特表 2024-544717 芳香環誘導体の結晶及びその調製方法と使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-03

(54)【発明の名称】芳香環誘導体の結晶及びその調製方法と使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/18 20060101AFI20241126BHJP

   A61K 31/405 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 5/50 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20241126BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20241126BHJP

【ＦＩ】

C07D209/18 CSP

A61K31/405

A61P1/16

A61P5/50

A61P7/04

A61P9/10

A61P13/12

A61P17/00

A61P17/06

A61P29/00

A61P29/00 101

A61P31/12

A61P1/00

A61P31/00

A61P1/04

A61P25/00

A61P37/06

A61P19/02

A61P37/08

A61P3/10

A61P17/10

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024535944

(86)(22)【出願日】2022-12-16

(85)【翻訳文提出日】2024-06-14

(86)【国際出願番号】 CN2022139461

(87)【国際公開番号】W WO2023109931

(87)【国際公開日】2023-06-22

(31)【優先権主張番号】202111555458.X

(32)【優先日】2021-12-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521155852

【氏名又は名称】シャンハイ ジェミンケア ファーマシューティカル カンパニー，リミティド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】チャン、ヨン

(72)【発明者】

【氏名】イェー、ロンピン

(72)【発明者】

【氏名】カン、チャンピン

(72)【発明者】

【氏名】チェン、ホンミン

(72)【発明者】

【氏名】ペン、チアンビアオ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC14

4C086GA13

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA68

4C086ZA75

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZB32

4C086ZB33

4C086ZC35

(57)【要約】

芳香環誘導体の結晶及びその調製方法と使用を開示し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物の塩型、結晶、医薬組成物及びその使用を開示する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩。

【化1】

【請求項2】

【化2】

である、請求項１に記載のカルシウム塩。

【請求項3】

粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：８．９８±０．２°、１０．１２±０．２°、１３．５６±０．２°、１４．６６±０．２°、１５．２２±０．２°、１８．４８±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＧ型結晶。

【請求項4】

前記Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：８．９８±０．２°、１０．１２±０．２°、１３．５６±０．２°、１４．６６±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３４±０．２°、１６．９２±０．２°、１８．４８±０．２°、２２．６７±０．２°、２３．０６±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項３に記載のＧ型結晶。

【請求項5】

前記Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図７に示された粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする、請求項３又は４に記載のＧ型結晶。

【請求項6】

水及び溶媒をさらに含み、
ただし、
前記溶媒は、エタノール及びイソプロピルアルコールから選択され、
前記溶媒の含有量は０．１％～６．０％であり、
前記水の含有量は０．１％～４．０％であることを特徴とする、請求項３又は４に記載のＧ型結晶。

【請求項7】

式（Ｉ）で表される化合物をナトリウムエトキシド溶液に溶解させ、次に塩化カルシウムの存在下で撹拌し、ろ過し、減圧乾燥させてＧ型結晶を得ることを含むことを特徴とする、Ｇ型結晶を調製する方法。

【請求項8】

請求項１若しくは２に記載のカルシウム塩、又は請求項３～６のいずれか一項に記載のＧ型結晶を含むことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項9】

Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患に使用される医薬の調製における、請求項１若しくは２に記載のカルシウム塩、又は請求項３～６のいずれか一項に記載のＧ型結晶、又は請求項８に記載の医薬組成物の使用。

【請求項10】

前記Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患は、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、原発性胆汁性胆管炎、アトピー性皮膚炎、脳内出血、移植片対宿主病、乾癬、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、微生物感染又は微生物疾患、及びウイルス感染とウイルス疾患から選択される、請求項９に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１１５５５４５８．Ｘ、出願日は２０２１年１２月１７日である。

【0002】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物の結晶、塩型、医薬組成物、及びＳ１Ｐ１アゴニストとしてのその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

スフィンゴシン－１－リン酸（Ｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ－１－ｐｈｏｓｐｈａｔｅ、Ｓ１Ｐ）は、リゾリン脂質（ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ、ＬＰ）に属する両親媒性の生物学的シグナル伝達分子である。Ｓ１Ｐは、５つのＧタンパク質共役受容体サブタイプであるスフィンゴシン－１－リン酸受容体（Ｓ１ＰＲ１－５）に作用することで複雑な下流シグナルを活性化し、それによって重要な生理学的及び生化学的機能を調節することができる。Ｓ１Ｐは様々なＳ１Ｐ受容体に結合して様々な生理学的機能を調節し、体の健康維持と疾患の発症過程において重要な役割を果たしている。

【0004】

Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストはリンパ球の輸送（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）を妨害し、リンパ球をリンパ節や他の二次リンパ組織に隔離する（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒｉｎｇ）。これにより末梢循環リンパ球が減少し、リンパ球隔離の臨床的価値は、周囲組織における炎症反応及び／又は自己免疫反応の範囲からリンパ球を排除することである。このリンパ球の隔離（例えば、リンパ節において）は、Ｔ細胞上のＳ１Ｐ１受容体のアゴニスト駆動による機能的拮抗作用（従って、リンパ節からＴ細胞の流出を動員するＳ１Ｐの能力を低下させる）と、リンパ節内皮上のＳ１Ｐ１受容体の持続的なアゴニズム作用（従って、リンパ球遊走に対するバリア機能を向上させる）が同時に作用した結果であると考えられている。従って、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニストはリンパ球の輸送を妨げることによって体の自己免疫能力を低下させるため、様々な自己免疫疾患を治療するための免疫阻害剤として使用することができる。

【0005】

そのうち、Ｓ１Ｐ１アゴニストであるフィンゴリモド（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ、ＦＴＹ７２０）は、再発性多発性硬化症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｏｒｏｓｉｓ、ＭＳ）の治療薬としてＦＤＡによって承認され、免疫疾患の治療に新たな治療分野を切り開いた。ＦＴＹ７２０は臨床的有効性を持っているが、非選択的Ｓ１Ｐ受容体アゴニストであり、ＦＴＹ７２０が生体内でＳ１Ｐ３に結合すると、徐脈などの一連の重要な副作用を引き起こすことが多いため、免疫疾患の治療分野での使用範囲は大幅に制限される。従って、有効性がより高く、副作用がより少なく、使用範囲がより広い免疫疾患の治療薬となる第二世代の高選択的Ｓ１Ｐ１アゴニストの発見は、医薬品研究のホットスポットの一つとなっている。

【0006】

出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１９／１２３４８５（出願日は２０１９年１２月６日）の出願は、下記の構造を有するＳ１Ｐ１アゴニストを提供する。

【化1】

【発明の概要】

【0007】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩を提供する。

【化2】

【0008】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のカルシウム塩は、

【化3】

である。

【0009】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：８．９８±０．２°、１０．１２±０．２°、１３．５６±０．２°、１４．６６±０．２°、１５．２２±０．２°、１８．４８±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（ＩＩ）で表される化合物のカルシウム塩のＧ型結晶をさらに提供する。

【0010】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＧ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：８．９８±０．２°、１０．１２±０．２°、１３．５６±０．２°、１４．６６±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３４±０．２°、１６．９２±０．２°、１８．４８±０．２°、２２．６７±０．２°、２３．０６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0011】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＧ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図７に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0012】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＧ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表７に示された通りである。

【0013】

【表1】

【0014】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＧ型結晶は、水及び溶媒をさらに含むことを特徴とし、

【0015】

ただし、
前記溶媒は、エタノール及びイソプロピルアルコールから選択され、
前記溶媒の含有量は０．１％～６．０％であり、
前記水の含有量は０．１～４．０％である。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の溶媒の含有量は１．０％～５．５％であり、上記の水の含有量は３．０％～４．５％である。
本発明のいくつかの実施形態において、上記の溶媒はエタノールであり、前記エタノールの含有量は１．０％～５．５％であり、上記の水の含有量は３．０％～４．５％である。

【0016】

本発明のいくつかの実施形態において、上記の溶媒の含有量は１．６４％～４．７７％であり、上記の水の含有量は３．０９％～４．３７％である。

【0017】

本発明のいくつかの実施形態において、上記の溶媒はエタノールであり、前記エタノールの含有量は１．６４％～４．７７％であり、上記の水の含有量は３．０９％～４．３７％である。

【0018】

本発明のいくつかの実施形態において、上記の溶媒はエタノールであり、ここで、エタノールの含有量は４．７７％であり、水の含有量は３．０９％である。

【0019】

本発明のいくつかの実施形態において、上記の溶媒はエタノールであり、ここで、エタノールの含有量は３．０５％であり、水の含有量は３．８９％である。

【0020】

本発明のいくつかの実施形態において、上記の溶媒はエタノールであり、ここで、エタノールの含有量は１．９７％であり、水の含有量は４．３７％である。

【0021】

本発明のいくつかの実施形態において、上記の溶媒はエタノールであり、ここで、エタノールの含有量は１．６４％であり、水の含有量は３．７５％である。

【0022】

本明細書で使用される特徴的な回折ピークは、観察された回折パターンから選択されたピークである。複数の結晶固体を区別する場合、ピークの大きさに比べて、その結晶固体には見えるが、他の結晶固体には見えないピークが、当該結晶固体を識別するための好ましい特徴的なピークとなる。このような特徴的なピークであれば、一つ又は二つのピークであっても、当該結晶固体を特徴付けることができる。

【0023】

特に、Ｇ型結晶は、特徴的な回折ピークの存在によって、本明細書に開示される他の結晶形態（例えば、無水物）と区別することができる。また、測定されたチャートを比較し、その特徴的なピークが一致していれば、粉末Ｘ線回折パターンは実質的に一致していると言える。Ｇ型結晶は、溶媒と水含有量の変化により溶媒の水和状態が変化する可能性がある。溶媒水和含有量が異なるこのようなＧ型結晶は、図１、図１８～２１に示されるような共通の特徴的なピークを有する。

【0024】

本発明のいくつかの実施形態において、共通の特徴的なピークは回折角（２θ）：８．９８±０．２°、１０．１２±０．２°、１３．５６±０．２°、１４．６６±０．２°、１５．２２±０．２°、１８．４８±０．２°から選択される少なくとも三つのピークである。

【0025】

本発明のいくつかの実施形態において、共通の特徴的なピークは回折角（２θ）：８．９８±０．２°、１０．１２±０．２°、１３．５６±０．２°、１４．６６±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３４±０．２°、１６．９２±０．２°、１８．４８±０．２°、２２．６７±０．２°、２３．０６±０．２°から選択される少なくとも三つのピークである。

【0026】

なお、本発明における含有量（％）は質量比を表し、単位はｇ／ｇである。

【0027】

本発明のさらなる態様において、本発明は、Ｇ型結晶を調製する方法をさらに提供する。本発明の実施例によれば、前記方法は、式（Ｉ）で表される化合物をナトリウムエトキシド溶液に溶解させ、次に塩化カルシウムの存在下で撹拌し、ろ過し、減圧乾燥させてＧ型結晶を得ることを含む。この方法は、従来技術におけるカルシウム塩の結晶を形成する一般的な方法とは異なり、本発明の方法は、水酸化カルシウムではなく塩化カルシウムが存在する条件を採用すると同時に、Ｇ型結晶を得る前に乾燥させる必要がある。

【0028】

本発明のいくつかの実施形態において、上記の方法は、式（Ｉ）で表される化合物、無水エタノールを３５～４５℃まで昇温させ、５～３０分間撹拌し、ナトリウムエトキシド溶液を加え、２～３時間撹拌し、塩化カルシウム溶液を滴加し、１～３時間撹拌して反応させ、２０～３０℃まで冷却させ、４～６時間撹拌し、ろ過し、ケーキを精製水ですすぎ、エタノールですすぎ、ケーキを２５～３５℃で減圧乾燥させてＧ型結晶を得ることを含む。

【0029】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のナトリウムエトキシド溶液中のナトリウムエトキシドと無水エタノールとの質量比は、（０．０１～０．０５）：（０．４０～０．８０）である。

【0030】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のナトリウムエトキシド溶液中のナトリウムエトキシドと無水エタノールとの質量比は、０．０３５：０．６３１である。

【0031】

本発明のいくつかの実施形態において、上記の塩化カルシウム溶液中の塩化カルシウムと純水との質量比は、（０．０１～０．０８）：（０．２０～１．００）である。

【0032】

本発明のいくつかの実施形態において、上記の塩化カルシウム溶液中の塩化カルシウムと純水との質量比は、０．０４０：０．８４７である。

【0033】

本発明は、

【化4】

粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．２５±０．２°、６．２８±０．２°、１０．５±０．２°、１２．６９±０．２°、１５．４５±０．２°、１６．０２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＡ型結晶をさらに提供する。

【0034】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：５．２５±０．２°、６．２８±０．２°、１０．５±０．２°、１２．６９±０．２°、１５．４５±０．２°、１６．０２±０．２°、１６．６０±０．２°、２０．６６±０．２°、２１．３９±０．２°、２２．２８±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0035】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0036】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＡ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは下記の表１に示された通りである。

【0037】

【表2】

【0038】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：６．９６±０．２°、１１．７１±０．２°、１５．５５±０．２°、１７．３５±０．２°、２０．６２±０．２°、２１．１６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＢ型結晶をさらに提供する。

【0039】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：６．９６±０．２°、１０．８０±０．２°、１１．７１±０．２°、１３．３９±０．２°、１５．５５±０．２°、１７．３５±０．２°、１８．４５±０．２°、２０．６２±０．２°、２１．１６±０．２°、２１．８１±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0040】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図２に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0041】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＢ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表２に示された通りである。

【0042】

【表3】

【0043】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１２．６９±０．２°、１４．３８±０．２°、１６．２３±０．２°、１７．４０±０．２°、１８．６１±０．２°、１９．７４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＣ型結晶をさらに提供する。

【0044】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：１２．６９±０．２°、１４．３８±０．２°、１６．２３±０．２°、１７．４０±０．２°、１８．６１±０．２°、１９．７４±０．２°、２０．４６±０．２°、２０．９４±０．２°、２１．７５±０．２°、２５．４４±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0045】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図３に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0046】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＣ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表３に示された通りである。

【0047】

【表4】

【0048】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．３３±０．２°、１３．９４±０．２°、１８．８２±０．２°、２２．７６±０．２°、２４．２４±０．２°、２７．９０±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＤ型結晶をさらに提供する。

【0049】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図４に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0050】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＤ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表４に示された通りである。

【0051】

【表5】

【0052】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：６．８４±０．２°、１０．６５±０．２°、１１．５３±０．２°、１５．４１±０．２°、１７．２９±０．２°、２０．６５±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のＥ型結晶をさらに提供する。

【0053】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＥ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：６．８４±０．２°、１０．６５±０．２°、１１．５３±０．２°、１３．７８±０．２°、１５．４１±０．２°、１７．２９±０．２°、２０．２２±０．２°、２０．６５±０．２°、２３．９０±０．２°、２５．２６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0054】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＥ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図５に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0055】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＥ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表５に示された通りである。

【0056】

【表6】

【0057】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のジエチルアミン塩をさらに提供する。

【0058】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１０．３６±０．２°、１０．９６±０．２°、１２．０１±０．２°、１３．０５±０．２°、１６．６６±０．２°、１８．９９±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のジエチルアミン塩のＦ型結晶をさらに提供する。

【0059】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＦ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：１０．３６±０．２°、１０．９６±０．２°、１２．０１±０．２°、１３．０５±０．２°、１６．６６±０．２°、１８．９９±０．２°、２０．４２±０．２°、２０．９８±０．２°、２２．１１±０．２°、２３．９３±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0060】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＦ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図６に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0061】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＦ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表６に示された通りである。

【0062】

【表7】

【0063】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．３２±０．２°、９．５７±０．２°、１１．８３±０．２°、１２．７６±０．２°、１３．４８±０．２°、１４．８３±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩のＨ型結晶をさらに提供する。

【0064】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＨ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：７．３２±０．２°、９．５７±０．２°、１１．８３±０．２°、１２．７６±０．２°、１３．４８±０．２°、１４．８３±０．２°、１６．６４±０．２°、１７．６９±０．２°、１８．９１±０．２°、２１．３３±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0065】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＨ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図８に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0066】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＨ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表８に示された通りである。

【0067】

【表8】

【0068】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．２７±０．２°、８．９３±０．２°、１１．２３±０．２°、１２．３４±０．２°、１３．６６±０．２°、１６．０６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩のＩ型結晶をさらに提供する。

【0069】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：７．２７±０．２°、８．９３±０．２°、１１．２３±０．２°、１２．３４±０．２°、１３．６６±０．２°、１６．０６±０．２°、１７．９７±０．２°、２０．８２±０．２°、２３．４２±０．２°、２４．３８±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0070】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図９に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0071】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＩ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表９に示された通りである。

【0072】

【表9】

【0073】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：８．７３±０．２°、９．４９±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．８９±０．２°、１５．１６±０．２°、１９．５８±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩のＪ型結晶をさらに提供する。

【0074】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＪ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：４．５２±０．２°、８．７３±０．２°、９．４９±０．２°、１１．９９±０．２°、１２．８９±０．２°、１５．１６±０．２°、１９．５８±０．２°、２１．９６±０．２°、２４．８４±０．２°、２６．６６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0075】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＪ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１０に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0076】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＪ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表１０に示された通りである。

【0077】

【表10】

【0078】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：８．５７±０．２°、９．３２±０．２°、１１．０６±０．２°、１２．６５±０．２°、１４．０８±０．２°、１４．７１±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩のＫ型結晶をさらに提供する。

【0079】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＫ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：７．６６±０．２°、８．５７±０．２°、９．３２±０．２°、１１．０６±０．２°、１２．６５±０．２°、１４．０８±０．２°、１４．７１±０．２°、１５．０８±０．２°、１５．７９±０．２°、１９．２９±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0080】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＫ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１１に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0081】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＫ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは下記の表１１に示された通りである。

【0082】

【表11】

【0083】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：８．６９±０．２°、９．７８±０．２°、１３．４６±０．２°、１４．７２±０．２°、１５．４０±０．２°、１５．９８±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩のＬ型結晶をさらに提供する。

【0084】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＬ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１２に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0085】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＬ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表１２に示された通りである。

【0086】

【表12】

【0087】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：８．０９±０．２°、１０．８７±０．２°、１３．６２±０．２°、１４．５５±０．２°、１５．７７±０．２°、１６．３９±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩のＭ型結晶をさらに提供する。

【0088】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＭ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１３に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0089】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＭ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表１３に示された通りである。

【0090】

【表13】

【0091】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．７９±０．２°、１２．４４±０．２°、１４．９４±０．２°、１６．１１±０．２°、１７．５０±０．２°、２０．９８±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩のＮ型結晶をさらに提供する。

【0092】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＮ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１４に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0093】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＮ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表１４に示された通りである。

【0094】

【表14】

【0095】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：７．４０±０．２°、８．５２±０．２°、１２．０１±０．２°、１２．２４±０．２°、１４．６７±０．２°、１６．８６±０．２°において特徴的な回折ピークを有する、式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩のＯ型結晶をさらに提供する。

【0096】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＯ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：７．４０±０．２°、８．５２±０．２°、１２．０１±０．２°、１２．２４±０．２°、１４．６７±０．２°、１５．３５±０．２°、１６．８６±０．２°、１８．０５±０．２°、１９．７７±０．２°、２２．０２±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0097】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＯ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１５に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0098】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＯ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表１５に示された通りである。

【0099】

【表15】

【0100】

本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１１．４９±０．２°、１３．３８±０．２°、１４．０４±０．２°、１６．２８±０．２°、１６．７８±０．２°、２０．２２±０．２°、２０．８６±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩のＰ型結晶をさらに提供する。

【0101】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＰ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：１１．４９±０．２°、１３．３８±０．２°、１４．０４±０．２°、１６．２８±０．２°、１６．７８±０．２°、１８．８１±０．２°、２０．２２±０．２°、２０．８６±０．２°、２３．１６±０．２°、２４．６６±０．２°、２５．８７±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0102】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＰ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１６に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0103】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＰ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表１６に示された通りである。

【0104】

【表16】

【0105】

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のストロンチウム塩をさらに提供する。

【0106】

本発明のいくつかの実施形態において、上記の式（Ｉ）で表される化合物のストロンチウム塩のＱ型結晶は、その粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：５．０１±０．２°、８．９６±０．２°、１０．０８±０．２°、１３．５４±０．２°、１４．８４±０．２°、２４．６７±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。

【0107】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＱ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：５．０１±０．２°、８．９６±０．２°、１０．０８±０．２°、１３．５４±０．２°、１４．８４±０．２°、１８．４３±０．２°、２１．１０±０．２°、２２．１０±０．２°、２３．８０±０．２°、２４．６７±０．２°において特徴的な回折ピークを有する。

【0108】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＱ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、基本的に図１７に示された粉末Ｘ線回折パターンを有する。

【0109】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＱ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンの分析データは表１７に示された通りである。

【0110】

【表17】

【0111】

本発明は、前記Ａ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶、Ｅ型結晶、ジエチルアミン塩、Ｆ型結晶、カルシウム塩、Ｇ型結晶、Ｈ型結晶、Ｉ型結晶、Ｊ型結晶、Ｋ型結晶、Ｌ型結晶、Ｍ型結晶、Ｎ型結晶、Ｏ型結晶、Ｐ型結晶、ストロンチウム塩又はＱ型結晶を含む医薬組成物をさらに提供する。

【0112】

本発明のいくつかの実施形態において、上記の医薬組成物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、補助剤、ビヒクル又はそれらの組み合わせをさらに含む。

【0113】

本発明は、Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患に使用される医薬の調製における、前記Ａ型結晶、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶、Ｅ型結晶、ジエチルアミン塩、Ｆ型結晶、カルシウム塩、Ｇ型結晶、Ｈ型結晶、Ｉ型結晶、Ｊ型結晶、Ｋ型結晶、Ｌ型結晶、Ｍ型結晶、Ｎ型結晶、Ｏ型結晶、Ｐ型結晶、ストロンチウム塩、Ｑ型結晶又は医薬組成物の使用をさらに提供する。

【0114】

本発明のいくつかの実施形態において、上記のＳ１Ｐ１受容体関連疾患は、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、原発性胆汁性胆管炎、アトピー性皮膚炎、脳内出血、移植片対宿主病、乾癬、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、微生物感染又は微生物疾患及びウイルス感染とウイルス疾患から選択される。

【0115】

定義と説明

【0116】

特に明記しない限り、本発明で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の通常の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本発明で参照されるすべての特許及び公開出版物は、その全体が参照により本発明に組み込まれる。本発明の実施又は試験には、本明細書に記載のものと類似又は同一の任意の方法及び物質を使用することができるが、好ましい方法、装置、及び物質を本明細書に記載する。

【0117】

「結晶」又は「結晶形」とは、単一成分又は多成分の結晶、及び／又は化合物の結晶多形、溶媒和物、水和物、包接化合物、共晶、塩、塩の溶媒和物、塩の水和物を含むがこれらに限定されない、高度に規則的な化学構造を有する固体を指す。物質の結晶形は、当技術分野で知られている多くの方法によって得ることができる。このような方法には、溶融結晶化、溶融冷却、溶媒結晶化、限定された空間での結晶化（例えば、ナノ細孔又は毛細管における）、表面又はテンプレート上での結晶化（例えば、ポリマー上における）、共結晶化反分子などの添加剤の存在下における結晶化、脱溶媒、脱水、急速蒸発、急速冷却、徐冷、蒸気拡散、昇華、反応性結晶化、反溶媒添加、粉砕、及び溶媒滴粉砕などが含まれるが、これらに限定されない。

【0118】

「非晶質」又は「非晶質形態」とは、物質の粒子（分子、原子、イオン）が周期性なく３次元空間に配列したときに形成される物質を指し、拡散したピークのない粉末Ｘ線回折パターンを特徴とする。非晶質は固体物質の特別な物理的形態であり、その局所的に秩序化された構造的特徴は、非晶質が結晶物質と密接不可分の関係にあることを示唆している。物質の非晶質形態は、当技術分野で知られている多くの方法によって得ることができる。このような方法には、急冷法、抗溶媒凝集法、ボールミル法、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、湿式造粒法、及び固体分散技術などが含まれるが、これらに限定されない。

【0119】

「溶媒」とは、他の物質（通常は固体）を完全に又は部分的に溶解させることができる物質（通常は液体）を指す。本発明の実施に使用される溶媒には、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロピルアルコール、メタノール、メチルエチルケトン、１－メチル－２－ピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、２－プロパノン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、それらの混合物などが含まれるが、これらに限定されない。

【0120】

「反溶媒」とは、溶媒からの生成物（又は生成物前駆体）の沈殿を促進する流体を指す。反溶媒には、冷たいガス、又は化学反応によって沈殿を促進する流体、又は溶媒中での生成物の溶解度を低下させる流体が含まれてもよく、それは溶媒と同じ液体であるが温度が異なるものであっても、溶媒とは異なる液体であってもよい。

【0121】

「溶媒和物」とは、結晶の表面上、結晶格子内、又は表面上と結晶格子内に溶媒があることを指し、ここで、前記溶媒は、水、酢酸、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸、ヘプタン、ヘキサン、イソプロピルアルコール、メタノール、メチルエチルケトン、メチルピロリドン、メシチレン、ニトロメタン、ポリエチレングリコール、プロパノール、２－プロパノン、ピリジン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン及びそれらの混合物などであってもよい。溶媒和物の具体例は水和物であり、表面上、又は結晶格子内、又は表面上と結晶格子内の溶媒は水である。物質の表面上、又は結晶格子内、又は表面上と結晶格子内において、水和物は水以外の溶媒を有していてもいなくてもよい。

【0122】

結晶又は非晶質は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、赤外吸収分光法（ＩＲ）、融点法、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、核磁気共鳴、ラマン分光法、Ｘ線単結晶回折、溶液熱量測定、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、定量分析、溶解度及び溶解速度などの様々な技術的方法によって識別することができる。

【0123】

粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、結晶の変化、結晶化度、結晶構造状態などの情報を検出でき、結晶を識別するための一般的な方法である。ＸＲＰＤパターンのピーク位置は主に結晶の構造に依存し、実験の詳細には比較的鈍感であるが、相対的なピークの高さは試料の調製と機器の形状に関連する多くの要因に依存する。従って、いくつかの実施例において、本発明の結晶は、本発明の図面に提供されるＸＲＰＤパターンに実質的に示される特定のピーク位置を有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。同時に、ＸＲＰＤパターンの２θの測定には実験誤差がある可能性があり、ＸＲＰＤパターンの２θの測定は、異なる機器や異なる試料間でわずかに異なる可能性があるため、前記２θの値を絶対的なものと見なすことはできない。本発明の試験に使用される機器の状態により、回折ピークには±０．２°の誤差許容範囲がある。

【0124】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、プログラム制御下で連続的に加熱又は冷却することにより、試料と不活性参照物質（通常はα－Ａｌ_２Ｏ_３）の間のエネルギー差を温度の関数として測定する技術である。ＤＳＣ曲線の融解ピークの高さは、試料の調製と機器の形状に関連する多くの要因に依存するが、ピークの位置は実験の詳細には比較的鈍感である。従って、いくつかの実施例において、本発明に記載の結晶は、本発明の図面に提供されるＤＳＣパターンに実質的に示される特徴的なピーク位置を有するＤＳＣパターンによって特徴付けられる。同時に、ＤＳＣパターンには実験誤差がある可能性があり、ＤＳＣパターンのピーク位置とピーク値は、異なる機器や異なる試料間でわずかに異なる可能性があるため、前記ＤＳＣ吸熱ピークのピーク位置やピーク値を絶対なものと見なすことはできない。本発明の試験に使用される機器の状態により、融解ピークには±３℃の誤差許容範囲がある。

【0125】

同じ化学組成を持つ固体は、異なる熱力学条件下では異なる結晶構造を持つ異性体又は変異体を形成することがよくあり、この現象は多形性と呼ばれる。温度と圧力の条件が変化すると、変異体は互いに変化する可能性があり、この現象は結晶転移と呼ばれる。結晶の変化により、結晶の機械的、電気的、磁気的等の特性は大きく変化する。結晶転移の温度が測定可能な範囲内にある場合、この転移プロセスは示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンで観察することができ、ＤＳＣパターンには、この転移プロセスを反映する発熱ピークがあり、転移前後の異なる結晶の特徴的な吸熱ピークである吸熱ピークが同時に２つ以上存在するのが特徴である。本発明の化合物の結晶又は非晶質は、適切な条件下で結晶転移を起こる可能性がある。

【0126】

熱重量分析（ＴＧＡ）は、プログラム制御下で物質の質量変化を温度の関数として測定する技術であり、結晶中の溶媒の減少や試料の昇華・分解過程を調べるのに適し、結晶中の結晶化水や結晶化溶媒の存在を推測することができる。ＴＧＡ曲線によって表される質量変化は、試料の調製や機器などの多くの要因に依存し、ＴＧＡによって検出される質量変化は、機器や試料によってわずかに異なる。いくつかの実施例において、本明細書に記載のカルシウム塩のＡ型結晶は、約１５０℃の温度で重量減少が約５．１％である。本発明の試験に使用される機器の状態により、質量変化には±０．３％の誤差許容範囲がある。

【0127】

本発明の文脈において、粉末Ｘ線回折パターンにおける２θ値はすべて度（°）で表示される。

【0128】

「基本的に図に示される」という用語は、Ｘ線粉末回折パターン又はＤＳＣパターン又はＴＧＡの結果におけるピークの少なくとも５０％、又は少なくとも６０％、又は少なくとも７０％、又は少なくとも８０％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９５％、又は少なくとも９９％が、そのパターンに示されていることを指す。

【0129】

パターン又はグラフに現れるデータについて言及する場合、「ピーク」とは、背景雑音に起因するものではない、当業者が認識できる特徴を指す。

【0130】

本発明の文脈において、「約」又は「およそ」という語が使用される場合、或いはそれらが使用されるか否かにかかわらず、所定の値又は範囲の１０％以内、適切には５％以内、特に１％以内を意味する。或いは、当業者にとって、「約」又は「およそ」という用語は、平均値の許容可能な標準誤差内を意味する。Ｎの値を持つ数値が開示される場合は常に、Ｎ＋／－１％、Ｎ＋／－２％、Ｎ＋／－３％、Ｎ＋／－５％、Ｎ＋／－７％、Ｎ＋／－８％、又はＮ＋／－１０％以内の数値が明示的に開示され、ここで、「＋／－」はプラス又はマイナスを指す。

【0131】

「含む」という用語は自由な表現であり、すなわち、本発明で特定される内容を含むが、他の態様を排除するものではない。

【0132】

本発明の塩形態又は結晶又は医薬組成物は、Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患に使用される医薬の調製に使用することができる。ここで、Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患は、潰瘍性大腸炎（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｌｉｔｉｓ）、クローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、多発性硬化症（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、全身性エリテマトーデス（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｕｐｕｓ ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ）、ループス腎炎（Ｌｕｐｕｓ ｎｅｐｈｒｉｔｉｓ）、関節リウマチ（Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、原発性胆汁性胆管炎（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｈｏｌａｎｇｉｔｉｓ）、アトピー性皮膚炎（Ａｔｏｐｉｃ Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、脳内出血（Ｉｎｔｒａｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）、移植片対宿主病（Ｇｒａｆｔ ｖｅｒｓｕｓ Ｈｏｓｔ Ｄｉｓｅａｓｅ）、乾癬（Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、Ｉ型糖尿病（Ｔｙｐｅ Ｉ ｄｉａｂｅｔｅｓ）、ざ瘡（Ａｃｎｅ）、微生物感染又は微生物疾患、及びウイルス感染又はウイルス疾患から選択される。

【図面の簡単な説明】

【0133】

【図1】Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図2】Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図3】Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図4】Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図5】Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図6】Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図7】Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図8】Ｈ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図9】Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図10】Ｊ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図11】Ｋ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図12】Ｌ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図13】Ｍ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図14】Ｎ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図15】Ｏ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図16】Ｐ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図17】Ｑ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図18】Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図19】Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図20】Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【図21】Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンである。

【発明を実施するための形態】

【0134】

以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を何ら不利に限定するものではない。本発明は本明細書において詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態に対して様々な変更及び改良を実行することができることは明らかである。

【0135】

本発明で使用される粉末Ｘ線回折分析方法は、室温で、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ回折計（３００Ｗ低出力Ｘ線エミッター）を使用して粉末Ｘ線回折試験を実行する。試験中、試料粉末を配置するためにシリコンウェハーを使用し、Ｘ線Ｃｕ（Ｋα）管を使用し、Ｋα２／Ｋα１の強度比は０．５０（１．５４４３９Å／１．５４０６Å）である。機器を３０ｋＶ及び１０ｍＡ、ステップサイズ０．０２°（２θ）、ステップあたりのスキャン時間０．１５秒、合計１８３７ステップに設定する。

【0136】

本発明で使用される示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析方法は、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣを使用して示差走査熱量測定データを収集する。具体的な方法は、数ミリグラムの試料を秤量してＴｚｅｒｏアルミニウムトレイに入れ、対応するＴｚｅｒｏアルミニウムトレイの蓋で密封する。窒素ガス雰囲気下で、密封した試料を室温から３００℃まで１０℃／ｍｉｎの昇温速度で加熱させる。

【0137】

本発明で使用される熱重量分析（ＴＧＡ）分析方法は、ＴＡ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡを使用して熱重量分析データを収集する。具体的な方法は、窒素ガス雰囲気下で、数ミリグラムの試料を室温から３５０℃まで１０℃／ｍｉｎの昇温速度で加熱させる。

【0138】

本発明で使用される偏光顕微鏡（ＰＬＭ）分析方法は、Ｏｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５３Ｍ偏光顕微鏡を使用して室温で試料の形態を分析する。

【0139】

本発明で使用される高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析方法は、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０を使用して試料の純度及び安定性を試験し、使用される条件は下記の表１８に示された通りである。

【0140】

【表18】

【0141】

本発明で使用される吸湿性分析方法は、ＳＭＳ ＡＤＶＥＮＴＵＲＥ ＤＶＳを使用し、２５℃の窒素ガス雰囲気下で試料の吸湿性を評価する。試験には約３０ｍｇの試料を使用し、試験方法は下記の通りである：

【0142】

方法１（無水結晶の場合）：
０％ＲＨ～９５％ＲＨ、各段階１０％ＲＨ上昇（９０～９５％ＲＨは５％ＲＨ上昇）、
９５％ＲＨ～０％ＲＨ、各段階１０％ＲＨ降下（９５～９０％ＲＨは５％ＲＨ降下）。

【0143】

方法２（水共溶媒和物の場合）：
周囲湿度～９５％ＲＨ、各段階１０％ＲＨ上昇（９０～９５％ＲＨは５％ＲＨ上昇）、
９５％ＲＨ～０％ＲＨ、各段階１０％ＲＨ降下（９５～９０％ＲＨは５％ＲＨ降下）、
０％ＲＨ～９５％ＲＨ、各段階１０％ＲＨ上昇（９０～９５％ＲＨは５％ＲＨ上昇）。

【0144】

本発明における水分含有量を測定するための分析方法は、スイスのＭｅｔｒｏｈｍ８７０／８０３のカールフィッシャー水分滴定装置（Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ、ＫＦ）を使用して試料の水分含有量データを収集する。測定は容量法を使用して実行され、滴定剤はＨＹＤＲＡＮＡＬ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ－２（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｐ／Ｎ：３４８０６）であり、溶媒は無水メタノールであり、撹拌時間は３０ｓである。具体的な操作は、～５０ｍｇの試料を秤量し（０．００１ｇの精度）、上記のＫＦ水分滴定装置で試料の水分含有量を測定し、並行して２回測定し、平均値を取る。

【0145】

本発明の液体核磁気（１Ｈ ＮＭＲ）：試料分析はＢｒｕｋｅｒ ４００Ｍ核磁気を使用し、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６を使用する。

【0146】

本発明の固体核磁気（ｓｓＮＭＲ）：Ｂｒｕｋｅｒ社の５００ＭＨｚワイドボア固体核磁気共鳴分析装置（４００ ＭＨｚ ＷＢ Ｓｏｌｉｄ－Ｓｔａｔｅ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）、４ｍｍ二重共鳴マジック角コイル回転プローブを使用してデータを収集する。交差偏波／マジック角回転（ＣＰ／ＭＡＳ）法を使用し、回転側波帯の影響を回避するために、同時に側波帯抑制技術（ＴＯＳＳ）を埋め込み、試料の１３Ｃフィンガープリントパターンを収集する。交差偏極整合条件はアダマンタンを使用して最適化され、化学シフトはアダマンタン高磁場信号（２９．５ｐｐｍ）を使用して補正される。マジック角速度８ｋＨｚ、１Ｈ９０度パルス３．４５ｕｓ、デカップリング方式ＴＰＰＭ。具体的な試験条件は下記の通りである：

【0147】

２＃試験：パルス遅延８ｓ、接触時間２ｍｓ、累積１５００回。
３＃試験：パルス遅延２ｓ、接触時間２ｍｓ、累積１５００回。
４＃試験：パルス遅延２ｓ、接触時間０．２ｍｓ、累積３１００回。

【0148】

本発明で使用される溶媒の略語又は英語の日本語の意味は、下記の表１９に示された通りである：

【0149】

【表19】

【0150】

以下、当業者が本発明をよりよく理解できるようにするために、本発明の具体的な実施例について説明する。

【0151】

実施例１：Ａ型結晶の調製
室温で、式（Ｉ）で表される化合物をアニソール／ｎ－ヘプタン（４：３、ｖ／ｖ）中で撹拌して固体を析出させ、ろ過し、４５℃で３６時間真空乾燥させて、Ａ型結晶を得た。

【0152】

実施例２：Ｂ型結晶の調製
式（Ｉ）で表される化合物（２．０ｇ）をＩＰＡＣ（１０ｍＬ）に溶解させ、６０℃まで加熱させ、ヘプタン（４０ｍＬ）を滴加し、４０℃まで冷却させ、大量の固体が析出し始め、ヘプタン（１０ｍＬ）を追加し、２時間撹拌し、ろ過し、４５℃で３６時間真空乾燥させて、Ｂ型結晶を得た。

【0153】

実施例３：Ｄ型結晶の調製
室温で、式（Ｉ）で表される化合物をＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９：２、ｖ／ｖ）中で撹拌して固体を析出させ、ろ過し、４５℃で３６時間真空乾燥させて、Ｄ型結晶を得た。

【0154】

実施例４：Ｃ型結晶の調製
Ｄ型結晶を１３７℃まで加熱させて、Ｃ型結晶を得た。

【0155】

実施例５：Ｅ型結晶の調製
室温で、式（Ｉ）で表される化合物をＣＰＭＥ／ヘプタン（２：３、ｖ／ｖ）中で撹拌して固体を析出させ、ろ過し、４５℃で３６時間真空乾燥させて、Ｅ型結晶を得た。

【0156】

実施例６：Ｆ型結晶の調製（塩形成ステップを含む）
式（Ｉ）で表される化合物（０．４ｇ）を室温でＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶解させ、撹拌して溶解させ、ジエチルアミンのエタノール溶液（ジエチルアミン：６９．４ｍｇ、エタノール：０．８ｍＬ）をゆっくりと加え、室温で１９時間撹拌して固体を析出させ、ろ過し、３０℃で３時間真空乾燥させて、Ｆ型結晶を得た。

【0157】

実施例７：Ｇ型結晶

【化5】

【0158】

方法１：式（Ｉ）で表される化合物（０．２６５１ｋｇ、０．５９５ｍｏｌ）、無水エタノール（０．９４８８ｋｇ）を反応釜に加え、３５～４５℃まで昇温させ、５～３０分間撹拌した。ナトリウムエトキシド溶液（ナトリウムエトキシド：０．０３５Ｋｇ、０．５１４ｍｏｌ、無水エタノール：０．６３１０ｋｇ）を加え、２～３時間撹拌し、塩化カルシウム溶液（塩化カルシウム：０．０４０Ｋｇ、０．３５７ｍｏｌ、精製水：０．８４７Ｋｇ）を滴加し、１～３時間撹拌して反応させ、２０～３０℃まで冷却させ、４～６時間撹拌し、ろ過し、ケーキを精製水ですすぎ、エタノールですすいだ。ケーキを２５～３５℃で減圧乾燥させて、０．２１８５ｋｇのＧ型結晶の式（ＩＩ）で表される化合物を得、収率は７９．１％であった。

【0159】

方法２：式（Ｉ）で表される化合物１０．７２ｇを一口フラスコに秤量し、ＥｔＯＨ（１０５ｍＬ）を加え、～０．５時間磁気撹拌し、Ｃ_２Ｈ_５Ｏｎａ（１．６４ｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌し、無水ＣａＣｌ_２（１．５ｇ）をＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２：１、ｖ／ｖ、４５ｍＬ）に溶解させ、１％種結晶（Ｇ型結晶）塩化カルシウム溶液を加え、塩化カルシウム溶液を滴加し、１６時間撹拌し、懸濁液を取り、試料のＸＲＰＤを測定し、Ｄ型結晶であることを示し、ろ過し、ケーキをＨ_２Ｏ及びＥｔＯＨで各２回洗浄し、湿潤試料のＸＲＰＤを測定し、Ｊ型結晶であることを示し、５０℃で４時間減圧乾燥させ、ＸＲＰＤを測定し、Ｇ型結晶であることを示した。

【0160】

方法３：式（Ｉ）で表される化合物（２１ｍｇ）にＣａ（ＯＨ）_２（２ｍｇ）を加え、０．２ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９：１、ｖ／ｖ）を加え、室温で３日間磁気撹拌し、ろ過し、５０℃で２時間真空乾燥させて、Ｇ型結晶を得た。

【0161】

方法４：式（Ｉ）で表される化合物（２１ｍｇ）にＣａ（ＯＨ）_２（２ｍｇ）を加え、０．２ｍＬのＩＰＡ／Ｈ_２Ｏ（９：１、ｖ／ｖ）を加え、室温で４日間磁気撹拌し、ろ過し、５０℃で２時間真空乾燥させて、Ｇ型結晶を得た。

【0162】

方法３でろ過された生成物について、異なる乾燥時間、温度、又は真空度を使用して、水と溶媒の含有量を測定し、そのＸＲＰＤを検出し、結果は下記の表２０に示された通りである。

【0163】

【表20】

【表21】

【表22】

【表23】

【表24】

【0164】

異なる溶媒におけるのＧ型結晶の安定性の検証：

【0165】

方法１：Ｇ型結晶（５０ｍｇ）に０．５ｍＬの対応する溶媒（対応する溶媒は、ＥｔＯＨ、Ｈ_２Ｏ、ＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝９７０／３０、９２７／７３、８５５／１４５、７０４／２９６、ｖ／ｖであってもよい）を加え、室温で４日間磁気撹拌し、ろ過し、５０℃で２時間真空乾燥させて、Ｇ型結晶を得た。

【0166】

方法２：Ｇ型結晶（１５ｍｇ）を４ｍＬのガラス瓶に加え、３ｍＬの揮発性溶媒（ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨであってもよい）を含む２０ｍＬのガラス瓶に入れた。２０ｍＬのガラス瓶にしっかりと蓋をし、室温で約１週間放置した後、ろ過し、５０℃で２時間真空乾燥させて、Ｇ型結晶を得た。

【0167】

実施例８：Ｈ型結晶の調製
Ｇ型結晶（５０ｍｇ）にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、室温で４日間磁気撹拌し、ろ過して、Ｈ型結晶を得た。

【0168】

実施例９：Ｉ型結晶の調製
Ｇ型結晶（５０ｍｇ）をＨＰＬＣバイアルに加え、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で７日間磁気撹拌し、懸濁液を得、ろ過して、Ｉ型結晶を得た。

【0169】

実施例１０：Ｊ型結晶の調製
方法１：Ｇ型結晶（５０ｍｇ）に０．５ｍＬの溶媒（溶媒は２－ブタノール又はトルエンであってもよい）を加え、室温で４日間磁気撹拌し、ろ過して、Ｊ型結晶を得た。
方法２：Ｇ型結晶（５０ｍｇ）をＨＰＬＣバイアルに加え、ＩＰＡ（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で７日間磁気撹拌し、懸濁液を得、ろ過して、Ｊ型結晶を得た。
方法３：Ｇ型結晶（５０ｍｇ）をＨＰＬＣバイアルに加え、ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘプタン＝１／２、ｖ／ｖ（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で７日間磁気撹拌し、懸濁液を得、ろ過して、Ｊ型結晶を得た。
方法４：～２１ｍｇの実施例１の式（Ｉ）で表される化合物（純度９３面積％）及び～２ｍｇのＣａ（ＯＨ）_２をＨＰＬＣバイアルに秤量し、０．２ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（９：１、ｖ／ｖ）を加え、室温で磁気撹拌し、３日間撹拌した後、遠心分離し、湿潤試料をＸＲＰＤにより検出し、Ｊ型結晶であった。

【0170】

実施例１１：Ｋ型結晶の調製
Ｇ型結晶（５０ｍｇ）をＨＰＬＣバイアルに加え、２－ＭｅＴＨＦ／ｎ－ヘプタン＝１／２、ｖ／ｖ（０．５ｍＬ）を加え、５０℃で７日間磁気撹拌し、懸濁液を得、ろ過して、Ｋ型結晶を得た。

【0171】

実施例１２：Ｌ型結晶の調製
窒素ガス保護下で、Ｋ型結晶を８０℃まで加熱させ、室温まで冷却させて、Ｌ型結晶を得た。

【0172】

実施例１３：Ｍ型結晶の調製
Ｇ型結晶（１５ｍｇ）を２０ｍＬのガラス瓶に加え、ＤＭＦを加え、室温で撹拌して溶解させた。固体が現れるまでガラス瓶にＨ_２Ｏを徐々に加え、ろ過して、Ｍ型結晶を得た。

【0173】

実施例１４：Ｎ型結晶の調製
Ｇ型結晶（１５ｍｇ）を４ｍＬのガラス瓶に加え、ＤＭＦを加えて透明に溶解させた。透明に溶解できない場合は、懸濁液を膜ろ過（ナイロン膜、膜孔径０．２２μｍ）し、溶液をそれぞれ４ｍＬのＨ_２Ｏを入れた２０ｍＬのガラス瓶に入れた。２０ｍＬのガラス瓶にしっかりと蓋をし、固体が析出するまで室温に放置し、ろ過して、Ｎ型結晶を得た。

【0174】

実施例１５：Ｏ型結晶の調製
Ｇ型結晶試料をアセトンに溶解させ、約１０分間放置した後、固体が析出し、ろ過して、Ｏ型結晶を得た。

【0175】

実施例１６：Ｐ型結晶の調製
Ｇ型結晶（１５ｍｇ）を２０ｍＬのガラス瓶に加え、アセトンを加え、室温で撹拌して溶解させた。固体が現れるまでガラス瓶にＭＴＢＥを徐々に加え、ろ過して、Ｐ型結晶を得た。

【0176】

実施例１７：Ｑ型結晶の調製
式（Ｉ）で表される化合物（１１０ｍｇ）を２０ｍＬの一口フラスコに加え、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加え、透明になるまで磁気撹拌し、ナトリウムエトキシド（１６ｍｇ）を加え、４０℃で１時間磁気撹拌して反応させ、塩化ストロンチウム水溶液（３００ｍｇ／ｍＬ）０．１ｍＬを滴加し、２８℃で１２時間撹拌して反応させ、ろ過し、乾燥させて、Ｑ型結晶を得た。

【0177】

実施例１８
本発明者らは、上記に開示されたＡ～Ｑ型結晶のうち、一部は調製再現性が悪く、一部は精製できないことを見出し、調製再現性が良く、精製が容易なＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｇ型結晶、Ｑ型結晶の４つを選択し、同じ条件下で、それぞれ高温、高湿、光照条件下で試験を実行し、その安定性を調べ、試験プロトコールと結果は下記の表２５に示され、形状の変化は表２６に示された通りである。

【0178】

【表25】

【表26】

【0179】

上記の表２５及び２６から、Ｇ型結晶は他の結晶に比較して、高温、高湿、光照条件下でより高い安定性を有することが分かった。

【0180】

実施例１９
２５℃及び４０℃の保存条件下で調べた、同じ質量及び包装のＡ型結晶、Ｂ型結晶、Ｇ型結晶、Ｑ型結晶の純度は表２７に示された通りである。

【0181】

【表27】

【0182】

上記の表２７から、Ｇ型結晶は２５℃及び４０℃で９０日間保存した場合、より高い安定性を有することが分かった。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【手続補正書】

【提出日】2024-06-14

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）で表される化合物のカルシウム塩。

【化1】

【請求項2】

【化2】

である、請求項１に記載のカルシウム塩。

【請求項3】

粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：８．９８±０．２°、１０．１２±０．２°、１３．５６±０．２°、１４．６６±０．２°、１５．２２±０．２°、１８．４８±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、式（ＩＩ）で表される化合物のＧ型結晶。

【化3】

【請求項4】

前記Ｇ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：８．９８±０．２°、１０．１２±０．２°、１３．５６±０．２°、１４．６６±０．２°、１５．２２±０．２°、１６．３４±０．２°、１６．９２±０．２°、１８．４８±０．２°、２２．６７±０．２°、２３．０６±０．２°において特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項３に記載のＧ型結晶。

【請求項5】

水及び溶媒をさらに含み、
ただし、
前記溶媒は、エタノール及びイソプロピルアルコールから選択され、
前記溶媒の含有量は０．１％～６．０％であり、
前記水の含有量は０．１％～４．０％であることを特徴とする、請求項３に記載のＧ型結晶。

【請求項6】

式（Ｉ）で表される化合物をナトリウムエトキシド溶液に溶解させ、次に塩化カルシウムの存在下で撹拌し、ろ過し、減圧乾燥させてＧ型結晶を得ることを含むことを特徴とする、請求項３～５のいずれか一項に記載のＧ型結晶を調製する方法。

【化4】

【請求項7】

請求項３～５のいずれか一項に記載のＧ型結晶を含むことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項8】

Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患に使用される医薬の調製における、請求項３～５のいずれか一項に記載のＧ型結晶の使用。

【請求項9】

前記Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患は、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、原発性胆汁性胆管炎、アトピー性皮膚炎、脳内出血、移植片対宿主病、乾癬、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、微生物感染又は微生物疾患、及びウイルス感染とウイルス疾患から選択される、請求項８に記載の使用。

【請求項10】

請求項１又は２に記載のカルシウム塩を含むことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項11】

Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患に使用される医薬の調製における、請求項１又は２に記載のカルシウム塩の使用。

【請求項12】

前記Ｓ１Ｐ１受容体関連疾患は、潰瘍性大腸炎、クローン病、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、関節リウマチ、原発性胆汁性胆管炎、アトピー性皮膚炎、脳内出血、移植片対宿主病、乾癬、Ｉ型糖尿病、ざ瘡、微生物感染又は微生物疾患、及びウイルス感染とウイルス疾患から選択される、請求項１１に記載の使用。

【国際調査報告】