特表 2024-544625 がんを処置するためのＣＤＫ２阻害剤およびＣＤＫ４阻害剤を含む方法および投薬レジメン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-03

(54)【発明の名称】がんを処置するためのＣＤＫ２阻害剤およびＣＤＫ４阻害剤を含む方法および投薬レジメン

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/506 20060101AFI20241126BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/565 20060101ALI20241126BHJP

【ＦＩ】

A61K31/506

A61P35/00

A61P15/00

A61P43/00 121

A61P43/00 111

A61K31/415

A61K45/00

A61K31/4196

A61K31/565

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024532155

(86)(22)【出願日】2022-12-01

(85)【翻訳文提出日】2024-07-18

(86)【国際出願番号】 IB2022061652

(87)【国際公開番号】W WO2023100134

(87)【国際公開日】2023-06-08

(31)【優先権主張番号】63/285,457

(32)【優先日】2021-12-02

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】593141953

【氏名又は名称】ファイザー・インク

(74)【代理人】

【識別番号】100133927

【弁理士】

【氏名又は名称】四本 能尚

(74)【代理人】

【識別番号】100174447

【弁理士】

【氏名又は名称】龍田 美幸

(74)【代理人】

【識別番号】100185960

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 理愛

(72)【発明者】

【氏名】ラース アンダース

(72)【発明者】

【氏名】ジェリー リ

(72)【発明者】

【氏名】タン タン リン

(72)【発明者】

【氏名】トッド リー ヴァナーズダル

(72)【発明者】

【氏名】ピン ウェイ

(72)【発明者】

【氏名】ジン ヤン

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA22

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZA81

4C084ZB26

4C084ZC20

4C084ZC41

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC36

4C086BC42

4C086BC60

4C086DA09

4C086GA02

4C086GA07

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZA81

4C086ZB26

4C086ZC20

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、がんを処置する際の使用のための組合せ療法であって、それぞれ本明細書においてさらに記述されている通りの式（Ｉ）のＣＤＫ２阻害剤および式（ＩＩ）の選択的ＣＤＫ４阻害剤を含み、追加の抗がん剤とさらに組み合わせたものであってもよい、組合せ療法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、前記対象に、
（ａ）ある量の式（Ｉ）の化合物：

【化1】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）ある量の式（ＩＩ）の化合物：

【化2】

または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５フルオロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_５フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、各前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、Ｒ^９によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
各Ｒ^８は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^９は、独立して、Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_２アルキルである］
を投与するステップを含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、
方法。

【請求項2】

前記対象に、（ｃ）ある量の追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含み、ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記がんが、乳がん、肺がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、膀胱がん、結腸がん、子宮がん、前立腺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

前記がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんであり、前記追加の抗がん剤が、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）からなる群から選択される内分泌治療剤である、請求項２または３に記載の方法。

【請求項5】

前記内分泌治療剤が、レトロゾールまたはフルベストラントである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

式（Ｉ）の化合物が、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（ＰＦ－０７１０４０９１）一水和物である、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約７５ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまでである、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約７５ｍｇ ＢＩＤ、約１５０ｍｇ ＢＩＤまたは約２２５ｍｇ ＢＩＤである、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

式（ＩＩ）の化合物が、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

ＰＦ－０７２２００６０の量が、約１００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまでである、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

ＰＦ－０７２２００６０の量が、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約２００ｍｇ ＢＩＤまたは約３００ｍｇ ＢＩＤである、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記がんが、パルボシクリブ耐性がんである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記対象が、ＣＤＫ４／６阻害剤で以前に処置されたことがある、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブである、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

（ａ）式（Ｉ）の化合物：

【化3】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物：

【化4】

または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５フルオロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_５フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、各前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、Ｒ^９によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
各Ｒ^８は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^９は、独立して、Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_２アルキルである］
を含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の組合せは、がんを処置するのに有効である、
組合せ。

【請求項16】

（ｃ）追加の抗がん剤をさらに含み、ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せは、がんを処置するのに有効である、請求項１５に記載の組合せ。

【請求項17】

前記がんが、乳がん、肺がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、膀胱がん、結腸がん、子宮がん、前立腺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の組合せ。

【請求項18】

前記がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんであり、前記追加の抗がん剤が、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）からなる群から選択される内分泌治療剤である、請求項１６または１７に記載の組合せ。

【請求項19】

前記内分泌治療剤が、レトロゾールまたはフルベストラントである、請求項１８に記載の組合せ。

【請求項20】

式（Ｉ）の化合物が、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（ＰＦ－０７１０４０９１）一水和物である、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の組合せ。

【請求項21】

ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約５０ｍｇから約２５０ｍｇ ＢＩＤまでである、請求項２０に記載の組合せ。

【請求項22】

ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約７５ｍｇ ＢＩＤ、約１５０ｍｇ ＢＩＤまたは約２２５ｍｇ ＢＩＤである、請求項２１に記載の組合せ。

【請求項23】

式（ＩＩ）の化合物が、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）、または薬学的に許容できるその塩である、請求項１５から２２のいずれか一項に記載の組合せ。

【請求項24】

ＰＦ－０７２２００６０の量が、約１００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまでである、請求項２３に記載の組合せ。

【請求項25】

ＰＦ－０７２２００６０の量が、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約２００ｍｇ ＢＩＤまたは約３００ｍｇ ＢＩＤである、請求項２４に記載の組合せ。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、それを必要とする対象においてがんを処置するために有用な方法および組合せ療法に関する。特に、本開示は、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（以後、ＰＦ－０７１０４０９１）またはその一水和物等のサイクリン依存性キナーゼ２（ＣＤＫ２）阻害剤を、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール（以後、ＰＦ－０７２２００６０）または薬学的に許容できるその塩等の選択的サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤と組み合わせて含む方法および組合せであって、ここで、組合せは、内分泌療法剤等の追加の抗がん剤とさらに組み合わせたものであってもよい、方法および組合せに関する。本開示は、関連する投薬量レジメン、使用および医薬組成物にも関する。

【背景技術】

【0002】

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、真核生物の細胞分裂および増殖を調節する際に必須の機能を実施する重要な細胞酵素である。ＣＤＫ阻害剤は、がんを含む増殖性障害の処置に有用となりうる。

【0003】

ＣＤＫ２の過剰発現は、細胞周期の異常調節に関連する。サイクリンＥ／ＣＤＫ２複合体は、Ｇ１／Ｓ移行、ヒストン生合成および中心体重複の調節において重要な役割を果たす。サイクリンＤ／Ｃｄｋ４／６およびサイクリンＥ／Ｃｄｋ２による網膜芽細胞（ＲＢ）の進行的リン酸化は、Ｇ１転写因子であるＥ２Ｆを放出し、Ｓ期突入を促進する。初期Ｓ期の間のサイクリンＡ／ＣＤＫ２の活性化は、Ｓ期完了のために、ＤＮＡ複製およびＥ２Ｆの不活性化を可能にする内因性基質のリン酸化を促進する（Ａｓｇｈａｒら、Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．２０１５；１４（２）：１３０～１４６）。

【0004】

ＣＤＫ２のための調節サイクリンであるサイクリンＥは、がんにおいて高頻度で過剰発現される。サイクリンＥ増幅または過剰発現は、長い間、乳がんにおける転帰不良に関連するとされてきた（Ｋｅｙｏｍａｒｓｉら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．（２００２）３４７：１５６６～７５）。サイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）過剰発現は、乳がん細胞における内分泌耐性に関連し、ＣＤＫ２阻害は、タモキシフェン耐性およびＣＣＮＥ２を過剰発現している細胞においてタモキシフェンまたはＣＤＫ４阻害剤に対する感受性を回復させると報告されている（Ｃａｌｄｏｎら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ２ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＣＤＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．（２０１２）１１：１４８８～９９；Ｈｅｒｒｅｒａ－Ａｂｒｅｕら、Ｅａｒｌｙ Ａｄａｐｔａｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｑｕｉｒｅｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ４／６ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１６）７６：２３０１～２３１３）。サイクリンＥ増幅は、報告されているところでは、ヒト上皮細胞成長因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋）乳がんにおけるトラスツズマブ耐性にも寄与する（Ｓｃａｌｔｒｉｔｉら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＨＥＲ２＋ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（２０１１）１０８：３７６１～６）。サイクリンＥ過剰発現は、基底様トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）ならびに炎症性乳がんにおいて役割を果たすことも報告されている（ＥｌｓａｗａｆおよびＳｉｎｎ、Ｔｒｉｐｌｅ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ：Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ、Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｒｅ（２０１１）６：２７３～２７８；Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｓ ａ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１７）８：１４８９７～１４９１１）。

【0005】

高いＣＣＮＥ１ ｍＲＮＡ発現は、パルボシクリブに対する相対的耐性に関連することが、ＰＡＬＯＭＡ－３試験の遺伝子発現解析において判明し、ＣＤＫ４／６阻害に対する耐性を低減させるまたは克服する際におけるＣＤＫ２阻害の役割を示唆していた（Ｔｕｒｎｅｒら、Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ１ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ Ｐａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ Ｔｒｅａｔｅｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２０１９）３７：１１６９～１１７８）。サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）の増幅または過剰発現は、卵巣、胃、子宮内膜、および他のがんにおける転帰不良にも関連する（Ｎａｋａｙａｍａら、Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＣＣＮＥ１ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｐｏｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ、Ｃａｎｃｅｒ（２０１０）１１６：２６２１～３４；Ｅｔｅｍａｄｍｏｇｈａｄａｍら、Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｉｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｏｌｙｐｌｏｉｄ Ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＣＣＮＥ１－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ（２０１３）１９：５９６０～７１；Ａｕ－Ｙｅｕｎｇら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ１－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｈｉｇｈ－Ｇｒａｄｅ Ｓｅｒｏｕｓ Ｏｖａｒｉａｎ Ｃａｎｃｅｒ ｂｙ Ｃｙｃｌｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ ＡＫＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．（２０１７）２３：１８６２～１８７４；Ａｙｈａｎら、ＣＣＮＥ１ ｃｏｐｙ－ｎｕｍｂｅｒ ｇａｉｎ ａｎｄ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｄｅｎｔｉｆｙ ｏｖａｒｉａｎ ｃｌｅａｒ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｉｔｈ ａ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ（２０１７）３０：２９７～３０３；Ｏｏｉら、Ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１，ＣＣＮＤ１，ａｎｄ ＣＤＫ６ ｉｎ ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ ｌｉｇａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｂｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ、Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ．（２０１７）６１：５８～６７；Ｎｏｓｋｅら、Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１／ＵＲＩ（１９ｑ１２）ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｓａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ ｇｒａｄｅ ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ、Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ（２０１７）８：１４７９４～１４８０５）。

【0006】

ＣＤＫ４およびＣＤＫ６は、Ｄ型サイクリンおよびｐ１６^{ＩＮＫ４ａ}（ＣＤＫＮ２Ａ）等のＩＮＫ４内因性ＣＤＫ阻害剤によって制御される、Ｇ１－Ｓチェックポイントにおける細胞周期進行の重要な調節因子である。サイクリンＤ－ＣＤＫ４／６－ＩＮＫ４－網膜芽細胞（Ｒｂ）経路の調節異常は、内分泌療法耐性の発達に関連することが報告されている。

【0007】

ＣＤＫ４／６阻害は、がん療法のための、とりわけ内分泌耐性乳がん（ＢＣ）の処置のための有望な戦略として出現した（Ｒａｎｉ，Ａ．ら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ－Ｆｒｏｍ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｙ．Ｆｒｏｎｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ（Ｌａｕｓａｎｎｅ）１０：２４５、２０１９）。

【0008】

ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、パルボシクリブ、アベマシクリブ、リボシクリブ）は、内分泌療法と組み合わせて投薬される場合、ＨＲ陽性／ＨＥＲ２陰性進行性または転移性乳がん患者について無増悪生存期間および／または全生存期間を有意に向上させた（Ｓｐｒｉｎｇ，Ｌ．Ｍ．ら、Ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ４ ａｎｄ ６ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｈｏｒｍｏｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ：ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ．Ｌａｎｃｅｔ、３９５、８１７～８２７、２０２０）。しかしながら、ＣＤＫ４／６阻害剤は、用量制限血液毒性、主に好中球減少症および胃腸毒性に関連するとされてきた。他のキナーゼ阻害剤と同様に、ＣＤＫ４／６阻害剤の有効性は、一次または獲得耐性の発達によって時間の経過とともに限定されうる。

【0009】

新たに出現したデータは、サイクリンＤ３－ＣＤＫ６が、観測された血液毒性に関係しうることを示唆している（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓら、Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ Ｃｙｃｌｅ ｗｉｔｈｏｕｔ ｔｈｅ Ｄ－ｔｙｐｅ Ｃｙｃｌｉｎ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｋｉｎａｓｅｓ Ｃｄｋ４ ａｎｄ Ｃｄｋ６（２００４）Ｃｅｌｌ １１８（４）：４９３～５０４；Ｓｉｃｉｎｓｋａら、Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ３ ｉｎ Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ Ｃｏｌｏｎｙ－Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ－Ｄｒｉｖｅｎ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｓ（２００６）、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２６（２１）：８０５２～８０６０；Ｃｏｏｐｅｒら、Ａ ｕｎｉｑｕｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃｙｃｌｉｎ Ｄ３ ｉｎ ｅａｒｌｙ Ｂ ｃｅｌｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（２００６）、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．５（７）：４８９～４９７）。ＣＤＫ４は、多くの乳がんにおいて唯一の癌遺伝子のドライバーとして同定されている。したがって、ＣＤＫ４選択的阻害剤は、二重ＣＤＫ４／６阻害剤と比較して高いおよび／または継続的投薬の可能性により、向上した安全性プロファイルまたは強化された全体的な効能を提供しうる。

【0010】

化合物（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（以後、ＰＦ－０７１０４０９１）は、構造：

【0011】

【化1】

を有する、ＣＤＫ２の強力かつ選択的な阻害剤である。

【0012】

ＰＦ－０７１０４０９１（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）は、ある特定のがんの処置のために現在臨床開発中である。ＰＦ－０７１０４０９１の調製は、国際特許公開第ＷＯ２０２０／１５７６５２号および米国特許第１１，０１４，９１１号において開示されており、それらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＰＦ－０７１０４０９１は、ケムドロー２０．１．１によって生成される通り、（１Ｒ，３Ｓ）－３－（３－（３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）シクロペンチルイソプロピルカルバメートという名称も有する。

【0013】

化合物１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール（以後、ＰＦ－０７２２００６０）は、構造：

【0014】

【化2】

を有する、ＣＤＫ４の強力かつ選択的な阻害剤、
または薬学的に許容できるその塩である。

【0015】

ＰＦ－０７２２００６０（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）は、ある特定のがんの処置のために現在臨床開発中である。ＰＦ－０７２２００６０の調製は、国際特許公開第ＷＯ２０１９／２０７４６３号および米国特許第１０，７６６，８８４号において開示されており、それらのそれぞれの内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。ＰＦ－０７２２００６０は、ケムドロー２０．１．１によって生成される通り、（３Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－クロロ－４－（４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）ピリミジン－２－イル）アミノ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３－オールという名称も有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0016】

がんの処置のための改良された療法が依然として必要である。本明細書において開示される組合せ、方法、投薬量レジメンおよび使用は、いずれかの治療剤単独による処置よりも大きい効能；薬物間相互作用を低減させる可能性；改良された投薬スケジュールを可能にする可能性；副作用を低減させる可能性；耐性機構を克服する可能性等の１つまたは複数の利点を有すると考えられている。

【課題を解決するための手段】

【0017】

本開示は、それを必要とする対象においてがんを処置するための方法、組合せ、投薬量レジメン、使用および医薬組成物であって、式（Ｉ）の選択的ＣＤＫ２阻害剤または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩等の選択的ＣＤＫ４阻害剤を含む、方法、組合せ、投薬量レジメン、使用および医薬組成物に関する。

【0018】

一態様では、本開示は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、
（ａ）ある量の式（Ｉ）の化合物：

【0019】

【化3】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）ある量の選択的サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤
を投与するステップを含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、
方法を提供する。

【0020】

この態様の一部の実施形態では、本開示は、対象に、（ｃ）ある量の追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含み、ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、方法を提供する。

【0021】

別の態様では、本開示は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：

【0022】

【化4】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）選択的サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤
を含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の組合せは、がんを処置するのに有効である、
組合せを提供する。

【0023】

この態様の一部の実施形態では、組合せは、（ｃ）追加の抗がん剤をさらに含み、ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せは、がんを処置するのに有効である。

【0024】

別の態様では、本開示は、がんを処置する際の使用のための組合せであって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：

【0025】

【化5】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）選択的サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤
を含む、組合せを提供する。

【0026】

この態様の一部の実施形態では、使用のための組合せは、（ｃ）追加の抗がん剤をさらに含む。

【0027】

別の態様では、本開示は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：

【0028】

【化6】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）選択的サイクリン依存性キナーゼ４（ＣＤＫ４）阻害剤
を含み、
組合せの使用は、がんを処置するのに有効である、
組合せの使用を提供する。

【0029】

この態様の一部の実施形態では、組合せは、（ｃ）追加の抗がん剤をさらに含み、ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せの使用は、がんを処置するのに有効である。

【0030】

本明細書における方法、組合せおよび使用のそれぞれの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：

【0031】

【化7】

を有するＣＤＫ２の強力阻害剤である、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（ＰＦ－０７１０４０９１）またはその一水和物である。

【0032】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物である。

【0033】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および選択的ＣＤＫ４阻害剤の組合せは、相乗的である。本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、ＣＤＫ４阻害剤および追加の抗がん剤の組合せは、相乗的である。

【0034】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、選択的ＣＤＫ４阻害剤は、式（ＩＩ）の化合物：

【0035】

【化8】

または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５フルオロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_５フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、各前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、Ｒ^９によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
各Ｒ^８は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^９は、独立して、Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_２アルキルである］
である。

【0036】

好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、構造：

【0037】

【化9】

を有するＣＤＫ４の強力かつ選択的な阻害剤である、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）または薬学的に許容できるその塩である。

【0038】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＦ－０７１０４０９１または薬学的に許容できるその溶媒和物であり、式（ＩＩ）の化合物は、ＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩である。本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物であり、式（ＩＩ）の化合物は、ＰＦ－０７２２００６０である。

【0039】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、本開示は、１種または複数の追加の抗がん剤をさらに含む。好ましい実施形態では、がんは、乳がん（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを含む）であり、追加の抗がん剤は、内分泌治療剤である。一部のそのような実施形態では、内分泌治療剤は、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。好ましい実施形態では、内分泌治療剤は、レトロゾールまたはフルベストラントである。

【0040】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの実施形態を、そのような実施形態が互いに矛盾しないならば、１つまたは複数の他の実施形態と組み合わせてよい。

【発明を実施するための形態】

【0041】

本開示は、本開示の好ましい実施形態の以下の詳細な記述および本明細書に含まれる実施例を参照することにより、より容易に理解されうる。本明細書において使用される術語は、具体的な実施形態を記述することのみを目的としたものであり、限定的であることを意図したものではないことを理解されたい。本明細書において具体的に定義されているのでない限り、本明細書において使用される術語は、関連技術分野で公知の通りのその慣習的な意味が与えられていることをさらに理解されたい。

【0042】

Ｅ１． それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、
（ａ）ある量の式（Ｉ）の化合物：

【0043】

【化10】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）ある量の式（ＩＩ）の化合物：

【0044】

【化11】

または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５フルオロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_５フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、各前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、Ｒ^９によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
各Ｒ^８は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^９は、独立して、Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_２アルキルである］
を投与するステップを含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、
方法。

【0045】

Ｅ２． 対象に、（ｃ）ある量の追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含み、ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、実施形態Ｅ１の方法。

【0046】

Ｅ３． がんが、乳がん、肺がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、膀胱がん、結腸がん、子宮がん、前立腺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がんおよび胃がんからなる群から選択される、実施形態Ｅ１またはＥ２の方法。

【0047】

Ｅ４． がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんであり、追加の抗がん剤が、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）からなる群から選択される内分泌治療剤である、実施形態Ｅ２またはＥ３の方法。

【0048】

Ｅ５． 内分泌治療剤が、レトロゾールまたはフルベストラントである、実施形態Ｅ４の方法。

【0049】

Ｅ６． がんが、肺がんである、実施形態Ｅ１からＥ３のいずれか１つの方法。

【0050】

Ｅ７． 肺がんが、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、実施形態Ｅ６の方法。

【0051】

Ｅ８． ＳＣＬＣが、網膜芽細胞（ＲＢ）機能の喪失によって特徴付けられる、実施形態Ｅ７の方法。

【0052】

Ｅ９． 肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態Ｅ６の方法。

【0053】

Ｅ１０． ＮＳＣＬＣが、肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ）または肺腺癌（ＬＵＡＤ）である、実施形態Ｅ９の方法。

【0054】

Ｅ１１． ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳドライブ型肺腺癌（ＬＵＡＤ）である、実施形態Ｅ１０の方法。

【0055】

Ｅ１２． 式（Ｉ）の化合物が、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（ＰＦ－０７１０４０９１）一水和物である、実施形態Ｅ１からＥ１１のいずれか１つの方法。

【0056】

Ｅ１３． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約７５ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ１２の方法。

【0057】

Ｅ１４． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約７５ｍｇ ＢＩＤ、約１５０ｍｇ ＢＩＤまたは約２２５ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ１３の方法。

【0058】

Ｅ１５． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約１００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ１２の方法。

【0059】

Ｅ１６． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ１５の方法。

【0060】

Ｅ１７． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約１５０ｍｇ ＢＩＤ、約２２５ｍｇ ＢＩＤまたは約３００ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ１５またはＥ１６の方法。

【0061】

Ｅ１８． 式（ＩＩ）の化合物が、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）、または薬学的に許容できるその塩である、実施形態Ｅ１からＥ１７のいずれか１つの方法。

【0062】

Ｅ１９． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約１００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ１８の方法。

【0063】

Ｅ２０． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約３００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ１９の方法。

【0064】

Ｅ２１． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約２００ｍｇ ＢＩＤまたは約３００ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ２０の方法。

【0065】

Ｅ２２． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約３００ｍｇ ＢＩＤまたは約４００ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ１９またはＥ２０の方法。

【0066】

Ｅ２３． （ａ）式（Ｉ）の化合物：

【0067】

【化12】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物：

【0068】

【化13】

または薬学的に許容できるその塩［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５フルオロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_５フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、各前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、Ｒ^９によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
各Ｒ^８は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^９は、独立して、Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_２アルキルである］
を含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の組合せは、がんを処置するのに有効である、
組合せ。

【0069】

Ｅ２４． （ｃ）追加の抗がん剤をさらに含み、ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せは、がんを処置するのに有効である、実施形態Ｅ２３の組合せ。

【0070】

Ｅ２５． がんが、乳がん、肺がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、膀胱がん、結腸がん、子宮がん、前立腺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がんおよび胃がんからなる群から選択される、実施形態Ｅ２３またはＥ２４の組合せ。

【0071】

Ｅ２６． がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）乳がんであり、追加の抗がん剤が、アロマターゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）および選択的エストロゲン受容体分解薬（ＳＥＲＤ）からなる群から選択される内分泌治療剤である、実施形態Ｅ２４またはＥ２５の組合せ。

【0072】

Ｅ２７． 内分泌治療剤が、レトロゾールまたはフルベストラントである、実施形態Ｅ２６の組合せ。

【0073】

Ｅ２８． がんが、肺がんである、実施形態Ｅ２３からＥ２５のいずれか１つの組合せ。

【0074】

Ｅ２９． 肺がんが、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、実施形態Ｅ２８の組合せ。

【0075】

Ｅ３０． ＳＣＬＣが、網膜芽細胞（ＲＢ）機能の喪失によって特徴付けられる、実施形態Ｅ２９の組合せ。

【0076】

Ｅ３１． 肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態Ｅ２８の組合せ。

【0077】

Ｅ３２． ＮＳＣＬＣが、肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ）または肺腺癌（ＬＵＡＤ）である、実施形態Ｅ３１の組合せ。

【0078】

Ｅ３３． ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳドライブ型肺腺癌（ＬＵＡＤ）である、実施形態Ｅ３２の組合せ。

【0079】

Ｅ３４． 式（Ｉ）の化合物が、（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（ＰＦ－０７１０４０９１）一水和物である、実施形態Ｅ２３からＥ３３のいずれか１つの組合せ。

【0080】

Ｅ３５． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約５０ｍｇから約２５０ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ３４の組合せ。

【0081】

Ｅ３６． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約７５ｍｇから約１５０ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ３５の組合せ。

【0082】

Ｅ３７． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約７５ｍｇ ＢＩＤ、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約１２５ｍｇ ＢＩＤまたは約１５０ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ３５またはＥ３６の組合せ。

【0083】

Ｅ３８． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約７５ｍｇ ＢＩＤ、約１５０ｍｇ ＢＩＤまたは約２２５ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ３５の組合せ。

【0084】

Ｅ３９． 式（ＩＩ）の化合物が、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）、または薬学的に許容できるその塩である、実施形態Ｅ２３からＥ３８のいずれか１つの組合せ。

【0085】

Ｅ４０． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約１００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ３９の組合せ。

【0086】

Ｅ４１． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約３００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ４０の組合せ。

【0087】

Ｅ４２． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約３００ｍｇ ＢＩＤまたは約４００ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ４０またはＥ４１の組合せ。

【0088】

Ｅ４３． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約２００ｍｇ ＢＩＤまたは約３００ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ４０の方法。

【0089】

Ｅ４４． それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、
（ａ）ある量のＰＦ－０７１０４０９１、および
（ｂ）ある量のＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩
を投与するステップを含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、
方法。

【0090】

Ｅ４５． それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、
（ａ）ある量のＰＦ－０７１０４０９１、
（ｂ）ある量のＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩、および
（ｃ）ある量の追加の抗がん剤
を投与するステップを含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、
方法。

【0091】

Ｅ４６． がんが、乳がん、肺がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、膀胱がん、結腸がん、子宮がん、前立腺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がんおよび胃がんからなる群から選択される、実施形態Ｅ４４またはＥ４５の方法。

【0092】

Ｅ４７． がんが、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）、ヒト上皮細胞成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）乳がんである、実施形態Ｅ４４からＥ４６のいずれか１つの方法。

【0093】

Ｅ４８． 追加の抗がん剤が、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＭおよびＳＥＲＤからなる群から選択される内分泌治療剤である、実施形態Ｅ４５からＥ４７のいずれか１つの方法。

【0094】

Ｅ４９． 内分泌治療剤が、レトロゾールまたはフルベストラントである、実施形態Ｅ４８の方法。

【0095】

Ｅ５０． がんが、肺がんである、実施形態Ｅ４４からＥ４６のいずれか１つの方法。

【0096】

Ｅ５１． 肺がんが、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である、実施形態Ｅ５０の方法。

【0097】

Ｅ５２． ＳＣＬＣが、網膜芽細胞（ＲＢ）機能の喪失によって特徴付けられる、実施形態Ｅ５１の方法。

【0098】

Ｅ５３． 肺がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、実施形態Ｅ５０の方法。

【0099】

Ｅ５４． ＮＳＣＬＣが、肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ）または肺腺癌（ＬＵＡＤ）である、実施形態Ｅ５３の方法。

【0100】

Ｅ５５． ＮＳＣＬＣが、ＫＲＡＳドライブ型肺腺癌（ＬＵＡＤ）である、実施形態Ｅ５４の方法。

【0101】

Ｅ５６． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約５０ｍｇから約２５０ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ４４からＥ５５のいずれか１つの方法。

【0102】

Ｅ５７． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約７５ｍｇから約１５０ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ５６の方法。

【0103】

Ｅ５８． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約７５ｍｇ ＢＩＤ、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約１２５ｍｇ ＢＩＤまたは約１５０ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ５６またはＥ５７の方法。

【0104】

Ｅ５９． ＰＦ－０７１０４０９１の量が、約７５ｍｇ ＢＩＤ、約１５０ｍｇ ＢＩＤまたは約２２５ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ５６またはＥ５７の方法。

【0105】

Ｅ６０． 式（ＩＩ）の化合物が、１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）、または薬学的に許容できるその塩である、実施形態Ｅ４４からＥ５９のいずれか１つの方法。

【0106】

Ｅ６１． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約１００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ６０の方法。

【0107】

Ｅ６２． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約３００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまでである、実施形態Ｅ６１の方法。

【0108】

Ｅ６３． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約２００ｍｇ ＢＩＤまたは約３００ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ６１の方法。

【0109】

Ｅ６４． ＰＦ－０７２２００６０の量が、約３００ｍｇ ＢＩＤまたは約４００ｍｇ ＢＩＤである、実施形態Ｅ６１またはＥ６２の方法。

【0110】

Ｅ６５． がんが、ＣＤＫ４／６阻害剤耐性がんである、実施形態Ｅ１からＥ２２のいずれか１つの方法。

【0111】

Ｅ６６． ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブである、実施形態Ｅ６５の方法。

【0112】

Ｅ６７． 対象が、ＣＤＫ４／６阻害剤で以前に処置されたことがある、実施形態Ｅ１からＥ２２のいずれか１つの方法。

【0113】

Ｅ６８． ＣＤＫ４／６阻害剤が、パルボシクリブである、実施形態Ｅ６７の方法。

【0114】

定義：
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別段の指示がない限り、複数の参照物を含む。例えば、「ａ」置換基は、１つまたは複数の置換基を含む。

【0115】

本明細書において記述されている開示は、本明細書において具体的に開示されていない任意の要素の非存在下で好適に実践されてよい。故に、例えば、本明細書の各事例において、用語「を含む」、「から本質的になる」および「からなる」のいずれも、他２つの用語のいずれかで置きかえられてよい。

【0116】

用語「約」は、当業者が考慮する場合、許容される標準誤差（standard of
error of the mean）内に収まる値を有することを意味する。一部の実施形態では、用語「約」は、指示されている値の±１０％以内であることを意味する。例えば、約１５０ｍｇの用量は、該用量が１３５ｍｇから１６５ｍｇの間で変動しうることを意味すると理解されるべきである。

【0117】

用語「がん」、「がん性」または「悪性」は、哺乳動物における、無秩序な細胞成長によって典型的には特徴付けられる生理的条件を指すまたは記述する。本明細書において使用される場合、がんは、それらを形成する細胞の種類に因んで命名された固形腫瘍、および血液、骨髄またはリンパ系のがんを含む、異常な細胞成長によって引き起こされるあらゆる悪性および／もしくは侵襲的成長または腫瘍を指してよい。固形腫瘍の例は、肉腫および癌腫を含むがこれらに限定されない。血液のがんの例は、白血病、リンパ腫および骨髄腫を含むがこれらに限定されない。がんという用語は、体内の特異的部位を起源とする原発性がん、それが始まった場所から体の他の部分へ広がった転移性がん、寛解後の最初の原発性がんからの再発、または後のものとは種類が異なる過去のがんの履歴がある人物における新たな原発性がんである二次原発性がんを含むがこれらに限定されない。

【0118】

本明細書において使用される場合、「ＰＦ－０７１０４０９１」は、ＰＦ－０７１０４０９１遊離塩基および／またはＰＦ－０７１０４０９１一水和物を指してよい。好ましい実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１は、本明細書において言及される場合、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物である。

【0119】

本明細書において使用される場合、「用量制限毒性」（ＤＬＴ）は、投薬量のさらなる増大が禁忌（contraindicative）である、例えばＰＦ－０７１０４０９１または本明細書において記述されている別の作用物質の投薬量を指す。

【0120】

本明細書において使用される場合、「最大忍容用量」（ＭＴＤ）は、許容できない副作用も忍容できない毒性も引き起こさない、ＰＦ－０７１０４０９１または本明細書において記述されている別の作用物質の最高投薬量を指す。ＭＴＤは、観測されたＤＬＴ率に基づき、ｍＴＰＩを使用して推定される。

【0121】

用語「患者」または「対象」は、ヒトおよび哺乳動物の獣医患者、例えば、ウシ、ウマ、イヌおよびネコ等の家畜；サル等の非ヒト霊長類；ラット、マウス、モルモット等の実験動物；ならびにライオン、トラ等の捕獲された野生動物を含む、療法が所望される、または臨床試験、疫学的研究に参加しているもしくは対照として使用される、任意の単一の対象を指す。好ましい実施形態では、対象はヒトである。

【0122】

一部の実施形態では、対象は、成人ヒト対象である。一部の実施形態では、成人対象は、あらゆる閉経状態の女性、または男性である。一部のそのような実施形態では、対象は、閉経後の女性、または男性である。一部のそのような実施形態では、対象は、閉経後の女性である。一部のそのような実施形態では、対象は、閉経前または閉経周辺期の女性である。一部のそのような実施形態では、対象は、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニストで処置された閉経前または閉経周辺期の女性である。一部のそのような実施形態では、対象は、男性である。一部のそのような実施形態では、対象は、ＬＨＲＨアゴニストで処置された男性である。一部の実施形態では、対象は、誕生から１８歳までの間のヒトの子どもである。一部の実施形態では、対象は、小児がんを有する誕生から１５歳までの間の子どもである。

【0123】

本開示の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、以下のうちの１つまたは複数：新生物性またはがん性細胞の増殖を低減させること（または破壊すること）；転移または新生物性細胞を阻害すること；腫瘍のサイズを縮小させるまたは減少させること；がんの寛解；がんによって生じる症状を減少させること；がんに罹患している人々の生活の質を上昇させること；がんを処置するために必要とされる他の薬剤の用量を減少させること；がんの進行を遅延させること；がんを治癒させること；がんの１つまたは複数の耐性機構を克服すること；および／またはがん患者の生存期間を延長することを含むがこれらに限定されない。がんにおける陽性治療効果は、若干数の手法で測定することができる（例えば、Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｔｕｍｏｒ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｈｅｒａｐｙ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０付録１：１Ｓ～１０Ｓ（２００９）を参照）。例えば、腫瘍成長阻害（Ｔ／Ｃ）に関して、国立がん研究所（ＮＣＩ）基準によれば、４２％以下のＴ／Ｃは、抗腫瘍活性の最低レベルである。１０％未満のＴ／Ｃは、高い抗腫瘍活性レベルとみなされ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置済みのメジアン腫瘍体積／対照のメジアン腫瘍体積×１００である。

【0124】

本明細書における方法、組合せおよび使用の治療効果は、以下のいずれかを参照することにより定義されてよい：部分奏効（ＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、奏効期間（ＤｏＲ）、全奏効率（ＯＲＲ）または全生存期間（ＯＳ）。一部の実施形態では、本明細書において開示される組合せ、方法または使用への応答は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１応答基準を使用して評定される、ＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＤｏＲ、ＯＲＲまたはＯＳのいずれかである（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、Ｎｅｗ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒｓ：Ｒｅｖｉｓｅｄ ＲＥＣＩＳＴ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（バージョン１．１）、Ｅｕｒ Ｊ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、２００９；４５（２）：２２８～４７）。

【0125】

一部の実施形態では、本明細書における方法、組合せおよび使用は、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、第一選択療法、第二選択療法、または第三選択もしくはそれ以降の療法に関する。各場合において、本明細書においてさらに記述されている通り、がんは、限局性、進行性または転移性であってよく、疾患の連続性に沿った時点で（すなわち、がんの任意の段階で）介入が起こってよい。

【0126】

対象においてがんを処置するために有効である組合せ、方法または使用のための処置レジメンは、対象の疾患状態、年齢および重量、ならびに対象において抗がん応答を誘発する療法の能力等の要因に従って変動しうる。本明細書において開示される態様のいずれかの実施形態は、すべての対象において陽性治療効果を実現するのには有効でない場合があるが、当技術分野において公知である任意の統計的検定、例を挙げると、スチューデントのｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーのＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定およびウィルコンオン（Wilcon on）検定によって決定された際の統計的に有意な数の対象においては、有効であるはずである。

【0127】

本明細書において使用される場合、使用のためのおよび／または対象を処置するための「有効量」または「治療有効量」は、単回または複数回用量で、単独でまたは１種もしくは複数の他の作用物質と組み合わせて、任意の測定可能もしくは検出可能な程度のまたは任意の持続期間にわたる（例えば、寛解中または治癒中に、数時間、数日間、数か月間、数年間にわたる）、処置、プロトコール、または治療レジメン、任意の持続期間（一過性、中または長期）の検出可能な応答、対象における所望の転帰または対象に対して客観的もしくは主観的な利益を提供する量を指す。そのような量は、典型的には、疾患、または疾患の１つ、複数もしくはすべての有害作用／症状、帰結もしくは合併症を、測定可能な程度まで改善するために有効であるが、疾患の進行もしくは悪化を低減させるもしくは阻害すること、または疾患の安定（すなわち、悪化していない）状態を提供することは、満足な転帰とみなされる。用語「治療有効量」は、対象への投与時に所望の治療効果を提供するため、例えば、がん性腫瘍の成長を食い止めるまたはその縮小をもたらすために有効な、活性剤の量も意味する。

【0128】

有効量は、対象の疾患状態、年齢、性別および重量等の要因に従って変動しうる。防護的使用では、有益なまたは所望の転帰は、疾患のリスクを排除するもしくは低減させること、重症度を下げること、または発症を遅延させることを含みうる。治療的使用では、有益なまたは所望の転帰は、疾患の発生率を低減させることまたは１つもしくは複数の症状を改善すること、疾患を処置するために使用される別の薬剤の用量を低減させること、疾患を処置するために使用される別の薬剤の効能もしくは安全性を強化すること、疾患進行までの時間を遅延させること、または生存期間を延長することを含みうる。

【0129】

本明細書において使用される場合、「処置サイクル」は、処置サイクル間に休止期間を伴うまたは伴わない、１種または複数の作用物質の投与を含む期間を指す。処置サイクルは、継続的、すなわち、処置サイクル間に休止期間を伴わないものであってよい。代替として、処置サイクルは、間欠的であってよく、処置サイクル間に休止期間（すなわち、１日もしくは複数日または数週間処置を中止する用量中断期間）を含んでよい。そのような事例では、休止期間中における別の作用物質の投与は、本明細書において記述されている作用物質の投与に干渉しても有害であってもならない。

【0130】

例えば、それぞれ１４または２１日間の処置、続いて、７日の休止期間（すなわち、処置中断）を伴う２１日または２８日の処置サイクルは、間欠的処置サイクルの例である。２または３週間の処置および１週間の処置中止を伴う処置サイクルを、時に、それぞれ２／１週のまたは３／１週の処置サイクルと称する。代替として、間欠的処置サイクルは、５日間の処置および２日間の処置中止を伴う７日のサイクルを含んでよい。

【0131】

本明細書において使用される場合、用語「改善する」は、特定の疾患の症状または臨床徴候の特徴の程度、重症度、頻度および／または可能性における、あらゆる低減を指す。「症状」は、疾患のまたは対象の状態のあらゆる主観的な証拠を指す。

【0132】

本明細書において使用される場合、がんおよび／またはがん関連疾患を「処置する」または「処置すること」は、本開示に従う単剤または組合せ療法を、がんを有するまたはがんと診断された対象、患者または個体に施すこと、少なくとも１つの陽性治療効果、例えば、がん細胞数の低減、腫瘍サイズの低減、末梢臓器へのがん細胞の浸潤速度の低減、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長の速度の低減等を実現すること、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、逆転させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「処置」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「処置すること」がすぐ上で定義された通りに処置する行為を指す。用語「処置すること」は、対象のアジュバントおよびネオアジュバント処置も含む。本開示の目的のために、有益なまたは所望の臨床結果は、以下のうちの１つまたは複数：新生物性またはがん性細胞の増殖を低減させること（または破壊すること）；転移または新生物性細胞を阻害すること；腫瘍のサイズを縮小させるまたは減少させること；がんの寛解；がんによって生じる症状を減少させること；がんに罹患している人々の生活の質を上昇させること；がんを処置するために必要とされる他の薬剤の用量を減少させること；がんの進行を遅延させること；がんを治癒させること；がんの１つまたは複数の耐性機構を克服すること；および／またはがん患者の生存期間を延長することを含むがこれらに限定されない。がんにおける陽性治療効果は、若干数の手法で測定することができる（例えば、Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ～１０Ｓ（２００９）を参照）。

【0133】

「腫瘍」は、がんと診断されたまたはがんを有すると疑われる対象に当てはまる場合、悪性もしくは潜在性悪性新生物またはあらゆるサイズの組織塊を指し、原発性腫瘍および二次新生物を含む。固形腫瘍は、嚢胞も液体領域も通常は含有しない、組織の異常な成長または塊である。固形腫瘍の例は、肉腫、癌腫およびリンパ腫である。白血病（血液のがん）は、概して固形腫瘍を形成しない（国立がん研究所、がん用語辞書）。

【0134】

本明細書において使用される場合、用語「組合せ」または「組合せ療法」は、組合せ療法の２種以上の治療剤の、化合物としてまたは医薬組成物もしくは医薬の形態でのいずれかでの投与を指す。組合せ療法は、順次に、同時発生的にまたは同時に施されてよい。

【0135】

２種以上の作用物質の組合せ療法を施す場合、作用物質は、同じ処置サイクルでまたは異なるサイクルを使用して投与されてよい。好ましい実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１は、２８日のサイクルで継続的に投与される。好ましい実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０は、２８日のサイクルで継続的に投与される。フルベストラントは、典型的には、第１の処置サイクルの１、１５、２９日目およびその後は月に１回、筋肉内に投与される。レトロゾールは、典型的には、２８日の処置サイクルで継続的に投与される。

【0136】

本明細書において記述されている方法および組合せ療法の各治療剤は、化合物として、または治療剤および１種もしくは複数の薬学的に許容できる担体、添加剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物（本明細書では医薬とも称される）で、医薬実務に従って投与されてよい。

【0137】

用語「順次」または「順次に」は、単独でまたは医薬のいずれかで、次々に、各治療剤が任意の順序で投与されうる、組合せ療法の各治療剤の投与を指す。順次投与は、組合せ療法における治療剤が異なる剤形である、例えば、１つの作用物質が錠剤であり、別の作用物質が滅菌液体である場合、および／または作用物質が異なる投薬スケジュールに従って投与される、例えば、１つの作用物質が毎日投与され、第２の作用物質が毎週等のより低い頻度で投与される場合に、特に有用となりうる。

【0138】

用語「同時発生的に」は、単独でまたは別個の医薬でのいずれかで、第２の治療剤が第１の治療剤の直後に投与されるが、治療剤は任意の順序で投与されうる、組合せ療法における各治療剤の投与を指す。好ましい実施形態では、治療剤は同時発生的に投与される。

【0139】

用語「同時」は、例えば、２種以上の薬物を含む固定用量組合せとして単一剤形での、同じ医薬における組合せ療法の各治療剤の投与を指す。

【0140】

「投薬レジメン」は、１つまたは複数の処置サイクルを含む１種または複数の薬物、化合物または組合せの投与期間を指し、ここで、各処置サイクルは、同じまたは異なる投与ルートを使用する、異なる時間、頻度または量での、１種または複数の作用物質の投与を含んでよい。投与もしくは投薬レジメンの繰り返し、または投与もしくは投薬レジメンの調整は、所望の処置効果を実現するために必要に応じて行われうる。

【0141】

「ＢＩＤ」または「ｂｉｄ」は、１日に２回の薬物、化合物または組成物の投与を指す。

【0142】

「ＱＤ」または「ｑｄ」は、１日に１回の薬物、化合物または組成物の投与を指す。

【0143】

「ＴＩＤ」または「ｔｉｄ」は、１日に３回の薬物、化合物または組成物の投与を指す。

【0144】

用語「相加的」は、２種以上の薬物、化合物または組成物の組合せの結果が、各薬物、化合物または組成物個々の和よりも大きくないことを意味する。

【0145】

用語「相乗作用」または「相乗的」は、２種以上の薬物、化合物または組成物の組合せの結果が、各薬物、化合物または組成物個々の和よりも大きいことを意味する。相乗効果を提供する組合せを、相乗的組合せと称する場合がある。

【0146】

「相乗的量」は、相乗効果をもたらす組合せにおける２種以上の薬物、化合物または組成物の量である。相乗効果は、例えば、シグモイドＥｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．およびＳｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９～４５３（１９８１））、ロエベ相加式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．およびＭｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．、Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３～３２６（１９２６））および半数効果方程式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．およびＴａｌａｌａｙ，Ｐ．、Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７～５５（１９８４））等の好適な方法を使用して算出することができる。上記で言及した各方程式を、実験データに当てはめて、薬物組合せの効果を評定するのを支援するための対応するグラフを生成することができる。上記で言及した方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線および組合せ指数曲線である。Ｍａ＆Ｍｏｔｓｉｎｇｅｒ－Ｒｅｉｆ、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ Ｄｒｕｇ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ、Ｐｒｏｔｅｏｍ．Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍ（２０１９）１（２）：４３～４８；Ｔａｎｇら、Ｗｈａｔ ｉｓ Ｓｙｎｅｒｇｙ？ Ｔｈｅ Ｓａａｒｉｓｅｌｋａ Ａｇｒｅｅｍｅｎｔ Ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ、Ｆｒｏｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（２０１５）Ａｒｔｉｃｌｅ １８１、６：１～５。

【0147】

式（Ｉ）のＣＤＫ２阻害剤へのまたは式（ＩＩ）のＣＤＫ４阻害剤への本明細書におけるすべての言及は、薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物および錯体への、ならびに薬学的に許容できるその塩の溶媒和物、水和物および錯体への言及を（化学的に実現可能な程度まで）含み、非晶質および多形形態、立体異性体、ならびにそれらの同位体標識バージョンを含む。

【0148】

本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容できる塩」は、親化合物の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。語句「薬学的に許容できる塩」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、本明細書において開示される式の化合物中に存在しうる酸性または塩基性基の塩を含む。例えば、性質が塩基性である化合物は、種々の無機および有機酸と、多種多様な塩を形成することができる。そのうちの、そのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用されうる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成する。一酸および二酸付加塩に好適なアニオンの例は、酢酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、デカン酸塩、エデト酸塩、エジスリエート、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オクタン酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドードおよび吉草酸塩を含むがこれらに限定されない。代替として、性質が酸性である化合物は、非毒性塩基塩を形成する種々の薬理学的に許容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような非毒性塩基塩は、そのような薬理学的に許容できるカチオン、例を挙げると、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）、アンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、例を挙げると、Ｎ－メチルグルカミン－（メグルミン）、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩に由来するものを含むがこれらに限定されない。そのような塩に好適なカチオンの例は、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、マグネシウム、ヒスチジン、リチウム、メグルミン、カリウム、プロカイン、ナトリウム、トリエチルアミンおよび亜鉛を含む、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩および他のカチオンを含む。塩は、従来の技術によって調製されうる。酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成されうる。好適な塩についての総説は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ著（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。

【0149】

治療方法、組合せ、使用
本開示は、式（Ｉ）の化合物：

【0150】

【化14】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］
であるＣＤＫ２阻害剤を含む、方法、組合せおよび使用を提供する。

【0151】

本明細書で挙げられている各事例では、「式（Ｉ）の化合物」への言及は、「式（Ｉ）のＣＤＫ２阻害剤」によって置きかえられてよい。

【0152】

本開示は、式（ＩＩ）の化合物：

【0153】

【化15】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５フルオロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_５フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、各前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、Ｒ^９によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
各Ｒ^８は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^９は、独立して、Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_２アルキルである］
である選択的ＣＤＫ４阻害剤を含む、方法、組合せおよび使用をさらに提供する。

【0154】

一態様では、本開示は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、
（ａ）ある量の式（Ｉ）の化合物：

【0155】

【化16】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）ある量の式（ＩＩ）の化合物：

【0156】

【化17】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５フルオロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_５フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、各前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、Ｒ^９によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
各Ｒ^８は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^９は、独立して、Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_２アルキルである］
を投与するステップを含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、
方法を提供する。

【0157】

一部の実施形態では、方法は、対象に、（ｃ）ある量の追加の抗がん剤を投与するステップをさらに含み、ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である。

【0158】

別の態様では、本開示は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：

【0159】

【化18】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物：

【0160】

【化19】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５フルオロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_５フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、各前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、Ｒ^９によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
各Ｒ^８は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^９は、独立して、Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_２アルキルである］
を含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の組合せは、がんを処置するのに有効である、
組合せを提供する。

【0161】

一部の実施形態では、組合せは、（ｃ）追加の抗がん剤をさらに含み、ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せは、がんを処置するのに有効である。

【0162】

別の態様では、本開示は、がんを処置する際の使用のための組合せであって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：

【0163】

【化20】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物：

【0164】

【化21】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５フルオロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_５フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、各前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、Ｒ^９によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
各Ｒ^８は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^９は、独立して、Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_２アルキルである］
を含む、組合せを提供する。

【0165】

一部の実施形態では、使用のための組合せは、（ｃ）追加の抗がん剤をさらに含む。

【0166】

別の態様では、本開示は、
（ａ）式（Ｉ）の化合物：

【0167】

【化22】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］、および
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物：

【0168】

【化23】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５フルオロアルキルまたはＣ_３～Ｃ_８シクロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_５アルキルおよびＣ_１～Ｃ_５フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、各前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは、Ｒ^９によって置換されていてもよく、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルまたはＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルであり、ここで、各前記Ｃ_１～Ｃ_４アルキルおよびＣ_１～Ｃ_４フルオロアルキルは、Ｒ^８によって置換されていてもよく、
Ｒ^７は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
各Ｒ^８は、独立して、ＯＨ、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^９は、独立して、Ｆ、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＮＲ^１０Ｒ^１１であり、
各Ｒ^１０およびＲ^１１は、独立して、ＨまたはＣ_１～Ｃ_２アルキルである］
を含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の組合せの使用は、がんを処置するのに有効である、
組合せの使用を提供する。

【0169】

この態様の一部の実施形態では、組合せは、（ｃ）追加の抗がん剤をさらに含み、ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せの使用は、がんを処置するのに有効である。

【0170】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、構造：

【0171】

【化24】

を有する（１Ｒ，３Ｓ）－３－［３－（｛［３－（メトキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］カルボニル｝アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル］シクロペンチルプロパン－２－イルカルバメート（ＰＦ－０７１０４０９１）である。

【0172】

ＰＦ－０７１０４０９１の上記の構造式は、適切な条件下で併存および直接相互変換されうるすべての互変異性形態を含むことが理解される。例えば、一部の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１は、

【0173】

【化25】

の構造を有する。

【0174】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、構造：

【0175】

【化26】

を有する１，５－アンヒドロ－３－（｛５－クロロ－４－［４－フルオロ－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］ピリミジン－２－イル｝アミノ）－２，３－ジデオキシ－Ｄ－トレオ－ペンチトール（ＰＦ－０７２２００６０）、または薬学的に許容できるその塩である。

【0176】

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、
（ａ）ある量のＰＦ－０７１０４０９１一水和物、および
（ｂ）ある量のＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩
を投与するステップを含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、
方法を提供する。

【0177】

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、
（ａ）ある量のＰＦ－０７１０４０９１一水和物、
（ｂ）ある量のＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩、および
（ｃ）ある量の追加の抗がん剤
を投与するステップを含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、
方法を提供する。

【0178】

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、
（ａ）ある量のＰＦ－０７１０４０９１一水和物、および
（ｂ）ある量の選択的ＣＤＫ４阻害剤
を投与するステップを含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、
方法を提供する。

【0179】

別の態様では、本開示は、それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、対象に、
（ａ）ある量のＰＦ－０７１０４０９１一水和物、
（ｂ）ある量の選択的ＣＤＫ４阻害剤、および
（ｃ）ある量の追加の抗がん剤
を投与するステップを含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の量は、一緒になってがんを処置するのに有効である、
方法を提供する。

【0180】

別の態様では、本開示は、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、および
（ｂ）ＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩
を含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の組合せは、がんを処置するのに有効である、
組合せを提供する。

【0181】

別の態様では、本開示は、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、
（ｂ）ＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩、および
（ｃ）追加の抗がん剤
を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せは、がんを処置するのに有効である、
組合せを提供する。

【0182】

別の態様では、本開示は、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、および
（ｂ）選択的ＣＤＫ４阻害剤
を含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の組合せは、がんを処置するのに有効である、
組合せを提供する。

【0183】

別の態様では、本開示は、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、
（ｂ）選択的ＣＤＫ４阻害剤、および
（ｃ）追加の抗がん剤
を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せは、がんを処置するのに有効である、
組合せを提供する。

【0184】

別の態様では、本開示は、がんを処置する際の使用のための組合せであって、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、および
（ｂ）ＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩
を含む、組合せを提供する。

【0185】

別の態様では、本開示は、がんを処置する際の使用のための組合せであって、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、
（ｂ）ＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩、および
（ｃ）追加の抗がん剤
を含む、組合せを提供する。

【0186】

別の態様では、本開示は、がんを処置する際の使用のための組合せであって、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、および
（ｂ）選択的ＣＤＫ４阻害剤
を含む、組合せを提供する。

【0187】

別の態様では、本開示は、がんを処置する際の使用のための組合せであって、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、
（ｂ）選択的ＣＤＫ４阻害剤、および
（ｃ）追加の抗がん剤
を含む、組合せを提供する。

【0188】

別の態様では、本開示は、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、および
（ｂ）ＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩
を含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の組合せの使用は、がんを処置するのに有効である、
組合せの使用を提供する。

【0189】

別の態様では、本開示は、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、
（ｂ）ＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩、および
（ｃ）追加の抗がん剤
を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せの使用は、がんを処置するのに有効である、
組合せの使用を提供する。

【0190】

別の態様では、本開示は、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、および
（ｂ）選択的ＣＤＫ４阻害剤
を含み、
ここで、（ａ）および（ｂ）の組合せの使用は、がんを処置するのに有効である
組合せの使用を提供する。

【0191】

別の態様では、本開示は、
（ａ）ＰＦ－０７１０４０９１一水和物、
（ｂ）選択的ＣＤＫ４阻害剤、および
（ｃ）追加の抗がん剤
を含み、
ここで、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の組合せの使用は、がんを処置するのに有効である、
組合せの使用を提供する。

【0192】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、乳がん、前立腺がん、肺がん（非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣ、および小細胞肺がん、ＳＣＬＣを含む）、肝臓がん（肝細胞癌、ＨＣＣを含む）、腎臓がん（腎細胞癌、ＲＣＣを含む）、膀胱がん（上部尿路の尿路上皮癌、ＵＵＴＵＣ等の尿路上皮癌を含む）、卵巣がん（上皮性卵巣がん、ＥＯＣを含む）、腹膜がん（原発性腹膜がん、ＰＰＣを含む）、卵管がん、子宮頸がん、子宮がん（子宮内膜がんを含む）、膵臓がん、胃がん、結腸直腸がん、食道がん、頭頸部がん（頭頸部の扁平上皮細胞癌（ＳＣＣＨＮ）、甲状腺がんおよび唾液腺がんを含む）、精巣がん、副腎がん、皮膚がん（基底細胞癌および黒色腫を含む）、脳腫瘍（星状細胞腫、髄膜腫および膠芽細胞腫を含む）、肉腫（骨肉腫および脂肪肉腫を含む）およびリンパ腫（マントル細胞リンパ腫、ＭＣＬを含む）からなる群から選択される。

【0193】

一部のそのような実施形態では、がんは、乳がん、肺がん、卵巣がん、腹膜がん、卵管がん、膀胱がん、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がんおよび胃がんからなる群から選択される。

【0194】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）および／またはサイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。一部のそのような実施形態では、がんは、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。

【0195】

サイクリンＥ顕性がんの例は、卵巣がん、乳がん、肝臓がん、胃がん、食道がん、膀胱がん、子宮がん、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、結腸がん、前立腺がんまたは膵臓がんを含むがこれらに限定されない。

【0196】

網膜芽細胞感受性遺伝子（ＲＢ１）は、分子的に定義された最初の腫瘍抑制遺伝子であった。網膜芽細胞遺伝子産物ＲＢは、網膜芽細胞および骨肉腫において高頻度で突然変異または欠失し、他の腫瘍型、例を挙げると、前立腺がん（神経内分泌前立腺癌を含む）、乳がん（トリプルネガティブ乳がん、ＴＮＢＣを含む）、肺がん（小細胞肺がん、ＳＣＬＣ、および非小細胞肺がん、ＮＳＣＬＣを含む）、肝臓がん、膀胱がん、卵巣がん、子宮がん、子宮頸がん、胃がん、食道がん、頭頸部がん、膠芽細胞腫およびリンパ腫において、可変頻度で突然変異または欠失する。ヒトがんにおいて、ＲＢの機能は、結合タンパク質による中和（例えば、子宮頸癌におけるヒトパピローマウイルス－Ｅ７タンパク質；Ｉｓｈｉｊｉ，Ｔ、２０００［００２１］、Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．、２７：７３～８６）またはそのリン酸化を最終的に司る経路の脱制御を経由して破壊されうる。

【0197】

「ＲＢ経路」は、網膜芽細胞タンパク質（ＲＢ）を含む分子シグナル伝達の全経路、ならびに、経路内の、ＣＤＫ、Ｅ２ｆ、非定型プロテインキナーゼＣおよびＳｋｐ２を含むがこれらに限定されない他のタンパク質／タンパク質ファミリーを意味する。ＲＢ経路の不活性化は、多くの場合、ｐ１６ＩＮＫ４ａ、サイクリンＤ１およびＣＤＫ４の摂動によって生じる。

【0198】

用語「ＲＢ＋」「ＲＢプラス」、「ＲＢプロフィシェント（RB-proficient）」または「ＲＢ陽性」は、検出可能な量の機能性ＲＢタンパク質を発現している細胞を記述するために使用されうる。ＲＢ－陽性は、野生型および非突然変異ＲＢタンパク質を含む。野生型ＲＢ（ＲＢ－ＷＴ）は、対応する母集団に通例存在し、このタンパク質に現在割り当てられている機能を有する、ＲＢタンパク質の形態を意味すると概して理解されている。ＲＢ陽性は、機能性ＲＢ遺伝子を含有する細胞であってよい。ＲＢ陽性である細胞は、検出可能なＲＢタンパク質機能をコードすることができる細胞でもありうる。

【0199】

用語「ＲＢ－」、「ＲＢマイナス」、「ＲＢ欠損」または「ＲＢ陰性」は、検出不可能な量の機能性ＲＢタンパク質を生成する細胞を含む、ＲＢの機能が破壊されている数種類の細胞を記述するものである。ＲＢ陰性である細胞は、機能性ＲＢ遺伝子を含有しない細胞であってよい。ＲＢ陰性である細胞は、ＲＢタンパク質をコードすることができるが、タンパク質が適正に機能しない細胞でもありうる。

【0200】

本明細書において記述されている方法および使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、網膜芽細胞野生型（ＲＢ－ＷＴ）として特徴付けられる。本明細書において記述されている方法および使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、ＲＢ陽性またはＲＢプロフィシェントとして特徴付けられる。そのようなＲＢ陽性またはＲＢプロフィシェントがんは、少なくともいくつかの機能性網膜芽細胞遺伝子を含有する。一部の実施形態では、そのようなＲＢ－ＷＴ、ＲＢ陽性またはＲＢプロフィシェントがんは、ＲＢ１－ＷＴ、ＲＢ１陽性またはＲＢ１プロフィシェントがんとして特徴付けられる。

【0201】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、ＲＢ陰性またはＲＢ欠損として特徴付けられる。そのようなＲＢ陰性またはＲＢ欠損がんは、ミスセンス突然変異（すなわち、誤ったアミノ酸をコードする）またはナンセンス突然変異（すなわち、終止コドンをコードする）をコードしうる機能喪失突然変異によって特徴付けられてよい。代替として、そのようなＲＢ陰性がんは、網膜芽細胞遺伝子の全部または一部の欠失によって特徴付けられてよい。一部の実施形態では、そのようなＲＢ陰性またはＲＢ欠損がんは、ＲＢ１陰性またはＲＢ１欠損として特徴付けられる。

【0202】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、進行性または転移性がんである。

【0203】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは難治性である、すなわち、がんは、治療剤またはクラス（標準ケア剤またはクラスを含む）による処置に全く応答しないか、または最初は応答するが非常に短い期間で再度成長し始める。

【0204】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、治療剤またはクラス（標準ケア剤またはクラスを含む）に対して耐性がある。本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、治療剤またはクラス（標準ケア剤またはクラスを含む）に対する先天性または獲得耐性によって特徴付けられる。

【0205】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、順次に、同時にまたは同時発生的に投与される。本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、およびＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物は、順次に、同時にまたは同時発生的に投与される。本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１および選択的ＣＤＫ４阻害剤は、順次に、同時にまたは同時発生的に投与される。

【0206】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用の好ましい実施形態では、がんは、乳がんである。本明細書において記述されている乳がんサブタイプのそれぞれの一部の実施形態では、乳がんは、進行性または転移性乳がんである。

【0207】

一部の実施形態では、乳がんは、ホルモン受容体陽性（ＨＲ＋）である、すなわち、乳がんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）および／またはプロゲステロン受容体陽性（ＰＲ＋）である。一部の実施形態では、乳がんは、ホルモン受容体陰性（ＨＲ－）である、すなわち、乳がんは、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ－）およびプロゲステロン受容体陰性（ＰＲ－）である。

【0208】

がんがＨＲ＋乳がんである一部の実施形態では、本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用は、追加の抗がん剤をさらに含み、ここで、追加の抗がん剤は、内分泌治療剤である。一部のそのような実施形態では、内分泌治療剤は、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＤまたはＳＥＲＭである。好ましい実施形態では、内分泌治療剤は、レトロゾールまたはフルベストラントである。

【0209】

一部の実施形態では、乳がんは、ヒト上皮細胞成長因子受容体２陰性（ＨＥＲ２－）である。一部の実施形態では、乳がんは、ヒト上皮細胞成長因子受容体２陽性（ＨＥＲ２＋）である。

【0210】

一部の実施形態では、乳がんは、ＢＲＣＡ１またはＢＲＣＡ２遺伝子に関連する。

【0211】

好ましい実施形態では、乳がんは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである。一部のそのような実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、ＣＤＫ４／６阻害剤による処置に対して難治性であるかまたは処置中に進行した。一部のそのような実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩等のＣＤＫ４／６阻害剤による処置に対して耐性がある。一部の実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）および／またはサイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。前述のそれぞれの一部の実施形態では、ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんは、進行性または転移性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんである。

【0212】

一部の実施形態では、乳がんは、ＨＲ＋／ＨＥＲ２＋乳がんである。他の実施形態では、乳がんは、ＨＲ－／ＨＥＲ２＋乳がんである。乳がんがＨＥＲ２＋である一部の実施形態では、本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用は、追加の抗がん剤をさらに含み、ここで、追加の抗がん剤は、ＨＥＲ２標的化剤（例えば、トラスツズマブエムタンシン、ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン、パーツズマブ、ラパチニブ、ネラチニブまたはツカチニブ）、またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ分子経路を標的とする作用物質（例えば、イパタセルチブ）である。

【0213】

他の実施形態では、乳がんは、トリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ）である、すなわち、乳がんは、ＥＲ－、ＰＲ－かつＨＥＲ２－である。一部の実施形態では、ＴＮＢＣは、パルボシクリブまたは薬学的に許容できるその塩等のＣＤＫ４／６阻害剤による処置に対して難治性または耐性がある。一部の実施形態では、ＴＮＢＣは、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）および／またはサイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。一部のそのような実施形態では、ＴＮＢＣは、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＴＮＢＣは、進行性または転移性ＴＮＢＣである。

【0214】

前述のそれぞれの一部の実施形態では、乳がんは、１種または複数の標準ケア剤による処置に対して難治性である。前述のそれぞれの一部の実施形態では、乳がんは、１種または複数の標準ケア剤による処置に対して耐性がある。

【0215】

一部のそのような実施形態では、乳がんは、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＤまたはＳＥＲＭ等の内分泌治療剤による処置に対して難治性または耐性がある。一部の実施形態では、乳がんは、ＣＤＫ４／６阻害剤による処置に対して難治性または耐性があるか、または処置中に進行した。他の実施形態では、乳がんは、白金剤、タキサン、アントラサイクリンまたは代謝拮抗物質等の抗新生物化学治療剤による処置に対して難治性または耐性があるか、または処置中に進行した。

【0216】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、肺がんである。一部のそのような実施形態では、肺がんは、進行性または転移性肺がんである。

【0217】

一部のそのような実施形態では、肺がんは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。一部のそのような実施形態では、ＳＣＬＣは、網膜芽細胞（ＲＢ）機能の喪失によって特徴付けられる。一部のそのような実施形態では、ＳＣＬＣは、進行性または転移性ＳＣＬＣである。一部のそのような実施形態では、ＳＣＬＣは、網膜芽細胞（ＲＢ）機能の喪失によって特徴付けられる進行性または転移性ＳＣＬＣである。

【0218】

本明細書において記述されている方法および使用の一部の実施形態では、がんは、ＳＣＬＣである。一部のそのような実施形態では、ＳＣＬＣは、Ｒｂ陰性またはＲｂ欠損である。

【0219】

本明細書において記述されている方法および使用の一部の実施形態では、がんは、ＮＳＣＬＣである。一部のそのような実施形態では、ＮＳＣＬＣは、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）および／またはサイクリンＥ２（ＣＣＮＥ２）の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）の増幅または過剰発現によって特徴付けられる。一部のそのような実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行性または転移性ＮＳＣＬＣである。一部のそのような実施形態では、ＮＳＣＬＣは、サイクリンＥ１（ＣＣＮＥ１）の増幅または過剰発現によって特徴付けられる進行性または転移性ＮＳＣＬＣである。他の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、肺扁平上皮癌（ＬＵＳＣ）または肺腺癌（ＬＵＡＤ）である。好ましい実施形態では、肺がんは、ＬＵＡＤである。肺腺癌の単一遺伝子ドライブ癌遺伝子ドライバーは、ＥＧＦＲ、ＢＲＡＦおよびＫＲＡＳを含むがこれらに限定されない。肺腺癌の約２５％はＫＲＡＳドライブ型であり、これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃならびに非Ｇ１２Ｃドライブ型セグメント、例を挙げると、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３ＤおよびＬ１９Ｆドライブ型腫瘍を含みうる。

【0220】

一部の実施形態では、がんは、ＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣを含む肺がんであり、本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用は、追加の抗がん剤をさらに含む。

【0221】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、卵巣がん、腹膜がんまたは卵管がん（ＦＴＣ）である。一部のそのような実施形態では、卵巣がんは、上皮性卵巣がん（ＥＯＣ）である。一部のそのような実施形態では、腹膜がんは、原発性腹膜癌腫症（ＰＰＣ）である。一部の実施形態では、がんは、上皮性卵巣がん（ＥＯＣ）、原発性腹膜癌腫症（ＰＰＣ）または卵管がん（ＦＴＣ）である。一部の実施形態では、卵巣がんは、持続性、難治性または再発性卵巣がんである。一部の実施形態では、卵巣がんは、白金耐性卵巣がんである。一部のそのような実施形態では、がんは、進行性または転移性卵巣がんである。一部のそのような実施形態では、がんは、白金耐性進行性または転移性卵巣がんである。一部のそのような実施形態では、がんは、進行性または転移性ＥＯＣ、ＰＰＣまたはＦＴＣである。一部のそのような実施形態では、がんは、白金耐性進行性または転移性ＥＯＣ、ＰＰＣまたはＦＴＣである。

【0222】

一部の実施形態では、本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれは、追加の抗がん剤をさらに含む。一部の実施形態では、追加の抗がん剤は、がんの種類に合わせた標準ケア剤である。一部の実施形態では、本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれは、追加の抗がん剤をさらに含み、ここで、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および追加の抗がん剤は、順次に、同時にまたは同時発生的に投与される。

【0223】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、乳がん（ＨＲ＋またはＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを含む）であり、方法、組合せおよび使用は、追加の抗がん剤をさらに含む。一部の実施形態では、追加の抗がん剤は、内分泌治療剤である。一部のそのような実施形態では、内分泌治療剤は、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＤまたはＳＥＲＭである。一部の実施形態では、内分泌治療剤は、アロマターゼ阻害剤である。一部のそのような実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタンからなる群から選択される。一部の好ましい実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、レトロゾールである。一部の実施形態では、内分泌治療剤は、ＳＥＲＤである。一部のそのような実施形態では、ＳＥＲＤは、フルベストラント、エラセストラント（ＲＡＤ－１９０１、Ｒａｄｉｕｓ Ｈｅａｌｔｈ）、ＳＡＲ４３９８５９（Ｓａｎｏｆｉ）、ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）、ＡＺＤ９８３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、リントデストラント（Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＺＮ－ｃ５（Ｚｅｎｔａｌｉｓ）、ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）、ＬＹ３４８４３５６（Ｌｉｌｌｙ）およびＳＨＲ９５４９（Ｊｉａｎｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）からなる群から選択される。一部の好ましい実施形態では、ＳＥＲＤは、フルベストラントである。一部の実施形態では、内分泌治療剤は、ＳＥＲＭである。一部のそのような実施形態では、ＳＥＲＭは、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェンおよびアフィモキシフェンからなる群から選択される。一部のそのような実施形態では、ＳＥＲＭは、タモキシフェンまたはラロキシフェンである。

【0224】

本明細書において記述されている方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、がんは、乳がん（ＨＲ＋またはＨＲ＋／ＨＥＲ２－乳がんを含む）であり、方法、組合せおよび使用は、追加の抗がん剤をさらに含み、ここで、式（Ｉ）の化合物は、ＰＦ－０７１０４０９１であり、式（ＩＩ）の化合物は、ＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩であり、追加の抗がん剤は、内分泌治療剤であり、ここで、内分泌治療剤は、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＤまたはＳＥＲＭである。一部のそのような実施形態では、内分泌治療剤は、レトロゾールまたはフルベストラントである。

【0225】

医薬組成物、医薬およびキット
本開示は、式（Ｉ）の化合物：

【0226】

【化27】

または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物［式中、
Ｒ^１は、－Ｌ－（５～６員ヘテロアリール）または－Ｌ－（フェニル）であり、ここで、前記５～６員ヘテロアリールまたはフェニルは、１から３個のＲ^３によって置換されていてもよく、
Ｒ^２は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはＣ_３～Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_４アルキルによって置換されていてもよく、
Ｌは、結合またはメチレンであり、
各Ｒ^３は、独立して、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルコキシまたはＳＯ_２－Ｃ_１～Ｃ_４アルキルであり、ここで、各Ｃ_１～Ｃ_４アルキルは、Ｆ、ＯＨまたはＣ_１～Ｃ_４アルコキシによって置換されていてもよい］
を含む、医薬組成物、医薬およびキットをさらに提供する。

【0227】

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、選択的ＣＤＫ４阻害剤または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体または添加剤を含む、医薬組成物を提供する。この態様の一部の実施形態では、医薬組成物は、追加の抗がん剤（例えば、内分泌治療剤）をさらに含む。

【0228】

別の態様では、本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容できる担体または添加剤を含む第１の医薬組成物、ならびに式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体または添加剤を含む第２の医薬組成物を提供し、ここで、第１および第２の医薬組成物は、順次に、同時にまたは同時発生的に投与される。この態様の一部の実施形態は、追加の抗がん剤（例えば、内分泌治療剤）および薬学的に許容できる担体または添加剤を含む第３の医薬組成物をさらに含み、ここで、第１、第２および第３の医薬組成物は、順次に、同時にまたは同時発生的に投与される。

【0229】

別の態様では、本開示は、対象においてがんを処置するための医薬の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および選択的ＣＤＫ４阻害剤または薬学的に許容できるその塩を含む組合せを提供する。

【0230】

別の態様では、本開示は、対象においてがんを処置するための医薬の製造における、ＰＦ－０７１０４０９１または薬学的に許容できるその溶媒和物、およびＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩を含む組合せの使用を提供する。これらの態様の一部の実施形態では、組合せは、医薬の製造における使用のための、追加の抗がん剤（例えば、内分泌治療剤）をさらに含む。

【0231】

別の態様では、本開示は、がんを処置するための医薬の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、医薬は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩と組み合わせての使用に適応している。別の態様では、本開示は、がんを処置するための医薬の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで、医薬は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、および追加の抗がん剤、例えば内分泌治療剤と組み合わせての使用に適応している。

【0232】

本明細書において記述されている医薬組成物、キットおよび医薬のそれぞれの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＦ－０７１０４０９１またはその一水和物である。本明細書において記述されている医薬組成物、キットおよび医薬のそれぞれの好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、ＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩である。

【0233】

本明細書において記述されている医薬組成物、キットおよび医薬のそれぞれの特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物はＰＦ－０７１０４０９１一水和物であり、式（ＩＩ）の化合物はＰＦ－０７２２００６０である。

【0234】

別の態様では、本開示は、第１の容器、第２の容器および添付文書を含むキットを提供し、ここで、第１の容器は、少なくとも１回用量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含み；第２の容器は、少なくとも１回用量の式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を含み；添付文書は、対象において医薬を使用してがんを処置するための説明書を含む。一部の実施形態では、キットは、第３の容器をさらに含み、ここで、第３の容器は、少なくとも１回用量の追加の抗がん剤（例えば、内分泌治療剤）を含み；添付文書は、対象において医薬を使用してがんを処置するための説明書を含む。

【0235】

追加の抗がん剤を含む医薬組成物、医薬およびキットの実施形態では、追加の抗がん剤は、アロマターゼ阻害剤、ＳＥＲＤまたはＳＥＲＭ等の内分泌治療剤である。一部のそのような実施形態では、内分泌治療剤は、レトロゾールまたはフルベストラントである。

【0236】

本明細書において記述されている医薬組成物、医薬およびキットは、本明細書において開示される方法、組合せおよび使用に関して上述したがんを処置するために有用となりうる。一部の実施形態では、医薬組成物、医薬およびキットは、乳がん（ＨＲ＋／ＨＥＲ２－、ＨＲ＋／ＨＥＲ２＋、ＨＲ－／ＨＥＲ２＋またはＴＮＢＣを含む）、肺がん（ＳＣＬＣまたはＮＳＣＬＣを含む）、卵巣がん（ＥＯＣを含む）、腹膜がん（ＰＰＣを含む）、卵管がん（ＦＴＣを含む）、膀胱がん、結腸がん、子宮がん、前立腺がん、食道がん、肝臓がん、膵臓がんおよび胃がんからなる群から選択されるがんを処置するために有用となりうる。

【0237】

剤形およびレジメン
本明細書における組合せ、投薬量レジメン、方法および使用に含まれる各治療剤は、単独で、または治療剤および１種もしくは複数の薬学的に許容できる担体、添加剤もしくは賦形剤を含む医薬（本明細書では医薬組成物とも称される）としてのいずれかで、医薬実務に従って投与されてよい。

【0238】

本明細書において使用される場合、用語「組合せ」または「組合せ療法」は、組合せ療法の２種以上の治療剤の、化合物としてまたは医薬組成物の形態でのいずれかの投与を指す。組合せ療法は、順次に、同時発生的にまたは同時に施されてよい。

【0239】

ある特定の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０と組み合わせて使用される場合、ＰＦ－０７１０４０９１の１日単位での有効量（すなわち、総１日用量）は、１日当たり約１００ｍｇから約５００ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約４５０ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約４００ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約３７５ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約３５０ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約３２５ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約３００ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約２７５ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約２５０ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約２２５ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約２００ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約１７５ｍｇまで、１日当たり約１００ｍｇから約１５０ｍｇまで、１日当たり約１５０ｍｇから約５００ｍｇまで、１日当たり約１５０ｍｇから約４５０ｍｇまで、１日当たり約１５０ｍｇから約４００ｍｇまで、１日当たり約１５０ｍｇから約３７５ｍｇまで、１日当たり約１５０ｍｇから約３５０ｍｇまで、１日当たり約１５０ｍｇから約３２５ｍｇまで、１日当たり約１５０ｍｇから約３００ｍｇまで、１日当たり約１５０ｍｇから約２７５ｍｇまで、１日当たり約１５０ｍｇから約２５０ｍｇまで、１日当たり約１５０ｍｇから約２２５ｍｇまで、１日当たり約１５０ｍｇから約２００ｍｇまで、１日当たり約２００ｍｇから約５００ｍｇまで、１日当たり約２００ｍｇから約４５０ｍｇまで、１日当たり約２００ｍｇから約４００ｍｇまで、１日当たり約２００ｍｇから約３７５ｍｇまで、１日当たり約２００ｍｇから約３５０ｍｇまで、１日当たり約２００ｍｇから約３２５ｍｇまで、１日当たり約２００ｍｇから約３００ｍｇまで、１日当たり約２００ｍｇから約２７５ｍｇまで、または１日当たり約２００ｍｇから約２５０ｍｇまでである。

【0240】

ある特定の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０と組み合わせてＱＤ投与される場合、ＰＦ－０７１０４０９１の有効量は、約１００ｍｇから約５００ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約４５０ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約４００ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約３７５ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約３５０ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約３２５ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約３００ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約２７５ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約２５０ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約２２５ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約２００ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約１７５ｍｇ ＱＤまで、約１００ｍｇから約１５０ｍｇ ＱＤまで、約１５０ｍｇから約５００ｍｇ ＱＤまで、約１５０ｍｇから約４５０ｍｇ ＱＤまで、約１５０ｍｇから約４００ｍｇ ＱＤまで、約１５０ｍｇから約３７５ｍｇ ＱＤまで、約１５０ｍｇから約３５０ｍｇ ＱＤまで、約１５０ｍｇから約３２５ｍｇ ＱＤまで、約１５０ｍｇから約３００ｍｇ ＱＤまで、約１５０ｍｇから約２７５ｍｇ ＱＤまで、約１５０ｍｇから約２５０ｍｇ ＱＤまで、約１５０ｍｇから約２２５ｍｇ ＱＤまで、約１５０ｍｇから約２００ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約５００ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約４５０ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約４００ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約３７５ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約３５０ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約３２５ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約３００ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約２７５ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約２５０ｍｇ ＱＤまでである。

【0241】

好ましい実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０と組み合わせてＢＩＤ投与される場合、ＰＦ－０７１０４０９１の有効量は、約５０ｍｇから約２５０ｍｇ ＢＩＤまで、約５０ｍｇから約２２５ｍｇ ＢＩＤまで、約５０ｍｇから約２００ｍｇ ＢＩＤまで、約５０ｍｇから約１７５ｍｇ ＢＩＤまで、約５０ｍｇから約１５０ｍｇ ＢＩＤまで、約５０ｍｇから約１２５ｍｇ ＢＩＤまで、約５０ｍｇから約１００ｍｇ ＢＩＤまで、約７５ｍｇから約２５０ｍｇ ＢＩＤまで、約７５ｍｇから約２２５ｍｇ ＢＩＤまで、約７５ｍｇから約２００ｍｇ ＢＩＤまで、約７５ｍｇから約１７５ｍｇ ＢＩＤまで、約７５ｍｇから約１５０ｍｇ ＢＩＤまで、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ ＢＩＤまで、約７５ｍｇから約１００ｍｇ ＢＩＤまで、約１００ｍｇから約２５０ｍｇ ＢＩＤまで、約１００ｍｇから約２２５ｍｇ ＢＩＤまで、約１００ｍｇから約２００ｍｇ ＢＩＤまで、約１００ｍｇから約１７５ｍｇ ＢＩＤまで、約１００ｍｇから約１５０ｍｇ ＢＩＤまで、または約１００ｍｇから約１２５ｍｇ ＢＩＤまでである。

【0242】

一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０と組み合わせて使用される場合、ＰＦ－０７１０４０９１は、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１５０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２５０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３５０ｍｇ、または１日当たり約４００ｍｇの用量で投与される。

【0243】

一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０と組み合わせて使用される場合、ＰＦ－０７１０４０９１は、約１００ｍｇ ＱＤ、約１５０ｍｇ ＱＤ、約２００ｍｇ ＱＤ、約２５０ｍｇ ＱＤ、約３００ｍｇ ＱＤ、約３５０ｍｇ ＱＤ、または約４００ｍｇ ＱＤのＱＤ用量で投与される。

【0244】

一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０と組み合わせて使用される場合、ＰＦ－０７１０４０９１は、約５０ｍｇ ＢＩＤ、約７５ｍｇ ＢＩＤ、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約１２５ｍｇ ＢＩＤ、約１５０ｍｇ ＢＩＤ、約１７５ｍｇ ＢＩＤ、または約２００ｍｇ ＢＩＤのＢＩＤ用量で投与される。

【0245】

好ましい実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１は、１日に２回（ＢＩＤ）投薬スケジュールで投与される。好ましい実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０と組み合わせて使用される場合、ＰＦ－０７１０４０９１の有効量は、約７５ｍｇ ＢＩＤ、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約１２５ｍｇ ＢＩＤ、または約１５０ｍｇ ＢＩＤである。

【0246】

ある特定の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１と組み合わせて使用される場合、ＰＦ－０７２２００６０の治療有効量は、１日当たり（すなわち、総１日用量）約２００ｍｇから約１０００ｍｇまで、例えば、１日当たり約２００ｍｇから約５００ｍｇまで、約２００ｍｇから約４５０ｍｇまで、約２００ｍｇから約４００ｍｇまで、約２００ｍｇから約３５０ｍｇまで、約２００ｍｇから約３００ｍｇまで、約４００ｍｇから約９５０ｍｇまで、約４００ｍｇから約９００ｍｇまで、約４００ｍｇから約８５０ｍｇまで、約４００ｍｇから約８００ｍｇまで、約５００ｍｇから約９５０ｍｇまで、約５００ｍｇから約９００ｍｇまで、約５００ｍｇから約８５０ｍｇまで、約５００ｍｇから約８００ｍｇまで、約６００ｍｇから約９５０ｍｇまで、約６００ｍｇから約９００ｍｇまで、約６００ｍｇから約８５０ｍｇまで、または約６００ｍｇから約８００ｍｇまでである。

【0247】

ある特定の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１と組み合わせて使用される場合、ＰＦ－０７２２００６０は、１日に１回（ＱＤ）約２００ｍｇから約１０００ｍｇまで、例えば、約２００ｍｇから約５００ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約４５０ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約４００ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約３５０ｍｇ ＱＤまで、約２００ｍｇから約３００ｍｇ ＱＤまで、約４００ｍｇから約９５０ｍｇ ＱＤまで、約４００ｍｇから約９００ｍｇ ＱＤまで、約４００ｍｇから約８５０ｍｇ ＱＤまで、約４００ｍｇから約８００ｍｇ ＱＤまで、約５００ｍｇから約９５０ｍｇ ＱＤまで、約５００ｍｇから約９００ｍｇ ＱＤまで、約５００ｍｇから約８５０ｍｇ ＱＤまで、約５００ｍｇから約８００ｍｇ ＱＤまで、約６００ｍｇから約９５０ｍｇ ＱＤまで、約６００ｍｇから約９００ｍｇ ＱＤまで、約６００ｍｇから約８５０ｍｇ ＱＤまで、または約６００ｍｇから約８００ｍｇ ＱＤまでの用量で投与される。

【0248】

ある特定の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１と組み合わせて使用される場合、ＰＦ－０７２２００６０の治療有効量は、１日に２回（ＢＩＤ）約１００ｍｇから約５００ｍｇまで、例えば、約２００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまで、約２５０ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまで、約３００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまで、約３５０ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまで、約４００ｍｇから約５００ｍｇ ＢＩＤまで、約２００ｍｇから約４５０ｍｇ ＢＩＤまで、約２５０ｍｇから約４５０ｍｇ ＢＩＤまで、約３００ｍｇから約４５０ｍｇ ＢＩＤまで、約３５０ｍｇから約４５０ｍｇ ＢＩＤまで、約４００ｍｇから約４５０ｍｇ ＢＩＤまで、約２００ｍｇから約４００ｍｇ ＢＩＤまで、約２５０ｍｇから約４００ｍｇ ＢＩＤまで、約３００ｍｇから約４００ｍｇ ＢＩＤまで、または約３５０ｍｇから約４００ｍｇ ＢＩＤまでである。

【0249】

一部の実施形態では、対象には、ＰＦ－０７１０４０９１と組み合わせて使用される場合、ＰＦ－０７２２００６０が、１日当たり約２００ｍｇから約１０００ｍｇまでの用量、例えば、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、または約１０００ｍｇの１日用量で投与される。

【0250】

一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０は、約２００ｍｇ ＱＤ、約３００ｍｇ ＱＤ、約４００ｍｇ ＱＤ、約５００ｍｇ ＱＤ、約６００ｍｇ ＱＤ、約７００ｍｇ ＱＤ、約８００ｍｇ ＱＤ、約９００ｍｇ ＱＤ、または約１０００ｍｇ ＱＤの用量で投与される。

【0251】

好ましい実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１と組み合わせて使用される場合、ＰＦ－０７２２００６０は、約１００ｍｇ ＢＩＤ、約２００ｍｇ ＢＩＤ、約３００ｍｇ ＢＩＤ、約４００ｍｇ ＢＩＤ、または約５００ｍｇ ＢＩＤの用量で投与される。

【0252】

一部の実施形態では、対象には、ＰＦ－０７１０４０９１およびＰＦ－０７２２００６０が、本明細書において開示される有効量のいずれかの用量で投与される。

【0253】

一部の実施形態では、対象には、約７５ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７１０４０９１および約１００ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７２２００６０が投与される。一部の実施形態では、対象には、約１５０ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７１０４０９１および約１００ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７２２００６０が投与される。一部の実施形態では、対象には、約２２５ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７１０４０９１および約１００ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７２２００６０が投与される。一部の実施形態では、対象には、約７５ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７１０４０９１および２００ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７２２００６０が投与される。一部の実施形態では、対象には、約１５０ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７１０４０９１および約２００ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７２２００６０が投与される。一部の実施形態では、対象には、約２２５ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７１０４０９１および約ＰＦ－０７２２００６０が投与される。一部の実施形態では、対象には、約７５ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７１０４０９１および約３００ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７２２００６０が投与される。一部の実施形態では、対象には、約１５０ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７１０４０９１および約３００ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７２２００６０が投与される。一部の実施形態では、対象には、約２２５ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７１０４０９１および約３００ｍｇ ＢＩＤのＰＦ－０７２２００６０が投与される。

【0254】

投与されるＰＦ－０７１０４０９１およびＰＦ－０７２２００６０の量は、対象の重量、年齢、健康、性別または医学的状態に基づき、増大または減少させてよい。当業者ならば、この開示に基づき、対象のための妥当な用量を決定することができるであろう。

【0255】

ＰＦ－０７１０４０９１およびＰＦ－０７２２００６０を含む組合せ療法を施す場合、作用物質は、同じ処置サイクルでまたは異なる処置サイクルを使用して投与されてよい。

【0256】

ＰＦ－０７１０４０９１およびＰＦ－０７２２００６０は、処置サイクル間に休止期間を伴うまたは伴わない処置サイクルで投与されてよい。処置サイクルは、間に、約７日間、約１４日間、約２１日間、約２８日間、約３５日間等または任意の日数の持続期間を有してよい。休止期間は、１日もしくは数日間（例えば、１日間、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間等）、１週間、数週間（例えば、２週間、３週間等）、または間の任意の日数（例えば、１週間および３日間）であることができる。

【0257】

一部の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１は、処置サイクル間に休止期間を伴わず継続的に投与される（すなわち、終了まで継続的処置）。一部の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１は、休止期間を伴うまたは伴わない処置サイクル（例えば、約２８日間）にわたって投与される。一部の実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１は、約１週間の休止期間を伴う約２８日間にわたって投与される。ＰＦ－０７１０４０９１は、少なくとも約７日間、約１４日間、約２１日間、約２８日間、約２か月間、約３か月間、約１２か月間、約２４か月間以上にわたって投与されてよい。好ましい実施形態では、ＰＦ－０７１０４０９１は、休止期間を伴わない２８日の処置サイクルで継続的に投与される。

【0258】

一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０は、処置サイクル間に休止期間を伴わず継続的に投与される（すなわち、終了まで継続的処置）。一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０は、休止期間を伴うまたは伴わない処置サイクル（例えば、約２８日間）にわたって投与される。一部の実施形態では、ＰＦ－０７２２００６０は、約１週間の休止期間を伴う約２８日間にわたって投与される。０７２２００６０は、少なくとも約７日間、約１４日間、約２１日間、約２８日間、約２か月間、約３か月間、約１２か月間、約２４か月間以上にわたって投与されてよい。好ましい実施形態では、０７２２００６０は、休止期間を伴わない２８日の処置サイクルで継続的に投与される。

【0259】

医薬組成物は、食物を伴ってまたは伴わずに投与されてよい。

【0260】

医薬組成物は、当業者によって適切とみなされる通りおよび剤形に応じて、１つまたは複数のルートによって投与されてよい。医薬組成物は、食物を伴ってまたは伴わずに投与されてよい。薬物の製剤化は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９５）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．において論じられている。薬物製剤化の他の例は、Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．およびＬａｃｈｍａｎ，Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、第３巻、第２版、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．において見ることができる。化合物が経口的に投与される場合、これは、薬学的に許容できる担体、流動促進剤または添加剤を加えて、丸剤、カプセル剤、錠剤等として製剤化されてよい。

【0261】

医薬組成物は、１種または複数の剤形（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤または液体剤）であってよい。

【0262】

本明細書における方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、組合せ療法は、これまでに処置を受けていない、すなわち、処置ナイーブである対象に施される。

【0263】

本明細書における方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、組合せ療法は、生物療法または化学療法剤による以前の療法後に持続的な奏効を実現することに失敗した、すなわち、処置経験のある対象に施される。

【0264】

本明細書における方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、組合せ療法は、化学療法、放射線療法および／または外科的切除により以前に処置されたことがある対象に施されてよい。

【0265】

本明細書における方法、組合せおよび使用のそれぞれのある特定の実施形態では、対象は、ＣＤＫ４／６阻害剤で以前に処置されたことがある。一部の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブである。

【0266】

本明細書における方法、組合せおよび使用のそれぞれの一部の実施形態では、本発明は、各場合において、本明細書においてさらに記述されている通り、がんを処置するための、ネオアジュバント療法、アジュバント療法、第一選択療法、第二選択療法、または第三選択もしくはそれ以降の療法に関する。前述の実施形態のそれぞれでは、がんは、限局性、進行性または転移性であってよく、疾患の連続性に沿った時点で（すなわち、がんの任意の段階で）介入が起こってよい。

【0267】

投薬量レジメンは、最適な所望の応答を提供するように調整されうる。例えば、本明細書において開示される組合せ療法の治療剤は、単回ボーラスとして、経時的に投与される数回の分割用量として投与されてよく、または、用量は、治療状況の緊急事態によって指し示される通り、比例的に低減または増大してよい。治療剤を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のための投薬量単位形態で製剤化することが特に有利となりうる。投薬量単位形態は、本明細書において使用される場合、処置される哺乳動物対象のための単位投薬量として適した物理的に不連続な単位を指し、各単位は、所要の医薬担体と一緒に所望の治療効果を生成するように算出された所定分量の活性化合物を含有する。投薬量単位形態の仕様は、（ａ）化学療法剤の独自の特徴および実現されるべき特定の治療または防護効果、ならびに（ｂ）個体における感受性の処置のためにそのような活性化合物を化合物化する技術分野に固有の制限によって決定づけられてよく、これらに直接的に依存しうる。

【0268】

一部の実施形態では、内分泌治療剤はレトロゾールであり、これは、２．５ｍｇの用量で毎日経口的に投与されてよい。一部の実施形態では、内分泌治療剤はフルベストラントであり、これは、それぞれ２５０ｍｇまたは５００ｍｇの用量の１または２回の注射で、最初の月の１、１５、２９日目および次いでその後は月に１回、筋肉内に投与されてよい。

【0269】

一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、間欠的投薬スケジュールで投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、継続的投薬スケジュールで投与される。

【0270】

さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物の一方は、間欠的投薬スケジュール（例えば、２／１週または３／１週のスケジュール）で投与され、他方は、継続的投薬スケジュールで投与される。一部のそのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、間欠的投薬スケジュールで投与され、式（ＩＩ）の化合物は、継続的投薬スケジュールで投与される。他のそのような実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、継続的投薬スケジュールで投与され、式（ＩＩ）の化合物は、間欠的投薬スケジュールで投与される。

【0271】

本明細書において開示される一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、一緒になってがんを処置するのに有効である量で投薬される。

【0272】

本明細書において開示される一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、一緒になって相乗的である量で投薬される。

【0273】

本明細書において開示される一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物は、一緒になって相加的である量で投薬される。

【0274】

前述のそれぞれの好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＦ－０７１０４０９１またはその一水和物であり、式（ＩＩ）の化合物は、ＰＦ－０７２２００６０または薬学的に許容できるその塩である。前述のそれぞれの特に好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＰＦ－０７１０４０９１一水和物であり、式（ＩＩ）の化合物は、ＰＦ－０７２２００６０である。

【0275】

医薬組成物および投与ルート
「医薬組成物」は、活性成分として、本明細書において記述されている治療剤、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグの１つまたは複数、および少なくとも１種の薬学的に許容できる担体または添加剤の、混合物を指す。一部の実施形態では、医薬組成物は、２種以上の薬学的に許容できる担体および／または添加剤を含む。

【0276】

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容できる担体」は、有機体に重大な刺激を引き起こさず、活性化合物または治療剤の生物学的活性および特性を抑止しない、担体または賦形剤を指す。

【0277】

薬学的に許容できる担体は、任意の慣例的な医薬担体または添加剤を含みうる。担体および／または添加剤の選択肢は、特定の投与モード、溶解度および安定性に対する添加剤の効果、ならびに剤形の性質等の要因にかなりの程度まで依存する。

【0278】

好適な医薬担体は、不活性な賦形剤または充填剤、水、および種々の有機溶媒（水和物および溶媒和物等）を含む。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の原料を含有してよい。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を含有する錠剤が、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に用いられてよい。添加剤の例は、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖および各種のデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油ならびにポリエチレングリコールを含む。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の滑沢剤が、多くの場合、錠剤化目的に有用である。同様の種類の固体組成物が、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられてよい。したがって、材料の非限定的な例は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。経口投与のために水性懸濁剤またはエリキシル剤が所望される場合、その中の活性化合物は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に、種々の甘味もしくは香味剤、着色剤、および場合により乳化剤または懸濁化剤と組み合わせられてよい。

【0279】

医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤もしくは懸濁剤として経口投与に、滅菌液剤、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として経直腸投与に好適な形態であってよい。

【0280】

例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えば、プロピレングリコールまたはデキストロース水溶液中の、活性化合物の溶液または懸濁液を含む。そのような剤形は、所望ならば、好適に緩衝されていてよい。

【0281】

医薬組成物は、正確な量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。

【0282】

本明細書において開示される組合せ療法の治療剤の送達に好適な医薬組成物およびそれらの調製方法は、当業者には容易に明らかとなるであろう。そのような組成物およびそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）において見ることができ、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0283】

本明細書において開示される組合せ療法の治療剤は、経口的に投与されてよい。経口投与は、嚥下を伴いうるため、治療剤は消化管に入るか、または、治療剤が口から血流に直接入る口腔内もしくは舌下投与が用いられてよい。

【0284】

経口投与に好適な製剤は、固体製剤、例を挙げると、錠剤、粒子、液体または粉末を含有するカプセル剤、キャンディー剤（液体充填剤を含む）、チュアブル錠、マルチおよびナノ粒子、ゲル剤、固体液剤、リポソーム剤、フィルム剤（粘膜接着剤を含む）、オビュール剤、スプレー剤ならびに液体製剤を含む。

【0285】

液体製剤は、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような製剤は、軟または硬カプセル剤において充填剤として使用されてよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロースまたは好適な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液体製剤は、例えば、サシェ剤からの固体の再構成によって調製されてもよい。

【0286】

本明細書において開示される組合せ療法の治療剤は、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１～９８６、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎ著（２００１）において記述されているもの等の速溶性、速崩壊性の剤形において使用されてもよく、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0287】

錠剤剤形では、治療剤は、剤形の１ｗｔ％から８０ｗｔ％まで、より典型的には剤形の５ｗｔ％から６０ｗｔ％までを占めていてよい。活性剤に加えて、錠剤は、概して崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。概して、崩壊剤は、剤形の１ｗｔ％から２５ｗｔ％まで、好ましくは５ｗｔ％から２０ｗｔ％までを構成してよい。

【0288】

結合剤は、概して、錠剤製剤に粘着性の品質を付与するために使用される。好適な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ガム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥した一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよびリン酸水素カルシウム二水和物等の賦形剤も含有してよい。

【0289】

錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０等の表面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルク等の流動促進剤も含んでもよい。存在する場合、表面活性剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％から５ｗｔ％まで、流動促進剤は、典型的には錠剤の０．２ｗｔ％から１ｗｔ％までの量である。

【0290】

錠剤は、概して、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物等の滑沢剤も含有する。滑沢剤は、概して、錠剤の０．２５ｗｔ％から１０ｗｔ％まで、好ましくは０．５ｗｔ％から３ｗｔ％までの量で存在する。

【0291】

他の慣例的な原料は、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤および矯味剤を含む。

【0292】

例示的な錠剤は、最大約８０ｗｔ％の活性剤、約１０ｗｔ％から約９０ｗｔ％までの結合剤、約０ｗｔ％から約８５ｗｔ％までの賦形剤、約２ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの崩壊剤および約０．２５ｗｔ％から約１０ｗｔ％までの滑沢剤を含有してよい。

【0293】

錠剤混和物は、直接またはローラーによって圧縮されて、錠剤を形成しうる。錠剤混和物または混和物の一部は、代替として、錠剤化の前に、湿式、乾式もしくは溶融顆粒化されるか、溶融凝固されるか、または押出されてもよい。最終製剤は、１つまたは複数の層を含んでよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよく、またはカプセル化されていてもよい。

【0294】

錠剤の製剤化は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１」、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．Ｌａｃｈｍａｎ著、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎ．Ｙ．、Ｎ．Ｙ．、１９８０（ＩＳＢＮ ０－８２４７－６９１８－Ｘ）において詳細に論じられており、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0295】

経口投与のための固体製剤は、即時および／または調節放出となるように製剤化されてよい。調節放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的化およびプログラム放出を含む。

【0296】

好適な調節放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号において記述されている。高エネルギー分散体ならびに浸透性およびコーティング粒子等の他の好適な放出テクノロジーの詳細は、Ｖｅｒｍａら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ、２５（２）、１～１４（２００１）において見ることができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用は、ＷＯ２０００／０３５２９８において記述されている。これらの参考文献の開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0297】

本明細書において記述されているキットは、異なる剤形、例えば経口および非経口を投与するため、別個の組成物を異なる投薬間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために、特に好適となりうる。服薬遵守を補助するために、キットは、典型的には、投与指示書を含み、記憶補助を備えていてよい。キットは、賦形剤、フィルター、ＩＶバッグおよびライン、針およびシリンジ等、医薬を投与するのに有用となりうる他の材料をさらに含んでよい。

【0298】

追加の抗がん剤
本明細書において開示される方法、組合せおよび使用は、後述する抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤または抗新生物剤等の１種または複数の追加の抗がん剤を追加で含んでよく、ここで、量は、一緒になってがんを処置するのに有効である。一部の実施形態、本明細書において開示される方法、組合せおよび使用では、追加の抗がん剤は、緩和的ケア剤を含みうる。追加の抗がん剤は、低分子治療薬および薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、治療抗体、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、ヘテロ二官能性タンパク質分解薬（例えば、タンパク質分解誘導キメラ分子またはＰＲＯＴＡＣ）、またはアンチセンス分子を含みうる。

【0299】

一部の実施形態では、本明細書において開示される方法、組合せおよび使用は、以下から選択される１種または複数の追加の抗がん剤をさらに含む。

【0300】

抗血管新生剤は、例えば、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ－２阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、アンジオポエチン阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＯＸ－２（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、インテグリン（アルファ－ｖ／ベータ－３）、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤およびＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロテイナーゼ９）阻害剤を含む。

【0301】

シグナル伝達阻害剤は、例えば、キナーゼ阻害剤（例えば、チロシンキナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼまたはサイクリン依存性キナーゼの阻害剤）、プロテアソーム阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路阻害剤、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１および２（ＩＤＨ１およびＩＤＨ２）阻害剤、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）阻害剤、ニューロトロフィン受容体キナーゼ（ＮＴＲＫ）阻害剤、トランスフェクション時に再編成した（ＲＥＴ）阻害剤、ノッチ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ヘッジホッグ経路阻害剤、ならびに核外輸送の選択的阻害剤（ＳＩＮＥ）を含む。

【0302】

シグナル伝達阻害剤の例は、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アルペリシブ、アキシチニブ、ビニメチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、カルフィルゾミブ、セリチニブ、コビメチニブ、コパンリシブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダサチニブ、デュベリシブ、エナシデニブ、エンコラフェニブ、エヌトレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ、グラスデギブ、イブルチニブ、イデラリシブ、イマチニブ、イパタセルチブ、イボシデニブ、イキサゾミブ、ラパチニブ、ラロトレクチニブ、レンバチニブ、ロルラチニブ、ミドスタウリン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オラパリブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、ソニデギブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タラゾパリブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ベネトクラクスおよびビスモデギブ、または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を含むがこれらに限定されない。

【0303】

抗新生物剤は、例えば、アルキル化剤、白金配位錯体、細胞傷害性抗生物質、代謝拮抗物質、生体応答修飾物質、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン剤、モノクローナル抗体、成長因子阻害剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドおよび種々雑多な作用物質を含む。

【0304】

アルキル化剤は、アルトレタミン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルムスチン、クロラムブシル、シクロフォスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テモゾロマイド、チオテパおよびトラベクテジンを含む。

【0305】

白金配位錯体は、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチンを含む。

【0306】

細胞傷害性抗生物質は、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンおよびバルルビシンを含む。

【0307】

代謝拮抗物質は、抗葉酸剤、例を挙げると、メトトレキサート、ペメトレキセド、プララトレキサートおよびトリメトレキサート；プリン類似体、例を挙げると、アザチオプリン、クラドリビン、フルダラビン、メルカプトプリンおよびチオグアニン；ならびにピリミジン類似体、例を挙げると、アザシチジン、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、フロクシウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびトリフルリジン／チピラシルを含む。

【0308】

生体応答修飾物質は、アルデスロイキン（ＩＬ－２）、デニロイキンディフティトックスおよびインターフェロンガンマを含む。

【0309】

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤は、ベリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシンおよびボリノスタットを含む。

【0310】

内分泌治療剤（すなわち、ホルモン療法剤）は、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）類似体およびペプチドホルモンを含む。抗エストロゲン薬の例は、アロマターゼ阻害剤、例を挙げると、レトロゾール、アナストロゾールおよびエキセメスタン；ＳＥＲＤ、例を挙げると、フルベストラント、エラセストラント（ＲＡＤ－１９０１、Ｒａｄｉｕｓ Ｈｅａｌｔｈ／Ｍｅｎａｒｉｎｉ）、アムセネストラント（ＳＡＲ４３９８５９、Ｓａｎｏｆｉ）、ギレデストラント（ＧＤＣ９５４５、Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）、カミゼストラント（ＡＺＤ９８３３、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、リントデストラント（Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＺＮ－ｃ５（Ｚｅｎｔａｌｉｓ）、ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）、ＬＹ３４８４３５６（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＨＲ９５４９（Ｊｉａｎｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；ならびにＳＥＲＭ、例を挙げると、タモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アフィモキシフェンを含む。ＧｎＲＨ類似体の例は、デガレリクス、ゴセレリン、ヒストレリン、ロイプロリドおよびトリプトレリンを含む。ペプチドホルモンの例は、ランレオチド、オクトレオチドおよびパシレオチドを含む。抗アンドロゲン薬の例は、アビラテロン、アパルタミド、ビカルタミド、シプロテロン、エンザルタミド、フルタミドおよびニルタミド、ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を含む。

【0311】

モノクローナル抗体は、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、セミプリマブ、セツキシマブ、ダラツムマブ、ジヌツキシマブ、デュルバルマブ、エロツズマブ、ゲムツズマブ、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、モガムリズマブ、モキセツモマブパスドトックス、ネシツムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、オララツマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、パーツズマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブおよびトラスツズマブを含む。

【0312】

タキサンは、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセルおよびパクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤を含む。

【0313】

トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、イリノテカン、テニポシドおよびトポテカンを含む。

【0314】

ビンカアルカロイドは、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビン、ならびに薬学的に許容できるその塩を含む。

【0315】

種々雑多な抗新生物剤は、アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ）、ベキサロテン、エリブリン、エベロリムス、ヒドロキシ尿素、イクサベピロン、レナリドマイド、ミトタン、オマセタキシン、ポマリドマイド、タグラクソフスプ、テロトリスタット、テムシロリムス、サリドマイドおよびベネトクラクスを含む。

【0316】

一部の実施形態では、追加の抗がん剤は、アビラテロン酢酸エステル；アカラブルチニブ；アドトラスツズマブエムタンシン；ジマレイン酸アファチニブ；アフィモキシフェン；アルデスロイキン；アレクチニブ；アレムツズマブ；アルペリシブ；アミフォスチン；アナストロゾール；アパルタミド；アプレピタント；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼエルウィニア・クリサンセミ（ｅｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）；アテゾリズマブ；アバプリチニブ；アベルマブ；アキシカブタジンシロルーセル；アクシチニブ；アザシチジン；ＡＺＤ９８３３（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＡＺＤ９４９６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；バゼドキシフェン；ベリノスタット；ベンダムスチン塩酸塩；ベバシズマブ；ベキサロテン；ビカルタミド；ビニメチニブ；ブレオマイシン硫酸塩；ブリナツモマブ；ボルテゾミブ；ボスチニブ；ブレンツキシマブベドチン；ブリガチニブ；カバジタキセル；カボザンチニブ－ｓ－リンゴ酸塩；カラスパルガーゼペゴル－ｍｋｎｌ；カペシタビン；カプラシズマブ－ｙｈｄｐ；カプマチニブ塩酸塩；カルボプラチン；カルフィルゾミブ；カルムスチン；セミプリマブ－ｒｗｌｃ；セリチニブ；セツキシマブ；クロラムブシル；シスプラチン；クラドリビン；クロファラビン；コビメチニブ；コパンリシブ塩酸塩；クリゾチニブ；シクロフォスファミド；シタラビン；Ｄ－０５０２（Ｉｎｖｅｎｔｉｓｂｉｏ）；ダブラフェニブメシル酸塩；ダカルバジン；ダコミチニブ；ダクチノマイシン；ダラツムマブ；ダラツムマブおよびヒアルロニダーゼ－ｆｉｈｊ；ダルベポエチンアルファ；ダロルタミド；ダサチニブ；ダウノルビシン塩酸塩；デシタビン；デフィブロチドナトリウム；デガレリクス；デニロイキンディフティトックス；デノスマブ；デキサメタゾン；デキスラゾキサン塩酸塩；ジヌツキシマブ；ドセタキセル；ドキソルビシン塩酸塩；デュルバルマブ；デュベリシブ；エラセストラント；エロツズマブ；エルトロンボパグオラミン；エマパルマブ－ｌｚｓｇ；エナシデニブメシル酸塩；エンコラフェニブ；エンホルツマブベドチン－ｅｊｆｖ；エヌトレクチニブ；エンザルタミド；エピルビシン塩酸塩；エポエチンアルファ；エルダフィチニブ；エリブリンメシル酸塩；エルロチニブ塩酸塩；エトポシド；リン酸エトポシド；エベロリムス；エキセメスタン；ｆａｍ－トラスツズマブデルクステカン－ｎｘｋｉ；フェドラチニブ塩酸塩；フィルグラスチム；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルタミド；ホスタマチニブ二ナトリウム；フルベストラント；ゲフィチニブ；ゲムシタビン塩酸塩；ゲムツズマブオゾガマイシン；ギルテリチニブフマル酸塩；グラスデギブマレイン酸塩；グルカルピダーゼ；ゴセレリン酢酸塩；グラニセトロン；グラニセトロン塩酸塩；ヒドロキシ尿素；イブリツモマブチウキセタン；イブルチニブ；イダルビシン塩酸塩；イデラリシブ；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；イミキモド；イノツズマブオゾガマイシン；インターフェロンアルファ－２ｂ組換え；イオベングアンＩ－１３１；イパタセルチブ；イピリムマブ；イリノテカン塩酸塩；イサツキシマブ－ｉｒｆｃ；イボシデニブ；イクサベピロン；イキサゾミブクエン酸エステル；ランレオチド酢酸塩；ラパチニブ二トシル酸塩；ラロトレクチニブ硫酸塩；ラソフォキシフェン；レナリドマイド；レンバチニブメシル酸塩；レトロゾール；ロイコボリンカルシウム；酢酸ロイプロリド；ロムスチン；ロルラチニブ；ＬＳＺ１０２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルルビネクテジン；ＬＹ３４８４３５６（Ｌｉｌｌｙ）；酢酸メゲストロール；メルファラン；メルファラン塩酸塩；メルカプトプリン；メトトレキサート；ミドスタウリン；マイトマイシン；ミトキサントロン塩酸塩；モガムリズマブ－ｋｐｋｃ；モキセツモマブパスドトックス－ｔｄｆｋ；ネシツムマブ；ネララビン；ネラチニブマレイン酸塩；ニロチニブ；ニルタミド；ニラパリブトシル酸塩一水和物；ニボルマブ；オビヌツズマブ；オファツムマブ；オラパリブ；オマセタキシンメペスクシナート；オンダンセトロン塩酸塩；オシメルチニブメシル酸塩；オキサリプラチン；パクリタキセル；パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤；パリフェルミン；パロノセトロン塩酸塩；パミドロン酸二ナトリウム；パニツムマブ；パノビノスタット；パゾパニブ塩酸塩；ペグアスパラガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペグインターフェロンアルファ－２ｂ；ペンブロリズマブ；ペメトレキセド二ナトリウム；ペミガチニブ；パーツズマブ；ペキシダルチニブ塩酸塩；プレリキサホル；ポラツズマブベドチン－ｐｉｉｑ；ポマリドマイド；ポナチニブ塩酸塩；プララトレキサート；プレドニゾン；プロカルバジン塩酸塩；プロプラノロール塩酸塩；二塩化ラジウム２２３；ラロキシフェン塩酸塩；ラムシルマブ；ラスブリカーゼ；ラブリズマブ－ｃｗｖｚ；組換えインターフェロンアルファ－２ｂ；レゴラフェニブ；ＲＧ６１７１（Ｒｏｃｈｅ）；リントデストラント；リプレチニブ；リツキシマブ；ロラピタント塩酸塩；ロミデプシン；ロミプロスチム；ルカパリブカンシル酸塩；ルキソリチニブリン酸塩；サシツズマブゴビテカン－ｈｚｉｙ；ＳＡＲ４３９８５９（Ｓａｎｏｆｉ）；セリネクソール；セルペルカチニブ；セルメチニブ硫酸塩；ＳＨＲ９５４９（Ｊｉａｎｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；シルツキシマブ；シプリューセル－ｔ；ソニデギブ；ソラフェニブトシル酸塩；タグラクソフスプ－ｅｒｚｓ；タラゾパリブトシル酸塩；タリモジーンラハーパレプベック；クエン酸タモキシフェン；タゼメトスタット臭化水素酸塩；テモゾロマイド；テムシロリムス；サリドマイド；チオグアニン；チオテパ；チサゲンレクルユーセル；トシリズマブ；トポテカン塩酸塩；トレミフェン；トラベクテジン；トラメチニブ；トラスツズマブ；トラスツズマブおよびヒアルロニダーゼ－ｏｙｓｋ；トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩；ツカチニブ；ウリジントリアセテート；バルルビシン；バンデタニブ；ベムラフェニブ；ベネトクラクス；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；酒石酸ビノレルビン；ビスモデギブ；ボリノスタット；ザヌブルチニブ；ｚｉｖ－アフリベルセプト；ＺＮ－ｃ５（Ｚｅｎｔａｌｉｓ）；ならびにゾレドロン酸；または前述の遊離塩基、薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和形態；またはそれらの組合せからなる群から選択される。

【0317】

これらのおよび他の態様は、本明細書に含有される教示から明らかになるであろう。

【0318】

ＰＦ－０７１０４０９１は、米国特許第１１，０１４，９１１号において記述されている通りに調製されうる。

【0319】

ＰＦ－０７２２００６０は、米国特許第１０，７６６，８８４号において記述されている通りに調製されうる。

【実施例】

【0320】

以下の例は、本開示を例証しているにすぎず、これらの例およびその他の均等物が、本開示および添付の請求項に照らして当業者に明らかとなることから、本発明の範囲を限定するものとしてみなすべきではない。

【0321】

（実施例１）
スフェロイド成長阻害
ＮＣＩ－Ｈ１７９２およびＮＣＩ－Ｈ２３肺腺癌（ＬＵＡＤ）細胞株をＡＴＣＣから入手し、ＡＴＣＣガイドラインの通りに１０％ウシ胎児血清およびペニシリン－ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ１６０培地中に維持した。細胞を、３７℃、５％ＣＯ_２の加湿インキュベーター内で維持した。

【0322】

スフェロイドアッセイは、Ｎｅｘｃｅｌｏｍ＆Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ製の９６ウェル超低取り付けプレート（ＵＬＡ－９６Ｕ）中で実施した。二百個（２００）のＮＣＩ－Ｈ１７９２またはＮＣＩ－Ｈ２３細胞を、各超低取り付けプレートの１ウェル当たり２００μＬの完全成長培地（１処置群当たりｎ＝１０から１２ウェル）に分注して、２００から２５０μｍの間の直径を持つ１ウェル当たり１つのスフェロイドの形成を可能にした後、処置を始めた（形成されたスフェロイドがこの所望の寸法を保有するように、細胞播種数を事前に最適化した）。スフェロイド形成を支援するために、分注された細胞を、超低取り付けプレート中、２２０×ｇにて６分間にわたって遠心分離し、処置開始前４日間にわたってコンパクトなスフェロイドを形成させた。スフェロイドが形成された後に、スフェロイドを乱すことなく１５０μＬの培地を各ウェルから吸引し、単剤化合物（パルボシクリブ、ＰＦ－０７２２００６０、ＰＦ－０７１０４０９１）、または選択されたそれらの組合せを含有する同じ体積の新鮮ＲＰＭＩ培地を添加した。ウェル中の各化合物の最終濃度は、３０ｎＭのパルボシクリブ；３００ｎＭのＰＦ－０７２２００６０またはＰＦ－０７１０４０９１であった。ＤＭＳＯ（０．０１％）をビヒクル対照として使用した。ＤＭＳＯおよびすべての化合物を細胞培地中で希釈した。培地および化合物を、３日および４日の間隔で週に２回補給した。補給は、スフェロイドを乱すことなく１ウェル当たり１５０μＬの培地を吸引し、次いで、同じ体積の予め混合した培地／化合物溶液をスフェロイドに添加することによって、実行した。アッセイの持続期間全体を通して週に２回（３日または４日ごと）の各培地交換の直後に、スフェロイド直径を定量化した。

【0323】

腫瘍スフェロイドの平均直径をグラフパッドプリズム８でプロットし、ＡＵＣを算出した。ＡＵＣベースラインは、ビヒクル（ＤＭＳＯ）対照中の０日目における平均腫瘍スフェロイド直径によって決定した。スフェロイド成長阻害またはＳＧＩは、次の通りに算出した：ＳＧＩ＝（１－ＡＵＣ処置／ＡＵＣ ＤＭＳＯ）×１００％。すべての処置アームについてのＳＧＩを、ビヒクル（ＤＭＳＯ）処置スフェロイドがそれらの最大直径に到達した時点で導出し（通常は１ｍｍに近いがこれは細胞株間で異なりうる）、これはビヒクル（ＤＭＳＯ）処置スフェロイドについて得られた最後の時点に対応する。ＳＥＭは、１試験群当たりｎ＝１０から１２ウェルに基づいて算出した。

【0324】

肺腺癌多細胞腫瘍スフェロイド（ＭＣＴＳ）の成長を経時的にモニターして、（ｉ）応答の振幅（ＳＧＩ）、ならびに（ｉｉ）単剤としてのおよびＣＤＫ２阻害剤ＰＦ－０７１０４０９１と組み合わせたＣＤＫ４阻害剤ＰＦ－０７２２００６０に対する奏効期間を評定した。

【0325】

ＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１は、ヒトにおけるパルボシクリブ（３０ｎＭの平均遊離血漿濃度）よりも高い忍容される臨床曝露（用量制限毒性の低減による）に達すると予想される。したがって、スフェロイドを３００ｎＭのＰＦ－０７２２００６０またはＰＦ－０７１０４０９１で処置し、３０ｎＭの臨床的に関連のある濃度のパルボシクリブと比較した。ＰＦ－０７１０４０９１処置はＮＣＩ－Ｈ１７９２およびＮＣＩ－Ｈ２３スフェロイドをＰＦ－０７２２００６０に対して感作させ、組み合わせた両作用物質の使用が、いずれかの化合物単独と比較した場合に抗腫瘍効果を増大させることを指し示した。その上、３００ｎＭのＰＦ－０７２２００６０プラス３００ｎＭのＰＦ－０７１０４０９１は、３０ｎＭのパルボシクリブプラス３００ｎＭのＰＦ－０７１０４０９１と比較した場合に、より優れたスフェロイド成長阻害を示した。データを表１に提供する。

【0326】

【表1】

【0327】

（実施例２）
ＣＤＫ４阻害剤ＰＦ－０７２２００６０と組み合わせたＰＦ－０７１０４０９１によるＥＲ＋ヒト乳がん細胞の増殖の阻害
ＰＦ－０７１０４０９１およびＰＦ－０７２２００６０の組合せ効果は、ＭＣＦ７およびＴ４７Ｄ ＢＣ細胞株を用いる細胞増殖アッセイにおいて評価した。各化合物は、両方の細胞モデルにおいて強力な単剤用量依存性成長阻害を呈した。

【0328】

薬物組合せを、用量等価原理（Dose
Equivalence Principle）およびロエベ体積（Loewe
Volume）スコアを使用して分析した。用量等価原理を使用して相乗作用をモデリングする場合、組合せ化合物についてのロエベ体積スコアは、化合物の自己交差対照（self-cross control）よりも大きくなるはずであり、組合せ化合物についての組合せ指数（ＣＩ）スコアは、化合物の自己交差対照よりも小さくなるはずである。ＰＦ－０７１０４０９１とＰＦ－０７２２００６０との組合せは、これら２つの指標、ロエベ体積およびＣＩについて、ＭＣＦ７乳がん細胞株（表２）およびＴ４７Ｄ乳がん細胞株（表３）における自己交差対照と比較して好都合なプロファイルを実証した。７０％の抗増殖閾値に設定されたアイソボログラムは、相乗的応答を裏付けた。ロエベ体積、ＣＩ値およびアイソボログラムに基づき、これらの細胞株において適度の組合せ相乗作用が観測され、組合せの最高利益はＭＣＦ７モデルにおいて見られた。

【0329】

【表2】

【0330】

【表3】

【0331】

（実施例３）
乳がん腫瘍モデルにおけるＰＦ－０７２２００６０と組み合わせたＰＦ－０７１０４０９１の抗腫瘍効能
方法
インビボ効能評価および統計的分析
雌ＮＳＧマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ）の背部の皮下に、フラグメント（２７ｍｍ^３から６４ｍｍ^３サイズ）を埋め込んだ。Ｔ４７Ｄ、ＨＣＣ１４２８およびＳＴ９４１ＰＢＲ研究についてすべてのマウスに８．５μｇ／ｍＬのエストラジオール水（β－エストラジオールＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｅ２７５８－５Ｇ）を補充し、研究の終了まで自由に与えた。インビボ効能研究では、腫瘍体積および体重を週に２回測定した。腫瘍体積は、［（長さ×幅×幅）／２）］の式を使用して算出した。ＴＧＩは、１００×（１－ΔＴ／ΔＣ）として算出した。ΔＣ（ΔＴ）は、処置の初日（０日目）のビヒクル（処置）群における平均腫瘍組織量を、評定日のビヒクル（処置）群における平均腫瘍組織量から減算することによって取得した。統計的分析は、ビヒクル処置マウスにおける平均腫瘍体積が腫瘍カットオフサイズに到達した際に、ＡＮＣＯＶＡを使用して実施した。

【0332】

ＨＲ＋／ＨＥＲ２－Ｔ４７Ｄ乳がんモデルにおけるＰＦ－０７２２００６０またはパルボシクリブと組み合わせたＰＦ－０７１０４０９１のインビボ効能評価
Ｔ４７Ｄモデルは、３継代腫瘍フラグメントをレシピエントマウスに埋め込むことによって確立した。Ｔ４７Ｄドナーマウスを確立するために、腫瘍細胞（５０％Ｃｕｌｔｒｅｘ（登録商標）基底膜マトリックスを加えた５×１０^６細胞／マウス）を雌ＮＳＧマウスの皮下に埋め込んだ。７００から８００ｍｍ^３の範囲に到達したら、その後、研究の拡大のためにドナー腫瘍を二次レシピエントマウスに移植した。腫瘍体積が１０１ｍｍ^３から２５５ｍｍ^３の間の範囲に到達したら、腫瘍担持マウスを群（１群当たりｎ＝８）に無作為に割り当て、１）ビヒクル（水中０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を加えた０．５％ＭＣ）；２）１５０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１；３）６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；４）１０ｍｇ／ｋｇのＰＤ－０３３２９９１；５）１５０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；６）１５０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス１０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブを投薬した。ＰＦ－０７１０４０９１（ロット０１６）、ＰＦ－０７２２００６０（ロット０１９）およびＰＤ－０３３２９９１（ロットＧＲ０８４９８）を投与した（ＰＯ．）ＢＩＤ（７時間おき）。すべてのマウスに、４１日目まで継続的に処置を受けさせた。ＴＧＩは、初回用量後４１日目に評定した。

【0333】

ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＨＣＣ１４２８乳がんモデルにおけるＰＦ－０７２２００６０またはパルボシクリブと組み合わせたＰＦ－０７１０４０９１のインビボ効能評価
ＨＣＣ１４２８モデルは、４継代腫瘍フラグメントをレシピエントマウスに埋め込むことによって確立した。ＨＣＣ１４２８ドナーマウスを確立するために、腫瘍細胞（５０％Ｃｕｌｔｒｅｘ（登録商標）基底膜マトリックスを加えた５×１０^６細胞／マウス）を雌ＮＳＧマウスの皮下に埋め込んだ。７００から８００ｍｍ^３の範囲に到達したら、その後、研究の拡大のためにドナー腫瘍を二次レシピエントマウスに移植した。腫瘍体積が１００ｍｍ^３から２７２ｍｍ^３の間の範囲に到達したら、腫瘍担持マウスを群（１群当たりｎ＝１０）に無作為に割り当て、１）ビヒクル（水中０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を加えた０．５％ＭＣ）；２）１５０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１；３）６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；４）１０ｍｇ／ｋｇのＰＤ－０３３２９９１；５）１５０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；６）１５０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス１０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブを投薬した。ＰＦ－０７１０４０９１（ロット０１６）、ＰＦ－０７２２００６０（ロット０１９）およびＰＤ－０３３２９９１（ロットＧＲ０８４９８）を投与した（ＰＯ．）ＢＩＤ（７時間おき）。すべてのマウスに、４２日目まで継続的に処置を受けさせた。ＴＧＩは、初回用量後４２日目に評定した。

【0334】

インビボパルボシクリブ獲得耐性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＢＣ ＰＤＸモデル、ＳＴ９４１ＰＢＲの確立
ＳＴ９４１ＰＢＲパルボシクリブ耐性モデルは、ＸＥＮＯＳＴＡＲＴ（商標）ＬＬＣ、Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ、Ｔｅｘａｓから入手した。本発明者らは、５０ｍｇ／ｋｇのＰＤ－０３３２９９１、ＰＯ ＱＤ、プラス１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラント、ＳＣ、第１週は２回、次いでその後は毎週による、ＳＴ９４１ＰＢＲ腫瘍担持マウスの継続的処置により、自社でモデルを確立した。ＴＧＩ研究のためのドナーを繁殖させるために、腫瘍をレシピエントマウスに移植した。再埋め込みの１週間後に、レシピエントマウスには、パルボシクリブプラスフルベストラントによる継続的処置を受けさせた（上述した投薬スケジュール）。同じ処置レジメンを用いる１から２回の連続インビボ繁殖後に、研究の拡大のために７００から８００ｍｍ^３の範囲内の耐性腫瘍を再度埋め込んだ。残りの腫瘍フラグメントを、将来の使用のために生存可能に凍結した。

【0335】

処置への耐性を裏付けるために、上述したのと同じ処置スケジュールを使用して、ＳＴ９４１ＰＢＲ腫瘍担持マウス（ｐ１２）にパルボシクリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）プラスフルベストラント（１０ｍｇ／ｋｇ）を受けさせた。

【0336】

ＳＴ９４１ＰＢＲ ＰＤＸモデルにおけるＰＦ－０７２２００６０またはパルボシクリブと組み合わせたＰＦ－０７１０４０９１のインビボ効能評価
生存ドナーマウスは、ＳＴ９４１ＰＢＲ（ｐ１１）腫瘍フラグメントを埋め込むことによって確立した。７００から８００ｍｍ^３の範囲に到達したら、その後、研究の拡大のためにドナー腫瘍を二次レシピエントマウスに移植した。耐性クローンを維持するために、ＳＴ９４１ＰＢＲ腫瘍担持マウスを、５０ｍｇ／ｋｇのＰＤ－０３３２９９１、ＰＯ．ＱＤ、プラス１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラント、ＳＣ、第１週は２回、次いでその後１０週間にわたって毎週で処置した。処置は、埋め込みの１週間後に開始し、研究登録のために無作為化の日まで行った。腫瘍体積が１２１ｍｍ^３から２２８ｍｍ^３の間の範囲に到達したら、腫瘍担持マウスを群（１群当たりｎ＝１０）に無作為に割り当て、１）ビヒクル（水中０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を加えた０．５％ＭＣ）；２）１５０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１；３）６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；４）１０ｍｇ／ｋｇのＰＤ－０３３２９９１；５）１５０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；６）１５０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス１０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブ；７）１０ｍｇ／ｋｇのＰＤ－０３３２９９１プラス１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラント；８）５０ｍｇ／ｋｇのＰＤ－０３３２９９１プラス１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラントを投薬した。１０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１（ロット０１６）、ＰＦ－０７２２００６０（ロット０１９）、ＰＦ－０６８７３６００（ロット０２２）およびＰＤ－０３３２９９１（ロットＧＲ０８４９８）を投与し（ＰＯ）ＢＩＤ（７時間おき）；５０ｍｇ／ｋｇのＰＤ－０３３２９９１（ロットＧＲ０８４９８）を（ＰＯ）ＱＤおよび１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラントを、ＳＣ、第１週は２回、次いでその後毎週投与した。すべてのマウスに、２８日目まで継続的に処置を受けさせた。ＴＧＩは、初回用量後２８日目に評定した。

【0337】

結果および考察
ＰＦ－０７１０４０９１を、単剤としておよびパルボシクリブまたはＰＦ－０７２２００６０と組み合わせて、３つのＨＲ＋、ＨＥＲ２－ＢＣモデル：Ｔ４７Ｄ、ＨＣＣ１４２８およびパルボシクリブ耐性ＳＴ９４１ＰＢＲ ＰＤＸにおいても評価した。処置は、ＰＯ、ＢＩＤ、表４において指し示されているｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）用量で施した（５０ｍｇ／ｋｇのＱＤパルボシクリブ群およびＳＣフルベストラント第１週は２回およびその後毎週を除く）。３つのモデルのうち１０いずれかの処置期間全体を通して、有意な体重変化も留意すべき他の臨床観察もなかった（臨床病理学は行われなかった）。

【0338】

Ｔ４７Ｄモデルにおいて、ＰＦ－０７１０４０９１、ＰＦ－０７２２００６０およびパルボシクリブ単剤処置は、ビヒクルに対して有意なＴＧＩ効能（ｐ＜０．０５）を示した。ＰＦ－０７１０４０９１プラスＰＦ－０７２２００６０処置は、ＰＦ－０７２２００６０（ＴＧＩ７３％）またはＰＦ－０７１０４０９１（ＴＧＩ８２％）いずれかの単剤療法に対して有意に強化された効能（ＴＧＩ１０６％）を見せた（単剤の１５いずれかに対してｐ＜０．０５）。ＰＦ－０７１０４０９１プラスパルボシクリブ（ＴＧＩ１００％）も、いずれかの単剤療法に対して有意に強化された効能を見せた（単剤のいずれかに対してｐ＜０．０５）。

【0339】

ＨＣＣ１４２８モデルにおいて、ＰＦ－０７１０４０９１、ＰＦ－０７２２００６０およびパルボシクリブのそれぞれの単剤処置も、ビヒクルに対して有意なＴＧＩ効能（ｐ＜０．０５）を示した。２０ＰＦ－０７１０４０９１プラスＰＦ－０７２２００６０処置は、ＰＦ－０７２２００６０（ＴＧＩ８９％）またはＰＦ－０７１０４０９１（ＴＧＩ９５％）いずれかの単剤療法に対して有意に強化された効能（ＴＧＩ１１０％）を見せた（表４）。

【0340】

パルボシクリブ耐性ＳＴ９４１ＰＢＲ ＰＤＸモデルにおいて、フルベストラントと組み合わせたパルボシクリブ（１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤまたは５０ｍｇ／ｋｇ ＱＤ）処置は、有意ではあるが最低限の応答（ビヒクルに対してそれぞれ３０％および２６％ＴＧＩ）を示し、獲得耐性を裏付けた（表４）。パルボシクリブと組み合わせたＰＦ－０７１０４０９１は、ビヒクルまたはＰＦ－０７１０４０９１（ＴＧＩ３４％）もしくはパルボシクリブいずれかの単剤療法に対して有意なＴＧＩ（４９％）をもたらした。ＰＦ－０７２２００６０と組み合わせたＰＦ－０７１０４０９１処置は、いずれかの単剤療法に対する効能を有意に強化した（ＰＦ－０７１０４０９１単剤療法についての３４％およびＰＦ－０７２２００６０単剤療法についての２８％に対して、９８％の組合せＴＧＩ）。ＰＦ－０７１０４０９１プラスＰＦ－０７２２００６０の組合せは、このパルボシクリブ耐性ＳＴ９４１ＰＢＲＰＤＸモデルにおいて、ＰＦ－０７１０４０９１プラスパルボシクリブの組合せと比較して有意に向上した利益をもたらした。

【0341】

【表4】

【0342】

（実施例４）
乳がん腫瘍モデルにおけるＰＦ－０７２２００６０と組み合わせた低用量ＰＦ－０７１０４０９１の抗腫瘍効能
方法
インビボ効能評価および統計的分析
雌ＮＳＧマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ）の背部の皮下に、フラグメント（２７ｍｍ^３から６４ｍｍ^３サイズ）を埋め込んだ。ＨＣＣ１４２８、ＭＣＦ７およびＳＴ９４１ＰＢＲ研究についてすべてのマウスに８．５μｇ／ｍＬのエストラジオール水（β－エストラジオールＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号Ｅ２７５８－５Ｇ）を補充し、研究の終了まで自由に与えた。インビボ効能研究では、腫瘍体積および体重を週に２回測定した。腫瘍体積は、［（長さ×幅×幅）／２）］の式を使用して算出した。ＴＧＩは、１００×（１－ΔＴ／ΔＣ）として算出した。ΔＣ（ΔＴ）は、処置の初日（０日目）のビヒクル（処置）群における平均腫瘍組織量を、評定日のビヒクル（処置）群における平均腫瘍組織量から減算することによって取得した。統計的分析は、ビヒクル処置マウスにおける平均腫瘍体積が腫瘍カットオフサイズに到達した際に、ＡＮＣＯＶＡを使用して実施した。

【0343】

ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＨＣＣ１４２８乳がんモデルにおけるＰＦ－０７２２００６０またはパルボシクリブと組み合わせたＰＦ－０７１０４０９１のインビボ効能評価
ＨＣＣ１４２８モデルは、１継代腫瘍フラグメントをレシピエントマウスに埋め込むことによって確立した。ＨＣＣ１４２８ドナーマウスを確立するために、腫瘍細胞（５０％Ｃｕｌｔｒｅｘ（登録商標）基底膜マトリックスを加えた５×１０^６細胞／マウス）を雌ＮＳＧマウスの皮下に埋め込んだ。７００から８００ｍｍ^３の範囲に到達したら、研究の拡大のためにドナー腫瘍を二次レシピエントマウスの皮下に移植した。腫瘍体積が１１９ｍｍ^３から２６７ｍｍ^３の間の範囲に到達したら、腫瘍担持マウスを群（１群当たりｎ＝１０）に無作為に割り当て、１）ビヒクル（水中０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を加えた０．５％ＭＣ）；２）１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１；３）６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；４）３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００；５）１０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブプラス１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラント；６）１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；７）７５ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス４０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；８）３５ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０を投薬した。ＰＦ－０７１０４０９１（ロット０２２）、ＰＦ－０７２２００６０（ロットＣＰｏ１２６８１２－０１－ＳＹ－５７００－０１）、ＰＦ－０６８７３６００（ロット０２２）およびＰＤ－０３３２９９１（ロットＧＲ０８４９８）を投与し（ＰＯ）ＢＩＤ（７時間おき）、一方、１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラント（ロット２０１６０２２４－２）を、ＳＣ、第１週は２回、次いでその後毎週投与した。すべてのマウスに、４２日目まで継続的に処置を受けさせた。ＴＧＩは、初回用量後４２日目に評定した。

【0344】

ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＭＣＦ７乳がんモデルにおけるＰＦ－０７２２００６０またはパルボシクリブと組み合わせたＰＦ－０７１０４０９１のインビボ効能評価
ＭＣＦ７モデルは、ドナー腫瘍フラグメントをレシピエントマウスに埋め込むことによって確立した。ＭＣＦ７ドナーマウスを確立するために、腫瘍細胞（５０％Ｃｕｌｔｒｅｘ（登録商標）基底膜マトリックスを加えた５×１０^６細胞／マウス）を雌ＮＳＧマウスの皮下に埋め込んだ。７００から８００ｍｍ^３の範囲に到達したら、その後、研究の拡大のためにドナー腫瘍を二次レシピエントマウスに移植した。腫瘍体積が１４１ｍｍ^３から２３１ｍｍ^３の間の範囲に到達したら、腫瘍担持マウスを群（１群当たりｎ＝１０）に無作為に割り当て、１）ビヒクル（水中０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を加えた０．５％ＭＣ）；２）１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１；３）６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；４）３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００；５）１０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブプラス１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラント；６）１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；７）７５ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス４０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；８）３５ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０を投薬した。ＰＦ－０７１０４０９１（ロット０２２）、ＰＦ－０７２２００６０（ロットＣＰｏ１２６８１２－０１－ＳＹ－５７００－０１）、ＰＦ－０６８７３６００（ロット０２２）およびＰＤ－０３３２９９１（ロットＧＲ０８４９８）を投与し（ＰＯ）ＢＩＤ（７時間おき）、一方、１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラント（ロット２０１６０２２４－２）を、ＳＣ、第１週は２回、次いでその後毎週投与した。すべてのマウスに、２９日目まで継続的に処置を受けさせた。ＴＧＩは、初回用量後２９日目に評定した。

【0345】

インビボパルボシクリブ獲得耐性ＨＲ＋／ＨＥＲ２－ＢＣ ＰＤＸモデル、ＳＴ９４１ＰＢＲの確立
ＳＴ９４１ＰＢＲパルボシクリブ耐性モデルは、ＸＥＮＯＳＴＡＲＴ（商標）ＬＬＣ、Ｓａｎ Ａｎｔｏｎｉｏ、Ｔｅｘａｓから入手した。本発明者らは、５０ｍｇ／ｋｇのＰＤ－０３３２９９１、ＰＯ ＱＤ、プラス１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラント、ＳＣ、第１週は２回、次いでその後は毎週による、ＳＴ９４１ＰＢＲ腫瘍担持マウスの継続的処置により、自社でモデルを確立した。ＴＧＩ研究のためのドナーを繁殖させるために、腫瘍をレシピエントマウスに移植した。再埋め込みの１週間後に、レシピエントマウスには、パルボシクリブプラスフルベストラントによる継続的処置を受けさせた（上述した投薬スケジュール）。同じ処置レジメンを用いる１から２回の連続インビボ繁殖後に、研究の拡大のために７００から８００ｍｍ^３の範囲内の耐性腫瘍を再度埋め込んだ。残りの腫瘍フラグメントを、将来の使用のために生存可能に凍結した。

【0346】

処置への耐性を裏付けるために、上述したのと同じ処置スケジュールを使用して、ＳＴ９４１ＰＢＲ腫瘍担持マウス（ｐ１４）にパルボシクリブ（５０ｍｇ／ｋｇ）プラスフルベストラント（１０ｍｇ／ｋｇ）を受けさせた。

【0347】

ＳＴ９４１ＰＢＲ ＰＤＸモデルにおけるＰＦ－０７２２００６０またはパルボシクリブと組み合わせたＰＦ－０７１０４０９１のインビボ効能評価
生存ドナーマウスは、ＳＴ９４１ＰＢＲ（ｐ１３）腫瘍フラグメントを埋め込むことによって確立した。７００から８００ｍｍ^３の範囲に達したら、その後、研究の拡大のためにドナー腫瘍を二次レシピエントマウスに移植した。耐性クローンを維持するために、ＳＴ９４１ＰＢＲ腫瘍担持マウスを、５０ｍｇ／ｋｇのＰＤ－０３３２９９１、ＰＯ．ＱＤ、プラス１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラント、ＳＣ、第１週は２回、次いでその後１０週間にわたって毎週で処置した。処置は、埋め込みの１週間後に開始し、研究登録のために無作為化の日まで行った。腫瘍体積が１３７ｍｍ^３から２１６ｍｍ^３の間の範囲に到達したら、腫瘍担持マウスを群（１群当たりｎ＝１０）に無作為に割り当て、１）ビヒクル（水中０．１％Ｔｗｅｅｎ８０を加えた０．５％ＭＣ）；２）１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１；３）６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；４）３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００；５）１０ｍｇ／ｋｇのパルボシクリブプラス１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラント；６）１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；７）７５ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス４０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０；８）３５ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１プラス６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０を投薬した。ＰＦ－０７１０４０９１（ロット０２１）、ＰＦ－０７２２００６０（ロットＣＰｏ１２６８１２－０１－ＳＹ－５７００－０１）、ＰＦ－０６８７３６００（ロット０２２）およびＰＤ－０３３２９９１（ロットＧＲ０８４９８）を投与し（ＰＯ）ＢＩＤ（７時間おき）、一方、１０ｍｇ／ｋｇのフルベストラント（ロット２０１６０２２４－２）を、ＳＣ、第１週は２回、次いでその後毎週投与した。すべてのマウスに、２８日目まで継続的に処置を受けさせた。ＴＧＩは、初回用量後２８日目に評定した。

【0348】

結果および考察
より低用量レベルのＰＦ－０７１０４０９１＋ＰＦ－０７２２００６０も、３つのＨＲ＋、ＨＥＲ２－ＢＣモデル：ＭＣＦ７、ＨＣＣ１４２８およびパルボシクリブ耐性ＳＴ９４１ＰＢＲ ＰＤＸにおいて、単剤療法、ＰＦ－０６８７３６００およびＳＯＣパルボシクリブ＋フルベストラントに対して組合せが効能を向上させることができるか否かを試験するために評価した。処置は、ＰＯ、ＢＩＤ、表５において指し示されているｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）用量で施した（１０ｍｇ／ｋｇのＳＣフルベストラント第１週は２回およびその後毎週を除く）。３つのモデルのうちいずれかの処置期間全体を通して、有意な体重変化も留意すべき他の臨床観察もなかった（臨床病理学は行われなかった）。

【0349】

ＭＣＦ７モデルにおいて、ＳＯＣパルボシクリブ１０ｍｇ／ｋｇ＋フルベストラント１０ｍｇ／ｋｇ、および１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１、６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０、３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００の単剤処置は、ビヒクルに対して有意なＴＧＩ効能を示した（ＴＧＩそれぞれ８４％、６０％、７９％および７０％；ｐ＜０．０５）。低用量のＰＦ－０７１０４０９１＋ＰＦ－０７２２００６０処置群－ＰＦ－４０９１ ３５ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ６０ｍｇ／ｋｇ、ＰＦ４０９１ ７５ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ４０ｍｇ／ｋｇおよびＰＦ－４０９１ １２０ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ００６０ ２０ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル、ＳＯＣパルボシクリブ１０ｍｇ／ｋｇ＋フルベストラント１０ｍｇ／ｋｇ、ならびに１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１、６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０および３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００の単剤処置と比較して、有意な退縮を示した（ＴＧＩ１０６％、１０６％、１０５％）。ＭＣＦ７モデルにおいて低用量ＰＦ－４０９１＋ＰＦ－００６０群（ｐ＞０．０５）間にも有意な効能差はなかった。

【0350】

ＨＣＣ１４２８モデルにおいて、ＳＯＣパルボシクリブ１０ｍｇ／ｋｇ＋フルベストラント１０ｍｇ／ｋｇ、および１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１、６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０、３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００の単剤処置は、ビヒクルに対して有意なＴＧＩ効能を示した（ＴＧＩそれぞれ７０％、７９％、７０％および９７％；ｐ＜０．０５）。低用量のＰＦ－０７１０４０９１＋ＰＦ－０７２２００６０処置群－ＰＦ－４０９１ ３５ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ６０ｍｇ／ｋｇ、ＰＦ４０９１ ７５ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ４０ｍｇ／ｋｇおよびＰＦ－４０９１ １２０ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ００６０ ２０ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル、ＳＯＣパルボシクリブ１０ｍｇ／ｋｇ＋フルベストラント１０ｍｇ／ｋｇ、ならびに１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１、６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０および３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００の単剤処置と比較して、有意な退縮を示した（ＴＧＩそれぞれ１１０％、１１０％、１０９％）。ＨＣＣ１４２８モデルにおいて低用量ＰＦ－４０９１＋ＰＦ－００６０群（ｐ＞０．０５）間にも有意な効能差はなかった。

【0351】

パルボシクリブ耐性ＳＴ９４１ＰＢＲ ＰＤＸモデルにおいて、フルベストラントと組み合わせたパルボシクリブ（１０ｍｇ／ｋｇ ＢＩＤ）処置は、最低限の応答（ビヒクルに対して１４％ＴＧＩ）を示し、獲得耐性を裏付けた（表５）。６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０は、最低限の応答（ＴＧＩ１９％、ｐ＞０．０５）を示し、１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１および３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０８７３６００は、ビヒクルに対して有意ではあるが中等度の効能を示した（ＴＧＩそれぞれ３６％および４７％；ｐ＜０．０５）。低用量のＰＦ－０７１０４０９１＋ＰＦ－０７２２００６０処置群－ＰＦ－４０９１ ３５ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ６０ｍｇ／ｋｇ、ＰＦ４０９１ ７５ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ４０ｍｇ／ｋｇおよびＰＦ－４０９１ １２０ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ２０ｍｇ／ｋｇは、ビヒクル、ＳＯＣパルボシクリブ１０ｍｇ／ｋｇ＋フルベストラント１０ｍｇ／ｋｇ、ならびに１２０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７１０４０９１、６０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０７２２００６０および３０ｍｇ／ｋｇのＰＦ－０６８７３６００の単剤処置と比較して、有意な阻害を示した（ＴＧＩそれぞれ８７％、９８％、９４％）。低用量群間では、ＰＦ－４０９１ ７５ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ４０ｍｇ／ｋｇおよびＰＦ－４０９１ １２０ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ２０ｍｇ／ｋｇの間に有意な効能差はなかったが、ＰＦ－４０９１ ３５ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ６０ｍｇ／ｋｇに対してＰＦ－４０９１ ７５ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ４０ｍｇ／ｋｇおよびＰＦ－４０９１ １２０ｍｇ／ｋｇ＋ＰＦ－００６０ ２０ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０５）の間では有意に異なっていた。

【0352】

結果は、いずれかの作用物質または両方の曝露を低下させる能力を実証し、原発性疾患の細胞株モデル（ＭＣＦ７およびＨＣＣ１４２８）において最大の腫瘍制御（研究における退縮）を維持する。療法耐性のモデルＳＴＲ９４１－ＰＢＲにおいて、併用レジメンにおけるＣＤＫ２ｉ用量を３５ｍｇ ＢＩＤに低下させることは、試験した他の併用群と差別化し、研究におけるわずかに低いＴＧＩおよび処置からのより堅牢な回復を実証した。

【0353】

【表5】

【0354】

（実施例５）
肺腺癌におけるＰＦ－０７１０４０９１およびＰＦ－０７２２００６０の組合せの活性
ＰＦ－０７１０４０９１およびＰＦ－０７２２００６０の組合せの活性を、単剤（ｓ．ａ．）としてまたは組み合わせてＬＵＡＤにおいて評定した。データを表６に提供する。

【0355】

【表6】

【0356】

（実施例６）
予備薬物間相互作用（ＤＤＩ）リスク評定
ＰＦ－０７１０４０９１の予備基質／被害物質ＤＤＩリスク評定は、臨床的に関連のある濃度のＰＦ－０７２２００６０を用いる静的機構モデルを使用して行った（Ｆａｈｍｉ ＯＡ、Ｈｕｒｓｔ Ｓ、Ｐｌｏｗｃｈａｌｋ Ｄら、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｌｇｏｒｉｔｈｍｓ ｆｏｒ ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｒｕｇ－ｄｒｕｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ，ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ＣＹＰ３Ａ４ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｄａｔａ：ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｓ ｐｒｅｃｉｐｉｔａｎｔｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｄｉｓｐｏｓ ２００９；３７（８）：１６５８～６６）。

【0357】

潜在的な組合せ用量（７５ｍｇのＰＦ－０７１０４０９１を加えた３００ｍｇのＰＦ－０７２２００６０）に基づき、ＰＦ－０７２２００６０は、組み合わせたＰＦ－０７１０４０９１に対して潜在的な加害物質ベースのシトクロムＰ４５０ ３Ａ（ＣＹＰ３Ａ）時間依存性阻害（ＴＤＩ）を呈し、約２のＡＵＣ比（ＡＵＣＲ）をもたらすと予測された。

【0358】

潜在的なＣＹＰ３Ａ ＤＤＩ以外には、いずれも臨床的に関連のある濃度の加害物質および基質／被害物質としてのＰＦ－０７１０４０９１およびＰＦ－０７２２００６０と、この組合せへのレトロゾールまたはフルベストラントの添加との間に、有意なＤＤＩリスクを指し示す追加データはない。

【0359】

（実施例７）
ＰＦ－０７１０４０９１と組み合わせて投与されたＰＦ－０７２２００６０の、安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤおよび抗腫瘍活性を評価するための、フェーズ１ｂ／２、非盲検、多施設、無作為化、用量増加および用量拡大研究
転移性乳がん（ｍＢＣ）または他の進行性固形腫瘍がある参加者における（パート１）ＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１（二剤組合せ）の、ならびに二剤組合せが内分泌療法（ＥＴ）とともに投与される場合、転移性／進行性ｍＢＣがある参加者における（パート２）それらの、安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤおよび抗腫瘍活性を評価するための、フェーズ１ｂ／２、非盲検、多施設、無作為化、用量増加および用量拡大研究。データ締切日現在、４つの用量コホート全体にわたって１２人の参加者が、パート１における二剤組合せ療法（用量増加）を受けたことがある。

【0360】

パート２において、２つの三剤組合せ（ＰＦ－０７２２００６０、ＰＦ－０７１０４０９１およびフルベストラント、またはＰＦ－０７２２００６０、ＰＦ－０７１０４０９１およびレトロゾール）のそれぞれに、組合せの安全性および忍容性を確立するために、およそ６人の参加者の安全性ランインを登録する。パート２Ａは、ＣＤＫ４／６阻害剤で以前に処置された参加者を含み、これらの参加者は、ＰＦ－０７２２００６０、ＰＦ－０７１０４０９１およびフルベストラントの三剤を受ける。パート２Ｂは、ＣＤＫ４／６阻害剤に対しては処置ナイーブであるが１種のＥＴで以前に処置されたことがある参加者を含み、これらの参加者は、ＰＦ－０７２２００６０、ＰＦ－０７１０４０９１およびフルベストラントの三剤を受ける。パート２Ｃは、ＣＤＫ４／６阻害剤および進行性疾患のためのＥＴに対して処置ナイーブである参加者を含み、これらの参加者は、ＰＦ－０７２２００６０、ＰＦ－０７１０４０９１およびレトロゾールの三剤を受ける。

【0361】

ＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１の用量増加は、ベイズのロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）の推奨に従って段階的方式で継続する。用量増加は、ＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１組合せのＭＴＤが決定されるか、またはさらなる増加の停止基準が満たされるまで、継続する。この研究において試験されるＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１の最高用量は、単剤研究からそれぞれ決定された際の各薬物の単剤療法ＭＴＤ／拡大のための推奨用量（ＲＤＥ）よりも高くなることはない。用量増加決定は、この研究から利用可能なすべての臨床データも考慮に入れる。

【0362】

ＰＫおよびＤＤＩ潜在性を評価するために、ＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１の両方の富化されたＰＫ試料採取を実施する。潜在的なＤＤＩを評定するために、パート１の参加者には、１日目に単回用量のＰＦ－０７１０４０９１を投与し、ＰＦ－０７１０４０９１の投薬後２４時間までＰＫ評定を行う。初めにサイクル１の１日目の参加者は、ＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１の両方を、ＢＩＤレジメンとして与えられた継続的スケジュールで受け、複数回用量後のＰＫ評定は、サイクル１の１５日目に評価される。ＰＫ評定は、ＤＤＩ評定における初期コホートからの発展的データに基づき、修正（例えば、サイクル１の１日目の評価の除去）されてよい。

【0363】

パート１は、転移性／進行性乳がんおよび他の進行性または転移性固形腫瘍があり、二剤ＭＴＤ／ＲＤＥを決定するための標準的な代替処置選択肢がない参加者を登録する。各コホートは、およそ２から４人の参加者を登録する。少なくとも６人の参加者を、用量拡大の開始前に、推奨組合せ用量のＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１で処置する。

【0364】

ＢＣがある参加者には、治験責任医師の裁量で、ならびに以下の場合には出資者の承認を得て、ＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１の組合せの少なくとも２サイクル後に、フルベストラントも受けさせてよい：
・ 組合せ療法として参加者が受けるＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１の現在の用量が、ＢＬＲＭによって安全であることが決定されている；
・ 参加者が、ＤＬＴ基準を満たす有害事象（ＡＥ）を経験したことがない、または；
・ ＤＬＴ基準を満たすＡＥが解決されており、参加者が、ＤＬＴ基準を満たすＡＥなしに少なくとも２８日間にわたってＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１組合せ療法を再開した。

【0365】

パート２（用量拡大）は、ＰＦ－０７２２００６０、ＰＦ－０７１０４０９１およびＥＴ（レトロゾールまたはフルベストラント）の三剤組合せで処置される、進行性または転移性ＨＲ陽性ＨＥＲ２陰性ＢＣがある参加者の最大３つのコホートを登録する。
・ パート２Ａは、ＣＤＫ４／６阻害剤で以前に処置されたことがある参加者を含む。
・ パート２Ｂは、ＣＤＫ４／６阻害剤に対してはナイーブであるが１種のＥＴで以前に処置されたことがある参加者を含む。
・ パート２Ｃは、ＣＤＫ４／６阻害剤および進行性疾患のためのＥＴに対して処置ナイーブである参加者を含む。

【0366】

パート２Ａおよび２Ｂにおける参加者を、サイクル１から始まるＰＦ－０７２２００６０、ＰＦ－０７１０４０９１およびフルベストラントの三剤で処置し、パート２Ｃにおける参加者を、サイクル１から始まるＰＦ－０７２２００６０、ＰＦ－０７１０４０９１およびレトロゾールの三剤で処置する。

【0367】

完全または中間用量レベルのＰＦ－０７２２００６０またはＰＦ－０７１０４０９１での用量増加または段階的縮小アプローチを、新たに出現した臨床データに応じて利用して、組合せＲＤＥを選択する。ＢＬＲＭをＥＷＯＣ基準とともにパート１において使用して、ＭＴＤを決定する。

【0368】

すべてのサイクルは２８日間の長さであり、処置は、疾患の進行、制御不能な毒性、参加者もしくは治験責任医師による処置を中断する決定または研究が終了するまで継続する。ＤＬＴを含む毒性を経験している参加者は、ＰＦ－０７２２００６０もしくはＰＦ－０７１０４０９１のいずれかまたは両方の処置からの用量修正または中断によって管理されうる。

【0369】

ＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１は、継続的毎日投薬で経口的にＢＩＤ投与される。内分泌療法、すなわちレトロゾールまたはフルベストラントと組み合わせたＰＦ－０７２２００６０およびＰＦ－０７１０４０９１の最適な投薬レジメンを可能にするために、新たに出現したＰＫデータ、安全性、忍容性、研究所およびＰＤに基づいて、代替投薬レジメン、スケジュールおよびＰＫ時点を考慮してよい。

【0370】

データ締切日現在、４つの用量コホート全体にわたって合計１２人の参加者が、パート１（用量増加）におけるＰＦ－０７１０４０９１（選択的ＣＤＫ２阻害剤）と組み合わせたＰＦ－０７２２００６０を受けたことがある。

【0371】

人口統計学
全体として、平均年齢５５．２５歳（ＳＤ：１１．１９）の合計１２人の参加者（１１人の女性および１人の男性）が、ＰＦ－０７２２００６０＋ＰＦ－０７１０４０９１を受けた。参加者は、ＨＲ＋ＨＥＲ２－乳がん（ｎ＝８）、小細胞がん（ｎ＝１）、卵巣（ｎ＝１）、小細胞肺がん（ｎ＝１）および未報告（ｎ＝１）を含む進行性がんを有していた。

【0372】

処置により発現した全因果関係の有害事象
１２人の処置された参加者のうち、１０人（８３．３％）の参加者が合計８８の処置により発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告した。

【0373】

最も高頻度で報告された（２０％以上）全因果関係は、悪心（５８．３％）、下痢、好中球数減少および白血球数減少（各５０．０％）、貧血（４１．７％）、リンパ球数減少（３３．３％）、倦怠感、血小板数減少および嘔吐（各２５．０％）であった。

【0374】

グレード４のＴＥＡＥは報告されなかった。疾患進行というグレード５のＴＥＡＥが１つ研究中に報告された。

【0375】

処置により発現した処置に関連する有害事象
１２人の参加者のうち合計１０人（８３．３％）が処置に関連するＴＥＡＥを報告した。

【0376】

最も高頻度で報告された（２０％以上）処置に関連するＡＥは、悪心（５８．３％）、下痢、好中球数減少および白血球数減少（各５０．０％）、リンパ球数減少（３３．３％）、貧血、倦怠感、血小板数減少および嘔吐（各２５．０％）であった。

【0377】

グレード４または５いずれの処置に関連するＴＥＡＥも研究中には報告されなかった。

【0378】

用量制限毒性
データ締切日現在、ＰＦ－０７２２００６０ ３００ｍｇ ＢＩＤ＋ＰＦ－０７１０４０９１ １５０ｍｇ ＢＩＤを受けた１人の参加者において、１つのＤＬＴ（グレード３の倦怠感）が報告された。

【0379】

中断に至る有害事象
有害事象により研究薬を中断した参加者はいなかった。

【0380】

重篤な有害事象および死亡
研究処置に関連する重篤な有害事象（ＳＡＥ）も死亡も報告されていない。パート１のＰＦ－０７２２００６０ ２００ｍｇ ＢＩＤ＋ＰＦ－０７１０４０９１ ７５ｍｇ ＢＩＤ処置群における１人の参加者が、呼吸困難のＳＡＥを報告した。パート１のＰＦ－０７２２００６０ ３００ｍｇ ＢＩＤ＋ＰＦ－０７１０４０９１ １５０ｍｇ ＢＩＤ処置群における別の参加者が、死亡をもたらす疾患進行のＳＡＥを報告した。いずれのＳＡＥも研究処置に関連するものではなかった。

【国際調査報告】