、その製造方法およびその用途
を提供することにある。
を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0006】
前記目的を達成するために、本発明は、下記の化学式（１）で表される化合物を提供する：
前記化学式（１）において、
ｘおよびｙは、互いに独立して、１～２０の整数であり、
ｍおよびｎは、反復単位のモル％を示し、
ｍ＋ｎは、１００であり、ｍは、７０～９９であってもよい。
本発明において、前記化合物は、架橋により形状記憶特性を有することを特徴とする。
本発明において、前記化合物は、３５～５８℃温度で平均形状回復能が９０％以上であることを特徴とする。
本発明は、また、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を反応させる段階を含む前記化合物製造方法を提供する。
本発明において、前記反応は、開環重合反応であることを特徴とする。
本発明において、前記反応は、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５
－エン（１，５，７－Ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ（４．４．０）ｄｅｃ－５－ｅｎｅ）、2-エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）（ｔｉｎ（ＩＩ）（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ））、トリメチロールプロパントリス（３－メルカプトプロピオネート)（ｔｒｉｍｅ
ｔｈｙｌｏｌｐｒｏｐａｎｅ ｔｒｉｓ（３－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））および コハク酸亜鉛（Ｚｉｎｃ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）から成る群から選ばれる触媒
の存在下に反応させることを特徴とする。
本発明において、前記製造方法は、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を８０～１４０℃で反応させることを特徴とする。
本発明は、また、前記化合物が架橋された形状記憶高分子を提供する。
本発明は、また、前記製造方法によって製造された化合物の架橋反応を誘導する段階をさらに含む形状記憶高分子の製造方法を提供する。
本発明において、前記架橋反応は、光架橋または熱架橋反応であることを特徴とする。
本発明は、また、前記化合物を含む医療用素材を提供する。
本発明において、前記医療用素材は、血管移植用支持体または血管移植用ステントであることを特徴とする。
本発明において、前記血管移植用支持体は、動静脈瘻形成術時にｓｉｄｅ－ｔｏ－ｅｎｄモデルで移植された自己静脈と動脈を囲んで配置されるように設けられる血管外壁支持体であることを特徴とする。
本発明において、前記血管外壁支持体は、Ｕ字形状（Ｕ－ｓｈａｐｅ）の吻合器であることを特徴とする。
本発明において、前記血管外壁支持体は、動脈支持部および移植静脈支持部を含み、動静脈吻合部位の接線の角度は、３０°～９０°であることを特徴とする。
【化1】
前記化学式（１）において、
ｘおよびｙは、互いに独立して、１～２０の整数であり、
ｍおよびｎは、反復単位のモル％を示し、
ｍ＋ｎは、１００であり、ｍは、７０～９９であってもよい。
本発明において、前記化合物は、架橋により形状記憶特性を有することを特徴とする。
本発明において、前記化合物は、３５～５８℃温度で平均形状回復能が９０％以上であることを特徴とする。
本発明は、また、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を反応させる段階を含む前記化合物製造方法を提供する。
本発明において、前記反応は、開環重合反応であることを特徴とする。
本発明において、前記反応は、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５
－エン（１，５，７－Ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ（４．４．０）ｄｅｃ－５－ｅｎｅ）、2-エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）（ｔｉｎ（ＩＩ）（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ））、トリメチロールプロパントリス（３－メルカプトプロピオネート)（ｔｒｉｍｅ
ｔｈｙｌｏｌｐｒｏｐａｎｅ ｔｒｉｓ（３－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））および コハク酸亜鉛（Ｚｉｎｃ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）から成る群から選ばれる触媒
の存在下に反応させることを特徴とする。
本発明において、前記製造方法は、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を８０～１４０℃で反応させることを特徴とする。
本発明は、また、前記化合物が架橋された形状記憶高分子を提供する。
本発明は、また、前記製造方法によって製造された化合物の架橋反応を誘導する段階をさらに含む形状記憶高分子の製造方法を提供する。
本発明において、前記架橋反応は、光架橋または熱架橋反応であることを特徴とする。
本発明は、また、前記化合物を含む医療用素材を提供する。
本発明において、前記医療用素材は、血管移植用支持体または血管移植用ステントであることを特徴とする。
本発明において、前記血管移植用支持体は、動静脈瘻形成術時にｓｉｄｅ－ｔｏ－ｅｎｄモデルで移植された自己静脈と動脈を囲んで配置されるように設けられる血管外壁支持体であることを特徴とする。
本発明において、前記血管外壁支持体は、Ｕ字形状（Ｕ－ｓｈａｐｅ）の吻合器であることを特徴とする。
本発明において、前記血管外壁支持体は、動脈支持部および移植静脈支持部を含み、動静脈吻合部位の接線の角度は、３０°～９０°であることを特徴とする。
【発明の効果】
【0007】
本発明による６－ａｒｍ形態の化合物は、架橋により形状記憶特性を示す温度ベースの形状記憶高分子で製造することができ、単量体の調節を通じて形状回復温度の調節が可能であり、生体適合性で医療用素材として開発が可能である。特に、本発明化合物を架橋することで、動静脈瘻形成術時に移植された自己静脈の熟成を助け、異常血流の発生を最小化し、血流の流れを円滑にすることができる血管外壁支持体の製作が可能である。
【図面の簡単な説明】
【0008】
【図10】図１０は、静脈の吻合部の角度による血流変化を分析した結果であって、図１０ａは、動静脈瘻モデリングのｔｏｅ、ｈｅｅｌ、ｆｌｏｏｒ ａｒｅａ分析結果を、図１０ｂは、Ｕ ｓｈａｐｅ模型で血流分析結果を示す。
【図13】図１３は、本発明の一部の実施例による形状記憶高分子で製作された血管外壁支持体の円周引張強度を４－ａｒｍ形態の構造を有する化合物を架橋した形状記憶高分子で製作された血管外壁支持体の円周引張強度と比較した結果である。
【発明を実施するための形態】
【0009】
特段の定義がない限り、本明細書において使用されたすべての技術的および科学的用語は、本発明の属する技術分野における熟練した専門家によって通常的に理解されるのと同じ意味を有する。一般的に、本明細書において使用された命名法および以下に記述する実験方法は、本技術分野においてよく知られており、通常的に使用されるものである。
本発明において「形状記憶高分子（ＳＭＰ，ｓｈａｐｅ ｍｅｍｏｒｙ ｐｏｌｙｍｅｒ）」とは、特定の条件で任意の物体を一定の形状を有するように作ると、その後、外部的衝撃によって形状が変わったとしても、当該物体を最初と同じ条件（温度、光、ｐＨ、湿度など）にすると、さらに元の形状に戻る性質を有する高分子を意味する。
本発明において、「含む」または「有する」などの用語は、明細書上に記載された特徴、数字、段階、動作、構成要素、部品またはこれらを組み合わせたものが存在することを指定しようとするものであって、１つまたはそれ以上の他の特徴や数字、段階、動作、構成要素、部品またはこれらを組み合わせたものの存在または付加可能性をあらかじめ排除しないものと理解すべきである。
本発明において「形状記憶高分子（ＳＭＰ，ｓｈａｐｅ ｍｅｍｏｒｙ ｐｏｌｙｍｅｒ）」とは、特定の条件で任意の物体を一定の形状を有するように作ると、その後、外部的衝撃によって形状が変わったとしても、当該物体を最初と同じ条件（温度、光、ｐＨ、湿度など）にすると、さらに元の形状に戻る性質を有する高分子を意味する。
本発明において、「含む」または「有する」などの用語は、明細書上に記載された特徴、数字、段階、動作、構成要素、部品またはこれらを組み合わせたものが存在することを指定しようとするものであって、１つまたはそれ以上の他の特徴や数字、段階、動作、構成要素、部品またはこれらを組み合わせたものの存在または付加可能性をあらかじめ排除しないものと理解すべきである。
【0010】
本発明では、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）と共にイプシロン－カプロラクトン（ε－ＣＬ）とグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）を反応
させる場合、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）ベースの新規の化合物を合成することができ、架橋を通じて前記化合物の高分子鎖と鎖の間でネットワークを形成させる場合、優れた形状記憶特性が付与され、単量体を調節する場合、形状回復温度の調節も可能であるという点を確認した。
したがって、本発明は、一態様において、下記の化学式（１）で表される化合物に関する：
前記化学式（１）において、
ｘおよびｙは、互いに独立して、１～２０の整数であり、
ｍおよびｎは、反復単位のモル％を示し、
ｍ＋ｎは、１００であり、ｍは、７０～９９である。
本発明化合物は、これを構成するε－カプロラクトン単量体とグリシジルメタクリレート単量体の量によって形状回復温度などを調節することができる。
より具体的には、前記化学式（１）において、ｘおよびｙは、互いに独立して、１～２０の整数であり、これは、化学式（１）の化合物を合成する段階のラクトン系単量体と開始剤の炭素数により調節することができる。
例えば、イプシロンカプロラクトン（ε－ＣＬ）を使用する場合、ｘは、３であってもよく、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）を使用する場合、ｙは、１であってもよい。また、イプシロンカプロラクトン（ε－ＣＬ）の代わりにα
－ａｃｅｔｏｌａｃｔｏｎｅ、β－ｐｒｏｐｉｏｌａｃｔｏｎｅ、γ－ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ、δ－ｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅなどの単量体を用いてｘの数字を調節することができ、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）の代わりに６ａｒｍ ＰＥＧなどの開始剤を用いてｙの数字を調節することができる。本発明においてｘ、ｙは、本技術分野における通常の技術者が容易に調節することができる。
また、前記化学式（１）において、ｍおよびｎは、反復単位のモル％を示し、ｍ＋ｎは、１００であり、ｘは、７０～９９、または８８～９６、または９２～９６、または９４～９６であってもよい。
ここで、モル％というのは、ｍおよびｎの反復単位の割合を意味し、具体的には、モル分率（ｒａｔｉｏ）を意味する。一例として、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＧＭＡにおいてＰＣＬとＰＧＭＡの反復単位のモル分率を意味する。
本発明において、前記化合物は、架橋により形状記憶特性を有することを特徴とする。
本発明において、前記化合物は、架橋後３５～５８℃の温度、または３５～５８℃の任意の範囲、または３５～５８℃の任意の温度、例えば、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃または約５８℃で平均形状回復能が９０％以上、例えば、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約１００％であることを特徴とするが、これらに限定されない。
させる場合、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）ベースの新規の化合物を合成することができ、架橋を通じて前記化合物の高分子鎖と鎖の間でネットワークを形成させる場合、優れた形状記憶特性が付与され、単量体を調節する場合、形状回復温度の調節も可能であるという点を確認した。
したがって、本発明は、一態様において、下記の化学式（１）で表される化合物に関する：
【化1】
前記化学式（１）において、
ｘおよびｙは、互いに独立して、１～２０の整数であり、
ｍおよびｎは、反復単位のモル％を示し、
ｍ＋ｎは、１００であり、ｍは、７０～９９である。
本発明化合物は、これを構成するε－カプロラクトン単量体とグリシジルメタクリレート単量体の量によって形状回復温度などを調節することができる。
より具体的には、前記化学式（１）において、ｘおよびｙは、互いに独立して、１～２０の整数であり、これは、化学式（１）の化合物を合成する段階のラクトン系単量体と開始剤の炭素数により調節することができる。
例えば、イプシロンカプロラクトン（ε－ＣＬ）を使用する場合、ｘは、３であってもよく、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）を使用する場合、ｙは、１であってもよい。また、イプシロンカプロラクトン（ε－ＣＬ）の代わりにα
－ａｃｅｔｏｌａｃｔｏｎｅ、β－ｐｒｏｐｉｏｌａｃｔｏｎｅ、γ－ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ、δ－ｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅなどの単量体を用いてｘの数字を調節することができ、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）の代わりに６ａｒｍ ＰＥＧなどの開始剤を用いてｙの数字を調節することができる。本発明においてｘ、ｙは、本技術分野における通常の技術者が容易に調節することができる。
また、前記化学式（１）において、ｍおよびｎは、反復単位のモル％を示し、ｍ＋ｎは、１００であり、ｘは、７０～９９、または８８～９６、または９２～９６、または９４～９６であってもよい。
ここで、モル％というのは、ｍおよびｎの反復単位の割合を意味し、具体的には、モル分率（ｒａｔｉｏ）を意味する。一例として、ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＧＭＡにおいてＰＣＬとＰＧＭＡの反復単位のモル分率を意味する。
本発明において、前記化合物は、架橋により形状記憶特性を有することを特徴とする。
本発明において、前記化合物は、架橋後３５～５８℃の温度、または３５～５８℃の任意の範囲、または３５～５８℃の任意の温度、例えば、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃、約４０℃、約４１℃、約４２℃、約４３℃、約４４℃、約４５℃、約４６℃、約４７℃、約４８℃、約４９℃、約５０℃、約５１℃、約５２℃、約５３℃、約５４℃、約５５℃、約５６℃、約５７℃または約５８℃で平均形状回復能が９０％以上、例えば、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％または約１００％であることを特徴とするが、これらに限定されない。
【0011】
本発明化合物は、α－ａｃｅｔｏｌａｃｔｏｎｅ、β－ｐｒｏｐｉｏｌａｃｔｏｎｅ、γ－ｂｕｔｙｒｏｌａｃｔｏｎｅ、δ－ｖａｌｅｒｏｌａｃｔｏｎｅまたはε－ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ単量体をグリシジル基を含むアクリル単量体および開始剤とともに反応させて製造することができる。
例えば、本発明化合物は、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を開環重合反応させて製造することができる。
この場合、触媒を添加したり、重合転化率が殆どない初期反応時に開始剤とともにまたは同時に重合抑制剤を添加し、温度に敏感なグリシジルメタクリレートグループ間の反応を抑制させることにより反応性を向上させることができる。
したがって、本発明は、さらに他の態様において、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を反応させる段階を含む、前記化合物製造方法に関する。
例えば、本発明化合物は、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を開環重合反応させて製造することができる。
この場合、触媒を添加したり、重合転化率が殆どない初期反応時に開始剤とともにまたは同時に重合抑制剤を添加し、温度に敏感なグリシジルメタクリレートグループ間の反応を抑制させることにより反応性を向上させることができる。
したがって、本発明は、さらに他の態様において、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を反応させる段階を含む、前記化合物製造方法に関する。
【0012】
本発明において、前記反応は、開環重合反応であることを特徴とする。
本発明において、前記反応は、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（１，５，７－Ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ（４．４．０）ｄｅｃ－５－ｅｎｅ）、２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）（ｔｉｎ（ＩＩ）（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ））、トリメチロールプロパントリス（３－メルカプトプロピオネート)（ｔｒｉｍ
ｅｔｈｙｌｏｌｐｒｏｐａｎｅ ｔｒｉｓ（３－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））およびコハク酸亜鉛（Ｚｉｎｃ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）から成る群から選ばれる触媒の存在下に反応させることを特徴とするが、これらに限定されるものではない。
特に、２つの単量体（ＣＬ、ＧＭＡ）の同時開環重合を誘導するための物質として、前記化合物の合成時間を短縮させることができる１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（１，５，７－Ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ（４．４．０）ｄｅｃ－５－ｅｎｅ）を触媒に使用することが好ましい。
本発明において、前記反応は、１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（１，５，７－Ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ（４．４．０）ｄｅｃ－５－ｅｎｅ）、２－エチルヘキサン酸スズ（ＩＩ）（ｔｉｎ（ＩＩ）（２－ｅｔｈｙｌｈｅｘａｎｏａｔｅ））、トリメチロールプロパントリス（３－メルカプトプロピオネート)（ｔｒｉｍ
ｅｔｈｙｌｏｌｐｒｏｐａｎｅ ｔｒｉｓ（３－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ））およびコハク酸亜鉛（Ｚｉｎｃ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）から成る群から選ばれる触媒の存在下に反応させることを特徴とするが、これらに限定されるものではない。
特に、２つの単量体（ＣＬ、ＧＭＡ）の同時開環重合を誘導するための物質として、前記化合物の合成時間を短縮させることができる１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（１，５，７－Ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ（４．４．０）ｄｅｃ－５－ｅｎｅ）を触媒に使用することが好ましい。
【0013】
本発明では、初期反応時に、すなわち、グリシジルメタクリレートを投入する前に、開始剤および／または重合抑制剤を投入し、メタクリレートグループ間の反応を抑制させることができる。
これに加えて、重合抑制剤は、重合後半に局部的に発生する発熱反応の抑制と未反応残留ラジカルを除去して反応を終結させる役割をする。
このように開始剤と重合抑制剤を単量体であるカプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）と約１１０℃で約６時間反応させると、単量体にある環構造がオープンされ、６個のアームを有するポリカプロラクトン－ポリグリシジルメタクリレート（６ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ）共重合体が合成される。
本発明において、前記開始剤は、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）であることを特徴とし、具体的には、本発明は、前記開始剤の初期添加によって６個のアームを有するポリカプロラクトン－ポリグリシジルメタクリレート（６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ）共重合体が合成されることを特徴とする。
本発明において、前記重合抑制剤は、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチルエーテル（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、パラ－ベンゾキノン（ｐ－ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ）およびフェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）から成る群から選択される１種以上を使用することができるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、前記重合抑制剤は、ヒドロキノン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）であってもよい。
本発明において、前記製造方法は、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を８０～１４０℃、好ましくは、１００～１３０℃、例えば、約１１０℃で反応させることを特徴とする。
この場合、１００℃未満で本発明化合物の合成が進行される場合、触媒反応が進行されないことがあり、１３０℃を超過した温度で本発明化合物の合成が進行されると、触媒反応速度が低下する問題が発生することがある。
好ましい一様態として、本発明化合物の重合メカニズムは、次のように表現することができる。
これに加えて、重合抑制剤は、重合後半に局部的に発生する発熱反応の抑制と未反応残留ラジカルを除去して反応を終結させる役割をする。
このように開始剤と重合抑制剤を単量体であるカプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）と約１１０℃で約６時間反応させると、単量体にある環構造がオープンされ、６個のアームを有するポリカプロラクトン－ポリグリシジルメタクリレート（６ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ）共重合体が合成される。
本発明において、前記開始剤は、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）であることを特徴とし、具体的には、本発明は、前記開始剤の初期添加によって６個のアームを有するポリカプロラクトン－ポリグリシジルメタクリレート（６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ）共重合体が合成されることを特徴とする。
本発明において、前記重合抑制剤は、ヒドロキノン、ヒドロキノンモノメチルエーテル（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）、パラ－ベンゾキノン（ｐ－ｂｅｎｚｏｑｕｉｎｏｎｅ）およびフェノチアジン（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅ）から成る群から選択される１種以上を使用することができるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、前記重合抑制剤は、ヒドロキノン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）であってもよい。
本発明において、前記製造方法は、ジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）、カプロラクトン（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）およびグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）を８０～１４０℃、好ましくは、１００～１３０℃、例えば、約１１０℃で反応させることを特徴とする。
この場合、１００℃未満で本発明化合物の合成が進行される場合、触媒反応が進行されないことがあり、１３０℃を超過した温度で本発明化合物の合成が進行されると、触媒反応速度が低下する問題が発生することがある。
好ましい一様態として、本発明化合物の重合メカニズムは、次のように表現することができる。
【0014】
【化2】
本発明において、前記架橋反応は、光架橋または熱架橋反応であることを特徴とするが、これらに限定されるものではない。
本発明化合物は、ε－カプロラクトン単量体とグリシジル基を含むアクリル単量体が重
合された共重合体の構造を有することができる。例えば、前記化合物は、ε－カプロラクトン単量体（ＣＬ；ｃａｐｌｏｌａｃｔｏｎｅ）とグリシジルメタクリレート（ＧＭＡ）単量体を重合した共重合体［ＰＣＬ－ｃｏ－ＰＧＭＡ）］の構造を有することができる。
本発明化合物においてε－カプロラクトン単量体とグリシジルメタクリレート単量体は、配列順序が、特に制限されず、交互、ランダムまたはブロックで配列されてもよい。
また、共重合体の末端には、ヒドロキシ基などが結合していてもよい。このように末端にヒドロキシ基が結合している共重合体は、末端にヒドロキシ基が結合している開始剤などを用いて重合することによって製造することができる。
なお、グリシジルメタクリレート単量体に含まれるグリシジル基は、架橋性官能基であってもよく、光架橋性官能基または熱架橋性官能基であってもよい。また、前記共重合体は、架橋により形状記憶特性を有することができる。
したがって、本発明は、さらに他の態様において、前記化合物が架橋された形状記憶高分子に関する。
【0015】
本発明は、さらに他の態様において、前記化合物に架橋反応を誘導する段階をさらに含む、形状記憶高分子の製造方法に関する。
本発明において、前記架橋反応のための架橋剤は、過硫酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ）、過硫酸アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ）、過酸化ベンゾイル（Ｂｅｎｚｏｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、ジラウロイルペルオキシド（Ｄｉａｕｒｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、過酸化ジクミル（Ｄｉｃｕｍｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、過酸化水素（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、アゾビスイソブチロニトリル（Ａｚｏｂｉｓｉｓｏｂｕｔｕｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、イルガキュア（Ｉｒｇａｃｕｒｅ）、ダロキュア（Ｄａｒｏｃｕｒｅ）、ＬＡＰ（Ｌｉｔｈｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍ ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、ＴＰＯ（Ｄｉｐｈｅｎｙｌ（２，４，６－Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌ）Ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、ＴＰＯ－Ｌ（Ｅｔｈｙｌ（２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）から成る群から選ばれる１種以上であってもよい。
例えば、前記架橋反応を開始する架橋剤は、過酸化物架橋剤（ｂｅｎｚｏｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ、ｄｉｃｕｍｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅなど）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９、Ｉｒｇａｃｕｒｅ７８４、Ｉｒｇａｃｕｒｅ８１９、Ｄａｒｏｃｕｒ１１７３またはＤａｒｏｃｕｒ４２６５であってもよいが、これらに限定されるものではない。
本発明において、前記架橋反応のための架橋剤は、過硫酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ）、過硫酸アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ）、過酸化ベンゾイル（Ｂｅｎｚｏｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、ジラウロイルペルオキシド（Ｄｉａｕｒｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、過酸化ジクミル（Ｄｉｃｕｍｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、過酸化水素（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、アゾビスイソブチロニトリル（Ａｚｏｂｉｓｉｓｏｂｕｔｕｙｒｏｎｉｔｒｉｌｅ）、イルガキュア（Ｉｒｇａｃｕｒｅ）、ダロキュア（Ｄａｒｏｃｕｒｅ）、ＬＡＰ（Ｌｉｔｈｉｕｍ ｐｈｅｎｙｌ－２，４，６－ｔｒｉｍ ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）、ＴＰＯ（Ｄｉｐｈｅｎｙｌ（２，４，６－Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌ）Ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）、ＴＰＯ－Ｌ（Ｅｔｈｙｌ（２，４，６－ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｙｌ）ｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎａｔｅ）から成る群から選ばれる１種以上であってもよい。
例えば、前記架橋反応を開始する架橋剤は、過酸化物架橋剤（ｂｅｎｚｏｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅ、ｄｉｃｕｍｙｌ ｐｅｒｏｘｉｄｅなど）、Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９、Ｉｒｇａｃｕｒｅ７８４、Ｉｒｇａｃｕｒｅ８１９、Ｄａｒｏｃｕｒ１１７３またはＤａｒｏｃｕｒ４２６５であってもよいが、これらに限定されるものではない。
【0016】
なお、本発明化合物は、生体適合性を有し、単量体の調節を通じて形状回復温度の調節が可能な温度感応性化合物であって、４－ａｒｍ形態の構造を有する化合物に比べて６－ａｒｍ形態の構造を有する化合物を架橋して形状記憶高分子を製作した場合、円周引張強度および加圧破裂強度が改善されることを確認し、実際に本発明による化合物で血管外壁支持体を製作して動静脈瘻形成術を進めた結果、血管Ｕ ｓｈａｐｅが良好に維持され、血管吻合後に渦流の形成が抑制され、動脈血の流れが円滑で、開通性に優れていることを確認し、組織学的分析を通じて新生血管内膜の形成を通した血管狭窄を抑制することができることを確認した。
したがって、本発明は、さらに他の態様において、前記化合物を含む医療用素材に関する。
本発明において、前記医療用素材は、前記化合物を架橋した形状記憶高分子を用いて製造されるものであってもよい。
本発明において、前記医療用素材は、血管移植用支持体または血管移植用ステントであることを特徴とするが、これらに限定されるものではない。
本発明において、前記血管移植用支持体は、動静脈瘻形成術時にｓｉｄｅ－ｔｏ－ｅｎｄモデルで移植された自己静脈と動脈を囲んで配置されるように設けられる血管外壁支持体であることを特徴とするが、これに限定されるものではない。
このような血管外壁支持体は、移植された自己静脈の熟成を助けて、異常血流の発生を最小化し、血流の流れを円滑にする特徴がある。
本発明において、前記血管外壁支持体は、Ｕ字形状（Ｕ－ｓｈａｐｅ）の吻合器であることを特徴とするが、これに限定されるものではない。
本発明によるＵ字形状の吻合器は、血管を吻合した動脈血から静脈血に流入する血管の異常血流の発生を最小化し、血流を維持させる長所がある。
本発明において、前記血管外壁支持体は、動脈支持部および移植静脈支持部を含んでもよい。
したがって、本発明は、さらに他の態様において、前記化合物を含む医療用素材に関する。
本発明において、前記医療用素材は、前記化合物を架橋した形状記憶高分子を用いて製造されるものであってもよい。
本発明において、前記医療用素材は、血管移植用支持体または血管移植用ステントであることを特徴とするが、これらに限定されるものではない。
本発明において、前記血管移植用支持体は、動静脈瘻形成術時にｓｉｄｅ－ｔｏ－ｅｎｄモデルで移植された自己静脈と動脈を囲んで配置されるように設けられる血管外壁支持体であることを特徴とするが、これに限定されるものではない。
このような血管外壁支持体は、移植された自己静脈の熟成を助けて、異常血流の発生を最小化し、血流の流れを円滑にする特徴がある。
本発明において、前記血管外壁支持体は、Ｕ字形状（Ｕ－ｓｈａｐｅ）の吻合器であることを特徴とするが、これに限定されるものではない。
本発明によるＵ字形状の吻合器は、血管を吻合した動脈血から静脈血に流入する血管の異常血流の発生を最小化し、血流を維持させる長所がある。
本発明において、前記血管外壁支持体は、動脈支持部および移植静脈支持部を含んでもよい。
【0017】
本発明において、動静脈吻合部位の接線の角度は、３０～９０°、好ましくは、３０～６０°、または３０～６０°の任意の範囲、例えば、３０～４５°、または３０～６０°の任意の値、例えば、約３１°、約３２°、約３３°、約３４°、約３５°、約３６°、約３７°、約３８°、約３９°、約４０°、約４１°、約４２°、約４３°、約４４°、約４５°、約４６°、約４７°、約４８°、約４９°、約５０°、約５１°、約５２°、約５３°、約５４°、約５５°、約５６°、約５７°、約５８°、約５９°または約６０°であってもよい。
本発明による吻合部位の接線の角度を調節すると、新生内膜の形成を予防し、血管狭窄を防止できる長所がある。
本発明において、曲率が低いほど血流が安定になり得るが、解剖学的構造を考慮して、動静脈吻合部位の接線の角度は、３０～４５°であることが最も好ましいが、これに限定されるものではない。
本発明による吻合部位の接線の角度を調節すると、新生内膜の形成を予防し、血管狭窄を防止できる長所がある。
本発明において、曲率が低いほど血流が安定になり得るが、解剖学的構造を考慮して、動静脈吻合部位の接線の角度は、３０～４５°であることが最も好ましいが、これに限定されるものではない。
【実施例】
【0018】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。これら実施例は、ただ本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されると解されないことは、当業界において通常の知識を有する者にとって自明だろう。
実施例：６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ合成
ＰＣＬとＰＧＭＡの割合を異ならさせて、下記のような６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体を合成した。
実施例：６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ合成
ＰＣＬとＰＧＭＡの割合を異ならさせて、下記のような６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体を合成した。
【0019】
【表1】
三口フラスコにジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ，ｉｎｉｔｉａｔｏｒ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）とヒドロキノン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ，ＨＱ，ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れ、１０分間真空乾燥後、５０ｃｃ／ｍｉｎの速度で窒素パージング（ｐｕｒｇｉｎｇ）をした。精製されたイプシロン－カプロラクトン（ε－ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ε－ＣＬ，ｍｏｎｏｍｅｒ，ＡＶＥＮＴＩＯＮ）をさらに添加し、１１０℃で１０分間撹拌した。その後、グリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ，ＧＭＡ，ｍｏｎｏｍｅｒ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れ、１０分間撹拌した後、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ，ＡＣＮ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶かした１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（１，５，７－Ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ（４．４．０）ｄｅｃ－５－ｅｎｅ，ＴＢＤ，ｃａｔａｌｙｓｔ，ＴＣＩ）を注入し、６時間１１０℃で反応させた。最終合成物をクロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ，Ｄａｅｊｕｎｇ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＆ ｍｅｔａｌｓ ＣＯ．，ＬＴＤ．）に溶かした後、４℃のエチルエーテル（ｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ，Ｄａｅｊｕｎｇ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＆ ｍｅｔａｌｓ ＣＯ．，ＬＴＤ．）で沈殿させ、フィルター後、真空乾燥した。
合成メカニズムは、図１に示した通りであり、単量体であるイプシロン－カプロラクトン（ε－ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ε－ＣＬ）とグリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ，ＧＭＡ）、開始剤であるジペンタエリスリトール（ｄｉｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ）と抑制剤であるヒドロキノン（ ｈｙｄｒｏｑ
ｕｉｎｏｎｅ，ＨＱ）を１１０℃で６時間反応させると、単量体にある環構造がオープンされ、６個のアームを有するポリカプロラクトン－ポリグリシジルメタクリレート（６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ）共重合体が合成される。
比較例：４－ａｒｍ ９４％ ＰＣＬ－０６％ ＰＧＭＡ合成
下記のように４－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体を合成した。
【0020】
【表2】
三口フラスコにペンタエリスリトール（ｐｅｎｔａｅｒｙｔｈｒｉｔｏｌ，ｉｎｉｔｉａｔｏｒ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）とヒドロキノン（ヒドロキノン、ＨＱ，ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れ、１０分間真空乾燥後、５０ｃｃ／ｍｉｎの速度で窒素パージングをした。精製されたイプシロン－カプロラクトン（ε－ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ，ε－ＣＬ，ｍｏｎｏｍｅｒ，ＡＶＥＮＴＩＯＮ）をさらに添加し、１１０℃で１０分間撹拌した。その後、グリシジルメタクリレート（ｇｌｙｃｉｄｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ，ＧＭＡ，ｍｏｎｏｍｅｒ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を入れ、１０分間撹拌した後、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ，ＡＣＮ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）に溶かした１，５，７－トリアザビシクロ（４．４．０）デカ－５－エン（１，５，７－Ｔｒｉａｚａｂｉｃｙｃｌｏ（４．４．０）ｄｅｃ－５－ｅｎｅ，ＴＢＤ，ｃａｔａｌｙｓｔ，ＴＣＩ）を注入し、６時間１１０℃で反応させた。最終合成物は、クロロホルム（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ，Ｄａｅｊｕｎｇ ｃｈｅｍｉｃａ
ｌｓ ＆ ｍｅｔａｌｓ ＣＯ．，ＬＴＤ．）に溶かした後、４℃のエチルエーテル（ｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ，Ｄａｅｊｕｎｇ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＆ ｍｅｔａｌｓ ＣＯ．，ＬＴＤ．）で沈殿させ、フィルター後、真空乾燥した。
【0021】
＜実験例＞
実験例１：共重合体化合物の架橋
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ，ＮＭＰ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）に前記合成された共重合体化合物１００ｗ／ｖ％、Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９（ｐｈｏｔｏｉｎｉｔｉａｔｏｒ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を１ｗ／ｖ％割合で添加して溶解させた。溶解させた溶液をフィルム形態で製作した後、ＵＶランプ（３６５ｎｍ／２００ｓ）を用いて架橋した。
実験例２：＜構造分析＞
１Ｈ－ＮＭＲ（ＡＶＡＮＣＥＩＩＩＨＤ ４００，Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ，ＵＳＡ）を用いて構造分析した。サンプルは、前記実施例で合成された共重合体化合物とクロロホルム－Ｄ（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－Ｄ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍｇ／ｍＬの濃度で準備した。
構造分析の結果は、図２に示した通りであり、ＰＣＬピークは、δ＝４．１０［ｍ、－ＯＣＨ２、（Ｅ）］、２．４１［ｍ、－ＣＨ２、（Ａ）］、１．７４［ｍ、－ＣＨ２、（Ｂ ａｎｄ Ｄ）］、１．４５［ｍ、－ＣＨ２、（Ｃ）］に現れ、ＰＧＭＡピークは、δ＝６．１３［ｓ、＝ＣＨ２、（Ｇ２）］、５．５８［ｓ、＝ＣＨ２、（Ｇ１）］、１．９７［ｓ、－ＣＨ３、（Ｆ）］に現れ、６－ａｒｍ形態の構造を有する化合物が合成されたことを確認することができた。ＰＣＬピークの面積とＰＧＭＡピークの面積を比較して、ＰＣＬとＰＧＭＡのモル％を計算した。
実験例３：分子量分析（ＧＰＣ）
ＧＰＣ（１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ、Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて実施例で合成された化合物の分子量を分析した。サンプルは、合成された化合物とテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ，ＴＨＦ，Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を５ｍｇ／ｍｌの濃度で製造し、０．４５ｕｍシリンジフィルターでフィルターした。溶離剤（ｅｌｕｅｎｔ）は、ＴＨＦを用い、フロー速度は、１ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度は、４０℃で進めた。スタンダードカーブは、ＰＳ（ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ，Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて作成した。
合成された化合物の分子量を示すＧＰＣグラフは、図３と表３に示した通りである。従来の４－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体（比較例）の分子量よりも６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体（実施例）の分子量が大きく現れ、６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体の場合、ＰＣＬの含有量が増加するほど分子量が大きくなることを確認することができる。
実験例１：共重合体化合物の架橋
Ｎ－メチル－２－ピロリドン（Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－２－ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ，ＮＭＰ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）に前記合成された共重合体化合物１００ｗ／ｖ％、Ｉｒｇａｃｕｒｅ２９５９（ｐｈｏｔｏｉｎｉｔｉａｔｏｒ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を１ｗ／ｖ％割合で添加して溶解させた。溶解させた溶液をフィルム形態で製作した後、ＵＶランプ（３６５ｎｍ／２００ｓ）を用いて架橋した。
実験例２：＜構造分析＞
１Ｈ－ＮＭＲ（ＡＶＡＮＣＥＩＩＩＨＤ ４００，Ｂｒｕｋｅｒ Ｂｉｏｓｐｉｎ，ＵＳＡ）を用いて構造分析した。サンプルは、前記実施例で合成された共重合体化合物とクロロホルム－Ｄ（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍ－Ｄ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を１０ｍｇ／ｍＬの濃度で準備した。
構造分析の結果は、図２に示した通りであり、ＰＣＬピークは、δ＝４．１０［ｍ、－ＯＣＨ２、（Ｅ）］、２．４１［ｍ、－ＣＨ２、（Ａ）］、１．７４［ｍ、－ＣＨ２、（Ｂ ａｎｄ Ｄ）］、１．４５［ｍ、－ＣＨ２、（Ｃ）］に現れ、ＰＧＭＡピークは、δ＝６．１３［ｓ、＝ＣＨ２、（Ｇ２）］、５．５８［ｓ、＝ＣＨ２、（Ｇ１）］、１．９７［ｓ、－ＣＨ３、（Ｆ）］に現れ、６－ａｒｍ形態の構造を有する化合物が合成されたことを確認することができた。ＰＣＬピークの面積とＰＧＭＡピークの面積を比較して、ＰＣＬとＰＧＭＡのモル％を計算した。
実験例３：分子量分析（ＧＰＣ）
ＧＰＣ（１２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ、Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて実施例で合成された化合物の分子量を分析した。サンプルは、合成された化合物とテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ，ＴＨＦ，Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ）を５ｍｇ／ｍｌの濃度で製造し、０．４５ｕｍシリンジフィルターでフィルターした。溶離剤（ｅｌｕｅｎｔ）は、ＴＨＦを用い、フロー速度は、１ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度は、４０℃で進めた。スタンダードカーブは、ＰＳ（ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ，Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いて作成した。
合成された化合物の分子量を示すＧＰＣグラフは、図３と表３に示した通りである。従来の４－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体（比較例）の分子量よりも６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体（実施例）の分子量が大きく現れ、６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体の場合、ＰＣＬの含有量が増加するほど分子量が大きくなることを確認することができる。
【0022】
【表3】
実験例４：熱的特性分析（ＤＳＣ）
ＤＳＣ（ＤＳＣ２１４，ＮＥＴＺＳＣＨ）を用いて熱的特性を分析した。ｈｅａｔｉｎｇ－ｃｏｏｌｉｎｇ－ｈｅａｔｉｎｇモードにして－８０℃～１５０℃の温度範囲で測定し、昇温・冷却速度は、１０℃／ｍｉｎで進めた。
架橋前にＤＳＣを測定した結果は、図４および表４に示した通りである。比較例である従来の４－ａｒｍ構造の９４％ ＰＣＬ－０６％ ＰＧＭＡと実施例２である６－ａｒｍ
９４％ ＰＣＬ－０６％ ＰＧＭＡの比較時に、比較例に比べて実施例の溶融温度（Ｔｍ）、溶融エンタルピー（Δｍ）および結晶化エンタルピー（Δｃ）が低く現れた。これは、実施例である６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡの場合、比較例に比べてアームの個数が増加することによって末端基の数が増加し、ＰＧＭＡの割合が増加することを意味する。ＰＧＭＡの増加した割合によってＰＣＬの結晶形成がさらに大きく妨害を受け、そのため、実施例は、比較例と異なる熱的特性を示す。
実施例１、２、３の場合、結晶性高分子であるＰＣＬの割合が増加するほど溶融温度、溶融エンタルピーおよび結晶化エンタルピーが増加することを確認できるが、これも、ＰＧＭＡの割合の変化がＰＣＬの結晶形成に影響を及ぼしたためである。
【0023】
【表4】
架橋後、ＤＳＣを測定した結果は、図５および表５に示した通りである。合成された共
重合体化合物を架橋することにより高分子鎖と鎖の間が連結され、これにより、形状記憶性能が現れ、これは、架橋後に溶融温度（形状回復温度）に影響を及ぼす。また、合成された６－ａｒｍ形態の構造を有する化合物を架橋することにより結晶性が減少するが、そのため、架橋前の溶融温度より低い溶融温度を有する（図４および図５比較）。
実施例１の場合、架橋反応に参加するＰＧＭＡ含有量が高いため、架橋されるにつれて非結晶性になり、溶融温度と結晶化温度が現れない。実施例２、３の場合、ＰＣＬとＰＧＭＡの割合の調節を通じて結晶化度を調節することができ、結晶化度の変化は、溶融温度に影響を及ぼす。このような特性を用いて合成された６－ａｒｍ構造のＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体内ＰＣＬとＰＧＭＡ割合の調節を通じて形状回復温度を調節することができる。
【0024】
【表5】
実験例５：機械的特性分析（ＵＴＭ）
ＵＴＭ（３４ＳＣ－１，ＩＮＳＴＲＯＮ）を用いて本発明の形状記憶高分子の機械的特性を分析した。サンプルは、ＵＶ架橋してＷ５ｍｍ×Ｌ５ｍｍ×Ｔ０．４ｍｍサイズのフィルム形態で製作し、３７℃で初期長さ１０ｍｍ、引張速度１０ｍｍ／ｍｉｎの条件で測定した。
ＵＴＭ測定を通した機械的物性は、図６および表６に示した。比較例と比較して実施例においてＹｏｕｎｇ’ｓ ｍｏｄｕｌｕｓ（Ｅ）、ｓｔｒｅｓｓ ａｔ ｍａｘ（σ）、ｓｔｒａｉｎ（ε）値が増加した。特に実施例２の場合、比較例と比較してＹｏｕｎｇ’ｓ ｍｏｄｕｌｕｓ（Ｅ）が８１２％、ｓｔｒｅｓｓ ａｔ ｍａｘ（σ）が３８３％増加し、ｓｔｒａｉｎ（ε）が１８９％増加した。このような結果は、共重合体構造においてアームの個数が多くなるにつれて鎖の絡み合いが増加し、機械的物性が増加し、ＰＣＬ含有量が増加して、結晶性が増加するためである。
【0025】
【表6】
実験例６：形状記憶特性分析（ＤＭＡ）
ＤＭＡ（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＭＡ８５０，ＴＡ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いて形状記憶特性を分析した。サンプルをＵＶ架橋してＷ５ｍｍ×Ｌ５ｍｍ×Ｔ０．４ｍｍサイズのフィルム形態で製作した。
５５℃で１０分間維持（ｏｒｉｇｉｎａｌ ｐｅｒｍａｎｅｎｔ ｓｈａｐｅ，εｐ（０））した後、７８ｋＰａまで４ｋＰａ／ｍｉｎの速度で引張して、サンプルに変形を加えた。その後、０℃まで２℃／ｍｉｎの速度に冷却させ、０℃で１０分間維持（ｍａｘｉｍｕｍ ｓｔｒａｉｎ，ε１（Ｎ））させた後、０Ｐａまで４ｋＰａ／ｍｉｎの速度にして力を解除し（ｔｅｍｐｏｒａｒｙ ｓｈａｐｅ，εｕ（Ｎ））、さらに２℃／ｍｉｎの速度で５５℃まで昇温させた（ｐｅｒｍａｎｅｎｔ ｓｈａｐｅ，εｐ（Ｎ））。このような過程を１サイクルにして、合計４回繰り返した。
形状回復率（Ｒｒ）と形状固定度（Ｒｆ）は、下記式（１）と（２）のように計算した。
【数1】
【数2】
ＤＭＡ測定を通した実施例２共重合体ベースの形状記憶高分子の形状記憶特性は、図７および表７に示した。６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡ共重合体合成後に架橋した場合、形状記憶特性を示したが、具体的には、６－ａｒｍ ＰＣＬ－ＰＧＭＡベースの形状記憶高分子の変形された模様を作るために、前記形状記憶高分子を形状回復温度より高い温度で変形を与えた後、温度を０℃以下に下げて固定し、さらに温度を上げると、本来の形状に復元されることを確認した。本方法でサイクルを４回反復テストした場合にも、全部形状記憶特性を示した。測定結果、形状固定能は、平均１０５．０１％レベルであり、平均９１．４６％レベルの形状回復能を有することを確認した。なお、形状記憶特性を写真で撮影した結果は、図８に示したが、すべての実施例ベースの形状記憶高分子において１００％形状回復されることを確認することができた。
【0026】
【表7】
Ｒｒ，ｓｈａｐｅ ｒｅｃｏｖｅｒｙ；Ｒｆ，ｓｈａｐｅ ｆｉｘｉｔｙ；％、ｓｔｒａｉｎ ｒｅｌａｘａｔｉｏｎ ｒａｔｉｏ ｃｏｍｐａｒｅｄ ｔｏ ｏｒｉｇｉｎａｌ ｌｅｎｇｔｈ。
実験例７：血管外壁支持体の設計および製作
本発明による化合物の物性と架橋による形状記憶特性によると、本発明による形状記憶高分子は、温度の調節による形状回復が可能な生体適合性物質であり、血管外壁支持体のような医療用素材として開発が可能である。
これより、本発明による形状記憶高分子を製造するための血管外壁支持体を設計した。血管外壁支持体は、一様態として動静脈瘻形成術時にｓｉｄｅ－ｔｏ－ｅｎｄモデルで移植された自己静脈と動脈を囲んで配置されるように設けられてもよく、この場合、血管外壁支持体は、移植された自己静脈の熟成を助けて、異常血流の発生を最小化し、血流の流れを円滑にすることができる。
したがって、本発明による血管外壁支持体は、動脈支持部および移植静脈支持部を含むように設計し、血管外壁支持体が血管を吻合するとき、動脈血から静脈血に流入する血管の異常血流の発生を最小化するために、Ｕ ｓｈａｐｅで吻合器を考案し、静脈の接合部の角度によって曲率を提示して比較した。
動静脈瘻形成術時に、血管狭窄がよく起こる部位は、吻合部を基準としてｔｏｅ、ｈｅｅｌ、ｆｌｏｏｒ ａｒｅａと知られていて、これを基準として分析を進めた。ただし、ｆｌｏｏｒ領域の場合、静脈が動脈に接する接線を基準として主に近位部（ｐｒｏｘｉｍａｌ ａｒｅａ）が動静脈瘻の血流に重要な役割をするので、接線の近位部をｆｌｏｏｒ
ａｒｅａに設定し、分析を進めた。
静脈の吻合部の角度による血流変化を分析した結果、Ｕ ｓｈａｐｅに血流を維持することができ、これは、従来の手術方法で血管を連結することよりも、血流力学的に層流に近い血流を誘導し、新生内膜の形成を予防し、血管狭窄を防止できると予想された。曲率が低いほど血流が安定になる結果を得たが、現実的に解剖学的構造を反映したとき、曲率半径は、１０～２０ｍｍ（約３０～４０°）で形成することが特に好ましいと判断された（図９、図１０）。
前記結果を中心に、移植静脈支持部および動脈支持部を含む血管外壁支持体を設計後、製作した（図１１、図１２）。
このように製作された血管外壁支持体をＵＴＭ（３４ＳＣ－１，ＩＮＳＴＲＯＮ）を用いて円周方向に引張させて円周引張強度を測定した。３７℃で初期の長さが３ｍｍ、引張速度が１０ｍｍ／ｍｉｎの速度で測定した。
【0027】
その結果、比較例（４ａｒｍ ９４％ＰＣＬ－０６％ＰＧＭＡ）ベースの形状記憶高分子で製作された血管外壁支持体と比較して、実施例２（６ａｒｍ ９４％ＰＣＬ－０６％
ＰＧＭＡ）ベースの形状記憶高分子で製作された血管外壁支持体において一定の傾向性を有し、円周引張強度が約平均７％増加したことを確認した（図１３）。
なお、図１４ａの加圧破裂強度測定装置を用いて前記製作された血管外壁支持体の加圧破裂強度を測定した。加圧破裂強度測定装置は、圧力計、シリンジポンプ、サンプル固定装置で構成され、サンプル内部に風船を挿入した後、風船に一定の速度で水を注入して膨張するときに耐える圧力を測定するように製作された。血管外壁支持体の静脈部位を加圧破裂強度測定装置に装着し、内部チューブが膨張時の破壊圧力を確認した。３７℃で蒸留水注入速度が１０ｃｃ／ｍｉｎの速度で測定した。
その結果、比較例（４ａｒｍ ９４％ＰＣＬ－０６％ＰＧＭＡ）ベースの形状記憶高分子で製作された血管外壁支持体と比較して、実施例２（６ａｒｍ ９４％ＰＣＬ－０６％ＰＧＭＡ）形状記憶高分子で製作された血管外壁支持体において一定の傾向性を有し、加圧破裂強度が約平均３９％増加したことを確認した（図１４）。
実験例８．コンピュータモデリングを通した血管外壁支持体の適用による静脈血管壁の構造変化
本発明による血管外壁支持体の効果を確認するために、静脈を血管外壁支持体で包む場合、構造的変化をコンピュータモデリングを通じて確認した。
静脈は、超弾性（ｈｙｐｅｒｅｌａｓｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する生体組織であり、他の高分子材料が有する線形、非線形性質に従わないため、相当な塑性変形が発生しても、弾性回復をし、非圧縮性挙動をする。
本発明では、血管に対してｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ、ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ、ｉｎｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｈｙｐｅｒｅｌａｓｔｉｃモデルをシミュレートするために、パラメーターを計算した。
歪みエネルギー関数（Ｗ）は、延伸率不変量の関数と主延伸率の関数で示され、式（３）のように定義される。
多くの弾性体は、非圧縮性であるから、Ｉ３＝１となり、式（３）は、式（４）に誘導されることができる。
Ｉ１、Ｉ２は、主延伸率（λ）の不変量と定義され、非圧縮性弾性体の変形解析に適用される２－ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｍｏｏｎｅｙ Ｒｉｖｌｉｎモデルを用いてウサギの下大静脈に対して２－ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ解析を行った。
Ｍｏｏｎｅｙ－Ｒｉｖｌｉｎ ２ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｍｏｄｅｌは、式（５）のように定義される。
この際、Ｃ１０、Ｃ０１値は、定数項であり、Ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ時に導き出され、ＡＮＳＹＳ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いてＣ１０＝０．０１ＭＰａ、Ｃ０１＝０．００９５ＭＰａ値を得た。前記計算された物性を適用して動脈－静脈－動脈のｓｔｒａｉｇｈｔ ｍｏｄｅｌで血管外壁支持体を適用したとき、血管外壁支持体と血管壁にどのような変化が起こるかをモデリングで確認した。
静脈と動脈を連結した後、動脈圧が静脈に加えられた後、圧力により静脈が変形され、動脈圧が１２０ｍｍＨｇで最大収縮期圧であるとき、血管内径の解剖学的構造の変化が現れた。しかしながら、静脈のみが存在するとき、血管径が３倍近く増加したのに対し、血管外壁サポートが血管の急激な拡張を防止し、Ｂｒｉｄｇｅ構造がその変化をさらに緩和させることができることを確認した（図１５）。
実験例９：動物モデルを用いた有効性の確認
動物実験は、韓国オソン先端医療産業振興財団（ＫＢＩＯ ｈｅａｌｔｈ）のＩＡＣＵＣ（ＫＢＩＯ－ＩＡＣＵＣ－２０２１－１７４）のガイドを遵守して進めた。７～８ｋｇの雌ビーグル（オリエントバイオ）にｚｏｌａｚｅｐａｍ（５ｍｇ／ｋｇ，ＺｏｌｅｔｉｌＴＭ，Ｖｉｒｂａｃ Ｋｏｒｅａ）およびｘｙｌａｚｉｎｅ（２ｍｇ／ｋｇ，Ｒｏｍｐｕｎ（登録商標）Ｂａｙｅｒ Ｋｏｒｅａ）を筋肉注射して麻酔させ、呼吸麻酔（ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ，＜２．５％，Ｐｉｒａｍａｌ）で手術時間の間麻酔状態を維持した。
イヌを用いた動静脈瘻（ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ ｆｉｓｔｕｌａ，ＡＶＦ）動物モデルは、下記のように製作した（図１６）。
ビーグル（ｎ＝６／ｇｒｏｕｐ）の右側の後肢（ｈｉｎｄｌｉｍｂ）の内側太ももの正中線を切開（約５ｃｍ）して、結合組織の下方の大腿動脈（ｆｅｍｏｒａｌ ａｒｔｅｒｙ）と静脈（ｖｅｉｎ）を探す。大腿静脈の遠位部を４－０ ｓｉｌｋで縛って血管を切った後、大腿動脈の近位部と遠位部をｖａｓｃｕｌａｒ ｔｏｕｒｎｉｑｕｅを用いて一時的に血流を遮断した。大腿動脈の側面を長さ方向に約５ｍｍ切開し、７－０ ｐｒｏｌｅｎｅを用いて先立って切開した静脈とｅｎｄ－ｔｏ－ｓｉｄｅ吻合した。血管外壁支持体（実施例２を架橋した形状記憶高分子で製作される）を入れた実験群（ｗ／血管外壁支持体）は、静動脈吻合前に静脈部位に血管外壁支持体を入れた後、吻合をし、動脈部位に体温範囲の食塩水を処理して、動脈を包んで支持体を固定した。その後、皮下層と皮膚を閉じてモデル製作を完了した。血管外壁支持体を入れなかった対照群（ｗ／ｏ血管外壁支持体）は、血管外壁支持体を入れる段階を除いたすべての段階をそのまま進めた。
動静脈瘻モデリング３ヶ月および６ヶ月後、超音波検査（ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ（ＥＫＯ７，Ｓａｍｓｕｎｇ Ｍｅｄｉｓｏｎ））を用いて動静脈吻合部位の血流パターンを確認した。その結果、血管外壁支持体がない対照群の吻合血管の場合、時間が経過するほど渦流の形成がひどくなるのに対し、血管外壁支持体が挿入されている実験群の吻合血管は、渦流の形成が抑制され、動脈血（赤色の矢印）の流れが円滑に現れた（図１７）。
ＰＧＭＡ）ベースの形状記憶高分子で製作された血管外壁支持体において一定の傾向性を有し、円周引張強度が約平均７％増加したことを確認した（図１３）。
なお、図１４ａの加圧破裂強度測定装置を用いて前記製作された血管外壁支持体の加圧破裂強度を測定した。加圧破裂強度測定装置は、圧力計、シリンジポンプ、サンプル固定装置で構成され、サンプル内部に風船を挿入した後、風船に一定の速度で水を注入して膨張するときに耐える圧力を測定するように製作された。血管外壁支持体の静脈部位を加圧破裂強度測定装置に装着し、内部チューブが膨張時の破壊圧力を確認した。３７℃で蒸留水注入速度が１０ｃｃ／ｍｉｎの速度で測定した。
その結果、比較例（４ａｒｍ ９４％ＰＣＬ－０６％ＰＧＭＡ）ベースの形状記憶高分子で製作された血管外壁支持体と比較して、実施例２（６ａｒｍ ９４％ＰＣＬ－０６％ＰＧＭＡ）形状記憶高分子で製作された血管外壁支持体において一定の傾向性を有し、加圧破裂強度が約平均３９％増加したことを確認した（図１４）。
実験例８．コンピュータモデリングを通した血管外壁支持体の適用による静脈血管壁の構造変化
本発明による血管外壁支持体の効果を確認するために、静脈を血管外壁支持体で包む場合、構造的変化をコンピュータモデリングを通じて確認した。
静脈は、超弾性（ｈｙｐｅｒｅｌａｓｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｙ）を有する生体組織であり、他の高分子材料が有する線形、非線形性質に従わないため、相当な塑性変形が発生しても、弾性回復をし、非圧縮性挙動をする。
本発明では、血管に対してｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ、ｉｓｏｔｒｏｐｉｃ、ｉｎｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｈｙｐｅｒｅｌａｓｔｉｃモデルをシミュレートするために、パラメーターを計算した。
歪みエネルギー関数（Ｗ）は、延伸率不変量の関数と主延伸率の関数で示され、式（３）のように定義される。
【数3】
多くの弾性体は、非圧縮性であるから、Ｉ３＝１となり、式（３）は、式（４）に誘導されることができる。
【数4】
Ｉ１、Ｉ２は、主延伸率（λ）の不変量と定義され、非圧縮性弾性体の変形解析に適用される２－ｐａｒａｍｅｔｅｒ Ｍｏｏｎｅｙ Ｒｉｖｌｉｎモデルを用いてウサギの下大静脈に対して２－ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ解析を行った。
Ｍｏｏｎｅｙ－Ｒｉｖｌｉｎ ２ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｍｏｄｅｌは、式（５）のように定義される。
【数5】
この際、Ｃ１０、Ｃ０１値は、定数項であり、Ｃｕｒｖｅ ｆｉｔｔｉｎｇ時に導き出され、ＡＮＳＹＳ Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いてＣ１０＝０．０１ＭＰａ、Ｃ０１＝０．００９５ＭＰａ値を得た。前記計算された物性を適用して動脈－静脈－動脈のｓｔｒａｉｇｈｔ ｍｏｄｅｌで血管外壁支持体を適用したとき、血管外壁支持体と血管壁にどのような変化が起こるかをモデリングで確認した。
静脈と動脈を連結した後、動脈圧が静脈に加えられた後、圧力により静脈が変形され、動脈圧が１２０ｍｍＨｇで最大収縮期圧であるとき、血管内径の解剖学的構造の変化が現れた。しかしながら、静脈のみが存在するとき、血管径が３倍近く増加したのに対し、血管外壁サポートが血管の急激な拡張を防止し、Ｂｒｉｄｇｅ構造がその変化をさらに緩和させることができることを確認した（図１５）。
実験例９：動物モデルを用いた有効性の確認
動物実験は、韓国オソン先端医療産業振興財団（ＫＢＩＯ ｈｅａｌｔｈ）のＩＡＣＵＣ（ＫＢＩＯ－ＩＡＣＵＣ－２０２１－１７４）のガイドを遵守して進めた。７～８ｋｇの雌ビーグル（オリエントバイオ）にｚｏｌａｚｅｐａｍ（５ｍｇ／ｋｇ，ＺｏｌｅｔｉｌＴＭ，Ｖｉｒｂａｃ Ｋｏｒｅａ）およびｘｙｌａｚｉｎｅ（２ｍｇ／ｋｇ，Ｒｏｍｐｕｎ（登録商標）Ｂａｙｅｒ Ｋｏｒｅａ）を筋肉注射して麻酔させ、呼吸麻酔（ｉｓｏｆｌｕｒａｎｅ，＜２．５％，Ｐｉｒａｍａｌ）で手術時間の間麻酔状態を維持した。
イヌを用いた動静脈瘻（ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ ｆｉｓｔｕｌａ，ＡＶＦ）動物モデルは、下記のように製作した（図１６）。
ビーグル（ｎ＝６／ｇｒｏｕｐ）の右側の後肢（ｈｉｎｄｌｉｍｂ）の内側太ももの正中線を切開（約５ｃｍ）して、結合組織の下方の大腿動脈（ｆｅｍｏｒａｌ ａｒｔｅｒｙ）と静脈（ｖｅｉｎ）を探す。大腿静脈の遠位部を４－０ ｓｉｌｋで縛って血管を切った後、大腿動脈の近位部と遠位部をｖａｓｃｕｌａｒ ｔｏｕｒｎｉｑｕｅを用いて一時的に血流を遮断した。大腿動脈の側面を長さ方向に約５ｍｍ切開し、７－０ ｐｒｏｌｅｎｅを用いて先立って切開した静脈とｅｎｄ－ｔｏ－ｓｉｄｅ吻合した。血管外壁支持体（実施例２を架橋した形状記憶高分子で製作される）を入れた実験群（ｗ／血管外壁支持体）は、静動脈吻合前に静脈部位に血管外壁支持体を入れた後、吻合をし、動脈部位に体温範囲の食塩水を処理して、動脈を包んで支持体を固定した。その後、皮下層と皮膚を閉じてモデル製作を完了した。血管外壁支持体を入れなかった対照群（ｗ／ｏ血管外壁支持体）は、血管外壁支持体を入れる段階を除いたすべての段階をそのまま進めた。
動静脈瘻モデリング３ヶ月および６ヶ月後、超音波検査（ｕｌｔｒａｓｏｎｏｇｒａｐｈｙ（ＥＫＯ７，Ｓａｍｓｕｎｇ Ｍｅｄｉｓｏｎ））を用いて動静脈吻合部位の血流パターンを確認した。その結果、血管外壁支持体がない対照群の吻合血管の場合、時間が経過するほど渦流の形成がひどくなるのに対し、血管外壁支持体が挿入されている実験群の吻合血管は、渦流の形成が抑制され、動脈血（赤色の矢印）の流れが円滑に現れた（図１７）。
【0028】
動静脈瘻モデリング６ヶ月後、血管造影術（ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）を通じて動静脈吻合部位の状態と開通性を確認した。カテーテル（６Ｆｒ）を腸骨動脈に位置させ、イオヘキソール（ｉｏｈｅｘｏｌ）を注入してＣ－ａｒｍを用いた血管造影術を実施した結果、図１８のように、対照群と比較して、血管外壁支持体が挿入された実験群において動静脈の吻合形態をＵ ｓｈａｐｅに良好に維持させ、開通性が良いことを確認した（図１８）。
最後に、個体を全身麻酔下に塩化カリウムを静脈注射して犠牲にさせた後、動静脈吻合
部位を採取して、組織病理を進めた。採取した血管は、４％パラホルムアルデヒド（ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）を２４時間処理して固定させた後、パラフィンワックス（ｐａｒａｆｆｉｎ ｗａｘ）に包埋し、動静脈吻合部位を５ｕｍの厚さで横断面切断（ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎ）した。切断された横断面をペンタクロム染色（Ｐｅｎｔａｃｈｒｏｍｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ，ＳｔａｔＬａｂ，ｉｔｅｍ ＃；ＫＴＲＭＰ）した結果、対照群と比較して、本発明による血管外壁支持体が挿入された実験群において新生血管内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ）の形成を抑制する効果に優れていることを確認した（図１９）。
最後に、個体を全身麻酔下に塩化カリウムを静脈注射して犠牲にさせた後、動静脈吻合
部位を採取して、組織病理を進めた。採取した血管は、４％パラホルムアルデヒド（ｐａｒａｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ）を２４時間処理して固定させた後、パラフィンワックス（ｐａｒａｆｆｉｎ ｗａｘ）に包埋し、動静脈吻合部位を５ｕｍの厚さで横断面切断（ｃｒｏｓｓ－ｓｅｃｔｉｏｎ）した。切断された横断面をペンタクロム染色（Ｐｅｎｔａｃｈｒｏｍｅ ｓｔａｉｎｉｎｇ，ＳｔａｔＬａｂ，ｉｔｅｍ ＃；ＫＴＲＭＰ）した結果、対照群と比較して、本発明による血管外壁支持体が挿入された実験群において新生血管内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａ）の形成を抑制する効果に優れていることを確認した（図１９）。
【0029】
以上、本発明内容の特定の部分を詳細に記述したところ、当業界における通常の知識を有する者にとって、このような具体的技術は、単に好ましい実施様態であり、これによって本発明の範囲が制限されるものではない点は明白だろう。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求範囲とそれらの等価物によって定義されるといえる。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【国際調査報告】