特表 2024-544874 肺がん治療のための組み合わせ療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-12-05

(54)【発明の名称】肺がん治療のための組み合わせ療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 51/08 20060101AFI20241128BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20241128BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20241128BHJP

   A61K 31/7048 20060101ALI20241128BHJP

   C07K 14/655 20060101ALI20241128BHJP

   C07K 16/28 20060101ALI20241128BHJP

【ＦＩ】

A61K51/08 100

A61P11/00

A61P35/00

A61K51/08 200

A61K39/395 T

A61K31/282

A61K31/7048

C07K14/655

C07K16/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024527169

(86)(22)【出願日】2022-11-10

(85)【翻訳文提出日】2024-05-08

(86)【国際出願番号】 IB2022060840

(87)【国際公開番号】W WO2023084445

(87)【国際公開日】2023-05-19

(31)【優先権主張番号】63/278,621

(32)【優先日】2021-11-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(71)【出願人】

【識別番号】521030618

【氏名又は名称】アドバンスド アクセラレーター アプリケーションズ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100095360

【弁理士】

【氏名又は名称】片山 英二

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100128484

【弁理士】

【氏名又は名称】井口 司

(72)【発明者】

【氏名】アイモネ，パオラ ダニエラ

(72)【発明者】

【氏名】チッコ，ダニエラ

(72)【発明者】

【氏名】フォリター，イリヤ

(72)【発明者】

【氏名】マリアニ，マウリツィオ エフ．

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C084AA12

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA13

4C084NA14

4C084ZA591

4C084ZA592

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC751

4C085AA14

4C085EE01

4C085GG02

4C085HH03

4C085JJ02

4C085KA09

4C085KA29

4C085KB07

4C085KB82

4C085LL09

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA11

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZA59

4C086ZB26

4C086ZC75

4C206AA01

4C206AA02

4C206JB16

4C206MA02

4C206MA04

4C206MA37

4C206MA86

4C206NA05

4C206ZA59

4C206ZB26

4C206ZC75

4H045AA10

4H045AA30

4H045BA14

4H045BA15

4H045BA30

4H045BA32

4H045BA71

4H045CA40

4H045DA35

4H045DA76

4H045EA20

4H045FA51

(57)【要約】

本発明は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、特にそれを必要とする対象における小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を治療するための方法に関し、ここでＳＳＴＲ結合部分、特に［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＥを含んでなる、治療有効量の放射性医薬品化合物は、カルボプラチン及びエトポシドなどの１つ又は複数の化学療法剤と、任意選択的にチスレリズマブなどの免疫腫瘍学（Ｉ／Ｏ）薬剤と組み合わせて、前記対象に投与される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ソマトスタチン受容体結合分子を含んでなる治療有効量の放射性医薬品化合物を、治療有効量の１つ又は複数の化学療法剤と組み合わせて、好ましくは同時にヒト対象に投与するステップを含んでなる、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、特に拡張期小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）をそれを必要とする前記対象において治療するための方法。

【請求項2】

前記放射性医薬品化合物が式、
Ｍ－Ｃ－Ｓ－Ｐ
（式中、
Ｍは放射性核種であり；
Ｃは前記放射性核種をキレート化できるキレート化剤であり；
ＳはＣとＰの間を共有結合する任意のスペーサーであり；
Ｐは、直接、又はＳを介して間接的に、Ｃに共有結合したソマトスタチン受容体結合ペプチドである）
の化合物である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

式中、Ｍが、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１２１Ｓｎ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^５９Ｆｅ、^８９Ｓｒ、^１９８Ａｕ、^２０３Ｈｇ、^２１２Ｐｂ、^１６５Ｄｙ、^１０３Ｒｕ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^２１３Ｂｉ、^１６６Ｈｏ、^１６５Ｅｒ、^１６９Ｅｒ、^１５３Ｓｍ、^１７７Ｌｕ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２１１Ａｔ、^６７Ｃｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１６１Ｔｂ、^１７５Ｙｂ、^１０５Ｒｈ、^１６６Ｄｙ、^１９９Ａｕ、^４４Ｓｃ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^７６Ａｓ、^１１１Ａｇ、及び^４７Ｓｃから選択され、好ましくは^１７７Ｌｕである、請求項２に記載の方法。

【請求項4】

式中、Ｃが、ＤＯＴＡ（テトラキセタン）、トリゾキセタン、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＰＡ、及びＡＡＺＴＡ（例えばＡＡＺＴＡ５）キレート化剤から選択され、好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ又はＤＴＰＡキレート化剤であり、より好ましくはＤＯＴＡキレート化剤である、請求項２又は３に記載の方法。

【請求項5】

式中、Ｐが、オクトレオチド、オクトレオテート、サトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

前記放射性医薬品化合物が、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、サトレオチドテトラキセタン、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択され、好ましくはＤＯＴＡ－ＴＯＣ及びＤＯＴＡ－ＴＡＴＥから選択され、より好ましくはＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記放射性医薬品化合物が、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（^１７７Ｌｕ－エドトレオチド）又は［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）、より好ましくは［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣの体系的治療を以前に受けたことがなく、特に前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを治療するための化学療法を以前に受けたことがない、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記対象が新たにＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣと診断されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記対象が、放射性医薬治療に使用されるのと同じ有機化合物であるが、画像化に適した放射性金属、好ましくは^６８Ｇａ、^６７Ｇａ又は^６４Ｃｕ、より好ましくは^６８Ｇａを用いたＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩ画像化による治療のために選択されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記対象が、少なくとも１つの標的病変又は非標的病変における画像化陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンによって、好ましくは［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ画像化ＰＥＴスキャンによって、ＳＳＴＲ陽性と診断されている、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

前記１つ又は複数の化学療法剤が、カルボプラチン及びエトポシドを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記放射性医薬品化合物が、１～８回、好ましくは２～７回、例えば４～６回投与され、前記放射性医薬品化合物の２回毎の投与の間に治療間隔が存在する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記放射性医薬品化合物の各投与が、２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間、又は６週間にさえ至る、好ましくは３週間及び／又は６週間の治療間隔を含んでなる、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記１つ又は複数の化学療法剤が、導入期間中に、好ましくは、化学療法剤の初回投与の第１週、例えば第１週の３、４、又は５日目のいずれかにおける、前記放射性医薬品化合物の初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、前記放射性医薬品化合物の２回目の投与の前記放射性医薬品化合物の２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記導入期間に続く、前記放射性医薬品化合物の１～４回の投与、好ましくは３週間毎の投与を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

好ましくは、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＧＩＴＲ拮抗薬、ＴＧＦ－ｂ阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ複合体、ＯＸ４０阻害剤、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７複合体、ＩＣＯＳ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＧＤ－２阻害剤、及びＢ７／Ｈ３阻害剤、サイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン）、細胞免疫療法、及びがんワクチンからなる群から選択され、より好ましくはＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤又はそれらの組み合わせである、１つ又は２つ以上の治療有効量の免疫腫瘍学（Ｉ－Ｏ）治療剤を組み合わせて、好ましくは同時に投与するステップを含んでなる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される阻害剤は抗体である。

【請求項18】

（ｉ）前記１つ又は複数の化学療法剤が、導入期間中に、好ましくは、化学療法剤の初回投与の第１週、例えば第１週の３、４、又は５日目のいずれかにおける、前記放射性医薬品化合物の初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、前記放射性医薬品化合物の２回目の投与の前記放射性医薬品化合物の２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与され、
（ｉｉ）前記腫瘍免疫剤が、好ましくは前記化学療法剤と組み合わせて、好ましくは同時に、第１週に、好ましくは化学療法剤の初回投与日に、及び前記導入期間中は３週間毎に投与される、
請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

前記導入期間に続く、
（ｉｉｉ）３週間毎の前記放射性医薬品化合物の１～４回の投与、及び
（ｉｖ）３週間毎の前記腫瘍免疫剤の１～４回の投与
を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

前記ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４阻害剤が、例えば、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、イピリムマブ、ＰＤＲ００１／スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、キイトルーダ／ペンブロリズマブ／ＭＫ－３４７５／ランブロリズマブ（Ｍｅｒｋ ＆ Ｃｏ）、ピジリズマブ、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ／ＭＰＤＬ３２８０Ａ／Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ／ＲＧ７４４６（Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０／セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２／ドスターリマブ／ドスターリマブ－ｇｘｌｙ（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１／サナンリマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７／チスレリズマブ（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０／カムレリズマブ（Ｉｎｃｙｔｅ）、及びＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）からなる群から選択される、抗ＰＤ１、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４阻害剤がチスレリズマブであり、好ましくは約２００ｍｇ又は約３００ｍｇの用量で投与される、請求項１９に記載の方法。

【請求項22】

前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣの体系的治療を以前に受けたことがなく、特に前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを治療するための化学療法を以前に受けたことがない、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法であって、前記放射性医薬品化合物が、［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥであり、前記１つ又は複数の化学療法剤が、カルボプラチン（好ましくは、３週間サイクルの１日目におけるカルボプラチンＡＵＣ５）及びエトポシド（好ましくは、３週間サイクルの１、２目、及び３日目に１００ｍｇ／ｍ２の１日用量で投与される）であり、前記使用がさらに、治療有効量のチスレリズマブを［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与するステップをさらに含んでなる、方法。

【請求項23】

（ｉ）前記カルボプラチン及びエトポシドが、導入期間中に、好ましくは、カルボプラチン及び／又はエトポシドの初回投与後の第１週に、例えば第１週の３、４又は５日目のいずれかにおける、［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの２回目の投与の［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与され、
（ｉｉ）チスレリズマブが、カルボプラチン及びエトポシドと組み合わせて、好ましくは同時に、第１週、好ましくはカルボプラチンの初回投与日、及び前記導入期間中は３週間毎に投与される、
実施形態２２に記載の方法。

【請求項24】

前記導入期間に続く、
（ｉｉｉ）３週間毎の［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの１～４回の投与、及び
（ｉｖ）３週間毎のチスレリズマブ剤の１～４回の投与
を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記放射性医薬品化合物が、０．９２５ＧＢｑ（２５ｍＣｉ）～２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）の間、好ましくは１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）～１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）の間、好ましくは１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ）～１４．８ＧＢｑ（４００ｍＣｉ）の間、より好ましくは３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）ｔｏ１１．１ＧＢｑ（３００ｍＣｉ）の間の範囲、なおもより好ましくは、約３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）、５．５５ＧＢｑ（１５０ｍＣｉ）、７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）又は９．２５ＧＢｑ（２５０ｍＣｉ）の用量（すなわち、１日用量、各投与の用量、非累積用量）で投与される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、それを必要とする対象における小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を治療するための方法に関し、ここで、ＳＳＴＲ結合部分を含んでなる治療有効量の放射性医薬品化合物は、化学療法剤と、任意選択的に免疫腫瘍学（Ｉ／Ｏ）剤との組み合せで前記対象に投与される。

【0002】

配列表
本出願は、その内容全体が参照により本明細書に援用される、ＸＭＬ形式で電子的に提出された配列表を含む。２０２２年１１月７日に作成されたＸＭＬコピーの名称は、ＰＡＴ０５９２０４＿ＳＬ．ｘｍｌである。

【背景技術】

【0003】

肺がんは、２０２０年に世界で１８０万人が死亡する最も一般的ながん死因である（ＷＨＯ Ｃａｎｃｅｒ ｆａｃｔ ｓｈｅｅｔ ２０２１）一方、肺がんの診断例と死亡例は、年々増え続けている（Ｂａｄｅ ＢＣ，Ｄｅｌａ Ｃｒｕｚ ＣＳ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２０２０：Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｓｔ Ｍｅｄ；４１：１－２４）。小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）は最も致命的で侵攻性の高い肺がんのサブタイプであり、全ての肺がんの約１０～１５％に相当し、限局期ＳＣＬＣ（ＬＳ－ＳＣＬＣ）患者の推定生存期間中央値は１８～２３ヶ月、拡張期ＳＣＬＣ（ＥＳ－ＳＣＬＣ）患者の推定生存期間中央値は８～１０ヶ月である（Ｄｅｌａ Ｃｒｕｚ ＣＳ，Ｔａｎｏｕｅ ＬＴ，Ｍａｔｔｈａｙ ＲＡ（２０１１）Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｓｔ Ｍｅｄ；３２：６０５－４４，Ｄａｙｅｎ Ｃ，Ｄｅｂｉｅｕｖｒｅ Ｄ，Ｍｏｌｉｎｉｅｒ Ｏ，ｅｔ ａｌ（２０１７）Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｓｔａｇｅ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ：ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ９６８ ｃａｓｅｓ．Ｊ Ｔｈｏｒａｃ Ｄｉｓ；９（１２）：５１０１－１１）。

【0004】

ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）は、免疫組織化学及び［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ ＰＥＴ／ＣＴスキャンによって証明されるように、ＳＣＬＣを有する患者の３０～５０％で発現される（Ｌａｐａ Ｃ，Ｈａｅｎｓｃｈｅｉｄ Ｈ，Ｗｉｌｄ Ｖ，ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ；７（１５）：２００３３－４０，Ｌｅｈｍａｎ ＪＭ，Ｈｏｅｋｓｅｍａ ＭＤ，Ｓｔａｕｂ Ｊ，ｅｔ ａｌ（２０１９）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ；１４４：１１０４－１４）。ソマトスタチン受容体２シグナル伝達が、ＳＣＬＣの増殖と生存を促進し、ＳＳＴＲ－２の高発現が患者の生存率の悪化と相関することが示された（Ｌｅｈｍａｎ ＪＭ，Ｈｏｅｋｓｅｍａ ＭＤ，Ｓｔａｕｂ Ｊ，ｅｔ ａｌ（２０１９）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ；１４４：１１０４－１４）。

【0005】

ＳＣＬＣは、ＬＳ－ＳＣＬＣを有する患者における同時化学放射線療法として主に使用される、胸部外部放射線療法に適した放射線感受性腫瘍であることが知られている。ＥＳ－ＳＣＬＣでは、症状の制御のために放射線治療が使用され得る。

【0006】

ＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者に対する現行の標準的な第一選択治療は、免疫チェックポイント阻害剤（アテゾリズマブ又はデュルバルマブ）と組み合わされた、プラチナベースの全身化学療法（シスプラチン又はカルボプラチンと、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤エトポシド）である（ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．２０２１；Ｄｉｎｇｅｍａｎｓ ＡＭＣ，Ｆｒｕｈ Ｍ，Ａｒｄｉｚｚｏｎｉ Ａ，ｅｔ ａｌ（２０２１）３２（７）：８３９－５３）。

【0007】

臨床現場では、免疫チェックポイント阻害剤が、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥとの組み合わせで相乗的に作用するという仮説が、進行性難治性ＥＳ－ＳＣＬＣ、又は第一選択のプラチナベースの化学療法後の非進行性ＥＳ－ＳＣＬＣ、又は進行性グレードＩ～ＩＩの肺ＮＥＴのいずれかを有する９人の患者において、第Ｉ相試験で評価された（Ｋｉｍ Ｃ，Ｌｉｕ ＳＶ，Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｍ ＤＳ，ｅｔ ａｌ（２０２０）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ；８：ｅ０００９８０）。

【0008】

特定のがんに対するＰＲＲＴとＩ／Ｏの組み合わせの相乗効果（国際公開第２０１６／２０７７３２号パンフレット及び国際公開第２０２００２１４６５号パンフレットでも報告されている）と同様に、ＰＲＲＴとカルボプラチン／エトポシドの組み合わせが評価され、前臨床設定においてＰＲＲＴ又は化学療法単独と対比して有意な生存期間の延長が示された（Ｌｅｗｉｎ Ｊ，Ｃｕｌｌｉｎａｎｅ Ｃ，Ａｋｈｕｒｓｔ Ｔ，ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ；４２：２５－３２）。これらの前臨床知見は、ＰＲＲＴと合わせたエトポシド（腎機能のためカルボプラチンは避けられた）を投与された、ＳＳＴＲ２の高発現がある肺外起源の転移性再発小細胞がんを有する患者における臨床使用に変換された。患者は４ヵ月間にわたり、完全な代謝応答と臨床的改善を経験した。治療法は、軽度の疲労、悪心、グレード２の貧血、及びグレード３の血小板減少症を除けば、忍容性が良好であった。患者は治療開始から４．５ヵ月後に、疾患進行を経験した（Ｌｅｗｉｎ Ｊ，Ｃｕｌｌｉｎａｎｅ Ｃ，Ａｋｈｕｒｓｔ Ｔ，ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ；４２：２５－３２）。

【発明の概要】

【0009】

したがって、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣの治療には、いくらかの進歩にもかかわらず、まだ限られた治療選択肢しかなく、ＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者の全体的な予後は非常に悪いままである。

【0010】

本開示は、特に、ＳＳＴＲ陽性ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者において、ＳＳＴＲペプチド標的核種療法（例えば^１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）と、化学療法（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｙ）（例えばカルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｅ）及びエトポシド）及び免疫チェックポイント阻害剤（例えばチスレリズマブ）との組み合わせに基づく、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを治療するための新規治療選択肢を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】臨床試験デザインである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

具体的な実施形態
１．治療有効量のソマトスタチン受容体結合分子を含んでなる放射性医薬品化合物を、治療有効量の１つ又は複数の化学療法剤と組み合わせて、好ましくは同時に前記対象に投与する、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、特に拡張期小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）をそれを必要とするヒト対象において治療するために使用するための放射性医薬品化合物。

【0013】

２．前記放射性医薬品化合物が、式
Ｍ－Ｃ－Ｓ－Ｐ
（式中、
Ｍは放射性核種であり；
Ｃは前記放射性核種をキレート化できるキレート化剤であり；
ＳはＣとＰの間を共有結合する任意のスペーサーであり；
Ｐは、直接、又はＳを介して間接的に、Ｃに共有結合したソマトスタチン受容体結合ペプチドである）
の化合物である、実施形態１の使用のための放射性医薬品化合物。

【0014】

３．式中、Ｍが、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１２１Ｓｎ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^５９Ｆｅ、^８９Ｓｒ、^１９８Ａｕ、^２０３Ｈｇ、^２１２Ｐｂ、^１６５Ｄｙ、^１０３Ｒｕ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^２１３Ｂｉ、^１６６Ｈｏ、^１６５Ｅｒ、^１６９Ｅｒ、^１５３Ｓｍ、^１７７Ｌｕ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２１１Ａｔ、^６７Ｃｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１６１Ｔｂ、^１７５Ｙｂ、^１０５Ｒｈ、^１６６Ｄｙ、^１９９Ａｕ、^４４Ｓｃ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^７６Ａｓ、^１１１Ａｇ、及び^４７Ｓｃから選択され、好ましくは^１７７Ｌｕである、実施形態２に記載の放射性医薬品化合物の使用。

【0015】

４．式中、Ｃが、ＤＯＴＡ（テトラキセタン）、トリゾキセタン、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＰＡ、及びＡＡＺＴＡ（例えばＡＡＺＴＡ５）キレート化剤から選択され、好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ又はＤＴＰＡキレート化剤であり、より好ましくはＤＯＴＡキレート化剤である、実施形態２又は３による使用のための放射性医薬品化合物。

【0016】

５．式中、Ｐが、オクトレオチド、オクトレオテート、サトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、実施形態１～４のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0017】

６．放射性医薬品化合物が、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、サトレオチドテトラキセタン、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択され、好ましくはＤＯＴＡ－ＴＯＣ及びＤＯＴＡ－ＴＡＴＥから選択され、より好ましくはＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである、実施形態１～５のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0018】

７．放射性医薬品化合物が、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（^１７７Ｌｕ－エドトレオチド）又は［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）、より好ましくは［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）である、実施形態１～６のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0019】

８．前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣの体系的（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ）治療を以前に受けたことがなく、特に前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを治療するための化学療法を以前に受けたことがない、実施形態１～７のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0020】

９．前記対象が、新たにＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣと診断されている、実施形態１～８のいずれかに１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0021】

１０．前記対象が、放射性医薬治療に使用されるのと同じ有機化合物であるが、画像化に適した放射性金属、好ましくは^６８Ｇａ、^６７Ｇａ又は^６４Ｃｕ、より好ましくは^６８Ｇａを用いたＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩ画像化による治療のために選択されている、実施形態１～９のいずれか１つによる放射性医薬品化合物。

【0022】

１１．前記対象が、少なくとも１つの標的病変又は非標的病変における画像化陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンによって、好ましくは［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ画像化ＰＥＴスキャンによって、ＳＳＴＲ陽性と診断されている、実施形態１～１０のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0023】

１２．前記１つ又は複数の化学療法剤が、カルボプラチン（好ましくは、３週間サイクル毎の１日目にカルボプラチンＡＵＣ５）及びエトポシド（好ましくは、３週間サイクル毎の１、２、及び３日目に１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される）を含む、実施形態１～１１のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0024】

１３．前記放射性医薬品化合物が、１～８回、好ましくは２～７回、例えば４～６回投与され、前記放射性医薬品（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍｅｃｅｕｔｉｃａｌ）化合物の２回の投与毎に治療間隔がある、実施形態１～１２のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0025】

１４．前記放射性医薬品化合物の各投与が、２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間、又はさらに６週間にさえ至る、好ましくは３週間及び／又は６週間の治療間隔を含んでなる、実施形態１～１３のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0026】

１５．前記１つ又は複数の化学療法剤が、導入期間中に、好ましくは、化学療法剤の初回投与の第１週、例えば第１週の３、４、又は５日目のいずれかにおける、前記放射性医薬品化合物の初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、前記放射性医薬品化合物の２回目の投与の前記放射性医薬品化合物の２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与される、実施形態１～１４のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0027】

１６．導入期間に続く、前記放射性医薬品化合物の１～４回の投与、好ましくは３週間毎の投与を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、実施形態１５による使用のための放射性医薬品化合物。

【0028】

１７．好ましくは、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＧＩＴＲ拮抗薬、ＴＧＦ－ｂ阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ複合体、ＯＸ４０阻害剤、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７複合体、ＩＣＯＳ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＧＤ－２阻害剤、及びＢ７／Ｈ３阻害剤、サイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ｉｎｔｅｒｌｕｋｉｎ））、細胞免疫療法、及びがんワクチンからなる群から選択され、より好ましくはＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤又はそれらの組み合わせである、１つ又は２つの治療有効量の免疫腫瘍学（Ｉ－Ｏ）治療剤を組み合わせて、好ましくは同時に投与するステップを含んでなる、実施形態１～１６のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される阻害剤は抗体である。

【0029】

１８．（ｉ）前記１つ又は複数の化学療法剤が、導入期間中に、好ましくは、化学療法剤の初回投与の第１週、例えば第１週の３、４、又は５日目のいずれかにおける、前記放射性医薬品化合物の初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、前記放射性医薬品化合物の２回目の投与の前記放射性医薬品化合物の２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与され、
（ｉｉ）前記腫瘍免疫剤が、好ましくは前記化学療法剤と組み合わせて、好ましくは同時に、第１週に、好ましくは化学療法剤の初回投与日に、導入期間中は３週間毎に投与される、
実施形態１７による使用のための放射性医薬品化合物。

【0030】

１９．導入期間に続く、
（ｉ）３週間毎の前記放射性医薬品化合物の１～４回の投与、及び
（ｉｉ）３週間毎の前記腫瘍免疫剤の１～４回の投与
を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、実施形態１８による使用のための放射性医薬品化合物。

【0031】

２０．前記ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４阻害剤が、例えば、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、イピリムマブ、ＰＤＲ００１／スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ），キイトルーダ／ペンブロリズマブ／ＭＫ－３４７５／ランブロリズマブ（Ｍｅｒｋ ＆ Ｃｏ）、ピジリズマブ、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ／ＭＰＤＬ３２８０Ａ／Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ／ＲＧ７４４６（Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０／セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２／ドスターリマブ／ドスターリマブ－ｇｘｌｙ（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１／サナンリマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７／チスレリズマブ（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０／カムレリズマブ（Ｉｎｃｙｔｅ）、及びＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）からなる群から選択される、抗ＰＤ１、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される、実施形態１７～１９のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0032】

２１．前記ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４阻害剤がチスレリズマブであり、好ましくは約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、より好ましくは約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、なおもより好ましくは約２００ｍｇ～約３００ｍｇのいずれか、なおもより好ましくは約２００ｍｇ又は約３００ｍｇのいずれか、なおもより好ましくは２００ｍｇの用量で投与される、実施形態２０による使用のための放射性医薬品化合物。

【0033】

２２．前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣの体系的（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ）治療を以前に受けたことがなく、特に前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを治療するための化学療法を以前に受けたことがなく、前記放射性医薬品（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ）化合物は、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥであり、前記１つ又は複数の化学療法剤は、カルボプラチン及びエトポシドであり、前記使用がさらに、治療有効量のチスレリズマブを［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与するステップをさらに含んでなる、実施形態１～２１のいずれか１つによる使用のための放射性医薬品化合物。

【0034】

２３．（ｉ）前記カルボプラチン及びエトポシドが、導入期間中に、好ましくは、カルボプラチン及び／又はエトポシドの初回投与後の第１週に、例えば第１週の３、４又は５日目のいずれかにおける、［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの２回目の投与の［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与され、
（ｉｉ）チスレリズマブが、カルボプラチン及びエトポシドと組み合わせて、好ましくは同時に、第１週、好ましくはカルボプラチンの初回投与日、導入期間中は３週間毎に投与される、実施形態２２による使用のための放射性医薬品化合物。

【0035】

２４．前記使用が、導入期間に続く、
（ｉ）３週間毎の［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの１～４回の投与、及び
（ｉｉ）３週間毎のチスレリズマブ剤の１～４回の投与
を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、実施形態２３による使用のための放射性医薬化合物。

【0036】

２５．前記放射性医薬品化合物が、０．９２５ＧＢｑ（２５ｍＣｉ）～２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）の間、好ましくは１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）～１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）の間、好ましくは１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ）～１４．８ＧＢｑ（４００ｍＣｉ）の間、より好ましくは３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）～１１．１ＧＢｑ（３００ｍＣｉ）の間の範囲、なおもより好ましくは、約３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）、５．５５ＧＢｑ（１５０ｍＣｉ）、７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）又は９．２５ＧＢｑ（２５０ｍＣｉ）の用量（すなわち、１日用量、各投与の用量、非累積用量）で投与される、実施形態１～２４の使用のための放射性医薬品化合物。

【0037】

２６．ソマトスタチン受容体結合分子を含んでなる治療有効量の放射性医薬品化合物を、治療有効量の１つ又は複数の化学療法剤と組み合わせて、好ましくは同時に前記対象に投与するステップを含んでなる、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、特に拡張期小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）をそれを必要とするヒト対象において治療するための方法。

【0038】

２７．前記放射性医薬品化合物が式、
Ｍ－Ｃ－Ｓ－Ｐ
（式中、
Ｍは放射性核種であり；
Ｃは前記放射性核種をキレート化できるキレート化剤であり；
ＳはＣとＰの間を共有結合する任意のスペーサーであり；
Ｐは、直接、又はＳを介して間接的に、Ｃに共有結合したソマトスタチン受容体結合ペプチドである）
の化合物である、実施形態２６の方法。

【0039】

２８．式中、Ｍが、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１２１Ｓｎ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^５９Ｆｅ、^８９Ｓｒ、^１９８Ａｕ、^２０３Ｈｇ、^２１２Ｐｂ、^１６５Ｄｙ、^１０３Ｒｕ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^２１３Ｂｉ、^１６６Ｈｏ、^１６５Ｅｒ、^１６９Ｅｒ、^１５３Ｓｍ、^１７７Ｌｕ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２１１Ａｔ、^６７Ｃｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１６１Ｔｂ、^１７５Ｙｂ、^１０５Ｒｈ、^１６６Ｄｙ、^１９９Ａｕ、^４４Ｓｃ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^７６Ａｓ、^１１１Ａｇ、及び^４７Ｓｃから選択され、好ましくは^１７７Ｌｕである、実施形態２７の方法。

【0040】

２９．Ｃが、ＤＯＴＡ（テトラキセタン）、トリゾキセタン、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＰＡ、及びＡＡＺＴＡ（例えばＡＡＺＴＡ５）キレート化剤から選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ又はＤＴＰＡキレート化剤、より好ましくはＤＯＴＡキレート化剤である、実施形態２７又は２８の方法。

【0041】

３０．式中、Ｐが、オクトレオチド、オクトレオテート、サトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、実施形態２６～２９のいずれか１つの方法。

【0042】

３１．放射性医薬品化合物が、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、サトレオチドテトラキセタン、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択され、好ましくはＤＯＴＡ－ＴＯＣ及びＤＯＴＡ－ＴＡＴＥから選択され、より好ましくはＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである、実施形態２６～３０のいずれか１つの方法。

【0043】

３２．放射性医薬品化合物が、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（^１７７Ｌｕ－エドトレオチド）又は［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）、より好ましくは［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）である、実施形態２６～３１のいずれか１つの方法。

【0044】

３３．前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣの体系的（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ）治療を以前に受けたことがなく、特に前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを治療するための化学療法を以前に受けたことがない、実施形態２６～３２のいずれか１つの方法。

【0045】

３４．前記対象が新たにＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣと診断されている、実施形態２６～３３のいずれか１つの方法。

【0046】

３５．前記対象が、放射性医薬治療に使用されるのと同じ有機化合物であるが、画像化に適した放射性金属、好ましくは^６８Ｇａ、^６７Ｇａ又は^６４Ｃｕ、より好ましくは、^６８Ｇａを用いたＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩ画像化による治療のために選択されている、実施形態２６～３４のいずれか１つの方法。

【0047】

３６．前記対象が、少なくとも１つの標的病変又は非標的病変における画像化陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンによって、好ましくは［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ画像化ＰＥＴスキャンによって、ＳＳＴＲ陽性と診断されている、実施形態２６～３５のいずれか１つの方法。

【0048】

３７．前記１つ又は複数化学療法剤が、カルボプラチン及びエトポシドを含む、実施形態２６～３６のいずれか１つの方法。

【0049】

３８．前記放射性医薬品化合物が、１～８回、好ましくは２～７回、例えば４～６回投与され、前記放射性医薬品（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍｅｃｅｕｔｉｃａｌ）化合物の２回毎の投与の間に治療間隔が存在する、実施形態２６～３７のいずれか１つの方法。

【0050】

３９．前記放射性医薬品化合物の各投与が、２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間、又は６週間にさえ至る、好ましくは３週間及び／又は６週間の治療間隔を含んでなる、実施形態２６～３８のいずれか１つの方法。

【0051】

４０．前記１つ又は複数の化学療法剤が、導入期間中に、好ましくは、化学療法剤の初回投与の第１週、例えば第１週の３、４、又は５日目のいずれかにおける、前記放射性医薬品化合物の初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、前記放射性医薬品化合物の２回目の投与の前記放射性医薬品化合物の２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与される、実施形態２６～３９のいずれか１つの方法。

【0052】

４１．導入期間に続く、前記放射性医薬品化合物の１～４回の投与、好ましくは３週間毎の投与を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、実施形態４０の方法。

【0053】

４２．好ましくは、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＧＩＴＲ拮抗薬、ＴＧＦ－ｂ阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ複合体、ＯＸ４０阻害剤、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７複合体、ＩＣＯＳ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＧＤ－２阻害剤、Ｂ７／Ｈ３阻害剤、サイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ｉｎｔｅｒｌｕｋｉｎ））、細胞免疫療法、及びがんワクチンからなる群から選択され、より好ましくはＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤又はそれらの組み合わせである、１つ又は複数の治療有効量の免疫腫瘍学（Ｉ－Ｏ）治療剤を組み合わせて、好ましくは同時に投与するステップを含んでなる、実施形態２６～４１のいずれか１つの方法。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される阻害剤は抗体である。

【0054】

４３．（ｉ）前記１つ又は複数の化学療法剤が、導入期間中に、好ましくは、化学療法剤の初回投与の第１週、例えば第１週の３、４、又は５日目のいずれかにおける、前記放射性医薬品化合物の初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、前記放射性医薬品化合物の２回目の投与の前記放射性医薬品化合物の２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与され、
（ｉｉ）前記腫瘍免疫剤が、好ましくは前記化学療法剤と組み合わせて、好ましくは同時に、第１週に、好ましくは化学療法剤の初回投与日に、導入期間中は３週間毎に投与される
実施形態４２の方法。

【0055】

４４．導入期間に続く、
（ｉｉｉ）３週間毎の前記放射性医薬品化合物の１～４回の投与、及び
（ｉｖ）３週間毎の前記腫瘍免疫剤の１～４回の投与
を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、実施形態４３の方法。

【0056】

４５．前記ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４阻害剤が、例えば、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、イピリムマブ、ＰＤＲ００１／スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ），キイトルーダ／ペンブロリズマブ／ＭＫ－３４７５／ランブロリズマブ（Ｍｅｒｋ ＆ Ｃｏ）、ピジリズマブ、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ／ＭＰＤＬ３２８０Ａ／Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ／ＲＧ７４４６（Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０／セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２／ドスターリマブ／ドスターリマブ－ｇｘｌｙ（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１／サナンリマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７／チスレリズマブ（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０／カムレリズマブ（Ｉｎｃｙｔｅ）、及びＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）からなる群から選択される、抗ＰＤ１、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される、実施形態４２～４４のいずれか１つの方法。

【0057】

４６．前記ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４阻害剤がチスレリズマブであり、好ましくは約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、より好ましくは約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、なおもより好ましくは約２００ｍｇ～約３００ｍｇのいずれか、なおもより好ましくは約２００ｍｇ又は約３００ｍｇのいずれか、なおもより好ましくは２００ｍｇの用量で投与される、実施形態４５の方法。

【0058】

４７．前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣの体系的（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ）治療を以前に受けたことがなく、特に前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを治療するための化学療法を以前に受けたことがなく、前記放射性医薬品（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ）化合物が、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥであり、前記１つ又は複数の化学療法剤が、カルボプラチン（好ましくは、３週間サイクルの１日目におけるカルボプラチンＡＵＣ５）及びエトポシド（好ましくは、３週間サイクルの１、２、及び３日目に１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される）であり、前記使用がさらに、治療有効量のチスレリズマブを［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与するステップをさらに含んでなる、実施形態２６～４６のいずれか１つの方法。

【0059】

４８．（ｉ）前記カルボプラチン及びエトポシドが、導入期間中に、好ましくは、カルボプラチン及び／又はエトポシドの初回投与後の第１週に、例えば第１週の３、４又は５日目のいずれかにおける、［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの２回目の投与の［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与され、
（ｉｉ）チスレリズマブが、カルボプラチン及びエトポシドと組み合わせて、好ましくは同時に、第１週、好ましくはカルボプラチンの初回投与日、導入期間中は３週間毎に投与される
実施形態４７の方法。

【0060】

４９．導入期間に続く、
（ｉｉｉ）３週間毎の［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの１～４回の投与、及び
（ｉｖ）３週間毎のチスレリズマブ剤の１～４回の投与
を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、実施形態４８の方法。

【0061】

５０．前記放射性医薬品化合物が、０．９２５ＧＢｑ（２５ｍＣｉ）～２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）の間、好ましくは１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）～１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）の間、好ましくは１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ）～１４．８ＧＢｑ（４００ｍＣｉ）の間、より好ましくは３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）～１１．１ＧＢｑ（３００ｍＣｉ）の間の範囲、なおもより好ましくは、約３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）、５．５５ＧＢｑ（１５０ｍＣｉ）、７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）又は９．２５ＧＢｑ（２５０ｍＣｉ）の用量（すなわち、１日用量、各投与の用量、非累積用量）で投与される、実施形態２６～４９のいずれか１つの方法。

【0062】

５１．治療有効量のソマトスタチン受容体結合分子を含んでなる放射性医薬品化合物を、治療有効量の１つ又は複数の化学療法剤と組み合わせて、好ましくは同時に前記対象に投与する、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、特に拡張期小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）をそれを必要とするヒト対象において治療するための薬剤の製造における放射性医薬品化合物の使用。

【0063】

５２．前記放射性医薬品化合物が、式、
Ｍ－Ｃ－Ｓ－Ｐ
（式中、
Ｍは放射性核種であり；
Ｃは前記放射性核種をキレート化できるキレート化剤であり；
ＳはＣとＰの間を共有結合する任意のスペーサーであり；
Ｐは、直接、又はＳを介して間接的に、Ｃに共有結合したソマトスタチン受容体結合ペプチドである）
の化合物である、実施形態５１の使用。

【0064】

５３．式中、Ｍが、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１２１Ｓｎ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^５９Ｆｅ、^８９Ｓｒ、^１９８Ａｕ、^２０３Ｈｇ、^２１２Ｐｂ、^１６５Ｄｙ、^１０３Ｒｕ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^２１３Ｂｉ、^１６６Ｈｏ、^１６５Ｅｒ、^１６９Ｅｒ、^１５３Ｓｍ、^１７７Ｌｕ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２１１Ａｔ、^６７Ｃｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１６１Ｔｂ、^１７５Ｙｂ、^１０５Ｒｈ、^１６６Ｄｙ、^１９９Ａｕ、^４４Ｓｃ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^７６Ａｓ、^１１１Ａｇ、及び^４７Ｓｃから選択され、好ましくは^１７７Ｌｕである、実施形態５２の使用。

【0065】

５４．式中、Ｃが、ＤＯＴＡ（テトラキセタン）、トリゾキセタン、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＰＡ、及びＡＡＺＴＡ（例えばＡＡＺＴＡ５）キレート化剤から選択され、好ましくは、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＮＯＴＡ又はＤＴＰＡキレート化剤であり、より好ましくはＤＯＴＡキレート化剤である、実施形態５２又は５３による使用。

【0066】

５５．式中、Ｐが、オクトレオチド、オクトレオテート、サトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、実施形態５１～５４のいずれか１つによる使用。

【0067】

５６．放射性医薬品化合物が、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、サトレオチドテトラキセタン、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択され、好ましくはＤＯＴＡ－ＴＯＣ及びＤＯＴＡ－ＴＡＴＥから選択される、より好ましくはＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである、実施形態５１～５５のいずれか１つによる使用。

【0068】

５７．放射性医薬品化合物が、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（^１７７Ｌｕ－エドトレオチド）又は［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）、より好ましくは［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）である、実施形態５１～５６のいずれか１つによる使用。

【0069】

５８．前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣの体系的（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ）治療を以前に受けたことがなく、特に前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを治療するための化学療法を以前に受けたことがない、実施形態５１～５７のいずれか１つによる使用。

【0070】

５９．前記対象が、新たにＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣと診断されている、実施形態５１～５８のいずれか１つによる使用。

【0071】

６０．前記対象が、放射性医薬治療に使用されるのと同じ有機化合物であるが、画像化に適した放射性金属、好ましくは^６８Ｇａ、^６７Ｇａ又は^６４Ｃｕ、より好ましくは^６８Ｇａを用いたＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩ画像化による治療のために選択されている、実施形態５１～５９のいずれか１つによる放射性医薬品化合物。

【0072】

６１．前記対象が、少なくとも１つの標的病変又は非標的病変における画像化陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンによって、好ましくは［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ画像化ＰＥＴスキャンによって、ＳＳＴＲ陽性と診断されている、実施形態５１～６０のいずれか１つによる使用。

【0073】

６２．前記１つ又は複数の化学療法剤が、カルボプラチン（好ましくは、３週間サイクル毎の１日目にカルボプラチンＡＵＣ５）及びエトポシド（好ましくは、３週間サイクル毎の１、２、及び３日目に１００ｍｇ／ｍ^２の１日用量で投与される）を含む、実施形態５１～６１のいずれか１つによる使用。

【0074】

６３．前記放射性医薬品化合物が、１～８回、好ましくは２～７回、例えば４～６回投与され、前記放射性医薬品（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍｅｃｅｕｔｉｃａｌ）化合物の２回毎の投与の間に治療間隔が存在する、実施形態５１～６２のいずれか１つによる方法。

【0075】

６４．前記放射性医薬品化合物の各投与が、２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間、又は６週間にさえ至る、好ましくは３週間及び／又は６週間の治療間隔を含んでなる、実施形態５１～６３のいずれか１つによる方法。

【0076】

６５．前記１つ又は複数の化学療法剤が、導入期間中に、好ましくは、化学療法剤の初回投与の第１週、例えば第１週の３、４、又は５日目のいずれかにおける、前記放射性医薬品化合物の初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、前記放射性医薬品化合物の２回目の投与の前記放射性医薬品化合物の２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与される、実施形態５１～６４のいずれか１つによる使用。

【0077】

６６．導入期間に続く、前記放射性医薬品化合物の１～４回の投与、好ましくは３週間毎の投与を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、実施形態６５による使用。

【0078】

６７．好ましくは、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＧＩＴＲ拮抗薬、ＴＧＦ－ｂ阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ複合体、ＯＸ４０阻害剤、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７複合体、ＩＣＯＳ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＧＤ－２阻害剤、及びＢ７／Ｈ３阻害剤、サイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ｉｎｔｅｒｌｕｋｉｎ））、細胞免疫療法、及びがんワクチンからなる群から選択され、より好ましくはＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、又はＣＴＬＡ４阻害剤又はそれらの組み合わせである、１つ又は２つの治療有効量の免疫腫瘍学（Ｉ－Ｏ）治療剤を組み合わせて、好ましくは同時に投与するステップを含んでなる、実施形態５１～６６のいずれか１つによる使用。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される阻害剤は抗体である。

【0079】

６８．（ｉｉｉ）前記１つ又は複数の化学療法剤が、導入期間中に、好ましくは、化学療法剤の初回投与の第１週、例えば第１週の３、４、又は５日目のいずれかにおける、前記放射性医薬品化合物の初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、前記放射性医薬品化合物の２回目の投与の前記放射性医薬品化合物の２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与され、
（ｉｖ）前記腫瘍免疫剤が、好ましくは前記化学療法剤と組み合わせて、好ましくは同時に、第１週に、好ましくは化学療法剤の初回投与日に、導入期間中は３週間毎に投与される、
実施形態６７による使用。

【0080】

６９．導入期間に続く、（ｖ）３週間毎の前記放射性医薬品化合物の１～４回の投与、及び
（ｖｉ）３週間毎の前記腫瘍免疫剤の１～４回の投与
を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、実施形態６８による使用。

【0081】

７０．前記ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４阻害剤が、例えば、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、イピリムマブ、ＰＤＲ００１／スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ），キイトルーダ／ペンブロリズマブ／ＭＫ－３４７５／ランブロリズマブ（Ｍｅｒｋ ＆ Ｃｏ）、ピジリズマブ、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ／ＭＰＤＬ３２８０Ａ／Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ／ＲＧ７４４６（Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０／セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２／ドスターリマブ／ドスターリマブ－ｇｘｌｙ（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１／サナンリマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７／チスレリズマブ（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０／カムレリズマブ（Ｉｎｃｙｔｅ）、及びＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）からなる群から選択される、抗ＰＤ１、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される、実施形態６７～６９のいずれか１つによる使用。

【0082】

７１．前記ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４阻害剤がチスレリズマブであり、好ましくは約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、より好ましくは約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、なおもより好ましくは約２００ｍｇ～約３００ｍｇのいずれか、なおもより好ましくは約２００ｍｇ又は約３００ｍｇのいずれか、なおもより好ましくは２００ｍｇの用量で投与される、実施形態７０による使用。

【0083】

７２．前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣの体系的（ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ）治療を以前に受けたことがなく、特に前記対象が、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを治療するための化学療法を以前に受けたことがなく、前記放射性医薬品（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ）化合物は、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥであり、前記１つ又は複数の化学療法剤は、カルボプラチン及びエトポシドであり、前記使用がさらに、治療有効量のチスレリズマブを［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与するステップをさらに含んでなる、実施形態５１～７１のいずれか１つによる使用。

【0084】

７３．（ｉｉｉ）前記カルボプラチン及びエトポシドが、導入期間中に、好ましくは、カルボプラチン及び／又はエトポシドの初回投与後の第１週に、例えば第１週の３、４又は５日目のいずれかにおける、［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの２回目の投与の［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与され、
（ｉｖ）チスレリズマブが、カルボプラチン及びエトポシドと組み合わせて、好ましくは同時に、第１週に、好ましくはカルボプラチンの初回投与日に、導入期間中は３週間毎に投与される、
実施形態７２による使用。

【0085】

７４．前記使用が、導入期間に続く、（ｖ）３週間毎の［^１７７ＬＵ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの１～４回の投与、及び
（ｖｉ）３週間毎のチスレリズマブ剤の１～４回の投与
を含んでなる維持期間をさらに含んでなる、実施形態７３による使用。

【0086】

７５．前記放射性医薬品化合物が、０．９２５ＧＢｑ（２５ｍＣｉ）～２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）の間、好ましくは１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）～１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）の間、好ましくは１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ）～１４．８ＧＢｑ（４００ｍＣｉ）の間、より好ましくは３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）～１１．１ＧＢｑ（３００ｍＣｉ）の間の範囲、なおもより好ましくは、約３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）、５．５５ＧＢｑ（１５０ｍＣｉ）、７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）又は９．２５ＧＢｑ（２５０ｍＣｉ）の用量（すなわち、１日用量、各投与の用量、非累積用量）で投与される、実施形態５１～７４のいずれか１つによる使用。

【0087】

本開示は、治療有効量のソマトスタチン受容体結合分子を含んでなる放射性医薬品化合物を、治療有効量の１つ又は複数の化学療法剤と組み合わせて、好ましくは同時に前記対象に投与する、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、特に拡張期小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）をそれを必要とするヒト対象において治療するための方法に関する。

【0088】

一般的な定義
本明細書及び特許請求の範囲の双方における「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」の冠詞の使用は、本明細書で別段の指示がない限り又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両者をカバーするものと解釈される。「含んでなる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「である（ｂｅｉｎｇ ｏｆ）」（例えば、「キレート化剤に連結した放射性核種と細胞受容体結合有機部分との」複合体など）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、特に明記されない限り、開放型用語として解釈される（すなわち、「含むがこれに限定されるものではない」を意味する）。さらに、一実施形態において「含んでなる」又は別の非限定的用語が使用される場合は常に、中間用語「から本質的になる」又は閉鎖型用語「からなる」を使用して、同じ実施形態がより狭義に請求され得ることが理解されるべきである。

【0089】

用語「約」又は「ｃａ．」は、本明細書では続く値が±２０％、好ましくは±１０％、より好ましくは±５％、なおもより好ましくは±２％、なおもより好ましくは±１％変動してもよいことを意味する。

【0090】

別段の定義がない限り、「％」は、本明細書では重量百分率（ｗｔ％）の意味を有し、重量％（ｗ／ｗ％）とも称される（ｒｅｆｅｒｅｄ）。

【0091】

「総濃度」は、１つ又は複数の個々の濃度の合計を指す。

【0092】

「水溶液」は、水中の１つ又は複数の溶質を指す。

【0093】

「の治療」及び「治療する」という語句には、疾患、障害、又はその症状の予防、改善又は停止が含まれる。特に、腫瘍の治療に関して、「治療」という用語は、腫瘍の増殖の阻害、又は腫瘍のサイズの縮小を指してもよい。

【0094】

本明細書の用法では、「拡張期小細胞肺がん」（「ＥＳ－ＳＣＬＣ」とも称される）は、反対側の肺、骨、脳、又は骨髄組織などの身体の他の部分に広がった小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を指す。

【0095】

国際単位系に従って、「ＭＢｑ」は、放射能の単位「メガベクレル」の略称である。

【0096】

本明細書の用法では、「ＰＥＴ」は陽電子放出断層撮影を表す。

【0097】

本明細書の用法では、「ＳＰＥＣＴ」は単一光子放出コンピュータ断層撮影を表す。

【0098】

本明細書の用法では、「ＭＲＩ」は磁気共鳴画像法を表す。

【0099】

本明細書の用法では、「ＣＴ」は、ンピュータ断層撮影を表す。

【0100】

本明細書の用法では、化合物の「有効量」又は「治療有効量」という用語は、例えば、症状の改善、病状の緩和、疾患進行の遅延又は遅滞、又は疾患の予防など、対象の生物学的又は医学的応答を誘発する化合物の量を指す。

【0101】

「患者」及び「対象」という用語は同義的に使用され、例えばがんを有する対象をはじめとするヒトを指す。

【0102】

「商業的使用」は、例えば医薬品水溶液などの医薬品が、保健当局によって要求される医薬品の品質と安定性の要件を全て遵守することによって、例えばＵＳ－ＦＤＡ又はＥＭＡなどの保健当局による販売承認を取得でき（好ましくは取得されており）、商業規模で医薬品製造施設から、又は医薬品製造施設で製造でき（好ましくは製造されており）、品質管理試験手順がそれに続き、例えば病院又は患者などの遠隔地にある最終使用に供給できる（好ましくは供給されている）ことを指す。

【0103】

「組み合わせ療法」、「共投与」、「組み合わせ投与」又は「同時投与」は、少なくとも２つの治療薬の組み合わせ投与を指し、典型的には放射性医薬品化合物である第１の薬剤が、第２の薬剤と同時に又は時間隔内に別々に、それを必要とする同じ対象に投与され、これらの時間隔により、組み合わされたパートナーが、例えばがんなどの障害を治療するために、協同的又は相乗効果を示すことが可能になる。これらの送達方法は本明細書に記載の範囲内であるが、治療薬を同時に投与しなければならない、及び／又は一緒に送達するために製剤化しなければならないことを暗示することは意図されない。放射性医薬品化合物は、１つ又は複数の他の追加の治療法又は治療薬と同時に、又はその前、又はその後に投与され得る。用語はまた、薬剤が必ずしも同じ投与経路によって投与されるわけではない治療レジメンを包含することも意味する。

【0104】

本明細書の用法では、「放射性医薬品」という用語は、典型的には金属性の放射性核種元素で標識された医薬化合物を指す。放射性医薬品化合物は、ペプチド受容体放射性核種（ｒａｄｉｏｎｃｌｉｄｅ）療法（ＰＲＲＴ）で使用されてもよい。

【0105】

本明細書の用法では、「ＰＲＲＴ」又は「ペプチド受容体放射性核種（ｒａｄｉｏｎｃｌｉｄｅ）療法」という用語は、腫瘍上で過剰発現された受容体（例えば、ソマトスタチン受容体サブタイプ２）を高親和性及び特異性で標的化するように設計された、放射性標識ペプチド（例えば、^１７７Ｌｕ－ドータテート）の全身投与を伴う分子標的化放射線療法を指す。

【0106】

本開示の治療方法に使用するための放射性医薬品化合物
本開示の治療方法において使用するための放射性医薬品化合物は、放射性核種を含んでなり、ＳＳＴＲ、例えば少なくともソマトスタチン受容体サブタイプ２（ＳＳＴＲ２）に特異的結合親和性を有するソマトスタチン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎｇ）受容体（ＳＳＴＲ）結合化合物である。

【0107】

具体的な実施形態では、本明細書に記載されるように使用するための前記放射性医薬品化合物は、式、
Ｍ－Ｃ－Ｓ－Ｐ
（式中、
●Ｍは放射性核種であり；
●Ｃは前記放射性核種をキレート化できるキレート化剤であり；
●ＳはＣとＰの間を共有結合する任意のスペーサーであり；
●Ｐは、例えばそのＮ末端を介して、直接的又はＳを介して間接的にＣに共有結合した、ソマトスタチン受容体結合ペプチドである）
の化合物である。

【0108】

このような放射性医薬品化合物は、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択されてもよく、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される。

【0109】

本開示のいくつかの実施形態では、放射性核種Ｍは、核医学療法又はペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）に適した、放射性核種同位体から選択される。

【0110】

ＰＲＲＴに適したこのような放射性核種Ｍの例としては、制限なく、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１２１Ｓｎ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^５９Ｆｅ、^８９Ｓｒ、^１９８Ａｕ、^２０３Ｈｇ、^２１２Ｐｂ、^１６５Ｄｙ、^１０３Ｒｕ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^２１３Ｂｉ、^１６６Ｈｏ、^１６５Ｅｒ、^１６９Ｅｒ、^１５３Ｓｍ、^１７７Ｌｕ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２１１Ａｔ、^６７Ｃｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１６１Ｔｂ、^１７５Ｙｂ、^１０５Ｒｈ、^１６６Ｄｙ、^１９９Ａｕ、^４４Ｓｃ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^７６Ａｓ、^１１１Ａｇ、及び^４７Ｓｃが挙げられ、好ましくは^１７７Ｌｕである。

【0111】

本明細書の用法では、「キレート化剤」という用語は、放射性核種と非共有結合を形成し、それによって安定な放射性核種複合体を形成できる官能基を含んでなる有機部分を指す。本開示の文脈において、キレート化剤は、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸（ＤＯＴＡ）（テトラキセタン）、トリゾキセタン、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデセカン，１（グルタル酸）－４，７，１０－三酢酸（ＤＯＴＡＧＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、ニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７－三酢酸（ＤＯ３Ａ）、トリエチレンテトラミンＴＥＴＡ、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－三酢酸（ＮＯＴＡ）、ＮＯＴＡＧＡ、１－（１，３－カルボキシプロピル）－４，７－カルボキシメチル－１，４，７－トリアザシクロノナン（ＮＯＤＡＧＡ）、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＰＡ、及び１，４－ビス（カルボキシメチル）－６－［ビス（カルボキシメチル）］アミノ－６－メチルペルヒドロ－１，４－ジアゼピン（ＡＡＺＴＡ、例えばＡＡＺＴＡ５）であってもよい。本開示の多くの実施形態において、キレート化剤はＤＯＴＡである。

【0112】

このようなキレート化剤は、ソマトスタチン受容体結合ペプチドに直接連結されるか、又はリンカー分子を介して連結されるが、好ましくは直接連結される。連結結合は、細胞受容体結合有機部分（及びリンカー）とキレート化剤との間の共有結合又は非共有結合のどちらかであり、好ましくは、結合は共有結合である。

【0113】

本明細書の用法では、「ソマトスタチン受容体結合ペプチド」という用語は、ソマトスタチン受容体に特異的結合親和性を有するペプチド部分を指す。このようなソマトスタチン受容体結合ペプチドは、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択されてもよく、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される。

【0114】

本開示の方法の多くの実施形態によれば、キレート化剤に連結したソマトスタチン受容体結合ペプチドは、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、サトレオチドテトラキセタン、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択される。これらの実施形態の多くでは、ソマトスタチン受容体結合ペプチドはＤＯＴＡ－ＴＯＣ又はＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである。多くのこのような実施形態では、ソマトスタチン受容体結合ペプチドはＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである。

【0115】

一実施形態では、本開示の放射性医薬品化合物は、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（^１７７Ｌｕ－エドトレオチド）又は［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）、より好ましくは［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）である。

【0116】

したがって、細胞受容体結合部分とキレート化剤は、次の分子を一緒に形成してもよい：
ＤＯＴＡ－ＯＣ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１］オクトレオチド、
ＤＯＴＡ－ＴＯＣ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］オクトレオチド、エドトレオチド（ＩＮＮ）、
これらは次式で表される。

【化1】

【0117】

ＤＯＴＡ－ＮＯＣ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，１－Ｎａｌ^３］オクトレオチド、
ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］オクトレオテート、ＤＯＴＡ－Ｔｙｒ^３－オクトレオテート、ＤＯＴＡ－ｄ－Ｐｈｅ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ－Ｔｈｒ（シクロ２，７）、オキソドトレオチド（ＩＮＮ）、これらは次式で表される。

【化2】

【0118】

ＤＯＴＡ－ＬＡＮ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－β－Ｎａｌ^１］ランレオチド、
ＤＯＴＡ－ＶＡＰ：［ＤＯＴＡ^０，Ｄ－Ｐｈｅ^１，Ｔｙｒ^３］バプレオチド。

【0119】

サトレオチドトリゾキセタン

【化3】

【0120】

サトレオチドテトラキセタン

【化4】

【0121】

組み合わせ療法で使用するための本開示の一般的な「キレート化剤に連結した細胞受容体結合部分」分子は、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、及びサトレオチドテトラキセタンであり、より好ましくは分子はＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである。

【0122】

より具体的には、本開示の多くの実施形態において、本発明によるキレート化剤に連結した放射性核種と細胞受容体結合部分とによって形成される複合体は、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥであり、これはルテチウム（^１７７Ｌｕ）オキソドトレオチド（ＩＮＮ）とも称され、すなわち、［Ｎ－｛［４，７，１０－トリス（カルボキシラト－κＯ－メチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１－イル－κ^４Ｎ^１，Ｎ^４，Ｎ^７，Ｎ^１０］アセチル－κＯ｝－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－システイニル－チロシル－Ｄ－トリプトフィル－Ｌ－リシル－Ｌ－スレオニル－Ｌ－システイニル－Ｌ－スレオニナト環状（２→７）－ジスルフィド（４－）］（１７７Ｌｕ）ルテチウム酸（１－）水素
であり、次式で表される。

【化5】

【0123】

前記放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、典型的には、それを必要とする対象に治療有効量を投与するために製剤化される。

【0124】

放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、１００ＭＢｑ／ｍＬ以上の体積放射能を提供する濃度で存在し得る。本開示の多くの実施形態において、体積放射能は２５０ＭＢｑ／ｍＬ以上である。

【0125】

本開示の多くの実施形態において、放射性標識ソマトスタチン受容体結合化合物は、例えば約３７０ＭＢｑ／ｍＬ（１０ｍＣｉ／ｍＬ）の濃度で、２５０ＭＢｑ／ｍＬ～５００ＭＢｑ／ｍＬの間を含めて、１００ＭＢｑ／ｍＬ～１０００ＭＢｑ／ｍＬの間を含んでなり、体積放射能を提供する濃度で存在し得る。

【0126】

薬学的に許容可能な賦形剤は、従来から使用されているもののいずれかであり得て、溶解性及び活性化合物との反応性の欠如など、物理化学的考慮事項によってのみ制限される。

【0127】

特に、１つ又は複数の薬学的に許容可能な賦形剤は、このような薬学的に（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｃｉａｌｌｙ）許容可能な賦形剤の多数の異なるクラスから選択され得る。このようなクラスの例としては、放射線分解に対する安定剤、緩衝剤、金属イオン封鎖剤、及びそれらの混合物が挙げられる。

【0128】

本明細書の用法では、「放射線分解に対する安定剤」は、放射線分解から有機分子を保護する安定剤を指し、例えば、放射性核種から放出されたガンマ線が有機分子の原子間の結合を切断してラジカルが形成されると、次にそれらのラジカルは安定剤によって除去され、ラジカルが、望ましくない、潜在的に効果のない、或いは有毒でさえある分子をもたらし得る任意のその他の化学反応を起こすのを回避する。したがって、これらの安定剤は「フリーラジカル捕捉剤」、又は略して「ラジカル捕捉剤」とも称される。これらの安定剤の他の代替用語は、「放射線安定性増強剤」、「放射線分解安定剤」、又は単に「クエンチャー」である。

【0129】

本明細書の用法では、「金属イオン封鎖剤」は、製剤中の遊離放射性核種金属イオン（放射性標識ペプチドと複合体化していない）を複合体化するのに適した、キレート化剤を指す。

【0130】

緩衝剤としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、及びリン酸緩衝液が挙げられる。

【0131】

本開示の多くの実施形態によれば、医薬組成物は、例えば注射用製剤などの水溶液である。具体的な実施形態によれば、医薬組成物は輸液用溶液である。

【0132】

注射用組成物に有効な薬学的担体の要件は、当業者に周知である（例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，ｅｄｓ．，ｐａｇｅｓ ２３８－２５０（１９８２），ａｎｄ ＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ，Ｔｒｉｓｓｅｌ，１５ｔｈ ｅｄ．，ｐａｇｅｓ ６２２－６３０（２００９）を参照されたい）。

【0133】

以下の条項は、本開示の組み合わせ方法において使用するのに適切な医薬品水溶液の種々の実施形態に言及する。以下に提供される条項は、非限定的なものである。

【0134】

７６．（ａ）（ａｉ）放射性核種と、
（ａｉｉ）キレート化剤と連結した細胞受容体結合有機部分と
によって形成される複合体；及び
（ｂ）放射線分解に対する少なくとも１つの安定剤
を含んでなり、前記放射性核種が、少なくとも１００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは少なくとも２５０ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、医薬品水溶液。

【0135】

７７．前記安定剤、成分（ｂ）が、少なくとも０．２ｍｇ／ｍＬ、好ましくは少なくとも０．５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは少なくとも１．０ｍｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは少なくとも２．７ｍｇ／ｍＬの総濃度で存在する、実施形態７６による医薬品水溶液。

【0136】

７８．前記放射性核種が、１００～１０００ＭＢｑ／ｍＬ、好ましくは２５０～５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0137】

７９．前記安定剤が、０．２～２０．０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５～１０．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０～５．０ｍｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは２．７～４．１ｍｇ／ｍＬの総濃度で存在する、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0138】

８０．成分（ｂ）が放射線分解に対する１つの安定剤のみ、すなわち第１の安定剤のみである、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0139】

８１．成分（ｂ）が放射線分解に対する少なくとも２つの安定剤、すなわち少なくとも第１及び第２の安定剤、好ましくは２つの安定剤のみ、すなわち第１及び第２の安定剤のみである、先行する実施形態のいずれか１つによるの医薬品水溶液。

【0140】

８２．第１の安定剤が、０．２～５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．５～５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５～２ｍｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは０．５～１ｍｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは０．５～０．７ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態８０～８１のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0141】

８３．第２の安定剤が、０．５～１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０～８．０ｍｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは２．０～５．０ｍｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは２．２～３．４ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、実施形態８０～８１による医薬品水溶液。

【0142】

８４．安定剤が、ゲンチシン酸（２，５－ジヒドロキシ安息香酸）又はその塩、アスコルビン酸（Ｌ－アスコルビン酸、ビタミンＣ）又はその塩（例えばアスコルビン酸ナトリウム）、メチオニン、ヒスチジン、メラトニン、エタノール、及びＳｅ－メチオニンから選択され、好ましくは、ゲンチシン酸又はその塩及びアスコルビン酸又はその塩から選択される、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0143】

８５．エタノールを含まない、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0144】

８６．第１の安定剤が、ゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは第１の安定剤がゲンチシン酸である、実施形態８０～８４のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0145】

８７．第２の安定剤が、ゲンチシン酸及びアスコルビン酸から選択され、好ましくは第２の安定剤がアスコルビン酸である、実施形態８１～８６のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0146】

８８．第１の安定剤がゲンチシン酸又はその塩であり、第２の安定剤がアスコルビン酸又はその塩であり、第１の安定剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ）と第２の安定剤の濃度（ｍｇ／ｍＬ）との比が、１：３～１：７、好ましくは１：４～１：５である、実施形態８１～８２のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0147】

８９．放射性核種が、^９０Ｙ、^１３１Ｉ、^１２１Ｓｎ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^６４Ｃｕ、^６７Ｃｕ、^５９Ｆｅ、^８９Ｓｒ、^１９８Ａｕ、^２０３Ｈｇ、^２１２Ｐｂ、^１６５Ｄｙ、^１０３Ｒｕ、^１４９Ｔｂ、^１６１Ｔｂ、^２１３Ｂｉ、^１６６Ｈｏ、^１６５Ｅｒ、^１６９Ｅｒ、^１５３Ｓｍ、^１７７Ｌｕ、^２１３Ｂｉ、^２２３Ｒａ、^２２５Ａｃ、^２２７Ａｃ、^２２７Ｔｈ、^２１１Ａｔ、^６７Ｃｕ、^１８６Ｒｅ、^１８８Ｒｅ、^１６１Ｔｂ、^１７５Ｙｂ、^１０５Ｒｈ、^１６６Ｄｙ、^１９９Ａｕ、^４４Ｓｃ、^１４９Ｐｍ、^１５１Ｐｍ、^１４２Ｐｒ、^１４３Ｐｒ、^７６Ａｓ、^１１１Ａｇ、及び^４７Ｓｃから選択され、好ましくは^１７７Ｌｕである、先行する実施形態のいずれか１つの医薬品水溶液。

【0148】

９０．細胞受容体結合部分がソマトスタチン受容体結合ペプチドであり、好ましくは前記ソマトスタチン受容体結合ペプチドが、オクトレオチド、オクトレオテート、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドから選択され、好ましくはオクトレオチド及びオクトレオテートから選択される、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0149】

９１．キレート化剤が、ＤＯＴＡ（テトラキセタン）、トリゾキセタン、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＴＰＡ、ＮＴＡ、ＥＤＴＡ、ＤＯ３Ａ、ＴＥＴＡ、ＮＯＴＡ、ＮＯＴＡＧＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＮＯＤＡＳＡ、ＮＯＤＡＰＡ、及びＡＡＺＴＡ（例えばＡＡＺＴＡ５）から選択され、好ましくはＤＯＴＡである、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0150】

９２．細胞受容体結合部分とキレート化剤が、ＤＯＴＡ－ＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）、ＤＯＴＡ－ＮＯＣ、ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）、サトレオチドテトラキセタン、ＤＯＴＡ－ＬＡＮ、及びＤＯＴＡ－ＶＡＰから選択され、好ましくはＤＯＴＡ－ＴＯＣ及びＤＯＴＡ－ＴＡＴＥから選択され、より好ましくはＤＯＴＡ－ＴＡＴＥである、分子を一緒に形成する、先行する実施形態のいずれか１つに記載の医薬水溶液。

【0151】

９３．放射性核種、細胞受容体結合部分、及びキレート化剤が、複合体［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ（^１７７Ｌｕ－エドトレオチド）又は［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）、好ましくは［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを一緒に形成する、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0152】

９４．緩衝液をさらに含んでなり、好ましくは前記緩衝液が酢酸緩衝液であり、好ましくは、０．３～０．７ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．４８ｍｇ／ｍＬ）の酢酸と０．４～０．９ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．６６ｍｇ／ｍＬ）の酢酸ナトリウムの濃度になる量である、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0153】

９５．金属イオン封鎖剤をさらに含んでなり、好ましくは前記金属イオン封鎖剤がジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩であり、好ましくは０．０１～０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度になる量である、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0154】

９６．２５°Ｃ以下で少なくとも２４時間、２５°Ｃ以下で少なくとも４８時間、２５°Ｃ以下で少なくとも７２時間、２５°Ｃ以下で２４時間～１２０時間、２５°Ｃ以下で２４時間～９６時間、２５°Ｃ以下で２４時間～８４時間、２５°Ｃ以下で２４時間～７２時間の貯蔵寿命を有し、特に２５°Ｃ以下で７２時間の貯蔵寿命を有する、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0155】

９７．前記溶液が商業規模の製造で生産され、特に少なくとも２０ＧＢｑ、少なくとも５０ＧＢｑ、又は少なくとも７０ＧＢｑのバッチサイズで生産される、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0156】

９８．即時使用可能である、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0157】

９９．商業用である、上記実施形態のいずれかに記載の医薬水溶液。

【0158】

１００．（ａ）（ａｉ）２５０～５００ＭＢｑ／ｍＬの体積放射能を提供する濃度で存在する放射性核種^１７７ルテチウム（Ｌｕ－１７７）、及び
（ａｉｉ）有機部分ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（オキソドトレオチド）又はＤＯＴＡ－ＴＯＣ（エドトレオチド）に結合する（ｂｉｎｇｉｎｇ）キレート化剤連結ソマトスタチン受容体
によって形成される複合体；
（ｂｉ）０．５～１ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、放射線分解に対する第１の安定剤としてのゲンチシン酸又はその塩；
（ｂｉｉ）２．０～５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、放射線分解に対する第２の安定剤としてのアスコルビン酸又はその塩
を含んでなる、医薬品水溶液。

【0159】

１０１．（ｃ）０．０１～０．１０ｍｇ／ｍＬの濃度のジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩をさらに含んでなる、実施形態１００による医薬品水溶液。

【0160】

１０２．（ｄ）０．３～０．７ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸と０．４～０．９ｍｇ／ｍＬの濃度の酢酸ナトリウムをさらに含んでなる、実施形態１００又は１０１による医薬品水溶液。

【0161】

１０３．安定剤が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の複合体化中に溶液中に存在する、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0162】

１０４．第１の安定剤のみが、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の複合体化中に、好ましくは最終溶液中に０．５～５ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．５～２ｍｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは０．５～１ｍｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは０．５～０．７ｍｇ／ｍＬの濃度になる量で存在する、実施形態８１～１０３のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0163】

１０５．第２の安定剤の量の一部が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の複合体化中に溶液中に既に存在し、第２の安定剤の量の別の一部が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の複合体化後に添加される、実施形態８１～１０４のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0164】

１０６．第２の安定剤が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の複合体化後に添加される、実施形態８１～１０５のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0165】

１０７．第２の安定剤が、成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の複合体化後に、好ましくは最終溶液中に０．５～１０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは１．０～８．０ｍｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは２．０～５．０ｍｇ／ｍＬ、なおもより好ましくは２．２～３．４ｍｇ／ｍＬの濃度になる量で添加される、実施形態８１～１０６のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0166】

１０８．成分（ａｉ）及び（ａｉｉ）の複合体化後に添加される、任意の非複合体Ｌｕを除去するための金属イオン封鎖剤をさらに含んでなり、好ましくは前記封鎖剤は、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はその塩であり、好ましくは最終溶液中に０．０１～０．１０ｍｇ／ｍＬ（好ましくは、約０．０５ｍｇ／ｍＬ）の濃度になる量である、先行する実施形態のいずれか１つによる医薬品水溶液。

【0167】

多くの場合、比放射能濃度が３７０ＭＢｑ／ｍＬ（±５％）であるものなどの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ又は［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣの輸液用溶液が、本開示の組み合わせ方法において使用される。

【0168】

先行する実施形態のいずれか１つで定義された医薬品水溶液を製造するための特定のプロセスは、以下のプロセスステップを含んでなってもよい：
（１）放射性核種とキレート化剤連結細胞受容体結合有機部分との複合体を、以下によって形成する：
（１．１）放射性核種を含んでなる水溶液を調製するステップ；
（１．２）キレート化剤連結細胞受容体結合有機部分、第１の安定剤、任意選択的に第２の安定剤を含んでなる水溶液を調製するステップ；及び
（１．３）ステップ（１．１）及び（１．２）で得られた溶液を混合し、得られた混合物を加熱するステップ；
（２）ステップ（１）で得られた錯体溶液を、以下によって希釈する：
（２．１）任意選択的に第２の安定剤を含んでなる水性希釈溶液を調製するステップ；及び
（２．２．）ステップ（１）で得られた複合体溶液と、ステップ（２．１）で得られた希釈溶液とを混合するステップ。

【0169】

本明細書に開示される治療方法は、前記放射性医薬品化合物との組み合わせ療法を提供する。

【0170】

より具体的には、放射性医薬品化合物、好ましくは［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ（^１７７Ｌｕ－オキソドトレオチド）は、それを必要とする対象におけるＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを治療するために本開示に従って使用され、治療有効量の前記放射性医薬品化合物が前記対象に投与される。

【0171】

一実施形態では、前記放射性医薬品化合物は、０．９２５ＧＢｑ（２５ｍＣｉ）～２９．６ＧＢｑ（８００ｍＣｉ）の間、好ましくは１．４８ＧＢｑ（４０ｍＣｉ）～１８．５ＧＢｑ（５００ｍＣｉ）の間、好ましくは１．８５ＧＢｑ（５０ｍＣｉ）～１４．８ＧＢｑ（４００ｍＣｉ）の間、より好ましくは３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）～１１．１ＧＢｑ（３００ｍＣｉ）の間の範囲、なおもより好ましくは、約３．７ＧＢｑ（１００ｍＣｉ）、５．５５ＧＢｑ（１５０ｍＣｉ）、７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）又は９．２５ＧＢｑ（２５０ｍＣｉ）の用量で投与される。

【0172】

別の実施形態では、使用される放射性医薬品化合物は、導入期の治療当たり１～８回、好ましくは２～７回、より好ましくは４～６回投与される。使用される放射性医薬品化合物の投与は、２週間、又は３週間、又は４週間、又は５週間、又は６週間、又は７週間の治療間隔を含んでなってもよい。

【0173】

具体的な実施形態では、放射性医薬品化合物（好ましくは［１７７ＬｕＬｕ］－ＤＯＴＡＴＥ）が化学療法剤（好ましくはカルボプラチン及びエトポシド）と組み合わせて、好ましくは同時に投与される導入期間中、前記放射性医薬品化合物の投与の治療間隔は、例えば７週間など、６～８週間であり、化学療法が停止される維持期間中、前記放射性医薬品化合物の投与のための治療間隔は短縮され、例えば２～４週間、好ましくは３週間を含んでなる。

【0174】

具体的な実施形態では、対象に投与される総（累積）線量は５５．５（１５００ｍＣｉ）を超えない。

【0175】

具体的な実施形態では、総（累積）線量は８００ｍＣｉを超え、例えば１０００～１５００ｍＣｉの間である。

【0176】

特定の実施形態では、化学療法剤を共投与する導入期間中は、維持期中（化学療法期間後）よりも投与量が少なく、例えば、各投与量は、導入期間中には１００ｍＣｉ～２００ｍＣｉの間を含んでなり、維持期間には１５０ｍＣｉ～２５０ｍＣｉの間を含んでなる。

【0177】

組み合わせで使用される化学療法
本開示は、相乗的抗腫瘍効果を提供するためのＰＲＲＴと化学療法の組み合わせ療法を提供し、それによってＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを有する対象を治療する。

【0178】

本明細書の用法では、「化学療法」という用語は、細胞を死滅させるか又は分裂を停止させることによってがん細胞の増殖を止める薬剤を使用する、腫瘍学的性質の疾患の治療に使用される。化学療法としては、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、及び細胞傷害性抗生物質が挙げられるが、これらに限定されない。

【0179】

したがって、本開示の方法は、１つ又は複数の化学療法剤を、前記放射性医薬品化合物と組み合わせて、好ましくは同時に投与するステップを含んでなる。

【0180】

好ましい実施形態では、本明細書に開示される放射性医薬品化合物と組み合わせて使用するための前記１つ又は複数の化学療法剤は、アルキル化剤、より好ましくはシスプラチン又はカルボプラチンなどのシスプラチン及び誘導体の中から選択される。

【0181】

２０年以上にわたり、ＥＳ－ＳＣＬＣ患者を治療するための現行の標準治療は、エトポシドを用いたプラチナ化学療法（カルボプラチン又はシスプラチン）である。したがって、具体的な実施形態では、本明細書に開示される放射性医薬品化合物と組み合わせて使用するための前記１つ又は複数の化学療法剤は、エトポシドを含むカルボプラチンである。

【0182】

具体的な実施形態では、組み合わせ療法は、例えば３週間毎の、例えばカルボプラチン及びエトポシドなどの１つ又は複数の化学療法剤の３～４サイクルの投与を含んでなる。

【0183】

具体的な実施形態では、組み合わせ療法は、３週間毎のカルボプラチン及びエトポシドの３～４サイクルの投与を含んでなり、カルボプラチンは曲線下面積（ＡＵＣ）５で投与され、エトポシドは１００ｍｇ／ｍ２で投与される。

【0184】

具体的な実施形態では、１つ又は複数の化学療法剤の初回投与は、放射性医薬品の初回投与の前後１５日未満、好ましくは１０日未満、より好ましくは７日未満に行われる。

【0185】

具体的な実施形態では、カルボプラチンは１日目に初回投与され、エトポシドは１日目～３日目に初回与され、放射性医薬品化合物（好ましくは［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）は３日目～５日目に初回投与される。

【0186】

具体的な実施形態では、前記１つ又は複数の化学療法剤（典型的にはカルボプラチン及びエトポシド）は、導入期間中に、好ましくは、化学療法剤の初回投与の第１週、例えば第１週の３、４、又は５日目のいずれかにおける、前記放射性医薬品化合物の初回投与と、第６週と第８週の間、好ましくは第７週における、前記放射性医薬品化合物の２回目の投与の前記放射性医薬品化合物（典型的には［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）の２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与される。

【0187】

本明細書の用法では、「導入期間」は、前記１つ又は複数の化学療法剤、好ましくはカルボプラチン及びエトポシドが対象に投与される期間を指し、ここで期間は、例えば第１週の１日目から第１１週の終わりの７日目までなど、最大１１週間である。

【0188】

具体的な実施形態では、組み合わせ療法は導入期間と維持期間を含んでなる。

【0189】

本明細書の用法では、「維持期間」は、導入期後又はＰＲＲＴと化学療法との同時投与期間後に開始する期間を指し、ここで化学療法は中止されるが、ＰＰＲＴは継続され、例えば第１２週の１日目に開始され、持続期間は第２５週まで、又はそれ以上である。

【0190】

具体的な実施形態では、組み合わせ療法は導入期間と維持期間を含んでなり、導入期間中、対象は次を受ける：
（ｉ）好ましくは曲線下面積（ＡＵＣ）５で１日目と３週間毎のカルボプラチンと、１００ｍｇ／ｍ２で１～３日目と３週間毎のエトポシドの４サイクルの化学療法剤（例えばカルボプラチン及びエトポシド）、及び
（ｉｉ）第１週及び第７週中に、好ましくは第１週の３、４、又は５日目に、放射性医薬品化合物（例えば［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）の２回の投与、及び
維持期間中、化学療法は中止され、対象は次を受ける：
（ｉｉｉ）例えば、第１３週、第１６週、第１９週、及び第２２週の、前記放射性医薬品化合物（例えば［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）の１～４回の投与。

【0191】

免疫腫瘍学（Ｉ／Ｏ）療法
最近、ＳＣＬＣ患者を治療するための標準治療スキームに、カルボプラチン－エトポシドとの組み合わせで、免疫腫瘍学的療法が追加された。特に、アテゾリズマブはカルボプラチン－エトポシドと組み合わせて投与され、維持期間におけるアテゾリズマブの投与がそれに続く（Ｈｏｒｎ Ｌ，Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ＡＳ，Ｓｚｃｚｅｓｎａ Ａ，ｅｔ ａｌ（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；３７９（２３）：２２２０－９）。

【0192】

具体的な実施形態では、前節で開示した組み合わせ療法は、好ましくは、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＧＩＴＲ拮抗薬、ＴＧＦ－ｂ阻害剤、ＩＬ１５／ＩＬ１５ＲＡ複合体、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ複合体、ＯＸ４０阻害剤、４－１ＢＢ／ＣＤ１３７複合体、ＩＣＯＳ阻害剤、ＣＤ４７阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＧＤ－２阻害剤、Ｂ７／Ｈ３阻害剤、サイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン（ｉｎｔｅｒｌｕｋｉｎ））、細胞免疫療法、及びがんワクチンからなる群から選択され、より好ましくはＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤又はそれらの組み合わせである、治療有効量の１つ又は複数の免疫腫瘍学（Ｉ－Ｏ）治療剤を組み合わせて、好ましくは同時に投与することをさらに含んでなる。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される阻害剤は抗体である。

【0193】

本明細書の用法では、免疫腫瘍学治療剤（Ｉ／Ｏ剤、Ｉ／Ｏ療法と同義的に使用される）は、がんと闘うために身体の免疫系を利用する、任意の薬剤又は治療法を指す。Ｉ／Ｏ療法は、治療用がんワクチン、ＣＡＲ－Ｔ療法、及び標的化抗体療法など、免疫系を介して、がん細胞を特異的に標的化してもよい。Ｉ／Ｏ療法は、必ずしもがん細胞を直接標的化する必要はなく、チェックポイント阻害剤及びサイトカインなど、がん細胞を攻撃する免疫系の能力を高めることでがんを治療し得る。

【0194】

具体的な実施形態では、このように使用され得るＩ／Ｏ治療剤としては、免疫チェックポイント阻害剤、好ましくはＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、又はＣＴＬＡ４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、及びＴＩＭ－３阻害剤からなる群から選択されるものが挙げられる。

【0195】

Ｉ／Ｏ治療剤の例は、国際公開第２０１６／２０７７３２号パンフレット及び国際公開第２０２０／０２１４６５号パンフレットにさらに開示されており、その内容はその全体が本明細書に援用される。

【0196】

より具体的には、「ＰＤ－１」という用語は、当該技術分野における一般的な意味を有し、プログラム死－１受容体を指す。「ＰＤ－１」という用語はまた、ＣＤ２８、細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ－４）、誘導性共刺激分子（ＩＣＯＳ）をはじめとするＣＤ２８－Ｂ７シグナル伝達受容体ファミリーに属し、ＰＤ－Ｌ１と相互作用するＩ型膜貫通タンパク質を指す。

【0197】

「抗ＰＤ－１抗体」又は「抗ＰＤ－Ｌ１」という用語は、当該技術分野における一般的な意味を有し、それぞれＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する結合親和性と、ＰＤ－１に対する拮抗薬活性を有する抗体を指し、すなわちそれは、ＰＤ－１に関連するシグナル伝達カスケードを阻害し、ＰＤ－１リガンド結合（ＰＤ－Ｌ１；ＰＤ－Ｌ２）を阻害する。このような抗ＰＤ－１抗体又は抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＣＤ２８－Ｂ７シグナル伝達ファミリーの他のサブタイプ又はイソ型の受容体（ＣＤ２８；ＣＴＬＡ－４；ＩＣＯＳ）との相互作用よりも高い親和性と効力で、それぞれＰＤ－１を優先的に不活化する。化合物がＰＤ－１阻害剤であるかどうかを判定するための試験及びアッセイは、当業者に良く知られている。

【0198】

前記ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１又はＣＴＬＡ－４阻害剤の例は、例えば、チスレリズマブ、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、イピリムマブ、ＰＤＲ００１／スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、キイトルーダ／ペンブロリズマブ／ＭＫ－３４７５／ランブロリズマブ（Ｍｅｒｋ ＆ Ｃｏ）、ピジリズマブ、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ／ＭＰＤＬ３２８０Ａ／Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ／ＲＧ７４４６（Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０／セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２／ドスターリマブ／ドスターリマブ－ｇｘｌｙ（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１／サナンリマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７／チスレリズマブ（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０／カムレリズマブ（Ｉｎｃｙｔｅ）、及びＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）からなる群から選択される、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＣＴＬＡ－４抗体からなる群から選択される。

【0199】

本明細書の用法では、「抗体」という用語は、免疫グロブリン分子、及び免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、抗原と免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を指す。そのため、「抗体」という用語は、抗体分子全体だけでなく、抗体断片並びに抗体及び抗体断片の変異型（誘導体をはじめとする）をも包含する。

【0200】

本明細書の用法では、「抗体」という用語は、二重特異性分子又は多重特異性分子も含む。抗体は、例えば、別のペプチドやタンパク質（例えば、受容体に対する別の抗体又はリガンド）などの別の機能性分子に誘導体化又は連結して、少なくとも２つの異なる結合部位又は標的分子に結合する二重特異性分子を生成し得る。抗体は、実際には、誘導体化されて、又は２つ以上のその他の機能性分子に連結されて、２つを超える異なる結合部位及び／又は標的分子に結合する多重特異性分子を生成してもよく；このような多重特異性分子もまた、本明細書の用法では「二重特異性分子」という用語に包含されることが意図される。二重特異性分子を作製するために、発明の抗体は、二重特異性分子が生じるように、（例えば、化学共役、遺伝子融合、非共有結合などによって）別の抗体、抗体断片、ペプチド又は結合模倣物などの１つ又は複数のその他の結合分子に、機能的に連結され得る。さらに、二重特異性分子が多重特異性である実施形態では、分子は、第１及び第２の標的エピトープに加えて、第３の結合特異性をさらに含み得る。一実施形態では、本明細書に開示される二重特異性分子は、結合特異性として、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、Ｕｎｉｂｏｄｙ又は一本鎖Ｆｖをはじめとする、少なくとも１つの抗体又はその抗体断片を含んでなる。抗体はまた、軽鎖若しくは重鎖の二量体、又はＬａｄｎｅｒ ｅｔ ａｌ．の米国特許第４，９４６，７７８号明細書に記載されているようなＦｖ又は一本鎖コンストラクトなどのそれらの任意の最小断片であってもよい。

【0201】

天然の抗体では、２本の重鎖がジスルフィド結合によって互いに結合しており、各重鎖はジスルフィド結合によって軽鎖と結合している。軽鎖にはラムダ（λ）とカッパ（ｋ）の２種類がある。抗体分子の機能活性を決定する５つの主要な重鎖クラス（又はイソ型）、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、及びＩｇＥがある。各鎖は異なる配列ドメインを含有する。軽鎖は、可変ドメイン（ＶＬ）と定常ドメイン（ＣＬ）の２つのドメインを含む。重鎖は、１つの可変ドメイン（ＶＨ）と３つの定常ドメイン（ＣＨ１、ＣＨ２、及びＣＨ３、集合的にＣＨと称される）の４つのドメインを含む。軽鎖（ＶＬ）と重鎖（ＶＨ）の双方の可変領域によって、抗原に対する結合認識と特異性が決定される。軽鎖（ＣＬ）と重鎖（ＣＨ）の定常領域ドメインは、抗体鎖の会合、分泌、胎盤通過性、補体結合、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への結合などの重要な生物学的特性を付与する。

【0202】

Ｆｖ断片は免疫グロブリンのＦａｂ断片のＮ末端部分であり、１本の軽鎖と１本の重鎖の可変部分からなる。抗体の特異性は、抗体結合部位と抗原決定基の構造的相補性にある。抗体結合部位は、超可変領域又は相補性決定領域（ＣＤＲ）に主に由来する、残基で構成されている。時には、非高可変領域又はフレームワーク領域（ＦＲ）からの残基は、抗体結合部位に関与するか、又はドメイン全体の構造、ひいては結合部位に影響を及ぼすことがある。相補性決定領域又はＣＤＲは、天然免疫グロブリン結合部位の天然Ｆｖ領域の結合親和性と特異性を一緒に定義するアミノ酸配列を指す。免疫グロブリンの軽鎖と重鎖はそれぞれ、Ｌ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３、及びＨ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、Ｈ－ＣＤＲ３と称される３つのＣＤＲを有する。したがって、抗原結合部位は、典型的には、重鎖及び軽鎖のＶ領域のそれぞれからのＣＤＲセットを含んでなる６つのＣＤＲを含む。フレームワーク領域（ＦＲ）は、ＣＤＲの間に挟まれたアミノ酸配列を指す。したがって、軽鎖及び重鎖の可変領域は、典型的には、次の配列の４つのフレームワーク領域と３つのＣＤＲとを含んでなる：ＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４。

【0203】

抗体可変ドメインの残基は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．が考案したシステムに従って慣例的に番号付けされている。このシステムは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，１９８７，ｉｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ，ＵＳＡ （以下「Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．」）に記載されている。Ｋａｂａｔ残基の命名は、配列番号中のアミノ酸残基の線形番号と直接対応するとは限らない。実際の直鎖アミノ酸配列は、基本的な可変ドメイン構造のフレームワークであれ相補性決定領域（ＣＤＲ）であれ、構造構成要素の短縮又は構造構成要素への挿入に対応する厳密なＫａｂａｔ番号付けよりも、少ないか又は多いアミノ酸を含有してもよい。残基の正しいＫａｂａｔ番号付けは、抗体の配列中の相同性のある残基と「標準」Ｋａｂａｔ番号付け配列とのアラインメントによって、所与の抗体について決定されてもよい。重鎖可変ドメインのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って、残基３１～３５（Ｈ－ＣＤＲ１）、残基５０～６５（Ｈ－ＣＤＲ２）、及び残基９５～１０２（Ｈ－ＣＤＲ３）に位置している。軽鎖可変ドメインのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ番号付けシステムに従って、残基２４～３４（Ｌ－ＣＤＲ１）、残基５０～５６（Ｌ－ＣＤＲ２）、及び残基８９～９７（Ｌ－ＣＤＲ３）に位置している。

【0204】

本明細書の用法では、「単離された抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＰＤ－１に特異的に結合する単離された抗体は、ＰＤ－１以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＰＤ－１に特異的に結合する単離された抗体は、他種の関連するＰＤ－１分子など、他の抗原に対して交差反応性を有してもよい。さらに、単離された抗体は、その他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的に含まなくてもよい。

【0205】

好ましい実施形態では、本明細書に開示される放射性医薬化合物と組み合わせて使用するための前記Ｉ／Ｏ剤は、ＰＤ１阻害剤、特に抗ＰＤ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ４抗体の中から選択され、より好ましくはＢＧＢ－Ａ３１７／チスレリズマブ（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、イピリムマブ、ＰＤＲ００１／スパルタリズマブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、キイトルーダ／ペンブロリズマブ／ＭＫ－３４７５／ランブロリズマブ（Ｍｅｒｋ ＆ Ｃｏ）、ピジリズマブ、デュルバルマブ／ＭＥＤＩ４７３６、アテゾリズマブ／ＭＰＤＬ３２８０Ａ／Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ／ＲＧ７４４６（Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ、ＭＥＤＩ０６８０（ＡＭＰ－５１４、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０／セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２／ドスターリマブ／ドスターリマブ－ｇｘｌｙ（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１／サナンリマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７／チスレリズマブ（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０／カムレリズマブ（Ｉｎｃｙｔｅ）、及びＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）の中から選択される。

【0206】

一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、その全体が参照により援用される、米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されている抗ＰＤ－１抗体分子である。

【0207】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、国際公開第２０１５／０３５６０６号パンフレット、米国特許出願公開第２０１５／３１５２７４号明細書、米国特許出願公開第２０１５／０７９１０９号明細書、及び米国特許第２０１８／１１１９９５号明細書に開示（ｄｉｓｃｏｓｅｄ）されているＢＧＢ－Ａ３１７／チスレリズマブである。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７／チスレリズマブのＣＤＲ配列（又は集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列の１つ又は複数を含んでなる。

【0208】

重鎖

【化6】

－ＨＣＤＲ１：ＧＦＳＬＴＳＹＧＶＨ（配列番号２）
－ＨＣＤＲ２：ＶＩＹＡＤＧＳＴＮＹＮＰＳＬＫＳ（配列番号３）
－ＨＣＤＲ３：ＡＲＡＹＧＮＹＷＹＩＤＶ（配列番号４）

【0209】

軽鎖

【化7】

－ＬＣＤＲ１：ＫＳＳＥＳＶＳＮＤＶＡ（配列番号６）
－ＬＣＤＲ２：ＹＡＦＨＲＦＴ（配列番号７）
－ＬＣＤＲ３：ＨＱＡＹＳＳＰＹＴ（配列番号８）

【0210】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はＰＤＲ００１である。ＰＤＲ００１は、スパルタリズマブとしても知られている。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ－１抗体は、それらの全体が参照により援用される、米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。ペンブロリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、それらの全体が参照により援用される、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗－ＰＤ－１抗体は、それらの全体が参照により援用される、米国特許第９，２０５，１４８号明細書、及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている。さらなる既知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、それらの全体が参照により援用される、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されているものが挙げられる。

【0211】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）としても知られている、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及び他の抗ＰＤ－１抗体は、それらの全体が参照により援用される、米国特許第８，００８，４４９号明細書及び国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。

【0212】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ランブロリズマブ、ＭＫ－３４７５、ＭＫ０３４７５、ＳＣＨ－９００４７５、又はキイトルーダ（登録商標）としても知られている、ペンブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）である。ペンブロリズマブ及び他の抗ＰＤ－１抗体は、それらの全体が参照により援用される、Ｈａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、米国特許第８，３５４，５０９号明細書、及び国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレットに開示されている。

【0213】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても知られているＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗－ＰＤ－１抗体は、それらの全体が参照により援用される、米国特許第９，２０５，１４８号明細書、及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットに開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列（又は集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列の１つ又は複数を含んでなる。

【0214】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子はＲＥＧＮ２８１０／セミプリマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列（又は集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列の１つ又は複数を含んでなる。

【0215】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子はＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１のＣＤＲ配列（又は集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列の１つ又は複数を含んでなる。

【0216】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ－１２１０としても知られているＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列（又は集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列の１つ又は複数を含んでなる。

【0217】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られているＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２のＣＤＲ配列（又は集合的にＣＤＲ配列の全て）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列の１つ又は複数を含んでなる。

【0218】

さらなる既知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、それらの全体が参照により援用される、国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書に記載されているものが挙げられる。

【0219】

一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載の抗ＰＤ－１抗体の１つと結合につい競合する、及び／又はＰＤ－１上の同じエピトープに結合する抗体である。

【0220】

一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドであり、例えば、その全体が参照により援用される米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されているようなものである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の細胞外又はＰＤ－１結合部分を含んでなるイムノアドヘシンである。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）、例えば、参照によりその全体が組み込まれる国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）である。

【0221】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤（例えば、チスレリズマブ）は、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ）の用量で投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は３週間毎に１回投与される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は４週間毎に１回投与される。他の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、３週間毎に１回、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ（例えば約３００ｍｇ）の用量で投与される。さらに他の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、４週間毎に１回、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ（例えば、約４００ｍｇ）の用量で投与される。

【0222】

具体的な実施形態では、組み合わせ療法は、例えば３週間毎など、３～４週間毎のＩ／Ｏ治療剤、例えば抗ＰＤ１阻害剤、好ましくはチスレリズマブの投与を含んでなる。

【0223】

具体的な実施形態では、Ｉ／Ｏ治療剤、例えば抗ＰＤ１阻害剤、好ましくはチスレリズマブの初回投与は、放射性医薬品の初回投与の前後１５日未満、好ましくは１０日未満、より好ましくは７日未満に行われる。

【0224】

具体的な実施形態では、ＰＤ１阻害剤（好ましくはチスレリズマブ）は、１つ又は複数の化学療法剤の初回投与と共に１日目に初回投与され、放射性医薬品化合物（好ましくは［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）は、３～５日目に初回投与される。

【0225】

具体的な実施形態では、前記Ｉ／Ｏ治療剤（典型的には抗ＰＤ１阻害剤、より好ましくはチスレリズマブ）は、導入期間中に、前記１つ又は複数の化学療法剤と、好ましくは、化学療法剤の初回投与の第１週、例えば第１週の３、４、又は５日目のいずれかにおける、前記放射性医薬品化合物の初回投与と、第６週と第８週の間における、前記放射性医薬品化合物の２回目の投与の、前記放射性医薬品化合物（典型的には［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）の２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与される。

【0226】

前記放射性医薬化合物の使用方法の具体的な実施形態では、前記１つ又は複数の化学療法剤が、導入期間中に、好ましくは、化学療法剤の初回投与の第１週、例えば第１週の３、４、又は５日目のいずれかにおける、前記放射性医薬品化合物の初回投与と、第６週と第８週の間における、前記放射性医薬品化合物の２回目の投与の前記放射性医薬品化合物の２回の投与と組み合わせて、好ましくは同時に投与され、前記腫瘍免疫剤が、好ましくは前記化学療法剤と組み合わせて、好ましくは同時に、第１週に、好ましくは化学療法剤の初回投与日に、導入期間中は３週間毎に投与される。

【0227】

具体的な実施形態では、組み合わせ療法は、導入期間と維持期間を含んでなり、ここで維持期間は、次を含んでなる：
（ｉ）３週間毎の前記放射性医薬品化合物の１～４回の投与、及び
（ｉｉ）３週間毎の前記腫瘍免疫剤の１～４回の投与。

【0228】

具体的な実施形態では、組み合わせ療法は導入期間と維持期間を含んでなり、導入期間中、対象は次を受け：
（ｉ）好ましくは曲線下面積（ＡＵＣ）５で１日目と３週間毎のカルボプラチンと、１００ｍｇ／ｍ２で１～３日目と３週間毎のエトポシドの４サイクルの化学療法剤（例えばカルボプラチン及びエトポシド）、
（ｉｉ）第１週及び第７週中に、好ましくは第１週の３、４、又は５日目に、放射性医薬品化合物（例えば［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）の２回の投与、及び
（ｉｉｉ）好ましくは１日目と３週間毎の２００ｍｇの抗ＰＤ１阻害剤の４サイクルのＩ／Ｏ剤（例えば抗ＰＤ１阻害剤、典型的にはチスレリズマブ）、維持期間中、化学療法は中止され、対象は次を受ける：
（ｉｖ）例えば、第１３週、第１６週、第１９週、及び第２２週の、前記放射性医薬品化合物（例えば［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ）の１～４回の投与、
（ｖ）３週間毎に２００ｍｇのＩ／Ｏ薬（例えば抗ＰＤ１阻害薬、典型的にはチスレリズマブ）、好ましくは抗ＰＤ１阻害剤の２～４回の投与。

【0229】

組み合わせ療法の効果
特定の態様では、放射性医薬品化合物（ＰＲＲＴ）と化学療法の複合効果は、化学療法単独と比較して、及び／又は放射線療法と組み合わされたＰＲＲＴと比較して、全奏効率を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、又は少なくとも５０％に増加させる。

【0230】

特定の態様では、本開示の組み合わせ療法は、対象における腫瘍増殖を阻害、遅延、及び／又は低減し得る。特定の態様では、腫瘍の増殖は、未治療の対照と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％又は５０％遅延する。特定の態様では、腫瘍の増殖は、未治療の対照と比較して少なくとも２０％遅延する。特定の態様では、腫瘍の増殖は、治療なしで予測される腫瘍の増殖と比較して、少なくとも１０％、２０％、３０％又は８０％遅延する。特定の態様では、腫瘍の増殖は、治療なしで予測される腫瘍の増殖と比較して、少なくとも２０％遅延する。

【0231】

特定の態様では、放射性医薬品組成物を含んでなる組成物を、前記治療に適格な対象に投与することで、対象の生存期間を延長させることができる。特定の態様では、生存期間の延長は、未治療の対照との比較、又はＥＳ－ＳＣＬＣ対象の標準治療、典型的にはカルボプラチンとエトポシドの化学療法と、任意選択的に抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ４抗体などのＩ／Ｏ治療薬との組み合わせで治療された対照との比較である。特定の態様では、生存期間の延長は、治療なしの対象の予測生存期間との比較である。特定の態様では、生存期間は、未治療の対照と比較して、又はＥＳ－ＳＣＬＣ対象の標準治療、典型的にはカルボプラチンとエトポシドの化学療法と、任意選択的に抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ４抗体などのＩ／Ｏ治療薬との組み合わせで治療された対照と比較して、少なくとも１０％、２０％、又は３０％延長される。特定の態様では、生存期間は、未治療の対照と比較して少なくとも２０％延長される。特定の態様では、生存期間は、治療なしの対象の予測生存期間と比較して、少なくとも１０％、２０％、又は３０％延長される。特定の態様では、生存期間は、治療なしの対象の予測生存期間と比較して、少なくとも２０％延長される。特定の態様では、生存期間は、未治療の対照と比較して、又はＳＣＬＣの標準治療、典型的にはカルボプラチンとエトポシドの化学療法と、任意選択的に抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ４抗体などのＩ／Ｏ治療薬との組み合わせで治療された対照、特にＥＳ－ＳＣＬＣ対象と比較して、少なくとも１週間、２週間、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、１年、２年、又は３年延長される。特定の態様では、生存期間は、未治療の対照と比較して、少なくとも１ヵ月、３ヵ月、又は６ヵ月延長される。特定の態様では、生存期間は、治療なしの対象の予測生存期間と比較して、又はＳＣＬＣの標準治療、典型的にはカルボプラチンとエトポシドの化学療法と、任意選択的に抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１又は抗ＣＴＬＡ４抗体などのＩ／Ｏ治療剤との組み合わせで治療された対照、特にＥＳ－ＳＣＬＣ対象の予測生存期間と比較して、少なくとも１週間、１週間、１ヶ月間、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、又は３年延長される。特定の態様では、生存期間は、治療なしの対象の予測生存期間と比較して、又はＳＣＬＣの標準治療、典型的にはカルボプラチンとエトポシドの化学療法と、任意選択的に抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又は抗ＣＴＬＡ４抗体などのＩ／Ｏ治療薬との組み合わせで治療された対照、特にＥＳ－ＳＣＬＣ対象の予測生存期間と比較して、少なくとも１ヶ月間、３ヶ月、又は６ヶ月延長される。

【0232】

組み合わせ療法の対象を選択する方法
本開示の特定の実施形態では、前記小細胞肺がんはＳＳＴＲ陽性疾患である。一実施形態では、対象は、ＰＲＲＴに使用されるのと同じ有機化合物であるが、画像化に適した放射性金属、すなわち画像化放射性医薬品化合物を用いたＳＰＥＣＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＣＴ又はＳＰＥＣＴ／ＭＲＩ、ＰＥＴ／ＭＲＩ画像化による治療のために選択される。画像化における造影剤としての使用に適した典型的な放射性金属としては、次が挙げられる：^１１１Ｉｎ、^１３３ｍＩｎ、^９９ｍＴｃ、^９４ｍＴｃ、^６７Ｇａ、^６６Ｇａ、^６８Ｇａ、^５２Ｆｅ、^７２Ａｓ、^９７Ｒｕ、^２０３Ｐｂ、^６２Ｃｕ、^６４Ｃｕ，^６１Ｃｕ^１７７Ｌｕ、^８６Ｙ、^５１Ｃｒ、^５２ｍＭｎ、^１５７Ｇｄ、^１６９Ｙｂ、^１７２Ｔｍ、^１１７ｍＳｎ，^１２３Ｉ、^１２４Ｉ、^１２５Ｉ、^１８Ｆ、Ａｌ^１８Ｆ、^１５２Ｔｂ、^１５５Ｔｂ，^８２Ｒｂ，^８９Ｚｒ、^４３Ｓｃ、^４４Ｓｃ。

【0233】

好ましい実施形態によると、画像化に適した放射性金属は、^６７Ｇａ、^６８Ｇａ又は^６４Ｃｕ、好ましくは^６８Ｇａである。

【0234】

一実施形態では、特に［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥが組み合わせ療法におけるＰＲＲＴに使用される場合、対象は、腫瘍領域におけるＰＥＴ／ＣＴ又はＰＥＴ／ＭＲＩスキャンによる^６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ取り込みを評価することによって選択される。

【0235】

したがって、本開示はまた、ＳＳＴＲ陽性ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを有するヒト患者が、本明細書に開示される前記組み合わせ療法に適格であるかどうかを判定するための方法にも関し、前記方法は、
（ｉ）前記放射性医薬品化合物の取り込みを画像化するための造影剤として、効率的な量の画像化放射性医薬品化合物を投与するステップと、
（ｉｉ）前記患者のＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴによる画像を取得するステップと
（ｉｉｉ）対照画像と比較するステップと
を含んでなる。

【0236】

上記方法の目的は、ＳＳＴＲ陽性腫瘍を有する患者、すなわち、典型的にはＤＯＴＡ－ＴＡＴＥで標識された画像化放射性医薬品ＳＳＴＲ結合化合物を造影剤として注射した後、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ画像化によって、その取り込みを評価することによって検出され得る腫瘍を有する患者を組み合わせ療法のために選択することである。

【0237】

有利なことに、ＳＳＴＲ陽性患者は、無作為化された患者集団（すなわち、本方法の選択ステップによって選択されなかった患者集団）と比較して、治療に対して統計学的により良い反応を示し、及び／又は無作為化された患者集団（すなわち、本方法の選択ステップによって選択されなかった患者集団）と比較して、治療に対してより少ない副作用を示す。

【0238】

特定の態様では、^６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥは、ＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）（ガリウムＧａ ６８ドータテート（ＵＳＡＮ））と称されるキットで提供される。このキットは、アメリカ合衆国（ＵＳＡ）（２０１６年）、カナダ（２０１９年）、及びスイス（２０１９年）で承認された［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの放射性医薬品調製用キットで、適応症は次の通りである：（^６８Ｇａ）で放射性標識された後、ＳＳＴＲ陽性神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の位置を特定するためにＰＥＴと共に使用される放射性診断薬である（ＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）ＰＩ）。

【0239】

一実施形態では、対象の選択は、放射性医薬品化合物の初回投与の１０～２８日前、好ましくは約１４日前に行われる。

【0240】

特定の実施形態では、前記画像化放射性医薬品（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌ）は、１．５ＭＢｑ／ｋｇ（０．０４０ｍＣｉ／ｋｇ）から２．５ＭＢｑ／ｋｇ（０．０６７ｍＣｉ／ｋｇ）の間、好ましくは約２ＭＢｑ／ｋｇ体重（０．０５４ｍＣｉ／ｋｇ）の用量で投与され、最小用量は１００ＭＢｑ（２．７ｍＣｉ）、最大用量は２００ＭＢｑ（５．４ｍＣｉ）であり、典型的には静脈内注射、好ましくは緩徐静脈内注射によって投与される。

【0241】

次に対象の身体の画像をＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ画像化によって取得し、画像を対照画像と比較して、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴによる従来の画像化によって同定された病変が、前記画像化放射性医薬品（ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｃａｌ）化合物取り込み、すなわち６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ取り込みによってもまた同定されるかどうかを同定する。典型的には、ＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴ画像化は、前記画像化放射性医薬品化合物の対象への静脈内投与後３０分から１２０分の間、好ましくは６０分から９０分の間に実施される。

【0242】

本方法の具体的な実施態様では、本開示の組み合わせ療法のために対象が選択され、次の条件を満たす：前記対象において、例えば、ＭＲＩ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ又はＰＥＴなどの従来の画像化によって検出される病変の少なくとも１０％、好ましくは２０％超え、好ましくは３０％超え、好ましくは４０％超え、好ましくは５０％超え、好ましくは６０％超え、好ましくは７０％超え、好ましくは８０％超えが、前記対象におけるＰＥＴ／ＭＲＩ又はＰＥＴ／ＣＴイメージングによって判定される、画像化放射性医薬品化合物取り込み、例えば６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ取り込みによってもまた同定される。

【0243】

具体的な実施形態では、「病変」という用語は、Ｅｌｌｉｎｇｓｏｎ ＢＭ，Ｗｅｎ ＰＹ，Ｃｌｏｕｇｈｅｓｙ ＴＦ．Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓ．Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．２０１７ Ａｐｒ；１４（２）：３０７－３２０．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ１３３１１－０１６－０５０７－６．ＰＭＩＤ：２８１０８８８５；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ５３９８９８４で定義される修正ＲＡＮＯ基準に従って測定可能な腫瘍病変を指す。

【0244】

特定の態様では、前記対象は新たにＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣと診断されている。

【0245】

特定の態様では、前記対象はＳＳＴＲ陽性ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣである。

【0246】

別の実施形態では、対象は、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣに対する以前の全身治療を受けておらず、特に前記対象は、ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣを治療するための以前の化学療法を受けていない。特に具体的な実施形態では、前記対象は、第一選択化学療法後の再発又は難治性ＳＣＬＣ、特にＥＳ－ＳＣＬＣであることが確認されていない。

【実施例】

【0247】

実施例１：ＥＳ－ＳＣＬＣ対象を治療するための臨床試験
本明細書に提供されるのは、新たに診断された拡張期小細胞肺がん（ＥＳ－ＳＣＬＣ）において、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥと、導入療法期のカルボプラチン、エトポシド、及びチスレリズマブとの組み合わせ、及び維持療法期のチスレリズマブとの組み合わせの安全性と活性を評価する、前向き第Ｉｂ相用量設定試験を記述するプロトコル例である。

【0248】

１．プロトコル概要
目的：この研究は、この状況における［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの安全且つ忍容性の高い用量を確立し、組み合わせ療法の予備的な活性を評価することを目的としている。研究は、この侵攻性の高いがん型を有する患者に、新たな可能な治療選択肢を評価するために不可欠なものである。

【0249】

主要目的は、新たにＥＳ－ＳＣＬＣと診断された患者において、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥと、導入療法中のカルボプラチン、エトポシド、及びチスレリズマブとの組み合わせ、及び維持療法中のチスレリズマブとの組み合わせの推奨用量を確立することである。

【0250】

副次目的を以下に列挙する：
●新たにＥＳ－ＳＣＬＣと診断された患者における、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥと、導入療法中のカルボプラチン、エトポシド、及びチスレリズマブとの組み合わせ、及び維持療法中のチスレリズマブとの組み合わせの安全性と忍容性を特徴付ける
●新たにＥＳ－ＳＣＬＣと診断された患者における、［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの安全性と忍容性を評価する
●新たにＥＳ－ＳＣＬＣと診断された患者における、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの予備的な抗腫瘍活性を評価する
●新たにＥＳ－ＳＣＬＣと診断された患者における、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの薬物動態（ＰＫ）と線量測定を特徴付ける
●新たにＥＳ－ＳＣＬＣと診断された患者における、チスレリズマブの薬物動態と免疫原性を特徴付ける

【0251】

研究デザイン
これは、新たにＥＳ－ＳＣＬＣと診断された参加者における、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥと、導入療法期間中のカルボプラチン、エトポシド、及びチスレリズマブとの組み合わせ、及び維持療法期間中のチスレリズマブとの組み合わせの間の多施設共同非盲検第Ｉｂ相試験である。

【0252】

各参加者の試験は、スクリーニング期間、導入療法期間と維持療法期間を含む治療期間、及びフォローアップ期間からなる。

【0253】

適格な参加者は３～６人のコホートに登録され、次を受ける：
●導入期間中、第１、４、７、１０週に３週間毎の、１日目の曲線下面積（ＡＵＣ）５のカルボプラチン、１～３日目の１００ｍｇ／ｍ２のエトポシドを４サイクル
●導入期間及び維持期間中、３週間毎の１日目の２００ｍｇのチスレリズマブ
●導入期間中、第１週の３、４、又は５日目のいずれかと、第７週の３日目の期間にける２回の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの投与と、それに続く、評価された用量に応じて、維持期間中、第１３週の１日目、第１６週の１日目、第１９週の１日目、及び第２２週の１日目の１～４回の投与。

【0254】

［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの最大６つの異なる用量レベルの組み合わせが、次のように試験で評価される：
●用量レベル１（ＤＬ１）：導入期間中の１００ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、及び維持期間中の１００ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
●用量レベル２ａ（ＤＬ２ａ）：導入期間中及び維持期間中の双方の１５０ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
●用量レベル２ｂ（ＤＬ２ｂ）：導入期間中の１５０ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、及び維持期間中の２００ｍＣｉの［^１００Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
●用量レベル３ａ（ＤＬ３ａ）：導入期間中及び維持期間中の双方の２００ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
●用量レベル３ｂ（ＤＬ３ｂ）：導入期間中の２００ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、及び維持期間中の２５０ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
●用量レベル４（ＤＬ４）：導入期間中及び維持期間中の双方の２５０ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ

【0255】

この研究における用量漸増部分は、治療の最初の６週間（４２日）以内に観察された用量制限毒性（ＤＬＴ）率によって導かれる。ＤＬＴに加えて、その時点で入手可能な安全性データの全体を、用量漸増の決定毎に評価する。用量漸増／漸減は、ベイズの最適間隔アプローチ（ＢＯＩＮ）を用いて行う。

【0256】

理論的根拠：
これはＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者における［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの最初の試験であるため、この集団における有効性と安全性はまだ確立されていない。しかしながら、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）を発現する腫瘍細胞を標的化する［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの作用機序と、入手可能な前臨床及び臨床データに基づいて、ＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者が標的放射性リガンド治療の恩恵を受ける可能性は十分にある。この研究は、ＥＳ－ＳＣＬＣに新たな治療オプションの可能性をもたらすために不可欠であり、満たされていない医学的ニーズと限られた治療選択肢を考慮すると、この第Ｉｂ相試験におけるＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者に対する利点／リスク評価は良好であると見なされる。

【0257】

【表X1】

【0258】

【表X2】

【0259】

２．詳細な研究デザイン
各参加者の試験は、スクリーニング期間、導入療法期間と維持療法期間を含む治療期間、及びフォローアップ期間からなる。

【0260】

スクリーニング期間
ＳＣＬＣ治療開始前の最大２８日間のスクリーニング期間中に、参加者の適格性を、プロトコルの事前に定義された組み入れ基準及び除外基準に従って判定する。［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥによる画像化は、参加者の登録が遅れないよう、スクリーニング中にできる限り速やかに実行しなければならない。

【0261】

スクリーニング時に全ての適格基準を満たした参加者は、試験に登録し得る。登録と［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの注文は、全ての適格基準が確認され、参加者が適格であることが確認された後、直ちに実施しなければはならない。

【0262】

［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを投与された全ての参加者は、安全のため、［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与の２日後に専用の電話で追跡されてＡＥの発生が評価される。

【0263】

治療期間
治療期間は、導入期間と維持期間からなる。適格な参加者は３～６人のコホートに登録され、次を受ける：
●導入期間の第１、４、７、１０週に３週間毎の、１日目の曲線下面積（ＡＵＣ）５のカルボプラチン、１～３日目の１００ｍｇ／ｍｍ^２のエトポシドを４サイクル
●導入期間及び維持期間中、３週間毎の１日目の２００ｍｇのチスレリズマブ
●導入期間中の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの２回の投与：第１週の３、４、５日目のいずれかと第７週３日目の期間、とそれに続く、維持期間中の第１３週１日目、第１６週１日目、第１９週１日目、及び第２２週１日目に、評価用量に応じて１～４回の投与。

【0264】

この研究には、合計でおよそ３９人の参加者が登録されると予想される。治験責任医師は、スポンサーから、前回のコホートの結果が評価され、新たなコホートを開始しても差し支えない旨の書面による確認を受けるまでは、コホートの登録を続行しない。

【0265】

［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの最大６つの異なる用量レベルの組み合わせが、次のように試験で評価される：
●用量レベル１（ＤＬ１）：導入期間中の１００ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、及び維持期間中の１００ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
●用量レベル２ａ（ＤＬ２ａ）：導入期間中及び維持期間中の双方の１５０ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
●用量レベル２ｂ（ＤＬ２ｂ）：導入期間中の１５０ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、及び維持期間中の２００ｍＣｉの［^１００Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
●用量レベル３ａ（ＤＬ３ａ）：導入期間中及び維持期間中の双方の２００ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
●用量レベル３ｂ（ＤＬ３ｂ）：導入期間中の２００ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ、及び維持期間中の２５０ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
●用量レベル４（ＤＬ４）：導入期間中及び維持期間中の双方の２５０ｍＣｉの［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
●投与量レベル１の場合、参加者は維持期間中に［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを４回投与される（すなわち、全体で［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを６回投与；累積投与量６００ｍＣｉ）。より高い線量の場合、累積線量が８００ｍＣｉを超える可能性がある、次に予定されている［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ用量の投与前に、以下のようなチェックを行う：
●用量レベル２ａの場合：維持期間中の３回目の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与後（すなわち、全体で５回目の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与後）
●用量レベル２ｂ及び３ａの場合：維持期間中の２回目の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与後（すなわち、全体で４回目の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与後）
●用量レベル３ｂ及び４の場合：維持期間中の１回目の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与後（すなわち、全体で３回目の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与後）

【0266】

治験責任医師は、以下を判断すべきである：
●参加者は疾患の安定化又は応答の証拠を示す（すなわち、放射線学的又は臨床的有用性によって評価される）。
●［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ治療に対して良好な耐性を示している。

【0267】

参加者が上記の基準を全て満たし、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥによる維持療法をさらに継続することに同意した場合、治験責任医師は［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの累積投与量が８００ｍＣｉを超えるサイクルをさらに１～３サイクル実施してもよい。最大１５００ｍＣｉに相当する、最大６サイクルの放射性リガンド治療が許可される（理論的根拠については次のセクションを参照されたい）。

【0268】

［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ処方情報に従って、腎保護のために各［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与時に、２．５％リジン－アルギニンアミノ酸（ＡＡ）溶液の輸液が同時投与される。輸液に関連した悪心及び嘔吐の予防のために、鎮吐薬を投与すべきである。

【0269】

承認されたＧＥＰ－ＮＥＴ適応症において、Ｑ８Ｗ投与と比較してより頻回に［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを投与した場合の重要臓器及び腫瘍病変における、吸収線量を評価するため、各投与量レベルの最初の３人の参加者（１、２ａ、３ａ、及び４）は、２回目の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与後の最初の１週間、すなわち各参加者の試験治療期間中に１回、線量測定／ＰＫの追加評価を受ける。２回目の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与後に、特定の参加者において線量測定を実行し得ない例外的な状況では、後の投与時にできるだけ早く線量測定を完了しなければならない。２回目の［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与時の線量測定解析は、安全性と有効性に関する参加者の全体的な評価と関連して、より頻度の高いレジメンの支持データとして使用される。

【0270】

安全性、忍容性、薬物動態の追加データを提供するため、既に試験済みの用量レベルで最大６人が追加登録されてもよい。

【0271】

各参加者の治療期間は、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って病勢進行が確認されるか、又は別の理由で中止されるまでとする。維持期間にチスレリズマブの投与を受けている参加者では、参加者が治験責任医師が評価した臨床効果があり、治験薬に耐容性を示し、特定の条件が満たされている場合に限り、最初に治験責任医師が評価したＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１で定義された疾患の進行を超える治療が許可される。

【0272】

治験治療の最後の投与後、２８日以内に治療終了時の受診を実施しなければならない。

【0273】

研究デザインの理論的根拠
新たに診断されたＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者の一次治療に対する初期応答にもかかわらず、予後は依然として不良であり、全生存期間は約１０～１２ヶ月である。この侵襲性疾患を有する患者の予後を改善する、新規治療選択肢に対する、満たされていない医学的ニーズが存在する。

【0274】

ＳＳＴＲの発現は、組織学的及び画像化法の双方によってＳＣＬＣで実証されており、この腫瘍型を有する患者において［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥによる放射性リガンド療法を使用する生物学的根拠となっている（Ｒｅｉｓｉｎｇｅｒ Ｉ，Ｂｏｈｕｓｌａｖｉｔｚｋｉ ＫＨ，Ｂｒｅｎｎｅｒ Ｗ，ｅｔ ａｌ（１９９８）Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ；３９（２）：２２４－７，Ｒｅｕｂｉ ＪＣ，Ｗａｓｅｒ Ｂ，Ｓｃｈａｅｒ ＪＣ，ｅｔ ａｌ（２００１）Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ；２８（７）：８３６－４６，Ｌｅｈｍａｎ ＪＭ，Ｈｏｅｋｓｅｍａ ＭＤ，Ｓｔａｕｂ Ｊ，ｅｔ ａｌ（２０１９）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ；１４４：１１０４－１４）。この研究は、他のＳＳＴＲ陽性腫瘍における［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの有効性に基づいて、ＳＳＴＲ陽性ＥＳ－ＳＣＬＣにおいて相乗的な抗腫瘍応答をもたらすはずである、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥと、ＥＳ－ＳＣＬＣにおける確立された第一選択治療との組み合わせを評価する。

【0275】

これは、新たにＥＳ－ＳＣＬＣと診断された患者における、カルボプラチン、エトポシド、及びチスレリズマブと組み合わされた［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを評価する最初の臨床研究である。主要目的は、この設定で適切な用量を選択することを目的として、導入期間と維持期間における［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの数回の用量を評価することである。この目的のために、研究では［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの最初のサイクルでＤＬＴを評価し、ベイズの最適間隔アプローチ（ＢＯＩＮ）に基づいて用量漸増／漸減を実施する（Ｌｉｕ Ｓ，Ｙｕａｎ Ｙ（２０１５）Ｂａｙｅｓｉａｎ ｏｐｔｉｍａｌ ｉｎｔｅｒｖａｌ ｄｅｓｉｇｎｓ ｆｏｒ ｐｈａｓｅ Ｉ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ；６４（３）：５０７－２３；Ｙｕａｎ Ｙ，Ｈｅｓｓ ＫＲ，Ｈｉｌｓｅｎｂｅｃｋ ＳＧ，ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；２２（１７）：４２９１－３０１）。

【0276】

研究の二次目的は、この新しい設定における［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの全体的な安全性を評価し、組み合わせの抗腫瘍活性の予備的な兆候を評価するために選択された。抗腫瘍活性の評価では、無増悪生存期間（ＰＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、全奏効率（ＯＲＲ）、及びＤｏＲが最も関連性の高いエンドポイントであるため、これらを評価する。さらに、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥは放射性リガンド化合物であるため、その線量測定と薬物動態を評価する。ＳＳＴＲ発現の評価は、探索的目的の一環として行われる。

【0277】

この研究は非無作為化非盲検方式でデザインされており、第Ｉ相用量漸増試験に適していると考えられる。がん患者における第Ｉ相試験の標準的なアプローチとして、研究は複数の国の複数の施設で実施される。

【0278】

要約すると、この多施設共同非盲検臨床試験は、新たにＥＳ－ＳＣＬＣと診断された参加者において、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥと、導入療法期間中のカルボプラチン、エトポシド、及びチスレリズマブとの組み合せ、及び維持療法期間中のチスレリズマブとの組み合わせの安全で忍容性の高い用量を確立する。さらに、この組み合わせ設定における［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの安全性、予備的な抗腫瘍活性、薬物動態及び線量測定を調査する。

【0279】

用量／レジメン及び治療持続期間の理論的根拠
［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの用量とスケジュールの選択の理論的根拠
確立されたＧＥＰ－ＮＥＴ適応症における［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの承認された成人用レジメンは、８週間毎に投与される４回の用量（各７．４ＧＢｑ／２００ｍＣｉ）からなる（累積用量：２９．６ＧＢｑ／８００ｍＣｉ）。このレジメンは安全であり、ＧＥＰ－ＮＥＴ患者の無増悪生存期間（ＰＦＳ）と生活の質の大幅な改善につながることが示された（Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ Ｊ，Ｌｅｅｕｗｅｎｋａｍｐ Ｏ，Ｓｉｄｄｉｑｕｉ ＭＫ（２０２１）Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ；９３：１０２１４１；Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ Ｊ，Ｗｏｌｉｎ Ｅ，Ｃｈａｓｅｎ Ｂ，ｅｔ ａｌ（２０１８）．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ；３６（２５）：２５７８－８４）。

【0280】

一般に潜伏性の経過をとる高分化型ＧＥＰ－ＮＥＴとは対照的に、ＥＳ－ＳＣＬＣは高侵襲性疾患であり、確立された薬剤投与レジメンでも患者の進行は速い。ＩＭＰｏｗｅｒ１３３研究では、アテゾリズマブ治療群の患者のＰＦＳは５．２ヶ月であり（Ｈｏｒｎ Ｌ，Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ＡＳ，Ｓｚｃｚｅｓｎａ Ａ，ｅｔ ａｌ（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；３７９（２３）：２２２０－９）、ＣＡＳＰＩＡＮ研究では、デュルバルマブ治療群の患者のＰＦＳは５．１ヵ月であった（Ｐａｚ－Ａｒｅｓ Ｌ，Ｄｖｏｒｋｉｎ Ｍ，Ｃｈｅｎ Ｙ，ｅｔ ａｌ（２０１９）Ｌａｎｃｅｔ；３９４：１９２９－３９）。この患者集団ではＰＦＳが短いため、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの投与間隔を標準的な８週間とすると、有効な累積放射性線量を投与できないと考えられる。したがって、本研究では、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの投与間隔を短縮した。導入期間中の組み合わせレジメンの骨髄毒性が重複する可能性のために、６週間毎にレジメンが評価される一方、化学療法を投与しない維持期間中は、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの投与間隔は、３週間毎に短縮される。Ｑ３Ｗレジメンは、チスレリズマブ治療スケジュールとも同期される。

【0281】

これは、ＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者における［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥとカルボプラチン、エトポシド及びチスレリズマブとの組み合わせの最初の研究であることから、重複する毒性の安全性リスクを最小限に抑えるために、第１のコホートの開始用量は、導入期間と維持期間の双方で［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ１００ｍＣｉに選択された。１００ｍＣｉの開始用量は、化学療法、放射性リガンド療法で以前に治療を受け、リスク因子又は腎機能及び骨髄機能に異常を示した患者において、この線量が良好な忍容性を示すと評価した第ＩＩ相試験によって裏付けられる（Ｐａｇａｎｅｌｌｉ Ｇ，Ｓａｎｓｏｖｉｎｉ Ｍ，Ａｍｂｒｏｓｅｔｔｉ Ａ，ｅｔ ａｌ（２０１４）Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ；４１：１８４５－５１）。この研究では、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの承認線量２００ｍＣｉと比較して）１００ｍＣｉの線量は、有効性を維持しながら、重要臓器における吸収線量を減少させた。さらに、１００ｍＣｉは、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥによる毒性に対処するために実行される用量低減レベルである（［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ治験責任医師向けパンフレット））。

【0282】

８００ｍＣｉにおける良好な安全性プロファイルを考慮すると、ＥＳ－ＳＣＬＣにおける１２．３ヶ月の全生存期間中央値に反映されるように、ＳＣＬＣを有する患者とＧＥＰ－ＮＥＴを有する患者における、疾患の侵襲性と予後の違いを考慮すると、ＧＥＰ－ＮＥＴを有する患者における４８ヶ月に対して（Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ Ｊ，Ｃａｐｌｉｎ Ｍ，Ｋｕｎｚ Ｐ，ｅｔ ａｌ（２０２１）Ｆｉｎａｌ ｏｖｅｒａｌｌ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｔｈｅ ｐｈａｓｅ ３ ＮＥＴＴＥＲ－１ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｌｕｔｅｔｉｕｍ－１７７－ＤＯＴＡＴＡＴＥ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｍｉｄｇｕｔ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒｓ［４１１２］２０２１年６月４日から８日にバーチャルで開催された米国臨床腫瘍学会年次総会で発表されたポスター）、ＳＣＬＣを有する患者において８００ｍＣｉの累積投与量を超える可能性が考慮されてもよい（Ｈｏｒｎ Ｌ，Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ＡＳ，Ｓｚｃｚｅｓｎａ Ａ，ｅｔ ａｌ（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；３７９（２３）：２２２０－９）。さらに、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの追加投与が必要であれば、追加の安全性シグナルなしに投与可能であることを示す文献からの一連の証拠が蓄積されており、患者の慎重な評価を考慮した場合、安全性を損なうことなく利益を最大化するには累積線量が８００ｍＣｉを超えてもよいことが示唆される（Ｓｔｒｏｓｂｅｒｇ Ｊ，Ｌｅｅｕｗｅｎｋａｍｐ Ｏ，Ｓｉｄｄｉｑｕｉ ＭＫ（２０２１）Ｃａｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ；９３：１０２１４１）。したがって、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの投与回数は、評価される用量レベル、医師の判断、及び患者の忍容性に応じて変動してもよい。

【0283】

最近、腎臓と骨髄の線量測定に影響する共変数を同定するために、２つの研究（Ｅｒａｓｍｕｓ及びＮＥＴＴＥＲ－１）からの成人患者集団について集団解析が行われた。結果は、腎臓と骨髄の線量測定に対する腎機能と線量の有意な影響を示しており、これはＳｖｅｎｓｓｏｎの発表と一致する（Ｓｖｅｎｓｓｏｎ Ｊ，Ｂｅｒｇ Ｇ，Ｗａｎｇｂｅｒｇ Ｂ，ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ；４２：９４７－５５）。２つの研究では、初回投与後に線量測定評価が行われ、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥは、平均して８週間毎に投与された。［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの排泄は主に腎臓経路を介して起こり、代謝は（あったとしても）非常に低く、薬物は薬物トランスポーターと相互作用しないという事実を踏まえると、ＳＣＬＣを有する患者におけるその分布と健常組織への取り込みは、ＧＥＰ－ＮＥＴ患者と有意に異なるとは予想されない。本研究では、投与頻度を増加させ、例えば骨髄（ＢＭ）の回復までの時間など、急性毒性に影響を与えてもよい。したがって、より頻度の高いレジメンが、線量測定及び急性毒性（つまり、ＢＭの回復までの時間）とどのように相関するかを評価するために、最初の投与後ではなく２回目の投与後に線量測定評価を行うことが提案されている。

【0284】

化学療法とチスレリズマブの用量とスケジュールの選択の理論的根拠
全ての化学療法薬の用量とスケジュールは、製品ラベル、文献、及び地域のガイドラインに基づいている。

【0285】

チスレリズマブについては、ファースト・イン・ヒューマン試験であるＢＧＢ－Ａ３１７＿Ｓｔｕｄｙ＿００１から得られた薬物動態、安全性、及び有効性データ、並びに他の臨床試験データを総合的に解析し、主要臨床試験の推奨用量を決定した。さらなる評価のために、３週間毎に１回の２００ｍｇの一定用量を静脈内投与することが選択された。

【0286】

２ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇを２週間に１回投与された患者と３週間に１回投与された患者で観察された治療関連の有害事象と重篤な有害事象の発生率は同等であり、これらのレジメン全体で明確な用量依存性がないことが示唆された。同様に、２ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇのチスレリズマブを２週間に１回投与された患者の確定全奏功率（ＯＲＲ）が１０％～１５％の範囲であったのに対し、２ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇを３週間に１回投与された患者では１５％～３８％の範囲であった。

【0287】

第Ｉａ相試験であるＢＧＢ－Ａ３１７＿Ｓｔｕｄｙ＿００１の薬物動態データによると、チスレリズマブのＣＬは、体重、民族、性別と無関係であり、２００ｍｇ投与で観察された血清曝露量は、２ｍｇ／ｋｇ投与～５ｍｇ／ｋｇ投与（同等の安全性と有効率を備えた用量範囲）で観察された血清曝露量の間に収まった。

【0288】

さらに、体重ベースのコホートと比較した場合、２００ｍｇ固定用量コホート（ＢＧＢ－Ａ３１７＿Ｓｔｕｄｙ＿００１、第Ｉａ相、パート３）では予想外の治療関連の有害事象は発生しなかった。治療された評価可能患者（ｎ＝１３）のうち、３人の患者（２３％）は部分奏効（ＰＲ）のＢＯＲを有し、４人の患者（３１％）は安定した疾患のＢＯＲを有し、及び６患者（４６％）は進行性疾患（ＰＤ）のＢＯＲを有した。したがって、２００ｍｇのチスレリズマブを３週間に１回投与された患者では、管理可能で忍容可能な安全性プロファイルを有する臨床活動が維持されることが期待される。

【0289】

さらに、進行肺がんの第一選択治療としてプラチナベースの化学療法と組み合わされたチスレリズマブの第ＩＩ相試験では、全患者に、４～６サイクルのプラチナダブレットと組み合わされた２００ｍｇのチスレリズマブを投与した。ＳＣＬＣ患者グループをはじめとして、抗腫瘍活性を促進することが実証され、この薬剤は一般に忍容性が良好で、異なる免疫関連及び細胞周期関連の遺伝子シグネチャが、コホート全体の有効性と関連していた（Ｗａｎｇ Ｚ，Ｚｈａｏ Ｊ，Ｍａ Ｚ，ｅｔ ａｌ（２０２０）Ａ Ｐｈａｓｅ ２ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｐｌａｔｉｎｕｍ－Ｂａｓｅｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｓ Ｆｉｒｓｔ－ｌｉｎｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ｉｎ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ；１４７：２５９－６８）。

【0290】

結論として、上記の理論的根拠に基づいて、このＥＳ－ＳＣＬＣ研究ではチスレリズマブの確定用量２００ｍｇが選択された。

【0291】

この研究におけるチスレリズマブによる治療は、疾患が進行するまで継続される。しかし、選択された参加者は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って、放射線学的進行後もチスレリズマブ治療を継続することが許可される。ＥＳ－ＳＣＬＣの第二選択治療は、低い有効性と高い毒性によって顕在化する不利な利益とリスクのプロファイルという事実、及び最初のＸ線画像評価では偏りなしには反映されないこともある免疫療法の結果としての偽進行／腫瘍免疫浸潤の可能性に照らして、治験責任医師の判断により、医療モニターと協議の上、参加者はＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＸ線画像による疾患の進行を超えた治療を受けることが考慮されてもよい。ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従ってＸ線画像による疾患の進行を超えて治療を継続する参加者は、臨床的に密接にモニターされ、臨床的有用性が失われるまで腫瘍評価が予定通り継続される。

【0292】

組み合わせ薬剤の選択の理論的根拠
この研究では、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥが、プラチナベースの化学療法とチェックポイント阻害剤の確立された組み合わせと組み合わせて投与される。上で論じたように、ＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者には、確立された治療法と組み合わされ得る、新規の作用機序を有して毒性が重複しない、新薬に対する顕著な満たされていないニーズが存在する。上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ＴＫＩとＢＣＲ－ＡＢＬＴＫＩなどのチロシンキナーゼ（ＴＫＩ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）シグナル伝達経路、及び血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）シグナル伝達経路を標的化するものをはじめとする、過去２０年間に研究されてきた複数の標的化薬剤は、この疾患における生存上の利点を示すことに成功していない（Ｍａｍｄａｎｉ Ｈ，Ｉｎｄｕｒｕ Ｒ，Ｊａｌａｌ ＳＩ（２０１５）Ｔｒａｎｓｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；４（５）：５３３－４４）。エトポシドを用いたプラチナ化学療法（カルボプラチン又はシスプラチン）は、２０年以上にわたってＳＣＬＣの標準治療であり続けている（Ｆａｒａｇｏ ＡＦ，Ｋｅａｎｅ ＦＫ（２０１８）Ｔｒａｎｓｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ；７（１）：６９－７９）。

【0293】

最近、免疫チェックポイント阻害剤が、標準治療スキームに追加された。アテゾリズマブとカルボプラチン－エトポシド（Ｃ／Ｅ）の組み合わせと、それに続く維持期間中のアテゾリズマブは、ＯＳはＣ／Ｅと比較しておよそ２ヶ月目までに改善し（１２．３ヶ月対１０．３ヶ月、ＨＲ＝０．７０、ｐ＝０．００７）、ＰＦＳはおよそ１ヶ月目までに改善した（５．２ヶ月対４．３ヶ月、ＨＲ＝０．７７、ｐ＝０．０２）（Ｈｏｒｎ Ｌ，Ｍａｎｓｆｉｅｌｄ ＡＳ，Ｓｚｃｚｅｓｎａ Ａ，ｅｔ ａｌ（２０１８）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ；３７９（２３）：２２２０－９）。これに基づいて、この組み合わせは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）及び欧州医薬品庁（ＥＭＡ）によって、ＥＳ－ＳＣＬＣの第一選択（１Ｌ）治療として承認された。同様に、無作為化第ＩＩＩ相ＣＡＳＰＩＡＮ試験の結果、全生存期間中央値が１０．３ヶ月から１３．０ヶ月に改善したことにより、最近ＦＤＡとＥＭＡが、ＥＳ－ＳＣＬＣの１Ｌ治療における、ＰＤ－Ｌ１阻害剤デュルバルマブと、プラチナ及びエトポシドの組み合わせを承認した（Ｐａｚ－Ａｒｅｓ Ｌ，Ｄｖｏｒｋｉｎ Ｍ，Ｃｈｅｎ Ｙ，ｅｔ ａｌ（２０１９）Ｌａｎｃｅｔ；３９４：１９２９－３９）。

【0294】

現在、ＥＳ－ＳＣＬＣを有する患者に対する標準治療の第一選択治療は、チェックポイント阻害剤（ＣＰＩ）（アテゾリズマブ又はデュルバルマブ）と組み合わされた、４サイクルのプラチナベースの化学療法（シスプラチン又はカルボプラチン）とエトポシドである（ＮＣＣＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．２０２１；Ｄｉｎｇｅｍａｎｓ ＡＭＣ，Ｆｒｕｈ Ｍ，Ａｒｄｉｚｚｏｎｉ Ａ，ｅｔ ａｌ（２０２１）Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ；３２（７）：８３９－５３）。しかしながら、第一選択（１Ｌ）治療に免疫療法が追加されたにもかかわらず、ＥＳ－ＳＣＬＣは依然として難治性の疾患である。ＳＣＬＣは、ＳＳＴＲ－２受容体標的の発現が中程度から高度の神経内分泌起源の放射線感受性腫瘍であることから、前臨床及び臨床エビデンスは、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥと、カルボプラチン、エトポシド、及びチェックポイント阻害薬との組み合わせによる放射性リガンド標的治療の検討を支持しており、第一選択の臨床治療環境におけるＥＳ－ＳＣＬＣ患者の臨床転帰を改善することを目的としている。

【0295】

組み合わせスキームにおける免疫チェックポイント阻害剤成分としてのチスレリズマブの選択は、チスレリズマブの臨床試験のデータに基づいており、進行性固形腫瘍を有する患者における安全性と予備活性の点で、チスレリズマブが他のチェックポイント阻害剤と同等であることが実証された。さらに、肺がんの一次治療におけるチスレリズマブと様々な標準治療化学療法の組み合わせは、他のチェックポイント阻害剤＋化学療法と比較して、新たな安全性シグナルをもたらさないことが示された。進行性肺がん患者の第一選択治療としてプラチナベースの化学療法と組み合わされたチスレリズマブの第ＩＩ相試験（ＢＧＢ－Ａ３１７－２０６）では、ＳＣＬＣを有する患者の１７人のコホートにおいて、チスレリズマブ（Ｑ３Ｗ、１日目）とシスプラチン／カルボプラチン（Ｑ３Ｗ、１日目）、及びエトポシド（Ｑ３Ｗ、１日目、２日目、３日目）が投与された。ＯＲＲ７７％、ＰＦＳ中央値６．９ヵ月、及びＯＳ中央値１５．６ヵ月という、有望な抗腫瘍活性が示された。レジメンの忍容性は概して良好であり、異なる免疫及び細胞周期に関連する遺伝子シグネチャは、コホート全体の有効性と関連していた（Ｗａｎｇ Ｚ，Ｚｈａｏ Ｊ，Ｍａ Ｚ，ｅｔ ａｌ（２０２０）Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ；１４７：２５９－６８）。

【0296】

現在、チスレリズマブは、未治療のＥＳ－ＳＣＬＣを有するおよそ３６４人の患者において、第一選択治療としてのチスレリズマブとシスプラチン又はカルボプラチンとエトポシドの組み合わせ療法と、プラセボとシスプラチン又はカルボプラチンとエトポシドの組み合わせ療法（Ｂ群）の有効性を比較するために、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、多施設共同、第ＩＩＩ相試験（ＢＧＢ－Ａ３１７－３１２）で研究されている。研究はまだ発表されていないが、以前の研究から収集されたデータによると、単剤療法又はプラチナベースの化学療法との組み合わせに関係なく、チスレリズマブは、管理可能な安全性プロファイルを確立しており、最も一般的な副作用は他の抗ＰＤ－１抗体の既知のクラス効果と一致している。

【0297】

この研究では、抗がん治療剤に加えて、［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥが、画像化ＰＥＴ剤として使用される。この化合物の選択は、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥと［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの作用機序に基づくもので、これはＳＳＴＲ受容体を標的化する診断治療薬ペアであり、標的画像化と標的放射線療法を提供する。

【0298】

３．臨床試験で使用する薬剤

【0299】

【表1】

【0300】

［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
Ｌｕｔａｔｈｅｒａ（登録商標）は、基準日時（校正時間（ｔｃ））における体積放射能が３７０ＭＢｑ／ｍＬである［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを含有する、即時使用可能な輸液用溶液として供給される無菌放射性医薬品である単回投与バイアル当たりの放射能の総量は、注入日時において７，４００ＭＢｑ／７．４ＧＢｑ（２００ｍＣｉ）±１０％である。

【0301】

チスレリズマブ
チスレリズマブは、単回使用バイアル（２０Ｒガラス、米国薬局方［ＵＳＰ］Ｉ型）中の、静注用として製剤化されたモノクローナル抗体であり、１０ｍＬの等張液中に合計１００ｍｇの抗体を含有する。チスレリズマブは、ゴム栓付きの単回使用ガラスバイアル内に無菌充填され、アルミニウムのフリップオフシールキャップで蓋がされている。各バイアルは１つのカートンボックスに梱包されている。

【0302】

２００ｍｇのチスレリズマブは、各２１日サイクルの１日目に投与される（３週間毎に１回）。

【0303】

［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ
ＮＥＴＳＰＯＴ（登録商標）は、４０ｍｃｇのＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを含有する［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥの放射性医薬品を調製するためのキットである。この研究では、［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを造影剤として使用して、スクリーニング中にＳＳＴＲを特徴付ける。

【0304】

ガリウム（^６８Ｇａ）で放射性標識された後、それは、ソマトスタチン受容体陽性腫瘍の位置を特定するための陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）による放射性診断薬として機能する。

【0305】

成人の場合、ＰＥＴ画像化のために投与される放射能の推奨量は２ＭＢｑ／ｋｇ体重（０．０５４ｍＣｉ／ｋｇ）で、最小線量は１００ＭＢｑ（２．７ｍＣｉ）、最大線量は２００ＭＢｑ（５．４ｍＣｉ）である。

【0306】

再構成後、［^６８Ｇａ］Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥを緩徐静脈内注射によって投与する。静脈内投与後４０～９０分で画像を取得し得る。スクリーニング期間中、全参加者がスキャンされる。

【0307】

化学療法（カルボプラチン及びエトポシド）
カルボプラチンとエトポシドは対象患者集団における標準治療の一部であるため、研究では治験薬とは見なされない。

【0308】

導入期間中のサイクル１からサイクル４までの各２１日サイクルの１日目に、参加者はカルボプラチンＡＵＣ５とエトポシド１００ｍｇ／ｍ^２の静脈内投与を受ける。エトポシド１００ｍｇ／ｍ^２ＩＶは、４サイクルのそれぞれの２日目と３日目にも投与される。

【0309】

薬剤は、１日目に逐次投与されなければならない。チスレリズマブと化学療法の投与のタイミングと順序については、表２を参照されたい。

【0310】

【表2】

【0311】

［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥが他の治験薬と一緒に投与される日には、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥは常に最後に投与される。

【0312】

追加試験治療
参加者は、［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与毎に、腎保護のために２．５％Ｌｙｓ－Ａｒｇアミノ酸輸液を受ける。

【0313】

２．５％Ｌｙｓ－Ａｒｇ溶液は、２５０ｍｌ／ｈの輸液速度で静脈内投与しなければならない。輸液は［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ輸液開始の３０分前に開始され、合計４時間継続する必要がある（輸液の中断又は輸液速度の低下を要とする有害反応がある場合は、６時間までの延長が許可される）。

【0314】

２．５％Ｌｙｓ－Ａｒｇ溶液の組成を下に示す。

【0315】

【表3】

【0316】

各［^１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＡＴＥ投与日には、２．５％Ｌｙｓ－Ａｒｇ溶液の輸液を開始する前に、現地の処方情報に従って、十分なリードタイムを持って制吐剤の静脈内ボーラスを投与しなければならない。制吐薬の選択は、施設の規則に従い、治験責任医師の裁量に委ねられる（推奨される選択肢：グラニセトロン（３ｍｇ）、又はオンダンセトロン（８ｍｇ）、又はトロピセトロン（５ｍｇ））。ソマトスタチン受容体が下方制御される可能性のために、予防的制吐療法としてのステロイドの使用は、可能であれば避けるべきである。

【0317】

臨床試験のデザインを図１に示す。

【図1】

【配列表】

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【国際調査報告】