特表 2024-544660 ＵＳＰ３０阻害剤としての活性を有する置換Ｎ－シアノピロリジン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-03

(54)【発明の名称】ＵＳＰ３０阻害剤としての活性を有する置換Ｎ－シアノピロリジン

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/14 20060101AFI20241126BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 25/02 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 35/04 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/422 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20241126BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20241126BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20241126BHJP

【ＦＩ】

C07D413/14 CSP

A61P43/00 105

A61P35/00

A61P25/00

A61P25/28

A61P25/16

A61P25/02

A61P21/00

A61P25/14

A61P9/10

A61P27/02

A61P3/00

A61P3/10

A61P13/12

A61P9/04

A61P25/18

A61P35/02

A61P35/04

A61P17/02

A61P29/00

A61P37/02

A61P11/00

A61P1/16

A61P9/00

A61P17/00

A61P9/10 101

A61P31/00

A61P29/00 101

A61P19/02

A61K31/422

A61P27/16

A61P25/08

A61K31/4245

A61K31/4439

C07D401/14

A61K31/4192

A61K31/4155

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024532713

(86)(22)【出願日】2022-11-30

(85)【翻訳文提出日】2024-05-31

(86)【国際出願番号】 EP2022083842

(87)【国際公開番号】W WO2023099561

(87)【国際公開日】2023-06-08

(31)【優先権主張番号】2117366.1

(32)【優先日】2021-12-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】2206136.0

(32)【優先日】2022-04-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】517299582

【氏名又は名称】ミッション セラピューティクス リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100108903

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 和広

(74)【代理人】

【識別番号】100123593

【弁理士】

【氏名又は名称】関根 宣夫

(74)【代理人】

【識別番号】100208225

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 修二郎

(74)【代理人】

【識別番号】100217179

【弁理士】

【氏名又は名称】村上 智史

(74)【代理人】

【識別番号】100227592

【弁理士】

【氏名又は名称】孔 詩麒

(72)【発明者】

【氏名】マーク イアン ケンプ

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー アンドリュー ラックハースト

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC36

4C086BC60

4C086BC69

4C086BC71

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZA06

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA22

4C086ZA33

4C086ZA34

4C086ZA36

4C086ZA37

4C086ZA45

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZA94

4C086ZA96

4C086ZB07

4C086ZB15

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZB32

4C086ZC20

4C086ZC21

4C086ZC35

(57)【要約】

本発明は、ミトコンドリア機能不全、癌及び線維症を伴う状態を含む、様々な治療領域において有用性を有する、脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ３０の阻害剤としての活性を有する置換Ｎ－シアノピロリジンのクラスに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩であって、式中
（ａ）Ｘ^１はＮであり；
Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４はＣＲ^６である；又は
（ｂ）Ｘ^１はＮであり；
Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの１つがＮであり；
Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの２つがＣＲ^６である；又は
（ｃ）Ｘ^１及びＸ^４はＣＲ^６であり；
Ｘ^２及びＸ^３はＮである；のいずれかであり、
環Ａは
（ｉ）Ｎ及びＯから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール環；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６員単環式ヘテロアリール環；
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員の飽和又は部分飽和単環式ヘテロシクリル環；並びに
（ｉｖ）フェニル又はナフチルから選択され；
環Ａは、非置換であるか、又は１若しくは２個のＲ^７置換基によって置換されているかのいずれかであり；
環Ｂは、
（ｉ）フェニル又はナフチル；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロアリール環；並びに
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む９～１０員二環式ヘテロアリール環
から選択され；
環Ｂは、非置換であるか、又は各々独立してハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、オキセタニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｎ（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２，ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）_２から選択される、１～５個の置換基によって置換されているかのいずれかであり；
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル及び（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから選択され；
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、水素及び（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素又は（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ^７は、ハロ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシから独立して選択され、；
ただし、環Ａが非置換オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が各々水素であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの２つがＮである場合、環Ｂは、環Ａに対してメタ位でＣＦ_３によって置換されていない、
化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項2】

式（ＩＡ）を有する、請求項１に記載の化合物：

【化2】

その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩であって、式中
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^１１であり；
Ｒ^８、Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、オキセタニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され；
Ｒ^９及びＲ^１０は各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、オキセタニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され；
又はＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和、部分飽和又は芳香環を形成し、前記環は、非置換であるか、若しくは各々独立してハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシから選択される１～２個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
ただし、環Ａが非置換オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が各々水素であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの２つがＮであり、ＺがＣＲ^１１であり、Ｒ^１１が水素又はハロである場合、Ｒ^９はＣＦ_３ではない、
請求項１に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項3】

ＺがＣＲ^１１である、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｚが、Ｎである、請求項２に記載の化合物。

【請求項5】

環Ａが、各々独立してＮ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール環である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

環Ａがオキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

環Ａが、各々独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む６員単環式ヘテロアリール環である、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

環Ａがピリジニルである、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

環Ａがピロリジニルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項10】

環Ａがフェニルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１が水素、メチル及びシクロプロピルから選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が各々水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^６が水素又はメチルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

環Ａが非置換である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

各Ｒ^７が、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから独立して選択される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^８及びＲ^１１が各々独立して、水素、ＣＮ及びハロから選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項17】

Ｒ^８及びＲ^１１が各々水素である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^９が、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^９が、水素、クロロ、ＣＮ、エチル、シクロプロピル、ＣＦ_３及びＯＣＦ_３から選択される、請求項１８に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^１０が水素、フルオロ及びＣＮから選択される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項21】

Ｒ^１０が水素である、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^９及びＲ^１０が一緒になって、各々独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員の部分飽和又は芳香族環を形成し、前記環が非置換であるか、又は各々独立してフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１～２個の置換基で置換されている、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項23】

Ｒ^１２が、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

Ｒ^１２が、水素、メトキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される、請求項２３に記載の化合物。

【請求項25】

Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－エチルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シクロプロピルフェニル）オキサゾール２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１、２、３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１、２、４－トリアゾール－４－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－１－シアノ－５－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－１－シアノ－５－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）（３（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１、２、３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－プロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１、２、４－トリアゾール－４－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、２、４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、２、４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；及び
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ニコチンアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、
その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項26】

医薬として使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項27】

ミトコンドリア機能不全、癌、又は線維症を伴う状態の治療又は予防において使用するための、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。

【請求項28】

ミトコンドリア機能不全、癌、又は線維症を伴う状態の治療又は予防に使用するための医薬の製造における、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用。

【請求項29】

有効量の請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を、必要とする患者に投与するステップを含む、ミトコンドリア機能不全、癌、又は線維症を伴う状態を治療又は予防する方法。

【請求項30】

前記ミトコンドリア機能不全を伴う状態が、ＣＮＳ障害；神経変性疾患；パーキンソン病；アルツハイマー病；筋萎縮性側索硬化症；ハンチントン病；虚血；脳卒中；レビー小体型認知症；前頭側頭型認知症；多発性硬化症；ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス及び脳卒中様発作症候群；母性遺伝糖尿病及び聴覚消失；レーベル遺伝性視神経症；癌；神経障害、運動失調、網膜色素変性症－母性遺伝リー症候群；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞に至る虚血性心疾患；精神病、統合失調症；多種スルファターゼ欠損症；ムコリビドーシスＩＩ；ムコリビドーシスＩＩＩ；ムコリビドーシスＩＶ；ＧＭ１－ガングリオシドーシス；神経セロイドリポフスチン症；アルパース病；バース症候群；β酸化欠陥；カルニチン－アシル－カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群；ＣＰＴ Ｉ欠損症；ＣＰＴ ＩＩ欠損症；グルタル酸血症ＩＩ型；カーンズ・セイアー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；リー病又は症候群；リー症候群フランス系カナダ人変種；致死性乳児心筋症；ルフト病；中鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん；ミトコンドリア細胞症；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルベートカルボキシラーゼ欠損症；ＰＯＬＧ遺伝子変異；中鎖／短鎖３－ヒドロキシアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；及び超長鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；ペルオキシソーム病；メチルマロン酸血症；メバロン酸キナーゼ欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存的低下；筋肉構造障害；並びに神経変性障害及び精神神経障害に関連する認知障害から選択される、
請求項２７～２９のいずれか一項に記載の化合物、使用、又は方法。

【請求項31】

前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭型認知症、α－シヌクレイン、パーキン、ＰＩＮＫ１、ＧＢＡ及びＬＲＲＫ２の変異に関連するパーキンソン病、並びにパーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病から選択される、請求項３０に記載の化合物、使用、又は方法。

【請求項32】

前記神経変性疾患が、リー症候群若しくはリー病、Ｘ連鎖リー病、リー症候群フランス系カナダ人変種、及び／又はリー病に関連する症状から選択される、請求項３０に記載の化合物、使用、又は方法。

【請求項33】

前記癌が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳癌、メラノーマ、骨癌肝癌、軟組織癌、組織臓器の癌、血液細胞の癌、ＣＭＬ、ＡＭＬ、マントル細胞リンパ腫、神経芽細胞種、メラノーマ、軟部腫瘍、脂肪肉腫、線維芽細胞肉腫、平滑筋肉腫、肝細胞癌、骨肉種、食道癌、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、転移性癌、骨肉種、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、上咽頭癌、結腸直腸癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、アポトーシス経路が調節不全である癌、及びＢＣＬ－２ファミリーのタンパク質が変異又は過剰発現若しくは過少発現している癌から選択される、請求項２７～２９のいずれか一項に記載の化合物、使用又は方法。

【請求項34】

前記線維症が、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、及び新生組織形成後に生じる細胞外マトリックス構成成分の蓄積に関連する線維症又は線維性障害から選択される、請求項２７～２９に記載の化合物、使用、又は方法。

【請求項35】

前記線維症が、線維症、主要臓器疾患に関連する線維性障害、線維増殖性障害、及び外傷に関連する瘢痕から選択される、請求項３４に記載の化合物、使用、又は方法。

【請求項36】

前記線維症が、間質性肺疾患、肝臓硬変、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪肝疾患、及び非アルコール性脂肪性肝炎に関連する線維症又は線維性障害、腎疾患、急性腎障害、慢性腎疾患、腎臓移植機能の遅延、心臓又は血管の疾患、眼の疾患、全身及び局所強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、デュピュイトラン拘縮、外科的合併症、化学療法薬誘導性線維症、放射線誘導性線維症、不慮の損傷及び熱傷、後腹膜線維症、並びに腹膜線維症／腹膜瘢痕化から選択される、請求項３５に記載の化合物、使用、又は方法。

【請求項37】

前記間質性肺疾患に関連する線維症が、サルコイドーシス、珪肺症、薬物反応、感染症、膠原血管病、関節リウマチ、全身性硬化症、強皮症、肺線維症、特発性肺線維症、通常型間質性肺炎、間質性肺疾患、原因不明の線維化性胞隔炎、閉塞性細気管支炎、及び気管支拡張症から選択される、請求項３６に記載の化合物、使用、又は方法。

【請求項38】

前記腎疾患が、急性腎傷害又は慢性腎疾患である、請求項３６に記載の化合物、使用、又は方法。

【請求項39】

請求項１～２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を、１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、医薬組成物。

【請求項40】

式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）から選択される化合物であって：

【化3】

式中、ＰＧは保護基であり、環Ａ、環Ｂ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、請求項１～２５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は前記化合物若しくは互変異性体の塩について定義された通りであり；前記保護基は好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－メトキシベンジルカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、カルバメート、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｐ－メトキシフェニル、トシル、トリクロロエトキシカルボニル、４－ニトロベンゼンスルホニル及び２－ニトロフェニルスルフェニルから選択される、化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ユビキチン特異的ペプチダーゼ３０（ＵＳＰ３０）としても知られる、脱ユビキチン化酵素ユビキチンＣ末端ヒドロラーゼ３０の阻害剤としての活性を有するＮ－シアノピロリジンのクラス、その使用、その調製プロセス、及びこの阻害剤を含有する組成物に関する。これらの阻害剤は、ミトコンドリア機能不全、癌及び線維症を伴う状態を含む、様々な治療領域において有用性を有する。

【0002】

以下に引用する、又は以下が依拠する全ての文献は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

【背景技術】

【0003】

ユビキチンは、細胞中のタンパク質機能の調節に重要な７６個のアミノ酸からなる小タンパク質である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチンが、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって標的タンパク質に共有結合されるか、又は標的タンパク質から切断される、酵素的に媒介されるプロセスであり、ヒト細胞では配列相同性に基づいてサブファミリーに分類される約１００個のＤＵＢが存在する。ＵＳＰファミリーは、ＤＵＢ活性に重要なＣｙｓ及びＨｉｓ残基を含有する共通のＣｙｓ及びＨｉｓボックスによって特徴付けられる。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、ＤＮＡ転写及びＤＮＡ修復の調節を含む、多くの細胞機能の調節に関与している。したがって、ユビキチン系は、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、ＣＮＳ障害及び腫瘍形成を含む、多数の疾患状態の病因に関与している。

【0004】

ユビキチンは、ミトコンドリア動態の主要調節因子である。ミトコンドリアは、その生合成、融合及び分裂事象が、マイトフュージンなどのユビキチン化の多くの重要な因子を介した翻訳後調節によって調節される、動的な細胞小器官である。ヒトでは、ＵＳＰ３０は、ミトコンドリア外膜に見出される５１７アミノ酸タンパク質である（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ １９：１９０３－１１）。これは、ミトコンドリアアドレスシグナルを有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多くのミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。ＵＳＰ３０がパーキン媒介性マイトファジーに対抗し、ＵＳＰ３０活性の低下がマイトファジーにおけるパーキン媒介性欠陥を救済することができることが実証されている（Ｂｉｎｇｏｌ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｎａｔｕｒｅ ５１０：３７０－５；Ｇｅｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２４（１１）：９２０－９３０；Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ｎａｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １７（２）：１６０－１６９）。ＵＳＰ３０の不活性化はまた、潜在的にＴＯＭタンパク質のユビキチン化を介して、ミトコンドリアタンパク質の取り込みを増加させることができる（Ｊａｃｏｕｐｙ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｓｃｉ Ｒｅｐ ９（１）：１１８２９）。少しの割合のＵＳＰ３０がペルオキシソームに局在しており、これはミトコンドリアとＥＲ小胞との融合によって生成され、ＵＳＰ３０はＰｅｘ２／ペキソファジー経路に潜在的に拮抗する（Ｒｉｃｃｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２１８（３）：７９８－８０７）。Ｅ３ ＵｂリガーゼＭａｒｃｈ５及び脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ３０は、トランスロカーゼと会合し、ミトコンドリア取り込みを調節し、Ｍａｒｃｈ５がミトコンドリア取り込みに対抗して基質の分解を指示する一方で、ＵＳＰ３０は基質を脱ユビキチン化してそれらの取り込みを促進する（Ｐｈｕ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ ７７，１１０７－１１２３）。

【0005】

ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含有量の減少（マイトファジー又はミトコンドリア生合成）として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少として定義することができ、反応性酸素種（ＲＯＳ）生成の調節としても定義することができる。したがって、非常に多くの老化プロセス及び病理において、ミトコンドリア機能不全の役割が考えられる。

【0006】

例えば、パーキンソン病は、世界中で約１０００万人が罹患しており（パーキンソン病財団）、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とする。ＰＤの根底にある正確な機構は不明であるが、ミトコンドリア機能不全は、ＰＤにおけるドーパミン作動性ニューロン感受性の重要な決定因子としてますます認識されており、家族性及び散発性疾患の両方、並びに毒素誘導性パーキンソニズム（パーキンソン症候群）の特徴である。パーキンは、早期発症型ＰＤに関与している多くのタンパク質の１つである。ほとんどのＰＤ症例はα－シヌクレインの欠損に関連しているが、パーキンソン病の症例の１０％は特定の遺伝的欠損に関連しており、その１つはユビキチンＥ３リガーゼパーキンにある。パーキン及びタンパク質キナーゼＰＴＥＮ誘導性推定キナーゼ１（ＰＩＮＫ１）は、損傷したミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化するように協働し、マイトファジーをもたらす。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスを増加させ、これはＰＤの特徴として説明されている。したがって、ＵＳＰ３０の阻害は、ＰＤの治療のための潜在的な戦略となり得る。例えば、活性の低下をもたらすパーキン変異を有するＰＤ患者は、ＵＳＰ３０の阻害によって治療的に補償されることもある。

【0007】

ＵＳＰ３０が枯渇すると、ミトコンドリアのマイトファジークリアランスが増強され、パーキン誘導性細胞死も増強されることが報告されている。ＵＳＰ３０はまた、パーキン過剰発現とは無関係にＢＡＸ／ＢＡＫ依存性アポトーシスを調節することが示されている。ＵＳＰ３０が枯渇すると、パーキン過剰発現を必要とせずに、ＡＢＴ－７３７などのＢＨ－３模倣物に対して癌細胞が感受性になる。それによって、抗アポトーシスの役割がＵＳＰ３０について実証されており、したがって、ＵＳＰ３０は抗癌療法の潜在的な標的である。

【0008】

ユビキチン－プロテアソーム系は、多発性骨髄腫の治療のためのプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））の承認後、癌治療の標的として関心を集めている。ボルテゾミブによる長期治療は、関連する毒性及び薬物耐性によって制限される。しかしながら、ＤＵＢなどのプロテアソームの上流のユビキチン－プロテアソーム経路の特定の態様を標的とする治療戦略は、より良好に忍容されると予測される（Ｂｅｄｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ １０：２９－４６）。

【0009】

腎、肝及び肺線維症を含む線維性疾患は、罹患率及び死亡率の主因であり、全ての組織及び臓器系が罹患し得る。線維症は、組織又は臓器に対する急性又は慢性ストレスの結果であると考えられ、細胞外マトリックス沈着、血管／尿細管／管／気道開存性の低下、及び最終的に臓器不全をもたらす機能障害によって特徴付けられる。多くの線維症状態は、生活様式又は環境因子によって促進されるが、線維症状態の一部は、遺伝的トリガーにより開始され得るか、又は実際に特発性と考えられる（すなわち、既知の原因がない）。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの特定の線維性疾患は、非特異的キナーゼ阻害剤（ニンテダニブ）又は十分に特徴付けられた作用機序がない薬物（ピルフェニドン）で治療することができる。腎又は肝線維症などの臓器線維症に対する他の治療は、臓器自体に対する圧力を緩和する（例えば、肝硬変に対するβ遮断薬、慢性腎疾患に対するアンジオテンシン受容体遮断薬）。グルコース及び食事管理などの生活様式因子への注意もまた、疾患の経過及び重症度に影響を及ぼし得る。

【0010】

ミトコンドリア機能不全は、多数の線維性疾患に関与しており、機能不全の下流の酸化ストレスは、ＡＴＰ産生の減少と共に重要な病因性メディエーターである。前臨床モデルでは、マイトファジー経路の破壊（パーキン又はＰＩＮＫ１のいずれかの変異又はノックアウトによる）は、肺線維症及び腎線維症を悪化させ、酸化ストレスの増加の形跡がある。

【0011】

Ｋｕｒｉｔａ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １８：１１４では、線維化促進性筋線維芽細胞の蓄積がＩＰＦにおける線維化リモデリングのための重要なプロセスであることが開示されている。最近の知見では、ＩＰＦ病因におけるリソソーム分解機構の一部であるオートファジー／マイトファジーの関与が示され、マイトファジーが、ミトコンドリア反応性酸素種（ＲＯＳ）媒介性血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）活性化の調節を介して筋線維芽細胞分化に関与していることが示されていると言われている。Ｋｕｒｉｔａの結果から、ピルフェニドンがＰＡＲＫ ２媒介性マイトファジーを誘導すること、及びまた不十分なマイトファジーの状況において肺線維症の発症も阻害することが示唆され、これは、ＩＰＦ治療のための抗線維症機構を少なくとも部分的に説明し得る。

【0012】

Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｓ．Ｄｅｃｅｍｂｅｒ；１０２：２６４－２６９では、マイトファジーを介して損傷したミトコンドリアを除去することによる、アルコール及びアセトアミノフェン誘導性肝損傷からの保護におけるＰＩＮＫ１－パーキン媒介性オートファジーの役割が考察されている。ＵＳＰ８の薬理学的安定化又はＵＳＰ１５及びＵＳＰ３０の不活性化は、パーキン誘導性マイトファジーを上方制御するための潜在的な治療標的であり得、次いで薬物誘導性肝損傷を予防し得ることが示唆される。しかしながら、ＤＵＢは転写及び翻訳後の両方で調節され、これによりこれらの特異的酵素を標的化するための薬物開発が困難になり得ることが注目され、更にリン酸化ユビキチンはＤＵＢに耐性であることが示された。著者らは、ＰＩＮＫ１安定化又はキナーゼ活性を上方制御することは、ＤＵＢの阻害よりも有効な標的であり得ると結論付けている。

【0013】

Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ５，２６１９－２６４２、及びＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ ３０９：Ｇ３２４ Ｇ３４０では、肝臓におけるミトコンドリア恒常性の調節に関与する機構、及びこれらの機構がアルコール誘導性肝疾患をどのように予防し得るかを概説している。

【0014】

Ｌｕｃｉａｎｉ ｅｔ ａｌ，２０２０，Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．１１，９７０では、最終分化細胞におけるミトコンドリアネットワークの調節解除が、メチルマロン酸血症（ＭＭＡ）を含む広範囲の障害の一因になることが報告されている。ＭＭＡは、ミトコンドリアメチルマロニル補酵素Ａムターゼ（ＭＭＵＴ）の欠損による、最も一般的な遺伝性代謝障害の１つである。ＭＭＵＴ欠損は、ＰＩＮＫ１／パーキン媒介性マイトファジーの異常によって悪化する代謝及びミトコンドリア変化を誘導し、上皮ストレス及び最終的には細胞損傷を誘発する機能不全ミトコンドリアの蓄積を引き起こす。原発性ＭＭＵＴ欠損、罹患ミトコンドリア、マイトファジー機能不全及び上皮ストレスの間に関連が示唆され、ＭＭＡに対する潜在的な治療展望が提供される。

【0015】

Ｋｌｕｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１８，２８ ２６５５－２６５９では、ＵＳＰ３０の選択的阻害剤がマイトファジーを加速することが報告されている。

【0016】

Ｎ－シアノ置換複素環の一連の誘導体が、脱ユビキチン化酵素阻害剤として、国際公開第２０１６／０４６５３０号（ＵＳ１５／５１３１２５、ＵＳ１５／８９４０２５，ＵＳ１６／４４８０６６）、国際公開第２０１６／１５６８１６号（ＵＳ１５／５５８６３２、ＵＳ１６／２９７９３７、ＵＳ１６／４１９５５８、ＵＳ１６／４１９７４７、ＵＳ１６／７８８４４６）、国際公開第２０１７／００９６５０号（ＵＳ１５／７３８９００）、国際公開第２０１７／０９３７１８号（ＵＳ１５／７７６１４９）、国際公開第２０１７／１０３６１４号（ＵＳ１５／７８１６１５）、国際公開第２０１７／１４９３１３号（ＵＳ１６／０７８５１８）、国際公開第２０１７／１０９４８８号（ＵＳ１６／０６０２９９）、国際公開第２０１７／１４１０３６号（ＵＳ１６／０７０９３６）、国際公開第２０１７／１６３０７８号（ＵＳ１６／０８７５１５）、国際公開第２０１７／１５８３８１号（ＵＳ１６／０８０２２９）、国際公開第２０１７／１５８３８８号（ＵＳ１６／０８０５０６），国際公開第２０１８／０６５７６８号（ＵＳ１６／３３６６８５）、国際公開第２０１８／０６０７４２号（ＵＳ１６／３３６２０２）、国際公開第２０１８／０６０６８９号（ＵＳ１６／３３４８３６）、国際公開第２０１８／０６０６９１号（ＵＳ１６／３３６３６３）、国際公開第２０１８／２２０３５５号（ＵＳ１６／６１５０４０）、国際公開第２０１８／２３４７５５号（ＵＳ１６／６１５７０９）、国際公開第２０２０／２１２３５０号、国際公開第２０２０／２１２３５１号、国際公開第２０２１／０４３８７０号、国際公開第２０２１／２０４８５６号、国際公開第２０２１／２３９８６３号、国際公開第２０２１／２４５１８６号、国際公開第２０２１／２４９９０９号及び国際公開第２０２２／０８４４７９号に開示され、これらの各々は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。参照により本明細書に明示的に組み込まれる国際公開第２０１９／１７１０４２号（ＵＳ １６／９７７０１９）では、線維性疾患の治療のためのＵＳＰ３０の阻害剤としてのＮ－シアノピロリジンの使用が開示されている。

【0017】

Ｆａｌｇｕｅｙｒｅｔ ｅｔ ａｌ，２００１，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４，９４－１０４及び国際公開第０１／７７０７３号では、骨粗鬆症及び他の骨吸収関連状態の治療において潜在的有用性を有する、カテプシンＫ及びＬの阻害剤としてのシアノピロリジンに言及している。国際公開第２０１５／１７９１９０号では、潰瘍性大腸炎及びクローン病の治療において潜在的有用性を有するＮ－アシルエタノールアミン加水分解酸アミダーゼ阻害剤に言及している。国際公開第２０１３／０３０２１８号では、癌、神経変性疾患、炎症性障害及びウイルス感染症の治療において潜在的有用性を有する、ＵＳＰ７などのユビキチン特異的プロテアーゼの阻害剤としてのキナゾリン－４－オン化合物に言及している。国際公開第２０１５／０１７５０２号及び国際公開第２０１６／０１９２３７号では、自己免疫疾患、炎症性疾患及び癌などの疾患の治療において潜在的有用性を有するブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤に言及している。国際公開第２００９／０２６１９７号、国際公開第２００９／１２９３６５号、国際公開第２００９／１２９３７０号、及び国際公開第２００９／１２９３７１号では、ＣＯＰＤの治療において潜在的有用性を有するカテプシンＣの阻害剤としてのシアノピロリジンに言及している。米国特許出願公開第２００８／０３００２６８号では、チロシンキナーゼ受容体ＰＤＧＦＲの阻害剤としてのポリ芳香族化合物に言及している。国際公開第２０１９／２２２４６８号、国際公開第２０１９／０７１０７３号、国際公開第２０２０／０３６９４０号及び国際公開第２０２０／０７２９６４号、Ｒｕｓｉｌｏｗｉｃｚ－Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ，２０２０，ｂｉｏＲｘｉｖ ２０２０．０４．１６．０４４２０６（２０ Ａｐｒｉｌ ２０２０）、及びＴｓｅｆｏｕ ｅｔ ａｌ，ｂｉｏＲｘｉｖ ２０２１．０２．０２．４２９３４４（２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０２１では、ＵＳＰ３０阻害剤としてのシアナミド含有化合物に言及している。Ｙｕｅ ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２４，４８２－４９６では、ミトコンドリア融合を誘導したＵＳＰ３０阻害剤としてのジテルペノイド誘導体１５－ｏｘｏｓｐｉｒａｍｉｌａｃｔｏｎｅに言及している。

【0018】

国際公開第２０１５／１８３９８７号では、癌、線維症、自己免疫疾患若しくは状態、炎症性疾患若しくは状態、神経変性疾患若しくは状態又は感染症を治療する方法における、脱ユビキチン化酵素阻害剤及びヒト血清アルブミンを含む、医薬組成物に言及している。ＵＣＨＬ５／ＵＣＨ３７、ＵＳＰ４、ＵＳＰ９Ｘ、ＵＳＰ１１及びＵＳＰ１５を含む脱ユビキチン化酵素は、ＴＧＦ－βシグナル伝達経路の調節に関与していると言われており、その破壊は、神経変性及び線維性疾患、自己免疫機能不全及び癌を引き起こすことに留意されたい。

【0019】

国際公開第２００６／０６７１６５号では、インドリノンキナーゼ阻害剤を使用して線維性疾患を治療する方法に言及している。国際公開第２００７／１１９２１４号では、エンドセリン受容体拮抗薬を使用して早期肺線維症を治療するための方法に言及している。国際公開第２０１２／１７０２９０号では、ＴＨＣ酸を使用して線維性疾患を治療するための方法に言及している。国際公開第２０１８／２１３１５０号では、ミトコンドリア欠損を伴う状態の治療において潜在的有用性を有する、スルホンアミドＵＳＰ３０阻害剤に言及している。Ｌａｒｓｏｎ－Ｃａｓｅｙ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ４４，５８２－５９６は、マクロファージＡｋｔ１キナーゼ媒介性マイトファジー、アポトーシス耐性及び肺線維症に関する。Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ １，７１－７９では、腎臓病態生理学におけるマイトファジーの潜在的役割を概説している。

【0020】

ミトコンドリア機能不全、癌及び線維症を伴う状態、並びにそれらに関連する様々な症状及び状態を治療又は予防するための、安全な、代替的な、及び／又は改善された方法及び組成物が必要とされている。いかなる特定の理論又は機構にも拘束されるものではないが、本発明の化合物は、酵素ＵＳＰ３０を阻害するように作用し、それによりパーキン誘導性マイトファジーを上方制御すると考えられる。

【0021】

急性腎障害（ＡＫＩ）は、７日以内に起こる腎機能の急激な低下として定義され、障害の重症度は、Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ Ｇｌｏｂａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ（ＫＤＩＧＯ）ガイドラインに記載されているように、血清クレアチニン（ＳＣｒ）の増加及び尿量減少に基づいて段階分けされる。ＡＫＩは、年間約１３３０万人に発生し、その８５％が発展途上国に住み、毎年約１７０万人の死亡に寄与すると考えられている（Ｍｅｈｔａ ｅｔ ａｌ．，２０１５，Ｌａｎｃｅｔ ３８５（９９８７）：２６１６－２６４３）。ＡＫＩは、永久的な腎損傷（すなわち、慢性腎疾患；ＣＫＤ）を発症する可能性が高く、非腎臓器官の損傷をもたらし得る。ＡＫＩは、特に偶発的ＣＫＤ、進行性ＣＫＤ、末期腎疾患及び心血管事象を発症する患者の絶対数を考慮すると、重大な公衆衛生上の懸念事項である。ＡＫＩは、ＣＯＶＩＤ－１９により入院した患者において蔓延していることが分かっており、院内死亡率と強く関連しており、ミトコンドリア損傷及び機能不全が潜在的な病理生理学的機構及び治療標的として報告されている（Ｋｅｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ（２０２０）３５：１６５２－１６６２）。

【0022】

ＡＫＩ及びＣＫＤは、同じ疾患範囲上の連続体とみなされる（Ｃｈａｗｌａ ｅｔ ａｌ．，２０１７，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｒｏｌ １３（４）：２４１－２５７）。冠動脈バイパスグラフト術（ＣＡＢＧ）を受けている患者は腎障害のリスクが高い。ＡＫＩの治療及び／又は予防のための医薬品の開発において、明らかに満たされていない医療的必要性がある。

【0023】

腎臓は、代謝要求が高い部位であり、インビボで高いマイトファジー速度が実証されている（ＭｃＷｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ，２０１８，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ ２７（２）：４３９－４４９ ｅ４３５）。溶質／イオン交換のため著しいＡＴＰを必要とする細胞型である腎近位尿細管上皮細胞（ＲＰＴＥＣ）は、ミトコンドリアが豊富であり、腎臓の急性腎障害（ＡＫＩ）の主要なエフェクター細胞である。ミトコンドリア機能不全は、前臨床ＡＫＩ及びＣＫＤモデルからの複数の証拠と、患者生検における異常なミトコンドリア表現型を示すデータとの両方により、ＡＫＩ／ＣＫＤ機構に関与している（Ｅｍｍａ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｒｏｌ １２（５）：２６７－２８０；Ｅｉｒｉｎ ｅｔ ａｌ，２０１７，Ｈａｎｄｂ Ｅｘｐ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２４０：２２９－２５０）。更に、原発性ミトコンドリア病は、多くの場合、ＭＥＬＡＳ／ＭＩＤＤを有する患者における巣状糸球体硬化症（Ｋａｗａｋａｍｉ ｅｔ ａｌ，２０１５，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２６（５）：１０４０－１０５２）などの腎症状に現れ、コエンザイムＱ欠乏症を有する患者の原発性尿細管病変にも現れる。ｍｔＤＮＡにおける変異は、母性遺伝性尿細管間質疾患を引き起こし得る（Ｃｏｎｎｏｒ ｅｔ ａｌ，２０１７，ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔ １３（３）：ｅ１００６６２０）。

【0024】

腎損傷におけるミトコンドリア品質管理に関して（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ １４（５）：８８０－８９７）、腎損傷が、ＰＩＮＫ１ ＫＯ及びＰＡＲＫ２ ＫＯマウスの両方において虚血性ＡＫＩ後に悪化することが実証され、ＰＩＮＫ１／パーキン媒介性マイトファジーが腎臓のＩＲＩ後に保護的役割を果たすことが示唆された。更に、パーキン／ＰＩＮＫ１マイトファジーは、シスプラチン誘導性腎傷害を予防する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ ９（１１）：１１１３）。ＣＫＤの限られたモデルがマイトファジー調査に利用可能であり、線維症におけるミトコンドリア品質管理の裏付けとなる証拠は、ＣＯＰＤ及びＩＰＦなどの線維性肺状態に関する研究から得られる。パーキンノックアウト動物は、ブレオマイシンに応答して悪化した肺線維症を示す（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９７：５０４－５１６）。同様に、パーキンノックアウト（ＫＯ）動物由来の気道上皮細胞は、タバコの煙に対して線維症及び老化応答の悪化を示す（Ａｒａｙａ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ａｕｔｏｐｈａｇｙ １５（３）：５１０－５２６）。

【0025】

前臨床モデルは、ヒトの状態と一致する線維症病理（例えば、コラーゲン沈着）をモデル化する能力を通して、潜在的な新規治療薬を研究するために利用可能である。前臨床モデルは、毒素媒介性（例えば、肺及び皮膚線維症に対するブレオマイシン）、外科的（例えば、急性尿細管間質線維症に対する虚血／再灌流傷害モデル及び片側尿管閉塞モデル）、及び遺伝的（例えば、糖尿病性腎症に対する糖尿病（ｄｂ／ｄｂ）マウス）であり得る。例えば、示されたＩＰＦ処置（ニンテダニブ及びピルフェニドン）について以前に与えられた両方の例は、ブレオマイシン肺線維症モデルにおいて有効性を示す。

【0026】

リー症候群は、中枢神経系に影響を及ぼす稀な遺伝性神経代謝障害である。この進行性障害は、３ヶ月齢～２歳の乳児で始まる。稀に、これは１３歳～１９歳及び成人で生じる。リー症候群は、ミトコンドリアタンパク質をコードする核ＤＮＡの変異、ミトコンドリアＤＮＡの変異（母性遺伝性リー症候群－ＭＩＬＳ）、又はＸ染色体の短腕に位置するピルビン酸デヒドロゲナーゼと呼ばれる酵素の欠損（Ｘ連鎖性リー症候群）によって引き起こされ得る。リー症候群の症状は通常、急速に進行する。最も初期の徴候は、吸乳力低下、並びに頭部制御及び運動技能の喪失であり得る。これらの症状は、食欲不振、嘔吐、被刺激性、継続的な泣き声、及び発作を伴い得る。障害が進行するにつれて、症状はまた、全身性衰弱、筋緊張の欠如、及び乳酸アシドーシスの発現を含み得、これは、呼吸及び腎機能の障害をもたらし得る。

【0027】

母性遺伝性リー症候群（ＭＩＬＳ）では、ミトコンドリアＤＮＡにおける遺伝子変異（＞９０％の高い割合で）は、運動動作において役割を果たす脳の領域において細胞を動かすエネルギー源を妨害する。ミトコンドリアＤＮＡにおける遺伝的変異があると、これらの細胞におけるエネルギーが慢性的に欠乏し、次いで中枢神経系に影響を及ぼし、運動機能の進行性退化を引き起こす。ＭＩＬＳを引き起こすミトコンドリアＤＮＡにおける遺伝子変異があまり豊富でない（９０％未満）場合、その状態は、神経障害性運動失調及び網膜色素変性症（ＮＡＲＰ）として知られている。また、細胞代謝に重要な別の群の物質を産生する遺伝子の変異の結果である、リー病（Ｘ連鎖リー病と呼ばれる）の形態もある。ＬＲＰＰＲＣと呼ばれる遺伝子の変異を特徴とする、フランス系カナダ人変種と呼ばれるリー症候群の更なる変異体が存在する。同様の神経症状は、リー症候群のものとして発現されるが、脂肪肝は、フランス系カナダ人変種でもまた一般的に観察される。

【0028】

筋ジストロフィーは、患者からの筋生検における特異的な異常（例えば、筋線維サイズの変動、筋線維壊死、瘢痕組織形成及び炎症）によって特徴付けられる。約３０の異なる遺伝的状態が筋ジストロフィーを構成する。デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）は、各々ジストロフィン遺伝子の変化によって引き起こされる範囲の筋疾患の１つであるジストロフィン異常症として分類される。ＤＭＤの臨床的特徴としては、身体の種々の随意筋の衰弱及び消耗が挙げられる。疾患の最も進行した段階では、心筋及び腸の筋肉が罹患し、心筋症及びその後の心不全が死亡の主な原因である。

【0029】

Ｒｅｉｄ，ｅｔ ａｌ，「Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｐｌａｙ ｏｆ Ｍｉｔｏｐｈａｇｙ ａｎｄ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｕｃｈｅｎｎｅ Ｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．」Ｌｉｆｅ ２０２１，１１，６４８では、ミトコンドリア機能不全が、筋肉の明白な崩壊の前にジストロフィー筋肉において見ることができる最初の特徴の１つであることが報告され、ミトコンドリア機能不全が、筋壊死の後の結果ではなく、この疾患の病理に著しく寄与することがあることを示唆している。健康な組織では、これらの損傷ミトコンドリアはマイトファジーに標識されるが、マイトファジーはＤＭＤで著しく損なわれることが示されている。

【0030】

Ｖｉｌａ ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ（２０１７）２４，３３０－３４２では、健康な筋線維における筋鞘損傷の修復に活性ミトコンドリアが必要であること、及びジストロフィン欠損ｍｄｘマウスにおいて、ミトコンドリア機能、カルシウム恒常性、及び筋鞘安定性を促進するタンパク質が疾患発症時に著しく変化することが明らかにされた。そこでは、ジストロフィー筋線維及びミトコンドリアにおけるカルシウム過負荷の増加が、ミトコンドリア機能不全を引き起こし、次にジストロフィー筋線維の修復能力を低下させ、それらの死をもたらし、したがって、オートファジーを増強するとこれらのミトコンドリアを除去するのに役立ち得ると仮定した。

【0031】

Ｌｕａｎ ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２０２１）１３，１－１２は、動物ＤＭＤモデル及びＤＭＤ患者組織が、ミトコンドリア機能不全の一因となるマイトファジーに関与する遺伝子の発現低下を含むことを実証した。マイトファジーを刺激することができる天然化合物であるウロリチンＡを投与すると、筋肉代謝及び幹細胞再生能力が増加し、ＤＭＤのｍｄｘマウスモデルにおける筋機能の回復をもたらした。ウロリチンＡはまた、ＴＡ筋におけるＣＤ４５陽性炎症細胞を減少させ、潜在的な抗炎症機構がｍｄｘマウスモデルにおける利益に寄与し得ることが示唆された。

【0032】

したがって、ＵＳＰ３０の阻害が適応である状態を治療又は予防するための、ＵＳＰ３０の阻害剤である化合物が必要とされている。特に、標的疾患に対する有効性を最大化するために、好適な及び／又は改善された特性を有するＵＳＰ３０阻害剤が必要とされている。

【発明の概要】

【0033】

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩であって、式中
（ａ）Ｘ^１はＮであり；
Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４はＣＲ^６である；又は
（ｂ）Ｘ^１はＮであり；
Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの１つがＮであり；
Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの２つがＣＲ^６である；又は
（ｃ）Ｘ^１及びＸ^４はＣＲ^６であり；
Ｘ^２及びＸ^３はＮである；のいずれかであり、
環Ａは、
（ｉ）Ｎ及びＯから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール環；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６員単環式ヘテロアリール環；
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員の飽和又は部分飽和単環式ヘテロシクリル環；並びに
（ｉｖ）フェニル又はナフチルから選択され；
環Ａは、非置換であるか、又は１若しくは２個のＲ^７置換基によって置換されているかのいずれかであり；
環Ｂは、
（ｉ）フェニル又はナフチル；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロアリール環；並びに
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む９～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され；
環Ｂは、非置換であるか、又は各々独立してハロ（ｈａｌｏ）、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ（ｏｘｏ）、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、オキセタニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｎ（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）_２から選択される、１～５個の置換基によって置換されているかのいずれかであり；
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル及び（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから選択され；
Ｒ^４及びＲ^５は、各々独立して、水素及び（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素又は（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ^７は、ハロ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシから独立して選択され、；
ただし、環Ａが非置換オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が各々水素であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの２つがＮである場合、環Ｂは、環Ａに対してメタ位でＣＦ_３によって置換されていない、
化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩に関する。

【0034】

本発明はまた、特にミトコンドリア機能不全、癌及び線維症を伴う状態の処置における、式（Ｉ）の化合物の使用、同様にその調製プロセス及び該化合物を含有する医薬組成物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0035】

本発明は、標的疾患に対する有効性を最大化するために好適な及び／又は改善された特性を有するＵＳＰ３０阻害剤に関する。そのような特性としては、例えば、効力、選択性、物理化学的特性、ＰＫ（薬物動態）プロファイルを含むＡＤＭＥ（吸収、分布、代謝及び排泄）特性、及び安全性プロファイルが挙げられる。

【0036】

概して、患者に投与される有効／効果的な用量を低下させるために、関連アッセイにおいて標的酵素に対する薬物分子の効力を最大化することが望ましい。本発明の化合物を、本明細書に記載されるインビトロ生化学蛍光偏光（ＦＰ）アッセイを使用してＵＳＰ３０親和性について試験し得る。

【0037】

ＵＳＰ３０は、細胞内に存在するエネルギー産生細胞小器官であるミトコンドリアの外膜に位置する膜貫通タンパク質である。したがって、インビトロで細胞活性を示すことができることは有利であり、その理由は、これが、その生理学的状況において、すなわちＵＳＰ３０阻害剤化合物が細胞に浸透することができる場合に、標的に結合するより大きな能力を示し得る多くの構成要素の１つであるからである。ＵＳＰ３０細胞ウエスタンブロット（ＷＢ）アッセイは、ＵＳＰ３０活性をモニターするために不可逆活性プローブを使用して、細胞中のＵＳＰ３０に対する化合物の活性を試験することを目的とする。細胞ウエスタンブロットアッセイと同様に、標的結合評価（エクスビボ）を、化合物を投与した動物由来の脳又は腎臓組織試料のいずれかにおいて実施してもよい。

【0038】

標的結合に関する知識を下流の薬力学に拡張するために、ＴＯＭ２０（ミトコンドリア外膜タンパク質）ユビキチン化の評価を行ってもよい。

【0039】

概して、薬物がその所望の標的酵素に対して可能な限り選択的であることが重要であり、更なる活性は、副作用の可能性を生じさせる。多くのＤＵＢの正確な生理学的役割はまだ完全には決定されていないが、これらのＤＵＢがどのような役割を果たし得るか否かに無関係に、任意の薬物が未知の生理学的機能の関連する機構的標的に対する選択性を有することを確保することは、健全な医薬化学の原則である。本発明の化合物をスクリーニングし得るＤＵＢ酵素の代表的な例は、ＵＣＨＬ１、ＵＣＨＬ３、ＵＣＨＬ５、ＹＯＤ１、ＳＥＮＰ２、ＳＥＮＰ６、ＴＲＡＢＩＤ、ＢＡＰ１、Ｃｅｚａｎｎｅ、ＭＩＮＤＹ２／ＦＡＭ６３Ｂ、ＯＴＵＤ１、ＯＴＵＤ３、ＯＴＵＤ５、ＯＴＵＤ６Ａ、ＯＴＵＤ６Ｂ、ＯＴＵＢ１／ＵＢＣＨ５Ｂ、ＯＴＵＢ２、ＣＹＬＤ、ＶＣＰＩＰ、ＡＭＳＨ－ＬＰ、ＪＯＳＤ１、ＪＯＳＤ２、ＵＳＰ１／ＵＡＦ１、ＵＳＰ２、ＵＳＰ４、ＵＳＰ５、ＵＳＰ６、ＵＳＰ７、ＵＳＰ８、ＵＳＰ９ｘ、ＵＳＰ１０、ＵＳＰ１１、ＵＳＰ１２／ＵＡＦ１、ＵＳＰ１３、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ１５、ＵＳＰ１６、ＵＳＰ１９、ＵＳＰ２０、ＵＳＰ２１、ＵＳＰ２２、ＵＳＰ２４、ＵＳＰ２５、ＵＳＰ２８、ＵＳＰ３２、ＵＳＰ３４、ＵＳＰ３５、ＵＳＰ３６、ＵＳＰ４５、ＵＳＰ４６／ＵＡＦ１、ＵＳＰ４７及びＵＳＰ４８である。好ましくは、本発明の化合物は、これらのＤＵＢ酵素の１つ又は複数よりもＵＳＰ３０に対して良好な選択性を有する。

【0040】

他のＤＵＢ酵素に対する選択性とは別に、薬物が他の標的に対して低い親和性を有することが重要であり、標的のパネルに対して薬理学的プロファイリングを実施して、潜在的なオフターゲット効果の可能性を評価し、それを最小限に抑え得る。本発明の化合物をスクリーニングし得る標的の例は、業界標準のＥｕｒｏｆｉｎｓ－Ｃｅｒｅｐ ＳａｆｅｔｙＳｃｒｅｅｎ４４パネルの標的であり、ＧＰＣＲ受容体、トランスポーター、イオンチャネル、核内受容体並びにキナーゼ及び非キナーゼ酵素の代表的な選択として４４個の標的が挙げられる。好ましくは、本発明の化合物は、このスクリーニングパネルの標的に対して影響力のない親和性を有する。本発明の化合物をスクリーニングし得る標的の更なる例は、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ ＳｅｌｅｃｔＳｃｒｅｅｎキナーゼプロファイリングパネルのキナーゼであり、これは、キナーゼ酵素の代表的な選択として３９個の標的を含む。好ましくは、本発明の化合物は、このスクリーニングパネルの標的に対して影響力のない親和性を有する。更に、本発明の化合物をスクリーニングし得る特定の酵素クラスの例は、カテプシン（例えば、カテプシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ及びＺ）である。好ましくは、本発明の化合物は、これらの酵素の１つ又は複数よりもＵＳＰ３０に対して良好な選択性を有する。

【0041】

経口投与に適するような好ましい薬物動態特性を有する化合物も必要とされている。経口投与される薬物は、良好なバイオアベイラビリティ、すなわち、胃腸（ＧＩ）管を容易に通過し、ＧＩ管から体循環に入る際に広範な代謝を受けない能力を有するべきである。薬物が体循環に入ると、代謝速度も、体内での薬物の滞留時間を決定するのに重要である。

【0042】

したがって、薬物分子が、ＧＩ管を容易に通過することができ、体内でゆっくりとしか代謝されない特性を有することは明らかに好ましい。Ｃａｃｏ－２アッセイは、所与の分子がＧＩ管を通過する能力を予測するための広く受け入れられているモデルである。薬物分子の代謝の大部分は概して肝臓で起こり、全細胞肝細胞（動物又はヒト）を使用するインビトロアッセイは、肝臓における代謝に対する所与の分子の感受性を測定するための広く受け入れられている方法である。このようなアッセイは、肝細胞のクリアランス計算値からインビボクリアランスを予測することを目的とする。

【0043】

良好なＣａｃｏ－２流動性を有し、肝細胞に対して安定な化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ（ＧＩ管を横切る良好な吸収及び化合物が肝臓を通過する際の化合物の最小抽出）及び薬物が有効であるのに十分な体内での長い滞留時間を有すると予測される。

【0044】

化合物の溶解度は、予期される薬理学的応答のための体循環中の所望の薬物濃度を達成する重要な因子である。低い水溶性は、新しい化学物質の製剤開発で遭遇する問題であり、吸収されるためには、薬物は吸収部位において溶液の形態で存在する必要がある。化合物の速度論的溶解度は、比濁溶解度アッセイを使用して測定し得、そのデータはまた、Ｃａｃｏ－２透過性データと併せて使用して、用量依存的ヒト腸管吸収を予測し得る。

【0045】

化合物の曝露プロファイルを示す標準的なアッセイを使用して測定し得る他のパラメータとしては、例えば、血漿安定性（半減期測定）、血液ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、Ｃ_ｍｉｎ及びＴ_ｍａｘ値が挙げられる。

【0046】

アルツハイマー病、パーキンソン病、及び本明細書に記載される他の障害を含む、ＣＮＳ障害の治療には、薬物分子が脳を標的とすることが必要であり、これには、血液脳関門の十分な浸透を必要とする。したがって、有効な血液脳浸透特性を有し、有効であるために好適な脳内での滞留時間を提供する、ＵＳＰ３０阻害剤が必要とされている。化合物が血液脳関門を通過することができる確率は、ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ細胞単層（ヒト排出輸送体Ｐ－糖タンパク質の過剰発現をもたらすＭＤＲ－１でトランスフェクトしたＭａｄｉｎ－Ｄａｒｂｙイヌ腎細胞）を利用するインビトロフラックスアッセイによって測定し得る。更に、曝露はまた、インビボ動物モデルを使用して脳及び血漿中で直接測定し得る。

【0047】

また、種々の標準的なｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ法によって測定し得る好ましい安全性プロファイルを有する化合物も必要とされている。細胞傷害性カウンタースクリーニングを使用して、ミトコンドリア活性に応答したレゾフリンに対するレザスリンａｌａｍａｒＢｌｕｅ（商標）の蛍光検出によって、特定の細胞株（例えば、ＨＣＴ１１６）における抗増殖／細胞傷害性効果をアッセイし得る。

【0048】

毒性学及び安全性研究も、有害作用の潜在的な標的器官を同定し、臨床試験における最初の開始用量を設定するための治療指数を定義するために行い得る。規制要件は概して、少なくとも２種類の実験動物種、１つのげっ歯類（ラット又はマウス）及び１つの非げっ歯類（ウサギ、イヌ、非ヒト霊長類、又は他の好適な種）で行われる研究を必要とする。

【0049】

細菌復帰変異アッセイ（エームス試験）を使用して、アミノ酸ヒスチジンの生合成の変異型である細菌株ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）を共通して使用することにより、本発明の化合物の変異誘発特性を評価し得る。

【0050】

小核アッセイを使用して、小核の有無を評価することによって、化合物が遺伝毒性であるかどうかを決定してもよい。小核は、ＤＮＡ切断から産生された染色体断片（染色体切断物質）又は分裂装置の破壊によって産生された染色体全体（異数性誘発物質）を含有し得る。

【0051】

ｈＥＲＧ予測アッセイは、試験化合物のカリウムチャネルへの可能な結合及び心エコー図での潜在的なＱＴ延長についての有用な情報を提供する。ｈＥＲＧ電流の阻害は、ＱＴ間隔延長を引き起こし、潜在的に致命的な心室頻脈性不整脈（多形性心室頻拍（Torsades de Pointes））をもたらす。典型的には、アッセイデータは、自動パッチクランプアッセイプラットフォームから生成し得る。

【0052】

第１の態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【化2】

その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩であって、式中
（ａ）Ｘ^１はＮであり；
Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４はＣＲ^６である；又は
（ｂ）Ｘ^１はＮであり；
Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの１つがＮであり；
Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの２つがＣＲ^６である；又は
（ｃ）Ｘ^１及びＸ^４はＣＲ^６であり；
Ｘ^２及びＸ^３はＮである；のいずれかであり、
環Ａは、
（ｉ）Ｎ及びＯから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール環；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む６員単環式ヘテロアリール環；
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む４～６員の飽和又は部分飽和単環式ヘテロシクリル環；並びに
（ｉｖ）フェニル又はナフチルから選択され；
環Ａは、非置換であるか、又は１若しくは２個のＲ^７置換基によって置換されているかのいずれかであり；
環Ｂは、
（ｉ）フェニル又はナフチル；
（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員単環式ヘテロアリール環；並びに
（ｉｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～４個のヘテロ原子を含む９～１０員二環式ヘテロアリール環から選択され；
環Ｂは、非置換であるか、又は各々独立してハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、オキセタニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｎ（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｎ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）、Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びＳＯ_２Ｎ（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）_２から選択される、１～５個の置換基によって置換されているかのいずれかであり；
Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキルから選択され；
Ｒ^２及びＲ^３は、各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキル及び（Ｃ_１～Ｃ_４）アルコキシから選択され；
Ｒ^４及びＲ^５は各々独立して、水素及び（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルから選択され、
Ｒ^６は、水素又は（Ｃ_１～Ｃ_４）アルキルであり；
各Ｒ^７は、ハロ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシから独立して選択され、；
ただし、環Ａが非置換オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、環Ｂがフェニルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が各々水素であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの２つがＮである場合、環Ｂは、環Ａに対してメタ位でＣＦ_３によって置換されていない、
化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。

【0053】

放棄事項は、ＣＨ_２－トリアゾリルで置換されたＮ－シアノピロリジンである実施例４を含む、国際公開第２０２１／２３９８６３号に関する。

【0054】

別段の指示がない限り、アルキル及びアルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖であってもよく、１～６個の炭素原子、より典型的には１～４個の炭素原子を含有してもよい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソブトキシ及びｎ－ブトキシが挙げられる。アルコキシアルキルの例としては、メトキシメチル、メトキシエトキシ及びエトキシメトキシが挙げられる。

【0055】

別段の指示がない限り、シクロアルキル及びシクロアルコキシ（Ｏ－シクロアルキル）基は、３～６個の炭素原子、より典型的には３～４個の炭素原子を含有する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルコキシの例としては、シクロプロポキシ及びシクロブトキシが挙げられる。

【0056】

ハロとは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にフルオロ又はクロロを意味する。ハロアルキル及びハロアルコキシ基は、１つ又は複数のハロ置換基を含有してもよい。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシである。

【0057】

ヘテロシクリル環は、飽和又は部分飽和のいずれかであり、各々独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される１～４個のヘテロ原子、好ましくは１、２又は３個のヘテロ原子を含む、単環式又は縮合二環式環であってもよい。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロオキサゾリル、チアゾリニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ、ピペラジニル及びテトラヒドロピラゾロピラジニルが挙げられる。

【0058】

ヘテロアリール環は、単環式又は二環式であってもよく、環Ａに関して各ヘテロ原子が独立して窒素及び酸素から（単独で）選択される場合を除いて、窒素、酸素及び硫黄から各々独立して選択される１～４個のヘテロ原子、好ましくは１、２又は３個のヘテロ原子を含んでもよい。単環式ヘテロアリール環は芳香族であり、二環式ヘテロアリール環は、両方の環が芳香族であるか、又は環の一方が芳香族であり、他方の環が飽和若しくは部分飽和である縮合環であるかのいずれかである。ヘテロアリール基の例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１、３、４－オキサジアゾリル、１、２、３－オキサジアゾリル、１、２、４－オキサジアゾリル及び１、２、５－オキサジアゾリル）、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（特に、１、３、４－チアジアゾリル、１、２、３－チアジアゾリル、１、２、４－チアジアゾリル及び１、２、５－チアジアゾリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（特に、１、２、３－トリアゾリル及び１、２、４－トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル（特に、１、２、３－トリアジニル、１、２、４－トリアジニル及び１、３、４－トリアジニル）、インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリル、イソインドリニル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、オキサゾロピリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾキサジニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。

【0059】

別段の指示がない限り、置換されているという用語は、１つ又は複数の定義された基によって置換されていることを意味する。基が２つ以上の選択肢から選択されてもよい場合、選択された基は同じであっても異なっていてもよい。「独立して」という用語は、２つ以上の置換基が２つ以上の可能な置換基から選択される場合、それらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。

【0060】

式（Ｉ）の化合物の好ましい態様及び実施形態を以下に定義する。

【0061】

本発明の１つの好ましい態様では、（ａ）、Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４はＣＲ^６である。

【0062】

本発明の別の好ましい態様では、（ｂ）Ｘ^１はＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの１つはＮであり、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの２つはＣＲ^６である。

【0063】

本発明の別の好ましい態様では、（ｃ）、Ｘ^１及びＸ^４はＣＲ^６であり；Ｘ^２及びＸ^３はＮである。

【0064】

本発明の好ましい実施形態では、環Ｂは、
（ｉ）フェニル又はナフチル；
（ｉｉ）フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１、３、４－オキサジアゾリル、１、２、３－オキサジアゾリル、１、２、４－オキサジアゾリル及び１、２、５－オキサジアゾリル）、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（特に、１、３、４－チアジアゾリル、１、２、３－チアジアゾリル、１、２、４－チアジアゾリル及び１、２、５－チアジアゾリル）、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（特に、１、２、３－トリアゾリル及び１、２、４－トリアゾリル）、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択される５～６員単環式ヘテロアリール環；並びに
（ｉｉｉ）インダゾリル、インドリル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリル、イソインドリニル、プリニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、オキサゾロピリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキノリニル及びテトラヒドロイソキノリニルから選択される９～１０員二環式ヘテロアリール環から選択される。

【0065】

より好ましくは、環Ｂは、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びジヒドロキナゾリニルから選択される。

【0066】

更により好ましくは、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、インドリル及びイソインドリルから選択される。

【0067】

最も好ましくは、環Ｂは、フェニル、ピリジニル及びインダゾリルから選択される。

【0068】

本発明の好ましい実施形態では、環Ｂは、非置換であるか、又は各々独立して、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、オキセタニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される、１～５個の置換基、より好ましくは１～３個の置換基、最も好ましくは１～２個の置換基で置換されているかのいずれかである。

【0069】

より好ましくは、環Ｂは、非置換であるか、又は各々独立してハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_４）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_４シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、オキセタニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択される、１～５個の置換基、好ましくは１～３個の置換基、最も好ましくは１～２個の置換基で置換されているかのいずれかである。

【0070】

更により好ましくは、環Ｂは、非置換であるか、又は各々独立してハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタニルオキシから選択される、１～５個の置換基、好ましくは１～３個の置換基、最も好ましくは１～２個の置換基で置換されているかのいずれかである。

【0071】

更により好ましくは、環Ｂは、非置換であるか、又は各々独立してクロロ、フルオロ、ＣＮ、メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される、１～５個の置換基、好ましくは１～３個の置換基、最も好ましくは１～２個の置換基で置換されているかのいずれかである。

【0072】

最も好ましくは、環Ｂは、非置換であるか、又は各々独立してクロロ、フルオロ、ＣＮ、メチル、エチル、メトキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される、１～５個の置換基、好ましくは１～３個の置換基、最も好ましくは１～２個の置換基で置換されているかのいずれかである。

【0073】

１つの好ましい態様では、本発明は、式（Ｉ）（Ａ）を有する式（Ｉ）の化合物：

【化3】

その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩であって、式中
Ｚは、Ｎ又はＣＲ^１１であり；
Ｒ^８、Ｒ^１１及びＲ^１２は各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、オキセタニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され；
Ｒ^９及びＲ^１０は各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_６）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、オキセタニルオキシ、アゼチジニル、ピロリジニル及びピペリジニルから選択され；
又はＲ^９及びＲ^１０は一緒になって、Ｎ、Ｏ及びＳから各々独立して選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和、部分飽和又は芳香環を形成し、該環は、非置換であるか、又は各々独立してハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル及びハロ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシから選択される１～２個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
ただし、環Ａが非置換オキサゾリル又はオキサジアゾリルであり、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が各々水素であり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３及びＸ^４のうちの２つがＮであり、ＺがＣＲ^１１であり、Ｒ^１１が水素又はハロである場合、Ｒ^９はＣＦ_３ではない、化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩に関する。

【0074】

１つの実施形態では、ＺはＣＲ^１１であり、これは、式（Ｉ）（Ｂ）を有する式（Ｉ）の化合物：

【化4】

その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。これは、環Ｂがフェニル又は９～１０員の二環式ヘテロアリール環（Ｒ^９及びＲ^１０が一緒になってヘテロシクリル又はヘテロアリール環を形成する）のいずれかである式（Ｉ）の化合物に相当する。

【0075】

別の実施形態では、ＺはＮであり、これは、式（Ｉ）（Ｃ）を有する式（Ｉ）の化合物：

【化5】

その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。これは、環Ｂがピリジニル（６員単環式ヘテロアリール環）である式（Ｉ）の化合物に相当する。

【0076】

本発明の別の好ましい態様では、環Ａは、各々独立してＮ及びＯから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員単環式ヘテロアリール環である。より好ましくは、環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（特に、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル及び１，２，５－オキサジアゾリル）、イミダゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル（特に、１，２，３－トリアゾリル及び１，２，４－トリアゾリル）から選択されるヘテロアリール環である。更により好ましくは、環Ａはオキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される。最も好ましくは、環Ａはオキサゾリル及び１、３、４－オキサジアゾリルから選択される。

【0077】

別の好ましい態様では、環Ａがオキサゾリル及びオキサジアゾリルから選択される場合、本発明は、式（Ｉ）（Ｄ）を有する式（Ｉ）の化合物：

【化6】

その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩であって、式中に関し、Ｘ^５はＮ、ＣＨ及びＣＲ^７から選択される、化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩に関する。１つの好ましい実施形態では、Ｘ^５はＣＨ及びＣＲ^７から選択され、ＺはＣＲ^１１である。別の好ましい実施形態では、Ｘ^５はＮであり、ＺはＣＲ^１１である。別の好ましい実施形態では、Ｘ^５はＣＨ及びＣＲ^７から選択され、ＺはＮである。別の好ましい実施形態では、Ｘ^５はＮであり、ＺはＮである。最も好ましくは、各実施形態では、Ｘ^５はＣＨである。

【0078】

本発明の別の好ましい態様では、環Ａは、各々独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される、１～３個のヘテロ原子を含む６員単環式ヘテロアリール環である。より好ましくは、環Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル及びトリアジニルから選択されるヘテロアリール環である。最も好ましくは、環Ａはピリジニルである。

【0079】

別の好ましい態様では、環Ａがピリジニルである場合、本発明は、式（Ｉ）（Ｅ）を有する式（Ｉ）の化合物：

【化7】

その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。１つの好ましい実施形態では、ＺはＣＲ^１１である。別の好ましい実施形態では、ＺはＮである。ピリジニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは２個のＲ^７置換基によって置換されているかのいずれかである。好ましくは、ピリジニル環は非置換である。

【0080】

本発明の別の好ましい態様では、環Ａは、各々独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される、１～３個のヘテロ原子を含む４～６員の飽和又は部分飽和単環式ヘテロシクリル環である。より好ましくは、環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロオキサゾリル、チアゾリニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル（pyrazolinyl）、チアゾリジニル、ピラニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリノ、ジチアニル、チオモルホリノ及びピペラジニルから選択されるヘテロシクリル環である。最も好ましくは、環Ａはピロリジニルである。

【0081】

別の好ましい態様では、環Ａがピロリジニルである場合、本発明は、式（Ｉ）（Ｆ）を有する式（Ｉ）の化合物：

【化8】

その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。１つの好ましい実施形態では、ＺはＣＲ^１１である。別の好ましい実施形態では、ＺはＮである。ピロリジニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは２個のＲ^７置換基によって置換されているかのいずれかである。好ましくは、ピロリジニル環は非置換である。

【0082】

本発明の別の好ましい態様では、環Ａはフェニルである。

【0083】

別の好ましい態様では、環Ａがフェニルである場合、本発明は、式（Ｉ）（Ｇ）を有する式（Ｉ）の化合物：

【化9】

その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。１つの好ましい実施形態では、ＺはＣＲ^１１である。別の好ましい実施形態では、ＺはＮである。フェニル環は、非置換であるか、又は１個若しくは２個のＲ^７置換基によって置換されているかのいずれかである。好ましくは、フェニル環は非置換であるか、又はフルオロで置換されている。

【0084】

本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、Ｒ^１は、水素、メチル及びシクロプロピルから選択される。最も好ましくは、Ｒ^１は、水素及びシクロプロピルから選択される。

【0085】

本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、各々水素である。

【0086】

本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、Ｒ^６は水素又はメチルである。最も好ましくは、Ｒ^６は水素である。

【0087】

本発明の全ての態様の１つの好ましい実施形態では、環Ａは非置換である。

【0088】

本発明の全ての態様の別の好ましい実施形態では、環Ａは、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから独立して選択される１又は２個のＲ^７基によって置換されている。好ましくは、環Ａは、フルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１個のＲ^７基で置換されている。

【0089】

本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、Ｒ^８及びＲ^１１は、各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３及びＯＣＦ_３から選択される。より好ましくは、Ｒ^８及びＲ^１１は、各々独立して、水素、ハロ及びＣＮから選択される。更により好ましくは、Ｒ^８及びＲ^１１は、各々独立して、水素、フルオロ及びＣＮから選択される。最も好ましくは、Ｒ^８及びＲ^１１は各々水素である。

【0090】

本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、Ｒ^９は、水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_４）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_４）シクロアルキル及びオキセタニルオキシから選択される。より好ましくは、Ｒ^９は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される。更により好ましくは、Ｒ^９は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３及びＯＣＦ_３から選択される。最も好ましくは、Ｒ^９は、水素、クロロ、ＣＮ、エチル、シクロプロピル、ＣＦ_３及びＯＣＦ_３から選択される。

【0091】

本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、Ｒ^１０は、水素、ハロ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３及びＯＣＦ_３から選択される。より好ましくは、Ｒ^１０は、水素、フルオロ、クロロ及びＣＮから選択される。最も好ましくは、Ｒ^１０は水素である。

【0092】

あるいは、本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０は一緒になって、各々独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員の部分飽和又は芳香環を形成する。より好ましくは、Ｒ^９及びＲ^１０は一緒になって、１～２個の窒素原子を含む５～６員の部分飽和又は芳香環を形成する。最も好ましくは、Ｒ^９及びＲ^１０は一緒になって、１～２個の窒素原子を含む５員の部分飽和又は芳香環を形成する。本発明の全ての態様の特に好ましい実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、インダゾリル環を形成する。

【0093】

好ましくは、Ｒ^９及びＲ^１０によって形成される環は、非置換であるか、又は各々独立してハロ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３及びＯＣＦ_３から選択される１～２個の置換基で置換されているかのいずれかである。より好ましくは、Ｒ^９及びＲ^１０によって形成される環は、非置換であるか、又は各々独立してフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１～２個の置換基で置換されているかのいずれかである。最も好ましくは、Ｒ^９及びＲ^１０によって形成される環は、非置換であるか、又は１個の置換基で置換されているかのいずれかである。Ｒ^９及びＲ^１０が、それらが結合しているフェニル環と一緒になってインダゾリル環を形成する場合、その環は好ましくは１－メチル－１Ｈ－インダゾリルである。

【0094】

本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、Ｒ^１２は、水素、ハロ、ＣＮ、ヒドロキシ、オキソ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、ハロ（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_３～Ｃ_４）シクロアルキル、Ｏ（Ｃ_３～Ｃ_４）シクロアルキル及びオキセタニルオキシから選択される。より好ましくは、Ｒ^１２は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される。更により好ましくは、Ｒ^１２は、水素、フルオロ、クロロ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される。最も好ましくは、Ｒ^１２は、水素、メトキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される。

【0095】

１つの好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（Ｄ）の化合物であり：
Ｒ^８は、水素、ハロ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３及びＯＣＦ_３から選択され；
Ｒ^９は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択され；
Ｒ^１０は、水素、ハロ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３及びＯＣＦ_３から選択され；
Ｒ^１１は、水素、ハロ、ＣＮ、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ及びＯＣＦ_３から選択され；
Ｒ^１２は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される。

【0096】

本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２置換基のうちの２つは水素であり、残りの３つの置換基は、本明細書の実施形態において定義される通りである。最も好ましくは、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１及びＲ^１２置換基のうちの３つは水素であり、残りの２つの置換基は本明細書中の実施形態において定義される通りである。

【0097】

本発明の全ての態様の好ましい実施形態では、Ｒ^８及びＲ^１１は水素であり、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１２は、本明細書の実施形態において定義される通りである。より好ましくは、Ｒ^８及びＲ^１１は水素であり、Ｒ^１０は水素、フルオロ及びＣＮから選択され、Ｒ^９及びＲ^１２は本明細書の実施形態で定義されている通りである。最も好ましくは、Ｒ^８、Ｒ^１０及びＲ^１１は水素であり、Ｒ^９及びＲ^１２は本明細書の実施形態において定義されている通りである。

【0098】

例えば、本発明の全ての態様の１つの好ましい実施形態では、
Ｒ^８、Ｒ^１０及びＲ^１１は水素であり；
Ｒ^９及びＲ^１２は各々独立して、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される。

【0099】

式（Ｉ）の化合物は、２個以上の不斉炭素原子（キラル中心）を含有し、４つ以上の立体異性体として存在することができる。

【0100】

式（Ｉ）の化合物は、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）及びＣＲ^４Ｒ^５環基によって置換されているピロリジン環の炭素原子に２つのキラル中心を含有し、この立体中心は、（Ｒ）又は（Ｓ）配置のいずれかで存在してもよい。ＩＵＰＡＣ命名法による立体異性体の絶対配置（Ｒ）及び（Ｓ）の指定は、置換基の性質及び配列規則手順の適用に依存する。式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｒ^２又はＲ^３が水素以外である場合、又はＲ^４及びＲ^５が異なる場合、他のキラル中心を含有してもよい。式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体及びそれらの組み合わせが本発明の範囲内に含まれる。

【0101】

したがって、ＮＲ^１Ｃ（Ｏ）及びＣＲ^４Ｒ^５環基のキラル中心に関して、式（Ｉ）の化合物は、以下の配置のいずれかで存在してもよい：

【化10】

【0102】

本発明の式（Ｉ）の化合物、並びにその全ての態様及び好ましい実施形態は、好ましくは、以下の絶対配置を有する単一の立体異性体として存在する。

【化11】

【0103】

基Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が全て水素である場合、本発明の式（Ｉ）の化合物、並びにその全ての態様及び好ましい実施形態は、好ましくは、以下の絶対配置（３Ｒ、５Ｓ）を有する単一の立体異性体として存在する。

【化12】

【0104】

式（Ｉ）の化合物が単一の立体異性体である場合、それは、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、例えば９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％の立体異性体過剰率で存在する。

【0105】

個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用する、ラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。あるいは、ラセミ体（又はラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコールと、又は式（Ｉ）の化合物が酸性又は塩基性部分を含有する場合には、１－フェニルエチルアミン又は酒石酸などの塩基又は酸と反応させてもよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶によって分離し、ジアステレオ異性体の一方又は両方を、当業者に周知の手段によって対応する純粋なエナンチオマーに変換してもよい。本発明のキラル化合物（及びそのキラル前駆体）は、０～５０体積％、典型的には２％～２０％のプロパン－２－オール、及び０～５体積％のアルキルアミン、典型的には０．１％のジエチルアミンを含有する、炭化水素、典型的にはヘプタン又はヘキサンからなる移動相を用いる不斉樹脂上でのクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを使用して、エナンチオマー富化形態で得てもよい。溶出液を濃縮すると濃縮混合物が得られる。本発明は、ラセミ体及びそのラセミ混合物（集合体（conglomerates））を含む、式（Ｉ）の化合物の全ての結晶形態を含む。立体異性集合体は、当業者に公知の従来技術によって分離してもよい。例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ ａｎｄ Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ（Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）を参照されたい。

【0106】

本発明が式（Ｉ）の化合物に関する場合、好ましくは、この化合物は、式（Ｉ）（ｉ）の絶対立体化学配置を有する：

【化13】

【0107】

本発明が式（Ｉ）（Ａ）の化合物に関する場合、好ましくは、化合物は、式（Ｉ）（Ａ）（ｉ）の絶対立体化学配置を有する：

【化14】

【0108】

本発明が式（Ｉ）（Ｂ）の化合物に関する場合、好ましくは、化合物は、式（Ｉ）（Ｂ）（ｉ）の絶対立体化学配置を有する：

【化15】

【0109】

本発明が式（Ｉ）（Ｃ）の化合物に関する場合、好ましくは、化合物は、式（Ｉ）（Ｃ）（ｉ）の絶対立体化学配置を有する：

【化16】

【0110】

本発明が式（Ｉ）（Ｄ）の化合物に関する場合、好ましくは、化合物は、式（Ｉ）（Ｄ）（ｉ）の絶対立体化学配置を有する：

【化17】

【0111】

本発明が式（Ｉ）（Ｅ）の化合物に関する場合、好ましくは、化合物は、式（Ｉ）（Ｅ）（ｉ）の絶対立体化学配置を有する：

【化18】

【0112】

本発明が式（Ｉ）（Ｆ）の化合物に関する場合、好ましくは、化合物は、式（Ｉ）（Ｆ）（ｉ）の絶対立体化学配置を有する：

【化19】

【0113】

本発明が式（Ｉ）（Ｇ）の化合物に関する場合、好ましくは、化合物は、式（Ｉ）（Ｇ）（ｉ）の絶対立体化学配置を有する：

【化20】

【0114】

本発明の式（Ｉ）及び式（Ｉ）（ｉ）の各化合物の１つの特に好ましい態様では：
環Ｂは、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル及びジヒドロキナゾリニルから選択され、好ましくはフェニル、ピリジニル及びインダゾリルから選択され；
環Ｂは、非置換であるか、又は各々独立してハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタニルオキシから選択される１～２個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
環Ａは、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリジニル及びフェニルから選択され、好ましくはオキサゾリル、１、３、４－オキサジアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル及びフェニルから選択され；
環Ａは、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１個のＲ^７基で置換されているかのいずれかであり；
Ｒ^１は、水素、メチル及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は各々水素であり；
Ｒ^６は、水素又はメチルである。

【0115】

本発明の式（Ｉ）及び式（Ｉ）（ｉ）の各化合物のより特により好ましい態様では、
環Ｂは、フェニル、ピリジニル及びインダゾリルから選択され；
環Ｂは、非置換であるか、又は各々独立してハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタニルオキシから選択される１～２個の置換基で置換されているかのいずれかであり；
環Ａは、オキサゾリル、１、３、４－オキサジアゾリル、ピリジニル、ピロリジニル及びフェニルから選択され；
環Ａは、非置換であるか、又はメチルによって置換されているかのいずれかであり；
Ｒ^１は、水素及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は各々水素であり；
Ｒ^６は、水素又はメチルである。

【0116】

本発明の式（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（Ｉ）（Ｅ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）、（Ｉ）（Ａ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｂ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｃ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｄ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｅ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｆ）（ｉ）及び（Ｉ）（Ｇ）（ｉ）の化合物の各々の１つの特に好ましい態様では：
Ｒ^１は、水素、メチル及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は各々水素であり；
Ｒ^６は、水素又はメチルであり、
環Ａは、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから独立して選択される１若しくは２個のＲ^７基によって置換されているかのいずれかであり；
Ｒ^８及びＲ^１１は各々水素であり、；
Ｒ^９は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択され；
Ｒ^１０は、水素、フルオロ及びＣＮから選択され、好ましくは水素であり；
Ｒ^１２は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される。

【0117】

本発明の式（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（Ｉ）（Ｅ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）、（Ｉ）（Ａ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｂ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｃ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｄ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｅ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｆ）（ｉ）及び（Ｉ）（Ｇ）（ｉ）の化合物の各々の特により好ましい態様では：
Ｒ^１は、水素及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^１０及びＲ^１１は各々水素であり；
Ｒ^６は、水素又はメチルであり、
環Ａは、非置換であるか、又はメチルによって置換されているかのいずれかであり；
Ｒ^９は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択され；
Ｒ^１２は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択される。

【0118】

本発明の式（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（Ｉ）（Ｅ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）、（Ｉ）（Ａ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｂ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｃ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｄ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｅ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｆ）（ｉ）及び（Ｉ）（Ｇ）（ｉ）の化合物の各々の別の特に好ましい態様では：
Ｒ^１は、水素、メチル及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８及びＲ^１１は各々水素であり；
Ｒ^６は、水素又はメチルであり、
環Ａは、非置換であるか、又はフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから独立して選択される１若しくは２個のＲ^７基によって置換されているかのいずれかであり；
Ｒ^９及びＲ^１０は一緒になって、１～２個の窒素原子を含む５～６員の部分飽和又は芳香環を形成し、これは、非置換であるか、又は各々独立してフルオロ、クロロ、メチル及びメトキシから選択される１～２個の置換基で置換されてるかのいずれかであり；
Ｒ^１２は、水素、ハロ、ＣＮ、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１～Ｃ_３）アルコキシ、シクロプロピル、シクロプロポキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３及びオキセタン－３－イルオキシから選択され、好ましくは水素である。

【0119】

本発明の式（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（Ｉ）（Ｅ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）、（Ｉ）（Ａ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｂ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｃ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｄ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｅ）（ｉ）、（Ｉ）（Ｆ）（ｉ）及び（Ｉ）（Ｇ）（ｉ）の化合物の各々の特により好ましい態様では：
Ｒ^１は、水素及びシクロプロピルから選択され；
Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^８、Ｒ^１１及びＲ^１２は各々水素であり；
Ｒ^６は、水素又はメチルであり、
環Ａは、非置換であるか、又はメチルによって置換されているかのいずれかであり；
Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合しているフェニル環と一緒になって、インダゾール環を形成し、これは非置換であるか、又は各々独立してフルオロ及びメチルから選択される１～２個の置換基で置換されているかのいずれかであり、好ましくはメチルで置換されている。

【0120】

本発明で使用するための式（Ｉ）の好ましい化合物は、
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－エチルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シクロプロピルフェニル）オキサゾール２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（２ Ｈ－１、２、３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（４Ｈ－１、２、４－トリアゾール－４－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－１－シアノ－５－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－１－シアノ－５－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）（３（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド；
Ｓ－Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（２Ｈ－１、２、３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、４－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－プロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（４Ｈ－１、２、４－トリアゾール－４－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、３、４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、２、４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－１、２、３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１、２、４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド；及び
Ｎ－（（３Ｒ、５Ｓ－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ニコチンアミド；
その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩から選択される。

【0121】

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、その酸付加塩及び塩基塩（二塩を含む）が挙げられる。

【0122】

好適な酸付加塩は、無毒の塩を形成する酸から形成される。例としては、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩、リン酸水素塩、イセチオン酸塩、Ｄ－及びＬ－乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、２－ナプシレート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、パルマート（palmate）、リン酸塩、サッカレート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、Ｄ及びＬ－酒石酸塩、並びにトシル酸塩が挙げられる。

【0123】

好適な塩基塩は、無毒の塩を形成する塩基から形成される。例としては、アルミニウム、アンモニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が挙げられる。

【0124】

好適な塩に関する概説については、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ（２００２）を参照されたい。

【0125】

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸又は塩基とを必要に応じて混合することによって容易に調製し得る。塩は、溶液から沈殿し、濾過によって回収されてもよく、又は溶媒の蒸発によって回収されてもよい。

【0126】

本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体置換されていてもよい、例えば、Ｄ_２Ｏ、アセトン－ｄ_６、ＤＭＳＯ－ｄ_６であってもよい、水和物及び溶媒和物が挙げられる。

【0127】

また、前述の溶媒和物とは対照的に、薬物及びホストが非化学量論量で存在する、クラスレート、薬物－ホスト包接複合体も本発明の範囲内である。このような複合体の概説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ．Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６４（８），１２６９－１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。

【0128】

以下、式（Ｉ）の化合物への全ての言及は、その塩並びに式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物及びクラスレートへの言及を含む。

【0129】

本発明は、上で定義した式（Ｉ）の化合物の全ての多形体を含む。

【0130】

また、式（Ｉ）の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も本発明の範囲内である。したがって、それ自体は薬理活性をほとんど又は全く有さない式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体は、体内又は体表への投与時に代謝されると、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物を生じさせることができる。このような誘導体は「プロドラッグ」と呼ばれる。

【0131】

本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物に存在する適切な官能基を、例えば、Ｈ Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）に記載される「プロ部分」として当業者に公知の特定の部分で置き換えることによって生成することができる。最後に、式（Ｉ）の特定の化合物はそれ自体、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。

【0132】

また、式（Ｉ）の化合物の代謝物、すなわち式（Ｉ）の化合物の投与時にインビボで形成される化合物も本発明の範囲内である。このような代謝物はそれ自体が式（Ｉ）の化合物であってもよく、これは特に本発明の範囲に含まれる。

【0133】

式（Ｉ）の化合物の全ての互変異性形態が本発明の範囲内に含まれる。

【0134】

窒素原子を含有する式（Ｉ）の化合物の特定の誘導体はまた、対応するＮ－オキシドを形成し得、そのような化合物も本発明の範囲内である。

【0135】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての薬学的に許容される同位体変種も含む。同位体変種は、少なくとも１つの原子が、同じ原子番号を有するが、天然に通常見出される原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられている変種として定義される。

【0136】

本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例としては、^２Ｈ及び^３Ｈなどの水素、^１３Ｃ及び^１４Ｃなどの炭素、^１５Ｎなどの窒素、^１７Ｏ及び^１８Ｏなどの酸素、^３２Ｐなどのリン、^３５Ｓなどの硫黄、^１８Ｆなどのフッ素、^３６Ｃｌなどの塩素の同位体が挙げられる。

【0137】

本発明の化合物を重水素などの同位体で置換すると、代謝安定性が増し、例えば、インビボ半減期が増加又は必要投与量が減少することにより生じる特定の治療上の利点を得ることができ、したがっていくつかの状況では好ましくないことがある。

【0138】

式（Ｉ）の化合物の特定の同位体変種、例えば放射性同位体を組み込んだ変種は、薬物及び／又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体トリチウム及び^１４Ｃは、取り込みの容易さ及び容易な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。

【0139】

式（Ｉ）の化合物の同位体変種は概して、当業者に公知の従来の技術によって、又は添付の実施例に記載されているものと類似のプロセス及び好適な試薬の適切な同位体変種を使用する調製によって調製することができる。

【0140】

式（Ｉ）の化合物は、脱ユビキチン化酵素ＵＳＰ３０の阻害剤である。

【0141】

更なる態様によれば、本発明は、インビトロ又はインビボのいずれかでＵＳＰ３０を阻害するのに使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。

【0142】

更なる態様によれば、本発明は、医薬として使用するための、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を提供する。

【0143】

更なる態様によれば、本発明は、ＵＳＰ３０の阻害が哺乳動物において有益な効果をもたらすことが既知であるか又は示すことができる、障害又は状態の治療又は予防方法であって、治療有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を該哺乳動物に投与することを含む、方法を提供する。本発明の全ての態様の１つの好ましい実施形態では、障害又は状態は、ＣＮＳ適応症である。本発明の全ての態様の更に好ましい実施形態では、障害又は状態は末梢適応症である。

【0144】

更なる態様によれば、本発明は、ＵＳＰ３０の阻害が有益な効果をもたらすことが既知であるか又は示すことができる、障害又は状態の治療又は予防のための医薬の製造における、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩の使用を提供する。医薬の製造は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物若しくはその塩の化学合成、又は化合物若しくは塩を含む組成物若しくは製剤の調製、又は化合物を含む任意の医薬のパッケージングを含んでもよい。本発明の全ての態様の１つの好ましい実施形態では、障害又は状態は、ＣＮＳ適応症である。本発明の全ての態様の更に好ましい実施形態では、障害又は状態は末梢適応症である。

【0145】

更なる態様によれば、本発明は、患者におけるＵＳＰ３０の阻害方法であって、治療有効量の本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む、方法を提供する。

【0146】

ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全、癌及び線維症を伴う状態から選択され得る。

【0147】

本発明の全ての態様の１つの好ましい実施形態では、ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態である。ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、ＣＮＳ適応症又は末梢適応症であり得る。

【0148】

ミトコンドリア機能不全は、赤血球を除く身体の全ての細胞に存在する特化された区画であるミトコンドリアの欠陥により生じる。ミトコンドリアが機能しなくなると、細胞内で生成されるエネルギーが少なくなり、その後細胞損傷又は更に細胞死に至る。このプロセスが全身で繰り返される場合、これが起こっている対象の生命は、重度に損なわれる。ミトコンドリアの疾患は、最も多くの場合、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓並びに内分泌及び呼吸器系などの非常にエネルギーを必要とする器官において現れる。

【0149】

ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、マイトファジー欠損を伴う状態、ミトコンドリアＤＮＡの変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位、ミトコンドリア生合成の欠陥を伴う状態、ミトコンドリア形状又は形態の欠陥を伴う状態、及びリソソーム貯蔵欠陥を伴う状態から選択され得る。

【0150】

特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）；ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス及び脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）症候群；母性遺伝糖尿病及び聴覚消失（ＭＩＤＤ）；レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）；癌（例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳癌、メラノーマ、骨癌、又は他の組織器官の癌及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌、多発性骨髄腫、転移性癌、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、上咽頭癌、結腸直腸癌、及び非小細胞肺癌を含む）；神経障害、運動失調、網膜色素変性症、母性遺伝リー症候群（ＮＡＲＰ－ＭＩＬＳ）；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞に至る虚血性心疾患；精神病、例えば統合失調症；多種スルファターゼ欠損症（ＭＳＤ）；ムコリビドーシスＩＩ（ＭＬ ＩＩ）；ムコリビドーシスＩＩＩ（ＭＬ ＩＩＩ）；ムコリビドーシスＩＶ（ＭＬ ＩＶ）；ＧＭ１－ガングリオシドーシス（ＧＭ１）；神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ１）；アルパース病；バース症候群；β酸化欠陥；カルニチン－アシル－カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群；補酵素Ｑ１０欠損症；複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症；複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群（ＣＰＥＯ）；ＣＰＴ Ｉ欠損症；ＣＰＴ ＩＩ欠損症；グルタル酸血症ＩＩ型；カーンズ・セイアー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＬＣＨＡＤ）；リー病又は症候群；リー症候群フランス系カナダ人（ＬＳＦＣ）変種；致死性乳児心筋症（ＬＩＣ）；ルフト病；中鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症（ＭＣＡＤ）；赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア細胞症；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルベートカルボキシラーゼ欠損症；ＰＯＬＧ遺伝子変異；中／短鎖３－ヒドロキシアシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（Ｍ／ＳＣＨＡＤ）欠損症；超長鎖アシル－ＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＶＬＣＡＤ）欠損症；ペルオキシソーム病；メチルマロン酸血症；メバロン酸キナーゼ欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存的低下；筋肉構造障害；並びに神経変性障害及び精神神経障害に関連する認知障害から選択され得る。

【0151】

ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、ＣＮＳ障害、例えば、神経変性疾患であり得る。

【0152】

神経変性疾患としては、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、及び前頭側頭型認知症が挙げられる。

【0153】

特に、本発明の化合物は、限定されるものではないが、α－シヌクレイン、パーキン、ＰＩＮＫ１、ＧＢＡ、及びＬＲＲＫ２の変異に関連するＰＤ、並びにパーキン若しくはＰＩＮＫ１が変異、切断又は欠失している常染色体劣性若年性パーキンソン病（ＡＲ－ＪＰ）又は早期発症型パーキンソン病（ＥＯＰＤ）の治療又は予防に有用であり得る。

【0154】

特に、本発明の化合物は、例えばアルツハイマー病及びパーキンソン病に関連する認知障害、ＡＤ及びＰＤの発症前又は前駆型、ハンチントン病、レビー小体病を伴う認知症、統合失調症、気分障害、双極性及び大うつ病性障害に関連する認知障害を含む、神経変性障害及び精神神経障害に関連する認知障害の治療に有用であり得る。

【0155】

好ましい実施形態では、本発明は、例えば、Ｘ連鎖リー病、リー症候群フランス系カナダ人変種、及び／又はリー病に関連する症状を含む、リー症候群又は疾患の治療又は予防に関する。特に、本発明の化合物は、筋ジストロフィー、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、眼筋咽頭型筋ジストロフィー、遠位型筋ジストロフィー、エメリー・ドレイフス型筋ジストロフィー、ベスレムミオパチー、セントラルコア病、先天性線維型不均衡、硝子体ミオパチー、筋ナトリウムチャネル障害、筋緊張性軟骨ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、及び腹圧性尿失禁から選択される筋構造障害の治療に有用であり得る。

【0156】

本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療又は予防のために使用される場合、１つ又は複数の追加の薬剤と組み合わせてもよい。化合物は、レボドパ、ドーパミンアゴニスト、モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）Ｂ阻害剤、カテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、抗コリン作用薬、リルゾール、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン、テトラベナジン、抗精神病薬、ジアゼパム、クロナゼパム、抗うつ薬、及び抗痙攣薬から選択される１つ又は複数の追加の薬剤と組み合わせてもよい。化合物は、神経変性疾患における病因性タンパク質凝集体を低減／除去する薬剤、例えば、パーキンソン病、多系統萎縮症又はレビー小体を伴う認知症におけるα－シヌクレインを低減／除去する薬剤；アルツハイマー病又は進行性核上性麻痺におけるタウを減少／除去する薬剤；ＡＬＳ又は前頭側頭型認知症におけるＴＤＰ－４３を低減／除去する薬剤と組み合わせてもよい。

【0157】

化合物は、限定されないが、ニコチンアミドリボシドを含むミトコンドリア病の治療薬として使用され得る、新規な薬剤と組み合わせてもよい。

【0158】

化合物は、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン及びデフラザコート）、アタルレン、エテプリルセン、ゴロディルセン（golodirsen）、カシメルセン（casimersen）、ビルテプソ、及び他のエクソンスキッピング／ナンセンスリードスルー／遺伝子治療、ギビノスタット、パムレブルマブ（pamrevlumab）及びバモロロンを含むＤＭＤなどの筋ジストロフィーの治療薬として使用される薬剤、並びに同様にアンジオテンシン変換酵素阻害剤及びβ遮断薬などの心臓薬と組み合わせてもよい。

【0159】

本発明の全ての態様の別の好ましい実施形態では、ＵＳＰ３０活性から利益を得る障害又は状態は癌である。癌は、ミトコンドリア機能不全に関連し得る。好ましい癌としては、例えば、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳癌、メラノーマ、骨癌、又は他の組織器官の癌及びリンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌、多発性骨髄腫、転移性癌、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、上咽頭癌、結腸直腸癌、結腸直腸癌、及び非小細胞肺癌が挙げられる。

【0160】

特に、本発明の化合物は、アポトーシス経路が調節不全である癌、より具体的にはＢＣＬ－２ファミリーのタンパク質が変異又は過剰発現若しくは過少発現している癌の治療又は予防に有用であり得る。

【0161】

線維症は、外傷、炎症、組織修復、免疫反応、細胞過形成、及び新生組織形成後に生じる細胞外マトリックス構成成分の蓄積を指す。本発明の化合物及び組成物によって治療され得る線維性障害としては、とりわけ、主要臓器疾患、例えば、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（肝線維症）、腎疾患（腎線維症）、急性腎傷害（ＡＫＩ）、急性腎疾患（ＡＫＤ）、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、腎臓移植片機能遅延、心臓又は血管疾患（心線維症、肥大型心筋症（ＨＣＭ））、及び眼疾患に関連する線維症／線維性障害；線維増殖性障害、例えば、全身性及び局所性強皮症、ケロイド及び肥厚性瘢痕、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、並びにデュピュイトラン拘縮；外傷に関連する瘢痕、例えば、手術合併症、化学療法薬誘導性線維症（例えば、ブレオマイシン誘導性線維症）、放射線誘導性線維症、偶発的損傷及び火傷）；後腹膜線維症（オーモンド病）；並びに通常腎移植後に腹膜透析を受けている患者における腹膜線維症／腹膜瘢痕が挙げられる。例えば、Ｗｙｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｕｇｕｓｔ；４（８）：５８３－５９４を参照されたい。したがって、本発明は、例えば、肺、肝臓、腎臓、心臓、皮膚、眼、胃腸管、腹膜及び骨髄を含む主要臓器の、及び／又は主要臓器に関連する線維症／線維性障害、並びに本明細書に記載の他の疾患／障害の治療又は予防方法、並びに該方法において使用される化合物及び組成物に関する。

【0162】

化合物は、抗糖尿病剤、心血管疾患剤、並びに酸化ストレス（ｎｒｆ２／ｋｅａｐ－１経路を含むがこれに限定されない）及び抗アポトーシス経路（抗ｐ５３剤を含むがこれに限定されない）などの疾患関連経路を標的とする新規薬剤を含む、腎疾患の治療薬として使用される薬剤と組み合わせてもよい。

【0163】

間質性肺疾患（ＩＬＤ）としては、肺炎症及び線維症が病理の最終的な共通経路である障害、例えば、サルコイドーシス、珪肺症、薬物反応、感染症、並びに関節リウマチ及び全身性硬化症（強皮症）などの膠原血管病が挙げられる。肺の線維性障害としては、例えば、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、特発性線維化肺胞炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、及び気管支拡張症が挙げられる。

【0164】

特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、最も一般的なタイプのＩＬＤであり、既知の原因はない。

【0165】

化合物は、ニンテダニブ及びピルフェニドンを含む、ＩＰＦ及び潜在的にＩＬＤの治療薬である薬剤と組み合わせてもよい。

【0166】

肝硬変は、ＩＬＤと同様の原因を有し、肝硬変としては、例えば、ウイルス性肝炎、住血吸虫症及び慢性アルコール中毒に関連する硬変が挙げられる。

【0167】

腎疾患は、糖尿病に関連し得、これは、腎臓を損傷及び瘢痕化して進行性の機能喪失及び同様高血圧疾患をもたらし得る。腎線維症は、損傷後の急性腎疾患（ＡＫＤ）並びに慢性腎疾患（ＣＫＤ）、例えば、偶発的ＣＫＤ及び進行性ＣＫＤから末期腎疾患（ＥＳＲＤ）まで、腎臓疾患の任意の段階で起こり得る。腎線維症は、高血圧又は糖尿病などの心血管疾患の結果として発症し得、これらは両方とも、腎機能に対して莫大な負担をかけ、線維化を促進する。しかし、腎線維症は特発性（未知の原因）であり得、特定の遺伝性ミトコンドリア病も腎線維症の発現及び関連症状を示す。

【0168】

心疾患は、心臓がポンピングする能力を損ない得る、瘢痕組織をもたらし得る。

【0169】

眼の疾患としては、例えば、黄斑変性並びに網膜及び硝子体の網膜症が挙げられ、これらは視力を損ない得る。

【0170】

好ましい実施形態では、本発明は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の治療又は予防に関する。

【0171】

別の好ましい実施形態では、本発明は、腎線維症の治療又は予防に関する。

【0172】

別の好ましい実施形態では、本発明は、特に高リスク患者における急性腎傷害（ＡＫＩ）の治療又は予防に関する。例としては、例えば、虚血再灌流傷害、移植片機能の遅延による臓器移植などの、術後ＡＫＩ、化学療法によるＡＫＩなどの腫瘍学；造影剤誘導性腎症、例えば、直接尿細管細胞傷害性、血行動態虚血及び浸透圧効果；薬物又は感染症に起因するような急性間質性腎炎；腎結石などの閉塞によるＡＫＩ；及びＣＯＶＩＤ－１９誘導性ＡＫＩが挙げられる。特定の高リスク患者サブグループは、心臓手術、例えば冠動脈バイパスグラフト術及び／又は弁手術を受けている患者である。６５歳以上、インスリン依存性糖尿病、ＣＫＤ（推定糸球体濾過量［ｅＧＦＲ］が６０ｍＬ／分／１．７３ ｍ２未満の成人は特にリスクがある）、心不全、肝疾患、ＡＫＩの病歴などのＡＫＩの確立された静的リスク因子がある。

【0173】

別の好ましい実施形態では、本発明は、例えば、尿細管間質性線維症及び糖尿病性腎症を含む、急性腎疾患（ＡＫＤ）によるこのようなＡＫＩ又は慢性腎疾患（ＣＫＤ）の治療又は予防に関する。

【0174】

別の好ましい実施形態では、本発明は、例えば、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、肝硬変、門脈圧亢進症、急性肝不全、及び肝細胞癌を含む肝疾患の治療又は予防に関する。ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨなどの肝疾患は、メタボリックシンドローム及びＩＩ型糖尿病などの様々な代謝状態に関連し得、これはまた、糖尿病性網膜症及び末梢神経障害を含む、様々な糖尿病関連病態のリスクを増加させる。

【0175】

本明細書に記載の本発明の化合物又はその医薬組成物は、肝疾患及び代謝機能不全を伴う状態の治療又は予防に使用される場合、メトホルミン、スルホニル尿素、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１アゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、ＳＧＬＴ２阻害剤、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤及びアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）を含む、１つ又は複数の追加の薬剤と組み合わせてもよい。

【0176】

「治療」への言及は、一時的に又は永続的にのいずれかで症状を改善し、緩和し、症状の原因を排除する手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及び他の哺乳動物における本明細書に開示される疾患の治療に有用である。

【0177】

別の実施形態では、本発明は、本明細書に開示される疾患の予防療法を包含し、指定された障害又は状態の症状の出現を予防又は遅延するための手段を含む。本発明の化合物は、ヒト及び他の哺乳動物における本明細書に開示される疾患の予防に有用である。

【0178】

治療又は予防を必要とする患者は、例えば、その状態に罹患しているか、又はその状態に罹患するリスクがあるヒト又は他の哺乳動物であり得る。

【0179】

更なる態様によれば、本発明は、薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物又は該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0180】

本発明の医薬組成物は、任意の薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルと組み合わせた、本発明の化合物のいずれかを含む。薬学的に許容される担体の例は当業者に公知であり、投与様式及び剤形の性質に応じて、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤が挙げられるが、これらに限定されない。組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、トローチ剤、坐剤、シロップ剤、並びに懸濁剤及び溶液剤を含む液体製剤の形態であってもよい。本発明の文脈における「医薬組成物」という用語は、活性薬剤を含み、更に１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む、組成物を意味する。組成物は、投与様式及び剤形の性質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、保存剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤から選択される成分を更に含有してもよい。

【0181】

本明細書に記載される本発明の化合物又はその医薬組成物は、単独で、又は１つ又は複数の追加の医薬品と組み合わせて使用され得る。化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば、化学療法薬又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせてもよい。一実施形態では、追加の抗腫瘍治療剤はＢＨ－３模倣薬である。更なる実施形態では、ＢＨ－３模倣薬は、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－２６３、及びオバトクラックスのうちの１つ又は複数から選択され得るが、これらに限定されない。更なる実施形態では、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、オラパリブ、マイトマイシンＣ、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（ＩＲ）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、５－フルオロピリミジン、ゲムシタビン、及びドキソルビシンから選択され得るが、これらに限定されない。

【0182】

線維性障害の治療又は予防のために、例えば、本明細書に記載される本発明の化合物又はその薬学的組成物は、単独で、又は抗コリン剤、β－２模倣薬、ステロイド、ＰＤＥ－ＩＶ阻害剤、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＮＫ１アンタゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤及びエンドセリンアンタゴニストからなる群から選択される１つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用し得る。

【0183】

特に、本明細書に記載される本発明の化合物又はその医薬組成物は、単独で、又はコルチコステロイド、免疫抑制剤若しくは細胞傷害剤などの一般的な免疫抑制剤、又はピルフェニドン若しくは非特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ニンテダニブ）などの抗線維症剤からなる群から選択される１つ又は複数の追加の治療薬と組み合わせて使用し得る。

【0184】

本発明の医薬組成物は、経口、非経口、局所、吸入、鼻腔内、直腸、膣内、眼及び耳などの任意の適切に有効な様式で投与され得る。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物及びそれらの調製方法は、当業者に容易に明らかであろう。そのような組成物及びそれらの調製方法は、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）に見出し得る。

【0185】

経口投与
本発明の化合物は経口投与してもよい。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下を伴ってもよく、又は化合物が口から直接血流に入る口腔若しくは舌下投与を用いてもよい。

【0186】

経口投与に適した製剤としては、錠剤、粒子状物、液体、又は粉末を含有するカプセル剤、ロゼンジ（液体充填を含む）、咀嚼剤、多粒子及びナノ粒子、ゲル、フィルム（粘膜付着性を含む）、膣坐薬（ovule）、スプレーなどの固体製剤、並びに液体製剤が挙げられる。

【0187】

液体製剤としては、懸濁剤、液剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。そのような製剤は、軟カプセル又は硬カプセル中の充填剤として使用してもよく、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適切な油、及び１つ又は複数の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤はまた、例えば小袋（sachet）からの固体を再構成することによって調製してもよい。

【0188】

本発明の化合物はまた、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１－９８６ ｂｙ Ｌｉａｎｇ ａｎｄ Ｃｈｅｎ（２００１）に記載されているものなどの急速溶解、急速崩壊剤形で使用してもよい。

【0189】

典型的な錠剤は、製剤化学者に公知の標準的な方法を使用して、例えば、直接圧縮、造粒（乾式、湿式、又は溶融）、溶融凝固、又は押出によって調製してもよい。錠剤製剤は、１つ又は複数の層を含んでもよく、コーティングされていてもコーティングされていなくてもよい。

【0190】

経口投与に適した賦形剤の例としては、担体、例えば、セルロース、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトール及びクエン酸ナトリウム、造粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリジン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びゼラチン、崩壊剤、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム及びケイ酸ナトリウム、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、保存剤、抗酸化剤、香料及び着色剤が挙げられる。

【0191】

経口投与のための固体製剤は、即放性及び／又は放出制御性であるように製剤化されてもよい。放出制御性製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出及びプログラム放出が含まれる。高エネルギー分散、浸透圧及び被覆粒子などの好適な放出制御技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ－ｌｉｎｅ，２５（２），１－１４（２００１）に見出される。他の放出制御性製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。

【0192】

非経口投与
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉内、又は内臓内に直接投与してもよい。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、及び皮下が挙げられる。非経口投与に適したデバイスとしては、針（マイクロニードルを含む）、注射器、無針注射器、及び注入技術品が挙げられる。

【0193】

非経口製剤は、典型的には、塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３～９）などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途では、滅菌非水溶液として、又は発熱物質を含まない滅菌水などの好適なビヒクルと共に使用される乾燥形態として、より好適に製剤化し得る。

【0194】

例えば凍結乾燥による滅菌条件下での非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製薬技術を使用して容易に達成し得る。

【0195】

非経口溶液の調製に使用される式（Ｉ）の化合物の溶解度は、好適な処理、例えば、高エネルギー噴霧乾燥分散物の使用及び／又は溶解度増強剤の使用などの適切な製剤技術の使用によって増加し得る。

【0196】

非経口投与のための製剤は、即放性及び／又は放出制御性であるように製剤化し得る。徐放性製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出及びプログラム放出が含まれる。

【0197】

本発明の医薬組成物はまた、血液脳関門を迂回するための当該分野で公知の組成物及び方法を含むか、又は脳に直接注射することができる。注射に適した領域としては、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、視床下部、脊髄及び脳室組織、並びに頚動脈小体及び副腎髄質を含む末梢神経系の領域が挙げられる。

【0198】

用量
化合物の有効用量の大きさは、もちろん、治療される状態の重症度の性質及び投与経路によって変化する。適切な用量（投与量）の選択は、医師の裁量の範囲内である。１日用量範囲は、ヒト及び非ヒト動物の体重１ ｋｇ当たり約１０μｇ～約１００ ｍｇであり、概ね用量当たり体重１ ｋｇ当たり約１０μｇ～３０ ｍｇであってもよい。上記用量は、１日あたり１～３回投与されてもよい。

【0199】

例えば、経口投与は、５ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば５～５００ ｍｇの総１日用量を必要としてもよい一方、静脈内投与は、０．０１～３０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば０．１～１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．１～１ｍｇ／ｋｇ体重のみを必要とし得る。総１日用量は、単回又は分割用量で投与されてもよい。当業者はまた、特定の状態の治療又は予防において、本発明の化合物を、「必要に応じて」（すなわち、必要又は所望に応じて）単回用量として服用してもよいことを理解するであろう。

【0200】

合成方法論
式（Ｉ）の化合物は、全般的反応スキーム及び代表的な実施例において以下に記載される方法を使用して調製してもよい。適切な場合、スキーム内の個々の変換は、異なる順序で完了されてもよい。本発明は、以下の略語及び定義が使用される、以下の非限定的な実施例によって説明される。化合物は、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）若しくは^１Ｈ ＮＭＲ又はその両方によって特徴付けた。

【0201】

更なる態様によれば、本発明は、ＹがＯＨである式（ＩＶ）の化合物を、ＰＧがＢＯＣ又はＣｂｚなどの保護基である式（Ｖ）のアミンと反応させて、式（ＩＩＩ）のアミドを得ることを含む、式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する（スキーム１）。アミドカップリング反応は、標準的な方法論を使用して、カップリング試薬、例えば、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＥＤＣを使用する反応によって、又は混合無水物を介して行うことができる。あるいは、ＹがＯＨである酸（ＩＶ）、又はリチウム塩などのそのカルボン酸塩は、ＳＯＣｌ_２、ＰＯＣｌ_３、ＰＣｌ_３又はＰＣｌ_５を使用して、ＹがＣｌである酸塩化物（ＩＶ）に変換することができ、次いで、好ましくは好適な溶媒中、好適な塩基の存在下でアミン（Ｖ）と反応させることができる。あるいは、Ｙがエステルを形成する化合物（ＩＶ）を、好ましくは好適な溶媒中で、アミン（Ｖ）と直接反応させることができる。

【0202】

式（ＩＶ）の化合物は、国際公開第２０１６／１５６８１６号、国際公開第２０１７／１０３６１４号、国際公開第２０１８／２３４７７５号、国際公開第２０２０／２１２３５０号、国際公開第２０２０／２１２３５１号、国際公開第２０２１／０４３８７０号、国際公開第２０２１／２０４８５６号、国際公開第２０２１／２３９８６３号、国際公開第２０２１／２４５１８６号、国際公開第２０２１／２４９９０９号及び国際公開第２０２２／０８４４７９号に開示されているプロセスに従って製造してもよい。

【0203】

式（ＩＩＩ）の化合物を、標準的な方法を用いて脱保護してアミン（ＩＩ）を得てもよく、次いでこれを臭化シアンと反応させて対応する式（Ｉ）の化合物を得てもよい。

【化21】

【0204】

更なる態様では、本発明は、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）：から選択される化合物であって、

【化22】

式中、ＰＧは保護基であり、環Ａ、環Ｂ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、式（Ｉ）の化合物並びにその全ての好ましい態様及び実施形態について本明細書で定義されている通りである、化合物、その互変異性体、又は該化合物若しくは互変異性体の塩を提供する。

【0205】

本発明の式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）（Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（Ｉ）（Ｅ）、（Ｉ）（Ｆ）及び（Ｉ）（Ｇ）の化合物の各々の合成中間体について、式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）［（ＩＩ）（ｉ）～（ＩＩ）（Ｇ）（ｉ）及び（ＩＩＩ）（ｉ）～（ＩＩＩ）（Ｇ）（ｉ）］の対応する化合物は、好ましくは、式（ＩＩ）（ｉ）及び（ＩＩＩ）（ｉ）の絶対配置を有する単一の立体異性体として存在する：

【化23】

【0206】

式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の化合物が単一の立体異性体として存在する場合、それらは、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも８０％、更により好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％、例えば９６％、９７％、９８％、９９％、又は１００％の立体異性体過剰率で存在する。

【0207】

保護基は、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルボニル（ＭｅＯＺ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ベンジル（Ｂｎ）、カルバメート、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（Ｔｓ）、トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、４－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｏｓｙｌ）及び２－ニトロフェニルスルフェニル（Ｎｐｓ）から選択される。最も好ましいのは、ＢＯＣ及びＣｂｚである。

【表1】

【0208】

ＬＣＭＳ法
方法Ｃ

【表2】

【0209】

方法Ｃ１

【表3】

【0210】

方法Ｆ

【表4】

【0211】

方法Ｈ

【表5】

【0212】

方法Ｈ１

【表6】

【0213】

方法Ｊ

【表7】

【0214】

方法Ｊ１

【表8】

【0215】

方法Ｎ

【表9】

【0216】

方法Ｘ１ 逆相分取ＨＰＬＣに使用される方法

【表10】

【0217】

方法Ｘ３ 逆相分取ＨＰＬＣに使用される方法

【表11】

【0218】

方法Ｘ４ 逆相分取ＨＰＬＣに使用される方法

【表12】

【0219】

方法Ｘ８ 逆相分取ＨＰＬＣに使用される方法

【表13】

【0220】

方法Ｘ９ 逆相分取ＨＰＬＣに使用される方法

【表14】

【0221】

方法Ｘ１０ 逆相分取ＨＰＬＣに使用される方法

【表15】

【0222】

方法Ｘ１１ 逆相分取ＨＰＬＣに使用される方法

【表16】

【0223】

方法Ｘ１４ 逆相分取ＨＰＬＣに使用される方法

【表17】

【0224】

方法Ｘ１５ 逆相分取ＨＰＬＣに使用される方法

【表18】

【0225】

方法Ｘ１６ 逆相分取ＨＰＬＣに使用される方法

【表19】

【0226】

方法Ｘ１７ 逆相分取ＨＰＬＣに使用される方法

【表20】

【0227】

方法Ｙ４ 分析キラルＳＦＣに使用される方法

【表21】

【0228】

方法Ｙ８ 分析キラルＳＦＣに使用される方法

【表22】

【0229】

方法Ｙ９ 分析キラルＨＰＬＣに使用される方法

【表23】

【0230】

方法Ｙ１０ 分析キラルＨＰＬＣに使用される方法

【表24】

【0231】

方法Ｙ１２Ａ 分析キラルＳＦＣに使用される方法

【表25】

【0232】

方法Ｙ１４ 分析キラルＳＦＣに使用される方法

【表26】

【0233】

方法Ｙ２０ 分析キラルＳＦＣに使用される方法

【表27】

【0234】

方法Ｙ２１ 分析キラルＨＰＬＣに使用される方法

【表28】

【0235】

方法Ｙ２８ 分析キラルＨＰＬＣに使用される方法

【表29】

【0236】

方法Ｙ３０ 分析キラルＨＰＬＣに使用される方法

【表30】

【0237】

方法Ｙ３１ 分析キラルＨＰＬＣに使用される方法

【表31】

【0238】

方法Ｙ３２ 分析キラルＨＰＬＣに使用される方法

【表32】

【0239】

方法Ｚ１ 分取キラルＨＰＬＣに使用される方法

【表33】

【0240】

方法Ｚ２ 分取キラルＨＰＬＣに使用される方法

【表34】

【0241】

中間体の合成
中間体Ａ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート

【化24】

【0242】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（ＣＡＳ ２８８－３６－８、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ製、０．７６ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．８８ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、４８時間撹拌し、次いで氷冷水（７００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１５～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（上のスポット、１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率３６％）、続いて（ｎ－ヘキサン中４０～５０％ＥｔＯＡｃ）ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（下のスポット、１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。

【0243】

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレートについて（上のスポット、極性が低い方）：ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６７分、ＭＳ：ＥＳ＋２９４．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：７．８３（ｓ，２Ｈ），４．６３－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．００－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

【0244】

ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレートについて（下のスポット、極性が高い方）：ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５２分、ＭＳ：ＥＳ＋２９４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：７．９６－８．０２（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．０１－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．４１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１５（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

【0245】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（下のスポット、１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．５０ｇ、０．５ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ_２ガスで１時間パージし、次いでＣｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏｗ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．８５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。

【0246】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２６分、ＭＳ：ＥＳ＋２６８．５。

【0247】

中間体Ｂ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート

【化25】

【0248】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及び（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．７８ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を０℃で滴下した。５分後、ＮａＢＨ_３ＣＮ（０．４７ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を６０℃で６時間加熱した。混合物をもう１つの同一バッチと混合し、減圧濃縮した。次いで、粗生成物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中４～５％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３８ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．３４分、ＭＳ：ＥＳ＋３０８．２。

【0249】

中間体Ｃ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３トリアゾール－２－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート

【化26】

【0250】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３トリアゾール－２－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（上のスポット、１．０ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．５０ｇ、０．５ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ_２ガスで１時間パージし、次にＣｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏｗ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．９８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、定量的収率）を得た。

【0251】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３１分、ＭＳ：ＥＳ＋２６８．５。

【0252】

中間体Ｄ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート

【化27】

【0253】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の４Ｈ－１，２，４－トリアゾール（ＣＡＳ２８８－８８－０、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ製、０．１７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．９０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．７０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、４８時間撹拌し、次いで氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中３０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。

【0254】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５３分、ＭＳ：ＥＳ＋２９４．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），４．３４－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０８－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

【0255】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．１１ｇ、０．５ｗ／ｗ）を添加した。この混合物をＨ_２ガスで２時間パージし、次いでＣｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏｗ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．１６ｇ，０．５９ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。

【0256】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２３分、ＭＳ：ＥＳ＋２６８．２。

【0257】

中間体Ｅ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート

【化28】

【0258】

ステップ（ｉ）
Ｎ’－ホルミルホルモヒドラジド
ヒドラジン水和物（９９％）（５．００ｇ、９９．８８ｍｍｏｌ）に、ギ酸（８．２９ｍＬ、２１９．７３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で１５分間撹拌した。混合物を室温まで温め、１２０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）を使用する研和により精製し、減圧下で乾燥させて、Ｎ’－ホルミルホルモヒドラジド（３．０ｇ、３４．０６ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。

【0259】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．８４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ）。

【0260】

ステップ（ｉｉ）
（Ｅ）－Ｎ’－（（Ｅ）－（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルモヒドラゾンアミド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＮ’－ホルミルホルモヒドラジド（３．０ｇ、３４．０６ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＳＯＣｌ_２（５．４６ｍＬ、７４．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、室温で４８時間撹拌した。固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）、ｎ－ヘキサン（２×５０ｍＬ）を使用する研和により精製し、減圧下で乾燥させて、（Ｅ－Ｎ’－（（Ｅ－（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルモヒドラゾンアミド（４．０ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。

【0261】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．３０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１２Ｈ）。

【0262】

ステップ（ｉｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、１２．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（４０ｍＬ）を投入したオートクレーブを、－７８℃で、ＮＨ_３ガスでパージし、次いで混合物を７０℃で１５時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。

【0263】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２９分、ＭＳ：ＥＳ＋１８６．０（Ｍ－５６）。

【0264】

ステップ（ｉｖ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート
トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（アミノメチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ’－（Ｅ－（ジメチルアミノ）メチレン）－Ｎ，Ｎ－ジメチルホルモヒドラゾンアミド（１．１７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｐ－ＴＳＡ（０．０８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（０．５ｇ、０．５ｗ／ｗ）を室温で添加し、混合物を１１０℃で１５時間加熱した。混合物を氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（０．４９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率４０％）を得た。

【0265】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．４２（ｓ，２Ｈ），４．１１－４．３１（ｍ，４Ｈ），３．１２－３．１８（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．１２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。

【0266】

ステップ（ｖ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（０．４９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．２４ｇ、０．５ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ_２ガスで２時間パージし、次いでＣｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏｗ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ，０．９３ｍｍｏｌ，収率５６％）を得た。

【0267】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．３９（ｓ，２Ｈ），４．０６－４．２１（ｍ，３Ｈ），３．１２－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８９－３．０２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。

【0268】

中間体Ｆ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート

【化29】

【0269】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ２８８－１３－１、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、１．０５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５．８２ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４．５０ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、４８時間撹拌し、次いで氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（２．４２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。

【0270】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．９２分、ＭＳ：ＥＳ＋２９３．０。

【0271】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アジドピロリジン－１－カルボキシレート（０．４２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．２１ｇ、０．５ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ_２ガスで２時間パージし、次いでＣｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏｗ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。

【0272】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、２．６４分、ＭＳ：ＥＳ＋２６７．０。

【0273】

中間体Ｇ
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート及び
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート

【化30】

【0274】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート及び
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ１４５３－５８－３、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、０．７７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（０．４７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－２－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．３７ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、１８時間撹拌し、次いで氷冷水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１５～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを混合物として得た（０．９７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、収率７４％）。

【0275】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．１７分、ＭＳ：ＥＳ＋３０７．０。

【0276】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート及び
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物としてのｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アジド－２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートの撹拌溶液（０．９７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．４７ｇ、０．５ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ_２ガスで２時間パージし、次いでＣｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏｗ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを混合物として得た（０．７３ｇ、定量的収率）。

【0277】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ、２．２１分、ＭＳ：ＥＳ＋２８１．０。

【0278】

中間体Ｈ
リチウム５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート

【化31】

【0279】

ステップ（ｉ）
３－アセチル－４－アミノベンゾニトリル
ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の１－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ ２９１２４－５６－９、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、２４．０ｇ、１１２．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮ_２ガスで１５分間パージし、続いてＣｕＣＮ（１１．０９ｇ、１２３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、１７０℃で１６時間加熱した。混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－アセチル－４－アミノベンゾニトリル（１０．５ｇ、６５．６２ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．３９分、ＭＳ：ＥＳ＋１６１．０。

【0280】

ステップ（ｉｉ）
３－アセチル－４－ヨードベンゾニトリル
濃ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の３－アセチル－４－アミノベンゾニトリルの撹拌溶液（９．５ｇ、５９．３７ｍｍｏｌ）にＮａＮＯ_２（８．１９ｇ、１１８．７５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、１０分間撹拌した。水（１００ｍＬ）中のＫＩ溶液（２４．６３ｇ、１４８．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０．５時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－アセチル－４－ヨードベンゾニトリルを得た（１２．５ｇ、４６．１３ｍｍｏｌ、収率７７％）。

【0281】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．１８－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）。

【0282】

ステップ（ｉｉｉ）
３－アセチル－４－シクロプロピルベンゾニトリル
トルエン：水（１３０ｍＬ、８：２）中の３－アセチル－４－ヨードベンゾニトリル（１２．５ｇ、４６．１３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ ４１１２３５－５７－９、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、７．９２ｇ、９２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（１９．５５ｇ、９２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで１０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．３７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で５時間加熱した。混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－アセチル－４－シクロプロピルベンゾニトリル（４．８ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。

【0283】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．０１分、ＭＳ：ＥＳ＋１８６．０。

【0284】

ステップ（ｉｖ）
３－（２－ブロモアセチル）－４－シクロプロピルベンゾニトリル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３－アセチル－４－シクロプロピルベンゾニトリル（４．８ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１０．７２ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加し、１６時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、３－（２－ブロモアセチル）－４－シクロプロピルベンゾニトリル（４．５ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。

【0285】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．２５分、ＭＳ：ＥＳ－２６２．０、２６４．０。

【0286】

ステップ（ｖ）
４－シクロプロピル－３－グリシルベンゾニトリルＨＣｌ塩
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の３－（２－ブロモアセチル）－４－シクロプロピルベンゾニトリル（４．５ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド（１．９７ｇ、２０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）で希釈した。混合物を８０℃で３時間更に撹拌し、次いで室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテル（４０ｍＬ）と共に撹拌して、沈殿物を形成させた。固体を減圧濾過により回収して、４－シクロプロピル－３－グリシルベンゾニトリルＨＣｌ塩（５．５ｇ、定量的収率）を得た。

【0287】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．３１分、ＭＳ：ＥＳ＋２０１．０。

【0288】

ステップ（ｖｉ）
エチル２－（（２－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート
０℃のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４－シクロプロピル－３－グリシルベンゾニトリルＨＣｌ塩（５．５ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１２．８３ｇ、９３．０ｍｍｏｌ）を添加した。塩化オキサリルエチル（６．３２ｇ、５．１７ｍＬ、４６．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、エチル２－（（２－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテートを得た（３．３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、２ステップで収率６４％）。

【0289】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．８４分、ＭＳ：ＥＳ＋３０１．０。

【0290】

ステップ（ｖｉｉ）
エチル５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＰＯＣｌ_３（３３ｍＬ、１０体積）中のエチル２－（（２－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート（３．３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、砕氷にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（１．２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率３９％）を得た。

【0291】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．３８分、ＭＳ：ＥＳ＋２８３．０。

【0292】

ステップ（ｖｉｉｉ）
リチウム５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチル５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、リチウム５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．５０ｇ、定量的収率）を得た。

【0293】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．１４分、ＭＳ：ＥＳ＋２５５．０。

【0294】

中間体Ｉ
リチウム５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート

【化32】

【0295】

ステップ（ｉ）
メチル５－シアノ－２－シクロプロピルベンゾエート
トルエン：水（１５ｍＬ、９：１）中のメチル２－ブロモ－５－シアノベンゾエート（ＣＡＳ １０３１９２７－０３－３、Ｒｅｄｄｙ Ｎ Ｒｅｄｄｙ製、１．５ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ ４１１２３５－５７－９、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、０．５９ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（２．６５ｇ、１２．５４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで１５分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４５ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル５－シアノ－２－シクロプロピルベンゾエートを得た（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、収率７９％）。

【0296】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．１９分、ＭＳ：ＥＳ＋２１９．０（Ｍ＋１８）。

【0297】

ステップ（ｉｉ）
５－シアノ－２－シクロプロピルベンゾヒドラジド
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル５－シアノ－２－シクロプロピルベンゾエート（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（９９％）（５ｍＬ、５体積）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、５－シアノ－２－シクロプロピルベンゾヒドラジド（０．７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。

【0298】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、１．９６分、ＭＳ：ＥＳ＋２０２．０。

【0299】

ステップ（ｉｉｉ）
エチル５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の５－シアノ－２－シクロプロピルベンゾヒドラジド（０．７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．１１ｇ、２．９０ｍＬ、２０．８９ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリルエチル（０．１ｇ、０．８５ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＴｓＣｌ（０．７９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、エチル５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートを得た（０．３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率３０％）。

【0300】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．２０分、ＭＳ：ＥＳ＋２８４．０。

【0301】

ステップ（ｖｉ）
リチウム５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート
０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．２４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、リチウム５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートを得た（０．２５ｇ、定量的収率）。

【0302】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、１．９４分、ＭＳ：ＥＳ＋２５６．０。

【0303】

中間体Ｊ
５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボン酸

【化33】

【0304】

ステップ（ｉ）
２－ブロモ－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オン
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ ９９－０２－５、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製、２．０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（４．８８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、２－ブロモ－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オンを得た（１．１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率３６％）。粗生成物を次のステップで直接使用した。

【0305】

ステップ（ｉｉ）
２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オン（１．０ｇ、４．３１ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド（０．６２ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を６０℃で２時間更に撹拌し、次いで室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮し、残留物をｎ－ヘキサン（２５ｍＬ）と共に撹拌して、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩を得た（０．８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、収率９０％）。

【0306】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．８９分、ＭＳ：ＥＳ＋：１７０．２。

【0307】

ステップ（ｉｉｉ）
２－（（２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－アミノ－１－（３－クロロフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩（０．８ｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．６１ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。塩化オキサリルエチル（０．７９ｇ、０．６５ｍＬ、５．８３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（（２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソ酢酸エチルを得た（０．７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率６６％）。

【0308】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２２分、ＭＳ：ＥＳ＋２７０．３。

【0309】

ステップ（ｉｖ）
エチル５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＰＯＣｌ_３（１５ｍＬ、２０体積）中のエチル２－（（２－（３－クロロフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート（０．７ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁し、－７８℃で１５分間撹拌した。固体を減圧濾過により回収して、エチル５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（０．４ｇ、１．５９ｍｍｏｌ、収率６１％）。

【0310】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３５分、ＭＳ：ＥＳ＋：２５２．２。

【0311】

ステップ（ｖ）
５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボン酸
ＴＨＦ：水（３：１、４ｍＬ）中のエチル５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１７ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化して、沈殿させた。固体を減圧濾過により回収して、５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボン酸を得た（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率８４％）。

【0312】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、１．９３分、ＭＳ：ＥＳ＋２２４．０。

【0313】

中間体Ｋ
５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボン酸

【化34】

【0314】

ステップ（ｉ）
２－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ ５７９－７４－８、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ製、２．０ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（５．０ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_{４で乾燥させ、}濾過し、減圧濃縮して、２－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オンを得た（２ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、収率６５％）。

【0315】

ＬＣＭＳ：方法Ｆ、６．４１分、ＭＳ：ＥＳ＋：２２９．０、２３１．０。

【0316】

ステップ（ｉｉ）
２－アミノ－１－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オン（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド（１．２５ｇ、１３．０９ ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を８０℃で３時間更に撹拌し、次いで室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮し、残留物をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）と共に撹拌して、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、２－アミノ－１－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩を得た（１．２ｇ、７．２６ｍｍｏｌ、収率８３％）。

【0317】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１，１．８０分、ＭＳ：ＥＳ＋：１６６．０。

【0318】

ステップ（ｉｉｉ）
エチル２－（（２－（２－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－アミノ－１－（２－メトキシフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩（１．２ｇ、７．２６ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３．０ｇ、２１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。塩化オキサリルエチル（１．４８ｇ、１．２０ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、次いで氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、エチル２－（（２－（２－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテートを得た（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ、収率５１％）。

【0319】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．６４分、ＭＳ：ＥＳ＋２６６．０。

【0320】

ステップ（ｉｖ）
エチル５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＰＯＣｌ_３（２０ｍＬ、２０体積）中のエチル２－（（２－（２－メトキシフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート（１．０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、エチル５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（０．８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率８５％）。

【0321】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．１９分、ＭＳ：ＥＳ＋：２４８．０。

【0322】

ステップ（ｖ）
５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボン酸
ＴＨＦ：水（６ｍＬ、２：１）中のエチル５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．８ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．８１ｇ、１９．４２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化して、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボン酸（０．６ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。

【0323】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．００分、ＭＳ：ＥＳ＋２２０．１。

【0324】

中間体Ｌ
エチル５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート

【化35】

【0325】

ステップ（ｉ）
エチル２－シクロプロピルベンゾエート
トルエン：水（８０ｍＬ、９：１）中のエチル２－ブロモベンゾエート（ＣＡＳ ６０９１－６４－１、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、８．０ｇ、３５．０９ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ ４１１２３５－５７－９、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、３．０１ｇ、３５．０９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（１４．８９ｇ、７０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで２０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．５６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、１２０℃で３時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２－シクロプロピルベンゾエートを得た（５．７ｇ、２９．９８ｍｍｏｌ、収率８５％）。

【0326】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１４分、ＭＳ：ＥＳ＋１９１．０。

【0327】

ステップ（ｉｉ）
２－シクロプロピルベンゾヒドラジド
ＥｔＯＨ（２８ｍＬ）中のエチル２－シクロプロピルベンゾエート（５．５６ｇ、２９．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（９９％）（１６．６８ｍＬ、３体積）を０℃で添加し、混合物を８０℃で４８時間加熱した。混合物を減圧濃縮して、２－シクロプロピルベンゾヒドラジドを得た（４．５ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ、収率８７％）。

【0328】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．９７分、ＭＳ：ＥＳ＋１７７．２。

【0329】

ステップ（ｉｉｉ）
エチル２－（２－（２－シクロプロピルベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテート
ＤＣＭ（４４ｍＬ）中の２－シクロプロピルベンゾヒドラジド（４．４ｇ、２４．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（７．５７ｇ、１０．４２ｍＬ、７４．９４ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリルエチル（６．８２ｇ、５．５９ｍＬ、４９．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、次いで水（１２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル２－（２－（２－シクロプロピルベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテートを得た（１３．０ｇ、定量的収率）。

【0330】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０９分、ＭＳ：ＥＳ＋２７７．２。

【0331】

ステップ（ｉｖ）
エチル５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中のエチル２－（２－（２－シクロプロピルベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテート（１３ｇ、４７．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１４．２６ｇ、１９．６４ｍＬ、１４１．２４ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（１０．７２ｇ、５６．４９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、エチル５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートを得た（２．９７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、２ステップで収率４６％）。

【0332】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３６分、ＭＳ：ＥＳ＋２５９．１６。

【0333】

中間体Ｍ
リチウム５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート

【化36】

【0334】

ステップ（ｉ）
１－（２－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン
トルエン：水（１００ｍＬ、８：２）中の１－（２－ブロモフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ ２１４２－６９－０、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、１０．０ｇ、５０．５１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ ４１１２３５－５７－９、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、８．６７ｇ、１０１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（２１．４１ｇ、１０１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで１０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．６９ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で５時間加熱した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１～２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（２－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オンを得た（６．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ、収率７４％）。

【0335】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．１５分、ＭＳ：ＥＳ＋１６１．０。

【0336】

ステップ（ｉｉ）
２－ブロモ－１－（２－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１－（２－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン（６．０ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１５．５０ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－－ブロモ－１－（２－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オンを得た（６．２ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ、収率６９％）。

【0337】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．３８分、ＭＳ：ＥＳ＋２３９．０、２４０．９。

【0338】

ステップ（ｉｉｉ）
２－アミノ－１－（２－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩
ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オン（６．２ｇ、２６．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド（３．０ｇ、３１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（６．５ｍＬ）で希釈した。混合物を８０℃で１６時間更に撹拌し、次いで室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）と共に撹拌して、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、２－アミノ－１－（２－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩（８．２ｇ、定量的収率）を得た。

【0339】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．３６分、ＭＳ：ＥＳ＋１７６．０。

【0340】

ステップ（ｉｖ）
エチル２－（（２－（２－シクロプロピルフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート
ＤＣＭ（８５ｍＬ）中の２－アミノ－１－（２－シクロプロピルフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩（８．２ｇ、３８．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２１．４０ｇ、１５５．０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。塩化オキサリルエチル（１０．５４ｇ、８．６３ｍＬ、７７．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、エチル２－（（２－（２－シクロプロピルフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテートを得た（４．１ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ、２ステップで収率５７％）。

【0341】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．０９分、ＭＳ：ＥＳ＋２７６．０。

【0342】

ステップ（ｖ）
エチル５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＰＯＣｌ_３（４１ｍＬ、１０体積）中のエチル２－（（２－（２－シクロプロピルフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート（４．１ｇ、１４．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、砕氷にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（１．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率３９％）。

【0343】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．５８分、ＭＳ：ＥＳ＋：２５８．０。

【0344】

ステップ（ｖｉ）
リチウム５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．１６ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、リチウム５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（０．５１ｇ、定量的収率）。

【0345】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．０７分、ＭＳ：ＥＳ＋２３０．０。

【0346】

中間体Ｏ
リチウム５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート

【化37】

【0347】

ステップ（ｉ）
２－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ ２２０２２７－９３－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ製、１．０ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド（１．８４ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンを得た（１．２ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率８６％）。粗生成物を次のステップで直接使用した。

【0348】

ステップ（ｉｉ）
２－アミノ－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（１．２ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド（０．６１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（６ｍＬ）で希釈した。混合物を８０℃で３時間更に撹拌し、次いで室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮し、残留物をｎ－ヘキサン（２５ｍＬ）と共に撹拌して、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、２－アミノ－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩を得た（１．２ｇ、定量的収率）。

【0349】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．９２分、ＭＳ：ＥＳ＋：２２０．１。

【0350】

ステップ（ｉｉｉ）
エチル２－オキソ－２－（（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）アセテート
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－アミノ－１－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩（１．２ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２．２６ｇ、１６．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。塩化オキサリルエチル（１．１１ｇ、０．９０ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、室温で３時間撹拌し、次いで氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル２－オキソ－２－（（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）アセテートを得た（０．６５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２ステップで収率４８％）。

【0351】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３０分、ＭＳ：ＥＳ＋３２０．２。

【0352】

ステップ（ｉｖ）
エチル５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＰＯＣｌ_３（１０ｍＬ、１５体積）中のエチル２－オキソ－２－（（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アミノ）アセテート（０．６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、１１０℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（０．３２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率５２％）。

【0353】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．４７分、ＭＳ：ＥＳ＋：３０２．２。

【0354】

ステップ（ｖ）
リチウム５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（１：１：１、９ｍＬ）中のエチル５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．１２ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、混合物を減圧濃縮した。残留物をペンタン（１０ｍＬ）と共に撹拌して、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、リチウム５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（０．３ｇ、定量的収率）。

【0355】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１３分、ＭＳ：ＥＳ＋２７４．０。

【0356】

中間体Ｐ
リチウム５－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート

【化38】

【0357】

ステップ（ｉ）
２－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（３－ブロモフェニル）エタン－１－オン（ＣＡＳ １８５２３－２２－３、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、６．０ｇ、２１．７４ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド（３．１ｇ、３２．６２ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物を７０℃で４時間更に撹拌し、次いで室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮し、残留物をＩＰＡ（２５ｍＬ）と共に撹拌して、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、２－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩を得た（７．２ｇ、定量的収率）。

【0358】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．９９分、ＭＳ：ＥＳ＋：２１４．１、２１６．１。

【0359】

ステップ（ｉｉ）
エチル２－（（２－（３－ブロモフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩（７．０ｇ、２８．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１１．６５ｇ、８４．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。塩化オキサリルエチル（５．７５ｇ、４．７１ｍＬ、４２．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、エチル２－（（２－（３－ブロモフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテートを得た（３．０ｇ、９．５８ｍｍｏｌ、２ステップで収率４４％）。

【0360】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１９分、ＭＳ：ＥＳ＋３１４．０、３１６．１。

【0361】

ステップ（ｉｉｉ）
エチル５－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＰＯＣｌ_３（９．０ｍＬ、３体積）中のエチル２－（（２－（３－ブロモフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート（３．０ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、かつ減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル５－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（１．２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率４２％）。

【0362】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３６分、ＭＳ：ＥＳ＋：２９５．９、２９７．９。

【0363】

ステップ（ｉｖ）
リチウム５－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：水（１０ｍＬ、１：１：１）中のエチル５－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（１．１ｇ、３．７２ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．４５ｇ、１１．１８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、リチウム５－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（１．１ｇ、定量的収率）。

【0364】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０４分、ＭＳ：ＥＳ＋２６８．１、２６９．９。

【0365】

中間体Ｑ
エチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート

【化39】

【0366】

ステップ（ｉ）
メチル２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
トルエン：水（１３ｍＬ、７：３）中のメチル２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（ＣＡＳ １１５０１１４－８１－０、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、１．３０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ ４１１２３５－５７－９、Ａｎｇｅｎｅ製、０．３７ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（１．８４ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで１０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間加熱した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（０．８５ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。

【0367】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．６９（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．７０（ｍ，２Ｈ）。

【0368】

ステップ（ｉｉ）
２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中のメチル２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１．１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（９９％）（３．３ｍＬ、３体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジドを得た（１．０７ｇ、４．１３ｍｍｏｌ、収率９７％）。

【0369】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１１分、ＭＳ：ＥＳ＋２６１．５。

【0370】

ステップ（ｉｉｉ）
エチル２－（２－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．１６ｇ、１．６ｍＬ、１１．５２ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリルエチル（１．０４ｇ、０．８５ｍＬ、７．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル２－（２－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテートを得た（１．６４ｇ、定量的収率）。

【0371】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２０分、ＭＳ：ＥＳ＋３６１．１。

【0372】

ステップ（ｉｖ）
エチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中のエチル２－（２－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテート（１．６ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．３４ｇ、１．８５ｍＬ、１３．３２ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（１．０１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、エチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ、２ステップで収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．４３分、ＭＳ：ＥＳ＋３４３．１。

【0373】

中間体Ｒ
エチル５－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート

【化40】

【0374】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（ＣＡＳ ８８６４９７－８５－４、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、７．０ｇ、３１．２３ ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．０８ｇ、１６ｍＬ、１０５．２５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３．７ｇ、６２．４６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート（４．９５ｇ、３７．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をゆっくり室温まで温め、室温で１６時間撹拌し、次いで氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボキシレートを得た（９．０ｇ、２６．６２ｍｍｏｌ、収率８５％）。

【0375】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．４３分、ＭＳ：ＥＳ＋２８３．１（Ｍ－５６）。

【0376】

ステップ（ｉｉ）
２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジドＴＦＡ塩を得た（５．０ｇ、定量的収率）。

【0377】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０２分、ＭＳ：ＥＳ＋２３９．２。

【0378】

ステップ（ｉｉｉ）
エチル２－（２－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジドＴＦＡ塩（１０．０ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１７．３８ｇ、１２５．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。塩化オキサリルエチル（８．５９ｇ、６．９７ｍＬ、６２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、エチル２－（２－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテートを得た（１０．０ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ、２ステップで収率８８％）。

【0379】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１３分、ＭＳ：ＥＳ＋３３９．２。

【0380】

ステップ（ｉｖ）
エチル５－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のエチル２－（２－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテート（１０ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１２．２ｍＬ、８．８５ｇ、８８．６８ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（６．７６ｇ、３５．４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル５－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートを得た（２．６ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、収率２７％）。

【0381】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、４．０２分、ＭＳ：ＥＳ＋：３２０．８。

【0382】

中間体Ｓ
リチウム５－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート

【化41】

【0383】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）カルバメート
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－フルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ ７９６３０－２３－２、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製）（２０．０ｇ、１００．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ）（５０．２６ｍＬ、１００．５３ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下室温で滴下した。得られた暗色溶液を室温で１．５時間撹拌した（この間に沈殿物が形成された）。一方、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（２１．９２ｇ、１００．５３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ）（５０．２６ｍＬ、１００．５３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた溶液を１５分間撹拌した後、最初に生成したアリールグリニャールに０℃で滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２ ｘ ２００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。この粗物質をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）カルバメートを得た（３．０ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、収率１０％）。

【0384】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．０１分、ＭＳ：ＥＳ＋１７９．０（Ｍ－１００）。

【0385】

ステップ（ｉｉ）
４－フルオロ－３－グリシルベンゾニトリルＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）カルバメート（２．２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（６．６ｍＬ、３体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、４－フルオル－３－グリシルベンゾニトリルＴＦＡ塩を得た（４．０ｇ、定量的収率）。

【0386】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．３７分、ＭＳ：ＥＳ＋１７８．９。

【0387】

ステップ（ｉｉｉ）
エチル２－（（２－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－グリシルベンゾニトリルＴＦＡ塩（４．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（４．１ｇ、５．７ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。塩化オキサリルエチル（３．７３ｇ、３．０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで氷冷水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル２－（（２－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテートを得た（２．８ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ、２ステップで収率４４％）。

【0388】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０８分、ＭＳ：ＥＳ＋２７９．１。

【0389】

ステップ（ｉｖ）
エチル５－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＰＯＣｌ_３（１４ｍＬ、５体積）中のエチル２－（（２－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート（２．８ｇ、１０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル５－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（０．８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ、２ステップで収率３８％）。

【0390】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１９分、ＭＳ：ＥＳ＋２６１．１。

【0391】

ステップ（ｖ）
リチウム５－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のエチル５－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．８ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（０．１５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を０℃で滴下し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、リチウム５－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（０．９ｇ、定量的収率）。

【0392】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．９２分、ＭＳ：ＥＳ＋２３２．９。

【0393】

中間体Ｙ
２－フルオロ－４－（１－メチル－１ Ｈ－インダゾール－５－イル）安息香酸

【化42】

１，４－ジオキサン：水（２５ｍＬ、９：１）中の４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸（ＣＡＳ １１２７０４－７９－７、Ａｒｋ－Ｐｈａｒｍａ製、２．５ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）及び（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ボロン酸（ＣＡＳ ５９０４１８－０８－９、ＢＬＤ－Ｐｈａｒｍａ製、２．２２ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（４．８６ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで１５分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）安息香酸を得た（１．７ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、収率５４％）。

【0394】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．０８分、ＭＳ：ＥＳ＋２７１．１。

【0395】

中間体Ｚ
３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジンＴＦＡ塩

【化43】

【0396】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１ Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（５．３９ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ １０１３８５－９３－７、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、０．５０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を－７８℃で少しずつ添加し、－７８℃で１５分間撹拌した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（ＣＡＳ ３７５９５－７４－７、ＴＣＩ製、０．９０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、－７８℃で２時間撹拌した。更に３回の同一バッチを同様に実施し、４つ全ての反応混合物を混合し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートを得た（３．３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、収率９６％）。粗生成物を次のステップに移した。

【0397】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１ Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン：水（１０ｍＬ、８：２）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（２．５０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）及び（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ １７９１１３－９０－７、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、１．６１ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（５．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで２０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートを得た（１．１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率４２％）。ＭＳ：ＥＳ＋２７３．９７（Ｍ－５６）。

【0398】

ステップ（ｉｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．５ｇ、０．５ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ_２ガスで２時間パージし、次いでＣｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏｗ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．５ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率４９％）。

【0399】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．４７分、ＭＳ：ＥＳ＋２７５．９（Ｍ－５６）。

【0400】

ステップ（ｉｖ）
３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジンＴＦＡ塩
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．４ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジンＴＦＡ塩を得た（０．６５ｇ、定量的収率）。

【0401】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１４分、ＭＳ：ＥＳ＋２３２．０。

【0402】

中間体Ｚ１
エチル５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート

【化44】

【0403】

ステップ（ｉ）
４－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（ＣＡＳ ８８６４９６－４９－７、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、５．０ｇ、２２．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（８．６３ｇ、１１．４４ｍＬ、６６．９６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２．７２ｇ、３３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。３０分後、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（２．３９ｇ、２４．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、室温で１６時間撹拌し、次いで氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを得た（４．８０ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ、収率８１％）。

【0404】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．７８分、ＭＳ：ＥＳ＋２６７．８。

【0405】

ステップ（ｉｉ）
１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（４８ｍＬ）中の４－フルオロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（４．８０ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ）（１７．９７ｍＬ、５３．９１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、室温で１６時間撹拌し、次いで水（１５０ｍＬ）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンを得た（３．０ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、収率７５％）。

【0406】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．０６－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）。

【0407】

ステップ（ｉｉｉ）
２－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（３．０ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジニウムトリブロミド（４．７５ｇ、１４．８６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加し、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ｎ－ヘキサン）により精製して、２－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンを得た（２．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、収率４９％）。物質を次のステップに進めた。

【0408】

ステップ（ｉｖ）
２－アミノ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（２．０ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ナトリウムジホルミルアミド（０．７６ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。混合物を８０℃で１６時間更に撹拌し、次いで室温まで放冷した。混合物を減圧濃縮し、残留物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と共に撹拌して、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、２－アミノ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩を得た（２．９ｇ、定量的収率）。

【0409】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、２．４７分、ＭＳ：ＥＳ＋２３８．０。

【0410】

ステップ（ｖ）
エチル２－（（２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート
０℃のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－アミノ－１－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オンＨＣｌ塩（２．９０ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（４．３９ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を添加した。塩化オキサリルエチル（２．１７ｇ、１．７７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、エチル２－（（２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテートを得た（１．７０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、２ステップで収率７５％）。

【0411】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．８０分、ＭＳ：ＥＳ＋３３７．８。

【0412】

ステップ（ｖｉ）
エチル５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＰＯＣｌ_３（９ｍＬ、５．３体積）中のエチル２－（（２－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－オキソアセテート（１．７０ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を１２０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、砕氷にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（０．９６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、収率６０％）。

【0413】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．８６分、ＭＳ：ＥＳ＋３２０．１。

【0414】

中間体Ｚ２
エチル５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート

【化45】

【0415】

ステップ（ｉ）
メチル２－（アゼチジン－１－イル）－５－ブロモニコチネート
ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中のアゼチジン塩酸塩（ＣＡＳ ３６５２０－３９－５、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、１．７９ｇ、１９．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６．６４ｇ、４８．１８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。メチル５－ブロモ－２－クロロニコチネート（ＣＡＳ ７８６８６－７９－０、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、４．０ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、メチル２－（アゼチジン－１－イル）－５－ブロモニコチネートを得た（３．８ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、収率８７％）。

【0416】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３５分、ＭＳ：ＥＳ＋２７１．１、２７３．１。

【0417】

ステップ（ｉｉ）
メチル２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノニコチネート
ＤＭＦ（１９ｍＬ）中のメチル２－（アゼチジン－１－イル）－５－ブロモニコチネート（１．９０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（２．４６ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．２３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をＮ_２ガスで１０分間脱気し、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ］（０．２６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．３９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で２時間加熱した。もう１つの同一のバッチを同様に実施し、両方の反応混合物を混合した。得られた混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１４％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、メチル２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノニコチネートを得た（１．３ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、収率４２％）。

【0418】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１４分、ＭＳ：ＥＳ＋：２１８．１。

【0419】

ステップ（ｉｉｉ）
２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノニコチノヒドラジド
メチル２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノニコチネート（１．２ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（９９％）（３１．２ｍＬ、２６体積）に０℃で添加した。混合物を室温で８時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノニコチノヒドラジドを得た（０．９０ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率７５％）。

【0420】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．７９分、ＭＳ：ＥＳ＋２１８．２。

【0421】

ステップ（ｉｖ）
エチル５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノニコチノヒドラジド（０．９ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（１．２５ｇ、１．７２ｍＬ、１２．４２ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリルエチル（０．８５ｇ、０．６９ｍＬ、６．２１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＴＥＡ（１．２５ｇ、１．７２ｍＬ、１２．４２ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（０．９４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中２７％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、エチル５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートを得た（０．５５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ、収率４４％）。

【0422】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２０分、ＭＳ：ＥＳ＋３００．２。

【0423】

中間体Ｚ３
エチル５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート

【化46】

【0424】

ステップ（ｉ）
メチル５－ブロモ－２－（ピロリジン－１－イル）ニコチネート
ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のピロリジン（３．５６ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８．３１ｇ、６０．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。メチル５－ブロモ－２－クロロニコチネート（ＣＡＳ ７８６８６－７９－０、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、５．０ｇ、２０．０８ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加し、８０℃で２時間加熱した。混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、メチル５－ブロモ－２－（ピロリジン－１－イル）ニコチネートを得た（４．８ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ、収率８４％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３７分、ＭＳ：ＥＳ＋２８５．１、２８７．０。

【0425】

ステップ（ｉｉ）
メチル５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ニコチネート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－（ピロリジン－１－イル）ニコチネート（０．５０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（０．６２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及び亜鉛末（０．０６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をＮ_２ガスで１０分間脱気し、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ］（０．０６ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で２時間加熱した。更に８回の同一のバッチを同様に実施し、９個の反応混合物全てをワークアップのために合わせた。得られた混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を氷冷水（４×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中３４％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、メチル５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ニコチネートを得た（２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、収率５４％）。

【0426】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２０分、ＭＳ：ＥＳ＋：２３２．１。

【0427】

ステップ（ｉｉｉ）
５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ニコチノヒドラジド
エタノール（２０ｍＬ）中のメチル５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ニコチネート（２．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（９９％）（２０ｍＬ、１０体積）を室温で添加した。混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物を水（２０ｍＬ）に懸濁して、沈殿物を形成した。固体を減圧濾過により回収して、５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ニコチノヒドラジドを得た（０．７２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、収率３６％）。

【0428】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．９０分、ＭＳ：ＥＳ＋２３２．１。

【0429】

ステップ（ｉｖ）
エチル５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（７ｍＬ）中の５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ニコチノヒドラジド（０．７２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．９４ｇ、１．２９ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリルエチル（０．４６ｇ、０．３８ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＴＥＡ（０．９４ｇ、１．２９ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（０．７１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、室温で１時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、エチル５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートを得た（０．２３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、収率２３％）。

【0430】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２５分、ＭＳ：ＥＳ＋３１４．１。

【0431】

中間体Ｚ４
エチル５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート

【化47】

【0432】

ステップ（ｉ）
メチル２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－１－クロロ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（ＣＡＳ ４６８０７５－００－５、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、５．０ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）の溶液を投入したオートクレーブに、ＴＥＡ（５．５４ｇ、７．６３ｍＬ、５４．７６ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．３３ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間、ＣＯガス（５０ｐｓｉ）の圧力下で加熱した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏｗ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエートを得た（３．０ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ、収率６５％）。

【0433】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ：７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。

【0434】

ステップ（ｉｉ）
２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のメチル２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（３．０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（９９％）（１５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジドを得た（２．５０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ、収率８３％）。

【0435】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．３７分、ＭＳ：ＥＳ＋２５４．９。

【0436】

ステップ（ｉｉｉ）
エチル５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（２．５０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（２．９８ｇ、４．１１ｍＬ、２９．５２ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリルエチル（１．４７ｇ、１．５６ｍＬ、１０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＴｓＣｌ（２．２４ｇ、１１．８１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、室温で２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、エチル５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートを得た（１．５ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、収率４５％）。

【0437】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３４分、ＭＳ：ＥＳ＋３３７．０。

【0438】

中間体Ｚ５
エチル５－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート
ステップ（ｉ）
２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中のメチル２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（ＣＡＳ １１５０１１４－８１－０、Ｅｎａｍｉｎｅ製、７．０ｇ、２３．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（９９％）（２１ｍＬ、３体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジドを得た（５．１０ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ、収率７３％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３９分、ＭＳ：ＥＳ＋２９９．０、３０１．０。

【0439】

ステップ（ｉｉ）
エチル２－（２－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテート
ＤＣＭ（５１ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（５．１０ｇ、１７．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５．１９ｇ、７．２ｍＬ、５１．３４ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリルエチル（２．８０ｇ、２．２９ｍＬ、２０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル２－（２－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテートを得た（８．０ｇ、定量的収率）。

【0440】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１２分、ＭＳ：ＥＳ＋３９９．０、４０１．０。

【0441】

ステップ（ｉｉｉ）
エチル５－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のエチル２－（２－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセテート（８．０ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６．１０ｇ、８．４０ｍＬ、６０．３０ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（３．８１ｇ、２０．１０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、エチル５－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレートを得た（３．６３ｇ、９．５５ｍｍｏｌ、２ステップで収率５６％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３５分、ＭＳ：ＥＳ＋３８０．９、３８２．９。

【0442】

中間体Ｚ６
エチル３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート

【化48】

【0443】

ステップ（ｉ）
２－アミノ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
ＮＭＰ（１５０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－（トリフルオロメトキシ）アニリン（ＣＡＳ １７５２７８－１７－８、ＢＬＤｐｈａｒｍ製、２０．０ｇ、７８．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＣｕＣＮ（１４．０ｇ、１５６．８０ｍｍｏｌ）を添加し、１６５℃で１８時間加熱した。混合物をアンモニア水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－アミノ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルを得た（１１．２ｇ、５５．４３ｍｍｏｌ、収率７０％）。

【0444】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．０４分、ＭＳ：ＥＳ－２０１．０。

【0445】

ステップ（ｉｉ）
２－ヨード－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
濃ＨＣｌ（６０ｍＬ）中の２－アミノ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（６．０ｇ、２９．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＮＯ_２（４．０ｇ、５７．９７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、０℃で１０分間撹拌した。ＫＩ（２４．６３ｇ、７４．０９ｍｍｏｌ）の水溶液（６０ｍＬ）を０℃で滴下し、０．５時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－ヨード－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルを得た（７．７９ｇ、２４．８９ｍｍｏｌ、収率８４％）。

【0446】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．１３－８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。

【0447】

ステップ（ｉｉｉ）
２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル
トルエン：水（１０ｍＬ、４：１）中の２－ヨード－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（２．６ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ ４１１２３５－５７－９、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、１．４２ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（３．５２ｇ、１６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで１０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．６７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１時間加熱した。更に２回の同一バッチを同様に行い、３個の反応混合物全てを混合し、水（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中０．５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリルを得た（８．２ｇ、定量的収率）。

【0448】

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．１４（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．８５（ｍ，２Ｈ）。

【0449】

ステップ（ｉｖ）
（Ｚ）－２－シクロプロピル－Ｎ’－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドアミド
ＥｔＯＨ：水（２３ｍＬ、２：１）中の２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（４．０ｇ、１７．６２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．１１ｇ、５２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（３．６７ｇ、５２．８１ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で４８時間加熱した。混合物を減圧濃縮し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、（Ｚ）－２－シクロプロピル－Ｎ’－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドアミドを得た（４．４０ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ、収率９６％）。

【0450】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．７９分、ＭＳ：ＥＳ＋２６１．０。

【0451】

ステップ（ｖ）
エチル３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート
ピリジン（５ｍＬ）中の（Ｚ）－２－シクロプロピル－Ｎ’－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドアミド（１．５０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化オキサリルエチル（１．１８ｇ、０．９８ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた粗生成物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮して、エチル３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレートを得た（１．４４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、収率７３％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、２．０５分、ＭＳ：ＥＳ＋３４３．１。

【0452】

中間体Ｚ７
エチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート

【化49】

【0453】

ステップ（ｉ）
２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸
ＴＨＦ：水（１０ｍＬ、１：１）中のメチル２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１．１０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（０．３５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加し、室温で４時間撹拌した。次いで、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、クエン酸で約ｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸を得た（１．０８ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．９１分、ＭＳ：ＥＳ＋２４４．８。

【0454】

ステップ（ｉｉ）
エチル（Ｚ）－２－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（１．２０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８８ｇ、２．５ｍＬ、１４．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．７８ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。３０分後、エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート（ＣＡＳ １０４８９－７４－４、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、０．７７ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温までゆっくり温め、室温で４時間撹拌し、次いで氷冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、エチル（Ｚ）－２－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）－２－（ヒドロキシイミノ）アセテートを得た（０．９０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、２ステップで収率５９％）。ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．７１分、ＭＳ：ＥＳ＋３６１．２。

【0455】

ステップ（ｉｉｉ）
エチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート
エチル（Ｚ－２－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）－２－（ヒドロキシイミノ）アセテート（０．９０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（５ｍＬ）を１１０℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで温め、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、エチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレートを得た（０．１７ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、２ステップで収率２０％）。ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、４．５０分、ＭＳ：ＥＳ＋３４２．９。

【0456】

実施例の合成
実施例１
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド

【化50】

【0457】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
０℃のピリジン（５ｍＬ）中のリチウム５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．５３ｇ、０．３ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．２２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率３６％）。

【0458】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．２４分、ＭＳ：ＥＳ＋５４４．２。

【0459】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．２５ｇ、定量的収率）。

【0460】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．６２分、ＭＳ：ＥＳ＋４４４．２。

【0461】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで臭化シアン（０．０５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８０～９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２ステップで収率１３％）。

【0462】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．８８分、ＭＳ：ＥＳ＋４６９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．６２－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．１６（ｍ，２Ｈ），０．８３－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．５７－０．７０（ｍ，４Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ２１、９．３４分。

【0463】

実施例２
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド

【化51】

【0464】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
０℃のピリジン（３ｍＬ）中のリチウム５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１、３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（シクロプロピルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．５２ｇ、０．３２ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、収率４８％）。

【0465】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．９６分、ＭＳ：ＥＳ＋５４５．２。

【0466】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．４０ｇ、定量的収率）。

【0467】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、２．７５分、ＭＳ：ＥＳ＋４４５．３。

【0468】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．４０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２９ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。臭化シアン（０．０７ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－Ｎ－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２ステップで収率３５％）。

【0469】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．７７分、ＭＳ：ＥＳ＋４７０．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９－１．０（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．８３（ｍ，４Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ２８、１４．３９分。

【0470】

実施例３
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化52】

【0471】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチル５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．５４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤ（０．３１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、２４時間撹拌し、７０℃で２４時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中３．５％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率２７％）。

【0472】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５２分、ＭＳ：ＥＳ＋４６４．５。

【0473】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１５ｇ、定量的収率）。

【0474】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３３分、ＭＳ：ＥＳ＋３６４．５。

【0475】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、ｎ－ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固体残留物を、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）を使用する研和によって精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２ステップで収率５９％）。

【0476】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ、２．２７分、ＭＳ：ＥＳ＋３８９．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０３（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１２Ａ、４．５５分。

【0477】

実施例４
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化53】

【0478】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（１ｍＬ、５体積）を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、収率２３％）。

【0479】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２８分、ＭＳ：ＥＳ＋５２３．４。

【0480】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１４ｇ、定量的収率）。

【0481】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０７分、ＭＳ：ＥＳ＋４２３．３。

【0482】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中６８％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２ステップで収率５１％）。

【0483】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．８０分、ＭＳ：ＥＳ＋４４８．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０３（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１２Ａ、３．７７分。

【0484】

実施例５
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化54】

【0485】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボン酸（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｇ、０．１９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで氷冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－クロロフェニル）－オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率８４％）。

【0486】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２７分、ＭＳ：ＥＳ＋４７３．４。

【0487】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．２５ｍＬ、１５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６４％）。

【0488】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０４分、ＭＳ：ＥＳ＋３７３．３。

【0489】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得て（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４９％）、それを逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ１）によって更に精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率２３％）。

【0490】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．６４分、ＭＳ：ＥＳ＋３９８．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．５９（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０３（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ２０、５．４４分。

【0491】

実施例６
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化55】

【0492】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボン酸（０．２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．２１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３５ｇ、０．４９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．５２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで氷冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率４２％）。

【0493】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２２分、ＭＳ：ＥＳ＋４６９．８。

【0494】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０８ｍＬ、６体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１５ｇ、定量的収率）。

【0495】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．００分、ＭＳ：ＥＳ＋３６９．４。

【0496】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１２ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－メトキシフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２ステップで収率５９％）。

【0497】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．４７分、ＭＳ：ＥＳ＋３９４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４，Ｈｚ１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０１（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ４、５．３６分。

【0498】

実施例７
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化56】

【0499】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（７ｍＬ）中のエチル５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．７６ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ_２で１０分間パージした。ＴＢＤ（０．４１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、沈殿した固体を減圧濾過により回収し、水（２×１０ｍＬ）、ｎ－ヘキサン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．４６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、収率３６％）。

【0500】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２９分、ＭＳ：ＥＳ＋４８０．４１。

【0501】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４６ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．３ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た
（０．４８ｇ、定量的収率）。

【0502】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０３分、ＭＳ：ＥＳ＋３８０．２。

【0503】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．４８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．１０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２ステップで収率２６％）。

【0504】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．７２分、ＭＳ：ＥＳ＋４０５．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．０４（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７８（ｍ，２Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：方法Ｙ２１、１０．５８分。

【0505】

実施例８
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化57】

【0506】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のリチウム５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．４５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８２ｇ、１．０９ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１０分後、Ｔ_３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１．０１ｇ、２．０２ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、２ステップで収率１６％）。

【0507】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．３２分、ＭＳ：ＥＳ－４７７．２。

【0508】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、１０体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１７ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．００分、ＭＳ：ＥＳ＋３７９．０。

【0509】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得て（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２ステップで収率６３％）、それを逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ４）により更に精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２ステップで収率３５％）。

【0510】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．６８分、ＭＳ：ＥＳ＋４０４．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７５－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．２６（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．７３（ｍ，２Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１２Ａ、４．５２分。

【0511】

実施例９
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化58】

【0512】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ピリジン（５ｍＬ）中のリチウム５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．８８ｇ、０．５４ｍＬ、５．７６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２ステップで収率８％）。

【0513】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．０９分、ＭＳ：ＥＳ－５０２．２。

【0514】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．７ｍＬ、１０体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．０９ｇ、定量的収率）。

【0515】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．５０分、ＭＳ：ＥＳ＋４０４．２。

【0516】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得て（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２ステップで収率７５％）、それを逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ３）により更に精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２ステップで収率４２％）。

【0517】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．９２分、ＭＳ：ＥＳ＋４２９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．４２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．１２－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．８６（ｍ，２Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ９、５．５４分。

【0518】

実施例１０
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化59】

【0519】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のリチウム５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．３ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｇ、０．５６ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．６９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで氷冷水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率３４％）。

【0520】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３８分、ＭＳ：ＥＳ＋５２３．３。

【0521】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．９ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．２ｇ、定量的収率）。

【0522】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１３分、ＭＳ：ＥＳ＋４２３．３。

【0523】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＭｅＣＮ：ＴＨＦ（６ｍＬ、１：１）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２ステップで収率７７％）。

【0524】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．７９分、ＭＳ：ＥＳ＋４４８．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），４．６２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０３（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ９、４．７７分。

【0525】

実施例１１
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－エチルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化60】

【0526】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のリチウム５－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（１．０５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０１ｇ、１．３８ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（１．６６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．６ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２ステップで収率２９％）。

【0527】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２６分、ＭＳ：ＥＳ＋５１７．１、５１９．１。

【0528】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－ビニルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－ブロモフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びカリウムビニルトリフルオロボレート（ＣＡＳ １３６８２－７７－４、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．０７６ｇ、０．１ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで２０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で３時間加熱した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－ビニルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率９３％）。

【0529】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２５分、ＭＳ：ＥＳ＋４６５．３。

【0530】

ステップ（ｉｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－エチルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－ビニルフェニル）－オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．１２ｇ、０．５ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ_２ガスで１時間パージし、次いでＣｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏｗ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－エチルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、８８％）。

【0531】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．４４分、ＭＳ：ＥＳ＋４６７．４。

【0532】

ステップ（ｉｖ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－エチルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－エチルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．２ｍＬ、１０体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－エチルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率８８％）。

【0533】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０７分、ＭＳ：ＥＳ＋３６７．２。

【0534】

ステップ（ｖ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－エチルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－エチルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１０分間撹拌した。臭化シアン（０．０５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－エチルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０８ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２ステップで収率４３％）。

【0535】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ、２．８１分、ＭＳ：ＥＳ＋３９２．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ９、５．７１分。

【0536】

実施例１２
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シクロプロピルフェニル）オキサゾール２－カルボキサミド

【化61】

【0537】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
トルエン：水（８ｍＬ、９：１）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－ブロモフェニル）－オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ ４１１２３５－５７－９、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、０．０４４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで２０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ］（０．０２５ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で３時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シクロプロピルフェニル）－オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６０％）。

【0538】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３０分、ＭＳ：ＥＳ＋４７９．３。

【0539】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７８％）。

【0540】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０６分、ＭＳ：ＥＳ＋３７９．２。

【0541】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中９７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率３８％）。

【0542】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．８１分、ＭＳ：ＥＳ＋４０４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．３２－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．０１（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．７６（ｍ，２Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：方法Ｙ１０、１０．２７分。

【0543】

実施例１３
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化62】

【0544】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、Ｎ_２で１０分間パージした。ＤＢＵ（１．２ｍＬ、３体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、室温で４時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中７８％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率１２％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３２分、ＭＳ：ＥＳ＋５６４．３。

【0545】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．０９ｇ、定量的収率）。

【0546】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１３分、ＭＳ：ＥＳ＋４６４．３。

【0547】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．０９５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０６８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０１７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ８）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２ステップで収率４１％）。

【0548】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．０１分、ＭＳ：ＥＳ＋４８９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８１（ｍ，２Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：方法Ｙ９、４．９８分。

【0549】

実施例１４
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化63】

【0550】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のリチウム５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３４ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８３．６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）－ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．４７ｇ、定量的収率）。

【0551】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２１分、ＭＳ：ＥＳ＋５０５．３。

【0552】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．３ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．３２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、３ステップで収率８７％）。

【0553】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．３８分、ＭＳ：ＥＳ＋４０５．２。

【0554】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．３１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４１ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得て（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３ステップで収率１７％）、これを逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ１０）により更に精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、３ステップで収率５％）。

【0555】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．５５分、ＭＳ：ＥＳ＋４３０．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．７７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７２（ｓ，１Ｈ），３．４２－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０５（ｓ，１Ｈ），１．１６－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｓ，２Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ４、５．１５分。

【0556】

実施例１５
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化64】

【0557】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のエチル５－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（１．２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（１．４３ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤ（０．７５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、６時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率６％）。

【0558】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．９０分、ＭＳ：ＥＳ－５４０．１。

【0559】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１．３ｍＬ）中のシクロプロパノール（ＣＡＳ １６５４５－６８－９、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ製、０．０３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（０．０２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、０℃で４５分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－フルオロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．３ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、６時間撹拌し、次いで氷冷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率５７％）。

【0560】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．６６分、ＭＳ：ＥＳ＋５８０．４。

【0561】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロポキシ（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１ｇ、定量的収率）。

【0562】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、２．９１分、ＭＳ：ＥＳ＋４８０．２。

【0563】

ステップ（ｉｖ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中９６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロポキシ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２ステップで収率２４％）。

【0564】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．８８分、ＭＳ：ＥＳ＋５０５．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６９（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．４５（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０４（ｍ，１Ｈ），０．８６－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．７７（ｍ，２Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ２１、９．３２分。

【0565】

実施例１６
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド

【化65】

【0566】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ピリジン（２．５ｍＬ）中のリチウム５－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．３７ｇ、０．２２ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２ステップで収率２６％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２５分、ＭＳ：ＥＳ＋５２２．３。

【0567】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のオキセタン－３－オール（０．０２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％）（０．０１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下０℃で少しずつ添加した。１５分後、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮してｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率７５％）。

【0568】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１７分、ＭＳ：ＥＳ＋４７６．３（Ｍ－１００）。

【0569】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．６５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１４ｇ、定量的収率）。

【0570】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．９９分、ＭＳ：ＥＳ＋４７６．２。

【0571】

ステップ（ｉｖ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０２ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ９）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（オキセタン－３－イルオキシ）フェニル）－Ｎ－シクロプロピルオキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２ステップで収率１３％）。

【0572】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．４３分、ＭＳ：ＥＳ＋５０１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．２０－８．２３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．６０（ｍ，１Ｈ），４．９９－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．７５－４．７８（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７６－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２０（ｍ，１Ｈ），０．６５－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．５７（ｍ，２Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：方法Ｙ２１、１１．４４分。

【0573】

実施例１７
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化66】

【0574】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチル５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．５４ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤ（０．３１ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、２４時間撹拌し、７０℃で２４時間加熱した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、収率２９％）。

【0575】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６２分、ＭＳ：ＥＳ＋４６４．５。

【0576】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）－オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．７５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率９７％）。

【0577】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３３分、ＭＳ：ＥＳ＋３６４．５。

【0578】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、固体を、ブフナー漏斗を通して濾過し、ｎ－ヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率５６％）。

【0579】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ、２．４７分、ＭＳ：ＥＳ＋３８９．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０８（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１２Ａ、３．９９分。

【0580】

実施例１８
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化67】

【0581】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ピリジン（２．５ｍＬ）中のリチウム５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．３１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．４３ｇ、０．２７ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１４％）。

【0582】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５３１分、ＭＳ：ＥＳ＋４６４．４。

【0583】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．０７ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３１６分、ＭＳ：ＥＳ＋３６４．３。

【0584】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（１．４ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５．６％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２ステップで収率３０％）。

【0585】

ＬＣＭＳ：方法Ｎ、１３．０５分、ＭＳ：ＥＳ＋３８９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．１５（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．７７（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．４２（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０７（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１２Ａ、４．１２分。

【0586】

実施例１９
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化68】

【0587】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．２６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及びリチウム５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｇ、０．３３ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）及びＴ_３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）（０．４６ｇ、０．９２ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）を使用する研和によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率２９％）。

【0588】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ、３．７９分、ＭＳ：ＥＳ＋４６４．２。

【0589】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．６５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率９７％）。

【0590】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ、２．８１分、ＭＳ：ＥＳ＋３６４．０。

【0591】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０２８ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率３８％）。

【0592】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ、２．１４分、ＭＳ：ＥＳ－３８７．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．９３（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１２Ａ、４．３分。

【0593】

実施例２４
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド

【化69】

【0594】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（４－ブロモピコリンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＣＭ（６．８ｍＬ）中の４－ブロモピコリン酸（０．２２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｇ、０．３７ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中１１％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（４－ブロモピコリンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、収率５９％）。

【0595】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１８分、ＭＳ：ＥＳ＋４５１．１、４５３．１。

【0596】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１ Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
トルエン：水（１０ｍＬ、１：１）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（４－ブロモピコリンアミド）－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２７ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及び（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ １４２３－２６－３、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．３８ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで１５分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃で１時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中５６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド）－ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．２７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率８７％）。

【0597】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、１．３３分、ＭＳ：ＥＳ＋５１７．４。

【0598】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２．７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（４－（３－（トリフルオロメチル）－フェニル）ピコリンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．３５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミドＴＦＡ塩を得た（０．３５ｇ、定量的収率）。

【0599】

ステップ（ｉｖ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ピコリンアミドＴＦＡ塩（０．３５ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－クロロフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ、２ステップで収率１３％）。

【0600】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．８９分、ＭＳ：ＥＳ＋４４２．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８－８．２１（ｍ，３Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．８２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０２（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ９、５．０７分。

【0601】

実施例２５
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミド

【化70】

【0602】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミド）－ピロリジン－１－カルボキシレート
トルエン：水（３ｍＬ、１：１）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（４－ブロモピコリンアミド）－ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ＃１７９１１３－９０－７、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、０．１１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．２８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで２０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミド）－ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率６３％）。

【0603】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３３分、ＭＳ：ＥＳ＋５３３．３。

【0604】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－ピコリンアミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．７２ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミドＴＦＡ塩を得た（０．１７ｇ、定量的収率）。

【0605】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１１分、ＭＳ：ＥＳ＋４３３．３。

【0606】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）ピコリンアミド
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミドＴＦＡ塩（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８２％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－４－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピコリンアミドを得た（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２ステップで収率２０％）。

【0607】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．９５分、ＭＳ：ＥＳ＋４５８．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．９３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６１－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０１（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１０、８．６７分。

【0608】

実施例２６
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化71】

【0609】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）－ピロリジン－１－カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のリチウム５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４４ｇ、０．５８ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．６５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率１６％）。

【0610】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．５９分、ＭＳ：ＥＳ＋４６３．４。

【0611】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２４ｍＬ、３体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．０９ｇ、定量的収率）。

【0612】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３３分、ＭＳ：ＥＳ＋３６３．２。

【0613】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０７ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８９％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－シアノフェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２ステップで収率１５％）。

【0614】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ、２．４６分、ＭＳ：ＥＳ＋３８８．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．３７（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．００－２．０４（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１２Ａ、３．９９分。

【0615】

実施例２７
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化72】

【0616】

ステップ（ｉ）
リチウム５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート
ＴＨＦ：水（３：２、５ｍＬ）中のエチル５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．３ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、リチウム５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレートを得た（０．３ｇ、定量的収率）。

【0617】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１５分、ＭＳ：ｍ／ｚ：裏付けとなるものではない。

【0618】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ピリジン（３ｍＬ）中のリチウム５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．３０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．２９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．４９ｇ、０．２９ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１４ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率２６％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３６分、ＭＳ：ＥＳ＋：５２２．３。

【0619】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．２ｍＬ、８．５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１５ｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１１分、ＭＳ：ＥＳ＋４２２．３。

【0620】

ステップ（ｉｖ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＮ－（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、２ステップで収率２１％）。

【0621】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．９５分、ＭＳ：ＥＳ＋４４７．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３０（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．８７（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４６－７．４９（ｍ，２Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．２２－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．１－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０８（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１０、７．２４分。

【0622】

実施例２８及び２９
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－シアノ－５－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド及び
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－シアノ－５－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化73】

【0623】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート及び
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ピリジン（０．２８ｍＬ）中のリチウム５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．２９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）並びにｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＯＣｌ_３（０．２９ｍＬ、３．１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、０℃で１５分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液１００ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中３０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）－ピロリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを混合物として得た（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率１７％）。ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．４８分、ＭＳ：ＥＳ＋５３６．１及び３．５９分、ＭＳ：ＥＳ＋５３６．０。

【0624】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩及び
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２Ｓ，４Ｒ）－２－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４８ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、３０分間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド及びＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を混合物として得た（０．１１ｇ、定量的収率）。

【0625】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１８分、ＭＳ：ＥＳ＋４３６．２。

【0626】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－シアノ－５－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド及び
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－シアノ－５－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド及びＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで氷冷水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－シアノ－５－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド及びＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－シアノ－５－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを混合物として得た（０．０４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率５５％）。

【0627】

２個の化合物をキラル分取ＨＰＬＣ（方法Ｚ１、２８７ｎｍλｍａｘでＵＶスペクトルを記録）によって分離して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－シアノ－５－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド（０．０２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率２２％）及びＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－シアノ－５－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率１６％）を得た。

【0628】

位置異性体の帰属は、ピラゾールに結合したメチレンに対応する^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの部分に照射し、メチル基に対応する^１Ｈ ＮＭＲスペクトルの部分に対する効果を測定するｎＯｅ ＮＭＲ実験に基づいて行った。
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－シアノ－５－（（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド（実施例２８）
ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．９７分、ＭＳ：ＥＳ＋４６１．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．２３（ｍ，３Ｈ），３．６２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２－３．３（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１－２．０３（ｍ，１Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：方法Ｙ３０、７．０５分。

【0629】

Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－シアノ－５－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド（実施例２９）
ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．９５分ＭＳ：ＥＳ－４５９．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．２０（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．２－３．３（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．０８（ｍ，１Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：方法Ｙ３０、７．６５分。

【0630】

実施例３０
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）（３（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化74】

【0631】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．４６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（１．５ｍＬ、３体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、６５℃で２時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．２１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率１３％）。

【0632】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．７２分、ＭＳ：ＥＳ＋５０６．３。

【0633】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２．１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．１ｍＬ、１０体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．３４ｇ、定量的収率）。

【0634】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０８分、ＭＳ：ＥＳ＋４０６．３。

【0635】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（３．４ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．３４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで氷冷水（１００ｍＬ）に注いで、沈殿物を形成した。固体を、ブフナー漏斗を通した濾過によって回収し、ｎ－ヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２ステップで収率８２％）。

【0636】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．８７分、ＭＳ：ＥＳ＋４３１．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．１７（ｍ，３Ｈ），７．７９－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．３２（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０５（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ８、６．２７分。

【0637】

実施例３４
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド

【化75】

【0638】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）安息香酸（０．３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｇ、０．５８ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．８４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をゆっくり室温に温め、３時間撹拌し、次いで氷冷水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率８６％）。

【0639】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．９０分、ＭＳ：ＥＳ＋：５１９．１。

【0640】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミドＴＦＡ塩を得た（０．３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ、収率８６％）。

【0641】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、２．９７分、ＭＳ：ＥＳ＋４１９．０。

【0642】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（０．３５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミドを得た（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率２９％）。

【0643】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．５８分、ＭＳ：ＥＳ＋４４４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．７１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．６６－７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２３－４．３３（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０９（ｍ，２Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ９、５．６０分。

【0644】

実施例３５
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１ Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド

【化76】

【0645】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）安息香酸（０．３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｇ、０．５８ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．８４ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。３０分後、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をゆっくり室温に温め、３時間撹拌し、次いで氷冷水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中９０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率８６％）。

【0646】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２０分、ＭＳ：ＥＳ＋：５２０．３。

【0647】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．５０ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミドＴＦＡ塩を得た（０．３５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、収率８６％）。

【0648】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．９９分、ＭＳ：ＥＳ＋４２０．５。

【0649】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１ Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミド
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミドＴＦＡ塩（０．３５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－２－フルオロ－４－（１－メチル－１Ｈ－インダゾール－５－イル）ベンズアミドを得た（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率２１％）。

【0650】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．４５分、ＭＳ：ＥＳ＋４４５．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：８．７９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．２１（ｍ，３Ｈ），７．７７－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．７２（ｍ，３Ｈ），４．６４－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３１－４．４２（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），２．０９－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．０１（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ９、６．０７分。

【0651】

実施例３６
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド

【化77】

【0652】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１ Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジンＴＦＡ塩（０．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．５７ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（０．８９ｍＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１０分間撹拌した。反応混合物にトリホスゲン（０．３２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中３％ＭｅＯＨ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、収率１３％）。

【0653】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．４１分、ＭＳ：ＥＳ＋５２４．４。

【0654】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（３－（３－（トリフルオロメトキシ）－フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．７３ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、収率７０％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１７分、ＭＳ：ＥＳ＋４２４．２。

【0655】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０９ｇ、０６８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中９５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミドを得た（０．０４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１４％）。

【0656】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．９０分、ＭＳ：ＥＳ＋４４９．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９７－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．３０（ｓ，１Ｈ），１．８６－２．００（ｍ，３Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ３１、１５．５２分及び１７．０４分。

【0657】

実施例３７及び３８
Ｓ－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピロリジン－１－カルボキサミド；

【化78】

【0658】

ジアステレオマーをキラル分取ＨＰＬＣ（方法Ｚ２、ＵＶスペクトルを２２０ｎｍλｍａｘで記録）により分離して、表題化合物のジアステレオマー１を第１の溶出異性体（０．００８ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率１８％）として、及び表題化合物のジアステレオマー２を第２の溶出異性体（０．００９ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、収率２０％）として得た。ジアステレオマー１及びジアステレオマー２の絶対配置は決定されない。実施例３７をジアステレオマー１と指定する。実施例３８をジアステレオマー２と指定する。

【0659】

実施例３７
ジアステレオマー１：
ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．８８分、ＭＳ：ＥＳ＋４４９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９７－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．３０（ｓ，１Ｈ），１．８６－２．００（ｍ，３Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ３１、１５．９９分。

【0660】

実施例３８
ジアステレオマー２：
ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．８８分、ＭＳ：ＥＳ＋４４９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：７．７６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｓ，２Ｈ），４．１９－４．２９（ｍ，３Ｈ），３．９７－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．２８（ｓ，１Ｈ），１．８６－２．００（ｍ，３Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ３１、１６．９９分。

【0661】

実施例３９
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド

【化79】

【0662】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．４９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤ（０．２６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、６時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．２３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率２７％）。

【0663】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、３．９９分、ＭＳ：ＥＳ＋５４１．０。

【0664】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．１５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、０．５時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．４０ｇ、定量的収率）。

【0665】

ＬＣＭＳ：方法Ｊ１、２．８３分、ＭＳ：ＥＳ＋４４１．２。

【0666】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．４０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、次いで臭化シアン（０．０８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、０．５時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中９６％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２ステップで収率２１％）。

【0667】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．８５分、ＭＳ：ＥＳ＋４６６．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．３７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１－７．７９（ｍ，２Ｈ），４．６３－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０２（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ３２、４．３５分。

【0668】

実施例４０
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化80】

【0669】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチル５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．２６ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤ（０．１７ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、室温で１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中２４％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率１５％）。

【0670】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１８分、ＭＳ：ＥＳ＋５２１．４。

【0671】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．３５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１０ｇ、定量的収率）。

【0672】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．９５分、ＭＳ：ＥＳ＋４２１．１。

【0673】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ１１）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－（アゼチジン－１－イル）－５－シアノピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２ステップで収率６６％）。

【0674】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．２３分、ＭＳ：ＥＳ＋４４６．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．１１（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０３（ｍ，１Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：方法Ｙ４、５．３２分。

【0675】

実施例４１
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化81】

【0676】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中のエチル５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．２３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．１９ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＤ（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、室温で０．５時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中９５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２５％）。

【0677】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１８分、ＭＳ：ＥＳ＋５３４．４。

【0678】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１２ｇ、定量的収率）。

【0679】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、０．９８分、ＭＳ：ＥＳ－４３３．３。

【0680】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中４％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０２ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２ステップで収率２６％）。

【0681】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．４０分、ＭＳ：ＥＳ＋４６０．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．３４（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｂｒｓ，４Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：方法Ｙ４、５．４５分。

【0682】

実施例４２
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化82】

【0683】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤ（０．２０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、室温で０．５時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．３０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、収率３６％）。

【0684】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２８分、ＭＳ：ＥＳ＋５５８．１。

【0685】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．３２ｇ、定量的収率）。

【0686】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．３６分、ＭＳ：ＥＳ＋４５８．１。

【0687】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．３２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。臭化シアン（０．０６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－クロロ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２ステップで収率２５％）。

【0688】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．８１分、ＭＳ：ＥＳ＋４８３．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．８８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），４．６５－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３９－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０５（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ２１、１０．１１分。

【0689】

実施例４３
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化83】

【0690】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチル５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．４７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．４２ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＤ（０．３２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、０℃で１５分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１９ｇ、０．３６ｍｍｏｌ、収率２３％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２５分、ＭＳ：ＥＳ＋５２４．２。

【0691】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ、１０体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１８ｇ、定量的収率）。

【0692】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０５分、ＭＳ：ＥＳ＋４２４．２。

【0693】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（１．７ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。臭化シアン（０．０４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２ステップで収率３２％）。

【0694】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．５０分、ＭＳ：ＥＳ＋４４９．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８１－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７６（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．４８（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．００－２．０７（ｍ，１Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ４、４．１４分。

【0695】

実施例４４
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化84】

【0696】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（３．６ｍＬ）中のエチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．２８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤ（０．１７ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、室温で０．５時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率３０％）。

【0697】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．４０分、ＭＳ：ＥＳ＋５６３．１。

【0698】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．５７ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．２３ｇ、定量的収率）。

【0699】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１３分、ＭＳ：ＥＳ＋４６３．２。

【0700】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２８ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．１３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０６５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２ステップで収率４３％）。

【0701】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．１４分、ＭＳ：ＥＳ＋４８８．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ９．７６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．３２（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．７８－０．８２（ｍ，２Ｈ）；キラルＨＰＬＣ：方法Ｙ１４、３．７５分。

【0702】

実施例４５
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化85】

【0703】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．３３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤ（０．２０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、０℃で０．５時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中３７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．２３ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率４２％）。

【0704】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．６１分、ＭＳ：ＥＳ－５６２．２。

【0705】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イルメチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．１ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．３０ｇ、定量的収率）。

【0706】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．９７分、ＭＳ：ＥＳ＋４６４．２。

【0707】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．３４ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、室温で１５分間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中３７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２ステップで収率３８％）。

【0708】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．１５分、ＭＳ：ＥＳ＋４８９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．０５（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．８０（ｍ，２Ｈ），キラルＳＦＣ：方法Ｙ１０、７．６１分。

【0709】

実施例４６
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化86】

【0710】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチル５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．４４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．４９ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤ（０．３２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、収率２１％）。

【0711】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７２分、ＭＳ：ＥＳ＋５０４．４。

【0712】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．６ｍＬ、１０体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．２３ｇ、定量的収率）。

【0713】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０４分、ＭＳ：ＥＳ＋４０４．３。

【0714】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．２３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（５－シアノ－２－シクロプロピルフェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２ステップで収率４４％）。

【0715】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．６８分、ＭＳ：ＥＳ＋４２９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．２５－４．３２（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．１７（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．９１（ｍ，２Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１０、９．３７分。

【0716】

実施例４７
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化87】

【0717】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．４６ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＤ（０．２４ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、０℃で１５分間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．２２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率３３％）。

【0718】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．７８分、ＭＳ：ＥＳ＋５６４．４。

【0719】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２．２ｍＬ、１０体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．３２ｇ、定量的収率）。

【0720】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．０８分、ＭＳ：ＥＳ＋４６４．２。

【0721】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（３．２ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．３２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。臭化シアン（０．０６ｇ、０．６１ ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得て（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２ステップで収率２６％）、これを逆相分取ＨＰＬＣ精製（方法Ｘ１５）により更に精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２ステップで収率８％）。

【0722】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．９５分、ＭＳ：ＥＳ＋４８９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５３－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２９（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．４０（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０７（ｓ，１Ｈ），０．９８－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．８３（ｍ，２Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１４、３．７分。

【0723】

実施例４８
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－プロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化88】

【0724】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のエチル５－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（１．５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＢＵ（４．５ｍＬ、３体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．４５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ、収率１８％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．２８分、ＭＳ：ＥＳ＋６０２．２、６０４．１。

【0725】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－アリル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン：水（４ｍＬ、４：１）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び２－アリル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ ７２８２４－０４－５、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、０．１３ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．４２ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで１０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０４ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で２時間加熱した。混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－アリル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率４０％）。

【0726】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８４分、ＭＳ：ＥＳ＋５６４．４。

【0727】

ステップ（ｉｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－プロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－アリル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水分）（０．０３ｇ、０．２ｗ／ｗ）を添加した。混合物をＨ_２ガスで３時間パージし、次いでＣｅｌｉｔｅ Ｈｙｆｌｏｗ（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－プロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４６％）。

【0728】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３８分、ＭＳ：ＥＳ＋５６６．４。

【0729】

ステップ（ｉｖ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－プロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－プロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０６ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、３体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－プロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．０８ｇ、定量的収率）。

【0730】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４３分、ＭＳ：ＥＳ＋４６６．３。

【0731】

ステップ（ｖ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－プロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－プロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．０６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ１６）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－プロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ、２ステップで収率６％）。

【0732】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．１５分、ＭＳ：ＥＳ＋４９１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），４．６２－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１８－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１４、３．６１分。

【0733】

実施例４９
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド

【化89】

【0734】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中のエチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシレート（０．４０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．３１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加した。混合物を７５℃で１６時間加熱した。混合物を減圧濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．２９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．６８分、ＭＳ：ＥＳ＋５６４．２。

【0735】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．４０ｇ、定量的収率）。

【0736】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４２分、ＭＳ：ＥＳ＋４６４．２。

【0737】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミド
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．４０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．２８ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．１１ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ１４）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキサミドを得た（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２ステップで収率２７％）。

【0738】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．７９分、ＭＳ：ＥＳ＋４８９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．３２（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．０５－１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．８１（ｍ，２Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ４、５．４８分。

【0739】

実施例５０
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド

【化90】

【0740】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキシレート（０．７０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．５４ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＤ（０．４２ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、０℃で３０分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．１４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ、収率２７％）。

【0741】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．８５分、ＭＳ：ＥＳ＋５６４．４。

【0742】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．５０ｇ、定量的収率）。

【0743】

ＬＣＭＳ：方法Ｆ、５．２８分、ＭＳ：ＥＳ＋４６４．０。

【0744】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミド
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．５０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５９ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８７％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－３－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－カルボキサミドを得た（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２ステップで収率３５％）。

【0745】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、３．１９分、ＭＳ：ＥＳ＋４８９．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８０－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．６６（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．０６（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．８０（ｍ，２Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ２１、７．４７分。

【0746】

実施例５１
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド

【化91】

【0747】

ステップ（ｉｖ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のエチル５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキシレート（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．１３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でＴＢＤ（０．０９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率３３％）。

【0748】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．３５分、ＭＳ：ＥＳ＋５６４．２。

【0749】

ステップ（ｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩を得た（０．１０ｇ、定量的収率）。

【0750】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ１、１．１６分、ＭＳ：ＥＳ＋４６４．２。

【0751】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミド
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。臭化シアン（０．０２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（方法Ｘ１７）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－５－（２－シクロプロピル－５－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－カルボキサミドを得た（０．０２ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２ステップで収率３２％）。

【0752】

ＬＣＭＳ：方法Ｆ、５．９３分、ＭＳ：ＥＳ＋４８９．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：９．５０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９９－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．０６－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．８５（ｍ，２Ｈ）；キラルＳＦＣ：方法Ｙ１４、４．１１分。

【0753】

実施例５２
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ニコチンアミド

【化92】

【0754】

ステップ（ｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（６－ブロモニコチンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の６－ブロモニコチン酸（ＣＡＳ ６３１１－３５－９、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、０．６０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－アミノピロリジン－１－カルボキシレート（０．７９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１４ｇ、１．５８ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．６９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温め、室温で１６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（６－ブロモニコチンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．６３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率４９％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．５８分、ＭＳ：ＥＳ＋４５０．２、４５２．２。

【0755】

ステップ（ｉｉ）
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ニコチンアミド）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート
１，４－ジオキサン：水（３ｍＬ、２：１）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－４－（６－ブロモニコチンアミド）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ボロン酸（ＣＡＳ １０２３５９５－１７－６、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ製、０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_３ＰＯ_４（０．２８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ_２ガスで１５分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で２時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｎ－ヘキサン中８０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ニコチンアミド）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを得た（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率７７％）。ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．４３分、ＭＳ：ＥＳ＋４８８．３。

【0756】

ステップ（ｉｉｉ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ニコチンアミドＴＦＡ塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ニコチンアミド）－２－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、５体積）を０℃で滴下した。混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、次いで減圧濃縮して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ニコチンアミドＴＦＡ塩（０．２０ｇ、定量的収率）を得た。

【0757】

ＬＣＭＳ：方法Ｃ、１．２３分、ＭＳ：ＥＳ＋３８８．３。

【0758】

ステップ（ｉｖ）
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ニコチンアミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ピロリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ニコチンアミドＴＦＡ塩（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、５分間撹拌した。反応混合物に臭化シアン（０．０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中８％ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－５－（（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）－１－シアノピロリジン－３－イル）－６－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）ニコチンアミドを得た（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２ステップで収率３９％）。

【0759】

ＬＣＭＳ：方法Ｈ１、２．１４分、ＭＳ：ＥＳ－４１１．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ：１３．２９（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．８３（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５３（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．３５（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．０６（ｍ，１Ｈ）。

【0760】

キラルＳＦＣ：方法Ｙ３２、６．０８分。

【0761】

本発明の化合物の生物学的活性
略語：
ＴＡＭＲＡ カルボキシテトラメチルローダミン
Ｔｒｉｓ ２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン

【0762】

ＵＳＰ３０生化学ＩＣ_５０アッセイ
希釈プレートを、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃６５１２０１）中の５０％ＤＭＳＯ中で最終濃度の２１倍（１００μＭの最終濃度に対して２１００μＭ）で調製した。典型的な８点希釈系列は、１００、３０、１０、３、１、０．３、０．１、０．０３μＭ最終濃度である。反応は、黒色３８４ウェルプレート（小容量、Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８４０７６）中、最終反応体積２１μｌで、二連で行った。１μｌの５０％ＤＭＳＯ又は希釈した化合物のいずれかをプレートに添加した。ＵＳＰ３０（Ｂｏｓｔｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍ＃Ｅ５８２）を反応緩衝液（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、５ ｍＭβ－メルカプトエタノール）で希釈して４ ｎＭの最終アッセイ濃度を達成し、１０μｌの希釈したＵＳＰ３０を化合物に添加した。酵素及び化合物を室温で３０分間インキュベートした。蛍光偏光基質としてイソペプチド結合を介してユビキチンに連結された５０ ｎＭのＴＡＭＲＡ標識ペプチドの添加によって反応を開始した。基質の添加直後及び室温での２時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読み取りは、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ Ｐｌｕｓ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）で行った。λ励起５４０ ｎｍ；λ発光５９０ ｎｍ。

【0763】

ＵＳＰ３０生化学アッセイにおける例示的化合物の活性（ＩＣ_５０幾何平均）：

【表35】

【0764】

ＴＯＭ２０－ユビキチン化アッセイ
ヒト細胞株にミトコンドリア脱分極剤（イオノフォア（例えば、ＣＣＣＰ、バリノマイシン）、ミトコンドリア複合体阻害剤（オリゴマイシン、アンチマイシンＡ））を投与してＴＯＭ２０のユビキチン化を誘導することができ、これはその後、ＵＳＰ３０阻害剤の存在下、更に促進される。続いて、細胞溶解物のウェスタンブロッティングによってＴＯＭ２０ユビキチン化を評価し、ＴＯＭ２０ユビキチン化付加物は、添加されたユビキチンの各分子について８ ｋＤａの分子量増加により検出可能であり、ＴＯＭ２０免疫反応性バンドがラダー化する。ＴＯＭ ２０－ユビキチン化レベルは、ラダー化免疫反応性バンドの化学発光濃度測定を使用して定量化することができる。

【0765】

ＴＯＭ ２０－ユビキチン化アッセイにおける例示的な化合物の活性（ＴＯＭ２０－Ｕｂ １．５倍増加、アンチマイシンＡ／オリゴマイシンマイトファジー誘発ＥＣ１．５ｘ）：

【表36】

【0766】

前臨床インビボモデル
本発明の化合物を、例えば以下などの公開された文献からの標準的な研究手順を使用して、代表的なインビボ疾患モデルにおける有効性について試験し得る：
（ａ）特発性肺線維症の主要な前臨床インビボモデルであるブレオマイシン誘導性肺線維症モデル。［Ｋｏｂａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ，２０１６，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，１９７（２）：５０４－５１６］
（ｂ）ＮＡＦＬＤ及びグルコース恒常性の食餌誘導モデル。［Ｎｉｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ，２０１３，Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ；Ｆｅｂ；９３（２）：２３０－４１］
（ｃ）化学的に誘導されたミトコンドリア機能不全によって引き起こされる脳のドーパミン作動系における神経変性を調べるために一般的に使用されるパラダイムである、パーキンソン病のＭＰＴＰモデル。［Ｋａｒｕｐｐａｇｏｕｎｅｒ ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０１４ Ｍａｙ ２；４：４８７４］
（ｄ）Ｎｄｕｆｓ４ＫＯリー症候群モデル。［Ｋｒｕｓｅ ｅｔ ａｌ，２００８，Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂ．Ａｐｒ；７（４）：３１２－２０］
（ｅ）老齢マウスモデル：認知機能及び運動機能に対する効果。［Ｋｏｂｉｌｏ ｅｔ ａｌ，２０１４，Ｌｅａｒｎ Ｍｅｍ．Ｊａｎ １７；２１（２）：１１９－２６；Ｃｒｅｅｄ ｅｔ ａｌ，２０１９，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．Ｊｕｎ １５；４０９：１６９－１７９］
（ｆ）片側性尿管閉塞腎疾患モデル（ＵＵＯ）。［Ｃｈｅｖａｌｉｅｒ ｅｔ ａｌ，２００９，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ ７５（１１）：１１４５－１１５２］
（ｇ）虚血誘導性急性腎傷害モデル（ＡＫＩ）。

【国際調査報告】