特表 2024-544750 乳がん患者の予後予測

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-04

(54)【発明の名称】乳がん患者の予後予測

(51)【国際特許分類】

   C12Q 1/6809 20180101AFI20241127BHJP

   C12Q 1/6886 20180101ALI20241127BHJP

   G16B 25/10 20190101ALI20241127BHJP

   G16H 50/20 20180101ALI20241127BHJP

   C12Q 1/686 20180101ALN20241127BHJP

【ＦＩ】

C12Q1/6809 Z

C12Q1/6886 Z

G16B25/10

G16H50/20

C12Q1/686 Z ZNA

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527118

(86)(22)【出願日】2022-10-20

(85)【翻訳文提出日】2024-05-08

(86)【国際出願番号】 EP2022079260

(87)【国際公開番号】W WO2023083581

(87)【国際公開日】2023-05-19

(31)【優先権主張番号】21207042.9

(32)【優先日】2021-11-09

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】590000248

【氏名又は名称】コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェ

【氏名又は名称原語表記】Ｋｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ．

【住所又は居所原語表記】Ｈｉｇｈ Ｔｅｃｈ Ｃａｍｐｕｓ ５２， ５６５６ ＡＧ Ｅｉｎｄｈｏｖｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ

(74)【代理人】

【識別番号】110001690

【氏名又は名称】弁理士法人Ｍ＆Ｓパートナーズ

(72)【発明者】

【氏名】ホフマン ラルフ ダイター

(72)【発明者】

【氏名】ストッフェルス モニーク

【テーマコード（参考）】

4B063

5L099

【Ｆターム（参考）】

4B063QA01

4B063QA19

4B063QQ08

4B063QQ43

4B063QR08

4B063QR42

4B063QR62

4B063QS25

4B063QS34

4B063QX02

5L099AA04

(57)【要約】

本発明は、乳がん対象者の予後を予測する方法であって、第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを有する遺伝子発現プロファイルを決定すること、又はその結果を受け取ることを有し、第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数の免疫防御応答遺伝子を有し、第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有し、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を有し、前記遺伝子発現プロファイルが、対象から得られた生物学的サンプルにおいて決定され、４種以上の遺伝子の発現レベルを有する遺伝子発現プロファイルに基づいて予後の予測を決定することを有し、前記予測が、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクである、方法に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

乳がん対象者の予後を予測する方法であって、前記方法は、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルを決定するか、又はその結果を受け取るステップであって、前記第１の遺伝子発現プロファイルが、前記対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、及び／又は
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルを決定するか、又はその結果を受け取るステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイルが、前記対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される、ステップ、及び／又は
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルを決定するか、又はその結果を受け取るステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイルが、前記対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される、ステップと、
前記第１、第２、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて、予後の予測を決定するステップであって、前記予測が、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクである、ステップと、
オプションで、医療介護者又は前記対象者に予後の予測を提供するステップとを含む、方法。

【請求項2】

前記乳がん対象者の予後の予測が、術後の乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクであることを有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記１種又は複数の免疫防御応答遺伝子が、３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは９種以上、最も好ましくは全ての免疫防御遺伝子を有し、及び／又は
前記１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子が、３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは９種以上、最も好ましくは全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有し、及び／又は
前記１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子が、３種以上、好ましくは６種以上、最も好ましくは全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記予後の予測の決定が、
前記免疫防御応答遺伝子の２種以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全てについての第１の遺伝子発現プロファイルを、乳がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせること、及び／又は
前記Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の２種以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てについての第２の遺伝子発現プロファイルを、乳がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせること、及び／又は
前記ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の２種以上、例えば２、３、４、５、６、７又は全てについての第３の遺伝子発現プロファイルを、乳がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせることを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記予後の予測の決定が、前記第１の遺伝子発現プロファイルの組合せ、前記第２の遺伝子発現プロファイルの組合せ、及び第３の遺伝子発現プロファイルの組合せを、乳がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせることを含む、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記予後の予測の決定が、前記対象者から得られた１種又は複数の臨床パラメータに基づく、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記予後の決定が、
（ｉ）１種又は複数の免疫防御応答遺伝子についての第１の遺伝子発現プロファイル、
（ｉｉ）１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子についての第２の遺伝子発現プロファイル、
（ｉｉｉ）１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子についての第３の遺伝子発現プロファイル、及び；
（ｉｖ）乳がん対象者の集団から導出された回帰関数による、前記第１の遺伝子発現プロファイル、前記第２の遺伝子発現プロファイル、前記第３の遺伝子発現プロファイル、及び前記対象者から得られた１種又は複数の臨床パラメータとの組合せ
の１種又は複数を組み合わせるステップを含む、請求項５又は６に記載の方法。

【請求項8】

前記１種又は複数の臨床パラメータが、少なくとも腫瘍陽性リンパ節の数を含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記生物学的サンプルが治療の開始前に対象者から得られ、好ましくは、前記生物学的サンプルが乳房サンプル又は乳がんサンプルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記治療が、手術、放射線療法、ホルモン療法、細胞毒性化学療法及び／又は免疫療法である、請求項１から９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記予測に基づいて治療が推奨され、ここで、
前記予測が好ましくない場合、前記推奨される療法が、好ましくは手術後の、
（ｉ）標準よりも早期に提供される放射線療法、及び
（ｉｉ）放射線量を増加させた放射線療法、及び
（ｉｉｉ）細胞毒性化学療法、免疫療法、及び／又はホルモン療法などの補助療法、及び
（ｉｖ）手術、及び
（ｖ）手術以外の代替療法
のうちの１種又は複数を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記予測に基づいて療法が推奨され、ここで、
前記予測が好ましい場合、前記推奨される療法が、好ましくは手術後の、
（ｖｉ）根治的放射線療法、及び
（ｖｉｉ）救済放射線療法、及び
（ｖｉｉｉ）除漸増線量レベルでの救済放射線療法、及び
（ｉｘ）経過観察
のうちの１種又は複数を含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

プログラムがコンピュータによって実行された場合に、コンピュータに、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルであって、前記第１の遺伝子発現プロファイルが、乳がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される遺伝子発現プロファイル、及び／又は、
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルであって、前記第２の遺伝子発現プロファイルが、乳がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される遺伝子発現プロファイル、及び／又は、
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、７、又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルであって、前記第３の遺伝子発現プロファイルが、乳がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される遺伝子発現プロファイル
を示すデータを受け取るステップと、
前記第１の遺伝子発現プロファイル、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて、前記対象者の予後の予測を決定するステップであって、前記予測が、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクである、ステップと
を有する方法を実行させる命令を含む、コンピュータプログラム。

【請求項14】

乳がん対象者の予後を予測する方法における診断キットの使用であって、前記診断キットが、
以下の遺伝子発現プロファイル、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子の各々、
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される、１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々、及び／又は、
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される、１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々
を乳がん対象者から得られた生物学的サンプル及び／又はサンプル中で決定するための、少なくとも１種のポリメラーゼ連鎖反応プライマー、及びオプションで少なくとも１種のプローブを備える、診断キットの使用。

【請求項15】

請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法における請求項１４に記載の診断キットの使用。

【請求項16】

乳がん対象者から得られた生物学的サンプルを受け取るステップと、
請求項１４に記載の診断キットの使用により、
ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子の各々、
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される、１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々、及び／又は
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される、１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々の遺伝子発現プロファイルを、
乳がんの対象者から得られた生物学的サンプル及び／又はサンプル中で決定するステップとを含む、方法。

【請求項17】

ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイル、
ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイル、並びに／又は、
ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイル
の乳がん対象者の予後を予測する方法の使用であって、前記方法が、
３種以上の遺伝子についての遺伝子発現レベルに基づいて、予後の予測を決定するステップであって、前記予測が、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクであるステップを含む、乳がん対象者の予後を予測する方法の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、乳がん対象者の予後を予測する方法、及び乳がん対象者の予後を予測するためのコンピュータプログラムに関する。さらに、本発明は、診断キット、キットの使用、乳がん対象者の予後を予測する方法におけるキットの使用、乳がん対象者の予後を予測する方法における１種又は複数の免疫防御応答遺伝子、１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子及び／又は１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の遺伝子発現プロファイルの使用、並びに対応するコンピュータプログラムに関する。

【背景技術】

【0002】

導入
がんは、細胞群が制御不能の増殖、浸潤、時には転移を示す疾患のクラスである。がんのこれらの３つの悪性の性質により、がんは、自己限定的でありかつ浸潤も転移もしない良性の腫瘍から区別される。

【0003】

乳がんは、女性における皮膚以外の悪性腫瘍の中で最もよく発症し、２番目に致死率が高く、米国だけでも２０２１年には毎年３００．０００人が新たに乳がんと診断され、４５．０００人が乳がん関連で死亡すると推定されている（ＡＣＳ（米国がん協会）、「Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ＆ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２０２１」、２０２１年を参照）。診断時の年齢中央値は６２歳で、５年相対生存率は９０％である。しかし、この生存率は全ての乳がん患者を代表するものではなく、患者の乳がんのステージ及び種類に強く依存する。一般的に、がんの診断が早いほど、診断後５年超生存する確率は高くなる。乳がんの場合、６３％が局所ステージで診断され、５年相対生存率は９８，９％である。しかし、限局ステージ（３０％）又は遠隔ステージ（６％）で診断された場合、５年相対生存率はそれぞれ８５，７％及び２８，１％に低下する。過去１０年間、女性の乳がん新規症例の年齢調整率は、２００８～２０１７年にかけて毎年平均０．３％ずつ上昇しているが、年齢調整死亡率は２００９～２０１８年にかけて毎年平均１．４％ずつ低下している。乳がんはほとんど女性のみが罹患するが、男性にも発症する場合がある（ＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔ Ｆａｃｔｓ）。

【0004】

男性の乳がんはまれであるが、男性が乳がんに罹患する場合もある。２０２１年には、米国人男性で２．６５０の新規症例の浸潤性乳がんが診断され、約５３０の乳がん関連死亡が生じると推定されている（ＡＣＳ ２０２１年）。

【0005】

乳がんの危険因子はいくつか知られている。生活習慣に関連する要因としては、アルコールの摂取、過体重又は肥満、運動不足、３０歳までに子供を産まないこと、授乳しないこと、ホルモン避妊をしていること、閉経後にホルモン療法を受けていること、及び豊胸手術を受けていることなどがある。乳がんのリスクに寄与する他の因子としては、高齢、特定の遺伝的変化（例えば、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２、又はそれよりは一般的ではないが、ＡＴＭ、ＴＰ５３、ＣＨＥＫ２、ＰＴＥＮ、ＣＤＨ１、ＳＴＫ１１、ＰＡＬＢ２遺伝子の変化）の遺伝、家族歴、人種及び民族性、背が高いこと、乳腺組織が緻密であること、特定の良性乳房疾患、月経開始が早いこと（１２歳以前）又は５５歳以降に閉経すること、胸部放射線を受けたこと、及びＤＥＳに暴露されたことなどがある。いくつかの危険因子、例えば夜勤、喫煙、食事及びビタミン、並びに特定の環境化学物質などについては、決定的ではない。制汗剤の使用及び人工妊娠中絶など、乳がんと関連があるかもしれないという情報が広まっているものの、研究によって関連がないことが示されている要因も多く存在する。

【0006】

乳がんは乳管、小葉、及びその間の組織など、乳房の様々な部位から発生する可能性がある。最も一般的な種類の乳がんは浸潤性乳管癌腫（ＩＤＣ）で、乳がん全体の約７０～８０％を占める。この乳がんは、例えばｉｎ ｓｉｔｕ乳管癌腫とは対照的に、周囲の乳腺組織への積極的な広がりにより、浸潤性と分類される。浸潤性乳がん腫のもう一つの一般的な種類は、浸潤性小葉癌腫である（ＡＣＳ（米国がん協会）同書を参照）。その他の乳がんの種類としては、例えば乳腺髄様癌腫、粘液癌腫、及び管状癌腫などがあり、いずれも（非常に）まれなＩＤＣである。

【0007】

米国がん協会によると、５年後の乳がんの全生存率は約９０％である。しかし、この生存率は、治療法、乳がんの種類、がんの進行度、及び全体的な健康状態などを含む多くの要因に依存する。

【0008】

乳がんの治療は、疾患の程度だけでなく、一次治療後に疾患が広がるかどうかのリスクにも依存する。乳がんの６つの標準的な治療は、外科的切除（例えば、根治的乳房切除術又は乳腺腫瘤摘出術）、放射線療法（ＲＴ）、化学療法、ホルモン療法、標的療法、及び免疫療法である。手術は最もよく用いられる治療であり、ほとんどの乳がんを有する女性はほとんど標準治療の一環として何らかの手術を受けることになる。ＲＴは一般的に、外部照射若しくは放射性シードの乳房への埋込み（ブラキセラピー（内部照射））、又はその両方を組み合わせて行われる。手術の適応がない、若しくは癌腫細胞が転移している患者、又は多くのリンパ節にがんが認められる場合、又は皮膚若しくは筋肉など特定の切除縁にがんが認められる場合には、特にＲＴを用いることが望ましい（ＡＣＳ（米国がん協会）同書を参照）。

【0009】

選択された治療（又は治療の組合せ）が患者にとって重大な病的状態を引き起こす可能性が高ければ高いほど、患者（又は患者群）が治療（又は治療の組合せ）から利益を得られるか否かを予測することができるようになる。患者のクオリティオブライフを著しく悪化させる治療（の組合せ）は、その治療が疾患の進行を予防、軽減、又は最小化する可能性が高い場合にのみ考慮されるべきである。

【0010】

乳がんの診断及び治療法の決定のために、がんの存在を確認するための複数の検査が行われる。これらの検査は、健康又は疾患の一般的徴候を確認する身体的な診察から、様々な形態の画像検査（Ｘ線、超音波、又はＭＲ）、及び血液中の生化学検査、又は生検手順による病理検査のための組織及び体液の採取までわたる。組織及び体液中の広範囲のバイオマーカー候補が研究されているが、検証は限定的であることが多く、一般的に予後情報を示すものであり、予測的（治療特異的）価値を示すものではない。治療を決定するためのこのような分子検査の例は、エストロゲン（ＥＲ）及びプロゲステロン（ＰＲ）受容体検査並びにヒト上皮成長因子２型受容体（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）検査である。ＥＲ－及びＰＲ－受容体検査は、乳房腫瘍細胞上のＥＲ及びＰＲの発現を測定する。ＥＲ／ＰＲ陽性の腫瘍は、一般的にこれらの受容体の活性を阻害する分子で治療される。ＨＥＲ２／ｎｅｕ検査では、腫瘍細胞におけるＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子／タンパク質の発現を測定する。ＨＥＲ２／ｎｅｕ陽性乳がんは、腫瘍細胞上のＨＥＲ２／ｎｅｕタンパク質を標的とする薬剤又は抗体で治療されるのが一般的である。

【0011】

腫瘍内の一連の遺伝子の発現プロファイルを用いて、複数の遺伝子に基づく乳がんの分子シグネチャーを決定するために、数多くの研究が行われてきた（Ｓｏｒｌｉｅ， Ｔらによる Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２００１ Ｓｅｐ １１；９８（１９）：１０８６９－７４を参照）。乳がんにおける予後を意図するための遺伝子発現の潜在的な関連により、Ｏｎｃｏｔｙｐｅ ＤＸ（登録商標）検査（Ｇｅｎｏｍｉｃ Ｈｅａｌｔｈ， Ｒｅｄｗｏｏｄ， ＣＡ， ＵＳＡ）、ＭａｍｍａＰｒｉｎｔ（登録商標）検査（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（商標）ａｎｄ Ａｇｅｎｄｉａ（商標）、オランダ）、及びＰｒｏｓｉｇｎａ（登録商標）検査（ＮａｎｏＳｔｒｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ， Ｓｅａｔｔｌｅ， ＷＡ， ＵＳＡ）を含む少なくとも３つの別個の市販の多重遺伝子検査が開発された。Ｏｎｃｏｔｙｐｅ ＤＸ検査は、２１の遺伝子のパネル（１６のがん関連遺伝子ＥＲ、ＰＲ、Ｂｃｌ２、ＳＣＵＢＥ２、ＨＥＲ２、ＧＲＢ７、Ｋｉ－６７、ＳＴＫ１５、サバイビン、サイクリンＢ１、ＭＹＢＬ２、ストロメリジン３、カテプシンＬ２、ＧＳＴＭ１、ＣＤ６８、及びＢＡＧ１、並びに５つのハウスキーピング遺伝子（β－アクチン、ＧＡＰＤＨ、ＲＰＬＰＯ、ＧＵＳ、及びＴＦＲＣ））を測定し、がんの再発率に基づいて乳がん患者を３つのリスク群に層別化するＲＴ逆転写酵素連鎖反応法である（ＡＣＳ ２０１９年）。ＭａｍｍａＰｒｉｎｔ検査は、様々な細胞内経路に関与する７０の遺伝子の遺伝子発現プロファイルを測定し、早期遠隔再発の予後に基づいて乳がん患者を低リスク群及び高リスク群に層別化する。ＭａｍｍａＰｒｉｎｔは、例えばＢｌｕｅＰｒｉｎｔ（登録商標）検査と組み合わせることで、乳がん対象者の補助化学療法への応答を予測することもできる（Ｌｏｎｇｂｏｔｔｏｍらによる Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５ （４ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ） ＰＳ６－３０ （２０２１年））。Ｐｒｏｓｉｇｎａ Ｏｎｅ検査はＰＡＭ５０（Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ５０）遺伝子シグネチャーに基づいている。Ｐｒｏｓｉｇｎａアッセイは、早期ホルモン受容体陽性乳がんにおける特定の遺伝子の活性を解析するゲノム検査である。このアッセイは特に、補助ホルモン療法で治療されるホルモン受容体陽性Ｉ－ＩＩＩ期乳がんの遠隔再発リスクに関する予後を提供する（Ｗａｌｌｄｅｎ， Ｂらによる ＢＭＣ Ｍｅｄ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ８， ５４ （２０１５年））。このアッセイで使用されるＰＡＭ５０シグネチャーは、乳がんの内在性生物学的サブタイプを予測する手法のための５０遺伝子からなるパネルを備える。遺伝子発現に基づく「内在性」サブタイプであるｌｕｍｉｎａｌ Ａ、ｌｕｍｉｎａｌ Ｂ、ＨＥＲ２－ｅｎｒｉｃｈｅｄ、ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅを組み込んだリスクモデルを用いて、研究者らは乳がんの内在性サブタイプを同定し、診断することができた（Ｐａｒｋｅｒ， ＪＳらによる Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． Ｍａｒ １０；２７（８）：１１６０－７ （２００９年））。さらにある研究では、ＰＡＭ５０遺伝子シグネチャーが、予後予測能が高いが、高用量化学療法による予後改善を予測することはできなかったことを報告している（Ｌｉｕ， Ｍ．らによる Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ ２， １５０２３ （２０１６年））。さらなる研究は、ＰＡＭ５０内在性サブタイプ分類及び「再発リスク」スコアにより、再発のリスク及び補助療法の必要性を予測できる患者を予後群に分類できることを報告している（Ｏｈｎｓｔａｄ， Ｈ．Ｏ．らによる Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９， １２０ （２０１７年））。

【0012】

これらの臨床的に利用可能なツールは、がんの（遠隔）再発又は化学療法への応答のエンドポイントに基づいて、様々なリスク群に患者を層別化する手段を提供するが、乳がんの予後についてより優れた予測ツールが必要とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

治療効果及び疾患の再発には多くの因子が関与するため、治療予後の予測は非常に複雑である。重要な因子がまだ同定されていない可能性が高いと同時に、他の因子の影響を正確に決定することはできない。本発明者らは、患者ごとの乳がんの予後の予測を改善すれば、治療の選択が改善され、生存率が向上する可能性があるという仮説を立てた。本発明者らは、これは、１）乳がん（のサブタイプ）に罹患している対象者を、手術後の予後に基づいてリスク群に層別化することを最適化すること、及び２）手術がほとんど有効でないと予測される患者を、代替的な、二次的な、潜在的により有効な治療形態に誘導することによって、達成できると判断した。さらに本発明者らは、これにより効果のない治療を免れる患者の苦痛が軽減され、効果のない治療に費やされる費用が削減されることを見出した。

【課題を解決するための手段】

【0014】

結論として、本発明者らは、乳がんの予後、すなわち乳がん対象者の予後をより良く予測する必要性が高いという仮説を立て、本明細書において、予後の改善された予測を達成する方法及び手段を提供する。

【0015】

第１の態様において、本発明は、乳がん対象者の予後を予測する方法であって、第１、第２、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを比較することを有する、遺伝子発現プロファイルの決定結果を決定又は受け取ることを有する、前記第１の発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群より選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を含み、及び／又は第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含み、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含み、前記遺伝子発現プロファイルが、対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定され、４種以上の遺伝子の発現レベルを含む第１、第２、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて予後を予測を決定することを有し、前記予測が、乳がんに関連する死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクである、方法に関する。

【0016】

第２の態様において、本発明は、プログラムがコンピュータによって実行されるとき、第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを含む遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を含み：第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含み、第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含み、前記遺伝子発現プロファイルが、対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定されるステップ、第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づいて、対象者の予後の予測を決定するステップであって、前記予測が、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクである、ステップを有する方法をコンピュータに実行させる命令を含むコンピュータプログラムに関する。

【0017】

第３の態様において、本発明は、遺伝子発現プロファイルを決定するための、少なくとも１種のポリメラーゼ連鎖反応プライマー、及び適宜少なくとも１種のプローブを備える、診断キットに関し、前記遺伝子発現プロファイルは、第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを含み、ここで、第１の遺伝子発現プロファイルは、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を含み、第２の遺伝子発現プロファイルは、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含み、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２Ｔからなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む。

【0018】

第４の態様において、本発明は、乳がん対象者の予後を予測する方法における、好ましくは本発明の第１の態様で定義されるような方法における、本発明の第３の態様で定義されるようなキットの使用に関する。

【0019】

第５の態様において、本発明は、乳がん対象者から得られた生物学的サンプルを受け取るステップ、第３の態様によるキットを使用して、生物学的サンプル中の遺伝子発現プロファイルを決定するステップを有し、遺伝子発現プロファイルが、第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを含み、第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を含み：第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含み、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む、方法に関する。

【0020】

最終的な態様において、本発明は遺伝子発現プロファイルの使用であって、前記遺伝子発現プロファイルが、第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを含み、ここで第１の遺伝子発現プロファイルは、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を含み、第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含み、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含み、４種以上の遺伝子についての遺伝子発現レベルに基づいて予後の予測を決定するステップを有し、前記予測が、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクである、使用に関する。

【図面の簡単な説明】

【0021】

【図1】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（ＩＤＲ＿１４モデルの開発に使用したトレーニングセット）におけるＩＤＲ＿１４モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＩＤＲ＿１４モデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図2】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（ＴＣＲ＿１７モデルの開発に使用したトレーニングセット）におけるＴＣＲ＿１７モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＴＣＲ＿１７モデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図3】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲモデルの開発に使用したトレーニングセット）におけるＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図4】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌの開発に使用したトレーニングセット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図5】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌの開発に使用したトレーニングセット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図6】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌの開発に使用したトレーニングセット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図7】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌの開発に使用したトレーニングセット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図8】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌの開発に使用したトレーニングセット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の局所再発であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図9】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌの開発に使用したトレーニングセット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の局所領域再発であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図10】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌの開発に使用したトレーニングセット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の遠隔再発であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図11】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌの開発に使用したトレーニングセット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の遠隔再発であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図12】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（トレーニングセット）におけるＰＡＭ５０サブタイプモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランクは図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＰＡＭ５０サブタイプについて、Ｂａｓａｌ、Ｈｅｒ２、ＬｕｍＡ、ＬｕｍＢ、及びＮｏｒｍａｌの各群のリスク患者数を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図13】全患者が手術を受けた９９７人の患者コホート（トレーニングセット）におけるＰＡＭ５０サブタイプモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランクは図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＰＡＭ５０サブタイプについて、Ｂａｓａｌ、Ｈｅｒ２、ＬｕｍＡ、ＬｕｍＢ、及びＮｏｒｍａｌの各群のリスク患者数を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図14】全患者が手術を受けた１１８人のＰＡＭ５０ Ｂａｓａｌサブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図15】全患者が手術を受けた８７人のＰＡＭ５０ Ｈｅｒ２サブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図16】全患者が手術を受けた４６６人のＰＡＭ５０ ＬｕｍＡサブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図17】全患者が手術を受けた２６８人のＰＡＭ５０ ＬｕｍＢサブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図18】全患者が手術を受けた５８人のＰＡＭ５０正常サブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図19】全患者が手術を受けた９５３人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌの検証に使用した検証セット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図20】全患者が手術を受けた９５３人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌの検証に使用した検証セット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図21】全患者が手術を受けた９５３人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌの検証に使用した検証セット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図22】全患者が手術を受けた９５３人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌの検証に使用した検証セット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図23】全患者が手術を受けた９５０人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌの検証に使用した検証セット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の局所領域再発であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図24】全患者が手術を受けた９５０人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌの検証に使用した検証セット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の局所領域再発であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図25】全患者が手術を受けた９５３人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌの検証に使用した検証セット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の遠隔再発であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図26】全患者が手術を受けた９５３人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌの検証に使用した検証セット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の遠隔再発であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図27】全患者が手術を受けた９７５人の患者コホート（検証セット）におけるＰＡＭ５０サブタイプモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは乳がん関連死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランクは図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＰＡＭ５０サブタイプについて、Ｂａｓａｌ、Ｈｅｒ２、ＬｕｍＡ、ＬｕｍＢ、及びＮｏｒｍａｌの各群のリスク患者数を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図28】全患者が手術を受けた９７５人の患者コホート（検証セット）におけるＰＡＭ５０サブタイプモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランクは図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＰＡＭ５０サブタイプについて、Ｂａｓａｌ、Ｈｅｒ２、ＬｕｍＡ、ＬｕｍＢ、及びＮｏｒｍａｌの各群のリスクを有する患者数を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図29】全患者が手術を受けた２１０人のＰＡＭ５０ Ｂａｓａｌサブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれる。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図30】全患者が手術を受けた１５３人のＰＡＭ５０ Ｈｅｒ２サブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図31】全患者が手術を受けた２５１人のＰＡＭ５０ ＬｕｍＡサブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図32】全患者が手術を受けた２２０人のＰＡＭ５０ ＬｕｍＢサブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図33】全患者が手術を受けた１４１人のＰＡＭ５０正常サブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図34】全患者が手術を受けた６７３人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ＭＢモデルの検証に使用した検証セット）におけるＢＲＣＡＩ＿ＭＢモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図35】全患者が手術を受けた５６３人の患者コホート（ＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ＭＢモデルの検証に使用した検証セット）におけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ＭＢモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図36】全患者が手術を受けた５６３人の患者コホート（トレーニングセット）におけるＰＡＭ５０サブタイプモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは全死亡（Ｄｅａｔｈ）である。ログランクは図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＰＡＭ５０サブタイプについて、Ｂａｓａｌ、Ｈｅｒ２、ＬｕｍＡ、ＬｕｍＢ、及びＮｏｒｍａｌの各群のリスク患者数を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図37】全患者が手術を受けた１１６人のＰＡＭ５０ Ｂａｓａｌサブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ＭＢモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図38】全患者が手術を受けた３６人のＰＡＭ５０ Ｈｅｒ２サブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ＭＢモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図39】全患者が手術を受けた３０５人のＰＡＭ５０ ＬｕｍＡサブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ＭＢモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図40】全患者が手術を受けた１０６人のＰＡＭ５０ ＬｕｍＢサブタイプ患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ＭＢモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌクラスのリスク患者数（閾値＝０．３、低リスク（≦０．３）、高リスク（＞０．３））を示し、すなわち手術後２０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図41】全患者が手術を受けた６０人のＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌｏｗ ｒｉｓｋ患者コホートにおけるＣＴ＆ＨＴ＆ＲＴモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＣＴ＆ＨＴ＆ＲＴモデルクラスのリスク患者数（二次治療なし、全ての二次治療）を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図42】全患者が手術を受けた１２５人のＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ ｈｉｇｈ ｒｉｓｋ患者コホートにおけるＣＴ＆ＨＴ＆ＲＴモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の乳がん特異的死亡（ＢＣａ Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＣＴ＆ＨＴ＆ＲＴモデルクラスのリスク患者数（二次治療なし、全ての二次治療）を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図43】全患者が手術を受けた６０人のＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ ｌｏｗ ｒｉｓｋ患者コホートにおけるＣＴ＆ＨＴ＆ＲＴモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＣＴ＆ＨＴ＆ＲＴモデルクラスのリスク患者数（二次治療なし、全ての二次治療）を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図44】全患者が手術を受けた１２５人のＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ ｈｉｇｈ ｒｉｓｋ患者コホートにおけるＣＴ＆ＨＴ＆ＲＴモデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＣＴ＆ＨＴ＆ＲＴモデルクラスのリスク患者数（二次治療なし、全ての二次治療）を示し、すなわち手術後５０ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図45】全患者が手術を受けた１０４４人の患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿６．１モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図46】全患者が手術を受けた１０４４人の患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿６．２モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図47】全患者が手術を受けた１０４４人の患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿６．３モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図48】全患者が手術を受けた１０４４人の患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿６．４モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図49】全患者が手術を受けた１０４４人の患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿６．５モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図50】全患者が手術を受けた１０４４人の患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿６．６モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図51】全患者が手術を受けた１０４４人の患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿６．７モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図52】全患者が手術を受けた１０４４人の患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿６．８モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図53】全患者が手術を受けた１０４４人の患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿６．９モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図54】全患者が手術を受けた１０４４人の患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿６．１０モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【図55】全患者が手術を受けた１０４４人の患者コホートにおけるＢＲＣＡＩ＿６．１１モデルのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。試験された臨床的エンドポイントは、手術後の全死亡（Ｄｅａｔｈ）であった。ログランク、ＨＲ、及び信頼区間は図に含まれている。含まれている補足リストは、分析したＢＲＣＡＩモデルクラスのリスク患者数（閾値＝０、低リスク（≦０）、高リスク（＞０））を示し、すなわち手術後２５ヵ月以上の任意の時間間隔におけるリスク患者が示されている。

【発明を実施するための形態】

【0022】

定義
本明細書で使用される単数形の用語は、複数を排除するものではない。

【0023】

「生物学的サンプル」又は「対象者から得られたサンプル」という用語は、対象者、例えば乳がん対象者から当業者に公知の適切な方法を介して得られた任意の生物学的材料を指す。

【0024】

本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、記載された例の１種又は複数が、単独で、又は記載された例の少なくとも１種、最大で記載された例の全てと組み合わせて起こり得ることを示す。

【0025】

本明細書において、特定の値についての「少なくとも」という用語は、その特定の値又は以上であることを意味する。例えば、「少なくとも２」は、「２以上」すなわち、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、．．．などと同じであると理解される。

【0026】

「乳がん」という用語は、乳房の細胞が突然変異を起こし、制御不能に増殖し始めることで発生する乳房組織のがんを指す。

【0027】

「乳がん特異的死亡又は疾患特異的死亡」という用語は、乳がんによる患者の死亡を指す。

【0028】

「臨床的再発」という用語は、例えばｉｎ ｖｉｖｏイメージングを用いて測定される腫瘍細胞の存在を示す臨床的徴候の存在を指す。

【0029】

本明細書で使用される場合、「有する」又はその変形語は、記載された要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップの群を含むが、他の要素、整数若しくはステップ、又は要素、整数若しくはステップの群を除外するものではないと理解されるであろう。動詞「有する」は、動詞「本質的にからなる」及び「からなる」を含む。

【0030】

本明細書で使用される場合、「免疫防御応答遺伝子」という用語は、「ＩＤＲ遺伝子」と互換的に使用されるか、又は「免疫防御遺伝子」は、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１から選択される遺伝子の１種又は複数を指す。

【0031】

「転移」という用語は、乳房組織以外の臓器における転移性疾患の存在を意味する。

【0032】

本明細書で使用される場合、「ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子」という用語は、「ＰＤＥ４Ｄ７遺伝子」と互換的に使用され、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２から選択される遺伝子の１種又は複数を指す。

【0033】

本明細書で使用される場合、「Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子」という用語は、「ＴＣＲシグナル伝達遺伝子」と互換的に使用されるか、又は「ＴＣＲ遺伝子」は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０から選択される遺伝子の１種又は複数を指す。

【0034】

発明の詳細な説明
癌における免疫系
近年、がん抑制における免疫系の重要性、並びにがんの発生、促進及び転移における免疫系の重要性は非常に明白である（Ｍａｎｔｏｖａｎｉら、Ｎａｔｕｒｅ．４５４（７２０３）：４３６～４４頁（２００８年）；Ｇｉｒａｌｄｏら、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．１２０（１）：４５～５３頁（２０１９年））。免疫細胞及びそれらが分泌する分子は腫瘍微小環境の重要な部分を形成しており、ほとんどの免疫細胞は腫瘍組織に浸潤し得る。免疫系と腫瘍は互いに影響し合い、互いを形作っている。このように、抗腫瘍免疫が腫瘍形成を防ぎ得る一方で、炎症性の腫瘍環境ががんの発生及び増殖を促進する。同時に、免疫系に依存しない様式で発生した腫瘍細胞は、免疫細胞を動員することによって免疫微小環境を形作り、抗がん免疫も抑えながら炎症促進性の効果を有し得る。

【0035】

腫瘍微小環境中の一部の免疫細胞は、一般的な腫瘍促進効果又は一般的な腫瘍抑制効果のいずれかを有するが、別の免疫細胞は柔軟性を呈し、腫瘍促進と腫瘍抑制の両方の可能性を示す。このように、腫瘍の全体的な免疫微小環境は、存在する多様な免疫細胞、それらが産生するサイトカイン、並びにそれらと腫瘍細胞及び腫瘍微小環境中の他の細胞との相互作用が混ざり合ったものである（Ｇｉｒａｌｄｏ Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．１２０（１）：４５～５３頁（２０１９年））。

【0036】

治療は腫瘍微小環境の免疫成分によって影響を及ぼされるが、ＲＴそれ自体もこれら成分の構成に広範に影響する。抑制性の細胞タイプは比較的放射線に非感受性であるため、それらの相対的な数は増加する。反作用的に、与えられた放射線障害は細胞生存経路を活性化し、免疫系を刺激し、それが炎症応答及び免疫細胞の動員を誘発する。正味の効果が腫瘍促進性であるか腫瘍抑制性であるかは今のところ不明であるが、がん免疫治療の増強に対するその可能性が検討されている。

【0037】

概要すれば、免疫系の状態及び免疫微小環境の状態は治療有効性に大きな影響を与える。

【0038】

本発明者らは、遺伝子シグネチャー及びこれらのシグネチャーと臨床的パラメータの組合せを同定し、得られたモデルは、死亡率と有意な関係を示したため、これらの治療効果の予測を改善することが期待される。

【0039】

免疫応答防御遺伝子
ゲノムＤＮＡの統合性及び安定性は、放射線照射、ウイルス又は細菌感染だけでなく、酸化及び複製ストレスなど、様々な細胞内外の要因によって誘発されるストレス下に恒常的にある（Ｇａｓｓｅｒ Ｓ．らによる「Ｓｅｎｓｉｎｇ ｏｆ ｄａｎｇｅｒｏｕｓ ＤＮＡ」、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｖｏｌ．１６５， ３３－４６頁、２０１７年を参照）。ＤＮＡの構造及び安定性を維持するために、細胞は様々な要因によって誘発される一本鎖切断又は二本鎖切断など、全ての種類のＤＮＡ損傷を認識できなければならない。このプロセスには、ＤＮＡ認識経路の一部として、損傷の種類に応じて多数の特異的タンパク質が関与している。

【0040】

最近の知見によると、誤局在ＤＮＡ（例えば、核とは対照的に細胞の細胞質画分に不自然に現れるＤＮＡ）及び損傷ＤＮＡ（例えば、がんの発生で生じる突然変異）は、免疫系が感染細胞又は他の疾患細胞を識別するために利用される一方で、健康な細胞に存在するゲノムＤＮＡ及びミトコンドリアＤＮＡはＤＮＡ認識経路によって無視されることが示唆されている。疾患細胞では、細胞質ＤＮＡセンサータンパク質が、細胞の細胞質に不自然に存在するＤＮＡの検出に関与していることが実証されている。異なる核酸センサーによるこのようなＤＮＡの検出は、核内因子κ－Ｂ（ＮＦ－κＢ）及びＩ型インターフェロン（ＩＦＮタイプＩ）シグナルに続く自然免疫系成分の活性化につながる同様の反応に変換される。ウイルスＤＮＡの認識はＩＦＮ Ｉ型応答を誘発することが知られているが、ＤＮＡ損傷の感知が免疫応答を引き起こすという知見は最近になって蓄積されつつある。

【0041】

エンドソームに局在するＴＬＲ９（Ｔｏｌｌ様受容体９）は、アダプタータンパク質である骨髄分化一次応答タンパク質８８（ＭＹＤ８８）を介して下流にシグナルを伝達することにより、ＤＮＡの免疫認識に関与することが同定された最初のＤＮＡセンサー分子の１種である。この相互作用により、次いでマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）及びＮＦ－ｋＢが活性化される。ＴＬＲ９はまた、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）におけるＩｋＢキナーゼα（ＩＫＫα）を介したＩＲＦ７の活性化を通じて、Ｉ型インターフェロンの生成を誘導する。ＩＦＩ１６（ＩＦＮ－γ誘導性タンパク質１６）、ｃＧＡＳ（環状ＤＭＰ－ＡＭＰ合成酵素）、ＤＤＸ４１（ＤＥＡＤ－ボックスヘリカーゼ４１）、並びにＺＢＰ１（Ｚ－ＤＮＡ結合タンパク質１）を含む他の様々なＤＮＡ免疫受容体がＳＴＩＮＧ（ＩＦＮ遺伝子の刺激因子）と相互作用し、ＴＢＫ１（ＴＡＮＫ結合キナーゼ１）を介してＩＫＫ複合体及びＩＲＦ３を活性化する。ＺＢＰ１はまた、ＲＩＰ１及びＲＩＰ３（それぞれ受容体相互作用タンパク質１及び３）のリクルートを介してＮＦ－ｋＢを活性化する。ヘリカーゼＤＨＸ３６（ＤＥＡＨ－ボックスヘリカーゼ３６）は複合体でＴＲＩＤと相互作用し、ＮＦ－ｋＢとＩＲＦ－３／７を誘導するが、ＤＨＸ９ヘリカーゼは形質細胞様樹状細胞においてＭＹＤ８８依存性のシグナル伝達を刺激する。ＤＮＡセンサーＬＲＲＦＩＰ１（ロイシンリッチリピートフライトレス相互作用タンパク質）はβカテニンと複合体化してＩＲＦ３の転写を活性化し、一方ＡＩＭ２（ａｂｓｅｎｔ ｉｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ２）はアダプタータンパク質ＡＳＣ（アポトーシススペック様タンパク質）をリクルートして、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）及びＩＬ－１８の分泌につながるカスパーゼ－１活性化インフラムソーム複合体を誘導する（Ｇａｓｓｅｒ Ｓ．らによる、２０１７年の同文献の図１を参照、炎症性サイトカインの産生及び自然免疫受容体を活性化するためのリガンドの発現につながるＤＮＡ損傷及びＤＮＡセンサー経路の概略が示されている。非相同末端結合経路（橙色）、相同組換え（赤色）、インフラマソーム（濃緑色）、ＮＦ－ ｋＢ及びインターフェロン応答（明緑色）のメンバーが示されている）。

【0042】

がんにおいてＤＮＡセンサー経路を活性化する因子及び機構は、現在のところよくわかっていない。疾患の全てのステージの異なるがん種におけるＩＦＮの発現に関与する腫瘍内ＤＮＡ種、センサー及び経路を同定することが重要であろう。がんの治療標的に加えて、このような因子は予後予測的価値も持つかもしれない。現在、新規ＤＮＡセンサー経路アゴニスト及びアンタゴニストが開発され、前臨床試験で試験されている。このような化合物は、がん、自己免疫、及び潜在的に他の疾患の病態におけるＤＮＡセンサー経路の役割を明らかにする上で有用であろう。

【0043】

Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子
病原体に対する免疫応答は、様々な段階において誘発され得る：侵入者を入れないための皮膚等の物理的なバリアがある。破られた場合には、最初の素早い非特異的な応答である、自然免疫が働き始める。これで不十分な場合には、適応免疫応答が誘発される。これははるかにより特異的であるが、病原体に初めて遭遇する場合は発現するのに時間がかかる。リンパ球は、自然免疫系由来の活性化された抗原提示細胞と相互作用することによって活性化する。また、同じ病原体と次に遭遇する際により早く応答するための記憶の維持にも関与している。

【0044】

活性化されると、リンパ球は高度に特異的かつ効果的になるため、リンパ球は、中枢性寛容として知られるプロセスである、それらの自己を認識する能力に対する負の選択を受ける。選択部位において全ての自己抗原が発現しているわけではないため、末梢性寛容の機構、例えば、共刺激非存在下でのＴＣＲのライゲーション、抑制性共受容体の発現、及びＴｒｅｇによる抑制等も同様に発達した。活性化と抑制との間のバランスの乱れは、それぞれ、自己免疫障害、或いは免疫不全及びがんにつながる恐れがある。

【0045】

Ｔ細胞の活性化は、関与するＴ細胞のロケーションとタイプに依存して、様々な機能的結果を有し得る。ＣＤ８＋Ｔ細胞が細胞傷害性エフェクター細胞に分化する一方で、ＣＤ４＋Ｔ細胞はＴｈ１（ＩＦＮγの分泌及び細胞性免疫の促進）又はＴｈ２（ＩＬ４／５／１３の分泌並びにＢ細胞及び液性免疫の促進）に分化し得る。つい最近同定された他のＴ細胞サブセット、例えば、免疫活性化に対する抑制効果を有するＴｒｅｇ等への分化も可能である（Ｍｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による「Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ－Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ Ｔ－ｃｅｌｌｓ」、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ、Ｖｏｌ．２３、Ｎｏ．６、１００９～１０１６頁（２０１１年）、特に、図４のＴ細胞の活性化及びＰＫＡによるそのモジュレーション、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による「Ｎｅｇａｔｉｖｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｃＡＭＰ－ＰＫＡ－Ｃｓｋ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｉｐｉｄ ｒａｆｔｓ」、Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ、Ｖｏｌ．１１、２９２９～２９３９頁（２００６年）を参照のこと）。

【0046】

Ｔ細胞の活性化は、ナイーブＴ細胞及び分化Ｔ細胞で起こる。分子レベルでは、ＴＣＲと同族抗原とのライゲーションに続くイベント、並びに共刺激性及び共抑制性受容体によって誘導されるシグナル伝達とのクロストークによって、Ｔ細胞が活性化されるか、又はアネルギーになるかが決定される。ＴＣＲ自体を誘発するだけでは十分ではなく、これはＴ細胞アネルギーにつながる。共刺激性分子のＢ７：ＣＤ２８ファミリーは、抗原刺激時のＴ細胞の活性化状態を制御する上で中心的な役割を果たしている（Ｔｏｒｈｅｉｍ Ｅ．Ａ．，「Ｉｍｍｕｎｉｔｙ Ｌｅａｓｈｅｄ － Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｙｓｔｅｍ」， Ｔｈｅｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｇｒｅｅ ｏｆ Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｉａｅ Ｄｏｃｔｏｒ （ＰｈＤ）， Ｔｈｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｒｅ ｏｆ Ｏｌａ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｓｌｏ， Ｎｏｒｗａｙ， ２００９年）。

【0047】

活性化は、Ｔ細胞表面のＴＣＲがＡＰＣ又は標的細胞上のＭＨＣ－ペプチド複合体と相互作用する際に生じる（図２）。免疫学的シナプスが形成され、Ｔ細胞膜の脂質ラフトが融合し、Ｌｃｋ及びＦｙｎが活性化される。これらの分子はＴＣＲのＣＤ３サブユニットのＩＴＡＭをリン酸化し、これがＬｃｋと近接したＺａｐ－７０のリクルートを促進する。ＬｃｋはＺａｐ－７０をリン酸化して活性化し、Ｚａｐ－７０は次にＬＡＴ、ＳＬＰ７６、ＰＬＣγ１をリン酸化する。ＬＡＴは他のシグナル伝達分子のドッキング部位であり、下流のＴＣＲシグナル伝達に必須である。Ｇｒｂ２、Ｇａｄｓ、ＰＩ３Ｋ、及びＮＣＫはＬＡＴにリクルートされ、ＲＡＳ、ＰＫＣの活性化、Ｃａ２＋、カルシニューリンの動員、及びアクチン細胞骨格の重合を含むシグナル伝達を伝播する（Ｔａｓｋｅｎらによる Ｆｒｏｎｔ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ １１：２９２９－２９３９（２００６年））。これは最終的に、ＮＦｋＢ、ＮＦＡＴ、ＡＰ１、及びＡＴＦファミリーの転写因子の活性化につながり、免疫活性化のための遺伝子の転写をもたらす（Ｍｏｓｅｎｄｅｎらによる Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ２３：１００９－１０１６ （２０１１年）； Ｔａｓｋｅｎらによる Ｆｒｏｎｔ ｉｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ １１：２９２９－２９３９ （２００６年））。

【0048】

ＰＫＡとＰＤＥ４が調節するシグナル伝達の両方が、ＴＣＲ誘導性のＴ細胞活性化と交わって、反対の効果でその調節を微調整する（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる「ＴＣＲ－ ａｎｄ ＣＤ２８－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ ４ ｔｏ ｌｉｐｉｄ ｒａｆｔｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓ ＴＣＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｖｏｌ．１７３、４８４７～４８４８頁（２００４年）、特に、ＴＣＲの活性化におけるＰＫＡとＰＤＥ４の反対の作用を示す図６を参照のこと）。これらのエフェクターを結びつける分子は、細胞外のリガンドの作用の細胞内セカンドメッセンジャーであるサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）である。Ｔ細胞内で、ｃＡＭＰは、プロスタグランジン、アデノシン、ヒスタミン、ベータアドレナリン作動薬、神経ペプチドホルモン及びベータエンドルフィンの効果を媒介する。これら細胞外分子のＧＰＣＲへの結合は、ＧＰＣＲのコンフォメーション変化と、刺激性サブユニット（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙ ｓｕｂｕｎｉｔｓ）の遊離と、それに続くＡＴＰをｃＡＭＰに加水分解するアデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）の活性化とをもたらす（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．ら、２００４、同上、の図６を参照のこと）。唯一ではないものの、ＰＫＡは、ｃＡＭＰシグナル伝達の主要なエフェクターである（Ｍｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による２０１１年の同上、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による２００６年の同上を参照のこと）。機能レベルでは、ｃＡＭＰのレベルの増加は、Ｔ細胞におけるＩＦＮγとＩＬ－２の産生の低下につながる（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上を参照のこと）。ＴＣＲ活性化を妨害することに加え、ＰＫＡはさらに多くの効果を有する（Ｔｏｒｈｅｉｍ Ｅ．Ａ．による２００９年の同上の図１５を参照のこと）。

【0049】

ナイーブＴ細胞では、高リン酸化型のＰＡＧが、Ｃｓｋを脂質ラフトに対して標的化する。エズリン－ＥＢＰ５０－ＰＡＧの足場複合体を介して、ＰＫＡはＣｓｋに対して標的化される。ＰＫＡによって特異的にリン酸化されることにより、Ｃｓｋは、ＬｃｋとＦｙｎを負に調節してそれらの活性を弱め、Ｔ細胞の活性化をダウンレギュレートし得る（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上の図６を参照のこと）。ＴＣＲの活性化時に、ＰＡＧは脱リン酸化され、Ｃｓｋはラフトから遊離する。Ｃｓｋの解離はＴ細胞の活性化を進行させるために必要である。同一の時間経過の中で、Ｃｓｋ－Ｇ３ＢＰ複合体が形成され、それによってＣｓｋは脂質ラフトの外に隔離されるようである（Ｍｏｓｅｎｄｅｎ Ｒ．及びＴａｓｋｅｎ Ｋ．による２０１１年の同上、並びにＴａｓｋｅｎ Ｋ．及びＲｕｐｐｅｌｔ Ａ．による２００６年の同上を参照のこと）。

【0050】

一方で、ＴＣＲ及びＣＤ２８の複合刺激が、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼＰＤＥ４の脂質ラフトへの動員を媒介し、それがｃＡＭＰの分解を亢進させる（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上の図６を参照のこと）。それにより、ＴＣＲが誘導するｃＡＭＰの産生が阻止され、Ｔ細胞の免疫反応が増強する。ＴＣＲの単独刺激時には、ＰＤＥ４の動員はｃＡＭＰレベルを十分に低下させるには少なすぎ、それゆえＴ細胞の最大活性化は起こり得ない（Ａｂｒａｈａｍｓｅｎ Ｈ．らによる２００４年の同上を参照のこと）。

【0051】

このように、近位のＴＣＲシグナル伝達を能動的に抑制することによって、ｃＡＭＰ－ＰＫＡ－Ｃｓｋを介したシグナル伝達はＴ細胞活性化のための閾値を設けていると考えられる。ＰＤＥの動員は、この抑制を阻止し得る。組織又は細胞タイプに特異的な調節は、ＡＣ、ＰＫＡ及びＰＤＥの複数のアイソフォームの発現によって達成される。上記で言及したように、自己免疫障害、免疫不全及びがんの発症を防ぐために、活性化と抑制との間のバランスが厳しく調節される必要がある。

【0052】

ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、二次メッセンジャーである３’－５’－環状ＡＭＰを分解するための唯一の手段を提供する。そのため、これらは重要な調節の役割を担っている。したがって、その発現、活性、及び細胞内位置の異常な変化は、全て特定の疾患状態の根底にある分子病態に関与している可能性がある。実際、前立腺がん患者ではＰＤＥ遺伝子の変異が多く、これによってｃＡＭＰシグナルが上昇し、前立腺がんの素因となる可能性があることが最近示された。しかしながら、各ＰＤＥファミリー内のアイソフォームバリアントの複雑な配列と相まって、異なる細胞種における様々な発現プロファイルが存在するため、疾患進行中のＰＤＥ発現の異常な変化と機能性の関連性を理解することは困難になっている。前立腺におけるＰＤＥの補足を説明するために、いくつかの研究が試みられたが、その全てにおいて、他のＰＤＥと並んで、有意なレベルのＰＤＥ４発現が同定され、これはＰＤＥ４Ｄ７バイオマーカーの開発につながった（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．らによる、「Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｃｌｉｃ Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ Ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ－４Ｄ７ ｆｏｒ ｉｔｓ Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｔｏ Ｒｉｓｋ Ｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｃｏｈｏｒｔ ｗｉｔｈ Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ」、Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ Ｆｏｃｕｓ、Ｖｏｌ．４、Ｎｏ．３、３７６－３８４頁、２０１８年を参照）。ＰＤＥ４Ｄ７バイオマーカーは良好な予測因子であることが証明されているため、ＰＤＥ４７バイオマーカーと高い相関を示すマーカーを同定する能力も、特定のがん対象者の予後予測に役立つ可能性があると想定された。

【0053】

ＰＤＥ４Ｄ７の発現と疾患の病理学的特徴との相関に基づき、生検又は手術のいずれかによって採取された患者の前立腺組織におけるＰＤＥ４Ｄ７の発現と、個々の患者の予後に関連する臨床的に有用な情報との間の予後関連性を同定することを目的とした。臨床的に関連性のあるエンドポイント、又は転移の発生、がん特異的死亡又は全死亡と有意に相関するサロゲートエンドポイントは、一般的にがんの予後バイオマーカーとして評価されてきた。サロゲートエンドポイントを使用する最も適切な根拠は、確立された臨床的エンドポイントに関するデータが利用できない場合、又はデータコホート内のイベント数が統計データ解析にはあまりにも限られている場合に関するものである。ＰＤＥ４Ｄ７予後バイオマーカーの開発においては、ＢＣＲ（生化学的再発）無増悪生存期間又は手術後二次治療開始のいずれかが、転移及び前立腺がん死亡のサロゲートエンドポイントとして評価された。これらの特定のエンドポイントを用いて、選択された臨床コホートにおける関連イベント数（例えば、ＢＣＲについては３０％超）が同定され、これは特に多変量データ解析に関連する。

【0054】

実施された評価では、ＰＳＡ及びＧｌｅａｓｏｎスコアのような確立された予後臨床変数と比較して、連続的及び／又はカテゴリー的な「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」の付加価値及び独立価値を調査するために、Ｃｏｘ回帰及びＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存解析のような多変量解析の標準的な方法が選択された（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ， ２０１８年）。リスクモデルは、「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」を、ロジスティック回帰を使用して、手術後進行の術前又は術後の臨床的予測因子のいずれかと組み合わせて構築した。得られたモデルはその後、治療後の無増悪生存期間を予測するために、複数の独立した患者コホートでＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存解析及びＲＯＣ曲線解析で検証された（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ， ２０１８年）。

【0055】

このような戦略を用いて、手術後の設定で、単一の手術センターから連続的に管理された患者コホートにおいて、遡及的に収集された切除前立腺組織からの生検におけるＰＤＥ４Ｄ７スコアの予後的価値が検証された（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ， ２０１８年）。患者集団は、病理学的及び生物学的予後の両方の縦断的フォローアップが実施された約５００人で構成された。これらの臨床的データは全患者について入手可能であり、治療後中央値で１２０ヵ月のフォローアップ中に収集された。「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」は上記のように決定され、多変量解析の設定を調整するために、利用可能な術後共変量（すなわち、病理学的Ｇｌｅａｓｏｎスコア、ｐＴステージ、手術断端の状態、精嚢浸潤の状態、及びリンパ節浸潤の状態）を用いて単変量解析及び多変量解析の両方で検証された。この例では、一次介入後の生化学的無増悪生存期間が評価される臨床的エンドポイントとして設定された。これらの臨床的サンプルの単変量解析（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ， ２０１８年）は、ＰＤＥ４Ｄ７発現（「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」の観点から）及び術後の生物学的再発との間の逆相関を示し（単位変化あたりＨＲ＝０．５３； ９５％ ＣＩ ０．４１－０．６７； ｐ＜０．０００１）、以前のデータ（Ｂｏｅｔｔｃｈｅｒ ２０１５年； Ｂｏｅｔｔｃｈｅｒ， ２０１６年）を強固に確認した。このような臨床的変数を用いた多変量解析においても、「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」は臨床的予後を予測するための独立した有効な手段のままであった（単位変化あたりのＨＲ＝０．５６； ９５％ ＣＩ ０．４３－０．７３； ｐ＜０．０００１）。さらに、多変量解析におけるＰＤＥ４Ｄ７スコア（ＨＲ＝０．５４ ９５％ ＣＩ ０．４２－０．６９； ｐ＜０．０００１）及び検証され臨床的に使用されているリスクモデルＣＡＰＲＡ－Ｓを評価したところ、非常によく似た結果が得られた。ＣＡＰＲＡ－Ｓスコアは、術前のＰＳＡ及び手術時に決定された病理学的パラメータに基づいており、ＢＣＲ、全身進行、及びＰＣＳＭを含む疾患再発の予測に役立つ情報を臨床医に提供する目的で開発され、米国及び他の集団で検証されている。

【0056】

興味深いことに、連続的な「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」と比較してハザード比（ＨＲ）を評価したところ、スコアの値が２から５との間であれば、「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」の減少に伴ってリスクが直線的に増加することが明らかになった。しかし、ＰＤＥ４Ｄ７スコアが２未満の場合、術後進行のリスクは急激に増加する（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ， ２０１８年）。これはＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線でも明らかであり、最も低い「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」のカテゴリーに分類された患者は、疾患再発のリスクが最も高い。ロジスティック回帰分析を用いて、ＣＡＰＲＡ－Ｓスコアを連続的な「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」と組み合わせた。ＲＯＣ曲線分析を用いてこのモデルを検証したところ、治療後のＢＣＲへの進行の２年後及び５年後の予測の両方において、ＣＡＰＲＡ－Ｓ単独と比較してＡＵＣが４～６％有意に改善した。そこで、ＣＡＰＲＡ－Ｓと「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」を組み合わせたＣｏｘ回帰併用モデルをＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存解析で評価し、ＣＡＰＲＡ－Ｓスコアカテゴリー単独と比較した。その結果、「ＰＤＥ４Ｄ７ ＆ ＣＡＰＲＡ－Ｓ」スコアの組合せモデルを使用した場合、ＣＡＰＲＡ－Ｓスコア単独の臨床的指標を使用した場合と比較して、リスク予測に付加価値があることが確認された（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ， ２０１８年）。

【0057】

前立腺がんの診断後、定義された一次治療への層別化を行う前に、正確なリスク評価を行う必要がある。これを念頭に置いて、診断用針生検サンプルから得られた腫瘍組織を検査する術前の状況において、「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」の予後的利用を変換することが可能かどうかが検証された（ｖａｎ Ｓｔｒｉｊｐ ２０１８年）。この研究では、一次治療として手術を受けた、単一の診断臨床センターの患者１６８人について針生検を実施した。各患者の最小フォローアップ期間は、この介入後６０ヵ月であった。多変量解析において「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」の調整に用いられた臨床的共変量は、手術時年齢、術前ＰＳＡ、ＰＳＡ密度、生検Ｇｌｅａｓｏｎスコア、腫瘍陽性生検コアの割合、生検における腫瘍の割合、及び臨床的ｃＴ病期であった。この中で、生化学的再発のＣｏｘ回帰分析における術前のＣＡＰＲＡスコアと比較した「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」及び「ＰＤＥ４Ｄ７ ＆ ＣＡＰＲＡ」の複合スコアの有用性が評価された（ｖａｎ Ｓｔｒｉｊｐ ２０１８年）。

【0058】

この患者コホートを評価した結果、臨床的変数（ＨＲ＝０．４３； ９５％ ＣＩ ０．２９－０．６３； ｐ＜０．０００１）並びに臨床ＣＡＰＲＡスコア（ＨＲ＝０．５３； ９５％ ＣＩ ０．３８－０．７４； ｐ＝０．０００１）で調整した場合の多変量解析において、「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」がＢＣＲと逆相関することが判明した（ｖａｎ Ｓｔｒｉｊｐ ２０１８年）。Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ解析では、前回と同様、術後の設定において、「ＰＤＥ４Ｄ７スコア」のカテゴリーがＢＣＲ無増悪生存期間（ログランク ｐ＜０．０００１）及び無二次治療生存期間（ログランク ｐ＝０．０１）と有意に関連していることが示された。次に、以前のコホートで開発された組合せロジスティック回帰モデルが採用された（ｖａｎ Ｓｔｒｉｊｐ ２０１８）。これは「ＣＡＰＲＡ ＆ ＰＤＥ４Ｄ７」組合せスコアで構成され、「ＣＡＰＲＡ ＆ ＰＤＥ４Ｄ７」組合せスコアが最も高いカテゴリー内の患者には、生化学的進行又は手術後の二次治療への移行リスクが実質的にないことを実証した。このロジスティック回帰モデルは、手術後の５年ＢＣＲを予測するためにＲＯＣ曲線解析でも評価された。その結果、ＣＡＰＲＡスコア単独よりもＡＵＣが５％増加した（それぞれＡＵＣ＝０．８２ ｖｓ． ０．７７；ｐ＝０．００４）。組合せ「ＣＡＰＲＡ ＆ ＰＤＥ４Ｄ７」スコアモデルの決定曲線分析では、個々の患者が術後に病勢進行を経験するリスク閾値に基づいて介入（例えば、手術）を行うかどうかを決定するために、全ての決定閾値にわたって、どちらか一方のスコアのみと比較して、この組み合わせたスコアを使用することの優れた正味利益が確認された（ｖａｎ Ｓｔｒｉｊｐ ２０１８年）。

【0059】

治療結果及び疾患の再発には多くの要因が関与するため、治療予後の予測は非常に複雑である。重要な要因がまだ同定されていない可能性が高い一方、他の要因の影響を正確に決定することはできない。現在、応答予測及び治療の選択を改善するために、複数の臨床病理学的指標が研究され、臨床の場で適用されており、ある程度の改善が見られている。しかしながら、これらの治療の成功率を高めるためには、治療応答をより正確に予測する必要性が高い。

【0060】

遺伝子の選択
遺伝子シグネチャー、及びこれらのシグネチャーと臨床的パラメータとの組合せが同定され、その結果得られたモデルは死亡率と有意な関係を示し、したがってこれらの治療１の有効性の予測を改善することが期待される。

【0061】

同定された免疫防御応答遺伝子ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１は、それぞれ以下のように同定された： ５３８人の前立腺がん患者をＲＰで治療し、前立腺がん組織を臨床的（例えば、病理学的Ｇｌｅａｓｏｎグレード群（ｐＧＧＧ）、病理状態（ｐＴステージ））並びに関連する予後パラメータ（例えば、生化学的再発（ＢＣＲ）、転移性再発、前立腺がん特異的死亡（ＰＣａ ｄｅａｔｈ）、救済放射線療法（ＳＲＴ）、救済アンドロゲン除去療法（ＳＡＤＴ）、化学療法（ＣＴＸ））とともに保存した。これらの患者それぞれについて、ＰＤＥ４Ｄ７スコアを算出し、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスに分類した（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．らによる，２０１８年、同上参照）。ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１はＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルが最も低い患者サンプルを表し、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４はＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルが最も高い患者サンプルを表す。次に、５３８人の前立腺がん対象者のＲＮＡＳｅｑ発現データ（ＴＰＭ － Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ Ｐｅｒ Ｍｉｌｌｉｏｎ）を用いて、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１と４との間の遺伝子発現の差異を調べた。特に、約２０，０００のタンパク質をコードする転写産物について、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１の患者の平均発現レベルが、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の患者の平均発現レベルの２倍以上かどうかを決定した。この解析の結果、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスのそれぞれにおいて、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１／ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の比が２超であり、最小平均発現量が１ＴＰＭである遺伝子が６３７個得られた。これらの６３７遺伝子を次いでさらに分子経路解析に供したところ、様々な濃縮アノテーションクラスターが得られた。アノテーションクラスター＃２では、ウイルスに対する防御応答、ウイルスゲノム複製の負の制御、並びにＩ型インターフェロンシグナル伝達の機能を有する３０遺伝子の濃縮が見られた（濃縮スコア：１０．８）。さらにヒートマップ解析を行ったところ、これらの免疫防御応答遺伝子は、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１の患者からのサンプルにおいて、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の患者からのサンプルよりも一般的に高発現していることが確認された。ウイルスに対する防御応答、ウイルスゲノム複製の負の制御、並びにＩ型インターフェロンシグナル伝達の機能を有する遺伝子のクラスは、同じ分子機能を有する追加遺伝子を同定するために、文献検索によって６１遺伝子までさらに濃縮された。前立腺がんで死亡した患者とそうでない患者を分離するコンビナトリアルパワーに基づいて、６１遺伝子からさらに選択が行われ、１４遺伝子の好ましいセットが得られた。これらの遺伝子の発現が低いサブコホートでは、全患者コホート（＃５３８）及び術後疾患再発後にサルベージＲＴ（ＳＲＴ）を受けた患者１５１人のサブコホートと比較して、イベント（転移、前立腺癌特異的死亡）の数が濃縮されていることが判明した。

【0062】

同定されたＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０は以下のように同定された： ５３８人の前立腺がん患者をＲＰで治療し、前立腺がん組織を臨床的（例えば、病理学的Ｇｌｅａｓｏｎグレード群（ｐＧＧＧ）、病理状態（ｐＴステージ））並びに関連する予後パラメータ（例えば、生化学的再発（ＢＣＲ）、転移性再発、前立腺がん特異的死亡（ＰＣａ ｄｅａｔｈ）、救済放射線治療（ＳＲＴ）、救済アンドロゲン除去治療（ＳＡＤＴ）、化学療法（ＣＴＸ））とともに保存した。これらの患者それぞれについて、ＰＤＥ４Ｄ７スコアを算出し、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスに分類した（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．らによる， ２０１８年， 同上）。ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１は、ＰＤＥ４Ｄ７の発現レベルが最も低い患者サンプルに相当する一方で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４は、ＰＤＥ４Ｄ７発現のレベルが最も高い患者サンプルに相当する。次いで、５３８前立腺がん対象者のＲＮＡＳｅｑ発現データ（ＴＰＭ－百万あたりの転写物数（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ Ｐｅｒ Ｍｉｌｌｉｏｎ））を、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１とクラス４との間の差次的遺伝子発現に対して調査した。具体的には、タンパク質をコードするおよそ２０，０００の転写物について、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１の患者の平均発現レベルが、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の患者の平均発現レベルの２倍を超えるかどうかを決定した。この分析により、４つのＰＤＥ４Ｄ７スコアクラスのそれぞれにおける最低平均発現が１ＴＰＭである状態で、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１／ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４の比が２を超える６３７遺伝子が得られた。次いで、これらの６３７遺伝子をさらに分子経路分析に供した結果、様々な濃縮されたアノテーションクラスターが得られた。アノテーションクラスター＃６は、原発性免疫不全及びＴ細胞受容体シグナル伝達の活性化における機能を有する１７遺伝子における濃縮（濃縮スコア：５．９）を示した。さらなるヒートマップ分析により、これらのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子は、全般的に、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス４における患者由来のサンプルよりも、ＰＤＥ４Ｄ７スコアクラス１における患者由来のサンプルにおいて高発現していることを確認した。

【0063】

同定されたＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２は、以下のように同定された：前立腺がん患者５７１人について作成された６０，０００近くの転写物に関するＲＮＡｓｅｑデータにおいて、公知のバイオマーカーＰＤＥ４Ｄ７の発現と相関する広範囲の遺伝子が同定された。５７１サンプルにわたるこれらの遺伝子の発現とＰＤＥ４Ｄ７との相関はピアソン相関によって行われ、正の相関の場合は０～１の間の値で、負の相関の場合は－１～０の間の値で表される。相関係数を計算するための入力データとして、ＰＤＥ４Ｄ７スコア（Ａｌｖｅｓ ｄｅ Ｉｎｄａ Ｍ．らによる、２０１８年同上を参照）及び関心遺伝子ごとのＲＮＡｓｅｑで決定されたＴＰＭ遺伝子発現値（下記参照）を使用した。

【0064】

約６０，０００の転写物のいずれかの発現とＰＤＥ４Ｄ７の発現との間に同定された最大の負の相関係数は－０．３８であり、約６０，０００の転写物のいずれかの発現とＰＤＥ４Ｄ７の発現との間に同定された最大の正の相関係数は＋０．５６であった。相関関係が－０．３１～－０．３８、並びに＋０．４１～＋０．５６の範囲にある遺伝子が選ばれた。これらの特徴に一致する転写産物が合計７７個同定された。これらの７７の転写産物から、８つのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２を選択し、術後生化学的再発により救済放射線治療（ＳＲＴ）を受けた患者１８６人のサブコホートにおいてＣｏｘ回帰組合せモデルを反復的に検証した。検証された臨床的エンドポイントは、ＳＲＴ開始後の前立腺がん特異的死亡であった。８遺伝子を選択するための境界条件は、多変量Ｃｏｘ回帰におけるｐ値が、モデルに保持された全ての遺伝子について＜０．１であるという制約によって与えられた。

【0065】

本文書では、これらの遺伝子が乳がん、好ましくは浸潤性乳がんの対象者の予後に関しても価値があることを示した。さらに、免疫防御応答遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び／又はＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子から選択される遺伝子のサブセット、例えば４、５、６、７、８、９、１０又はそれ以上の遺伝子でも、統計的に有意な結果が得られることが示された（図４５～５５及び実施例４に表されるデータを参照）。したがって、本発明は、個々の遺伝子シグネチャー（例えば、免疫防御応答遺伝子、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、又はＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子）又はそれらの組合せの使用に限定されるものではなく、本明細書に記載の異なる遺伝子群からの４種以上の遺伝子などの遺伝子の選択にも及ぶ。

【0066】

したがって、第１の実施形態において、本発明は、乳がん対象者の予後を予測する方法であって：
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを備える遺伝子発現プロファイルを決定するか、又は決定結果を受け取るステップであって、
－ 第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を有し：
－ 第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有し：
－ 第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含み、
前記遺伝子発現プロファイルが、前記対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定されるステップ、
－ ４種以上の遺伝子の発現レベルを備える第１、第２、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて、予後の予測を決定するステップであって、
－前記予測が、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクである、ステップを含む、方法を提供する。

【0067】

適宜、本方法は、予後の予測を医療介護者又は対象者に提供するステップをさらに含む。

【0068】

一実施形態では、本発明は、乳がん対象者の予後を予測するコンピュータ実装方法を提供であって：
－ 第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを備える遺伝子発現プロファイルの決定結果を受け取るステップであって、
－ 第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を含み、
－ 第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含み、
－ 第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含み、
前記遺伝子発現プロファイルが、前記対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定されるステップ、
－ 前記４種以上の遺伝子の発現レベルを備える第１、第２、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルに基づいて、予後の予測を決定するステップであって、
－ 前記予測が、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクである、ステップを有する方法を提供する。適宜、本方法は、予後の予測を医療介護者又は対象者に提供するステップをさらに含む。

【0069】

代替的な第１の態様において、本発明は、乳がん対象者の予後を予測する方法であって、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群より選択される、１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルを決定するか、又はその結果を受け取るステップであって、前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定されるステップ、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルを決定するか、又はその結果を受け取るステップであって、前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定されるステップ、及び／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々について、第３の遺伝子発現プロファイルを決定するか、又はその結果を受け取るステップであって、前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定されるステップ、第１、第２、及び／又は第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づいて結果の予測を決定するステップであって、前記予測が、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクであるステップ、及び適宜、医療介護者又は対象者に予後の予測を提供するステップを含む、方法に関する。

【0070】

本発明において、乳がん関連死亡は好ましくは乳がん特異的死である。

【0071】

本発明は、乳がんを有する対象者の予後を予測するための遺伝子シグネチャーの使用を記載する。遺伝子シグネチャーは、４種以上、例えば４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、又は３９の遺伝子発現レベルを備える遺伝子発現プロファイルを有し、ここで４種以上の遺伝子発現レベルは、免疫防御応答遺伝子及び／又はＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子及び／又はＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子から選択される。したがって、一実施形態において、４種以上の遺伝子は、免疫防御応答遺伝子から選択され得る。一実施形態において、４種以上の遺伝子は、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子から選択され得る。一実施形態において、４種以上の遺伝子は、ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子から選択され得る。一実施形態において、４種以上の遺伝子は、１種又は複数の免疫防御応答遺伝子及び１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有する。一実施形態において、４種以上の遺伝子は、１種又は複数の免疫防御応答遺伝子及び１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を有する。一実施形態において、４種以上の遺伝子は、１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子及び１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有する。一実施形態において、４種以上の遺伝子は、１種又は複数の免疫防御応答遺伝子と、１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子と、１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子とを有する。

【0072】

本発明の方法における一実施形態では、遺伝子発現プロファイルは、２種以上の免疫防御応答遺伝子、２種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び２種以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の発現レベルを備える。本発明の方法における一実施形態では、遺伝子発現プロファイルは、４種以上の免疫防御応答遺伝子、４種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、又は４種以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の発現レベルを備える。

【0073】

上述の生物学的プロセスに関して、表１～３に列挙した遺伝子を含む３つの免疫系関連遺伝子シグネチャーが選択された。以前に、これらのシグネチャーの前立腺がん生存予測への関連性が示されていた。

【0074】

【表1】

【0075】

【表2】

【0076】

【表3】

【0077】

ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、ＺＡＰ７０、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２は、それぞれ個別に、遺伝子パネルごとに１種又は複数、遺伝子パネルごとに１種又は複数の組合せで、又は全てを組み合わせた場合に、乳がん対象者における予後を予測することができる。

【0078】

「ＡＢＣＣ５」という用語は、ヒトＡＴＰ結合カセットサブファミリー Ｃメンバー５の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１４７７０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０２３５８７．２ 又はＮＣＢＩ参照配列 ＮＭ＿００５６８８．３に定義の配列、具体的には、上記に示したＡＢＣＣ５転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１又は配列番号２に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＡＢＣＣ５ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０１８８８１．１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００５６７９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３又は配列番号４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0079】

「ＡＢＣＣ５」という用語はまた、ＡＢＣＣ５に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１又は配列番号２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３又は配列番号４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３又は配列番号４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１又は配列番号２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0080】

「ＡＩＭ２」という用語は、Ａｂｓｅｎｔ ｉｎ Ｍｅｌａｎｏｍａ ２遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６３５６８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４８３３に定義の配列、具体的には、上記に示したＡＩＭ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＡＩＭ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００４８２４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0081】

「ＡＩＭ２」という用語はまた、ＡＩＭ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0082】

「ＡＰＯＢＥＣ３Ａ」という用語は、アポリポタンパク質Ｂ ｍＲＮＡ 編集酵素触媒サブユニット３Ａの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２８３８３）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１４５６９９に定義の配列、具体的には、上記に示したＡＰＯＢＥＣ３Ａ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号７に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＡＰＯＢＥＣ３ＡポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ６６３７４５に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0083】

「ＡＰＯＢＥＣ３Ａ」という用語はまた、ＡＰＯＢＥＣ３Ａに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0084】

「ＣＤ２」という用語は、分化抗原群２の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１６８２４）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１７６７に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１７５８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0085】

「ＣＤ２」という用語はまた、ＣＤ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0086】

「ＣＤ２４７」という用語は、分化抗原群２４７の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１９８８２１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７３４又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１９８０５３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２４７転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２４７ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００７２５及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９３２１７０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0087】

「ＣＤ２４７」という用語はまた、ＣＤ２４７に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１３又は配列番号１４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１１又は配列番号１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0088】

「ＣＤ２８」という用語は、分化抗原群２８の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７８５６２）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６１３９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４３０７８に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ２８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ２８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００６１３０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２３０００７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0089】

「ＣＤ２８」という用語はまた、ＣＤ２８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１７又は配列番号１８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５又は配列番号１６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0090】

「ＣＤ３Ｅ」という用語は、分化抗原群３Ｅの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１９８８５１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００７３３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ３Ｅ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ３ＥポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００７２４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0091】

「ＣＤ３Ｅ」という用語はまた、ＣＤ３Ｅに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0092】

「ＣＤ３Ｇ」という用語は、分化抗原群３Ｇの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６０６５４）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００００７３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ３Ｇ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ３ＧポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００００６４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0093】

「ＣＤ３Ｇ」という用語はまた、ＣＤ３Ｇに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0094】

「ＣＤ４」という用語は、分化抗原群４の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００１０６１０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００６１６に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＤ４転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＤ４ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０００６０７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0095】

「ＣＤ４」という用語はまた、ＣＤ４に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0096】

「ＣＩＡＯ１」という用語は、細胞質鉄－硫黄アセンブリコンポーネント１遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４４０２１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４８０４に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＩＡＯ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＩＡＯ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６６３７４５に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0097】

「ＣＩＡＯ１」という用語はまた、ＣＩＡＯ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0098】

「ＣＳＫ」という用語は、Ｃ－末端Ｓｒｃキナーゼ遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０３６５３）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４３８３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＳＫ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２７に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＳＫポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００４３７４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号２８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0099】

「ＣＳＫ」という用語はまた、ＣＳＫに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号２８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号２８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２７に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0100】

「ＣＵＸ２」という用語は、ヒトカット様ホメオボックス２の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１１２４９）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１５２６７．３に定義の配列、具体的には、上記に示したＣＵＸ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号２９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＣＵＸ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５６０８２．２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0101】

「ＣＵＸ２」という用語はまた、ＣＵＸ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号２９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号２９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0102】

「ＤＤＸ５８」という用語は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ５８遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０７２０１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１４３１４に定義の配列、具体的には、上記に示したＤＤＸ５８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＤＤＸ５８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５５１２９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0103】

「ＤＤＸ５８」という用語はまた、ＤＤＸ５８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0104】

「ＤＨＸ９」という用語は、ＤＥｘＤ／Ｈ－ボックスヘリカーゼ９遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３５８２９）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３５７に定義の配列、具体的には、上記に示したＤＨＸ９転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＤＨＸ９ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３４８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0105】

「ＤＨＸ９」という用語はまた、ＤＨＸ９に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0106】

「ＥＺＲ」という用語は、Ｅｚｒｉｎ遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００９２８２０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００３３７９に定義の配列、具体的には、上記に示したＥＺＲ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＥＺＲポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００３３７０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号３６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0107】

「ＥＺＲ」という用語はまた、ＥＺＲに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0108】

「ＦＹＮ」という用語は、ＦＹＮがん原遺伝子の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００１０８１０）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２０３７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１５３０４７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１５３０４８に定義の配列、具体的には、上記に示したＦＹＮ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号３７又は配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＦＹＮポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２０２８及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６９４５９２及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＸＰ＿００５２６６９４９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号４０又は配列番号４１又は配列番号４２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0109】

「ＦＹＮ」という用語はまた、ＦＹＮに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号３７、配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４０、配列番号４１又は配列番号４２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４０、配列番号４１又は配列番号４２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号３７、配列番号３８又は配列番号３９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0110】

「ＩＦＩ１６」という用語は、インターフェロンガンマ誘導性タンパク質１６遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６３５６５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５５３１に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩ１６転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号４３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＩＦＩ１６ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００５５２２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号４４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0111】

「ＩＦＩ１６」という用語はまた、ＩＦＩ１６に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号４３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号４３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0112】

「ＩＦＩＨ１」という用語は、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｗｉｔｈ Ｈｅｌｉｃａｓｅ Ｃ Ｄｏｍａｉｎ １の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１５２６７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２２１６８に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＨ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号４５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＩＦＩＨ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０７１４５１に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号４６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0113】

「ＩＦＩＨ１」という用語はまた、ＩＦＩＨ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号４５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号４５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0114】

「ＩＦＩＴ１」という用語は、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｗｉｔｈ Ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｐｅａｔｓ １の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８５７４５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２７０９２９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１５４８．５に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＴ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号４７又は配列番号４８に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＩＦＩＴ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２５７８５８及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１５３９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号４９又は配列番号５０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0115】

「ＩＦＩＴ１」という用語はまた、ＩＦＩＴ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号４７又は配列番号４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号４９又は配列番号５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号４９又は配列番号５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号４７又は配列番号４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0116】

「ＩＦＩＴ３」という用語は、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｗｉｔｈ Ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ｒｅｐｅａｔｓ ３ の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１９９１７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０３１６８３に定義の配列、具体的には、上記に示したＩＦＩＴ３転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＩＦＩＴ３ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０２６８５３に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号５２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0117】

「ＩＦＩＴ３」という用語はまた、ＩＦＩＴ３に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0118】

「ＫＩＡＡ１５４９」という用語は、ヒトＫＩＡＡ１５４９遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２２７７８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０２０９１０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６４６６５に定義の配列、具体的には、上記に示したＫＩＡＡ１５４９転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５３又は配列番号５４に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＫＩＡＡ１５４９ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０６５９６１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５８１３７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号５５又は配列番号５６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0119】

「ＫＩＡＡ１５４９」という用語はまた、ＫＩＡＡ１５４９に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５３又は配列番号５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号５５又は配列番号５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号５５又は配列番号５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５３又は配列番号５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0120】

「ＬＡＴ」という用語は、Ｔ細胞の活性化のためのリンカー（Ｌｉｎｋｅｒ Ｆｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｔ－Ｃｅｌｌｓ）の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００２１３６５８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０１４９８７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１４３８７に定義の配列、具体的には、上記に示したＬＡＴ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＬＡＴポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０１４９８７及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５５２０２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0121】

「ＬＡＴ」という用語はまた、ＬＡＴに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号５９又は配列番号６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号５７又は配列番号５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0122】

「ＬＣＫ」という用語は、ＬＣＫ Ｐｒｏｔｏ－Ｏｎｃｏｇｅｎｅ遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１８２８６６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５３５６に定義の配列、具体的には、上記に示したＬＣＫ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号６１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＬＣＫポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００５３４７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号６２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0123】

「ＬＣＫ」という用語はまた、ＬＣＫに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号６１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号６２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号６２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号６１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0124】

「ＬＲＲＦＩＰ１」という用語は、ＬＲＲ結合ＦＬＩＩ相互作用タンパク質１の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２４８３１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００４７３５又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５３又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１３７５５２に定義の配列、具体的には、上記に示したＬＲＲＦＩＰ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号６３又は配列番号６４又は配列番号６５又は配列番号６６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＬＲＲＦＩＰ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００４７２６及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２２及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２５及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１３１０２４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号配列番号６７又は配列番号６８又は配列番号６９又は配列番号７０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0125】

「ＬＲＲＦＩＰ１」という用語はまた、ＬＲＲＦＩＰ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号６３又は配列番号６４又は配列番号６５又は配列番号６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号６７又は配列番号６８又は配列番号６９又は配列番号７０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号６７又は配列番号６８又は配列番号６９又は配列番号７０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号６３又は配列番号６４又は配列番号６５又は配列番号６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0126】

「ＭＹＤ８８」という用語は、ＭＹＤ８８自然免疫シグナル伝達アダプターの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１７２９３６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６８又はＮＣＢＩ参照配列 ＮＭ＿００１１７２５６９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１７２５６６又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２４６８に定義の配列、具体的には、上記に示したＭＹＤ８８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号７１又は配列番号７２又は配列番号７３又は配列番号７４又は配列番号７５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＭＹＤ８８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３８及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３９及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０４０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１６６０３７及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２４５９に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号配列番号７６又は配列番号７７又は配列番号７８又は配列番号７９又は配列番号８０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0127】

「ＭＹＤ８８」という用語はまた、ＭＹＤ８８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号７１又は配列番号７２又は配列番号７３又は配列番号７４又は配列番号７５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号７６又は配列番号７７又は配列番号７８又は配列番号７９又は配列番号８０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号７６又は配列番号７７又は配列番号７８又は配列番号７９又は配列番号８０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号７１又は配列番号７２又は配列番号７３又は配列番号７４又は配列番号７５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0128】

「ＯＡＳ１」という用語は、２’－５’－オリゴアデニレート合成酵素１の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００８９１２７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３２０１５１又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２５３４又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０３２４０９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１６８１６に定義の配列、具体的には、上記に示したＯＡＳ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号８１又は配列番号８２又は配列番号８３又は配列番号８４に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＯＡＳ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３０７０８０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２５２５及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０２７５８１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５８１３２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号配列番号８５又は配列番号８６又は配列番号８７又は配列番号８８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0129】

「ＯＡＳ１」という用語はまた、ＯＡＳ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号８１又は配列番号８２又は配列番号８３又は配列番号８４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号８５又は配列番号８６又は配列番号８７又は配列番号８８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号８５又は配列番号８６又は配列番号８７又は配列番号８８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号８１又は配列番号８２又は配列番号８３又は配列番号８４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0130】

「ＰＡＧ１」という用語は、Ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ａｎｃｈｏｒ Ｗｉｔｈ Ｇｌｙｃｏｓｐｈｉｎｇｏｌｉｐｉｄ Ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎｓ １の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００７６６４１）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１８４４０に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＡＧ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号８９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＡＧ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０６０９１０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号９０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0131】

「ＰＡＧ１」という用語はまた、ＰＡＧ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号８９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号９０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号９０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号８９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0132】

「ＰＤＥ４Ｄ」という用語は、ヒトホスホジエステラーゼ４Ｄの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１３４４８）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１０４６３１又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３４９２４２又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２１８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００６２０３又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２１又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１９７２２３又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６５８９９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６５８９９に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＤＥ４Ｄ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号９１又は配列番号９２又は配列番号９３又は配列番号９４又は配列番号９５又は配列番号９６又は配列番号９７又は配列番号９８又は配列番号９９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＤＥ４ＤポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０９８１０１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３３６１７１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４７及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００６１９４及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１５０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４９及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１５２及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５９３７１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１８４１４８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１００又は配列番号１０１又は配列番号１０２又は配列番号１０３又は配列番号１０４又は配列番号１０５又は配列番号１０６又は配列番号１０７又は配列番号１０８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0133】

「ＰＤＥ４Ｄ」という用語はまた、ＰＤＥ４Ｄに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号９１又は配列番号９２又は配列番号９３又は配列番号９４又は配列番号９５又は配列番号９６又は配列番号９７又は配列番号９８又は配列番号９９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１００又は配列番号１０１又は配列番号１０２又は配列番号１０３又は配列番号１０４又は配列番号１０５又は配列番号１０６又は配列番号１０７又は配列番号１０８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１００又は配列番号１０１又は配列番号１０２又は配列番号１０３又は配列番号１０４又は配列番号１０５又は配列番号１０６又は配列番号１０７又は配列番号１０８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号９１又は配列番号９２又は配列番号９３又は配列番号９４又は配列番号９５又は配列番号９６又は配列番号９７又は配列番号９８又は配列番号９９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0134】

「ＰＲＫＡＣＡ」という用語は、タンパク質キナーゼ ｃＡＭＰ－活性化触媒サブユニットアルファの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００７２０６２）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２７３０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５１８に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＲＫＡＣＡ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＲＫＡＣＡポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２７２１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４０１に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0135】

「ＰＲＫＡＣＡ」という用語はまた、ＰＲＫＡＣＡに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１１１又は配列番号１１２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１０９又は配列番号１１０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0136】

「ＰＲＫＡＣＢ」という用語は、タンパク質キナーゼ ｃＡＭＰ－活性化触媒サブユニットベータの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１４２８７５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００２７３１又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１８２９４８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６０又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６２又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８６１又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３００９１５又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５７８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１２４２８５７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３００９１７に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＲＫＡＣＢ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１１３又は配列番号１１４又は配列番号１１５又は配列番号１１６又は配列番号１１７又は配列番号１１８又は配列番号１１９又は配列番号１２０又は配列番号１２１又は配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＲＫＡＣＢポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２７２２及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿８９１９９３及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８９及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８８及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８７及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７９１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７９０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２８７８４４及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４６１及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２２９７８６及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１２８７８４６に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１２４又は配列番号１２５又は配列番号１２６又は配列番号１２７又は配列番号１２８又は配列番号１２９又は配列番号１３０又は配列番号１３１又は配列番号１３２又は配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0137】

「ＰＲＫＡＣＢ」という用語はまた、ＰＲＫＡＣＢに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１１３又は配列番号１１４又は配列番号１１５又は配列番号１１６又は配列番号１１７又は配列番号１１８又は配列番号１１９又は配列番号１２０又は配列番号１２１又は配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１２４又は配列番号１２５又は配列番号１２６又は配列番号１２７又は配列番号１２８又は配列番号１２９又は配列番号１３０又は配列番号１３１又は配列番号１３２又は配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１２４又は配列番号１２５又は配列番号１２６又は配列番号１２７又は配列番号１２８又は配列番号１２９又は配列番号１３０又は配列番号１３１又は配列番号１３２又は配列番号１３３又は配列番号１３４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１１３又は配列番号１１４又は配列番号１１５又は配列番号１１６又は配列番号１１７又は配列番号１１８又は配列番号１１９又は配列番号１２０又は配列番号１２１又は配列番号１２２又は配列番号１２３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列を含む。

【0138】

「ＰＴＰＲＣ」という用語は、タンパク質チロシンホスファターゼ受容体タイプＣの遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００８１２３７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿＿００２８３８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０８０９２１に定義の配列、具体的には、上記に示したＰＴＰＲＣ転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＰＴＰＲＣポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００２８２９及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿５６３５７８に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0139】

「ＰＴＰＲＣ」という用語はまた、ＰＴＰＲＣに対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１３７又は配列番号１３８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１３５又は配列番号１３６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0140】

「ＲＡＰ１ＧＡＰ２」という用語は、ヒトＲＡＰ１ ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質２の遺伝子（ＥＮＳＧ０００００１３２３５９）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１５０８５又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１００３９８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３３００５８に定義の配列、具体的には、上記に示したＲＡＰ１ＧＡＰ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１３９又は配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＲＡＰ１ＧＡＰ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５５９００及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０９３８６８及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３１６９８７に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１４２又は配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0141】

「ＲＡＰ１ＧＡＰ２」という用語はまた、ＲＡＰ１ＧＡＰ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１３９又は配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１４２又は配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１４２又は配列番号１４３又は配列番号１４４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１３９又は配列番号１４０又は配列番号１４１に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0142】

「ＳＬＣ３９Ａ１１」という用語は、ヒト溶質担体ファミリー３９メンバー１１の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１３３１９５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３９１７７又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３５２６９２に定義の配列、具体的には、上記に示したＳＬＣ３９Ａ１１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１４５又は配列番号１４６に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＳＬＣ３９Ａ１１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６３１９１６及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３３９６２１に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１４７又は配列番号１４８に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0143】

「ＳＬＣ３９Ａ１１」という用語はまた、ＳＬＣ３９Ａ１１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１４５又は配列番号１４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１４７又は配列番号１４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１４７又は配列番号１４８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１４５又は配列番号１４６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0144】

「ＴＤＲＤ１」という用語は、ヒトチューダードメイン含有１の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ００００００９５６２７）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１９８７９５に定義の配列、具体的には、上記に示したＴＤＲＤ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１４９に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＴＤＲＤ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９４２０９０に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１５０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0145】

「ＴＤＲＤ１」という用語はまた、ＴＤＲＤ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１４９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１４９に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0146】

「ＴＬＲ８」という用語は、Ｔｏｌｌ様受容体８の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１０１９１６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿１３８６３６又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０１６６１０に定義の配列、具体的には、上記に示したＴＬＲ８転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５１又は配列番号１５２に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＴＬＲ８ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿６１９５４２及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿０５７６９４に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１５３又は配列番号１５４に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0147】

「ＴＬＲ８」という用語はまた、ＴＬＲ８に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５１又は配列番号１５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５３又は配列番号１５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５３又は配列番号１５４に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５１又は配列番号１５２に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0148】

「ＶＷＡ２」という用語は、ヒトフォン・ヴィレブランド因子Ａ ドメイン含有２の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１６５８１６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１３２０８０４に定義の配列、具体的には、上記に示したＶＷＡ２転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５５に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＶＷＡ２ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１３０７７３３に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１５６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0149】

「ＶＷＡ２」という用語はまた、ＶＷＡ２に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５５に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0150】

「ＺＡＰ７０」という用語は、Ｔ細胞受容体関連プロテインキナーゼ７０のゼータ鎖の遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１１５０８５）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１０７９又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿２０７５１９に定義の配列、具体的には、上記に示したＺＡＰ７０転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＺＡＰ７０ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１０７０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿９９７４０２に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0151】

「ＺＡＰ７０」という用語はまた、ＺＡＰ７０に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１５９又は配列番号１６０に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１５７又は配列番号１５８に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0152】

「ＺＢＰ１」という用語は、Ｚ－ＤＮＡ 結合タンパク質１遺伝子（Ｅｎｓｅｍｂｌ：ＥＮＳＧ０００００１２４２５６）、例えば、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０３０７７６又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６０４１８又はＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００１１６０４１９に定義の配列、具体的には、上記に示したＺＢＰ１転写物のＮＣＢＩ参照配列の配列に対応した、配列番号１６１又は配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりのヌクレオチド配列のことを指し、それはまた、ＺＢＰ１ポリペプチドをコードするＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿１１０４０３及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５３８９０及びＮＣＢＩタンパク質アクセッション参照配列ＮＰ＿００１１５３８９１に定義のタンパク質配列に対応した、例えば配列番号１６４又は配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの対応するアミノ酸配列にも関する。

【0153】

「ＺＢＰ１」という用語はまた、ＺＢＰ１に対して高い相同性を示すヌクレオチド配列、例えば、配列番号１６１又は配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列、或いは配列番号１６４又は配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列、或いは配列番号１６４又は配列番号１６５又は配列番号１６６に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一であるアミノ酸配列をコードする核酸配列、或いは配列番号１６１又は配列番号１６２又は配列番号１６３に定めるとおりの配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％又は９９％同一である核酸配列によってコードされているアミノ酸配列を含む。

【0154】

本明細書で提供されるように、使用される生物学的サンプルは、臨床的に許容される方法で、例えば核酸（特にＲＮＡ）又はタンパク質が保存される方法で採取し得る。

【0155】

生物学的サンプル（複数可）には、体組織及び／又は体液、例えば、これらに限定されないが、血液、汗、だ液及び尿が含まれる。さらに、生物学的サンプルは、がん性上皮細胞又はがんであると疑われる組織に由来する上皮細胞等の上皮細胞に由来する細胞抽出液又はそれを含む細胞集団を含有する。生物学的サンプルは、組織、例えば腺組織由来の細胞集団を含んでもよく、例えばサンプルは対象者の乳房由来であってもよい。さらに、必要であれば、得られた体組織及び体液から細胞を精製し、生物学的サンプルとして使用することもできる。いくつかの実現例では、サンプルは、組織サンプル、体液サンプル、血液サンプル、唾液サンプル、循環腫瘍細胞を含むサンプル、細胞外小胞、乳房分泌エクソソームを含むサンプル、又は細胞株若しくはがん細胞株であってもよい。特定の一実現化では、生検又は切除サンプルを取得する、及び／又は使用する。そのようなサンプルには、細胞又は細胞ライセートが含まれる。

【0156】

したがって、一実施形態において、対象者から得られる生物学的サンプルは、生検である。さらなる好ましい実施形態において、本方法は、生検を提供又は取得することを有する。好ましい実施形態において、生検は乳房生検であり、例えば乳房からの組織又は液体である。

【0157】

生物学的サンプルの内容物を濃縮ステップに供することも考えられる。例えば、サンプルを、例えば磁性粒子で官能化された、特定の細胞種、例えば乳房細胞の細胞膜又は細胞小器官に特異的なリガンドと接触させることができる。磁性粒子によって濃縮した材料は、その後、本明細書の上記又は下記に記載の検出及び分析ステップのために使用する。

【0158】

さらに、細胞、例えば腫瘍細胞は、液体又は液体サンプル、例えば血液、尿等のろ過プロセスを介して濃縮することもできる。そのようなろ過プロセスは、本明細書の上記に記載のリガンド特異的な相互作用に基づく濃縮ステップと組み合わせることもできる。

【0159】

本明細書で提供されるような生物学的サンプルは、治療の開始前に対象者から得られることが好ましい。また、前記生物学的サンプルは乳房サンプル又は乳がんサンプルであることが好ましい。

【0160】

したがって、好ましい実施形態において、本発明による方法は、生物学的サンプルが治療の開始前に対象者から得られることを含み、好ましくは、生物学的サンプルは乳房サンプル又は乳がんサンプルである。或いは、本発明による方法は、治療の開始前に対象者から得られた生物学的サンプルを提供することを有し、好ましくは、生物学的サンプルは乳房サンプル又は乳がんサンプルである。

【0161】

本明細書において、乳がん対象者の予後は、好ましい予後であっても、好ましくない予後であってもよいことが企図される。本発明の一態様において、乳がん対象者の予後の予測は、特定の１種又は複数の予後の好ましいリスク又は好ましくないリスクの決定をもたらし得る。予後は、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発を含み得る。好ましくは、乳がん関連死亡は乳がん特異的死である。本発明の方法によって提供される予測は、特定の予後に対する乳がん対象者のリスクの予測を提供することができる。さらに、本発明の方法は、乳がんを有する対象者が特定の予後のリスクが低いか、又は特定の予後のリスクが高いかを予測することができる。本明細書で使用される予後乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発は、対象者にとって好都合ではない予後を構成する。さらなる予後は、全死亡である。本明細書で使用される全死亡は、本発明の方法によって予測され得るが、乳がんによる対象者の死亡とは直接的に関連付けられない予後である。

【0162】

提供される本発明の方法は、乳がん対象者の予後の予測が、手術後の乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクであることを有することが好ましい。言い換えれば、手術は、特定の予後のリスクを予測する前に乳がん対象者に行われる。

【0163】

本発明の方法によって予測されるような、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の１種又は複数の予後に対する高リスク（すなわち、ある閾値以上）を有する乳がん対象者は、好ましくは手術後に、それぞれの予後に対して好ましくないリスクと関連することが企図される。

【0164】

本発明の方法によって予測される、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の１種又は複数の予後に対する低リスク（すなわち、ある閾値以下）を有する乳がん対象者は、それぞれの予後に対して、好ましくは手術後に、好ましいリスクと関連することが企図される。好ましいリスクは、対象者に対する好ましくないリスクとは異なるフォローアップ戦略、例えば、異なる推奨（フォローアップ）療法を含み得る。例えば、異なるフォローアップ戦略、例えば異なる推奨（フォローアップ）療法を、乳がん対象者、好ましくは乳房（がん）の手術を受けた対象者について、前記乳がん対象者の生存の可能性を改善するために考慮することができる。

【0165】

治療は、手術、放射線療法、ホルモン療法、細胞毒性化学療法及び／又は免疫療法を備えることが好ましい。がんにおける併用療法、すなわち、２種以上の治療方法及び／又は薬剤を組み合わせた療法、例えば放射線療法と化学療法との組合せは、がんを治療する際の礎石として広く考えられている。

【0166】

したがって、好ましい実施形態において、本発明による方法は、生物学的サンプル、好ましくは対象者の乳房又は対象者の乳がんのサンプルが、手術、放射線療法、ホルモン療法、細胞毒性化学療法及び／又は免疫療法を含む療法の開始前に得られることを有する。

【0167】

予後の好ましくないリスクは、好ましくないリスクに関連する前記乳がん対象者の推奨される療法に影響を与えることが企図される。本発明の方法によって好ましくないリスクが予測される場合には、推奨される療法が以下：
（ｉ）標準よりも早期に提供される放射線療法；及び
（ｉｉ）放射線量を増加させた放射線療法；及び
（ｉｉｉ）細胞毒性化学療法、免疫療法、及び／又はホルモン療法などの補助療法；並びに
（ｉｖ）手術；及び
（ｖ）手術以外の代替療法
のうちの１種又は複数を有することが企図される。

【0168】

好ましい実施形態において、本発明による方法は、予測、好ましくは予後に関する予測に基づいて療法が推奨されることを有し、ここで、
－ 予測が好ましくない場合、推奨される療法は、好ましくは手術後に、以下：
（ｉ）標準よりも早期に提供される放射線療法；及び
（ｉｉ）放射線量を増加させた放射線療法；及び
（ｉｉｉ）細胞毒性化学療法、免疫療法、及び／又はホルモン療法などの補助療法；及び
（ｉｖ）手術及び
（ｖ）手術以外の代替療法
のうちの１種又は複数を含む。

【0169】

予後の好ましいリスクは、好ましいリスクに関連する前記乳がん対象者の推奨される療法に影響を与えることが企図される。好ましいリスクが本発明の方法によって予測される場合、推奨される療法は以下：
（ｖｉ）根治的放射線療法；及び
（ｖｉｉ）救済放射線療法；及び
（ｖｉｉｉ）除漸増線量レベルでの救済放射線療法；及び
（ｉｘ）経過観察
のうちの１種又は複数を有することが企図される。

【0170】

したがって、本発明による方法の別の好ましい実施形態は、予測に基づいて治療が推奨されることを有し、ここで：
－ 予測が好ましい場合、推奨される療法は、好ましくは手術後に、以下：
（ｖｉ）根治的放射線療法；及び
（ｖｉｉ）救済放射線療法；及び
（ｖｉｉｉ）除漸増線量レベルでの救済放射線療法；及び
（ｉｘ）経過観察
のうちの１種又は複数を有する。

【0171】

本発明の一実施形態において、予後の好ましいリスク又は好ましくないリスクは、限定するものではないが、手術、好ましくは、乳腺腫瘤摘出術、四分割切除術、乳房部分切除術、分割乳房切除術又は乳房完全切除術などの乳房の手術を受けた乳がん対象者について予測される。

【0172】

本発明の別の態様では、特定の患者、好ましくは乳がん特異的死亡又は全死亡から選択される予後を被るリスクが低い又は高い患者に対して二次治療が推奨されることを有する、本発明による方法が提供され、ここで、推奨は乳がん患者の予後の予測に基づくものであり、ここで：
－ 予測値が好ましい場合、二次治療は推奨されず；及び／又は
－ 予測値が好ましくない場合、二次治療が推奨される。

【0173】

本明細書では、本発明による方法によって、低リスク又は高リスクのプロファイルを有する患者の術後に二次治療の有効性を予測できることが提供される。好ましくは、二次治療は、化学療法、ホルモン療法及び放射線療法のうちの１種又は複数、より好ましくは全てを有する。

【0174】

本明細書で提供される方法は、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されから選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子から選択される少なくとも１種の遺伝子の発現レベル、例えば発現プロファイルに基づく。本方法は、１種又は複数の遺伝子の発現レベルに関連する入力に対して実行されてもよいこと、又は発現レベルを決定することが本方法の一部であってもよいことが理解される。

【0175】

さらに、本方法はプロセッサによって実行されることが想定される。したがって、一実施形態において、本発明は、乳がん対象者の予後を予測するコンピュータ実施方法に関する。

【0176】

乳がん対象者の予後を予測する方法は、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１から選択される免疫防御応答遺伝子の１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全て、並びに／又はＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全て、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全ての遺伝子発現プロファイル（複数可）を決定することを有することが好ましい。

【0177】

さらなる実施形態において、乳がん対象者の予後を予測するための方法は、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１から選択される免疫防御応答遺伝子の２種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、又は全て、並びに／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の２種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全て、並びに／又はＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択されるＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の２種以上、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全ての遺伝子発現プロファイル（複数可）を決定することを有する。

【0178】

好ましい一実施形態において、本発明による方法は、
－ １種又は複数の免疫防御応答遺伝子が、３種以上、好ましくは、６種以上、より好ましくは、９種以上、最も好ましくは、全ての免疫防御遺伝子を有する、及び／又は
－ １種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子が、３種以上、好ましくは、６種以上、より好ましくは、９種以上、最も好ましくは、全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有する、及び／又は
－ １種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子が、３種以上、好ましくは、６種以上、最も好ましくは、全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を有することを有する。

【0179】

したがって、本発明の方法に従って第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）を決定することは、以下の決定又はその結果を受け取ることを有することが好ましい：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される免疫防御応答遺伝子から選択される３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは、９種以上、最も好ましくは、全ての遺伝子：
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択されるＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子から選択される３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは、９種以上、最も好ましくは、全ての遺伝子及び／又は：
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される３種以上、好ましくは６種以上、より好ましくは、９種以上、最も好ましくは、全ての遺伝子。

【0180】

さらなる実施形態において、本発明による方法は、予後の予測を決定することが、１種又は複数の免疫防御応答遺伝子、１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に基づくことを有する。さらなる実施形態において、本発明による方法は、予後の予測を決定することが、２種以上の免疫防御応答遺伝子、２種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び２種以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に基づくことを有する。さらなる実施形態において、本発明による方法は、予後の予測を決定することが、３種以上の免疫防御応答遺伝子、３種以上のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び３種以上のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子に基づくことを有する。

【0181】

第１の参考例として、本明細書で具体化される（第１の）遺伝子発現プロファイルは、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種の免疫防御応答遺伝子を有し得る。非限定的な一例では、本明細書で具体化される遺伝子発現プロファイルは、遺伝子ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９及びＩＦＩ１６の発現プロファイルを有する。

【0182】

さらなる参考例として、本明細書で具体化される（第２の）遺伝子発現プロファイルは、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有し得る。非限定的な一例では、本明細書で具体化される遺伝子発現プロファイルは、遺伝子ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、及びＰＴＰＲＣの発現プロファイルを有する。

【0183】

さらなる参考例として、本明細書で具体化される（第３の）遺伝子発現プロファイルは、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含み得る。非限定的な一例では、本明細書において具体化される遺伝子発現プロファイルは、遺伝子ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ及びＲＡＰ１ＧＡＰ２の発現プロファイルを有する。

【0184】

さらなる非限定的な参考例として、本明細書で提供される遺伝子発現プロファイルは、第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイルを有し得、ここで、第１の遺伝子発現プロファイルは、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種の免疫防御応答遺伝子を有し：第２の遺伝子発現プロファイルはＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を含み、第３の遺伝子発現プロファイルは、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む。

【0185】

さらなる非限定的な参考例では、乳がんの予後を予測するための遺伝子発現プロファイルは、ＴＬＲ８（ＩＤＲ遺伝子）、ＣＤ２（ＴＣＲ遺伝子）及びＰＤＥ４Ｄ（ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子）の遺伝子発現プロファイルから構成され得る。別の例では、遺伝子発現プロファイルは、ＯＡＳ１及びＴＬＲ８（ＩＤＲ遺伝子）、ＣＤ２（ＴＣＲ遺伝子）及びＰＤＥ４Ｄ（ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子）の遺伝子発現プロファイル、又はＴＬＲ８（ＩＤＲ遺伝子）、ＣＤ２及びＰＴＰＲＣ（ＴＣＲ遺伝子）及びＰＤＥ４Ｄ（ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子）の遺伝子発現プロファイル、又はＴＬＲ８（ＩＤＲ遺伝子）、ＣＤ２（ＴＣＲ遺伝子）及びＣＵＸ２及びＰＤＥ４Ｄ（ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子）の遺伝子発現プロファイルから構成され得る。

【0186】

Ｃｏｘ比例ハザード回帰により、生存のようなテストしたイベントに対する複数のリスク因子の影響をオンタイムに分析することが可能になる。それに関して、リスク因子は、リスクスコア若しくは臨床病期のような２値変数若しくは離散変数であるか、又はバイオマーカーの測定値若しくは遺伝子発現の値のような連続変数である。エンドポイント（例えば、死亡又は疾患再発）の確率はハザードと呼ばれる。回帰分析においては、テストしたエンドポイントに、例えばある患者コホートにおける対象者が達したか達しなかったか（例えば、患者が死亡したか死亡しなかったか）についての情報の次に、エンドポイントまでの期間も考慮される。ハザードは、Ｈ（ｔ）＝Ｈ_０（ｔ）・ｅｘｐ（ｗ_１・Ｖ_１＋ｗ_２・Ｖ_２＋ｗ_３・Ｖ_３＋・・・）としてモデル化され、ここでＶ_１、Ｖ_２、Ｖ_３・・・は予測変数であり、Ｈ_０（ｔ）はベースラインのハザードであるがＨ（ｔ）は任意の時間ｔにおけるハザードである。ハザード率（ＨＲ）（すなわちイベントに達するリスク）は、Ｌｎ［Ｈ（ｔ）／Ｈ_０（ｔ）］＝ｗ_１・Ｖ_１＋ｗ_２・Ｖ_２＋ｗ_３・Ｖ_３＋・・・によって表され、ここで係数又は重みｗ_１、ｗ_２、ｗ_３・・・はＣｏｘ回帰分析によって見積もられ、ロジスティック回帰分析と同様に解釈し得る。

【0187】

したがって、好ましい一実施形態において、本発明による方法は、予後の予測の決定が、第１の遺伝子発現プロファイルの組合せ、第２の遺伝子発現プロファイルの組合せ、及び第３の遺伝子発現プロファイルの組合せを、乳がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせることを有する。

【0188】

別の好ましい実施形態において、本発明による方法は、予後の予測の決定が以下：
－ 免疫防御応答遺伝子の２種以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全てについての第１の遺伝子発現プロファイルを、乳がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせること、及び／又は
－ Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の２種以上、例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てについての第２の遺伝子発現プロファイルを、乳がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせること、及び／又は
－ ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の２種以上、例えば２、３、４、５、６、７又は全てについての第３の遺伝子発現プロファイルを、乳がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせることを有する。

【0189】

特定の実現化では、予後の予測は以下のように決定される：
ＩＤＲ＿１４＿ｍｏｄｅｌ： （１）
（ｗ１ － ＡＩＭ２） ＋ （ｗ２ － ＡＰＯＢＥＣ３Ａ） ＋ （ｗ３ － ＣＩＡＯ１） ＋ ［．．．］ ＋ （ｗ１４ － ＺＢＰ１）
式中、ｗ１～ｗ１４は重みであり、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１は遺伝子の発現レベルである。

【0190】

別の特定の実現化では、予後の予測は以下のように決定される：
ＴＣＲ＿１７＿ｍｏｄｅｌ： （２）
（ｗ１５ － ＣＤ２） ＋ （ｗ１６ － ＣＤ２４７） ＋ （ｗ１７ － ＣＤ２８） ＋ ［．．．］ ＋ （ｗ３１ － ＺＡＰ７０）
式中、ｗ１５～ｗ３１は重みであり、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０は遺伝子の発現レベルである。

【0191】

別の特定の実現化では、予後の予測は以下のように決定される：
ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ： （３）
（ｗ３２ － ＡＢＣＣ５） ＋ （ｗ３３ － ＣＵＸ２） ＋ （ｗ３４ － ＫＩＡＡ１５４９） ＋ ［．．．］ ＋ （ｗ３９ － ＶＷＡ２）
式中、ｗ３２～ｗ３９は重みであり、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２は遺伝子の発現レベルである。

【0192】

別の特定の実現化では、予後の予測は以下のように決定される：
ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ （４）
（ｗ４２ － ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ） ＋ （ｗ４０ － ＩＤＲ＿１４） ＋ （ｗ４１ － ＴＣＲ＿１７）

【0193】

別の実現化では、予後の予測は以下のように決定される：
ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ （５）
（ｗ１ － ＡＩＭ２） ＋ （ｗ２ － ＡＰＯＢＥＣ３Ａ） ＋ （ｗ３ － ＣＩＡＯ１） ＋ ［．．．］ ＋ （ｗ１４ － ＺＢＰ１） ＋ （ｗ１５ － ＣＤ２） ＋ （ｗ１６ － ＣＤ２４７） ＋ （ｗ１７ － ＣＤ２８） ＋ ［．．．］ ＋ （ｗ３１ － ＺＡＰ７０） ＋ （ｗ３２ － ＡＢＣＣ５） ＋ （ｗ３３ － ＣＵＸ２） ＋ （ｗ３４ － ＫＩＡＡ１５４９） ＋ ［．．．］ ＋ （ｗ３９ － ＶＷＡ２）、
式中、ｗ１～ｗ３９は重みであり、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、ＺＢＰ１、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、ＺＡＰ７０、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２は遺伝子の発現レベルである。

【0194】

また、予後の予測は、予後の予測値に基づいて、少なくとも２つのリスク群のいずれかに分類又はカテゴリー分けされる場合がある。例えば、２つのリスク群、又は３つのリスク群、又は４つのリスク群、又は５種以上の予め定義されたリスク群が存在してもよい。

【0195】

各リスク群は、予後の予測値の（重複しない）それぞれの範囲をカバーする。例えば、リスク群は、０～＜０．１、又は０．１～＜０．２５、又は０．２５～＜０．５、又は０．５～１．０などの特定の臨床事象の発生確率を示すことができる。

【0196】

好ましい実施形態では、本発明による方法は、予後の予測の決定が、対象者から得られた１種又は複数の臨床的パラメータに基づくことを有する。上述したように、１種又は複数の臨床的パラメータに基づく様々な手段が検討されている。このような臨床的パラメータに基づいて予後の予測を行うことにより、予測をさらに改善することが可能となる。

【0197】

好ましい実施形態において、１種又は複数の臨床的パラメータは、少なくとも腫瘍陽性リンパ節の数を有する。より好ましくは、臨床的パラメータは腫瘍陽性リンパ節数である。

【0198】

一実施形態において、治療応答の予測の決定は、１種又は複数のＩＤＲ遺伝子、１種又は複数のＴＣＲシグナル伝達遺伝子、及び／又は１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の遺伝子発現レベルを、乳がん対象者の集団から導出された回帰関数と組み合わせることを有する。

【0199】

１種又は複数のＩＤＲ遺伝子、１種又は複数のＴＣＲシグナル伝達遺伝子、及び／又は１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の遺伝子発現プロファイルと、対象者から得られた１種又は複数の臨床パラメータとが、乳がん対象の集団から導出された回帰関数を用いて組み合わされることがさらに好ましい。

【0200】

また、乳がん対象者の予後を予測する方法を提供するために、１種又は複数の臨床的パラメータを、乳がん対象者集団から導出された回帰関数を用いて、第１、第２及び第３の遺伝子発現のうちの１種又は複数と組み合わせることも好ましい。

【0201】

このように、本発明による方法の好ましい実施形態において、予後の決定は、以下のうちの１種又は複数を組み合わせることを有する：
（ｉ）１種又は複数の免疫防御応答遺伝子についての第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）；
（ｉｉ）１種又は複数のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子についての第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）；
（ｉｉｉ）１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子についての第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）、及び
（ｉｖ）乳がん対象者の集団から導出された回帰関数による、第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル、第３の遺伝子発現プロファイル、及び対象者から得られた１種又は複数の臨床パラメータの組合せ。

【0202】

別の特定の実現形態では、予後の予測は以下のように決定される：
ＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌ （６）
（ｗ４３ － ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ） ＋ （ｗ４４ － ＬＮ＿ｐｏｓｉｔｉｖｅ）
式中、ｗ４３及びｗ４４は重みであり、ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌは１種又は複数のＩＤＲ遺伝子、１種又は複数のＴＣＲシグナル遺伝子、及び／又は１種又は複数のＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の発現プロファイルに基づく上述の回帰モデルであり、ＬＮ＿ｐｏｓｉｔｉｖｅは腫瘍陽性リンパ節の数を表す。多変量Ｃｏｘ回帰を用いて、ＢＲＣＡＩと臨床データ（リンパ節転移陽性数）を組み合わせた臨床モデルを作成した。

【0203】

本明細書で使用され例示されているような適切な臨床パラメータの一例は、術後病理検査後の腫瘍陽性リンパ節転移数を表す「ＬＮ＿ｐｏｓｉｔｉｖｅ」である。ＬＮ陽性乳房腫瘍は、腫瘍細胞が近傍のリンパ節に転移した乳房腫瘍である。ＬＮ陽性腫瘍は、がんの不顕性転移の前兆であることが企図されている。

【0204】

本発明による方法は、コンピュータ上で実行し得るコンピュータプログラムにおいて実施し得る。コンピュータプログラム製品には、制御プログラムが記録された（保管された）、非一過性のコンピュータ読み取り可能な記録媒体、例えばディスク、ハードドライブ等が含まれる。よく見られる形態の非一過性のコンピュータ読み取り可能な媒体には、例えば、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気テープ又はその他の磁気記憶媒体、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ又はその他の光媒体、ＲＡＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＦＬＡＳＨ（登録商標）－ＥＰＲＯＭ又は他のメモリチップ若しくはカートリッジ、或いはコンピュータがそこから読み取って使用し得るその他の非一過性媒体が含まれる。

【0205】

したがって、好ましい実施形態において、本発明はまた、プログラムがコンピュータによって実行されるとき、コンピュータに以下を有する方法を実行させる命令を含むコンピュータプログラムを提供する：
－ 第１の遺伝子発現プロファイル、第２の遺伝子発現プロファイル及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを備える遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップであって、
第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を有し、
第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全ての、Ｔ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有し、
第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含み、
前記遺伝子発現プロファイルが、対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定されるステップ、
－ 前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づいて、前記対象者の予後の予測を決定するステップであって、前記予測が、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクである、ステップ。

【0206】

代替の実施形態では、プログラムがコンピュータによって実行されると、コンピュータに以下を含む方法を実行させる命令を含むコンピュータプログラムが提供される：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子の各々についての第１の遺伝子発現プロファイルであって、前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、乳がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される遺伝子発現プロファイル、及び／又は、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々についての第２の遺伝子発現プロファイルであって、前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、乳がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される、遺伝子発現プロファイル、及び／又は、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々についての第３の遺伝子発現プロファイルであって、ＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々、例えば、１、２、３、４、５、７、又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子についての第３の遺伝子発現プロファイルであって、前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）が、乳がん対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される、遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るステップ、
－ 前記第１の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第２の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）、又は前記第１、第２及び第３の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づいて、前記対象者の予後の予測を決定するステップであって、前記予測が、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクである、ステップ。

【0207】

或いは、電波及び赤外線データ通信等の間に生成するような音波又は光波等の伝送媒体を使用して、制御プログラムがデータ信号として具現化される伝送可能な搬送波等の一過性の媒体中に、本方法の１つ以上のステップが実装される。

【0208】

典型的な方法が、１つ以上の汎用コンピュータ、専用コンピュータ（複数可）、プログラムされたマイクロプロセッサ又はマイクロコントローラー及び周辺集積回路エレメント、ＡＳＩＣ又は他の集積回路、デジタル信号プロセッサ、ディスクリートエレメント回路等のハードワイヤード電子又はロジック回路、ＰＬＤ、ＰＬＡ、ＦＰＧＡ、グラフィックカード（Ｇｒａｐｈｉｃａｌ ｃａｒｄ）ＣＰＵ（ＧＰＵ）又はＰＡＬ等のプログラマブルロジックデバイス上等に実装される。一般的に、本明細書に記載のステップを順次実施可能な有限機械を実施することが可能などんなデバイスも、乳がんの患者における治療選択のための、例示されるリスク層別化方法の１種又は複数のステップを実施するために使用することができる。理解されるように、本方法のステップは全てコンピュータで実施することができるが、いくつかの実施形態では、ステップの１種又は複数を少なくとも部分的に手動で実施することができる。

【0209】

本明細書において、本発明によるコンピュータプログラムは、乳がん対象者の予後を予測するための装置上で実施され得ることが好ましく、前記装置は、免疫防御応答遺伝子及び／又はＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子及び／又はＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の遺伝子発現プロファイル（複数可）を示すデータを受信するように適合された入力を備え、前記装置は、前記１種又は複数の遺伝子発現プロファイル（複数可）に基づいて予後の予測を決定するように適合されたプロセッサをさらに備え、及び
－ 適宜、医療介護者又は対象者に、予測を提供するか、又は選択に基づく治療推奨を提供するように適合された提供ユニットを備える。

【0210】

本発明のさらなる態様では、乳がん対象者の予後を予測するための装置であって：
－ 遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合された入力部であって、遺伝子発現プロファイルが、第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを含み、
－ 第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を有し：
－ 第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有し：及び／又は
－ 第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を有し、
前記遺伝子発現プロファイルが、前記対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される入力部；
－ 前記４種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて放射線治療反応の予測を決定するように適合されたプロセッサ；及び
－ 適宜、予測又は予測に基づく治療推奨を医療介護者又は対象者に提供するように適合された提供ユニットを備える装置を提供する。

【0211】

代替の実施形態では、乳がん対象者の予後を予測するための装置であって：
－遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合された入力部であり：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子の各々：、
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される、１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々：及び／又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群より選択される、１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々：
の遺伝子発現プロファイルを示すデータを受け取るように適合され、
前記遺伝子発現プロファイルが、対象者から得られた生物学的サンプルにおいて決定される入力部、
－ 前記３種以上の遺伝子の遺伝子発現プロファイルに基づいて放射線治療反応の予測を決定するように適合されたプロセッサ及び
－ 適宜、予測又は予測に基づく治療推奨を医療介護者又は対象者に提供するように適合された提供ユニットを含む、装置が提供される。

【0212】

コンピュータ、他のプログラマブルデータ処理装置又は他のデバイス上にコンピュータプログラム命令を搭載して、一連の作業ステップをコンピュータ、他のプログラマブル装置又は他のデバイス上で実行させて、コンピュータ又は他のプログラマブル装置上で走る命令が本明細書に明記される機能／動作を実施するためのプロセスを提供するように、コンピュータ実装プロセスを生成することもできる。

【0213】

したがって、好ましい実施形態において、本発明はまた、乳がん対象から得られた生物学的サンプル及び／又はサンプル中の遺伝子発現プロファイル（複数可）を決定するための、少なくとも１種のポリメラーゼ連鎖反応プライマー、及び適宜少なくとも１種のプローブを含む、診断キットを提供する。

【0214】

遺伝子発現プロファイルを決定するための、少なくとも１種のポリメラーゼ連鎖反応プライマー、及び適宜少なくとも１種のプローブを含む前記診断キットが好ましく、遺伝子発現プロファイルは、第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを含み、第１の遺伝子発現プロファイルは、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を含み：第２の遺伝子発現プロファイルは、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有し：及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルは、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を含む。

【0215】

代替の実施形態では、本明細書で提供される診断キットは、以下の遺伝子発現プロファイル（複数可）を決定するための、少なくとも１種のポリメラーゼ連鎖反応プライマー、及び適宜少なくとも１種のプローブを含む：
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子の各々：、
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される、１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々：及び／又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される、１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々。

【0216】

好ましくは、本明細書に記載のキットは、対象者、好ましくは乳がんに罹患している対象者から得られた生物学的サンプルにおける遺伝子発現プロファイルの４種以上の遺伝子の発現レベルを決定するためのものである。

【0217】

別の好ましい実施形態において本発明は、乳がん対象者の予後を予測する方法における、好ましくは本明細書に広く具体化されるような診断キットの使用を提供する。

【0218】

別の好ましい実施形態において、本発明は、以下のステップを含む、方法を提供する：
－ 乳がん対象者から得られた生物学的サンプルを受け取るステップ、
－ 請求項１３に記載のキットを使用して、生物学的サンプル中の遺伝子発現プロファイルを決定するステップであって、遺伝子発現プロファイルが、第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを含み、
－ 第１の遺伝子発現プロファイルが、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を有し：
－ 第２の遺伝子発現プロファイルが、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有し：及び／又は
－ 第３の遺伝子発現プロファイルが、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を有する、ステップ。

【0219】

或いは本発明は、以下の工程を含む方法を提供する：
－ 乳がん対象者から得られた生物学的サンプルを受け取るステップ
－ 本明細書において広範に具体化される診断キットを使用して、以下の遺伝子発現プロファイル（複数可）を決定するステップであって、
－ ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子の各々：
－ ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される、１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の各々：及び／又は
－ ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される、１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の各々の遺伝子発現プロファイル（複数可）を、
乳がん対象者から得られた生物学的サンプル及び／又はサンプル中で決定するステップ。

【0220】

さらなる実施形態において、本発明は、乳がん対象者の予後を予測する方法における遺伝子発現プロファイルの使用を提供し、遺伝子発現プロファイルは、第１、第２及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルから選択される４種以上の遺伝子の発現レベルを有し、ここで、第１の遺伝子発現プロファイルは、ＡＩＭ２、ＡＰＯＢＥＣ３Ａ、ＣＩＡＯ１、ＤＤＸ５８、ＤＨＸ９、ＩＦＩ１６、ＩＦＩＨ１、ＩＦＩＴ１、ＩＦＩＴ３、ＬＲＲＦＩＰ１、ＭＹＤ８８、ＯＡＳ１、ＴＬＲ８、及びＺＢＰ１からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は全ての免疫防御応答遺伝子を有し：第２の遺伝子発現プロファイルは、ＣＤ２、ＣＤ２４７、ＣＤ２８、ＣＤ３Ｅ、ＣＤ３Ｇ、ＣＤ４、ＣＳＫ、ＥＺＲ、ＦＹＮ、ＬＡＴ、ＬＣＫ、ＰＡＧ１、ＰＤＥ４Ｄ、ＰＲＫＡＣＡ、ＰＲＫＡＣＢ、ＰＴＰＲＣ、及びＺＡＰ７０からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６又は全てのＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子を有し：及び／又は第３の遺伝子発現プロファイルは、ＡＢＣＣ５、ＣＵＸ２、ＫＩＡＡ１５４９、ＰＤＥ４Ｄ、ＲＡＰ１ＧＡＰ２、ＳＬＣ３９Ａ１１、ＴＤＲＤ１、及びＶＷＡ２からなる群から選択される１種又は複数、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は全てのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子を有し、方法は、４種以上の遺伝子についての遺伝子発現レベルに基づいて予後の予測を決定することを含み、前記予測は、乳がん関連死亡、局所領域再発及び／又は遠隔再発の好ましいリスク又は好ましくないリスクである。

【0221】

雑誌論文又は抄録、公開又は対応する特許出願、特許、又はその他の文献を含む、本明細書で引用される全ての文献は、引用文献で提示される全てのデータ、表、図、及び本文を含め、参照により本明細書に完全に組み込まれる。さらに、本明細書で引用した文献内で引用した文献の内容全体も、参照により完全に組み込まれる。

【0222】

公知の方法ステップ、従来の方法ステップ、公知の方法又は従来の方法への言及は、本発明のいかなる態様、説明又は実施形態が関連技術において開示、教示又は示唆されていることを認めるものでは決してない。

【0223】

本明細書の用語又は語法は、本明細書に提示された教示及びガイダンスに照らして、当業者が当業者の知識と組み合わせて解釈すべきものであるように、本明細書の用語又は語法は、説明のためのものであり、限定のためのものではないことを理解されたい。

【0224】

本発明の実施形態の一態様に関して説明した全ての詳細、実施形態及び好みは、本発明の他の態様又は実施形態にも同様に適用可能であり、したがって、全ての態様について、そのような全ての詳細、実施形態及び好みを個別に詳述する必要はないことが理解されるであろう。

【0225】

本発明を一般的に説明したが、実例として提供される、本発明を限定することを意図しない、以下の実施例を参照することにより、同じことがより容易に理解されるであろう。さらなる態様及び実施形態は、当技術分野の当業者には明らかであろう。

【0226】

開示された実現例に対する他の変形例は、図面、開示、及び添付の特許請求の範囲の研究から、特許請求された発明を実施する際に、当業者によって理解され、効果を奏することができる。

【0227】

特許請求の範囲における任意の参照符号は、範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

【実施例】

【0228】

実施例１：乳がん対象者の予後の予測
３つの遺伝子シグネチャーの分析に２つのデータセットを使用した。本明細書で使用するＭＥＴＡＢＲＩＣデータセットは、３．２４０人の患者の情報を含む。これらの患者の腫瘍は異なる組織型を表している。本明細書で使用するＴＣＧＡデータセットは、１．０８６人の患者の情報を含む。これらの患者の腫瘍は異なる組織型を示す。

【0229】

ＴＣＧＡ（Ｔｈｅ Ｇｅｎｏｍｅ Ｃａｎｃｅｒ Ａｔｌａｓ）で作成された遺伝子発現データは、臨床データ及び生存データとともにデータベースＴＣＧＡ Ｂｒｅａｓｔ Ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ， Ｆｉｒｅｈｏｓｅ ｌｅｇａｃｙからダウンロードされ、２０２０年３月６日にアクセスされた。ＭＥＴＡＢＲＩＣ遺伝子発現データは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｇｅｎｏｍｅ－Ｐｈｅｎｏｍｅ Ａｒｃｈｉｖｅからダウンロードした。臨床データ及び生存データは、補足情報（Ｃｕｒｔｉｓら； Ｎａｔｕｒｅ， ２０１２年）からダウンロードした。両データセットとも、遺伝子発現値はｌｏｇ２データとして示された。両データセット（ＴＣＧＡ、ＭＥＴＡＢＲＩＣ）とも、各遺伝子のｌｏｇ２＿発現値を計算によりｚスコアに変換した：
ｚ－スコア ｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ＝（（ｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ）－（ｍｅａｎ＿ｓａｍｐｌｅｓ））／（ｓｔｄｅｖ＿ｓａｍｐｌｅｓ） （７）

【0230】

ここでｌｏｇ２＿ｇｅｎｅは遺伝子ごとのｌｏｇ２遺伝子発現値、ｍｅａｎ＿ｓａｍｐｌｅｓは全サンプルにわたるｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ値の数学的平均、及びｓｔｄｅｖ＿ｓａｍｐｌｅｓは全サンプルにわたるｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ値の標準偏差である。

【0231】

このプロセスにより、変換されたｌｏｇ２＿ｇｅｎｅは平均値０の周辺に分布し、標準偏差は１となる。目的の遺伝子の多変量解析には、各遺伝子のｌｏｇ２＿ｇｅｎｅ変換ｚ－スコア値を入力として使用する。表１～３に示すような参照遺伝子が選択された。

【0232】

Ｃｏｘ回帰分析
１４の免疫防御応答遺伝子の組合せ、１７のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子の組合せ、８つのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の組合せ、及びそれらの組合せが、乳がんの予後的価値を示すかどうかを評価する試験が本明細書に提供される。Ｃｏｘ回帰を用いて、１４の免疫防御応答遺伝子、１７のＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子、及び８つのＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子の発現レベルを、それぞれ全生存期間に対してモデル化した。

【0233】

モデル化には、３．２４０人の乳がん対象者のＭＥＴＡＢＲＩＣ（研究ＩＤ：ＥＧＡＳ０００００００００８３）コホート、及び１．０８６人の乳がん対象者のＴＣＧＡコホートが選択された。ＭＥＴＡＢＲＩＣコホートの対象者は、組織学的乳がんタイプに基づいて分けられた（表４参照）。ＴＣＧＡコホート（Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ）の対象者は、組織学的乳がんタイプに基づいて分けられた（表５参照）。

【0234】

【表4】

【0235】

【表5】

【0236】

次いで、追加的な特徴に基づき、ＭＥＴＡＢＲＩＣ対象者及びＴＣＧＡ対象者を分析した。組織型（悪性度、リンパ節）、ＴＮＭ（病理学的Ｔ、リンパ節、転移）、ＮＰＩ（Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ Ｉｎｄｅｘ）、分子（ＥＲ、ＰＲ、Ｈｅｒ２、ＰＡＭ５０）、生存期間（疾患特異的及び非原因特異的）のデータが完全に得られるサンプルのみを含めた。

【0237】

このサブセットから、ＰＡＭ５０、生存期間、及び臨床的アノテーション、並びに遺伝子発現に関する完全な利用可能なデータに基づき、合計１．９５０人のＭＥＴＡＢＲＩＣ対象者が含まれ、合計１．０８６人のＴＣＧＡ対象者が含まれた。

【0238】

１．９５０人のＭＥＴＡＢＲＩＣ対象者は、トレーニングコホート（９９７人）及び試験コホート（９５３人）の完全なデータを持つ２つのサブコホートに分割された。

【0239】

１．０８６人のＴＣＧＡ対象者は、完全なＰＡＭ５０及び生存データで解析され、その後、臨床アノテーションデータの有無に基づいて２つの群に分けられた。ＢＲＣＡＩモデルの検証（群１）及びＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍｏｄｅｌの検証（群２）のための完全なデータを有する２つのサブコホートが作成された。群１には６７３人の対象者が含まれ、グループ２（臨床アノテーション群）には５６３人の対象者が含まれる。ＭＥＴＡＢＲＩＣの発見コホートで開発された２つのモデル（ＢＲＣＡＩ、及びＢＲＣＡＩ＿ｃｌｉｎｉｃａｌ）を、ＭＥＴＡＢＲＩＣデータの解析と同じカットオフを用いて、ＴＣＧＡコホートでＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ解析で検証した。

【0240】

Ｃｏｘ回帰関数は以下のように導かれた：

【数1】

【0241】

重みｗ１～ｗ３９の詳細は以下の表６に示す。

【0242】

【表6】

【0243】

ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＩＤＲ＿１４＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿１７＿ｍｏｄｅｌの遺伝子のｌｏｇ２発現データは、発見セット及び検証セットのｚスコアに変換された。各遺伝子シグネチャーのｚスコアは、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲモデル、ＩＤＲ＿１４モデル、ＴＣＲ＿１７モデルを構築するために、疾患特異的死亡を臨床エンドポイントとして用いた多変量Ｃｏｘ回帰分析でトレーニングセットについて結合された。乳がん免疫スコア（ＢＲＣＡＩ）は、３つの遺伝子モデルを用いて乳がんの全死亡をモデル化することによって構築された。ＢＲＣＡＩスコアはＭＥＴＡＢＲＩＣ（ＭＢ）発見コホートで構築され、ＭＥＴＡＢＲＩＣ検証コホート及びＴＣＧＡ検証コホートで試験された。多変量Ｃｏｘ回帰で検証された臨床エンドポイントは全死亡であった。多変量Ｃｏｘ回帰分析の入力として、個々のＣｏｘ回帰モデルから導き出されたＩＤＲ、ＴＣＲ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲシグネチャースコアを用いた。この結果として、最終的なＢＲＣＡＩリスクスコアを得た。

【0244】

Ｃｏｘ回帰関数は以下のように導かれた：

【数2】

【0245】

ＢＲＣＡＩ＿Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｏｒｅは、ＭＥＴＡＢＲＩＣ（ＭＢ）発見コホートで構築され、ＭＥＴＡＢＲＩＣ検証コホート及びＴＣＧＡ検証コホートで試験された。ＭＶ Ｃｏｘ回帰で検証された臨床エンドポイントは全死亡であった。ＭＶ Ｃｏｘ回帰分析の入力として、個々のＣｏｘ回帰モデルから導き出されたＩＤＲ、ＴＣＲ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲシグネチャースコア、及び手術後の病理検査で決定された腫瘍陽性リンパ節数（ＬＮ＿ｐｏｓｉｔｉｖｅ）が用いられた。これにより最終的なＢＲＣＡＩ＿Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｏｒｅが得られる。

【数3】

【0246】

重み ｗ４０～ｗ４４の詳細を以下の表７に示す。

【0247】

本明細書では、ＢＲＣＡＩ＿Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌをＢＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌとも呼ぶ。

【0248】

【表7】

【0249】

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析
Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析における３つの個別のＣｏｘ回帰モデル（ＩＤＲ＿１４＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿１７＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ）及び２つの組合せモデルが検証された。異なる臨床的エンドポイント（乳がん特異的死亡；全死亡；局所再発；遠隔転移）が検証された。ＭＥＴＡＢＲＩＣ発見コホートで開発された２つのモデル（ＢＲＣＡＩ、及びＢＲＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ）を、ＴＣＧＡコホートでＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ解析により検証した。

【0250】

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線分析では、リスクモデル（ＩＤＲ＿１４＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿１７＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、ＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ）のＣｏｘ関数をカットオフに基づいて２つのサブコホートに分類した。低リスク群と高リスク群に分ける閾値は、それぞれのＣｏｘ回帰モデルによって予測された臨床的エンドポイント（予後）を経験するリスクに基づいていた。

【0251】

図１～１８は、ＭＥＴＡＢＲＩＣトレーニングコホートのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線解析を示す。

【0252】

図１９～図３３は、ＭＥＴＡＢＲＩＣ検証コホートのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線解析を示す。

【0253】

図３４～図４０は、ＴＣＧＡ検証コホートのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線解析を示す。

【0254】

ＭＥＴＡＢＲＩＣトレーニングコホートでは、患者クラスは、作成したリスクモデル（ＩＤＲ＿１４＿ｍｏｄｅｌ、ＴＣＲ＿１７＿ｍｏｄｅｌ、ＰＤＥ４Ｄ７＿ＣＯＲＲ＿ｍｏｄｅｌ、ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、ＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ）について対象者が試験された臨床エンドポイントである術後乳がん特異的死亡（図１～５）、術後死亡（図６～７）、局所領域再発（図８～９）、及び遠隔再発（図１０～１１）を経験するリスクが低いか高いかを表している。

【0255】

ＭＥＴＡＢＲＩＣ検証コホートでは、患者クラスは、作成されたリスクモデル（ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、ＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ）について対象者が試験された臨床エンドポイントである乳がん特異的術後死亡（図１９～図２０）、術後死亡（Ｄｅａｔｈ）（図２１～図２２）、局所領域再発（図２３～図２４）又は遠隔再発（図２５～図２６）を経験するリスクが低いか高いかを表している。

【0256】

ＴＣＧＡ検証コホートにおける患者クラスは、作成したリスクモデル（ＢＲＣＡＩ＿ｍｏｄｅｌ、ＢＣＡＩ＆Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌ）において、対象者が術後に全死亡（Ｄｅａｔｈ）という試験された臨床エンドポイントを経験するリスクが低いか高いかを表している（図３４～図３５）。

【0257】

図１～図５、図６～図１１、図１９～図２６及び図３４～図３５に示すようなＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ解析は、乳がん対象者の予後、例えば、乳がん特異的死亡；全死亡；局所領域再発及び遠隔転移から選択される予後を予測できることを示している。本明細書で提供されるように、ランダムに選択された遺伝子の組合せに基づくリスクモデルを使用することにより、乳がん対象者の予後の改善された予測が提供される。予後の予測により、治療の選択が改善され、生存率が向上する可能性がある。本明細書で開発されたリスクモデルを使用することにより、前記対象者の術後の治療選択肢の有効性の予測を改善することが期待できる。さらに、これにより、効果のない治療を免れる患者の苦痛が軽減され、効果のない治療に費やされる費用が削減される。全体として、本明細書で提示されるような遺伝子の変数及び重みを有するモデルに基づいて、乳がん対象者の予後を、例えば、層別化及び統計的方法論によって異なる患者リスク群における特定の予後のリスクを区別することを通して、方法論的に予測することができる。

【0258】

実施例２：ＰＡＭ５０乳がんサブタイプにおける予後の予測
Ｃｏｘ回帰モデル
本明細書で提供されるのは、ＢＲＣＡＩ＿Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌが、様々なＰＡＭ５０サブタイプの予後を決定するための予後の方法を示すかどうかの試験である。異なる臨床的エンドポイント：ＰＡＭ５０サブタイプにおける乳がん特異的死亡及びＰＡＭ５０サブタイプにおける全死亡が試験された。

【0259】

【表8】

【0260】

Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存分析
最初の実験では、Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線分析のために、ＰＡＭ５０サブタイプを乳がん特異的死亡及び全死亡という結果についてプロットした。対象者９９７人のトレーニングコホート（ＭＥＴＡＢＲＩＣ）、対象者９７５人の検証コホート（ＭＥＴＡＢＲＩＣ）、対象者５６３人の検証コホート（ＴＣＧＡ）を、それぞれのＰＡＭ５０サブタイプ、すなわちＢａｓａｌ（ｂａｓａｌ－ｌｉｋｅ）、Ｈｅｒ２（Ｈｅｒ２－ｅｎｒｉｃｈｅｄ）、ＬｕｍＡ（Ｌｕｍｉｎａｌ Ａ）、ＬｕｍＢ（Ｌｕｍｉｎａｌ Ｂ）、Ｎｏｒｍａｌ（正常乳がんサブタイプ）に基づいて５つのサブコホートに分類した。

【0261】

乳がん特異的死亡（図１２及び図２７）又は全死亡（図１３（ＭＥＴＡＢＲＩＣ）、図２８（ＭＥＴＡＢＲＩＣ）及び図３６（ＴＣＧＡ））という予後に基づく生存が、それぞれのサブタイプを構成する別々の対象者についてプロットされた。

【0262】

さらに、各ＰＡＭ５０サブタイプをサブコホートとして個別に選択した。リスクモデルＢＲＣＡＩ＿Ｃｌｉｎｉｃａｌ＿ｍｏｄｅｌのＣｏｘ関数は、２つのサブコホートに分類された。すなわち、カットオフに基づいて、それぞれの予後の低リスク又は高リスクを示すサブコホートに分類された。図１４～図１８は、ＰＡＭ５０サブタイプの各サブコホートについて、予後：乳がん特異的死亡に基づく訓練コホートのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線解析を示す。図２９～図３３は、ＰＡＭ５０サブタイプの各サブコホートについて、予後：乳がん特異的死亡に基づく検証コホートのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線解析を示す。図３７～図４０は、ＰＡＭ５０サブタイプの各サブコホートについて、予後：全死亡に基づく検証コホートのＫａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ生存曲線解析を示す。

【0263】

本明細書において、ＰＡＭ５０サブタイプとして同定された乳がんを有する対象者の予後、例えば乳がん特異的死亡及び／又は全死亡は、本明細書において提供されるような遺伝子のランダムに選択された組合せに基づくリスクモデルを、１種又は複数の臨床的パラメータ、例えばＬＮ陽性と組み合わせて使用することによって予測し得ることが実証される。

【0264】

対象者の予後の改善された予測は、特定のＰＡＭ５０サブタイプとして同定された乳がんを有する治療法の選択及び潜在的な生存を改善する。本明細書で開発されたリスクモデルを使用することにより、前記対象者の術後の治療選択肢の有効性の予測を改善することが期待できる。さらに、これにより、効果のない治療を免れる患者の苦痛が軽減され、効果のない治療に費やされる費用が削減されるであろう。

【0265】

実施例３：二次化学療法、ホルモン療法、放射線療法後の乳がん患者の予後の予測
Ｃｏｘ回帰分析
本明細書では、乳がん患者における手術後の化学療法、ホルモン療法、放射線療法からなる二次治療の予後のリスクを検証し定量化するための傾向一致分析が提供される。ＭＥＴＡＢＲＩＣコホートから乳がん対象者１８６人のサブコホートが選択された。このサブコホートは、低リスク（＃６０）又は高リスク（＃１２５）を有する層別化に基づいて、２群に分割された。異なる臨床的エンドポイント：乳がん特異的死亡；全死亡が検証された。Ｃｏｘ回帰モデルの変数及び重みを表９に示す。

【0266】

【表9】

【0267】

Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ曲線分析
Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ生存曲線分析は、対象者を２つの別々のグループに分離した。各Ｋａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ分析について、二次治療を受けなかった群、及び二次治療を受けた群が示される。結果を図４１～４４に示す。生存期間はそれぞれの図に示されている。

【0268】

図４１及び図４２は、乳がん特異的死亡をエンドポイントとするＭＥＴＡＢＲＩＣ低リスクコホート及び高リスクコホートのＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ生存曲線解析を示す。

【0269】

図４３及び図４４は、全死亡をエンドポイントとするＭＥＴＡＢＲＩＣ低リスクコホート及び高リスクコホートのＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ生存曲線解析を示す。

【0270】

本明細書において、乳がんを有する低リスク及び／又は高リスク対象者の、全ての二次治療を投与した後又は二次治療を投与しない後の予後が、本発明の方法を使用することによって予測し得ることが実証される。前記二次治療は、対象者への化学療法、ホルモン療法及び放射線療法の投与を有する。

【0271】

対象者の予後の改善された予測は、二次治療の選択を改善し、乳がんを有する対象者の生存を改善する可能性がある。本明細書で開発されたリスクモデルを使用することにより、対象者の術後の二次治療の選択肢の有効性の予測を改善することが期待できる。さらに、このモデルはまた、効果のない二次治療を免れる患者の苦痛を軽減し、効果のない二次治療に費やされる費用を削減するであろう。

【0272】

実施例４．４種以上の遺伝子を用いた遺伝子シグネチャーの検証
本発明者らは、異なる遺伝子発現プロファイル（免疫防御、Ｔ細胞シグナル伝達、ＰＤＥ４Ｄ７関連）から遺伝子のサブセットを使用すれば、患者を層別化するのに十分であろうと考えた。この仮説を検証するために、以下に述べるようにランダムな遺伝子のサブセットを選択し、モデル及び上記と同じデータセットで使用した。

【0273】

遺伝子のランダム選択は以下のように行われた：
５つのモデルは６つの遺伝子のランダムな選択で作られた：
ＢＲＣＡＩ＿６．１及びＢＲＣＡＩ＿６．２は、免疫防御、Ｔ細胞シグナル伝達、ＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子セットのそれぞれから２つの遺伝子で構成されている；

【0274】

ＢＲＣＡＩ＿６．３、ＢＲＣＡＩ＿６．４及びＢＲＣＡＩ＿６．５は、免疫防御、Ｔ細胞シグナル伝達及びＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子セットのそれぞれから少なくとも１種の遺伝子で構成されている；

【0275】

ＢＲＣＡＩ＿６．６、及びＢＲＣＡＩ＿６．７は、ＰＤＥ４Ｄ７関連遺伝子セットから選択された４つの遺伝子で構成されている；

【0276】

ＢＲＣＡＩ＿６．８、及びＢＲＣＡＩ＿６．９は、免疫防御遺伝子セットから選択された４つの遺伝子で構成されている；

【0277】

ＢＲＣＡＩ＿６．１０、及びＢＲＣＡＩ＿６．１１は、Ｔ細胞シグナル伝達遺伝子セットから選択された４つの遺伝子で構成されている。

【0278】

【表10】

【0279】

ここで、ＰＤＥ４Ｄ７はＰＤＥ４Ｄ７相関遺伝子セット、ＩＤＲは免疫防御応答遺伝子セット、ＴＣＲはＴ細胞受容体シグナル伝達遺伝子セットを指す。

【0280】

これら１１のモデルを用いて得られた結果を図４５～図５５に示す。図中のｐ値（各比較のｐ値は０．０５以下）で示されるように、全てのモデルで患者群が有意に分離された。これらの結果から、本発明者らは、患者を層別化し、乳がん患者の予後を予測するには、３つの遺伝子プロファイルから選択された最低４つの遺伝子で十分であると結論した。

【0281】

２０２１ＰＦ００５６６ ＳＥＱ ＬＩＳＴと題する添付の配列リストは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【図30】

【図31】

【図32】

【図33】

【図34】

【図35】

【図36】

【図37】

【図38】

【図39】

【図40】

【図41】

【図42】

【図43】

【図44】

【図45】

【図46】

【図47】

【図48】

【図49】

【図50】

【図51】

【図52】

【図53】

【図54】

【図55】

【配列表】

2024544750000001.xml

【国際調査報告】